特表 2022-549786 血栓溶解性ペプチド－テトラヒドロイソキノリン結合体を含む医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-11-29

(54)【発明の名称】血栓溶解性ペプチド－テトラヒドロイソキノリン結合体を含む医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/06 20060101AFI20221121BHJP

   A61K 47/54 20170101ALI20221121BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20221121BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20221121BHJP

【ＦＩ】

A61K38/06

A61K47/54

A61K47/26

A61P7/02

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022517353

(86)(22)【出願日】2020-09-24

(85)【翻訳文提出日】2022-03-17

(86)【国際出願番号】 US2020052514

(87)【国際公開番号】W WO2021062003

(87)【国際公開日】2021-04-01

(31)【優先権主張番号】62/905,679

(32)【優先日】2019-09-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】517413638

【氏名又は名称】ルモサ セラピューティクス カンパニー， リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100120891

【弁理士】

【氏名又は名称】林 一好

(74)【代理人】

【識別番号】100165157

【弁理士】

【氏名又は名称】芝 哲央

(74)【代理人】

【識別番号】100126000

【弁理士】

【氏名又は名称】岩池 満

(72)【発明者】

【氏名】チョウ デイヴィッド チー－クアン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

【Ｆターム（参考）】

4C076AA30

4C076BB13

4C076CC41

4C076DD23Z

4C076DD26Z

4C076DD38

4C076DD41Z

4C076DD43Z

4C076DD49

4C076DD51

4C076DD60

4C076DD67

4C076EE59

4C076FF36

4C076FF61

4C084AA03

4C084BA01

4C084BA15

4C084BA23

4C084DC50

4C084MA44

4C084MA66

4C084NA03

4C084ZA542

(57)【要約】

本発明は、血栓溶解性ペプチド（Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｌｙｓ）及び２つのＣ１－４アルキル基を有するテトラヒドロイソキノリン化合物のリジン連結アームを介した結合体である二元結合体ＤＣ００９と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。この組成物は、６．５未満のｐＨを有し、好ましくは約ｐＨ２～５．５のｐＨを有する。この組成物は、マンニトール、ソルビトール、スクロース、ラクトース、又はトレハロース等の薬学的に許容できる賦形剤を含んでもよい。
【選択図】図１Ａ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式の化合物又はその薬学的に許容できる塩と、

【化1】

薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物であって、６．５未満のｐＨを有する医薬組成物。

【請求項2】

約ｐＨ１～ｐＨ６のｐＨを有する請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

約ｐＨ２～ｐＨ６のｐＨを有する請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項4】

約ｐＨ２～ｐＨ５．５のｐＨを有する請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項5】

約ｐＨ３．５～ｐＨ５．５のｐＨを有する請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項6】

約ｐＨ４．５のｐＨを有する請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記薬学的に許容できる塩が塩酸塩である請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項8】

下記式の化合物又はその薬学的に許容できる塩と、

【化2】

薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物であって、前記組成物は６．５未満のｐＨを有し、前記薬学的に許容できる賦形剤がマンニトール、ソルビトール、スクロース、ラクトース、又はトレハロースである医薬組成物。

【請求項9】

前記薬学的に許容できる賦形剤がマンニトールである請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記化合物対前記薬学的に許容できる賦形剤の重量比が約１：１～１：９である請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記化合物対前記薬学的に許容できる賦形剤の重量比が約１：１～１：５である請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記薬学的に許容できる賦形剤がマンニトールである請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

約ｐＨ３．５～ｐＨ５．５のｐＨを有する請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項14】

凍結乾燥配合物である請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項15】

前記薬学的に許容できる塩が塩酸塩である請求項８に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、血栓溶解性ペプチド－テトラヒドロイソキノリン結合体と、ｐＨ６．５未満のｐＨを有する薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物に関する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0002】

