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特表2022-549375免疫調節剤としてのピリド［３，２－Ｄ］ピリミジン化合物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-11-24
(54)【発明の名称】免疫調節剤としてのピリド［３，２－Ｄ］ピリミジン化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 519/00 20060101AFI20221116BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20221116BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20221116BHJP
A61P 31/00 20060101ALI20221116BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20221116BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20221116BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20221116BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20221116BHJP
【ＦＩ】
C07D519/00 311
C07D519/00 CSP
A61K31/519
A61P25/28
A61P31/00
A61P35/00
A61P35/02
A61P35/04
A61P37/02
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022520000
(86)(22)【出願日】2020-09-29
(85)【翻訳文提出日】2022-04-13
(86)【国際出願番号】 US2020053190
(87)【国際公開番号】W WO2021067217
(87)【国際公開日】2021-04-08
(31)【優先権主張番号】62/908,317
(32)【優先日】2019-09-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】505193450
【氏名又は名称】インサイト・コーポレイション
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＣＹＴＥ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
(74)【代理人】
【識別番号】100106518
【弁理士】
【氏名又は名称】松谷 道子
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】リィ，ジンウェイ
(72)【発明者】
【氏名】ウー，リアンシン
(72)【発明者】
【氏名】ヤオ，ウェンチン
【テーマコード（参考）】
4C072
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C072MM02
4C072UU01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB09
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA01
4C086ZB07
4C086ZB11
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZB32
(57)【要約】
本開示は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用を調節する、式（Ｉ）の化合物、組成物、ならびに感染症疾患及びがんを含む様々な疾患を治療する方法を対象とする。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物であって、【化1】
Ｒ１が、ＣＨ３もしくはＣｌであり、
Ｒ２が、
【化2】
Ｒ３が、ＨもしくはＣＨ３であり、
Ｒ４が、ＨもしくはＣＨ３であり、
Ｒ５が、ＨもしくはＣＨ３である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
Ｒ１が、ＣＨ３もしくはＣｌであり、Ｒ１がＣｌである場合、Ｒ２が、
【化3】
Ｒ１がＣＨ３である場合、Ｒ２が、
【化4】
【請求項3】
Ｒ１が、Ｃｌであり、Ｒ２が、【化5】
【請求項4】
Ｒ１が、Ｃｌであり、Ｒ２が、【化6】
【請求項5】
Ｒ１が、ＣＨ３であり、Ｒ２が、【化7】
【請求項6】
前記化合物が、（Ｒ）－４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
前記化合物が、（Ｒ）－４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）メチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
前記化合物が、（Ｓ）－４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
前記化合物が、（Ｓ）－４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）メチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
前記化合物が、（Ｒ）－４－（２－（２－（（３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
前記化合物が、（Ｒ）－４－（２－（２－（（３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）メチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２，２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
前記化合物が、４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（ピロリジン－１－イルメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
前記化合物が、４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）メチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項14】
前記化合物が、４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸である、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項15】
請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な賦形剤もしくは担体を含む、薬学的組成物。
【請求項16】
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用を阻害する方法であって、患者に、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項17】
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の阻害と関連する疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項18】
前記疾患または障害が、感染症疾患、炎症、自己免疫疾患、がん、または神経変性障害である、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記疾患または障害が、がんである、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
前記がんが、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域癌、胃癌、精巣癌、卵管癌、子宮内膜癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ）、子宮内膜癌（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｃａｎｃｅｒ）、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、慢性白血病、急性白血病、幼児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸（ｓｐｉｎａｌ ａｘｉｓ）腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、表皮癌、扁平上皮細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されるものを含む環境誘発癌、黒色腫、転移性悪性黒色腫、皮膚黒色腫、腎癌、前立腺癌、ホルモン不応性前立腺腺癌、乳癌、浸潤性乳癌、結腸癌、肺癌、頭頸部扁平上皮癌（ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ ｃａｎｃｅｒ）、頭頸部の扁平上皮癌（ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｈｅａｄ ａｎｄ ｎｅｃｋ）、尿路上皮癌、非筋層浸潤性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ）、マイクロサテライト不安定性の高い癌（ＭＳＩｈｉｇｈ）、固形腫瘍、肝臓癌、胃癌、甲状腺癌、膠芽腫、肉腫、血液癌、リンパ腫、白血病、再発性非ホジキンリンパ腫、難治性非ホジキンリンパ腫、再発性濾胞性リンパ腫、胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆管癌（ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｃａｎｃｅｒ）、胆道癌、横紋筋肉腫、平滑筋腫、肝細胞癌、ユーイング肉腫、脳腫瘍、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、基底細胞癌、軟骨肉腫、類上皮肉腫、眼癌（ｅｙｅ ｃａｎｃｅｒ）、卵管癌（Ｆａｌｌｏｐｉａｎ ｔｕｂｅ ｃａｎｃｅｒ）、胃腸癌、消化管間質腫瘍、有毛細胞白血病、腸癌、膵島細胞癌、口腔癌（ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、口腔癌（ｍｏｕｔｈ ｃａｎｃｅｒ）、咽喉癌、喉頭癌、口唇癌、中皮腫、鼻腔癌、眼癌（ｏｃｕｌａｒ ｃａｎｃｅｒ）、眼黒色腫、骨盤癌、腎細胞癌、唾液腺癌、副鼻腔癌、脊髄癌、舌癌、管状癌、尿管癌、泌尿生殖路癌、肝臓癌、神経系癌、婦人科癌、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、骨髄増殖性疾患、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｔ－細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨肉腫、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋肉腫、横紋肉腫、線維腫、脂肪腫、過誤腫、奇形腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平細胞ＮＳＣＬＣ、小細胞肺癌、気管支原性癌、未分化小細胞気管支原性癌、未分化大細胞気管支原性癌、腺癌、肺胞（気管支）癌、気管支腺腫、軟骨性過誤腫、扁平上皮癌、癌腫、管腺癌、膵島細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍、小腸癌、平滑筋腫、血管腫、大腸癌、管状腺腫、絨毛腺癌、結腸直腸癌、結腸直腸腺癌、腎臓癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、移行上皮癌、精巣癌、精上皮腫、胎児性癌、奇形腫、絨毛癌、間質細胞癌、線維腺腫、腺腫様腫瘍、泌尿器系癌、乳頭状腎癌、精巣胚細胞癌、嫌色素性腎細胞癌、淡明細胞腎癌、前立腺腺癌、肝細胞癌、肝芽腫、肝細胞腺腫、骨原性肉腫、悪性線維性組織球腫、悪性リンパ腫、細網肉腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）、骨軟骨性外骨腫、良性軟骨腫瘍、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、巨細胞腫瘍、頭蓋骨癌、骨腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎、髄膜癌、髄膜腫、髄膜肉腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、神経膠腫症、脳癌、髄芽腫（ｍｅｄｕｏｂｌａｓｔｏｍａ）、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫、松果体腫、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍、脊髄癌、レルミット・ダクロス病、子宮癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、前腫瘍（ｐｒｅ－ｔｕｍｏｒ）子宮頸部異形成、卵巣癌、漿液性嚢胞腺癌、漿液性腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌、顆粒膜－莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫、外陰部癌、上皮内癌、膣癌、明細胞癌、ブドウ状肉腫、胎児性横紋筋肉腫、皮膚有棘細胞癌、ほくろ異形成母斑、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、骨髄異形成症候群、及び尿路上皮癌から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
前記がんが、ＰＤ－Ｌ１を発現する転移性がんである、請求項１９に記載の方法。
【請求項22】
患者において免疫応答を増強、刺激、及び／または増加する方法であって、それを必要とする前記患者に、治療有効量の請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
優先権主張
本出願は、２０１９年９月３０日に出願された米国仮出願第６２／９０８，３１７号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年９月３０日に出願された米国仮出願第６２／９０８，３１７号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本出願は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用を調節し、感染症疾患及びがんを含む様々な疾患の治療に有用である、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン化合物を対象とする。
【背景技術】
【0003】
免疫系は、がんなどの疾患の制御及び根絶において重要な役割を果たす。しかしながら、がん細胞は、それらの成長を支持するために免疫系を回避または抑制する戦略をしばしば開発する。かかるメカニズムの１つは、免疫細胞で発現する共刺激及び共抑制分子の発現を変化させることである（Ｐｏｓｔｏｗ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１５，１－９）。ＰＤ－１などの阻害免疫チェックポイントのシグナル伝達をブロックすることは、有望で効果的な治療法であることが証明されている。
【0004】
ＣＤ２７９としても知られる、プログラムされた細胞死－１（ＰＤ－１）は、活性化Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、Ｂ細胞、及びマクロファージ上で発現する細胞表面受容体である（Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５，２３：５１５－５４８、Ｏｋａｚａｋｉ ａｎｄ Ｈｏｎｊｏ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００６，（４）：１９５－２０１）。これは、Ｔ細胞の活性化を防ぐための固有の負のフィードバックシステムとして機能し、それは次いで自己免疫を低減し、自己寛容を促進する。さらに、ＰＤ－１は、がん及びウイルス感染症などの疾患における抗原特異的Ｔ細胞応答の抑制において重要な役割を果たすことも知られている（Ｓｈａｒｐｅ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００７ ８，２３９－２４５、Ｐｏｓｔｏｗ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌ ２０１５，１－９）。
【0005】
ＰＤ－１の構造は、細胞外免疫グロブリン可変様ドメイン、続いて、膜貫通領域及び細胞内ドメインからなる（Ｐａｒｒｙ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２００５，９５４３－９５５３）。細胞内ドメインは、免疫受容体チロシンベースの阻害モチーフ及び免疫受容体チロシンベースのスイッチモチーフに位置する２つのリン酸化部位を含み、これはＰＤ－１がＴ細胞受容体媒介シグナルを負に調節することを示唆している。ＰＤ－１は、ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の２つのリガンドを有し（Ｐａｒｒｙ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２００５，９５４３－９５５３、Ｌａｔｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００１，２，２６１－２６８）、それらはそれらの発現パターンが異なる。ＰＤ－Ｌ１タンパク質は、リポ多糖及びＧＭ－ＣＳＦ処理に応答してマクロファージ及び樹状細胞、ならびにＴ細胞受容体及びＢ細胞受容体のシグナル伝達によりＴ細胞及びＢ細胞で上方制御される。ＰＤ－Ｌ１は、ほぼ全ての腫瘍細胞でも高発現され、発現はＩＦＮ－γ処理後さらに増加する（Ｉｗａｉ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ２００２，９９（１９）：１２２９３－７、Ｂｌａｎｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４，６４（３）：１１４０－５）。実際、腫瘍ＰＤ－Ｌ１発現状態は、複数の腫瘍タイプで予後を示すことが示されている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ．２０１５、Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．２０１５、Ｓａｂａｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ２０１５，６（７）：５４４９－５４６４）。対照的に、ＰＤ－Ｌ２発現はより制限されており、主に樹状細胞によって発現される（Ｎａｋａｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６，１７７：５６６－７３）。ＰＤ－１とそのリガンドＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２とのＴ細胞上でのライゲーションは、ＩＬ－２及びＩＦＮ－γ生成を阻害するシグナル、ならびにＴ細胞受容体の活性化により誘導される細胞増殖をもたらす（Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２，３２（３）：６３４－４３、Ｆｒｅｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０００，１９２（７）：１０２７－３４）。このメカニズムには、Ｓｙｋ及びＬｃｋリン酸化などのＴ細胞受容体シグナル伝達を阻害するＳＨＰ－２またはＳＨＰ－１ホスファターゼの動員が含まれる（Ｓｈａｒｐｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７，８，２３９－２４５）。ＰＤ－１シグナル伝達軸の活性化は、ＮＦ－κＢ及びＡＰ１経路の活性化、ならびにＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、及びＴＮＦなどのサイトカイン生成に必要なＰＫＣ－θ活性化ループのリン酸化も減衰させる（Ｓｈａｒｐｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７，８，２３９－２４５、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２，３２（３）：６３４－４３、Ｆｒｅｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０００，１９２（７）：１０２７－３４）。
【0006】
前臨床動物研究からの数連の証拠は、ＰＤ－１及びそのリガンドが免疫応答を負に制御していることを示している。ＰＤ－１欠損マウスは、ループス様糸球体腎炎及び拡張型心筋症を発症することが示されている（Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １９９９，１１：１４１－１５１、Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００１，２９１：３１９－３２２）。慢性感染症のＬＣＭＶモデルを使用すると、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用は、ウイルス特異的ＣＤ８ Ｔ細胞のエフェクター機能の活性化、拡大、及び獲得を阻害することが示されている（Ｂａｒｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ２００６，４３９，６８２－７）。まとめると、これらのデータは、Ｔ細胞応答を増大または「救済」するためにＰＤ－１媒介阻害シグナル伝達カスケードをブロックする治療アプローチの開発を支持する。したがって、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用をブロックする新しい化合物が必要とされている。
【発明の概要】
【0007】
本開示は、式（Ｉ）の化合物であって、
式中、
Ｒ１が、ＣＨ３もしくはＣｌであり、
Ｒ２が、
であり、
Ｒ３が、ＨもしくはＣＨ３であり、
Ｒ４が、ＨもしくはＣＨ３であり、
Ｒ５が、ＨもしくはＣＨ３である、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化1】
Ｒ１が、ＣＨ３もしくはＣｌであり、
Ｒ２が、
【化2】
Ｒ３が、ＨもしくはＣＨ３であり、
Ｒ４が、ＨもしくはＣＨ３であり、
Ｒ５が、ＨもしくはＣＨ３である、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0008】
本開示は、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体と、を含む、薬学的組成物をさらに提供する。
【0009】
本開示は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用を阻害する方法をさらに提供し、当該方法は、患者に、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【0010】
本開示は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１相互作用の阻害と関連する疾患または障害を治療する方法をさらに提供し、当該方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【0011】
本開示は、患者において免疫応答を増強、刺激、及び／または増加する方法をさらに提供し、当該方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【0012】
本開示は、本明細書に記載の方法のうちのいずれかにおいて使用するための、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0013】
本開示は、本明細書に記載の方法のうちのいずれかにおいて使用するための薬剤を調製するための、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【0014】
Ｉ．化合物
いくつかの実施形態では、本開示は、とりわけ、式（Ｉ）の化合物であって、
式中、
Ｒ１が、ＣＨ３もしくはＣｌであり、
Ｒ２が、
であり、
Ｒ３が、ＨもしくはＣＨ３であり、
Ｒ４が、ＨもしくはＣＨ３であり、
Ｒ５が、ＨもしくはＣＨ３である、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、とりわけ、式（Ｉ）の化合物であって、
【化3】
Ｒ１が、ＣＨ３もしくはＣｌであり、
Ｒ２が、
【化4】
Ｒ３が、ＨもしくはＣＨ３であり、
Ｒ４が、ＨもしくはＣＨ３であり、
Ｒ５が、ＨもしくはＣＨ３である、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0015】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ３である。
【0016】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌである。
【0017】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
である。
【化5】
【0018】
先行実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。代替的に、いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＣＨ３である。
