特表 2022-549810 複素環化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-11-29

(54)【発明の名称】複素環化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20221121BHJP

   C07D 498/04 20060101ALI20221121BHJP

   C07D 513/04 20060101ALI20221121BHJP

   A61K 31/5383 20060101ALI20221121BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20221121BHJP

   A61K 31/4375 20060101ALI20221121BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20221121BHJP

   A61K 31/542 20060101ALI20221121BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20221121BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20221121BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20221121BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20221121BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20221121BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20221121BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20221121BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20221121BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20221121BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20221121BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20221121BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20221121BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20221121BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20221121BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20221121BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20221121BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20221121BHJP

   A61P 1/06 20060101ALI20221121BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 113

C07D498/04 112T

C07D498/04 CSP

C07D471/04 120

C07D513/04 383

A61K31/5383

A61K31/4545

A61K31/4375

A61K31/4985

A61K31/542

A61P25/00

A61P25/28

A61P25/02 101

A61P25/04

A61P29/00

A61P35/00

A61P25/18

A61P1/04

A61P25/16

A61P21/00

A61P9/10

A61P25/08

A61P25/22

A61P25/24

A61P25/06

A61P1/16

A61P15/00

A61P1/06

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022518270

(86)(22)【出願日】2020-09-21

(85)【翻訳文提出日】2022-03-22

(86)【国際出願番号】 EP2020076228

(87)【国際公開番号】W WO2021058416

(87)【国際公開日】2021-04-01

(31)【優先権主張番号】19198974.8

(32)【優先日】2019-09-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2020/109184

(32)【優先日】2020-08-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】591003013

【氏名又は名称】エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー

【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】弁理士法人 津国

(72)【発明者】

【氏名】ベンツ，イェルク

(72)【発明者】

【氏名】ゴッビ，ルカ

(72)【発明者】

【氏名】グレター，ウーヴェ

(72)【発明者】

【氏名】ハンロン，スティーブン・ポール

(72)【発明者】

【氏名】ホルンスペルガー，ブノワ

(72)【発明者】

【氏名】クロール，カールステン

(72)【発明者】

【氏名】クーン，ベルント

(72)【発明者】

【氏名】クラトリ，マルティン

(72)【発明者】

【氏名】リウ，グゥオフー

(72)【発明者】

【氏名】オハラ，フィオン

(72)【発明者】

【氏名】リヒター，ハンス

(72)【発明者】

【氏名】リッター，マルティン

【テーマコード（参考）】

4C065

4C072

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C065AA05

4C065BB09

4C065BB10

4C065CC01

4C065DD02

4C065DD03

4C065EE02

4C065HH09

4C065JJ01

4C065KK01

4C065LL04

4C065LL05

4C065PP03

4C065PP08

4C065PP12

4C065QQ04

4C072AA01

4C072BB02

4C072CC02

4C072CC11

4C072CC16

4C072DD10

4C072EE07

4C072EE17

4C072FF07

4C072GG06

4C072GG07

4C072GG09

4C072HH02

4C072HH07

4C072JJ03

4C072UU01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086CB09

4C086CB22

4C086CB29

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA01

4C086ZA05

4C086ZA06

4C086ZA08

4C086ZA12

4C086ZA15

4C086ZA16

4C086ZA18

4C086ZA21

4C086ZA29

4C086ZA36

4C086ZA66

4C086ZA75

4C086ZA81

4C086ZA94

4C086ZB11

4C086ZB26

(57)【要約】

本発明は、一般式（Ｉ）を有する新規の複素環化合物

（式中、Ａ、Ｌ、Ｑ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｚ、ｍ、ｎ、及びＲ^１～Ｒ^４は、明細書に記載の通りである）、該化合物を含む組成物、該化合物を製造する方法、及び該化合物を使用する方法を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物

【化1】

又はその薬学的に許容され得る塩
（式中、
（ｉ）ＵはＣＨ_２であり、
ＶはＯであり、
Ｗ及びＸはどちらもＣＨであり、
Ｒ^１は、ハロゲン、及びＣ_１～６－アルキルから選択され、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、及びＣ_１～６－アルキルから選択されるか、若しくは
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルを形成するか、又は
（ｉｉ）ＵはＣＨ_２であり、
ＶはＯであり、
ＷはＣＲ^ｗであり、
ＸはＣＨであり、
Ｒ^ｗは、ハロゲン、及びＣ_１～６－アルキルから選択され、
Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、水素、ハロゲン及びＣ_１～６－アルキルから選択されるか、若しくは
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルを形成するか、又は
（ｉｉｉ）ＵはＣＨ_２であり、
ＶはＯであり、
Ｗ及びＸは共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、水素、ハロゲン及びＣ_１～６－アルキルから選択されるか、若しくは
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルを形成するか、又は
（ｉｖ）ＵはＣＨ_２であり、
Ｖは、ＮＨ、ＣＨ_２、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ_２、ＣＨＯＨ、ＣＨＦ、及びＣＦ_２から選択され、
（ａ）ＷはＣＲ^ｗであり、
ＸはＣＨであるか、若しくは
（ｂ）Ｗ及びＸは共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｒ^ｗは、水素、ハロゲン、及びＣ_１～６－アルキルから選択され、
Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、水素、ハロゲン及びＣ_１～６－アルキルから選択されるか、若しくは
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルを形成するか、又は
（ｖ）Ｕ及びＶは共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｗ及びＸは共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、水素、ハロゲン及びＣ_１～６－アルキルから選択されるか、若しくは
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルを形成するか、又は
（ｖｉ）ＵはＣＨ_２であり、
ＶはＯであり、
ＷはＣＨであり、
ＸはＣ－ＯＨであり、
Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、水素、ハロゲン及びＣ_１～６－アルキルから選択されるか、若しくは
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルを形成し、
ｍ及びｎは、どちらも０であるか、又は、
ｍ及びｎは、どちらも１であり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
ＱはＣＲ^ｑ又はＮであり、
Ｒ^ｑは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ－Ｃ_１～６－アルキル、及びＣ_１～６－アルキルから選択され、
Ｌは、共有結合、－ＣＨＲ^５－、－Ｏ－、－ＯＣＨ_２－、－ＣＨ_２Ｏ－、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２－、－ＣＦ_２ＣＨ_２－、及び－ＣＨ_２ＣＦ_２－から選択され、
Ａは、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリール、５～１４員ヘテロアリール、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ^３及びＲ^４は、独立して、水素、ハロゲン、ＳＦ_５、シアノ、Ｃ_１～６－アルキル、Ｃ_１～６－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１～６－アルキル、ハロ－Ｃ_１～６－アルコキシ、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリール、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールオキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルオキシ、及び５～１４員ヘテロアリールオキシから選択され、前記Ｃ_６～Ｃ_１４－アリール、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールオキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルオキシ、及び５～１４員ヘテロアリールオキシは、ハロゲン、Ｃ_１～６－アルキル、及びハロ－Ｃ_１～６－アルキルから選択される１～２個の置換基で場合によって置換され、
Ｒ^５は、水素及びＣ_６～Ｃ_１４－アリールから選択される）。

【請求項2】

（ｉ）ＵはＣＨ_２であり、
ＶはＯであり、
Ｗ及びＸはどちらもＣＨであり、
Ｒ^１は、ハロゲン、及びＣ_１～６－アルキルから選択され、
Ｒ^２は、水素及びハロゲンから選択されるか、又は
（ｉｉ）ＵはＣＨ_２であり、
ＶはＯであり、
Ｗ及びＸは共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素であるか、又は
（ｉｉｉ）ＵはＣＨ_２であり、
ＶはＮＨ、Ｓ及びＣＨ_２から選択され、
（ａ）Ｗ及びＸはどちらもＣＨであるか、若しくは
（ｂ）Ｗ及びＸは共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素であり、
（ｉｖ）Ｕ及びＶは共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｗ及びＸは共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素であるか、又は
（ｖ）ＵはＣＨ_２であり、
ＶはＯであり、
ＷはＣＨであり、
ＸはＣ－ＯＨであり、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項3】

（ｉ）ＵはＣＨ_２であり、
ＶはＯであり、
Ｗ及びＸはどちらもＣＨであり、
Ｒ^１は、ハロゲン、及びＣ_１～６－アルキルから選択され、
Ｒ^２は、水素及びハロゲンから選択されるか、又は
（ｉｉ）ＵはＣＨ_２であり、
ＶはＮＨであり、
Ｗ及びＸはどちらもＣＨであり、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素であるか、又は
（ｉｉｉ）Ｕ及びＶは共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｗ及びＸは共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項4】

（ｉ）ＵはＣＨ_２であり、
ＶはＯであり、
Ｗ及びＸはどちらもＣＨであり、
Ｒ^１は、フルオロ及びメチルから選択され、
Ｒ^２は、水素及びフルオロから選択されるか、又は
（ｉｉ）ＵはＣＨ_２であり、
ＶはＮＨであり、
Ｗ及びＸは、どちらもＣＨであり、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素であるか、又は
（ｉｉｉ）Ｕ及びＶは共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｗ及びＸは共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項5】

ＺがＮである、請求項１～４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項6】

ＱがＣＨある、請求項１～５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項7】

ｍ及びｎがどちらも０である、請求項１～６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項8】

Ｌが、共有結合、－ＣＨＲ^５－、及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項9】

Ｌが、共有結合及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項10】

ＡがＣ_６～Ｃ_１４－アリールである、請求項１～９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項11】

Ａがフェニルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項12】

Ｒ^３が水素及びハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルから選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項13】

Ｒ^３がハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項14】

Ｒ^３がＣＦ_３及び２，２，２－トリフルオロエチルから選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項15】

Ｒ^４が、水素及びハロゲンから選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項16】

Ｒ^４が、水素及びフルオロから選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項17】

（ｉ）ＵはＣＨ_２であり、
ＶはＯであり、
Ｗ及びＸはどちらもＣＨであり、
Ｒ^１は、ハロゲン、及びＣ_１～６－アルキルから選択され、
Ｒ^２は、水素及びハロゲンから選択されるか、又は
（ｉｉ）ＵはＣＨ_２であり、
ＶはＯであり、
Ｗ及びＸは共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素であるか、又は
（ｉｉｉ）ＵはＣＨ_２であり、
ＶはＮＨ、Ｓ及びＣＨ_２から選択され、
（ａ）Ｗ及びＸはどちらもＣＨであるか、若しくは
（ｂ）Ｗ及びＸは共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素であり、
（ｉｖ）Ｕ及びＶは共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｗ及びＸは共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素であるか、又は
（ｖ）ＵはＣＨ_２であり、
ＶはＯであり、
ＷはＣＨであり、
ＸはＣ－ＯＨであり、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素であり、
ＺはＮであり、
ＱはＣＨであり、
ｍ及びｎは、どちらも０であり、
Ｌは、共有結合、－ＣＨＲ^５－、及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択され、
ＡはＣ_６～Ｃ_１４－アリールであり、
Ｒ^３は、水素及びハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルから選択され、
Ｒ^４は、水素及びハロゲンから選択され、
Ｒ^５は、水素及びＣ_６～Ｃ_１４－アリールから選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項18】

（ｉ）ＵはＣＨ_２であり、
ＶはＯであり、
Ｗ及びＸはどちらもＣＨであり、
Ｒ^１は、ハロゲン、及びＣ_１～６－アルキルから選択され、
Ｒ^２は、水素及びハロゲンから選択されるか、又は
（ｉｉ）ＵはＣＨ_２であり、
ＶはＮＨであり、
Ｗ及びＸはどちらもＣＨであり、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素であるか、又は
（ｉｉｉ）Ｕ及びＶは共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｗ及びＸは共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素であり、
ＺはＮであり、
ＱはＣＨであり、
ｍ及びｎは、どちらも０であり、
Ｌは共有結合及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択され、
ＡはＣ_６～Ｃ_１４－アリールであり、
Ｒ^３はハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルであり、
Ｒ^４は、水素及びハロゲンから選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項19】

（ｉ）ＵはＣＨ_２であり、
ＶはＯであり、
Ｗ及びＸはどちらもＣＨであり、
Ｒ^１は、フルオロ及びメチルから選択され、
Ｒ^２は、水素及びフルオロから選択されるか、又は
（ｉｉ）ＵはＣＨ_２であり、
ＶはＮＨであり、
Ｗ及びＸは、どちらもＣＨであり、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素であるか、又は
（ｉｉｉ）Ｕ及びＶは共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｗ及びＸは共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素であり、
ＺはＮであり、
ＱはＣＨであり、
ｍ及びｎは、どちらも０であり、
Ｌは共有結合及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択され、
Ａはフェニルであり、
Ｒ^３はＣＦ_３及び２，２，２－トリフルオロエチルから選択され、
Ｒ^４は、水素及びフルオロから選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項20】

以下から選択される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩：
ｒｅｌ－（４ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－８－メチル－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒｅｌ－（４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－８－メチル－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒｅｌ－（４ａＳ，８ａＳ）－８，８－ジフルオロ－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４ａ，５，７，８ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒｅｌ－（４ａＲ，８ａＲ）－８，８－ジフルオロ－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４ａ，５，７，８ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒｅｌ－（４ａＳ，８ａＳ）－８，８－ジフルオロ－６－［３－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４ａ，５，７，８ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒｅｌ－（４ａＲ，８ａＲ）－８，８－ジフルオロ－６－［３－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４ａ，５，７，８ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
６－［４－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，５，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
７－（４－ベンズヒドリルピペリジン－１－カルボニル）－１，５，６，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－オン、
７－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－１，５，６，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－オン、
ｒａｃ－（４ａＳ，８ａＳ）－７－（４－ベンズヒドリルピペリジン－１－カルボニル）－１，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－オン、
ｒａｃ－（４ａＳ，８ａＳ）－７－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－１，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－１，２，４，４ａ，５，７，８，８ａ－オクタヒドロピリド［３，４－ｂ］ピラジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－又は（４ａＳ，８ａＲ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－１，２，４，４ａ，５，７，８，８ａ－オクタヒドロピリド［３，４－ｂ］ピラジン－３－オン、
（４ａＳ，８ａＲ）－又は（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－１，２，４，４ａ，５，７，８，８ａ－オクタヒドロピリド［３，４－ｂ］ピラジン－３－オン、及び
６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－１，２，４，５，７，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｂ］ピラジン－３－オン。

【請求項21】

以下から選択される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩：
（４ａＳ，８ａＳ）－又は（４ａＲ，８ａＲ）－８，８－ジフルオロ－６－［３－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４ａ，５，７，８ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＲ）－８，８－ジフルオロ－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４ａ，５，７，８ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）－又は（４ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－８－メチル－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
７－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－１，５，６，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－１，２，４，４ａ，５，７，８，８ａ－オクタヒドロピリド［３，４－ｂ］ピラジン－３－オン、
（４ａＳ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４ａ－ヒドロキシ－５，７，８，８ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＳ，８ａＳ）－７－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４－ヒドロキシ－１，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－オン、及び
６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，５，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］チアジン－３－オン。

【請求項22】

請求項１～２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を製造する方法であって、
（ａ）式２（式中、ｍ、ｎ、Ｑ、Ｌ、Ａ、Ｒ^３及びＲ^４は請求項１～２１のいずれか一項に定義される通りである）のアミンを、

【化2】

カルボン酸３ａ（式中、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ^１及びＲ^２は請求項１から２１のいずれか一項に定義される通りである）

【化3】

と、カップリング試薬の存在下、及び任意に塩基の存在下で反応させるか、又は
（ｂ）式２（式中、ｍ、ｎ、Ｑ、Ｌ、Ａ、Ｒ^３及びＲ^４は請求項１～２１のいずれか一項に定義される通りである）のアミンを、

【化4】

カルボン酸塩化物３ｂ（式中、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ^１及びＲ^２は請求項１～２１のいずれか一項に定義される通りである）

【化5】

と、塩基の存在下で反応させるか、又は
（ｃ）式１（式中、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ^１及びＲ^２は請求項１～２１のいずれか一項に定義される通りである）の第１のアミンを、

【化6】

第２のアミン２（式中、Ａ、Ｌ、ｍ、ｎ、Ｑ、Ｒ^３及びＲ^４は、請求項１～２１のいずれか一項に定義される通りである）

【化7】

と、塩基及び尿素形成試薬の存在下で反応させて、
前記式（Ｉ）の化合物を形成することを含む、方法。

【請求項23】

請求項２２に記載の方法に従って製造した場合の、請求項１～２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項24】

治療活性物質として使用するための、請求項１～２１及び２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【請求項25】

請求項１～２１及び２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩と、治療的に不活性の担体とを含む、医薬組成物。

【請求項26】

哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、及び／又は炎症性腸疾患の処置又は予防のための、請求項１～２１、及び２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩の、又は請求項２５に記載の医薬組成物の使用。

【請求項27】

哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸発癌、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に伴う痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に伴う腹痛、及び／又は内臓痛の処置又は予防のための、請求項１～２１及び２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩の、又は請求項２５に記載の医薬組成物の使用。

【請求項28】

哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、及び／又は炎症性腸疾患の処置又は予防に使用するための、請求項１～２１、及び２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩、又は請求項２５に記載の医薬組成物。

【請求項29】

哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸発癌、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に伴う痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に伴う腹痛、及び／又は内臓痛の処置又は予防に使用するための、請求項１～２１及び２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩、又は請求項２５に記載の医薬組成物。

【請求項30】

哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、及び／又は炎症性腸疾患の処置又は予防のための医薬を調製するための、請求項１～２１及び２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。

【請求項31】

哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸発癌、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に伴う痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に伴う腹痛、及び／又は内臓痛の処置又は予防のための医薬を調製するための、請求項１～２１及び２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。

【請求項32】

哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、及び／又は炎症性腸疾患の処置又は予防のための方法であって、有効量の請求項１～２１及び２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩、又は請求項２５に記載の医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む、方法。

【請求項33】

多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸発癌、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、哺乳動物における疼痛に伴う痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に伴う腹痛、及び／又は内臓痛の処置又は予防のための方法であって、有効量の請求項１～２１及び２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩又は請求項２５に記載の医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む、方法。

【請求項34】

本明細書中に記載の発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、哺乳動物における処置又は予防に有用な有機化合物に関し、特に、哺乳動物における、神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、片頭痛、鬱病、炎症性腸疾患、腹痛、過敏性腸症候群に伴う腹痛及び／又は内臓痛の処置又は予防のための、モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）阻害剤に関する。

【背景技術】

【0002】

エンドカンナビノイド（ＥＣ）は、カンナビノイド受容体（ＣＢＲ）であるＣＢ１及びＣＢ２と相互作用することによって生物学的作用を発揮する、シグナル伝達脂質である。これらは、神経炎症、神経変性及び組織再生を含む複数の生理的過程を調節する（Ｉａｎｎｏｔｔｉ，Ｆ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｌｉｐｉｄ ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１６，６２，１０７－２８．）。脳では、主なエンドカンナビノイドである２－アラキドノイルグリセロール（２－ＡＧ）は、ジアシグリセロールリパーゼ（ＤＡＧＬ）により産生され、モノアシルグリセロールリパーゼであるＭＡＧＬにより加水分解される。ＭＡＧＬは２－ＡＧの８５％を加水分解し、残りの１５％は、ＡＢＨＤ６及びＡＢＤＨ１２により加水分解される（Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２０１１，３３４，８０９．）。ＭＡＧＬは脳全体、並びにニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイト及びミクログリア細胞を含むほとんどの脳細胞型で発現する（Ｃｈａｎｄａ，Ｐ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２０１０，７８，９９６；Ｖｉａｄｅｒ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ｒｅｐｏｒｔｓ２０１５，１２，７９８．）。２－ＡＧの加水分解はプロスタグランジン（ＰＧ）及びロイコトリエン（ＬＴ）の前駆体であるアラキドン酸（ＡＡ）の形成をもたらす。ＡＡの酸化的代謝は、炎症組織で増加する。炎症過程に関与するアラキドン酸の酸化の２つの主要な酵素経路には、ＰＧを産生するシクロオキシゲナーゼ、及びＬＴを産生する５－リポキシゲナーゼが存在する。炎症時に形成される種々のシクロオキシゲナーゼ産物の中で、ＰＧＥ２は最も重要なものの１つである。これらの産物は、炎症部位、例えば神経変性障害に罹患している患者の脳脊髄液中で検出されており、炎症応答及び疾患進行に寄与すると考えられている。ＭＡＧＬを欠くマウス（Ｍｇｌｌ－／－）は、神経系で２－ＡＧヒドロラーゼ活性の劇的な低下、及び２－ＡＧレベルの劇的の上昇を示すが、一方でアナンダミド（ＡＥＡ）を含む他のアラキドノイル含有リン脂質及び中性脂質種、並びに他の遊離脂肪酸は変化しなかった。逆に、ＡＡ及びＡＡ由来プロスタグランジン、並びにプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、Ｄ２（ＰＧＤ２）、Ｆ２（ＰＧＦ２）を含む他のエイコサノイド、並びにトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）のレベルは大きく低下する。ホスホリパーゼＡ_２（ＰＬＡ_２）酵素はＡＡの主要な供給源と考えられてきたが、ｃＰＬＡ_２欠損マウスはそれらの脳においてＡＡレベルを変化させず、ＡＡ産生及び脳炎症過程の調節に対する脳におけるＭＡＧＬの役割の重要性が高まっている。

