特表 2022-549304 複素環化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-11-24

(54)【発明の名称】複素環化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 498/04 20060101AFI20221116BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20221116BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20221116BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20221116BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20221116BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20221116BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20221116BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20221116BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20221116BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20221116BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20221116BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20221116BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20221116BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20221116BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20221116BHJP

   A61P 1/06 20060101ALI20221116BHJP

   A61K 31/5383 20060101ALI20221116BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20221116BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20221116BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20221116BHJP

【ＦＩ】

C07D498/04 112T

C07D498/04 CSP

A61P29/00

A61P25/00

A61P35/00

A61P25/18

A61P25/28

A61P25/16

A61P21/00

A61P9/10

A61P25/08

A61P25/22

A61P25/24

A61P1/16

A61P1/00

A61P15/00

A61P1/06

A61K31/5383

A61P25/04

A61P17/02

A61P25/06

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022518712

(86)(22)【出願日】2020-09-22

(85)【翻訳文提出日】2022-05-19

(86)【国際出願番号】 EP2020076346

(87)【国際公開番号】W WO2021058444

(87)【国際公開日】2021-04-01

(31)【優先権主張番号】19199122.3

(32)【優先日】2019-09-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】591003013

【氏名又は名称】エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー

【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】弁理士法人 津国

(72)【発明者】

【氏名】ベンツ，イェルク

(72)【発明者】

【氏名】ゴッビ，ルカ

(72)【発明者】

【氏名】グレター，ウーヴェ

(72)【発明者】

【氏名】ホルンスペルガー，ブノワ

(72)【発明者】

【氏名】クロール，カールステン

(72)【発明者】

【氏名】クーン，ベルント

(72)【発明者】

【氏名】マルティン，ライナー・エー

(72)【発明者】

【氏名】オハラ，フィオン

(72)【発明者】

【氏名】プエルマン，ベルント

(72)【発明者】

【氏名】リヒター，ハンス

(72)【発明者】

【氏名】リッター，マルティン

【テーマコード（参考）】

4C072

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C072AA01

4C072BB02

4C072CC02

4C072CC11

4C072EE07

4C072FF07

4C072GG07

4C072GG09

4C072HH02

4C072HH07

4C072JJ03

4C072UU01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB22

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA06

4C086ZA08

4C086ZA12

4C086ZA16

4C086ZA20

4C086ZA81

4C086ZB11

4C086ZB26

(57)【要約】

本発明は、一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）

（式中、Ａ、Ｂ及びＬは、本明細書に記載の通りである）を有する新規の複素環化合物、該化合物を含む組成物、該化合物の製造方法及び該化合物の使用方法を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）

【化1】

（式中、
Ａは、Ｒ^Ａで置換された３～１４員複素環であり；
Ｂは、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３で置換されたＣ_６～Ｃ_１４アリール又は５～１４員ヘテロアリールであり；
Ｌは、共有結合、－Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨＲ^Ｌ－、－ＣＨ_２ＣＨＲ^Ｌ－、－Ｏ－、－ＯＣＨ_２－、及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択され；
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルスルホニル、Ｒ^ｂＲ^ｃＮ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリール、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールオキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルオキシ、３～１４員ヘテロシクリルオキシ、及び５～１４員ヘテロアリールオキシから独立して選択され、前記Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリール、３～１４員ヘテロシクリル、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールオキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルオキシ、３～１４員ヘテロシクリルオキシ、及び５～１４員ヘテロアリールオキシは、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、及びカルバモイルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^Ａは、水素及びＣ_１～Ｃ_６－アルキルから選択され；
Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル及びＣ_６～Ｃ_１４－アリールから独立して選択され；
Ｒ^Ｌは、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリール、及びハロ－Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールから選択される）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物が、
（４ａＳ，８ａＳ）－６－［４－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
（４ａＲ，８ａＲ）－６－［４－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；及び
ｒａｃ－（４ａＳ，８ａＳ）－６－［４－（２－メチルアリル）ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（ＣＡＳ １９４１３７２－３６－６）
から選択されない、請求項１に記載の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩：

【請求項3】

Ａがアゼチジン又は７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルであり、Ｒ^Ａが水素である、請求項１又は２に記載の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｂが、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３で置換されたフェニルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｌが、共有結合、－ＣＨＲ^Ｌ－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－Ｏ－、－ＯＣＨ_２－、及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択され；
Ｒ^Ｌが、水素又はハロ－Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールである、
請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｌが、共有結合、－Ｏ－、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｌが共有結合又は－Ｏ－である、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ^１が、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールオキシ、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリール、及びＣ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルから選択され、前記Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールオキシ、及びＣ_６～Ｃ_１４－アリールが、ハロゲン及びハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で置換されている、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^１が、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルで置換された、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールオキシ、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、及びＣ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルから選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ^１が、フェノキシ、ＣＦ_３及び（トリフルオロメチル）シクロプロピルから選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ^２が、水素及びハロゲンから選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

Ｒ^２が水素又はフルオロである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

Ｒ^３が水素である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

Ａは、３～１４員複素環であり；
Ｂは、Ｒ^１及びＲ^２で置換されたＣ_６～Ｃ_１４－アリールであり；
Ｌは、共有結合、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨＲ^Ｌ－、－Ｏ－及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択され；
Ｒ^Ｌは、水素又はハロ－Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールであり；
Ｒ^１は、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールオキシ、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリール、及びＣ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルから選択され、前記Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールオキシ及びＣ_６～Ｃ_１４－アリールは、ハロゲン及びハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で置換され；
Ｒ^２は、水素及びハロゲンから選択される、
請求項１又は２に記載の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

Ａは、３～１４員複素環であり；
Ｂは、Ｒ^１及びＲ^２で置換されたＣ_６～Ｃ_１４－アリールであり；
Ｌは、共有結合又は－Ｏ－であり；
Ｒ^１は、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルで置換された、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールオキシ、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル及びＣ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルから選択され；
Ｒ^２は、水素又はハロゲンである、
請求項１に記載の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

Ａは、アゼチジン又は７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルであり；
Ｂは、Ｒ^１及びＲ^２で置換されたフェニルであり；
Ｌは、共有結合、－ＣＨ_２－又は－Ｏ－から選択され；
Ｒ^１は、フェノキシ、ＣＦ_３及び（トリフルオロメチル）シクロプロピルから選択され；
Ｒ^２は、水素又はフルオロである、
請求項１に記載の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項17】

表１に開示される化合物から選択される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項18】

（４ａＲ，８ａＲ）－６－［３－［４－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン

【化2】

（４ａＳ，８ａＳ）－６－（３－（４－フェノキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン

【化3】

（－）－又は（＋）－トランス－６－［２－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン

【化4】

から選択される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項19】

請求項１から１８のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
第１のアミン４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（１）

【化5】

を、塩基及び尿素形成試薬の存在下で、式２の第２のアミン

【化6】

（式中、Ａ、Ｌ、及びＢは請求項１から１８のいずれか一項に定義される通りである）と反応させて、前記式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を形成することを含む、製造方法。

【請求項20】

請求項１９に記載の製造方法に従って製造した場合の、請求項１から１８のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項21】

治療活性物質としての使用のための、請求項１から１８及び２０のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項22】

請求項１から１８及び２０のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、治療的に不活性の担体と、を含む医薬組成物。

【請求項23】

哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、及び／又は炎症性腸疾患の処置又は予防のための、請求項１から１８及び２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の、又は請求項２２に記載の医薬組成物の使用。

【請求項24】

哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸癌発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に伴う痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に伴う腹痛、及び／又は内臓痛の処置又は予防のための、請求項１から１８及び２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の、又は請求項２２に記載の医薬組成物の使用。

【請求項25】

哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、及び／又は炎症性腸疾患の処置又は予防に使用するための、請求項１から１８及び２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項２２に記載の医薬組成物。

【請求項26】

哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸癌発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に伴う痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に伴う腹痛、及び／又は内臓痛の処置又は予防において使用するための、請求項１から１８及び２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項２２に記載の医薬組成物。

【請求項27】

哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、及び／又は炎症性腸疾患の処置又は予防のための医薬を調製するための、請求項１から１８及び２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項28】

哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸癌発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に伴う痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に伴う腹痛、及び／又は内臓痛の処置又は予防のための医薬を調製するための、請求項１から１８及び２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項29】

哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、及び／又は炎症性腸疾患の処置又は予防のための方法であって、有効量の請求項１から１８及び２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項２２に記載の医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む、方法。

【請求項30】

哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸癌発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に伴う痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に伴う腹痛、及び／又は内臓痛の処置又は予防のための方法であって、有効量の請求項１から１８及び２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項２２に記載の医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む、方法。

【請求項31】

本明細書に記載されている発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、哺乳動物における処置又は予防に有用な有機化合物に関し、特に、哺乳動物における、神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、精神障害、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、片頭痛、鬱病、炎症性腸疾患、腹痛、過敏性腸症候群に伴う腹痛及び／又は内臓痛の処置又は予防のための、モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）阻害剤に関する。

【背景技術】

【0002】

エンドカンナビノイド（ＥＣ）は、カンナビノイド受容体（ＣＢＲ）であるＣＢ１及びＣＢ２と相互作用することによって生物学的作用を発揮する、シグナル伝達脂質である。これらは、神経炎症、神経変性及び組織再生を含む複数の生理的過程を調節する（Ｉａｎｎｏｔｔｉ，Ｆ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｌｉｐｉｄ ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１６，６２，１０７－２８．）。脳では、主なエンドカンナビノイドである２－アラキドノイルグリセロール（２－ＡＧ）は、ジアシグリセロールリパーゼ（ＤＡＧＬ）により産生され、モノアシルグリセロールリパーゼであるＭＡＧＬにより加水分解される。ＭＡＧＬは２－ＡＧの８５％を加水分解し、残りの１５％は、ＡＢＨＤ６及びＡＢＤＨ１２により加水分解される（Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１１，３３４，８０９．）。ＭＡＧＬは脳全体、並びにニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイト及びミクログリア細胞を含むほとんどの脳細胞型で発現する（Ｃｈａｎｄａ，Ｐ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１０，７８，９９６；Ｖｉａｄｅｒ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１５，１２，７９８．）。２－ＡＧの加水分解はプロスタグランジン（ＰＧ）及びロイコトリエン（ＬＴ）の前駆体であるアラキドン酸（ＡＡ）の形成をもたらす。ＡＡの酸化的代謝は、炎症組織で増加する。炎症過程に関与するアラキドン酸の酸化の２つの主要な酵素経路には、ＰＧを産生するシクロオキシゲナーゼ、及びＬＴを産生する５－リポキシゲナーゼが存在する。炎症時に形成される種々のシクロオキシゲナーゼ産物の中で、ＰＧＥ２は最も重要なものの１つである。これらの産物は、炎症部位、例えば神経変性障害に罹患している患者の脳脊髄液中で検出されており、炎症応答及び疾患進行に寄与すると考えられている。ＭＡＧＬを欠くマウス（Ｍｇｌｌ－／－）は、神経系で２－ＡＧヒドロラーゼ活性の劇的な低下、及び２－ＡＧレベルの劇的の上昇を示すが、一方でアナンダミド（ＡＥＡ）を含む他のアラキドノイル含有リン脂質及び中性脂質種、並びに他の遊離脂肪酸は変化しなかった。逆に、ＡＡ及びＡＡ由来プロスタグランジン、並びにプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、Ｄ２（ＰＧＤ２）、Ｆ２（ＰＧＦ２）を含む他のエイコサノイド、並びにトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）のレベルは大きく低下する。ホスホリパーゼＡ_２（ＰＬＡ_２）酵素はＡＡの主要な供給源と考えられてきたが、ｃＰＬＡ_２欠損マウスはそれらの脳においてＡＡレベルを変化させず、ＡＡ産生及び脳炎症過程の調節に対する脳におけるＭＡＧＬの役割の重要性が高まっている。

【0003】

神経炎症は、以下に限定されるものではないが、神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、並びに不安症及び片頭痛等の精神障害）を含む、脳の疾患の一般的な病理学的変化の特徴である。脳では、エイコサノイド及びプロスタグランジンの産生が神経炎症過程を制御する。炎症誘発物質リポ多糖（ＬＰＳ）は、Ｍｇｌｌ－／－マウスにおいて顕著に鈍化した脳エイコサノイドのロバストで時間依存的な増加を生じる。ＬＰＳ処置はまた、Ｍｇｌｌ－／－マウスで抑えられるインターロイキン－１－ａ（ＩＬ－１－ａ）、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－６、及び腫瘍壊死因子－ａ（ＴＮＦ－ａ）を含む炎症性サイトカインの広範な上昇も誘導する。

【0004】

神経炎症は、中枢神経系、ミクログリア及びアストロサイトの自然免疫細胞の活性化を特徴とする。抗炎症薬は、前臨床モデルにおいて、グリア細胞の活性化並びにアルツハイマー病及び多発性硬化症を含む疾患の進行を抑制し得ることが報告されている（Ｌｌｅｏ Ａ．，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２００７，６４，１４０３．）。重要なことに、ＭＡＧＬ活性の遺伝的及び／又は薬理学的破壊はまた、脳におけるミクログリア細胞のＬＰＳ誘導活性化も阻害する（Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１１，３３４，８０９）。

