特表 2022-549273 ＬＡＧ－３アンタゴニスト治療のための定量的空間プロファイリング

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-11-24

(54)【発明の名称】ＬＡＧ－３アンタゴニスト治療のための定量的空間プロファイリング

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20221116BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20221116BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20221116BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20221116BHJP

   A61K 47/68 20170101ALI20221116BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20221116BHJP

   G01N 33/53 20060101ALI20221116BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00

A61P43/00 111

A61P35/00

A61K39/395 D

A61K39/395 N

A61K39/395 T

A61K47/68

A61K45/00 101

A61P43/00 121

A61P35/04

G01N33/53 Y

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022518264

(86)(22)【出願日】2020-09-22

(85)【翻訳文提出日】2022-05-19

(86)【国際出願番号】 US2020052021

(87)【国際公開番号】W WO2021055994

(87)【国際公開日】2021-03-25

(31)【優先権主張番号】62/903,887

(32)【優先日】2019-09-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】391015708

【氏名又は名称】ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー

【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ－ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100122301

【弁理士】

【氏名又は名称】冨田 憲史

(74)【代理人】

【識別番号】100157956

【弁理士】

【氏名又は名称】稲井 史生

(74)【代理人】

【識別番号】100170520

【弁理士】

【氏名又は名称】笹倉 真奈美

(72)【発明者】

【氏名】ヘドバッド，サイラス

(72)【発明者】

【氏名】エドワーズ，ロビン

(72)【発明者】

【氏名】リー，ジョージ シー

(72)【発明者】

【氏名】バクシー，ビプル アトゥルクマール

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C085

【Ｆターム（参考）】

4C076AA94

4C076CC27

4C076CC41

4C076EE59

4C076FF31

4C084AA17

4C084NA14

4C084ZB072

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZC202

4C084ZC422

4C084ZC751

4C085AA13

4C085AA14

4C085BB11

4C085BB36

4C085BB42

4C085BB43

4C085CC22

4C085CC23

4C085EE01

4C085EE03

(57)【要約】

本開示は、対象からの腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ－３の密度スコアおよび／またはＬＡＧ－３の割合スコアに基づき、対象における癌を治療するためのＬＡＧ－３アンタゴニストおよびそれを含む方法を提供する。本開示は、ＬＡＧ－３アンタゴニスト治療に反応する対象を同定する方法も提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

リンパ球活性化遺伝子－３(ＬＡＧ－３)アンタゴニストを対象に投与することを含む、治療を必要としているヒト対象における癌を治療する方法であって、該対象が、対象から得られた腫瘍サンプルにおいて、(ｉ)高いＬＡＧ－３の密度(ＬＡＧ－３－Ｄ)スコア、(ｉｉ)高いＬＡＧ－３の割合(ＬＡＧ－３－Ｐ)スコア、または(ｉｉｉ)高いＬＡＧ－３－Ｄスコアおよび高いＬＡＧ－３－Ｐスコア双方を示すものとして特定されており、該ＬＡＧ－３－Ｄスコアは、腫瘍サンプル中の主要組織適合性複合体クラスＩＩ(ＭＨＣＩＩ)を発現する１個以上の腫瘍細胞の近傍においてＬＡＧ－３を発現するＴ細胞の密度を測定することによって決定され、該ＬＡＧ－３－Ｐスコアは、腫瘍サンプル中のＭＨＣＩＩを発現する１個以上の腫瘍細胞の近傍においてＬＡＧ－３を発現するＴ細胞の割合を測定することによって決定される、方法。

【請求項2】

(ａ)対象から得られた腫瘍サンプルにおいて、(ｉ)高いＬＡＧ－３－Ｄスコア、(ｉｉ)高いＬＡＧ－３－Ｐスコア、または(ｉｉｉ)高いＬＡＧ－３－Ｄスコアおよび高いＬＡＧ－３－Ｐスコア双方を示す対象を特定する工程、および(ｂ)対象にＬＡＧ－３アンタゴニストを投与する工程を含む、治療を必要としているヒト対象における癌を治療する方法であって、該ＬＡＧ－３－Ｄスコアは、腫瘍サンプル中のＭＨＣＩＩを発現する１個以上の腫瘍細胞の近傍においてＬＡＧ－３を発現するＴ細胞の密度を測定することによって決定され、該ＬＡＧ－３－Ｐスコアは、腫瘍サンプル中のＭＨＣＩＩを発現する１個以上の腫瘍細胞の近傍においてＬＡＧ－３を発現するＴ細胞の割合を測定することによって決定される、方法。

【請求項3】

ＬＡＧ－３アンタゴニスト治療を必要としている対象から得られた腫瘍サンプルにおいて、(ｉ)ＬＡＧ－３－Ｄスコア、(ｉｉ)ＬＡＧ－３－Ｐスコア、または(ｉｉｉ)ＬＡＧ－３－ＤスコアおよびＬＡＧ－３－Ｐスコア双方を計算することを含む、ＬＡＧ－３アンタゴニスト治療に適した癌に罹患したヒト対象を同定する方法であって、該ＬＡＧ－３－Ｄスコアは、腫瘍サンプル中のＭＨＣＩＩを発現する１個以上の腫瘍細胞の近傍においてＬＡＧ－３を発現するＴ細胞の密度を測定することによって決定され、該ＬＡＧ－３－Ｐスコアは、腫瘍サンプル中のＭＨＣＩＩを発現する１個以上の腫瘍細胞の近傍においてＬＡＧ－３を発現するＴ細胞の割合を測定することによって決定される、方法。

【請求項4】

対象が、高いＬＡＧ－３－Ｄスコア、高いＬＡＧ－３－Ｐスコアまたは高いＬＡＧ－３－Ｄスコアおよび高いＬＡＧ－３－Ｐスコア双方を示す、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

対象に、ＬＡＧ－３アンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項３または４に記載の方法。

【請求項6】

治療を必要としているヒト対象の癌を治療するためのＬＡＧ－３アンタゴニストであって、該対象が、対象から得られた腫瘍サンプルの、(ｉ)高いＬＡＧ－３－Ｄスコア、(ｉｉ)高いＬＡＧ－３－Ｐスコアまたは(ｉｉｉ)高いＬＡＧ－３－Ｄスコアおよび高いＬＡＧ－３－Ｐスコア双方を示すものとして同定され、該ＬＡＧ－３－Ｄスコアは、腫瘍サンプル中のＭＨＣＩＩを発現する１個以上の腫瘍細胞の近傍においてＬＡＧ－３を発現するＴ細胞の密度を測定することによって決定され、該ＬＡＧ－３－Ｐスコアは、腫瘍サンプル中のＭＨＣＩＩを発現する１個以上の腫瘍細胞の近傍においてＬＡＧ－３を発現するＴ細胞の割合を測定することによって決定される、ＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項7】

ＬＡＧ－３アンタゴニスト治療に適した癌に罹患した対象を同定するためのＬＡＧ－３アンタゴニストであって、該対象から得られた腫瘍サンプルにおける(ｉ)ＬＡＧ－３－Ｄスコア、(ｉｉ)ＬＡＧ－３－Ｐスコア、または(ｉｉｉ)ＬＡＧ－３－ＤスコアおよびＬＡＧ－３－Ｐスコア双方が計算され、該ＬＡＧ－３－Ｄスコアは、腫瘍サンプル中のＭＨＣＩＩを発現する１個以上の腫瘍細胞の近傍においてＬＡＧ－３を発現するＴ細胞の密度を測定することによって決定され、該ＬＡＧ－３－Ｐスコアは、腫瘍サンプル中のＭＨＣＩＩを発現する１個以上の腫瘍細胞の近傍においてＬＡＧ－３を発現するＴ細胞の割合を測定することによって決定される、ＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項8】

対象が、高いＬＡＧ－３－Ｄスコア、高いＬＡＧ－３－Ｐスコアまたは高いＬＡＧ－３－Ｄスコアおよび高いＬＡＧ－３－Ｐスコア双方を示す、請求項７に記載した用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項9】

ＬＡＧ－３－Ｄスコアが、(ｉ)ＭＨＣＩＩを発現する腫瘍細胞の近傍においてＬＡＧ－３を発現するＴ細胞の数を、(ｉｉ)腫瘍サンプルの腫瘍面積(ｍｍ^２)で割った値として算出される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法または請求項６～８のいずれか一項に記載した用途のためのＬＡＧ－３アゴニスト。

【請求項10】

ＬＡＧ－３－Ｐスコアが、(ｉ)ＭＨＣＩＩを発現する腫瘍細胞の近傍においてＬＡＧ－３を発現するＴ細胞の数を、(ｉｉ)腫瘍サンプル中のＬＡＧ－３を発現するＴ細胞の総数で割った値として算出される、請求項１～５および９のいずれか一項に記載の方法または請求項６～９のいずれか一項に記載した用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項11】

近傍が、ＬＡＧ－３とＭＨＣクラスＩＩとの間および／またはＬＡＧ－３と腫瘍細胞上に発現する腫瘍抗原との間である、請求項１～５および９および１０のいずれか一項に記載の方法または請求項６～１０のいずれか一項に記載した用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項12】

近傍が、約５０μｍ以下、約４５μｍ以下、約４０μｍ以下、約３５μｍ以下または約３０μｍ以下である、請求項１～５および９～１１のいずれか一項に記載の方法または請求項６～１１のいずれか一項に記載した用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項13】

近傍が、約３０μｍ以下である、請求項１～５および９～１２のいずれか一項に記載の方法または請求項６～１２のいずれか一項に記載した用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項14】

腫瘍サンプルが、腫瘍組織生検または腫瘍組織切除片から得られた１個以上の腫瘍切片を含む、請求項１～５および９～１３のいずれか一項に記載の方法または請求項６～１３のいずれか一項に記載した用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項15】

１個以上の腫瘍切片が、ホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍組織または瞬間凍結腫瘍組織を含む、請求項１４に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項16】

１個以上の腫瘍切片が、連続的に切断された腫瘍切片を含む、請求項１４または１５に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項17】

１個以上の腫瘍切片が、免疫組織化学(ＩＨＣ)により染色される、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項18】

１個以上の腫瘍切片が、１個の腫瘍切片、２個の腫瘍切片、３個の腫瘍切片、４個の腫瘍切片、５個の腫瘍切片、６個の腫瘍切片、７個の腫瘍切片、８個の腫瘍切片、９個の腫瘍切片、１０個の腫瘍切片、１１個の腫瘍切片、１２個の腫瘍切片、１３個の腫瘍切片、１４個の腫瘍切片、１５個の腫瘍切片、１６個の腫瘍切片、１７個の腫瘍切片、１８個の腫瘍切片、１９個の腫瘍切片、２０個の腫瘍切片、２１個の腫瘍切片、２２個の腫瘍切片、２３個の腫瘍切片、２４個の腫瘍切片、２５個の腫瘍切片、２６個の腫瘍切片、２７個の腫瘍切片、２８個の腫瘍切片、２９個の腫瘍切片または３０個の腫瘍切片を含む、請求項１４～１７のいずれか一項に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項19】

腫瘍サンプルの１個の腫瘍切片が、ＬＡＧ－３およびＭＨＣＩＩについて染色される、請求項１４～１８のいずれか一項に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項20】

腫瘍切片が、さらに腫瘍抗原について染色される、請求項１９に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項21】

腫瘍抗原が、パンサイトケラチン(ＣＫ)である、請求項２０に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項22】

腫瘍サンプルが、ＬＡＧ－３について染色された第１の腫瘍切片、ＭＨＣＩＩについて染色された第２の腫瘍切片、および腫瘍抗原について染色された第３の腫瘍切片を含む、請求項１４～２１のいずれか一項に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項23】

第１腫瘍切片、第２腫瘍切片および第３腫瘍切片が、腫瘍サンプルから連続的に切り出される、請求項２２に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項24】

高いＬＡＧ－３－Ｄスコアが、少なくとも約５個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約１０個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約１５個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約２０個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約２５個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約３０個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約３５個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約４０個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約４５個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約５０個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約５５個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約６０個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約６５個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約７０個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約７５個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約８０個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約８５個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約９０個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約９５個の細胞／ｍｍ^２または少なくとも約１００個の細胞／ｍｍ^２である、請求項１～５および９～２３のいずれか一項に記載の方法、または請求項６～２３のいずれか一項に記載した用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項25】

高いＬＡＧ－３－Ｐスコアが、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または少なくとも約１００％である、請求項１～５および９～２４のいずれか一項に記載の方法または請求項６～２４のいずれか一項に記載の用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項26】

対象が、非応答者(低いＬＡＧ－３Ｄスコア、低いＬＡＧ－３－Ｐスコアまたはその双方を示す対象)と比較して、改善された全生存期間または無増悪生存期間を示す、請求項１～５および９～２５のいずれか一項に記載の方法または請求項６～２５のいずれか一項に記載した用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項27】

腫瘍遺伝子変異量(ＴＭＢ)の状態を測定することをさらに含む、請求項１～５および９～２６のいずれか一項に記載の方法または請求項６～２６のいずれか一項に記載した用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項28】

対象が高いＴＭＢを示す、請求項１～５および９～２７のいずれか一項に記載の方法、または請求項６～２７のいずれか一項に記載の用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項29】

腫瘍における膜性ＰＤ－Ｌ１発現を測定することをさらに含む、請求項１～５および９～２８のいずれか一項に記載の方法または請求項６～２８のいずれか一項に記載した用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項30】

腫瘍がＰＤ－Ｌ１陽性である、請求項２９に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項31】

腫瘍がＬＡＧ－３陽性である、請求項１～５および９～３０のいずれか一項に記載の方法または請求項６～３０のいずれか一項に記載した用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項32】

ＬＡＧ－３アンタゴニストが、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドである、請求項１～５および９～３１のいずれか一項に記載の方法または請求項６～３１のいずれか一項に記載した用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項33】

可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドが、融合ポリペプチドである、請求項３２に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項34】

可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドが、ＬＡＧ－３細胞外ドメインのリガンド結合断片を含む、請求項３２または３３に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項35】

可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドが、半減期延長化部位をさらに含む、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項36】

半減期延長化部位が、免疫グロブリン定常領域またはその一部、免疫グロブリン結合ポリペプチド、免疫グロブリンＧ(ＩｇＧ)、アルブミン結合ポリペプチド(ＡＢＰ)、ＰＡＳ化部位、ＨＥＳ化部位、ＸＴＥＮ、ＰＥＧ化部位、Ｆｃ領域またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項３５に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項37】

可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドが、ＩＭＰ３２１(エフチラギモドα)である、請求項３２～３６のいずれか一項に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項38】

ＬＡＧ－３アンタゴニストが、抗ＬＡＧ－３抗体である、請求項１～５および９～３１のいずれか一項に記載の方法または請求項６～３１のいずれか一項に記載した用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項39】

抗ＬＡＧ－３抗体が、全長抗体である、請求項３８に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項40】

抗ＬＡＧ－３抗体が、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体または多重特異性抗体である、請求項３８または３９に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項41】

多重特異性抗体が、二重親和性再標的化抗体(ＤＡＲＴ)、ＤＶＤ－Ｉｇまたは二重特異性抗体である、請求項４０に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項42】

抗ＬＡＧ－３抗体が、Ｆ(ａｂ')_２断片、Ｆａｂ'断片、Ｆａｂ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、ｄｓＦｖ断片、ｄＡｂ断片または単鎖結合ポリペプチドである、請求項３８に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項43】

抗ＬＡＧ－３抗体が、ヒトＬＡＧ－３への結合についてＢＭＳ－９８６０１６(レラトリマブ)と交差競合する、請求項３８～４２のいずれか一項に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項44】

抗ＬＡＧ－３抗体が、ＢＭＳ－９８６０１６(レラトリマブ)と同じエピトープに結合する、請求項３８または４３に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項45】

抗ＬＡＧ－３抗体が、ＢＭＳ－９８６０１６(レラトリマブ)、ＬＡＧ－５２５(ＩＭＰ－７０１、イエラミリマブ)、ＭＫ－４２８０(２８Ｇ－１０)、ＲＥＧＮ３７６７(フィアンリマブ)、ＴＳＲ－０３３、ＴＳＲ－０７５、Ｓｙｍ０２２、ＦＳ－１１８、ＩＭＰ７３１(Ｈ５Ｌ７ＢＷ)、ＧＳＫ２８３１７８１、ヒト化ＢＡＰ０５０、ａＬＡＧ３(０４１４)、ａＬＡＧ３(０４１６)、ＸｍＡｂ２２８４１、ＭＧＤ０１３、ＢＩ７５４１１１、Ｐ １３Ｂ０２－３０、ＡＶＡ－０１７、２５Ｆ７、ＡＧＥＮ１７４６であるか、またはその抗原結合部分を含むものである、請求項３８～４２のいずれか一項に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項46】

ＬＡＧ－３アンタゴニストが固定用量で投与される、請求項１～５および９～４５のいずれか一項に記載の方法または請求項６～４５のいずれか一項に記載した用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項47】

ＬＡＧ－３アンタゴニストが、体重を基準とした用量で投与される、請求項１～５および９～４５のいずれか一項に記載の方法または請求項６～４５のいずれか一項に記載した用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項48】

約１週間に１回、約２週間に１回、約３週間に１回、約４週間に１回、約５週間に１回、約６週間に１回、約７週間に１回、約８週間に１回、約９週間に１回、約１０週間に１回、約１１週間に１回または約１２週間に１回投与される、請求項４６または４７記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項49】

対象に追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１～５および９～４８のいずれか一項に記載の方法または請求項６～４８のいずれか一項に記載した用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項50】

追加の治療剤が、抗癌剤を含む、請求項４９に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項51】

抗癌剤が、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血管新生剤、チェックポイント阻害剤、チェックポイント刺激剤、化学療法剤、免疫療法剤、白金剤、アルキル化剤、タキサン、核酸アナログ、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイドまたはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項５０に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項52】

チロシンキナーゼ阻害剤が、ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、スニチニブ、ブリバニブ、リニファニブ、エルロチニブ、ペミガチニブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、テムシロリムスまたはそれらの組み合わせを含む、請求項５１に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項53】

抗血管新生剤が、血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)、ＶＥＧＦ受容体(ＶＥＧＦＲ)、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)、ＰＤＧＦ受容体(ＰＤＧＦＲ)、アンジオポエチン(Ａｎｇ)、Ｉｇ様およびＥＧＦ様ドメイン(Ｔｉｅ)受容体を含むチロシンキナーゼ、肝細胞増殖因子(ＨＧＦ)、チロシンプロテインキナーゼＭｅｔ(ｃ－ＭＥＴ)、Ｃ型レクチンファミリー１４メンバーＡ(ＣＬＥＣ１４Ａ)、マルチメリン２(ＭＭＲＮ２)、ヒートショックタンパク質７０－１Ａ(ＨＳＰ７０－１Ａ)、上皮成長因子(ＥＧＦ)またはＥＧＦ受容体(ＥＧＦＲ)の阻害剤あるいはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項５１または５２記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項54】

抗血管新生剤が、ベバシズマブ、ラムシルマブ、アフリベルセプト、タニビルマブ、オララツマブ、ネスバクマブ、ＡＭＧ７８０、ＭＥＤＩ３６１７、バヌシズマブ、リロツムマブ、フィクラツズマブ、ＴＡＫ－７０１、オナルツズマブ、エミベツズマブまたはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項５１～５３までのいずれか一項に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項55】

チェックポイント阻害剤が、プログラム死－１(ＰＤ－１)経路阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４(ＣＴＬＡ－４)阻害剤、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびＩＴＩＭドメイン(ＴＩＧＩＴ)阻害剤、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチン－ドメイン含有３(ＴＩＭ－３)阻害剤、ＴＩＭ－１阻害剤、ＴＩＭ－４阻害剤、Ｂ７－Ｈ３阻害剤、Ｂ７－Ｈ４阻害剤、ＢおよびＴ細胞リンパ球減衰因子(ＢＴＬＡ)阻害剤、Ｔ細胞活性化(ＶＩＳＴＡ)阻害剤のＶ－ドメインＩｇ抑制剤、ＩＤＯ(インドールアミン ２,３－ジオキシゲナーゼ)阻害剤、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸酸化酵素アイソフォーム２(ＮＯＸ２)阻害剤、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(ＫＩＲ)阻害剤、アデノシンＡ２ａ受容体(Ａ２ａＲ)阻害剤、トランスフォーミング成長因子β(ＴＧＦ－β)阻害剤、ホスホイノシチド３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、ＣＤ４８阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、ＣＤ１１３阻害剤、シアル酸結合免疫グロブリン様レクチン７(ＳＩＧＬＥＣ－７)阻害剤、ＳＩＧＬＥＣ－９阻害剤、ＳＩＧＬＥＣ－１５阻害剤、グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質(ＧＩＴＲ)阻害剤、ガレクチン１阻害剤、ガレクチン２阻害剤、ガレクチン－９阻害剤、癌胎児性抗原関連細胞接着分子－１(ＣＥＡＣＡＭ－１)阻害剤、Ｇタンパク質共役型受容体５６(ＧＰＲ５６)阻害剤、糖タンパク質Ａ反復優勢(ＧＡＲＰ)阻害剤、２Ｂ４阻害剤、プログラム死１ホモログ(ＰＤ１Ｈ)阻害剤、白血球関連免疫グロブリン様受容体１(ＬＡＩＲ１)阻害剤またはこれらの組み合わせを含む、請求項５１～５４のいずれかに記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項56】

チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１経路阻害剤を含む、請求項５１～５５のいずれか一項に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項57】

ＰＤ－１経路阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項５５または５６に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項58】

ＰＤ－１経路阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体である、請求項５６または５７に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項59】

抗ＰＤ－１抗体が、全長抗体である、請求項５７または５８に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項60】

抗ＰＤ－１抗体が、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体または多重特異性抗体である、請求項５７～５９のいずれか一項に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項61】

多重特異性抗体が、二重親和性再標的化抗体(ＤＡＲＴ)、ＤＶＤ－Ｉｇまたは二重特異性抗体である、請求項６０に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項62】

抗ＰＤ－１抗体が、Ｆ(ａｂ')_２断片、Ｆａｂ'断片、Ｆａｂ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、ｄｓＦｖ断片、ｄＡｂ断片または単鎖結合ポリペプチドである、請求項５７または５８に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項63】

抗ＰＤ－１抗体が、ヒトＰＤ－１への結合についてニボルマブと交差競合する、請求項５７～６２のいずれか一項に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項64】

抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブと同じエピトープに結合する、請求項５７～６３のいずれか一項に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項65】

抗ＰＤ－１抗体が、ヒトＰＤ－１への結合についてペムブロリズマブと交差競合する、請求項５７～６２のいずれか一項に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項66】

抗ＰＤ－１抗体が、ペムブロリズマブと同じエピトープに結合する、請求項５７～６２または６５のいずれか一項に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項67】

抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ－０６８０、ＴＳＲ－０４２、セミプリマブ、ＪＳ００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＩ ７５４０９１、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＧＬＳ－０１０、ＡＭ－００１、ＳＴＩ－１１１０、ＡＧＥＮ２０３４、ＭＧＡ０１２、ＢＣＤ－１００、ＩＢＩ３０８、ＳＳＩ－３６１またはその抗原結合部分である、請求項５７～６２のいずれか一項に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項68】

ＰＤ－１経路阻害剤が、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドである、請求項５５または５６に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項69】

可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドが、融合ポリペプチドである、請求項６８に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項70】

可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドが、ＰＤ－Ｌ２細胞外ドメインのリガンド結合断片を含む、請求項６８または６９に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項71】

可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドが、半減期延長化部位をさらに含む、請求項６８～７０のいずれか一項に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項72】

半減期延長化部位が、免疫グロブリン定常領域またはその一部、免疫グロブリン結合ポリペプチド、免疫グロブリンＧ(ＩｇＧ)、アルブミン結合ポリペプチド(ＡＢＰ)、ＰＡＳ化部位、ＨＥＳ化部位、ＸＴＥＮ、ＰＥＧ化部位、Ｆｃ領域またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項７１に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項73】

可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドが、ＡＭＰ－２２４である、請求項７２に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項74】

ＰＤ－１経路阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項５６または５７に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項75】

抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、全長抗体である、請求項５７または７４に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項76】

抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体または多重特異性抗体である、請求項５７、７４または７５のいずれか一項に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項77】

多重特異性抗体が、二重親和性再標的化抗体(ＤＡＲＴ)、ＤＶＤ－Ｉｇまたは二重特異性抗体である、請求項７６に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項78】

抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Ｆ(ａｂ')_２断片、Ｆａｂ'断片、Ｆａｂ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、ｄｓＦｖ断片、ｄＡｂ断片または単鎖結合ポリペプチドである、請求項５７または７４に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項79】

抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ヒトＰＤ－Ｌ１への結合についてアテゾリズマブと交差競合する、請求項５７または７４～７８のいずれか一項に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項80】

抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アテゾリズマブと同じエピトープに結合する、請求項５７または７４～７９のいずれか一項に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項81】

抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ヒトＰＤ－Ｌ１への結合についてデュルバルマブと交差競合する、請求項５７または７４～７８のいずれか一項に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項82】

抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、デュルバルマブと同じエピトープに結合する、請求項５７、７４～７８または８１のいずれか一項に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項83】

抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ヒトＰＤ－Ｌ１への結合についてアベルマブと交差競合する、請求項５７または７４～７８のいずれか一項に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項84】

抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、アベルマブと同じエピトープに結合する、請求項５７、７４～７８または８３のいずれか一項に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項85】

抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＳＴＩ－１０１４、ＣＸ－０７２、ＫＮ０３５、ＬＹ３３０００５４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＩＣＯ３６、ＣＫ－３０１であるか、またはその抗原結合部分を含む、請求項５７または７４～７８のいずれか一項に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項86】

ＰＤ－１経路阻害剤が、ＢＭＳ－９８６１８９である、請求項５６または５７に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項87】

チェックポイント阻害剤が、ＣＴＬＡ－４阻害剤を含む、請求項５１～８６のいずれか一項に記載した用途のための方法またはＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項88】

ＣＴＬＡ－４阻害剤が、抗ＣＴＬＡ－４抗体である、請求項８７に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項89】

抗ＣＴＬＡ－４抗体が、全長抗体である、請求項８８に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項90】

抗ＣＴＬＡ－４抗体が、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体または多重特異性抗体である、請求項８８または８９に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項91】

多重特異性抗体が、二重親和性再標的化抗体(ＤＡＲＴ)、ＤＶＤ－Ｉｇまたは二重特異性抗体である、請求項９０に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項92】

抗ＣＴＬＡ－４抗体が、Ｆ(ａｂ')_２断片、Ｆａｂ'断片、Ｆａｂ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、ｄｓＦｖ断片、ｄＡｂ断片または単鎖結合ポリペプチドである、請求項８８に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項93】

抗ＣＴＬＡ－４抗体が、ヒトＣＴＬＡ－４への結合についてイピリムマブと交差競合する、請求項８８～９２のいずれか一項に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項94】

抗ＣＴＬＡ－４抗体が、イピリムマブと同じエピトープに結合する、請求項８８～９３のいずれか一項に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項95】

チェックポイント阻害剤が、静脈内投与のために製剤化される、請求項５１～９４のいずれか一項に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項96】

ＬＡＧ－３アンタゴニストおよびチェックポイント阻害剤が、別々に製剤化されている、請求項５１～９５のいずれか一項に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニストの使用。

【請求項97】

チェックポイント阻害剤が、２以上のチェックポイント阻害剤を含む場合に、各チェックポイント阻害剤が別々に製剤化される、請求項９６に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項98】

ＬＡＧ－３アンタゴニストおよびチェックポイント阻害剤が、一緒に製剤化されている、請求項５１～９５のいずれか一項に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項99】

チェックポイント阻害剤が、２以上のチェックポイント阻害剤を含む場合に、２つ以上のチェックポイント阻害剤が一緒に製剤化される、請求項９８に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項100】

チェックポイント阻害剤が、ＬＡＧ－３アンタゴニストの前に投与される、請求項９６または９７に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項101】

ＬＡＧ－３アンタゴニストが、チェックポイント阻害剤の前に投与される、請求項９６または９７に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項102】

ＬＡＧ－３アンタゴニストおよびチェックポイント阻害剤が、同時に投与される、請求項９６～９９のいずれか一項に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項103】

チェックポイント阻害剤が、固定用量で投与される、請求項５１～１０２のいずれか一項に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項104】

チェックポイント阻害剤が、体重に基づく用量で投与される、請求項５１～１０２のいずれか一項に記載の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項105】

用量が、約１週間に１回、約２週間に１回、約３週間に１回、約４週間に１回、約５週間に１回、約６週間に１回、約７週間に１回、約８週間に１回、約９週間に１回、約１０週間に１回、約１１週間に１回または約１２週間に１回投与される、請求項１０３または１０４の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項106】

癌が、乳癌、肝細胞癌、胃食道癌、黒色腫、膀胱癌、胃癌、肺癌、腎臓癌、頭頸部癌、結腸癌およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１～５および９～１０５のいずれか一項に記載の方法または請求項６～１０５のいずれか一項に記載した用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項107】

癌が膀胱癌である、請求項１～５および９～１０６のいずれか一項に記載の方法または請求項６～１０６のいずれか一項に記載した用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項108】

癌が胃癌である、請求項１～５および９～１０６のいずれか一項に記載の方法または請求項６～１０６のいずれか一項に記載した用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項109】

癌が黒色腫である、請求項１～５および９～１０６のいずれか一項に記載の方法または請求項６～１０６のいずれか一項に記載した用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項110】

癌が肺癌である、請求項１～５および９～１０６のいずれか一項に記載の方法または請求項６～１０６のいずれか一項に記載した用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項111】

癌が乳癌である、請求項１～５および９～１０６のいずれか一項に記載の方法または請求項６～１０６のいずれか一項に記載した用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項112】

癌が肝細胞癌である、請求項１～５および９～１０６のいずれか一項に記載の方法または請求項６～１０６のいずれか一項に記載した用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項113】

癌が切除不能な癌である、請求項１～５および９～１１２のいずれか一項に記載の方法または請求項６～１１２のいずれか一項に記載した用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項114】

癌が局所進行性である、請求項１～５および９～１１２のいずれか一項に記載の方法または請求項６～１１２のいずれか一項に記載した用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項115】

癌が転移性である、請求項１～５および９～１１２のいずれか一項に記載の方法または請求項６～１１２のいずれか一項に記載した用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項116】

投与により、癌が治療される、請求項１～５および９～１１５のいずれか一項に記載の方法または請求項６～１１５のいずれか一項に記載した用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項117】

投与により、癌関連腫瘍の大きさが低下する、請求項１～５および９～１１６のいずれか一項に記載の方法または請求項６～１１６のいずれか一項に記載した用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項118】

腫瘍の大きさが、投与前の腫瘍の大きさと比較して、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％または約５０％低下する、請求項１～５および９～１１７のいずれか一項に記載の方法または請求項６～１１７のいずれか一項に記載した用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項119】

対象が、最初の投与から、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の無増悪生存期間を示す、請求項１～５および９～１１８のいずれか一項に記載の方法または請求項６～１１８のいずれか一項に記載した用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項120】

対象が、投与後に安定を示す、請求項１～５および９～１１９のいずれか一項に記載の方法または請求項６～１１９のいずれか一項に記載した用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項121】

対象が、投与後に部分奏効を示す、請求項１～５および９～１１９のいずれか一項に記載の方法または請求項６～１１９のいずれか一項に記載した用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項122】

対象が、投与後に完全奏効を示す、請求項１～５および９～１１９のいずれか一項に記載の方法または請求項６～１１９のいずれか一項に記載した用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト。

【請求項123】

腫瘍に罹患した対象を治療するためのキットであって、該キットは、以下：
（ａ）ＬＡＧ－３アンタゴニストの投与量；および
（ｂ）請求項１～５および９～１２２のいずれかに記載の方法におけるＬＡＧ－３アンタゴニストの使用説明書、または請求項６～１２２のいずれかに記載した用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニストの使用説明書、
を含む、キット。

【請求項124】

投与量のＰＤ－１経路阻害剤をさらに含む、請求項１２３に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

(関連出願の相互参照)
本願のＰＣＴ出願は、２０１９年９月２２日に出願された米国仮出願第６２／９０３,８８７号の優先権の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は、対象からの腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ－３および主要組織適合性複合体クラスＩＩ(ＭＨＣＩＩ)の定量的空間プロファイリングに基づく、対象の癌を治療するためのＬＡＧ－３アンタゴニスト治療を提供する。

【背景技術】

【0003】

ＬＡＧ－３(ＣＤ２２３)は、活性化されたＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞、ならびにＮＫおよび樹状細胞のサブセットの細胞表面に発現しているＩ型膜貫通タンパク質である(Triebel F, et al, J. Exp. Med. 1990; 171:1393-1405；Workman C J, et al., J. Immunol. 2009; 182(4):1885-1891)。ＬＡＧ－３は、ヘルパーＴ細胞活性化の共受容体であるＣＤ４と密接な関係にある。両分子とも４つの細胞外Ｉｇ様ドメインを有し、ＭＨＣＩＩに結合する。ＣＤ４とは対照的に、ＬＡＧ－３は、活性化Ｔ細胞の細胞表面にのみ発現し、細胞表面からの切断によりＬＡＧ－３シグナル伝達は終了する。ＬＡＧ－３は、可溶性タンパク質としても存在するが、その機能は不明である。

【0004】

抗原に曝露され続けたＴ細胞は、「疲弊」と呼ばれる過程を経て、次第に不活性化されるようになる。疲弊したＴ細胞は、Ｔ細胞の負の制御性受容体、主に細胞傷害性Ｔリンパ球抗原－４(ＣＴＬＡ－４)、プログラム細胞死１(Programmed Cell Death 1)(ＰＤ－１)およびＬＡＧ－３の発現を特徴とし、その作用は、細胞の増殖、サイトカイン産生および標的細胞殺傷能力を制限すること、および／またはＴｒｅｇ活性を増強させることである。しかし、腫瘍の成長および再発におけるこれらの分子の発現の時期および順序は、十分に解明されていない。

【0005】

個別化医療という新たな分野では、薬理遺伝学の進歩により、有効性を高めて、副作用を最小限に抑えるために、規定された部分集団、ひいては個々の患者に合わせたテーラーメド治療に使用されることが次第に増えることが期待される。しかし、標的が、選択された癌集団に存在する活性化突然変異を区別する低分子薬の臨床開発とは異なり、癌免疫治療における具体的なチャレンジとして、患者の選択を可能とし、かつ治療中の管理指標となり得る予測的バイオマーカーの同定が行われてきた。

【0006】

特定の抗癌剤に反応する可能性が高い患者を同定する、即ち癌と診断された患者の臨床転帰を改善するバイオマーカーおよび標的化治療戦略に対する必要性が存在する。

【発明の概要】

【0007】

本開示は、リンパ球活性化遺伝子－３(ＬＡＧ－３)アンタゴニストを対象に投与することを特徴とする、治療を必要としているヒト対象の癌を治療する方法に関するものであって、前記対象は、対象から得られた腫瘍サンプルにおいて、(ｉ)高いＬＡＧ－３密度(ＬＡＧ－３－Ｄ)スコアを示す；(ｉｉ)高いＬＡＧ－３の割合(ＬＡＧ－３－Ｐ)スコアを示すか；または(ｉｉｉ)高いＬＡＧ－３－Ｄスコアおよび高いＬＡＧ－３－Ｐスコア双方を示すものとして同定され、ここで前記ＬＡＧ－３－Ｄスコアは、腫瘍サンプル中の主要組織適合性複合体クラスＩＩ(ＭＨＣＩＩ)を発現する１個以上の腫瘍細胞の近傍においてＬＡＧ－３を発現するＴ細胞の密度を測定することによって決定され、前記ＬＡＧ－３－Ｐスコアは、腫瘍サンプル中のＭＨＣＩＩを発現する１個以上の腫瘍細胞の近傍においてＬＡＧ－３を発現するＴ細胞の割合を測定することによって決定される。

【0008】

本開示は、(ａ)対象から得られた腫瘍サンプルにおいて、(ｉ)高いＬＡＧ－３－Ｄスコア、(ｉｉ)高いＬＡＧ－３－Ｐスコア、または(ｉｉｉ)高いＬＡＧ－３－Ｄスコアおよび高いＬＡＧ－３－Ｐスコア双方を示す対象を同定する工程；および、(ｂ)対象にＬＡＧ－３アンタゴニストを投与する工程を特徴とする、治療を必要としているヒト対象の癌を治療する方法に関するものであって、ここで前記ＬＡＧ－３－Ｄスコアは、腫瘍サンプル中のＭＨＣＩＩを発現する１個以上の腫瘍細胞の近傍においてＬＡＧ－３を発現するＴ細胞の密度を測定することによって決定され、前記ＬＡＧ－３－Ｐスコアは、腫瘍サンプル中のＭＨＣＩＩを発現する１個以上の腫瘍細胞の近傍においてＬＡＧ－３を発現するＴ細胞の割合を測定することによって決定される。

【0009】

本開示は、ＬＡＧ－３アンタゴニスト治療を必要としている対象から得られた腫瘍サンプルにおいて、(ｉ)ＬＡＧ－３－Ｄスコア、(ｉｉ)ＬＡＧ－３－Ｐスコア、または(ｉｉｉ)ＬＡＧ－３－ＤスコアおよびＬＡＧ－３－Ｐスコア双方を計算することを特徴とする、ＬＡＧ－３アンタゴニスト治療に適した癌に罹患したヒト対象を同定する方法に関するものであって、ここで前記ＬＡＧ－３－Ｄスコアは、腫瘍サンプル中のＭＨＣＩＩを発現する１個以上の腫瘍細胞の近傍においてＬＡＧ－３を発現するＴ細胞の密度を測定することによって決定され、前記ＬＡＧ－３－Ｐスコアは、腫瘍サンプル中のＭＨＣＩＩを発現する１個以上の腫瘍細胞の近傍においてＬＡＧ－３を発現するＴ細胞の割合を測定することによって決定される。いくつかの態様において、対象は、高いＬＡＧ－３－Ｄスコア、高いＬＡＧ－３－Ｐスコア、または高いＬＡＧ－３－Ｄスコアおよび高いＬＡＧ－３－Ｐスコア双方を示す。いくつかの態様において、本方法は、対象にＬＡＧ－３アンタゴニストを投与することをさらに特徴とする。

【0010】

本開示は、治療を必要としているヒト対象の癌を治療するためのＬＡＧ－３アンタゴニストに関するものであって、前記対象は、対象から得られた腫瘍サンプルにおいて、(ｉ)高いＬＡＧ－３－Ｄスコア、(ｉｉ)高いＬＡＧ－３－Ｐスコア、または(ｉｉｉ)高いＬＡＧ－３－Ｄスコアおよび高いＬＡＧ－３－Ｐスコア双方を示すものとして同定され、ここで前記ＬＡＧ－３－Ｄスコアは、腫瘍サンプル中のＭＨＣＩＩを発現する１個以上の腫瘍細胞の近傍においてＬＡＧ－３を発現するＴ細胞の密度を測定することによって決定され、前記ＬＡＧ－３－Ｐスコアは、腫瘍サンプル中のＭＨＣＩＩを発現する１個以上の腫瘍細胞の近傍においてＬＡＧ－３を発現するＴ細胞の割合を測定することによって決定される。

【0011】

本開示は、ＬＡＧ－３アンタゴニスト治療に適した癌に罹患した対象を同定するためのＬＡＧ－３アンタゴニストに関するものであって、ここで対象から得られた腫瘍サンプルにおいて、(ｉ)ＬＡＧ－３－Ｄスコア、(ｉｉ)ＬＡＧ－３－Ｐスコア、または(ｉｉｉ)ＬＡＧ－３－ＤスコアおよびＬＡＧ－３－Ｐスコア双方が計算され、ここで前記ＬＡＧ－３－Ｄスコアは、腫瘍サンプル中のＭＨＣＩＩを発現する１個以上の腫瘍細胞の近傍においてＬＡＧ－３を発現するＴ細胞の密度を測定することによって決定され、前記ＬＡＧ－３－Ｐスコアは、腫瘍サンプル中のＭＨＣＩＩを発現する１個以上の腫瘍細胞の近傍においてＬＡＧ－３を発現するＴ細胞の割合を測定することによって決定される。いくつかの態様において、対象は、高いＬＡＧ－３－Ｄスコア、高いＬＡＧ－３－Ｐスコア、または高いＬＡＧ－３－Ｄスコアおよび高いＬＡＧ－３－Ｐスコア双方を示す。

【0012】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３－Ｄスコアは、(ｉ)ＭＨＣＩＩを発現する腫瘍細胞の近傍においてＬＡＧ－３を発現するＴ細胞数を、(ｉｉ)腫瘍サンプルの腫瘍面積(ｍｍ^２)で割った値として算出される。

【0013】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３－Ｐスコアは、(ｉ)ＭＨＣＩＩを発現する腫瘍細胞の近傍においてＬＡＧ－３を発現するＴ細胞の数を(ｉｉ)腫瘍サンプル中のＬＡＧ－３を発現するＴ細胞の総数で割ったものとして算出される。

【0014】

いくつかの態様において、近傍とは、ＬＡＧ－３とＭＨＣクラスＩＩとの間および／またはＬＡＧ－３と腫瘍細胞上に発現している腫瘍抗原との間である。

【0015】

いくつかの態様において、近傍とは、約５０μｍに等しいか、またはそれ以下、約４５μｍに等しいか、またはそれ以下、約４０μｍに等しいか、またはそれ以下、約３５μｍに等しいか、またはそれ以下、あるいは約３０μｍに等しいか、またはそれ以下である。

【0016】

いくつかの態様において、近傍とは、約３０μｍに等しいか、またはそれ以下である。

【0017】

いくつかの態様において、腫瘍サンプルとは、腫瘍組織生検または腫瘍組織切除片から得られた１個以上の腫瘍切片を含む。いくつかの態様において、１個以上の腫瘍切片は、ホルマリン固定、パラフィン包埋腫瘍組織または瞬間凍結腫瘍組織を含んでいる。いくつかの態様において、１個以上の腫瘍切片は、連続的に切断された腫瘍切片を含む。いくつかの態様において、１個以上の腫瘍切片は、免疫組織化学(ＩＨＣ)により染色される。いくつかの態様において、１個以上の腫瘍切片とは、１個の腫瘍切片、２個の腫瘍切片、３個の腫瘍切片、４個の腫瘍切片、５個の腫瘍切片、６個の腫瘍切片、７個の腫瘍切片、８個の腫瘍切片、９個の腫瘍切片、１０個の腫瘍切片、１１個の腫瘍切片、１２個の腫瘍切片、１３個の腫瘍切片、１４個の腫瘍切片、１５個の腫瘍切片、１６個の腫瘍切片、１７個の腫瘍切片、１８個の腫瘍切片、１９個の腫瘍切片、２０個の腫瘍切片、２１個の腫瘍切片、２２個の腫瘍切片、２３個の腫瘍切片、２４個の腫瘍切片、２５個の腫瘍切片、２６個の腫瘍切片、２７個の腫瘍切片、２８個の腫瘍切片、２９個の腫瘍切片または３０個の腫瘍切片を含む。いくつかの態様において、腫瘍サンプルの１個の腫瘍切片は、ＬＡＧ－３およびＭＨＣＩＩについて染色される。いくつかの態様において、前記腫瘍切片は、腫瘍抗原、例えば、パンサイトケラチン(ＣＫ)についてさらに染色される。いくつかの態様において、腫瘍サンプルは、ＬＡＧ－３について染色された第１の腫瘍切片、ＭＨＣＩＩについて染色された第２の腫瘍切片および腫瘍抗原について染色された第３の腫瘍切片を含む。いくつかの態様において、第１の腫瘍切片、第２の腫瘍切片および第３の腫瘍切片は、腫瘍サンプルから連続的に切り出される。

【0018】

いくつかの態様において、高いＬＡＧ－３－Ｄスコアとは、少なくとも約５個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約１０個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約１５個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約２０個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約２５個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約３０個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約３５個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約４０個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約４５個の細胞／ｍｍ^２である。少なくとも約５０個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約５５個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約６０個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約６５個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約７０個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約７５個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約８０個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約８５個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約９０個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約９５個の細胞／ｍｍ^２または少なくとも約１００個の細胞／ｍｍ^２である。

【0019】

いくつかの態様において、高いＬＡＧ－３－Ｐスコアは、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または少なくとも約１００％である。

【0020】

いくつかの態様において、対象は、非応答対象(低いＬＡＧ－３Ｄスコア、低いＬＡＧ－３－Ｐスコアまたは前記両方を示す対象)と比較して、改善された全生存率または無増悪生存率を示す。

【0021】

いくつかの態様において、上記の方法のまたは用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニストいずれかにより、腫瘍遺伝子変異量(ＴＭＢ)が測定されることをさらに含む。

【0022】

いくつかの態様において、対象は高いＴＭＢを示す。

【0023】

いくつかの態様において、上記の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニストのいずれかにより、腫瘍における膜性ＰＤ－Ｌ１発現が測定されることをさらに含む。いくつかの態様において、腫瘍は、ＰＤ－Ｌ１陽性である。

【0024】

いくつかの態様において、腫瘍はＬＡＧ－３陽性である。

【0025】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドである。いくつかの態様において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは、融合ポリペプチドである。いくつかの態様において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは、ＬＡＧ－３細胞外ドメインのリガンド結合断片を含んでいる。いくつかの態様において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは、半減期延長化部位をさらに含んでいる。いくつかの態様において、半減期延長化部分は、免疫グロブリン定常領域またはその一部、免疫グロブリン結合ポリペプチド、免疫グロブリンＧ(ＩｇＧ)、アルブミン結合ポリペプチド(ＡＢＰ)、ＰＡＳ化部分、ＨＥＳ化部分、ＸＴＥＮ、ＰＥＧ化部分、Ｆｃ領域またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの態様において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは、ＩＭＰ３２１(エフティラギモドα)である。

【0026】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、抗ＬＡＧ－３抗体である。

【0027】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、全長抗体である。いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体または多重特異性抗体である。いくつかの態様では、多重特異性抗体は、二重親和性再標的化抗体(ＤＡＲＴ)、ＤＶＤ－Ｉｇまたは二重特異性抗体である。

【0028】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、Ｆ(ａｂ')_２断片、Ｆａｂ'断片、Ｆａｂ断片、Ｆａｖ断片、ｓｃＦｖ断片、ｄｓＦｖ断片、ｄＡｂ断片または単鎖結合ポリペプチドである。

【0029】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ヒトＬＡＧ－３への結合についてＢＭＳ－９８６０１６(レラトリマブ)と交差競合する。

【0030】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６(レラトリマブ)と同じエピトープに結合する。

【0031】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６(レラトリマブ)、ＬＡＧ－５２５(ＩＭＰ－７０１、イエラミリマブ)、ＭＫ－４２８０(２８Ｇ－１０)、ＲＥＧＮ３７６７(フィアンリマブ)、ＴＳＲ－０３３、ＴＳＲ－０７５、Ｓｙｍ０２２、ＦＳ－１１８，ＩＭＰ７３１(Ｈ５Ｌ７ＢＷ)、ＧＳＫ２８３１７８１、ヒト化ＢＡＰ０５０、ａＬＡＧ３(０４１４)、ａＬＡＧ３(０４１６)、ＸｍＡｂ２２８４１、ＭＧＤ０１３、ＢＩ７５４１１１、Ｐ１３Ｂ０２－３０、ＡＶＡ－０１７、２５Ｆ７、ＡＧＥＮ１７４６であるか、またはそれらの抗原結合部分を含んでいる。

【0032】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、固定用量で投与される。

【0033】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、体重に基づく用量で投与される。

【0034】

いくつかの態様において、上記用量のいずれかが、約１週間に１回、約２週間に１回、約３週間に１回、約４週間に１回、約５週間に１回、約６週間に１回、約７週間に１回、約８週間に１回、約９週間に１回、約１０週間に１回、約１１週間に１回または約１２週間に１回投与される。

【0035】

いくつかの態様において、上記の方法または用途のためのＬＡＧ－３アンタゴニストのいずれかは、別の治療剤を対象に投与することをさらに含む。

【0036】

いくつかの態様において、別の治療剤は、抗癌剤を含む。

【0037】

いくつかの態様において、抗癌剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血管新生剤、チェックポイント阻害剤、チェックポイント刺激剤、化学療法剤、免疫療法剤、白金剤、アルキル化剤、タキサン、核酸アナログ、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイドまたはそれらの任意の組み合わせを含む。

【0038】

いくつかの態様において、チロシンキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブ、レンバチニブ、レゴラフェニブ、カボザンチニブ、スニチニブ、ブリバニブ、リニファニブ、エルロチニブ、ペミガチブ、エベロリムス、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、テムシオロリムスまたはこれらの任意の組み合わせを含む。