ＤＣ００９又はその薬学的に許容できる塩と薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物が本明細書に開示される。ＤＣ００９は、ＬＴ３００１とも略称され、化学名は、３Ｓ－６，７－ジヒドロキシ－１，１－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－３－アシル－Ｌｙｓ（Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｌｙｓ）又はＬ－リジンＮ６－（Ｌ－プロリル－Ｌ－アラニル－Ｌ－リジル）－Ｎ２－［［（３Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－６，７－ジヒドロキシ－１，１－ジメチル－３－イソキノリニル］カルボニル］（ＣＡＳ登録番号：１６３９３０３－７３－３）である。ＤＣ００９の構造を図１Ａに示し、リジン連結アームとＰｒｏ－Ａｌａ－Ｌｙｓペプチド間のアミド結合を図１Ｂに示す。ＤＣ００９は、血栓溶解性ペプチド（Ｐｒｏ－Ａｌａ－Ｌｙｓ）と２つのＣ１－４アルキル基を有するテトラヒドロイソキノリン化合物とをリジン連結アームを介して結合することにより形成されてもよい二元結合体である。ＤＣ００９化合物の調製は、米国特許出願公開第２０１６－００８３４２３号明細書の実施例６３に開示されており、この特許文献は参照により本明細書に組み込まれる。ＤＣ００９の薬学的に許容できる塩としては、薬学的に許容できる任意の塩が挙げられ、例えば、塩酸塩、すなわちＬ－リジンＮ６－（Ｌ－プロリル－Ｌ－アラニル－Ｌ－リジル）－Ｎ２－［［（３Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－６，７－ジヒドロキシ－１，１－ジメチル－３－イソキノリニル］カルボニル］－塩酸塩（１：３）（ＣＡＳ登録番号：２４１９９３０－７１－３）が挙げられる。

【図面の簡単な説明】

【0003】

【図1A】図１Ａは、ＤＣ００９の化学構造を示す。

【図1B】図１Ｂは、ＮＨ－Ｌｙｓ－Ａｌａ－Ｐｒｏを詳細に示したＤＣ００９の化学構造を示す。

【発明を実施するための形態】

【0004】

用語「薬学的に許容できる」は、動物又はヒトにおけるインビボでの使用に対して生物学的又は薬学的に適合することを意味する。いくつかの実施形態では、「薬学的に許容できる」は、連邦政府又は州政府の規制機関によって承認されているか、又は動物、より詳細にはヒトでの使用について米国薬局方又は他の一般に認められた薬局方に記載されていることを意味する。

【0005】

一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体又は微粉化された固体担体又はその両方と均一かつ密接に会合（関連）させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。医薬組成物において、活性対象化合物は、疾患の過程又は状態に対して所望の効果をもたらすのに十分な量で含有される。従って、いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、０．１～５０％の活性成分を薬学的に許容できる担体と混和することによって作られた任意の組成物を包含する。さらに他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％又は５０％の活性成分を薬学的に許容できる担体と混和することにより作られた任意の組成物を包含する。特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、０．２％～５％の活性成分を薬学的に許容できる担体と混和することによって作られた任意の組成物を包含する。他の実施形態では、本発明の医薬組成物は、０．５％～５％の活性成分を薬学的に許容できる担体と混和することによって作られた任意の組成物を包含する。

【0006】

不活性成分である薬学的に許容できる担体は、当業者であれば従来の基準で選択することが可能である。薬学的に許容できる担体としては、非水性ベースの溶液、懸濁液、エマルション、マイクロエマルション、ミセル溶液、ゲル、及び軟膏が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容できる担体は、生理食塩水及び電解質水溶液；塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセロール、及びデキストロース等のイオン性及び非イオン性の浸透圧剤；水酸化物、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、ホウ酸塩の塩等のｐＨ調節剤及び緩衝液（バッファ）；トロラミン；重亜硫酸、亜硫酸、メタ重亜硫酸、チオ亜硫酸、アスコルビン酸、アセチルシステイン、システイン、グルタチオン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビルの塩、酸及び／又は塩基等の抗酸化剤；レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン及びホスファチジルイノシトール等（これらに限らない）のリン脂等の界面活性剤；ポロキサマー及びポロキサミン、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０及びポリソルベート２０等のポリソルベート、ポリビニルアルコール及びポビドン等のポリビニル類；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース並びにこれらの塩類等のセルロース誘導体；鉱油、白色ワセリン等の石油誘導体；ラノリン、ピーナッツ油、パーム油、大豆油等の脂肪；モノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリド；カルボキシポリメチレンゲル、及び疎水性変性架橋アクリレートコポリマー等のアクリル酸ポリマー；ヒアルロン酸ナトリウム等の多糖類及びグリコサミノグリカン、を含む成分（これらに限られるわけではない）も含んでよい。このような薬学的に許容できる担体は、周知の保存剤を用いて細菌汚染に対して保存されてもよく、これらには、塩化ベンザルコニウム、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、塩化ベンゼトニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、メチルパラベン、チメロサール及びフェニルエチルアルコールが含まれるがこれらに限定されず、単回又は複数回の使用のために非保存の製剤として配合されてもよい。

