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特表2022-549306モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）の蛍光プローブ
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-11-24
(54)【発明の名称】モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）の蛍光プローブ
(51)【国際特許分類】
C07D 498/04 20060101AFI20221116BHJP
A61K 49/00 20060101ALI20221116BHJP
G01N 33/573 20060101ALI20221116BHJP
【ＦＩ】
C07D498/04 112T
C07D498/04 CSP
A61K49/00
G01N33/573 A
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022518714
(86)(22)【出願日】2020-09-22
(85)【翻訳文提出日】2022-03-23
(86)【国際出願番号】 EP2020076345
(87)【国際公開番号】W WO2021058443
(87)【国際公開日】2021-04-01
(31)【優先権主張番号】19199218.9
(32)【優先日】2019-09-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】591003013
【氏名又は名称】エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】弁理士法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】ベンツ，イェルク
(72)【発明者】
【氏名】ガッツィ，タイス
(72)【発明者】
【氏名】ゴッビ，ルカ
(72)【発明者】
【氏名】グレター，ウーヴェ
(72)【発明者】
【氏名】ホルンスペルガー，ブノワ
(72)【発明者】
【氏名】クロール，カールステン
(72)【発明者】
【氏名】クーン，ベルント
(72)【発明者】
【氏名】モスティンスキー，イェレナ
(72)【発明者】
【氏名】ナザレ，マルク
(72)【発明者】
【氏名】オハラ，フィオン
(72)【発明者】
【氏名】リヒター，ハンス
【テーマコード（参考）】
4C072
4C085
【Ｆターム（参考）】
4C072AA01
4C072BB02
4C072CC02
4C072CC11
4C072EE07
4C072FF07
4C072GG07
4C072GG10
4C072HH07
4C072JJ03
4C072UU10
4C085HH11
4C085KA27
4C085KB56
4C085LL20
(57)【要約】
本発明は、一般式（Ｉ）
（式中、Ｘ，Ｙ，Ｌ及びＲ１～Ｒ４は、本明細書に記載の通りである）を有する蛍光プローブ、該化合物を含む組成物、該化合物の製造方法、及び該化合物の使用方法を提供する。該化合物は、モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）の蛍光プローブとして有用である。
（式中、Ｘ，Ｙ，Ｌ及びＲ１～Ｒ４は、本明細書に記載の通りである）を有する蛍光プローブ、該化合物を含む組成物、該化合物の製造方法、及び該化合物の使用方法を提供する。該化合物は、モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）の蛍光プローブとして有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）【化1】
の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｌは、
【化2】
から選択されるリンカーであり、
式中、
ｎの各存在は、独立して、１、２、３、４、５、６、及び７から選択される整数であり；
波線は、Ｒ１との結合点を示し；
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ１は、
【化3】
から選択される蛍光標識であり、
式中、波線は前記リンカーＬとの結合点を示し；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ及びハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシから選択され；
Ｘ及びＹは両方ともＣＨであるか；又は
Ｘ及びＹは一緒になって二重結合（Ｃ＝Ｃ）を形成する、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、前記リンカーＬが【化4】
から選択され、
式中、
ｎの各存在は、独立して、１、２、及び３から選択される整数であり；
波線は、前記蛍光標識Ｒ１との結合点を示し；
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りの部分との結合点を示す、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、前記リンカーＬが、【化5】
から選択され、
式中、
波線は、前記蛍光標識Ｒ１との結合点を示し；
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りの部分との結合点を示す、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、前記蛍光標識Ｒ１が、【化6】
から選択され、
式中、波線は前記リンカーＬとの結合点を示す、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
Ｒ２が、水素である、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
Ｒ３が、水素である、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Ｒ４が、水素である、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、前記式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物であり、【化7】
式中、
前記リンカーＬは、
【化8】
から選択され、
式中、
ｎの各存在は、独立して、１、２、及び３から選択される整数であり；
波線は、前記蛍光標識Ｒ１との結合点を示し；
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りの部分との結合点を示し；
前記蛍光標識Ｒ１は、
【化9】
から選択され、
式中、波線は前記リンカーＬとの結合点を示す、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、前記リンカーＬは、
【化10】
から選択され、
式中、
波線は、前記蛍光標識Ｒ１との結合点を示し；
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りの部分との結合点を示し；
前記蛍光標識Ｒ１は、
【化11】
から選択され、
式中、波線は前記リンカーＬとの結合点を示す、
化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
前記式（Ｉ）の化合物が、Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］プロパンアミド；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］プロパンアミド；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］エトキシ］プロパンアミド；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］エトキシ］プロパンアミド；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］エトキシ］プロパンアミド；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］プロパンアミド；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパンアミド；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパンアミド；
Ｎ－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エチル］－３－［２，２－ジフルオロ－１２－（１Ｈ－ピロール－２－イル）－３－アザ－１－アゾニア－２－ボラヌイダトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１（１２），４，６，８，１０－ペンタエン－４－イル］プロパンアミド；及び
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（３－（２－（（７－ニトロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－イル）アミノ）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチレン）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
前記式（Ｉ）の化合物がＮ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］エトキシ］プロパンアミド；
Ｎ－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エチル］－３－［２，２－ジフルオロ－１２－（１Ｈ－ピロール－２－イル）－３－アザ－１－アゾニア－２－ボラヌイダトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１（１２），４，６，８，１０－ペンタエン－４－イル］プロパンアミド；及び
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（３－（２－（（７－ニトロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－イル）アミノ）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチレン）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
から選択される、請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－（２－アミノエトキシ）プロパンアミド；ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］プロパンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［２－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロパンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イリデン）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イリデン）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジリデン］－フェニル－メチル］フェニル］プロパ－２－イニル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［４－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジリデン］－フェニル－メチル］フェニル］プロパ－２－イニル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－３－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジリデン］－フェニル－メチル］フェニル］アリル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－３－［４－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジリデン］－フェニル－メチル］フェニル］アリル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［４－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［３－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェニル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［４－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェニル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［４－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェニル］プロパ－２－イニル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［３－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェニル］プロパ－２－イニル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－３－［４－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェニル］アリル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－３－［３－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェニル］アリル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジリデン］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エチル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［４－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジリデン］－フェニル－メチル］フェニル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジリデン］－フェニル－メチル］フェニル］プロピル］カルバメート、
から選択される化合物。
【請求項13】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を調製するための、請求項１２に記載の化合物の使用。
【請求項14】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するプロセスであって、（ａ） 第１のアミン４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（２）を、
【化12】
第２のアミン１（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＬは請求項１から１１のいずれか一項に記載される通りであり、ＰＧは適切な保護基である）と、
【化13】
塩基及び尿素形成試薬の存在下で反応させて、
式３（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＬは請求項１から１１のいずれか一項に記載される通りであり、ＰＧは適切な保護基である）の化合物を形成すること、
【化14】
又は
（ｂ） 第１のアミン４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（２）を、
【化15】
第２のアミン１ａ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＬは請求項１から１１のいずれか一項に記載される通りである）と、
【化16】
塩基及び尿素形成試薬の存在下で反応させて、
前記式（Ｉ）の化合物を形成すること、
を含む、プロセス。
【請求項15】
請求項１４に記載のプロセスに従って製造された場合の、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項16】
モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）占有率の研究に使用するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項17】
哺乳動物におけるモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）の画像診断に使用するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項18】
モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）の平衡及び速度論的結合データの生成に使用するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項19】
モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）占有率の研究における、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項20】
哺乳動物におけるモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）の画像診断における、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項21】
モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）の平衡及び速度論的結合データの生成における、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項22】
ＭＡＧＬを請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）占有率を研究する方法。
【請求項23】
ＭＡＧＬを請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、哺乳動物におけるモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）の画像診断方法。
【請求項24】
ＭＡＧＬを請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）の平衡及び速度論的結合データを生成する方法。
【請求項25】
本明細書で先に記載するとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）の蛍光プローブとして有用な有機化合物に関する。
【背景技術】
【0002】
蛍光イメージングプローブは、生細胞におけるタンパク質の、局在化（例えば、健康及び疾患における発現レベル及びタンパク質分布）、構造、動態及び機能を調べるための高分解能ツールとして浮上している（Ｌ．Ａ．Ｓｔｏｄｄａｒｔ、Ｌ．Ｅ．Ｋｉｌｐａｔｒｉｃｋ、Ｓ．Ｊ．Ｂｒｉｄｄｏｎ、Ｓ．Ｊ．Ｈｉｌｌ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１５、９８、４８－５７）。そのようなプローブは、例えば、フローサイトメトリ蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）実験又は共焦点生細胞イメージングを使用する細胞輸送研究に適用することができる。さらに、蛍光イメージングプローブは、リガンド－受容体相互作用のリアルタイムモニタリング及びタンパク質の可視化を高い時空間精度で可能にする（Ａ．Ｊ．Ｖｅｒｎａｌｌ、Ｓ．Ｊ．Ｈｉｌｌ、Ｂ．Ｋｅｌｌａｍ、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０１４、１７１、１０７３－１０８４；Ｃ．Ｉｌｉｏｐｏｕｌｏｓ－Ｔｓｏｕｔｓｏｕｖａｓ、Ｒ．Ｎ．Ｋｕｌｋａｒｎｉ、Ａ．Ｍａｋｒｉｙａｎｎｉｓ、Ｓ．Ｐ．Ｎｉｋａｓ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．、２０１８、１３、９３３－９４７）。さらに、そのようなプローブは、例えば時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）を使用して、放射性物質を取り扱うことなく、ハイスループット様式で平衡及び速度論的結合データを生成する可能性を提供する。蛍光イメージングプローブはまた、前臨床薬理学的動物データの診療所への橋渡しを支援するのに有用であり得、ヒトにおける用量選択に適用され得る。それらは、例えば、全血中のエクスビボ定量的受容体結合データの生成を介した標的関与のマーカーとして使用することができる。それぞれの用途に応じて、蛍光イメージングプローブは、それぞれの標的に対する親和性、選択性及び特異性、好ましい光物理学的特性、並びに異なる技術及び細胞型にわたる適用性を含む特定の基準に適合する必要がある。
【発明の概要】
【0003】
第１の態様（Ａ１）では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｘ、Ｙ、Ｌ及びＲ１～Ｒ４は、本明細書に記載される通りである。
【化1】
又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｘ、Ｙ、Ｌ及びＲ１～Ｒ４は、本明細書に記載される通りである。
【0004】
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するプロセスであって、
（ａ） 第１のアミン４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（２）を、
第２のアミン１
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ及びＰＧは本明細書中で記載される通りである）と、塩基及び尿素形成試薬の存在下で反応させて、
式３
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ及びＰＧは本明細書で記載される通りである）の化合物を形成すること；又は
（ｂ） 第１のアミン４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（２）を、
第２のアミン１ａ
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＬは本明細書中で記載される通りである）と、塩基及び尿素形成試薬の存在下で反応させて、
上記式（Ｉ）の化合物を形成すること
を含む、プロセス。
（ａ） 第１のアミン４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（２）を、
【化2】
第２のアミン１
【化3】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ及びＰＧは本明細書中で記載される通りである）と、塩基及び尿素形成試薬の存在下で反応させて、
式３
【化4】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ及びＰＧは本明細書で記載される通りである）の化合物を形成すること；又は
（ｂ） 第１のアミン４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（２）を、
【化5】
第２のアミン１ａ
【化6】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＬは本明細書中で記載される通りである）と、塩基及び尿素形成試薬の存在下で反応させて、
上記式（Ｉ）の化合物を形成すること
を含む、プロセス。
【0005】
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される場合の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0006】
さらなる態様では、本発明は、以下から選択される化合物を提供する：
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－（２－アミノエトキシ）プロパンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エチル］カルバメート；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロパンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバメート；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［３－（２－アミノエトキシ）フェニル］－フェニル－メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］プロパンアミド；及び
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［２－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート；