【0005】

その上、ＭＡＧＬ活性の遺伝的及び／又は薬理学的破壊は、以下に限定されるものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病及び多発性硬化症を含む神経変性のいくつかの動物モデルにおいて保護的であることが示された。例えば、不可逆的なＭＡＧＬ阻害剤は、神経炎症及び神経変性の前臨床モデルにおいて広く使用されている（Ｌｏｎｇ，Ｊ．Ｚ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｂｉｏｌｏｇｙ ２００９，５，３７．）。このような阻害剤の全身注射は，脳におけるＭｇｌｌ－／－マウス表現型を再現し、これは２－ＡＧレベルの増加、ＡＡレベル及び関連するエイコサノイド産生の減少、並びにＬＰＳ誘導神経炎症後のサイトカイン産生及びミクログリア活性化の抑制を含み（Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１１，３３４，８０９）、ＭＡＧＬが新薬につながるような標的であることを確認している。

【0006】

ＭＡＧＬ活性の遺伝的及び／又は薬理学的破壊に続き、脳においてＭＡＧＬ天然基質、２－ＡＧの内因性レベルが増加する。２－ＡＧは、例えばマウスにおける抗侵害受容効果（Ｉｇｎａｔｏｗｓｋａ－Ｊａｎｋｏｗｓｋａ Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０１５，３５３，４２４．）及び慢性ストレスモデルにおける鬱病等の精神障害（Ｚｈｏｎｇ Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１４，３９，１７６３．）による疼痛に対して有益な効果を示すことが報告されている。

【0007】

さらに、中枢神経系のミエリン化細胞であるオリゴデンドロサイト（ＯＬ）及びその前駆体（ＯＰＣ）は、その膜上にカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）を発現する。２－ＡＧは、ＣＢ１及びＣＢ２受容体の内因性リガンドである。カンナビノイドとＭＡＧＬの薬理学的阻害との両方が、興奮毒性傷害に対するＯＬ及びＯＰＣの脆弱性を弱め、よって、神経保護的であり得ることが報告されている（Ｂｅｒｎａｌ－Ｃｈｉｃｏ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｉａ ２０１５，６３，１６３．）。加えて、ＭＡＧＬの薬理学的阻害はマウスの脳におけるミエリン化ＯＬの数を増加させ、ＭＡＧＬ阻害がｉｎ ｖｉｖｏでミエリン化ＯＬにおけるＯＰＣの分化を促進する可能性を示唆している（Ａｌｐａｒ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２０１４，５，４４２１）。ＭＡＧＬの阻害はまた、進行型多発性硬化症のマウスモデルにおいて再ミエリン化及び機能回復を促進することも示された（Ｆｅｌｉｕ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２０１７，３７，８３８５）。

【0008】

さらに、近年では、代謝、特に脂質代謝ががん研究において非常に重要視されている。研究者らは、新規の脂肪酸合成が腫瘍の発生に重要な役割を果たすと考えている。多くの研究は、エンドカンナビノイドが、抗増殖、アポトーシス誘導及び抗転移効果を含む、抗腫瘍作用を有することを示した。脂質代謝及びエンドカンナビノイド系の両方に対する重要な分解酵素としてのＭＡＧＬは、更に、遺伝子発現特性の一部として、神経膠芽腫を含む腫瘍形成の様々な態様に寄与する（Ｑｉｎ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２０１４，７０，３３；Ｎｏｍｕｒａ ＤＫ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ２００９，１４０（１），４９－６１；Ｎｏｍｕｒａ ＤＫ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１１，１８（７），８４６－８５６，Ｊｉｎｌｏｎｇ Ｙｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２０２０，１１，２９７８）。

【0009】

内在性カンナビノイド系はまた、多くの胃腸の生理学的作用及び生理病理学的作用に関与するＭａｒｑｕｅｚ Ｌ．ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２００９，４（９），ｅ６８９３）。これらの効果は全て、主にカンナビノイド受容体（ＣＢＲ）、ＣＢ１及びＣＢ２を介して駆動される。ＣＢ１受容体は、動物及び健康なヒトの消化管全体、特に腸神経系（ＥＮＳ）及び上皮内層、並びに結腸壁の血管の平滑筋細胞に存在する（Ｗｒｉｇｈｔ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００５，１２９（２），４３７－４５３；Ｄｕｎｃａｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ２００５，２２（８），６６７－６８３）。ＣＢ１の活性化は、制吐作用、抗運動性及び抗炎症効果をもたらし、疼痛を調節するのに役立つ（Ｐｅｒｉｓｅｔｔｉ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２０２０，３３（２），１３４－１４４）。ＣＢ２受容体は、形質細胞及びマクロファージ等の免疫細胞、ＧＩ管の粘膜固有層（Ｗｒｉｇｈｔ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００５，１２９（２），４３７－４５３）、及び主に炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連するヒト結腸組織の上皮で発現される。ＣＢ２の活性化は、炎症促進性サイトカインを減少させることによって抗炎症効果を発揮する。ＭＡＧＬの発現はＵＣ患者の結腸組織で増加し（Ｍａｒｑｕｅｚ Ｌ．ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２００９，４（９），ｅ６８９３）、２－ＡＧレベルはＩＢＤ患者の血漿で増加する（Ｇｒｉｌｌ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｒｅｐ ２０１９，９（１），２３５８）。いくつかの動物研究は、ＩＢＤの対症療法のためのＭＡＧＬ阻害剤の可能性を実証している。ＭＡＧＬ阻害は、ＴＮＢＳ誘発マウス大腸炎を予防し、ＣＢ１／ＣＢ２ ＭｏＡを介して局所及び循環炎症マーカーを減少させる（Ｍａｒｑｕｅｚ Ｌ．ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２００９，４（９），ｅ６８９３）。さらに、ＭＡＧＬ阻害は、ＣＢ１駆動ＭｏＡを介して腸壁の完全性及び腸透過性を改善する（Ｗａｎｇ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ ２０２０，５２５（４），９６２－９６７）。

【0010】

結論として、ＭＡＧＬの作用及び／又は活性化を抑制することは、神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、精神障害、炎症性腸疾患、腹痛及び過敏性腸症候群に伴う腹痛を処置又は予防するための有望な新たな治療戦略である。さらに、ＭＡＧＬの作用及び／又は活性化の抑制は、神経保護及びミエリン再生をもたらすための有望な新たな治療戦略である。このように、新たなＭＡＧＬ阻害剤に対する満たされていない医学的ニーズは高い。

【発明の概要】

【0011】

第１の態様では、本発明は、一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）

【化1】

を有する新たな複素環化合物、又はその薬学的に許容され得る塩（式中、Ａ、Ｂ及びＬは本明細書に記載の通りである）を提供する。

【0012】

更なる態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を製造するプロセスであって、
第１のアミン４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（１）

【化2】

を、塩基及び尿素形成試薬の存在下で、式２（式中、Ａ、Ｌ及びＢは本明細書に記載の通りである）の第２のアミンと反応させて、

【化3】

と、塩基及び尿素形成試薬の存在下で反応させて、
上記式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を形成することを含む、プロセスを提供する。

【0013】

更なる態様では、本発明は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される場合の、本明細書に記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を提供する。

【0014】

更なる態様では、本発明は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を提供する。

【0015】

更なる態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物と治療上の不活性担体とを含む医薬組成物を提供する。

【0016】

更なる態様では、本発明は、哺乳動物におけるモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）を阻害するための、本明細書に記載される式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物の使用を提供する。

【0017】

更なる態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、精神障害、及び／又は炎症性腸疾患の処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又は本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。

【0018】

更なる態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸癌発生、卵巣癌、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に関連する痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に伴う腹痛、及び／又は内臓痛の処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又は本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0019】

定義
本発明の特定の態様、実施形態又は実施例に関連して記載される特徴、整数、特色、化合物、化学的部分又は基は、それらと両立しない場合を除き、本明細書に記載の任意の他の態様、実施形態又は実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約及び図面を含む）に開示された特徴の全て、及び／又はそのように開示された任意の方法若しくはプロセスの工程の全ては、そのような特徴及び／又は工程の少なくとも一部が相互に排他的である組合せを除き、任意の組合せで組み合わせることができる。本発明は、前述のいずれの実施形態の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約及び図面を含む）に開示された特徴の任意の新規なもの若しくは任意の新規な組合せ、又はそのように開示された任意の方法若しくはプロセスの工程の任意の新規なもの若しくは任意の新規な組合せに及ぶ。

【0020】

「アルキル」という用語は、一価又は多価、例えば、１～１２個の炭素原子を有する一価又は二価の直鎖又は分岐飽和炭化水素基を指す。いくつかの好ましい実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子（「Ｃ_１－６－アルキル」）、例えば、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を含む。他の実施態様では、アルキル基は、１～３個の炭素原子、例えば、１、２、又は３個の炭素原子を含む。アルキルのいくつかの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、２－プロピル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及び２，２－ジメチルプロピルが挙げられる。アルキルの特に好ましいが非限定的な例は、メチル及びｔｅｒｔ－ブチルである。

【0021】

「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、上で定義されたアルキル基を指す。アルコキシ基は、特に指示されない限り、１～１２個の炭素原子を含む。いくつかの好ましい実施形態では、アルコキシ基は、１～６個の炭素原子（「Ｃ_１－６－アルコキシ」）を含む。他の実施形態では、アルコキシ基は、１～４個の炭素原子を含む。更に他の実施形態では、アルコキシ基は、１～３個の炭素原子を含む。アルコキシ基のいくつかの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。アルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、メトキシである。

【0022】

「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、又はヨード（Ｉ）を指す。好ましくは、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）又はブロモ（Ｂｒ）を指す。「ハロゲン」又は「ハロ」の特に好ましいが非限定的な例は、フルオロ（Ｆ）及びクロロ（Ｃｌ）である。

【0023】

「シアノ」という用語は、－ＣＮ（ニトリル）基を指す。

【0024】

「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。

【0025】

「アルキルスルホニル」という用語は、ＳＯ_２基を介して親分子部分に結合した、上で定義されたアルキル基を指す。

【0026】

「カルバモイル」という用語は、基Ｈ_２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－を指す。

【0027】

「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基によって置き換えられている、アルキル基を指す。好ましくは、「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の１、２又は３個の水素原子、最も好ましくは１個の水素原子が、ヒドロキシ基によって置き換えられている、アルキル基を指す。ヒドロキシアルキルの好ましいが非限定的な例は、ヒドロキシメチル及びヒドロキシエチル（例えば、２－ヒドロキシエチル）である。ヒドロキシアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、２－ヒドロキシエチルである。

【0028】

「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、アルコキシ基によって置き換えられている、アルキル基を指す。好ましくは、「アルコキシアルキル」は、アルキル基の１、２又は３個の水素原子、最も好ましくは１個の水素原子が、アルコキシ基によって置き換えられている、アルキル基を指す。アルコキシアルキルの好ましいが非限定的な例は、２－メトキシエチルである。

【0029】

本明細書で使用する「シクロアルキル」という用語は、３～１０個の環炭素原子の、飽和又は部分不飽和の、単環式又は二環式の炭化水素基を指す（「Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキル」）。いくつかの好ましい実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。「二環式シクロアルキル」とは、共通した２個の炭素原子を有する２つの飽和炭素環からなるシクロアルキル部分、すなわち、２つの環を分離する架橋が、単結合であるか、又は１個若しくは２個の環原子の鎖であるかのいずれかであり、スピロ環部分、すなわち、２つの環が１個の共通の環原子を介して結合されているシクロアルキル部分を指す。好ましくは、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子、例えば、３、４、５又は６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。シクロアルキルのいくつかの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。

【0030】

「ヘテロシクリル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書において交換可能に使用され、３～１４個の環原子、好ましくは４～７個の環原子からなる飽和又は部分的に不飽和な単環式又は二環式、好ましくは単環式の環系を指し、１、２、又は３個の該環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは、前記環原子の１～２個はＮ及びＯから選択され、残りの環原子は炭素である。より好ましくは、当該環原子の１つはＮであり、残りの環原子は炭素である。「二環式ヘテロシクリル」とは、共通した２個の環原子を有する２つの環からなる複素環部分、すなわち、２つの環を分離する架橋が、単結合であるか、又は１個若しくは２個の環原子の鎖であるかのいずれかであり、スピロ環部分、すなわち、２つの環が１個の共通の環原子を介して結合されている複素環部分を指す。ヘテロシクリル基のいくつかの非限定的な例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニルおよび２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロリルが挙げられる。ヘテロシクリルの好ましいが非限定的な例としては、アゼチジン－１－イル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル及び７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルが挙げられる。ヘテロシクリルの特に好ましいが非限定的な例としては、アゼチジン－１－イルが挙げられる。

【0031】

「アリール」という用語は、合計６～１４個の環員、好ましくは６～１２個の環員、より好ましくは６～１０個の環員を有する単環式、二環式、又は三環式の炭素環系を指し、ここで、系の少なくとも１つの環は、芳香族である。アリールのいくつかの非限定的な例としては、フェニル及び９Ｈ－フルオレニル（例えば、９Ｈ－フルオレン－９－イル）が挙げられる。アリールの特に好ましい。但し非限定的な例はフェニルである。