【0039】

いくつかの態様において、抗血管新生剤は、血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)、ＶＥＧＦ受容体(ＶＥＧＦＲ)、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)、ＰＤＧＦ受容体(ＰＤＧＦＲ)、アンジオポエチン(Ａｎｇ)、Ｉｇ様およびＥＧＦ様ドメインを有するチロシンキナーゼ(Ｔｉｅ)受容体、肝細胞増殖因子(ＨＧＦ)、チロシンタンパク質キナーゼＭｅｔ(ｃ－ＭＥＴ)、Ｃ型レクチンファミリー１４メンバーＡ(ＣＬＥＣ１４Ａ)、マルチメリン２(ＭＭＲＮ２)、ヒートショックタンパク質７０－１Ａ(ＨＳＰ７０－１Ａ)、上皮増殖因子(ＥＧＦ)、ＥＧＦ受容体(ＥＧＦＲ)の阻害剤またはそれらの任意の組合せを含む。

【0040】

いくつかの態様において、抗血管新生剤は、ベバシズマブ、ラムシルマブ、アフリベルセプト、タニビルマブ、オララツマブ、ネスバクマブ、ＡＭＧ７８０、ＭＥＤＩ３６１７、バヌシズマブ、リロツムマブ、フィクラツズマブ、ＴＡＫ－７０１、オナルツズマブ、エミベツズマブまたはそれらの任意の組み合わせを含む。

【0041】

いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤は、プログラム死－１(ＰＤ－１)経路阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４(ＣＴＬＡ－４)阻害剤、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびＩＴＩＭドメイン(ＴＩＧＩＴ)阻害剤、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチン－ドメイン含有３(ＴＩＭ－３)阻害剤、ＴＩＭ－１阻害剤、ＴＩＭ－４阻害剤、Ｂ７－Ｈ３阻害剤、Ｂ７－Ｈ４阻害剤、ＢおよびＴ細胞リンパ球減衰因子(ＢＴＬＡ)阻害剤、Ｔ細胞活性化阻害剤(ＶＩＳＴＡ)のＶドメインＩｇ抑制因子、インドールアミン２,３ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)阻害剤、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸酸化酵素アイソフォーム２(ＮＯＸ２)阻害剤、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(ＫＩＲ)阻害剤、アデノシンＡ２ａ受容体(Ａ２ａＲ)阻害剤、トランスフォーミング成長因子β(ＴＧＦ－β)阻害剤、ホスホイノシチド３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、ＣＤ４８阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、ＣＤ１１３阻害剤、シアル酸結合免疫グロブリン様レクチン７(ＳＩＧＬＥＣ－７)阻害剤、ＳＩＧＬＥＣ－９阻害剤、ＳＩＧＬＥＣ－１５阻害剤、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質(ＧＩＴＲ)阻害剤、ガレクチン－１阻害剤、ガレクチン－９阻害剤、癌胎児性抗原関連細胞接着分子－１(ＣＥＡＣＡＭ－１)阻害剤、Ｇタンパク質共役型受容体５６(ＧＰＲ５６)阻害剤、糖タンパク質Ａ反復優勢(ＧＡＲＰ)阻害剤、２Ｂ４阻害剤、プログラム死－１ホモログ(ＰＤ１Ｈ)阻害剤、白血球関連免疫グロブリン様受容体１(ＬＡＩＲ１)阻害剤またはそれらの任意の組み合わせを含む。

【0042】

いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１経路阻害剤を含む。いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。

【0043】

いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、全長抗体である。いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体または多重特異性抗体である。いくつかの態様において、多重特異性抗体は、二重親和性再標的化抗体(ＤＡＲＴ)、ＤＶＤ－Ｉｇまたは二重特異性抗体である。いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、Ｆ(ａｂ')_２断片、Ｆａｂ'断片、Ｆａｂ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、ｄｓＦｖ断片、ｄＡｂ断片または一本鎖結合ポリペプチドである。

【0044】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ヒトＰＤ－１への結合についてニボルマブと交差競合する。いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブと同じエピトープに結合する。

【0045】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ヒトＰＤ－１への結合についてペムブロリズマブと交差競合する。いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブと同じエピトープに結合する。

【0046】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ－０６８０、ＴＳＲ－０４２、セミプリマブ、ＪＳ００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＩ ７５４０９１、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＧＬＳ－０１０、ＡＭ－００１、ＳＴＩ－１１１０、ＡＧＥＮ２０３４、ＭＧＡ０１２、ＢＣＤ－１００、ＩＢＩ３０８、ＳＳＩ－３６１であるか、またはその抗原結合部分を含む。

【0047】

いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドである。いくつかの態様において、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、融合ポリペプチドである。いくつかの態様において、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、ＰＤ－Ｌ２細胞外ドメインのリガンド結合断片を含む。いくつかの態様において、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、半減期延長化部位をさらに含んでいる。いくつかの態様において、半減期延長化部位は、免疫グロブリン定常領域またはその一部、免疫グロブリン結合ポリペプチド、免疫グロブリンＧ(ＩｇＧ)、アルブミン結合ポリペプチド(ＡＢＰ)、ＰＡＳ化部分、ＨＥＳ化部分、ＸＴＥＮ、ＰＥＧ化部分、Ｆｃ領域またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの態様において、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、ＡＭＰ－２２４である。

【0048】

いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、全長抗体である。いくつかの態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体または多重特異性抗体である。いくつかの態様において、多重特異性抗体は、二重親和性再標的化抗体(ＤＡＲＴ)、ＤＶＤ－Ｉｇまたは二重特異性抗体である。いくつかの態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｆ(ａｂ')_２断片、Ｆａｂ'断片、Ｆａｂ断片、ｓｃＦｖ断片、ｄｓＦｖ断片、ｄＡｂ断片または一本鎖結合ポリペプチドである。

【0049】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１への結合についてアテゾリズマブと交差競合する。いくつかの態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブと同じエピトープに結合する。

【0050】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１への結合についてデュルバルマブと交差競合する。いくつかの態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブと同じエピトープに結合する。

【0051】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１への結合についてアベルマブと交差競合する。いくつかの態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、アベルマブと同じエピトープに結合する。

【0052】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＳＴＩ－１０１４、ＣＸ－０７２、ＫＮ０３５、ＬＹ３３０００５４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＩＣＯ３６、ＣＫ－３０１またはその抗原結合部分を含む。

【0053】

いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、ＢＭＳ－９８６１８９である。

【0054】

いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤を含む。

【0055】

いくつかの態様において、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、全長抗体である。いくつかの態様では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体または多重特異性抗体である。いくつかの態様において、多重特異性抗体は、二重親和性再標的化抗体(ＤＡＲＴ)、ＤＶＤ－Ｉｇまたは二重特異性抗体である。いくつかの態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、Ｆ(ａｂ')_２断片、Ｆａｂ'断片、Ｆａｂ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、ｄｓＦｖ断片、ｄＡｂ断片または一本鎖結合ポリペプチドである。

【0056】

いくつかの態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ヒトＣＴＬＡ－４への結合についてイピリムマブと交差競合する。いくつかの態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブと同じエピトープに結合する。

【0057】

いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤は、静脈内投与のために製剤化される。

【0058】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよびチェックポイント阻害剤は、別々に製剤化される。いくつかの態様において、各チェックポイント阻害剤が、２つ以上のチェックポイント阻害剤を含む場合、各チェックポイント阻害剤は、別々に製剤化される。

【0059】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよびチェックポイント阻害剤は、一緒に製剤化される。いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤が、２つ以上のチェックポイント阻害剤を含む場合、２つ以上のチェックポイント阻害剤は、一緒に製剤化される。

【0060】

いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ－３アンタゴニストの前に投与される。

【0061】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、チェックポイント阻害剤の前に投与される。

【0062】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよびチェックポイント阻害剤は、同時に投与される。

【0063】

いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤は、固定用量で投与される。

【0064】

いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤は、体重に基づく用量として投与される。

【0065】

いくつかの態様において、上記の用量のいずれかは、約１週間に１回、約２週間に１回、約３週間に１回、約４週間に１回、約５週間に１回、約６週間に１回、約７週間に１回、約８週間に１回、約９週間に１回、約１０週間に１回、約１１週間に１回または約１２週間に１回投与される。

【0066】

いくつかの態様において、癌は、乳癌、肝細胞癌、胃食道癌、黒色腫、膀胱癌、胃癌、肺癌、腎臓癌、頭頸部癌、結腸癌およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの態様において、癌は、膀胱癌である。いくつかの態様において、癌は、胃癌である。いくつかの態様において、癌は黒色腫である。いくつかの態様において、癌は肺癌である。いくつかの態様において、癌は乳癌である。いくつかの態様において、癌は、肝細胞癌である。

【0067】

いくつかの態様において、癌は、切除不能な癌である。いくつかの態様において、癌は、局所進行性である。いくつかの態様では、癌は転移性である。

【0068】

いくつかの態様において、投与は、癌を治療する。いくつかの態様では、投与により、癌に関連する腫瘍の大きさが減少する。いくつかの態様において、腫瘍の大きさは、投与前の腫瘍の大きさと比較して、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％または約５０％低下される。いくつかの態様において、対象は、最初の投与後、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の無増悪生存期間を示す。いくつかの態様において、対象は、投与後、安定性疾患を示す。いくつかの態様において、対象は、投与後、部分奏効を示す。いくつかの態様において、対象は、投与後に完全奏効を示す。

【0069】

本開示は、腫瘍に罹患した対象を治療するためのキットに関し、該キットは、以下を含む：(ａ)ＬＡＧ－３アンタゴニストの投与量；および(ｂ)本開示の方法または使用におけるＬＡＧ－３アンタゴニストの使用説明書。いくつかの態様において、キットは、ＰＤ－１経路阻害剤の投与量をさらに含む。

【図面の簡単な説明】

【0070】

【図1】図１は、Ｔ細胞の疲弊におけるＬＡＧ－３およびＭＨＣＩＩの役割を示すスキームである。

【図2】図２は、ＬＡＧ－３、パンサイトケラチン(ＣＫ)(腫瘍)およびＭＨＣＩＩマーカーについて、切り出された腫瘍サンプルの免疫組織化学(ＩＨＣ)染色、その後の(Ａ)スキャン；(Ｂ)デジタルアライメントおよび空間分析；ならびに(Ｃ)マーカー全体の密度、数および近傍度のデータの登録および定量化によるＩＨＣ染色スライド切片のデジタル空間分析を示す試験デザインのスキームの例である。

【図3】図３は、図２に記載されたＩＨＣ染色スライド切片のＨＡＬＯ(登録商標)空間分析ワークフローを示す試験デザインのスキームの例である。マーカーの存在または非存在は、それぞれ「＋」および「－」記号で示される。腫瘍浸潤リンパ球(「ＴＩＬ」)とも呼ばれるＬＡＧ－３＋Ｔ細胞と、腫瘍細胞との間の距離は、マイクロメートル(μｍ)で示される。

【図4】図４は、ＬＡＧ－３＋ＴＩＬの密度、およびＭＨＣＩＩ＋またはＭＨＣＩＩ－腫瘍細胞に対するＬＡＧ－３＋ＴＩＬの割合を決定するための空間分析ワークフローを示す試験デザインのスキームの例である。ＬＡＧ－３＋ＴＩＬと腫瘍細胞との間の距離は、＞３０μｍまたは＜３０μｍとして示される。「ＬＡＧ－３－Ｄ」とは、ＭＨＣＩＩ＋またはＭＨＣＩＩ－腫瘍細胞から３０μｍ以内のＬＡＧ－３＋ＴＩＬの密度(Ｄ)である。「ＬＡＧ－３－Ｐ」とは、ＭＨＣＩＩ＋腫瘍細胞またはＭＨＣＩＩ－腫瘍細胞の＜３０μｍ以内のＬＡＧ－３＋ＴＩＬの割合(Ｐ)である。

【図5】図５は、(Ａ)ＬＡＧ－３と比較したＩＨＣ染色した膀胱腫瘍サンプル切片におけるＭＨＣＩＩ発現を示し、(Ｂ)膀胱および胃の腫瘍細胞における発現の割合％をグラフである。

【図6】図６は、膀胱および胃の腫瘍サンプルにおける、図４について説明したようなＬＡＧ－３－Ｄ(細胞／ｍｍ^２)を示すグラフである。

【図7】図７は、膀胱および胃の腫瘍サンプルにおいて結合した(engaged)ＬＡＧ－３＋の割合(％)として、図４について説明したようなＬＡＧ－３－Ｐを示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0071】

(発明の詳細な説明)
本開示は、リンパ球活性化遺伝子－３(ＬＡＧ－３)アンタゴニストを対象に投与することを特徴とする、治療を必要としているヒト対象の癌を治療するための方法を提供するものであって、前記対象は、対象から得られた腫瘍サンプルにおいて、(ｉ)高いＬＡＧ－３密度(ＬＡＧ－３－Ｄ)スコア、(ｉｉ)高いＬＡＧ－３の割合(ＬＡＧ－３－Ｐ)スコアまたは(ｉｉｉ)高いＬＡＧ－３－Ｄスコアおよび高いＬＡＧ－３－Ｐスコア双方を示すものとして同定される。本開示は、(ａ)対象から得られた腫瘍サンプルにおいて、(ｉ)高いＬＡＧ－３－Ｄスコア、(ｉｉ)高いＬＡＧ－３－Ｐスコアまたは(ｉｉｉ)高いＬＡＧ－３－Ｄスコアおよび高いＬＡＧ－３－Ｐスコア双方を示す対象を同定する工程；ならびに(ｂ)対象にＬＡＧ－３アンタゴニストを投与する工程を含む、治療を必要としているヒト対象の癌を治療する方法も提供する。本開示はまた、ＬＡＧ－３アンタゴニスト治療に適した癌に罹患したヒト対象を同定する方法を提供するものであって、該方法は、ＬＡＧ－３アンタゴニスト治療を必要としている対象から得られた腫瘍サンプルにおける(ｉ)ＬＡＧ－３－Ｄスコア、(ｉｉ)ＬＡＧ－３－Ｐスコア、または(ｉｉｉ)ＬＡＧ－３－ＤスコアおよびＬＡＧ－３－Ｐスコア双方を計算することを含む。本開示はまた、治療を必要としているヒト対象の癌を治療するためのＬＡＧ－３アンタゴニストを提供するものであって、前記対象は、対象から得られた腫瘍サンプルにおいて、(ｉ)高いＬＡＧ－３－Ｄスコア；(ｉｉ)高いＬＡＧ－３－Ｐスコアまたは(ｉｉｉ)高いＬＡＧ－３－Ｄスコアおよび高いＬＡＧ－３－Ｐスコア双方を示すものとして同定される。本開示はまた、ＬＡＧ－３アンタゴニスト治療に適した癌に罹患した対象を同定するためのＬＡＧ－３アンタゴニストを提供するものであって、対象から得られた腫瘍サンプルにおいて、(ｉ)ＬＡＧ－３－Ｄスコア；(ｉｉ)ＬＡＧ－３－Ｐスコア；または(ｉｉｉ)ＬＡＧ－３－ＤスコアおよびＬＡＧ－３－Ｐスコア双方が計算される。

【0072】

Ｉ．用語
本開示内容が、より容易に理解され得るように、特定の用語を最初に定義する。本願で使用される場合、本明細書で明示的に別段の規定がある場合を除き、以下の各用語は、以下に規定される意味を有するものとする。追加の定義は、本願全体を通して示される。

【0073】

用語「ａ」または「ａｎ」が付いた実体は、その実体の１つ以上を指すことに留意されたい；例えば、「ａ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ sｅｑｕｅｎｃｅ」とは、１つ以上のヌクレオチド配列を表すと理解される。このように、用語「ａ」(または「ａｎ」)、「１つまたは複数」および「少なくとも１つ」は、本明細書において互換的に使用することができる。

【0074】

本明細書で使用される用語「および／または」は、２つの指定された特徴または構成要素の各々が、他方を伴って、または伴わずに具体的に開示されていると理解されるものである。したがって、本明細書において「Ａおよび／またはＢ」のようなフレーズで使用される「および／または」という用語には、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」(単独)および「Ｂ」(単独)を含むようことが意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」などのフレーズで使用される「および／または」という用語は、以下の態様の各々を包含することが意図されている：Ａ、ＢおよびＣ；Ａ、ＢまたはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ(単独)；Ｂ(単独)；およびＣ(単独)。

【0075】

本明細書において態様が「を含む」という言葉で説明されている場合はどこでも、「からなる」および／または「から本質的になる」という言葉で説明される別の類似態様もまた提供されることが理解される。

【0076】

用語「約」または「を本質的に含む」とは、当業者によって決定される特定の値または組成物の許容誤差範囲内にある値または組成物を指し、これは、その値または組成物が測定または決定される方法、即ち、測定システムの限界値に部分的に依存するであろう。例えば、「約」または「を本質的に含む」とは、当業者による１標準偏差以内または１標準偏差以上を意味することが可能である。あるいは、「約」または「を本質的に含む」は、１０％または２０％までの範囲(すなわち、±１０％または±２０％)を意味することができる。例えば、約３ｍｇは、２.７ｍｇと３.３ｍｇの間(１０％の場合)または２.４ｍｇと３.６ｍｇの間(２０％の場合)の任意の数を含むことができる。さらに、特に生物学的システムまたはプロセスに関して、用語は、１桁まで値または５倍までの値を意味することができる。特定の値または組成物が、本願および特許請求の範囲内で提供される場合、特に断りの無い限り、「約」または「を本質的に含む」の意味は、その特定の値または組成物の許容誤差範囲内であると仮定されるものとする。

【0077】

本明細書に記載されるように、任意の濃度範囲、％範囲、割合範囲または整数範囲とは、別段の記載が無い限り、言及された範囲内の任意の整数の値および適切な場合にはその小数点以下(整数の１０分の１および１００分の１など)を含むものと理解される。

【0078】

別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、この開示が関連する技術分野における通常の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。例えば、Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; and the Oxford Dictionary of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Pressは、当業者に本開示に用いられる多くの用語を一般的な辞書にて提供している。

【0079】

単位、接頭辞および記号は、国際単位系(ＳＩ)で認められた形式で示される。数値の範囲は、その範囲を定義する数値を含む。

【0080】

本明細書で提供される見出しは、本明細書全体を参照させることができる本開示の様々な態様を制限するものではない。従って、後記に定義される用語は、本明細書全体を参照することにより、より完全に定義される。

【0081】

「アンタゴニスト」とは、限定するものではないが、標的分子(例えば、ＬＡＧ－３)の相互作用または活性を、遮断、低下または制限することができる任意の分子を含むものとする。いくつかの態様において、アンタゴニストは抗体である。他の態様では、アンタゴニストは低分子を含む。用語「アンタゴニスト」および「阻害剤」は、本明細書において互換的に使用される。

【0082】

「抗体」(Ａｂ)には、抗原に特異的に結合し、かつジスルフィド結合によって相互に結合した少なくとも２本の重(Ｈ)鎖と２本の軽(Ｌ)鎖、またはその抗原結合部分を含む糖タンパク質免疫グロブリンを含む。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域(本明細書ではＶ_Ｈと略記する)および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つの定常ドメインであるＣ_Ｈ１、Ｃ_Ｈ２およびＣ_Ｈ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書ではＶ_Ｌと略記する)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つの定常ドメインであるＣＬを含む。Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌ領域は、相補性決定領域(ＣＤＲ)と呼ばれる超可変領域とフレームワーク領域(ＦＲ)と呼ばれるより保存性の高い領域にさらに細分され得る。Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌは、各々３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含み、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって以下の順番で配置されている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖と軽鎖の可変領域には、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞(例えば、エフェクター細胞)および古典的補体系の第１成分(Ｃ１ｑ)を含む宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介することができる。重鎖は、Ｃ末端リジンを有することも、有さないことも可能である。

【0083】

免疫グロブリンは、一般に知られているアイソタイプ(例えば、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含むが、これらに限定されない)のいずれかから得ることができる。ＩｇＧサブクラスも当業者にはよく知られており、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４が挙げられるが、これらに限定するものではない。「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体類またはサブクラス(例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１)を指す。用語「抗体」は、例えば、天然に存在する抗体および天然に存在しない抗体の両方；モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体；キメラ抗体およびヒト化抗体；ヒトまたは非ヒト抗体；完全合成抗体；単鎖抗体；単一特異性抗体；二重特異性抗体；および多重特異性抗体が挙げられる。非ヒト抗体は、ヒトにおける免疫原性を低下させるように組換え法によりヒト化することができる。明示的に記載されていない場合、および文脈上別の意味を示さない限り、用語「抗体」は、前述の免疫グロブリンのいずれかの抗原結合断片または抗原結合部分を含み、免疫グロブリン全体が結合する抗原と特異的に結合する能力を保持する１価および２価の断片または一部分も含む。抗原結合部分」または「抗原結合断片」の例としては、以下のものが挙げられる：(１)Ｖ_Ｌ、Ｖ_Ｈ、Ｌ_ＣおよびＣ_Ｈ１ドメインからなるＦａｂ断片(パパイン切断による断片)または類似の１価の断片；(２)ヒンジ領域でジスルフィド結合した２つのＦａｂ断片からなるＦ(ａｂ')_２断片(ペプシン切断による断片)または類似の２価の断片；(３)Ｖ_ＨドメインおよびＣ_Ｈ１ドメインを含むＦｄ断片；(４)１本のアームのＶ_ＬドメインおよびＶ_Ｈドメインを含むＦｖ断片；(５) Ｖ_Ｈドメインからなる単一ドメイン抗体(ｄＡｂ)断片(Ward et al., (1989) Nature 341:544-546)；(６)２つのＶ_Ｈドメインをヒンジで連結した２価のシングルドメイン抗体(二重親和性再標的化抗体(ＤＡＲＴ)または(７)二重可変ドメイン免疫グロブリン。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメインであるＶ_ＬおよびＶ_Ｈは、別々の遺伝子によってコードされているが、これらは組換え法を用いて、Ｖ_ＬおよびＶ_Ｈ領域が対になって一価の分子を形成する一本のタンパク質鎖として作成することができる合成リンカーにより連結することができる(単鎖Ｆｖ(ｓｃＦｖ)として知られている；例えば、Bird et. al(1988) Science 242:423-426; およびHustona et al.(1988) Proc. Natl.Acad. Sci. USA 85:5879-5883を参照されたい)。これらの抗原結合部分または断片は、当業者に公知の従来技術を用いて得られ、その部分または断片は、インタクトな抗体と同様の方法で有用性についてスクリーニングされる。抗原結合部分または断片は、組換えＤＮＡ技術によって、またはインタクトな免疫グロブリンの酵素的または化学的切断によって製造することができる。

【0084】

「単離抗体」とは、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す(例えば、ＬＡＧ－３に特異的に結合する単離抗体は、ＬＡＧ－３以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない)。しかし、ＬＡＧ－３に特異的に結合する単離抗体は、別の抗原、例えば、異なる種由来のＬＡＧ－３分子に対して交差反応性を有する場合がある。さらに、単離抗体は、他の細胞性物質および／または化学物質を実質的に含まない可能性がある。

【0085】

用語「モノクローナル抗体」(ｍＡｂ)とは、単一分子組成の抗体分子、即ち、一次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに対して１つの結合特異性および親和性を提示する抗体分子の非天然調製物を意味する。モノクローナル抗体は、単離抗体の一例である。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ、組換え、トランスジェニックまたは当業者に知られた他の技術により産生することができる。

【0086】

「ヒト抗体」(ＨｕＭＡｂ)は、フレームワーク領域およびＣＤＲ領域の両方が、ヒト生殖細胞系の免疫グロブリン配列から得られる可変領域を有する抗体を指す。さらに、抗体が定常領域を含む場合、定常領域もまた、ヒト生殖細胞系の免疫グロブリン配列から得られる。本開示のヒト抗体は、ヒト生殖細胞系の免疫グロブリン配列にコードされていないアミノ酸残基(例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでランダムまたは部位特異的変異誘発によるか、またはｉｎ ｖｉｖｏで体細胞変異によって導入された変異)を含むことができる。しかし、本明細書で使用される「ヒト抗体」という用語は、マウスなどの別の哺乳類種の生殖細胞系列から得られるＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列にグラフトされた抗体を含むことを意図するものではない。用語「ヒト抗体」および「完全ヒト抗体」および同義に使用される。

【0087】

「ヒト化抗体」とは、非ヒト抗体のＣＤＲの外側のアミノ酸の一部、大部分または全部が、ヒト免疫グロブリンから得られた対応するアミノ酸で置換されている抗体をいう。抗体のヒト化形態の一態様では、ＣＤＲの外側のアミノ酸の一部、大部分または全部がヒト免疫グロブリン由来のアミノ酸で置換されているが、１つまたは複数のＣＤＲ内のアミノ酸の一部、大部分または全部は変化していない。アミノ酸の僅かな付加、欠失、挿入、置換または修飾は、抗体が特定の抗原に結合する能力を損なわない限り、許容される。ヒト化抗体」は、元の抗体と同様の抗原特異性を保持する。