【0007】

いくつかの実施形態では、当該医薬組成物は、ＤＣ００９と薬学的に許容できる担体とを含み、当該組成物は、ｐＨ＜７又はｐＨ＜６を有する。いくつかの実施形態では、当該組成物は、約ｐＨ１～ｐＨ６のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、当該組成物は、約ｐＨ２～ｐＨ５．５のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、当該組成物は、約ｐＨ３～ｐＨ６のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、当該組成物は、約ｐＨ３．５～ｐＨ５．５のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、当該組成物は、約ｐＨ３．５、ｐＨ４、ｐＨ４．５、ｐＨ５、又はｐＨ５．５のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、当該組成物は、ｐＨ約４．５を有する。

【0008】

本願で使用される場合、「約」は、言及された値の±５％を指す。

【0009】

いくつかの実施形態では、当該医薬組成物は、ＤＣ００９と薬学的に許容できる賦形剤とを含み、この薬学的に許容できる賦形剤は、二糖類又は糖アルコールである。

【0010】

いくつかの実施形態では、糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール、エチレングリコール、グリセロール、エリスリトール、トレイトール、アラビトール、キシリトール、リビトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、イノシトール、ボレミトール、イソマルト、マルチトール又はラクチトールである。いくつかの実施形態では、糖アルコールは、アラビトール、キシリトール、リビトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、又はイノシトールである。いくつかの実施形態では、糖アルコールは、アラビトール、キシリトール、リビトール、マンニトール、ソルビトール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、又はイノシトールである。好ましい糖アルコールは、マンニトール又はソルビトールである。

【0011】

いくつかの実施形態では、二糖類は、スクロース、ラクトース、トレハロース（β，β－トレハロース、α，β－トレハロース）、ラクツロース、マルトース、セロビオース、キトビオース、コージビオース、ニゲロース、ソホロース、ラミナリビオース、ゲンチオビオース、ツラノース、マルツロース、パラチノース、ゲンチオビウロース（ｇｅｎｔｉｏｂｉｕｌｏｓｅ）、マンノビオース、メリビオース、メリビウロース、ルチノース、ルチヌロース又はキシロビオースである。いくつかの実施形態では、二糖類は、スクロース、ラクツロース、ラクトース、トレハロース、セロビオース、又はキトビオースである。好ましい二糖類は、スクロース、ラクトース、又はトレハロースである。

【0012】

本願において、ＤＣ００９対薬学的に許容できる賦形剤の重量比（ＤＣ００９／賦形剤比）は、例えば、９：１又は９のいずれかで表されてもよい。例えば、０．５：１と表されるＤＣ００９／賦形剤比は、０．５と表されるＤＣ００９／賦形剤比と同じである。ＤＣ００９／賦形剤比の範囲は、例えば、１：１～９：１として表されてもよい。

【0013】

いくつかの実施形態では、当該医薬組成物は、ＤＣ００９と薬学的に許容できる賦形剤とを含み、この薬学的に許容できる賦形剤は、マンニトール、ソルビトール、スクロース、ラクトース又はトレハロースであり、ＤＣ００９対薬学的に許容できる賦形剤の重量比は、１：１～１：９である。この比が１：１より小さい場合、体積が小さすぎて凍結乾燥できず、比が１：９より大きい場合、浸透圧（浸透圧モル濃度）が高すぎて静脈内用に適さない。

【0014】

いくつかの実施形態では、ＤＣ００９対薬学的に許容できる賦形剤の比は、１：９である。１つの実施形態では、当該医薬組成物は、約１％のＤＣ００９と、約９％の薬学的に許容できる賦形剤とを含む。例えば、薬学的に許容できる賦形剤は、スクロース、ラクトース、ソルビトール、又はトレハロースである。

【0015】

いくつかの実施形態では、当該医薬組成物は、ＤＣ００９と薬学的に許容できる賦形剤とを含み、この薬学的に許容できる賦形剤はマンニトールであり、ＤＣ００９対マンニトールの重量比は１：１～１：７であり、好ましくは１：１～１：５である。例えば、ＤＣ００９対マンニトールの重量比は、約１：１、１：１．３、１：３．８、又は１：５である。様々な実施形態では、ＤＣ００９対マンニトールの重量比は１：５である。１つの実施形態では、当該医薬組成物は、約１％のＤＣ００９と約５％のマンニトールとを含む。

【0016】

様々な実施形態では、ＤＣ００９対薬学的に許容できる賦形剤の比は、約１：３．８である。１つの実施形態では、当該医薬組成物は、約１％のＤＣ００９と約３．８％のマンニトールとを含む。１つの実施形態では、当該医薬組成物は、約４％のＤＣ００９と約１４．８％のマンニトールとを含む。