【0032】

「ヘテロアリール」という用語は、合計５～１４個の環員、好ましくは５～１２個の環員、より好ましくは５～１０個の環員を有する多価の単環式、二環式、又は三環式、好ましくは単環式環系を指し、ここで、系の少なくとも１つの環は芳香族であり、系の少なくとも１つの環は１つ以上のヘテロ原子を含む。好ましくは、「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む５～１０員のヘテロアリールを指す。最も好ましくは、「ヘテロアリール」は、Ｏ及びＮから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～１０員のヘテロアリールを指す。ヘテロアリールのいくつかの非限定的な例としては、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、インドール－１－イル、１Ｈ－インドール－２－イル、１Ｈ－インドール－３－イル、１Ｈ－インドール－４－イル、１Ｈ－インドール－５－イル、１Ｈ－インドール－６－イル、１Ｈ－インドール－７－イル、１，２－ベンゾキサゾール－３－イル、１，２－ベンゾキサゾール－４－イル、１，２－ベンゾキサゾール－５－イル、１，２－ベンゾキサゾール－６－イル、１，２－ベンゾキサゾール－７－イル、１Ｈ－インダゾール－３－イル、１Ｈ－インダゾール－４－イル、１Ｈ－インダゾール－５－イル、１Ｈ－インダゾール－６－イル、１Ｈ－インダゾール－７－イル、ピラゾール－１－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、イミダゾール－１－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、１Ｈ－イミダゾール－５－イル、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－４－イル及びオキサゾール－５－イルが挙げられる。ヘテロアリールの特に好ましいが非限定的な例は、ピリジル、特に３－ピリジル及びオキサゾリル、特にオキサゾール－２－イルである。

【0033】

「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルキル基を指す。好ましくは、「ハロアルキル」とは、アルキル基の１、２又は３個の水素原子が、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルキル基を指す。ハロアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメチル（ＣＦ_３）及びトリフルオロエチル（例えば、２，２，２－トリフルオロエチル）である。

【0034】

「ハロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルコキシ基を指す。好ましくは、「ハロアルコキシ」とは、アルコキシ基の１、２又は３個の水素原子が、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルコキシ基を指す。ハロアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ_３）である。

【0035】

「ハロアリール」という用語は、アリール基を指す。ここで、アリール基の水素原子の少なくとも１つは、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロによって置換されている。好ましくは、「ハロアリール」は、アリール基の１、２又は３個の水素原子が、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置き換えられている、アリール基を指す。ハロアリールの特に好ましいが非限定的な例は、４－フルオロフェニルである。

【0036】

「アリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、上で定義されたアリール基を指す。アリールオキシの好ましいが非限定的な例は、フェノキシである。

【0037】

「シクロアルキルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、先に定義されたシクロアルキル基を指す。シクロアルキルオキシの好ましいが非限定的な例は、シクロプロポキシである。

【0038】

「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、先に定義されたヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールオキシの好ましいが非限定的な例は、ピリジルオキシ（例えば、２－ピリジイルオキシ）である。

【0039】

「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、先に定義されたヘテロシクリル基を指す。ヘテロシクリルオキシの好ましいが非限定的な例は、ピロリジニルオキシ（例えば、ピロリジン－３－イル－オキシ）である。

【0040】

「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的に又は別様に望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、特に塩酸、並びに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステイン等により形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加することにより調製され得る。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩等が含まれるがこれらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩が含まれるがこれらに限定されない。式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の特定の薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩である。

【0041】

「保護基」（ＰＧ）という用語は、化学反応が、合成化学の関連する慣用的な意味において、別の保護されていない反応性部位で選択的に行われ得るように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は適切な時に除去され得る。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）である。更なる特定の保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より特定の保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。例示的な保護基及び有機合成におけるそれらの用途は、例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ，５ｔｈ Ｅｄ．，２０１４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載されている。

【0042】

「尿素形成試薬」という用語は、第１のアミンを第２のアミンと反応させ、それによって尿素誘導体を形成する種にすることができる化合物を指す。尿素形成試薬の非限定的な例としては、ビス（トリクロロメチル）カーボネート、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、（４－ニトロフェニル）カーボネート、及び１，１’－カルボニルジイミダゾールが挙げられる。Ｓａｒｔｏｒｉ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０００，２，１４０に記載されている尿素形成試薬は、参照により本明細書に組み入れられる。

【0043】

式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体等のエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体又はジアステレオ異性のラセミ体の混合物として存在することができる。

【0044】

Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則により、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」配置のものであり得る。

【0045】

略語「ＭＡＧＬ」とは、酵素モノアシルグリセロールリパーゼを指す。「ＭＡＧＬ」及び「モノアシルグリセロールリパーゼ」という用語は、本明細書において互換的に使用される。

【0046】

「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、以下を含む：（１）状態、障害又は状況を抑制すること（例えば、維持処置の場合、その少なくとも１つの臨床的症状又は無症状の疾患の発症又は再発の停止、低減又は遅延させること）、及び／又は（２）状況を緩和すること（すなわち、状態、障害若しくは状況、又はその臨床的症状若しくは無症状のうちの少なくとも１つの退行を引き起こすこと）。処置されるべき患者に対する利益は、統計的に有意であるか、又は少なくとも患者若しくは医師にとって認識可能であるかのいずれかである。しかしながら、疾患を処置するために患者に医薬が投与される場合、転帰は必ずしも有効な処置でなくともよいことが理解されるであろう。

【0047】

「予防」という用語は、本明細書で使用される場合、哺乳動物において、特に、状態、障害若しくは状況に罹患しているか又は罹患しやすいが、その状態、障害若しくは状況の臨床的症状又は無症状をまだ経験していないか又は示していないヒトにおいて発症する状態、障害又は状況の臨床的症状の出現を防止又は遅延させることを含む。

【0048】

「神経炎症」という用語は、本明細書で使用される場合、神経系の２つの部分（中枢神経系（ＣＮＳ）の脳及び脊髄、及び末梢神経系（ＰＮＳ）の分岐末梢神経）の主要な組織成分である神経組織の急性及び慢性炎症に関する。慢性神経炎症は、アルツハイマー病、パーキンソン病及び多発性硬化症等の神経変性疾患と関連している。急性神経炎症は、通常、例えば外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の結果として、中枢神経系の損傷直後に起こる。

【0049】

「外傷性脳損傷」（「ＴＢＩ」、「頭蓋内損傷」としても公知）という用語は、急速な加速若しくは減速、衝撃、爆風、又は発射体による貫通等の外部の機械的力に起因する、脳の損傷に関する。

【0050】

「神経変性疾患」という用語は、ニューロンの死を含む、ニューロンの構造又は機能の進行性喪失に関連する疾患に関連する。神経変性疾患の例としては、以下に限定されるものではないが、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症が挙げられる。

【0051】

「精神障害」（精神疾病又は精神系障害とも呼ばれる）という用語は、生活において苦痛又は機能不良を引き起こす可能性のある行動又は精神パターンに関する。このような特徴は、持続性、再発性及び寛解性、又は単回エピソードとして生じることがある。精神障害の例としては、不安症及び鬱病が挙げられるが、これらに限定されない。

【0052】

「疼痛」という用語は、実際の又は潜在的な組織損傷に関連する不快な感覚的及び感情的経験に関する。疼痛の例としては、侵害受容性疼痛、慢性疼痛（特発性疼痛を含む）、化学療法誘発性神経障害を含む神経障害性疼痛、幻肢痛及び心因性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。疼痛の特定の例は、神経障害性疼痛であり、これは、身体的感情（すなわち、体性感覚系）に関与する神経系のいずれかの部分に影響を及ぼす損傷又は疾患によって引き起こされる。一実施形態では、「疼痛」は、切断術又は開胸術から生じる神経障害性疼痛である。一実施形態では、「疼痛」は、化学療法誘発性神経障害である。

【0053】

「神経毒性」という用語は、神経系における毒性に関連する。これは、天然又は人工の毒性物質（神経毒）に曝されると、神経系の正常な活動が変化して、神経組織に損傷が生じることで発生する。神経毒性の例としては、化学療法、放射線処置、薬物療法、薬物乱用、及び臓器移植に使用される物質への曝露、並びに重金属、ある特定の食品及び食品添加物、農薬、工業用及び／又は洗浄用溶媒、化粧品、及びいくつかの天然に存在する物質への曝露から生じる神経毒性が挙げられるが、これらに限定されない。

【0054】

「がん」という用語は、新生物又は腫瘍の存在を特徴とする疾患であって、細胞の異常で制御不能な増殖に起因する疾患を指す（そのような細胞は「がん細胞」である）。本明細書で使用される場合、がんという用語は、明示的に、肝細胞癌腫、結腸がん発生及び卵巣がんを含むが、これらに限定されない。

【0055】

「哺乳動物」という用語には、本明細書で使用される場合、ヒト及び非ヒトの両方が含まれ、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ネズミ、ウシ、ウマ、及びブタが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい実施形態では、「哺乳動物」という用語は、ヒトを指す。
本発明の化合物

【0056】

第１の態様（Ａ１）では、本発明は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物：

【化4】

又はその薬学的に許容され得る塩（式中、
Ａは、Ｒ^Ａで置換された３～１４員複素環であり、
Ｂは、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３で置換されたＣ_６～Ｃ_１４アリール又は５～１４員ヘテロアリールであり、
Ｌは、共有結合、－Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨＲ^Ｌ－、－ＣＨ_２ＣＨＲ^Ｌ－、－Ｏ－、－ＯＣＨ_２－、及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択され、
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルスルホニル、Ｒ^ｂＲ^ｃＮ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１－Ｃ_６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリール、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールオキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルオキシ、３～１４員ヘテロシクリルオキシ、及び５～１４員ヘテロアリールオキシから独立して選択され、前記Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリール、３～１４員ヘテロシクリル、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールオキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルオキシ、３～１４員ヘテロシクリルオキシ、及び５～１４員ヘテロアリールオキシは、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、及びカルバモイルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ^Ａは、水素及びＣ_１～Ｃ_６－アルキルから選択され、
Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル及びＣ_６～Ｃ_１４－アリールから独立して選択され、
Ｒ^Ｌは、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリール、及びハロ－Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールから選択される）。

【0057】

本発明はまた、本発明の第１の態様（Ａ１）の以下の列挙される実施形態（Ｅ）を提供する。

【0058】

Ｅ１．Ａ１による式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
Ａは、Ｒ^Ａで置換された３～１４員複素環であり、
Ｂは、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３で置換されたＣ_６～Ｃ_１４アリール又は５～１４員ヘテロアリールであり、
Ｌは、共有結合、－Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨＲ^Ｌ－、－ＣＨ_２ＣＨＲ^Ｌ－、－Ｏ－、－ＯＣＨ_２－、及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択され、
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキルスルホニル、Ｒ^ｂＲ^ｃＮ、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリール、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールオキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルオキシ、３～１４員ヘテロシクリルオキシ、及び５～１４員ヘテロアリールオキシから独立して選択され、前記Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリール、３～１４員ヘテロシクリル、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールオキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルオキシ、３～１４員ヘテロシクリルオキシ、及び５～１４員ヘテロアリールオキシは、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、及びカルバモイルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ^Ａは、水素及びＣ_１～Ｃ_６－アルキルから選択され、
Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル及びＣ_６～Ｃ_１４－アリールから独立して選択され、
Ｒ^Ｌは、水素、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリール、及びハロ－Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールから選択される。

【0059】

Ｅ２．Ａ１又はＥ１による式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
Ａは、３～１４員複素環であり、
Ｂは、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３で置換されたＣ_６～Ｃ_１４－アリールであり、
Ｌは、共有結合、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＯＣＨ_２－、及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択され、
Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールオキシ、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリール、及びＣ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルから独立して選択され、前記Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキル及びＣ_６～Ｃ_１４－アリールは、ハロゲン及びハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。

【0060】

Ｅ３．式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物が、以下から選択されないＡ１及びＥ１～Ｅ２のいずれか１つによる式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩：
（４ａＳ，８ａＳ）－６－［４－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＲ）－６－［４－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、及び
ｒａｃ－（４ａＳ，８ａＳ）－６－［４－（２－メチルアリル）ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（ＣＡＳ １９４１３７２－３６－６）。

【0061】

Ｅ４．Ａが４～９員複素環であり、１、２又は３個の環原子がＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、Ａ１及びＥ～Ｅ３のいずれか１つによる式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0062】

Ｅ５．Ａが４～９員複素環であり、１個の環原子が窒素であり、残りの環原子が炭素である、Ａ１及びＥ～Ｅ３のいずれか１つによる式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0063】

Ｅ６．Ａが、アゼチジン－１－イル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル及び７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルから選択される４～９員複素環である、Ａ１及びＥ１～Ｅ３のいずれか１つによる式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0064】

Ｅ７．Ａが４～８員複素環であり、１、２又は３個の環原子がＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、Ａ１及びＥ～Ｅ３のいずれか１つによる式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0065】

Ｅ８．Ａが４～８員複素環であり、１個の環原子が窒素であり、残りの環原子が炭素である、Ａ１及びＥ～Ｅ３のいずれか１つによる式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0066】

Ｅ９．Ａが、アゼチジン－１－イル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、及び２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イルから選択される４～８員複素環である、Ａ１及びＥ１～Ｅ３のいずれか１つによる式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0067】

Ｅ１０．Ａがアゼチジン又は７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルである、Ａ１及びＥ１～Ｅ３のいずれか１つによる式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0068】

Ｅ１１．Ａがアゼチジンである、Ａ１及びＥ１～Ｅ３のいずれか１つによる式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0069】

Ｅ１２．Ｒ^Ａが水素である、Ａ１及びＥ１～Ｅ１１のいずれか１つによる式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0070】

Ｅ１３．Ｂが、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３で置換されたフェニルである、Ａ１及びＥ１～Ｅ１２のいずれか１つによる式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

【0071】

Ｅ１４．Ｌが、共有結合、－ＣＨＲ^Ｌ－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－Ｏ－、－ＯＣＨ_２－、及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択され、
Ｒ^Ｌが、水素又はハロ－Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールである、Ａ１及びＥ１～Ｅ１３のいずれか１つによる式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

【0072】

Ｅ１５．Ｌが、共有結合、－Ｏ－、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＯＣＨ_２－、及び－ＣＨ_２Ｏ－－から選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ１３のいずれか１つによる式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0073】

