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▶ エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-11-30
(54)【発明の名称】発熱素子を有するマイクロニードルアレイ
(51)【国際特許分類】
A61K 9/00 20060101AFI20221122BHJP
A61K 9/70 20060101ALI20221122BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20221122BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20221122BHJP
A61K 47/40 20060101ALI20221122BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20221122BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20221122BHJP
A61M 37/00 20060101ALI20221122BHJP
【ＦＩ】
A61K9/00
A61K9/70
A61K47/32
A61K47/38
A61K47/40
A61K47/34
A61K45/00
A61M37/00 530
【審査請求】未請求
【予備審査請求】有
(21)【出願番号】P 2021552564
(86)(22)【出願日】2020-03-06
(85)【翻訳文提出日】2021-09-28
(86)【国際出願番号】 EP2020055967
(87)【国際公開番号】W WO2020178416
(87)【国際公開日】2020-09-10
(31)【優先権主張番号】102019105694.2
(32)【優先日】2019-03-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】DE
(31)【優先権主張番号】62/814,318
(32)【優先日】2019-03-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】300005035
【氏名又は名称】エルテーエス ローマン テラピー－ジステーメ アーゲー
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(72)【発明者】
【氏名】ジェームズ・ポール・ロナンダー
(72)【発明者】
【氏名】アンドレアス・コッホ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C267
【Ｆターム（参考）】
4C076AA73
4C076AA87
4C076BB31
4C076EE06
4C076EE16
4C076EE22
4C076EE23
4C076EE24
4C076EE26
4C076EE31
4C076EE38
4C076FF34
4C084AA17
4C084MA05
4C084MA32
4C084MA63
4C084NA11
4C084ZA011
4C084ZA012
4C084ZA361
4C084ZA362
4C084ZA591
4C084ZA592
4C084ZB011
4C084ZB012
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZB311
4C084ZB312
4C084ZC211
4C084ZC212
4C267AA72
4C267CC01
4C267GG05
4C267GG06
4C267GG08
4C267GG12
4C267GG16
4C267GG22
4C267GG35
4C267GG43
(57)【要約】
【課題】
ラグタイムが短縮された、有効成分の皮内投与に適したマイクロニードルアレイを提供すること。
【解決手段】
発熱素子を有するマイクロニードルアレイと、有効成分、特に医薬品有効成分（ＡＰＩ）および薬剤の皮内適用のためのその使用に関する発明で、このマイクロニードルアレイは、ヒトまたは動物の皮膚への浸透に適しており、マイクロニードルは、少なくとも１つの有効成分を含む水溶性製剤から構成される。
【選択図】図１
ラグタイムが短縮された、有効成分の皮内投与に適したマイクロニードルアレイを提供すること。
【解決手段】
発熱素子を有するマイクロニードルアレイと、有効成分、特に医薬品有効成分（ＡＰＩ）および薬剤の皮内適用のためのその使用に関する発明で、このマイクロニードルアレイは、ヒトまたは動物の皮膚への浸透に適しており、マイクロニードルは、少なくとも１つの有効成分を含む水溶性製剤から構成される。
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
担体上に複数のマイクロニードルを含む皮内投与に用いるマイクロニードルアレイであって、前記マイクロニードルが少なくとも１つの有効成分を含む実質的に水溶性の製剤を含み、前記マイクロニードルアレイが少なくとも１つの発熱素子を有することを特徴とするマイクロニードルアレイ。
【請求項2】
少なくとも１つの有効成分を含む水溶性製剤が、マイクロニードルの先端部に存在すること、および／または、コーティングの一部であることを特徴とする、請求項１に記載の皮内投与に用いるマイクロニードルアレイ。