【0019】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
である。
【化6】
【0020】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
である。
【化7】
【0021】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
である。
【化8】
【0022】
先行実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。代替的に、いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＣＨ３である。
【0023】
先行実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、
である。
【化9】
【0024】
先行実施形態のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。代替的に、いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ＣＨ３である。
【0025】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
である。
【化10】
【0026】
いくつかの実施形態では、
Ｒ１は、ＣＨ３またはＣｌであり、
Ｒ１がＣｌである場合、Ｒ２は、
であり、
Ｒ１がＣＨ３である場合、Ｒ２は、
である。
Ｒ１は、ＣＨ３またはＣｌであり、
Ｒ１がＣｌである場合、Ｒ２は、
【化11】
Ｒ１がＣＨ３である場合、Ｒ２は、
【化12】
【0027】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２は
である。
【化13】
【0028】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２は、
である。
【化14】
【0029】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２は、
である。
【化15】
【0030】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＨ３であり、Ｒ２は、
である。
【化16】
【0031】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃｌであり、Ｒ２は、
である。
【化17】
【0032】
いくつかの実施形態では、化合物は、実施例１～１６の化合物から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【0033】
明確にするために、別個の実施形態の文脈において説明される本開示のある特定の特徴を、単一の実施形態において組み合わせで提供することもできることがさらに理解される（一方でこれらの実施形態は、多重従属形態で記述されるかのように組み合わされることが意図される）。逆に、簡潔性のために単一の実施形態の文脈において記載されている本開示の様々な特徴は、別々にまたは任意の好適な部分的組み合わせで提供することもできる。したがって、式（Ｉ）の化合物の実施形態を任意の好適な組み合わせで組み合わせることができると記載されている特徴として企図されている。
【0034】
本明細書の様々な箇所で、化合物のある特定の特徴が群または範囲で開示されている。かかる開示は、かかる群及び範囲のメンバーのありとあらゆる個別の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。
【0035】
本明細書に記載される化合物は、非対称であり得る（例えば、１つ以上の立体中心を有する）。別段示されない限り、エナンチオマー及びジアステレオマーなどの全ての立体異性体が意図されている。非対称に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性形態、またはラセミ形態で単離され得る。光学的に不活性な出発物質から光学的に活性な形態を調製する仕方に関する方法は、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成などによって当該技術分野で知られている。本明細書に記載される化合物中には、オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も存在することができ、全てのかかる安定した異性体が本発明において企図される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体は、記載され、異性体の混合物として、または分離した異性体形態として単離され得る。
【0036】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野で既知の多数の方法のいずれかによって実行され得る。１つの方法は、光学的に活性な塩形成有機酸であるキラル分割酸を使用した分画再結晶化を含む。分画再結晶化方法に好適な分割剤は、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、またはβ－カンファースルホン酸のような様々な光学的に活性なカンファースルホン酸のＤ及びＬ形態のような光学的に活性な酸である。分画結晶化方法に好適な他の分割剤は、α－メチルベンジルアミンの立体異性体的に純粋な形態（例えば、Ｓ及びＲ形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２－フェニルグリシノール、ノレフェドリン、エフェドリン、Ｎ－メチルフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２－ジアミノシクロヘキサンなどを含む。
【0037】
ラセミ混合物の分割は、光学的に活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）で充填されたカラム上での溶出によっても実行され得る。好適な溶出溶媒組成は、当業者により決定され得る。
【0038】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、（Ｒ）－構成を有する。他の実施形態では、本化合物は、（Ｓ）－構成を有する。２つ以上のキラル中心を有する化合物では、別段示されない限り、化合物におけるキラル中心の各々は、独立して、（Ｒ）または（Ｓ）であり得る。本開示の化合物には、互変異性形態も含まれる。互変異性形態は、単結合と、隣接する二重結合との交換と、それに付随するプロトンの移動からもたらされる。互変異性形態には、同一の実験式及び全電荷を有する異性体的プロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体が含まれる。プロトトロピック互変異性体の例は、ケトン－エノール対、アミド－イミド酸対、ラクタム－ラクチム対、エナミン－イミン対、ならびにプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占めることができる環状形態、例えば、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、ならびに１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールを含む。互変異性形態は、平衡であり得るか、または適切な置換によって１つの形態に立体的に固定され得る。
【0039】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、重水素、またはその薬学的に許容される塩で置き換えられた１つ以上の水素原子を有する。
【0040】
本開示の化合物はまた、中間体または最終化合物において発生する原子の全ての同位体を含み得る。同位体は、同じ原子番号であるが、異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体は、トリチウム及び重水素を含む。本開示の化合物の１つ以上の構成原子は、天然または非天然存在比で原子の同位体で置き換えられるか、または置換されることができる。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも１個の重水素原子を含む。例えば、本開示の化合物における１つ以上の水素原子は、重水素で置き換えるか、または置換され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、２つ以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の重水素原子を含む。有機化合物中に同位体を含めるための合成方法は、当該技術分野において既知である。
【0041】
本明細書で使用される「化合物」という用語は、示される構造の全ての互変異性体及び同位体を含むことを意味する。この用語はまた、例えば、合成、生物学的プロセス（例えば、代謝または酵素変換）、またはそれらの組み合わせによって、どのように調製されるかに関係なく、本開示の化合物を指すことも意味する。
【0042】
全ての化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩は、水及び溶媒（例えば、水和物及び溶媒和物）のような他の物質と一緒に見出され得るか、または単離され得る。固体状態にあるとき、本明細書に記載される化合物及びその塩は、様々な形態で生じ、例えば、水和物を含む溶媒和物の形態をとることができる。化合物は、多形または溶媒和物などの任意の固体状態の形態であってもよいため、特に明記しない限り、本明細書における化合物及びその塩への言及は、化合物の任意の固体状態の形態を包含すると理解されるべきである。
【0043】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物またはその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されることを意味する。部分的分離は、例えば、本開示の化合物において濃縮された組成物を含むことができる。実質的な分離は、本開示の化合物またはその塩の少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％を含む組成物を含み得る。
【0044】
いくつかの実施形態では、「約」という用語は、±１０％を意味する。いくつかの実施形態では、「約」という用語は、±５％を意味する。
【0045】
「薬学的に許容される」という語句は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答もしくはその他の問題、または合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的な利益／リスクの比に釣り合う化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指すために本明細書で使用される。
【0046】
本明細書で使用される「周囲温度」及び「室温」という表現は、当該技術分野で理解され、一般に、反応が実行される部屋の温度、およそ、例えば、約２０℃～約３０℃の温度である温度、例えば、反応温度を指す。
【0047】
本開示はまた、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩も含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、開示される化合物の誘導体を指し、親化合物は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾されている。薬学的に許容される塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩または有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。本開示の薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成される親化合物の非毒性塩を含む。本開示の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部位を含む親化合物から合成され得る。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水中または有機溶媒中、または２つの混合物中の適切な塩基または酸の化学量論的量と反応させることによって調製され得る。一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはブタノール）またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）等の非水性培地が好ましい。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈＥｄ．，（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，１９８５），ｐ．１４１８、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６（１），１－１９に、及びＳｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｗｉｌｅｙ，２００２）に見出される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、Ｎ－オキシド形態を含む。
【0048】
ＩＩ．合成
本開示の化合物（その塩を含む）は、以下の実施例１～１６に開示される合成経路によって調製され得る。
本開示の化合物（その塩を含む）は、以下の実施例１～１６に開示される合成経路によって調製され得る。
【0049】
本開示の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中で実施され得る。好適な溶媒は、反応が実行される温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であり得る温度で、出発材料（反応物）、中間体または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または２つ以上の溶媒の混合物中で実施され得る。特定の反応工程に依存して、特定の反応工程に好適な溶媒が当業者によって選択され得る。
【0050】
本開示の化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を含み得る。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，（Ｔｈｉｅｍｅ，２００７）、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００）、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，６ｔｈＥｄ．（Ｗｉｌｅｙ，２００７）、Ｐｅｔｕｒｓｓｉｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．，１９９７，７４（１１），１２９７、及びＷｕｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ，２００６）に記載されている。
【0051】
反応は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法に従ってモニターされ得る。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外線分光法、分光光度測定（例えば、ＵＶ－可視）、質量分析法のような分光学的手段によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）のようなクロマトグラフィー方法によってモニターされ得る。
【0052】
ＩＩＩ．化合物の使用
本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用の活性を阻害することができ、したがって、ＰＤ－１の活性と関連する疾患及び障害、ならびにＰＤ－１及びＢ７－１（ＣＤ８０）などの他のタンパク質とのその相互作用を含むＰＤ－Ｌ１と関連する疾患及び障害の治療に有用である。ある特定の実施形態では、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、治療的投与が、ワクチン接種に対する応答の増強を含む、がん、慢性感染症、または敗血症の免疫力を増強、刺激、及び／または増加するのに有用である。いくつかの実施形態では、本開示は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用を阻害する方法を提供する。本方法は、個体または患者に、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。本開示の化合物は、単独で、他の薬剤もしくは療法と組み合わせて、またはがんもしくは感染症疾患を含む疾患または障害の治療のためのアジュバントもしくはネオアジュバントとして使用することができる。本明細書に記載される使用について、その実施形態のうちのいずれかを含む、本開示の化合物のうちのいずれかを使用することができる。
本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用の活性を阻害することができ、したがって、ＰＤ－１の活性と関連する疾患及び障害、ならびにＰＤ－１及びＢ７－１（ＣＤ８０）などの他のタンパク質とのその相互作用を含むＰＤ－Ｌ１と関連する疾患及び障害の治療に有用である。ある特定の実施形態では、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、治療的投与が、ワクチン接種に対する応答の増強を含む、がん、慢性感染症、または敗血症の免疫力を増強、刺激、及び／または増加するのに有用である。いくつかの実施形態では、本開示は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用を阻害する方法を提供する。本方法は、個体または患者に、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。本開示の化合物は、単独で、他の薬剤もしくは療法と組み合わせて、またはがんもしくは感染症疾患を含む疾患または障害の治療のためのアジュバントもしくはネオアジュバントとして使用することができる。本明細書に記載される使用について、その実施形態のうちのいずれかを含む、本開示の化合物のうちのいずれかを使用することができる。
【0053】
本開示の化合物は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用を阻害し、ＰＤ－１経路の遮断をもたらす。ＰＤ－１の遮断は、ヒトを含む哺乳動物のがん細胞及び感染症疾患に対する免疫応答を増強することができる。いくつかの実施形態では、本開示は、がん性腫瘍の成長が阻害されるように、本明細書に記載される化合物またはその塩を使用するインビボでの個体または患者の治療を提供する。本明細書に記載される化合物またはその塩は、がん性腫瘍の成長を阻害するために使用することができる。代替的に、本明細書に記載される化合物またはその塩は、以下に記載されるように、他の薬剤または標準的ながん治療と組み合わせて使用することができる。一実施形態では、本開示は、インビトロで腫瘍細胞の成長を阻害するための方法を提供する。本方法は、腫瘍細胞を、本明細書に記載される化合物またはその塩とインビトロで接触させることを含む。別の実施形態では、本開示は、個体または患者において腫瘍細胞の成長を阻害する方法を提供する。本方法は、それを必要とする個体または患者に、治療有効量の本明細書に記載される化合物またはその塩を投与することを含む。
【0054】
いくつかの実施形態では、がんを治療する方法が本明細書に提供される。本方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載される化合物またはその塩を投与することを含む。がんの例には、本開示の化合物を使用してその成長が阻害され得るがん、及び典型的には免疫療法に応答性のがんが挙げられる。
【0055】
いくつかの実施形態では、本開示は、患者において免疫応答を増強、刺激、及び／または増加させる方法を提供する。本方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載される化合物またはその塩を投与することを含む。
【0056】
がんの例には、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ）、子宮内膜癌（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｃａｎｃｅｒ）、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病を含む慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、幼児固形腫瘍、リンパ性リンパ腫、膀胱癌、腎臓癌または尿道癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸（ｓｐｉｎａｌ ａｘｉｓ）腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、表皮癌、扁平上皮細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されるものを含む環境誘発癌、及び該がんの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本開示の化合物は、転移性がん、特にＰＤ－Ｌ１を発現する転移性がんの治療にも有用である。
【0057】
いくつかの実施形態では、がんには、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫、皮膚黒色腫）、腎癌（例えば、淡明細胞癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン不応性前立腺腺癌）、乳癌（例えば、浸潤性乳癌）、結腸癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌）、頭頸部扁平上皮癌（例えば、頭頸部の扁平上皮癌）、尿路上皮癌（例えば、膀胱癌、非筋層浸潤性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ））、及びマイクロサテライト不安定性の高い癌（ＭＳＩｈｉｇｈ）が含まれる。さらに、本開示は、本開示の化合物を使用してその成長が阻害され得る難治性または再発性悪性腫瘍を含む。
【0058】
いくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍（例えば、前立腺癌、結腸癌、食道癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、膠芽腫、肉腫、膀胱癌など）、血液癌（例えば、リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）のような白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または難治性ＮＨＬ及び再発性濾胞性を含む）、ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫）、ならびに当該がんの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【0059】
いくつかの実施形態では、がんには、胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆管癌（ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｃａｎｃｅｒ）、胆道癌、トリプルネガティブ乳癌、横紋筋肉腫、小細胞肺癌、平滑筋肉腫、肝細胞癌、ユーイング肉腫、脳癌、脳腫瘍、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、基底細胞癌、軟骨肉腫、類上皮肉腫、眼癌（ｅｙｅ ｃａｎｃｅｒ）、卵管癌、胃腸癌、消化管間質腫瘍、有毛細胞白血病、腸癌、膵島細胞癌、口腔癌（ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、口腔癌（ｍｏｕｔｈ ｃａｎｃｅｒ）、咽喉癌、喉頭癌、口唇癌、中皮腫、頸部癌、鼻腔癌、眼癌（ｏｃｕｌａｒ ｃａｎｃｅｒ）、眼黒色腫、骨盤癌、直腸癌、腎細胞癌、唾液腺癌、副鼻腔癌、脊髄癌、舌癌、管状癌、尿道癌、及び尿管癌が含まれるが、これらに限定されない。
【0060】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して、鎌状赤血球症及び鎌状赤血球貧血を治療することができる。
【0061】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して治療可能な疾患及び適応症には、血液癌、肉腫、肺癌、胃腸癌、泌尿生殖路癌、肝臓癌、骨癌、神経系癌、婦人科癌、及び皮膚癌が含まれるが、これらに限定されない。
【0062】
例示的な血液癌としては、リンパ腫及び白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発性または難治性ＮＨＬ及び再発濾胞性を含む）、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症（ＰＶ）、及び本態性血小板増加症（ＥＴ））、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、Ｔ－細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、及び多発性骨髄腫（ＭＭ）が挙げられる。
【0063】
例示的な肉腫としては、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、横紋肉腫、線維腫、脂肪腫、過誤腫、及び奇形腫が挙げられる。
【0064】
