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特表2022-550037局所進行性扁平上皮癌を有する患者の治療のための投与レジメン
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-11-30
(54)【発明の名称】局所進行性扁平上皮癌を有する患者の治療のための投与レジメン
(51)【国際特許分類】
A61K 45/06 20060101AFI20221122BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20221122BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20221122BHJP
A61K 31/395 20060101ALI20221122BHJP
A61K 31/404 20060101ALI20221122BHJP
A61K 33/24 20190101ALI20221122BHJP
A61K 31/282 20060101ALI20221122BHJP
A61N 5/10 20060101ALI20221122BHJP
【ＦＩ】
A61K45/06
A61P35/00
A61P43/00 121
A61K31/395
A61K31/404
A61K33/24
A61K31/282
A61N5/10 P
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022518772
(86)(22)【出願日】2020-09-25
(85)【翻訳文提出日】2022-05-23
(86)【国際出願番号】 EP2020076994
(87)【国際公開番号】W WO2021058794
(87)【国際公開日】2021-04-01
(31)【優先権主張番号】62/905,703
(32)【優先日】2019-09-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/016,762
(32)【優先日】2020-04-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】20184601.1
(32)【優先日】2020-07-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520117994
【氏名又は名称】デバイオファーム インターナショナル エス．エー．
(74)【代理人】
【識別番号】100079108
【弁理士】
【氏名又は名称】稲葉 良幸
(74)【代理人】
【識別番号】100109346
【弁理士】
【氏名又は名称】大貫 敏史
(74)【代理人】
【識別番号】100117189
【弁理士】
【氏名又は名称】江口 昭彦
(74)【代理人】
【識別番号】100134120
【弁理士】
【氏名又は名称】内藤 和彦
(72)【発明者】
【氏名】ブリエンツァ，シルヴァーノ
(72)【発明者】
【氏名】ザーナ，クラウディオ
(72)【発明者】
【氏名】シルダーゲマジン アルトマン，セルジオ エイドリアン
(72)【発明者】
【氏名】ボウリス，ジーン
【テーマコード（参考）】
4C082
4C084
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C082AC02
4C082AE01
4C082AG22
4C082MA01
4C084AA19
4C084AA20
4C084MA16
4C084MA17
4C084MA34
4C084MA35
4C084MA37
4C084MA52
4C084MA66
4C084NA05
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZC751
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC13
4C086CB01
4C086GA07
4C086GA14
4C086HA12
4C086HA24
4C086HA26
4C086HA28
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA16
4C086MA17
4C086MA34
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA52
4C086MA66
4C086NA05
4C086ZB26
4C086ZC75
4C206AA01
4C206AA02
4C206JB16
4C206KA01
4C206MA02
4C206MA04
4C206MA36
4C206MA86
4C206NA05
4C206ZB26
4C206ZC75
(57)【要約】
局所進行性扁平上皮癌を有するヒト患者の治療のためにアポトーシス阻害タンパク質（「ＩＡＰ」）又はその薬学的に許容できる塩を投与する方法が提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
局所進行性扁平上皮癌を有するヒト患者を治療する方法であって、それを必要とする前記ヒト患者に１種以上のアポトーシス阻害タンパク質（「ＩＡＰ」）アンタゴニストを投与することを含み、（ａ）前記１種以上のＩＡＰアンタゴニスト、白金系化学療法薬及び放射線の併用投与を含む第１のレジメン；及び
（ｂ）前記１種以上のＩＡＰアンタゴニストの投与を含む第２のレジメン
を含む方法。
【請求項2】
前記第１のレジメンは、前記１種以上のＩＡＰアンタゴニストが連続１４日間にわたって投与され、それに続いて、７日間、ＩＡＰアンタゴニストが投与されない、少なくとも１回の２１日サイクルを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記第１のレジメンは、３回の連続した２１日サイクルを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記第１のレジメンの前記白金系化学療法薬は、各２１日サイクルの第１日に投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記第１のレジメンの前記白金系化学療法薬は、各２１日サイクルの第２日に投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項6】
放射線は、各２１日サイクルの最初の連続５日間において投与される、請求項３～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記第２のレジメンは、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストが連続１４日間にわたって投与され、それに続いて、７日間、ＩＡＰアンタゴニストが投与されない、少なくとも１回の２１日サイクルを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記第２のレジメンは、２回の連続した２１日サイクルを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記第２のレジメンは、３回の連続した２１日サイクルを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項10】
