(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-11-29
(54)【発明の名称】減量の改善及び維持のための組成物及び方法
(51)【国際特許分類】
A23L 33/175 20160101AFI20221121BHJP
【ＦＩ】
A23L33/175
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022515930
(86)(22)【出願日】2020-09-17
(85)【翻訳文提出日】2022-03-10
(86)【国際出願番号】 EP2020075930
(87)【国際公開番号】W WO2021058358
(87)【国際公開日】2021-04-01
(31)【優先権主張番号】19198863.3
(32)【優先日】2019-09-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】590002013
【氏名又は名称】ソシエテ・デ・プロデュイ・ネスレ・エス・アー
(74)【代理人】
【識別番号】100088155
【弁理士】
【氏名又は名称】長谷川 芳樹
(74)【代理人】
【識別番号】100107456
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 成人
(74)【代理人】
【識別番号】100162352
【弁理士】
【氏名又は名称】酒巻 順一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100140453
【弁理士】
【氏名又は名称】戸津 洋介
(72)【発明者】
【氏名】マーティン， フランソア‐ピエール
(72)【発明者】
【氏名】ハーガー， ヨルク
(72)【発明者】
【氏名】カラヨル， ジェローム
(72)【発明者】
【氏名】ヴァルセシア， アルマンド
【テーマコード（参考）】
4B018
【Ｆターム（参考）】
4B018LB10
4B018MD19
4B018ME01
4B018ME14
(57)【要約】
本発明は、減量のための食事介入に使用する、又は、体重維持、特に食事介入後、好ましくは低カロリー食介入後の体重維持に使用する、栄養組成物を提供するものである。栄養組成物は、プロリン、ヒスチジン、グリシン、及び／若しくは、ヒドロキシプロリンからなる群から選択される、１種以上のアミノ酸、又はそれらの組み合わせを含み、カロリー制限された食事介入のみによる減量に耐性のある肥満対象の減量を助けるのに使用可能である。また、本発明の栄養組成物は、特に食事介入後の減量維持を助けるのに使用可能である。
【選択図】 なし
【選択図】 なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
減量に使用する栄養組成物であって、プロリン、ヒスチジン、グリシン、及び／若しくは、ヒドロキシプロリン、又はこれらの混合物からなる群から選択された１種以上のアミノ酸を含む、栄養組成物。
【請求項2】
体重維持に使用する栄養組成物であって、プロリン、ヒスチジン、グリシン、及び／若しくは、ヒドロキシプロリン、又はこれらの混合物からなる群から選択された１種以上のアミノ酸を含む、栄養組成物。
【請求項3】
低カロリー食介入中の減量又は低カロリー食介入後の体重維持に使用する栄養組成物であって、プロリン、ヒスチジン、グリシン、及び／若しくは、ヒドロキシプロリン、又はこれらの混合物からなる群から選択された１種以上のアミノ酸を含む、請求項１又は２に記載の栄養組成物。
【請求項4】
前記低カロリー食介入が、成人に関しては、６００ｋｃａｌ／日～１５００ｋｃａｌ／日を最大１２週間までとするものである、請求項３に記載の栄養組成物。
【請求項5】
前記栄養組成物が、少なくともプロリンを含有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための栄養組成物。
【請求項6】
前記栄養組成物が、少なくともプロリン及びヒスチジンを含有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための栄養組成物。
【請求項7】
前記栄養組成物が、少なくともプロリン、ヒスチジン、及びグリシンを含有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための栄養組成物。
【請求項8】
前記栄養組成物が、少なくともプロリン、ヒスチジン、グリシン、及びヒドロキシプロリンを含有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための栄養組成物。
【請求項9】
前記栄養組成物が、低カロリー食介入後の対象において脂肪量の減少を改善する、請求項１～８のいずれか一項に記載の栄養組成物。
【請求項10】
前記栄養組成物が、低カロリー食介入後の対象においてＢＭＩを改善する、請求項１～８のいずれか一項に記載の栄養組成物。
【請求項11】
前記栄養組成物が、低カロリー食介入後の対象において脂肪量の減少を維持する、請求項１～８のいずれか一項に記載の栄養組成物。
【請求項12】
前記栄養組成物が、低カロリー食介入後の対象においてＢＭＩを維持する、請求項１～８のいずれか一項に記載の栄養組成物。
【請求項13】
前記１種以上のアミノ酸が、食事耐性のある肥満対象又は減量耐性のある肥満対象に対して、同時、連続的、又は別個に投与される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用のための栄養組成物。
【請求項14】
前記１種以上のアミノ酸が、食事耐性のある肥満対象又は減量耐性のある肥満対象に対して、ダイエット製品での低カロリー食介入とともに同時に投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の使用のための栄養組成物。
【請求項15】
（ｉ）ダイエット製品、及び／又は、（ｉｉ）請求項１～１４のいずれか一項に記載の１種以上のアミノ酸を含有する前記栄養製品、及び、（ｉｉｉ）食事耐性のある肥満対象若しくは減量耐性のある肥満対象に対する同時、連続的、若しくは別個の投与にこれらを使用する際の指示、を含む、パーツのキット。
【請求項16】
必要のある対象のＢＭＩを低減する方法であって、請求項１～１４のいずれか一項に記載の１種以上のアミノ酸を含む栄養組成物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項17】
減量後の対象のＢＭＩを維持する方法であって、請求項１～１４のいずれか一項に記載の１種以上のアミノ酸を含む栄養組成物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項18】
必要のある対象において脂肪量を低減する方法であって、請求項１～１４のいずれか一項に記載の１種以上のアミノ酸を含む栄養組成物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項19】
減量後の対象の脂肪量を維持する方法であって、請求項１～１４のいずれか一項に記載の１種以上のアミノ酸を含む栄養組成物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、減量のための食事介入、又は、特に食事介入、好ましくは低カロリー食介入後の体重維持に使用される栄養組成物を提供するものである。栄養組成物は、カロリー制限食による介入のみでの減量に耐性のある肥満対象の減量を補助するのに使用可能な、プロリン、ヒスチジン、グリシン、及び／若しくは、ヒドロキシプロリンからなる群から選択される、１種以上のアミノ酸、又はそれらの組み合わせを含む。また、本発明の栄養組成物は、特に食事介入後の減量維持を補助するのに使用可能である。
【背景技術】
【0002】
肥満は、世界の多くの地域で蔓延している慢性的な代謝異常であり、２型糖尿病、心臓血管疾患、脂質異常症、及びある種のがん等、深刻な併存疾患の主な危険因子である（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎ Ｔｅｃｈ Ｒｅｐ Ｓｅｒ．２０００；８９４：ｉ－ｘｉｉ，１～２５３）。
【0003】
長い間、低カロリー食介入は減量に非常に有効であり得るものであること、またこの減量は概して肥満関連性共存症、特に２型糖尿病のリスクを改善することが認識されてきた。経験的データが示唆するところによれば、初期体重の少なくとも１０％を減量すると、肥満関連の併存疾患のリスクがかなり減少する（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎ Ｔｅｃｈ Ｒｅｐ Ｓｅｒ．２０００；８９４：ｉ－ｘｉｉ，１～２５３）。
【0004】
しかしながら、減量能力は、対象間で非常に様々である。いくつかの研究では、一定の割合の人が、カロリー制限又は低カロリー食による減量に成功しないことが示されている（Ｇｈｏｓｈ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ，２０１１，１９（２）：４５７～４６３）。これにより、現実的でない減量への期待が転じて、食事介入の不遵守、ドロップアウト、そして大抵は失敗が生じる。実際のところ、複数の研究において、同様のＢＭＩで、かつ同じ標準化減量プログラムを経験しており、よく遵守した対象の減量において、１０倍の変動があることが示されている。これらの観察から、肥満減量耐性のある肥満の表現型の定義がなされている（Ｈａｒｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，（２００２）５１：２４５９－２４６６）。
【0005】
いくつかの研究では、減量耐性のある肥満の表現型、又は食事耐性のある肥満表現型であると予測される対象では、肥満症治療手術が検討され得ると提案している。肥満症治療手術には、栄養摂取、及び／又は、吸収を低減するために消化管に改変を加えることで肥満を治療する、様々な外科的処置が含まれる。
【0006】
明らかに、減量耐性のある肥満又は食事耐性のある肥満の対象のために、より簡便で、且つ、より低侵襲の組成物及び方法が必要とされている。
【0007】
［発明の概要］
栄養組成物
いくつかの実施形態において、組成物、特に、食事介入中の減量、又は、食事介入後の体重維持に使用する栄養組成物を提供する。好適な実施形態において、食事介入は低カロリー食である。
栄養組成物
いくつかの実施形態において、組成物、特に、食事介入中の減量、又は、食事介入後の体重維持に使用する栄養組成物を提供する。好適な実施形態において、食事介入は低カロリー食である。