【0003】

神経炎症は、以下に限定されるものではないが、神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、並びに不安症及び片頭痛等の精神障害）を含む、脳の疾患の一般的な病理学的変化の特徴である。脳では、エイコサノイド及びプロスタグランジンの産生が神経炎症過程を制御する。炎症誘発物質リポ多糖（ＬＰＳ）は、Ｍｇｌｌ－／－マウスにおいて顕著に鈍化した脳エイコサノイドのロバストで時間依存的な増加を生じる。ＬＰＳ処置はまた、Ｍｇｌｌ－／－マウスで抑えられるインターロイキン－１－ａ（ＩＬ－１－ａ）、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－６、及び腫瘍壊死因子－ａ（ＴＮＦ－ａ）を含む炎症性サイトカインの広範な上昇も誘導する。

【0004】

神経炎症は、中枢神経系、ミクログリア及びアストロサイトの自然免疫細胞の活性化を特徴とする。抗炎症薬は、前臨床モデルにおいて、グリア細胞の活性化並びにアルツハイマー病及び多発性硬化症を含む疾患の進行を抑制し得ることが報告されている（Ｌｌｅｏ Ａ．，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２００７，６４，１４０３．）。重要なことに、ＭＡＧＬ活性の遺伝的及び／又は薬理学的破壊はまた、脳におけるミクログリア細胞のＬＰＳ誘導活性化も阻害する（Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２０１１，３３４，８０９．）。

【0005】

その上、ＭＡＧＬ活性の遺伝的及び／又は薬理学的破壊は、以下に限定されるものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病及び多発性硬化症を含む神経変性のいくつかの動物モデルにおいて保護的であることが示された。例えば、不可逆的なＭＡＧＬ阻害剤は、神経炎症及び神経変性の前臨床モデルにおいて広く使用されている（Ｌｏｎｇ，Ｊ．Ｚ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｂｉｏｌｏｇｙ２００９，５，３７．）。このような阻害剤の全身注射は、脳におけるＭｇｌｌ－／－マウス表現型を再現し、これは２－ＡＧレベルの増加、ＡＡレベル及び関連するエイコサノイド産生の減少、並びにＬＰＳ誘導神経炎症後のサイトカイン産生及びミクログリア活性化の抑制を含み（Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２０１１，３３４，８０９．）、ＭＡＧＬが新薬につながるような標的であることを確認している。

【0006】

ＭＡＧＬ活性の遺伝的及び／又は薬理学的破壊に続き、脳においてＭＡＧＬ天然基質、２－ＡＧの内因性レベルが増加する。２－ＡＧは、例えばマウスにおける抗侵害受容効果（Ｉｇｎａｔｏｗｓｋａ－Ｊａｎｋｏｗｓｋａ Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０１５，３５３，４２４．）及び慢性ストレスモデルにおける鬱病等の精神障害（Ｚｈｏｎｇ Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２０１４，３９，１７６３．）による疼痛に対して有益な効果を示すことが報告されている。

【0007】

さらに、中枢神経系のミエリン化細胞であるオリゴデンドロサイト（ＯＬ）及びその前駆体（ＯＰＣ）は、その膜上にカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）を発現する。２－ＡＧは、ＣＢ１及びＣＢ２受容体の内因性リガンドである。カンナビノイドとＭＡＧＬの薬理学的阻害との両方が、興奮毒性傷害に対するＯＬ及びＯＰＣの脆弱性を弱め、よって、神経保護的であり得ることが報告されている（Ｂｅｒｎａｌ－Ｃｈｉｃｏ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｉａ２０１５，６３，１６３．）。加えて、ＭＡＧＬの薬理学的阻害はマウスの脳におけるミエリン化ＯＬの数を増加させ、ＭＡＧＬ阻害がｉｎ ｖｉｖｏでミエリン化ＯＬにおけるＯＰＣの分化を促進する可能性を示唆している（Ａｌｐａｒ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ２０１４，５，４４２１．）。ＭＡＧＬの阻害はまた、進行型多発性硬化症のマウスモデルにおいて再ミエリン化及び機能回復を促進することも示された（Ｆｅｌｉｕ Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ２０１７，３７（３５），８３８５．）。

【0008】

さらに、近年では、代謝、特に脂質代謝ががん研究において非常に重要視されている。研究者らは、新規の脂肪酸合成が腫瘍の発生に重要な役割を果たすと考えている。多くの研究は、エンドカンナビノイドが、抗増殖、アポトーシス誘導及び抗転移効果を含む、抗腫瘍作用を有することを示した。脂質代謝及びエンドカンナビノイド系の両方に対する重要な分解酵素としてのＭＡＧＬは、更に、遺伝子発現特性の一部として、神経膠芽腫を含む腫瘍形成の様々な態様に寄与する（Ｑｉｎ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２０１４，７０，３３；Ｎｏｍｕｒａ ＤＫ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ２００９，１４０（１），４９－６１；Ｎｏｍｕｒａ ＤＫ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１１，１８（７），８４６－８５６，Ｊｉｎｌｏｎｇ Ｙｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ２０２０，１１，２９７８）。

【0009】

内在性カンナビノイド系はまた、多くの胃腸の生理学的作用及び生理病理学的作用に関与するＭａｒｑｕｅｚ Ｌ．ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ２００９，４（９），ｅ６８９３）。これらの効果は全て、主にカンナビノイド受容体（ＣＢＲ）、ＣＢ１及びＣＢ２を介して駆動される。ＣＢ１受容体は、動物及び健康なヒトの消化管全体、特に腸神経系（ＥＮＳ）及び上皮内層、並びに結腸壁の血管の平滑筋細胞に存在する（Ｗｒｉｇｈｔ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００５，１２９（２），４３７－４５３；Ｄｕｎｃａｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ２００５，２２（８），６６７－６８３）。ＣＢ１の活性化は、制吐作用、抗運動性及び抗炎症効果をもたらし、疼痛を調節するのに役立つ（Ｐｅｒｉｓｅｔｔｉ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２０２０，３３（２），１３４－１４４）。ＣＢ２受容体は、形質細胞及びマクロファージ等の免疫細胞、ＧＩ管の粘膜固有層（Ｗｒｉｇｈｔ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ２００５，１２９（２），４３７－４５３）、及び主に炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連するヒト結腸組織の上皮で発現される。ＣＢ２の活性化は、炎症促進性サイトカインを減少させることによって抗炎症効果を発揮する。ＭＡＧＬの発現はＵＣ患者の結腸組織で増加し（Ｍａｒｑｕｅｚ Ｌ．ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ２００９，４（９），ｅ６８９３）、２－ＡＧレベルはＩＢＤ患者の血漿で増加する（Ｇｒｉｌｌ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｒｅｐ２０１９，９（１），２３５８）。いくつかの動物研究は、ＩＢＤの対症療法のためのＭＡＧＬ阻害剤の可能性を実証している。ＭＡＧＬ阻害は、ＴＮＢＳ誘発マウス大腸炎を予防し、ＣＢ１／ＣＢ２ ＭｏＡを介して局所及び循環炎症マーカーを減少させる（Ｍａｒｑｕｅｚ Ｌ．ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ２００９，４（９），ｅ６８９３）。さらに、ＭＡＧＬ阻害は、ＣＢ１駆動ＭｏＡを介して腸壁の完全性及び腸透過性を改善する（Ｗａｎｇ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ２０２０，５２５（４），９６２－９６７）。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

結論として、ＭＡＧＬの作用及び／又は活性化を抑制することは、神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、炎症性腸疾患、腹痛及び過敏性腸症候群に伴う腹痛を処置又は予防するための有望な新たな治療戦略である。さらに、ＭＡＧＬの作用及び／又は活性化の抑制は、神経保護及びミエリン再生をもたらすための有望な新たな治療戦略である。このように、新たなＭＡＧＬ阻害剤に対する満たされていない医学的ニーズは高い。

【課題を解決するための手段】

【0011】

第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物

【化1】

又はその薬学的に許容され得る塩
（式中、Ａ、Ｌ、Ｑ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｚ、ｍ、ｎ、及びＲ^１～Ｒ^４は、本明細書に記載される通りである）を提供する。

【0012】

一態様では、本発明は、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式２（式中、ｍ、ｎ、Ｑ、Ｌ、Ａ、Ｒ^３及びＲ^４は本明細書に記載の通りである）のアミンを、

【化2】

カルボン酸３ａ（式中、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ^１及びＲ^２は本明細書中に記載の通りである）

【化3】

と、カップリング試薬の存在下、及び任意に塩基の存在下で反応させるか、又は
（ｂ）式２（式中、ｍ、ｎ、Ｑ、Ｌ、Ａ、Ｒ^３及びＲ^４は本明細書に記載の通りである）のアミンを、

【化4】

カルボン酸塩化物３ｂ（式中、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ^１及びＲ^２は本明細書中に記載の通りである）

【化5】

と、塩基の存在下で反応させるか、又は
（ｃ）式１（式中、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ^１及びＲ^２は本明細書に記載の通りである）の第１のアミンを、

【化6】

第２のアミン２（式中、Ａ、Ｌ、ｍ、ｎ、Ｑ、Ｒ^３及びＲ^４は本明細書に記載の通りである）

【化7】

と、塩基及び尿素形成試薬の存在下で反応させて、
上記式（Ｉ）の化合物を形成することを含む、方法を提供する。

【0013】

更なる態様では、本発明は、本明細書に記載の方法に従って製造される場合の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0014】

更なる態様では、本発明は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0015】

更なる態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と治療上の不活性担体とを含む医薬組成物を提供する。

【0016】

更なる態様では、本発明は、哺乳動物におけるモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）を阻害するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又は本明細書に記載される医薬組成物の使用を提供する。
更なる態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、及び／又は炎症性腸疾患の処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又は本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する

【0017】

更なる態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に関連する痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に伴う腹痛、及び／又は内臓痛の処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又は本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0018】

定義
本発明の特定の態様、実施形態又は実施例に関連して記載される特徴、整数、特色、化合物、化学的部分又は基は、それらと両立しない場合を除き、本明細書に記載の任意の他の態様、実施形態又は実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約及び図面を含む）に開示された特徴の全て、及び／又はそのように開示された任意の方法若しくはプロセスの工程の全ては、そのような特徴及び／又は工程の少なくとも一部が相互に排他的である組合せを除き、任意の組合せで組み合わせることができる。本発明は、前述のいずれの実施形態の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約及び図面を含む）に開示された特徴の任意の新規なもの若しくは任意の新規な組合せ、又はそのように開示された任意の方法若しくはプロセスの工程の任意の新規なもの若しくは任意の新規な組合せに及ぶ。

【0019】

「アルキル」という用語は、一価又は多価、例えば、１～１２個の炭素原子を有する一価又は二価の直鎖又は分岐飽和炭化水素基を指す。いくつかの好ましい実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子（「Ｃ_１～６－アルキル」）、例えば、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を含む。他の実施態様では、アルキル基は、１～３個の炭素原子、例えば、１、２、又は３個の炭素原子を含む。アルキルのいくつかの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、２－プロピル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及び２，２－ジメチルプロピルが挙げられる。アルキルの特に好ましいが非限定的な例は、メチルである。

【0020】

「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、上で定義されたアルキル基を指す。アルコキシ基は、特に指示されない限り、１～１２個の炭素原子を含む。いくつかの好ましい実施形態では、アルコキシ基は、１～６個の炭素原子（「Ｃ_１～６－アルコキシ」）を含む。他の実施形態では、アルコキシ基は、１～４個の炭素原子を含む。更に他の実施形態では、アルコキシ基は、１～３個の炭素原子を含む。アルコキシ基のいくつかの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。アルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、メトキシである。

【0021】

「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、又はヨード（Ｉ）を指す。好ましくは、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）又はブロモ（Ｂｒ）を指す。「ハロゲン」又は「ハロ」の特に好ましいが非限定的な例は、フルオロ（Ｆ）及びクロロ（Ｃｌ）である。

【0022】

「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、３～１０個の環炭素原子の、飽和又は部分不飽和の、単環式又は二環式の炭化水素基を指す（「Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキル」）。いくつかの好ましい実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。「二環式シクロアルキル」とは、共通した２個の炭素原子を有する２つの飽和炭素環からなるシクロアルキル部分、すなわち、２つの環を分離する架橋が、単結合であるか、又は１個若しくは２個の環原子の鎖であるかのいずれかであり、スピロ環部分、すなわち、２つの環が１個の共通の環原子を介して結合されているシクロアルキル部分を指す。好ましくは、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子、例えば、３、４、５又は６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。シクロアルキルのいくつかの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。「シクロアルキル」の具体的な好ましい例は、シクロプロピルである。

【0023】

「ヘテロシクリル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書において交換可能に使用され、３～１０個の環原子、好ましくは３～８個の環原子からなる飽和又は部分的に不飽和な単環式又は二環式、好ましくは単環式の環系を指し、１、２、又は３個の当該環原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは、前記環原子の１～２個はＮ及びＯから選択され、残りの環原子は炭素である。「二環式ヘテロシクリル」とは、共通した２個の環原子を有する２つの環からなる複素環部分、すなわち、２つの環を分離する架橋が、単結合であるか、又は１個若しくは２個の環原子の鎖であるかのいずれかであり、スピロ環部分、すなわち、２つの環が１個の共通の環原子を介して結合されている複素環部分を指す。単環式ヘテロシクリル基のいくつかの非限定的な例としては、アゼチジン－３－イル、アゼチジン－２－イル、オキセタン－３－イル、オキセタン－２－イル、１－ピペリジル、２－ピペリジル、３－ピペリジル、４－ピペリジル、２－オキソピロリジン－１－イル、２－オキソピロリジン－３－イル、５－オキソピロリジン－２－イル、５－オキソピロリジン－３－イル、２－オキソ－１－ピペリジル、２－オキソ－３－ピペリジル、２－オキソ－４－ピペリジル、６－オキソ－２－ピペリジル、６－オキソ－３－ピペリジル、モルホリノ、モルホリン－２－イル、及びモルホリン－３－イルが挙げられる。

【0024】

「アリール」という用語は、合計６～１４環員（「Ｃ_６～Ｃ_１４－アリール」）、好ましくは６～１２環員、より好ましくは６～１０環員を有する単環式、二環式、又は三環式の炭素環式環系であり、この系の少なくとも１つの環は芳香族である。アリールのいくつかの非限定的な例としては、フェニル及び９Ｈ－フルオレニル（例えば、９Ｈ－フルオレン－９－イル）が挙げられる。アリールの特に好ましい。但し非限定的な例はフェニルである。

【0025】

「ヘテロアリール」という用語は、合計５～１４個の環員、好ましくは５～１２個の環員、より好ましくは５～１０個の環員を有する多価の単環式又は二環式の環系を指し、この系の少なくとも１つの環は芳香族であり、系の少なくとも１つの環は１つ以上のヘテロ原子を含む。好ましくは、「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む５～１０員のヘテロアリールを指す。最も好ましくは、「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～１０員のヘテロアリールを指す。ヘテロアリールのいくつかの好ましいが非限定的な例としては、チアゾリル（例えば、チアゾール－２－イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール－２－イル）、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］チアゾール－２－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、ピリジル（例えば２－ピリジル）、ピラゾリル（例えばピラゾール－１－イル）、イミダゾリル（例えばイミダゾール－１－イル）、ベンゾオキサゾリル（例えばベンゾオキサゾール－２－イル）及びオキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イルが挙げられる。

【0026】

「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。

【0027】

「シアノ」という用語は、－ＣＮ（ニトリル）基を指す。

【0028】

「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルキル基を指す。好ましくは、「ハロアルキル」とは、アルキル基の１、２又は３個の水素原子が、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルキル基を指す。ハロアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメチル（ＣＦ_３）及びトリフルオロエチル（例えば、２，２，２－トリフルオロエチル）である。

【0029】

「ハロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルコキシ基を指す。好ましくは、「ハロアルコキシ」とは、アルコキシ基の１、２又は３個の水素原子が、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルコキシ基を指す。ハロアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ_３）である。

【0030】

「アリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、上で定義されたアリール基を指す。アリールオキシの好ましいが非限定的な例は、フェノキシである。

【0031】

「シクロアルキルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、先に定義されたシクロアルキル基を指す。シクロアルキルオキシの好ましいが非限定的な例は、シクロプロポキシである。

【0032】

「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、先に定義されたヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールオキシの好ましいが非限定的な例は、ピリジルオキシ（例えば、２－ピリジルオキシ、３－ピリジルオキシ又は４－ピリジルオキシ）である。

【0033】

「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的に又は別様に望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、特に塩酸、並びに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステイン等により形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加することにより調製され得る。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩等が含まれるがこれらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩が含まれるがこれらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩である。

【0034】

「薬学的に許容され得るエステル」という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解するエステルを指し、人体において容易に分解して親化合物又はその塩を残すエステルを含む。好適なエステル基としては、例えば、薬学的に許容され得る脂肪族カルボン酸、特に、アルキル又はアルケニル部分が有利には６個以下の炭素原子を有するアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸、及びアルカン二酸から誘導されるエステル基が挙げられる。特定のエステルの代表的な例としては、限定されるものではないが、ホルメート、アセテート、プロピオナート、ブチレート、アクリレート、及びエチルスクシネートが挙げられる。薬学的に許容され得るプロドラッグの種類の例は、Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、及びｉｎ Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記載されている。

【0035】

「保護基」（ＰＧ）という用語は、化学反応が、合成化学の関連する慣用的な意味において、別の保護されていない反応性部位で選択的に行われ得るように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は適切な時に除去され得る。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）である。更なる特定の保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より特定の保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。例示的な保護基及び有機合成におけるそれらの用途は、例えば、‘‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’’ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ，５ｔｈ Ｅｄ．，２０１４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．に記載されている。

【0036】

「尿素形成試薬」という用語は、第１のアミンを第２のアミンと反応させ、それによって尿素誘導体を形成する種にすることができる化合物を指す。尿素形成試薬の非限定的な例としては、ビス（トリクロロメチル）カーボネート、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、（４－ニトロフェニル）カーボネート、及び１，１’－カルボニルジイミダゾールが挙げられる。Ｇ．Ｓａｒｔｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２０００，２，１４０に記載されている尿素形成試薬は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0037】

式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体等のエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体又はジアステレオ異性のラセミ体の混合物として存在することができる。好ましい実施形態では、本発明にかかる式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載されるように、それぞれ、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）のシス－エナンチオマーである。

【0038】

Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則により、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」配置のものであり得る。

【0039】

略語「ＭＡＧＬ」とは、酵素モノアシルグリセロールリパーゼを指す。「ＭＡＧＬ」及び「モノアシルグリセロールリパーゼ」という用語は、本明細書において互換的に使用される。

【0040】

「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、以下を含む：（１）状態、障害又は状況を抑制すること（例えば、維持処置の場合、その少なくとも１つの臨床的症状又は無症状の疾患の発症又は再発の停止、低減又は遅延させること）、及び／又は（２）状況を緩和すること（すなわち、状態、障害若しくは状況、又はその臨床的症状若しくは無症状のうちの少なくとも１つの退行を引き起こすこと）。処置されるべき患者に対する利益は、統計的に有意であるか、又は少なくとも患者若しくは医師にとって認識可能であるかのいずれかである。しかしながら、疾患を処置するために患者に医薬が投与される場合、転帰は必ずしも有効な処置でなくともよいことが理解されるであろう。

【0041】

「予防」という用語は、本明細書で使用される場合、哺乳動物において、特に、状態、障害若しくは状況に罹患しているか又は罹患しやすいが、その状態、障害若しくは状況の臨床的症状又は無症状をまだ経験していないか又は示していないヒトにおいて発症する状態、障害又は状況の臨床的症状の出現を防止又は遅延させることを含む。

【0042】

「神経炎症」という用語は、本明細書で使用される場合、神経系の２つの部分（中枢神経系（ＣＮＳ）の脳及び脊髄、及び末梢神経系（ＰＮＳ）の分岐末梢神経）の主要な組織成分である神経組織の急性及び慢性炎症に関する。慢性神経炎症は、アルツハイマー病、パーキンソン病及び多発性硬化症等の神経変性疾患と関連している。急性神経炎症は、通常、例えば外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の結果として、中枢神経系の損傷直後に起こる。