【請求項3】
前記発熱素子が蓄熱体であることを特徴とする、請求項１または２のいずれかに記載の皮内投与に用いるマイクロニードルアレイ。
【請求項4】
ｉ．） 化学的酸化反応、特に大気中の酸素と活性炭上の発火性鉄との水の存在下での酸化反応により、または ｉｉ．） 物理化学的反応、特に結晶化熱の放出により、熱が過飽和溶液から再結晶後に生成されることを特徴とする、請求項３に記載の皮内投与に用いるマイクロニードルアレイ。
【請求項5】
外部または内部電源の供給により熱を発生させることができる、導電性繊維が互いに接触した導電性の繊維布を含むことを特徴とする、請求項１に記載の皮内投与用マイクロニードルアレイ。
【請求項6】
超音波送信機と導電性の圧電フィルムを内蔵しており、外部または内部から電源を供給することで熱を発生させることができることを特徴とする、請求項１に記載の皮内投与用マイクロニードルアレイ。
【請求項7】
発熱素子の熱が４２～５０℃であることを特徴とする、請求項１～６のいずれか１項に記載の皮内投与用マイクロニードルアレイ。
【請求項8】
浸透したマイクロニードルが少なくとも部分的に溶解し、熱の影響でその場で再吸収されることを特徴とする、請求項１～７のいずれか１項に記載の皮内投与用マイクロニードルアレイ。
【請求項9】
前記水溶性製剤が、水溶性ポリマーを含むことを特徴とする、請求項１～８のいずれか１項に記載の皮内投与に用いるマイクロニードルアレイ。
【請求項10】
前記水溶性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、セルロース、デキストラン、乳酸および／またはグリコール酸などのα－ヒドロキシ酸、ポリラクチド、ポリグリコーゲン、乳酸および／またはグリコール酸のようなα－ヒドロキシ酸、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド－グリコリド共重合体、およびそれらとポリエチレングリコールのコポリマー、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリウレタン、ポリ酪酸、ポリ吉草酸、ポリラクチド－コ－カプロラクトンからなるグループから選択されることを特徴とする、請求項９に記載の皮内投与用マイクロニードルアレイ。
【請求項11】
担体上のマイクロニードルの密度が５～５，０００個／ｃｍ２である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の皮内投与に用いるマイクロニードルアレイ。
【請求項12】
少なくとも１つの有効成分が、催眠薬、鎮静薬、抗てんかん薬、航法アミン、精神神経鎮静薬、神経筋遮断薬、鎮痙薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬の群から選択されることを特徴とする。強心剤、抗不整脈剤、利尿剤、血圧降下剤、血管圧迫剤、鎮咳剤、去痰剤、鎮痛剤、甲状腺ホルモン剤、性ホルモン剤、グルココルチコイドホルモン剤、抗糖尿病剤、抗腫瘍剤、抗生物質、化学療法剤、麻薬、抗パーキンソン剤、抗アルツハイマー剤、トリプタン、ワクチン血清からなるグループから選択されることを特徴とする、請求項１～１１のいずれか１項に記載の皮内投与に用いるマイクロニードルアレイ。
【請求項13】
蓄熱体が、マイクロニードルアレイの表層（支持層）として設けられていることを特徴とする、請求項１～１２のいずれか１項に記載の皮内投与に用いるマイクロニードルアレイ。
【請求項14】
マイクロニードルアレイが、接着剤、絆創膏、テープ、弾性バンド、ゴム、ベルトからなるグループから選択される固定手段を有していることを特徴とする、請求項１～１３のいずれか１項に記載の皮内投与に用いるマイクロニードルアレイ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、発熱素子を有するマイクロニードルアレイと、有効成分、特に医薬有効成分（ＡＰＩ）や薬剤の皮内投与のためのその使用に関するものであり、このマイクロニードルアレイは、ヒトまたは動物の皮膚への浸透に適しており、マイクロニードルは水溶性製剤からなり、少なくとも１つの有効成分を含有するものである。
【背景技術】
【0002】
皮膚はいくつかの層で構成されている。皮膚の一番外側の層である角質層には、異物の侵入や体内物質の流出を防ぐバリア機能があることが知られている。角質層は、角質細胞が圧縮された複雑な構造をしており、その厚さは約１０～３０μｍで、身体を保護する防水膜を形成している。この角質層の不透水性のために、ほとんどの医薬品などの皮内投与ができない。
【0003】
そのため、例えば、角質層に微細な孔や切り込みを設け、角質層内やその下に薬剤を供給したり塗布したりすることで、様々な物質が投与される。このようにして皮下や皮内、経皮的に多数の薬剤を投与することができる。
【0004】
有効成分、特に薬物を無痛で皮内（または経皮）投与するために、マイクロニードルシステム（略称：ＭＮＳ）やマイクロニードルアレイ（略称：ＭＮＡ）が使用されているデバイスは、先行技術として知られており、例えば本出願人による特許文献１に記載されている。
【0005】