【0008】
一実施形態において、栄養組成物は、食事介入中の減量、又は、食事介入後の体重維持に使用するための１種以上のアミノ酸を含む。好適な実施形態において、食事介入は、低カロリー食である。
【0009】
一実施形態において、栄養組成物は、食事介入中の減量、又は、食事介入後の体重維持に使用するための、プロリン、ヒスチジン、グリシン、及び／若しくは、ヒドロキシプロリン、又はこれらの混合物からなる群から選択された１つ以上のアミノ酸を含む。好適な実施形態において、食事介入は、低カロリー食である。
【0010】
一実施形態において、栄養組成物は、食事介入中の減量、又は、食事介入後の体重維持に使用するための、少なくともプロリンを含有する。好適な実施形態において、食事介入は、低カロリー食である。
【0011】
一実施形態において、栄養組成物は、食事介入中の減量、又は、食事介入後の体重維持に使用するための、少なくともプロリン及びヒスチジンを含有する。好適な実施形態において、食事介入は、低カロリー食である。
【0012】
一実施形態において、栄養組成物は、食事介入中の減量、又は、食事介入後の体重維持に使用するための、少なくともプロリン、ヒスチジン、及びグリシンを含有する。好適な実施形態において、食事介入は、低カロリー食である。
【0013】
一実施形態において、栄養組成物は、食事介入中の減量、又は、食事介入後の体重維持に使用するための、少なくともプロリン、ヒスチジン、グリシン、及びヒドロキシプロリンを含有する。好適な実施形態において、食事介入は、低カロリー食である。
【0014】
好適な実施形態において、本発明の栄養組成物は、食事介入後の対象において脂肪量の減少を改善する。好適な実施形態において、食事介入は、低カロリー食である。
【0015】
他の好適な実施形態において、本発明の栄養組成物は、食事介入後の対象においてＢＭＩを改善する。好適な実施形態において、食事介入は、低カロリー食である。
【0016】
さらに好適な実施形態において、本発明の栄養組成物は、食事介入後の対象において脂肪量の減少を維持する。好適な実施形態において、食事介入は、低カロリー食である。
【0017】
他の好適な実施形態において、本発明の栄養組成物は、食事介入後の対象において、ＢＭＩを維持する。好適な実施形態において、食事介入は、低カロリー食である。
【0018】
他の実施形態において、１種以上のアミノ酸を含有する栄養組成物は、（ｉ）脂肪源と、（ｉｉ）炭水化物源と、（ｉｉｉ）タンパク質源とを含むダイエット製品において配合され、ともに投与される。
【0019】
一実施形態において、１種以上のアミノ酸を含有する栄養組成物は、対象に対して、同時、連続的、又は別個に投与される。
【0020】
他の実施形態において、１つ以上のアミノ酸を含有する栄養組成物は、（ｉ）脂肪源と、（ｉｉ）炭水化物源と、（ｉｉｉ）タンパク質源とを含むダイエット製品において配合され、ともに投与される。
【0021】
一実施形態において、本発明の１種以上のアミノ酸を含む本発明の栄養組成物を含有するダイエット製品の栄養製剤は、低カロリー食介入中の対象の一日当たりの平均カロリー摂取量の４０％以上を提供する。
【0022】
一実施形態において、本発明の１種以上のアミノ酸を含む本発明の栄養組成物を含有するダイエット製品の栄養製剤は、低カロリー食介入中の対象の一日当たりの平均カロリー摂取量の７０％以上を提供する。
【0023】
一実施形態において、本発明の１種以上のアミノ酸を含む本発明の栄養組成物を含有するダイエット製品の栄養製剤は、低カロリー食介入中の対象の一日当たりの平均カロリー摂取量の８０％以上を提供する。
【0024】
一実施形態において、本発明の１種以上のアミノ酸を含む本発明の栄養組成物を含有するダイエット製品の栄養製剤は、低カロリー食介入中の対象の一日当たりの平均カロリー摂取量の９０％以上を提供する。
【0025】
一実施形態において、本発明の１種以上のアミノ酸を含む本発明の栄養組成物を含有するダイエット製品の栄養製剤は、低カロリー食介入中に、対象の一日当たりの平均カロリー摂取量の１００％を提供する。
【0026】
一実施形態において、対象の一日当たりの平均カロリー摂取量は、低カロリー食介入中に約６００ｋｃａｌ～約１５００ｋｃａｌである。
【0027】
他の実施形態において、本発明の１種以上のアミノ酸を含有する栄養組成物は、（ｉ）脂肪源と、（ｉｉ）炭水化物源と、（ｉｉｉ）タンパク質源とともにダイエット製品に配合され、減量した体重を維持するのを助けるために減量後に提供される。
【0028】
一実施形態において、本発明の１種以上のアミノ酸を含む本発明の栄養組成物を含有するダイエット製品の栄養製剤は、低カロリー食介入後の体重維持期間中の対象の、一日当たりのカロリー摂取量の４０％を提供する。
【0029】
一実施形態において、本発明の１種以上のアミノ酸を含む本発明の栄養組成物を含有するダイエット製品の栄養製剤は、低カロリー食介入後の体重維持期間中の対象の、一日当たりのカロリー摂取量の３０％を提供する。
【0030】
一実施形態において、本発明の１種以上のアミノ酸を含む本発明の栄養組成物を含有するダイエット製品の栄養製剤は、低カロリー食介入後の体重維持期間中の対象の、一日当たりのカロリー摂取量の２０％を提供する。
【0031】
一実施形態において、本発明の１種以上のアミノ酸を含む本発明の栄養組成物を含有するダイエット製品の栄養製剤は、低カロリー食介入後の体重維持期間中の対象の、一日当たりのカロリー摂取量の１０％を提供する。
【0032】
他の 実施形態において、理想の体重を達成した後、対象は、体重維持期間中に最大で約２６週間まで、本発明の１種以上のアミノ酸を含む本発明の栄養組成物を含有するダイエット製品の栄養製剤を摂取してもよい。
【0033】
一実施形態において、栄養組成物は、食事介入中、又は、食事介入後の体重維持期間中、対象の一日当たりの平均プロリン摂取量のうち１ｇ～１０ｇを提供する。
【0034】
一実施形態において、栄養組成物は、食事介入中、又は、食事介入後の体重維持期間中、対象の一日当たりの平均ヒスチジン摂取量のうち１ｇ～１０ｇを提供する。
【0035】
一実施形態において、栄養組成物は、食事介入中、又は、食事介入後の体重維持期間中、対象の一日当たりの平均グリシン摂取量のうち１ｇ～１０ｇを提供する。
【0036】
一実施形態において、栄養組成物は、食事介入中、又は、食事介入後の体重維持期間中、対象の一日当たりのヒドロキシプロリン摂取量のうち１ｇ～１０ｇを提供する。
【0037】
一実施形態において、対象は、食事介入に先立って、食事耐性のある肥満、又は、減量耐性のある肥満であると診断されており、本発明の栄養組成物を必要としている。
【0038】
一実施形態において、対象は、血中、特に、赤血球中のアミノ酸のレベル、すなわち、プロリン、ヒスチジン、グリシン、及び／若しくは、ヒドロキシプロリンのレベルを測定することにより、食事介入に先立って、食事耐性のある肥満、又は、減量耐性のある肥満であると診断されており、これらのいずれかの値が参照値を下回るとき、対象は、食事耐性、又は、減量耐性のリスクがあるものとみなされ得る。
【0039】
アミノ酸
いくつかの実施形態において、本発明の栄養組成物は、プロリン、ヒスチジン、グリシン、及び／若しくは、ヒドロキシプロリンからなる群から選択された１種以上のアミノ酸を含む。
いくつかの実施形態において、本発明の栄養組成物は、プロリン、ヒスチジン、グリシン、及び／若しくは、ヒドロキシプロリンからなる群から選択された１種以上のアミノ酸を含む。
【0040】
方法及び使用
一実施形態において、本発明の栄養組成物は、低カロリー食介入中の減量における使用に好適である。
一実施形態において、本発明の栄養組成物は、低カロリー食介入中の減量における使用に好適である。
【0041】
一実施形態において、栄養組成物は、低カロリー食介入中の脂肪量減少の改善における使用に好適である。
【0042】
他の実施形態において、栄養組成物は、低カロリー食介入中のＢＭＩの改善における使用に好適である。
【0043】
一実施形態において、栄養組成物は、食事介入後の減量維持における使用に好適である。
【0044】
一実施形態において、栄養組成物は、食事介入後の脂肪量減少の維持における使用に好適である。
【0045】
他の実施形態において、栄養組成物は、食事介入後のＢＭＩの維持における使用に好適である。
【0046】
一実施形態において、食事介入は、低カロリー食の一部として本発明の栄養組成物を投与することである。
【0047】
一実施形態において、低カロリー食には、脂肪摂取の減少が含まれる。
【0048】
一実施形態において、低カロリー食には、低脂肪食品の摂取の増加が含まれる。
【0049】
一実施形態において、本発明の栄養組成物及び低カロリー食は、一日当たりに平均６００～約１５００ｋｃａｌを対象に提供する。
【0050】
一実施形態において、低カロリー食は、低カロリー食の投与前の一日当たりの平均カロリー摂取量と比較して、一日当たり平均１０％以上、カロリー摂取を低減する。
【0051】
一実施形態において、低カロリー食は、低カロリー食の投与前の一日当たりの平均カロリー摂取量と比較して、一日当たり平均１５％以上、カロリー摂取を低減する。
【0052】
一実施形態において、低カロリー食は、低カロリー食の投与前の一日当たりの平均カロリー摂取と比較して、一日当たりに平均２０％以上、カロリー摂取を低減する。
【0053】
一実施形態において、低カロリー食は、低カロリー食の投与の直前２週間の一日当たりの平均カロリー摂取量と比較して、カロリー摂取を低減する。
【0054】
一実施形態において、低カロリー食は、最大で１２週間までの期間にわたって投与される。他の実施形態において、低カロリー食は、最大で６～１２週間までの期間にわたって投与される。
【0055】
本発明の組成物、特に、体重耐性のある （ｗｅｉｇｈｔ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）肥満の対象、又は食事耐性のある肥満の対象に好適な形態で栄養組成物の投与を行うための、本発明の栄養組成物を作製する方法を提供する。
【0056】
一実施形態において、本発明の栄養組成物を使用して減量する方法は、食事介入中の脂肪量の減少、及び、ＢＭＩの改善にも好適である。
【0057】
一実施形態において、本発明の栄養組成物を使用して減量する方法は、食事耐性のある肥満対象、又は、減量耐性のある肥満対象に、低カロリー食を投与するのに好適である。
【0058】