【0043】

「外傷性脳損傷」（「ＴＢＩ」、「頭蓋内損傷」としても公知）という用語は、急速な加速若しくは減速、衝撃、爆風、又は発射体による貫通等の外部の機械的力に起因する、脳の損傷に関する。

【0044】

「神経変性疾患」という用語は、ニューロンの死を含む、ニューロンの構造又は機能の進行性喪失に関連する疾患に関連する。神経変性疾患の例としては、以下に限定されるものではないが、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症が挙げられる。

【0045】

「精神障害」（精神疾病又は精神系障害とも呼ばれる）という用語は、生活において苦痛又は機能不良を引き起こす可能性のある行動又は精神パターンに関する。このような特徴は、持続性、再発性及び寛解性、又は単回エピソードとして生じることがある。精神障害の例としては、不安症及び鬱病が挙げられるが、これらに限定されない。

【0046】

「疼痛」という用語は、実際の又は潜在的な組織損傷に関連する不快な感覚的及び感情的経験に関する。疼痛の例としては、侵害受容性疼痛、慢性疼痛（特発性疼痛を含む）、化学療法誘発性神経障害を含む神経障害性疼痛、幻肢痛及び心因性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。疼痛の特定の例は、神経障害性疼痛であり、これは、身体的感情（すなわち、体性感覚系）に関与する神経系のいずれかの部分に影響を及ぼす損傷又は疾患によって引き起こされる。一実施形態では、「疼痛」は、切断術又は開胸術から生じる神経障害性疼痛である。一実施形態では、「疼痛」は、化学療法誘発性神経障害である。

【0047】

「神経毒性」という用語は、神経系における毒性に関連する。これは、天然又は人工の毒性物質（神経毒）に曝されると、神経系の正常な活動が変化して、神経組織に損傷が生じることで発生する。神経毒性の例としては、化学療法、放射線処置、薬物療法、薬物乱用、及び臓器移植に使用される物質への曝露、並びに重金属、ある特定の食品及び食品添加物、農薬、工業用及び／又は洗浄用溶媒、化粧品、及びいくつかの天然に存在する物質への曝露から生じる神経毒性が挙げられるが、これらに限定されない。

【0048】

「がん」という用語は、新生物又は腫瘍の存在を特徴とする疾患であって、細胞の異常で制御不能な増殖に起因する疾患を指す（そのような細胞は「がん細胞」である）。本明細書で使用される場合、がんという用語は、明示的に、肝細胞癌腫、結腸発癌及び卵巣がんを含むが、これらに限定されない。

【0049】

「哺乳動物」という用語には、本明細書で使用される場合、ヒト及び非ヒトの両方が含まれ、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ネズミ、ウシ、ウマ、及びブタが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい実施形態では、「哺乳動物」という用語は、ヒトを指す。
本発明の化合物

【0050】

第１の態様（Ａ１）では、本発明は、式（Ｉ）

【化8】

の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供し、
（式中、
（ｉ）Ｕは、ＣＨ_２であり、
Ｖは、Ｏであり、
Ｗ及びＸは、どちらもＣＨであり、
Ｒ^１は、ハロゲン、及びＣ_１～６－アルキルから選択され、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、及びＣ_１～６－アルキルから選択されるか、若しくは
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルを形成するか、又は
（ｉｉ）Ｕは、ＣＨ_２であり、
Ｖは、Ｏであり、
Ｗは、ＣＲ^ｗであり、
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ^ｗは、ハロゲン、及びＣ_１～６－アルキルから選択され、
Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、水素、ハロゲン及びＣ_１～６－アルキルから選択されるか、若しくは
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルを形成するか、又は
（ｉｉｉ）Ｕは、ＣＨ_２であり、
Ｖは、Ｏであり、
Ｗ及びＸは、共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、水素、ハロゲン及びＣ_１～６－アルキルから選択されるか、若しくは
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルを形成するか、又は
（ｉｖ）Ｕは、ＣＨ_２であり、
Ｖは、ＮＨ、ＣＨ_２、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ_２、ＣＨＯＨ、ＣＨＦ、及びＣＦ_２から選択され、
（ａ）Ｗは、ＣＲ^ｗであり、
Ｘは、ＣＨであるか、若しくは
（ｂ）Ｗ及びＸは、共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｒ^ｗは、水素、ハロゲン、及びＣ_１～６－アルキルから選択され、
Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、水素、ハロゲン及びＣ_１～６－アルキルから選択されるか、若しくは
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルを形成するか、又は
（ｖ）Ｕ及びＶは、共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｗ及びＸは、共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、水素、ハロゲン及びＣ_１～６－アルキルから選択されるか、若しくは
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルを形成するか、又は
（ｖｉ）Ｕは、ＣＨ_２であり、
Ｖは、Ｏであり、
Ｗは、ＣＨであり、
Ｘは、Ｃ－ＯＨであり、
Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、水素、ハロゲン及びＣ_１～６－アルキルから選択されるか、若しくは
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルを形成し、
ｍ及びｎは、どちらも０であるか、又は、
ｍ及びｎは、どちらも１であり、
Ｚは、ＣＨ又はＮであり、
Ｑは、ＣＲ^ｑ又はＮであり、
Ｒ^ｑは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ－Ｃ_１～６－アルキル、及びＣ_１～６－アルキルから選択され、
Ｌは、共有結合、－ＣＨＲ^５－、－Ｏ－、－ＯＣＨ_２－、－ＣＨ_２Ｏ－、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２－、－ＣＦ_２ＣＨ_２－、及び－ＣＨ_２ＣＦ_２－から選択され、
Ａは、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリール、５～１４員ヘテロアリール、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ^３及びＲ^４は、独立して、水素、ハロゲン、ＳＦ_５、シアノ、Ｃ_１～６－アルキル、Ｃ_１～６－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１～６－アルキル、ハロ－Ｃ_１～６－アルコキシ、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリール、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールオキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルオキシ、及び５～１４員ヘテロアリールオキシから選択され、当該Ｃ_６～Ｃ_１４－アリール、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールオキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルオキシ、及び５～１４員ヘテロアリールオキシは、ハロゲン、Ｃ_１～６－アルキル、及びハロ－Ｃ_１～６－アルキルから選択される１～２個の置換基で場合によって置換され、
Ｒ^５は、水素及びＣ_６～Ｃ_１４－アリールから選択される。

【0051】

第２の態様（Ａ２）では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供し、式中：
（ｉ）Ｕは、ＣＨ_２であり、
Ｖは、Ｏであり、
Ｗ及びＸは、どちらもＣＨであり、
Ｒ^１は、ハロゲン、及びＣ_１～６－アルキルから選択され、
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、及びＣ_１～６－アルキルから選択されるか、若しくは
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルを形成するか、又は
（ｉｉ）Ｕは、ＣＨ_２であり、
Ｖは、Ｏであり、
Ｗは、ＣＲ^ｗであり、
Ｘは、ＣＨであり、
Ｒ^ｗは、ハロゲン、及びＣ_１～６－アルキルから選択され、
Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、水素、ハロゲン及びＣ_１～６－アルキルから選択されるか、若しくは
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルを形成するか、又は
（ｉｉｉ）Ｕは、ＣＨ_２であり、
Ｖは、Ｏであり、
Ｗ及びＸは、共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、水素、ハロゲン及びＣ_１～６－アルキルから選択されるか、若しくは
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルを形成するか、又は
（ｉｖ）Ｕは、ＣＨ_２であり、
Ｖは、ＮＨ、ＣＨ_２、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ_２、ＣＨＯＨ、ＣＨＦ、及びＣＦ_２から選択され、
（ｃ）Ｗは、ＣＲ^ｗであり、
ＸはＣＨであるか、若しくは
（ｄ）Ｗ及びＸは共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｒ^ｗは、水素、ハロゲン、及びＣ_１～６－アルキルから選択され、
Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、水素、ハロゲン及びＣ_１～６－アルキルから選択されるか、若しくは
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルを形成するか、又は
（ｖ）Ｕ及びＶは、共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｗ及びＸは、共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、水素、ハロゲン及びＣ_１～６－アルキルから選択されるか、若しくは
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルを形成し、
ｍ及びｎは、どちらも０であるか、又は、
ｍ及びｎは、どちらも１であり、
Ｚは、ＣＨ又はＮであり、
Ｑは、ＣＲ^ｑ又はＮであり、
Ｒ^ｑは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ－Ｃ_１～６－アルキル、及びＣ_１～６－アルキルから選択され、
Ｌは、共有結合、－ＣＨＲ^５－、－Ｏ－、－ＯＣＨ_２－、－ＣＨ_２Ｏ－、－ＣＨ_２ＯＣＨ_２－、－ＣＦ_２ＣＨ_２－、及び－ＣＨ_２ＣＦ_２－から選択され、
Ａは、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリール、５～１４員ヘテロアリール、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、
Ｒ^３及びＲ^４は、独立して、水素、ハロゲン、ＳＦ_５、シアノ、Ｃ_１～６－アルキル、Ｃ_１～６－アルコキシ、ハロ－Ｃ_１～６－アルキル、ハロ－Ｃ_１～６－アルコキシ、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリール、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールオキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルオキシ、及び５～１４員ヘテロアリールオキシから選択され、当該Ｃ_６～Ｃ_１４－アリール、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールオキシ、Ｃ_３～Ｃ_１０－シクロアルキルオキシ、及び５～１４員ヘテロアリールオキシは、ハロゲン、Ｃ_１～６－アルキル、及びハロ－Ｃ_１～６－アルキルから選択される１～２個の置換基で場合によって置換され、
Ｒ^５は、水素及びＣ_６～Ｃ_１４－アリールから選択される。

【0052】

本発明はまた、本発明の第１及び第２の態様（Ａ１及びＡ２）の以下の列挙された実施形態（Ｅ）を提供する。

【0053】

Ｅ１．Ａ１又はＡ２による式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
（ｉ）Ｕは、ＣＨ_２であり、
Ｖは、Ｏであり、
Ｗ及びＸは、どちらもＣＨであり、
Ｒ^１は、ハロゲン、及びＣ_１～６－アルキルから選択され、
Ｒ^２は、水素及びハロゲンから選択されるか、又は
（ｉｉ）Ｕは、ＣＨ_２であり、
Ｖは、Ｏであり、
（ｂ）Ｗ及びＸは、共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素であるか、又は
（ｉｉｉ）Ｕは、ＣＨ_２であり、
Ｖは、ＮＨ、Ｓ及びＣＨ_２から選択され、
（ａ）Ｗ及びＸは、どちらもＣＨであるか、若しくは
（ｂ）Ｗ及びＸは、共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素であるか、又は
（ｉｖ）Ｕ及びＶは、共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
（ｂ）Ｗ及びＸは、共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素であるか、又は
（ｖ）Ｕは、ＣＨ_２であり、
Ｖは、Ｏであり、
Ｗは、ＣＨであり、
Ｘは、Ｃ－ＯＨであり、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0054】

Ｅ２．Ａ１又はＡ２による式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
（ｉ）Ｕは、ＣＨ_２であり、
Ｖは、Ｏであり、
Ｗ及びＸは、どちらもＣＨであり、
Ｒ^１は、ハロゲン、及びＣ_１～６－アルキルから選択され、
Ｒ^２は、水素及びハロゲンから選択されるか、又は
（ｉｉ）Ｕは、ＣＨ_２であり、
Ｖは、Ｏであり、
（ｂ）Ｗ及びＸは、共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素であるか、又は
（ｉｉｉ）Ｕは、ＣＨ_２であり、
Ｖは、ＮＨ及びＣＨ_２から選択され、
（ａ）Ｗ及びＸは、どちらもＣＨであるか、若しくは
（ｂ）Ｗ及びＸは、共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素であるか、又は
（ｉｉｉ）Ｕ及びＶは、共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
（ｂ）Ｗ及びＸは、共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0055】

Ｅ３．Ａ１又はＡ２による式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
（ｉ）Ｕは、ＣＨ_２であり、
Ｖは、Ｏであり、
Ｗ及びＸは、どちらもＣＨであり、
Ｒ^１は、ハロゲン、及びＣ_１～６－アルキルから選択され、
Ｒ^２は、水素及びハロゲンから選択されるか、又は
（ｉｉ）Ｕは、ＣＨ_２であり、
Ｖは、ＮＨであり、
Ｗ及びＸは、どちらもＣＨであり、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素であるか、又は
（ｉｉｉ）Ｕ及びＶは、共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
（ｂ）Ｗ及びＸは、共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0056】

Ｅ４．Ａ１又はＡ２による式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
（ｉ）Ｕは、ＣＨ_２であり、
Ｖは、Ｏであり、
Ｗ及びＸは、どちらもＣＨであり、
Ｒ^１は、フルオロ及びメチルから選択され、
Ｒ^２は、水素及びフルオロから選択されるか、又は
（ｉｉ）Ｕは、ＣＨ_２であり、
Ｖは、ＮＨであり、
Ｗ及びＸは、どちらもＣＨであり、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素であるか、又は
（ｉｉｉ）Ｕ及びＶは、共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
（ｂ）Ｗ及びＸは、共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素である、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0057】

Ｅ５．ＺがＮである、Ａ１、Ａ２及びＥ１～Ｅ４のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0058】

Ｅ６．ＱがＣＨである、Ａ１、Ａ２及びＥ１～Ｅ５のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0059】

Ｅ７．ｍ及びｎがどちらも０である、Ａ１、Ａ２及びＥ１～Ｅ６のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0060】

Ｅ８．Ｌ１が、共有結合、－ＣＨＲ^５－、及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択されるＡ１、Ａ２及びＥ１～Ｅ７のいずれか１つによる式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0061】

Ｅ９．Ｌ１が、共有結合及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択されるＡ１、Ａ２及びＥ１～Ｅ７のいずれか１つによる式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0062】

Ｅ１０．ＡがＣ_６～Ｃ_１４－アリールである、Ａ１、Ａ２及びＥ１～Ｅ９のいずれか１つによる式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0063】

Ｅ１１．Ａがフェニルである、Ａ１、Ａ２及びＥ１～Ｅ９のいずれか１つによる式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0064】

Ｅ１２．Ｒ^３が、水素、ハロゲン、及びハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルから選択される、Ａ１、Ａ２及びＥ１～Ｅ１１のいずれか１つによる式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0065】

Ｅ１３．Ｒ^３が、水素、ハロゲン、及びハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルである、Ａ１、Ａ２及びＥ１～Ｅ１１のいずれか１つによる式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0066】

Ｅ１４．Ｒ^３がＣＦ_３及び２，２，２－トリフルオロエチルから選択される、Ａ１、Ａ２及びＥ１～Ｅ１１のいずれか１つによる式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0067】

Ｅ１５．Ｒ^４が、水素及びハロゲンから選択される、Ａ１、Ａ２及びＥ１～Ｅ１４のいずれか１つによる式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0068】

Ｅ１６．Ｒ^４が、水素及びフルオロから選択される、Ａ１、Ａ２及びＥ１～Ｅ１４のいずれか１つによる式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0069】

Ｅ１７．Ａ１又はＡ２による式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
（ｉ）Ｕは、ＣＨ_２であり、
Ｖは、Ｏであり、
Ｗ及びＸは、どちらもＣＨであり、
Ｒ^１は、ハロゲン、及びＣ_１～６－アルキルから選択され、
Ｒ^２は、水素及びハロゲンから選択されるか、又は
（ｉｉ）Ｕは、ＣＨ_２であり、
Ｖは、Ｏであり、
（ｂ）Ｗ及びＸは、共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素であるか、又は
（ｉｉｉ）Ｕは、ＣＨ_２であり、
Ｖは、ＮＨ、Ｓ及びＣＨ_２から選択され、
（ａ）Ｗ及びＸは、どちらもＣＨであるか、若しくは
（ｂ）Ｗ及びＸは、共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素であるか、又は
（ｉｖ）Ｕ及びＶは、共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
（ｂ）Ｗ及びＸは、共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素であるか、又は
（ｖ）Ｕは、ＣＨ_２であり、
Ｖは、Ｏであり、
Ｗは、ＣＨであり、
Ｘは、Ｃ－ＯＨであり、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素であり、
Ｚは、Ｎであり、
Ｑは、ＣＨであり、
ｍ及びｎは、どちらも０であり、
Ｌは、共有結合、－ＣＨＲ^５－、及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択され、
Ａは、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールであり、
Ｒ^３は、水素及びハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルから選択され、
Ｒ^４は、水素及びハロゲンから選択され、
Ｒ^５は、水素及びＣ_６～Ｃ_１４－アリールから選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0070】

Ｅ１８．Ａ１又はＡ２による式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
（ｉ）Ｕは、ＣＨ_２であり、
Ｖは、Ｏであり、
Ｗ及びＸは、どちらもＣＨであり、
Ｒ^１は、ハロゲン、及びＣ_１～６－アルキルから選択され、
Ｒ^２は、水素及びハロゲンから選択されるか、又は
（ｉｉ）Ｕは、ＣＨ_２であり、
Ｖは、Ｏであり、
（ｂ）Ｗ及びＸは、共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素であるか、又は
（ｉｉｉ）Ｕは、ＣＨ_２であり、
Ｖは、ＮＨ及びＣＨ_２から選択され、
（ａ）Ｗ及びＸは、どちらもＣＨであるか、若しくは
（ｂ）Ｗ及びＸは、共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素であるか、又は
（ｉｖ）Ｕ及びＶは、共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
（ｂ）Ｗ及びＸは、共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素であり、
Ｚは、Ｎであり、
Ｑは、ＣＨであり、
ｍ及びｎは、どちらも０であり、
Ｌは、共有結合、－ＣＨＲ^５－、及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択され、
Ａは、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールであり、
Ｒ^３は、水素及びハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルから選択され、
Ｒ^４は、水素及びハロゲンから選択され、
Ｒ^５は、水素及びＣ_６～Ｃ_１４－アリールから選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0071】

Ｅ１９．Ａ１又はＡ２による式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
（ｉ）Ｕは、ＣＨ_２であり、
Ｖは、Ｏであり、
Ｗ及びＸは、どちらもＣＨであり、
Ｒ^１は、ハロゲン、及びＣ_１～６－アルキルから選択され、
Ｒ^２は、水素及びハロゲンから選択されるか、又は
（ｉｉ）Ｕは、ＣＨ_２であり、
Ｖは、ＮＨであり、
Ｗ及びＸは、どちらもＣＨであり、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素であるか、又は
（ｉｉｉ）Ｕ及びＶは、共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
（ｂ）Ｗ及びＸは、共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素であり、
Ｚは、Ｎであり、
Ｑは、ＣＨであり、
ｍ及びｎは、どちらも０であり、
Ｌは、共有結合及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択され、
Ａは、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールであり、
Ｒ^３は、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルであり、
Ｒ^４は、水素及びハロゲンから選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0072】

Ｅ２０．Ａ１又はＡ２による式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
（ｉ）Ｕは、ＣＨ_２であり、
Ｖは、Ｏであり、
Ｗ及びＸは、どちらもＣＨであり、
Ｒ^１は、フルオロ及びメチルから選択され、
Ｒ^２は、水素及びフルオロから選択されるか、又は
（ｉｉ）Ｕは、ＣＨ_２であり、
Ｖは、ＮＨであり、
Ｗ及びＸは、どちらもＣＨであり、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素であるか、又は
（ｉｉｉ）Ｕ及びＶは、共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
（ｂ）Ｗ及びＸは、共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ｒ^１及びＲ^２は、どちらも水素であり、
Ｚは、Ｎであり、
Ｑは、ＣＨであり、
ｍ及びｎは、どちらも０であり、
Ｌは、共有結合及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択され、
Ａは、フェニルであり、
Ｒ^３は、ＣＦ_３及び２，２，２－トリフルオロエチルから選択され、
Ｒ^４は、水素及びフルオロから選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0073】