【0088】

「キメラ抗体」とは、可変領域がある特定種に由来し、定常領域がその他の種に由来する抗体を指し、例えば、可変領域がマウス抗体に由来し、定常領域がヒト抗体に由来する抗体である。

【0089】

「抗抗原抗体」とは、抗原に特異的に結合する抗体のことである。例えば、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＬＡＧ－３に、抗ＰＤ－１抗体はＰＤ－１に、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＰＤ－Ｌ１に、抗ＣＴＬＡ－４抗体はＣＴＬＡ－４に、それぞれ特異的に結合する。

【0090】

「ＬＡＧ－３」とは、リンパ球活性化遺伝子－３のことである。用語「ＬＡＧ－３」は、バリアント、アイソフォーム、ホモログ、オルソログおよびパラログを含む。例えば、ヒトＬＡＧ－３タンパク質に特異的な抗体は、ある場合には、ヒト以外の種からのＬＡＧ－３タンパク質と交差反応する場合がある。別の態様において、ヒトＬＡＧ－３タンパク質に特異的な抗体は、ヒトＬＡＧ－３タンパク質に完全に特異的であり、種または他のタイプの交差反応を示さないか、または別の特定種からのＬＡＧ－３と交差反応し得るが、その他の全ての種とは交差反応しない(例えば、サルＬＡＧ－３と交差反応するがマウスＬＡＧ－３とは交差反応しない)。用語「ヒトＬＡＧ－３」は、ヒト配列ＬＡＧ－３を指し、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＰ＿００２２７７を有するヒトＬＡＧ－３の全アミノ酸配列を指す。用語「マウスＬＡＧ－３」は、マウス配列ＬＡＧ－３を指し、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＰ＿０３２５０５を有するマウスＬＡＧ－３の全アミノ酸配列を指す。ＬＡＧ－３は、例えば、ＣＤ２２３として当技術分野でも知られている。ヒトＬＡＧ－３配列は、例えば保存された変異または非保存領域における変異を有することでＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＰ＿００２２７７のヒトＬＡＧ－３と異なる可能性があるが、このＬＡＧ－３は、ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＰ＿００２２７７のヒトＬＡＧ－３と実質的に同じ生物学的機能を有する。例えば、ヒトＬＡＧ－３の生物学的機能とは、本開示の抗体によって特異的に結合されるＬＡＧ－３の細胞外ドメインにエピトープを有すること、またはヒトＬＡＧ－３の生物学的機能とは、ＭＨＣクラスＩＩ分子と結合することである。

【0091】

「プログラム死－１」(ＰＤ－１)とは、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫抑制性受容体を指す。ＰＤ－１は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、以前に活性化されたＴ細胞で優位に発現し、２つのリガンド、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２に結合する。本明細書で使用する「ＰＤ－１」という用語は、ヒトＰＤ－１(ｈＰＤ－１)、ｈＰＤ－１の変異体、アイソフォームおよび種ホモログ、ならびにｈＰＤ－１と少なくとも一つの共通のエピトープを有するアナログを含む。ｈＰＤ－１の完全な配列は、ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｕ６４８６３として見出すことができる。「ＰＤ－１」および「ＰＤ－１受容体」は、本明細書において互換的に使用される。

【0092】

「プログラム死リガンド－１」(ＰＤ－Ｌ１)は、ＰＤ－１に結合するとＴ細胞の活性化およびサイトカイン分泌をダウンレギュレートするＰＤ－１の２つの細胞表面糖タンパク質リガンドのうちの１つ(もう一方はＰＤ－Ｌ２)である。本明細書で使用される「ＰＤ－Ｌ１」という用語は、ヒトＰＤ－Ｌ１(ｈＰＤ－Ｌ１)、ｈＰＤ－Ｌ１の変異体、アイソフォームおよび種ホモログ、ならびにｈＰＤ－Ｌ１と少なくとも１つの共通エピトープを有するアナログを含む。ｈＰＤ－Ｌ１の完全な配列は、ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｑ９ＮＺＱ７にて見出すことができる。ヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質は、ヒトＣＤ２７４遺伝子(ＮＣＢＩ Ｇｅｎｅ ＩＤ：２９１２６)によりコードされる。

【0093】

本明細書で使用する「プログラム死リガンド－２」および「ＰＤ－Ｌ２」という用語は、ヒトＰＤ－Ｌ２(ｈＰＤ－Ｌ２)、ｈＰＤ－Ｌ２の変異体、アイソフォームおよび種ホモログ、ならびにｈＰＤ－Ｌ２と少なくとも一つの共通エピトープを有するアナログを含む。ｈＰＤ－Ｌ２の完全な配列は、ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｑ９ＢＱ５１にて見出すことができる。

【0094】

「細胞傷害性Ｔリンパ球抗原－４」(ＣＴＬＡ－４)とは、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫抑制性受容体を指す。ＣＴＬＡ－４は、ｉｎ ｖｉｖｏでＴ細胞上にのみ発現し、２つのリガンド、ＣＤ８０およびＣＤ８６(各々、Ｂ７－１およびＢ７－２とも呼ばれる)に結合する。本明細書で使用する「ＣＴＬＡ－４」という用語は、ヒトＣＴＬＡ－４(ｈＣＴＬＡ－４)、ｈＣＴＬＡ－４の変異体、アイソフォームおよび種ホモログ、ならびにｈＣＴＬＡ－４と少なくとも一つの共通エピトープを有するホモログを含む。ｈＣＴＬＡ－４の完全な配列は、ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＡＡＢ５９３８５として見出すことができる。

【0095】

「Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン－３」(ＴＩＭ－３)は、Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２(ＨＡＶＣＲ２)としても知られており、最初に活性化ＩＦＮ－γ産生Ｔ細胞(例えば、Ｉ型ヘルパーＣＤ４＋Ｔ細胞および細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞)上で同定され、ガレクチン－９に結合後、Ｔ細胞死または疲弊を誘導することが示されたＩ型膜貫通タンパク質をいう。本明細書で使用する「ＴＩＭ－３」という用語は、ヒトＴＩＭ－３(ｈＴＩＭ－３)、ｈＴＩＭ－３の変異体、アイソフォームおよび種ホモログ、ならびにｈＴＩＭ－３と少なくとも１つの共通エピトープを有するアナログを含む。ｈＴＩＭ－３の２つのアイソフォームが同定されている。アイソフォーム１(ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＰ＿１１６１７１)は、３０１個のアミノ酸から構成され、カノニカル配列を示す。アイソフォーム２(ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＡＡＨ２０８４３)は、１４２個のアミノ酸から構成され、かつ可溶性である。

【0096】

ＬＡＧ－３の発現に関する用語「ＬＡＧ－３陽性」または「ＬＡＧ－３発現陽性」とは、腫瘍細胞および腫瘍浸潤性炎症細胞を含む試験用組織サンプル中の細胞の割合が、該組織サンプルがＬＡＧ－３を発現していると評価されるスコアの割合以上であることを意味する。

【0097】

「ＬＡＧ－３陰性」または「ＬＡＧ－３発現陰性」とは、腫瘍細胞および腫瘍浸潤性炎症細胞を含む試験用組織サンプル中のＬＡＧ－３陽性またはＬＡＧ－３発現陽性でない細胞の割合を意味する。

【0098】

細胞表面ＰＤ－Ｌ１発現に関する用語「ＰＤ－Ｌ１陽性」または「ＰＤ－Ｌ１発現陽性」とは、腫瘍細胞および腫瘍浸潤性炎症細胞を含む試験用組織サンプル中の細胞の割合が、該組織サンプルが細胞表面ＰＤ－Ｌ１を発現していると評価されるスコアの割合以上であることを意味する。

【0099】

細胞表面ＰＤ－Ｌ１発現に関する用語「ＰＤ－Ｌ１陰性」または「ＰＤ－Ｌ１発現陰性」とは、腫瘍細胞および腫瘍浸潤性炎症細胞を含む試験用組織サンプル中のＰＤ－Ｌ１陽性またはＰＤ－Ｌ１発現陽性ではない細胞の割合を意味する。

【0100】

本明細書で使用する「腫瘍遺伝子変異量」(ＴＭＢ)という用語は、腫瘍のゲノムにおける体細胞変異の数および／または腫瘍のゲノムの領域あたりの体細胞変異の数を意味する。免疫系がこれらを自己と認識する可能性が高いため、ＴＭＢを決定する際には生殖細胞系列(遺伝性)変異体は除外される。腫瘍遺伝子変異量(ＴＭＢ)はまた、「腫瘍変異負荷」、「腫瘍遺伝子変異担持」、または「腫瘍変異的負荷」と互換的に使用することが可能である。

【0101】

「対象」には、任意のヒトまたは非ヒト動物が含まれる。「非ヒト動物」という用語は、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌなどの脊椎動物、およびマウス、ラット、モルモットなどの齧歯類を含むが、これらに限定されるものではない。好ましい態様では、対象は、ヒトである。用語、「対象」および「患者」は、本明細書において互換的に使用される。

【0102】

「投与」とは、当業者に知られている様々な方法および送達システムのいずれかを用いて、治療薬を含む組成物を対象に物理的に導入することを指す。免疫療法、例えばＬＡＧ－３アンタゴニストの好ましい投与経路は、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または別の非経口投与経路、例えば注射または点滴による投与を含む。本明細書で使用する「非経口投与」というフレーズは、経腸投与および局所投与以外の、通常は注射による投与様式を意味し、後記に限定するものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ管内、病巣内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管内、皮下、皮内、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および注入、ならびにｉｎ ｖｉｖｏエレクトロポレーションが挙げられる。いくつかの態様において、製剤は、非経口経路、いくつかの態様において、経口で投与される。その他の非経口経路には、局所、表皮または粘膜の投与経路、例えば、経鼻、経膣、直腸、舌下または局所的な投与が含まれる。投与は、例えば、１回、複数回および／または１回以上の延長期間にわたって行うことができる。

【0103】

対象の「治療」または「療法」とは、疾患に関連する兆候、合併症または症状、あるいは生化学的兆候の、逆転、緩和、改善または阻害、あるいは進行、発症、重症化または再発の遅延を目的として、対象に行われるあらゆる種類の介入またはプロセス、あるいは対象への有効薬剤の投与をいう。ＲＥＣＩＳＴ(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)は、治療効果の指標であり、治療中に腫瘍が反応、安定、進行する時期を定義する確立された規則である。ＲＥＣＩＳＴ １.１は、成人および小児がん臨床試験で使用するための、腫瘍の大きさの変化を客観的に評価するための固形腫瘍の基準および定義に関する現在のガイドラインである。

【0104】

本明細書で使用する「有効な治療」とは、有益な効果、例えば、疾患または障害の少なくとも１つの症状の改善をもたらす治療を指す。有益な効果とは、ベースラインに対する改善、即ち、その方法に従って治療を開始する前に行われた測定または所見に対する改善の形態をとり得ることである。有益な効果は、固形腫瘍マーカーが有害な進行の阻止、低下、遅延または安定化形態にすることもできる。有効な治療とは、固形腫瘍の少なくとも１つの症状の緩和を指すことができる。そのような有効な治療は、例えば、患者の痛みを軽減し、病変の大きさおよび／または数を減らし、腫瘍の転移を軽減または防止し、および／または腫瘍の成長を遅らせることができる。

【0105】

「有効量」という用語は、所望の生物学的、治療的および／または予防的結果をもたらす薬剤の量を指す。その結果とは、疾患の兆候、症状、原因の１つまたは複数の低下、改善、緩和、遅延および／または生物学的システムのその他の任意の所望の変化であり得る。固形腫瘍に関して、有効量は、腫瘍を退縮させるおよび／または腫瘍の成長速度を低下させる(腫瘍の成長を抑制する等)、あるいはその他の不要な細胞増殖を遅延させるのに十分な量を含んでいる。いくつかの態様において、有効量は、腫瘍の再発を防止または遅延させるのに十分な量である。有効量は、１回または複数回の投与で投与することができる。有効量の薬剤または組成物は、以下のことが可能である：(ｉ)癌細胞の数を低下させること；(ｉｉ)腫瘍の大きさを低下させること；(ｉｉｉ)癌細胞の末梢器官への浸潤を、阻害、遅延、ある程度の遅延および停止させること；(ｉｖ)腫瘍転移を抑制すること(すなわち、ある程度遅くし、停止させること)；(ｖ)腫瘍増殖を阻害すること；(ｖｉ)腫瘍の発生および／または再発を防止または遅延させること；および／または(ｖｉｉ)癌と関連して起こる一つまたは複数の兆候をある程度まで緩和させること。例えば、「有効量」とは、進行性の固形腫瘍などの癌の有意な低下または癌の進行の遅延に影響を与えることが臨床的に証明された、抗ＬＡＧ－３抗体単独の量、または抗ＬＡＧ－３抗体と追加の治療剤(例えば、抗ＰＤ－１抗体)を組み合わせた量である。

【0106】

本明細書で使用する場合、「固定用量」、「一定用量」および「一定の固定用量」という用語は互換的に使用され、患者の体重または体表面積(ＢＳＡ)を考慮せずに患者に投与される用量を意味する。したがって、固定用量または一定用量は、ｍｇ／ｋｇ用量として示されず、むしろ薬剤の絶対量(例えば、μｇまたはｍｇ量)として示される。

【0107】

本発明の組成物に関する「固定用量の組み合わせ」という用語の使用は、単一の組成物中の本明細書に記載の２つ以上の異なる阻害剤(例えば、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体)が、特定の(固定)割合で各々組成物中に存在することを意味する。いくつかの態様において、固定用量とは、阻害剤の重量(例えば、ｍｇ)に基づく。特定の態様では、固定用量は、阻害剤の濃度(例えば、ｍｇ／ｍｌ)に基づく。いくつかの態様において、割合は、少なくとも約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１または約２：１のｍｇ第１の阻害剤とｍｇ第２の阻害剤である。例えば、第１抗体と第２抗体が３：１の割合とは、バイアルが、約２４０ｍｇの第１抗体と８０ｍｇの第２抗体、または約３ｍｇ／ｍｌの第１抗体と１ｍｇ／ｍｌの第２抗体を含むことができることを意味し得る。

【0108】

本明細書でいう「体重に応じた投与量」とは、患者に投与される量が、患者の体重に基づいて計算されることを意味する。例えば、体重６０ｋｇの患者が、３ｍｇ／ｋｇの抗ＬＡＧ－３抗体と３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ－１抗体の組み合わせを必要とする場合、抗ＬＡＧ－３抗体と抗ＰＤ－１抗体が１：１の割合の固定用量の組み合わせから、抗ＬＡＧ－３抗体の適切な量(すなわち、１８０ｍｇ)および抗ＰＤ－１抗体の適切な量(すなわち、１８０ｍｇ)を導きだすことができる。

【0109】

本明細書で使用される「投与間隔」は、本明細書に開示される製剤の複数回投与が、対象に投与される間に経過する時間を意味する。従って、投与間隔は、範囲として示すことができる。

【0110】

本明細書で使用される「投与頻度」という用語は、所定時間内に本明細書に開示された製剤の用量を投与する頻度を意味する。投与頻度は、例えば、１週間に１回または２週間に１回など、所定時間あたりの投与回数として示すことができる。

【0111】

本明細書で使用される「約１週間に１回」、「約１週毎に１回」、「約２週間毎に１回」、またはその他の類似した投与間隔の用語は、近似値を意味し、「約１週間に１回」または「約１週毎に１回」には、７日毎±２日、即ち５日毎～９日毎が含まれ得る。したがって、「１週間に１回」の投与頻度は、５日毎、６日毎、７日毎、８日毎、または９日毎であり得る。「約３週間に１回」には、２１日毎±３日毎、即ち２５日毎～３１日毎が含まれ得る。同様の近似値が、例えば、約２週間に１回、約４週間に１回、約５週間に１回、約６週間に１回、約７週間に１回、約８週間に１回、約９週間に１回、約１０週間に１回、約１１週間に１回および約１２週間に１回に適用される。いくつかの態様において、約６週間に１回または約１２週間に１回の投与間隔は、最初の投与が、第１週の任意の日に投与され、その後、次の投与がそれぞれ第６週または第１２週の任意の日に投与され得ることを意味する。その他の態様において、約６週間に１回または約１２週間に１回の投与間隔とは、最初の投与が、第１週の特定の日(例えば、月曜日)に投与され、その後、次の投与が第６週または第１２週の同じ日(すなわち、月曜日)にそれぞれ投与されることを意味する。

【0112】

本明細書で使用する「有害事象」(ＡＥ)とは、医療処置の使用に関連した、好ましくない、一般に意図しない、または望ましくない兆候(異常な研究所見を含む)、症状または疾患をいう。例えば、有害事象は、治療に対する免疫系の活性化または免疫系細胞(例えば、Ｔ細胞)の増殖と関連し得る。医療処置とは、１つ以上の関連するＡＥを示す可能性があり、各ＡＥは、同じか、または異なるレベルの重症度を示す場合もある。「有害事象を変えること」ができる方法とは、異なる治療レジメンの使用に関連する１つ以上のＡＥの発生率および／または重症度を減少させる治療レジメンを意味する。

【0113】

本明細書で使用する「腫瘍」という用語は、前癌病変を含む良性(非癌性)または悪性(癌性)のいずれかの過剰な細胞の成長または増殖に起因する組織の塊を指す。

【0114】

例えば、「抗癌剤」は、対象における癌の退縮を促進するものである。好ましい態様において、治療上有効な量の薬剤は、癌を除去する時点まで癌の退縮を促進する。「癌の退縮を促進する」とは、有効量の抗癌剤を、単独または別の薬剤と組み合わせて投与することにより、腫瘍の成長または大きさの低下、腫瘍の壊死、少なくとも一つの疾患症状の重症度の低下、疾患症状が無い期間の頻度と期間の増加、または疾患による苦痛による障害または障害の防止がもたらされることを意味する。さらに、治療に関する「有効な」および「効果」という用語は、薬理学的効果および生理学的安全性の両方を含む。薬理学的有効性とは、患者の癌の退縮を促進する薬剤の能力を指す。生理学的安全性とは、薬剤の投与に起因する細胞、器官および／または生体レベルでの毒性またはその他の有害な生理学的作用(副作用)レベルを指す。

【0115】

腫瘍の治療のための例として、治療上有効な量の抗癌剤は、好ましくは、未治療の対象と比較して、少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％または少なくとも約８０％まで細胞増殖または腫瘍増殖を阻害する。本開示の他の態様において、腫瘍退縮は、少なくとも約２０日、少なくとも約４０日または少なくとも約６０日の期間、観察かつ維持され得る。治療効果に関してこれらの最終的な計測値にもかかわらず、免疫療法薬の評価は、免疫関連の反応パターンについても考慮せねばならない。

【0116】

本明細書で使用する「癌免疫」治療または「Ｉ－Ｏ」または「ＩＯ」治療とは、対象の腫瘍を標的にして治療するために免疫応答を利用することを含む治療をいう。このように、本明細書で使用されるように、Ｉ－Ｏ治療は、抗癌剤療法の一種である。いくつかの態様において、Ｉ－Ｏ治療は、抗体またはその抗原結合断片を、対象に投与することを含む。いくつかの態様において、Ｉ－Ｏ治療は、免疫細胞(例えば、改変Ｔ細胞、例えば、キメラ抗原受容体または特定のＴ細胞受容体を発現するように改変されたＴ細胞などのＴ細胞)を、対象に投与することを含む。いくつかの態様において、Ｉ－Ｏ治療は、対象に治療用ワクチンを投与することを含む。いくつかの態様において、Ｉ－Ｏ治療は、対象にサイトカインまたはケモカインを投与することを含む。いくつかの態様において、Ｉ－Ｏ治療は、対象にインターロイキンを投与することを含む。いくつかの態様において、Ｉ－Ｏ治療は、対象にインターフェロンを投与することを含む。いくつかの態様において、Ｉ－Ｏ治療は、コロニー刺激因子を対象に投与することを含んでいる。

【0117】

「免疫反応」とは、免疫系の細胞(例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー(ＮＫ)細胞、マクロファージ、好酸球、マスト細胞、樹状細胞および好中球)およびこれらの細胞のいずれか、または肝臓によって産生される可溶性高分子(例えば、抗体、サイトカインおよび補体)の作用をいい、これらが、侵入した病原体、病原体に感染した細胞または組織、癌細胞または他の異常細胞、あるいは自己免疫または病的炎症の場合には正常なヒト細胞または組織を、選択的に標的化し、結合し、損傷し、破壊し、および／または脊椎動物の体内から排除する作用をいう。

【0118】

「腫瘍浸潤性炎症細胞」または「腫瘍関連炎症細胞」は、通常、対象における炎症反応に関与し、腫瘍組織に浸潤する任意のタイプの細胞である。このような細胞には、腫瘍浸潤リンパ球(ＴＩＬ)、マクロファージ、単球、好酸球、組織球および樹状細胞が含まれる。

【0119】

本明細書で使用する「腫瘍サンプル」という用語は、対象の腫瘍から単離された腫瘍物質を指す。腫瘍サンプルは、例えば、免疫組織化学(ＩＨＣ)による標的タンパク質の発現(例えば、ＬＡＧ－３、ＭＨＣクラスＩＩ、および／または腫瘍抗原)を実測するために適した腫瘍の任意の部分を含むことができる。一態様において、腫瘍サンプルは、腫瘍組織生検、例えば、ホルマリン固定パラフィン包埋(ＦＦＰＥ)腫瘍組織または瞬間凍結させた腫瘍組織等である。別の態様では、腫瘍サンプルは、複数の腫瘍切片に切断される。他の態様において、腫瘍サンプルは、複数の切片へと連続的に切断される。

【0120】

様々な本開示の態様を、以下の下位項目においてさらに詳細に記述する。

【0121】

ＩＩ．本願方法
本明細書において提供されるものは、ＬＡＧ－３アンタゴニスト治療に適しているか、または応答性のヒト対象またはヒト対象集団を同定または選択することによって、ＬＡＧ－３アンタゴニスト治療の効力を増加させる方法である。本明細書で提供される方法は、ＬＡＧ－３アンタゴニスト治療に適しているか、または応答性のあるヒト対象の定量的空間プロファイリングに関する。一態様において、本開示は、癌を治療する方法に関するもので、例えば、リンパ球活性化遺伝子－３(ＬＡＧ－３)アンタゴニストを対象に投与することを特徴とし、前記対象が、対象から得られた腫瘍サンプルにおいて、(ｉ)高いＬＡＧ－３密度(ＬＡＧ－３－Ｄ)スコア、(ｉｉ)高いＬＡＧ－３の割合(ＬＡＧ－３－Ｐ)スコア、または(ｉｉｉ)高いＬＡＧ－３－Ｄスコアおよび高いＬＡＧ－３－Ｐスコア双方を示すものとして同定される、治療を必要としているヒト対象における腫瘍の体積および／または増殖を低下させる方法に関する。

【0122】

別の態様において、本開示は、(ａ)対象から得られた腫瘍サンプルにおいて、(ｉ)高いＬＡＧ－３－Ｄスコア、(ｉｉ)高いＬＡＧ－３－Ｐスコア、または(ｉｉｉ)高いＬＡＧ－３－Ｄスコアおよび高いＬＡＧ－３－Ｐスコア双方を示す対象を同定すること：および(ｂ)対象に対してＬＡＧ－３アンタゴニストを投与することを特徴とする、治療を必要としているヒト対象の癌を治療する方法に関する。

【0123】

別の態様において、本開示は、ＬＡＧ－３アンタゴニスト治療に適している癌に罹患したヒト対象を同定または選択する方法であって、ＬＡＧ－３アンタゴニスト治療を必要としている対象から得られた腫瘍サンプルにおいて、(ｉ)ＬＡＧ－３－Ｄスコア、(ｉｉ)ＬＡＧ－３－Ｐスコアまたは(ｉｉｉ)ＬＡＧ－３－ＤスコアおよびＬＡＧ－３－Ｐスコア双方を計算することを特徴とする方法に関する。いくつかの態様において、対象は、高いＬＡＧ－３－Ｄスコア、高いＬＡＧ－３－Ｐスコア、または高いＬＡＧ－３－Ｄスコアおよび高いＬＡＧ－３－Ｐスコア双方を示す。いくつかの態様において、本願方法は、対象に、ＬＡＧ－３アンタゴニストを投与することをさらに含む。いくつかの態様において、本願方法によって同定または選択された対象は、ＬＡＧ－３アンタゴニスト治療に応答性である。