本発明の方法は、対象が、減量の達成、又は、減量の維持のために、本発明の組成物を必要としているのかを判定すべく、対象の１つ以上の身体計測の尺度（ａｎｔｈｒｏｐｏｍｅｔｒｉｃ ｍｅａｓｕｒｅｓ）、及び／又はライフスタイル特性を判定することを更に含んでもよい。
【0059】
身体計測の尺度は、性別、体重、身長、年齢からなる群から選択されてもよい。
【0060】
ライフスタイル特性は、例えば、対象が喫煙者又は非喫煙者のいずれであるか、対象が推奨される一日摂取量を平均的に超えてアルコールを摂取するか、又は対象が推奨される一日運動レベルを平均的に下回るかであってもよい。
【0061】
また、１つ以上の食事介入を最適化する方法であって、対象が１つ以上の食事介入によって達成可能な減量についての素因、及び／又は、対象が１つ以上の食事介入後の対象において達成可能な減量維持についての素因を評価することと、この対象に１つ以上の食事介入を適用することと、を含む方法を提供する。
【0062】
一実施形態において、食事介入は低カロリー食である。
【0063】
本発明の他の態様では、減量を成し遂げることが予想される対象にダイエット製品が投与される、減量プログラムにおける使用のための低カロリー食が提供される。
【0064】
他の態様では、減量又は体重維持を成し遂げることが予測される対象にダイエット製品が投与される、減量のための低カロリー食の一部としての使用のためのダイエット製品が提供される。
【0065】
他の態様では、体重維持及び減量のいずれをも成し遂げることが予測される対象にダイエット製品が投与される、減量のための低カロリー食の一部としての使用のためのダイエット製品が提供される。
【0066】
他の態様では、体重維持、及び／又は、減量を成し遂げることが予測される対象にダイエット製品が投与される、肥満又は肥満関連障害の治療に使用するためのダイエット製品が提供される。
【0067】
一実施形態において、ダイエット製品には、Ｏｐｔｉｆａｓｔ（登録商標）又はＭｏｄｉｆａｓｔ（登録商標）に、本発明の１種以上のアミノ酸を添加したものが含まれる。
【0068】
パーツのキット
本発明による使用のためのパーツのキットであって、当該キットが、パーツとして（ｉ）ダイエット製品、（ｉｉ）本発明の１種以上のアミノ酸を含有する栄養組成物、及び（ｉｉｉ）これらの使用のための指示と、を含む、キットを提供する。
本発明による使用のためのパーツのキットであって、当該キットが、パーツとして（ｉ）ダイエット製品、（ｉｉ）本発明の１種以上のアミノ酸を含有する栄養組成物、及び（ｉｉｉ）これらの使用のための指示と、を含む、キットを提供する。
【0069】
一実施形態において、ダイエット製品は、（ｉ）脂肪源、（ｉｉ）炭水化物源、及び（ｉｉｉ）タンパク質源、のうちの１つ以上を含む。
【0070】
一実施形態において、ダイエット製品は、（ｉ）脂肪源、（ｉｉ）炭水化物源、及び（ｉｉｉ）タンパク質源のうちの２つ以上を含む。
【0071】
一実施形態において、（ｉ）ダイエット製品と、（ｉｉ）１種以上のアミノ酸を含有する栄養組成物と、（ｉｉｉ）これらの使用のための指示と、を含むパーツのキットは、食事耐性のある肥満対象、又は、減量耐性のある肥満対象に対して、同時、連続的、又は別個に投与される。
【0072】
一実施形態において、１種以上のアミノ酸を含有する栄養組成物は、対象に同時、連続的、又は別個に投与される特定の１種以上のアミノ酸とともに投与される。
【0073】
他の実施形態において、１種以上のアミノ酸を含有する栄養組成物は、（ｉ）脂肪源と、（ｉｉ）炭水化物源と、（ｉｉｉ）タンパク質源とを含有するダイエット製品中にともに配合されて、投与される。
【0074】
一実施形態において、キットは、食事介入中、特に、低カロリー食介入中の減量の改善において使用される。
【0075】
一実施形態において、キットは、食事介入後、特に、低カロリー食介入後の減量の維持において使用される。
【0076】
本発明のパーツのキットを作成する方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【0077】
パーセンテージは全て、特に明記しない限り組成物の総重量に対する重量によるものとする。同様に、比は全て、特に明記しない限り重量によるものとする。ｐＨについての参照がなされる場合には、値は標準的な装置により２５℃にて測定されるｐＨに相当する。本明細書で使用するとき、「約」、「およそ」、及び「実質的に」は、数値範囲内、例えば、参照数字の－１０％から＋１０％の範囲内、好ましくは－５％から＋５％の範囲内、より好ましくは、参照数字の－１％から＋１％の範囲内、最も好ましくは参照数字の－０．１％から＋０．１％の範囲内の数を指すものと理解される。
【0078】
さらに、本明細書における全ての数値範囲は、その範囲内の全ての整数（ｉｎｔｅｇｅｒｓ）、整数（ｗｈｏｌｅ）又は分数、を含むものと理解されたい。さらに、これらの数値範囲は、この範囲内の任意の数又は数の部分集合を対象とする請求項をサポートすると解釈されたい。例えば、１～１０という開示は、１～８、３～７、１～９、３．６～４．６、３．５～９．９などの範囲をサポートするものと解釈されたい。
【0079】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、別途文脈が明らかに示していない限り、単数形の単語は複数形を含む。したがって、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」には、概してそれぞれの用語の複数形が包含される。例えば、「原材料（ａｎ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）」又は「方法（ａ ｍｅｔｈｏｄ）」と言及する際は、複数の、かかる「原材料」又は「方法」が含まれる。「Ｘ及び／又はＹ」という文脈で使用される用語「及び／又は」は、「Ｘ」若しくは「Ｙ」又は「Ｘ及びＹ」と解釈されるべきである。同様に、「Ｘ又はＹのうちの少なくとも１つ」は、「Ｘ」若しくは「Ｙ」又は「Ｘ及びＹの両方」と解釈されるべきである。
【0080】
同様に、「含む／構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む／構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、及び「含む／構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、排他的ではなく、他を包含し得るものとして解釈されるべきである。同様にして、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「又は（ｏｒ）」は全て、このような解釈が文脈から明確に妨げられない限りは他を包含し得るものであると解釈される。しかし、本開示により提供される実施形態は、本明細書で具体的に開示されない任意の要素を含まない場合がある。したがって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を用いて規定される実施形態の開示は、開示される構成要素「を本質的に含む」、及び「を含む」実施形態の開示でもある。「を本質的に含む」とは、実施形態が、特定の構成要素を５０重量％超、好ましくは特定の構成要素を少なくとも７５重量％、より好ましくは特定の構成要素を少なくとも８５重量％、最も好ましくは特定の構成要素を少なくとも９５重量％、例えば、特定の構成要素を少なくとも９９重量％含むことを意味する。
【0081】
本明細書で使用するとき、用語「例（ｅｘａｍｐｌｅ）」は、特に、後に用語の列挙が続く場合に、単に例示的なものであり、かつ説明のためのものであり、排他的又は包括的なものであるとみなすべきではない。本明細書で開示される全ての実施形態は、特に明示的に示されない限り、本明細書で開示される任意の別の実施形態と組み合わせることができる。
【0082】
相対的な用語である「改善された」、「増加した」、及び「増強された」等は、本発明の１種以上のアミノ酸を含まないこと、又は、この１種以上のアミノ酸が少ないこと以外は同一の組成物に対する、１種以上のアミノ酸のいずれをも含む組成物の効果をいうものである。
【0083】
「ダイエット製品」及び「栄養組成物」及び「栄養製剤」という用語は、ヒト等の個体によって摂取されることが意図され、この個体に少なくとも１種の栄養素を提供する、本発明の少なくとも１つのアミノ酸を含む製品又は組成物を意味する。本明細書に記載の多くの実施形態を含む本開示の組成物は、本明細書に記載の必須成分（ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｅｌｅｍｅｎｔｓ）及び制限に加え、本明細書に記載の、又は食事療法に有用な、任意の追加の若しくは任意選択的な原材料、構成成分、又は制限を含んでよく、これらから構成されてよく、又は本質的にこれらから構成されてよい。
【0084】
本明細書で使用するとき、「完全栄養」は、その組成物が投与される動物にとって、唯一の栄養源とするのに十分な、十分な種類及びレベルの主要栄養素（タンパク質、脂質及び炭水化物）及び微量栄養素を含有する。個体は、このような完全栄養組成物から、個体が必要とする栄養分の１００％を受容可能である。
【0085】
「動物」としては、齧歯類動物、水生哺乳動物、イヌ及びネコなどの飼養動物、ヒツジ、ブタ、ウシ及びウマなどの家畜、並びにヒトを含むがこれらに限定されない哺乳動物が挙げられるが、これらに限定されない。「動物」、「哺乳動物」、又はこれらの複数形が用いられる場合、これらの用語には、本節の文脈により効果が示され得る、又は示されるように意図され得るあらゆる動物が当てはまる。本明細書で使用するとき、用語「対象／被験者」又は「患者」は、本明細書で定義される治療を受けている又は治療を受ける予定の動物、例えば、哺乳動物、好ましくはヒトを含むと理解される。本明細書で使用するとき、「個体」及び「患者」という用語は、多くの場合、ヒトを指して使用されるが、本開示はヒトに限定されない。
【0086】
したがって、「対象／被験者」、「個体」及び「患者」という用語は、本明細書で開示される方法及び組成物が有益となり得る任意の動物、哺乳動物又はヒトを指す。
【0087】
組成物及びその使用
「組成物」、特に、「栄養組成物」、及び／又は、「栄養製剤」を本発明のアミノ酸を含有する「ダイエット製品」に含ませることは、食事介入中の減量の改善及び減量後の体重維持における使用に好適である。減量は、当業者に既知の任意の技術によって測定可能である。
「組成物」、特に、「栄養組成物」、及び／又は、「栄養製剤」を本発明のアミノ酸を含有する「ダイエット製品」に含ませることは、食事介入中の減量の改善及び減量後の体重維持における使用に好適である。減量は、当業者に既知の任意の技術によって測定可能である。