白金系化学療法薬又は放射線は、前記第２のレジメンにおいて投与されない、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記１種以上のＩＡＰアンタゴニストは、化合物Ａ若しくはその薬学的に許容できる塩、LCL-161若しくはその薬学的に許容できる塩、CUDC 427／GDC 0917若しくはその薬学的に許容できる塩、ビリナパント若しくはその薬学的に許容できる塩、AZD5582若しくはその薬学的に許容できる塩、APG-1387若しくはその薬学的に許容できる塩、ASTX660若しくはその薬学的に許容できる塩、SBP-0636457、JP1201若しくはその薬学的に許容できる塩又はこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記ヒト患者は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩である第１のＩＡＰアンタゴニストと、ビリナパント又はその薬学的に許容できる塩、AZD5582又はその薬学的に許容できる塩及びAPG-1387又はその薬学的に許容できる塩並びにこれらの組合せからなる群から選択される第２のＩＡＰアンタゴニストとを投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記ヒト患者は、ASTX660又はその薬学的に許容できる塩、SBP-0636457、JP1201又はその薬学的に許容できる塩及びこれらの組合せからなる群から選択される第３のＩＡＰアンタゴニストを投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記ヒト患者は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩である少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストを投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記ヒト患者は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩である少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストを、約１００ｍｇ～約５００ｍｇの、その遊離塩基としての化合物Ａに対応する量で毎日投与される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記ヒト患者は、前記第１及び第２のレジメンの両方において、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約１００ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を毎日投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記ヒト患者は、前記第１及び第２のレジメンの両方において、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約１５０ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を毎日投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項18】
前記ヒト患者は、前記第１及び第２のレジメンの両方において、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約２００ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を毎日投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項19】
前記ヒト患者は、能動喫煙歴を有し、アルコールの大量摂取者であり、及び／又はＨＰＶ陰性ＯＰＣを有する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記ヒト患者は、能動喫煙歴を有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
前記ヒト患者は、アルコールの大量摂取者である、請求項１９に記載の方法。
【請求項22】
前記ヒト患者は、ＨＰＶ陰性ＯＰＣを有する、請求項１９に記載の方法。
【請求項23】
少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストは、遊離塩基形態である化合物Ａである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストは、薬学的に許容できる塩である化合物Ａである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
化合物Ａは、酢酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、リンゴ酸塩、臭化水素酸塩、トシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－アセチルグリシン、アスコルビン酸塩、ブタネート、エタン－１，２－ジスルホン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコロン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、イセチオン酸塩、ケトグルタル酸塩、マロン酸塩、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、セバシン酸塩及びコハク酸塩からなる群から選択される薬学的に許容できる塩形態である、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
前記薬学的に許容できる形態は、硫酸塩、トシル酸塩、ゲンチジン酸塩、塩酸塩、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、ラウリル硫酸塩、キシナホ酸塩及びパモ酸塩からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストは、経口投与される化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストは、固体剤形として投与される化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記固体剤形は、カプセル又は錠剤である、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストは、溶液として投与される化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
前記溶液は、水溶液である、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩の前記溶液は、経鼻胃管、経皮内視鏡的胃瘻管又は経皮内視鏡的空腸瘻管を介して経口投与される、請求項３０又は３１に記載の方法。
【請求項33】