例示的な肺癌としては、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（例えば、扁平細胞ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（気管支）癌、気管支腺腫、軟骨性過誤腫、及び中皮腫が挙げられる。
【0065】
例示的な胃腸癌としては、食道癌（癌種、扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃癌（癌種、リンパ腫、平滑筋肉腫、腺癌）、膵臓癌（管腺癌、膵島細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸癌（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸癌（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、及び直腸結腸癌（結腸直腸腺癌）が挙げられる。
【0066】
例示的な泌尿生殖路癌としては、腎臓癌（腺癌、ウィルムス腫瘍、［腎芽細胞腫］）、膀胱癌及び尿道癌（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺癌（腺癌、肉腫）、ならびに睾丸癌（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）が挙げられる。いくつかの実施形態では、がんは、泌尿器系癌（例えば、乳頭状腎癌、精巣胚細胞癌、嫌色素性腎細胞癌、淡明細胞腎癌、または前立腺腺癌）である。
【0067】
例示的な肝臓癌には、肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、及び血管腫が挙げられる。
【0068】
例示的な骨癌としては、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫瘍、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍が挙げられる。
【0069】
例示的な神経系癌には、頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫（ｍｅｄｕｏｂｌａｓｔｏｍａ）、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、膠芽腫、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、及び脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、非上皮性悪性腫瘍）の癌、ならびに神経芽細胞腫及びレルミット・ダクロス病が挙げられる。
【0070】
例示的な婦人科癌には、子宮（子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍（ｐｒｅ－ｔｕｍｏｒ）子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、分類不能癌）、顆粒膜－莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、及び卵管（上皮性悪性腫瘍）の癌が挙げられる。
【0071】
例示的な皮膚癌には、黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌（例えば、皮膚有棘細胞癌）、カポジ肉腫、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、及びケロイドが挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物を使用して治療可能な疾患及び適応症は、鎌状赤血球疾患（例えば、鎌状赤血球貧血）、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、骨髄異形成症候群、精巣癌、胆道癌、食道癌、及び尿路上皮癌を含むが、これらに限定されない。
【0072】
本開示の化合物によるＰＤ－１経路遮断はまた、ウイルス、細菌、真菌、及び寄生虫感染症などの感染症を治療するために使用され得る。本開示は、ウイルス感染症などの感染症を治療する方法を提供する。本方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載される化合物またはその塩を投与することを含む。本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こすウイルスの例には、これらに限定されないが、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、またはＤ型肝炎ウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、エボラウイルス、及び麻疹ウイルスが挙げられる。いくつかの実施形態では、本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こすウイルスには、肝炎（Ａ、Ｂ、またはＣ型）、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ－１、ＨＡＶ－６、ＨＳＶ－ＩＩ、及びＣＭＶ、エプスタインバーウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、伝染性ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、結核、及びアルボウイルス性脳炎ウイルスが含まれるが、これらに限定されない。
【0073】
本開示は、細菌感染症を治療する方法を提供する。本方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載される化合物またはその塩を投与することを含む。本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こす病原性細菌の非限定的な例には、ｃｈｌａｍｙｄｉａ、ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｌ細菌、ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ、ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ、ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｉ、ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｉ、及びｃｏｎｏｃｏｃｃｉ、ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、ｐｒｏｔｅｕｓ、ｓｅｒｒａｔｉａ、ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ、ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ、ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、ｂａｃｉｌｌｉ、コレラ、破傷風、ボツリヌス症、炭疽菌、ペスト、レプトスピラ症、ならびにライム病菌が挙げられる。
【0074】
本開示は、真菌感染症を治療する方法を提供する。本方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載される化合物またはその塩を投与することを含む。本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こす病原性真菌の非限定的な例には、Ｃａｎｄｉｄａ（ａｌｂｉｃａｎｓ、ｋｒｕｓｅｉ、ｇｌａｂｒａｔａ、ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓなど）、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、ｎｉｇｅｒなど）、Ｇｅｎｕｓ Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ（ｍｕｃｏｒ、ａｂｓｉｄｉａ、ｒｈｉｚｏｐｈｕｓ）、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｋｉｉ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ、及びＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍが挙げられる。
【0075】
本開示は、寄生虫感染症を治療する方法を提供する。本方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載される化合物またはその塩を投与することを含む。本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こす病原性寄生虫の非限定的な例には、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ ｃｏｌｉ、Ｎａｅｇｌｅｒｉａｆｏｗｌｅｒｉ、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ ｓｐ．、Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｉａ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐ．、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ、Ｂａｂｅｓｉａ ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉ、及びＮｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓが挙げられる。
【0076】
本開示は、神経変性疾患または障害を治療するための方法を提供する。本方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載される化合物またはその塩を投与することを含む。神経変性疾患または障害の非限定的な例には、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、運動ニューロン疾患、脊髄小脳失調症、及び脊髄性筋萎縮症が挙げられる。
【0077】
本明細書に記載される化合物は、満足のいく薬理学的プロファイルと、有毒なプロファイル、代謝及び薬物動態学的特性、溶解性、ならびに透過性などの有望な生物薬剤学的特性とを有し得ると考えられる。適切な生物薬剤学的特性の決定、例えば、細胞における細胞毒性または潜在的な毒性を決定するためのある特定の標的もしくはチャネルの阻害の決定は、当業者の知識の範囲内であることが理解されるであろう。
【0078】
交換可能に使用される「個体」または「患者」という用語は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類を含む任意の動物、最も好ましくはヒトを指す。
【0079】
「治療有効量」という語句は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医によって求められている組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて生物学的応答または医薬的応答を誘発する、活性化合物または医薬品の量を指す。
【0080】
本明細書で使用される場合、用語「治療すること」または「治療」は、（１）疾患を阻害すること、例えば、疾患、状態、または障害の病理学または症候学を経験または表示している個体における疾患、状態、または障害を阻害すること（すなわち、病理学及び／または症候学のさらなる発生を阻止すること）、ならびに（２）疾患を改善すること、例えば、疾患の重症度を減少させることのような、疾患、状態、または障害の病理学または症候学を経験または表示している個体における疾患、状態、または障害を改善すること（すなわち、病理学及び／または症状を逆転させること）のうちの１つ以上を指す。
【0081】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、本明細書で言及される疾患のいずれかを発生するリスクを予防するか、または低下させる、例えば、疾患、状態、または障害にかかりやすい場合があるが、未だに疾患の病理学または症候学を経験または表示しない個体における疾患、状態、または障害を発生するリスクを防止または低減するのに有用である。
【0082】
併用療法
免疫チェックポイント療法
本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、がんまたは感染症などの疾患の治療のために、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用され得る。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、ＣＢＬ－Ｂ、ＣＤ２０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＨＰＫ１、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１２Ｒ、ＶＩＳＴＡ、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、及びＰＤ－Ｌ２などの免疫チェックポイント分子に対する阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７（４－１ＢＢ）から選択される刺激チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、ＴＩＧＩＴ、及びＶＩＳＴＡから選択される阻害性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤、及びＴＧＦβ阻害剤から選択される１種以上の薬剤と組み合わせて使用され得る。
免疫チェックポイント療法
本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、がんまたは感染症などの疾患の治療のために、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用され得る。例示的な免疫チェックポイント阻害剤としては、ＣＢＬ－Ｂ、ＣＤ２０、ＣＤ１２２、ＣＤ９６、ＣＤ７３、ＣＤ４７、ＣＳＦ１Ｒ、ＪＡＫ、ＰＩ３Ｋデルタ、ＰＩ３Ｋガンマ、ＴＡＭ、アルギナーゼ、ＨＰＫ１、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１２Ｒ、ＶＩＳＴＡ、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、及びＰＤ－Ｌ２などの免疫チェックポイント分子に対する阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７（４－１ＢＢ）から選択される刺激チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子は、Ａ２ＡＲ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＩＤＯ、ＫＩＲ、ＬＡＧ３、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、ＴＩＧＩＴ、及びＶＩＳＴＡから選択される阻害性チェックポイント分子である。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ＫＩＲ阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＬＡＩＲ１阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、２Ｂ４阻害剤、及びＴＧＦβ阻害剤から選択される１種以上の薬剤と組み合わせて使用され得る。
【0083】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、免疫チェックポイント分子の１つ以上のアゴニスト、例えば、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＧＩＴＲ、及びＣＤ１３７（４－１ＢＢとしても知られる）と組み合わせて使用され得る。
【0084】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＧＩＴＲ、ＩＣＯＳ、ＣＤ４０、ＴＬＲ７／８、及びＣＤ１３７（４－１ＢＢとしても知られている）のアゴニストである。
【0085】
いくつかの実施形態では、ＣＤ１３７のアゴニストは、ウレルマブである。いくつかの実施形態では、ＣＤ１３７のアゴニストは、ウトミルマブである。
【0086】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＣＤ４０のアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ４０のアゴニストは、ＣＰ－８７０８９３、ＡＤＣ－１０１３、ＣＤＸ－１１４０、ＳＥＡ－ＣＤ４０、ＲＯ７００９７８９、ＪＮＪ－６４４５７１０７、ＡＰＸ－００５Ｍ、またはＣｈｉ Ｌｏｂ ７／４である。
【0087】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＩＣＯＳのアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＩＣＯＳのアゴニストは、ＧＳＫ－３３５９６０９、ＪＴＸ－２０１１、またはＭＥＤＩ－５７０である。
【0088】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＣＤ２８のアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ２８のアゴニストは、セラリズマブである。
【0089】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＣＤ２７のアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＣＤ２７のアゴニストは、バリルマブである。
【0090】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＴＬＲ７／８のアゴニストである。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７／８のアゴニストは、ＭＥＤＩ９１９７である。
【0091】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、または抗ＣＴＬＡ－４抗体である。
【0092】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５としても知られる）、ピディリズマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、セトレリマブ、トリパリマブ、シンチリマブ、ＳＨＲ－１２１０、ＰＤＲ００１、ＭＧＡ０１２、ＰＤＲ００１、ＡＢ１２２、ＡＭＰ－２２４、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－１０８、ＢＣＤ－１００、ＢＡＴ１３０６、ＬＺＭ００９、ＡＫ１０５、ＨＬＸ１０、またはＴＳＲ－０４２である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ニボルマブまたはペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ペムブロリズマブである。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＭＧＡ０１２である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ１抗体は、ＳＨＲ－１２１０である。他の抗がん薬剤（複数可）には、４－１ＢＢなどの抗体治療薬（例えば、ウレルマブ、ウトミルマブ）が含まれる。
【0093】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＢＭＳ－９３５５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても知られる）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ティスレリズマブ、ＦＡＺ０５３、ＫＮ０３５、ＣＳ１００１、ＳＨＲ－１３１６、ＣＢＴ－５０２、Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１、ＣＫ－３０１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＭＳＢ－２３１１、ＨＬＸ２０、またはＬＹ３３０００５４である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体は、ＭＰＤＬ３２８０ＡまたはＭＥＤＩ４７３６である。
【0094】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１二重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１二重特異性抗体は、ＭＣＬＡ－１３６である。
【0095】
いくつかの実施形態では、阻害剤は、ＭＣＬＡ－１４５である。
【0096】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＴＬＡ－４の阻害剤、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、またはＣＰ－６７５，２０６である。
【0097】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１及びＣＴＬＡ－４の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１／ＣＴＬＡ－４二重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１／ＣＴＬＡ－４抗体は、ＡＫ１０４である。
【0098】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＬＡＧ３の阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６、ＬＡＧ５２５、ＩＮＣＡＧＮ２３８５、またはエフチラギモドアルファ（ＩＭＰ３２１）である。
【0099】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ７３の阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＤ７３の阻害剤は、オレクルマブである。いくつかの実施形態では、ＣＤ７３の阻害剤は、ＭＥＤＩ９４４７である。
【0100】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＧＩＴの阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＴＩＧＩＴの阻害剤は、ＯＭＰ－３１Ｍ３２である。
【0101】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＶＩＳＴＡの阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＶＩＳＴＡの阻害剤は、ＪＮＪ－６１６１０５８８またはＣＡ－１７０である。
【0102】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３の阻害剤である。いくつかの実施形態では、Ｂ７－Ｈ３の阻害剤は、エノブリツズマブ、ＭＧＤ００９、または８Ｈ９である。
【0103】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＫＩＲの阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＫＩＲの阻害剤は、リリルマブまたはＩＰＨ４１０２である。
【0104】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、Ａ２ａＲの阻害剤である。いくつかの実施形態では、Ａ２ａＲの阻害剤は、ＣＰＩ－４４４である。
【0105】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＧＦ－ベータの阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＴＧＦ－ベータの阻害剤は、トラベデルセン、ガルセルチニブ、またはＭ７８２４である。
【0106】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＩ３Ｋ－ガンマの阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ－ガンマの阻害剤は、ＩＰＩ－５４９である。
【0107】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ４７の阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７の阻害剤は、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４またはＴＴＩ－６２１である。
【0108】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ７０の阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＤ７０の阻害剤は、クサツズマブまたはＢＭＳ－９３６５６１である。