並びに本発明の蛍光プローブの調製のためのその使用を提供する。
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－（２－アミノエトキシ）プロパンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エチル］カルバメート；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロパンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバメート；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［３－（２－アミノエトキシ）フェニル］－フェニル－メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］プロパンアミド；及び
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［２－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート；
並びに本発明の蛍光プローブの調製のためのその使用を提供する。
【0007】
さらなる態様では、本発明は、モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）を本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、ＭＡＧＬ占有率を研究する方法を提供する。
【0008】
さらなる態様では、本発明は、モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）を本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、哺乳動物におけるＭＡＧＬの画像診断方法を提供する。
【0009】
さらなる態様では、本発明は、モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）を本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、ＭＡＧＬの平衡及び速度論的結合データを生成する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【0010】
定義
本発明の特定の態様、実施形態又は実施例に関連して記載される特徴、整数、特性、化合物、化学的部分又は基は、両立しない場合を除き、本明細書に記載される任意の他の態様、実施形態又は実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約書及び図面を含む）に開示された特徴の全て、及び／又はそのように開示された任意の方法若しくはプロセスの工程の全ては、そのような特徴及び／又は工程の少なくとも一部が相互に排他的である組合せを除き、任意の組合せで組み合わされ得る。本発明は、いずれの前述の実施形態の細部にも限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約及び図面を含む）に開示された特徴の任意の新規な１つ若しくは任意の新規な組合せ、又はそのように開示された任意の方法若しくはプロセスの工程の任意の新規な１つ若しくは任意の新規な組合せに及ぶ。
本発明の特定の態様、実施形態又は実施例に関連して記載される特徴、整数、特性、化合物、化学的部分又は基は、両立しない場合を除き、本明細書に記載される任意の他の態様、実施形態又は実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約書及び図面を含む）に開示された特徴の全て、及び／又はそのように開示された任意の方法若しくはプロセスの工程の全ては、そのような特徴及び／又は工程の少なくとも一部が相互に排他的である組合せを除き、任意の組合せで組み合わされ得る。本発明は、いずれの前述の実施形態の細部にも限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約及び図面を含む）に開示された特徴の任意の新規な１つ若しくは任意の新規な組合せ、又はそのように開示された任意の方法若しくはプロセスの工程の任意の新規な１つ若しくは任意の新規な組合せに及ぶ。
【0011】
用語「アルキル」とは、一価又は多価、例えば、１～１２個の炭素原子を有する一価又は二価の直鎖又は分岐飽和炭化水素基を指す。いくつかの好ましい実施態様では、アルキル基は、１～６個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ６－アルキル」）を含む。他の実施形態では、アルキル基は、１～３個の炭素原子、例えば１、２、又は３個の炭素原子を含む。アルキルのいくつかの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、２－プロピル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル及び２，２－ジメチルプロピルが挙げられる。アルキルの特に好ましいが非限定的な例は、メチルである。
【0012】
用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子部分に結合した、上で定義されたアルキル基を指す。アルコキシ基は、特に指示されない限り、１～１２個の炭素原子を含む。いくつかの好ましい実施形態では、アルコキシ基は、１～６個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ」）を含む。他の実施形態では、アルコキシ基は、１～４個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、アルコキシ基は、１～３個の炭素原子を含有する。アルコキシ基のいくつかの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。アルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、メトキシである。
【0013】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）又はヨード（Ｉ）を指す。好ましくは、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）又はブロモ（Ｂｒ）を指す。「ハロゲン」又は「ハロ」の特に好ましいが非限定的な例は、フルオロ（Ｆ）及びクロロ（Ｃｌ）である。
【0014】
「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがハロゲン原子、好ましくはフルオロで置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「ハロアルキル」は、アルキル基の１、２又は３個の水素原子がハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置換されているアルキル基を指す。ハロアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメチル及びトリフルオロエチルである。
【0015】
「ハロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つがハロゲン原子、好ましくはフルオロで置き換えられているアルコキシ基を指す。好ましくは、「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の１、２又は３個の水素原子がハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置換されているアルコキシ基を指す。ハロアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）である。
【0016】
「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的に又はその他望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸（特に塩酸）等の無機酸と、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステイン等の有機酸で形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を添加して調製してもよい。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩等が含まれるがこれらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩が含まれるがこれらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
【0017】
「保護基」（ＰＧ）という用語は、化学反応が、合成化学において慣用的に関連する意味において、別の保護されていない反応部位で選択的に行われ得るように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は適切な時点で除去することができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。具体的な保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）である。さらなる具体的な保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より具体的な保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。例示的な保護基及び有機合成におけるそれらの用途は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ、第５版、２０１４、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．に記載されている。
【0018】
用語「尿素形成試薬」とは、第１のアミンを第２のアミンと反応させ、それによって尿素誘導体を形成する種にすることができる化合物を指す。尿素形成試薬の非限定的な例としては、ビス（トリクロロメチル）カーボネート、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、（４－ニトロフェニル）カーボネート、及び１，１’－カルボニルジイミダゾールが挙げられる。Ｇ．Ｓａｒｔｏｒｉら、Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０００、２、１４０に記載されている尿素形成試薬は、参照により本明細書に組み入れられる。
【0019】
式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【0020】
Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置のものであり得る。
【0021】
略語「ＭＡＧＬ」とは、酵素モノアシルグリセロールリパーゼを指す。用語「ＭＡＧＬ」及び「モノアシルグリセロールリパーゼ」とは、本明細書において交換可能に使用される。
【0022】
本発明の化合物
第１の態様（Ａ１）では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｌはリンカーであり；
Ｒ１は蛍光標識であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ及びハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシから選択され；
Ｘ及びＹは両方ともＣＨであるか；又は
Ｘ及びＹは一緒になって二重結合（Ｃ＝Ｃ）を形成する。
第１の態様（Ａ１）では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化7】
又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中：
Ｌはリンカーであり；
Ｒ１は蛍光標識であり；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ及びハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシから選択され；
Ｘ及びＹは両方ともＣＨであるか；又は
Ｘ及びＹは一緒になって二重結合（Ｃ＝Ｃ）を形成する。
【0023】
１つの実施形態において、上記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物であり
式中、Ｌ及びＲ１～Ｒ４は、本明細書で記載される通りである。
【化8】
式中、Ｌ及びＲ１～Ｒ４は、本明細書で記載される通りである。
【0024】
本発明はまた、本発明の第１の態様（Ａ１）の以下の列挙された実施形態（Ｅ）を提供する：
【0025】
Ｅ１．Ａ１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｌは、
から選択されるリンカーであり；
ここで、
ｎの各存在は、独立して、１、２、３、４、５、６、及び７から選択される整数であり；
波線は、Ｒ１との結合点を示し；
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ１は、
から選択される蛍光標識であり；
ここで、波線はリンカーＬとの結合点を示し；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ及びハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシから選択され；
Ｘ及びＹは両方ともＣＨであるか；又は
Ｘ及びＹは一緒になって二重結合（Ｃ＝Ｃ）を形成する、化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｌは、
【化9】
から選択されるリンカーであり；
ここで、
ｎの各存在は、独立して、１、２、３、４、５、６、及び７から選択される整数であり；
波線は、Ｒ１との結合点を示し；
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りの部分との結合点を示し；
Ｒ１は、
【化10】
から選択される蛍光標識であり；
ここで、波線はリンカーＬとの結合点を示し；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ１－Ｃ６－アルコキシ及びハロ－Ｃ１－Ｃ６－アルコキシから選択され；
Ｘ及びＹは両方ともＣＨであるか；又は
Ｘ及びＹは一緒になって二重結合（Ｃ＝Ｃ）を形成する、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0026】
Ｅ２．Ａ１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、リンカーＬが、
から選択され；
ｎの各存在は、独立して、１、２、３、４、５、６、及び７から選択される整数であり；
波線は、蛍光標識Ｒ１との結合点を示し；
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りの部分との結合点を示す、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化11】
から選択され；
ｎの各存在は、独立して、１、２、３、４、５、６、及び７から選択される整数であり；
波線は、蛍光標識Ｒ１との結合点を示し；
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りの部分との結合点を示す、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0027】
Ｅ３．Ａ１及びＥ１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、リンカーＬが、
から選択され；
ｎの各存在は、独立して、１、２、３、４、５、６、及び７から選択される整数であり；
波線は、蛍光標識Ｒ１との結合点を示し；
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りの部分との結合点を示す、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化12】
から選択され；
ｎの各存在は、独立して、１、２、３、４、５、６、及び７から選択される整数であり；
波線は、蛍光標識Ｒ１との結合点を示し；
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りの部分との結合点を示す、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0028】
Ｅ４．Ａ１及びＥ１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、リンカーＬが、
から選択され、
ｎの各存在は、独立して、１、２、及び３から選択される整数であり；
波線は、蛍光標識Ｒ１との結合点を示し；
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りの部分との結合点を示す、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化13】
から選択され、
ｎの各存在は、独立して、１、２、及び３から選択される整数であり；
波線は、蛍光標識Ｒ１との結合点を示し；
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りの部分との結合点を示す、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0029】
Ｅ５．Ａ１及びＥ１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、リンカーＬが、
から選択され、
ｎの各存在は、独立して、１、２、及び３から選択される整数であり；
波線は、蛍光標識Ｒ１との結合点を示し；
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りの部分との結合点を示す、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化14】
から選択され、
ｎの各存在は、独立して、１、２、及び３から選択される整数であり；
波線は、蛍光標識Ｒ１との結合点を示し；
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りの部分との結合点を示す、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0030】
Ｅ６．Ａ１及びＥ１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、リンカーＬが、
から選択され、
波線は、蛍光標識Ｒ１との結合点を示し；
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りの部分との結合点を示す、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化15】
から選択され、
波線は、蛍光標識Ｒ１との結合点を示し；
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りの部分との結合点を示す、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0031】
Ｅ７．Ａ１及びＥ１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、リンカーＬが、
から選択され、
波線は、蛍光標識Ｒ１との結合点を示し；
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りの部分との結合点を示す、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化16】
から選択され、
波線は、蛍光標識Ｒ１との結合点を示し；
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りの部分との結合点を示す、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0032】
Ｅ８．Ａ１及びＥ２～Ｅ７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、蛍光標識Ｒ１が、
から選択され、
波線はリンカーＬとの結合点を示す、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化17】
から選択され、
波線はリンカーＬとの結合点を示す、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0033】
Ｅ９．Ａ１及びＥ１～Ｅ７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、蛍光標識Ｒ１が、
から選択され、波線は前記リンカーＬとの結合点を示す、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化18】
から選択され、波線は前記リンカーＬとの結合点を示す、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0034】
Ｅ１０．Ａ１及びＥ１～Ｅ７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、蛍光標識Ｒ１が、
から選択され、波線は前記リンカーＬとの結合点を示す、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化19】
から選択され、波線は前記リンカーＬとの結合点を示す、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0035】
Ｅ１１．Ｒ２が、水素である、Ａ１及びＥ１～Ｅ１０のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0036】
Ｅ１２．Ｒ３が、水素である、Ａ１及びＥ１～Ｅ１１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0037】
Ｅ１３．Ｒ４が、水素である、Ａ１及びＥ１～Ｅ１２のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0038】
Ｅ１４．Ａ１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ）の化合物であり、
リンカーＬは、
から選択され、
ここで、
ｎの各存在は、独立して、１、２、及び３から選択される整数であり；
波線は、蛍光標識Ｒ１との結合点を示し；
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りの部分との結合点を示し；
蛍光標識Ｒ１は、
から選択され、
ここで、波線はリンカーＬとの結合点を示す、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化20】
リンカーＬは、
【化21】
から選択され、
ここで、
ｎの各存在は、独立して、１、２、及び３から選択される整数であり；
波線は、蛍光標識Ｒ１との結合点を示し；
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りの部分との結合点を示し；
蛍光標識Ｒ１は、
【化22】
から選択され、
ここで、波線はリンカーＬとの結合点を示す、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0039】
Ｅ１５．Ａ１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物であり、
リンカーＬは、
から選択され、
ここで、
ｎの各存在は、独立して、１、２、及び３から選択される整数であり；
波線は、蛍光標識Ｒ１との結合点を示し；
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りの部分との結合点を示し；
蛍光標識Ｒ１は、
から選択され、
ここで、波線はリンカーＬとの結合点を示す、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化23】
リンカーＬは、
【化24】
から選択され、
ここで、
ｎの各存在は、独立して、１、２、及び３から選択される整数であり；
波線は、蛍光標識Ｒ１との結合点を示し；
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りの部分との結合点を示し；
蛍光標識Ｒ１は、
【化25】
から選択され、
ここで、波線はリンカーＬとの結合点を示す、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0040】
Ｅ１６．Ａ１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ）の化合物であり、
リンカーＬは、
から選択され、
ここで、
ｎの各存在は、独立して、１、２、及び３から選択される整数であり；
波線は、蛍光標識Ｒ１との結合点を示し；
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りの部分との結合点を示し；
蛍光標識Ｒ１は、
から選択され、