Ｅ１６．Ｌが、共有結合、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＯＣＨ_２－及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ１３のいずれか１つによる式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0074】

Ｅ１７．Ｌが、共有結合、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ１３のいずれか１つによる式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0075】

Ｅ１８．Ｌが共有結合又は－Ｏ－である、Ａ１及びＥ１～Ｅ１３のいずれか１つによる式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0076】

Ｅ１９．Ｌが共有結合である、Ａ１及びＥ１～Ｅ１３のいずれか１つによる式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0077】

Ｅ２０．Ｒ^１が、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールオキシ、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリール、及びＣ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルから選択され、前記Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキル及びＣ_６～Ｃ_１４－アリールが、ハロゲン及びハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で置換されている、Ａ１及びＥ１～Ｅ１９のいずれか１つによる式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0078】

Ｅ２１．Ｒ^１が、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールオキシ、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリール、及びＣ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルから選択され、前記Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールオキシ、及びＣ_６～Ｃ_１４－アリールが、ハロゲン及びハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で置換されている、Ａ１及びＥ１～Ｅ１９のいずれか１つによる式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0079】

Ｅ２２．Ｒ^１が、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルで置換された、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールオキシ、及びＣ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルから選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ１９のいずれか１つによる式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

【0080】

Ｅ２３．Ｒ^１が、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルで置換された、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールオキシ、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、及びＣ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルから選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ１９のいずれか１つによる式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

【0081】

Ｅ２４．Ｒ^１が、フェノキシ及び（トリフルオロメチル）シクロプロピルから選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ１９のいずれか１つによる式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0082】

Ｅ２５．Ｒ^１が、フェノキシ、ＣＦ_３及び（トリフルオロメチル）シクロプロピルから選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ１９のいずれか１つによる式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0083】

Ｅ２６．Ｒ^２が、水素及びハロゲンから選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ２５のいずれか１つによる式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0084】

Ｅ２７．Ｒ^２が、水素及びフルオロから選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ２５のいずれか１つによる式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0085】

Ｅ２８．Ｒ^２が水素である、Ａ１及びＥ１～Ｅ２５のいずれか１つによる式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0086】

Ｅ２９．Ｒ^３が水素である、Ａ１及びＥ１～Ｅ２８のいずれか１つによる式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0087】

Ｅ３０．Ｂは、Ｒ^１及びＲ^２で置換されたＣ_６～Ｃ_１４－アリールであり、
Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールオキシ、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリール、及びＣ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルから選択され、前記Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキル及びＣ_６～Ｃ_１４－アリールは、ハロゲン及びハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で置換され、
Ｒ^２は、水素及びハロゲンから選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ２９のいずれか１つによる式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。水素、及びハロゲンから選択される）の化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

【0088】

Ｅ３１．Ｂは、Ｒ^１及びＲ^２で置換されたＣ_６～Ｃ_１４－アリールであり、
Ｒ^１は、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールオキシ、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリール、及びＣ_３～Ｃ_１０－シクロアルキル空選択され、前記Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールオキシ、及びＣ_６～Ｃ_１４－アリールは、ハロゲン及びハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で置換され、
Ｒ^２は、水素及びハロゲンから選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ２９のいずれか１つによる式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。水素、及びハロゲンから選択される）の化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

【0089】

Ｅ３２．Ｂは、Ｒ^１で置換されたＣ_６～Ｃ_１４－アリールであり、
Ｒ^１は、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルで置換された、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールオキシ及びＣ_３－Ｃ_１０－シクロアルキルから選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ２９のいずれか１つによる式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0090】

Ｅ３３．Ｂは、Ｒ^１及びＲ^２で置換されたＣ_６～Ｃ_１４－アリールであり、
Ｒ^１は、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルで置換された、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールオキシ、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル及びＣ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルから選択され、
Ｒ^２は、水素及びハロゲンから選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ２９のいずれか１つによる式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。水素、及びハロゲンから選択される）の化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

【0091】

Ｅ３４．Ｂは、Ｒ^１で置換されたフェニルであり、
Ｒ^１は、フェノキシ及び（トリフルオロメチル）シクロプロピルから選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ２９のいずれか１つによる式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0092】

Ｅ３５．Ｂは、Ｒ^１及びＲ^２で置換されたフェニルであり、
Ｒ^１は、フェノキシ、ＣＦ_３及び（トリフルオロメチル）シクロプロピルから選択され、
Ｒ^２は、水素又はフルオロである、Ａ１及びＥ１～Ｅ２９のいずれか１つによる式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0093】

Ｅ３６．Ａは、３～１４員複素環であり、
Ｂは、Ｒ^１及びＲ^２で置換されたＣ_６～Ｃ_１４－アリールであり、
Ｌは、共有結合、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨＲ^Ｌ－、－Ｏ－及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択され、
Ｒ^Ｌは、水素又はハロ－Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールであり、
Ｒ^１は、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールオキシ、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリール、及びＣ_３～Ｃ_１０－シクロアルキル、から選択され、前記Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールオキシ及びＣ_６～Ｃ_１４－アリールは、ハロゲン及びハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で置換され、
Ｒ^２は、水素及びハロゲンから選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ３のいずれか１つによる式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。水素、及びハロゲンから選択される）の化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

【0094】

Ｅ３７．Ａは、３～１４員複素環であり、
Ｂは、Ｒ^１及びＲ^２で置換されたＣ_６～Ｃ_１４－アリールであり、
Ｌは、共有結合、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択され、
Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルコキシ、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールオキシ、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリール、及びＣ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルから選択され、前記Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキル及びＣ_６～Ｃ_１４－アリールは、ハロゲン及びハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルから独立して選択される１～２個の置換基で置換され、
Ｒ^２は、水素、及びハロゲンから選択される）の化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。

【0095】

Ｅ３８．Ａは、３～１４員複素環であり、
Ｂは、Ｒ^１及びＲ^２で置換されたＣ_６～Ｃ_１４－アリールであり、
Ｌは、共有結合又は－Ｏ－であり、
Ｒ^１は、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルで置換された、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールオキシ、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル及びＣ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルから選択され、
Ｒ^２は、水素又はハロゲンである、Ａ１及びＥ１～Ｅ３のいずれか１つによる式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0096】

Ｅ３９．Ａは、３～１４員複素環であり、
Ｂは、Ｒ^１で置換されたＣ_６～Ｃ_１４－アリールであり、
Ｌは、は共有結合であり、
Ｒ^１は、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルで置換された、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールオキシ及びＣ_３－Ｃ_１０－シクロアルキルから選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ３のいずれか１つによる式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0097】

Ｅ４０．Ａは、アゼチジン又は７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルであり、
Ｂは、Ｒ^１及びＲ^２で置換されたフェニルであり、
Ｌは、共有結合、－ＣＨ_２－又は－Ｏ－から選択され、
Ｒ^１は、フェノキシ、ＣＦ_３及び（トリフルオロメチル）シクロプロピルから選択され、
Ｒ^２は、水素又はフルオロである、Ａ１及びＥ１～Ｅ２９のいずれか１つによる式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0098】

Ｅ４１．Ａは、アゼチジンであり、
Ｂは、Ｒ^１で置換されたフェニルであり、
Ｌは、は共有結合であり、
Ｒ^１は、は、フェノキシ及び（トリフルオロメチル）シクロプロピルから選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ３のいずれか１つによる式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0099】

Ｅ４２．表１に開示される化合物から選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ４１のいずれか１つによる式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0100】

Ｅ４３．（４ａＲ，８ａＲ）－６－［３－［４－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン

【化5】

（４ａＳ，８ａＳ）－６－（３－（４－フェノキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン

【化6】

（－）－又は（＋）－トランス－６－［２－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン

【化7】

から選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ４１のいずれか１つによる式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0101】

Ｅ４４．（４ａＲ，８ａＲ）－６－［３－［４－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン

【化8】

（４ａＳ，８ａＳ）－６－（３－（４－フェノキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン

【化9】

から選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ４１のいずれか１つによる式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0102】

特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）による化合物の薬学的に許容され得る塩を提供する。更に特定の実施形態では、本発明は、遊離塩基として本明細書に記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）による化合物を提供する。

【0103】

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物は、異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられる１個以上の原子をその中に有することにより同位体標識される。このような同位体標識された（すなわち、放射性標識された）式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物は、本開示の範囲内であると考えられる。式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、それぞれ、例えば^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、及び^１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の同位体標識された式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込んでいるものは、薬物及び／又は基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、^３Ｈ及び炭素－１４、すなわち、^１４Ｃは、それらの組込みの容易さ及び即時検出手段を考慮すると、この目的に対して特に有用である。例えば、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物は、所与の同位体の１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５、又は９９％で濃縮することができる。

【0104】

重水素、即ち^２Ｈのようなより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から生じるある種の治療上の利点、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長又は必要投与量の低減をもたらしうる。

【0105】

^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ及び^１３Ｎ等の陽電子放出同位体での置換は、基質の受容体占有を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物は、一般的に、当業者に公知の従来の技法により、又は前に用いられた同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、以下に記述される実施例に記載されるものに類似するプロセスにより調製され得る。
製造プロセス

【0106】

本発明の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の調製は、逐次的又は収束的な合成経路で行うことができる。本発明の合成を以下の一般的なスキームに示す。得られる生成物の反応及び精製を行うために必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの説明において使用される置換基及びインデックスは、正反対に示されない限り、本明細書で与えられる意義を有する。

【0107】

出発物質、中間体又は式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物のうちの１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ以上の官能基を含む場合、適切な保護基（“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ，５ｔｈ Ｅｄ．，２０１４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載される）を、重要な工程の前に、当該技術分野で周知の方法を適用して導入することができる。このような保護基は、文献に記載の標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。

【0108】

出発物質又は中間体が立体中心を含む場合、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物はジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これは、当該技術分野で周知の方法、例えばキラルＨＰＬＣ、キラルＳＦＣ又はキラル結晶化によって分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸との結晶化によって、又はキラル吸着剤若しくはキラル溶出剤のいずれかを使用する特異的なクロマトグラフ方法により対掌体を分離することによって、ジアステレオマー塩を介してそれらの対掌体に分離することができる。立体中心を含む出発物質及び中間体を分離して、ジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された出発物質及び中間体を得ることも、同様に可能である。式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の合成において、このようなジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された出発物質及び中間体を使用すると、一般的には、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）のそれぞれのジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された化合物が得られる。

【0109】

当業者は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の合成において（そうでなければ望まない限り）、「直交保護基戦略（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ ｓｔｒａｔｅｇｙ）」を適用することで、分子中の他の保護基に影響を与えることなく、いくつかの保護基を一度に１つずつ切断することができることを認識するであろう。直交保護の原理は当該技術分野で周知であり、また、文献にも記載されている（例えば、Ｂａｒａｎｙ，Ｇ．，Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｒ．Ｂ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７７，９９，７３６３；Ｗａｌｄｍａｎｎ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９６，３５，２０５６）。

【0110】

当業者は、反応の順序が中間体の反応性及び性質に応じて変化し得ることを認識するであろう。

【0111】

より詳細には、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。また、記載された反応に影響を及ぼす文献に記載の反応条件については、例えば、以下を参照されたい：“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，２ｎｄ Ｅｄ．，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．）。溶媒の有無にかかわらず、反応は容易に行うことができた。用いた溶媒の性質に関しては、それが反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさず、かつそれが試薬を少なくともある程度溶解することができるならば、特に制限はない。記載された反応は広範囲の温度にわたって起こる可能性があり、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。－７８℃～還流までの温度範囲で、記載された反応を行うのが好都合である。反応に要する時間もまた、多くの要因、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、大きく変動し得る。しかしながら、記載された中間体及び化合物を得るには、通常、０．５時間～数日の期間で十分である。反応順序はスキームに示された順序に限定されないが、出発物質及びそれらそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。

【0112】

出発物質若しくは中間体が市販されていない場合、又はそれらの合成が文献に記載されていない場合には、類似のアナログについての既存の手順と同様に、又は実験の項目で概説されているように、調製することができる。

【0113】

本明細書では以下の略語が使用される。
ＡｃＯＨ＝酢酸、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ＣＡＳ ＲＮ＝化学要約登録番号、Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル、ＤＭＥ＝ジメトキシエタン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ｈ＝時間（複数可）、Ｈ_２Ｏ＝水、ＨＣｌ＝塩化水素、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＩＰＡ＝２－プロパノール、Ｋ_２ＣＯ_３＝炭酸カリウム、Ｋ_３ＰＯ_４＝リン酸三カリウム、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＭｇＳＯ_４＝硫酸マグネシウム、ｍｉｎ＝分（複数可）、ｍＬ＝ミリリットル、ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー、ＭＳ＝質量スペクトル、ＮａＨ＝水素ナトリウム、ＮａＨＣＯ_３＝炭酸水素ナトリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、Ｎａ_２ＣＯ_３＝炭酸ナトリウム、Ｎａ_２ＳＯ_４＝硫酸ナトリウム、ｎＢｕＬｉ＝ｎ－ブチルリチウム、ＮＥｔ_３＝トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ＮＨ_４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ＯＡｃ＝アセトキシ、ＰＧ＝保護基、Ｐｄ／Ｃ＝活性炭上パラジウム、Ｐｄ（ＯＨ）_２＝水酸化パラジウム、Ｒ＝任意の基、ｒｔ＝室温、ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。