【0088】
本明細書において規定される「減量」とは、体重（例えば、単位はキログラム）、ボディマス指数（ｋｇｍ－２）、ウエスト－ヒップ比（例えば、単位はセンチメートル）、脂肪量（例えば、単位はキログラム）、ヒップ周り（例えば、単位はセンチメートル）、又は腰囲（例えば、単位はセンチメートル）等のパラメータの減少をいうものであってもよい。
【0089】
減量は、介入開始時（例えば、本発明による介入を用いるとき）の前述のパラメータの値から、介入終了時の前述のパラメータのうちの１つ以上の値を差し引くことによって計算されてもよい。
【0090】
減量度は、前述の体重の表現型パラメータ（例えば、対象の体重（例えば、単位はキログラム）又はボディマス指数（ｋｇｍ－２）の変化率）のうちの１つの変化率として表現されてもよい。例えば、対象は、その初期体重の少なくとも１０％、初期体重の少なくとも８％、又は初期体重の少なくとも５％を減量してもよい。単なる一例として、対象は、初期体重の５～１０％を減量してもよい。
【0091】
一実施形態において、減量の程度が初期体重の少なくとも１０％である場合、肥満関連併存症のリスクが大幅に低下する。
【0092】
本明細書において定義される「減量を維持する」とは、体重（例えば、単位はキログラム）、ボディマス指数（ｋｇｍ－２）、ウェスト－ヒップ比（例えば、単位はセンチメートル）、脂肪量（例えば、単位はキログラム）、ヒップ周り（例えば、単位はセンチメートル）、又は腰囲（例えば、単位はセンチメートル）等のパラメータの維持、又は、食事介入等の介入後の脂肪量の維持をいうものであり得る。
【0093】
典型的には、減量の維持は、減量の達成期間後に生じる。
【0094】
一態様によると、本発明は、減量期間後の健康な身体組成を維持するための、本発明の栄養組成物の非治療的使用を提供する。
【0095】
体重維持度は、一定期間中の、前述のパラメータのうちの１つ以上における変化を判定することによって計算されてもよい。この期間は、例えば、少なくとも１２、１５、２０、２６、３０、３６、４０、４６、又は５０週間であってもよい。
【0096】
体重維持度は、減量達成後の期間中に再増加した体重として表してもよく、例えば、減量達成中の減量に関するパーセンテージとして表してもよい。
【0097】
一態様によると、本発明は、対象における減量の達成又は維持に使用するため、栄養組成物、及び／又は、栄養製剤を本発明のダイエット製品に含ませることを提供する。
【0098】
栄養組成物、及び／又は、栄養製剤を本発明のダイエット製品に含ませることは、脂肪量の減少とＢＭＩとを改善することもでき、これらは、当業者に既知の任意の技術によって測定可能である。
【0099】
対象
本発明の対象は、好ましくは哺乳動物である。好適な実施形態において、対象は、ヒトである。あるいは、対象は、ヒト以外の哺乳動物、例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、又はブタなどであってもよい。一実施形態において、対象は、イヌ又はネコなどのコンパニオンアニマルである。
本発明の対象は、好ましくは哺乳動物である。好適な実施形態において、対象は、ヒトである。あるいは、対象は、ヒト以外の哺乳動物、例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、又はブタなどであってもよい。一実施形態において、対象は、イヌ又はネコなどのコンパニオンアニマルである。
【0100】
「過体重」は、２５～３０のＢＭＩを有する成人のヒトに対して定義される。「ボディマス指数」、すなわち「ＢＭＩ」は、体重のキログラム値を身長のメートル値の二乗で除算した比率を意味する。「肥満」とは、動物、特にヒト及び他の哺乳動物の脂肪組織に蓄えられた天然のエネルギー貯蔵量が、特定の健康状態又は死亡率の増加に関係する点まで増加した状態である。「肥満」は、３０超のＢＭＩを有する成人のヒトに対して定義される。成人に関し、「正常体重」は、ＢＭＩ１８．５～２５であるとして定義されるのに対し、「低体重」は、ＢＭＩ１８．５未満であるとして定義され得る。
【0101】
肥満関連疾患は、肥満個体において発症リスクが上昇する任意の状態を指す。
【0102】
肥満関連疾患は、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、脳卒中、高コレステロール、循環器疾患、インスリン抵抗性、冠動脈心疾患、内臓脂肪症候群、高血圧、又は脂肪肝であってもよい。
【0103】
本明細書に記載の使用のための栄養組成物は、対象における脂肪量の低減、及び除脂肪量の実質的な維持に使用されてもよい。
【0104】
「脂肪量」とは、対象の身体のうち脂肪から構成される部分をいう。脂肪量は、多様な方法、例えば、キャリパーによる皮下脂肪厚の測定、二重エネルギーＸ線吸収測定法、ＣＴスキャン若しくはＭＲＩスキャン、又は生体電気インピーダンス分析を用いて測定することができる。
【0105】
脂肪量の減量は、脂肪量が少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、又は少なくとも５０％減量されることを意味し得る。
【0106】
「除脂肪量」又は「除脂肪体重」は、総体重と身体脂肪重量との間の差として定義される、身体組成の部分をいう。これは、身体脂肪は除いて、骨、筋肉、血液、皮膚、及び他のものを含む全ての臓器の質量を計量することを意味する。除脂肪体重の維持は、最適な代謝、正常な身体活動、及び良好な健康に重要である。
【0107】
実質的な除脂肪量の維持は、例えば、介入後又は介入中の除脂肪量の変化が、７％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、又は１％未満であることを意味し得る。
【0108】
好ましくは、主要な減量は、除脂肪部分ではなく、除脂肪部分以外の質量の減少又は脂肪質量の減少によるものである。
【0109】
本発明における対象は、好ましくは、食事耐性のある肥満又は減量耐性のある肥満である。「食事耐性のある肥満」又は「減量耐性のある肥満」とは、食事介入の開始後６週間において、対象群のうち減量率の最も低い五分位の対象と定義することができる（Ｈａｒｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００２）。
【0110】
減量の程度をＢＭＩ単位数の低下によって表すのが好ましく、ここで、ＢＭＩの低下＝（（ＢＭＩ１－ＢＭＩ２）＊１００）／ＢＭＩ１であり、ＢＭＩ１は食事介入前の対象のボディマス指数であり、ＢＭＩ２は食事介入後の対象に予測されるボディマス指数である。
【0111】
食事介入
「食事介入」という用語は、対象に適用される外部要因であって、対象の食生活に変化をもたらすものを意味すると解される。好ましくは、食事介入は低カロリー食である。
「食事介入」という用語は、対象に適用される外部要因であって、対象の食生活に変化をもたらすものを意味すると解される。好ましくは、食事介入は低カロリー食である。
【0112】
「低カロリー食」は、約６００～約１５００ｋｃａｌ／日の平均カロリー摂取量を含み、平均約６００～約１２００ｋｃａｌ／日であることがより好ましく、平均約７００～約９００ｋｃａｌ／日であることがより好ましく、平均約８００ｋｃａｌ／日であることが最も好ましい。
【0113】
一実施形態において、低カロリー食には、一日当たりの所定量の野菜が含まれてもよく、好ましくは、約４００ｇ／日までの野菜、例えば、約２００ｇ／日までの野菜が含まれる。低脂肪食品としては、全粒粉の穀粉及びパン、ポリッジオーツ、高繊維ブレックファストシリアル、玄米及び全粒粉パスタ、野菜及び果物、乾燥した豆及びレンズ豆、ベークドポテト、ドライフルーツ、クルミ、白身魚、ニシン、サバ、イワシ、燻製の魚、マイワシ、サーモン、及び脂肪の少ないホワイトミートが挙げられる。
【0114】
低カロリー食には、少なくとも１つの「ダイエット製品」の投与が含まれてもよい。「ダイエット製品」は、食事代替製品、又は例えば、対象の食欲を抑制し得る補助食品として配合されてもよい。ダイエット製品には、食品、飲料製品、ペットフード製品、フードサプリメント、ニュートラシューティカルズ、食品添加物、又は栄養配合品が含まれてもよい。
【0115】
一実施形態において、ダイエット製品には、例えば、Ｏｐｔｉｆａｓｔ（登録商標）又はＭｏｄｉｆａｓｔ（登録商標）が含まれてもよい。
【0116】
「ダイエット製品」には、エネルギーの総摂取量が約２．５ＭＪ（６００ｋｃａｌ／日）となるように、３ポーションの非デンプン質の野菜を補充してもよい。ダイエット製品には、１日当たり少なくとも２Ｌの水、又はエネルギーを含まない他の飲料を更に補充してもよい。
【0117】
他の実施形態において、「ダイエット製品」には、例えば、本発明のアミノ酸の栄養組成物と、少なくとも４６．４％までの炭水化物、３２．５％のタンパク質、及び２０．１％の脂質、ビタミン、ミネラル、及び微量元素とが含まれる栄養製剤が含まれてもよく、ダイエット製品には、エネルギーの総摂取量が、サービングあたり約２．５ＭＪ（６００ｋｃａｌ／日）となり、合計１５００ｋｃａｌ／日までとなるように、３ポーションの非デンプン質の野菜を更に補充してもよい。ダイエット製品には、１日当たり少なくとも２Ｌの水、又はエネルギーを含まない他の飲料を更に補充してもよい。
【0118】
一実施形態において、低カロリー食療法は、最長１２週間の継続期間を有する。好ましくは、低カロリー食療法は、６～１２週間、好ましくは８～１０週間、例えば８週間の継続期間を有する。
【0119】
アミノ酸
「アミノ酸」という用語は、アミノ基（－ＮＨ２）とカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）との両方を有する有機化合物の総称である。
「アミノ酸」という用語は、アミノ基（－ＮＨ２）とカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）との両方を有する有機化合物の総称である。
【0120】
本発明のいくつかの実施形態において、特定のアミノ酸及びこれらの誘導体が記載されている。
【0121】
プロリン
本発明のいくつかの実施形態では、「プロリン」又は「プロリン誘導体」が、栄養組成物、方法、及び使用において定義される。
本発明のいくつかの実施形態では、「プロリン」又は「プロリン誘導体」が、栄養組成物、方法、及び使用において定義される。
【0122】