ここで、波線はリンカーＬとの結合点を示す、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化26】
リンカーＬは、
【化27】
から選択され、
ここで、
ｎの各存在は、独立して、１、２、及び３から選択される整数であり；
波線は、蛍光標識Ｒ１との結合点を示し；
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りの部分との結合点を示し；
蛍光標識Ｒ１は、
【化28】
から選択され、
ここで、波線はリンカーＬとの結合点を示す、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0041】
Ｅ１７．Ａ１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物であり、
リンカーＬは、
から選択され、
ここで、
波線は、蛍光標識Ｒ１との結合点を示し；
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りの部分との結合点を示し；
蛍光標識Ｒ１は、
から選択され、
ここで、波線はリンカーＬとの結合点を示す、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化29】
リンカーＬは、
【化30】
から選択され、
ここで、
波線は、蛍光標識Ｒ１との結合点を示し；
アスタリスクは、式（Ｉ）の残りの部分との結合点を示し；
蛍光標識Ｒ１は、
【化31】
から選択され、
ここで、波線はリンカーＬとの結合点を示す、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0042】
Ｅ１８．式（Ｉ）の化合物が以下：
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］プロパンアミド；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］プロパンアミド；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］エトキシ］プロパンアミド；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］エトキシ］プロパンアミド；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］エトキシ］プロパンアミド；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］プロパンアミド；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパンアミド；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパンアミド；
Ｎ－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エチル］－３－［２，２－ジフルオロ－１２－（１Ｈ－ピロール－２－イル）－３－アザ－１－アゾニア－２－ボラヌイダトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１（１２），４，６，８，１０－ペンタエン－４－イル］プロパンアミド；及び
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（３－（２－（（７－ニトロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－イル）アミノ）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチレン）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
から選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ１７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］プロパンアミド；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］プロパンアミド；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］エトキシ］プロパンアミド；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］エトキシ］プロパンアミド；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］エトキシ］プロパンアミド；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］プロパンアミド；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパンアミド；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパンアミド；
Ｎ－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エチル］－３－［２，２－ジフルオロ－１２－（１Ｈ－ピロール－２－イル）－３－アザ－１－アゾニア－２－ボラヌイダトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１（１２），４，６，８，１０－ペンタエン－４－イル］プロパンアミド；及び
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（３－（２－（（７－ニトロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－イル）アミノ）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチレン）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
から選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ１７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0043】
Ｅ１９．式（Ｉ）の化合物が以下：
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］エトキシ］プロパンアミド；
Ｎ－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エチル］－３－［２，２－ジフルオロ－１２－（１Ｈ－ピロール－２－イル）－３－アザ－１－アゾニア－２－ボラヌイダトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１（１２），４，６，８，１０－ペンタエン－４－イル］プロパンアミド
から選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ１７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］エトキシ］プロパンアミド；
Ｎ－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エチル］－３－［２，２－ジフルオロ－１２－（１Ｈ－ピロール－２－イル）－３－アザ－１－アゾニア－２－ボラヌイダトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１（１２），４，６，８，１０－ペンタエン－４－イル］プロパンアミド
から選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ１７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0044】
Ｅ２０．式（Ｉ）の化合物が以下：
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］エトキシ］プロパンアミド；
Ｎ－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エチル］－３－［２，２－ジフルオロ－１２－（１Ｈ－ピロール－２－イル）－３－アザ－１－アゾニア－２－ボラヌイダトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１（１２），４，６，８，１０－ペンタエン－４－イル］プロパンアミド；及び
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（３－（２－（（７－ニトロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－イル）アミノ）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチレン）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
から選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ１７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］エトキシ］プロパンアミド；
Ｎ－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エチル］－３－［２，２－ジフルオロ－１２－（１Ｈ－ピロール－２－イル）－３－アザ－１－アゾニア－２－ボラヌイダトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１（１２），４，６，８，１０－ペンタエン－４－イル］プロパンアミド；及び
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（３－（２－（（７－ニトロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－イル）アミノ）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチレン）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
から選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ１７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0045】
本発明はまた、本発明の蛍光プローブを作製するのに有用な合成中間体（すなわち、非標識化合物）に関する。
【0046】
列挙された実施形態２１～２３は、そのような合成中間体の好ましい例を提供する。
【0047】
Ｅ２１．以下：
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－（２－アミノエトキシ）プロパンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エチル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバメート；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［３－（２－アミノエトキシ）フェニル］－フェニル－メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］プロパンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［２－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート；及び
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロパンアミド
から選択される、化合物。
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－（２－アミノエトキシ）プロパンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エチル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバメート；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［３－（２－アミノエトキシ）フェニル］－フェニル－メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］プロパンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［２－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート；及び
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロパンアミド
から選択される、化合物。
【0048】
Ｅ２２．以下：
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－（２－アミノエトキシ）プロパンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エチル］カルバメート；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロパンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバメート；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［３－（２－アミノエトキシ）フェニル］－フェニル－メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］プロパンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［２－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イリデン）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イリデン）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジリデン］－フェニル－メチル］フェニル］プロパ－２－イニル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［４－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジリデン］－フェニル－メチル］フェニル］プロパ－２－イニル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－３－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジリデン］－フェニル－メチル］フェニル］アリル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－３－［４－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジリデン］－フェニル－メチル］フェニル］アリル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［４－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［３－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェニル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［４－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェニル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［４－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェニル］プロパ－２－イニル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［３－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェニル］プロパ－２－イニル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－３－［４－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェニル］アリル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－３－［３－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェニル］アリル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジリデン］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エチル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［４－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジリデン］－フェニル－メチル］フェニル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジリデン］－フェニル－メチル］フェニル］プロピル］カルバメート
から選択される化合物。
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－（２－アミノエトキシ）プロパンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エチル］カルバメート；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロパンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバメート；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［３－（２－アミノエトキシ）フェニル］－フェニル－メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］プロパンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［２－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イリデン）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イリデン）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジリデン］－フェニル－メチル］フェニル］プロパ－２－イニル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［４－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジリデン］－フェニル－メチル］フェニル］プロパ－２－イニル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－３－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジリデン］－フェニル－メチル］フェニル］アリル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－３－［４－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジリデン］－フェニル－メチル］フェニル］アリル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［４－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［３－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェニル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［４－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェニル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［４－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェニル］プロパ－２－イニル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［３－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェニル］プロパ－２－イニル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－３－［４－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェニル］アリル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－３－［３－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェニル］アリル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジリデン］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エチル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［４－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジリデン］－フェニル－メチル］フェニル］プロピル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジリデン］－フェニル－メチル］フェニル］プロピル］カルバメート
から選択される化合物。
【0049】
Ｅ２３．以下：
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－（２－アミノエトキシ）プロパンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エチル］カルバメート；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロパンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバメート；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［３－（２－アミノエトキシ）フェニル］－フェニル－メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］プロパンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［２－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イリデン）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）カルバメート；及び
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イリデン）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）カルバメート
から選択される化合物。
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－（２－アミノエトキシ）プロパンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エチル］カルバメート；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロパンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバメート；
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［３－（２－アミノエトキシ）フェニル］－フェニル－メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート；
Ｎ－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］プロパンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［２－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート；
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イリデン）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）カルバメート；及び