Ｅ２１．以下から選択される、Ａ１、Ａ２及びＥ１～Ｅ２０のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩：
ｒｅｌ－（４ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－８－メチル－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒｅｌ－（４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－８－メチル－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒｅｌ－（４ａＳ，８ａＳ）－８，８－ジフルオロ－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４ａ，５，７，８ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒｅｌ－（４ａＲ，８ａＲ）－８，８－ジフルオロ－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４ａ，５，７，８ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒｅｌ－（４ａＳ，８ａＳ）－８，８－ジフルオロ－６－［３－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４ａ，５，７，８ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒｅｌ－（４ａＲ，８ａＲ）－８，８－ジフルオロ－６－［３－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４ａ，５，７，８ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
６－［４－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，５，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
７－（４－ベンズヒドリルピペリジン－１－カルボニル）－１，５，６，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－オン、
７－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－１，５，６，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－オン、
ｒａｃ－（４ａＳ，８ａＳ）－７－（４－ベンズヒドリルピペリジン－１－カルボニル）－１，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－オン、
ｒａｃ－（４ａＳ，８ａＳ）－７－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－１，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－１，２，４，４ａ，５，７，８，８ａ－オクタヒドロピリド［３，４－ｂ］ピラジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－又は（４ａＳ，８ａＲ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－１，２，４，４ａ，５，７，８，８ａ－オクタヒドロピリド［３，４－ｂ］ピラジン－３－オン、
（４ａＳ，８ａＲ）－又は（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－１，２，４，４ａ，５，７，８，８ａ－オクタヒドロピリド［３，４－ｂ］ピラジン－３－オン、
６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－１，２，４，５，７，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｂ］ピラジン－３－オン、
（４ａＳ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４ａ－ヒドロキシ－５，７，８，８ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＳ，８ａＳ）－７－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４－ヒドロキシ－１，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－オン、及び
６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，５，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］チアジン－３－オン。

【0074】

Ｅ２２．以下から選択される、Ａ１、Ａ２及びＥ１～Ｅ２０のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩：
（４ａＳ，８ａＳ）－又は（４ａＲ，８ａＲ）－８，８－ジフルオロ－６－［３－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４ａ，５，７，８ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＲ）－８，８－ジフルオロ－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４ａ，５，７，８ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）－又は（４ａＲ，８Ｒ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－８－メチル－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
７－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－１，５，６，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－オン、及び
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－１，２，４，４ａ，５，７，８，８ａ－オクタヒドロピリド［３，４－ｂ］ピラジン－３－オン。

【0075】

Ｅ２３．Ａ１又はＡ２による式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
Ｌは、共有結合、－ＣＨＲ^５－、及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択され、
Ａは、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールであり、
Ｒ^３は、水素及びハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルから選択され、
Ｒ^４は、水素及びハロゲンから選択され、
Ｒ^５は、水素及びＣ_６～Ｃ_１４－アリールから選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0076】

Ｅ２４．Ａ１又はＡ２による式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
Ｌは、共有結合及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択され、
Ａは、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールであり、
Ｒ^３は、ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキルであり、
Ｒ^４は、水素及びハロゲンから選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0077】

Ｅ２５．Ａ１又はＡ２による式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
Ｌは、共有結合及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択され、
Ａは、フェニルであり、
Ｒ^３は、ＣＦ_３及び２，２，２－トリフルオロエチルから選択され、
Ｒ^４は、水素及びフルオロから選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0078】

Ａ３．更なる態様では、本発明は、Ａ１又はＡ２による式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供し、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物である：

【化9】

式中、
Ａは、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールであり、
Ｌは、共有結合又は－ＣＨ_２Ｏであり、
Ｒ^１は、ハロゲン、及びＣ_１～６－アルキルから選択され、
Ｒ^２は、水素及びハロゲンから選択され、
Ｒ^３は、ハロ－Ｃ_１～６－アルキルであり、
Ｒ^４は、水素及びハロゲンから選択される。

【0079】

Ｅ２６．Ａ３による式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
Ａは、フェニルであり、
Ｌは、共有結合又は－ＣＨ_２Ｏであり、
Ｒ^１は、フルオロ及びメチルから選択され、
Ｒ^２は、水素及びフルオロから選択され、
Ｒ^３は、ＣＦ_３及び２，２，２－トリフルオロエチルから選択され、
Ｒ^４は、水素及びフルオロから選択される、式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0080】

Ａ４．更なる態様では、本発明は、Ａ１又はＡ２による式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供し、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物である：

【化10】

（式中、
Ａは、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールであり、
Ｒ^３及びＲ^４は、独立して、水素及びハロ－Ｃ_１～６－アルキルから選択される。

【0081】

Ｅ２７．Ａ４による式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
Ａは、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールであり、
Ｒ^３は、ハロ－Ｃ_１～６－アルキルであり、
Ｒ^４は、水素である、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0082】

Ｅ２８．Ａ４による式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
Ａは、フェニルであり、
Ｒ^３は、ＣＦ_３であり、
Ｒ^４は、水素である、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0083】

Ａ５．更なる態様では、本発明は、Ａ１又はＡ２による式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供し、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物である：

【化11】

（式中、
Ｖは、ＮＨ、Ｓ及びＣＨ_２から選択され、
（ａ）Ｗ及びＸは、どちらもＣＨであるか、若しくは
（ｂ）Ｗ及びＸは、共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ａは、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールであり、
Ｌは、－ＣＨＲ^５－及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択され、
Ｒ^３は、水素及びハロ－_１～６－アルキルから選択され、
Ｒ^４は、水素及びハロゲンから選択され、
Ｒ^５は、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールである。

【0084】

Ｅ２９．Ａ５による式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
Ｖは、ＮＨ及びＣＨ_２から選択され、
（ａ）Ｗ及びＸは、どちらもＣＨであるか、若しくは
（ｂ）Ｗ及びＸは、共に基Ｃ＝Ｃを形成し、
Ａは、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールであり、
Ｌは、－ＣＨＲ^５－及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択され、
Ｒ^３は、水素及びハロ－Ｃ_１～６－アルキルから選択され、
Ｒ^４は、水素及びハロゲンから選択され、
Ｒ^５は、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールである、式（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0085】

Ｅ３０．Ａ５による式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
Ｖは、ＮＨであり、
Ｗ及びＸは、どちらもＣＨであり、
Ａは、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールであり、
Ｌは、－ＣＨ_２Ｏ－であり、
Ｒ^３は、ハロ－Ｃ_１～６－アルキルであり、
Ｒ^４は、ハロゲンである、式（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0086】

Ｅ３１．Ａ５による式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
Ｖは、ＮＨであり、
Ｗ及びＸは、どちらもＣＨであり、
Ａは、フェニルであり、
Ｌは、－ＣＨ_２Ｏ－であり、
Ｒ^３は、ＣＦ_３であり、
Ｒ^４は、フルオロである、式（ＩＶ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0087】

Ａ６．更なる態様では、本発明は、Ａ１又はＡ２による式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供し、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物である：

【化12】

（式中、
Ａは、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールであり、
Ｌは、－ＣＨＲ^５－及び－ＣＨ_２Ｏ－から選択され、
Ｒ^３は、水素及びハロ－Ｃ_１～６－アルキルから選択され、
Ｒ^４は、水素及びハロゲンから選択され、
Ｒ^５は、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールである。

【0088】

Ｅ３２．Ａ６に記載の式（Ｖ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
Ａは、Ｃ_６～Ｃ_１４－アリールであり、
Ｌは、－ＣＨ_２Ｏ－であり、
Ｒ^３は、ハロ－Ｃ_１～６－アルキルであり、
Ｒ^４は、ハロゲンである、式（Ｖ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0089】

Ｅ３３．Ａ６に記載の式（Ｖ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
Ａは、フェニルであり、
Ｌは、－ＣＨ_２Ｏ－であり、
Ｒ^３は、ＣＦ_３であり、
Ｒ^４は、フルオロである、式（Ｖ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。

【0090】

特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）に係る化合物の薬学的に許容され得る塩、特に塩酸塩を提供する。更に特定の実施形態では、本発明は、遊離塩基として本明細書に記載の式（Ｉ）にかかる化合物を提供する。

【0091】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられる１個以上の原子をその中に有することにより同位体標識される。このような同位体標識された（すなわち、放射性標識された）式（Ｉ）の化合物は、本開示の範囲内であると考えられる。式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、それぞれ、例えば^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、及び^１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込んでいるものは、薬物及び／又は基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、^３Ｈ及び炭素－１４、すなわち、^１４Ｃは、それらの組込みの容易さ及び即時検出手段を考慮すると、この目的に対して特に有用である。例えば、式（Ｉ）の化合物は、所与の同位体の１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５、又は９９％で濃縮することができる。

【0092】

重水素、即ち^２Ｈのようなより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から生じるある種の治療上の利点、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長又は必要投与量の低減をもたらしうる。

【0093】

^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ及び^１３Ｎ等の陽電子放出同位体での置換は、基質の受容体占有を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に公知の従来の技法により、又は前に用いられた同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、以下に記述される実施例に記載されるものに類似する方法により調製され得る。
製造方法

【0094】

本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的又は収束的な合成経路で行うことができる。本発明の合成を以下の一般的なスキームに示す。得られる生成物の反応及び精製を行うために必要な技能は、当業者に公知である。以下の方法の説明において使用される置換基及びインデックスは、正反対に示されない限り、本明細書で与えられる意義を有する。

【0095】

出発物質、中間体又は式（Ｉ）の化合物のうちの１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ以上の官能基を含む場合、適切な保護基（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ著、第５版、２０１４、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．に記載されているような）を、重要な工程の前に、当該技術分野で周知の方法を適用して導入することができる。このような保護基は、文献に記載の標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。

【0096】

出発物質又は中間体が立体中心を含む場合、式（Ｉ）の化合物はジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これは、当該技術分野で周知の方法、例えばキラルＨＰＬＣ、キラルＳＦＣ又はキラル結晶化によって分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸との結晶化によって、又はキラル吸着剤若しくはキラル溶出剤のいずれかを使用する特異的なクロマトグラフ方法により対掌体を分離することによって、ジアステレオマー塩を介してそれらの対掌体に分離することができる。立体中心を含む出発物質及び中間体を分離して、ジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された出発物質及び中間体を得ることも、同様に可能である。式（Ｉ）の化合物の合成において、このようなジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された出発物質及び中間体を使用すると、一般的には、式（Ｉ）のそれぞれのジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された化合物が得られる。

【0097】

当業者は、式（Ｉ）の化合物の合成において（そうでなければ望まない限り）、「直交保護基戦略（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ ｓｔｒａｔｅｇｙ）」を適用することで、分子中の他の保護基に影響を与えることなく、いくつかの保護基を一度に１つずつ切断することができることを認識するであろう。直交保護の原理は当該技術分野で周知であり、また、文献にも記載されている（例えば、Ｂａｒａｎｙ ａｎｄ Ｒ．Ｂ．Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７７，９９，７３６３；Ｈ．Ｗａｌｄｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９６，３５，２０５６）。

【0098】

当業者は、反応の順序が中間体の反応性及び性質に応じて変化し得ることを認識するであろう。

【0099】

より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。また、記載された反応に影響を及ぼす文献に記載の反応条件については、例えば、以下を参照されたい：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ．１９９９）。溶媒の有無にかかわらず、反応は容易に行うことができた。用いた溶媒の性質に関しては、それが反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさず、かつそれが試薬を少なくともある程度溶解することができるならば、特に制限はない。記載された反応は広範囲の温度にわたって起こる可能性があり、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。－７８℃～還流までの温度範囲で、記載された反応を行うのが好都合である。反応に要する時間もまた、多くの要因、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、大きく変動し得る。しかしながら、記載された中間体及び化合物を得るには、通常、０．５時間～数日の期間で十分である。反応順序はスキームに示された順序に限定されないが、出発物質及びそれらそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。

【0100】

出発物質若しくは中間体が市販されていない場合、又はそれらの合成が文献に記載されていない場合には、類似のアナログについての既存の手順と同様に、又は実験の項目で概説されているように、調製することができる。
本明細書では以下の略語が使用される：

【0101】

ＡｃＯＨ＝酢酸、ＡＣＮ＝アセトニトリル、Ｂｎ＝ベンジル、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ＣＡＳ ＲＮ＝Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ登録番号、Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル、ＣＰＭＥ＝シクロペンチルメチルエーテル、Ｃｓ_２ＣＯ_３＝炭酸セシウム、ＣＯ＝一酸化炭素、ＣｕＣｌ＝塩化銅（Ｉ）、ＣｕＣＮ＝シアン化銅（Ｉ）、ＣｕＩ＝ヨウ化銅（Ｉ）、ＤＡＳＴ＝三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄、ＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク－７－エン、ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル、ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン、ＤＭＥ＝ジメトキシエタン、ＤＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｄｐｐｆ＝１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ＥＤＣ．ＨＣｌ＝Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥＩ＝電子衝撃、ＥＳＩ＝エレクトロスプレイイオン化、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ｈ＝時間、ＦＡ＝ギ酸、Ｈ_２Ｏ＝水、Ｈ_２ＳＯ_４＝硫酸、ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファート、ＨＢＴＵ＝Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－ウロニウム－ヘキサフルオロ－ホスファート、ＨＣｌ＝塩化水素、ＨＯＢｔ＝１－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ｉＰｒＭｇＣｌ＝イソプロピルマグネシウムクロリド、Ｉ_２＝ヨウ素、ＩＰＡ＝２－プロパノール、ＩＳＰ＝正イオンスプレー（モード）、ＩＳＮ＝負イオンスプレー（モード）、Ｋ_２ＣＯ_３＝炭酸カリウム、ＫＨＣＯ_３＝炭酸水素カリウム、ＫＩ＝ヨウ化カリウム、ＫＯＨ＝水酸化カリウム、Ｋ_３ＰＯ_４＝リン酸三カリウム、ＬｉＡｌＨ_４又はＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム、ｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸、ＭｇＳＯ_４＝硫酸マグネシウム、ｍｉｎ＝分、ｍＬ＝ミリリットル、ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー、ＭＳ＝質量スペクトル、ｎＢｕＬｉ＝ｎ－ブチルリチウム、ＮａＢＨ_３ＣＮ＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＨ＝水素化ナトリウム、ＮａＨＣＯ_３＝炭酸水素ナトリウム、ＮａＮＯ_２＝亜硝酸ナトリウム、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、Ｎａ_２ＣＯ_３＝炭酸ナトリウム、Ｎａ_２ＳＯ_４＝硫酸ナトリウム、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３＝チオ硫酸ナトリウム、ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド、ｎＢｕＬｉ＝ｎ－ブチルリチウム、ＮＥｔ_３＝トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ＮＨ_４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ＮＭＰ＝Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ＯＡｃ＝アセトキシ、Ｔ_３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物、ＰＥ＝石油エーテル、ＰＧ＝保護基、Ｐｄ－Ｃ＝パラジウム－活性炭素、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２＝１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＯＨ）_２＝水酸化パラジウム、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ＰＴＳＡ＝ｐ－トルエンスルホン酸、Ｒ＝任意の基、ＲＴ＝室温、ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー、Ｓ－ＰＨＯＳ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、ＴＢＡＩ＝テトラブチルアンモニウムヨージド、ＴＢＭＥ＝ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、ＺｎＣｌ_２＝塩化亜鉛、Ｈａｌ＝ハロゲン。

【0102】

Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｑ、Ｌ、Ａ、ｍ、ｎ及びＲ^１～Ｒ^４が本明細書に記載の通りである式Ｉの化合物は、文献手順と同様に、及び／又は例えばスキーム１ａに示されるように合成することができる。

【化13】

【0103】

したがって、二環式ピペラジン１を、ビス（トリクロロメチル）カーボネートのような尿素形成試薬の存在下において、好適な塩基、及び、例えばＤＣＭ中の炭酸水素ナトリウム等の溶媒を用いて中間体２と反応させて、式ＩＡの化合物を得る（工程ａ）。更なる尿素形成試薬としては、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、（４－ニトロフェニル）カーボネート、又は１，１’－カルボニルジイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されない。この種の反応及びこれらの試薬の使用は、文献に広く記載されている（例えば、Ｇ．Ｓａｒｔｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０００，２，１４０）。当業者は、中間体として形成された塩化カルバモイルの反応性及び安定性のために、並びに望ましくない対称的な尿素副産物の形成を回避するために、試薬の添加順序がこの種の反応において重要であり得ることを認識するであろう。

【0104】

Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｑ、Ｌ、Ａ、ｍ、ｎ及びＲ^１～Ｒ^４が本明細書に記載の通りである式ＩＢの化合物は、文献手順と同様に、及び／又は例えばスキーム１ｂに示されるように合成することができる。

【化14】

【0105】

したがって、中間体２を活性化形態の二環式カルボン酸３ａ（Ｇ＝ＯＨ）又はカルボン酸塩化物３ｂ（Ｇ＝Ｃｌ）とカップリングさせて、化合物ＩＢを得ることができる（工程ａ）。このタイプのアミドカップリングは、文献に広く記載されており、好適な溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＣＭ又はジオキサン中、任意に塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ（Ｈｕｅｎｉｇ塩基）又はＤＭＡＰ）の存在下で、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ＴＢＴＵ、Ｔ３Ｐ又は向山試薬（Ｍｕｋａｉｙａｍａ Ｔ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９７９，１８，７０７）等のカップリング試薬を使用することによって達成することができる。

【0106】

あるいは、カルボン酸３ａは、無溶媒又は任意にＤＣＭ等の溶媒中で、例えば塩化チオニル又は塩化オキサリルで処理することによって、それらの酸塩化物３ｂに変換することができる。０℃から溶媒又は溶媒混合物の還流温度の範囲の温度で、ＤＣＭ又はＤＭＦ等の適切な溶媒及び塩基（例えばＴＥＡ、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、ＤＭＡＰ又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）中で酸塩化物と中間体２とを反応させて、化合物ＩＢを得る（工程ａ）。

【0107】

いくつかの実施形態において、二環式ピペラジン中間体１は、タイプ１ａの中間体である。Ｒ^２がＣ_１～６アルキルであるタイプ１ａの中間体は、当業者に周知の方法によって、スキーム２に概説される一般的な合成手順によって例示されるように調製することができる。

【化15】

【0108】

市販の３－アミノ－５－ブロモ－ピリジン－４－オール４は、例えばクロロ－又はブロモアセチルクロリド５でアシル化することができ、「ＬＧ」は好適な脱離基（例えば、Ｃｌ又はＢｒ）を示し、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又は酢酸ナトリウム等の好適な塩基を、ＴＨＦ、水、アセトン、又はそれらの混合物等の適切な溶媒中で使用して、中間体６を提供する（工程ａ）。

【0109】

中間体６は、当該技術分野で周知の方法を用いて、例えば、７をＴＨＦ中の水素化ナトリウム又はＩＰＡ及び水中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドで処理することによって、中間体６に環化することができる（工程ｂ）。そのタイプの反応は、文献（例えば、Ｚ．Ｒａｆｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１５，８０，７４６８；Ｓ．Ｄｕｇａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２０１５，４７（５），７１２；国際公開第２００５／０６６１８７号）に記載されている。

【0110】

中間体７を、室温と溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ジメトキシエタン、水、トルエン、ＤＭＦ又はそれらの混合物）及び適切な塩基（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＦ、Ｋ_２ＣＯ_３又はＴＥＡ）中、好適な触媒（例えば、トリフェニルホスフィンとのジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は酢酸パラジウム（ＩＩ））を使用して、市販されているか、例えば、‘‘Ｂｏｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄｓ－Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ’’ｂｙ Ｄｅｎｎｉｓ Ｇ．Ｈａｌｌ（ｅｄ．）１ｓｔ Ｅｄ．，２００５，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載される文献の手順を使用して調製された、タイプＲ^２Ｂ（ＯＨ）_２のＣ_１～６－アルキルボロン酸又はタイプＲ^２Ｂ（ＯＲ）_２のボロン酸エステル（例えば４，４，５，５－テトラメチル－２－フェニル－１，３，２－ジオキサボロラン（ピナコール）エステル）と反応させて、中間体７中の臭素をＣ_１～６－アルキルに変換して、中間体８（工程ｃ）を得ることができる。このタイプの鈴木反応は文献（例えば、Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９９１，６３，４１９－４２２；Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７－２４８３；Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９，５７６，１４７－１６８；Ｖ．Ｐｏｌｓｈｅｔｔｉｗａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｓｕｓ．Ｃｈｅｍ．２０１０，３，５０２－５２２）に広く記載されており、当業者に周知である。

【0111】

例えば、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ又はそれらの混合物のような溶媒中、任意に硫酸等の酸の存在下、大気圧又は高圧の水素で、室温から溶媒の沸点までの範囲の温度にて、Ｐｄ（ＯＨ）_２、Ｐｄ／Ｃ又はＲｈ／Ｃ等の触媒を使用した不均一接触水素化を適用することで、中間体８を二環式ピペラジン１ａに還元することができる（工程ｄ）。

【0112】

いくつかの実施形態では、二環式ピペラジン中間体１は、タイプ１ｂの中間体である。Ｒ^１＝Ｒ^２＝Ｆであるタイプ１ｂの中間体は、当業者に周知の方法によって、スキーム３に概説される一般的な合成手順によって例示されるように調製することができる。