前記溶液は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、その遊離塩基としての化合物Ａに基づいて約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、請求項３０又は３１に記載の方法。
【請求項34】
前記溶液は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、その遊離塩基としての化合物Ａに基づいて約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストは、１投与量として１日あたり１回投与される化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩である、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストは、１日あたり２、３又は４回投与される複数の投与量に分割される化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩である、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
前記第１のレジメンの前記白金系化学療法薬は、静脈内投与される、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
前記第１のレジメンの前記白金系化学療法薬は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン及びネダプラチンからなる群から選択される１種以上である、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
前記第１のレジメンの前記白金系化学療法薬は、シスプラチンである、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
前記シスプラチンは、毎週約１０ｍｇ／ｍ２～毎週１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
前記シスプラチンは、毎週約４０ｍｇ／ｍ２～毎週約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項42】
前記シスプラチンは、毎週約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項43】
前記第１のレジメンの前記白金系化学療法薬は、カルボプラチンである、請求項３８に記載の方法。
【請求項44】
前記カルボプラチンは、前記ヒト患者が約１．０～約５．５ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項45】
前記カルボプラチンは、前記ヒト患者が約１．５～約２．０ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で毎週投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項46】
前記カルボプラチンは、前記ヒト患者が約４．５～約５．０の曲線下面積を示すのに十分な投与量で３週間ごとに投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項47】
前記ヒト患者は、前記第１のレジメンにおいて、最大７０グレイまでの好適な量の放射線を提供される、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項48】
前記ヒト患者は、前記第１のレジメンにおいて、最大５６グレイまでの好適な量の放射線を提供される、請求項４７に記載の方法。
【請求項49】
前記放射線は、強度変調放射線療法である、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項50】
少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストは、前記第１のレジメンにおいて、前記ヒト患者が少なくとも２時間にわたって絶食した後、前記ヒト患者に投与される、請求項１～４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項51】
前記ヒト患者は、前記第１のレジメンにおいて、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストが前記ヒト患者に投与された後、少なくとも１時間にわたって絶食する、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項52】
少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストは、前記第２のレジメンにおいて、前記ヒト患者が少なくとも２時間にわたって絶食した後、前記ヒト患者に投与される、請求項１～５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項53】
前記ヒト患者は、前記第２のレジメンにおいて、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストが前記ヒト患者に投与された後、少なくとも１時間にわたって絶食する、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項54】
前記局所進行性扁平上皮癌は、頭頸部領域のものである、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項55】
前記頭頸部領域の前記局所進行性扁平上皮癌は、中咽頭、喉頭、下咽頭又は口腔の、より具体的には中咽頭、喉頭及び下咽頭からなる群から選択される頭頸部領域の扁平上皮癌である、請求項５４に記載の方法。
【請求項56】
前記頭頸部領域の前記局所進行性扁平上皮癌は、中咽頭癌である、請求項５５に記載の方法。
【請求項57】
前記中咽頭癌は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染と無関係である、請求項５５又は５６に記載の方法。
【請求項58】
前記中咽頭癌は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染と関係している、請求項５５又は５６に記載の方法。
【請求項59】
前記局所進行性扁平上皮癌は、米国癌合同委員会１９９８ステージングシステムによるステージＩＩＩ、ステージＩＶＡ若しくはステージＩＶＢであるか、又は前記局所進行性扁平上皮癌は、米国癌合同委員会２０１０若しくは２０１８ステージングシステムによるステージＩＩＩ、ステージＩＶＡ若しくはステージＩＶＢである、請求項１～５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項60】
局所進行性扁平上皮癌を有するヒト患者を治療する方法であって、それを必要とする前記ヒト患者に１種以上のＩＡＰアンタゴニストを投与することを含み、１．２１日サイクルであって、１種以上のＩＡＰアンタゴニストを前記サイクルの第１～１４日に、白金系化学療法薬を前記サイクルの第２日に、並びに放射線を前記サイクルの第１～５日、第８～１２日及び第１５～１９日に投与することを含む２１日サイクルを含む第１のレジメン；及び