【0114】

Ａ、Ｂ及びＬが本明細書に記載されている式Ｉの化合物は、文献の手順に類似して、及び／又は例えばスキーム１に示されているように、合成することができる。

【化10】

【0115】

したがって、４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン１を、ビス（トリクロロメチル）カーボネートのような尿素形成試薬の存在下において、好適な塩基、及び、例えばＤＣＭ中の炭酸水素ナトリウム等の溶媒を用いて中間体２と反応させて、式Ｉの化合物を得る（工程ａ）。更なる尿素形成試薬としては、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、（４－ニトロフェニル）カーボネート、又は１，１’－カルボニルジイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されない。この種の反応及びこれらの試薬の使用は、文献に広く記載されている（例えば、Ｓａｒｔｏｒｉ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２０００，２，１４０）。当業者は、中間体として形成された塩化カルバモイルの反応性及び安定性のために、並びに望ましくない対称的な尿素副産物の形成を回避するために、試薬の添加順序がこの種の反応において重要であり得ることを認識するであろう。

【0116】

中間体１は、例えばスキーム２に示す通りに、及び／又は文献に記載される方法に類似して、合成することができる。

【化11】

【0117】

したがって、「ＰＧ」がＣｂｚ又はＢｏｃ保護基等の好適な保護基を示す３－アミノピペリジン－４－オール誘導体３は、例えばクロロ－又はブロモアセチルクロリド４でアシル化することができ、「ＬＧ」は好適な脱離基（例えば、Ｃｌ又はＢｒ）を示し、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又は酢酸ナトリウム等の好適な塩基を、ＴＨＦ、水、アセトン、又はそれらの混合物等の適切な溶媒中で使用して、中間体５を提供する（工程ａ）。

【0118】

中間体５は、当該技術分野で周知の方法を用いて、例えば、５をＴＨＦ中の水素化ナトリウム又はＩＰＡ及び水中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドで処理することによって、中間体６に環化することができる（工程ｂ）。そのタイプの反応は、文献（例えば、Ｒａｆｉｎｓｋｉ，Ｚ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１５，８０，７４６８；Ｄｕｇａｒ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２０１５，４７，７１２；国際公開第２００５／０６６１８７号）に記載されている。

【0119】

当技術分野で公知の方法（例えば、０℃～室温の間の温度で、ＤＣＭ中のＴＦＡ、ジオキサン若しくはジエチルエーテル中のＨＣｌ、又は酢酸エチル中の４－メチルベンゼンスルホン酸水和物、又はそれらの混合物を使用するＢｏｃ基、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、酢酸エチル若しくはそれらの混合物等の好適な溶媒中の活性炭上のＰｄ又はＰｄ（ＯＨ）_２等の好適な触媒の存在下で水素を使用するＣｂｚ基であり、例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，４ｔｈ Ｅｄ．，２００６，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載されている）を適用して、中間体６中の保護基を除去して、中間体１を得る（工程ｃ）。

【0120】

中間体１は、それぞれ、ジアステレオマー及びエナンチオマーの混合物として、又はラセミ混合物か、若しくはｃｉｓ－若しくはｔｒａｎｓ－３－アミノピペリジン－４－オール誘導体３のエナンチオマー的に純粋な形態かのいずれがそれらの合成に使用されるかに応じて、単一の立体異性体として、得ることができる。中間体３は市販されており、その合成は文献（例えば、国際公開第２００５／０６６１８７号、国際公開第２０１１／００５９１１８号、国際公開第２０１６／１８５２７９号）にも記載されている。

【0121】

光学的に純粋なトランス構成中間体１Ｂ及び１Ｃは、例えばスキーム３に従って得ることができる。適切に保護されたｒａｃ－トランス－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（７）（「ＰＧ」は、Ｃｂｚ又はＢｏｃ等の好適な保護基を示す）の、当技術分野で公知の方法を用いた、例えば、ジアステレオマー塩結晶化又はキラルクロマトグラフィーによるキラル分離は、エナンチオマー的に純粋な立体異性体８及び９を提供する（工程ａ）。当技術分野で公知の方法（例えば、０℃～室温の間の温度でＤＣＭ中のＴＦＡ又はジオキサン若しくはジエチルエーテル中のＨＣｌを使用するＢｏｃ基、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、酢酸エチル又は混合物等の好適な溶媒中の活性炭上のＰｄ又はＰｄ（ＯＨ）_２等の好適な触媒の存在下で水素を使用するＣｂｚ基であり、例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，４ｔｈ Ｅｄ．，２００６，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載されている）を適用して、中間体８及び９の保護基を除去すると、純粋なトランス配置の中間体１Ｂ及び１Ｃが得られる。

【化12】

【0122】

いくつかの実施形態では、中間体２は、ｍ及びｎが本明細書に記載の通りであり、Ｂが任意にさらに置換されたアリール又はヘテロアリール環であり、Ｒ^１～Ｒ^３がそれぞれ独立して、水素、置換又は非置換の（シクロ）アルキル、（シクロ）アルコキシ、置換又は非置換のアリール、Ｒ^ｂＲ^ｃＮ、シアノ、複素環、メチルスルホニル及びハロゲンから選択され、置換されたアルキル、アリール及びヘテロアリールが本明細書に定義の通りであり、Ｒ^ｂが水素、アルキル又はアリールであり、Ｒ^ｃがアルキル若しくはアリールであるか、又はＲ^ｂ及びＲ^ｃが、それらが結合している窒素原子と共に、任意にさらに置換された４～１１員単環又は二環の複素環を形成する、タイプＩＩの中間体である。このタイプの中間体は、当該技術分野で周知の方法により、スキーム４に概説される一般的な合成手順により例示されるように、調製することができる。

【化13】

【0123】

ＰＧが好適な保護基を示し、Ｘが臭化物又はヨウ化物である市販の中間体１０は、市販されているか又は当技術分野で公知の方法によって調製された化合物１１との根岸、ヘック、スティル、鈴木、薗頭又はバックワルド・ハートウィッグ（Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ）のカップリング反応等のクロスカップリング反応に供することができ、ＦＧは、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、－ＯＳＯ_２アルキル（例えば、メシレート（メタンスルホネート））、－ＯＳＯ_２フルオロアルキル（例えば、トリフレート（トリフルオロメタンスルホネート））又は－ＯＳＯ_２アリール（例えば、トシレート（ｐ－トルエンスルホネート））等の好適な官能基を示す（工程ａ）。このタイプの反応は文献に広く記載されており、当業者に周知である。

【0124】

例えば、室温から溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ジメトキシエタン、水、トルエン、ＤＭＦ又はそれらの混合物）及び適切な塩基（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＦ、Ｋ_２ＣＯ_３又はＴＥＡ）中、好適な触媒（例えば、トリフェニルホスフィンとのジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は酢酸パラジウム（ＩＩ））を使用して、中間体１０を、市販されているか、又は例えば‘‘Ｂｏｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄｓ－Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ’’ｂｙ Ｄｅｎｎｉｓ Ｇ．Ｈａｌｌ（ｅｄ．），１^ｓｔ Ｅｄ．，２００５，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載され文献の手順を使用して調製された、アリール又はヘテロアリールボロン酸１１ａ（ＦＧ＝Ｂ（ＯＨ）_２）又はボロン酸エステル１１ｂ（ＦＧ＝例えば、４，４，５，５－テトラメチル－２－フェニル－１，３，２－ジオキサボロラン（ピナコール）エステル）と反応させて、中間体１２を得ることができる（工程ａ）。このタイプの鈴木反応は文献（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９９１，６３，４１９；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．，Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７；Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９，５７６，１４７；Ｐｏｌｓｈｅｔｔｉｗａｒ，Ｎ．，Ｄｅｃｏｔｔｉｇｎｉｅｓ，Ａ．，Ｌｅｎ，Ｃ．，Ｆｉｈｒｉ，Ａ．，ＣｈｅｍＳｕｓＣｈｅｍ ２０１０，３，５０２）に広く記載されており、当業者に周知である。あるいは、アリール－又はヘテロアリール－トリフルオロボレート１１ｃ（ＦＧ＝ＢＦ_３）を、室温から溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、水又はそれらの混合物等の溶媒中、炭酸セシウム又はリン酸カリウム等の好適な塩基の存在下で、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物等のパラジウム触媒を適用して、クロスカップリング反応に使用することができる。

【0125】

あるいは中間体１０を、室温から溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、好適な触媒及び溶媒、例えばＤＭＦ中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（０）を用いて、アリール又はヘテロアリールスタンナン１１ｄ（ＦＧはＳｎ（アルキル）_３であり、アルキルが置換可能なｎ－ブチル又はメチルである）と反応させて、中間体１２を得ることができる（工程ａ）。そのタイプのスティル反応は当該技術分野で周知であり、文献、例えば、Ｆａｒｉｎａ，Ｖ．，Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ，Ｖ．，Ｓｃｏｔｔ，Ｗ．Ｊ．，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１９９７，５０，１－６５２；Ｃｏｒｄｏｖｉｌｌａ，Ｃ．，Ｂａｒｔｏｌｏｍｅ，Ｃ．，Ｍａｒｔｉｎｅｚ－Ｉｌａｒｄｕｙａ，Ｊ．Ｍ．，Ｅｓｐｉｎｅｔ，Ｐ．，ＡＣＳ Ｃａｔａｌ．２０１５，５，３０４０に記載されている。

【0126】

さらに、中間体１０を、室温から溶媒の沸点の間の温度で、適切な触媒及び溶媒系、例えば、ＤＭＡ中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及びヨウ化銅（Ｉ）、又はＴＨＦ若しくはＤＭＦ中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を使用して、商業的に入手可能であるか、又は文献の方法によって調製されるかのいずれかの、アリール又はヘテロアリール亜鉛ハロゲン化物１１ｅ（ＦＧはＺｎＨａｌ及びＨａｌ、好ましくは臭化物又はヨウ化物である）と反応させて、中間体１２を得ることができる（工程ａ）。そのタイプの根岸反応は当該術分野で周知であり、文献、例えばＧａｙｒｙｕｓｈｉｎ，Ａ．，Ｋｏｆｉｎｋ，Ｃ．，Ｍａｎｏｌｉｋａｋｅｓ，Ｇ．，Ｋｎｏｃｈｅｌ，Ｐ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５，７，４８７１；Ｈａａｓ，Ｄ．，Ｈａｍｍａｎｎ，Ｊ．Ｍ．，Ｇｒｅｉｎｅｒ，Ｒ．，Ｋｎｏｃｈｅｌ，Ｐ．，ＡＣＳ Ｃａｔａｌ．２０１６，６，１５４０；Ｎｅｇｉｓｈｉ，Ｅ．－Ｉ．，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９８２，１５，３４０にも記載されている。

【0127】

あるいは、中間体１２は、文献の方法（例えば、ＤＭＡ等の好適な溶媒中のクロロトリメチルシラン及び１，２－ジブロモエタンの存在下での１０とＺｎ粉末との反応）を適用することによって、Ｘが例えばヨージドである中間体１０を対応する亜鉛種に変換し、亜鉛種をアリール－又はヘテロアリールブロミド－又はヨージドと前に述べた条件下でカップリングすることによって調製し得る。

【0128】

あるいは、Ｘが好ましくは臭化物である中間体１０を、ＤＭＥのような溶媒中の無水炭酸ナトリウム等の好適な塩基の存在下で、ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジ］フェニル］イリジウム（１＋）４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジンヘキサフルオロホスフェート（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ_３）ｐｐｙ］_２（ｄｔｂｂｐｙ））ＰＦ_６）等の適切な光触媒、ＮｉＣｌ_２グライム（ジクロロ（ジメトキシエタン）ニッケル）のようなニッケル触媒、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル及びトリス（トリメチルシリル）シランを使用して、４２０ｎｍ青色光ランプの照射下でＦＧが臭化物を示すアリール－又はヘテロアリールブロミド１１ｆとの交差求電子カップリングに供することができる。このタイプの反応は、文献、例えばＺｈａｎｇ，Ｐ．，Ｌｅ，Ｃ．，ＭａｃＭｉｌｌａｎ，Ｄ．Ｗ．Ｃ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１６，１３８，８０８４（ｓｔｅｐ ａ）に記載されている。

【0129】

当該技術分野で周知の方法を適用し、例えばスキーム２（工程ｃ）に記載されるように中間体１２から保護基を除去すると、中間体ＩＩが得られる（工程ｂ）。

【0130】

あるいは、中間体１２は、中間体１０及びアリール又はヘテロアリールブロミド１３から調製することができ、商業的に入手可能であるか、又は当技術分野で公知の方法によって調製し、工程ａで上述した変換を適用して中間体１４を得る（工程ｃ）。

【0131】

あるいは、中間体１４は、中間体１０及びアリール又はヘテロアリールボロン酸１６ａ（ＦＧ＝Ｂ（ＯＨ）_２）又はボロン酸エステル１６ｂ（ＦＧ＝例えば、４，４，５，５－テトラメチル－２－フェニル－１，３，２－ジオキサボロラン（ピナコール）エステル）から、市販されているか又は当技術分野で公知の方法によって、当該技術分野で周知であり、文献（例えば、Ｄｕｎｃｔｏｎ，Ｍ．Ａ．Ｊ．，Ｅｓｔｉａｒｔｅ，Ｍ．Ａ．，Ｔａｎ，Ｄ．，Ｋａｕｂ，Ｃ．，Ｏ’Ｍａｈｏｎｙ，Ｄ．Ｊ．Ｒ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｒ．Ｊ．，Ｃｏｘ，Ｍ．，Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｗ．Ｔ．，Ｗａｎ，Ｍ．，Ｋｉｎｃａｉｄ，Ｊ．，Ｋｅｌｌｙ，Ｍ．Ｇ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００８，１０，３２５９；Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ｂｏｂｅｓ，Ｆ．，Ｆｕ，Ｇ．Ｃ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６，１２８，５３６０）にも記載されているニッケル媒介アルキル－アリール鈴木カップリング反応によって調製され得る（工程ｅ）。