【化16】

【0113】

ＰＧがＢｏｃ保護基等の好適保護基であり、Ｒ^ａが例えばメチルであるタイプ９の市販の５，５－ジフルオロ－４－オキソピペリジン中のケトンは、例えば０℃から溶媒の沸点の範囲の温度でＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ等の好適な溶媒中の水素化ホウ素ナトリウム又はカリウムを使用することによってアルコール官能基に還元して、中間体１０を得ることができる（工程ａ）。あるいは、ケトン官能性は、当該技術分野で公知であり、文献（例えば、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００７，４０，１２，１４１２－１４１９）に公開されている酵素的手段によって還元することができる（工程ａ）。

【0114】

当該技術分野で周知の方法、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ又はそれらの混合物等の溶媒中でのＬｉＯＨ又はＮａＯＨ等の塩基との反応によるメチルエステルを用いた中間体１０中のエステル基の切断により、中間体１１が得られる（工程ｂ）。

【0115】

中間体１１中のカルボン酸官能基を、トルエン等の溶媒中、例えばＴＥＡ等の塩基の存在下、溶媒の沸点までの高温でジフェニルホスホリルアジド等のアジド源と反応させることができる。中間に形成されたアシルアジドからのイソシアネートへのアルコール基のその後の分子内付加により、中間体１２が得られる（工程ｃ）。

【0116】

高温でシクロペンチルメチルエーテル等の好適な溶媒中、水酸化ナトリウム等の塩基を使用して中間体１２のオキサゾリジノン環を開環すると、中間体１３が得られる（工程ｄ）。

【0117】

中間体１３を、例えば、スキーム２、工程ａ）に記載の条件を適用して、例えばクロロ又はブロモアセチルクロリド４でアシル化して、中間体１４を得ることができる（工程ｅ）。

【0118】

中間体１４を、例えばスキーム２、工程ｂ）に記載の条件を用いて環化して、中間体１５を得ることができる（工程ｆ）。

【0119】

当該技術分野で周知の条件、例えば０℃から室温の間の温度でＤＣＭ中のＴＦＡ又はＥｔＯＨ若しくはＥｔＯＡｃ中のＨＣｌを使用するＢｏｃ基を使用して中間体１５から保護基を除去すると、中間体１ｂが得られる（工程ｇ）。

【0120】

いくつかの実施形態では、二環式ピペラジン中間体１は、タイプ１ｃの中間体である。タイプ１ｃの中間体は、当業者に周知の方法によって、スキーム４に概説される一般的な合成手順によって例示されるように調製することができる。

【化17】

【0121】

市販の２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４ｈ）－オン１６を、メタノール等の好適な溶媒中で臭化ベンジルと反応させて中間体１７を得ることができる（工程ａ）。

【0122】

例えば、ＥｔＯＨ等の適切な溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムを用いて中間体１７を還元すると、中間体１８が得られる（工程ｂ）。

【0123】

当該技術分野で公知の方法による、例えば、任意に塩化アセチルの存在下で、ＭｅＯＨ中Ｐｄ／Ｃ等の好適な触媒及び溶媒を使用する水素化による中間体１８中のベンジル基の除去によって、中間体１ｃが得られる（工程ｃ）。

【0124】

いくつかの実施形態では、二環式ピペラジン中間体１は、タイプ１ｄの中間体である。タイプ１ｄの中間体は、当業者に周知の方法によって、スキーム５に概説される一般的な合成手順によって例示されるように調製することができる。

【化18】

【0125】

市販の４－ブロモピリジン－３－アミン１９を、好適な触媒及び塩基、例えば１，１－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド及びＫ_２ＣＯ_３の存在下、ＤＭＦ等の適切な溶媒中、室温から溶媒の沸点の範囲の温度で、市販されているか又は当該技術分野で公知の方法によって調製されたボロン酸エステル２０と反応させて、中間体２１を得ることができる（工程ａ）。

【0126】

中間体２１を、例えばＭｅＯＨ等の好適な溶媒中でナトリウムメタノラート等の好適な塩基と反応させ、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、その後加熱して中間体２２を得ることができる（工程）。

【0127】

中間体２２は、例えばスキーム４、工程ａに記載の条件を用いて中間体２３に変換することができる（工程ｃ）。

【0128】

中間体２３を、例えばスキーム４、工程ｂに記載の条件を適用して中間体２４に更に変換することができる（工程ｄ）。

【0129】

例えばスキーム４、工程ｃに記載の条件を用いて中間体２４からベンジル基を除去すると、化合物１ｄが得られる（工程ｅ）。

【0130】

いくつかの実施形態では、二環式ピペラジン中間体１は、タイプ１ｅの中間体である。タイプ１ｅの中間体は、当業者に周知の方法によって、スキーム６に概説される一般的な合成手順によって例示されるように調製することができる。

【化19】

【0131】

中間体２１中の二重結合（スキーム５、工程ａに従って調製）を、当該技術分野で公知の方法によって、例えばＭｅＯＨ中のＰｄ／Ｃ等の好適な触媒及び溶媒を使用した水素化によって還元して中間体２５を得ることができる（工程ａ）。

【0132】

中間体２５を、任意に高温で、ＡｃＯＨとＨＣｌの混合物を使用して、例えば酸性条件下で中間体２６に環化することができる（工程ｂ）。

【0133】

中間体２６を、例えばスキーム４、工程ａに記載の条件を用いて中間体２７に変換することができる（工程ｃ）。

【0134】

スキーム４、工程ｂに記載の条件を適用して中間体２７を還元すると、中間体２８が得られる（工程ｄ）。

【0135】

例えばスキーム４、工程ｃに記載の条件を適用して、中間体２８中のベンジル基の除去と架橋二重結合の還元を同時に行うと、中間体１ｅが得られる（工程ｅ）。

【0136】

いくつかの実施形態では、二環式ピペラジン中間体１は、タイプ１ｆ及び１ｇの中間体である。タイプ１ｆ及び１ｇの中間体は、当業者に周知の方法によって、スキーム７に概説される一般的な合成手順によって例示されるように調製することができる。

【化20】

【0137】

市販の４－クロロ－３－ニトロ－ピリジン２９を、好適な溶媒、例えば１，４－ジオキサン中、ＴＥＡ等の好適な塩基の存在下で、例えばグリシンメチルエステル塩酸塩（３０、ＨＣｌ塩、Ｒ^ａ＝Ｍｅ）と反応させて、中間体３１を得ることができる（工程ａ）。

【0138】

例えば、ＭｅＯＨのような好適な溶媒中のＰｄ／Ｃ等の好適な触媒の存在下で水素化を使用して、得られたアミンをエステル官能基上にｉｎ ｓｉｔｕで閉環して、中間体３１中のニトロ基を還元すると、中間体３２が得られる（工程ｂ）。

【0139】

例えば、好適な塩基及び溶媒、例えばＤＭＦ中のＴＥＡ及びＤＭＡＰを用いたジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートとの反応による、当該技術分野で周知の方法を適用するＢｏｃ基等の好適な保護基による中間体３２の第二級塩基性窒素の保護は、中間体３３をもたらす（工程ｃ）。

【0140】

中間体３３を、例えばスキーム４、工程ａに記載の条件を用いてピリジン窒素でベンジル化して、中間体３４を得ることができる（工程ｄ）。

【0141】

中間体３４を、例えばスキーム４、工程ａに記載の条件を用いて還元して、中間体３５を得ることができる（工程ｅ）。

【0142】

例えばスキーム４、工程ｃで概説した条件を適用して中間体３５からベンジル基を除去すると、中間体３６が得られる（工程ｆ）。

【0143】

当該技術分野で周知の方法を使用して、例えばスキーム３、工程ｇに記載の条件を使用して、中間体３６から保護基、Ｂｏｃを除去すると、中間体１ｆが得られる（工程ｇ）。

【0144】

中間体３６中の二重結合を、例えばスキーム６、工程ｅに記載の条件を用いて還元して、中間体３７を得ることができる（工程ｈ）。

【0145】

文献の方法によって中間体３７中の保護基を除去するか、又は中間体３６に対して記載される条件を適用すると、中間体１ｇが得られる（工程ｉ）。

【0146】

当業者は、一連の反応工程ｆ及びｇ並びにｈ及びｉが、使用される保護基に応じて逆転され得ることを認識するであろう。

【0147】

いくつかの実施形態では、化合物Ｉは、タイプＩＣ及びＩＤの化合物である。Ｑ、Ｌ、Ａ、ｍ、ｎ、Ｒ^３及びＲ^４が本明細書で定義される通りであるタイプＩＣ及びＩＤの化合物は、当業者に周知の方法によって、スキーム８に概説される一般的な合成手順によって例示されるように調製することができる。

【化21】

【0148】

中間体３６（スキーム７、工程ｆに記載されているように調製）を、当該技術分野で公知の方法を用い、スキーム１に記載されるように、中間体２とカップリングさせて、中間体３８を得ることができる（工程ａ）。

【0149】

例えばスキーム３、工程ｇに記載の条件を用いて中間体３８から保護基を除去すると、化合物ＩＣが得られる（工程ｂ）。

【0150】

中間体３７（スキーム７、工程ｈに記載されているように調製）を、当該技術分野で公知の方法を用い、スキーム１に記載されるように、中間体２とカップリングさせて、中間体３９を得ることができる（工程ａ）。

【0151】

例えばスキーム３、工程ｇに記載の条件を用いて中間体３９から保護基を除去すると、化合物ＩＤが得られる（工程ｂ）。

【0152】

いくつかの実施形態では、中間体２は、タイプ２ａの中間体である。Ｒ^ｓ、ｍ、ｎ、Ａ、Ｒ^３及びＲ^４が本明細書に記載の通りであり、Ｒ^ｑ’が水素、ハロゲン、ハロ－Ｃ_１～６－アルキル又はＣ_１～６－アルキルである中間体２ａは、当該技術分野で周知の方法によって、スキーム９に概説される一般的な合成手順によって例示されるように調製することができる。

【化22】

【0153】

中間体４２は、０℃から溶媒の沸点の間の温度で、好適な溶媒中（例えば、ＤＭＦ又はＴＨＦ中）、好適な塩基、例えば水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを使用する、ＬＧが塩素、臭素、ヨウ素、ＯＳＯ_２アルキル（例えばメタンスルホネート）、ＯＳＯ_２フルオロアルキル（例えばトリフルオロメタンスルホネート）又はＯＳＯ_２アリール（例えば、ｐ－トルエンスルホネート）等の適切な脱離基である化合物４１を用いるアルキル化によって、市販されているか、又は当業者に公知の方法によって調製され、ＰＧがＣｂｚ、Ｂｏｃ又はＢｎ等の好適な保護基であるアルコール４０から調製され得る（工程ａ）。

【0154】

当該技術分野で公知の方法（例えば、０℃～室温の温度でＤＣＭ中のＴＦＡを用いるＢｏｃ基、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、又はそれらの混合物等の好適な溶媒中の木炭上のＰｄ又はＰｄ（ＯＨ）_２といった好適な触媒の存在下で水素を用いるＣｂｚ基、及び、例えば“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，４ｔｈ Ｅｄ．，２００６，Ｗｉｌｅｙ Ｎ．Ｙ．に記載のような基）を適用して、中間体４２から保護基を除去すると、中間体２ａが得られる（工程ｂ）。

【0155】

いくつかの実施形態では、中間体２は、タイプ２ｂの中間体である。Ｒ^ｓ、ｍ、ｎ、Ｒ^５及びＡが本明細書で定義される通りであり、Ｒ^ｑが水素である中間体２ｂは、スキーム１０に概説される一般的な合成手順によって例示することができる様々な条件によって調製することができる。

【化23】

【0156】

ＦＧがＣｌ、Ｂｒ又はＩから選択されるハロゲン化アリール又はヘテロアリール４３から出発して、リチウムハロゲン交換反応を、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン又はそれらの混合物のような溶媒、好ましくはＴＨＦ中、－２０℃～－７８℃の温度範囲、好ましくは－７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ又はｎ－ＢｕＬｉ、好ましくはｎ－ＢｕＬｉの溶液を使用して実施して、対応するリチウム化アリール又はヘテロアリール中間体を生成することができる。ｉｎ ｓｉｔｕで調製したリチウム化アリール又はヘテロアリール中間体を、ＴＨＦ等の溶媒中、好ましくは－７８℃の温度で、ＰＧがＢｏｃ基等の好適な保護基であるタイプ４４のケトンに求核付加させて、対応する第三級アルコール４５を得る（工程ａ）。

【0157】

ＭｅＯＨのような溶媒中のジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ、又は好ましくはＤＣＭ中のＴＦＡ等の酸性条件を使用してＢｏｃ保護基を同時に除去することによる三級ヒドロキシ基のその後の脱離により、対応するオレフィン中間体４６が得られる（工程ｂ）。

【0158】

例えば水素の大気圧下で、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ又はそれらの混合物のような溶媒中、好ましくはＴＨＦ中のＰｄ（ＯＨ）_２又はＰｄ／Ｃ等の触媒を使用して、オレフィン４６の不均一接触水素化により、タイプ２ｂの中間体が得られる（工程ｃ）。

【0159】

中間体４４は市販されており、及び／又は文献、例えばＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１１，２１（１８），５１９１、国際公開第２０１２／１５５１９９号、国際公開第２０１６／１８０５３６号、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８（１８），５０８７、国際公開第２００７／１１７５５７号、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１７，１３９（３３），１１３５３，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６０（１３），５５０７に記載されている。

【0160】

いくつかの実施形態では、中間体２は、タイプ２ｃの中間体である。Ｒ^ｓ、ｍ、ｎ、Ｒ^３、Ｒ^４及びＡが本明細書に記載の通りである中間体２ｃは、当該技術分野で公知の方法によって、及びスキーム１１に概説される一般的な合成手順によって例示されるように調製することができる。

【化24】

【0161】

市販されているか又は当該技術分野で公知の方法によって調製された、ＰＧが好適な保護基を示し、Ｘが臭化物又はヨウ化物を示す、中間体４７は、市販されているか又は当該技術分野で公知の方法によって調製された、ＦＧが、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、－ＯＳＯ_２アルキル（例えば、メシレート（メタンスルホネート））、－ＯＳＯ_２フルオロアルキル（例えば、トリフレート（トリフルオロメタンスルホネート））又は－ＯＳＯ_２アリール（例えば、トシレート（ｐ－トルエンスルホネート））等の好適な官能基を示す、化合物４８との根岸、ヘック、スティル、鈴木、薗頭又はバックワルド・ハートウィッグ（Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ）のカップリング反応等のクロスカップリング反応に供することができる。このタイプの反応は文献に広く記載されており、当業者に周知である（工程ａ）。

【0162】

例えば、室温から溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ジメトキシエタン、水、トルエン、ＤＭＦ又はそれらの混合物）及び適切な塩基（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＫＦ、Ｋ_２ＣＯ_３又はＴＥＡ）中、好適な触媒（例えば、トリフェニルホスフィンとのジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は酢酸パラジウム（ＩＩ））を使用して、中間体４７を、市販されているか、又は例えば“Ｂｏｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄｓ－Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ”ｂｙ Ｄｅｎｎｉｓ Ｇ．Ｈａｌｌ（ｅｄ．），１ｓｔ Ｅｄ．，２００５，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載される文献の手順を使用して調製された、アリール又はヘテロアリールボロン酸４８ａ（ＦＧ＝Ｂ（ＯＨ）_２）又はボロン酸エステル４８ｂ（ＦＧ＝例えば、４，４，５，５－テトラメチル－２－フェニル－１，３，２－ジオキサボロラン（ピナコール）エステル）と反応させて、中間体４８を得ることができる（工程ａ）。

【0163】

このタイプの鈴木反応は文献（例えば、Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９９１，６３，４１９－４２２；Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７－２４８３；Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９，５７６，１４７－１６８；Ｖ．Ｐｏｌｓｈｅｔｔｉｗａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｓｕｓ．Ｃｈｅｍ．２０１０，３，５０２－５２２）に広く記載されており、当業者に周知である。あるいは、アリール－又はヘテロアリール－トリフルオロボレート４８ｃ（ＦＧ＝ＢＦ_３）を、室温から溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、水又はそれらの混合物等の溶媒中、炭酸セシウム又はリン酸カリウム等の好適な塩基の存在下で、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物等のパラジウム触媒を適用して、クロスカップリング反応に使用することができる（工程ａ）。

【0164】

あるいは中間体４７を、室温から溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、好適な触媒及び溶媒、例えばＤＭＦ中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（０）を用いて、アリール又はヘテロアリールスタンナン４８ｄ（ＦＧはＳｎ（アルキル）_３であり、アルキルが置換可能なｎ－ブチル又はメチルである）と反応させて、中間体４９を得ることができる（工程ａ）。そのタイプのスティル反応は当該技術分野で周知であり、文献、例えばＯｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１９９７，５０，１－６５２，ＡＣＳ Ｃａｔａｌ．２０１５，５，３０４０－３０５３に記載される。

【0165】

さらに、中間体４７を、室温から溶媒の沸点の間の温度で、適切な触媒及び溶媒系、例えば、ＤＭＡ中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及びヨウ化銅（Ｉ）、又はＴＨＦ若しくはＤＭＦ中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を使用して、商業的に入手可能であるか、又は文献の方法によって調製されるかのいずれかの、アリール又はヘテロアリール亜鉛ハロゲン化物４８ｅ（ＦＧはＺｎＨａｌ及びＨａｌ、好ましくは臭化物又はヨウ化物である）と反応させて、中間体４９を得ることができる（工程ａ）。そのタイプの根岸反応は当該技術分野で周知であり、文献、例えばＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００５，７，４８７１，ＡＣＳ Ｃａｔａｌ．２０１６，６（３），１５４０－１５５２．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９８２，１５（１１），ｐｐ３４０－３４８にも記載されている。あるいは、中間体４９は、文献の方法（例えば、ＤＭＡ等の好適な溶媒中のクロロトリメチルシラン及び１，２－ジブロモエタンの存在下での４７とＺｎ粉末との反応）を適用することによって、Ｘが例えばヨージドである中間体４７を対応する亜鉛種に変換し、亜鉛種をアリール－又はヘテロアリールブロミド－又はヨージドと前に述べた条件下でカップリングすることによって調製し得る。

【0166】

あるいは、Ｘが好ましくは臭化物である中間体４７を、ＤＭＥのような溶媒中の無水炭酸ナトリウム等の好適な塩基の存在下で、［Ｉｒ｛ｄＦ（ＣＦ_３）ｐｐｙ｝２（ｄｔｂｐｙ）］ＰＦ_６（［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５－ジフルオ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－Ｎ］フェニル－Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート）、ＮｉＣｌ_２グライム（ジクロロ（ジメトキシエタン）ニッケル）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル及びトリス（トリメチルシリル）シランのようなニッケル触媒等の適切な光触媒を使用して、４２０ｎｍの青色光ランプの照射下でＦＧが臭化物を表すアリール－又はヘテロアリールブロミド４８ｆとの交差求電子カップリングに供することができる。このタイプの反応は、文献、例えばＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１６，１３８，８０８４に記載されている。（工程ａ）。

【0167】

さらに、ＬＧが好ましくはヨウ素である中間体４７を、室温と溶媒の沸点の間の温度で、任意にマイクロ波加熱を適用して、ｉＰｒＯＨ、ジオキサン、ＴＨＦ又はＤＭＥ、好ましくはｉＰｒＯＨのような適切な溶媒中、ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノシクロヘキサン－１－オール及びナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等の好適な塩基の存在下で、ヨウ化ニッケル（ＩＩ）等の好適なニッケル触媒を使用して、アリールボロン酸５０（ＦＧ＝Ｂ（ＯＨ）_２）と鈴木－宮浦クロスカップリング反応させて、中間体５１を得ることができる。このタイプの反応は、文献、例えば、ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＳｅｌｅｃｔ．２０１７，２，８８４１に記載されている（工程ｃ）。

【0168】

中間体５１を、前述のクロスカップリング法のうちの１つを適用して化合物Ｒ^４－ＦＧ ５２と反応させて、中間体４９を得ることができる（工程ｄ）。

【0169】

中間体５１中のブロモ又はヨード置換基を、文献に記載されている方法に従って、又は工程ａで概説されているようにボロン酸又はボロン酸エステル（例えばピナコールエステル）に変換して中間体５３を得ることができる（工程ｅ）。

【0170】

中間体５３を、例えば、ＦＧが例えば臭素又はヨウ素である化合物Ｒ^４－ＦＧ５２との鈴木カップリングを使用し、工程ａに記載される条件を適用して、中間体４９に変換することができる（工程ｆ）。