２．２１日サイクルであって、１種以上のＩＡＰアンタゴニストを前記サイクルの第１～１４日に投与することを含む２１日サイクルを含む第２のレジメン
を含む方法。
【請求項61】
前記第１のレジメンは、２回の連続した２１日サイクルを含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項62】
前記第２のレジメンは、３回の連続した２１日サイクルを含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項63】
白金系化学療法薬又は放射線は、前記第２のレジメンにおいて投与されない、請求項６０～６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項64】
前記１種以上のＩＡＰアンタゴニストは、化合物Ａ若しくはその薬学的に許容できる塩、LCL-161若しくはその薬学的に許容できる塩、CUDC 427／GDC 0917若しくはその薬学的に許容できる塩、ビリナパント若しくはその薬学的に許容できる塩、AZD5582若しくはその薬学的に許容できる塩、APG-1387若しくはその薬学的に許容できる塩、ASTX660若しくはその薬学的に許容できる塩、SBP-0636457、JP1201若しくはその薬学的に許容できる塩又はこれらの組合せからなる群から選択される、請求項６０～６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項65】
前記ヒト患者は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩である第１のＩＡＰアンタゴニストと、ビリナパント又はその薬学的に許容できる塩、AZD5582又はその薬学的に許容できる塩及びAPG-1387又はその薬学的に許容できる塩並びにこれらの組合せからなる群から選択される第２のＩＡＰアンタゴニストとを投与される、請求項６０～６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項66】
前記ヒト患者は、ASTX660又はその薬学的に許容できる塩、SBP-0636457、JP1201又はその薬学的に許容できる塩及びこれらの組合せからなる群から選択される第３のＩＡＰアンタゴニストを投与される、請求項６５に記載の方法。
【請求項67】
前記ヒト患者は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩である少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストを投与される、請求項６０～６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項68】
前記ヒト患者は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩である少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストを、約１００ｍｇ～約５００ｍｇの、その遊離塩基としての化合物Ａに対応する量で毎日投与される、請求項６０～６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項69】
前記ヒト患者は、前記第１及び第２のレジメンの両方において、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約１００ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を投与される、請求項６８に記載の方法。
【請求項70】
前記ヒト患者は、前記第１及び第２のレジメンの両方において、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約１５０ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を投与される、請求項６８に記載の方法。
【請求項71】
前記ヒト患者は、前記第１及び第２のレジメンの両方において、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約２００ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を投与される、請求項６８に記載の方法。
【請求項72】
前記ヒト患者は、能動喫煙歴を有し、アルコールの大量摂取者であり、及び／又はＨＰＶ陰性ＯＰＣを有する、請求項６０～７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項73】
前記ヒト患者は、能動喫煙歴を有する、請求項７２に記載の方法。
【請求項74】
前記ヒト患者は、アルコールの大量摂取者である、請求項７２に記載の方法。
【請求項75】
前記ヒト患者は、ＨＰＶ陰性ＯＰＣを有する、請求項７２に記載の方法。
【請求項76】
少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストは、遊離塩基形態である化合物Ａである、請求項６０～７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項77】
少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストは、薬学的に許容できる塩である化合物Ａである、請求項６０～７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項78】
化合物Ａは、酢酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、リンゴ酸塩、臭化水素酸塩、トシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－アセチルグリシン、アスコルビン酸塩、ブタネート、エタン－１，２－ジスルホン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコロン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、イセチオン酸塩、ケトグルタル酸塩、マロン酸塩、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、セバシン酸塩及びコハク酸塩からなる群から選択される薬学的に許容できる塩形態である、請求項７７に記載の方法。
【請求項79】
前記薬学的に許容できる形態は、硫酸塩、トシル酸塩、ゲンチジン酸塩、塩酸塩、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、ラウリル硫酸塩、キシナホ酸塩及びパモ酸塩からなる群から選択される、請求項７８に記載の方法。
【請求項80】
少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストは、経口投与される化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩である、請求項６０～７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項81】