【0109】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＭ３の阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ３抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＭ３抗体は、ＩＮＣＡＧＮ２３９０、ＭＢＧ４５３、またはＴＳＲ－０２２である。
【0110】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＧＩＴＲのアゴニスト、例えば、抗ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態では、アゴニストは、ＴＲＸ５１８、ＭＫ－４１６６、ＩＮＣＡＧＮ１８７６、ＭＫ－１２４８、ＡＭＧ２２８、ＢＭＳ－９８６１５６、ＧＷＮ３２３、ＭＥＤＩ１８７３、またはＭＥＤＩ６４６９である。
【0111】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子のアゴニストは、ＯＸ４０のアゴニスト、例えば、ＯＸ４０アゴニスト抗体またはＯＸ４０Ｌ融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ０５６２、ＭＯＸＲ－０９１６、ＰＦ－０４５１８６００、ＧＳＫ３１７４９９８、ＢＭＳ－９８６１７８、または９Ｂ１２である。いくつかの実施形態では、ＯＸ４０Ｌ融合タンパク質は、ＭＥＤＩ６３８３である。
【0112】
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＣＤ２０の阻害剤、例えば、抗ＣＤ２０抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、オビヌツズマブまたはリツキシマブである。
【0113】
本開示の化合物は、二重特異性抗体と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体のドメインのうちの１つは、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＧＩＴＲ、ＯＸ４０、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ３、またはＴＧＦβ受容体を標的とする。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１と結合する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１と結合する二重特異性抗体は、ＭＣＬＡ－１３６である。いくつかの実施形態では、二重特異性抗体は、ＰＤ－Ｌ１及びＣＴＬＡ－４と結合する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１及びＣＴＬＡ－４と結合する二重特異性抗体は、ＡＫ１０４である。
【0114】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、１つ以上の代謝酵素阻害剤と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、代謝酵素阻害剤は、ＩＤＯ１、ＴＤＯ、またはアルギナーゼの阻害剤である。ＩＤＯ１阻害剤の例としては、エパカドスタット、ＮＬＧ９１９、ＢＭＳ－９８６２０５、ＰＦ－０６８４０００３、ＩＯＭ２９８３、ＲＧ－７００９９、及びＬＹ３３８１９６が挙げられる。
【0115】
全体を通して提供されるように、追加的な化合物、阻害剤、薬剤などは、単一または連続剤形で本発明の化合物と組み合わされ得るか、またはそれらは、別個の剤形として同時にまたは順次投与され得る。
【0116】
がん治療
がん細胞成長及び生存は、複数の生物学的経路の機能障害によって影響を受け得る。したがって、酵素阻害剤、シグナル伝達阻害剤、クロマチンダイナミクスの阻害剤、または免疫応答の調節剤などの異なるメカニズムの阻害剤を組み合わせて、かかる状態を治療することは有用であり得る。２つ以上のシグナル伝達経路（または所与のシグナル伝達経路に関与する２つ以上の生物学的分子）を標的とすることは、細胞集団において生じる薬物抵抗の可能性を低減するか、または治療の毒性を低減し得る。
がん細胞成長及び生存は、複数の生物学的経路の機能障害によって影響を受け得る。したがって、酵素阻害剤、シグナル伝達阻害剤、クロマチンダイナミクスの阻害剤、または免疫応答の調節剤などの異なるメカニズムの阻害剤を組み合わせて、かかる状態を治療することは有用であり得る。２つ以上のシグナル伝達経路（または所与のシグナル伝達経路に関与する２つ以上の生物学的分子）を標的とすることは、細胞集団において生じる薬物抵抗の可能性を低減するか、または治療の毒性を低減し得る。
【0117】
本開示の化合物は、がんまたは感染症などの疾患の治療のために、１つ以上の他の療法と組み合わせて使用され得る。併用療法で治療可能な疾患及び適応症の例には、本明細書に記載されているものが挙げられる。がんの例には、固形腫瘍、及び液体腫瘍、血液癌などの非固形腫瘍が挙げられる。感染症の例には、ウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、または寄生虫感染症が挙げられる。例えば、本開示の化合物は、がんの治療のために、以下のキナーゼの１つ以上の阻害剤と組み合わされ得る。Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＢＣＬ２、ＣＤＫ、ＴＧＦ－βＲ、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ－キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ－Ｒ、ＩＤＨ２、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＲ－Ｒ、ＰＤＧＦαＲ、ＰＤＧＦβＲ、ＰＩ３Ｋ（アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、及び複数または選択的）、ＣＳＦ１Ｒ、ＫＩＴ、ＦＬＫ－ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ－１、ＦＬＫ－４、ｆｌｔ－１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ－Ｍｅｔ、ＰＡＲＰ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＡＭキナーゼ（Ａｘｌ、Ｍｅｒ、Ｔｙｒｏ３）、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫ及びＢ－Ｒａｆ。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、がんまたは感染症の治療のために、以下の阻害剤のうちの１つ以上と組み合わされ得る。がん及び感染症の治療のために本開示の化合物と組み合わされ得る阻害剤の非限定的な例には、ＦＧＦＲ阻害剤（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４、例えば、ペミガチニブ（ＩＮＣＹ５４８２８）、ＩＮＣＢ６２０７９）、ＥＧＦＲ（ＥｒＢ－１またはＨＥＲ－１としても知られる）阻害剤（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、オルシメルチニブ、セツキシマブ、ネシツムマブ、またはパニツムマブ）、ＶＥＧＦＲ阻害剤または経路遮断薬（例えば、ベバシズマブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、バンデタニブ、ラムシルマブ、レンバチニブ、ｚｉｖ－アフリベルセプト）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、またはニラパリブ）、ＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２、例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、またはイタシチニブ（ＩＮＣＢ３９１１０））、ＩＤＯ阻害剤（例えば、エパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）、ＮＬＧ９１９、またはＢＭＳ－９８６２０５、ＭＫ７１６２）、ＬＳＤ１阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５９８７２及びＩＮＣＢ６０００３）、ＴＤＯ阻害剤、ＰＩ３Ｋ－デルタ阻害剤（例えば、パルサクリシブ（ＩＮＣＢ５０４６５）及びＩＮＣＢ５０７９７）、ＰＩ３Ｋ－ガンマ選択的阻害剤などのＰＩ３Ｋ－ガンマ阻害剤、Ｐｉｍ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５３９１４）、ＥＧＦＲ阻害剤（ＥｒＢ－１またはＨＥＲ－１としても知られる、例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、バンデタニブ、オシメルチニブ、セツキシマブ、ネシツムマブ、またはパニツムマブ）、ＶＥＧＦＲ阻害剤または経路遮断薬（例えば、ベバシズマブ、パゾパニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、バンデタニブ、ラムシルマブ、レンバチニブ、ｚｉｖ－アフリベルセプト）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブ、またはニラパリブ）、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏ－３、Ａｘｌ、及びＭｅｒ）、アデノシン受容体アンタゴニスト（例えば、Ａ２ａ／Ａ２ｂ受容体アンタゴニスト）、ＨＰＫ１阻害剤、ケモカイン受容体阻害剤（例えば、ＣＣＲ２またはＣＣＲ５阻害剤）、ＳＨＰ１／２ホスファターゼ阻害剤、ＨＤＡＣ８阻害剤などのヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ）、血管新生阻害剤、インターロイキン受容体阻害剤、ブロモ及び余剰末端ファミリーメンバー阻害剤（例えば、ブロモドメイン阻害剤またはＢＥＴ阻害剤、例えば、ＩＮＣＢ５４３２９及びＩＮＣＢ５７６４３）、アルギナーゼ阻害剤（ＩＮＣＢ００１１５８）、ＰＡＲＰ阻害剤（ルカパリブまたはオラパリブなど）、シトラバチニブ、Ｂ－Ｒａｆ阻害剤－ＭＥＫ阻害剤の組み合わせ（エンコラフェニブ及びビニメチニブ、ダブラフェニブ及びトラメチニブ、またはコビメチニブ及びベムラフェニブなど）、ならびにアデノシン受容体アンタゴニスト、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【0118】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＴＬＲ７アゴニスト（例えば、イミキモド）と組み合わせることができる。
【0119】
本開示の化合物は、例えば、化学療法、放射線療法、腫瘍標的療法、アジュバント療法、免疫療法、または外科手術によって、がんを治療する他の方法と組み合わせてさらに使用することができる。免疫療法の例には、サイトカイン治療（例えば、インターフェロン、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＩＬ－２）、ＣＲＳ－２０７免疫療法、がんワクチン、モノクローナル抗体、二重特異性抗体または多重特異性抗体、抗体薬物複合体、養子Ｔ細胞移入、Ｔｏｌｌ受容体アゴニスト、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＲＩＧ－Ｉアゴニスト、腫瘍溶解性ウイルス療法、及びサリドマイドまたはＪＡＫ１／２阻害剤、ＰＩ３Ｋδ阻害剤などを含む免疫調節小分子が挙げられる。化合物は、化学療法剤などの１つ以上の抗がん剤と組み合わせて投与され得る。化学療法剤の例には、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、バリシチニブ、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、静脈内用ブスルファン、経口用ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンジフチトックス、デキシラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロモスタノロンプロピオネート、エクリズマブ、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシドリン酸塩、エトポシド、エキセメスタン、フェンタニルクエン酸塩、フィルグラスチム、フロキシウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガミシン、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、ラパチニブジトシル酸塩、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メゲストロール酢酸塩、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロンフェンプロピオン酸塩、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スニチニブマレイン酸塩、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、及びゾレドロン酸塩のうちのいずれかが挙げられる。
【0120】
他の抗がん剤（複数可）には、トラスツズマブ（ハーセプチン）などの抗体治療薬、ＣＴＬＡ－４（例えば、イピリムマブ）、４－１ＢＢ（例えば、ウレルマブ、ウトミルマブ）などの共刺激分子に対する抗体、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１に対する抗体、またはサイトカイン（ＩＬ－１０、ＴＧＦ－βなど）に対する抗体が含まれる。がんまたはウイルス、細菌、真菌、及び寄生虫感染症などの感染症の治療のために本開示の化合物と組み合わされ得るＰＤ－１及び／またはＰＤ－Ｌ１の抗体の例には、これらに限定されないが、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、及びＳＨＲ－１２１０が挙げられる。
【0121】
本開示の化合物は、１つ以上の抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、または治療抗体と組み合わされてさらに使用され得る。
【0122】
本明細書に記載される化合物またはその塩は、がん性細胞、精製腫瘍抗原（組換えタンパク質、ペプチド、及び炭水化物分子を含む）、細胞、及び免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクションされた細胞のような、別の免疫原性剤と組み合わされ得る。使用され得る腫瘍ワクチンの非限定的な例には、ｇｐ１００のペプチド、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ－２、ＭＡＲＴＩ、及び／またはチロシナーゼ、あるいはサイトカインＧＭ－ＣＳＦを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞などの黒色腫抗原のペプチドが挙げられる。
【0123】
本明細書に記載される化合物またはその塩は、がんの治療のためのワクチン接種プロトコルと組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、ＧＭ－ＣＳＦを発現するように形質導入される。いくつかの実施形態では、腫瘍ワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶ及びＨＣＶ）、及びカポジヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）などのヒトのがんに関係するウイルスからのタンパク質を含む。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、腫瘍組織自体から単離された熱ショックタンパク質などの腫瘍特異的抗原と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物またはその塩は、樹状細胞免疫と組み合わされて、強力な抗腫瘍応答を活性化させることができる。
【0124】
本開示の化合物は、ＦｅアルファまたはＦｅガンマ受容体発現エフェクター細胞を腫瘍細胞に標的化する二重特異性大環状ペプチドと組み合わせて使用することができる。本開示の化合物はまた、宿主の免疫応答性を活性化する大環状ペプチドと組み合わせることもできる。
【0125】
本開示の化合物は、造血由来の様々な腫瘍の治療のために骨髄移植と組み合わせて使用され得る。
【0126】
本明細書に記載される化合物またはその塩は、ワクチンと組み合わせて使用して、病原体、毒素、及び自己抗原に対する免疫応答を刺激することができる。この治療アプローチが特に有用であり得る病原体の例には、現在有効なワクチンがない病原体、または従来のワクチンが完全に有効ではない病原体が含まれる。これらには、これらに限定されないが、ＨＩＶ、肝炎（Ａ、Ｂ、及びＣ型）、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア、マラリア、リーシュマニア、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ Ａｅｒｕｇｉｎｏｓａが挙げられる。
【0127】
本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こすウイルスには、これらに限定されないが、ヒトパピローマウイルス、インフルエンザ、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型またはＤ型肝炎ウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、重症急性呼吸器症候群ウイルス、エボラウイルス、麻疹ウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ－１、ＨＡＶ－６、ＨＳＶ－ＩＩ、及びＣＭＶ、エプスタインバーウイルス）、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、マンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、伝染性ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、及びアルボウイルス性脳炎ウイルスが挙げられる。
【0128】
本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こす病原性細菌には、これらに限定されないが、ｃｈｌａｍｙｄｉａ、ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｌ細菌、ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ、ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ、ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｉ、ｍｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｉ及びｃｏｎｏｃｏｃｃｉ、ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、ｐｒｏｔｅｕｓ、ｓｅｒｒａｔｉａ、ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ、ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ、ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、ｂａｃｉｌｌｉ、コレラ、破傷風、ボツリヌス症、炭疽菌、ペスト、レプトスピラ症、ならびにライム病菌が挙げられる。
【0129】
本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こす病原性真菌には、これらに限定されないが、Ｃａｎｄｉｄａ（ａｌｂｉｃａｎｓ、ｋｒｕｓｅｉ、ｇｌａｂｒａｔａ、ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓなど）、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、ｎｉｇｅｒなど）、Ｇｅｎｕｓ Ｍｕｃｏｒａｌｅｓ（ｍｕｃｏｒ、ａｂｓｉｄｉａ、ｒｈｉｚｏｐｈｕｓ）、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｋｉｉ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ、及びＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍが挙げられる。
【0130】
本開示の方法によって治療可能な感染症を引き起こす病原性寄生虫には、これらに限定されないが、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ ｃｏｌｉ、Ｎａｅｇｌｅｒｉａｆｏｗｌｅｒｉ、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ ｓｐ．、Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｉａ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ ｓｐ．、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ、Ｂａｂｅｓｉａ ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｂｒｕｃｅｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉ、及びＮｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓが挙げられる。
【0131】
２つ以上の医薬品が患者に投与される場合、それらは、同時に、別個に、順次に、または組み合わされて（例えば、３つ以上の薬剤について）投与され得る。
【0132】
ＩＶ．製剤、剤形、及び投与
薬剤として用いられる場合、本開示の化合物は、薬学的組成物の形態で投与され得る。したがって、本開示は、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその実施形態のうちのいずれか、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む組成物を提供する。これらの組成物は、薬学的分野において周知の様式で調製され得、局所または全身治療が示されるかどうか、及び治療される領域に応じて様々な経路によって投与され得る。投与は、局所（経皮的、表皮的、点眼的、ならびに鼻腔内、膣内、及び直腸送達を含む粘膜を含む）、肺（例えば、噴霧器によることを含む粉末もしくはエアロゾルの吸入もしくは充填による、気管内もしくは鼻腔内）、経口または非経口であり得る。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内または注射もしくは注入、あるいは頭蓋内、例えば、髄腔内または脳室内投与を含む。非経口投与は、単一ボーラス用量の形態であり得、例えば、連続灌流ポンプによることができる。局所的投与のための薬学的組成物及び製剤は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐剤、スプレー、液体、及び粉末を含んでもよい。従来の薬学的担体、水性、粉末または油性の基材、増粘剤などが必要であり得るか、または望ましくあり得る。
薬剤として用いられる場合、本開示の化合物は、薬学的組成物の形態で投与され得る。したがって、本開示は、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその実施形態のうちのいずれか、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む組成物を提供する。これらの組成物は、薬学的分野において周知の様式で調製され得、局所または全身治療が示されるかどうか、及び治療される領域に応じて様々な経路によって投与され得る。投与は、局所（経皮的、表皮的、点眼的、ならびに鼻腔内、膣内、及び直腸送達を含む粘膜を含む）、肺（例えば、噴霧器によることを含む粉末もしくはエアロゾルの吸入もしくは充填による、気管内もしくは鼻腔内）、経口または非経口であり得る。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内または注射もしくは注入、あるいは頭蓋内、例えば、髄腔内または脳室内投与を含む。非経口投与は、単一ボーラス用量の形態であり得、例えば、連続灌流ポンプによることができる。局所的投与のための薬学的組成物及び製剤は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐剤、スプレー、液体、及び粉末を含んでもよい。従来の薬学的担体、水性、粉末または油性の基材、増粘剤などが必要であり得るか、または望ましくあり得る。
【0133】
本開示には、１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて、活性成分として、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物も含まれる。いくつかの実施形態では、組成物は、局所投与に好適である。本開示の組成物を作製する際に、活性成分は、典型的に賦形剤と混合され、賦形剤によって希釈されるか、または例えば、カプセル、小袋、紙、または他の容器の形態でかかる担体に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体、または液体物質であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸薬、粉末、トローチ、小袋、カシェー（ｃａｃｈｅｔ）、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体または液体培地における）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射用溶液、ならびに滅菌包装粉末の形態であり得る。