【0171】

当該技術分野で周知の方法を適用し、例えばスキーム９、工程ｂに記載されるように中間体４９から保護基を除去すると、中間体２ｃが得られる（工程ｂ）。

【0172】

一態様では、本発明は、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式２（式中、ｍ、ｎ、Ｑ、Ｌ、Ａ、Ｒ^３及びＲ^４は本明細書に記載の通りである）のアミン

【化25】

を、カルボン酸３ａ（式中、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ^１及びＲ^２は本明細書中に記載の通りである）

【化26】

と、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ＴＢＴＵ、Ｔ３Ｐ又は向山試薬等のカップリング試薬の存在下、及び任意にＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ（Ｈｕｅｎｉｇ塩基）又はＤＭＡＰ等の塩基の存在下で反応させるか；又は
（ｂ）式２（式中、ｍ、ｎ、Ｑ、Ｌ、Ａ、Ｒ^３及びＲ^４は本明細書に記載の通りである）のアミン

【化27】

を、カルボン酸塩化物３ｂ（式中、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ^１及びＲ^２は本明細書中に記載の通りである）

【化28】

と、ＴＥＡ、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、ＤＭＡＰ又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基の存在下で反応させるか、又は
（ｃ）式１（式中、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｒ^１及びＲ^２は本明細書に記載の通りである）の第１のアミン

【化29】

を、第２のアミン２（式中、Ａ、Ｌ、ｍ、ｎ、Ｑ、Ｒ^３及びＲ^４は本明細書に記載の通りである）

【化30】

重炭酸ナトリウム等の塩基、及びビス（トリクロロメチル）カーボネート、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、（４－ニトロフェニル）カーボネート又は１，１’－カルボニルジイミダゾール等の尿素形成試薬の存在下で反応させて、
前記式（Ｉ）の化合物を形成することを含む、方法。

【0173】

一態様では、本発明は、本明細書に記載の方法のいずれか１つに従って製造される場合、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
ＭＡＧＬ阻害活性

【0174】

本発明の化合物は、ＭＡＧＬ阻害剤である。したがって、一態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0175】

更なる態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害する方法で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0176】

更なる態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害する医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0177】

更なる態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害するための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。

【0178】

アラキドン酸を生じる天然基質である２－アラキドノイルグリセロールの加水分解に続いて酵素活性を決定することで、ＭＡＧＬ阻害活性について化合物をプロファイリングした。続いて、質量分析を行ってもよい。このアッセイを、以下「２－ＡＧアッセイ」と略記する。

【0179】

２－ＡＧアッセイを、３８４ウェルのアッセイプレート（ＰＰ、Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号７８４２０１）中で、総体積２０μＬで実施した。化合物希釈物を、ポリプロピレンプレート中、１００％ＤＭＳＯ（ＶＷＲ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ２３５００．２９７）中にて３倍希釈ステップで作成して、アッセイにおける最終濃度範囲を１２．５μＭ～０．８ｐＭとした。０．２５μＬの化合物希釈物（１００％ＤＭＳＯ）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＴＲＩＳ（ＧＩＢＣＯ、１５５６７－０２７）、１ｍＭ ＥＤＴＡ（Ｆｌｕｋａ、０３６９０－１００ｍｌ）、０．０１％（体積／体積）Ｔｗｅｅｎ）中の９μＬのＭＡＧＬに加えた。振盪後、プレートを室温で１５分間インキュベートした。反応を開始するために、アッセイ緩衝液中の１０μＬの２－アラキドノイルグリセロールを添加した。アッセイにおける最終濃度は、５０ｐＭ ＭＡＧＬ及び８μＭ ２－アラキドノイルグリエロール（ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌｇｌｙｅｒｏｌ）であった。振盪後、室温で３０分間インキュベーションした後、４μＭのｄ８－アラキドン酸を含有する４０μＬのアセトニトリルを添加して、反応をクエンチした。アラキドン酸の量を、オンラインＳＰＥシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｒａｐｉｄｆｉｒｅ）をトリプル四重極質量分析計（Ａｇｉｌｅｎｔ ６４６０）と組み合わせて追跡した。Ｃ１８ ＳＰＥカートリッジ（Ｇ９２０５Ａ）を、アセトニトリル／水液体セットアップで使用した。質量分析計は、アラキドン酸について３０３．１→２５９．１、ｄ８－アラキドン酸について３１１．１→２６７．０の質量遷移に従って、負エレクトロスプレーモードで操作した。化合物の活性は、強度比［アラキドン酸／ｄ８－アラキドン酸］に基づいて算出した。

【表1】

【0180】

一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、及び本明細書に記載のそれらの薬学的に許容され得る塩又はエステルを提供し、当該式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩又はエステルは、本明細書に記載のＭＡＧＬアッセイで測定した場合、ＭＡＧＬ阻害に対するＩＣ_５０が２５μＭ未満、好ましくは１０μＭ未満、より好ましくは５μＭ未満である。

【0181】

一実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩又はエステルは、本明細書に記載のＭＡＧＬアッセイで測定した場合、ＩＣ_５０（ＭＡＧＬ阻害）値が０．０００００１μＭ～２５μＭの間であり、特定の化合物は、ＩＣ_５０値が０．０００００５μＭ～１０μＭの間であり、更に特定の化合物は、ＩＣ_５０値が０．００００５μＭ～５μＭの間である。
本発明の化合物の使用

【0182】

一態様では、本発明は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0183】

更なる態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、及び／又は炎症性腸疾患の処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0184】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経炎症及び／又は神経変性疾患の処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0185】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患の処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0186】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるがんの処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0187】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における炎症性腸疾患の処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0188】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における疼痛の処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0189】

一態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に伴う痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に伴う腹痛、及び／又は内臓痛の処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0190】

好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病及び／又はパーキンソン病の処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0191】

特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症を処置又は予防するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0192】

一態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、及び／又は炎症性腸疾患の処置又は予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0193】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経炎症及び／又は神経変性疾患の処置又は予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0194】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるがんの処置又は予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0195】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患の処置又は予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0196】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における炎症性腸疾患の処置又は予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0197】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における疼痛の処置又は予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0198】

一態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に伴う痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に伴う腹痛、及び／又は内臓痛の処置又は予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0199】

好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、及び／又はパーキンソン病の処置又は予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0200】

特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症の処置又は予防で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0201】

一態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、及び／又は炎症性腸疾患の処置又は予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0202】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経炎症及び／又は神経変性疾患の処置又は予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0203】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患の処置又は予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0204】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるがんの処置又は予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0205】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における炎症性腸疾患の処置又は予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0206】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における疼痛の処置又は予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0207】

更なる態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に伴う痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に伴う腹痛、及び／又は内臓痛の処置又は予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0208】

好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病及び／又はパーキンソン病の処置又は予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0209】

特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症の処置又は予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0210】

一態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、及び／又は炎症性腸疾患の処置又は予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。

【0211】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経炎症及び／又は神経変性疾患の処置又は予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。

【0212】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患の処置又は予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。

【0213】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるがんの処置又は予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。

【0214】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における炎症性腸疾患の処置又は予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。

【0215】

一実施形態では、本発明は、哺乳動物における疼痛の処置又は予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。

【0216】

更なる態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に伴う痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に伴う腹痛、及び／又は内臓痛の処置又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を該哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。

【0217】

好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病及び／又はパーキンソン病の処置又は予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。

【0218】

特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症の処置又は予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。
医薬組成物及び投与

【0219】

一態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物及び治療上の不活性担体を含む医薬組成物を提供する。

【0220】

一実施形態では、本発明は、実施例１９及び２０に開示される医薬組成物を提供する。

【0221】

式（Ｉ）の化合物並びにそれらの薬学的に許容され得る塩及びエステルは、医薬として（例えば、医薬製剤の形態で）使用することができる。医薬製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル剤及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態）、経鼻（例えば、点鼻スプレー剤の形態）、又は直腸（例えば、坐剤の形態）等で、体内に投与することができる。しかしながら、投与は、筋肉内又は静脈内（例えば、注射液の形態）等で親的に行うこともできる。

【0222】

式（Ｉ）の化合物並びにそれらの薬学的に許容され得る塩及びエステルを、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセル剤の生産のために薬学的に不活性な無機又は有機アジュバントで処理することができる。ラクトース、コーンスターチ又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤のアジュバントとして使用することができる。

【0223】

軟質ゼラチンカプセルに好適なアジュバントは、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質及び液体ポリオール等である。

【0224】

液剤及びシロップ剤の生産に好適なアジュバントは、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。

【0225】

注射液に好適なアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。

【0226】

座剤に好適なアジュバントは、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。

【0227】

さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、又は酸化防止剤を含むことができる。また、更に他の治療上有用な物質を含有することもできる。

【0228】

投与量は広範に変化させることができ、当然、各特定の症例における個々の要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、約０．１ｍｇ～２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５ｍｇ～４ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、約３００ｍｇ／人）の毎日の投与量を、好ましくは１～３の個々の投与量に分けて、例えば同じ量で構成し得るのが適切であろう。しかしながら、示されている場合には、本明細書で与えられる上限を超えることができることは明らかである。

【実施例】

【0229】

本発明は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されるであろう。しかしながら、特許請求の範囲は、本実施例の範囲に限定されるものと解釈されるべきではない。

【0230】

調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載の方法によって、又は当業者に公知の方法、例えばキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＳＦＣ）若しくは結晶化等によって、分離することができる。

【0231】

特に記載のない場合、全ての反応例及び中間体は、アルゴン雰囲気下で調製した。
実施例１

【0232】

ｒｅｌ－（４ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－８－メチル－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン

【化31】

ＤＣＭ（２ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カーボネート（３４．２ｍｇ、１１５μｍｏｌ）の氷冷溶液に、重炭酸ナトリウム（５５．３ｍｇ、６５８μｍｏｌ）及びｒｅｌ－（４ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）－８－メチルヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（３５ｍｇ、１６５μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液に３－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アゼチジン４－メチルベンゼンスルホネート（６９．３ｍｇ、１６５μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８５ｍｇ、１１５μＬ、６５８μｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を水及びＤＣＭ上に注ぎ、層を分離した。水層をＤＣＭで３回抽出した。有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、フィルタにかけ、蒸発させた。化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を白色固体として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）４４６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
中間体

【0233】

３－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アゼチジン４－メチルベンゼンスルホネート

【化32】

ＥｔＯＡｃ（１３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（７．８ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸一水和物（４．６１ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で３時間加熱した。急速に形成された懸濁液を室温まで一晩冷却した。懸濁液をフィルタにかけ、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物を無色固体として得た（７．３ｇ；８１．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート

【0234】

ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（２．０２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ １４１６９９－５５－０）の氷冷溶液に、ＮａＨ（鉱油中５５％分散液；５６０ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－（ブロモメチル）－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ ２３９０８７－０７－１）の溶液を混合物に滴下した。スラリーの撹拌を室温で３時間続けた。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（７０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）に注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した（５０ｍＬ）。有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、フィルタにかけ、シリカゲルで処理し、蒸発させた。化合物を、ｎ－ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０～６０：４０）の勾配で溶出するＭＰＬＣシステムを使用する４０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を淡黄色の油状物として得た（３．６６ｇ；８９．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９４．１［Ｍ－５６＋Ｈ］^＋．
実施例２

【0235】

ｒｅｌ－（４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－８－メチル－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン

【化33】

ＤＣＭ（２ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カーボネート（３４．２ｍｇ、１１５μｍｏｌ）の氷冷溶液に、重炭酸ナトリウム（５５．３ｍｇ、６５８μｍｏｌ）及びｒｅｌ－（４ａＳ，８Ｒ，８ａＲ）－８－メチルヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（３５ｍｇ、１６５μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液に３－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アゼチジン４－メチルベンゼンスルホネート（６９．３ｍｇ、１６５μｍｏｌ、実施例１、中間体）及びＤＩＰＥＡ（８５ｍｇ、１１５μＬ、６５８μｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を水及びＤＣＭ上に注ぎ、層を分離した。水層をＤＣＭで３回抽出した。有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、フィルタにかけ、蒸発させた。化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0236】

工程ａ）Ｎ－（５－ブロモ－４－ヒドロキシ－３－ピリジル）－２－クロロ－アセトアミド

【化34】

アセトン（８０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の３－アミノ－５－ブロモピリジン－４－オール（２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム三水和物（２．８８ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に、アセトン（５ｍＬ）中の２－クロロアセチルクロリド（１．２５ｇ、８８５μＬ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、アセトン及び水を高真空下で除去した。粗物質を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０～８５：１５）の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を淡褐色固体として得た（８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）＝２６７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0237】

工程ｂ）８－ブロモ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン

【化35】

ＤＭＦ（４５ｍＬ）中のＮ－（５－ブロモ－４－ヒドロキシピリジン－３－イル）－２－クロロアセトアミド（２．３ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．３９ｇ、１７．３ ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を１００℃に加熱し、１時間撹拌した。混合物をフィルタにかけたＫ_２ＣＯ_３を除去し、濾液を蒸発させた。残りの固体にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を添加した。溶液を数回振盪し、沈殿した生成物を濾別した。水相がもはや生成物の痕跡を示さなくなるまで、濾液を抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物を灰白色の固体として得た（７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0238】

工程ｃ）８－メチル－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン

【化36】

２５ｍＬチューブに、８－ブロモ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（３５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３１７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８８．３ｍｇ、７６．４μｍｏｌ）を入れ、アルゴンを流した。脱気ジオキサン（８．２ｍＬ）及びトリメチルボロキシン（２６９ｍｇ、２９９μＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を超音波浴中で２分間保持し、次いで、水（２．７ｍＬ）を添加し、混合物を超音波浴中でさらに２分間保持した。黄色懸濁液を１３５℃で２４時間撹拌すると、透明な黄色溶液が形成された。２０℃に冷却した後（撹拌せずに）、固体材料を濾別し、５ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄して、１００ｍｇの白色針状物を得た。母液を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）３０ｍＬの混合物中で２０分間撹拌し、フィルタにかけ、有機溶媒を真空下で除去した。残渣を熱ジオキサンから結晶化させて３０ｍｇの生成物を得た。生成物バッチを合わせて、１３０ｍｇの所望の生成物を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0239】

工程ｄ）（４ａＲ，８Ｓ又は８Ｒ，８ａＳ）－８－メチル－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン及び（４ａＳ，８Ｒ又は８Ｓ，８ａＲ）－８－メチル－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン

【化37】

【化38】

高圧反応器内で、３５０ｍｇの８－メチル－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（２．１３ｍｍｏｌ）を７ｍＬのＭｅＯＨに懸濁した。１１４Ｌの硫酸（２．１３ｍｍｏｌ）及び３５０ｍｇ（６８ｍｍｏｌ）のＲｈ／Ｃ（５％湿潤；水５９．４％）Ｎｏｂｌｙｓｔ Ｐ３０５３ ＃ ２５１４を添加した。装置を閉じ、反応混合物を５０ｂａｒの水素圧下、５０℃で１８時間水素化した。懸濁液をフィルタにかけ、濾液を蒸発させて２３０ｍｇの黄色残渣を得た。残渣をキラル分離（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、流量：４０ｍＬ／分）によってさらに精製し、２０７ｎｍ、（７０％ｎ－ヘプタン／３０％ＥｔＯＨ＋０．０５％ＮＨ_４ＯＡｃ）によって精製して、所望の化合物の２つのエナンチオマーを得た。
エナンチオマーＡ（１回目の溶出）：７０ｍｇの黄色固体、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；
エナンチオマーＢ（２回目の溶出）：６８ｍｇの黄色固体、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
実施例３

【0240】

ｒｅｌ－（４ａＳ，８ａＳ）－８，８－ジフルオロ－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４ａ，５，７，８ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン

【化39】

アルゴン下、乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルｒｅｌ－（４ａＳ，８ａＳ）－８，８－ジフルオロ－３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（エナンチオマーＡ、３８ｍｇ、１３０μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１１９ｍｇ、８０．１μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＡＣＮ ２ｍＬに溶解し、ＴＥＡ（９２．１ｍｇ、１２７μＬ、９１０μｍｏｌ）を添加した。次いで、１，１’－カルボニル－ジ（１，２，４トリアゾール）（２１．３ｍｇ、１３０μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０分間撹拌した。次いで、３－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アゼチジン４－メチルベンゼンスルホネート（６５．７ｍｇ、１５６μｍｏｌ、実施例１、中間体）を添加し、反応物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水２ｍＬでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（各１０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液４ｍＬ、０．５Ｎ ＨＣｌ ４ｍＬ及びブラインで２回抽出した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、ＡＣＮ／水＋０．１％ＨＣＯＯＨ）によって精製し、生成物を含有するプール画分を凍結乾燥させて所望の化合物（４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６８．２［Ｍ－５６＋Ｈ］^＋．
実施例４

【0241】

ｒｅｌ－（４ａＲ，８ａＲ）－８，８－ジフルオロ－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４ａ，５，７，８ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン

【化40】

アルゴン下の２０ｍＬのガラス管において、ｒｅｌ－（４ａＲ，８ａＲ）－８，８－ジフルオロ－３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（エナンチオマーＢ、３８ｍｇ、１３０μｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（１１９ｍｇ、８０．１μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で４時間撹拌した後、揮物質を除去した。残渣をＡＣＮ ２ｍＬに溶解し、ＴＥＡ（９２．１ｍｇ、１２７μＬ、９１０μｍｏｌ）を添加した。次いで、１，１’－カルボニル－ジ（１，２，４トリアゾール）（２１．３ｍｇ、１３０μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０分間撹拌した。次いで、３－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アゼチジン４－メチルベンゼンスルホネート（６５．７ｍｇ、１５６μｍｏｌ、実施例１、中間体）を添加し、撹拌を４時間続けた。反応混合物を水２ｍＬでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（各１０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液４ｍＬ、０．５Ｎ ＨＣｌ ４ｍＬ及びブラインで２回抽出した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、ＡＣＮ／水＋０．１％ＨＣＯＯＨ）によって精製し、生成物含有画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物（４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６８．２［Ｍ－５６＋Ｈ］^＋．

【0242】

工程ａ）１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチルｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１，３－ジカルボキシレート

【化41】

スルホン化フラスコ内で、イソプロパノール（１９．６ｇ、２５ｍＬ、３２５．９ｍｍｏｌ）に溶解した１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル－５，５－ジフルオロ－４－オキソピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム緩衝液１Ｍ、ｐＨ７．０（５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）、水（３１０ｇ、３１０ｍＬ、１７．２１ｍｏｌ）、ｄＨ２Ｏ（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の１Ｍストック溶液からのＤ（＋）－グルコース一水和物、ｄＨ２Ｏ（１０ｍＬ、１ｍｍｏｌ）中の１００ｍＭストック溶液からのＭｇＣｌ_２×６Ｈ_２Ｏ及びＮＡＤＰ＋二ナトリウム塩（５０ｍｇ、６３．５μｍｏｌ）を連続的に添加した。混合物を室温で５分間撹拌した。グルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ－１０５、Ｃｏｄｅｘｉｓ）（５０ｍｇ）及びケトレダクターゼ１３０（ＫＲＥＤ １３０、Ｃｏｄｅｘｉａ）（５００ｍｇ）を添加した。

【0243】

ＮａＯＨ（１Ｍ、１５．７８ｍＬ、１５．７８ｍｍｏｌ）を添加したｐＨ Ｓｔａｔ（９０２ Ｔｉｔｒａｎｄｏ、Ｍｅｔｒｏｈｍ）を使用して、反応時間にわたってｐＨを一定に維持した（開始時ｐＨ７．０５）。１８時間後、２５０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加することによって反応を停止させ、５分間激しく撹拌し、次いで、２相混合物をショット（Ｓｃｈｏｔｔ）瓶ですすいだ。Ｄｉｃａｌｉｔｅ（３０ｇ）を反応混合物に添加し、１５分間撹拌し、次いで、ｄｉｃａｌｉｔｅケーキ（３０ｇ）上でフィルタにかけた。２相混合物を分液漏斗で分離し、水相をＥｔＯＡｃ（それぞれ２５０ｍＬ）で３回抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を真空下、４０℃で完全に濃縮し、残渣を４０℃／５ｍｂａｒ未満で１時間乾燥させた。淡黄色の粘性油状物（４．３７ｇ、８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５４．２［Ｍ－５６＋Ｈ］^＋．

【0244】

工程ｂ）ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－３－カルボン酸

【化42】

１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（１．０４ｇ、１．４１ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）に溶解した。無色透明の溶液にＮａＯＨ（３．２３ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって添加し、二相混合物を室温で９０分間激しく撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、水層を分離して、２ｍＬの２５％ＨＣｌ（ｐＨ＝１、氷浴冷却）で酸性化し、分液漏斗に移した。次いで、水層をＴＢＭＥ（各１０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を真空中で濃縮して、所望の化合物を白色泡状物として得た（９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８０．２［Ｍ－Ｈ］^－．