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イリデン）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）カルバメート
から選択される化合物。
【0050】
Ｅ２４．Ａ１及びＥ１～Ｅ２０のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の蛍光プローブの調製のためのＥ２１～Ｅ２３のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【0051】
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）に係る化合物の薬学的に許容される塩を提供する。さらに特定の実施形態では、本発明は、遊離塩基として、本明細書に記載の式（Ｉ）にかかる化合物を提供する。
【0052】
製造のプロセス
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的又は収束的な合成経路で行うことができる。本発明の合成は、以下の一般的なスキームで示される。得られた生成物の反応及び精製を行うために必要な技術は、当業者に知られている。以下のプロセスの説明において使用される置換基及び指標は、反対に示されない限り、本明細書で与えられる意義を有する。
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的又は収束的な合成経路で行うことができる。本発明の合成は、以下の一般的なスキームで示される。得られた生成物の反応及び精製を行うために必要な技術は、当業者に知られている。以下のプロセスの説明において使用される置換基及び指標は、反対に示されない限り、本明細書で与えられる意義を有する。
【0053】
式（Ｉ）の出発物質、中間体、又は化合物の１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ以上の官能基を含む場合、適切な保護基（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ、第５版、２０１４、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．に記載されているような）を、重要な工程の前に、当該技術分野で周知の方法を適用して導入することができる。そのような保護基は、文献に記載の標準的な方法を用いて、合成の後の段階で除去することができる。
【0054】
出発物質又は中間体が立体中心を含む場合、式（Ｉ）の化合物はジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これは、当該技術分野で周知の方法、例えばキラルＨＰＬＣ、キラルＳＦＣ、又はキラル結晶化によって分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸との結晶化によって、又はキラル吸着剤若しくはキラル溶出剤のいずれかを使用する特異的なクロマトグラフ方法により対掌体を分離することによって、ジアステレオマー塩を介してそれらの対掌体に分離することができる。立体中心を含む出発物質及び中間体を分離して、ジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された出発物質及び中間体を得ることも、同様に可能である。式（Ｉ）の化合物の合成においてこのようなジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された出発物質及び中間体を使用すると、典型的には、式（Ｉ）のそれぞれのジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された化合物が得られる。
【0055】
当業者は、式（Ｉ）の化合物の合成において（他の方法が望まれない限り）、「直交保護基戦略（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ ｓｔｒａｔｅｇｙ）」を適用することで、分子中の他の保護基に影響を与えることなく、いくつかの保護基を一度に１つずつ切断することができることを認識するであろう。直交保護の原理は当該技術分野で周知であり、また、文献にも記載されている（例えば、Ｂａｒａｎｙ及びＲ．Ｂ．Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７７、９９、７３６３；Ｈ．Ｗａｌｄｍａｎｎら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、１９９６、３５、２０５６）。
【0056】
当業者は、反応の順序が中間体の反応性及び性質に応じて変化し得ることを認識するであろう。
【0057】
より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に知られている。また、記載された反応に影響を及ぼす文献に記載された反応条件については、例えば、以下を参照されたい：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、第２版、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ．、１９９９）。溶媒の有無にかかわらず反応は容易に行うことができた。使用される溶媒の性質に関しては、それが反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさず、かつそれが試薬を少なくともある程度溶解することができるならば、特に制限はない。記載された反応は広範囲の温度にわたって起こる可能性があり、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。－７８℃～還流までの温度範囲で記載された反応を行うのが便利である。反応に要する時間もまた、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、大きく変動し得る。しかしながら、記載された中間体及び化合物を産生するには、通常、０．５時間～数日の期間で充分である。反応順序はスキームに示された順序に限定されないが、出発物質及びそれらのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。
【0058】
出発物質若しくは中間体が市販されていない場合、又はそれらの合成が文献に記載されていない場合には、類似物質についての既存の手順に類推して、又は実験の項目で概説されているように、調製することができる。
【0059】
本文中では、以下の略語を使用する：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＡＣＮ＝アセトニトリル、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ＣＡＳ ＲＮ＝Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ登録番号、Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル、Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム、ＣＯ＝一酸化炭素、ＣｕＣｌ＝塩化銅（Ｉ）、ＣｕＣＮ＝シアン化銅（Ｉ）、ＣｕＩ＝ヨウ化銅（Ｉ）、ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン、ＤＭＥ＝ジメトキシエタン、ＤＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｄｐｐｆ＝１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ＥＤＣ．ＨＣｌ＝Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥＩ＝電子衝撃、ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ｈ＝時間、ＦＡ＝蟻酸、Ｈ２Ｏ＝水、Ｈ２ＳＯ４＝硫酸、Ｈａｌ＝ハロゲン、ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスフェート、ＨＢＴＵ＝Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－ウロニウム－ヘキサフルオロ－ホスフェート、ＨＣｌ＝塩化水素、ＨＯＢｔ＝１－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィ、ｉＰｒＭｇＣｌ＝イソプロピルマグネシウムクロリド、Ｉ２＝ヨウ素、ＩＰＡ＝２－プロパノール、（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ））ＰＦ６＝［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－Ｎ］フェニル－Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート、ＩＳＰ＝正イオンスプレー（モード）、ＩＳＮ＝負イオンスプレー（モード）、Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム、ＫＨＣＯ３＝炭酸水素カリウム、ＫＩ＝ヨウ化カリウム、ＫＯＨ＝水酸化カリウム、Ｋ３ＰＯ４＝リン酸三カリウム、ＬｉＡｌＨ４又はＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム、ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム、ｍｉｎ＝分、ｍＬ＝ミリリットル、ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィ、ＭＳ＝質量スペクトル、ＮａＨ＝水素化ナトリウム、ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム、ＮａＮＯ２＝亜硝酸ナトリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３＝チオ硫酸ナトリウム、ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド、ｎＢｕＬｉ＝ｎ－ブチルリチウム、ＮＥｔ３＝トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ＮｉＣｌ２グライム＝塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体、ＮＭＰ＝Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ＯＡｃ＝アセトキシ、Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物、Ｐ２Ｏ５＝五酸化リン、ＰＥ＝石油エーテル、ＰＧ＝保護基、Ｐｄ－Ｃ＝パラジウム－活性炭素、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２＝１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体、Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＯＨ）２＝水酸化パラジウム、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ＰＴＳＡ＝ｐ－トルエンスルホン酸、Ｒ＝任意の基、ＲＴ＝室温、ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィ、Ｓ－ＰＨＯＳ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物、ＴＢＡＩ＝テトラブチルアンモニウムヨージド、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、ＺｎＣｌ２＝塩化亜鉛、Ｘａｎｔｐｈｏｓ＝４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン。
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＡＣＮ＝アセトニトリル、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ＣＡＳ ＲＮ＝Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ登録番号、Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル、Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム、ＣＯ＝一酸化炭素、ＣｕＣｌ＝塩化銅（Ｉ）、ＣｕＣＮ＝シアン化銅（Ｉ）、ＣｕＩ＝ヨウ化銅（Ｉ）、ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン、ＤＭＥ＝ジメトキシエタン、ＤＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｄｐｐｆ＝１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ＥＤＣ．ＨＣｌ＝Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥＩ＝電子衝撃、ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ｈ＝時間、ＦＡ＝蟻酸、Ｈ２Ｏ＝水、Ｈ２ＳＯ４＝硫酸、Ｈａｌ＝ハロゲン、ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスフェート、ＨＢＴＵ＝Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－ウロニウム－ヘキサフルオロ－ホスフェート、ＨＣｌ＝塩化水素、ＨＯＢｔ＝１－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィ、ｉＰｒＭｇＣｌ＝イソプロピルマグネシウムクロリド、Ｉ２＝ヨウ素、ＩＰＡ＝２－プロパノール、（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ））ＰＦ６＝［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－Ｎ］フェニル－Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート、ＩＳＰ＝正イオンスプレー（モード）、ＩＳＮ＝負イオンスプレー（モード）、Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム、ＫＨＣＯ３＝炭酸水素カリウム、ＫＩ＝ヨウ化カリウム、ＫＯＨ＝水酸化カリウム、Ｋ３ＰＯ４＝リン酸三カリウム、ＬｉＡｌＨ４又はＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム、ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム、ｍｉｎ＝分、ｍＬ＝ミリリットル、ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィ、ＭＳ＝質量スペクトル、ＮａＨ＝水素化ナトリウム、ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム、ＮａＮＯ２＝亜硝酸ナトリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３＝チオ硫酸ナトリウム、ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド、ｎＢｕＬｉ＝ｎ－ブチルリチウム、ＮＥｔ３＝トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ＮｉＣｌ２グライム＝塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体、ＮＭＰ＝Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ＯＡｃ＝アセトキシ、Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物、Ｐ２Ｏ５＝五酸化リン、ＰＥ＝石油エーテル、ＰＧ＝保護基、Ｐｄ－Ｃ＝パラジウム－活性炭素、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２＝１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体、Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＯＨ）２＝水酸化パラジウム、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ＰＴＳＡ＝ｐ－トルエンスルホン酸、Ｒ＝任意の基、ＲＴ＝室温、ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィ、Ｓ－ＰＨＯＳ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物、ＴＢＡＩ＝テトラブチルアンモニウムヨージド、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、ＺｎＣｌ２＝塩化亜鉛、Ｘａｎｔｐｈｏｓ＝４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン。
【0060】
Ｌ，ｎ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４が本明細書に記載されている式Ｉの化合物は、文献の手順に類似して、及び／又は例えばスキーム１に示されているように、合成することができる。
【化32】
【0061】
スキーム１
【0062】
したがって、４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン２を、ビス（トリクロロメチル）カーボネートのような尿素形成試薬の存在下において、好適な塩基、及び、例えばＤＣＭ中の炭酸水素ナトリウムなどの溶媒を用いて中間体１と反応させて、式３の化合物を得る（工程ａ）。更なる尿素形成試薬としては、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、（４－ニトロフェニル）カーボネート、又は１，１’－カルボニルジイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されない。この種の反応及びこれらの試薬の使用は、文献に広く記載されている（例えば、Ｇ．Ｓａｒｔｏｒｉら、Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０００、２、１４０）。当業者は、中間体として形成された塩化カルバモイルの反応性及び安定性のために、並びに望ましくない対称的な尿素副産物の形成を回避するために、試薬の添加順序がこの種の反応において重要であり得ることを認識するであろう。ピペリジン誘導体１は、Ｃｂｚ又はＢｏｃ保護基などの適切な保護基「ＰＧ」を有する。ピペリジン１及び４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン２は、市販されているか、又は文献の方法に従って、又は以下に示すように調製することができる。
【0063】
中間体３中の保護基を除去し、当技術分野で公知の方法（例えば、０℃～室温の温度でＤＣＭ中のＴＦＡを用いるＢｏｃ基、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、又はそれらの混合物などの好適な溶媒中の木炭上のＰｄ又はＰｄ（ＯＨ）２といった好適な触媒の存在下で水素を用いるＣｂｚ基、及び、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第４版、２００６、Ｗｉｌｅｙ、Ｎ．Ｙ．に記載のような基）を適用すると、式Ｉａの分子が得られる（工程ｂ）。
【0064】
アミンＩａとカルボン酸部分を含有する蛍光標識との反応により、式Ｉｂの化合物（Ｒ１＝蛍光標識）が得られる（工程ｃ）。このタイプのアミドカップリングは、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＴＢＴＵ、Ｔ３Ｐなどの周知のカップリング試薬の１つと、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、トリエチルアミン又はＤＭＡＰなどの塩基とを、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＡ、ＤＣＭ又はジオキサンなどの適切な溶媒溶媒中、好ましくは０℃～室温で使用することによって達成することができる。ニトロベンゾフラザン色素を有する最終分子Ｉｂを形成するために、アミンＩａを、４－クロロ－７－ニトロベンゾ－２－オキサ－１，３－ジアゾール（ＣＡＳ ＲＮ １０１９９－８９－０）との求核芳香族置換において、ＭｅＯＨとしての溶媒中、好ましくは周囲温度で、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させることができる（工程ｃ）。
【0065】
任意に、「ＰＧ」が蛍光標識又はｔｅｒｔブトキシカルボニルであるピペリジン誘導体１を、工程ａに従って式（Ｉｂ）の化合物に直接変換することができる。「ＰＧ」がｔｅｒｔブトキシカルボニルである場合、Ｒ１がｔｅｒｔブトキシカルボニルに等しい式（Ｉｂ）の最終分子を得ることができる。
【0066】
４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン２は、例えばスキーム２に示されるように、及び／又は文献に記載される方法と同様に合成され得る。
【化33】
【0067】
スキーム２
【0068】
したがって、「ＰＧ」がＣｂｚ又はＢｏｃ保護基などの好適な保護基を示す３－アミノピペリジン－４－オール誘導体３は、例えば塩化アシル４でアシル化することができ、ここで、「ＬＧ」は好適な脱離基（例えば、Ｃｌ又はＢｒ）を示し、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又は酢酸ナトリウムなどの好適な塩基を、ＴＨＦ、水、アセトン、又はそれらの混合物などの適切な溶媒中で使用して、中間体５を提供する（工程ａ）。中間体４は市販されているか、又は文献の方法に従って調製することができる。
【0069】
中間体５は、当該技術分野で周知の方法を用いて、例えば、５をＴＨＦ中の水素化ナトリウム又はＩＰＡ及び水中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドで処理することによって、中間体６に環化することができる（工程ｂ）。そのタイプの反応は、文献（例えば、Ｚ．Ｒａｆｉｎｓｋｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０１５、８０、７４６８；Ｓ．Ｄｕｇａｒら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２０１５、４７（５）、７１２；国際公開第２００５／０６６１８７号）に記載されている。
【0070】
中間体６中の保護基を除去し、当該技術分野で公知の方法（例えば、０℃～室温の温度でＤＣＭ中のＴＦＡを用いるＢｏｃ基、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、又はそれらの混合物などの好適な溶媒中の木炭上のＰｄ又はＰｄ（ＯＨ）２といった好適な触媒の存在下で水素を用いるＣｂｚ基、及び、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、第４版、２００６、Ｗｉｌｅｙ、Ｎ．Ｙ．に記載のような基）を適用すると、中間体２が得られる（工程ｃ）。
【0071】
中間体２は、それぞれ、ジアステレオマー及びエナンチオマーの混合物として、又はラセミ混合物か、若しくはシス－若しくはトランス－３－アミノピペリジン－４－オール誘導体３のエナンチオマー的に純粋な形態かのいずれがそれらの合成に使用されるかに応じて、単一の立体異性体として、得ることができる。中間体３は市販されており、その合成は文献（例えば、国際公開第２００５／０６６１８７号、国際公開第２０１１／００５９１１８号、国際公開第２０１６／１８５２７９号）にも記載されている。光学的に純粋なシス－構成中間体２は、例えば、当該技術分野で公知の方法、例えばジアステレオマー塩結晶化又はキラルクロマトグラフィを用いて、市販のｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（任意に、例えば塩酸塩のような塩の形態）をキラル分離することによって、得ることができる。
【0072】
タイプ１の中間体は、スキーム３に概説される一般的な合成手順によって例示され得る様々な条件によって調製することができる。
【化34】
【0073】
スキーム３
【0074】
式７のケトンを、例えば溶媒中ＮＨ２ＮＨＴを１，４－ジオキサンとして使用して、好ましくは８０℃に加熱することによって、Ｎ－トシルヒドラゾン８に反応させることができる（工程ａ）。さらなる工程で、式８のＮ－トシルヒドラゾンをハロゲン化アリール９（式中、Ｘ１はＣｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される）と触媒系の存在下で反応させて、構造１０の中間体を得る（工程ｂ）。そのような変換のための適切な触媒系は、例えば、８０℃の温度の１，４－ジオキサンなどの溶媒中、ＬｉＯｔＢｕの存在下で［Ｐｄ（ＰＰＰｈ３）２Ｃｌ２］からなるが、これらに限定されない。Ｐｄ（ＯＨ）２又はＰｄ／Ｃなど、好ましくはＰｄ／Ｃの触媒を使用した、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ又はそれらの混合物などの溶媒中、好ましくはＴＨＦ中、室温付近及び例えば水素の大気圧下での、オレフィン１０の不均一接触水素化により、タイプ１１の中間体が得られる（工程ｃ）。中間体１１のＢＯＣ基を切断して、酸性条件、例えばＭｅＯＨなどの溶媒中のジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ、又は好ましくはＤＣＭ中のＴＦＡを室温付近で使用して、タイプ１の中間体を得る（工程ｄ）。