しかし、その欠点は、皮膚に外力を加えた後の塗布後の滞留時間が短すぎることである。摩擦接触の時間が短すぎると、ＭＮＳは皮膚からすぐに離脱してしまい、その結果、有効成分のさらなる放出が妨げられてしまう。この欠点を補うために開発されたのが、いわゆる自己溶解型でＡＰＩを搭載したＭＮＳ（いわゆる「薬物搭載自己溶解型マイクロニードルアレイ」）である。
【0006】
このタイプのＭＮＳは、例えば特許文献１に記載されているような、余分なＡＰＩ貯蔵容器（デポ）やＭＮＳ用の保持装置を必要としない。
【0007】
唯一の条件は、マイクロニードルが、皮膚の一番外側の層であり主な浸透障壁である角質層に完全に浸透し、その組成により完全に溶解することである。必要な溶解速度は、迅速な作用発現のためには可能な限り高いことが望ましい。これは主に患者の肌質に依存する。皮膚上層（表皮）の水分量は特に重要であり、肌質によって大きく異なる。乾燥肌は脂性肌に比べて水分量が少ないため、溶解速度やいわゆるラグタイム（均一な拡散の流れが発生し、治療効果が始まるまでの時間）が異なることがある。
【0008】
マイクロニードルアレイのキャリアマトリックスは、通常、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）やラクチドグリコリド共重合体ｐｏｌｙ （ｌａｃｔｉｄｅ－ｃｏ－ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）（ＰＬＧＡ）など、あまり安定していないポリマーで構成されているため、有効な送達領域が限られてしまう。
【0009】
これは特に、適用領域が限定されたＭＮＳのために、意図した効能に対して低すぎて、必要とされるＡＰＩの治療的放出率が達成できない場合に問題となる。
【0010】
そのため、先行技術に対して、皮膚のタイプに大きく依存せずに、有効成分を効果的に皮内に投与できることが求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0011】
【特許文献1】ＷＯ２０１６／１６２４４９Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0012】
したがって、本発明の目的は、ラグタイム（上述）が短縮された、有効成分の皮内投与に適したマイクロニードルアレイを提供することである。
【0013】
また本発明の目的は、マイクロニードルアレイの溶解プロセスを促進し、その結果、ＭＮＳに浸透した、またはＭＮＳから放出された有効成分の放出量および放出速度を有利に増加させるとすることでもある。
【課題を解決するための手段】
【0014】
この課題は、特許請求の範囲に記載された技術的事項によって解決される。したがって、本発明は、請求項１の特徴を有するもの、すなわち、皮内投与に用いるマイクロニードルアレイであって、マイクロニードルが、少なくとも１つの有効成分を含む実質的に水溶性の製剤を含み、マイクロニードルアレイが、少なくとも１つの発熱素子を有する発明である。
【0015】
浸透したマイクロニードルは、熱の影響で少なくとも部分的にその場で溶解し、すぐに再吸収されることで特に有効である。
【0016】
本発明によれば、皮内投与に適しているものとして任意の活性成分が含まれる。
【0017】
適切な有効成分または有効成分グループ／クラスは、一概には言えないが、催眠剤、鎮静剤、抗てんかん剤、覚醒アミン、精神神経栄養剤、神経筋遮断剤、鎮痙剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、強心剤、抗不整脈剤、利尿剤、血圧降下剤、血管圧迫剤、鎮咳剤、去痰剤、鎮痛剤、甲状腺ホルモン、性ホルモンなど、鎮痛剤、甲状腺ホルモン剤、性ホルモン剤、グルココルチコイドホルモン剤、抗糖尿病剤、抗腫瘍剤、抗生物質、化学療法剤、麻薬、抗パーキンソン剤、抗アルツハイマー剤、トリプタン、ワクチン血清などがある。
【0018】
水溶性製剤の場合、有効成分は、例えば、好ましくはニードルの先端に設けることができ、また、有効成分は、水溶性製剤から作られたコーティングとすることができる。コーティングとは、マイクロニードルがジャケットのように外層を有することを意味し投与することができる。
【発明を実施するための形態】
【0019】
本発明の好ましい実施形態は、少なくとも１つの有効成分を含む水溶性製剤がマイクロニードルの先端に存在し、および／またはコーティングの一部である、皮内投与に使用するためのマイクロニードルアレイに関するものである。
【0020】
そのため、マイクロニードルの内側が中空であったり、溝があったりする必要がなく、製剤に含まれる有効成分が皮膚に投与されて放出されるという利点がある。
【0021】
発熱素子を有する本発明のマイクロニードルアレイは、いくつかの好ましい実施形態で実施することができ、その結果、水溶性製剤からの浸透または放出された活性成分の放出量および放出速度が効果的に増加する。
【0022】
したがって、好ましい実施形態は、発熱素子を有するマイクロニードルアレイであって、マイクロニードルアレイが熱貯蔵器、特に潜熱貯蔵器を含むマイクロニードルアレイに関する。このような実施形態は、図１に例として示されている。
【0023】