【0245】

工程ｃ）ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３ａＳ，７ａＳ）－７，７－ジフルオロ－２－オキソ－３ａ，４，６，７ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボキシレート

【化43】

１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，５－ジフルオロ－４－ヒドロキシピペリジン－３－カルボン酸（１３００ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（３．８３ｇ、４．４３ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）に懸濁し、ＴＥＡ（１．４ｇ、１．９３ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた無色透明溶液を撹拌しながら８２℃まで加熱した。次いで、９７％ジフェニルホスホリルアジド（１．４４ｇ、１．１３ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。反応混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。淡黄色反応混合物を室温に冷却し、２．５ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨを添加した。室温で１０分間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で抽出し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ｎ－ヘプタン（０：１００～１００：０）の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を淡黄色固体として得た（２２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７７．２［Ｍ－Ｈ］^－．

【0246】

工程ｄ）ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－５－アミノ－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート

【化44】

ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－７，７－ジフルオロ－２－オキソヘキサヒドロオキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（２７５ｍｇ、９８８μｍｏｌ）をシクロペンチルメチルエーテル（１．４８ｇ、１．７３ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）に懸濁し、ＮａＯＨ（１．８８ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を２２℃で添加した。二層懸濁液を７０℃に加熱し、６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、分離漏斗に移した（５ｍＬのＣＰＭＥを移送に使用した）。層を分離し、水層をＣＰＭＥ（各６ｍＬ）で２回抽出した後、ブラインで抽出した。有機層を蒸発させて、化合物を白色固体（５７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５３．２［Ｍ－Ｈ］^－．

【0247】

工程ｅ）ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（４Ｒ，５Ｒ）－５－［（２－クロロアセチル）アミノ］－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート

【化45】

ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１４２ｍｇ、５６３μｍｏｌ）を５０℃で酢酸イソプロピル（１．７４ｇ、２ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで、室温に冷却し、水（１ｇ、１ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）中のＮａ_２ＣＯ_３（８９．５ｍｇ、８４４μｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた透明な二相性溶液を０℃に冷却し、クロロアセチルクロリド（８０．７ｍｇ、５６．９μＬ、７１５μｍｏｌ）を０～４℃でゆっくり滴下した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、室温に加温し、水５ｍＬでクエンチし、分離漏斗に移した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（各１０ｍＬ）で２回再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させると、標記化合物が淡黄色油状物（９７％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７３．１［Ｍ－５６＋Ｈ］^＋．

【0248】

工程ｆ）ｔｅｒｔ－ブチルｒｅｌ－（４ａＳ，８ａＳ）－８，８－ジフルオロ－３－オキソ－４ａ，５，７，８ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチルｒｅｌ－（４ａＲ，８ａＲ）－８，８－ジフルオロ－３－オキソ－４ａ，５，７，８ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート

【化46】

【化47】

カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２４６ ｍｇ、２．１９ ｍｍｏｌ）を２．５ ｍＬの２－プロパノールに０～５℃で少しずつ溶解した。溶液を３０℃に加温し、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－５－（２－クロロアセトアミド）－３，３－ジフルオロ－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、５４８μｍｏｌ）を含む１．６ｍＬの２－プロパノールを一度に添加した。反応混合物を－３０～３５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を１８～２０℃に冷却し、１ｍＬの水でクエンチし、０．９ｍＬの２Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ＝６）で中和し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（それぞれ１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４ で乾燥させ、蒸発させた。残渣を精製し、エナンチオマーをＳＦＣ（ＯＤ－Ｈカラム、１２ｎｍ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ、１０％ＥｔＯＨ）によって分離して、表題化合物を得た。
エナンチオマーＡ（第１の溶出）：３８ｍｇ（２４％）、無色の粘性油状物、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３７．２［Ｍ－５６＋Ｈ］^＋。
エナンチオマーＢ（２回目の溶出）：３７ｍｇ（２３％）、白色泡状物、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３７．２［Ｍ－５６＋Ｈ］^＋。
実施例５

【0249】

ｒｅｌ－（４ａＳ，８ａＳ）－８，８－ジフルオロ－６－［３－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４ａ，５，７，８ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン

【化48】

アルゴン下のガラス管中で、ｔｅｒｔ－ブチルｒｅｌ－（４ａＳ，８ａＳ）－８，８－ジフルオロ－３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（エナンチオマーＡ、０．０２５ｇ、８５．５μｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（７８ｍｇ、５２．７μＬ、６８４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を除去した。残渣をＡＣＮ（１．５ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（６０．６ｍｇ、８３．５μＬ、５９９μｍｏｌ）を添加した後、１，１’－カルボニル－ジ（１，２，４トリアゾール）（１６．８ｍｇ、１０３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌し、３－（４－（２，２，２トリフルオロエチル）フェニル）アゼチジン４－メチルベンゼンスルホネート（３９．８ｍｇ、１０３μｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で３時間続けた。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、５％ ＮａＨＣＯ_３水溶液、続いてＨＣｌ ０．５Ｍで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、勾配ＭｅＯＨ：ＤＣＭ ０：１００～１０：９０）によって精製すると、所望の生成物が白色泡状物（７３％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
中間体

【0250】

３－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）アゼチジン４－メチルベンゼンスルホネート

【化49】

ＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２，２，２トリフルオロエチル）フェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（９７５ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸（６３９ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱還流し、撹拌を２時間続けた。室温に冷却した後、形成した懸濁液を真空中で濃縮し、表題化合物を無色固体（５４０．３ｍｇ；４５．１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0251】

工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート

【化50】

撹拌棒を装備した２０ｍＬバイアルに、（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ））ＰＦ６（２３．８ｍｇ、２１．２μｍｏｌ）、１－ブロモ－４－（２，２，２トリフルオロエチル）ベンゼン（５０６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモアゼチジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、１，１，１，３，３，３－ヘキサメチル－２－（トリメチルシリル）トリシラン（５２７ｍｇ、６５３μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）及び無水炭酸ナトリウム（４４９ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、アルゴン下に置いた後、ＤＭＥ（９ｍＬ）を添加した。

【0252】

別のバイアルに、塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体（４．６５ｍｇ、２１．２μｍｏｌ）及び４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（５．６８ｍｇ、２１．２μｍｏｌ）を添加した。プレ触媒バイアルを密封し、アルゴンでパージし、次いで、ＤＭＥ（４ｍＬ）を添加した。プレ触媒バイアルを５分間超音波処理し、その後、そのうち２ｍＬを２０ｍＬバイアルに注入した。

【0253】

懸濁液をアルゴンで脱気し、反応物を撹拌し、４２０ｎｍランプで１時間照射した。次いで、反応混合物をフィルタにかけ、濾液をシリカゲルで処理し、蒸発させた。化合物を、最初にｎ－ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０～７０：３０）の勾配で溶出するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを使用する１２ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィー、続いてｎ－ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０～７０：３０）の定組成混合物で溶出するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを使用する４０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を無色の液体として得た（０．２９７ｇ；４２．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６０．１［Ｍ－５６＋Ｈ］^＋．
実施例６

【0254】

ｒｅｌ－（４ａＲ，８ａＲ）－８，８－ジフルオロ－６－［３－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４ａ，５，７，８ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン

【化51】

アルゴン下のガラス管中で、ｔｅｒｔ－ブチルｒｅｌ－（４ａＲ，８ａＲ）－８，８－ジフルオロ－３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（エナンチオマーＢ、０．０３２ｇ、１０９μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（９９．９ｍｇ、６７．５μＬ、８７６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＡＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（７７．６ｍｇ、１０７μＬ、７６６μｍｏｌ）を加えた後、１，１’－カルボニル－ジ（１，２，４トリアゾール）（２１．６ｍｇ、１３１μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、３－（４－（２，２，２トリフルオロエチル）フェニル）アゼチジン４－メチルベンゼンスルホネート（５０．９ｍｇ、１３１μｍｏｌ、実施例５、中間体）を添加し、撹拌を室温で３時間続けた。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ_３水溶液、引き続いてＨＣｌ ０．５Ｍで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、フィルタにかけて、濃縮した。粗生成物を、ＡＣＮ：水（０．１％ＴＥＡを含有）（１５：８５～１００：０）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）によって精製して、所望の化合物を白色粉末として得た（１６．６ｍｇ；３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例７

【0255】

６－［４－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，５，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン

【化52】

ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のビス（トリクロロメチル）カーボネート（８４．７ｍｇ、２８６μｍｏｌ）の氷冷溶液に、重炭酸ナトリウム（１３７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及び４－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン；塩酸塩（１１４ｍｇ、４０８μｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ １９２９９０－０３－７）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液に、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の５，６，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（７４ｍｇ、４０８μｍｏｌ）の溶液及びＤＩＰＥＡ（２１１ｍｇ、２８５μＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で１．７５時間撹拌した。反応混合物を水及びＤＣＭ上に注ぎ、層を分離した。水層をＤＣＭで３回抽出した。有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、フィルタにかけ、シリカゲルで処理し、蒸発させた。化合物を、ｎ－ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０～０：１００）の勾配で溶出するＭＰＬＣシステムを使用する４ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。生成物を、ＡＣＮ：水（０．１％ＴＥＡを含有）（１５：８５～１００：０）の勾配を用いて分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）で精製して、所望の化合物を無色固体として得た（０．０４１ｇ；２３．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0256】

工程ａ）６－ベンジル－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イウム－３－オン；臭化物

【化53】

ＤＣＭ（４２ｍＬ）中の２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（４．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を（ブロモメチル）ベンゼン（５．４７ｇ、３．８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１０．４ｍＬ）で処理し、混合物を室温で６０時間撹拌した。懸濁液が形成され、これを４℃に冷却し、次いでフィルタにかけた。濾液を冷ＤＣＭ／ｎ－ヘキサンで洗浄して、所望の化合物を無色固体として得た（７．６３ｇ；８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0257】

工程ｂ）６－ベンジル－４，５，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン

【化54】

ＥｔＯＨ（４１ｍＬ）中の６－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イウムブロミド（７．６ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＢＨ_４（１．２５ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）（発熱性、２２℃～４５℃、黄色の懸濁物が形成された）を少しずつ加えた。混合物を２時間かけて２２℃まで冷却した。次いで、反応混合物を蒸発させ、水とＥｔＯＡｃとに分け、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、フィルタにかけ、シリカゲルで処理し、蒸発させた。化合物を、ｎ－ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（２５分で５０：５０～０：１００）の勾配で溶出するＭＰＬＣシステムを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を灰白色の固体として得た（３．６ｇ；６２．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0258】

工程ｃ）５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン

【化55】

アルゴン下、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の６－ベンジル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（１００ｍｇ、４０９μｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（３２．１ｍｇ、２９．１μＬ、４０９μｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ／Ｃ１０％（１０ｍｇ、４０９μｍｏｌ）を添加した。懸濁液を１．５ｂａｒの水素雰囲気下、室温で２．５時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、フィルタケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させて、所望の化合物を灰白色固体（０．０７４ｇ；９９．７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例８

【0259】

７－（４－ベンズヒドリルピペリジン－１－カルボニル）－１，５，６，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－オン

【化56】

ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－１，７－ナフチリジン－２－オン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（１００．０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（９７．８ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）の混合物に、４－ベンズヒドリルピペリジン－１－カルボニルクロリド（１２０．０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、実施例１０、工程ｈ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（水及びＭｅＣＮ中０．５％ｖ／ｖアンモニア）によって精製し、表題化合物を灰白色固体として得た（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１２．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0260】

工程ａ）エチル（Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロパ－２－エノエート

【化57】

ＴＨＦ（６５ｍＬ）中の塩化銅（ｌ）（１５８．７１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）ナトリウムｔ－ブタノレート（４６２．２ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）及び（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニル－ホスファン（９２７．６２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２でパージし、２５℃で３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（３３ｍＬ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（１３．６ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに１０分間撹拌した。プロピオル酸エチル（５．４ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ ６２３－４７－２）を加え、続いてＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で１１時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＭｅＯＨを除去した後、ＥｔＯＡｃ（それぞれ１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水（各４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０～５：１）によって精製して、所望の化合物を淡黄色油状物として得た（１０．３ｇ、４５．５６ｍｍｏｌ、８５．３％）。プロトンＮＭＲ：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝６．６９－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．４４（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｓ，１２Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）．

【0261】

工程ｂ）エチル（Ｅ）－３－（３－アミノ－４－ピリジル）プロパ－２－エノエート

【化58】

ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２－エトキシカルボニルビニルボロン酸ピナコールエステル（９．０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、３－アミノ－４－ブロモピリジン（６．８９ｇ、３９．８１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ ２３９１３７－３９－４）、Ｋ_２ＣＯ_３（１１ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）及び１，１－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２５９４ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２で３回パージした。反応混合物を８０℃に１２時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、減圧下で蒸発させた。残渣を逆カラムクロマトグラフィー（水及びＭｅＣＮ中０．１％ｖ／ｖアンモニア）によって精製して、所望の生成物を黒色固体として得た（２．３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、３０．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0262】

工程ｃ）１Ｈ－１，７－ナフチリジン－２－オン

【化59】

ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のエチル（Ｅ）－３－（３－アミノ－４－ピリジル）プロパ－２－エノエート（１８００．０ｍｇ、９．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＮａ（６．９４ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２６０３ｍｇ、３７．４６ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物を１２時間８０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を逆カラムクロマトグラフィー（水及びＭｅＣＮ中の０．１％ｖ／ｖ ＦＡ）によって精製して、所望の化合物を黄色固体として得て（１０００ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ、７３．１％）、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

【0263】

工程ｄ）７－ベンジル－１，５，６，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－オン

【化60】

ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の１Ｈ－１，７－ナフチリジン－２－オン（９００．０ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ベンジル（２１０６．５ｍｇ、１２．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ_４（２３４０ｍｇ、６１．６ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液に注ぎ（３０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（それぞれ３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を逆カラムクロマトグラフィー（水及びＭｅＣＮ中０．１％ｖ／ｖ ＦＡ）によって精製して、生成物を黄色油状物として得て（６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、４０．６％）、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

【0264】

工程ｅ）５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－１，７－ナフチリジン－２－オン２，２，２－トリフルオロアセテート

【化61】

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の７－ベンジル－１，５，６，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－オン（６００．０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、湿式Ｐｄ／Ｃ（６０．０ｍｇ、重量１０％）及びＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＨ_２で３回パージし、次いで、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮して粗生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、７５．８％）。
実施例９

【0265】

７－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－１，５，６，８－テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－オン

【化62】

ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の（４－ニトロフェニル）３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（２３５．２３ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ、実施例９、工程ｃ）及びＴＥＡ（１１４．７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、５，６，７，８－テトラヒドロ－１Ｈ－１，７－ナフチリジン－２－オン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（１００．０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、実施例８、工程ｅ）を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（０．２２５％ｖ／ｖ ＦＡ）によって精製し、凍結乾燥させ、表題化合物を白色固体（１９．９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１２．２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0266】

工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート

【化63】

トルエン（１５ｍＬ）中の［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（１５００．０ｍｇ、７．７３ｍｍｏｌ ＣＡＳ ＲＮ １９７２３９－４９－９）及びｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（１４０５．３ｍｇ、８．１１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ １４１６９９－５５－０）の溶液に、シアノメチルトリブチルホスホラン（２７９７．３ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波加熱下１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を逆カラムクロマトグラフィー（水及びＭｅＣＮ中０．１％ｖ／ｖ ＦＡ）によって精製して、表題化合物（１０００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、３７．１％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９４．１［Ｍ－Ｃ_４Ｈ_８＋Ｈ］^＋．

【0267】

工程ｂ）３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン（２，２，２－トリフルオロアセテート）

【化64】

ＤＣＭ（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（２．８ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（７．０ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、表題化合物（２．９ｇ、７．９８ｍｍｏｌ、９９．６％）を淡黄色油状物して得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0268】

工程ｃ）（４－ニトロフェニル）３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート

【化65】

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン（２，２，２－トリフルオロ酢酸塩）（１．０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０６５．４４ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ）及び４－ニトロフェニルクロロホルメート（５５４．９１ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水及びブラインで洗浄し、有機相を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０～２：１）によって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（９００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、７８．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例１０

【0269】

ｒａｃ－（４ａＳ，８ａＳ）－７－（４－ベンズヒドリルピペリジン－１－カルボニル）オクタヒドロ－１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン

【化66】

ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｒａｃ－（４ａＳ，８ａＳ）－３、４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－１，７－ナフチリジン－２－オン（８０．０ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１３４．０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、４－ベンズヒドリルピペリジン－１－カルボニルクロリド（１６４．４７ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（水及びＭｅＣＮ中０．５％ｖ／ｖアンモニア）によって精製し、所望の化合物を桃色固体として得た（４９．３ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、２２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0270】

工程ａ）エチル（Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロパ－２－エノエート

【化67】

ＴＨＦ（６５ｍＬ）中の塩化銅（Ｉ）（１５８．７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ－ブタノレート（４６２．２ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）及び（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニル－ホスファン（９２７．６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２でパージし、２５℃で３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（３３ｍＬ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（１３．６ｇ、５３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１０分間撹拌した後、プロピオル酸エチル（５．４ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ ６２３－４７－２）を加えた後、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を２５℃で１１．４時間撹拌した。真空中でＭｅＯＨを除去した後、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（各１００ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層を水（各４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～５：１）によって精製して、所望の化合物を淡黄色油状物として得た（１０．３ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、８５．３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝６．６９－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．４４（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｓ，１２Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）．

【0271】

工程ｂ）エチル（Ｅ）－３－（３－アミノ－４－ピリジル）プロパ－２－エノエート

【化68】

ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２－エトキシカルボニルビニルボロン酸ピナコールエステル（９．０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、３－アミノ－４－ブロモピリジン（６．８９ｇ、３９．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ ２３９１３７－３９－４）、Ｋ_２ＣＯ_３（１１００４ｍｇ、７９．６ｍｍｏｌ）及び１，１－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２５９５ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ_２で３回パージした。反応混合物を８０℃に１２時間加熱した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、混合物を蒸発させた。残渣を逆カラムクロマトグラフィー（水及びＭｅＣＮ中０．１％ｖ／ｖアンモニア）によって精製して、表題化合物を黒色固体として得た（２．３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、３０．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0272】

工程ｃ）エチル３－（３－アミノピリジン－４－イル）プロパノエート

【化69】

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル（Ｅ）－３－（３－アミノ－４－ピリジル）プロパ－２－エノエート（５００．０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、湿式Ｐｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ、重量１０％）と共に２５^ｏＣで添加した。混合物をＨ_２で３回パージし、次いで、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下で１２時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮して、所望の化合物を暗褐色固体として得た（４００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、７９．２％）。

【0273】

工程ｄ）３，４－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン

【化70】

エチル３－（３－アミノ－４－ピリジル）プロパノエート（２５０．０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（５．０ｍＬ、８３．３ｍｍｏｌ）及び１１Ｍ ＨＣｌ水溶液（６．９４ｍＬ）を添加し、混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、逆カラムクロマトグラフィー（水及びＭｅＣＮ中０．５％ｖ／ｖアンモニア）によって直接精製して、所望の化合物を白色固体として得、これはさらに精製しなくても次の工程に十分に純粋であった。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１４７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0274】

工程ｅ）７－ベンジル－３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン

【化71】

３，４－ジヒドロ－１Ｈ－１，７－ナフチリジン－２－オン（２００．０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、臭化ベンジル（６９２．６ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０^ｏＣで１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を０^ｏＣに冷却し、ＮａＢＨ_４（５１３．０ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。０．５時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を逆カラムクロマトグラフィー（水及びＭｅＣＮ中０．１％ｖ／ｖアンモニア）によって精製して、生成物を白色固体として得、これはさらに精製しなくても次の工程に十分に純粋であった。

【0275】

工程ｆ）ｒａｃ－（４ａＳ，８ａＳ）－３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－１，７－ナフチリジン－２－オン２，２，２－トリフルオロアセテート

【化72】

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の７－ベンジル－１，３，４，５，６，８－ヘキサヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－オン（２５０．０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、湿式Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、重量１０％）及びＴＦＡ（１１７．６ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ_２でパージし、次いで、Ｈ_２（バルーン）の雰囲気下、２５^ｏＣで１２時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮して、生成物を淡黄色油状物として得た（１００ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、６２．９％）。

【0276】

工程ｇ）４－ベンズヒドリルピペリジン

【化73】

氷酢酸（５０．０ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）中の４－ベンズヒドリルピリジン（５．０ ｇ、２０．４ ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｔＯ_２（４６２．５６ ｍｇ、２．０４ ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。混合物を真空下で脱気し、Ｈ_２で３回パージした。反応混合物をＨ_２雰囲気（４５ｐｓｉ）下、８５℃で１２時間撹拌した。混合物を次にフィルタにかけ、濃縮した。残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１０：１；３０ ｍＬ）でトリチュレートし、フィルタにかけた。濾過ケークを真空中で乾燥させて、所望の化合物を灰白色固体（４．８ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、９３．７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0277】