少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストは、固体剤形として投与される化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩である、請求項６０～８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項82】
前記固体剤形は、カプセル又は錠剤である、請求項８１に記載の方法。
【請求項83】
少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストは、溶液として投与される化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩である、請求項６０～８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項84】
前記溶液は、水溶液である、請求項８３に記載の方法。
【請求項85】
化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩の前記溶液は、経鼻胃管、経皮内視鏡的胃瘻管又は経皮内視鏡的空腸瘻管を介して経口投与される、請求項８３又は８４に記載の方法。
【請求項86】
前記溶液は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、その遊離塩基としての化合物Ａに基づいて約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、請求項８３又は８４に記載の方法。
【請求項87】
前記溶液は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、その遊離塩基としての化合物Ａに基づいて約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項88】
少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストは、１投与量として１日あたり１回投与される化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩である、請求項６０～８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項89】
少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストは、１日あたり１、２、３又は４回投与される複数の投与量に分割される化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩である、請求項６０～８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項90】
前記第１のレジメンの前記白金系化学療法薬は、静脈内投与される、請求項６０～８９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項91】
前記第１のレジメンの前記白金系化学療法薬は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン及びネダプラチンからなる群から選択される１種以上である、請求項６０～９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項92】
前記第１のレジメンの前記白金系化学療法薬は、シスプラチンである、請求項９１に記載の方法。
【請求項93】
前記シスプラチンは、毎週約１０ｍｇ／ｍ２～毎週１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される、請求項９２に記載の方法。
【請求項94】
前記シスプラチンは、毎週約４０ｍｇ／ｍ２～毎週約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される、請求項９３に記載の方法。
【請求項95】
前記シスプラチンは、毎週約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される、請求項９４に記載の方法。
【請求項96】
前記第１のレジメンの前記白金系化学療法薬は、カルボプラチンである、請求項９１に記載の方法。
【請求項97】
前記カルボプラチンは、前記ヒト患者が約１．０～約５．５ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される、請求項９６に記載の方法。
【請求項98】
前記カルボプラチンは、前記ヒト患者が約１．５～約２．０ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で毎週投与される、請求項９６に記載の方法。
【請求項99】
前記カルボプラチンは、前記ヒト患者が約４．５～約５．０の曲線下面積を示すのに十分な投与量で３週間ごとに投与される、請求項９６に記載の方法。
【請求項100】
前記ヒト患者は、前記第１のレジメンにおいて、最大７０グレイまでの好適な量の放射線を提供される、請求項６０～９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項101】
前記ヒト患者は、前記第１のレジメンにおいて、最大５６グレイまでの好適な量の放射線を提供される、請求項１００に記載の方法。
【請求項102】
前記放射線は、強度変調放射線療法である、請求項１～１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項103】
少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストは、前記第１のレジメンにおいて、前記ヒト患者が少なくとも２時間にわたって絶食した後、前記ヒト患者に投与される、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項104】
前記ヒト患者は、前記第１のレジメンにおいて、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストが前記ヒト患者に投与された後、少なくとも１時間にわたって絶食する、請求項１～１０３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項105】
少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストは、前記第２のレジメンにおいて、前記ヒト患者が少なくとも２時間にわたって絶食した後、前記ヒト患者に投与される、請求項１～１０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項106】
前記ヒト患者は、前記第２のレジメンにおいて、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストが前記ヒト患者に投与された後、少なくとも１時間にわたって絶食する、請求項１～１０５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項107】