【0124】

別の態様において、本開示は、治療を必要としているヒト対象の癌を治療するためのＬＡＧ－３アンタゴニストに関し、前記対象は、対象から得られた腫瘍サンプルにおいて、(ｉ)高いＬＡＧ－３－Ｄスコア、(ｉｉ)高いＬＡＧ－３－Ｐスコア、または(ｉｉｉ)高いＬＡＧ－３－Ｄスコアおよび高いＬＡＧ－３－Ｐスコア双方を示すものとして同定される。

【0125】

別の態様において、本開示は、ＬＡＧ－３アンタゴニスト治療に適している癌に罹患した対象を同定または選択するためのＬＡＧ－３アンタゴニストに関するもので、対象から得られた腫瘍サンプルにおいて、(ｉ)ＬＡＧ－３－Ｄスコア、(ｉｉ)ＬＡＧ－３－Ｐスコア、または(ｉｉｉ)ＬＡＧ－３－ＤスコアおよびＬＡＧ－３－Ｐスコア双方が計算される。いくつかの態様において、対象は、高いＬＡＧ－３－Ｄスコア、高いＬＡＧ－３－Ｐスコア、または高いＬＡＧ－３－Ｄスコアおよび高いＬＡＧ－３－Ｐスコア双方を示す。いくつかの態様において、本願方法によって同定または選択された対象は、ＬＡＧ－３アンタゴニスト治療に応答性である。

【0126】

ＩＩ．Ａ．ＬＡＧ－３－ＤスコアおよびＬＡＧ－３－Ｐスコア
本開示によるＬＡＧ－３－Ｄスコアは、腫瘍サンプル中の主要組織適合性複合体クラスＩＩ(ＭＨＣＩＩ)を発現する１つまたは複数の腫瘍細胞の近傍においてＬＡＧ－３を発現するＴ細胞の密度を測定することによって決定することができる。いくつかの態様において、ＬＡＧ－３－Ｄスコアは、(ｉ)ＭＨＣＩＩを発現する腫瘍細胞の近傍においてＬＡＧ－３を発現するＴ細胞の数を、(ｉｉ)腫瘍サンプルの腫瘍面積(ｍｍ^２)で割った値として算出される。

【0127】

本開示によるＬＡＧ－３－Ｐスコアは、腫瘍サンプル中のＭＨＣＩＩを発現する１つまたは複数の腫瘍細胞の近傍においてＬＡＧ－３を発現するＴ細胞の割合を測定することによって決定することができる。いくつかの態様において、ＬＡＧ－３－Ｐスコアは、(ｉ)ＭＨＣＩＩを発現する腫瘍細胞の近傍においてＬＡＧ－３を発現するＴ細胞の数を、(ｉｉ)腫瘍サンプル中のＬＡＧ－３を発現するＴ細胞の総数で割った値として算出される。

【0128】

いくつかの態様において、近傍とは、ＬＡＧ－３を発現しているＴ細胞の細胞表面とＭＨＣＩＩを発現している腫瘍細胞の細胞表面との間の距離である。

【0129】

いくつかの態様において、近傍とは、ＬＡＧ－３を発現しているＴ細胞の核とＭＨＣＩＩを発現する腫瘍細胞の核の間の距離である。

【0130】

いくつかの態様において、近傍とは、ＬＡＧ－３とＭＨＣクラスＩＩとの間、および／またはＬＡＧ－３と腫瘍細胞上に発現する腫瘍抗原との間の距離である。

【0131】

いくつかの態様において、近傍とは、約５０μｍに等しいか、またはそれ以下、約４５μｍに等しいか、またはそれ以下、約４０μｍに等しいか、またはそれ以下、約３５μｍに等しいか、またはそれ以下、または約３０μｍに等しいか、またはそれ以下である。いくつかの態様において、近傍とは、約５０μｍに等しいか、またはそれ以下である。いくつかの態様において、近傍とは、約４０μｍに等しいか、またはそれ以下である。いくつかの態様において、近傍とは、約３５μｍに等しいか、またはそれ以下である。いくつかの態様において、近傍とは、約３０μｍに等しいか、またはそれ以下である。

【0132】

いくつかの態様において、腫瘍サンプルは、腫瘍組織生検または腫瘍組織切除から得られた１個以上の腫瘍切片を含む。いくつかの態様において、１個以上の腫瘍切片は、ホルマリン固定、パラフィン包埋腫瘍組織または瞬間凍結腫瘍組織を含む。いくつかの態様において、１個以上の腫瘍切片は、連続的に切断された腫瘍切片を含む。いくつかの態様において、１個以上の腫瘍切片は、免疫組織化学(ＩＨＣ)により染色される。いくつかの態様において、１個以上の腫瘍切片とは、１個の腫瘍切片、２個の腫瘍切片、３個の腫瘍切片、４個の腫瘍切片、５個の腫瘍切片、６個の腫瘍切片、７個の腫瘍切片、８個の腫瘍切片、９個の腫瘍切片、１０個の腫瘍切片、１１個の腫瘍切片、１２個の腫瘍切片、１３個の腫瘍切片、１４個の腫瘍切片、１５個の腫瘍切片、１６個の腫瘍切片、１７個の腫瘍切片、１８個の腫瘍切片、１９個の腫瘍切片、２０個の腫瘍切片、２１個の腫瘍切片、２２個の腫瘍切片、２３個の腫瘍切片、２４個の腫瘍切片、２５個の腫瘍切片、２６個の腫瘍切片、２７個の腫瘍切片、２８個の腫瘍切片、２９個の腫瘍切片または３０個の腫瘍切片を含む。いくつかの態様において、１個以上の腫瘍切片は、３個の腫瘍切片を含んでいる。いくつかの態様では、１個以上の腫瘍切片は、１５個の腫瘍切片を含む。いくつかの態様では、１個以上の腫瘍切片は、１８個の腫瘍切片を含む。いくつかの態様において、１個以上の腫瘍切片は、２０個の腫瘍切片を含む。いくつかの態様では、１個以上の腫瘍切片は、２１個の腫瘍切片を含む。

【0133】

いくつかの態様において、腫瘍サンプルの１個の腫瘍切片は、ＬＡＧ－３および／またはＭＨＣＩＩについて染色される。いくつかの態様において、腫瘍切片は、腫瘍抗原についてさらに染色される。いくつかの態様において、腫瘍抗原は、パンサイトケラチン(ＣＫ)である。いくつかの態様において、腫瘍サンプルの１個の腫瘍切片は、３つのマーカー全て、すなわち、ＬＡＧ－３、ＭＨＣクラスＩＩおよび腫瘍抗原(例えば、パンＣＫ)に対して染色される。

【0134】

いくつかの態様において、腫瘍サンプルは、ＬＡＧ－３について染色された第１の腫瘍切片、ＭＨＣＩＩについて染色された第２の腫瘍切片および腫瘍抗原について染色された第３の腫瘍切片を含んでいる。いくつかの態様において、第１の腫瘍切片、第２の腫瘍切片および第３の腫瘍切片は、腫瘍サンプルから連続的に切り出される。いくつかの態様において、腫瘍サンプルとは、ＬＡＧ－３について染色された第１の腫瘍切片群(例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の腫瘍切片)と、ＭＨＣＩＩについて染色された第２の腫瘍切片群(例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の腫瘍切片)、および腫瘍抗原について染色された第３の腫瘍切片群(例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の腫瘍切片)である。いくつかの態様において、腫瘍切片の第１群、第２群および第３群は、腫瘍サンプルから連続的に切断される。

【0135】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３－ＤスコアおよびＬＡＧ－３－Ｐスコアは、定量的空間プロファイリングによって決定される。いくつかの態様において、定量的空間プロファイリングは、デジタル空間解析である。

【0136】

いくつかの態様において、高いＬＡＧ－３－Ｄスコアは、少なくとも約５個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約６個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約７個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約８個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約９個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約１０個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約１１個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約１２個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約１３個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約１４個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約１５個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約１６個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約１７個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約１８個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約１９個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約２０個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約２５個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約３０個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約３５個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約４０個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約４５個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約５０個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約５５個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約６０個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約６５個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約７０個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約７５個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約８０個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約８５個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約９０個の細胞／ｍｍ^２、少なくとも約９５個の細胞／ｍｍ^２または少なくとも約１００個の細胞／ｍｍ^２である。いくつかの態様において、高いＬＡＧ－３－Ｄスコアは、少なくとも約５個の細胞／ｍｍ^２である。いくつかの態様において、高いＬＡＧ－３－Ｄスコアは、少なくとも約１０個の細胞／ｍｍ^２である。いくつかの態様では、高いＬＡＧ－３－Ｄスコアは、少なくとも約１５個の細胞／ｍｍ^２である。いくつかの態様において、高いＬＡＧ－３－Ｄスコアは、少なくとも約２０個の細胞／ｍｍ^２である。いくつかの態様において、高いＬＡＧ－３－Ｄスコアは、少なくとも約２５個の細胞／ｍｍ^２である。いくつかの態様において、高いＬＡＧ－３－Ｄスコアは、少なくとも約３０個の細胞／ｍｍ^２であり、いくつかの態様において、高いＬＡＧ－３－Ｄスコアは、少なくとも約３５個の細胞／ｍｍ^２である。いくつかの態様において、高いＬＡＧ－３－Ｄスコアは、少なくとも約４０個の細胞／ｍｍ^２である。いくつかの態様では、高いＬＡＧ－３－Ｄスコアは、少なくとも約４５個の細胞／ｍｍ^２である。いくつかの態様において、高いＬＡＧ－３－Ｄスコアは、少なくとも約５０個の細胞／ｍｍ^２である。いくつかの態様において、高いＬＡＧ－３－Ｄスコアは、少なくとも約５５個の細胞／ｍｍ^２である。いくつかの態様では、高いＬＡＧ－３－Ｄスコアは、少なくとも約６０個の細胞／ｍｍ^２である。いくつかの態様では、高いＬＡＧ－３－Ｄスコアは、少なくとも約６５個の細胞／ｍｍ^２である。いくつかの態様では、高いＬＡＧ－３－Ｄスコアは、少なくとも約７０個の細胞／ｍｍ^２である。いくつかの態様では、高いＬＡＧ－３－Ｄスコアは、少なくとも約７５個の細胞／ｍｍ^２である。いくつかの態様では、高いＬＡＧ－３－Ｄスコアは、少なくとも約８０個の細胞／ｍｍ^２である。いくつかの態様では、高いＬＡＧ－３－Ｄスコアは、少なくとも約８５個の細胞／ｍｍ^２である。いくつかの態様では、高いＬＡＧ－３－Ｄスコアは、少なくとも約９０個の細胞／ｍｍ^２である。いくつかの態様では、高いＬＡＧ－３－Ｄスコアは、少なくとも約９５個の細胞／ｍｍ^２である。いくつかの態様において、高いＬＡＧ－３－Ｄスコアは、少なくとも約１００個の細胞／ｍｍ^２である。

【0137】

いくつかの態様において、高いＬＡＧ－３－Ｐスコアは、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％または少なくとも約１００％である。いくつかの態様において、高いＬＡＧ－３－Ｐスコアは、少なくとも約４０％～約１００％である。いくつかの態様において、高いＬＡＧ－３－Ｐスコアは、少なくとも約４０％である。いくつかの態様において、高いＬＡＧ－３－Ｐスコアは、少なくとも約４５％である。いくつかの態様において、高いＬＡＧ－３－Ｐスコアは、少なくとも約５０％である。いくつかの態様において、高いＬＡＧ－３－Ｐスコアは、少なくとも約５５％である。いくつかの態様において、高いＬＡＧ－３－Ｐスコアは、少なくとも約６０％である。いくつかの態様において、高いＬＡＧ－３－Ｐスコアは、少なくとも約６５％である。いくつかの態様において、高いＬＡＧ－３－Ｐスコアは、少なくとも約７０％である。いくつかの態様において、高いＬＡＧ－３－Ｐスコアは、少なくとも約７５％である。いくつかの態様において、高いＬＡＧ－３－Ｐスコアは、少なくとも約８０％である。いくつかの態様において、高いＬＡＧ－３－Ｐスコアは、少なくとも約８５％である。いくつかの態様において、高いＬＡＧ－３－Ｐスコアは、少なくとも約９０％である。いくつかの態様において、高いＬＡＧ－３－Ｐスコアは、少なくとも約９５％である。いくつかの態様において、高いＬＡＧ－３－Ｐスコアは、少なくとも約１００％である。いくつかの態様において、高いＬＡＧ－３－Ｐスコアは、少なくとも約４０％～約１００％である。いくつかの態様において、高いＬＡＧ－３－Ｐスコアは、少なくとも約５０％～約１００％である。いくつかの態様において、高いＬＡＧ－３－Ｐスコアは、少なくとも約６０％～約１００％の間である。いくつかの態様において、高いＬＡＧ－３－Ｐスコアは、少なくとも約７０％～約１００％である。いくつかの態様において、高いＬＡＧ－３－Ｐスコアは、少なくとも約８０％～約１００％である。いくつかの態様において、高いＬＡＧ－３－Ｐスコアは、少なくとも約９０％～約１００％である。

【0138】

ＩＩ．Ｂ．ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび併用療法
いくつかの態様において、本開示は、ＬＡＧ－３アンタゴニストを対象に投与することを含む、治療を必要としているヒト対象の癌を治療するための方法および使用に関する。いくつかの態様において、対象は、ＬＡＧ－３アンタゴニスト単剤療法により投与される、例えば、前記対象は、１個以上の別の治療剤(例えば、抗癌剤)を投与されない。

【0139】

いくつかの態様において、対象は併用療法により投与される、例えば、対象は、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび１つまたは複数の別の治療剤(例えば、抗癌剤)を投与される。

【0140】

いくつかの態様において、癌を治療するための方法および用途は、対象に別のチェックポイント阻害剤を投与することをさらに含む。いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはそれらの任意の組合せを含んでいる。いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体を含む。いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含んでいる。

【0141】

ＩＩ．Ｂ．１．ＬＡＧ－３アンタゴニスト
本明細書で使用されるＬＡＧ－３アンタゴニストには、ＬＡＧ－３結合剤(例えば、ＬＡＧ－３抗体)、および可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチド(例えば、ＬＡＧ－３の細胞外部分を含む融合タンパク質)が含まれるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用される用語「ＬＡＧ－３アンタゴニスト」は、用語「ＬＡＧ－３阻害剤」と互換的に使用できる。

【0142】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドである。いくつかの態様において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは、融合ポリペプチド、例えば、ＬＡＧ－３の細胞外部分を含む融合タンパク質である。いくつかの態様において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは、ＭＨＣクラスＩＩに結合することができるＬＡＧ－３－Ｆｃ融合ポリペプチドである。いくつかの態様において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは、ＬＡＧ－３細胞外ドメインのリガンド結合断片を含んでいる。いくつかの態様において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは、半減期延長化部位をさらに含んでいる。いくつかの態様において、半減期延長部分は、免疫グロブリン定常領域またはその一部、免疫グロブリン結合ポリペプチド、免疫グロブリンＧ(ＩｇＧ)、アルブミン結合ポリペプチド(ＡＢＰ)、ＰＡＳ化部分、ＨＥＳ化部分、ＸＴＥＮ、ＰＥＧ化部分、Ｆｃ領域またはその任意の組み合わせを含む。いくつかの態様において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは、ＩＭＰ３２１(エフティラギモドα)である。例えば、Brignone C, et al., J. Immunol. (2007); 179:4202-4211およびＷＯ２００９／０４４２７３を参照されたい。

【0143】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、抗ＬＡＧ－３抗体である。

【0144】

本明細書での使用に適した抗ＬＡＧ－３抗体(または、それから得られたＶＨ／ＶＬドメイン)は、当技術分野でよく知られた方法を用いて生成することができる。あるいは、当分野において認識された抗ＬＡＧ－３抗体を使用することができる。ＬＡＧ－３に結合する抗体は、例えば、国際公開ＷＯ／２０１５／０４２２４６号および米国公開番号第２０１４／００９３５１１号および２０１１／０１５０８９２号に開示されており、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0145】

本開示において有用なＬＡＧ－３抗体の例示は、２５Ｆ７(米国公開番号第２０１１／０１５０８９２号に記載されている)である。本開示において有用な別のＬＡＧ－３抗体の例示は、ＢＭＳ－９８６０１６(レラトリマブ)である。いくつかの態様において、本開示において有用な抗ＬＡＧ－３抗体は、ヒトＬＡＧ－３への結合について２５Ｆ７またはＢＭＳ－９８６０１６(レラトリマブ)と交差競合する。いくつかの態様において、本開示において有用な抗ＬＡＧ－３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ－９８６０１６(レラトリマブ)と同じエピトープに結合する。

【0146】

本開示の方法および用途に使用できる別の技術的に認識された抗ＬＡＧ－３抗体には、ＵＳ２０１１／００７０２３に記載のＩＭＰ７３１(Ｈ５Ｌ７ＢＷ)、ＷＯ２０１６０２８６７２に記載のＭＫ－４２８０(２８Ｇ－１０)、Burova E, et al. J. Immunother. Cancer (2016)；4(Supp. 1)：P195に記載のＲＥＧＮ３７６７(フィアンリマブ)、ＷＯ２０１７／０１９８９４に記載のヒト化ＢＡＰ０５０、ＧＳＫ２８３１７８１、ＩＭＰ－７０１(ＬＡＧ－５２５；イエラミリマブ)、ａＬＡＧ３(０４１４)、ａＬＡＧ３(０４１６)、Ｓｙｍ０２２、ＴＳＲ－０３３、ＴＳＲ－０７５、ＸｍＡｂ２２８４１、ＭＧＤ０１３、ＢＩ７５４１１１、ＦＳ１１８、Ｐ１３Ｂ０２－３０、ＡＶＡ－０１７およびＡＧＥＮ１７４６などが挙げられる。本願において有用なこれらの抗ＬＡＧ－３抗体およびその他の抗ＬＡＧ－３抗体は、例えば、ＵＳ１０,１８８,７３０、ＷＯ２０１６／０２８６７２、ＷＯ２０１７／１０６１２９、ＷＯ２０１７／０６２８８８、ＷＯ２００９／０４４２７３、ＷＯ２０１８／０６９５００、ＷＯ２０１６／１２６８５８、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１６／２００７８２、ＷＯ２０１５／２００１１９、ＷＯ２０１７／０１９８４６、ＷＯ２０１７／１９８７４１、ＷＯ２０１７／２２０５５５、ＷＯ２０１７／２２０５６９、ＷＯＥ２０１８／０７１５００、ＷＯＥ２０１７／０１５５６０、ＷＯ２０１７／０２５４９８、ＷＯ２０１７／０８７５８９、ＷＯ２０１７／０８７９０１、ＷＯ２０１８／０８３０８７、ＷＯ２０１７／１４９１４３、ＷＯ２０１７／２１９９９５、ＵＳ２０１７／０２６０２７１、ＷＯ２０１７／０８６３６７、ＷＯ２０１７／０８６４１９、ＷＯ２０１８／０３４２２７、ＷＯ２０１８／１８５０４６、ＷＯ２０１８／１８５０４３、ＷＯ２０１８／２１７９４０、ＷＯ１９／０１１３０６、ＷＯ２０１８／２０８８６８、ＷＯ２０１４／１４０１８０、ＷＯ２０１８／２０１０９６、ＷＯ２０１８／２０４３７４およびＷＯ２０１９／０１８７３０に見出すことができ、これらの各文献の内容は、その全体が参照により組み込まれる。

【0147】

本開示の方法および用途に使用できる抗ＬＡＧ－３抗体には、ヒトＬＡＧ－３に特異的に結合し、本明細書に開示される任意の抗ＬＡＧ－３抗体(例えば、レラトリマブ)と、ヒトＬＡＧ－３への結合について交差競合する単離された抗体も含まれる。いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、本明細書に記載される任意の抗ＬＡＧ－３抗体、例えば、レラトリマブと同じエピトープに結合する。

【0148】

いくつかの態様において、ヒトＬＡＧ－３への結合について、本明細書に開示された任意の抗ＬＡＧ－３抗体(例えば、レラトリマブ)と交差競合するか、または同一のエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象に投与する場合、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体、遺伝子組換え抗体またはヒト化抗体もしくはヒト抗体である。このようなキメラ抗体、遺伝子組換え抗体、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当技術分野でよく知られた方法によって製造および単離することができる。

【0149】

抗原への結合について交差競合する抗体の能力は、抗体が抗原の同じエピトープ領域に結合し、その特定のエピトープ領域への他の交差競合抗体の結合を立体的に阻害することを示す。これらの交差競合抗体は、同じエピトープ領域に結合することにより、参照抗体(例えば、レラトリマブ)と非常に類似した機能特性を示すことが期待される。交差競合抗体は、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなどの標準的な結合アッセイにおいて、交差競合の能力に基づいて容易に同定することができる(例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照)。

【0150】

本開示の方法および用途に使用することができる抗ＬＡＧ－３抗体は、上記の完全長抗体のいずれかの抗原結合部分も含む。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体の断片によって果たし得ることが十分に実証されている。

【0151】

本明細書に開示される抗ＬＡＧ－３抗体いずれかのバイオシミラーも、本開示の方法および用途に使用することができる。

【0152】

他の態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、本明細書に開示された抗ＬＡＧ－３抗体のいずれかの領域、例えば、レラトリマブの重鎖および軽鎖のＣＤＲまたは可変領域を有する。従って、ある態様において、抗体は、本明細書に開示される抗ＬＡＧ－３抗体、例えばレラトリマブのＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに抗体、例えばレラトリマブのＶＬ領域の、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含んでいる。別の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体は、本明細書に開示された抗ＬＡＧ－３抗体(例えば、レラトリマブ)いずれかのＶＨ領域および／またはＶＬ領域を含む。

【0153】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、全長抗体である。

【0154】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体または多重特異性抗体である。いくつかの態様において、多重特異性抗体は、二重親和性再標的化抗体(ＤＡＲＴ)、ＤＶＤ－Ｉｇまたは二重特異性抗体である。

【0155】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、Ｆ(ａｂ')_２断片、Ｆａｂ'断片、Ｆａｂ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、ｄｓＦｖ断片、ｄＡｂ断片または単鎖結合ポリペプチドである。

【0156】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６(レラトリマブ)、ＬＡＧ－５２５(ＩＭＰ－７０１、イエラミリマブ)、ＭＫ－４２８０(２８Ｇ－１０)、ＲＥＧＮ３７６７(フィアンリマブ)、ＴＳＲ－０３３、ＴＳＲ－０７５、Ｓｙｍ０２２、ＦＳ－１１８、ＩＭＰ７３１(Ｈ５Ｌ７ＢＷ)、ＧＳＫ２８３１７８１、ヒト化ＢＡＰ０５０、ａＬＡＧ３(０４１４)、ａＬＡＧ３(０４１６)、ＸｍＡｂ２２８４１、ＭＧＤ０１３、ＢＩ７５４１１１、Ｐ １３Ｂ０２－３０、ＡＶＡ－０１７、２５Ｆ７、ＡＧＥＮ１７４６またはその抗原結合部分を含む。

【0157】

特定の局面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＬＡＧ－３の発現を決定するために使用される。ある局面では、抗ＬＡＧ－３抗体は、ホルマリン固定、パラフィン包埋(ＦＦＰＥ)された組織標本中のＬＡＧ－３に結合する能力について選択される。別の局面では、抗ＬＡＧ－３抗体は、凍結組織中のＬＡＧ－３に結合することができる。さらなる態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＬＡＧ－３の膜結合型、細胞質型および／または可溶性型を識別することができる。

【0158】

いくつかの態様において、本明細書に記載の方法に従ってＬＡＧ－３発現をアッセイ、検出および／または定量化するのに有用な抗ＬＡＧ－３抗体は、１７Ｂ４マウスＩｇＧ１抗ヒトＬＡＧ－３モノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。例えば、Matsuzaki, J et al; PNAS 107, 7875 (2010)を参照されたい。

【0159】

ＩＩ．Ｂ．２．追加の治療薬および治療法
いくつかの態様において、本開示の方法および使用は、対象に追加の治療剤および／または抗癌剤療法を投与することをさらに含む。

【0160】

追加の抗癌剤治療は、本明細書に開示されるように、対象における腫瘍の治療のために当該技術分野において知られている任意の治療および／または任意の標準的治療法を含むことができる。いくつかの態様において、追加の抗癌剤療法は、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法またはそれらの任意の組合せを含む。いくつかの態様において、追加の抗癌剤療法は、本明細書に開示される任意の化学療法剤を含む化学療法を含む。いくつかの態様において、化学療法には、白金製剤併用化学療法が挙げられる。

【0161】

いくつかの態様において、追加の治療剤は、抗癌剤を含む。いくつかの態様において、抗癌剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血管新生剤、チェックポイント阻害剤、チェックポイント刺激剤、化学療法剤、免疫療法剤、白金剤、アルキル化剤、タキサン、核酸アナログ、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイドまたはそれらの任意の組み合わせを含む。