工程ｈ）４－ベンズヒドリルピペリジン－１－カルボニルクロリド

【化74】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中のトリホスゲン（１１７．５ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１５０．３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、４－ベンズヒドリルピペリジン（１５０．０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を０^ｏＣで滴下した。混合物を２０^ｏＣで３時間撹拌し、フィルタにかけ、濃縮して、表題化合物を淡黄色固体として得た（１７０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、９０．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）（ＭｅＯＨでクエンチ）：ｍ／ｚ＝３１０．１［Ｍ－Ｃｌ＋ＣＨ_３ＯＨ］^＋。
実施例１１

【0278】

ｒａｃ－（４ａＳ，８ａＳ）－７－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－１，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－オン

【化75】

ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の（４－ニトロフェニル）３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（１６２．２ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ、実施例９、工程ｃ）及びＴＥＡ（７９．０７ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－１，７－ナフチリジン－２－オン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（７０．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、実施例１０、工程ｆ）を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（水及びＭｅＣＮ中０．２２５％ｖ／ｖ ＦＡ）によって精製し、表題化合物（１５．３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１３．３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例１２

【0279】

ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－１，２，４，４ａ，５，７，８，８ａ－オクタヒドロピリド［３，４－ｂ］ピラジン－３－オン

【化76】

ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－１－カルボキシレート（３０．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（水及びＭｅＣＮの０．２２５％ ｖ／ｖＦＡ）によって精製し、所望の生成物（２．５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、１０．２％、純度９９．５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0280】

工程ａ）メチル２－［（３－ニトロ－４－ピリジル）アミノ］アセテート

【化77】

１，４－ジオキサン（７５ｍＬ）中の４－クロロ－３－ニトロピリジン（５．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ １３０９１－２３－１）、グリシンメチルエステル塩酸塩（５．９４ｇ、４７．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ ５６８０－７９－５）及びＴＥＡ（１３．２ｍＬ、９４．６ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（各１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、所望の生成物（５１８５ｍｇ、２４．６ｍｍｏｌ、７７．９％）を黄色固体として得た。

【0281】

工程ｂ）２，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－３－オン

【化78】

ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中のメチル２－［（３－ニトロ－４－ピリジル）アミノ］アセテート（２０００．０ｍｇ、９．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、湿式Ｐｄ／Ｃ（４００．０ｍｇ、重量１０％）を添加し、混合物をＨ_２雰囲気下（バルーン）にて２５℃で１２時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾過ケークをＤＣＭ：ＭｅＯＨ（３：１，２００ ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を蒸発させると、黄色固体として所望の生成物（１０００ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ、７０．８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0282】

工程ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－２，４－ジヒドロピリド［３，４－ｂ］ピラジン－１－カルボキシレート

【化79】

ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２１９５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－３－オン（１０００ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．９ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１６３．８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（各５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１～０：１）によって精製して、所望の生成物（１０００ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ、５９．８％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９４．０［Ｍ－Ｃ_４Ｈ_８＋Ｈ］^＋．

【0283】

工程ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル６－ベンジル－３－オキソ－２，４－ジヒドロピリド［３，４－ｂ］ピラジン－６－イウム－１－カルボキシレート臭化物

【化80】

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－２，４－ジヒドロピリド［３，４－ｂ］ピラジン－１－カルボキシレート（８００．０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ベンジル（０．７６ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物をフィルタにかけ、フィルタケーキをＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄した。淡黄色固体（９００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、６６．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８４．３［Ｍ－Ｃ_４Ｈ_８－Ｂｒ＋Ｈ］^＋．

【0284】

工程ｅ）ｔｅｒｔ－ブチル６－ベンジル－３－オキソ－４，５，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－１－カルボキシレート

【化81】

ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－ベンジル－３－オキソ－２，４－ジヒドロピリド［３，４－ｂ］ピラジン－６－イウム－１－カルボキシレートブロミド（８５０．０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（７６５．１ｍｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。別のバッチのＮａＢＨ_４（２２９．５ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、撹拌を０℃でさらに２時間続けた。次いで、混合物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（各３０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を淡黄色固体として得た（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0285】

工程ｆ）ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－２，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｂ］ピラジン－１－カルボキシレート

【化82】

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びアンモニア（０．０５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－ベンジル－３－オキソ－４，５，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－１－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の溶液に、湿式Ｐｄ／Ｃ（２０．０ｍｇ、重量１０％）を添加し、混合物をＨ_２雰囲気下（バルーン）にて２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、別のバッチの湿ったＰｄ／Ｃ（２０．０ｍｇ、重量１０％）を添加し、混合物をＨ_２雰囲気（バルーン）下、２０℃でさらに２４時間撹拌した。濾液の濾過及び蒸発により、所望の生成物を無色の油状物として得た（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、９４．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０７．２ ［２Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0286】

工程ｇ）ｔｅｒｔ－ブチル６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－３－オキソ－４，５，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－１－カルボキシレート

【化83】

ＡＣＮ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－２，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｂ］ピラジン－１－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、（４－ニトロフェニル）３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（１１４．５ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１２ｍＬ、０．８３０ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（０．１％ｖ／ｖ ＦＡ水溶液及びＭｅＣＮ）によって精製して、所望の生成物を淡黄色油状物として得た（４０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、２７．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７３．２［Ｍ－Ｃ_４Ｈ_８＋Ｈ］^＋．

【0287】

工程ｈ）ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－１－カルボキシレート

【化84】

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－３－オキソ－４，５，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－１－カルボキシレート（４０．０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液に、湿式Ｐｄ／Ｃ（１０．０ｍｇ、重量１０％）を添加し、次いで、混合物をＨ_２雰囲気下（バルーン）にて３０℃で２４時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して粗生成物（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、７４．７％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例１３及び
実施例１４

【0288】

（４ａＲ，８ａＳ）－又は（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－１，２，４，４ａ，５，７，８，８ａ－オクタヒドロピリド［３，４－ｂ］ピラジン－３－オン
及び
（４ａＳ，８ａＲ）－又は（４ａＳ，８ａＲ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－１，２，４，４ａ，５，７，８，８ａ－オクタヒドロピリド［３，４－ｂ］ピラジン－３－オン

【化85】

【化86】

実施例１２のエナンチオマーを分取キラルＨＰＬＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ^{（登録商標）}ＯＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｍ））、溶離液：３０％ＥｔＯＨ（超臨界ＣＯ_２中０．１％アンモニアを含有）によって分離すると、所望のエナンチオマーが淡黄色油状物して得られた。
エナンチオマーＡ（第１の溶出エナンチオマー）：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
エナンチオマーＢ（第２の溶出エナンチオマー）：ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例１５

【0289】

６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－１，２，４，５，７，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｂ］ピラジン－３－オン

【化87】

ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－３－オキソ－４，５，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－１－カルボキシレート（２０．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、実施例１２、工程ｇ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（水及びＭｅＣＮ中０．２２５％ｖ／ｖ ＦＡ）によって精製して、所望の生成物を淡黄色固体として得た（１ｍｇ、５．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
実施例１６

【0290】

（４ａＳ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４ａ－ヒドロキシ－５，７，８，８ａ－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン

【化88】

大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）発現ＣＹＰ３Ａ４による生体内変換（インタクト細胞ＯＤ １０．０）。反応組成物：１００ｍｌ中、１００ｍｌのガラスバッフル付きフラスコにおいて、０．１Ｍ Ｋ^＋リン酸緩衝液 ｐＨ７．４、２７度、２００ｒｐｍ。（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンを０．１ｍＭの最終濃度まで添加した。３時間のインキュベーション後、洗浄した細胞懸濁液のさらに３ｍｌのアリコート及び０．５ ｍｌの０．１ｍＭ ＮＡＤＰを添加し、インキュベーションをさらに２時間継続した。次いで、ブロスを遠心分離し、上清を１０ｇのＣ１８カートリッジに適用し、これを水中アセトニトリルの段階勾配で溶出した。凍結乾燥後、分析ＨＰＬＣ；ＸＤＢ Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ、０．０５％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ中のＭｅＣＮの勾配で精製した。生成物を凍結乾燥粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例１７

【0291】

６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，５，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］チアジン－３－オン

【化89】

５，６，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン塩酸塩（２２ｍｇ、１０６μｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ（７５．４ｍｇ、１０４μｌ、７４５μｍｏｌ７）を添加した。次いで、１，１’－カルボニル－ジ（１，２，４トリアゾール）（１７．５ｍｇ、１０６μｍｏｌ）を添加し、反応物を４０分間撹拌して活性エステルを形成した。次いで、３－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アゼチジン４－メチルベンゼンスルホネート（５３．８ｍｇ、１２８μｍｏｌ）を添加し、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水２ｍｌでクエンチし、酢酸エチル２×２０ｍｌ、５％ＮａＨＣＯ_３ ２×１０ｍｌ、０．５ Ｎ ＨＣｌ ５ ｍｌ、ブラインで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、ＡＣＮ／水＋０．１％ＨＣＯＯＨによって精製し、プールした画分を凍結乾燥して、生成物（３７ｍｇ、７４％）を淡黄色の凍結乾燥固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0292】

工程ａ）６－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］チアジン－６－イウム臭化物
キャップ付きバイアルに、２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン（７５０ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＣＭ（７．８ｍｌ）を添加して懸濁液を形成した。ＭｅＯＨ（１．９５ｍｌ）中の（ブロモメチル）ベンゼン（９２６ｍｇ、６４４μｌ、５．４２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、懸濁液を室温で４日間撹拌した。懸濁液を４℃に冷却し、次いでフィルタにかけた。灰白色の固体をＤＣＭ／ｎ－ヘキサン（１：３）で３回洗浄し、乾燥させて、６－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］チアジン－６－イウムブロミド（１．３２ｇ、収率８６．７％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５７．２［Ｍ－Ｈ－Ｂｒ］^＋

【0293】

工程ｂ）６－ベンジル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン
メタノール（２０ｍｌ）中の６－ベンジル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］チアジン－６－イウムブロミド（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６７．３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を２０℃で少しずつ添加した（気体の発生）。黄色溶液を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水０．５ｍｌ及び飽和ＮＨ_４Ｃｌ ０．５ｍｌでクエンチし、真空中で溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ、水及びブラインで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗残渣（３９０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ、Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＥＡによって精製し、回収した分画を凍結乾燥すると、予測される生成物（７０ｍｇ、１８％）が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
工程ｃ）５，６，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン塩酸塩

【0294】

ＤＣＭ（２ｍｌ）中の６－ベンジル－５，６，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］チアジン－３（４Ｈ）－オン（６０ｍｇ、２３０μｍｏｌ）の０～４℃の溶液に、クロロギ酸１－クロロエチル（３９．５ｍｇ、３０μｌ、２７７μｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌し、次いで、５～２０℃で１０分間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残渣をメタノール（２ｍｌ）に再び溶解し、７５℃で４０分間加熱した。黄色溶液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ １ｍｌに溶解し、生成物を２０℃でジエチルエーテルで沈殿させ、有機相を２回デカントし、ジエチルエーテルで洗浄した。所望の生成物を淡黄色固体２２ｍｇ（４２％）として得たＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
実施例１８

【0295】

ｒａｃ－（４ａＳ，８ａＳ）－７－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４－ヒドロキシ－１，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－オン

【化90】

メタノール（２ｍＬ）中の（４ａＳ，８ａＳ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－７－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－１，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－オン（２０．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化アンモニウム（２１．６７ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質が消費され、標的生成物の所望の質量が検出されたことを示し、反応混合物をフィルタにかけ、濾液を分取ＨＰＬＣ（０．２２５％ｖ／ｖギ酸）で精製し、凍結乾燥させると、（４ａＳ，８ａＳ）－７－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４－ヒドロキシ－１，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－オン（２．８ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率２１％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0296】

工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－メチル－３－ピリジル）カルバメート
Ｎ_２をパージした火炎乾燥した５００ｍＬ丸底フラスコに、３－アミノ－４－メチルピリジン（１５．０ｇ、１３８．７１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５０ｍＬ）を添加し、ＮａＨＭＤＳ（１６６．０ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）を０℃で１時間にわたって滴下し、得られた赤色溶液を３０分間撹拌した。ジ－ｔ－ブチルジカーボネート（３４．４７ｍＬ、１５２．５８ｍｍｏｌ、１．１当量）を５分間にわたって滴下し、次いで、混合物を２５℃で１２時間ストリリングした。ＴＬＣは、反応物質が部分的に消費され、新たなスポットが検出されたことを示し、残渣を水（２００ｍｌ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ、３回）で洗浄し、次いで、有機物に５０ｍｌのブラインを注いだ。次いで、有機物を分離し、乾燥させた後（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して乾燥させた。次いで、粗生成物をシリカゲルカラム（ペンタン：ＥＡ＝１０：１～３：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－メチル－３－ピリジル）カルバメート（６ｇ、収率２０．８％）を黄色油状物として得、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（４－メチル－３－ピリジル）カルバメート（１０ｇ、収率２３．４％）を黄色固体として得た。

【0297】

工程ｂ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ホルミル－３－ピリジル）カルバメート
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－メチル－３－ピリジル）カルバメート（５０００ｍｇ、２４．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｅＯ_２（４０３０ｍｇ、３６．０１ｍｍｏｌ）を添加し、１０５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ペンタン／ＥＡ＝１／１）は、反応物質が部分的に消費され、新たなスポットが検出されたことを示した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液をシリカカラムクロマトグラフィー（ペンタン／ＥＡ＝２０／１～３／１）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ホルミル－３－ピリジル）カルバメート（１８００ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ、収率３３．７４％）を黄色油状物として得た。

【0298】

工程ｃ）エチル３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－ピリジル］－３－ヒドロキシ－プロパノエート
ＴＨＦ（５４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ホルミル－３－ピリジル）カルバメート（２７００ｍｇ、１２．１５ｍｍｏｌ）及びエチル（トリメチルシリル）アセテート（２４３４．２１ｍｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）の溶液をテトラブチルアンモニウムアセテート（３６６．０５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を２５℃で２時間撹拌し、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ、５ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌したところ、ＬＣＭＳは、反応物が完全に消費され、標的生成物の所望の質量が検出されたことを示し、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機層をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１～３／１）で精製して、エチル３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－ピリジル］－３－ヒドロキシ－プロパノエート（３１００ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ、収率８５．３８％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋（十分な最大ピーク）

【0299】

工程ｄ）エチル３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－ピリジル］－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－プロパノエート
ＤＣＭ（７５ｍＬ）中のエチル３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－ピリジル］－３－ヒドロキシ－プロパノエート（３１００．０ｍｇ、９．０５ｍｍｏｌ、１当量）及びイミダゾール（１２３２．６ｍｇ、１８．１１ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＴＢＤＰＳＣｌ（３７２２ｍｇ、１３．５８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質が消費され、所望の質量の標的生成物が検出されたことを示し、反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機層を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、次いで、これをＭＰＬＣ（ペンタン／ＥＡ＝３／１）で精製し、蒸発させて、エチル３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－ピリジル］－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－プロパノエート（４７００ｍｇ、収率９４．６％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0300】

工程ｅ）４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－１，７－ナフチリジン－２－オン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のエチル３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－ピリジル］－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－プロパノエート（１９００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４．０ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌すると、ＬＣＭＳは、反応物が完全に消費されたことを示し、標的生成物の所望の質量が検出された。ＴＥＡをＰＨ７超になるまで反応混合物にゆっくり添加し、次いで、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、次いで、これを逆相カラム（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で精製し、凍結乾燥させて、４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－１，７－ナフチリジン－２－オン（８００ｍｇ、収率５７．４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0301】

工程ｆ）７－ベンジル－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－１，７－ナフチリジン－７－イウム－２－オン臭化物
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－１，７－ナフチリジン－２－オン（８００．０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、別のＤＣＭ中の臭化ベンジル（０．７１ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌すると、ＬＣＭＳは、反応物が完全に消費され、標的生成物の所望の質量が検出されたことを示し、反応が終了した後、白色固体が観察され、反応混合物をフィルタにかけ、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキ７－ベンジル－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－１，７－ナフチリジン－７－イウム－２－オン臭化物（１６００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、収率１４０．３６％）を白色固体として回収した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0302】

工程ｇ）７－ベンジル－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１，３，４，５，６，８－ヘキサヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－オン
メタノール（２７．５４ｍＬ）中の７－ベンジル－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－１，７－ナフチリジン－７－イウム－２－オンブロミド（１６００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌し、ＮａＢＨ_４（２１２０ｍｇ、５５．７９ｍｍｏｌ）をバッチで添加し、混合物を室温まで加温し、２０℃で１２時間撹拌したところ、ＬＣＭＳは、反応物質が完全に消費されたことを示し、標的生成物の所望の質量が検出された。反応混合物に飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液をゆっくり添加し、次いで、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を減圧下（２５℃）で蒸発させて粗生成物を得、これを逆相カラム（ＦＡ ０．２５％）で精製し、凍結乾燥させて、７－ベンジル－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１，３，４，５，６，８－ヘキサヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－オン（６００ｍｇ、収率３７．２７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0303】

工程ｈ）：ｔｅｒｔ－ブチル（４ａＳ，８ａＳ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－２－オキソ－１，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－１，７－ナフチリジン－７－カルボキシレート
メタノール（９ｍＬ）中の７－ベンジル－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－１，３，４，５，６，８－ヘキサヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－オン（１５０．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び湿式Ｐｄ／Ｃ（２００．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の溶液をＨ_２で３回パージし、次いで、２５℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応物質が完全に消費され、標的生成物の所望の質量が検出されたことを示し、反応混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧下で蒸発させると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－２－オキソ－１，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－１，７－ナフチリジン－７－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、収率９７．６４％）が黄色友情物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５３．１［Ｍ－５６＋Ｈ］^＋

【0304】

工程ｉ）：（４ａＳ，８ａＳ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａオクタヒドロ－１Ｈ－１，７－ナフチリジン－２－オン
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＴＦＡ（１．０ｍＬ、６．３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（４ａＳ，８ａＳ）－４－オキシ－２－オキソ－１，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－１，７－ナフチリジン－７－カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応物質が完全に消費され、新たなスポットが検出されたことを示し、ＰＨ８超になるまでＴＥＡを反応混合物に添加し、次いで、Ｈ_２Ｏ を溶液に添加し、ＤＣＭ（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機層を減圧下（２５℃）で蒸発させると、（４ａＳ，８ａＳ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－１，７－ナフチリジン－２－オン（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率２４．９％）が黄色油状物として得られた。

【0305】

工程ｊ）：（４－ニトロフェニル）（４ａＳ，８ａＳ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－２－オキソ－１，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－１，７－ナフチリジン－７－カルボキシレート
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（４ａＳ，８ａＳ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－１，７－ナフチリジン－２－オン（３０．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２３．７１ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を添加し、温度を０℃に維持し、次いで、４－ニトロフェニルクロロホルメート（１６．２８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物が検出されたことを示し、反応混合物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、次いで、これを分取ＨＰＬＣ（０．２２５％ｖ／ｖ ＦＡ）で精製し、凍結乾燥させて、（４－ニトロフェニル）（４ａＳ，８ａＳ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－２－オキソ－１，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－１，７－ナフチリジン－７－カルボキシレート（２０ｍｇ、収率４７．４８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0306】

工程ｋ）（４ａＳ，８ａＳ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－７－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－１，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－オン
ＡＣＮ（１ｍＬ）中の３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジントリフルオロアセテート（１５．１９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２ｍＬ、０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液に（４－ニトロフェニル）（４ａＳ，８ａＳ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－２－オキソ－１，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－１，７－ナフチリジン－７－カルボキシレート（２０．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応物質が完全に消費され、標的生成物の所望の質量が検出されたことを示し、反応混合物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ＊３）で抽出し、有機層をシリカカラムクロマトグラフィー（ペンタン／ＥＡ＝１０／１から純粋なＥＡ）で精製すると、（４ａＳ，８ａＳ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ－７－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－１，３，４，４ａ，５，６，８，８ａ－オクタヒドロ－１，７－ナフチリジン－２－オン（２０ｍｇ、収率８３．９％）が黄色固体として得られた。
実施例１９

【0307】

式（Ｉ）の化合物は、以下の組成の錠剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる。
錠剤あたり
有効成分 ２００ｍｇ
微結晶セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
実施例２０

【0308】

式（Ｉ）の化合物は、以下の組成のカプセル剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる。
カプセル剤あたり
有効成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
ラクトース ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ

【国際調査報告】