【0134】
製剤を調製する際、他の成分と組み合わせる前に、活性化合物を粉砕して適切な粒径をもたらすことができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは、２００メッシュ未満の粒径に粉砕することができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、製剤において実質的に均一な分布、例えば、約４０メッシュを提供するように粉砕することによって調整され得る。
【0135】
本開示の化合物は、錠剤形成及び他の製剤タイプに適切な粒径を得るために、湿式粉砕などの既知の粉砕手順を使用して粉砕され得る。本開示の化合物の細かく分割された（ナノ粒子状の）調製物は、当該技術分野で既知のプロセスによって調製され得、例えば、ＷＯ２００２／０００１９６を参照されたい。
【0136】
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。その上、製剤には、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油などの潤滑剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、メチル及びプロピルヒドロキシ安息香酸塩などの保存剤、甘味料、ならびに香味料が含まれ得る。本開示の組成物は、当該技術分野で知られている手順を採用することによって、患者への投与後に活性成分の迅速、持続または遅延放出を提供するように製剤化され得る。
【0137】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、ケイ酸化微結晶セルロース（ＳＭＣＣ）、及び本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、ケイ酸化微結晶セルロースは、約９８％微結晶セルロース及び約２％二酸化ケイ素ｗ／ｗを含む。
【0138】
いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む持続放出組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに微結晶セルロース、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリエチレンオキシドから選択される少なくとも１つの構成成分を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに微結晶セルロース、ラクトース一水和物、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに微結晶セルロース、ラクトース一水和物、及びポリエチレンオキシドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ステアリン酸マグネシウムまたは二酸化ケイ素をさらに含む。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２（商標）である。いくつかの実施形態では、ラクトース一水和物は、Ｆａｓｔ－ｆｌｏ ３１６（商標）である。いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ Ｋ４Ｍ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４ Ｍ Ｐｒｅｍｉｅｒ（商標））及び／またはヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８ Ｋ１００ＬＶ（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ００ＬＶ（商標））である。いくつかの実施形態では、ポリエチレンオキシドは、ポリエチレンオキシドＷＳＲ １１０５（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ １１０５（商標）である。
【0139】
いくつかの実施形態では、湿式造粒プロセスを使用して組成物を生成する。いくつかの実施形態では、乾式造粒プロセスを使用して組成物を生成する。
【0140】
組成物は、単位剤形で製剤化され得、各投薬量は、約５～約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より通常では約１００ｍｇ～約５００ｍｇの活性成分を含む。いくつかの実施形態では、各投薬量は、約１０ｍｇの活性成分を含む。いくつかの実施形態では、各投薬量は、約５０ｍｇの活性成分を含む。いくつかの実施形態では、各投薬量は、約２５ｍｇの活性成分を含む。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物のための単位投薬量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤に関連して、所望の治療効果を生み出すように算出された、所定の量の活性物質を含む。
【0141】
薬学的組成物を製剤化するために使用される構成成分は、高純度であり、潜在的に有害な汚染物質を実質的に含まない（例えば、少なくとも国家食品等級、一般に、少なくとも分析等級、及びより典型的には、少なくとも薬学的等級にある）。特にヒトの消費のために、組成物は、好ましくは、米国食品医薬品局の適用規制に定義される、適正製造規範規則の下で製造または製剤化される。例えば、好適な製剤は、滅菌及び／または実質的に等張であり得、及び／または米国食品医薬品局の全ての適正製造規範規制に完全に準拠することができる。
【0142】
活性化合物は、広い投薬量範囲にわたって有効であり得、一般に治療有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療される状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連状況に従って、医師によって決定されることは理解されよう。
【0143】
本開示の化合物の治療投薬量は、例えば、治療が行われる特定の使用、化合物の投与様式、患者の健康及び状態、ならびに処方医の判断に従って変化し得る。薬学的組成物中の本開示の化合物の割合または濃度は、投薬量、化学的特性（例えば、疎水性）、及び投与経路を含む多数の要因に応じて変化し得る。例えば、本開示の化合物は、非経口投与の場合は約０．１～約１０％ｗ／ｖの化合物を含む生理的緩衝水溶液で提供され得る。いくつかの典型的な用量範囲は、１日当たり体重の約１μｇ／ｋｇ～約１ｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、用量範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投与量は、疾患または障害のタイプ及び進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の配合、ならびにその投与経路等の変数に依存する可能性がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデルの試験システムに由来する用量応答曲線から外挿することができる。
【0144】
錠剤などの固体組成物を調製するためには、主活性成分は、本開示の化合物の均質な混合物を含む固体事前製剤組成物を形成するために薬学的賦形剤と混合される。これらの事前製剤組成物を均質なものとして言及する場合、組成物が錠剤、丸剤及びカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易に細分化され得るように、活性成分は典型的には、組成物全体にわたって均一に分散される。次いで、この固体予備製剤は、例えば、約０．１～約１０００ｍｇの本開示の活性成分を含有する、上記のタイプの単位剤形に細分される。
【0145】
本開示の錠剤または丸剤は、長期の作用という利点をもたらす剤形を提供するために、コーティングされ得るか、またはそうでなければ混和（ｃｏｍｐｏｕｎｄｅｄ）され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬量（ｉｎｎｅｒ ｄｏｓａｇｅ）及び外側投薬量（ｏｕｔｅｒ ｄｏｓａｇｅ）構成成分を含むことができ、後者が前者を覆う外被の形態にある。２つの構成成分は、胃における崩壊に抵抗し、かつその内部構成成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、または放出を遅延させる、腸溶性層によって分離され得る。様々な材料をかかる腸溶層またはコーティングに使用することができ、かかる材料は、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコール、及びセルロース酢酸塩などの材料との混合物を含む。
【0146】
本開示の化合物及び組成物が経口投与のためにまたは注射によって組み込まれ得る液体形態には、水溶液、好適には味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油を有する味付けされたエマルション、ならびにエリキシル及び同様の薬学的ビヒクルが挙げられる。
【0147】
吸入または吹送用の組成物は、薬学的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の液剤及び懸濁剤、ならびに粉末を含む。液体または固体の組成物は、上記のような好適な薬学的に許容される賦形剤を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために経口または鼻呼吸経路により投与される。組成物は、不活性ガスの使用により噴霧され得る。噴霧される溶液は、噴霧デバイスから直接的に吸入され得るか、または噴霧デバイスを、顔面マスク、栓塞子、もしくは間欠陽圧呼吸器に装着することができる。溶液、懸濁液、または粉末の組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから経口的または鼻腔に投与され得る。
【0148】
局所製剤は、１つ以上の従来の担体を含み得る。いくつかの実施形態では、軟膏は、水と、例えば、液体パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリンなどから選択される１つ以上の疎水性担体と、を含有することができる。クリームの担体組成物は、水と、グリセロール及び１つ以上の他の構成成分、例えば、グリセリンモノステアリン酸塩、ＰＥＧ－グリセリンモノステアリン酸塩、及びセチルステアリルアルコールとの組み合わせに基づき得る。ゲルは、イソプロピルアルコール及び水を使用して、好適には、例えば、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなどのような他の構成成分と組み合わされて製剤化され得る。いくつかの実施形態では、局所製剤は、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２、または少なくとも約５重量％の本開示の化合物を含む。局所製剤は、好適には、選択適応症、例えば乾癬または他の皮膚状態の治療のための指示と任意選択で関連する、例えば１００ｇのチューブに包装され得る。
【0149】
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防または治療などの投与の目的、患者の状態、投与様式などに応じて変化する。治療用途では、組成物は、疾患及びその合併症の症状を治癒するか、または少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で既に疾患に罹患している患者に投与され得る。有効用量は、治療されている疾患状態、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重、及び全身状態などの要因に基づく担当医師の判断に依存する。
【0150】
患者に投与される組成物は、上記の薬学的組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の殺菌技法によって殺菌され得るかまたは無菌濾過され得る。水溶液は、そのままで使用するために包装または凍結乾燥され得るが、凍結乾燥された調製物は、投与前に滅菌水性担体と組み合わされる。化合物調製物のｐＨは、典型的には、３～１１、より好ましくは５～９、最も好ましくは７～８であろう。前述の賦形剤、担体、または安定剤のいくつかの使用が薬学的塩の形成を生じることは、理解されるであろう。
【0151】
本開示の化合物の治療投薬量は、例えば、治療が行われる特定の使用、化合物の投与様式、患者の健康及び状態、ならびに処方医の判断に従って変化し得る。薬学的組成物中の本開示の化合物の割合または濃度は、投薬量、化学的特性（例えば、疎水性）、及び投与経路を含む多数の要因に応じて変化し得る。例えば、本開示の化合物は、非経口投与の場合は約０．１～約１０％ｗ／ｖの化合物を含む生理的緩衝水溶液で提供され得る。いくつかの典型的な用量範囲は、１日当たり体重の約１μｇ／ｋｇ～約１ｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、用量範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投薬量は、疾患または障害のタイプ及び進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的な生物学的有効性、賦形剤の配合、ならびにその投与経路等の変数に依存する可能性がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデルの試験システムに由来する用量応答曲線から外挿することができる。
【0152】
Ｖ．標識化合物及びアッセイ方法
本開示の化合物は、正常組織及び異常組織における生物学的プロセスの調査においてさらに有用であり得る。したがって、本開示の別の態様は、画像化技術だけでなく、インビトロ及びインビボの両方での、ヒトを含む組織試料中のＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１タンパク質の局在化及び定量化、ならびに標識化合物の阻害結合によるＰＤ－Ｌ１リガンドの同定のためのアッセイにおいても有用である、本開示の標識化合物（放射性標識、蛍光標識など）に関する。したがって、本開示は、かかる標識化合物を含むＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１結合アッセイを含む。
本開示の化合物は、正常組織及び異常組織における生物学的プロセスの調査においてさらに有用であり得る。したがって、本開示の別の態様は、画像化技術だけでなく、インビトロ及びインビボの両方での、ヒトを含む組織試料中のＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１タンパク質の局在化及び定量化、ならびに標識化合物の阻害結合によるＰＤ－Ｌ１リガンドの同定のためのアッセイにおいても有用である、本開示の標識化合物（放射性標識、蛍光標識など）に関する。したがって、本開示は、かかる標識化合物を含むＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１結合アッセイを含む。
【0153】
本開示は、本開示の同位体標識化合物をさらに含む。「同位体」または「放射標識」化合物は、１つ以上の原子が、典型的には自然界において見出される（すなわち、天然に生じる）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられるかまたは置換される、本開示の化合物である。本開示の化合物に組み込まれ得る好適な放射性核種は、３Ｈ（トリチウムについてはＴとも記述される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、及び１３１Ｉを含むが、これらに限定されない。例えば、本開示の化合物における１つ以上の水素原子は、重水素原子で置き換えられ得る。
【0154】
本明細書に掲示される化合物の１個以上の構成原子は、天然または非天然の存在量で、原子の同位体で置き換えられていてもよく、または置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも１個の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、２つ以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、１～２、１～３、１～４、１～５、または１～６個の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物中の全ての水素原子は、重水素原子によって置き換えられ得るか、または置換され得る。
【0155】
同位体を有機化合物に含めるための合成方法は、当該技術分野で知られている（Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｌａｂｅｌｉｎｇ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｙ Ａｌａｎ Ｆ．Ｔｈｏｍａｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ－Ｃｅｎｔｕｒｙ－Ｃｒｏｆｔｓ，１９７１；Ｔｈｅ Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ ｏｆ Ｈ／Ｄ Ｅｘｃｈａｎｇｅ ｂｙ Ｊｅｎｓ Ａｔｚｒｏｄｔ，Ｖｏｌｋｅｒ Ｄｅｒｄａｕ，Ｔｈｏｒｓｔｅｎ Ｆｅｙ ａｎｄ Ｊｏｃｈｅｎ Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，７７４４－７７６５、Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｉｓｏｔｏｐｉｃ Ｌａｂｅｌｌｉｎｇ ｂｙ Ｊａｍｅｓ Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ，Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１）。同位体標識された化合物は、ＮＭＲ分光法、代謝実験、及び／またはアッセイなどの様々な研究において使用することができる。
【0156】
重水素などのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えば、増加したインビボ半減期または低下した用量要件をもたらすことができ、したがって、いくつかの状況において好ましい場合がある。（例えば、Ａ．Ｋｅｒｅｋｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，２０１－２１０、Ｒ．Ｘｕ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｌａｂｅｌ Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２０１５，５８，３０８－３１２を参照されたい）。特に、１つ以上の代謝部位での置換は、治療利益のうちの１つ以上をもたらし得る。
【0157】
当該放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、インビトロＰＤ－Ｌ１タンパク質標識及び競合アッセイでは、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓを組み込む化合物が一般的に最も有用である。放射性画像化用途の場合、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、または７７Ｂｒが有用であり得る。
【0158】
「放射性標識」または「標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ化合物であることが理解される。いくつかの実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、及び８２Ｂｒからなる群から選択される。
【0159】
本開示は、放射性同位体を本開示の化合物に組み込むための合成方法をさらに含むことができる。有機化合物中に放射性同位体を組み込むための合成方法は、当業者に周知であり、当業者は、本開示の化合物に適用可能な方法を容易に認識するであろう。
【0160】
本開示の標識化合物をスクリーニングアッセイで用いて、化合物を同定及び／または評価することができる。例えば、標識された新しく合成または同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、ＰＤ－Ｌ１タンパク質との接触時のその濃度変化を、標識の追跡を通じてモニタリングすることによって、ＰＤ－Ｌ１タンパク質と結合するその能力について評価され得る。例えば、試験化合物（標識）は、ＰＤ－Ｌ１タンパク質（すなわち、標準化合物）に結合することが知られている別の化合物の結合を低下させるその能力について評価され得る。したがって、ＰＤ－Ｌ１タンパク質への結合に関して標準化合物と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性と直接相関している。逆に、いくつかの他のスクリーニングアッセイでは、標準化合物は標識され、試験化合物は標識されない。したがって、標準化合物と試験化合物との間の競合を評価するために、標識された標準化合物の濃度がモニターされ、これにより試験化合物の相対的結合親和性が確認される。
【0161】
ＶＩ．キット
本開示はまた、例えば、がんまたは感染症など、ＰＤ－１及びＢ７－１（ＣＤ８０）などの他のタンパク質とのその相互作用を含む、ＰＤ－Ｌ１の活性と関連する疾患または障害の治療または予防に有用な医薬キットを含み、これには、治療有効量の本明細書に記載される化合物を含む薬学的組成物を含有する１つ以上の容器が含まれる。かかるキットは、当業者に容易に明らかになるであろう、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体を有する容器、追加的な容器などのような、様々な従来の薬学的キット構成成分のうちの１つ以上をさらに含むことができる。インサートまたはラベルのいずれかとして、投与される構成成分の量、投与のためのガイドライン、及び／または構成成分を混合するためのガイドラインを示す指示が、キットにも含まれ得る。
本開示はまた、例えば、がんまたは感染症など、ＰＤ－１及びＢ７－１（ＣＤ８０）などの他のタンパク質とのその相互作用を含む、ＰＤ－Ｌ１の活性と関連する疾患または障害の治療または予防に有用な医薬キットを含み、これには、治療有効量の本明細書に記載される化合物を含む薬学的組成物を含有する１つ以上の容器が含まれる。かかるキットは、当業者に容易に明らかになるであろう、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体を有する容器、追加的な容器などのような、様々な従来の薬学的キット構成成分のうちの１つ以上をさらに含むことができる。インサートまたはラベルのいずれかとして、投与される構成成分の量、投与のためのガイドライン、及び／または構成成分を混合するためのガイドラインを示す指示が、キットにも含まれ得る。
【0162】
以下の略語が、本明細書で使用され得る。ａｑ．（水性）；ｂｒ（ブロード）；ｄ（ダブレット）；ｄｄ（ダブレットのダブレット）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；Ｅｔ（エチル）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ｇ（グラム（複数可））；ｈ（時間（複数可））；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；Ｈｚ（ヘルツ）；Ｊ（結合定数）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー－質量分析）；ｍ（マルチプレット）；Ｍ（モル）；ＭＳ（質量分析）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｍｇ（ミリグラム（複数可））；ｍｉｎ．（分（複数可））；ｍＬ（ミリリットル（複数可））；ｍｍｏｌ（ミリモル（複数可））；ｎＭ（ナノモル）；ＮＭＲ（核磁気共鳴分光法）；Ｐｈ（フェニル）；ｒ．ｔ．（室温）、ｓ（一重鎖）、ｔ（三重線または三級）、ＴＢＳ（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）、ｔｅｒｔ（三級）、ｔｔ（三重線の三重線）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、μｇ（マイクログラム（複数可））、μＬ（マイクロリットル（複数可））、μＭ（マイクロモル）、ｗｔ．％（重量パーセント）。
【0163】
本発明を特定の実施例を用いてより詳細に説明する。以下の実施例は、例示の目的のために提供され、いかなる様式でも本発明を限定するようには意図されるものではない。当業者は、本質的に同じ結果をもたらすように変更または修正され得る、様々な重要でないパラメータを容易に認識するであろう。実施例の化合物は、本明細書に記載される少なくとも１つのアッセイにより、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１タンパク質／タンパク質相互作用の活性を阻害することが判明している。
【実施例】
【0164】
本発明の化合物の実験手順を以下に提供する。調製された化合物のうちのいくつかのオープンアクセス分取ＬＣＭＳ精製を、Ｗａｔｅｒｓの質量分別システムで行った。これらのシステムの操作のための基本的な機器のセットアップ、プロトコル、及び制御ソフトウェアは、文献に詳細に記載されている。例えば、Ｂｌｏｍ，“Ｔｗｏ－Ｐｕｍｐ Ａｔ Ｃｏｌｕｍｎ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４，２９５－３０１、Ｂｌｏｍ ｅｔ ａｌ．，“Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ”，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，２００３，５，６７０－８３、及びＢｌｏｍ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ－ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，２００４，６，８７４－８８３を参照されたい。