【0162】

いくつかの態様において、チロシンキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブ(例えば、ソラフェニブトシレート、ＮＥＸＡＶＡＲ(登録商標)としても知られている)、レンバチニブ(例えば、レンバチニブメシレート、ＬＥＮＶＩＭＡ(登録商標)としても知られている)、レゴラフェニブ(例えば、ＳＴＩＶＡＲＧＡ(登録商標))、カボザンチニブ(例えば、カボザンチニブＳ－リンゴ酸塩、別名ＣＡＢＯＭＥＴＹＸ(登録商標))、スニチニブ(例えば、スニチニブリンゴ酸塩、別名ＳＵＴＥＮＴ(登録商標))、ブリバニブ、リニファニブ、エルロチニブ(例えば、エルロチニブ塩酸塩、別名ＴＡＲＣＥＶＡ(登録商標))、ペミガチニブ(別名ＰＥＭＡＺＹＲＥ(登録商標))、エベロリムス(別名ＡＦＩＮＩＴＯＲ(登録商標)またはＺＯＲＴＲＥＳＳ(登録商標))、ゲフィチニブ(ＩＲＥＳＳＡ(登録商標))、イマチニブ(例えば、イマチニブメシレート)、ラパチニブ(例えば、ラパチニブジトシレート、別名ＴＹＫＥＲＢ(登録商標))、ニロチニブ(例えば、塩酸ニオルチニブ、別名ＴＡＳＩＧＮＡ(登録商標))、パゾパニブ(例えば、塩酸パゾパニブ、別名ＶＯＴＲＩＥＮＴ(登録商標))、テムシロリムス(別名ＴＯＲＩＳＥＬ(登録商標))またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

【0163】

いくつかの態様において、抗血管新生剤は、血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)、ＶＥＧＦ受容体(ＶＥＧＦＲ)、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)、ＰＤＧＦ受容体(ＰＤＧＦＲ)、アンジオポエチン(Ａｎｇ)、Ｉｇ様およびＥＧＦ様ドメインを有するチロシンキナーゼ(Ｔｉｅ)受容体、肝細胞増殖因子(ＨＧＦ)、チロシン－プロテインキナーゼＭｅｔ(ｃ－ＭＥＴ)、Ｃ型レクチンファミリー１４メンバーＡ(ＣＬＥＣ１４Ａ)、マルチメリン２(ＭＭＲＮ２)、ヒートショックタンパク質７０－１Ａ(ＨＳＰ７０－１Ａ)、上皮増殖因子(ＥＧＦ)、ＥＧＦ受容体(ＥＧＦＲ)またはそれらの任意の組合せの阻害剤を含む。いくつかの態様において、抗血管新生剤は、ベバシズマブ(別名ＡＶＡＳＴＩＮ(登録商標))、ラムシルマブ(別名ＣＹＲＡＭＺＡ(登録商標))、アフリベルセプト(別名ＥＹＬＥＡ(登録商標)またはＺＡＬＴＲＡＰ(登録商標))、タニビルマブ、オララツマブ(別名ＬＡＲＴＲＵＶＯ(登録商標))、ネスバクマブ、ＡＭＧ７８０、ＭＥＤＩ３６１７、バヌシズマブ、リロツムマブ、フィクラツマブ、ＴＡＫ－７０１、オナルツズマブ、エミベツズマブまたはそれらの任意の組合せを含む。

【0164】

いくつかの態様において、チェックポイント刺激剤は、Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ(ＣＤ１３７)、４－１ＢＢＬ、ＧＩＴＲ、誘導性Ｔ細胞共刺激因子(ＩＣＯＳ)、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、細胞死受容体３(ＤＲ３)、ＣＤ２８Ｈまたはそれらの任意の組み合わせのアゴニストを含む。

【0165】

いくつかの態様において、化学療法剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、有糸分裂阻害剤、ホルモンまたはホルモン調節剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、上皮成長因子阻害剤、プロテアソーム阻害剤、他の新生物剤またはそれらの任意の組み合わせを含む。

【0166】

いくつかの態様において、免疫療法剤は、ＩＣＯＳ、ＣＤ１３７(４－１ＢＢ)、ＣＤ１３４(ＯＸ４０)、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ２７、ＣＤ９６、ＧＩＴＲ、ヘルペスウイルス侵入メディエーター(ＨＶＥＭ)、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ－３、Ａ２ａＲ、キラー細胞レクチン様受容体Ｇ１(ＫＬＲＧ－１)、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４(ＣＤ２４４)、ＣＤ１６０、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＴＧＦβ、ＩＬ－１０、ＩＬ－８、Ｂ７－Ｈ４、Ｆａｓリガンド、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＸＣＲ４、メソセリン、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＣＤ５２、ＨＥＲ２、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢまたはそれらの任意の組合せに特異的な抗体を含んでいる。

【0167】

いくつかの態様において、白金剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチン(例えば、トリプラチン四酢酸塩)、リポプラチン、フェナンスリプラチンまたはそれらの任意の組み合わせを含んでいる。

【0168】

いくつかの態様において、アルキル化剤は、アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロマイド、チオテパまたはこれらの任意の組み合わせを含む。

【0169】

いくつかの態様において、タキサンは、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセルまたはそれらの任意の組合せを含む。

【0170】

いくつかの態様において、ヌクレオシドアナログは、シタラビン、ゲムシタビン、ラミブジン、エンテカビル、テルビブジンまたはこれらの任意の組合せを含む。

【0171】

いくつかの態様において、代謝拮抗剤は、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ペメトレキサート、ペントスタチン、プララトレキサート、チオグアニンまたはそれらの任意の組合せを含む。

【0172】

いくつかの実施形態において、トポイソメラーゼ阻害剤は、エトポシド、ミトキサントロン、ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシンまたはそれらの任意の組合せを含む。

【0173】

いくつかの態様において、アントラサイクリンは、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンまたはそれらの任意の組合せである。

【0174】

いくつかの態様において、ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンカミノール、ビネリジン、ビンブルニンまたはそれらの任意の組合せを含む。

【0175】

ＩＩ．Ｂ．３．チェックポイント阻害剤
いくつかの態様において、本開示の方法において追加の治療薬として投与される抗癌剤は、チェックポイント阻害剤である。

【0176】

いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤は、プログラム死－１(ＰＤ－１)経路阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４(ＣＴＬＡ－４)阻害剤、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびＩＴＩＭドメイン(ＴＩＧＩＴ)阻害剤、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチン－ドメイン含有３(ＴＩＭ－３)阻害剤、ＴＩＭ－１阻害剤、ＴＩＭ－４阻害剤、Ｂ７－Ｈ３阻害剤、Ｂ７－Ｈ４阻害剤、ＢおよびＴ細胞リンパ球減衰因子(ＢＴＬＡ)阻害剤、Ｔ細胞活性化のＶ－ドメインＩｇ抑制因子(ＶＩＳＴＡ)阻害剤、インドールアミン ２,３－ジオキシゲナーゼ(ＩＤＯ)阻害剤、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸酸化酵素アイソフォーム２(ＮＯＸ２)阻害剤、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(ＫＩＲ)阻害剤、アデノシンＡ２ａ受容体(Ａ２ａＲ)阻害剤、トランスフォーミング増殖因子β(ＴＧＦ－β)阻害剤、ホスホイノシチド ３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、ＣＤ４８阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、ＣＤ１１３阻害剤、シアル酸結合免疫グロブリン様レクチン－７(ＳＩＧＬＥＣ－７)阻害剤、ＳＩＧＬＥＣ－９阻害剤、ＳＩＧＬＥＣ－１５阻害剤、グルココルチコイド誘導型ＴＮＦＲ関連タンパク質(ＧＩＴＲ)阻害剤、ガレクチン－１阻害剤、ガレクチン－９阻害剤、癌胎児性抗原関連細胞接着分子－１(ＣＥＡＣＡＭ－１)阻害剤、Ｇタンパク質共役型受容体５６(ＧＰＲ５６)阻害剤、糖タンパク質Ａ反復優勢(ＧＡＲＰ)阻害剤、２Ｂ４阻害剤、プログラム死１ホモログ(ＰＤ１Ｈ)阻害剤、白血球関連免疫グロブリン様受容体１(ＬＡＩＲ１)阻害剤またはこれらの組み合わせを含む。

【0177】

ＩＩ．Ｂ．４．ＰＤ－１経路阻害剤
いくつかの態様において、本開示の方法および用途で使用するためのチェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１経路阻害剤を含む。

【0178】

いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤である。

【0179】

いくつかの態様において、ＰＤ－１阻害剤および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、低分子である。

【0180】

いくつかの態様において、ＰＤ－１阻害剤および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ミラモレキュール(millamolecule)である。

【0181】

いくつかの態様において、ＰＤ－１阻害剤および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、大環状ペプチドである。

【0182】

ある態様において、ＰＤ－１阻害剤および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＢＭＳ－９８６１８９である。

【0183】

いくつかの態様において、ＰＤ－１阻害剤は、国際公開番号ＷＯ２０１４／１５１６３４に開示された阻害剤であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0184】

いくつかの態様において、ＰＤ－１阻害剤は、ＩＮＣＭＧＡ０００１２(インサイト・ファーマシューティカルズ社)である。

【0185】

いくつかの態様において、ＰＤ－１阻害剤は、本明細書に開示される抗ＰＤ－１抗体とＰＤ－１低分子阻害剤との組合せを含む。

【0186】

いくつかの態様において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤とは、式(Ｉ)：

【化1】

[式中、Ｒ^１からＲ^１３は、アミノ酸側鎖であり、Ｒ^ａからＲ^ｎは、水素、メチルであるか、または近傍のＲ基と環を形成し、Ｒ^１４は－Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ^１５であり、ここでＲ^１５は、水素であるか、または薬物動態特性を改善できる追加のグリシン残基および／または尾部で任意に置換されていてもよいグリシン残基である]であるミラモレキュールを含む。いくつかの態様において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、国際公開番号ＷＯ２０１４／１５１６３４(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に開示された化合物を含んでいる。いくつかの態様において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、国際公開番号ＷＯ２０１６／０３９７４９、ＷＯ２０１６／１４９３５１、ＷＯ２０１６／０７７５１８、ＷＯ２０１６／１００２８５、ＷＯ２０１６／１００６０８、ＷＯ２０１６／１２６６４６、ＷＯ２０１６／０５７６２４、ＷＯ２０１７／１５１８３０、ＷＯ２０１７／１７６０８、ＷＯ２０１８／０８５７５０、ＷＯ２０１８／２３７１５３またはＷＯ２０１９／０７０６４３に開示されている化合物を含み、これら各々はその全体が出典明示により本明細書に組み込まれている。

【0187】

いくつかの態様において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、国際公開番号ＷＯ２０１５／０３４８２０、ＷＯ２０１５／１６０６４１、ＷＯ２０１８／０４４９６３、ＷＯ２０１７／０６６２２７、ＷＯ２０１８／００９５０５、ＷＯ２０１８／１８３１７１、ＷＯ２０１８／１１８４８、ＷＯ２０１９／１４７６６２またはＷＯ２０１９／１６９１２３に開示された低分子ＰＤ－Ｌ１阻害剤を含み、これら各々はその全体が出典明示により本明細書に組み込まれる。

【0188】

いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドである。いくつかの態様において、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、融合ポリペプチドである。いくつかの態様において、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、ＰＤ－Ｌ２細胞外ドメインのリガンド結合断片を含んでいる。いくつかの態様において、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、半減期延長化部位をさらに含んでいる。いくつかの態様において、半減期延長部分は、免疫グロブリン定常領域またはその一部、免疫グロブリン結合ポリペプチド、免疫グロブリンＧ(ＩｇＧ)、アルブミン結合ポリペプチド(ＡＢＰ)、ＰＡＳ化部分、ＨＥＳ化部分、ＸＴＥＮ、ＰＥＧ化部分、Ｆｃ領域、またはそれらの任意の組み合わせを含んでいる。いくつかの態様において、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、ＡＭＰ－２２４(例えば、ＵＳ２０１３／００１７１９９を参照)である。

【0189】

いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。

【0190】

ＩＩ．Ｂ．４．抗ＰＤ－１抗体
当技術分野で知られている抗ＰＤ－１抗体は、本開示の方法および用途に使用することができる。ＰＤ－１に高親和性で特異的に結合する様々なヒトモノクローナル抗体が、米国特許第８,００８,４４９号に開示されている。米国特許第８,００８,４４９号に開示された抗ＰＤ－１ヒト抗体は、以下の特性のうちの１つ以上を示すことが実証されている：(ａ)Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサーシステムを用いた表面プラズモン共鳴によって決定される１×１０^－７Ｍ以下のＫＤでヒトＰＤ－１に結合する；(ｂ)ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４またはＩＣＯＳに実質的に結合しない；(ｃ)混合リンパ球反応(ＭＬＲ)アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加させる；(ｄ)ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン－γ産生を増大させる；(ｅ)ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ－２分泌を増加させる；(ｆ)ヒトＰＤ－１およびカニクイザルＰＤ－１に結合する；(ｇ)ＰＤ－１へのＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２の結合を阻害する；(ｈ)抗原特異的記憶応答を刺激する；(ｉ)抗体応答を刺激する；および(ｊ)ｉｎ ｖｉｖｏにおいて腫瘍細胞の増殖を阻害する。本開示で使用可能な抗ＰＤ－１抗体には、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、前述の特性のうち少なくとも１つ、いくつかの態様では少なくとも５つを示すモノクローナル抗体が含まれる。

【0191】

別の抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、例えば、米国特許第６,８０８,７１０号、第７,４８８,８０２号、第８,１６８,７５７号および第８,３５４,５０９号、米国公開番号２０１６／０２７２７０８およびＰＣＴ公開公報ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２００８／１５６７１２、ＷＯ２０１５／１１２９００、ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２０１５／１１２８００、ＷＯ２０１４／２０６１０７、ＷＯ２０１５／３５６０６、ＷＯ２０１５／０８５８４７、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１７／０２０２９１、ＷＯ２０１７／０２０８５８、ＷＯ２０１６／１９７３６７、ＷＯ２０１７／０２４５１５、ＷＯ２０１７／０２５０５１、ＷＯ２０１７／１２３５５７、ＷＯ２０１６／１０６１５９、ＷＯ２０１４／１９４３０２、ＷＯ２０１７／０４０７９０、ＷＯ２０１７／１３３５４０、ＷＯ２０１７／１３２８２７、ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１０６０６１、ＷＯ２０１７／１９８４６、ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５およびＷＯ２０１７／１３３５４０に記載されており、これら各々はその全体が出典明示により本明細書に組み込まれる。

【0192】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ(別名ＯＰＤＩＶＯ(登録商標)、５Ｃ４、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６およびＯＮＯ－４５３８)、ペムブロリズマブ(Ｍｅｒｃｋ；別名ＫＥＹＴＲＵＤＡ(登録商標)、ラムブロリズマブおよびＭＫ－３４７５、ＷＯ２００８／１５６７１２を参照)、ＰＤＲ００１(Ｎｏｖａｒｔｉｓ：別名スパルタリズムマブ；ＷＯ２０１５／１１２９００を参照のこと)、ＭＥＤＩ－０６８０(ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；別名ＡＭＰ－５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３を参照のこと)、セミプリマブ(Ｒｅｇｅｎｏｎ；別名ＬＩＢＴＡＹＯ(登録商標)またはＲＥＧＮ－２８１０；ＷＯ２０１５／１１２８００を参照のこと)、ＪＳ００１(ＴＡＩＺＨＯＵ ＪＵＮＳＨＩ ＰＨＡＲＭＡ；別名トリパリマブ；Ｓｉ－Ｙａｎｇ Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．１０：１３６(２０１７))、ＰＦ－０６８０１５９１(Ｐｆｉｚｅｒ；別名ササンリマブ；ＵＳ２０１６／０１５９９０５)、ＢＧＢ－Ａ３１７(Ｂｅｉｇｅｎｅ；別名ティスレリズマブ；ＷＯ２０１５／３５６０６およびＵＳ２０１５／００７９１０９を参照のこと)、ＢＩ ７５４０９１(Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ；Ｚｅｔｔｌ Ｍ, Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ.(２０１８)；７８(１３Ｓｕｐｐｌ)：Ａｂｓｔｒａｃｔ ４５５８を参照)、ＩＮＣＳＨＲ１２１０(Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；別名ＳＨＲ－１２１０またはカムレリズマブ；ＷＯ２０１５／０８５８４７を参照；Ｓｉ－Ｙａｎｇ Ｌｉｕ, ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．１０：１３６(２０１７))、ＴＳＲ－０４２(Ｔｅｓａｒｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ；別名ＡＮＢ０１１またはドスタルリマブ；ＷＯ２０１４／１７９６６４を参照)、ＧＬＳ－０１０(Ｗｕｘｉ／Ｈａｒｂｉｎ Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；別名ＷＢＰ３０５５；Ｓｉ－Ｙａｎｇ Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．, Ｊ. Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．１０：１３６(２０１７))、ＡＭ－０００１(Ａｒｍｏ)、ＳＴＩ－１１１０(Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；ＷＯ２０１４／１９４３０２を参照)、ＡＧＥＮ２０３４(Ａｇｅｎｕｓ；ＷＯ２０１７／０４０７９０を参照)、ＭＧＡ０１２(Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ；ＷＯ２０１７／１９８４６を参照)、ＢＣＤ－１００(Ｂｉｏｃａｄ；Ｋａｐｌｏｎ ｅｔ ａｌ，ｍＡｂｓ １０(２)：１８３－２０３(２０１８)、ＩＢＩ３０８(Ｉｎｎｏｖｅｎｔ；別名シンチリマブ；ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５およびＷＯ２０１７／１３３５４０を参照)およびＳＳＩ－３６１(Ｌｙｖｇｅｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ；ＵＳ２０１８／０３４６５６９)からなる群から選択される。

【0193】

本開示の方法および用途に使用できる抗ＰＤ－１抗体には、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、本明細書に開示される任意の抗ＰＤ－１抗体、例えばニボルマブ(例えば、米国特許第８,００８,４４９号および第８,７７９,１０５号；ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照)とヒトＰＤ－１への結合について交差競合する単離抗体も含まれる。いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体(例えば、ニボルマブ)のいずれかと同じエピトープに結合する。

【0194】

いくつかの態様において、ヒトＰＤ－１への結合について、本明細書に開示される任意の抗ＰＤ－１抗体(例えば、ニボルマブ)と交差競合するか、または同じエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象に投与する場合、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体、遺伝子組換え抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体である。このようなキメラ抗体、遺伝子組換え抗体、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当技術分野でよく知られている方法によって、製造および単離することができる。

【0195】

本開示の方法において使用することができる抗ＰＤ－１抗体は、上記の全長抗体のいずれかの抗原結合部分を含む。

【0196】

本開示の方法で使用できる抗ＰＤ－１抗体は、高い特異性かつ親和性でＰＤ－１に結合し、ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２の結合を阻止し、ＰＤ－１シグナル伝達経路の免疫抑制作用を阻害する抗体である。本明細書に開示される組成物または方法のいずれかにおいて、抗ＰＤ－１「抗体」とは、ＰＤ－１受容体に結合する抗原結合部分または断片を含んでおり、リガンド結合の阻害および免疫系のアップレギュレーションにおいて全長抗体と同様の機能特性を発揮するものである。特定の態様において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ－１への結合についてニボルマブと交差競合する。

【0197】

ニボルマブは、ＰＤ－１リガンド(ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２)との相互作用を選択的に阻止し、それによって抗腫瘍Ｔ細胞機能のダウンレギュレーションを阻害する完全ヒトＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)ＰＤ－１免疫チェックポイント阻害抗体である(米国特許第８,００８,４４９号；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ., ２０１４ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ.２(９)：８４６－５６)。

【0198】

ペムブロリズマブは、ヒト細胞表面受容体ＰＤ－１を標的とするヒト化モノクローナルＩｇＧ４(Ｓ２２８Ｐ)抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、米国特許第８,３５４，５０９号および同第８,９００,５８７号に記載されている。

【0199】

本明細書に開示される抗ＰＤ－１抗体のいずれかのバイオシミラーも、本開示の方法および用途に使用することができる。

【0200】

他の態様において、抗ＰＤ－１抗体は、本明細書に開示された抗ＰＤ－１抗体(例えば、ニボルマブ)のいずれかの重鎖および軽鎖のＣＤＲまたは可変領域を有する。従って、ある態様において、抗体は、本明細書に開示される抗ＰＤ－１抗体(例えば、ニボルマブ)のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに抗体(例えば、ニボルマブ)のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含んでいる。別の態様では、抗ＰＤ－１抗体は、本明細書に開示される抗ＰＤ－１抗体(例えば、ニボルマブ)いずれかのＶＨ領域および／またはＶＬ領域を含む。

【0201】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、全長抗体である。

【0202】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体または多重特異性抗体である。いくつかの態様において、多重特異性抗体は、二重親和性再標的化抗体(ＤＡＲＴ)、ＤＶＤ－Ｉｇまたは二重特異性抗体である。

【0203】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、Ｆ(ａｂ')_２断片、Ｆａｂ'断片、Ｆａｂ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、ｄｓＦｖ断片、ｄＡｂ断片または単鎖結合ポリペプチドである。

【0204】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ヒトＰＤ－１への結合についてニボルマブと交差競合する。

【0205】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブと同じエピトープに結合する。

【0206】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブのバイオシミラーである。

【0207】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブである。

【0208】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ヒトＰＤ－１に結合するためにペムブロリズマブと交差競合する。

【0209】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブと同じエピトープに結合する。

【0210】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブのバイオシミラーである。

【0211】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。

【0212】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ００１、ＭＥＤＩ－０６８０、ＴＳＲ－０４２、セミプリマブ、ＪＳ００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＩ ７５４０９１、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＧＬＳ－０１０、ＡＭ－００１、ＳＴＩ－１１１０、ＡＧＥＮ２０３４、ＭＧＡ０１２、ＢＣＤ－１００、ＩＢＩ３０８、ＳＳＩ－３６１またはその抗原結合部分を含む。

【0213】

ＩＩ．Ｂ．４．ｂ．抗ＰＤ－Ｌ１抗体
特定の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に開示される方法または用途のいずれかにおいて、抗ＰＤ－１抗体に置き換えられる。

【0214】

当技術分野で既知の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本開示の方法および用途に使用することができる。本開示の組成物および方法において有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体の例には、米国特許第９,５８０,５０７号に開示されている抗体が含まれる。米国特許第９,５８０,５０７号に開示された抗ＰＤ－Ｌ１ヒトモノクローナル抗体は、以下の特性のうちの１つ以上を示すことが実証されている：(ａ)Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサーシステムを用いた表面プラズモン共鳴によって決定される１×１０^－７Ｍ以下のＫ_ＤにてヒトＰＤ－Ｌ１に結合すること；(ｂ)混合リンパ球反応(ＭＬＲ)アッセイにおけるＴ細胞増殖の増加；(ｃ)ＭＬＲアッセイにおけるインターフェロン－γ産生の増加；(ｄ)ＭＬＲアッセイにおけるＩＬ－２分泌の増加；(ｅ)抗体応答を刺激すること；および(ｆ)Ｔ細胞エフェクター細胞および／または樹状細胞に対するＴ制御細胞の作用を逆転させること。本開示で使用可能な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、かつ少なくとも１つの前記特性、いくつかの局面では少なくとも５つの前記特性を示すモノクローナル抗体を含む。

【0215】

特定の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９(１２Ａ４、ＭＤＸ－１１０５としても知られる；例えば、以下を参照：米国特許第７,９４３,７４３号およびＷＯ２０１３／１７３２２３号)、アテゾリズマブ(ロシュ；ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ(登録商標)としても知られる；ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６；ＵＳ８,２１７,１４９参照；また、Ｈｅｒｂｓｔ ｅｔ ａｌ．(２０１３)Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ３１(ｓｕｐｐｌ)：３０００)、デュルバルマブ(ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ；ＩＭＦＩＮＺＩ(登録商標)、ＭＥＤＩ－４７３６としても知られる；ＷＯ２０１１／０６６３８９参照)、アベルマブ(Ｐｆｉｚｅｒ；ＢＡＶＥＮＣＩＯ(登録商標)、ＭＳＢ－００１７１８Ｃとしても知られる；ＷＯ２０１３／０７９１７４参照)、ＳＴＩ－１０１４(Ｓｏｒｒｅｎｔｏ；ＷＯ２０１３／１８１６３４参照)、ＣＸ－０７２(Ｃｙｔｏｍｘ；ＷＯ２０１６／１４９２０１、ＫＮ０３５(３Ｄ Ｍｅｄ／Ａｌｐｈａｍａｂ；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ., Ｃｅｌｌ Ｄｉｓｃｏｖ．７：３(２０１７年３月)参照)、ＬＹ３３０００５４(Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ社；例えば、ＷＯ２０１７／０３４９１６参照)、ＢＧＢ－Ａ３３３(ＢｅｉＧｅｎｅ社；Ｄｅｓａｉら、ＪＣＯ ３６(１５ｓｕｐｐｌ)：ＴＰＳ３１１３(２０１８))、ＩＣＯ ３６およびＣＫ－３０１(Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；Ｇｏｒｅｌｉｋら、ＡＡＣＲ：Ａｂｓｔｒａｃｔ ４６０６(２０１６年４月)参照)からなる群から選択される。