【0132】

中間体１４を、工程ａで上述したのと同じ合成戦略を適用して化合物１５と更に反応させて、中間体１２を得ることができる（工程ｄ）。

【0133】

Ｒ^３が、Ｒ^ｂが水素、アルキル若しくはアリールであり、Ｒ^ｃがアルキル若しくはアリールであるＲ^ｂＲ^ｃＮタイプのアミン基を示すか、又はＲ^ｂ及びＲ^ｃが、それらが結合している窒素原子と共に、任意に更に置換されている４～１１員の単環式若しくは二環式複素環を形成する中間体１２は、例えば、１４第一級又は第二級アミンＲ^ｂＲ^ｃＮＨとの反応から、例えば好適な触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）、配位子（例えば、ＢＩＮＡＰ、Ｘｐｈｏｓ、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ＲｕＰｈｏｓ）、塩基（例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＫＯｔ－Ｂｕ、ＬｉＨＭＤＳ、Ｋ_３ＰＯ_４）及び溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン）を使用して合成することができる。そのタイプのバックワルド・ハートウィッグ反応は当技術分野で公知であり、文献（例えば、Ｓｕｒｒｙ，Ｄ．Ｓ．，Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００８，４７，６３３８；Ｅｖａｎｏ，Ｇ．，Ｂｌａｎｃｈａｒｄ，Ｎ．，Ｔｏｕｍｉ，Ｍ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００８，１０８，３０５４；Ｈｅｒａｖｉ，Ｍ．Ｍ．，Ｋｈｅｉｌｋｏｒｄｉ，Ｚ．，Ｚａｄｓｉｒｊａｎ，Ｖ．，Ｈｅｙｄａｒｉ，Ｍ．，Ｍａｌｍｉｒ，Ｍ．，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．２０１８，８６１，１７）に記載されている（工程ｄ）。

【0134】

Ｒ^Ｌが本明細書に定義される通りであるタイプＩＩＩの中間体は、スキーム５に概説される一般的な合成手順によって例示され得る様々な条件によって調製することができる。

【化14】

【0135】

中間体１８は、ホスホニウム塩又はホスホネートカルバニオン２０ａ若しくは２０ｂとアルデヒド又はケトン１９とを使用する、広く記載されているウィッティヒ又はホーナー・ワズワース・エモンズ（ＨＷＥ）反応等のオレフィン化反応によって調製することができ、これらは市販されているか、又は当技術分野で公知の方法によって調製される。

【0136】

例えば、ＴＨＦ、メチル－ＴＨＦ又はＤＭＳＯ等の好適な溶媒中でのタイプ２０ａのアルキリデントリフェニルホスホランとのウィッティヒ反応により、中間体１８が得られる（工程ａ）。ホスホラン２０ａ、対応するホスホニウム塩を、ＴＨＦ、ジオキサン、又はメチルＴＨＦ等の好適な溶媒中にてＢｕＬｉ、ＮａＨ、又はＫＯｔＢｕ等の好適な塩基で処理することによって形成することができ、これを単離してもよく、又はｉｎ ｓｉｔｕで使用してもよい。次いで、ホスホニウム塩は、トルエン等の好適な溶媒中のハロゲン化アリール１７（式中、ＬＧはＣｌ、Ｂｒ又はＩから選択されるハロゲンであり、Ｂは本明細書で定義される通りである）及びトリフェニルホスフィンから容易に入手可能である（工程ａａ）。反応を加速するため、又は反応を完了まで駆動するために、加熱を行ってもよい（例えば、Ｈ．Ｊ．Ｃｒｉｓｔａｕ，Ｆ．Ｐｌｅｎａｔ ｉｎ ＰＡＴＡＩ’Ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｆｒａｎｋ Ｒ．Ｈａｒｔｌｅｙｒ（ｅｄ．），７^ｔｈ Ａｕｇｕｓｔ ２００６，Ｓａｕｌ Ｐａｔａｉ（ｓｅｒｉｅｓ ｅｄ．））。

【0137】

あるいは、中間体１８は、アルデヒド／ケトン１９及びホスホネート２０ｂを用いるホーナー・ワズワース・エモンズ（Ｈｏｒｎｅｒ－Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ－Ｅｍｍｏｎｓ：ＨＷＥ）反応を使用して得ることができ、Ｒ^ａは、アルキル、例えばメチル又はエチルである。ホスホネート２０ｂは、ＴＨＦ中のＮａＨ、ｎＢｕＬｉ、又はＫＯｔＢｕ等の好適な塩基及び溶媒を用いてｉｎ ｓｉｔｕでα金属化される（工程ａ）。ホスホネート２０ｂは、例えば、ハロゲン化アリール１７（式中、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択されるハロゲンであり、Ｂは本明細書に定義される通りである）の市販の亜リン酸トリアルキルによるアルキル化によるアルブーゾフ反応（工程ａｂ、例えば、Ｂｒｉｌｌ，Ｔ．Ｂ．，Ｌａｎｄｏｎ，Ｓ．Ｊ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９８４，８４，５７７を参照）を用いて容易に調製される。

【0138】

両方のタイプのオレフィン化反応は、文献（例えば、Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｂ．Ｅ．，Ｒｅｉｔｚ，Ａ．Ｂ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９８９，８９，８６３；Ｂｏｕｔａｇｙ，Ｊ．，Ｔｈｏｍａｓ，Ｒ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９７４，７４，８７；Ｂｉｓｃｅｇｌｉａ，Ｊ．Ａ．，Ｏｒｅｌｌｉ，Ｌ．Ｒ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１５，１９，７４４；Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ Ｊｒ．，Ｗ．Ｓ．，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１９７７，２５，７３；Ｎｉｃｏｌａｏｕ，Ｋ．Ｃ．，Ｈａｒｔｅｒ，Ｍ．Ｗ．，Ｇｕｎｚｎｅｒ，Ｊ．Ｌ．，Ｎａｄｉｎ，Ａ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．／Ｒｅｃｕｅｉｌ １９９７，１２８３；Ｓｔｅｃ，Ｗ．Ｊ．，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９８３，１６，４１１）（工程ａ）に広く記載されている。

【0139】

中間体１８中の二重結合を、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ若しくはＥｔＯＡｃ又はそれらの混合物等の好適な溶媒中、Ｐｄ（ＯＨ）_２又はＰｄ／Ｃ等の好適な触媒の存在下、大気圧下での水素化によって還元して、中間体２１を得ることができる（工程ｂ）。

【0140】

当該技術分野で周知の方法を適用し、例えばスキーム２（工程ｃ）に記載されるように中間体２１から保護基を除去すると、中間体ＩＩＩが得られる（工程ｃ）。

【0141】

タイプＩＶの中間体は、スキーム６に概説される一般的な合成手順によって例示され得る様々な条件によって調製することができる。

【化15】

【0142】

ＬＧがＣｌ、Ｂｒ又はＩから選択され、Ｂが本明細書で定義される通りであるアリール又はハロゲン化ヘテロベンジル１７から出発して、中間体２２は、オレフィン化反応、例えばホスホニウム塩又はホスホネートカルバニオンとスピロケトン２１とを使用する広く記載されているウィッティヒ又はホーナー・ワズワース・エモンズ（ＨＷＥ）反応によって調製することができ、これらは市販されているか、又は上記のように当技術分野で公知の方法によって調製される（工程ａ）。

【0143】

中間体２２中の二重結合を、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ若しくはＥｔＯＡｃ又はそれらの混合物等の好適な溶媒中、Ｐｄ（ＯＨ）_２又はＰｄ／Ｃ等の好適な触媒の存在下、大気圧下での水素化によって還元して、中間体２３を得ることができる（工程ｂ）。

【0144】

当該技術分野で周知の方法を適用し、例えばスキーム２（工程ｃ）に記載されるように中間体２３から保護基を除去すると、中間体ＩＶが得られる（工程ｃ）。

【0145】

Ｒ^Ｌが本明細書に定義される通りであるタイプＶの中間体は、スキーム７に概説される一般的な合成手順によって例示され得る様々な条件によって調製することができる。

【化16】

【0146】

中間体２６は、ＰＧが、好適な保護基、例えばＣｂｚ、Ｂｏｃ、又はＢｎであるアルコール２５から調製することができ、好適な塩基、例えば水素化ナトリウム、ＫＯｔＢｕ等を使用して、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ又はＴＨＦ）中で、０℃と溶媒の沸点との間の温度において、ＬＧが好適な脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、ＯＳＯ_２アルキル（例えば、メタンスルホネート）、ＯＳＯ_２フルオロアルキル（例えば、トリフルオロメタンスルホネート）、又はＯＳＯ_２アリール（例えば、ｐ－トルエンスルホネート）である化合物２４でアルキル化することができる（工程ａ）。

【0147】

当該技術分野で周知の方法を適用し、例えばスキーム２（工程ｃ）に記載されるように中間体２３から保護基を除去すると、中間体Ｖが得られる（工程ｂ）。

【0148】

一態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を製造するプロセスであって、
第１のアミン４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（１）

【化17】

を、塩基及び尿素形成試薬の存在下で、式２（式中、Ａ、Ｌ、及びＢは本明細書に記載の通りである）の第２のアミンと反応させて、

【化18】

と、塩基及び尿素形成試薬の存在下で反応させて、
前記式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を形成することを含む、プロセス。

【0149】

一実施形態では、該塩基が炭酸水素ナトリウムである、本発明による方法が提供される。

【0150】

一実施形態では、該尿素形成試薬が、ビス（トリクロロメチル）カーボネート、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、（４－ニトロフェニル）カーボネート、及び１，１’－カルボニルジイミダゾールから選択され、好ましくは該尿素形成試薬がビス（トリクロロメチル）カーボネートである、本発明にかかる方法が提供される。

【0151】

一態様では、本発明は、本明細書に記載のプロセスのいずれか１つに従って製造される場合、本明細書に記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を提供する。
ＭＡＧＬ阻害活性

【0152】

本発明の化合物は、ＭＡＧＬ阻害剤である。したがって、一態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害するための、本明細書に記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の使用を提供する。

【0153】

更なる態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害する方法で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を提供する。

【0154】

更なる態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害する医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の使用を提供する。

【0155】

更なる態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害するための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。

【0156】

アラキドン酸を生じる天然基質である２－アラキドノイルグリセロールの加水分解に続いて酵素活性を決定することで、ＭＡＧＬ阻害活性について化合物をプロファイリングした。続いて、質量分析を行ってもよい。このアッセイを、以下「２－ＡＧアッセイ」と略記する。

【0157】

２－ＡＧアッセイを、３８４ウェルのアッセイプレート（ＰＰ、Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号７８４２０１）中で、総体積２０μＬで実施した。化合物希釈物を、ポリプロピレンプレート中、１００％ＤＭＳＯ（ＶＷＲ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ２３５００．２９７）中にて３倍希釈ステップで作成して、アッセイにおける最終濃度範囲を１２．５μＭ～０．８ｐＭとした。０．２５μＬの化合物希釈物（１００％ＤＭＳＯ）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＴＲＩＳ（ＧＩＢＣＯ、１５５６７－０２７）、１ｍＭ ＥＤＴＡ（Ｆｌｕｋａ、０３６９０－１００ｍｌ）、及び０．０１％（体積／体積）Ｔｗｅｅｎ）中の９μＬのＭＡＧＬに加えた。振盪後、プレートを室温で１５分間インキュベートした。反応を開始するために、アッセイ緩衝液中の１０μＬの２－アラキドノイルグリセロールを添加した。アッセイにおける最終濃度は、５０ｐＭ ＭＡＧＬ及び８μＭ ２－アラキドノイルグリエロール（ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌｇｌｙｅｒｏｌ）であった。振盪及び室温で３０分間インキュベーションした後、４μＭのｄ８－アラキドン酸を含有する４０μＬのＡＣＮを添加することによって、反応をクエンチした。アラキドン酸の量を、オンラインＳＰＥシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｒａｐｉｄｆｉｒｅ）をトリプル四重極質量分析計（Ａｇｉｌｅｎｔ ６４６０）と組み合わせて追跡した。Ｃ１８ ＳＰＥカートリッジ（Ｇ９２０５Ａ）を、ＡＣＮ／水液体セットアップで使用した。質量分析計は、アラキドン酸について３０３．１→２５９．１、ｄ８－アラキドン酸について３１１．１→２６７．０の質量遷移に従って、負エレクトロスプレーモードで操作した。化合物の活性は、強度比［アラキドン酸／ｄ８－アラキドン酸］に基づいて算出した。

【表1】

【0158】

一態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩を提供し、当該式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩は、本明細書に記載のＭＡＧＬアッセイで測定した場合、ＭＡＧＬ阻害に対するＩＣ_５０が２５μＭ未満、好ましくは１０μＭ未満、より好ましくは５μＭ未満である。

【0159】

一実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩は、本明細書に記載のＭＡＧＬアッセイで測定した場合、ＩＣ_５０（ＭＡＧＬ阻害）値が０．０００００１μＭ～２５μＭの間であり、特定の化合物は、ＩＣ_５０値が０．０００００５μＭ～１０μＭの間であり、更に特定の化合物は、ＩＣ_５０値が０．００００５μＭ～５μＭの間である。
本発明の化合物の使用

【0160】

一態様では、本発明は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0161】

更なる態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、精神障害、及び／又は炎症性腸疾患の処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0162】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経炎症及び／又は神経変性疾患の処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0163】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患の処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0164】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における癌の処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0165】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における炎症性腸疾患の処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0166】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における疼痛の処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0167】