【0075】
ケトン７及びハロゲン化アリール９は市販されているか、又は当業者に公知の方法に従って合成することができる。
【0076】
一態様において、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するプロセスであって、
（ａ） 第１のアミン４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（２）を、
第２のアミン１
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ及びＰＧは本明細書中で記載される通りである）と、塩基及び尿素形成試薬の存在下で反応させて、
式３
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ及びＰＧは本明細書で記載される通りである）の化合物を形成すること；又は
（ｂ） 第１のアミン４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（２）を、
第２のアミン１ａ
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＬは本明細書中で記載される通りである）と、塩基及び尿素形成試薬の存在下で反応させて、
上記式（Ｉ）の化合物を形成すること
を含む、プロセスを提供する。
（ａ） 第１のアミン４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（２）を、
【化35】
第２のアミン１
【化36】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ及びＰＧは本明細書中で記載される通りである）と、塩基及び尿素形成試薬の存在下で反応させて、
式３
【化37】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ及びＰＧは本明細書で記載される通りである）の化合物を形成すること；又は
（ｂ） 第１のアミン４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（２）を、
【化38】
第２のアミン１ａ
【化39】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＬは本明細書中で記載される通りである）と、塩基及び尿素形成試薬の存在下で反応させて、
上記式（Ｉ）の化合物を形成すること
を含む、プロセスを提供する。
【0077】
一実施形態では、上記塩基が炭酸水素ナトリウムである、本発明にかかるプロセスが提供される。
【0078】
一実施形態では、上記尿素形成試薬が、ビス（トリクロロメチル）カーボネート、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、（４－ニトロフェニル）カーボネート、及び１，１’－カルボニルジイミダゾールから選択され、好ましくは上記尿素形成試薬がビス（トリクロロメチル）カーボネートである、本発明にかかるプロセスが提供される。
【0079】
一実施形態では、上記保護基「ＰＧ」がＣｂｚ又はＢｏｃ保護基である、本発明にかかるプロセスが提供される。
【0080】
一態様では、本発明は、本明細書に記載のプロセスのいずれか１つに従って製造される場合、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0081】
ＭＡＧＬ阻害活性
アラキドン酸を生じる天然基質である２－アラキドノイルグリセロール（２－ＡＧ）の加水分解に続いて酵素活性を決定することで、ＭＡＧＬ阻害活性について化合物をプロファイリングした。続いて、質量分析を行ってもよい。このアッセイは、以下、「２－ＡＧアッセイ」と略記する。
アラキドン酸を生じる天然基質である２－アラキドノイルグリセロール（２－ＡＧ）の加水分解に続いて酵素活性を決定することで、ＭＡＧＬ阻害活性について化合物をプロファイリングした。続いて、質量分析を行ってもよい。このアッセイは、以下、「２－ＡＧアッセイ」と略記する。
【0082】
２－ＡＧアッセイを、３８４ウェルのアッセイプレート（ＰＰ、Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号７８４２０１）中で、総体積２０μＬで実施した。化合物希釈物を、１００％ＤＭＳＯ（ＶＷＲ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ２３５００．２９７）中でポリプロピレンプレート中にて３倍希釈工程で作成して、アッセイにおける最終濃度範囲を１２．５μＭ～０．８ｐＭとした。０．２５μＬの化合物希釈物（１００％ＤＭＳＯ）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＴＲＩＳ（ＧＩＢＣＯ、１５５６７－０２７）、１ｍＭ ＥＤＴＡ（Ｆｌｕｋａ、０３６９０－１００ｍｌ）、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ）中の９μＬのＭＡＧＬに添加した。振盪後、プレートを室温で１５分間インキュベートした。反応を開始するために、アッセイ緩衝液中の１０μＬの２－アラキドノイルグリセロールを加えた。アッセイにおける最終濃度は、５０ｐＭ ＭＡＧＬ及び８μＭ ２－アラキドノイルグリエロールであった。振盪及び室温で３０分間インキュベーションした後、４μＭのｄ８－アラキドン酸を含有する４０μＬのＡＣＮを添加することによって、反応をクエンチした。アラキドン酸の量を、オンラインＳＰＥシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｒａｐｉｄｆｉｒｅ）を三重四重極質量分析計（Ａｇｉｌｅｎｔ ６４６０）と組み合わせて追跡した。Ｃ１８ ＳＰＥカートリッジ（Ｇ９２０５Ａ）を、ＡＣＮ／水液体セットアップで使用した。質量分析計は、アラキドン酸について３０３．１→２５９．１、ｄ８－アラキドン酸について３１１．１→２６７．０の質量遷移に従って、負エレクトロスプレーモードで操作した。化合物の活性は強度比（アラキドン酸／ｄ８－アラキドン酸）に基づいて算出した。
【表1】
【0083】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、及び本明細書に記載のそれらの薬学的に許容される塩又はエステルを提供し、該式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩又はエステルは、本明細書に記載のＭＡＧＬアッセイで測定した場合、ＭＡＧＬ阻害に対するＩＣ５０が２５μＭ未満、好ましくは１０μＭ未満、より好ましくは５μＭ未満である。
【0084】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び本明細書に記載のそれらの薬学的に許容される塩又はエステルは、本明細書に記載のＭＡＧＬアッセイで測定した場合、ＩＣ５０（ＭＡＧＬ阻害）値が０．０００００１μＭ～２５μＭであり、特定の化合物はＩＣ５０値が０．０００００５μＭ～１０μＭであり、更に特定の化合物はＩＣ５０値が０．００００５μＭ～５μＭである。
【0085】
本発明の化合物の使用
式（Ｉ）の化合物は、ＭＡＧＬに対して高い親和性を有する蛍光イメージングプローブである。したがって、それらは、生細胞におけるＭＡＧＬの、局在化（例えば、健康及び疾患における発現レベル及びタンパク質分布）、構造、動態及び機能を調べるための高解像度ツールとして使用され得る。それらはまた、例えば、フローサイトメトリ蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）実験又は共焦点生細胞イメージングを使用する細胞輸送研究に適用され得る。
式（Ｉ）の化合物は、ＭＡＧＬに対して高い親和性を有する蛍光イメージングプローブである。したがって、それらは、生細胞におけるＭＡＧＬの、局在化（例えば、健康及び疾患における発現レベル及びタンパク質分布）、構造、動態及び機能を調べるための高解像度ツールとして使用され得る。それらはまた、例えば、フローサイトメトリ蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）実験又は共焦点生細胞イメージングを使用する細胞輸送研究に適用され得る。
【0086】
一態様では、本発明は、モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）占有率の研究に使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0087】
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物におけるモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）の画像診断に使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0088】
さらなる態様では、本発明は、モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）の平衡及び速度論的結合データの生成に使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0089】
さらなる態様では、本発明は、モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）占有率の研究における、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【0090】
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物におけるモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）の画像診断における、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【0091】
さらなる態様では、本発明は、モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）の平衡及び速度論的結合データの生成のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【0092】
さらなる態様では、本発明は、モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）を本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、ＭＡＧＬ占有率を研究する方法を提供する。
【0093】
さらなる態様では、本発明は、モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）を本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、哺乳動物におけるＭＡＧＬの画像診断方法を提供する。
【0094】
さらなる態様では、本発明は、モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）を本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む、ＭＡＧＬの平衡及び速度論的結合データを生成する方法を提供する。
【実施例】
【0095】
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、特許請求の範囲は、本実施例の範囲に限定されるものと解釈されるべきではない。
【0096】
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載の方法によって、又は当業者に公知の方法、例えばキラルクロマトグラフィ（例えば、キラルＳＦＣ）若しくは結晶化などによって、分離することができる。
【0097】
特に記載のない限り、全ての反応例及び中間体は、アルゴン雰囲気下で調製した。
【0098】
実施例１
３－（２－（２－（２－（（７－ニトロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）－Ｎ－（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）プロパンアミド
３－（２－（２－（２－（（７－ニトロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）－Ｎ－（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）プロパンアミド
【化40】
【0099】
工程ａ）ベンジル－（Ｚ）－４－（フェニル（２－トシルヒドラジネイリデン）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
【0100】
１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）中、４－メチルベンゼンスルホンヒドラジド（１．５４ｇ、８．２９ｍｍｏｌ；ＣＡＳ ＲＮ １５７６－３５－８）及びｔｅｒｔ－ブチル４－ベンゾイルピペリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、６．９１ｍｍｏｌ；ＣＡＳ ＲＮ ９２２５０４－２７－６）の溶液を、１００℃で１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ水を添加した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯシリカゲル、２５ｇカートリッジ、Ｈｅｐｔ ＡｃＯＥｔ ０－３０）によって精製すると、表題化合物（３．５５ｇ、定量的）が淡褐色油状物として得られた。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４９２．１９４５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0101】
工程ｂ）ベンジル４－（（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレート
【0102】
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のベンジル（Ｚ）－４－（フェニル（２－トシルヒドラジンイリデン）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１４３ｍｇ、２０３μｍｏｌ）、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２４６ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）及びＮ－Ｂｏｃ－２－（３－ブロモフェノキシ）エチルアミン（７７２ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ；ＣＡＳ ＲＮ １０９８１０７－２６－６）の混合物を８０℃で１４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ水を添加した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯシリカゲル、８０ｇカートリッジ、Ｈｅｐｔ ＡｃＯＥｔ ０－３０）によって精製すると、表題化合物（２８０ｍｇ、２２％）が淡黄色泡状物として得られた。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４４３．２３０９（［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋）．
【0103】
工程ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（フェニル（ピペリジン－４－イル）メチル）フェノキシ）エチル）カルバメート
オートクレーブ中、Ｐｄ＋Ｐｔ／Ｃ（２．５％＋２．５％、７．０１ｇ）を、メタノール（２４０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（４．８ｍＬ）中のベンジル４－（（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．８ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応容器を水素ガスで３回パージした。混合物を５０バールの水素ガス圧下、５０℃で１８時間撹拌した。触媒を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（３．３８６ｇ、９３％）を無色固体として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４１１．２６４４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
オートクレーブ中、Ｐｄ＋Ｐｔ／Ｃ（２．５％＋２．５％、７．０１ｇ）を、メタノール（２４０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（４．８ｍＬ）中のベンジル４－（（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．８ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応容器を水素ガスで３回パージした。混合物を５０バールの水素ガス圧下、５０℃で１８時間撹拌した。触媒を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（３．３８６ｇ、９３％）を無色固体として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４１１．２６４４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0104】
工程ｄ）（＋）－シス－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン二塩酸塩（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）のエナンチオマーを、分取キラルＨＰＬＣ（ＲｅｐｒｏｓｉｌＣｈｉｒａｌ ＮＲカラム）によってＥｔＯＨ（０．０５％のＮＨ４ＯＡｃ含有）：ｎ－ヘプタン（３０：７０）の均一濃度混合物を用いて分離した。
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン二塩酸塩（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）のエナンチオマーを、分取キラルＨＰＬＣ（ＲｅｐｒｏｓｉｌＣｈｉｒａｌ ＮＲカラム）によってＥｔＯＨ（０．０５％のＮＨ４ＯＡｃ含有）：ｎ－ヘプタン（３０：７０）の均一濃度混合物を用いて分離した。
【0105】
第１の溶出エナンチオマー：（＋）－シス－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン。黄色の固体（０．１５０ｇ；４４．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0106】
第２の溶出エナンチオマー：（－）－シス－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン。黄色の固体（０．１５２ｇ；４４．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0107】
工程ｅ）ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）カルバメート
ＤＣＭ（１３ｍＬ）中の（＋）－シス－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（２９５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（３６８ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。トリホスゲン（２２８ｍｇ、７６７μｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１４時間撹拌し、再び０℃に冷却した。ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（フェニル（ピペリジン－４－イル）メチル）フェノキシ）エチル）カルバメート（４５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５６７ｍｇ、７６６μＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を周囲温度で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ水を添加した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（３９２ｍｇ、６０％）が灰白色泡状物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９３．４（［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋）．
ＤＣＭ（１３ｍＬ）中の（＋）－シス－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（２９５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（３６８ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。トリホスゲン（２２８ｍｇ、７６７μｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１４時間撹拌し、再び０℃に冷却した。ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（フェニル（ピペリジン－４－イル）メチル）フェノキシ）エチル）カルバメート（４５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５６７ｍｇ、７６６μＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を周囲温度で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ水を添加した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（３９２ｍｇ、６０％）が灰白色泡状物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９３．４（［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋）．
【0108】
工程ｆ）（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（３－（２－アミノエトキシ）フェニル）－（フェニル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
ＴＦＡ（２７４ｍｇ、１８５μＬ、２．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．４９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）カルバメート（１７８ｍｇ、３００μｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。酢酸エチル及びＫＨＣＯ３水溶液を添加した。層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で乾燥させて、表題化合物（１７８ｍｇ、定量的）を淡黄色泡状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４９３．２８１３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ＴＦＡ（２７４ｍｇ、１８５μＬ、２．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．４９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）カルバメート（１７８ｍｇ、３００μｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。酢酸エチル及びＫＨＣＯ３水溶液を添加した。層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で乾燥させて、表題化合物（１７８ｍｇ、定量的）を淡黄色泡状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４９３．２８１３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0109】