好ましい実施形態で、熱は水の存在下で活性炭上の自然発火性鉄（ｐｙｒｏｐｈｏｒｉｃ ｉｒｏｎ）と大気中の酸素などの酸化反応によって、または過飽和溶液からの再結晶後の結晶化熱の放出などの物理化学的プロセスによって、熱貯蔵庫内で発生させることができる。このような装置は、一般にヒーティングパッドまたはヒートパックと呼ばれている（例えば、ＵＳ ５，９１９，４７９を参照）。
【0024】
また、本発明は、導電性繊維が互いに接触している導電性繊維織物を含み、外部または内部の電源を供給して熱を発生させることができる、発熱素子を有するマイクロニードルアレイに関するものである。
【0025】
しかし、先行技術では、キャリアマトリックス、特に活性成分を含む水溶性製剤の溶解を促進するために、このようなヒートパックを使用することは記載されていない。
【0026】
その他の潜熱蓄熱体や外部発熱源としては、電気的に加熱可能な繊維布や、超音波を発生させて逆圧電効果（ｉｎｖｅｒｓｅ ｐｉｅｚｏ ｅｆｆｅｃｔ）を利用したシート状の圧電フォイル、例えばポリフッ化ビニリデン製のフォイルなどが挙げられる。
【0027】
したがって、好ましい実施形態は、発熱素子を有するマイクロニードルアレイに関するものであり、好ましくはポリフッ化ビニリデン製の圧電フィルム（例えば、米国Ｖａｌｌｅｙ ＦｏｒｇｅのＰｅｎｎｗａｌｔ Ｃｏｒｐ．製ＫｙｎａｒTM Ｐｉｅｚｏ Ｆｉｌｍ）を、領域の７０％をカバーする超音波発生器を用いて、フォノフォレティック（ｐｈｏｎｏｐｈｏｒｅｔｉｃａｌｌｙ ｕｓｉｎｇ）に治療する皮膚上に配置するものである。使用する超音波発生器は、例えば、トーン・ジェネレータ（ｔｏｎｅ ｇｅｎｅｒａｔｏｒ）用のキット（例えば、ドイツのＧｅｅｓｔｌａｎｄにあるＫｅｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ＧｍｂＨのキットＮｏ．０－１８２）を用いることができる。トーン・ジェネレータは、印加された直流を脈動する直流に変換するもので、これは「擬似的なオルタネーター電流」と見なすことができる。
【0028】
これは、逆圧電効果によって圧電フィルムから超音波を発生させるために必要な条件であり、同時に、使用するシステムの強度やパワーに応じて熱を発生させる。
【0029】
本発明において、生成される温度は３７℃であり、これは医薬品の剤形から浸透または放出された有効成分の量を加速する効果を発揮するのに十分である。
【0030】
また、本発明は、超音波送信機と導電性圧電フィルムを内蔵し、外部または内部の電源を供給することで熱を発生させることができる発熱素子を有するマイクロニードルアレイに関するものである。
【0031】
発熱体の熱は、体温よりも高く、特に４２～５０℃であることが好ましい。
【0032】
本発明のさらなる実施形態では、発生した熱を２時間、４時間または６時間保持することができる。
【0033】
好ましい実施形態では、発熱素子、特に蓄熱体は、マイクロニードルアレイの表層（支持層）として設計することができる。
【0034】
マイクロニードルアレイは、有効成分を患者の皮膚を介して、または患者の皮膚内に送達することができるように、複数のマイクロニードルを有することができ、マイクロニードルアレイは患者の皮膚に適用される。
【0035】
マイクロニードルアレイの各マイクロニードルは、好ましくは、２つの端部を有する細長いシャフト（ｓｈａｆｔ）を有し、シャフトの一端は、マイクロニードルの基部であり、マイクロニードルがフラットキャリアに固定されるか、またはマイクロニードルがフラットキャリアに統合されている。
【0036】
基部とは反対側のシャフトの端部は、マイクロニードルが可能な限り容易に皮膚に浸透できるようにするために、先端点に向かって先細りになるように設計されているのが好ましい。
【0037】
本発明によるマイクロニードルアレイは、活性成分の皮内投与に適しており、担体上の複数のマイクロニードルから構成され、マイクロニードルは、少なくとも１つの活性成分を有することができる実質的に水溶性の製剤を含んでいる。
【0038】
実質的に水溶性の製剤は、特に好ましくは、少なくとも１つの水溶性ポリマーを有する製剤であり、好ましくは、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、セルロース、デキストラン、乳酸および／またはグリコール酸のようなα－ヒドロキシ酸、乳酸および／またはグリコール酸などのようなα－ヒドロキシ酸、および、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド－コ－グリコリド、およびそれらと、ポリエチレングリコール、ポリアンハイドライド、ポリ（オルト）エステル、ポリウレタン、ポリ酪酸、ポリ吉草酸との共重合体、およびポリラクチド－カプロラクトン共重合体などからなる群から選択されるポリマーである。
【0039】
本発明の目的のために、それらのポリマーは水溶性であり、室温で水またはエタノールまたはアルコールと水の混合物に５０％まで溶解するか、または沸点すなわち約７８℃で最大８０％まで溶解する。
【0040】
マイクロニードルは、丸い断面または丸くない断面、例えば、三角形、四角形または多角形の断面を有するシャフトを有することができる。シャフトは、針の基部から針の先端まで、または針の先端にほぼ沿って走る１つ以上の流路（ｐａｓｓａｇｅ）を有することができる。