「プロリン」は、Ｌ－プロリン；Ｌ－（－）プロリン；（Ｓ）-ピロリジン－２－カルボン酸；（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボン酸；（－）－プロリン、（－）－（Ｓ）－プロリン；プロリニウム（Ｐｒｏｌｉｎｕｍ）；Ｈ－Ｐｒｏ－ＯＨ、２－ピロリジンカルボン酸；（Ｓ）－２－ピロリジンカルボン酸；プロリナ、（－）－２－ピロリジンカルボン酸；Ｌ－ピロリジン－２－カルボン酸；Ｌ－アルファ－ピロリジンカルボン酸；Ｌ－プロリン；カルボキシピロリジンとしても既知のアミノ酸である。
【0123】
「プロリン誘導体」は、好ましくはＬ－プロリンであり、及び／又は、ｃｉｓ－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン（ＣＨＰ）、ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン（ＴＨＰ）、４－ヒドロキシ－１－メチル－プロリン、１－メチル－４－フェニルアミンカルボニロキシ－プロリン、１－メチル－４－フェニルアミンカルボニロキシ－プロリン、ｃｉｓ－４－ヒドロキシメチル－ｌ－プロリン、ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシメチル－Ｄ－プロリン、ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシメチル－ｌ－プロリン、ｔｒａｎｓ－４－メチル－ｌ－プロリン、ｃｉｓ－３－アミノ－ｌ－プロリン、１－メチル－４－フェニルアミノカルボニル－オキシ－プロリン－エチルエステル、１－メチル－４－フェニルアミノカルボニル－オキシ－プロリン－イソブチルエステル、４－ヒドロキシ－１－メチル－プロリン－エチルエステル、４－ヒドロキシ－１－メチル－プロリン－イソブチルエステル、４－ヒドロキシ－１－メチル－プロリン－エチルエステル、４－ヒドロキシ－プロリン－エチルエステル、４－ヒドロキシ－プロリン－イソブチルエステル、ｃｉｓ－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン－エチルエステル、ｃｉｓ－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン－イソ－ブチルエステル、４－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－プロリン－エチルエステル－イオダイド、ヒドロキシプロリン－エチルエステル、４－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－プロリン－イソ－ブチルエステル－イオダイド、４－ヒドロキシ－１－シクロヘキシル－プロリン－イソブチル－エステル、４－ヒドロキシ－１－ジフェニルメチル－プロリン－イソブチルエステル－ヒドロブロミド、４－ヒドロキシ－１－メチル－プロリン、４－ヒドロキシ－１－アルキル－プロリンエステルアミド（アルキル：メチル、エチル、プロピル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、及びノニル）、４－ヒドロキシ－１－ジフェニルメチル－プロリン－イソブチル－エステル－ヒドロブロミドからなる群から選択されるものと定義される。本実施形態は、これらの塩、エステル類、異性体、ラセミ体、鏡像異性体、又はプロドラッグを包含する。
【0124】
ヒスチジン
本発明のいくつかの実施形態において、「ヒスチジン」又は「ヒスチジン誘導体」が、栄養組成物、方法、及び使用において定義される。
本発明のいくつかの実施形態において、「ヒスチジン」又は「ヒスチジン誘導体」が、栄養組成物、方法、及び使用において定義される。
【0125】
「ヒスチジン」は、（Ｓ）－４－（２－アミノ－２－カルボキシエチル）イミダゾール、（Ｓ）－α－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－プロパン酸、（Ｓ）－α－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－プロピオン酸、（Ｓ）－１Ｈ－イミダゾール－４－アラニン、（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－イミダゾリル）プロピオン酸、（Ｓ）－ヒスチジン、（Ｓ）１Ｈ－イミダゾール－４－アラニン、３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｌ－アラニン、アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－プロパノエート、アミノ－１Ｈ－イミダゾール－４－プロパン酸、アミノ－４－イミダゾールプロピオネート、アミノ－４－イミダゾールプロピオン酸、グリオキサリン－５－アラニンとしても既知のアミノ酸である。
【0126】
ヒスチジンは、好ましくは、Ｌ－ヒスチジン、及び／又は、その誘導体である。Ｌ－ヒスチジンは天然に存在し、天然の原料から容易に得ることが可能である。
【0127】
「ヒスチジン誘導体」は、好ましくは、ヒスチジンのペプチド（特に、ヒスチジンのジペプチド及びトリペプチド）、ヒスチジンのペプチド及び１つ以上の追加アミノ酸（特に、ジペプチド及びトリペプチド、例えば、カルノシン）、ヒスチジンの薬学的に許容可能な塩のうちの１つ以上から選択される。
【0128】
グリシン
本発明のいくつかの実施形態において、「グリシン」又は「グリシン誘導体」が、栄養組成物、方法、及び使用において定義される。
本発明のいくつかの実施形態において、「グリシン」又は「グリシン誘導体」が、栄養組成物、方法、及び使用において定義される。
【0129】
「グリシン」は、アミノ酢酸、アミノ酢酸（Ａｍｉｎｏｅｓｓｉｇｓａｅｕｒｅ）、アミノエタン酸、グリココール、グリココール（Ｇｌｙｋｏｋｏｌｌ）、グリシン（Ｇｌｙｚｉｎ）、ライムザッカー（Ｌｅｉｍｚｕｃｋｅｒ）、２－アミノアセテート、アミノ酢酸、グリコアミン、グリコリキシル、グリコステン（Ｇｌｙｃｏｓｔｈｅｎｅ）、Ｇｙｎ－ヒドラリン、パディル（Ｐａｄｉｌ）としても既知のアミノ酸である。
【0130】
グリシンは、好ましくは、Ｌ－グリシン及び／又はＬ－グリシンエチルエステルである。好適なグリシンの機能性誘導体の非限定的な例としては、Ｄ－アリルグリシン、Ｎ－［ビス（メチルチオ）メチレン］グリシンメチルエステル、Ｂｏｃ－アリル－Ｇｌｙ－ＯＨ（ジシクロヘキシルアンモニウム）塩、Ｂｏｃ－Ｄ－Ｃｈｇ－ＯＨ、Ｂｏｃ－Ｃｈｇ－ＯＨ、（Ｒ）－Ｎ－Ｂｏｃ－（２’－クロロフェニル）グリシン、Ｂｏｃ－Ｌ－シクロプロピルグリシン、Ｂｏｃ－Ｌ－シクロプロピルグリシン、（Ｒ）－Ｎ－Ｂｏｃ－４－フルオロフェニルグリシン、Ｂｏｃ－Ｄ－プロパルギルグリシン、Ｂｏｃ－（Ｓ）－３－チエニルグリシン、Ｂｏｃ－（Ｒ）－３－チエニルグリシン、Ｄ－ａ－シクロヘキシルグリシン、Ｌ－ａ－シクロプロピルグリシン、Ｎ－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－（メチルスルホニル）グリシン、Ｎ－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（メチルスルホニル）グリシン、Ｆｍｏｃ－Ｎ－（２，４－ジメトキシベンジル）－Ｇｌｙ－ＯＨ、Ｎ－（２－フロイル）グリシン、Ｌ－ａ－ネオペンチルグリシン、Ｄ－プロパルギルグリシン、サルコシン、Ｚ－ａ－ホスホノグリシントリメチルエステルが挙げられる。
【0131】
ヒドロキシプロリン
本発明のいくつかの実施形態において、「ヒドロキシプロリン」が、栄養組成物、方法、及び使用において定義される。
本発明のいくつかの実施形態において、「ヒドロキシプロリン」が、栄養組成物、方法、及び使用において定義される。
【0132】
「ヒドロキシプロリン」は、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸、又はＬ－ヒドロキシプロリンとしても既知である。ヒドロキシプロリンは、ガンマ炭素原子に付加したヒドロキシル（ＯＨ）基の存在により、プロリンとは異なる。
【0133】
ダイエット製品
ダイエット製品は、本発明の１種以上のアミノ酸に加え、（ｉ）タンパク質源、（ｉｉ）脂肪源、及び（ｉｉｉ）炭水化物源を含むことができる。
ダイエット製品は、本発明の１種以上のアミノ酸に加え、（ｉ）タンパク質源、（ｉｉ）脂肪源、及び（ｉｉｉ）炭水化物源を含むことができる。
【0134】
タンパク質
本明細書で使用するとき、用語「タンパク質」は、遊離形態のアミノ酸、アミノ酸２～２０個の分子（本明細書では「ペプチド」と称する）を含み、また、同様に、より長いアミノ酸鎖も含む。小さいペプチド、すなわち、アミノ酸２～１０個の鎖は、単独で、又は他のタンパク質との組み合わせにより本組成物に好適である。アミノ酸の「遊離形態」は、アミノ酸のモノマー形態である。好適なアミノ酸としては、天然のアミノ酸及び非天然のアミノ酸の両方が挙げられる。本組成物は、１種以上のタンパク質の混合物、例えば、１つ以上の（ｉ）ペプチド、（ｉｉ）より長いアミノ酸鎖、又は（ｉｉｉ）遊離形態のアミノ酸の、混合物を含んでもよく；この混合物は、好ましくは所望のアミノ酸プロファイル／含有量が得られるように配合される。
本明細書で使用するとき、用語「タンパク質」は、遊離形態のアミノ酸、アミノ酸２～２０個の分子（本明細書では「ペプチド」と称する）を含み、また、同様に、より長いアミノ酸鎖も含む。小さいペプチド、すなわち、アミノ酸２～１０個の鎖は、単独で、又は他のタンパク質との組み合わせにより本組成物に好適である。アミノ酸の「遊離形態」は、アミノ酸のモノマー形態である。好適なアミノ酸としては、天然のアミノ酸及び非天然のアミノ酸の両方が挙げられる。本組成物は、１種以上のタンパク質の混合物、例えば、１つ以上の（ｉ）ペプチド、（ｉｉ）より長いアミノ酸鎖、又は（ｉｉｉ）遊離形態のアミノ酸の、混合物を含んでもよく；この混合物は、好ましくは所望のアミノ酸プロファイル／含有量が得られるように配合される。
【0135】
組成物は、少なくとも１ポーションの１種以上のアミノ酸、及び／又は、少なくとも１ポーションの１つ以上のアミノ酸を提供するタンパク質を含むことができ、少なくとも１ポーションのタンパク質は、動物由来又は植物由来のものとすることができ、例えば、１つ以上の乳タンパク質、例えば、乳タンパク質濃縮物、又は乳タンパク質分離物等、乳製品タンパク質（ｄａｉｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ）とすることができる。カゼイン塩若しくはカゼイン、例えば、カゼインミセル濃縮物若しくはカゼインミセル単離物；又はホエイタンパク質、例えば、ホエイタンパク質濃縮物若しくはホエイタンパク質単離物のうちの１種以上などの乳製品タンパク質であり得る。追加的に又は代替的に、タンパク質の少なくとも一部は、大豆タンパク質又はエンドウ豆タンパク質のうちの１種以上などの植物性タンパク質であり得る。