工程ｇ）ｔｅｒｔ－ブチル（１２－オキソ－１５－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（フェニル）メチル）フェノキシ）－３，６，９－トリオキサ－１３－アザペンタデシル）カルバメート
ＤＩＰＥＡ（５２．５ｍｇ、７０．９μＬ、４０６μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３３８μＬ）中の（（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（３－（２－アミノエトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（５０ｍｇ、１０１μｍｏｌ）、３－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸（３３ｍｇ、１０１μｍｏｌ；ＣＡＳ ＲＮ １３４７７５０－７５－７）及びＨＡＴＵ（４３ｍｇ、１１２μｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。酢酸エチル及びＫＨＣＯ３水溶液を添加した。層を分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去すると粗生成物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯシリカゲル、１２ｇカートリッジ、Ｈｅｐｔ ＥｔＯＡｃ ０～７０％及びＤＣＭ ＭｅＯＨ ０～１０％）によって精製すると、表題化合物（３６ｍｇ、４８％）が無色固体として得られた。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：７９６．４４９４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ＤＩＰＥＡ（５２．５ｍｇ、７０．９μＬ、４０６μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３３８μＬ）中の（（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（３－（２－アミノエトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（５０ｍｇ、１０１μｍｏｌ）、３－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸（３３ｍｇ、１０１μｍｏｌ；ＣＡＳ ＲＮ １３４７７５０－７５－７）及びＨＡＴＵ（４３ｍｇ、１１２μｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。酢酸エチル及びＫＨＣＯ３水溶液を添加した。層を分離した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去すると粗生成物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯシリカゲル、１２ｇカートリッジ、Ｈｅｐｔ ＥｔＯＡｃ ０～７０％及びＤＣＭ ＭｅＯＨ ０～１０％）によって精製すると、表題化合物（３６ｍｇ、４８％）が無色固体として得られた。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：７９６．４４９４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0110】
工程ｈ）３－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）－Ｎ－（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）プロパンアミド
ＴＦＡ（５１ｍｇ、３４．４μＬ、４４６μｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２１μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１２－オキソ－１５－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（フェニル）メチル）フェノキシ）－３，６，９－トリオキサ－１３－アザペンタデシル）カルバメート（７４ｍｇ、５６μｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。酢酸エチル及びＫＨＣＯ３水溶液を添加した。層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で乾燥させて、表題化合物（３６ｍｇ、４８％）を淡黄色泡状物として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：６９６．３９６３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ＴＦＡ（５１ｍｇ、３４．４μＬ、４４６μｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２１μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１２－オキソ－１５－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（フェニル）メチル）フェノキシ）－３，６，９－トリオキサ－１３－アザペンタデシル）カルバメート（７４ｍｇ、５６μｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。酢酸エチル及びＫＨＣＯ３水溶液を添加した。層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で乾燥させて、表題化合物（３６ｍｇ、４８％）を淡黄色泡状物として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：６９６．３９６３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0111】
工程ｉ）３－（２－（２－（２－（（７－ニトロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）－Ｎ－（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）プロパンアミド
４－クロロ－７－ニトロベンゾ－２－オキサ－１，３－ジアゾール（２．８ｍｇ、１４μｍｏｌ；ＣＡＳ ＲＮ １０１９９－８９－０）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍｇ、２．５μＬ、１４μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２４０μＬ）中の３－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）－Ｎ－（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）プロパンアミド（１０ｍｇ、１４．４μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で１４時間撹拌し、酢酸エチル／水に注いだ。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯシリカゲル、２５ｇカートリッジ、ＤＣＭ ＭｅＯＨ ０～４０％）によって精製すると、表題化合物（５ｍｇ、３４％）が橙色固体として得られた。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：８５９．３９８５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
４－クロロ－７－ニトロベンゾ－２－オキサ－１，３－ジアゾール（２．８ｍｇ、１４μｍｏｌ；ＣＡＳ ＲＮ １０１９９－８９－０）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍｇ、２．５μＬ、１４μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２４０μＬ）中の３－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）－Ｎ－（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）プロパンアミド（１０ｍｇ、１４．４μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で１４時間撹拌し、酢酸エチル／水に注いだ。層を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（ＩＳＣＯシリカゲル、２５ｇカートリッジ、ＤＣＭ ＭｅＯＨ ０～４０％）によって精製すると、表題化合物（５ｍｇ、３４％）が橙色固体として得られた。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：８５９．３９８５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0112】
実施例２
３－（２－（（７－ニトロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－イル）アミノ）エトキシ）－Ｎ－（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）プロパンアミド」
３－（２－（（７－ニトロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－イル）アミノ）エトキシ）－Ｎ－（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）プロパンアミド」
【化41】
【0113】
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－オキソ－３－（（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）アミノ）プロポキシ）エチル）カルバメート
実施例１のｇ）に記載される手順と同様に、（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（３－（２－アミノエトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（実施例１のｆ）を、３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］プロパン酸（ＣＡＳ ＲＮ １２６００９２－４４－１）と縮合させて、表題化合物を無色油状物として得た。
実施例１のｇ）に記載される手順と同様に、（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（３－（２－アミノエトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（実施例１のｆ）を、３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］プロパン酸（ＣＡＳ ＲＮ １２６００９２－４４－１）と縮合させて、表題化合物を無色油状物として得た。
【0114】
工程ｂ）３－（２－アミノエトキシ）－Ｎ－（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）プロパンアミド
実施例１のｈ）に記載される手順と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－オキソ－３－（（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）アミノ）プロポキシ）エチル）カルバメートをＴＦＡで脱保護すると、表題化合物が灰白色固体として得られた。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：６０８．３４３７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１のｈ）に記載される手順と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－オキソ－３－（（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）アミノ）プロポキシ）エチル）カルバメートをＴＦＡで脱保護すると、表題化合物が灰白色固体として得られた。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：６０８．３４３７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0115】
工程ｃ）３－（２－（（７－ニトロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－イル）アミノ）エトキシ）－Ｎ－（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）プロパンアミド
実施例１のｉ）に記載される手順と同様に、３－（２－アミノエトキシ）－Ｎ－（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）プロパンアミドを４－クロロ－７－ニトロベンゾ－２－オキサ－１，３－ジアゾールと反応させて、表題化合物を橙色固体として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：７７０．３４６１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１のｉ）に記載される手順と同様に、３－（２－アミノエトキシ）－Ｎ－（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）プロパンアミドを４－クロロ－７－ニトロベンゾ－２－オキサ－１，３－ジアゾールと反応させて、表題化合物を橙色固体として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：７７０．３４６１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0116】
実施例３
３－（２－（２－（（７－ニトロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）－Ｎ－（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）プロパンアミド
３－（２－（２－（（７－ニトロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）－Ｎ－（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）プロパンアミド
【化42】
【0117】
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（３－オキソ－３－（（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）アミノ）プロポキシ）エトキシ）エチル）カルバメート
実施例１のｇ）に記載される手順と同様に、（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（３－（２－アミノエトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（実施例１のｆ）を、３－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］プロパン酸（ＣＡＳ ＲＮ １３６５６５５－９１－９）と縮合させて、表題化合物を無色油状物として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：７７４．４０６５（［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
実施例１のｇ）に記載される手順と同様に、（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（３－（２－アミノエトキシ）フェニル）（フェニル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（実施例１のｆ）を、３－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］プロパン酸（ＣＡＳ ＲＮ １３６５６５５－９１－９）と縮合させて、表題化合物を無色油状物として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：７７４．４０６５（［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
【0118】
工程ｂ）３－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）－Ｎ－（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）プロパンアミド
実施例１のｈ）に記載される手順と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（３－オキソ－３－（（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）アミノ）プロポキシ）エトキシ）エチル）カルバメートをＴＦＡで脱保護すると、表題化合物が灰白色固体として得られた。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：６５２．３７０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１のｈ）に記載される手順と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（３－オキソ－３－（（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）アミノ）プロポキシ）エトキシ）エチル）カルバメートをＴＦＡで脱保護すると、表題化合物が灰白色固体として得られた。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：６５２．３７０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0119】
工程ｃ）３－（２－（２－（（７－ニトロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）－Ｎ－（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）プロパンアミド
実施例１のｉ）に記載される手順と同様に、３－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）－Ｎ－（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）プロパンアミドを４－クロロ－７－ニトロベンゾ－２－オキサ－１，３－ジアゾールと反応させて、表題化合物を橙色固体として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：８１４．３６３８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１のｉ）に記載される手順と同様に、３－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）－Ｎ－（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）プロパンアミドを４－クロロ－７－ニトロベンゾ－２－オキサ－１，３－ジアゾールと反応させて、表題化合物を橙色固体として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：８１４．３６３８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0120】
実施例４
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［（Ｒ又はＳ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［（Ｒ又はＳ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート
【化43】
【0121】
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［（Ｒ又はＳ）－フェニル（４－ピペリジル）メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート
【0122】
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（フェニル（ピペリジン－４－イル）メチル）フェノキシ）エチル）カルバメート（実施例１のｃ）のエナンチオマーを分取キラルＨＰＬＣによって分離した。
第１の溶出エナンチオマー：（－）－ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［（Ｒ又はＳ）－フェニル（４－ピペリジル）メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート。白色泡状物ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４１１．２６４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
第２の溶出エナンチオマー：（＋）－ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－フェニル（４－ピペリジル）メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート。白色泡状物ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４１１．２６４９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
第１の溶出エナンチオマー：（－）－ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［（Ｒ又はＳ）－フェニル（４－ピペリジル）メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート。白色泡状物ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４１１．２６４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
第２の溶出エナンチオマー：（＋）－ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－フェニル（４－ピペリジル）メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート。白色泡状物ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４１１．２６４９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0123】
工程ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［（Ｒ又はＳ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート
実施例１のｅ）に記載される手順と同様に、（＋）－シス－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（実施例１のｄ）をｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［（Ｒ又はＳ）－フェニル（４－ピペリジル）メチル］フェノキシ］エチル］カルバメートと反応させて、表題化合物を無色油状物として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：５９３．３３３５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１のｅ）に記載される手順と同様に、（＋）－シス－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（実施例１のｄ）をｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［（Ｒ又はＳ）－フェニル（４－ピペリジル）メチル］フェノキシ］エチル］カルバメートと反応させて、表題化合物を無色油状物として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：５９３．３３３５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0124】
実施例５
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－フェニル（４－ピペリジル）メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（フェニル（ピペリジン－４－イル）メチル）フェノキシ）エチル）カルバメート（実施例１のｃ）のエナンチオマーを分取キラルＨＰＬＣによって分離した。