【0041】
マイクロニードルは、（とげのある）フックとして設計することができ、これらのマイクロニードルの１つまたは複数は、１つまたは複数のそのようなフックを有する。さらに、マイクロニードルは、らせん状に設計し、回転可能に配置することができ、それにより、皮膚への浸透を容易にし、回転運動が使用される場合には、特に表皮における所望の浸透深さで皮膚に固定することができる（ＤＥ １０３ ５３ ６２９ Ａ１）。
【0042】
マイクロニードルの直径は、通常１μｍ～１０００μｍ、好ましくは１０μｍ～１００μｍである。流路の直径は、通常、３μｍ以上８０μｍ以下であり、好ましくは液体の物質、溶液、物質の調合物の通過に適したものである。マイクロニードルの長さは、通常５μｍ以上６０００μｍ以下、特に１００μｍ以上７００μｍ以下であることが好ましい。
【0043】
マイクロニードルの基部は、平らな担体に固定されているか、または平らな担体に組み込まれている。マイクロニードルは、担体の表面に対して実質的に垂直になるように配置されることが好ましい。マイクロニードルは、規則的または不規則に配置することができる。
【0044】
複数のマイクロニードルの配列は、異なる断面形状、異なる寸法の直径および／または異なる長さを有するマイクロニードルを有することができる。また、配列は、固体のマイクロニードル、および部分的に固体の複合体からなることができる。
【0045】
担体上のマイクロニードルの密度は、５～５，０００個／ｃｍ２、特に５～１，０００個／ｃｍ２とすることができる。
【0046】
マイクロニードルアレイは、平らな担体を有することができ、担体は実質的に、ディスク状、プレート状、またはフィルム状の基本形状を有する。担体は、円形、楕円形、三角形、正方形、または多角形のベースを有することができる。
【0047】
担体は、金属、セラミック、半導体、有機材料、ポリマー、または複合材料など、さまざまな材料から作ることができる。
【0048】
担体の製造に適した材料としては、好ましくはフォイルまたはウェブ状の材料を挙げることができ、例えば、好ましくはポリエチレン（ＰＥ）またはポリプロピレン（ＰＰ）からなる微多孔膜、またはエチレン－酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）またはポリウレタン（ＰＵＲ）からなる拡散膜を挙げることができる。
【0049】
担体を製造するための適切な材料は、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリエーテルケトン（ＰＡＥＫ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリアミド（ＰＡ）、ポリオキシメチレン（ＰＯＭ）などのポリエステル系材料、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）などのポリオレフィン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、セルロース水和物やセルロースアセテートなどのセルロース系プラスチック等のグループを含むものから選択される。
【0050】
担体を製造するための適切な材料は、アルミニウム、鉄、銅、金、銀、プラチナ、前述の金属の合金、およびその他の薬剤的に許容される金属箔または金属でコーティングされた箔からなる金属のグループから選択することもできる。
【0051】
担体は、プラスチックなどの柔軟な素材でできていることが好ましい。柔軟性のある材料で作られたキャリアは、柔軟性のない材料で作られたキャリアに比べて、皮膚の表面とその曲率によく適応することができる。その結果、マイクロニードルアレイの皮膚への接触性が向上し、マイクロニードルアレイの信頼性が向上する。
【0052】
好ましい実施形態で、マイクロニードルアレイは、平坦または平面状のマイクロニードルアレイである。
【0053】
さらなる実施形態では、本発明のマイクロニードルアレイは、皮膚への固定を可能にし、皮膚上で圧力をかけての取り扱いを容易にする慣用的な機能を有する発熱性材料で構成することができ、特に、少なくとも１つの固定手段を含むことができる。
【0054】
さらなる実施形態によれば、マイクロニードルアレイは、固定手段を含むことができ、この固定手段は、好ましくは、ニードルスターとも呼ばれる感圧性接着ストリップまたはプラスターにより、患者または被検者の皮膚に固定される。
【0055】
感圧性接着剤としては、短時間の穏やかな圧力で皮膚に付着する高粘性物質、いわゆる感圧性接着剤（ＰＳＡ）が適している。
【0056】
これらは高い凝集力と接着力を持っている。例えば、ポリ（メタ）アクリレートをベースにした感圧性接着剤、ポリイソブチレンをベースにした感圧性接着剤、またはシリコーンをベースにした感圧性接着剤を使用することができる。さらなる実施形態では、固定手段は、テープ、弾性バンド、ゴムまたはベルトで構成することができる。このような固定手段を用いて、身体への確実な固定を行うことができる。
【0057】
また、必要に応じて、発熱素子を有するマイクロニードルアレイを外部または内部の電源に接続することができる。
【0058】