【0017】

様々な実施形態では、ＤＣ００９対薬学的に許容できる賦形剤の比は、約１：１．３である。いくつかの実施形態では、当該医薬組成物は、約２％のＤＣ００９と約２．６％のマンニトールとを含む。

【0018】

いくつかの実施形態では、当該医薬組成物は、約１％のＤＣ００９と約３．８％のマンニトールとを含み、当該組成物は、約ｐＨ３．５～ｐＨ５．５のｐＨを有し、より好ましくは、当該組成物は、約ｐＨ４．５のｐＨを有する。

【0019】

いくつかの実施形態では、当該医薬組成物は、約２％のＤＣ００９と約２．６％のマンニトールとを含み、当該組成物は、約ｐＨ３．５～ｐＨ５．５のｐＨを有し、より好ましくは、当該組成物は、約ｐＨ４．５を有する。

【0020】

以下の実施例は、本発明をさらに説明する。これらの実施例は、単に本発明を例示することを意図しており、限定的であると解釈されることはない。

【実施例】

【0021】

実施例１．ＤＣ００９の調製と純度測定
米国特許出願公開第２０１６－００８３４２３号明細書に準じてＤＣ００９を調製した。最終生成物の純度を高めるために、ＤＣＭ、ＴＨＦ、及びエチルエーテルによって数回反復して洗浄した。溶液中のＤＣ００９の濃度及び純度は、以下の条件のＨＰＬＣによって決定する。
カラム：アルキル逆相固定相カラム
移動相（ＭＰ）：ＭＰ Ａ：脱イオン（ＤＩ）水中の０．１体積％ＴＦＡ／ＭＰ Ｂ：アセトニトリル中の０．１体積％ＴＦＡ
検出波長：２１４ｎｍ及び２８０ｎｍ
カラム温度：２０～２５℃
試料温度：１０～１５℃
インジェクション量：１０～２０μＬ
グラジェント：ＭＰ Ａ及びＭＰ Ｂ

【0022】

実施例２～６では、各配合物の安定性を「アッセイ回収率」又は「相対的純度レベル」として示している。各時間点の試料は、上述したようにＨＰＬＣで分析した。アッセイ回収率」については、％数値は、その時点のＤＣ００９濃度をＴ＝０でのＤＣ００９濃度で割って算出する。「相対的純度レベル」については、％数値は、（ＴｎでのＤＣ００９のピーク面積％／Ｔ０でのＤＣ００９のピーク面積％）×１００％で算出する。

【0023】

実施例２．異なるｐＨ溶液における配合物の安定性
１０ｍｇ／ｍＬのＤＣ００９を含有する表１に示す７種の配合物を調製し、ＤＣ００９を各緩衝液に溶解し、ＮａＯＨ及びＨＣｌにより表示ｐＨに調整した。

【0024】

【表1】

【0025】

これらの配合物を４０℃及び６０℃で保存し、アッセイ回収率及び総不純物量を評価した。各保存条件における外観及び安定性を表２及び表３に記録した。いずれの試料も沈殿物は観察されなかった。

【0026】

【表2】

【0027】

【表3】

【0028】

加速安定性試験では、Ｔ－１（ｐＨ４）及びＴ－２（ｐＨ５）のアッセイ回収率は、４０℃４日目で９８％以上、６０℃では９５％であった。７日目のＴ－１及びＴ－２のアッセイ回収率は４０℃で９５％及び９６％であり、６０℃ではともに９０％であった（データは示さず）。一方、ｐＨ７～８の配合物（Ｔ－４～Ｔ－７）のアッセイ回収率は、６０℃で４日間の保存後に９０％未満に低下し、これは不純物％が大きく上昇したことを示す。これらのデータは、ＤＣ００９は酸性条件でも安定であり、ｐＨ４～５で非常に安定であったことを示唆する。１０ｍｇ／ｍＬ ＤＣ－００９溶液をｐＨ４～ｐＨ５のｐＨで安定に維持するためには、５ｍＭ酢酸ナトリウムで十分である。

【0029】

実施例３．異なるｐＨの溶液における配合物の安定性
別の独立した実験では、１０ｍｇ／ｍＬのＤＣ００９を含有する表４に示す９種の配合物を調製し、ＤＣ００９を各緩衝液に溶解し、ＮａＯＨ及びＨＣｌにより表示ｐＨに調整した。