【0165】
中間体１．４－（（３－ブロモ－２－メチルフェニル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルバルデヒド
工程１：３－アミノ－５－ブロモピコリンアミド
反応器に、５－ブロモ－３－ニトロピコリノニトリル（３．０ｋｇ、１３．２ｍｏｌ）、メタノール（１５．０Ｌ）、及びＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ（３５６ｇ、１．３ｍｏｌ）を順次充填した。次いで、ヒドラジン一水和物（２．０ｋｇ、３９．６ｍｏｌ）を反応器に滴下した。反応物を７０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、メタノール（１．０Ｌ）で濯いだ。濾液を減圧下で濃縮して黒色油を得て、これを酢酸エチル（２．０Ｌ）及び水（２．０Ｌ）中に再溶解し、室温で一晩撹拌した。混合物を分離し、有機相を乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、黒色固体（１．８ｋｇ、収率６３％）を得て、これをさらに精製することなく、工程２で直接使用した。
【化18】
【化19】
【0166】
工程２：５－ブロモ－３－（２，２－ジフルオロアセトアミド）ピコリンアミド
反応器１に、３－アミノ－５－ブロモピコリンアミド（２．０ｋｇ、９．３ｍｏｌ）、ＤＣＭ（８．０Ｌ）、及びトリエチルアミン（２．８ｋｇ、２７．８ｍｏｌ）を順次充填した。反応器１中の混合物を５～１０℃まで冷却した。次いで、反応器２に、ジフルオロ酢酸（２．１ｋｇ、２１．４ｍｏｌ）、ＤＣＭ（２．０Ｌ）、及びＤＭＦ（５０ｍＬ）を順次充填した。反応器１中の混合物を、反応器２にゆっくりと添加した。添加中に、反応温度を１５℃未満に制御した。添加後、反応物を１５～２０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水（５．０Ｌ）中に注いだ。混合物を室温で１時間撹拌した。有機層を分離し、ブライン（２．０Ｌ）で洗浄し、次いで、真空中で濃縮して、褐色固体（２．０ｋｇ、収率７５％）を得、これを、さらに精製することなく、工程３で直接使用した。
【化20】
【0167】
工程３：７－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オール
反応器に、５－ブロモ－３－（２，２－ジフルオロアセトアミド）ピコリンアミド（８７０ｇ、３．０ｍｏｌ）、エタノール（２．０Ｌ）、水（０．５Ｌ）、及び水酸化ナトリウム（１１８ｇ、３．０ｍｏｌ）を順次充填した。反応物を５０～６０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷水（２．０Ｌ）に注いだ。室温で２時間撹拌した後、懸濁液を濾過して褐色固体（５００ｇ、収率６０％）を得、これを空気下で乾燥させ、さらに精製することなく、工程４で直接使用した。
【化21】
【0168】
工程４：２－（ジフルオロメチル）－７－ビニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オール
反応器に、７－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オール（１．３ｋｇ、４．７ｍｏｌ）、エタノール（６．０Ｌ）、水（６．０Ｌ）、炭酸カリウム（１．９ｋｇ、１４．１ｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１３０ｇ、１０重量％）、及びビニルボロン酸ピナコールエステル（０．９ｋｇ、６．１ｍｏｌ）を順次充填した。混合物を８０～８５℃で６０～７０時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、酢酸エチル（０．５Ｌ）で濯いだ。次いで、濾液を濃ＨＣｌ溶液によってｐＨ２～３に調整した後、酢酸エチルで３回（３×１０．０Ｌ）抽出した。有機層を合わせ、ブライン（４．０Ｌ）で洗浄し、濃縮して、粗製残留物を得た。残留物に石油エーテル（２．０Ｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、懸濁液を濾過し、固体を黄色固体（５００ｇ、５０％収率）として収集した。
【化22】
【0169】
工程５：４－クロロ－２－（ジフルオロメチル）－７－ビニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン
反応器に、トルエン（１．０Ｌ）、２－（ジフルオロメチル）－７－ビニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オール（２００ｇ、０．９ｍｏｌ）を順次充填した後、塩化ホスホリル（２０６ｇ、１．３５ｍｏｌ）をゆっくりと充填した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（１９０ｇ、１．３５ｍｏｌ）を反応器に滴下した。次いで混合物を１３０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷水（１．０Ｌ）に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで３回（１．０Ｌ、０．５Ｌ、０．５Ｌ）抽出した。有機層を合わせ、次いでブライン（０．５Ｌ）で洗浄し、濃縮して、粗製残留物を得た。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体（１７０ｇ、収率８０％）を得た。
【化23】
【0170】
工程６：Ｎ－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－２－（ジフルオロメチル）－７－ビニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
反応器に、ｔｅｒｔ－ブタノール（２．５Ｌ）、４－クロロ－２－（ジフルオロメチル）－７－ビニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン（２５０ｇ、１．０４ｍｏｌ）及び３－ブロモ－２－メチルアニリン（１８８ｇ、１．２５ｍｏｌ）を順次充填した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却した。懸濁液を濾過し、固体を収集し（３７５ｇ、収率９２％）、さらに精製することなく使用した。
【化24】
【0171】
工程７：４－（（３－ブロモ－２－メチルフェニル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルバルデヒド
反応器に、室温でＴＨＦ（７．０Ｌ）及び水（２．０Ｌ）を順次充填し、続いて、５～１０℃で過ヨウ素酸ナトリウム（６２０ｇ、２．８ｍｏｌ）、２，６－ジメチルピリジン（２０５ｇ、１．９ｍｏｌ）、５～１０℃で四酸化オスミウム（２．０ｇ、０．０９ｍｏｌ）、及び５～１０℃でＮ－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－２－（ジフルオロメチル）－７－ビニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３７０ｇ、０．９６ｍｏｌ）を充填した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮した後、水（２．０Ｌ）を残留物に添加した。濾過後、固体を収集し、酢酸エチル（１．５Ｌ）中で再溶解した。混合物を還流下で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、懸濁液を濾過し、固体を収集し、空気下で乾燥させた（３２５ｇ、収率８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．７５（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｍ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１９２．５（ｓ），１５９．７（ｓ），１５８．２（ｔ，Ｊ＝９６Ｈｚ），１４９．０（ｓ），１４４．５（ｓ），１３９．２（ｓ），１３７．９（ｓ），１３５．２（ｓ），１３４．６（ｓ），１３４．３（ｓ），１３１．０（ｓ），１２８．０（ｓ），１２６．９（ｓ），１２５．２（ｓ），１１２．８（ｔ，Ｊ＝９６０Ｈｚ），１９．０（ｓ）。
反応器に、室温でＴＨＦ（７．０Ｌ）及び水（２．０Ｌ）を順次充填し、続いて、５～１０℃で過ヨウ素酸ナトリウム（６２０ｇ、２．８ｍｏｌ）、２，６－ジメチルピリジン（２０５ｇ、１．９ｍｏｌ）、５～１０℃で四酸化オスミウム（２．０ｇ、０．０９ｍｏｌ）、及び５～１０℃でＮ－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－２－（ジフルオロメチル）－７－ビニルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３７０ｇ、０．９６ｍｏｌ）を充填した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮した後、水（２．０Ｌ）を残留物に添加した。濾過後、固体を収集し、酢酸エチル（１．５Ｌ）中で再溶解した。混合物を還流下で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、懸濁液を濾過し、固体を収集し、空気下で乾燥させた（３２５ｇ、収率８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．７５（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｍ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１９２．５（ｓ），１５９．７（ｓ），１５８．２（ｔ，Ｊ＝９６Ｈｚ），１４９．０（ｓ），１４４．５（ｓ），１３９．２（ｓ），１３７．９（ｓ），１３５．２（ｓ），１３４．６（ｓ），１３４．３（ｓ），１３１．０（ｓ），１２８．０（ｓ），１２６．９（ｓ），１２５．２（ｓ），１１２．８（ｔ，Ｊ＝９６０Ｈｚ），１９．０（ｓ）。
【0172】
実施例１．（Ｒ）－４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸
工程１：（Ｒ）－１－（（４－（（３－ブロモ－２－メチルフェニル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピロリジン－３－オール
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の４－（（３－ブロモ－２－メチルフェニル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルバルデヒド（中間体１：１０２７ｍｇ）、（Ｒ）－ピロリジン－３－オール（２７３ｍｇ）、及び酢酸（２２０μＬ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８３０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で１時間さらに撹拌した。反応物をＮＨ３Ｈ２Ｏ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を組み合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、ＤＣＭ溶液を濃縮して残留物とし、これをフラッシュクロマトグラフィー（０～１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＦ２Ｎ５Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４．１，４６６．１；測定値４６４．０，４６６．０。
【化25】
【化26】
【0173】
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（Ａｃｃｅｌａ、カタログ番号ＳＹ０３２４７６：２．０ｇ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．３８ｍＬ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく工程３で使用した。Ｃ１２Ｈ２０Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２３８．２、実測値２３８．２。
【化27】
【0174】
工程３：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２，５－ジカルボキシレート
ヘキサン中のｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、７．００ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（６０．０ｍＬ）中の工程２からの粗生成物ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（３．４６ｇ）の冷（－７８℃）溶液に添加した。反応混合物を－７８℃で１０分間撹拌した後、クロロギ酸メチル（１．６９ｍＬ）を添加した。反応物を－７８℃で３０分間撹拌した後、次いで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中０～８０％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物を得た。Ｃ１４Ｈ２２Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９６．２、実測値２９６．３。
【化28】
【0175】
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１６．１ｍＬ）を、ＴＨＦ（５３．７ｍＬ）中の５－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２，５－ジカルボキシレート（２．３８ｇ）及び２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（Ａｍｂｅｅｄ、カタログ番号Ａ７１９３２１：２．０４ｇ）の溶液に添加した。室温で０．５時間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中の酢酸エチル（０～５０％）でシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して生成物を得た。Ｃ２５Ｈ３５ＢＣｌＮ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７．２；測定値５１７．２。
【化29】
【0176】
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（２－クロロ－３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート
水（０．０９ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（０．４３ｍＬ）の混合物中の（Ｒ）－１－（（４－（（３－ブロモ－２－メチルフェニル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メチル）ピロリジン－３－オール（４８ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（５１．３ｍｇ）、リン酸カリウム（５４．９ｍｇ）、及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（８．１ｍｇ）の混合物を、Ｎ２でパージし、その後１００℃で２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いでＨ２Ｏ及びブライン溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗残留物を得、これを、シリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。Ｃ３９Ｈ４３ＣｌＦ２Ｎ９Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７７４．３；測定値７７４．４。
【化30】
【0177】
工程６：（Ｒ）－４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（１３０μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（２－クロロ－３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（１５ｍｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１３０μＬ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。その後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ中で再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。水層をＤＣＭで３回抽出した。組み合わせたＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン粗生成物を得た。ＤＣＭ（１３０μＬ）中の上記粗物質に、メチル４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボキシレート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ番号ＰＢ９６５５１：７．６０ｍｇ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０．３ｍｇ）を添加した。混合物を、室温で０．５時間撹拌した。次いで、反応物をＤＣＭで希釈し、水酸化アンモニウム水溶液を添加することによってクエンチした。ＤＣＭ層を濃縮して、粗生成物を得、これを工程７で直接使用した。Ｃ４５Ｈ５１ＣｌＦ２Ｎ９Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８５４．４；測定値８５４．５。
【化31】
【0178】
工程７：（Ｒ）－４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸
ＴＨＦ（１５０μＬ）、水（１５０μＬ）、及びＭｅＯＨ（７５μＬ）の混合溶媒中のメチル（Ｒ）－４－（２－（（２－クロロ－３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボキシレート（１６ｍｇ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２．２ｍｇ）を添加した。混合物を４０℃で６時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次に分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４４Ｈ４９ＣｌＦ２Ｎ９Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８４０．４；測定値８４０．４。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．６２（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．３９（ｍ，３Ｈ），４．３２－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８９－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．２１（ｍ，３Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，６Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，２Ｈ）。
ＴＨＦ（１５０μＬ）、水（１５０μＬ）、及びＭｅＯＨ（７５μＬ）の混合溶媒中のメチル（Ｒ）－４－（２－（（２－クロロ－３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボキシレート（１６ｍｇ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２．２ｍｇ）を添加した。混合物を４０℃で６時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次に分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４４Ｈ４９ＣｌＦ２Ｎ９Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８４０．４；測定値８４０．４。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．６２（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．３９（ｍ，３Ｈ），４．３２－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８９－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．２１（ｍ，３Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，６Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，２Ｈ）。
【0179】
実施例２．（Ｒ）－４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）メチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸
（Ｒ）－ピロリジン－３－オール（工程１）の代わりに（Ｒ）－３－メチルピロリジン－３－オールを用いて、実施例１について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。最後の工程の反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４５Ｈ５１ＣｌＦ２Ｎ９Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８５４．４；測定値８５４．４。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．６２（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９０－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．１４（ｍ，４Ｈ），３．１１－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，６Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４１－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
【化32】
【0180】
実施例３．（Ｓ）－４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸
工程１：（４－（（３－ブロモ－２－メチルフェニル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メタノール
ＭｅＯＨ（１９ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１９ｍＬ）中の４－（（３－ブロモ－２－メチルフェニル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルバルデヒド（中間体１：１５１３ｍｇ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（１４６ｍｇ）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を組み合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して淡黄色の生成物を得、これをさらに精製することなく直接使用した。Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．０，３９７．０；測定値３９５．１，３９７．１。
【化33】
【化34】
【0181】
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル－２－（（２－クロロ－３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（ヒドロキシメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート
水（３．２ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１６．２ｍＬ）の混合溶媒中の（４－（（３－ブロモ－２－メチルフェニル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）メタノール（７６７ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサンボロラン－２－イル）フェニル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（１０５３ｍｇ）、炭酸カリウム（６７１ｍｇ）及びクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１５３ｍｇ）の混合物を、Ｎ２でパージし、その後１１０℃で３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いでＨ２Ｏ及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗残留物を得、これを、シリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。Ｃ３５Ｈ３６ＣｌＦ２Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０５．２；測定値７０５．２。
【化35】
【0182】
工程３：メチル４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（ヒドロキシメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－クロロ－３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（ヒドロキシメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート（７０１ｍｇ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（７ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ中で再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。水層をＤＣＭで３回抽出した。組み合わせたＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗アミン生成物を得、これを直接使用した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の上記粗アミン及びメチル４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボキシレート（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ番号ＰＢ９６５５１：２１７ｍｇ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２１ｍｇ）を添加した。混合物を、室温で１時間さらに撹拌した。反応物をＤＣＭ中で希釈し、ＮＨ４ＯＨによってクエンチした。水相をＤＣＭで洗浄し、有機相を組み合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮し、対応する残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１６％ ＭｅＯＨ）によって精製した。Ｃ４１Ｈ４４ＣｌＦ２Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７８５．３；測定値７８５．３。
【化36】
【0183】
工程４：メチル４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－ホルミルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（２．７ｍＬ）中のメチル４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（ヒドロキシメチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボキシレート（２１０ｍｇ）の溶液に、二酸化マンガン（９３０ｍｇ）を添加した。混合物を４０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物をセライトのパッドを通して濾過して、固形物を除去した。濾液を蒸発させ、残留物を工程５で直接使用した。Ｃ４１Ｈ４２ＣｌＦ２Ｎ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７８３．３；測定値７８３．４。
【化37】
【0184】
工程５：（Ｓ）－４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸
ＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）中のメチル４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－ホルミルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボキシレート（１５ｍｇ）及び（Ｓ）－ピロリジン－３－オール（３．４ｍｇ）の溶液に、酢酸（２．２μＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．１ｍｇ）を反応物に添加し、反応物を１時間撹拌し続けた。次いで、反応混合物を蒸発させた。残留物を直接使用した。混合溶媒溶液（１５０μＬ、ＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ＝２／２／１）中の上記残留物の溶液に、ＬｉＯＨ（３ｍｇ）を添加した。混合物を４０℃で６時間撹拌した。完了後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次に分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４４Ｈ４９ＣｌＦ２Ｎ９Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８４０．４；測定値８４０．３。
ＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）中のメチル４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－ホルミルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボキシレート（１５ｍｇ）及び（Ｓ）－ピロリジン－３－オール（３．４ｍｇ）の溶液に、酢酸（２．２μＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．１ｍｇ）を反応物に添加し、反応物を１時間撹拌し続けた。次いで、反応混合物を蒸発させた。残留物を直接使用した。混合溶媒溶液（１５０μＬ、ＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ＝２／２／１）中の上記残留物の溶液に、ＬｉＯＨ（３ｍｇ）を添加した。混合物を４０℃で６時間撹拌した。完了後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次に分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４４Ｈ４９ＣｌＦ２Ｎ９Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８４０．４；測定値８４０．３。
【0185】
実施例４．（Ｓ）－４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）メチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸
（Ｓ）－ピロリジン－３－オール（工程５）の代わりに（Ｓ）－３－メチルピロリジン－３－オールを用いて、実施例３について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。最後の工程の反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４５Ｈ５１ＣｌＦ２Ｎ９Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８５４．４；測定値８５４．３。
【化38】
【0186】
実施例５．（Ｒ）－４－（２－（２－（（３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２．２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸
２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（工程４）の代わりに２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＰＮ－９１２７）を用いて、実施例１に記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。最後の工程の反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４５Ｈ５２Ｆ２Ｎ９Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８２０．４；測定値８２０．４。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５９（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，ｂ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．５７（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８７－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．２３（ｍ，３Ｈ），３．１７－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．３７－１．９１（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，２Ｈ），１．４２－１．３４（ｍ，２Ｈ）。
【化39】
【0187】
実施例６．（Ｒ）－４－（２－（２－（（３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）メチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２．２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸
２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（工程４）の代わりに２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＰＮ－９１２７）、及び（Ｒ）－ピロリジン－３－オール（工程１）の代わりに（Ｒ）－３－メチルピロリジン－３－オールを用いて、実施例１に記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。最後の工程の反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４６Ｈ５４Ｆ２Ｎ９Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８３４．４；測定値８３４．４。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５７（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．５８（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８７－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，７Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｓ，２Ｈ），１．４１－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
【化40】
【0188】
実施例７．４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（ピロリジン－１－イル）メチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸
（Ｓ）－ピロリジン－３－オール（工程５）の代わりにピロリジンを用いて、実施例３について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。最後の工程の反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４４Ｈ４９ＣｌＦ２Ｎ９Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８２４．４；測定値８２４．３。
【化41】
【0189】
実施例８．（Ｒ）－４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸
（Ｓ）－ピロリジン－３－オール（工程５）の代わりにピロリジンを用いて、実施例３について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。最後の工程の反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４５Ｈ５１ＣｌＦ２Ｎ９Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８３８．４；測定値８３８．３。
【化42】
【0190】
実施例９．４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）メチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸
（Ｓ）－ピロリジン－３－オール（工程５）の代わりに（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノシクロペンタン－１－オールを用いて、実施例３について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。最後の工程の反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４５Ｈ５１ＣｌＦ２Ｎ９Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８５４．４；測定値８５４．５。
【化43】
【0191】
実施例１０．４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸
（Ｓ）－ピロリジン－３－オール（工程５）の代わりに（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピロリジン－３－オールを用いて、実施例３について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。最後の工程の反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４５Ｈ５１ＣｌＦ２Ｎ９Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８５４．４；測定値８５４．３。
【化44】
【0192】
実施例１１．４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（（２Ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸
（Ｓ）－ピロリジン－３－オール（工程５）の代わりに（３Ｒ，５Ｒ）－５－メチルピロリジン－３－オールを用いて、実施例３について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。最後の工程の反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４５Ｈ５１ＣｌＦ２Ｎ９Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８５４．４；測定値８５４．３。
【化45】
【0193】
実施例１２．４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－イル）メチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸
（Ｓ）－ピロリジン－３－オール（工程５）の代わりに（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチルピロリジン－３－オールを用いて、実施例３について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。最後の工程の反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４５Ｈ５１ＣｌＦ２Ｎ９Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８５４．４；測定値８５４．３。
【化46】
【0194】
実施例１３．４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸
（Ｓ）－ピロリジン－３－オール（工程５）の代わりにアゼチジン－３－オールを用いて、実施例３について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。最後の工程の反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４３Ｈ４７ＣｌＦ２Ｎ９Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８２６．３；測定値８２６．４。
【化47】
【0195】
実施例１４．４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）メチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸
（Ｓ）－ピロリジン－３－オール（工程５）の代わりにメチルアゼチジン－３－オールを用いて、実施例３について記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。最後の工程の反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４４Ｈ４９ＣｌＦ２Ｎ９Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８４０．４；測定値８４０．３。
【化48】
【0196】
実施例１５．（Ｓ）－４－（２－（２－（（３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２．２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸
２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（工程４）の代わりに２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＰＮ－９１２７）、及び（Ｒ）－ピロリジン－３－オール（工程１）の代わりに（Ｓ）－ピロリジン－３－オールを用いて、実施例１に記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。最後の工程の反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４５Ｈ５２Ｆ２Ｎ９Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８２０．４；測定値８２０．４。
【化49】
【0197】
実施例１６．（Ｓ）－４－（２－（２－（（３’－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）メチル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）－２．２’－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸
２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（工程４）の代わりに２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、カタログ番号ＰＮ－９１２７）、及び（Ｒ）－ピロリジン－３－オール（工程１）の代わりに（Ｓ）－３－メチルピロリジン－３－オールを用いて、実施例１に記載されるのと同様の手順を使用してこの化合物を調製した。最後の工程の反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。Ｃ４６Ｈ５４Ｆ２Ｎ９Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８３４．４；測定値８３４．４。
【化50】
【0198】
実施例Ａ．均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１結合アッセイ
２０μＬの最終体積を用いて、標準的な黒色３８４ウェルポリスチレンプレートでアッセイを行った。阻害剤を最初にＤＭＳＯで段階的に希釈し、次いで、プレートのウェルに添加した後、他の反応構成成分を添加した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０及び０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中、２５℃でアッセイを実施した。Ｃ末端にＨｉｓタグを有する組換えヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質（１９～２３８）は、ＡｃｒｏＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（ＰＤ１－Ｈ５２２９）から購入した。Ｃ末端にＦｃタグを有する組換えヒトＰＤ－１タンパク質（２５～１６７）もまた、ＡｃｒｏＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（ＰＤ１－Ｈ５２５７）から購入した。ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－１タンパク質をアッセイ緩衝液中で希釈し、プレートウェルに１０μＬを添加した。プレートを遠心分離し、タンパク質を阻害剤と共に４０分間事前インキュベートした。インキュベーションの後に、Ｆｃに特異的なＥｕｒｏｐｉｕｍクリプテート標識抗ヒトＩｇＧ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ－ＡＤ０２１２）及びＳｕｒｅＬｉｇｈｔ（登録商標）－アロフィコシアニンに複合体化した抗Ｈｉｓ抗体（ＡＰＣ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ－ＡＤ００５９Ｈ）を補充した１０μＬのＨＴＲＦ検出緩衝液を添加した。遠心分離後、プレートを２５℃で６０分間インキュベートして、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳプレートリーダーで読み取った（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ比）。アッセイの最終濃度は、－３ｎＭ ＰＤ１、１０ｎＭ ＰＤ－Ｌ１、１ｎＭユーロピウム抗ヒトＩｇＧ、及び２０ｎＭ抗Ｈｉｓ－アロフィコシアニンであった。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアを使用して、阻害剤の濃度の対数に対する対照活性パーセントの曲線を適合させることによって、ＩＣ５０の決定を行った。
２０μＬの最終体積を用いて、標準的な黒色３８４ウェルポリスチレンプレートでアッセイを行った。阻害剤を最初にＤＭＳＯで段階的に希釈し、次いで、プレートのウェルに添加した後、他の反応構成成分を添加した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。０．０５％Ｔｗｅｅｎ－２０及び０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）中、２５℃でアッセイを実施した。Ｃ末端にＨｉｓタグを有する組換えヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質（１９～２３８）は、ＡｃｒｏＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（ＰＤ１－Ｈ５２２９）から購入した。Ｃ末端にＦｃタグを有する組換えヒトＰＤ－１タンパク質（２５～１６７）もまた、ＡｃｒｏＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（ＰＤ１－Ｈ５２５７）から購入した。ＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－１タンパク質をアッセイ緩衝液中で希釈し、プレートウェルに１０μＬを添加した。プレートを遠心分離し、タンパク質を阻害剤と共に４０分間事前インキュベートした。インキュベーションの後に、Ｆｃに特異的なＥｕｒｏｐｉｕｍクリプテート標識抗ヒトＩｇＧ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ－ＡＤ０２１２）及びＳｕｒｅＬｉｇｈｔ（登録商標）－アロフィコシアニンに複合体化した抗Ｈｉｓ抗体（ＡＰＣ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ－ＡＤ００５９Ｈ）を補充した１０μＬのＨＴＲＦ検出緩衝液を添加した。遠心分離後、プレートを２５℃で６０分間インキュベートして、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳプレートリーダーで読み取った（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ比）。アッセイの最終濃度は、－３ｎＭ ＰＤ１、１０ｎＭ ＰＤ－Ｌ１、１ｎＭユーロピウム抗ヒトＩｇＧ、及び２０ｎＭ抗Ｈｉｓ－アロフィコシアニンであった。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアを使用して、阻害剤の濃度の対数に対する対照活性パーセントの曲線を適合させることによって、ＩＣ５０の決定を行った。