本発明による「皮内投与」（同義語：「ｉｎｔｒａｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ」）という用語は、マイクロニードルアレイを介して任意の活性成分を皮膚に投与することを意味しており、マイクロニードルが皮膚を貫通するか浸透する必要がある。
【0059】
本発明はさらに、担体上に複数のマイクロニードルを有するマイクロニードルアレイの使用に関し、マイクロニードルは少なくとも１つの有効成分を含む実質的に水溶性の製剤を含み、マイクロニードルアレイは皮内投与の目的で熱発生物質を有する。
【実施例】
【0060】
以下の実施例および図は、本発明をさらに説明するのに役立つが、本発明をこれらの実施例に限定するものではない。
【0061】
実施例１：
１．マイクロニードルシステムの製造
スマトリプタンコハク酸塩、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリソルベート８０およびグリセリンを、表１にしたがって異なる割合で水に溶解した。これらの溶液をシリコーン製のニードルネガティブマトリクス鋳型（ｎｅｅｄｌｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｍａｔｒｉｃｅｓ）に注ぎ、その表面にプラチナの薄層を蒸着した。ネガティブマトリクスを様々な溶液とともに室温で一晩乾燥させた。乾燥したマイクロニードルシステムは、慎重にマトリックスから押し出され、次の使用まで防湿性のある特別なＰＥ容器に保管された。
１．マイクロニードルシステムの製造
スマトリプタンコハク酸塩、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリソルベート８０およびグリセリンを、表１にしたがって異なる割合で水に溶解した。これらの溶液をシリコーン製のニードルネガティブマトリクス鋳型（ｎｅｅｄｌｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｍａｔｒｉｃｅｓ）に注ぎ、その表面にプラチナの薄層を蒸着した。ネガティブマトリクスを様々な溶液とともに室温で一晩乾燥させた。乾燥したマイクロニードルシステムは、慎重にマトリックスから押し出され、次の使用まで防湿性のある特別なＰＥ容器に保管された。
【0062】
Ｉｎ ｖｉｔｒｏの浸透試験に使用する前に、製造されたランダムなサンプルについての、分析としては目的の有効成分の含有量を、光学的にはマイクロニードルに関する完全性と均一性を、機械的には十分な強度を調べた。さらに、治療前後の経表皮水分損失（ＴＥＷＬ）を測定することで、十分な穿孔性に関する効率的な試験を実施した。
【0063】
十分な穿孔のためには、使用するマイクロニードルシステムは、４０ｇ／ｍ2×ｈのＴＥＷＬ値において少なくとも１つの相違（穿孔の前後）を示す必要がある。
【0064】
【表1】
【0065】
２．ｉｎ ｖｉｔｒｏ 透過性試験のための皮膚の準備
皮膚として、ゲッティンガー・ミニピッグハウト（Ｅｌｌｅｇａａｒｄ Ｇoｔｔｉｎｇｅｎ Ｍｉｎｉｐｉｇｓ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅ， Ｄａｌｍｏｓｅ， Ｄｅｎｍａｒｋ）の背中の部分を使用した。冷凍状態で皮下脂肪組織のない、いわゆるフルスキンとして届けられた皮膚は、まず室温で解凍し、シェービングフォームを使わずにたっぷりの水で丁寧に剃って剛毛を除去する必要がある。
皮膚として、ゲッティンガー・ミニピッグハウト（Ｅｌｌｅｇａａｒｄ Ｇoｔｔｉｎｇｅｎ Ｍｉｎｉｐｉｇｓ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｓｅｒｖｉｃｅ， Ｄａｌｍｏｓｅ， Ｄｅｎｍａｒｋ）の背中の部分を使用した。冷凍状態で皮下脂肪組織のない、いわゆるフルスキンとして届けられた皮膚は、まず室温で解凍し、シェービングフォームを使わずにたっぷりの水で丁寧に剃って剛毛を除去する必要がある。
【0066】
次に、Ａｃｃｕｌａｎ ３ＴＩ（Ａｅｓｃｕｌａｐ ＡＧ， Ｔｕｔｔｌｉｎｇｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）（バッテリー駆動）を用いて、皮膚を８００μｍの厚さに切り取る。このようにして処理された皮膚片から、ハンドルパンチなどのパンチングツールを使って、直径２５ｍｍの円形のパンチングピースを取り出し、ＰＥバッグにシュリンク包装して、使用するまで－２０℃で保管する（この条件での最大保管期間は１２か月）。
【0067】
３．ｉｎ ｖｉｔｒｏ 透過性試験の実施
透過試験は，拡散面積１．５９５ｃｍ2，受容体容量１０ｍｌの静的および垂直なＦｒａｎｚセル（Ｇｌａｓｔｅｃｈｎｉｋ Ｇｒaｆｅｎｒｏｄａ，ドイツ）で行った。使用したアクセプター媒体は、ＤＡＢ１０に準拠したｐＨ値７．４のリン酸塩緩衝液で、浸透時間全体を通して３２℃に調温され、浸透した活性成分を均一に混合するために絶えず撹拌された。
透過試験は，拡散面積１．５９５ｃｍ2，受容体容量１０ｍｌの静的および垂直なＦｒａｎｚセル（Ｇｌａｓｔｅｃｈｎｉｋ Ｇｒaｆｅｎｒｏｄａ，ドイツ）で行った。使用したアクセプター媒体は、ＤＡＢ１０に準拠したｐＨ値７．４のリン酸塩緩衝液で、浸透時間全体を通して３２℃に調温され、浸透した活性成分を均一に混合するために絶えず撹拌された。