【0216】

本開示の方法および用途に使用できる抗ＰＤ－Ｌ１抗体には、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、ヒトＰＤ－Ｌ１への結合について、本明細書に開示される任意の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブと交差競合する単離された抗体も含まれる。いくつかの態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載される任意の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブと同じエピトープに結合する。特定の態様において、本明細書に開示される任意の抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブとヒトＰＤ－Ｌ１への結合について交差競合するか、または同一のエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象に投与する場合、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体、遺伝子組換え抗体またはヒト化抗体もしくはヒト抗体である。このようなキメラ抗体、遺伝子組換え抗体、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体は、当技術分野でよく知られた方法によって製造および単離することができる。

【0217】

本開示の方法および用途に使用できる抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、上記の完全長抗体のいずれかの抗原結合部分も含む。

【0218】

本開示の方法および用途に使用できる抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、高い特異性と親和性でＰＤ－Ｌ１に結合し、ＰＤ－１の結合をブロックし、ＰＤ－１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗体である。本明細書に開示される方法または用途のいずれかにおいて、抗ＰＤ－Ｌ１「抗体」は、ＰＤ－Ｌ１に結合する抗原結合部分または断片を含み、受容体の結合を阻害し、免疫系をアップレギュレートする上で、全長抗体と同様の機能特性を発揮する。特定の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ－Ｌ１への結合についてアテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブと交差競合する。

【0219】

本明細書に開示される抗ＰＤ－Ｌ１抗体のいずれかのバイオシミラーも、本開示の方法および用途に使用することができる。

【0220】

他の態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に開示された抗ＰＤ－Ｌ１抗体のいずれか、例えば、アテゾリズマブの重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を有する。したがって、１つの態様において、抗体は、本明細書に開示される抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブのＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに抗体、例えば、アテゾリズマブのＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含んでいる。別の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に開示される抗ＰＤ－Ｌ１抗体のいずれか、例えば、アテゾリズマブのＶＨ領域および／またはＶＬ領域を含んでいる。

【0221】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、全長抗体である。

【0222】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、モノクローナル、キメラ、ヒト化、ヒトまたは多重特異性抗体である。いくつかの態様において、多重特異性抗体は、二重親和性再標的化抗体(ＤＡＲＴ)、ＤＶＤ－Ｉｇまたは二重特異性抗体である。

【0223】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｆ(ａｂ')_２断片、Ｆａｂ'断片、Ｆａｂ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、ｄｓＦｖ断片、ｄＡｂ断片または単鎖結合ポリペプチドである。

【0224】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＳＴＩ－１０１４、ＣＸ－０７２、ＫＮ０３５、ＬＹ３３０００５４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＩＣＯ３６、ＣＫ－３０１またはその抗原結合部分を含む。

【0225】

ＩＩ．Ｂ．５．抗ＣＴＬＡ－４抗体
いくつかの態様において、本明細書に開示されるチェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤を含んでいる。いくつかの態様において、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。

【0226】

当技術分野で既知の抗ＣＴＬＡ－４抗体は、本開示の方法および用途に使用することができる。本開示の抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ヒトＣＴＬＡ－４に結合して、ＣＴＬＡ－４とヒトＢ７受容体との相互作用を妨害する。ＣＴＬＡ－４とＢ７との相互作用は、ＣＴＬＡ－４受容体を有するＴ細胞を不活性化させるシグナルを伝達するので、相互作用の妨害により、かかるＴ細胞の活性化が有効に誘導、増強または延長されることで、免疫応答を誘導、増強または延長する。

【0227】

ＣＴＬＡ－４に高親和性にて特異的に結合するヒトモノクローナル抗体は、米国特許第６,９８４,７２０号明細書に開示されている。他の抗ＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体は、例えば、米国特許第５,９７７,３１８号、第６,０５１,２２７号、第６,６８２,７３６号および第７,０３４,１２１号ならびに国際公開番号ＷＯ２０１２／１２２４４４、ＷＯ２００７／１１３６４８、ＷＯ２０１６／１９６２３７およびＷＯ２０００／０３７５０４に記載されており、各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。米国特許第６,９８４,７２０号に開示された抗ＣＴＬＡ－４ヒトモノクローナル抗体は、以下の特性のうちの１つ以上を示すことが実証されている：(ａ)Ｂｉａｃｏｒｅ分析によって決定される、少なくとも約１０^７Ｍ^－１、約１０^９Ｍ^－１または約１０^１０Ｍ^－１～１０^１１Ｍ^－１以上の平衡会合定数(Ｋａ)により示される結合親和性にてヒトＣＴＬＡ－４に特異的に結合する；(ｂ)少なくとも約１０^３、約１０^４また約１０^５ｍ^－１ｓ^－１の動力学的会合定数(ｋａ)；(ｃ)少なくとも約１０^３、約１０^４、または約１０^５ｍ^－１ｓ^－１の動力学的解離定数(ｋｄ)；および(ｄ)ＣＴＬＡ－４のＢ７－１(ＣＤ８０)およびＢ７－２(ＣＤ８６)に対する結合を阻害すること。本開示に有用な抗ＣＴＬＡ－４抗体には、ヒトＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、前記特性の少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つを示すモノクローナル抗体が含まれる。

【0228】

特定の態様において、ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ(ＹＥＲＶＯＹ(登録商標)、ＭＤＸ－０１０、１０Ｄ１としても知られている；米国特許第６,９８４,７２０号を参照)、ＭＫ－１３０８(メルク)、ＡＧＥＮ－１８８４(アジェナス社；ＷＯ２０１６／１９６２３７参照)およびトレメリムマブ(アストラゼネカ；チシリムマブ、ＣＰ－６７５,２０６としても知られる；ＷＯ２０００／０３７５０４およびＲｉｂａｓ, Ｕｐｄａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ.２(３)：１３３－３９(２００７)を参照)からなる群から選択される。

【0229】

いくつかの態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ヒトＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、ヒトＣＴＬＡ－４への結合について、本明細書に開示される任意の抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えばイピリムマブおよび／またはトレメリムマブと交差競合する。いくつかの態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、本明細書に記載された任意の抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えばイピリムマブおよび／またはトレメリムマブと同じエピトープに結合する。いくつかの態様において、ヒトＣＴＬＡ－４への結合について、本明細書に開示される任意の抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えばイピリムマブおよび／またはトレメリムマブと、交差競合するか、または同じエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象に投与する場合、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体、遺伝子組換え抗体またはヒト化抗体もしくはヒト抗体である。

【0230】

本開示の方法および用途に使用できる抗ＣＴＬＡ－４抗体は、上記の完全長抗体のいずれかの抗原結合部分も含む。

【0231】

本明細書に開示されるいずれかの抗ＣＴＬＡ－４抗体のバイオシミラーも、本開示の方法および用途に使用することができる。

【0232】

他の態様では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、本明細書に開示される抗ＣＴＬＡ－４抗体のいずれか、例えば、イピリムマブまたはトレメリムマブの重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を有する。したがって、１つの態様において、抗体は、本明細書に開示される抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えば、イピリムマブまたはトレメリムマブのＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびにＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の態様では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、本明細書に開示された抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えば、イピリムマブまたはトレメリムマブのいずれかのＶＨ領域および／またはＶＬ領域を含んでいる。

【0233】

いくつかの態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、全長抗体である。

【0234】

いくつかの態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体または多重特異性抗体である。いくつかの態様において、多重特異性抗体は、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇまたは二重特異性抗体である。

【0235】

いくつかの態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、Ｆ(ａｂ')_２断片、Ｆａｂ'断片、Ｆａｂ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、ｄｓＦｖ断片、ｄＡｂ断片または単鎖結合ポリペプチドである。

【0236】

いくつかの態様において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＭＫ－１３０８、ＡＧＥＮ－１８８４であるか、またはその抗原結合部分を含んでいる。

【0237】

ＩＩ．Ｂ．６．抗ＴＩＭ－３抗体
いくつかの態様において、本明細書に開示されるチェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ－３阻害剤を含んでいる。いくつかの態様において、ＴＩＭ－３阻害剤は、抗ＴＩＭ－３抗体である。

【0238】

当分野において知られている抗ＴＩＭ－３抗体は、現在記載されている組成物および方法に使用することができる。

【0239】

いくつかの態様において、抗ＴＩＭ－３抗体は、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ３３２１３６７、またはＷＯ２０１８／０１３８１８(参照によりその全体が組み込まれる)に開示される抗ＴＩＭ－３抗体である。

【0240】

いくつかの態様において、抗ＴＩＭ－３抗体は、ヒトＴＩＭ－３に特異的に結合し、ヒトＴＩＭ－３への結合について、本明細書に開示される任意の抗ＴＩＭ－３抗体と交差競合する。いくつかの態様において、抗ＴＩＭ－３抗体は、本明細書に記載されるいずれかの抗ＴＩＭ－３抗体と同じエピトープに結合する。いくつかの態様において、本明細書に開示される任意の抗ＴＩＭ－３抗体と、ヒトＴＩＭ－３への結合について交差競合するか、またはそれと同じエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象に投与する場合、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体、遺伝子組換え抗体またはヒト化抗体もしくはヒト抗体である。

【0241】

本開示の方法および用途に使用できる抗ＴＩＭ－３抗体はまた、上記の完全長抗体いずれかの抗原結合部分を含む。

【0242】

本明細書に開示される抗ＴＩＭ－３抗体のいずれかのバイオシミラーもまた、本開示の方法および用途に使用することができる。

【0243】

他の態様において、抗ＴＩＭ－３抗体は、本明細書に開示された抗ＴＩＭ－３抗体のいずれかの重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を有する。したがって、１つの態様において、抗体は、本明細書に開示される抗ＴＩＭ－３抗体のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに前記抗体のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含んでいる。別の態様では、抗ＴＩＭ－３は、本明細書に開示された抗ＴＩＭ－３抗体のいずれかのＶＨ領域および／またはＶＬ領域を含んでいる。

【0244】

いくつかの態様において、抗ＴＩＭ－３抗体は、全長抗体である。

【0245】

いくつかの態様において、抗ＴＩＭ－３抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体または多重特異性抗体である。いくつかの態様において、多重特異性抗体は、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇまたは二重特異性抗体である。

【0246】

いくつかの態様において、抗ＴＩＭ－３抗体は、Ｆ(ａｂ')_２断片、Ｆａｂ'断片、Ｆａｂ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、ｄｓＦｖ断片、ｄＡｂ断片または単鎖結合ポリペプチドである。

【0247】

ＩＩ．Ｃ．癌
いくつかの態様において、本明細書に開示される癌は、乳癌、肝細胞癌、胃食道癌、黒色腫、膀胱癌、胃癌、肺癌、腎癌、頭頸部癌、結腸癌およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。

【0248】

いくつかの態様において、本明細書に開示された腫瘍または腫瘍サンプルは、乳癌、肝細胞癌、胃食道癌、黒色腫、膀胱癌、胃癌、肺癌、腎臓癌、頭頸部癌、結腸癌およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される癌と関連している。

【0249】

いくつかの態様において、癌は膀胱癌である。いくつかの態様において、癌は胃癌である。いくつかの態様において、癌は黒色腫である。いくつかの態様において、癌は肺癌である。いくつかの態様において、癌は乳癌である。いくつかの態様において、癌は、肝細胞癌である。

【0250】

本明細書に開示される方法および用途により治療することができる癌および良性病変には、循環器系の癌および良性病変、例えば、心臓(肉腫[血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫]、粘液腫、横紋筋肉腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫)、縦隔および胸膜ならびにその他の胸腔内臓器、血管腫瘍および腫瘍関連血管組織；呼吸器系、例えば、鼻腔および中耳、副鼻腔、喉頭、気管、気管支および肺(例えば、小細胞肺癌(ＳＣＬＣ)、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、気管支原性癌(扁平上皮癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌)、肺胞(気管支)癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、乳腺過誤腫、中皮腫；消化器系、例えば、食道(扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、胃、膵臓(膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍(vipoma))、小腸(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫)；泌尿器系、例えば、腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽腫]、リンパ腫、白血病)、膀胱および／または尿道(扁平上皮癌、移行細胞癌、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫)、精巣(精巣腫、奇形腫、胚性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫)；肝臓、例えば、原発性肝細胞癌(肝細胞癌)、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、膵内分泌腫瘍(例えば、褐色細胞腫、インシュリン腫、血管新生腸ペプチド腫瘍、膵島細胞腫瘍、グルカゴン腫瘍)；骨、例えば、骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(網状細胞肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫索腫、骨軟骨腫(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽球腫、軟骨粘液様線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫など；神経系、例えば中枢神経系(ＣＮＳ)の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、頭蓋骨癌(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、大脳膠腫症)、脳腫瘍(星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚腫[松果体腫瘍]、多形膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫)；生殖器系、例えば、婦人科系、子宮(子宮内膜癌)、子宮頸部(子宮頸癌、腫瘍前子宮頸部異形成)、卵巣(卵巣癌[漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌]、顆粒膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、奇形腫)、外陰部(扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、黒色腫)、膣(明細胞腺癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胚性横紋筋肉腫)、卵管(癌腫)など女性生殖器に関連する部位；胎盤、陰茎、前立腺、精巣およびその他の男性生殖器に関連する部位；血液系、例えば、血液(骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫]；口腔、例えば、唇、舌、歯肉、口腔底、口蓋などの部位、耳下腺、唾液腺などの部位、扁桃腺、中咽頭、鼻咽頭、梨状陥凹、下咽頭癌ならびに唇、口腔および咽頭の他の部位；皮膚、例えば、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カルポジ肉腫、黒子異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫およびケロイド；副腎；神経芽腫；および神経芽腫および結合軟組織を含むその他の組織；後腹膜および腹膜、眼球、眼内黒色腫および隣接器官、乳房、頭部または首、肛門領域、甲状腺、副甲状腺、副腎およびその他の内分泌腺および関連構造、リンパ節の二次および不特定の悪性新生物、呼吸器および消化器系の二次悪性新生物およびその他の部位の二次悪性新生物の組織またはその１つ以上の組合せが挙げられる。

【0251】

ＩＩ．Ｄ．腫瘍遺伝子変異量(ＴＭＢ)の状態
いくつかの態様において、本明細書に開示されるような方法および使用は、腫瘍遺伝子変異量(ＴＭＢ)の状態を測定することをさらに含む。

【0252】

ＴＭＢは、腫瘍ゲノムの遺伝子解析であるため、当業者には既知の配列決定法を適用して測定することができる。腫瘍ＤＮＡは、生殖細胞変異または多型を排除するために、同一患者の正常組織由来のＤＮＡと比較することができる。

【0253】

いくつかの態様において、ＴＭＢは、ハイスループット配列技術、例えば、次世代配列決定(ＮＧＳ)またはＮＧＳに基づく方法を用いて腫瘍ＤＮＡを配列決定することによって決定される。いくつかの態様において、ＮＧＳに基づく方法は、癌遺伝子パネルの包括的ゲノムプロファイリング(ＣＧＰ)、例えば、全ゲノム配列決定(ＷＧＳ)、全エクソーム配列決定(ＷＥＳ)またはＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ(登録商標)ＣＤＸ(商標)およびＭＳＫ－ＩＭＰＡＣＴ臨床試験から選択される。いくつかの態様において、本明細書で使用するＴＭＢは、配列決定されたＤＮＡのメガベース(Ｍｂ)あたりの体細胞変異の数を意味する。１つの態様において、ＴＭＢは、非同義変異、例えば、ミスセンス変異(すなわち、タンパク質中の特定のアミノ酸を変更する)および／またはナンセンス(未成熟停止を引き起こして、タンパク質配列の切除)、生殖細胞系のサンプルと一致する腫瘍を正規化して、遺伝性の生殖細胞系遺伝子変更を排除することにより同定した総数を用いて測定される。別の態様では、ＴＭＢは、腫瘍におけるミスセンス突然変異の総数を用いて測定される。ＴＭＢを測定するためには、十分な量のサンプルが必要である。一態様では、組織サンプル(例えば、最低１０枚のスライド)を評価に使用する。ある態様では、ＴＭＢは、メガベースあたりのＮｓＭｓ(ＮｓＭ／ＭＢ)として表される。１メガベースは、１００万塩基を表す。

【0254】

ＴＭＢの状態は、数値または相対値、例えば、高、中または低；基準セットの最高フラクタ内または上位三分位内とすることができる。

【0255】

いくつかの態様では、ＴＭＢの状態は、高いＴＭＢである。

【0256】

いくつかの態様において、「高いＴＭＢ」とは、正常または平均である体細胞変異の数を上回る、腫瘍のゲノムにおける体細胞変異の数を指す。いくつかの態様において、高いＴＭＢは、少なくとも２１０、少なくとも２１５、少なくとも２２０、少なくとも２２５、少なくとも２３０、少なくとも２３５、少なくとも２４０、少なくとも２４５、少なくとも２５０、少なくとも２５５、少なくとも２６０、少なくとも２６５、少なくとも２７０、少なくとも２７５、少なくとも２８０、少なくとも２８５、少なくとも２９０、少なくとも２９５、少なくとも３００、少なくとも３０５、少なくとも３１０、少なくとも３１５、少なくとも３２０、少なくとも３２５、少なくとも３３０、少なくとも３３５、少なくとも３４０、少なくとも３４５、少なくとも３５０、少なくとも３５５、少なくとも３６０、少なくとも３６５、少なくとも３７０、少なくとも３７５、少なくとも３８０、少なくとも３８５、少なくとも３９０、少なくとも３９５、少なくとも４００、少なくとも４０５、少なくとも４１０、少なくとも４１５、少なくとも４２０、少なくとも４２５、少なくとも４３０、少なくとも４３５、少なくとも４４０、少なくとも４４５、少なくとも４５０、少なくとも４５５、少なくとも４６０、少なくとも４６５、少なくとも４７０、少なくとも４７５、少なくとも４８０、少なくとも４８５、少なくとも４９０、少なくとも４９５または少なくとも５００のスコアを有する。いくつかの態様において、高いＴＭＢの状態は、少なくとも２２１、少なくとも２２２、少なくとも２２３、少なくとも２２４、少なくとも２２５、少なくとも２２６、少なくとも２２７、少なくとも２２８、少なくとも２２９、少なくとも２３０、少なくとも２３１、少なくとも２３２、少なくとも２３３、少なくとも２３４、少なくとも２３５、少なくとも２３６、少なくとも２３７、少なくとも２３８、少なくとも２３９、少なくとも２４０、少なくとも２４１、少なくとも２４２、少なくとも２４３、少なくとも２４４、少なくとも２４５、少なくとも２４６、少なくとも２４７、少なくとも２４８、少なくとも２４９または少なくとも２５０のスコアを有する。いくつかの態様において、高いＴＭＢの状態は、少なくとも２４３のスコアを有する。

【0257】

いくつかの態様において、「高いＴＭＢ」とは、基準ＴＭＢ値の最高分位内のＴＭＢを指す。例えば、評価可能なＴＭＢデータを有する全ての対象を、ＴＭＢのフラクタル分布に従ってグループ化する、即ち、対象を遺伝子変化の最高数値から最低数値までランク付けし、規定されたグループ数に分ける。いくつかの態様において、評価可能なＴＭＢデータを有する全ての対象がランク付けされ、３分の１に分けられ、「高いＴＭＢ」は、基準ＴＭＢ値の上位３分の１以内である。いくつかの態様において、三分位の境界は、０＜１００の遺伝子変化；１００～２４３の遺伝子変化；および＞２４３の遺伝子変化である。一旦ランク付けされると、評価可能なＴＭＢデータを有する対象は、任意の数のグループ、例えば、四分位、五分位などに分けられることが理解されるべきである。

【0258】

いくつかの態様において、「高いＴＭＢ」とは、少なくとも約２０変異／腫瘍、少なくとも約２５変異／腫瘍、少なくとも約３０変異／腫瘍、少なくとも約３５変異／腫瘍、少なくとも約４０変異／腫瘍、少なくとも約４５変異／腫瘍、少なくとも約５０変異／腫瘍、少なくとも約５５変異／腫瘍、少なくとも約６０変異／腫瘍、少なくとも約６５変異／腫瘍、少なくとも約７０変異／腫瘍、少なくとも約７５変異／腫瘍、少なくとも約８０変異／腫瘍、少なくとも約８５変異／腫瘍、少なくとも約９０変異／腫瘍、少なくとも約９５変異／腫瘍または少なくとも約１００変異／腫瘍のＴＭＢをいう。いくつかの態様において、「高いＴＭＢ」は、少なくとも約１０５変異／腫瘍、少なくとも約１１０変異／腫瘍、少なくとも約１１５変異／腫瘍、少なくとも約１２０変異／腫瘍、少なくとも約１２５変異／腫瘍、少なくとも約１３０変異／腫瘍、少なくとも約１３５変異／腫瘍、少なくとも約１４０変異／腫瘍、少なくとも約１４５変異／腫瘍、少なくとも約１５０変異／腫瘍、少なくとも約１７５変異／腫瘍または少なくとも約２００変異／腫瘍のＴＭＢをいう。特定の態様において、高いＴＭＢを有する腫瘍は、少なくとも約１００変異／腫瘍を有する。

【0259】

いくつかの態様において、「高いＴＭＢ」という用語は、例えば、突然変異アッセイ、例えば、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ(登録商標)ＣＤＸ(商標)アッセイによって測定される、配列決定されたゲノムのメガベースあたりの突然変異の数としても示され得る。ある態様では、高いＴＭＢは、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ(登録商標)ＣＤＸアッセイによって測定された、ゲノムのメガベースあたりの少なくとも約９、少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも１２、少なくとも約１３、少なくとも約１４、少なくとも約１５、少なくとも約１６、少なくとも約１７、少なくとも約１８、少なくとも約１９または少なくとも約２０の変異をいう。特定の態様において、「高いＴＭＢ」は、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ(登録商標)ＣＤＸ(商標)アッセイによって配列決定されたゲノムのメガベースあたり少なくとも１０個の変異を指す。

【0260】

本明細書で使用する場合、「中程度のＴＭＢ」という用語は、腫瘍のゲノムにおける体細胞変異の数が、正常または平均である体細胞変異の数と同等またはその付近であることを指し、「低いＴＭＢ」という用語は、腫瘍のゲノムにおける体細胞変異の数が、正常または平均である体細胞変異の数よりも下であることを指す。特定の態様において、「高いＴＭＢ」は、少なくとも２４３のスコアを有し、「中程度のＴＭＢ」は、１００～２４２のスコアを有し、「低いＴＭＢ」は、１００未満(または、０～１００)のスコアを有する。「中程度または低いＴＭＢ」とは、例えば、ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ(登録商標)ＣＤＸ(商標)アッセイによって測定された、配列決定されたゲノム１メガベースあたり９個未満の変異を指す。

【0261】

マイクロサテライト不安定性とは、ＤＮＡミスマッチ修復(ＭＭＲ)の障害に起因する遺伝的変異亢進の状態である。ＭＳＩの存在は、ＭＭＲが正常に機能していないことを示す表現型の証拠である。ほとんどの場合、ＭＳＩ腫瘍における不安定性の遺伝的根拠は、５つのヒトＭＭＲ遺伝子：ＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＭＳＨ６、ＰＭＳ２およびＰＭＳ１のうちのいずれか１つにおける生殖細胞系列の遺伝的変化である。特定の態様において、腫瘍治療を受ける対象は、高度のマイクロサテライト不安定性(ＭＳＩ－Ｈ)を有し、遺伝子ＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＭＳＨ６、ＰＭＳ２またはＰＭＳ１において少なくとも１つの変異を有する。他の態様において、対照群内の腫瘍治療を受ける対象は、マイクロサテライト不安定性を有さず(ＭＳＳまたはＭＳＩ安定)、遺伝子ＭＳＨ２、ＭＬＨ１、ＭＳＨ６、ＰＭＳ２およびＰＭＳ１に変異を有さない。