一態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸癌発生、卵巣癌、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に伴う痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に伴う腹痛、及び／又は内臓痛の処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0168】

好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病及び／又はパーキンソン病の処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0169】

特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症を処置又は予防するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0170】

一態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、精神障害、及び／又は炎症性腸疾患の処置又は予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0171】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経炎症及び／又は神経変性疾患の処置又は予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0172】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における癌の処置又は予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0173】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患の処置又は予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0174】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における炎症性腸疾患の処置又は予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0175】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における疼痛の処置又は予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0176】

一態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸癌発生、卵巣癌、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に伴う痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に伴う腹痛、及び／又は内臓痛の処置又は予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0177】

好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、及び／又はパーキンソン病の処置又は予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0178】

特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症の処置又は予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0179】

一態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、精神障害、及び／又は炎症性腸疾患の処置又は予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0180】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経炎症及び／又は神経変性疾患の処置又は予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0181】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患の処置又は予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0182】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における癌の処置又は予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0183】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における炎症性腸疾患の処置又は予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0184】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における疼痛の処置又は予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0185】

更なる態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸癌発生、卵巣癌、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に伴う痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に伴う腹痛、及び／又は内臓痛の処置又は予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0186】

好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病及び／又はパーキンソン病の処置又は予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0187】

特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症の処置又は予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0188】

一態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、精神障害、及び／又は炎症性腸疾患の処置又は予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。

【0189】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経炎症及び／又は神経変性疾患の処置又は予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。

【0190】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患の処置又は予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。

【0191】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における癌の処置又は予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。

【0192】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における炎症性腸疾患の処置又は予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。

【0193】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における疼痛の処置又は予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。

【0194】

更なる態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸癌発生、卵巣癌、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に伴う痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に伴う腹痛、及び／又は内臓痛の処置又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を該哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。

【0195】

好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病及び／又はパーキンソン病の処置又は予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。

【0196】

特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症の処置又は予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。
医薬組成物及び投与

【0197】

一態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物と治療上の不活性担体とを含む医薬組成物を提供する。

【0198】

一実施形態では、本発明は、それぞれ実施例３２及び３３に開示される医薬組成物を提供する。

【0199】

式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩は、医薬品として（例えば、医薬製剤の形態で）使用することができる。医薬製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル剤及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態）、経鼻（例えば、点鼻スプレー剤の形態）、又は直腸（例えば、坐剤の形態）等で、体内に投与することができる。しかしながら、投与は、筋肉内又は静脈内（例えば、注射液の形態）等で親的に行うこともできる。

【0200】

式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、及びそれらの薬学的に許容され得る塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセル剤の生産のために薬学的に不活性な無機又は有機アジュバントで処理することができる。ラクトース、コーンスターチ又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤のアジュバントとして使用することができる。

【0201】

軟質ゼラチンカプセルに好適なアジュバントは、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質及び液体ポリオール等である。

【0202】

液剤及びシロップ剤の生産に好適なアジュバントは、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。

【0203】

注射液に好適なアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。

【0204】

座剤に好適なアジュバントは、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。

【0205】

さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、又は酸化防止剤を含むことができる。また、更に他の治療上有用な物質を含有することもできる。

【0206】

投与量は広範に変化させることができ、当然、各特定の症例における個々の要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、約０．１ｍｇ～２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５ｍｇ～４ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、約３００ｍｇ／人）の毎日の投与量を、好ましくは１～３の個々の投与量に分けて、例えば同じ量で構成し得るのが適切であろう。しかしながら、示されている場合には、本明細書で与えられる上限を超えることができることは明らかである。

【実施例】

【0207】

本発明は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されるであろう。しかしながら、特許請求の範囲は、本実施例の範囲に限定されるものと解釈されるべきではない。

【0208】

調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載の方法によって、又は当業者に公知の方法、例えばキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＳＦＣ）若しくは結晶化等によって、分離することができる。

【0209】

特に記載のない場合、全ての反応例及び中間体は、アルゴン雰囲気下で調製した。
実施例１及び実施例２

【0210】

（＋）－又は（－）－トランス－６－［３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
及び
（－）－又は（＋）－トランス－６－［３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン

【化19】

アセトニトリル（１．０ｍＬ）中のｒａｃ－ｔｒａｎｓ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン塩酸塩（４９．８ｍｇ、２３３μｍｏｌ、１．０当量；ＢＢ１）及びトリメチルアミン（１４５ｍｇ、２００μＬ、１．４３ｍｍｏｌ、６．２当量）の溶液に、１，１’－カルボニル－ジ（１，２，４トリアゾール）（３８．２ｍｇ、２３３μＬ、１．０当量）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）アゼチジン４－メチルベンゼンスルホネート（８４．１ｍｇ、２３３μｍｏｌ、当量１．０；ＢＢ２）を添加し、撹拌を５０℃で１時間続けた。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を白色の固体として得た（４２．８ｍｇ、５０％）。エナンチオマーをキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈカラム、２２０ｎｍ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ）によって分離して、実施例１（１１．０ｍｇ、１３％；第１の溶出異性体）及び実施例２（１１．０ｍｇ、１３％；第２の溶出異性体）を白色固体として得た。どちらの実施例についても、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７２．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例３及び実施例４

【0211】

（＋）－又は（－）－トランス－６－［３－［４－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
及び
（－）－又は（＋）－トランス－６－［３－［４－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン

【化20】

アセトニトリル（１．０ｍＬ）中のｒａｃ－ｔｒａｎｓ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン塩酸塩（４９．８ｍｇ、２３３μｍｏｌ、１．０当量；ＢＢ１）及びトリメチルアミン（１４５ｍｇ、２００μＬ、１．４３ｍｍｏｌ、６．２当量）の溶液に、１，１’－カルボニル－ジ（１，２，４トリアゾール）（３８．２ｍｇ、２３３μＬ、１．０当量）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、３－［４－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニ］アゼチジン４－メチルベンゼンスルホネート（（９６．３ｍｇ、２３３μｍｏｌ、当量１．０；ＢＢ ３）を添加し、撹拌を５０℃で１時間続けた。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を白色の固体として得た（６０．６ｍｇ、５５％）。エナンチオマーをキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈカラム、２２０ｎｍ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ）によって分離して、実施例３（１２．９ｍｇ、２３％；第１の溶出異性体）及び実施例４（１２．１ｍｇ、２２％；第２の溶出異性体）を白色固体として得た。どちらの実施例についても、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２４．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例５及び実施例６

【0212】

（＋）－又は（－）－トランス－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
及び
（－）－又は（＋）－トランス－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン

【化21】

ＤＣＭ（４ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カーボネート（９７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、０．７当量）の氷冷溶液に、重炭酸ナトリウム（１５７ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、４．０当量）及び３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン４－メチルベンゼンスルホン酸（２３６ｍｇ、５６１μｍｏｌ、１．２当量；ＢＢ ４）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。８時間後、ｒａｃ－トランス－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン塩酸塩（９０ｍｇ、４６７μｍｏｌ、１．０当量；ＢＢ１）及びＤＩＰＥＡ（２４２ｍｇ、３２６μＬ、１．８７ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、室温で５時間撹拌を続けた。反応混合物を水及びＤＣＭ上に注ぎ、層を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、フィルタにかけ、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を無色固体として得た（８６ｍｇ、４２％）。エナンチオマーをキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈカラム、２２０ｎｍ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ）によって分離して、実施例５（４１ｍｇ、５１％；第１の溶出異性体）及び実施例６（３６ｍｇ、４５％；第２の溶出異性体）を淡褐色固体として得た。実施例５についてはＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３２．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋及び実施例６についてはＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例７

【0213】

（＋）－又は（－）－トランス－６－［３－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン

【化22】

アセトニトリル（１．０ｍＬ）中の（＋）－トランス－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン塩酸塩（１７．３ｍｇ、９０μｍｏｌ、１．０当量；ＢＢ ５Ａ）及びトリメチルアミン（６４．２ｍｇ、８９μＬ、６３０μｍｏｌ、７．０当量）の溶液に、１，１’－カルボニル－ジ（１，２，４トリアゾール）（１４．８ｍｇ、９０μｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、３－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン２，２，２－トリフルオロ酢酸（３９．５ｍｇ、１０８μｍｏｌ、当量１．２；ＣＡＳ ＲＮ １２６０８９１－１７－５）を添加し、６０℃で１時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を灰白色の固体として得た（３．４ｍｇ、９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ ／ｚ＝４３４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例８

【0214】

（－）－又は（＋）－トランス－６－［３－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン

【化23】

アセトニトリル（１．０ｍＬ）中の（－）－トランス－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン塩酸塩（１７．３ｍｇ、９０μｍｏｌ、１．０当量；ＢＢ ５Ｂ）及びトリメチルアミン（６４．２ｍｇ、８９μＬ、６３０μｍｏｌ、７．０当量）の溶液に、１，１’－カルボニル－ジ（１，２，４トリアゾール）（１４．８ｍｇ、９０μｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、３－［３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン２，２，２－トリフルオロ酢酸（３９．５ｍｇ、１０８μｍｏｌ、当量１．２；ＣＡＳ ＲＮ １２６０８９１－１７－５）を添加し、６０℃で１時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を灰白色の固体として得た（２．６ｍｇ、７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0215】

別途示されない場合、以下の実施例を、それぞれ好適なビルディングブロックを使用して、実施例７及び実施例８について記載される合成と同様に合成した。

【表2】

構成要素の合成

【0216】

ＢＢ １
ｒａｃ－トランス－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン塩酸塩

【化24】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－トランス－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート

【0217】

アセトン（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中のトランス－３－アミノ－１－ｂｏｃ－４－ヒドロキシピペリジン（１．０１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、１．０当量；ＣＡＳ ＲＮ １２６８５１１－９９－４）及び酢酸ナトリウム三水和物（１．２８ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、２．０当量）の懸濁液に、シリンジポンプを介して２－クロロアセチルクロリド（０．５３ｇ、０．３７ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で３時間にわたって滴下した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物を、ｎ－ヘプタン：ＥｔＯＨ／酢酸エチル（１：３）（７０：３０～１０：９０）の勾配で溶出するＭＰＬＣシステムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色泡状物として得た（０．４４ｇ、６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３７．１ ［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］^＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－トランス－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート

【0218】

ＤＣＭ（１８ｍＬ）のｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－トランス－３－［（２－クロロアセチル）アミノ］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１８ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の氷冷溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．８１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、４．０当量）を含む２－プロパノール（４６ｍＬ）の溶液を滴下した。氷浴を取り外し、混合物を白色懸濁液を得ながら室温で２４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び水に取った。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ：メタノール（１００：０～９０：１０）の勾配で溶出するＭＰＬＣシステムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色泡状物として得た（０．８４ｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０１．１ ［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］^＋．
工程３：ｒａｃ－トランス－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン塩酸塩

【0219】

ジエチルエーテル中のＨＣｌの２Ｍ溶液（１５．５ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ、１０当量）に、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－トランス－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート（０．８０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。無色の懸濁液を冷蔵庫で０℃で２時間冷却し、沈殿をフィルタにかけ、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。表題化合物を無色固体として得た（０．６２ｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ＢＢ ２
３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）アゼチジン４－メチルベンゼンスルホネート

【化25】

【0220】

酢酸エチル（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、６．２２ｍｍｏｌ、１．０当量；ＣＡＳ ＲＮ １６２９８８９－１３－９）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（１．６６ｇ、８．７０ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加し、混合物を１２時間加熱還流した。溶液を蒸発させ、表題化合物を褐色油状物（１．６９ｇ、６６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９０．２ ［Ｍ＋Ｈ－Ｔｓ］^＋．
ＢＢ ３
３－［４－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル］アゼチジン４－メチルベンゼンスルホネート

【化26】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル］アゼチジン－１－カルボキシレート

【0221】

撹拌棒を備えた２０ｍＬバイアルに、１－ブロモ－４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンゼン（５６１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．０当量；ＣＡＳ ＲＮ １２２７１６０－１８－０）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．０当量；ＣＡＳ ＲＮ ２５４４５４－５４－１）、トリス（トリメチルシリル）シラン（５２７ｍｇ、６５３μＬ、２．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）、光触媒ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］フェニル］イリジウム（１＋）４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジンヘキサフルオロホスフェート（２３．８ｍｇ、２１．２μｍｏｌ、０．０１当量；Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ））ＰＦ６、ＣＡＳ ＲＮ ８７０９８７－６３－６）及び無水炭酸ナトリウム（４４９ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。バイアルを密封し、Ａｒ下に置いた後、ジメトキシエタン（９ｍＬ）を添加した。別のバイアルに、塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体（４．６５ｍｇ、２１．２μｍｏｌ、０．０１当量；ＣＡＳ ＲＮ ２９０４６－７８－４）及び４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（５．６８ｍｇ、２１．２μｍｏｌ、０．０１当量）を添加した。バイアルを密封し、Ａｒでパージし、ジメトキシエタン（４ｍＬ）を添加した。プレ触媒溶液を５分間超音波処理し、その後、２ｍＬを反応容器に注入した。反応混合物をＡｒで脱気し、青色ＬＥＤランプ（４２０ｎｍ）で１時間照射した。空気に曝露することによって反応をクエンチし、フィルタにかけ、溶媒を蒸発させた。粗反応混合物を、ｎ－ヘプタン：酢酸エチル（１００：０～７０：３０）の勾配で溶出するＭＰＬＣシステムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色固体として得た（０．５１ｇ、６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８６．１ ［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］^＋．
工程２：３－［４－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル］アゼチジン４－メチルベンゼンスルホネート