【0068】
アクセプター液は、予定したサンプリング時間に新しいものと完全に交換した。事前に準備した皮膚パンチをＦｒａｎｚセルにクランプし、アクセプターを充填する前に、まず、製造された圧力アダプター（１５０Ｎ／ｃｍ2のインパルス強度を持つネイルガンのようなもの）を用いて、マイクロニードルシステムを皮膚の最上層に押し込まなければならない。
【0069】
アクセプターを充填しＦｒａｎｚセルを３２℃に制御された水浴に挿入する前に、温度制御されたセルヘッドを装着するか、アクティブヒートパック混合物（ａｃｔｉｖｅ ｈｅａｔ ｐａｃｋ ｍｉｘｔｕｒｅ）で準備する（説明を含む図を参照）。
【0070】
４．アクセプターサンプル中のコハク酸スマトリプタンの分析
Ｃ１８－Ｉｎｅｒｔｓｉｌ分離カラム（２５０×４．６ｍｍ、粒子径５μｍ、ＶＤＳ Ｏｐｔｉｌａｂ社、ベルリン）を用いたＨＰＬＣにより、２８２ｎｍ、３０℃でＵＶ検出を行い、分析測定を行った。溶離液には、アセトニトリル、メタノール、０．０２１６７ｍリン酸二水素ナトリウム水溶液１０：２０：８５（ｖ％／ｖ％／ｖ％）、ｐＨ３．２からなる混合液を用いた。流速は１．０ｍｌ／ｍｉｎで、２０μｌを注入した。本実施例は、他の有効成分についても類推して同様に行うことができる。図５は、例えば、有効成分であるカフェインを用いた場合の類似の性能を示す。マイクロニードルシステムの組成を表２に示す。
Ｃ１８－Ｉｎｅｒｔｓｉｌ分離カラム（２５０×４．６ｍｍ、粒子径５μｍ、ＶＤＳ Ｏｐｔｉｌａｂ社、ベルリン）を用いたＨＰＬＣにより、２８２ｎｍ、３０℃でＵＶ検出を行い、分析測定を行った。溶離液には、アセトニトリル、メタノール、０．０２１６７ｍリン酸二水素ナトリウム水溶液１０：２０：８５（ｖ％／ｖ％／ｖ％）、ｐＨ３．２からなる混合液を用いた。流速は１．０ｍｌ／ｍｉｎで、２０μｌを注入した。本実施例は、他の有効成分についても類推して同様に行うことができる。図５は、例えば、有効成分であるカフェインを用いた場合の類似の性能を示す。マイクロニードルシステムの組成を表２に示す。
【0071】
【表2】
【0072】
５．アクセプターサンプル中のカフェインの分析
Ｃ１２－Ｓｙｎｅｒｇｉ－Ｍａｘ－ＲＰ分離カラム（１５０×４．６ｍｍ，粒径４μｍ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社，Ａｓｃｈａｆｆｅｎｂｕｒｇ）を用いたＨＰＬＣにより、２７３ｎｍ、２５℃でＵＶ検出を行い、分析を行った。溶離液として、メタノールとＨＰＬＣ用水４０：６０（ｖ％／ｖ％）からなる混合液を用いた。流速は１．０ｍｌ／ｍｉｎで、２０μｌを注入した。
Ｃ１２－Ｓｙｎｅｒｇｉ－Ｍａｘ－ＲＰ分離カラム（１５０×４．６ｍｍ，粒径４μｍ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社，Ａｓｃｈａｆｆｅｎｂｕｒｇ）を用いたＨＰＬＣにより、２７３ｎｍ、２５℃でＵＶ検出を行い、分析を行った。溶離液として、メタノールとＨＰＬＣ用水４０：６０（ｖ％／ｖ％）からなる混合液を用いた。流速は１．０ｍｌ／ｍｉｎで、２０μｌを注入した。
【図面の簡単な説明】
【0073】
【図2】外部発熱を伴う本発明の実施例１と、追加の発熱を伴わない参考例との、最大６時間の間における比較。 両方の実験は、ＦＲＡＮＺセルで行われた。熱は、使用したＦＲＡＮＺセル用に特別に設計された加熱可能な（恒温水）セルヘッド（＝蓄熱体、いわゆるヒートパック）を用いて発生させた。本発明のラグタイムは２０分であるのに対し、参考例のラグタイムは４０分であり、すなわち２倍も大きく、その結果、作用発現も遅くなることがわかる。本発明の実施例のＡＰＩ、ここではコハク酸スマトリプタンの放出量または放出速度は、参考例よりも約５倍大きい。
【図3】外部発熱を伴う本発明によるさらなる実施例と、６０分以内の追加発熱を伴わない対応する参考例との比較。 両方の実験は、ＦＲＡＮＺセルで実施された。熱は、使用したＦＲＡＮＺセル用に特別に設計された加熱可能な（恒温水）セルヘッド（＝ヒートストア、いわゆるヒートパック）を用いて生成した。本発明例のラグタイムは０．５分であるのに対し、参考例のラグタイムは１．０分であり、すなわち２倍も大きく、その結果、作用発現も遅くなることがわかる。本発明の実施例のＡＰＩ、ここではコハク酸スマトリプタンの放出量または放出速度は、参考例のそれよりも約４倍大きい。
【図4】外部発熱を伴う本発明によるさらなる実施例を、追加の発熱を伴わない参考例と最大６時間の間で比較した。両方の実験は、ＦＲＡＮＺセルで実施された。 熱は、市販のヒートパック（ドイツのフロイデンシュタットにあるＴｈｅｒｍｏｐａｄ ＧｍｂＨのＴｈｅｒｍｏｐａｄ）を用いて発生させた。使用したヒートパックは、発熱する混合物として、自然発火性鉄、活性炭、塩化ナトリウムが、それぞれ重量比で１６：３：３質量％有し、少量の水（本例では５０μｌ）で触媒的に開始した（市販のヒートパックの内容物の一部、１７００ｍｇを使用したフランツセルのヘッドに移し、このヘッドは実施形態ではポリプロピレン製であり、十分な酸素アクセスのための横方向の開口部を備えていた）。 本発明のラグタイムは０．１分であるのに対し、参考例のラグタイムは０．４分であり、すなわち４倍も大きく、その結果、作用発現が遅くなることにもなる。本発明の試薬、ここではコハク酸スマトリプタンの放出量または放出速度は、参考例のそれよりも約８倍大きい。