【0136】
これらのタンパク質の混合物、例えば、カゼインがタンパク質の大部分であるが全部ではない混合物、ホエイタンパク質がタンパク質の大部分であるが全部ではない混合物、エンドウ豆タンパク質がタンパク質の大部分であるが全部ではない混合物、及び大豆タンパク質がタンパク質の大部分であるが全部ではない混合物もまた好適である。一実施形態では、タンパク質の少なくとも１０重量％、好ましくは少なくとも２０重量％、より好ましくは少なくとも３０重量％は、ホエイタンパク質である。一実施形態では、タンパク質の少なくとも１０重量％、好ましくは少なくとも２０重量％、より好ましくは少なくとも３０重量％は、カゼインである。一実施形態では、タンパク質の少なくとも１０重量％、好ましくは少なくとも２０重量％、より好ましくは少なくとも３０重量％は、植物性タンパク質である。
【0137】
ホエイタンパク質は、例えば、ホエイタンパク質濃縮物、ホエイタンパク質単離物、ホエイタンパク質ミセル、ホエイタンパク質加水分解物、酸性ホエイ、甘性ホエイ、変性甘性ホエイ（カゼイノグリコマクロペプチドが除去された甘性ホエイ）、ホエイタンパク質の画分、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される任意のホエイタンパク質であり得る。
【0138】
カゼインは任意の哺乳動物から得ることができるが、好ましくは牛乳から、及び好ましくはカゼインミセルとして得られる。
【0139】
タンパク質は、加水分解されていなくてもよく、部分的に加水分解されていてもよく（すなわち、分子量は３ｋＤａ～１０ｋＤａで、平均分子量は５ｋＤａ未満のペプチド）、又は広範囲に加水分解されていてもよく（すなわち、９０％が３ｋＤａ未満の分子量を有するペプチド）、例えば、５％～９５％の範囲が加水分解されていてもよい。一部の実施形態では、加水分解されたタンパク質のペプチドプロファイルは、異なる分子量の範囲内のものであり得る。例えば、ペプチドの大部分（５０モル％超又は５０重量％超）は、１～５ｋＤａ又は５～１０ｋＤａ又は１０～２０ｋＤａ以内の分子量を有し得る。
【0140】
脂肪
一実施形態では、本組成物は、脂肪源を含む。脂肪源は、任意の好適な脂肪又は脂肪混合物を含み得る。好適な脂肪源の非限定的な例としては、植物性脂肪（例えば、オリーブ油、コーン油、ヒマワリ油、高オレイン酸ヒマワリ油、菜種油、キャノーラ油、ヘーゼルナッツ油、大豆油、パーム油、ココナッツ油、クロフサスグリ種子油、ルリヂサ油、レシチンなど）、動物性脂肪（乳脂肪など）；又はこれらの組み合わせが挙げられる。
一実施形態では、本組成物は、脂肪源を含む。脂肪源は、任意の好適な脂肪又は脂肪混合物を含み得る。好適な脂肪源の非限定的な例としては、植物性脂肪（例えば、オリーブ油、コーン油、ヒマワリ油、高オレイン酸ヒマワリ油、菜種油、キャノーラ油、ヘーゼルナッツ油、大豆油、パーム油、ココナッツ油、クロフサスグリ種子油、ルリヂサ油、レシチンなど）、動物性脂肪（乳脂肪など）；又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【0141】
炭水化物
一実施形態では、本組成物は、炭水化物源を含む。デンプン（例えば、変性デンプン、アミロースデンプン、タピオカデンプン、トウモロコシデンプン）、スクロース、ラクトース、グルコース、フルクトース、固形コーンシロップ、マルトデキストリン、キシリトール、ソルビトール、又はこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない、任意の好適な炭水化物を本組成物に使用してもよい。
一実施形態では、本組成物は、炭水化物源を含む。デンプン（例えば、変性デンプン、アミロースデンプン、タピオカデンプン、トウモロコシデンプン）、スクロース、ラクトース、グルコース、フルクトース、固形コーンシロップ、マルトデキストリン、キシリトール、ソルビトール、又はこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない、任意の好適な炭水化物を本組成物に使用してもよい。
【0142】
炭水化物源は、好ましくは本組成物の５０エネルギー％以下、より好ましくは本組成物の３６エネルギー％以下、最も好ましくは本組成物の３０エネルギー％以下である。
【0143】
栄養製剤
組成物は、ヒト及び／又は動物による摂取に好適となるように配合された任意の種類の組成物とすることができる。例えば、本組成物は、食品組成物、ダイエタリーサプリメント、栄養組成物、ニュートラシューティカルズ、摂取前に水又は乳で再構成される粉末栄養製剤、食品添加物、医薬品、飲料及びドリンクからなる群から選択され得る。一実施形態では、本組成物は、経口栄養補助食品（ＯＮＳ）、完全栄養のフォーミュラ、医薬品、薬剤又は食品製品である。好ましい実施形態では、本組成物は個体に飲料として投与される。本組成物は粉末としてサシェに保存され、次に使用の際に水などの液体中に懸濁されてもよい。
組成物は、ヒト及び／又は動物による摂取に好適となるように配合された任意の種類の組成物とすることができる。例えば、本組成物は、食品組成物、ダイエタリーサプリメント、栄養組成物、ニュートラシューティカルズ、摂取前に水又は乳で再構成される粉末栄養製剤、食品添加物、医薬品、飲料及びドリンクからなる群から選択され得る。一実施形態では、本組成物は、経口栄養補助食品（ＯＮＳ）、完全栄養のフォーミュラ、医薬品、薬剤又は食品製品である。好ましい実施形態では、本組成物は個体に飲料として投与される。本組成物は粉末としてサシェに保存され、次に使用の際に水などの液体中に懸濁されてもよい。
【0144】
一部の実施形態では、本組成物は単回投与剤形で個体に投与され、すなわち、食事と一緒に個体に与えられる１つの製剤中に全ての化合物が存在している。他の実施形態では、本組成物は別個の剤形で同時投与され、例えば少なくとも１つの構成成分と本組成物の他の構成成分のうちの１つ以上は別個のものとして同時投与される。
【実施例】
【0145】
以下の非限定的な実施例は、本発明の１種以上のアミノ酸を含む組成物を投与するコンセプトを展開及びサポートする科学的データを提示するものであり、この組成物は、該組成物が減量の必要又は減量後の体重維持に際し有用なものとなるように、有効な量で１種以上のアミノ酸を更に含む。本明細書で説明されている現在の好ましい実施形態に対する様々な変更及び変形が、当業者には明らかとなる点を理解されたい。かかる変更及び変形は、本発明の主題の趣旨及び範囲から逸脱することなく、かつ意図される利点を損なわずに、行うことができる。それゆえ、そのような変更及び変形は、添付の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。
【0146】
実施例１：食事代替物ＯＰＩＴＩＦＡＳＴによる食事介入のコホート
臨床試験ＯＰＴＩＷＩＮでは、総合的な食事代替品での食事介入ＯＰＴＩＦＡＳＴプログラム（ＯＰ）の有効性を、減量用の食品ベース（ＦＢ）の食事計画と比較して試験した（Ａｒｄら、Ｏｂｅｓｔｉｔｙ（Ｓｉｌｖｅｒ Ｓｐｒｉｎｇ）．２０１９年１月；２７（１）：２２～２９）。
臨床試験ＯＰＴＩＷＩＮでは、総合的な食事代替品での食事介入ＯＰＴＩＦＡＳＴプログラム（ＯＰ）の有効性を、減量用の食品ベース（ＦＢ）の食事計画と比較して試験した（Ａｒｄら、Ｏｂｅｓｔｉｔｙ（Ｓｉｌｖｅｒ Ｓｐｒｉｎｇ）．２０１９年１月；２７（１）：２２～２９）。
【0147】
ＯＰＴＩＷＩＮは、オープンラベル、多施設、無作為化対照臨床試験であった。ＵＳの９つの参加施設には、５つの個人クリニックと、４つの大学病院とが含まれた。参加者は１８～７０歳の非喫煙者で、ＢＭＩは３０～５５ｋｇ／ｍ２であった。キーとなる除外には、最近の減量又は減量用薬剤の使用、過去の肥満症治療手術、臓器不全、１型糖尿病又はヘモグロビンＡ１ｃ＞１０％、過去６か月以内の循環器疾患の発生又は精神衛生による入院、アルコール又はドラッグへの依存、潜在的な摂食障害についての陽性スクリーニング、又はコントロール不良のうつが含まれた。参加者には、当初の適格性を評価するために電話でスクリーニングを行い、追って訪問診療により適格性を確認し、書面による同意を得た。適格者は、製品に対する耐性を評価するため、１日１回食事代替品（ＯＰＴＩＦＡＳＴ；Ｎｅｓｔｌｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅ、ニュージャージー、ブリッジウォーター）を使用することを含む７日間の導入ダイエットを完了した。最後のスクリーニング訪問は、ダイエットの導入の遵守、セルフモニタリングタスク、及び最終的な適格性を評価するため、導入期後に完了した。この試験は、各地の治験審査委員会によるレビュー後、中央治験審査委員会で監督及び承認を受け、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ＮＣＴ０２６３５６９８で登録された。
【0148】
治療群
参加者は、ＯＰＴＩＦＡＳＴ（ＯＰ）又は食品ベース（ＦＢ）のいずれかの群に無作為化した。
参加者は、ＯＰＴＩＦＡＳＴ（ＯＰ）又は食品ベース（ＦＢ）のいずれかの群に無作為化した。
【0149】
Ｏｐｔｉｆａｓｔ群（ＯＰ）：
ＢＭＩが４５未満の参加者には、一日当たりにタンパク質によるカロリーを４０％、炭水化物によるカロリーを４０％、及び脂質によるカロリーを２０％含む、Ｏｐｔｉｆａｓｔ（合計８００ｋｃａｌ）を含む、５度の食事代替品を使用するように指示した。ＢＭＩが４５～４９．９の参加者は、一日当たり６つのＭＲを受けた（９６０ｋｃａｌ）。ＢＭＩが５０以上の参加者は、脂肪分の少ないタンパク質（ｌｅａｎ ｐｒｏｔｅｉｎ）（３～４オンス）による一日一回の食事と、一食の非デンプン質の野菜とに加え、６つのＭＲを受けた（１１００～１２００ｋｃａｌ）。参加者は、提供者の裁量と患者の嗜好とに基づき、１２～１６週間処方に従った後、２６週間を通じて食品を徐々に再導入した。２６週間後、参加者のカロリーを徐々に増加させて体重を安定化にした。この間、参加者には、減量維持を容易にするため、１日１～２度ＭＲを使用するように助言した。