【0222】

酢酸エチル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル］アゼチジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．２９ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を２時間加熱還流した。懸濁液を０℃の冷蔵庫で１時間冷却し、フィルタにかけた。沈殿を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を無色固体として得た（０．５２ｇ、８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ＢＢ ４
３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン４－メチルベンゼンスルホン酸

【化27】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート

【0223】

ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（２．０２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（０．５６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１．１当量；鉱油中５５％）を分割して添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－（ブロモメチル）－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を反応混合物に滴下し、撹拌を室温で３時間続けた。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（７０ｍＬ）及び酢酸エチル（７０ｍＬ）の混合物に注ぎ、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、蒸発させた。粗生成物を、ｎ－ヘプタン：酢酸エチル（１００：０～６０：４０）の勾配で溶出するＭＰＬＣシステムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（３．６６ｇ、９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９４．１ ［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］^＋．
工程２：３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン４－メチルベンゼンスルホン酸

【0224】

酢酸エチル（１３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（７．８ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（４．６１ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を２時間加熱還流した。懸濁液を０℃の冷蔵庫で１時間冷却し、フィルタにかけた。沈殿を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を無色固体として得た（７．３ｇ、８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ＢＢ ５Ａ及びＢＢ ５Ｂ
（＋）－トランス－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン塩酸塩及び（－）－トランス－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン塩酸塩

【化28】

工程１：（＋）－ｔｅｒｔ－ブチルトランス－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート及び（－）－ｔｅｒｔ－ブチルトランス－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート

【0225】

ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－トランス－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート（３．９３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ；ＢＢ１、工程２）のエナンチオマーを、共溶媒としてＭｅＯＨ（２０～４０％）を使用してＳＦＣ（分取：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈカラム、２２０ｎｍ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ；分析：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈカラム、２２０ｎｍ、５μｍ、１５０×４．６ｍｍ）によって分離した。
第２の溶出エナンチオマー：（－）－ｔｅｒｔ－ブチル トランス－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート．灰白色の泡状物（１．０ｇ、８１％）。分析ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝２．４９分。［α］^Ｄ _２０＝－１６．３°（ＭｅＯＨ中ｃ＝１．０）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０１．１ ［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］^＋．
第１の溶出エナンチオマー：（＋）－ｔｅｒｔ－ブチル トランス－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート．灰白色の泡状物（１．２ｇ、９２％）。分析ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝１．３６分。［α］^Ｄ _２０＝＋１９．１°（ＭｅＯＨ中ｃ＝１．０）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０１．１ ［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］^＋．
工程２：（＋）－トランス－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン塩酸塩（ＢＢ ５Ａ）及び（－）－トランス－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン塩酸塩（ＢＢ ５Ｂ）

【0226】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（－）－ｔｅｒｔ－ブチルトランス－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート（１．０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（９．７ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、反応混合物を５℃で１時間撹拌し、次いで、室温に加温した。１６時間後、溶媒を蒸発させ、白色沈殿物をフィルタにかけ、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させる。表題化合物を無色固体として得た（０．７４ｇ、９９％）。［α］^Ｄ _２０＝＋３２．９°（ＭｅＯＨ中ｃ＝１．０）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0227】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（＋）－ｔｅｒｔ－ブチルトランス－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート（１．１ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（１０．８ｍＬ、４３．１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、反応混合物を５℃で１時間撹拌し、次いで、室温に加温した。１６時間後、溶媒を蒸発させ、白色沈殿物をフィルタにかけ、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させる。表題化合物を無色固体として得た（０．８２ｇ、９９％）。［α］^Ｄ _２０＝－３１．８°（ＭｅＯＨ中ｃ＝１．０）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ＢＢ ６
３－［２－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アゼチジン４－メチルベンゼンスルホン酸

【化29】

工程１：ジエチル（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ホスホネート

【0228】

トリエチルホスファイト中の１－（ブロモメチル）－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、１．０当量；ＣＡＳ ＲＮ ２３９０８７－０７－１）の溶液（１．７８ｇ、１．８３ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ；２．５当量）を３時間撹拌しながら還流した。粗反応混合物を、ｎ－ヘプタン：酢酸エチル（１００：０～０：１００）の勾配で溶出するＭＰＬＣシステムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の油状物として得た（０．８３ｇ、６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１５．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－［（Ｅ）－２－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］アゼチジン－１－カルボキシレート

【0229】

ＴＨＦ（５ｍＬ）中水素化ナトリウム（１２２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．１当量；鉱油中５５％）の氷冷懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジエチル（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）ホスホネート（８００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）を５分以内に添加し、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。淡褐色混合物に、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシレート（４７２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下し、反応混合物の撹拌を０～６℃で３時間続けた。反応混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルを注ぎ、層を分離した。有機層をブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、シリカゲルで処理し、蒸発させた。化合物を、ｎ－ヘプタン：酢酸エチル（１００：０～５０：５０）の勾配で溶出するＭＰＬＣシステムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の油状物として得た（０．６１ｇ、６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９０．１ ［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］^＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アゼチジン－１－カルボキシレート

【0230】

ＭｅＯＨ（７ｍＬ）及び酢酸エチル（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［（Ｅ）－２－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］アゼチジン－１－カルボキシレート（６０７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物の溶液に、Ｐｄ／Ｃ１０％（６０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下（１ｂａｒ）、室温で４時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅパッドでフィルタにかけ、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させた。表題化合物を無色の油状物として得た（０．６１ｇ、９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９２．１ ［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］^＋．
工程４：３－［２－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アゼチジン４－メチルベンゼンスルホン酸

【0231】

酢酸エチル（１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（１１１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（６６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、混合物を２時間加熱還流した。懸濁液を０℃の冷蔵庫で１時間冷却し、フィルタにかけた。沈殿を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を無色固体として得た（９６ｍｇ、７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４８．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ＢＢ ７
３－［２－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アゼチジン４－メチルベンゼンスルホン酸

【化30】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート

【0232】

２－プロパノール（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、１．０当量；ＣＡＳ ＲＮ ２５４４５４－５４－１）及び（４－ブロモフェニル）ボロン酸（２．８４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、２．０当量；ＣＡＳ ＲＮ ５４６７－７４－３）の懸濁液に、ｒａｃ－トランス－２－アミノシクロヘキサン－１－オール（４８．８ｍｇ、４２４μｍｏｌ、０．０６当量）、ヨウ化ニッケル（ＩＩ）（１３２ｍｇ、４２４μｍｏｌ、０．０６当量）及びナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（６．４８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、２．０当量；ＴＨＦ中４０％）をＡｒ下、室温で添加した。反応混合物をマイクロ波照射によって８０℃に３０分間加熱した。次いで、混合物を水及び酢酸エチル（不溶性固体を含有する）に注ぎ入れ、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、フィルタにかけ、シリカゲルで処理し、蒸発させた。化合物を、ｎ－ヘプタン：酢酸エチル（１００：０～５０：５０）の勾配で溶出するＭＰＬＣシステムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の油状物として得た（１．３３ｇ、６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５６．０ ［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］^＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）フェニル］アゼチジン－１－カルボキシレート

【0233】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（６５８ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、１．０当量；ＣＡＳ ＲＮ １４４０２５－０３－６）、炭酸カリウム（２．８８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、５．０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４１ｍｇ、２０８μｍｏｌ、０．０５当量）の懸濁液をマイクロ波照射によって１１０℃まで１５分間加熱した。次いで、混合物を水及び酢酸エチルに注ぎ入れ、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、フィルタにかけ、シリカゲルで処理し、蒸発させた。化合物を、ｎ－ヘプタン：酢酸エチル（１００：０～５０：５０）の勾配で溶出するＭＰＬＣシステムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（１．２０ｇ、７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９０．２ ［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］^＋．
工程３：３－［２－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アゼチジン４－メチルベンゼンスルホン酸

【0234】

酢酸エチル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）フェニル］アゼチジン－１－カルボキシレート（１．２０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．７２ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を２時間加熱還流した。懸濁液を０℃の冷蔵庫で１時間冷却し、フィルタにかけた。沈殿を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を無色固体として得た（０．９２ｇ、６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ＢＢ ８
３－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル］アゼチジン４－メチルベンゼンスルホン酸

【化31】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（２，２，２トリフルオロエチル）フェニル］アゼチジン－１－カルボキシレート

【0235】

生成物を、無色の油状物として１－ブロモ－４－（２，２，２トリフルオロエチル）ベンゼン（ＣＡＳ ＲＮ １５５８２０－８８－５）からＢＢ３／工程１と同様にして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６０．１ ［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］^＋．
工程２：３－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル］アゼチジン４－メチルベンゼンスルホン酸

【0236】

酢酸エチル（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（２，２，２トリフルオロエチル）フェニル］アゼチジン－１－カルボキシレート（０．９８ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（０．６４ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を２時間加熱還流した。懸濁液を０℃の冷蔵庫で１時間冷却し、フィルタにかけた。沈殿を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を無色固体として得た（０．５４ｇ、４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１６．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ＢＢ ９
６－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン２，２，２－トリフルオロ酢酸

【化32】

工程１：（２，４－ジフルオロベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド

【0237】

ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１．２７ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１－（ブロモメチル）－２，４－ジフルオロベンゼン（１．０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１．０当量；ＣＡＳ ＲＮ ２３９１５－０７－３）をＡｒ下で添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、懸濁液を室温で３０分間撹拌した。固体を濾別し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄し、固体を乾燥させた。表題化合物を白色固体（２．０２ｇ、９８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル６－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチレン］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート

【0238】

乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２，４－ジフルオロベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１．７ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（７．２４ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ、２．０当量；ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を－７８℃でＡｒ下で添加し、反応混合物を２時間撹拌した。次いで、室温で、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．５３ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、２．０当量；ＣＡＳ ＲＮ １１８１８１６－１２－５）を添加し、混合物を８５℃で一晩撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを添加し、沈殿（トリフェニルホスフィンオキシド）を濾別した。濾液を濃縮し、ｎ－ヘプタン：酢酸エチル（１００：０～７０：３０）の勾配で溶出するＭＰＬＣシステムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．３５ｇ、３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６６．２ ［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］^＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル６－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート

【0239】

酢酸エチル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチレン］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．３５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ１０％（１１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物を水素雰囲気下（１ｂａｒ）、室温で２時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅパッドでフィルタにかけ、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させた。表題化合物を白色固体（０．３５ｇ、９８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６８．２ ［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］^＋．
工程４：６－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン２，２，２－トリフルオロ酢酸

【0240】

ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（５５ｍｇ、１７０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（７８ｍｇ、５２μｌ、６８０μｍｏｌ、４．０当量）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した（トルエンとの共沸）。表題化合物が無色油状物として得られ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した（５８ ｍｇ、定量的）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ＢＢ １０
５－（アゼチジン－３－イル）－２－（２－クロロフェノキシ）ピリジン４－メチルベンゼンスルホン酸

【化33】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（２－クロロフェノキシ）ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート

【0241】

５－ブロモ－２－（２－クロロフェノキシ）ピリジン（ＣＡＳ ＲＮ １２４０６７０－８２－９）及びｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモアゼチジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ ＲＮ １０６４１９４－１０－０）から出発してＢＢ ３／工程１と同様にして生成物を得、所望の化合物を黄色の油状物として得た（０．４４ｇ、４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６１．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程２：５－（アゼチジン－３－イル）－２－（２－クロロフェノキシ）ピリジン４－メチルベンゼンスルホン酸

【0242】

酢酸エチル（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（２－クロロフェノキシ）ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（４３６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（２３７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．０３当量）を添加し、混合物を１８時間加熱還流した。懸濁液を０℃の冷蔵庫で１時間冷却し、フィルタにかけた。沈殿をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（４７０ｍｇ、８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ＢＢ １１
２－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－７－アザスピロ［３．５］ノナン２，２，２－トリフルオロ酢酸

【化34】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート

【0243】

ＴＨＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（４４２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．０当量；ＣＡＳ ＲＮ ２４０４０１－２８－９）の溶液に、２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（３３０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．０当量；ＣＡＳ ＲＮ ７７２２７－７８－２）及びトリフェニルホスフィン（５２９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。室温で５分間撹拌した後、溶液を氷浴中で冷却し、ＤＥＡＤ（３５１ｍｇ、３１９μｌ、２．０２ｍｍｏｌ、１．１当量）を１０分間かけて滴下した。氷浴中で１時間撹拌した後、混合物の撹拌を室温で５時間続けた。反応混合物を水及びジエチルエーテル上に注ぎ、層を分離した。有機層を水、ＮａＯＨ（１Ｍ）水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、蒸発させた。粗生成物を、ｎ－ヘプタン：酢酸エチル（１００：０～６０：４０）の勾配で溶出するＭＰＬＣシステムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色固体として得た（０．６３ｇ、８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４８．１ ［Ｍ＋２Ｈ－ｔＢｕ］^＋．
工程２：２－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－７－アザスピロ［３．５］ノナン２，２，２－トリフルオロ酢酸

【0244】

ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（７０ｍｇ、１７４μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（６６．８μｌ、８６８μｍｏｌ、５．０当量）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。溶液を蒸発させて、表題化合物を無色固体（７３ｍｇ、１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０４．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例３２

【0245】

式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物は、以下の組成の錠剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる。
錠剤あたり
有効成分 ２００ｍｇ
微結晶セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
実施例３３

【0246】

式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物は、以下の組成のカプセルを製造するための有効成分としてそれ自体公知の方法で使用することができる。
カプセル剤あたり
有効成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
ラクトース ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ

【国際調査報告】