【図5】外部発熱を伴う本発明によるさらなる実施例を、追加の発熱を伴わない対応する参考例と、８時間の期間内に比較した図。 両方の実験は、ＦＲＡＮＺセルで実施された。熱は、使用したＦＲＡＮＺセル用に特別に設計された加熱可能な（恒温水）セルヘッド（＝ヒートストア、いわゆるヒートパック）を用いて生成した。 本発明のラグタイムは４０分であるのに対し、参考例のラグタイムは１００分であり、すなわち２．５倍大きく、これは作用の発現が遅いことを意味する。本発明の実施例のＡＰＩ（ここではカフェイン）の放出量または放出速度は、参考例よりも約２倍大きい。
【図6】「ヒートパック」モードで使用されるＦＲＡＮＺセルのグラフィック表示。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【手続補正書】
【提出日】2021-05-03
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
担体上に複数のマイクロニードルを含み、マイクロニードルアレイが少なくとも１つの発熱素子を有する皮内投与に用いるマイクロニードルアレイであって、マイクロニードルが、少なくとも１つの有効成分を含む実質的に水溶性の製剤と少なくとも１つの水溶性ポリマーを含むことを特徴とするマイクロニードルアレイ。
【請求項2】
少なくとも１つの有効成分を含む水溶性製剤が、マイクロニードルの先端部に存在すること、および／または、コーティングの一部であることを特徴とする、請求項１に記載の皮内投与に用いるマイクロニードルアレイ。
【請求項3】
前記発熱素子が蓄熱体であることを特徴とする、請求項１または２のいずれかに記載の皮内投与に用いるマイクロニードルアレイ。
【請求項4】
ｉ．） 化学的酸化反応、特に大気中の酸素と活性炭上の発火性鉄との水の存在下での酸化反応により、または ｉｉ．） 物理化学的プロセス、特に結晶化熱の放出により、熱が過飽和溶液から再結晶後に生成されることを特徴とする、請求項３に記載の皮内投与に用いるマイクロニードルアレイ。
【請求項5】
導電性繊維が互いに接触し、外部または内部電源の供給により熱を発生させることができる導電性の繊維布を含むことを特徴とする、請求項１に記載の皮内投与用マイクロニードルアレイ。
【請求項6】
超音波送信機と導電性の圧電フィルムを内蔵しており、外部または内部から電源を供給することで熱を発生させることができることを特徴とする、請求項１に記載の皮内投与用マイクロニードルアレイ。
【請求項7】
発熱素子の熱が４２～５０℃であることを特徴とする、請求項１～６のいずれか１項に記載の皮内投与用マイクロニードルアレイ。
【請求項8】
浸透したマイクロニードルが少なくとも部分的に溶解し、熱の影響でその場で再吸収されることを特徴とする、請求項１～７のいずれか１項に記載の皮内投与用マイクロニードルアレイ。
【請求項9】
前記水溶性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、セルロース、デキストラン、乳酸および／またはグリコール酸などのα－ヒドロキシ酸、ポリラクチド、ポリグリコーゲン、乳酸および／またはグリコール酸のようなα－ヒドロキシ酸。ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド－グリコリド共重合体、およびそれらとポリエチレングリコールのコポリマー、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリウレタン、ポリ酪酸、ポリ吉草酸、ポリラクチド－コ－カプロラクトンからなるグループから選択されることを特徴とする、請求項８に記載の皮内投与用マイクロニードルアレイ。
【請求項10】
担体上のマイクロニードルの密度が５～５，０００個／ｃｍ２である、請求項１～９のいずれか１項に記載の皮内投与に用いるマイクロニードルアレイ。
【請求項11】
少なくとも１つの有効成分が、催眠薬、鎮静薬、抗てんかん薬、航法アミン、精神神経鎮静薬、神経筋遮断薬、鎮痙薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬の群から選択されることを特徴とする。強心剤、抗不整脈剤、利尿剤、血圧降下剤、血管圧迫剤、鎮咳剤、去痰剤、鎮痛剤、甲状腺ホルモン剤、性ホルモン剤、グルココルチコイドホルモン剤、抗糖尿病剤、抗腫瘍剤、抗生物質、化学療法剤、麻薬、抗パーキンソン剤、抗アルツハイマー剤、トリプタン、ワクチン血清からなるグループから選択されることを特徴とする、請求項１～１０のいずれか１項に記載の皮内投与に用いるマイクロニードルアレイ。
【請求項12】
蓄熱体が、マイクロニードルアレイの表層（支持層）として設けられていることを特徴とする、請求項１～１１のいずれか１項に記載の皮内投与に用いるマイクロニードルアレイ。
【請求項13】
マイクロニードルアレイが、接着剤、絆創膏、テープ、弾性バンド、ゴム、ベルトからなるグループから選択される固定手段を有していることを特徴とする、請求項１～１２のいずれか１項に記載の皮内投与に用いるマイクロニードルアレイ。
【国際調査報告】