ＢＭＩが４５未満の参加者には、一日当たりにタンパク質によるカロリーを４０％、炭水化物によるカロリーを４０％、及び脂質によるカロリーを２０％含む、Ｏｐｔｉｆａｓｔ（合計８００ｋｃａｌ）を含む、５度の食事代替品を使用するように指示した。ＢＭＩが４５～４９．９の参加者は、一日当たり６つのＭＲを受けた（９６０ｋｃａｌ）。ＢＭＩが５０以上の参加者は、脂肪分の少ないタンパク質（ｌｅａｎ ｐｒｏｔｅｉｎ）（３～４オンス）による一日一回の食事と、一食の非デンプン質の野菜とに加え、６つのＭＲを受けた（１１００～１２００ｋｃａｌ）。参加者は、提供者の裁量と患者の嗜好とに基づき、１２～１６週間処方に従った後、２６週間を通じて食品を徐々に再導入した。２６週間後、参加者のカロリーを徐々に増加させて体重を安定化にした。この間、参加者には、減量維持を容易にするため、１日１～２度ＭＲを使用するように助言した。
【0150】
参加者は、健康上の懸念に対処するために医師に定期的に面会し、最初の２６週間に医療者による合計１１回のモニタリング訪問を調整し、２７～５２週間では医療者による４回のモニタリング訪問を調整した。基本的又は総合的な代謝パネルのいずれかを含む医療モニタリングの研究所（Ｌａｂｓ）は、第２週、第４週、第６週、第８週、第１０週、第１２週、及び第１６週で得られた。参加者は、訓練を受けたカウンセラーにより、最初の２６週間に合計１６回の個別カウンセリングの訪問を受け、２７～５２週までに１１回の個別カウンセリングの訪問を受けた。
【0151】
食品ベース群（ＦＢ）：
アクティブな減量中（０～２６週）、ＦＢの参加者には、低脂肪摂取（合計カロリーの２５％～３０％）を強化するため、カロリー制限食が処方された。参加者には、間接カロリー測定法（ＭｅｄＧｅｍ；Ｍｉｃｒｏｌｉｆｅ ＵＳＡ社、クリアウオーター、フロリダ）によって測定される安静時代謝量と、自己報告による身体活動に基づくＡｆ（ａｃｔｉｖｉｔｙ ｆａｃｔｏｒ）とに基づいて計算される、推定合計エネルギー消費量が５００～７５０ｋｃａｌを下回るようにカロリーを低減するよう助言した。ＯＰ群における任意のＭＲのインセンティブとバランスをとるため、ＦＢ参加者は、アクティブな減量期中の食費を埋め合わせるように合計８００ドルのギフトカードを受け取った。参加者には、第２６週目に医療者による２回のモニタリング訪問と、７回の個別カウンセリング訪問を行った。維持期（２７～５２週）の間、参加者には、医療者による２回のモニタリング訪問と、５回の個別カウンセリング訪問を行った。
アクティブな減量中（０～２６週）、ＦＢの参加者には、低脂肪摂取（合計カロリーの２５％～３０％）を強化するため、カロリー制限食が処方された。参加者には、間接カロリー測定法（ＭｅｄＧｅｍ；Ｍｉｃｒｏｌｉｆｅ ＵＳＡ社、クリアウオーター、フロリダ）によって測定される安静時代謝量と、自己報告による身体活動に基づくＡｆ（ａｃｔｉｖｉｔｙ ｆａｃｔｏｒ）とに基づいて計算される、推定合計エネルギー消費量が５００～７５０ｋｃａｌを下回るようにカロリーを低減するよう助言した。ＯＰ群における任意のＭＲのインセンティブとバランスをとるため、ＦＢ参加者は、アクティブな減量期中の食費を埋め合わせるように合計８００ドルのギフトカードを受け取った。参加者には、第２６週目に医療者による２回のモニタリング訪問と、７回の個別カウンセリング訪問を行った。維持期（２７～５２週）の間、参加者には、医療者による２回のモニタリング訪問と、５回の個別カウンセリング訪問を行った。
【0152】
解析
サンプルサイズは、５２週間の時点での体重の変化率（％）をもとに、ＯＰの有効性をＦＢと比較して示すように主に計算した。α＝０．０５で仮定した両側検定に基づき、９０％の検出力（ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｐｏｗｅｒ）を得るためには、１１．５％の推定標準偏差（ＳＤ）で５％の体重変化における平均差を検出するのに試験群ごとに１１３名の参加者が必要であった。推定脱落率３０％とし、試験群ごとに１５０名の参加者を準備することを計画して３００名の参加者を募った。
サンプルサイズは、５２週間の時点での体重の変化率（％）をもとに、ＯＰの有効性をＦＢと比較して示すように主に計算した。α＝０．０５で仮定した両側検定に基づき、９０％の検出力（ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｐｏｗｅｒ）を得るためには、１１．５％の推定標準偏差（ＳＤ）で５％の体重変化における平均差を検出するのに試験群ごとに１１３名の参加者が必要であった。推定脱落率３０％とし、試験群ごとに１５０名の参加者を準備することを計画して３００名の参加者を募った。
【0153】
コプライマリーアウトカム（ｃｏｐｒｉｍａｒｙ ｏｕｔｃｏｍｅｓ）は、階層的手順を用いて検定した、２６週と５２週のベースラインからの体重変化率（％）とした。まず本発明者らは、第２６週目のアウトカムを検定することを計画した。この分析は統計的に有意であった（Ｐ＜０．０５）。その後、第５２週目の終了時点では、有意性のα水準＝０．０５で検定を行った。しかしながら、第２６週目の解析で統計的に有意でなかった場合、第５２週目の解析は、確証的でなく、探索的なものとなった。
【0154】
一次解析集団は、解析対象集団（ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ ｔｏ ｔｒｅａｔ、ｍＩＴＴ）とし、治験プログラムを開始したこと、及び体重の少なくとも１回のベースライン後評価を行ったこと、が判明している無作為化した被験者を含んだ。一次解析のため、ランダム効果及び固定効果の両方に反復測定モデルを使用してＯＰ群とＦＢ群との間で体重変化率（％）を比較した。線形混合モデルには、被験者、固定訪問効果、固定治療効果、及び固定ベースライン体重効果の変量切片と、訪問治療相互作用期間とが含まれた。モデルには、年齢、人種、性別、施設、糖尿病の状態、及びジェンダーも共変数として含んだ。最終モデルは、ＲＡＮＤＯＭ及びＬＳＭＥＡＮＳのステートメント（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ社、カリー、ノースカロライナ）を使用したＳＡＳ ＰＲＯＣ ＭＩＸＥＤ法を使用して調整した。感度解析では、ｍＩＴＴ集団においてスケジュールされたベースライン後訪問（第１２週目、第２６週目、第４０週目、及び第５２週目）時の体重値の欠落のため、多重補完法（ＭＩ）を採用した。補完は、ＳＡＳ ＰＲＯＣ ＭＩ手順を使用して、各治療群に対して別々に実施した（補完＝５０）。次いで、主要アウトカムを代入したデータセットから計算した。身体組成及びＡＥ頻度を含む副次アウトカムについては、継続的測定値は標準ｔ検定を使用して比較する一方で、カテゴリー測定値はχ２試験を使用して比較した。
【0155】
結果
４６３名の参加者のスクリーニングを行い、３３０名の参加者について適格性を確認した（１６４名を無作為にＯＰに割り付け、１６６名を無作為にＦＢに割り付けた）。５７名の参加者は、無作為割り付け（ＯＰ９名、ＦＢ１６名）を知った後に以降の治験への参加を拒否し、又は体重のフォローアップをせずに参加を中断した（ＯＰ２０名、ＦＢ１２名）。これらの参加者は、より若く（４２．５歳、Ｐ＝０．００６）、過去の試行では平均での減量が少なかったことが報告されていること（０．１ｋｇ、Ｐ＜０．００１）以外は、ｍＩＴＴ集団と人工統計学的に類似していた。残りの２７３名の参加者（ＯＰ１３５名、ＦＢ１３８名）でｍＩＴＴ治験集団（無作為割付された参加者のうちの８２．７％）を構成した。ｍＩＴＴ治験集団では、ＯＰ群で１９名（１４．１％）、及びＦＢ群で２５名（１８．１％）の参加者が参加を中断した。参加者は、典型的には中年であり（４７．１±１１．２歳）、主として女性（８２％）で、白人であった（７１％）（表１）。５２％が前糖尿病又は糖尿病であり、３３％が高血圧の治療を受けており、２１％が脂質異常症で治療中であった。ＯＰ及びＦＢの参加者は、それぞれ週毎のグループ行動セッションに５３．５％及び４６．２％参加した。
４６３名の参加者のスクリーニングを行い、３３０名の参加者について適格性を確認した（１６４名を無作為にＯＰに割り付け、１６６名を無作為にＦＢに割り付けた）。５７名の参加者は、無作為割り付け（ＯＰ９名、ＦＢ１６名）を知った後に以降の治験への参加を拒否し、又は体重のフォローアップをせずに参加を中断した（ＯＰ２０名、ＦＢ１２名）。これらの参加者は、より若く（４２．５歳、Ｐ＝０．００６）、過去の試行では平均での減量が少なかったことが報告されていること（０．１ｋｇ、Ｐ＜０．００１）以外は、ｍＩＴＴ集団と人工統計学的に類似していた。残りの２７３名の参加者（ＯＰ１３５名、ＦＢ１３８名）でｍＩＴＴ治験集団（無作為割付された参加者のうちの８２．７％）を構成した。ｍＩＴＴ治験集団では、ＯＰ群で１９名（１４．１％）、及びＦＢ群で２５名（１８．１％）の参加者が参加を中断した。参加者は、典型的には中年であり（４７．１±１１．２歳）、主として女性（８２％）で、白人であった（７１％）（表１）。５２％が前糖尿病又は糖尿病であり、３３％が高血圧の治療を受けており、２１％が脂質異常症で治療中であった。ＯＰ及びＦＢの参加者は、それぞれ週毎のグループ行動セッションに５３．５％及び４６．２％参加した。
【0156】
【表1】
【0157】
標準ｔ検定を使用して比較した連続変数細胞数が少ないため、Ｆｉｓｈｅｒの正確検定を使用した、人種除外のχ２検定を使用して、カテゴリカル変数を比較した。
【0158】
ａ薬剤の使用には、治験前から治験中にかけての継続試用、又は治験中に開始され、治験を通して継続された使用若しくは治験の完了前に終了した使用が含まれる。
【0159】
減量アウトカム
いずれの治療群においても、２６週間及び５２週間で減量した（２６週間での減量％は、ＯＰでは１２．４％±０．６％であったのに対し、ＦＢでは６．０％±０．６％であった（差は、６．４％±０．９％。Ｐ＜０．００１））。５２週間での減量率（％）は、ＯＰで１０．５％±０．６％であったのに対し、ＦＢでは５．５％±０．６％であった（差は、４．９％±０．９％。Ｐ＜０．００１）。感度解析では、減量率（％）で同様の推定を示した。欠損データの扱いにはＭＩを使用したところ、ＯＰでは、２６週及び５２週でそれぞれ１２．１％±０．６％及び１０．１％±０．７％の減量を示した。比較すると、ＦＢは、２６週及び５２週で６．０％±０．６％及び５．５％±０．７％の減量であった。ＯＰ及びＦＢ間の差はすべて、Ｐ＜０．００１で有意のままであった。