【0030】

【表4】

【0031】

これらの配合物を６０℃で保存し、異なるｐＨにおける試料の安定性を評価した。全配合物におけるＤＣ００９の相対的純度レベルは表５に記録され、ＤＣ００９の純度は、Ｔ＝０において１００％と定義される。データは、ＤＣ００９がすべての酸性条件（ｐＨ＜７）において安定であり、６０℃で１０日間、９５％を超える純度レベルを維持していたことを示唆する。６０℃で１ヶ月間保存した後（３８日目）、ＤＣ００９はｐＨ１～ｐＨ６で安定であり、８６％を超える純度レベルを維持した。最良の安定性は、ｐＨ２．０～５．５で示された。

【0032】

【表5】

【0033】

実施例４Ａ．異なる賦形剤における配合物の安定性
１０ｍｇ／ｍＬ ＤＣ００９及び異なる量の賦形剤（単位：ｍｇ／ｇ）を含有する表６に示す６種の配合物を調製し、各配合物をＮａＯＨ及びＨＣｌによりｐＨ４．５に調整した。これらの配合物を４０℃及び６０℃で保存し、アッセイ回収率及び総不純物量を評価した。安定性データを表７にまとめる。

【0034】

【表6】

【0035】

【表7】

【0036】

加速安定性試験において、Ｅ２～Ｅ５のアッセイ回収率は、６０℃、２週間で９０％以上であった（表７）。Ｅ１グリシン賦形剤は対照Ｅ６と比較して安定性を著しく低下させたが、マンニトール、トレハロース、スクロース及びラクトースは対照Ｅ６と比較して安定性を向上させた。

【0037】

実施例４Ｂ．異なる賦形剤における配合物の安定性
別の実験では、表８に示す異なる賦形剤を、ＤＣ００９の安定化に及ぼす効果について試験した。配合物Ｓ１～Ｓ１０について、１０ｍｇ／ｍＬのＤＣ００９を５ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液中で調製し、各賦形剤の濃度は３．８％であり、配合物のｐＨはｐＨ４．５に調整した。これらの配合物を６０℃で２週間保存する。全配合物におけるＤＣ００９の相対的純度レベルは表８に記録され、ＤＣ００９の純度は、Ｔ＝０において１００％と定義した。Ｓ１及びＳ３の純度レベルは、６０℃、２週間で８０％超であった。この結果は、マンニトール及びソルビトールが、他の賦形剤よりも優れた安定性を提供したことを示す。

【0038】

【表8】

【0039】

実施例５．マンニトールを含む配合物における安定性
１０ｍｇ／ｍＬ ＤＣ００９を含有する表９に示す４種の配合物を調製し、各配合物をＮａＯＨ及びＨＣｌによりｐＨ４．５に調整した。Ｍ１～Ｍ３は５０ｍｇ／ｇのＤ－マンニトールを含有し、Ｍ４はＤ－マンニトールを含有しなかった。これらの配合物を４０℃及び６０℃で保存し、アッセイ回収率を評価した。各保存条件における安定性の結果を表１０に記録する。

【0040】

【表9】

【0041】

【表10】

【0042】

加速安定性試験において、Ｍ１～Ｍ３のアッセイ回収率は、６０℃、２週間で９０以上であった。データは、マンニトールの添加により、マンニトール無添加のＭ４配合物と比較して、配合物の安定性が向上したことを示唆する。

【0043】

実施例６．配合物安定性試験 脂質性配合物
表１１に示す２種の配合物を調製した。各配合物を凍結乾燥機で凍結乾燥し、２５℃及び４０℃で保存し、アッセイ回収率を評価した。各保存条件における安定性の結果を表１２にまとめる。

【0044】

【表11】

【0045】

【表12】

【0046】

２種の安定溶液型静脈用凍結乾燥配合物（Ｆ－１及びＦ－１Ｈ）を、ＤＣ００９についてそれぞれ１０ｍｇ／ｍＬ及び２０ｍｇ／ｍＬで開発した。行った安定性試験基づくと、Ｆ－１及びＦ－１Ｈは、２５℃及び４０℃で３ヶ月間、物理的及び化学的に安定であった。上記凍結乾燥配合物は、静脈内注射の前に通常の生理食塩水で再構成できる。

【0047】

本発明、並びにそれを製造及び使用する方法及びプロセスを、それが関係する技術分野の当業者であれば誰でも、それを製造及び使用することができるように、完全、明確、簡潔かつ正確な用語で、ここで説明する。上記のことは、本発明の好ましい実施形態を説明するものであり、特許請求の範囲に規定される本発明の範囲から逸脱しない範囲で、その実施形態に変更を加えてもよいことを理解されたい。発明とみなされる主題を特に指摘し、明確に主張するために、以下の請求項が本明細書を締めくくる。

【図1A】

【図1B】

【国際調査報告】