前記局所進行性扁平上皮癌は、頭頸部領域のものである、請求項１～１０６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項108】
前記頭頸部領域の前記局所進行性扁平上皮癌は、中咽頭、喉頭、下咽頭又は口腔の、より具体的には中咽頭、喉頭及び下咽頭からなる群から選択される頭頸部領域の扁平上皮癌である、請求項１０７に記載の方法。
【請求項109】
前記頭頸部領域の前記局所進行性扁平上皮癌は、中咽頭癌である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項110】
前記中咽頭癌は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染と無関係である、請求項１０８又は１０９に記載の方法。
【請求項111】
前記中咽頭癌は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染と関係している、請求項１０８又は１０９に記載の方法。
【請求項112】
前記局所進行性扁平上皮癌は、米国癌合同委員会１９９８ステージングシステムによるステージＩＩＩ、ステージＩＶＡ若しくはステージＩＶＢであるか、又は前記局所進行性扁平上皮癌は、米国癌合同委員会２０１０若しくは２０１８ステージングシステムによるステージＩＩＩ、ステージＩＶＡ若しくはステージＩＶＢである、請求項１～１１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項113】
局所進行性扁平上皮癌を有するヒト患者を治療する方法であって、それを必要とする前記ヒト患者に化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、１．３回の２１日サイクルであって、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を各サイクルの第１～１４日に、シスプラチンを各サイクルの第２日に、並びに放射線を各サイクルの第１～５日、第８～１２日及び第１５～１９日に投与することを含む３回の２１日サイクルを含む第１のレジメンであって、シスプラチンは、第１のサイクル後にカルボプラチンに置き換えられ得る、第１のレジメン；及び
２．３回の２１日サイクルであって、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を各サイクルの第１～１４日に投与することを含む３回の２１日サイクルを含む第２のレジメン
を含む方法。
【請求項114】
前記ヒト患者は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、約１００ｍｇ～約５００ｍｇの、その遊離塩基としての化合物Ａに対応する量で毎日投与される、請求項１１３に記載の方法。
【請求項115】
前記ヒト患者は、前記第１及び第２のレジメンの両方において、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約２００ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を投与される、請求項１１４に記載の方法。
【請求項116】
前記ヒト患者は、能動喫煙歴を有し、及び／又はアルコールの大量摂取者である、請求項１１３～１１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項117】
前記ヒト患者は、能動喫煙歴を有する、請求項１１６に記載の方法。
【請求項118】
前記ヒト患者は、アルコールの大量摂取者である、請求項１１７に記載の方法。
【請求項119】
前記化合物Ａは、遊離塩基形態である、請求項１１３～１１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項120】
前記化合物Ａは、薬学的に許容できる塩である、請求項１１３～１１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項121】
化合物Ａは、酢酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、リンゴ酸塩、臭化水素酸塩、トシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－アセチルグリシン、アスコルビン酸塩、ブタネート、エタン－１，２－ジスルホン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコロン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、イセチオン酸塩、ケトグルタル酸塩、マロン酸塩、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、セバシン酸塩及びコハク酸塩からなる群から選択される薬学的に許容できる塩形態である、請求項１２０に記載の方法。
【請求項122】
前記薬学的に許容できる形態は、硫酸塩、トシル酸塩、ゲンチジン酸塩、塩酸塩、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、ラウリル硫酸塩、キシナホ酸塩及びパモ酸塩からなる群から選択される、請求項１２１に記載の方法。
【請求項123】
前記化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、経口投与される、請求項１１３～１２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項124】
前記化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、固体剤形として投与される、請求項１１３～１２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項125】
前記固体剤形は、カプセル又は錠剤である、請求項１２４に記載の方法。
【請求項126】
前記化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、溶液として投与される、請求項１１３～１２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項127】
前記溶液は、水溶液である、請求項１２６に記載の方法。
【請求項128】
化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩の前記溶液は、経鼻胃管、経皮内視鏡的胃瘻管又は経皮内視鏡的空腸瘻管を介して経口投与される、請求項１２６又は１２７に記載の方法。
【請求項129】
前記溶液は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、その遊離塩基としての化合物Ａに基づいて約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、請求項１２６～１２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項130】
前記溶液は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、その遊離塩基としての化合物Ａに基づいて約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、請求項１２９に記載の方法。