【0262】

ＩＩ．Ｅ．腫瘍におけるＰＤ－Ｌ１の発現量
いくつかの態様において、本明細書に開示されるような方法および用途は、対象から得られた腫瘍サンプルにおける膜性ＰＤ－Ｌ１発現を測定することをさらに含む。

【0263】

いくつかの態様において、腫瘍における膜性ＰＤ－Ｌ１発現は、例えば、ｍＡｂ２８－８を用いた免疫組織化学(ＩＨＣ)によりアッセイされる。

【0264】

いくつかの態様において、腫瘍は、ＰＤ－Ｌ１陽性である。

【0265】

いくつかの態様において、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍またはＰＤ－Ｌ１発現陽性腫瘍とは、細胞の総数の少なくとも約０.０１％、少なくとも約０.５％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％または少なくとも約３０％が、ＰＤ－Ｌ１を発現することをいう。ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍またはＰＤ－Ｌ１発現陽性腫瘍は、本明細書において、ＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍とも呼ばれ得る。他の態様において、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍またはＰＤ－Ｌ１発現陽性腫瘍は、細胞の総数の少なくとも約０.１％～少なくとも約２０％がＰＤ－Ｌ１を発現していることを意味する。特定の態様において、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍またはＰＤ－Ｌ１発現陽性腫瘍は、細胞総数の少なくとも約０.１％～少なくとも約１０％がＰＤ－Ｌ１を発現していることを意味する。いくつかの態様において、ＰＤ－Ｌ１陽性腫瘍またはＰＤ－Ｌ１発現陽性腫瘍は、細胞の総数の少なくとも約１％が細胞表面でＰＤ－Ｌ１を発現することを意味する。他の態様では、ＰＤ－Ｌ１陽性またはＰＤ－Ｌ１発現陽性腫瘍は、細胞の総数の少なくとも約５％が細胞表面にＰＤ－Ｌ１を発現していることを意味する。ある特定の態様において、ＰＤ－Ｌ１陽性またはＰＤ－Ｌ１発現陽性腫瘍は、細胞の総数の少なくとも約１％、または１～５％の範囲内で、細胞表面にＰＤ－Ｌ１を発現していることを意味する。

【0266】

ＩＩ．Ｆ．腫瘍におけるＬＡＧ－３の発現量
いくつかの態様において、本明細書に開示されるような方法および用途は、対象から得られた腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ－３発現を測定することをさらに含む。

【0267】

いくつかの態様において、腫瘍におけるＬＡＧ－３発現は、免疫組織化学(ＩＨＣ)によりアッセイされる。

【0268】

いくつかの態様において、腫瘍はＬＡＧ－３陽性である。

【0269】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３陽性腫瘍またはＬＡＧ－３発現陽性腫瘍は、細胞の総数の少なくとも約０.０１％、少なくとも約０.５％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または約１００％がＬＡＧ－３を発現することをいう。他の態様では、免疫組織化学(ＩＨＣ)またはフローサイトメトリーによってアッセイされたＬＡＧ－３発現について、ＬＡＧ－３陽性腫瘍またはＬＡＧ－３発現陽性腫瘍は、少なくとも約０.０１％、少なくとも約０.５％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または約１００％の腫瘍随伴炎症細胞(例えば、Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＦＯＸＰ３＋細胞、ＮＫ細胞)が、ＬＡＧ－３を発現する。ＬＡＧ－３陽性腫瘍またはＬＡＧ－３発現陽性腫瘍は、本明細書では、ＬＡＧ－３を発現する腫瘍としても表現することができる。いくつかの態様において、ＬＡＧ－３陽性腫瘍またはＬＡＧ－３発現陽性腫瘍は、細胞の総数の少なくとも約０.１％～少なくとも約２０％がＬＡＧ－３を発現していることを意味する。いくつかの態様において、ＬＡＧ－３陽性腫瘍またはＬＡＧ－３発現陽性腫瘍は、腫瘍随伴炎症細胞(例えば、Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＦＯＸＰ３＋細胞、ＮＫ細胞)の総数の少なくとも約０.１％～少なくとも約２０％がＬＡＧ－３を発現していることを意味する。特定の態様において、ＬＡＧ－３陽性腫瘍またはＬＡＧ－３発現陽性腫瘍は、細胞の総数の少なくとも約０.１％～少なくとも約１０％がＬＡＧ－３を発現していることを意味する。特定の態様において、ＬＡＧ－３陽性腫瘍またはＬＡＧ－３発現陽性腫瘍は、腫瘍浸潤性炎症細胞(例えば、Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＦＯＸＰ３＋細胞、ＮＫ細胞)の総数の少なくとも約０.１％～少なくとも約１０％がＬＡＧ－３を発現していることを意味する。いくつかの態様において、ＬＡＧ－３陽性またはＬＡＧ－３発現陽性腫瘍は、細胞の総数の少なくとも約１％が細胞表面にＬＡＧ－３を発現していることを意味する。いくつかの態様において、ＬＡＧ－３陽性またはＬＡＧ－３発現陽性腫瘍は、腫瘍浸潤性炎症細胞(例えば、Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＦＯＸＰ３＋細胞、ＮＫ細胞)の総数の少なくとも約１％が、細胞表面にＬＡＧ－３を発現していることを意味する。他の態様において、ＬＡＧ－３陽性またはＬＡＧ－３発現陽性腫瘍は、細胞の総数の少なくとも約５％が細胞表面にＬＡＧ－３を発現していることを意味する。他の態様において、ＬＡＧ－３陽性またはＬＡＧ－３発現陽性腫瘍は、腫瘍浸潤性炎症細胞(例えば、Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＦＯＸＰ３＋細胞、ＮＫ細胞)の総数の少なくとも約５％がＬＡＧ－３を細胞表面に発現していることを意味する。ある特定の態様において、ＬＡＧ－３陽性またはＬＡＧ－３発現陽性腫瘍は、細胞の総数の少なくとも約１％または１～５％の範囲で、細胞表面にＬＡＧ－３を発現していることを意味する。ある特定の態様において、ＬＡＧ－３陽性またはＬＡＧ－３発現陽性腫瘍は、腫瘍浸潤性炎症細胞(例えば、Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＦＯＸＰ３＋細胞、ＮＫ細胞)の総数の少なくとも約１％または１～５％の範囲で、ＬＡＧ－３を細胞表面に発現していることを意味する。

【0270】

ＩＩ．Ｇ．治療プロトコル
いくつかの態様において、ヒト対象の癌を治療するための好適な治療プロトコルには、有効量の本明細書に開示されるＬＡＧ－３アンタゴニスト(例えば、レラトリマブなどの抗ＬＡＧ－３抗体)を患者に投与すること、有効量の本明細書に開示されるＬＡＧ－３アンタゴニスト(例えば、レラトリマブなどの抗ＬＡＧ－３抗体)を投与すること、または有効量の本明細書に開示されるチェックポイント阻害剤(例えば、ニボルマブなどの抗ＰＤ－１抗体)を投与することが挙げられる。

【0271】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはチェックポイント阻害剤は、体重を基準とした用量で投与される。

【0272】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはチェックポイント阻害剤は、固定用量にて投与される。

【0273】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはチェックポイント阻害剤は、静脈内投与のために製剤化される。

【0274】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよびチェックポイント阻害剤は、別々に製剤化される。いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤が２つ以上のチェックポイント阻害剤を含む場合、各チェックポイント阻害剤は別々に製剤化される。いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ－３アンタゴニストの前に投与される。いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、チェックポイント阻害剤の前に投与される。

【0275】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよびチェックポイント阻害剤は、一緒に製剤化される(すなわち、単一の組成物として製剤化される)。

【0276】

いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤が２つ以上のチェックポイント阻害剤を含む場合、２つ以上のチェックポイント阻害剤が一緒に製剤化される。

【0277】

いくつかの態様において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよびチェックポイント阻害剤は、同時に投与される。

【0278】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３アンタゴニストは、抗ＬＡＧ－３抗体(例えば、レラトリマブ)であり、チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体(例えば、ニボルマブ)である。

【0279】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、対象の体重の約０.０００１～約１００ｍｇ／ｋｇまたは約０.０１～約５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。例えば、用量は、約０.３ｍｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ体重、約３ｍｇ／ｋｇ体重、約５ｍｇ／ｋｇ体重または約１０ｍｇ／ｋｇ体重または約１～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内とすることが可能である。いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、１ヶ月に１回、３ヶ月に１回、または３～６ヶ月に１回投与される。いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、静脈内投与により約１ｍｇ／ｋｇ体重または約３ｍｇ／ｋｇ体重で投与され、抗体は以下の投与スケジュールのうちの１つを使用して投与される：(ｉ)４週間ごとに６回投与し、その後３ヶ月ごとに投与する；(ｉｉ)３週間ごとに投与する；(ｉｉｉ)３ｍｇ／ｋｇ体重を１回投与し、その後３週間ごとに１ｍｇ／ｋｇ体重を投与する。いくつかの方法において、用量は、約１～１０００μｇ／ｍｌおよびいくつかの方法において約２５～３００μｇ／ｍｌの血漿抗体濃度を達成するように調節される。

【0280】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体または抗ＬＡＧ－３抗体と抗ＰＤ－１抗体との組み合わせ、若しくは抗ＰＤ－Ｌｌ抗体は、約０.１、約０.５、約１、約２、約３、約４、約５、約１０、約１５、約２０、約５０、約７５、約８０、約２００、約２４０、約３００、約３６０、約４００、４８０、約５００、約７５０または約１５００ｍｇの抗体用量で投与される。

【0281】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体の用量は、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、４週間ごと、５週間ごと、６週間ごと、７週間ごと、８週間ごと、９週間ごと、１０週間ごと、１１週間ごと、または１２週間ごとに投与される。

【0282】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、約１、約３、約１０、約２０、約５０、約８０、約１００、約１２０、約１３０、約１５０、約１６０、約１８０、約２００、約２４０または約２８０ｍｇの用量で投与され、抗ＰＤ－１抗体は、約５０、約８０、約１００、約１３０、１５０、約１８０、約２００、２４０、約２８０、約３２０、３６０、約４００、約４４０または約４８０ｍｇの用量で投与される。いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、約３２０、約３６０、約４００、約４４０、約４８０、約５２０、約５６０、約６００、約６４０、約６８０、約７２０、約７６０、約８００、約８４０、約８８０、約９２０、約９６０または約１０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの態様では、抗ＬＡＧ－３抗体は、約１０４０、約１０８０、約１１２０、約１１６０、約１２００、約１２４０、約１２８０、約１３２０、約１３６０、約１４００、約１４４０、約１４８０、約１５２０、約１５６０、約１６００、約１６４０、約１６８０、約１７２０、約１７６０、約１８００、約１８４０、約１８８０、約１９２０、約１９６０または約２０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、約４８０ｍｇの用量で投与される。いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体は、約０.０１、約０.０３、約０.２５、約０.１、約０.３、約１、約３、約５、約８または約１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与され、抗ＰＤ－１抗体は、約０.１、約０.３、約１、約３、約５、約８または約１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。

【0283】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体は、抗ＬＡＧ－３抗体約８０ｍｇおよび抗ＰＤ－１抗体約２４０ｍｇにて投与される。

【0284】

いくつかの態様において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＰＤ－１抗体は、抗ＬＡＧ－３抗体約１６０ｍｇおよび抗ＰＤ－１抗体約４８０ｍｇにて投与される。

【0285】

いくつかの態様において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブであり、約２週間ごとに１回、約２４０ｍｇの固定用量で投与される。いくつかの態様において、ニボルマブは、約３週間ごとに１回、約２４０ｍｇの固定用量で投与される。いくつかの態様において、ニボルマブは、約３週間ごとに１回、約３６０ｍｇの固定用量で投与される。いくつかの態様において、ニボルマブは、約４週間ごとに１回、約４８０ｍｇの固定用量で投与される。

【0286】

いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤はペムブロリズマブであり、約２００ｍｇの固定用量で約２週間ごとに１回投与される。いくつかの態様において、ペムブロリズマブは、約３週間ごとに１回、約２００ｍｇの固定用量で投与される。いくつかの態様において、ペムブロリズマブは、約４週間ごとに１回、約４００ｍｇの固定用量で投与される。

【0287】

いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤はアテゾリズマブであり、約２週間ごとに１回、約８００ｍｇの固定用量として投与される。いくつかの態様において、アテゾリズマブは、約２週間ごとに１回、約８４０ｍｇの固定用量として投与される。

【0288】

いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤はデュルバルマブであり、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で約２週間ごとに１回投与される。いくつかの態様において、デュルバルマブは、約２週間ごとに１回、約８００ｍｇ／ｋｇの固定用量として投与される。いくつかの態様において、デュルバルマブは、約１２００ｍｇ／ｋｇの固定用量として約３週間に１回投与される。

【0289】

いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤はアベルマブであり、約８００ｍｇを約２週間ごとに１回、固定用量として投与される。

【0290】

いくつかの態様において、チェックポイント阻害剤はイピリムマブであり、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇの用量で約３週間に１回投与される。いくつかの態様において、イピリムマブは、約３週間ごとに１回、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの態様において、イピリムマブは、少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、約１２週間に１回投与される。いくつかの態様において、イピリムマブは、４回投与される。

【0291】

ＩＩ．Ｈ．アウトカム
本明細書に開示された方法および用途に従って治療された患者は、好ましくは、癌の少なくとも１つの徴候の改善を経験する。一態様では、改善は、測定可能な腫瘍病変の量および／または大きさの低下によって判断される。別の態様では、病変は、胸部Ｘ線またはＣＴもしくはＭＲＩフィルムで測定することができる。別の態様では、細胞診または組織診は、治療に対する反応性を評価するために使用することができる。

【0292】

ある態様では、治療された患者は、完全奏効(ＣＲ)、部分奏効(ＰＲ)、安定(ＳＤ)、免疫関連完全奏効(ｉｒＣＲ)、免疫関連部分奏効(ｉｒＰＲ)または免疫関連安定(ｉｒＳＤ)を示す。別の態様では、治療された患者は、腫瘍の退縮および／または増殖速度の低下、すなわち腫瘍成長の抑制を経験する。別の態様では、望ましくない細胞増殖が減少または阻害される。さらに別の態様では、以下の１つまたは複数が起こり得る：癌細胞の数が減少され得る；腫瘍の大きさが低下され得る；癌細胞の末梢器官への浸潤が、抑制、遅延、減速または停止され得る；腫瘍転移が減速または抑制され得る；腫瘍成長が抑制され得る；腫瘍の再発が、防止または遅延され得る；癌に関する症状の１つまたは複数がある程度緩和され得る。

【0293】

他の態様において、本明細書で提供される方法および用途により、腫瘍の大きさの低下、経時的に現れる転移病変数の減少、完全寛解、部分寛解または安定からなる群から選択される少なくとも１つの治療効果が得られる。

【0294】

さらに他の態様では、本明細書で提供される方法および用途は、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または約１００％の客観的奏効率(ＯＲＲ＝ＣＲ＋ＰＲ)をもたらす。いくつかの態様において、奏効期間の中央値は、３ヶ月以上、６ヶ月以上、１２ヶ月以上または１８ヶ月以上である。ある態様では、奏効期間中央値は、≧６ヶ月である。いくつかの態様において、奏効期間≧６ヶ月を示す患者の頻度は、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％または約１００％である。

【0295】

さらに他の態様において、本明細書で提供される方法および用途は、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％または約１００％の疾患制御率(ＤＲＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ)をもたらす。いくつかの態様において、奏効期間の中央値は、３ヶ月以上、６ヶ月以上、１２ヶ月以上、または１８ヶ月以上である。ある態様では、奏効期間の中央値は、≧６ヶ月である。いくつかの態様において、奏効期間≧６ヶ月の患者の頻度は、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％または１００％である。

【0296】

いくつかの態様において、対象は、非応答者(低いＬＡＧ－３Ｄスコア、低いＬＡＧ－３－Ｐスコアまたはその両方を有する対象)と比較して、改善された全生存期間または無増悪生存期間を示す。

【0297】

いくつかの態様において、投与により、癌が治療される。

【0298】

いくつかの態様において、投与により、癌関連腫瘍の大きさが低下する。

【0299】

いくつかの態様において、腫瘍の大きさは、投与前の腫瘍の大きさと比較して、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％または約５０％減少される。

【0300】

いくつかの態様において、対象は、最初の投与後、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約７ヶ月、少なくとも約８ヶ月、少なくとも約９ヶ月、少なくとも約１０ヶ月、少なくとも約１１ヶ月、少なくとも約１年、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、少なくとも約４年または少なくとも約５年の無増悪生存期間を示す。

【0301】

いくつかの態様において、対象は、投与後、安定を示す。

【0302】

いくつかの態様において、対象は、投与後、部分奏効を示す。

【0303】

いくつかの態様において、対象は、投与後、完全奏効を示す。

【0304】

ＩＩＩ．キット
また、(ａ)本明細書に開示されるＬＡＧ－３アンタゴニストの投与量を含むキットも本開示の範囲内である。

【0305】

キットは、通常、キットの内容物の所定の用途および使用説明書を示すラベルを含む。ラベルという用語は、キット上で、またはキットと共に供給されるか、またはそうでなければキットに添付する任意の文書または記録材料を含む。したがって、本開示は、腫瘍に罹患した対象を治療するためのキットを提供するもので、該キットは以下のものを含む：(ａ)本明細書に開示された用量のいずれかを含む、ＬＡＧ－３アンタゴニストの投与量；および(ｂ)本明細書に開示された方法および用途にＬＡＧ－３アンタゴニストを使用するための説明書。

【0306】

ヒト患者を治療するための特定の態様において、キットは、ＰＤ－１経路阻害剤をさらに含む。いくつかの態様において、キットは、本明細書に開示されるチェックポイント阻害剤としての用量いずれかを含む、ＰＤ－１経路阻害剤の投与量を含む。いくつかの態様において、ＰＤ－１経路阻害剤は、本明細書に開示される抗ヒトＰＤ－１抗体、例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ、および／または本明細書に開示される抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブまたはアベルマブである。いくつかの態様において、キットは、抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体の投与量を含む。

【0307】

いくつかの態様において、キットは、抗ＣＴＬＡ－４抗体および／または抗ＴＩＭ－３抗体をさらに含む。

【0308】

上記で引用した全ての文献、および本明細書で引用した全ての文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0309】

以下の実施例は、例示のために提供されるものであり、限定するものではない。

【実施例】

【0310】

実施例１
ＬＡＧ－３受容体のＭＨＣＩＩリガンド結合に基づき、ＭＨＣＩＩおよびＬＡＧ－３相互作用は、定量的空間プロファイリングを用いて例示の腫瘍サンプルにおいて調べられ、免疫組織化学(ＩＨＣ)染色したスライド連続切片を利用して、個別に、また相互関係においてマーカーの地理的分布を規定する。

【0311】

仮説および目的
ＬＡＧ－３受容体のＭＨＣＩＩリガンド結合が、所定の近傍範囲内において局在することにより、ＬＡＧ－３チェックポイントの結合と活性化およびＴ細胞疲弊がおこり得ることを仮定した(図１)。

【0312】

従って、本研究の目的は、デジタル空間解析を用いて、ＬＡＧ－３＋腫瘍浸潤性リンパ球(ＴＩＬ)と、ＭＨＣＩＩ＋またはＭＨＣＩＩ－のいずれかである個々の腫瘍細胞との空間的関連性を特徴付けることであった。

【0313】

方法
市販の胃癌および膀胱癌のサンプル(各腫瘍の種類につきｎ＝２０)を入手した。

【0314】

腫瘍サンプルを連続的に切断し、ＩＨＣ(図２)により以下のものを染色した：(１)ＬＡＧ－３：１７ｂ４に対するモノクローナル抗体を用いる、(２)パンサイトケラチン(Ｐａｎ ＣＫ)：ＡＥ１－ＡＥ３に対するモノクローナル抗体を用いて腫瘍中の上皮細胞系を同定する、(３)ＭＨＣＩＩ：ＣＲ３／４３に対するモノクローナル抗体を用いる。

【0315】

デジタル空間プロファイリングは、染色されたスライド(図２～４)を用いて実施した。

【0316】

簡単に言えば、スライドを、２０倍の対物レンズを使用してＡＰＥＲＩＯ(登録商標)ＡＴ２スキャナでスキャンした。

【0317】

ＬＡＧ－３、ＭＨＣＩＩおよびＰａｎＣＫのスライド全体の画像を、ＨＡＬＯ(登録商標)ソフトウェアを介して、ＬＡＧ－３、ＭＨＣＩＩおよびＰａｎＣＫ各々のアルゴリズムを使用して、デジタル処理によりアライメントを行い、分析して、空間分析のために統合されたＨＡＬＯ(登録商標)空間プロットを作成した。

【0318】

ＭＨＣＩＩおよびＰａｎＣＫ(腫瘍)のプロットを統合して、ＭＨＣＩＩ＋およびＭＨＣ－腫瘍細胞を同定した。次に、ＬＡＧ－３＋プロットおよびＰａｎＣＫ＋／ＭＨＣＩＩプロットを統合して、ＰａｎＣＫ＋／ＭＨＣＩＩ＋またはＰａｎＣＫ＋／ＭＨＣ－腫瘍細胞の３０μｍ以下または３０μｍ以上の位置に存在するＬＡＧ－３＋ＴＩＬの数を決定した。

【0319】

ＨＡＬＯ(登録商標)／ＭＡＴＬＡＢ(登録商標)ワークフローを用いて、マーカー間の密度、数、近傍度データを記録して、定量化した。ＭＨＣＩＩ＋ｖｓＭＨＣＩＩ－腫瘍細胞から３０μｍ以内のＬＡＧ－３＋ＴＩＬの密度(即ち、ＬＡＧ－３－Ｄ)およびＭＨＣＩＩ＋ｖｓＭＨＣＩＩ－腫瘍細胞から３０μｍ以内のＬＡＧ－３＋ＴＩＬの割合(即ち、ＬＡＧ－３－Ｐ)を表すＬＡＧ－３結合スコアを、Ｒソフトウェアを用いて、各サンプルについて算出した。ＬＡＧ－３－Ｄ(細胞／ｍｍ^２)を、ＭＨＣＩＩ＋またはＭＨＣＩＩ－腫瘍細胞の３０μｍ以内のＬＡＧ－３＋ＴＩＬの数を、ｐａｎＣＫ＋腫瘍面積で割った値として計算した。ＬＡＧ－３－Ｐ(％)を、ＭＨＣＩＩ＋またはＭＨＣＩＩ－腫瘍細胞の３０μｍ以内のＬＡＧ－３＋ＴＩＬの数を、全腫瘍関心領域(ＲＯＩ)を含むＬＡＧ－３画像上のＬＡＧ－３＋細胞の総数で割った値として計算した。ＭＨＣＩＩ＋およびＭＨＣ－ＩＩ腫瘍細胞に対して３０μｍ以内のＬＡＧ－３＋ＴＩＬの割合の統計的差異を評価するためにＭａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ検定を実施した。

【0320】

結果
この解析のために調査したサンプルでは、ＭＨＣＩＩの発現に関するダイナミックレンジがあった(図５)。ＭＨＣＩＩは、膀胱サンプルの５５％および胃サンプルの７０％において、腫瘍細胞の少なくとも１％で発現された。

【0321】

膀胱癌および胃癌の両方において、ＬＡＧ－３結合の密度は、ＭＨＣＩＩ－腫瘍細胞(０.６１６[０.２１３、２.３８]細胞／ｍｍ^２[Ｐ＜０.００１])と比較して、ＭＨＣＩＩ＋腫瘍領域(中央値[四分位範囲]６.５３[１.７６、２４.９]細胞／ｍｍ^２)においてより高密度であった(図６)。

【0322】

腫瘍細胞の３０μｍ以内のＬＡＧ－３＋ＴＩＬの割合は、膀胱癌および胃癌両方において、ＭＨＣＩＩ－腫瘍細胞の３０μｍ以内のＬＡＧ－３＋ＴＩＬ(１７.５[６.０９、３０.１]％結合[Ｐ＜０.００１])と比較して、ＭＨＣＩＩ＋腫瘍細胞(中央値[四分位範囲]４６.７[３０.１、７０.４]％結合)においてより高い割合であった(図７)。

【0323】

結論
これらのデータは、Ｔ細胞の消耗に関与すると考えられるＬＡＧ－３チェックポイントの結合と活性化を可能とし得る近傍内にてＭＨＣＩＩ＋腫瘍細胞へのＬＡＧ－３発現ＴＩＬの選択的な局在化を示唆するものである。

【0324】

腫瘍微小環境における腫瘍細胞とＴＩＬの定量的な空間解析は実施可能であり、不均一なＭＨＣＩＩ発現を有する腫瘍における細胞－細胞間の関係を捉えることができた。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【国際調査報告】