第１の溶出エナンチオマー：（－）－ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［（Ｒ又はＳ）－フェニル（４－ピペリジル）メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート。白色泡状物ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４１１．２６４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
第２の溶出エナンチオマー：（＋）－ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－フェニル（４－ピペリジル）メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート。白色泡状物ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４１１．２６４９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート
【化44】
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－フェニル（４－ピペリジル）メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（フェニル（ピペリジン－４－イル）メチル）フェノキシ）エチル）カルバメート（実施例１のｃ）のエナンチオマーを分取キラルＨＰＬＣによって分離した。
第１の溶出エナンチオマー：（－）－ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［（Ｒ又はＳ）－フェニル（４－ピペリジル）メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート。白色泡状物ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４１１．２６４８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
第２の溶出エナンチオマー：（＋）－ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－フェニル（４－ピペリジル）メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート。白色泡状物ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４１１．２６４９（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0125】
工程ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート
実施例１のｅ）に記載される手順と同様に、（＋）－シス－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（実施例１のｄ）をｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－フェニル（４－ピペリジル）メチル］フェノキシ］エチル］カルバメートと反応させて、表題化合物を灰白色泡状物として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：５９３．３３３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１のｅ）に記載される手順と同様に、（＋）－シス－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（実施例１のｄ）をｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－フェニル（４－ピペリジル）メチル］フェノキシ］エチル］カルバメートと反応させて、表題化合物を灰白色泡状物として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：５９３．３３３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0126】
実施例６
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（Ｓ又はＲ）－［３－（２－アミノエトキシ）フェニル］－フェニル－メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（Ｓ又はＲ）－［３－（２－アミノエトキシ）フェニル］－フェニル－メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
【化45】
【0127】
実施例１のｆ）に記載される手順と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート（実施例５のｂ）をＴＦＡで脱保護して、表題化合物を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４９３．２８１５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0128】
実施例７
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（Ｒ又はＳ）－［３－（２－アミノエトキシ）フェニル］－フェニル－メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（Ｒ又はＳ）－［３－（２－アミノエトキシ）フェニル］－フェニル－メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
【化46】
【0129】
実施例１のｆ）に記載される手順と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［（Ｒ又はＳ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート（実施例４のｂ）をＴＦＡで脱保護して、表題化合物を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：４９３．２８１５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0130】
実施例８
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［２－［３－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［２－［３－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバメート
【化47】
【0131】
実施例１のｇ）に記載される手順と同様に、（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（Ｓ又はＲ）－［３－（２－アミノエトキシ）フェニル］－フェニル－メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（実施例６）を、３－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］プロパン酸（ＣＡＳ ＲＮ １３６５６５５－９１－９）と縮合させて、表題化合物を白色粉末として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：７５２．４２３７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0132】
実施例９
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［２－［３－［２－［３－［（Ｒ又はＳ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［２－［３－［２－［３－［（Ｒ又はＳ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバメート
【化48】
【0133】
実施例１のｇ）に記載される手順と同様に、（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（Ｒ又はＳ）－［３－（２－アミノエトキシ）フェニル］－フェニル－メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（実施例７）を、３－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］プロパン酸（ＣＡＳ ＲＮ １３６５６５５－９１－９）と縮合させて、表題化合物を白色粉末として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：７５２．４２３６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0134】
実施例１０
Ｎ－［２－［３－［（Ｒ又はＳ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロパンアミド
Ｎ－［２－［３－［（Ｒ又はＳ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロパンアミド
【化49】
【0135】
実施例１のｈ）に記載される手順と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［２－［３－［２－［３－［（Ｒ又はＳ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバメート（実施例９）をＴＦＡで脱保護して、表題化合物を淡黄色油状物として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：６５２．３７０３（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0136】
実施例１１
Ｎ－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロパンアミド
Ｎ－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロパンアミド
【化50】
【0137】
実施例１のｈ）に記載される手順と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［２－［３－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エチル］カルバメート（実施例８）をＴＦＡで脱保護して、表題化合物を淡黄色油状物として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：６５２．３７０５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0138】
実施例１２
Ｎ－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］エトキシ］プロパンアミド
Ｎ－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］エトキシ］プロパンアミド
【化51】
【0139】
実施例１のｉ）に記載される手順と同様に、Ｎ－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロパンアミド（実施例１１）を、４－クロロ－７－ニトロベンゾ－２－オキサ－１，３－ジアゾールと反応させて、表題化合物を黄色固体として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：８１３．３５７３（［Ｍ－Ｈ］－）．
【0140】
実施例１３
Ｎ－［２－［３－［（Ｒ又はＳ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］エトキシ］プロパンアミド
Ｎ－［２－［３－［（Ｒ又はＳ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］エトキシ］プロパンアミド
【化52】
【0141】
実施例１のｉ）に記載される手順と同様に、Ｎ－［２－［３－［（Ｒ又はＳ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロパンアミド（実施例１０）を、４－クロロ－７－ニトロベンゾ－２－オキサ－１，３－ジアゾールと反応させて、表題化合物を黄色固体として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：８１３．３５７１（［Ｍ－Ｈ］－）．
【0142】
実施例１４
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エチル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エチル］カルバメート
【化53】
【0143】
実施例１のｇ）に記載される手順と同様に、（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（Ｓ又はＲ）－［３－（２－アミノエトキシ）フェニル］－フェニル－メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（実施例６）を、３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］プロパン酸（ＣＡＳ ＲＮ １２６００９２－４４－１）と縮合させて、表題化合物を無色油状物として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：７０８．３９５７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0144】
実施例１５
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［２－［３－［（Ｒ又はＳ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エチル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［２－［３－［（Ｒ又はＳ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エチル］カルバメート
【化54】
【0145】
実施例１のｇ）に記載される手順と同様に、（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（Ｒ又はＳ）－［３－（２－アミノエトキシ）フェニル］－フェニル－メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（実施例７）を、３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］プロパン酸（ＣＡＳ ＲＮ １２６００９２－４４－１）と縮合させて、表題化合物を無色油状物として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：７０８．３９５７（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0146】
実施例１６
Ｎ－［２－［３－［（Ｒ又はＳ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－（２－アミノエトキシ）プロパンアミド
Ｎ－［２－［３－［（Ｒ又はＳ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－（２－アミノエトキシ）プロパンアミド
【化55】
【0147】
実施例１のｈ）に記載される手順と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［２－［３－［（Ｒ又はＳ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エチル］カルバメート（実施例１５）をＴＦＡで脱保護して、表題化合物を淡黄色油状物として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：６０８．３４４２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0148】
実施例１７
Ｎ－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］プロパンアミド
Ｎ－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］プロパンアミド
【化56】
【0149】
工程ａ）Ｎ－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－（２－アミノエトキシ）プロパンアミド
実施例１のｈ）に記載される手順と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エチル］カルバメート（実施例１４）をＴＦＡで脱保護して、表題化合物を淡黄色油状物として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：６０８．３４４１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１のｈ）に記載される手順と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エチル］カルバメート（実施例１４）をＴＦＡで脱保護して、表題化合物を淡黄色油状物として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：６０８．３４４１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0150】
工程ｂ）Ｎ－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］プロパンアミド
実施例１のｉ）に記載される手順と同様に、Ｎ－［２－［３－［（Ｒ又はＳ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－（２－アミノエトキシ）プロパンアミドを、４－クロロ－７－ニトロベンゾ－２－オキサ－１，３－ジアゾールと反応させて、表題化合物を黄色固体として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：７７１．３４６４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１のｉ）に記載される手順と同様に、Ｎ－［２－［３－［（Ｒ又はＳ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－（２－アミノエトキシ）プロパンアミドを、４－クロロ－７－ニトロベンゾ－２－オキサ－１，３－ジアゾールと反応させて、表題化合物を黄色固体として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：７７１．３４６４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0151】
実施例１８
Ｎ－［２－［３－［（Ｒ又はＳ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］プロパンアミド
Ｎ－［２－［３－［（Ｒ又はＳ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］プロパンアミド
【化57】
【0152】
実施例１のｉ）に記載される手順と同様に、Ｎ－［２－［３－［（Ｒ又はＳ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－（２－アミノエトキシ）プロパンアミド（実施例１６）を、４－クロロ－７－ニトロベンゾ－２－オキサ－１，３－ジアゾールと反応させて、表題化合物を黄色固体として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：７７１．３４６４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0153】
実施例１９
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［２－［２－［３－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［２－［２－［３－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート
【化58】
【0154】
実施例１のｇ）に記載される手順と同様に、（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（Ｓ又はＲ）－［３－（２－アミノエトキシ）フェニル］－フェニル－メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（実施例７）を、３－［２－［２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸（ＣＡＳ ＲＮ １３４７７５０－７５－７）と縮合させて、表題化合物を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：７９６．４４６６（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0155】
実施例２０
Ｎ－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］プロパンアミド
Ｎ－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］プロパンアミド
【化59】
【0156】
実施例１のｈ）に記載される手順と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［２－［２－［３－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート（実施例１９）をＴＦＡで脱保護して、表題化合物を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：６９６．３９６１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0157】
実施例２１
Ｎ－［２－［３－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エチル］－３－［２，２－ジフルオロ－１２－（１Ｈ－ピロール－２－イル）－３－アザ－１－アゾニア－２－ボラヌイダトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１（１２），４，６，８，１０－ペンタエン－４－イル］プロパンアミド
Ｎ－［２－［３－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エチル］－３－［２，２－ジフルオロ－１２－（１Ｈ－ピロール－２－イル）－３－アザ－１－アゾニア－２－ボラヌイダトリシクロ［７．３．０．０３，７］ドデカ－１（１２），４，６，８，１０－ペンタエン－４－イル］プロパンアミド
【化60】
【0158】
室温のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３－（２－アミノエトキシ）－Ｎ－（２－（３－（（Ｓ）－（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）プロパンアミド（実施例１７ａ、３．４ｍｇ、５．６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、７－（３－（（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ）－３－オキソプロピル）－５，５－ジフルオロ－３－（１Ｈ－ピロール－２－イル）－５Ｈ－５ｌ４－ジピロロ［１，２－ｃ：２’，１’－ｆ］［１，３，２］ジアザボリニン－４－イウム（２ｍｇ、４．７μｍｏｌ；ＣＡＳ ＲＮ ２０１９９８－６１－０）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（１．８ｍｇ、２．４μＬ、１４．１μｍｏｌ）を加えた。１４時間後、ＤＩＰＥＡ（３．０ｍｇ、４．１μＬ、２３．５μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。アセトニトリル（０．１ｍＬ）を添加し、粗反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物が紫色泡状物として得られた。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：９１９．４５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0159】
実施例２２
Ｎ－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパンアミド
Ｎ－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－［２－［（４－ニトロ－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－７－イル）アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパンアミド
【化61】
【0160】
実施例１のｉ）に記載される手順と同様に、Ｎ－［２－［３－［（Ｓ又はＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］－３－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］プロパンアミド（実施例２０）を、４－クロロ－７－ニトロベンゾ－２－オキサ－１，３－ジアゾールと反応させて、表題化合物を黄色泡状物として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：８５９．３９９６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【0161】
実施例２３
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イリデン）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イリデン）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）カルバメート
【化62】
【0162】
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（フェニル（ピペリジン－４－イリデン）メチル）フェノキシ）エチル）カルバメート
Ｐｄ／Ｃ １０％（１０％、１０ｍｇ）を、エタノール（１０ｍＬ）中のベンジル４－（（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応容器を水素ガスでパージした。混合物を１気圧の水素ガス圧下、室温で５時間撹拌した。触媒を短いセライト栓を通して濾別し、エタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（８１ｍｇ、定量的）を黄色油状物として得た。粗生成物のＮＭＲにより所望の生成物が明らかになった。
Ｐｄ／Ｃ １０％（１０％、１０ｍｇ）を、エタノール（１０ｍＬ）中のベンジル４－（（３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応容器を水素ガスでパージした。混合物を１気圧の水素ガス圧下、室温で５時間撹拌した。触媒を短いセライト栓を通して濾別し、エタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（８１ｍｇ、定量的）を黄色油状物として得た。粗生成物のＮＭＲにより所望の生成物が明らかになった。
【0163】
工程ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（（１－（３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イリデン）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）カルバメート
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のキラル助剤（ＭＷ＝７４４ｇ／ｍｏｌ、２０１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（９２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）との混合物としての（＋）－シス－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オンの混合物を、０℃に冷却した。トリホスゲン（５７ｍｇ、１９１μｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１４時間撹拌し、再び０℃に冷却した。ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（フェニル（ピペリジン－４－イリデン）メチル）フェノキシ）エチル）カルバメート（１１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４２ｍｇ、１９１μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を周囲温度で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ水を添加した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中、３０～１００％ ＥｔＯＡｃ、次いで（ｔｈａｎ）、ＤＣＭ中、０～１０％ ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物（５０ｍｇ、３２％）を白色油状物として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９１．３１７２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のキラル助剤（ＭＷ＝７４４ｇ／ｍｏｌ、２０１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（９２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）との混合物としての（＋）－シス－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オンの混合物を、０℃に冷却した。トリホスゲン（５７ｍｇ、１９１μｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１４時間撹拌し、再び０℃に冷却した。ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（フェニル（ピペリジン－４－イリデン）メチル）フェノキシ）エチル）カルバメート（１１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４２ｍｇ、１９１μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を周囲温度で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ水を添加した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、シクロヘキサン中、３０～１００％ ＥｔＯＡｃ、次いで（ｔｈａｎ）、ＤＣＭ中、０～１０％ ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物（５０ｍｇ、３２％）を白色油状物として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９１．３１７２（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0164】
実施例２４
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（３－（２－（（７－ニトロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－イル）アミノ）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチレン）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（３－（２－（（７－ニトロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－イル）アミノ）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチレン）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
【化63】
【0165】
工程ａ）（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（３－（２－アミノエトキシ）フェニル）－（フェニル）メチレン）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
実施例１のｈ）に記載される手順と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（（１－（３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イリデン）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）カルバメートをＴＦＡで脱保護すると、表題化合物が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１のｈ）に記載される手順と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（（１－（３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イリデン）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）カルバメートをＴＦＡで脱保護すると、表題化合物が灰白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４９１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0166】
工程ｂ）３－（２－（２－（２－（（７－ニトロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）－Ｎ－（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）プロパンアミド
実施例１のｉ）に記載される手順と同様に、３－（２－アミノエトキシ）－Ｎ－（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）プロパンアミドを４－クロロ－７－ニトロベンゾ－２－オキサ－１，３－ジアゾールと反応させて、表題化合物を橙色固体として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：６５４．２６７５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例１のｉ）に記載される手順と同様に、３－（２－アミノエトキシ）－Ｎ－（２－（３－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）プロパンアミドを４－クロロ－７－ニトロベンゾ－２－オキサ－１，３－ジアゾールと反応させて、表題化合物を橙色固体として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：６５４．２６７５（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0167】
実施例２５
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イリデン）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イリデン）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）カルバメート
【化64】
【0168】
工程ａ）ベンジル４－（（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中、ベンジル（Ｚ）－４－（フェニル（２－トシルヒドラジンイリデン）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ、４０μｍｏｌ）、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＮ－Ｂｏｃ－２－（４－ブロモフェノキシ）エチルアミン（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ水を添加した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１５ｇカートリッジ、シクロヘキサンＥｔＯＡｃ ０～３０％）によって精製すると、表題化合物（５２ｍｇ、２５％）が淡黄色泡状物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５６５．１（［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中、ベンジル（Ｚ）－４－（フェニル（２－トシルヒドラジンイリデン）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ、４０μｍｏｌ）、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＮ－Ｂｏｃ－２－（４－ブロモフェノキシ）エチルアミン（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ水を添加した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１５ｇカートリッジ、シクロヘキサンＥｔＯＡｃ ０～３０％）によって精製すると、表題化合物（５２ｍｇ、２５％）が淡黄色泡状物として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：５６５．１（［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
【0169】
工程ｂ）（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（４－（２－アミノエトキシ）フェニル）－（フェニル）メチレン）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
実施例２３のａ）に記載される手順と同様に、ベンジル４－（（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレートをＰｄ／Ｃ及び水素で脱保護して、表題化合物を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４０９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２３のａ）に記載される手順と同様に、ベンジル４－（（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）フェニル）（フェニル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレートをＰｄ／Ｃ及び水素で脱保護して、表題化合物を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：４０９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0170】
工程ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（（１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イリデン）（フェニル）メチル）フェノキシ）エチル）カルバメート
実施例２３のｂ）に記載される手順と同様に、（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（４－（２－アミノエトキシ）フェニル）（フェニル）メチレン）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンは、トリホスゲンを利用して（＋）－シス－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オンと尿素を形成し、表題化合物を透明油状物として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：５９１．３１６８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
実施例２３のｂ）に記載される手順と同様に、（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（４－（２－アミノエトキシ）フェニル）（フェニル）メチレン）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンは、トリホスゲンを利用して（＋）－シス－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オンと尿素を形成し、表題化合物を透明油状物として得た。ＬＣ－ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：５９１．３１６８（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
【0171】
以下の実施例は、実施例１～実施例２５と同様に調製することができる。
【0172】
実施例２６
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジリデン］－フェニル－メチル］フェニル］プロパ－２－イニル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジリデン］－フェニル－メチル］フェニル］プロパ－２－イニル］カルバメート
【化65】
【0173】
実施例２７
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［４－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジリデン］－フェニル－メチル］フェニル］プロパ－２－イニル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［４－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジリデン］－フェニル－メチル］フェニル］プロパ－２－イニル］カルバメート
【化66】
【0174】
実施例２８
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－３－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジリデン］－フェニル－メチル］フェニル］アリル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－３－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジリデン］－フェニル－メチル］フェニル］アリル］カルバメート
【化67】
【0175】
実施例２９
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－３－［４－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジリデン］－フェニル－メチル］フェニル］アリル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－３－［４－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジリデン］－フェニル－メチル］フェニル］アリル］カルバメート
【化68】
【0176】
実施例３０
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート
【化69】
【0177】
実施例３１
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［４－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［４－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチル］カルバメート
【化70】
【0178】
実施例３２
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［３－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェニル］プロピル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［３－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェニル］プロピル］カルバメート
【化71】
【0179】
実施例３３
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［４－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェニル］プロピル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［４－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェニル］プロピル］カルバメート
【化72】
【0180】
実施例３４
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［４－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェニル］プロパ－２－イニル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［４－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェニル］プロパ－２－イニル］カルバメート
【化73】
【0181】
実施例３５
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［３－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェニル］プロパ－２－イニル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［３－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェニル］プロパ－２－イニル］カルバメート
【化74】
【0182】
実施例３６
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－３－［４－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェニル］アリル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－３－［４－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェニル］アリル］カルバメート
【化75】
【0183】
実施例３７
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－３－［３－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェニル］アリル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（Ｅ）－３－［３－［（ＳＲ）－［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジル］－フェニル－メチル］フェニル］アリル］カルバメート
【化76】
【0184】
実施例３８
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジリデン］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エチル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［３－［２－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジリデン］－フェニル－メチル］フェノキシ］エチルアミノ］－３－オキソ－プロポキシ］エチル］カルバメート
【化77】
【0185】
実施例３９
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［４－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジリデン］－フェニル－メチル］フェニル］プロピル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［４－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジリデン］－フェニル－メチル］フェニル］プロピル］カルバメート
【化78】
【0186】
実施例４０
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジリデン］－フェニル－メチル］フェニル］プロピル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［３－［３－［［１－［（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル］－４－ピペリジリデン］－フェニル－メチル］フェニル］プロピル］カルバメート
【化79】
【国際調査報告】