【請求項131】
前記化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、１投与量として１日あたり１回投与される、請求項１１３～１３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項132】
前記化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、１日あたり２、３又は４回投与される複数の投与量に分割される、請求項１１３～１３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項133】
前記ヒト患者は、前記第１のサイクル後、前記ヒト患者が３０～５９ｍｌ／分／１．７３ｍ２体表面積の糸球体濾過量を示す場合、前記第１のレジメンの第２及び／又は第３の２１日サイクルにおいて、シスプラチンではなくカルボプラチンを投与される、請求項１１３～１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項134】
前記シスプラチン又はカルボプラチンは、静脈内投与される、請求項１１３～１３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項135】
前記シスプラチンは、毎週約１０ｍｇ／ｍ２～毎週１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される、請求項１１３～１３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項136】
前記シスプラチンは、毎週約４０ｍｇ／ｍ２～毎週約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される、請求項１３５に記載の方法。
【請求項137】
前記シスプラチンは、毎週約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される、請求項１３６に記載の方法。
【請求項138】
前記カルボプラチンは、前記ヒト患者が約１．０～約５．５ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される、請求項１１３～１３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項139】
前記カルボプラチンは、前記ヒト患者が約１．５～約２．０ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で毎週投与される、請求項１３８に記載の方法。
【請求項140】
前記カルボプラチンは、前記ヒト患者が約４．５～約５．０の曲線下面積を示すのに十分な投与量で３週間ごとに投与される、請求項１３９に記載の方法。
【請求項141】
前記ヒト患者は、前記第１のレジメンにおいて、最大７０グレイまでの好適な量の放射線を提供される、請求項１１３～１４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項142】
前記化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、前記第１のレジメンにおいて、前記患者が少なくとも２時間にわたって絶食した後、前記ヒト患者に投与される、請求項１１３～１４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項143】
前記ヒト患者は、前記第１のレジメンにおいて、前記化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩が前記ヒト患者に投与された後、少なくとも１時間にわたって絶食する、請求項１１３～１４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項144】
前記化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、前記第２のレジメンにおいて、前記患者が少なくとも２時間にわたって絶食した後、前記ヒト患者に投与される、請求項１１３～１４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項145】
前記ヒト患者は、前記第２のレジメンにおいて、前記化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩が前記ヒト患者に投与された後、少なくとも１時間にわたって絶食する、請求項１１３～１４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項146】
前記局所進行性扁平上皮癌は、頭頸部領域のものである、請求項１１３～１４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項147】
前記頭頸部領域の前記局所進行性扁平上皮癌は、中咽頭、喉頭、下咽頭又は口腔の、より具体的には中咽頭、喉頭及び下咽頭からなる群から選択される頭頸部領域の扁平上皮癌である、請求項１４６に記載の方法。
【請求項148】
前記頭頸部領域の前記局所進行性扁平上皮癌は、中咽頭癌である、請求項１４７に記載の方法。
【請求項149】
前記中咽頭癌は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染と無関係である、請求項１４６又は１４７に記載の方法。
【請求項150】
前記中咽頭癌は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染と関係している、請求項１４６又は１４７に記載の方法。
【請求項151】
前記局所進行性扁平上皮癌は、米国癌合同委員会１９９８ステージングシステムによるステージＩＩＩ、ステージＩＶＡ若しくはステージＩＶＢであるか、又は前記局所進行性扁平上皮癌は、米国癌合同委員会２０１０若しくは２０１８ステージングシステムによるステージＩＩＩ、ステージＩＶＡ若しくはステージＩＶＢである、請求項１１３～１５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項152】
局所進行性扁平上皮癌を有するヒト患者を治療する方法であって、それを必要とする前記ヒト患者に、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、約１００ｍｇ～約５００ｍｇの、その遊離塩基としての化合物Ａに対応する量で毎日投与することを含み、それを必要とする前記ヒト患者は、能動喫煙歴を有し、及び／又はアルコールの大量摂取者である、方法。
【請求項153】
前記ヒト患者は、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約２００ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を投与される、請求項１５２に記載の方法。
【請求項154】
前記ヒト患者は、能動喫煙歴を有する、請求項１５２又は１５３に記載の方法。
【請求項155】
前記ヒト患者は、アルコールの大量摂取者である、請求項１５２～１５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項156】