【0199】
実施例Ｂ．Ｓｒｃ相同性領域２ドメイン含有ホスファターゼ（ＳＨＰ）アッセイ
Ｕ２ＯＳ／ＰＤ－Ｌ１細胞（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を、１０％ＦＢＳ、０．２５μｇ／ｍＬピューロマイシンを添加したマッコイ５Ａ培地で維持した。培養培地を除去した後、細胞培地をアッセイ培地（１％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地）で置き換えた。次いで、Ｕ２ＯＳ／ＰＤ－Ｌ１細胞を、３８４ウェル黒色クリアボトムアッセイプレート（ＣＥＬＬＣＯＡＴ（登録商標）組織培養プレート、Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ）に、２０μＬアッセイ培地中、ウェル当たり５０００個の細胞で添加した。試験化合物を、ＤＭＳＯで段階希釈することによって調製し、１２５ｎＬの化合物をＥＣＨＯリキッドハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ）によって３８４ ＲＥＭＰプレートウェル（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）に最初に移し、続いて、２７．５μＬのアッセイ培地を添加した。アッセイ培地中の５μＬ／ウェルの化合物を、最終アッセイにおいて０．２５μＭで０．０５％ＤＭＳＯを含む細胞プレートに移した。Ｊｕｒｋａｔ－ＰＤ－１－ＳＨＰ細胞（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を、１０％ＦＢＳ、２５０μｇ／ｍＬハイグロマイシンＢ、５００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８を補充したＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。培養培地をアッセイ培地で置き換えた後、２０μＬ中の５，０００個のＪｕｒｋａｔ－ＰＤ－１－ＳＨＰ細胞を各ウェルに分注した。アッセイプレートを、３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートした後、２．５μＬのＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ試薬１（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を各ウェルに添加した。アッセイプレートを、暗所で、３５０ｒｐｍで１分間振盪した後、１０μＬのＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ試薬２（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を添加した。化学発光シグナルは、室温で１時間インキュベートした後、ＴｏｐＣｏｕｎｔリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で記録した。ＤＭＳＯを含むウェルを陽性対照として使用し、細胞を含まないウェルを陰性対照として使用した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０ソフトウェアを使用して、化合物の濃度の対数に対する対照活性割合の曲線を適合させることによって、ＩＣ５０の決定を行った。
Ｕ２ＯＳ／ＰＤ－Ｌ１細胞（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を、１０％ＦＢＳ、０．２５μｇ／ｍＬピューロマイシンを添加したマッコイ５Ａ培地で維持した。培養培地を除去した後、細胞培地をアッセイ培地（１％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地）で置き換えた。次いで、Ｕ２ＯＳ／ＰＤ－Ｌ１細胞を、３８４ウェル黒色クリアボトムアッセイプレート（ＣＥＬＬＣＯＡＴ（登録商標）組織培養プレート、Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ）に、２０μＬアッセイ培地中、ウェル当たり５０００個の細胞で添加した。試験化合物を、ＤＭＳＯで段階希釈することによって調製し、１２５ｎＬの化合物をＥＣＨＯリキッドハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ）によって３８４ ＲＥＭＰプレートウェル（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）に最初に移し、続いて、２７．５μＬのアッセイ培地を添加した。アッセイ培地中の５μＬ／ウェルの化合物を、最終アッセイにおいて０．２５μＭで０．０５％ＤＭＳＯを含む細胞プレートに移した。Ｊｕｒｋａｔ－ＰＤ－１－ＳＨＰ細胞（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を、１０％ＦＢＳ、２５０μｇ／ｍＬハイグロマイシンＢ、５００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８を補充したＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。培養培地をアッセイ培地で置き換えた後、２０μＬ中の５，０００個のＪｕｒｋａｔ－ＰＤ－１－ＳＨＰ細胞を各ウェルに分注した。アッセイプレートを、３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートした後、２．５μＬのＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ試薬１（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を各ウェルに添加した。アッセイプレートを、暗所で、３５０ｒｐｍで１分間振盪した後、１０μＬのＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ試薬２（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を添加した。化学発光シグナルは、室温で１時間インキュベートした後、ＴｏｐＣｏｕｎｔリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で記録した。ＤＭＳＯを含むウェルを陽性対照として使用し、細胞を含まないウェルを陰性対照として使用した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０ソフトウェアを使用して、化合物の濃度の対数に対する対照活性割合の曲線を適合させることによって、ＩＣ５０の決定を行った。
【0200】
実施例Ｃ．活性化Ｔ細胞の核因子（ＮＦＡＴ）アッセイ
ＰＤ－Ｌ１ ａＡＰＣ／ＣＨＯ－Ｋ１細胞（Ｐｒｏｍｅｇａ）を、１０％ＦＢＳ、２００μｇ／ｍＬハイグロマイシンＢ、２５０μｇ／ｍＬジェネティシン（Ｇ４１８）を添加したＦ－１２培地で維持した。Ｊｕｒｋａｔ－ＰＤ－１－ＮＦＡＴエフェクター細胞（Ｐｒｏｍｅｇａ）を、１０％ＦＢＳ、１００μｇ／ｍＬハイグロマイシンＢ、５００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８を補充したＲＰＭＩ １６４０培地で培養した。ＰＤ－Ｌ１ ａＡＰＣ／ＣＨＯ－Ｋ１細胞の培養培地を、最初にアッセイ培地（１％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地）で置き換えた。次いで、ＰＤ－Ｌ１ ａＡＰＣ／ＣＨＯ－Ｋ１細胞を、白色３８４ウェル白色クリアボトムアッセイプレート（ＣＥＬＬＣＯＡＴ（登録商標）組織培養プレートに、Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ）に、１０μＬアッセイ培地中、ウェル当たり８０００個で添加した。試験化合物を、ＤＭＳＯで段階希釈することによって調製し、ＤＭＳＯ中の０．８μＬの試験化合物を、最初に、ＰｌａｔｅＭａｔｅ Ｐｌｕｓ（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）によって、３８４ＲＥＭＰプレートウェル（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）に移し、続いて、５０μＬのプレーティング培地を添加した。アッセイ培地中の５μＬの化合物を、最終アッセイにおいて２μＭで０．４％ＤＭＳＯを含む細胞に移した。培養培地を除去した後、５μＬのアッセイ培地中の１０，０００個のＪｕｒｋａｔ－ＰＤ－１－ＮＦＡＴエフェクター細胞を各ウェルに分注した。アッセイプレートを、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。アッセイプレートを室温で１５分間平衡化した後、２０μＬ／ウェルのＢｉｏ－Ｇｌｏ（商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加した。室温での８分間のインキュベーション後、Ｐｈｅｒａｓｔａｒマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）で発光を読み取った。誘導の倍数（ＦＯＩ）を、各アッセイプレート内のＤＭＳＯウェルに対して正規化された発光の比率に基づいて計算した。誘導の最大割合は、各化合物の最高ＦＯＩ及び各アッセイプレート内の対照化合物の最大ＦＯＩの間の比率に基づいて報告した。ＤＭＳＯを含むウェルを陰性対照として使用し、ＦＯＩが最も高い対照化合物を含むウェルを陽性対照として使用した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０ソフトウェアを使用して、化合物の濃度の対数に対する対照活性パーセントの曲線を適合させることによって、ＥＣ５０の決定を行った。
ＰＤ－Ｌ１ ａＡＰＣ／ＣＨＯ－Ｋ１細胞（Ｐｒｏｍｅｇａ）を、１０％ＦＢＳ、２００μｇ／ｍＬハイグロマイシンＢ、２５０μｇ／ｍＬジェネティシン（Ｇ４１８）を添加したＦ－１２培地で維持した。Ｊｕｒｋａｔ－ＰＤ－１－ＮＦＡＴエフェクター細胞（Ｐｒｏｍｅｇａ）を、１０％ＦＢＳ、１００μｇ／ｍＬハイグロマイシンＢ、５００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８を補充したＲＰＭＩ １６４０培地で培養した。ＰＤ－Ｌ１ ａＡＰＣ／ＣＨＯ－Ｋ１細胞の培養培地を、最初にアッセイ培地（１％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地）で置き換えた。次いで、ＰＤ－Ｌ１ ａＡＰＣ／ＣＨＯ－Ｋ１細胞を、白色３８４ウェル白色クリアボトムアッセイプレート（ＣＥＬＬＣＯＡＴ（登録商標）組織培養プレートに、Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ）に、１０μＬアッセイ培地中、ウェル当たり８０００個で添加した。試験化合物を、ＤＭＳＯで段階希釈することによって調製し、ＤＭＳＯ中の０．８μＬの試験化合物を、最初に、ＰｌａｔｅＭａｔｅ Ｐｌｕｓ（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）によって、３８４ＲＥＭＰプレートウェル（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）に移し、続いて、５０μＬのプレーティング培地を添加した。アッセイ培地中の５μＬの化合物を、最終アッセイにおいて２μＭで０．４％ＤＭＳＯを含む細胞に移した。培養培地を除去した後、５μＬのアッセイ培地中の１０，０００個のＪｕｒｋａｔ－ＰＤ－１－ＮＦＡＴエフェクター細胞を各ウェルに分注した。アッセイプレートを、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。アッセイプレートを室温で１５分間平衡化した後、２０μＬ／ウェルのＢｉｏ－Ｇｌｏ（商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加した。室温での８分間のインキュベーション後、Ｐｈｅｒａｓｔａｒマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）で発光を読み取った。誘導の倍数（ＦＯＩ）を、各アッセイプレート内のＤＭＳＯウェルに対して正規化された発光の比率に基づいて計算した。誘導の最大割合は、各化合物の最高ＦＯＩ及び各アッセイプレート内の対照化合物の最大ＦＯＩの間の比率に基づいて報告した。ＤＭＳＯを含むウェルを陰性対照として使用し、ＦＯＩが最も高い対照化合物を含むウェルを陽性対照として使用した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０ソフトウェアを使用して、化合物の濃度の対数に対する対照活性パーセントの曲線を適合させることによって、ＥＣ５０の決定を行った。
【0201】
実施例Ｄ．ＰＤ－Ｌ１全血インターナリゼーションアッセイ
ヒト全血におけるＰＤ－Ｌ１インターナリゼーションを決定するために、正常ヒト血液（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｏｒｐ，Ｃｏｌｍａｒ．ＰＡ）を、９６ウェル「２ｍｌアッセイブロック」（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ ＮＹ）中、ある濃度範囲の試験化合物及び１ｎｇ／ｍｌヒトインターフェロンγ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．，Ｍｉｎｎ．ＭＮ）の存在下または不在下で、３７℃で１８～２０時間インキュベートした。次いで、血液を、ＰＤ－Ｌ１（ＭＩＨ１、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、またはＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）、ＣＤ１４（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）で、暗所で、室温で３０分間染色した。全血／赤血球を、暗所で、３７℃で５分間溶解／固定（溶解緩衝液、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）し、次いで、５分間１６００ＲＰＭで遠心分離した。細胞を染色バッファー（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）中に再懸濁し、９６ウェル丸底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に移した。細胞をＣＤ１４＋（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でゲーティングし、ＰＤ－Ｌ１発現を平均蛍光強度（ＭＦＩ）（ＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）Ｘ－２０）によって決定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７．０ソフトウェアを使用して、化合物の濃度の対数に対する化合物の阻害パーセントの曲線を適合させることによって、ＩＣ５０の決定を行った。
ヒト全血におけるＰＤ－Ｌ１インターナリゼーションを決定するために、正常ヒト血液（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｏｒｐ，Ｃｏｌｍａｒ．ＰＡ）を、９６ウェル「２ｍｌアッセイブロック」（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ ＮＹ）中、ある濃度範囲の試験化合物及び１ｎｇ／ｍｌヒトインターフェロンγ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．，Ｍｉｎｎ．ＭＮ）の存在下または不在下で、３７℃で１８～２０時間インキュベートした。次いで、血液を、ＰＤ－Ｌ１（ＭＩＨ１、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、またはＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）、ＣＤ１４（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）で、暗所で、室温で３０分間染色した。全血／赤血球を、暗所で、３７℃で５分間溶解／固定（溶解緩衝液、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）し、次いで、５分間１６００ＲＰＭで遠心分離した。細胞を染色バッファー（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）中に再懸濁し、９６ウェル丸底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に移した。細胞をＣＤ１４＋（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でゲーティングし、ＰＤ－Ｌ１発現を平均蛍光強度（ＭＦＩ）（ＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）Ｘ－２０）によって決定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７．０ソフトウェアを使用して、化合物の濃度の対数に対する化合物の阻害パーセントの曲線を適合させることによって、ＩＣ５０の決定を行った。
【0202】
実施例Ｅ．ラット及びサルにおけるインビボ薬物動態
インビボ薬物動態実験のために、試験化合物を、静脈内または経口強制飼養を介して、雄のスプラーグドーリーラットまたは雄及び雌のカニクイザルに投与した。静脈内（ＩＶ）投与については、試験化合物を、ラットにはＩＶボーラス、及びサルには５分間または１０分間のＩＶ注入を介して、酸性化生理食塩水中１０％ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）の製剤を使用して、０．５～１ｍｇ／ｋｇで投与した。経口（ＰＯ）投与については、試験化合物を、クエン酸緩衝液（ｐＨ３．５）中の０．５％メチルセルロース中の５％ＤＭＡＣを使用して１．０～３．０ｍｇ／ｋｇで投与した。血液試料を、投与前及び投与後２４時間までの様々な時点で収集した。全ての血液試料を、抗凝固剤としてＥＤＴＡを使用して収集し、血漿試料を得るために遠心分離した。試験化合物の血漿中濃度を、ＬＣ－ＭＳ法によって決定した。測定された血漿濃度を使用して、Ｐｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアプログラム（バージョン７．０、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いる標準的なノンコンパートメント法によってＰＫパラメータを計算した。
インビボ薬物動態実験のために、試験化合物を、静脈内または経口強制飼養を介して、雄のスプラーグドーリーラットまたは雄及び雌のカニクイザルに投与した。静脈内（ＩＶ）投与については、試験化合物を、ラットにはＩＶボーラス、及びサルには５分間または１０分間のＩＶ注入を介して、酸性化生理食塩水中１０％ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）の製剤を使用して、０．５～１ｍｇ／ｋｇで投与した。経口（ＰＯ）投与については、試験化合物を、クエン酸緩衝液（ｐＨ３．５）中の０．５％メチルセルロース中の５％ＤＭＡＣを使用して１．０～３．０ｍｇ／ｋｇで投与した。血液試料を、投与前及び投与後２４時間までの様々な時点で収集した。全ての血液試料を、抗凝固剤としてＥＤＴＡを使用して収集し、血漿試料を得るために遠心分離した。試験化合物の血漿中濃度を、ＬＣ－ＭＳ法によって決定した。測定された血漿濃度を使用して、Ｐｈｏｅｎｉｘ（登録商標）ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアプログラム（バージョン７．０、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いる標準的なノンコンパートメント法によってＰＫパラメータを計算した。
【0203】
ラット及びサルでは、予備のＰＫパラメータを取得するために、試験化合物のカセット投与を行った。
【0204】
雄ビーグル犬を用いたインビボ薬物動態実験は、上に記載される条件下で実行してもよい。
【0205】
実施例の化合物についての実施例Ａ～Ｅからの結果
実施例の化合物を、ＨＴＲＦ ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１結合アッセイ（実施例Ａ）、ＳＨＰアッセイ（実施例Ｂ）、ＮＦＡＴアッセイ（実施例Ｃ）、及び全血インターナリゼーションアッセイ（２４時間）（実施例Ｄ）の各々において評価した。
実施例の化合物を、ＨＴＲＦ ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１結合アッセイ（実施例Ａ）、ＳＨＰアッセイ（実施例Ｂ）、ＮＦＡＴアッセイ（実施例Ｃ）、及び全血インターナリゼーションアッセイ（２４時間）（実施例Ｄ）の各々において評価した。
【0206】
実施例１、２、及び９の化合物についての結果を表１に示す。実施例３、４、７、及び１４の化合物についての結果を表２に示す。実施例５及び６の化合物についての結果を表３に示す。実施例８、１０、１１、及び１３の化合物についての結果を表４に示す。実施例１２、１５、及び１６の化合物についての結果を表５に示す。「ｎｔ」は、未試験である。
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】
【0207】
実施例Ｅに示される条件下で、ラットまたはサルにおける薬物動態についても、実施例の特定の化合物を評価した（表６及び７を参照されたい）。表６及び７は、定常状態における見かけの分布体積（Ｖｓｓ）、血漿からの薬物の見かけの全身クリアランス（Ｃｌ）、排除半減期（ｔ１／２）、最大（ピーク）血漿濃度（Ｃｍａｘ）、時間ゼロから無限大までの血漿濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｉｎｆ）、及びバイオアベイラビリティ（Ｆ）を示す。表６及び表７において、結果は、カセット投与試験からのものである：Ｖｓｓ、Ｃｌ、及びｔ１／２は、１．０ｍｇ／ｋｇのＩＶに基づき、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０－ｉｎｆ、及びＦは、３．０ｍｇ／ｋｇのＰＯに基づく。
【表6】
【表7】
【0208】
実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤのアッセイにおいても、米国特許公開第２０１８０１７９２０２号（‘２０２）からの化合物を試験した（表Ａ１を参照されたい。実施例番号は、‘２０２の開示を参照している）。実施例Ｅに示される条件下で、ラット（３．０ｍｇ／ｋｇでＰＯ）における薬物動態についても、ある特定の化合物を評価した（表Ａ２を参照されたい）。表Ａ２において、結果は、カセット投与試験からのものである：Ｖｓｓ、Ｃｌ、及びｔ１／２は、１．０ｍｇ／ｋｇのＩＶに基づき、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０－ｉｎｆ、及びＦは、３．０ｍｇ／ｋｇのＰＯに基づく。
【0209】
実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤのアッセイにおいても、米国特許公開第２０１８０１７７８７０号（‘８７０）からの化合物を試験した（表Ａ３を参照されたい。実施例番号は、‘８７０の開示を参照している）。実施例Ｅに示される条件下で、ラット（３．０ｍｇ／ｋｇでＰＯ）における薬物動態についても、ある特定の化合物を評価した（表Ａ４を参照されたい）。表Ａ４において、結果は、カセット投与試験からのものである：Ｖｓｓ、Ｃｌ、及びｔ１／２は、１．０ｍｇ／ｋｇのＩＶに基づき、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０－ｉｎｆ、及びＦは、３．０ｍｇ／ｋｇのＰＯに基づく。
【0210】
実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤのアッセイにおいても、米国特許公開第２０１８０１７９１９７号（‘１９７）からの化合物を試験した（表Ａ５を参照されたい。実施例番号は、‘１９７の開示を参照している）。実施例Ｅに示される条件下で、ラット（３．０ｍｇ／ｋｇでＰＯ）における薬物動態についても、ある特定の化合物を評価した（表Ａ６を参照されたい）。表Ａ６において、結果は、カセット投与試験からのものである：Ｖｓｓ、Ｃｌ、及びｔ１／２は、１．０ｍｇ／ｋｇのＩＶに基づき、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０－ｉｎｆ、及びＦは、３．０ｍｇ／ｋｇのＰＯに基づく。
【0211】
米国特許公開第２０１８０１７９２０２号、第２０１８０１７７８７０号、及び第２０１８０１７９１９７号の開示は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【表8】
【表9】
【表10】
【表11】
【表12】
【表13】
【0212】
本明細書で説明されるものに加えて、本発明の様々な修正は、前述の説明から当業者には明らかとなるであろう。かかる修正はまた、添付の特許請求の範囲内に該当することが意図される。本出願において引用される全ての特許、特許出願、及び刊行物を含むが、これらに限定されない各参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】