いずれの治療群においても、２６週間及び５２週間で減量した（２６週間での減量％は、ＯＰでは１２．４％±０．６％であったのに対し、ＦＢでは６．０％±０．６％であった（差は、６．４％±０．９％。Ｐ＜０．００１））。５２週間での減量率（％）は、ＯＰで１０．５％±０．６％であったのに対し、ＦＢでは５．５％±０．６％であった（差は、４．９％±０．９％。Ｐ＜０．００１）。感度解析では、減量率（％）で同様の推定を示した。欠損データの扱いにはＭＩを使用したところ、ＯＰでは、２６週及び５２週でそれぞれ１２．１％±０．６％及び１０．１％±０．７％の減量を示した。比較すると、ＦＢは、２６週及び５２週で６．０％±０．６％及び５．５％±０．７％の減量であった。ＯＰ及びＦＢ間の差はすべて、Ｐ＜０．００１で有意のままであった。
【0160】
２６週及び５２週の時点で、治療群による相対的な体重変化があった。体重変化値（％）は、最小二乗平均から線形混合モデルにより計算された。線形混合モデルには、ランダム切片被験者効果（ｒａｎｄｏｍ ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ ｓｕｂｊｅｃｔ ｅｆｆｅｃｔ）、固定訪問効果（ｆｉｘｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔ）、固定治療効果（ｆｉｘｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔ）、固定ベースライン体重効果（ｆｉｘｅｄ ｂａｓｅｌｉｎｅ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ ｅｆｆｅｃｔ）、訪問治療の相互作用期間、及び年齢、人種、性別、場所、及び報告されたベースラインの糖尿病ステータスを含む共変量を含んだ。
【0161】
５２週の時点で、ＯＰの参加者は、５％（６３．７％）及び１０％の減量（４３．７）を、ＦＢ（それぞれ４２％及び２１．７％、Ｐ＜０．００１）と比較してより多くの割合で達成した。初期体重の１５％以上を減量した人の割合（％）は、ＯＰではＦＢの２倍を超えた（３０％対１２％、Ｐ＜０．００１）。初期体重の３％以上の減量に失敗したと定義される、割り付けた治療に応答しなかった参加者の割合も調べた。２６週の時点で、ＯＰの１５．６％及びＦＢの３９．１％の参加者が非応答者であった。５２週までに、ＯＰ参加者では２３．７％が非応答者であったのに対して、ＦＢ参加者の非応答者は４３．５％であった。
【0162】
身体組成の変化
身体組成アウトカムの変化を表２に示す。腰囲の変化は、いずれの治療群においても減量に平行した。しかしながら、２６週及び５２週の時点で、ＯＰ群ではＦＢ群よりも大きな減少があった。二重エネルギーＸ線吸光光度分析法で測定した身体組成の変化は、同様のパターンに従った。５２週までに、平均合計脂肪量は、ＯＰ参加者で９．７±１０．４ｋｇ減少した。ＦＢ参加者の合計脂肪量は、５２週時点で、平均して３．５±６．６ｋｇ減少していた。いずれの治療群でも、除脂肪量が減少した。絶対差は、統計的に有意なものであった。しかしながら、５２週時点での除脂肪量からの減量の割合は、同様であった（ＯＰでは２３％、ＦＢでは２５．５％）。治療群毎の合計骨ミネラル密度における変化に差はなかった。
身体組成アウトカムの変化を表２に示す。腰囲の変化は、いずれの治療群においても減量に平行した。しかしながら、２６週及び５２週の時点で、ＯＰ群ではＦＢ群よりも大きな減少があった。二重エネルギーＸ線吸光光度分析法で測定した身体組成の変化は、同様のパターンに従った。５２週までに、平均合計脂肪量は、ＯＰ参加者で９．７±１０．４ｋｇ減少した。ＦＢ参加者の合計脂肪量は、５２週時点で、平均して３．５±６．６ｋｇ減少していた。いずれの治療群でも、除脂肪量が減少した。絶対差は、統計的に有意なものであった。しかしながら、５２週時点での除脂肪量からの減量の割合は、同様であった（ＯＰでは２３％、ＦＢでは２５．５％）。治療群毎の合計骨ミネラル密度における変化に差はなかった。
【0163】
【表2】
【0164】
ベースライン後の値からベースライン値を減算したものとして定義される、ベースラインからの変化差は標準ｔ検定を使用して比較した。
【0165】
ＯＰ治療群の複数の参加者で５２週までに初期体重の１０．５％が減少し、ＦＢで体重に対し見られる効果の２倍近くを示した。ＯＰでは、より多くの参加者で体重の５％、１０％、又は１５％が減少し、より高い割合（％）の参加者がＯＰに対して少なくとも３％の体重減量で応答した。ＯＰ参加者は脂肪量の減少がより大きく、かつＯＰは耐用性が良好であり、安全であった。全体として、ＯＰは、ＦＢより効果的な治療であることが証明された。
【0166】
ＯＰ群は、１２か月を通じてより大きな減量を達成し、体重の再増加が少なかった。減量維持のためにＯＰＩＦＡＳＴ等の食事代替品を継続使用することによる減量は、ＭＲの特徴が低エネルギー摂取に伴うものであること（例えば、タンパク質コントロール、低カロリー、選択肢の制限（ｒｅｄｕｃｅｄ ｃｈｏｉｃｅ））、並びに食物に対する被験者の主観的な要求及び欲求における変化から、有利であり得る。このことは、機能的磁気共鳴画像において、食物摂取の制御及び報奨に対応する脳領域で同時に変化が生じることから客観的に裏付けられた。継続的な治療と食事代替品の使用とは、減量を維持し続けるのに重要であり得る。
【0167】
実施例２：アミノ酸を測定する方法
アミノ酸濃度を評価するために、上記ＯＰ群の被験者のベースライン、２６週、及び５２週の時点の血漿試料を解析した。特に、プロリン、ヒスチジン、グリシン、およびヒドロキシプロリンを測定した。
アミノ酸濃度を評価するために、上記ＯＰ群の被験者のベースライン、２６週、及び５２週の時点の血漿試料を解析した。特に、プロリン、ヒスチジン、グリシン、およびヒドロキシプロリンを測定した。
【0168】
タンデム質量分析（ＵＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）をアミノ酸の分析に使用した。分離及び分析は、加熱エレクトロスプレーイオン化（ｈｅａｔｅｄ ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、Ｈ－ＥＳＩ）源を備えたＴＳＱ Ｑｕａｎｔｕｍ Ｖａｎｔａｇｅトリプル四重極（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．，ＭＡ，ＵＳＡ）に結合したＡｃｃｅｌａ ＵＨＰＬＣ１２５０ポンプ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）で実施した。クロマトグラフィー分離は、逆相ＵＰＬＣ ＸＳｅｌｅｃｔ ＨＳＳＴ３、２．５μｍ、１００×２．１ｍｍＩ．Ｄ．カラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）で勾配溶出を用い得られた。注入量は１０μＬとし、解析の総実行時間は１３分とした。血漿試料を解凍し、１０秒間ボルテックスにかけた。５０μＬの体積の血漿を、ピペットで１．５ｍＬのマイクロ遠心チューブに移した。１０μＬのＩＳ溶液を血漿に添加した。５０μＬのＴＣＥＰ溶液、及び次に１４０μＬのメタノール＋１％ＦＡを混合物に添加した。このチューブを、４℃、１３５０ｒｐｍで１５分間マルチチューブボルテックスに入れ、１４，５００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上澄みをピペットで移し、０．２２μｍフィルタを通して濾過し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ解析のためにバイアルに入れた。
【0169】
スパース部分最小二乗（ｓＰＬＳ）アプローチを使用して、減量中の血中アミノ酸の変化を、介入全体（すなわち、ＷＭ後）の間の人体測定変数の変化との関連について試験した。サンプルは、減量プログラムのベースライン（Ｖ１）、１２週間後（Ｖ２）、及び２４週間後（ｖ３）でのデータを有する７１人の参加者を含んだ。
【0170】
ｍｉｘＯｍｉｃｓ Ｒパッケージで実施したスパース部分最小二乗（ｓＰＬＳ）アプローチでは、１ステップストラテジーで２つのデータセット（アミノ酸及び人体測定変数）に対し統合及び変数選択の両方を同時に組み合わせる。これは、２つのデータマトリクスＸ（例えば、人体測定）及びＹ（アミノ酸）を関連付けづける多変量方法論である。ｓＰＬＳは、両方のマトリクスの構造をモデル化することにより、従来の重回帰の範囲を超える。従来の重回帰モデルとは異なり、無相関の変数に限定されない。ｓＰＬＳの多くの利益のうち１つは、多数のノイズのある、共線の（相関のある）、欠損変数を取り扱うことができること、いくつかの応当変数Ｙを同時にモデル化できることである。変数選択は、加重変数のペアにＬＡＳＳＯペナリゼーションを導入することによって達成される。クラスター化したイメージマップ（ＣＩＭ）が、ｓＰＬＳの結果を要約及び可視化するために提供される。欠損データは、バギングを介して推定される。この方法は、各予測因子（他のすべての関数となる）に対するバギングツリーモデルにフィットする。ＣＩＭは、ｓＰＬＳの結果を介して得られる現実値の類似性マトリクスの行及び列に同時に適用される階層クラスタリングに基づくものである。ネットワークプロットはまた、２セットの変数の間の関連付けを表すように提供される。これらは、ｓＰＬＳによって提供されるＸ及びＹの変数間のペアワイズの関連付けスコアを形成することが推測される。閾値は、所与のカットオフを超える関連付けスコアを伴う変数Ｘ及びＹのみを表すものである。
【0171】
この解析は、可視化及び解釈に３成分モデルが適用されることを前提とした。結果は、ＣＩＭ要素値として表３に報告される。
【0172】
解析では、減量中の血中アミノ酸変化（Ｖ２／Ｖ１）と、体重維持期間の終了時に達成される身体組成の状態（Ｖ３／Ｖ１）との間の強い関連をハイライトしている。特に、プロリンの変化は、除脂肪量の変化にポジティブに関連付けられ、ＢＭＩ及び脂肪量変化にはネガティブに関連付けられた。更に、グリシン及びヒスチジンの変化は、脂肪量及びＢＭＩにおける変化とネガティブに関連付けられた。このような観察は、（ｉ）プロリン、ヒスチジン、及びグリシンの枯渇を示さないか、弱い枯渇を示す対象において、脂肪量及びＢＭＩのより大きな減少が達成されるという事実、並びに（ｉｉ）プロリンの弱い枯渇を示す対象において、より多くの除脂肪量の維持が観察されるという事実で説明される。
【0173】
ヒドロキシプロリンは、アミノ酸プロリンのヒドロキシ化によって生成される。ヒドロキシプロリン含有量は、コラーゲンの異化、特に、骨吸収又は筋肉損傷を含む組織分解の周知のマーカーである。プロリン対ヒドロキシプロリンの比率の変化は、除脂肪量の変化にネガティブに関連付けられ、脂肪量及びＢＭＩの変化にポジティブに関連付けられた。具体的には、ヒドロキシプロリンのプロリンへの変換率が高くなるほど、除脂肪量の減少がより大きくなる。
【0174】
【表3】
【国際調査報告】