化合物Ａは、遊離塩基形態である、請求項１５２～１５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項157】
化合物Ａは、薬学的に許容できる塩である、請求項１５２～１５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項158】
化合物Ａは、酢酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、リンゴ酸塩、臭化水素酸塩、トシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－アセチルグリシン、アスコルビン酸塩、ブタネート、エタン－１，２－ジスルホン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコロン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、イセチオン酸塩、ケトグルタル酸塩、マロン酸塩、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、セバシン酸塩及びコハク酸塩からなる群から選択される薬学的に許容できる塩形態である、請求項１５７に記載の方法。
【請求項159】
前記薬学的に許容できる形態は、硫酸塩、トシル酸塩、ゲンチジン酸塩、塩酸塩、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、ラウリル硫酸塩、キシナホ酸塩及びパモ酸塩からなる群から選択される、請求項１５８に記載の方法。
【請求項160】
化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、経口投与される、請求項１５２～１５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項161】
化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、固体剤形として投与される、請求項１５２～１６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項162】
前記固体剤形は、カプセル又は錠剤である、請求項１６１に記載の方法。
【請求項163】
化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、溶液として投与される、請求項１５２～１６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項164】
前記溶液は、水溶液である、請求項１６３に記載の方法。
【請求項165】
化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、経鼻胃管、経皮内視鏡的胃瘻管又は経皮内視鏡的空腸瘻管を介して経口投与される、請求項１６３又は１６４に記載の方法。
【請求項166】
前記溶液は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、その遊離塩基としての化合物Ａに基づいて約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、請求項１６３又は１６４に記載の方法。
【請求項167】
前記溶液は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、その遊離塩基としての化合物Ａに基づいて約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、請求項１６６に記載の方法。
【請求項168】
化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、１投与量として１日あたり１回投与される、請求項１５２～１６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項169】
化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、１日あたり２、３又は４回投与される複数の投与量に分割される、請求項１５２～１６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項170】
前記ヒト患者は、白金系化学療法薬も投与される、請求項１５２～１６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項171】
前記白金系化学療法薬は、静脈内投与される、請求項１７０に記載の方法。
【請求項172】
前記白金系化学療法薬は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン及びネダプラチンからなる群から選択される１種以上である、請求項１７０又は１７１に記載の方法。
【請求項173】
前記白金系化学療法薬は、シスプラチンである、請求項１７２に記載の方法。
【請求項174】
前記シスプラチンは、毎週約１０ｍｇ／ｍ２～毎週１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される、請求項１７３に記載の方法。
【請求項175】
前記シスプラチンは、毎週約４０ｍｇ／ｍ２～毎週約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される、請求項１７４に記載の方法。
【請求項176】
前記シスプラチンは、毎週約４０ｍｇ／ｍ２又は約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される、請求項１７５に記載の方法。
【請求項177】
前記白金系化学療法薬は、カルボプラチンである、請求項１７２に記載の方法。
【請求項178】
前記カルボプラチンは、前記ヒト患者が約１．０～約５．５ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される、請求項１７７に記載の方法。
【請求項179】
前記カルボプラチンは、前記ヒト患者が約１．５～約２．０ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で毎週投与される、請求項１７７に記載の方法。
【請求項180】
前記カルボプラチンは、前記ヒト患者が約４．５～約５．０の曲線下面積を示すのに十分な投与量で３週間ごとに投与される、請求項１７７に記載の方法。
【請求項181】
前記ヒト患者は、放射線も投与される、請求項１５２～１８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項182】
前記ヒト患者は、最大で７０又は７２グレイまでの好適な量の放射線を提供される、請求項１８１に記載の方法。
【請求項183】
化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、前記ヒト患者が少なくとも１時間又は少なくとも２時間にわたって絶食した後、前記ヒト患者に投与される、請求項１５２～１８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項184】
前記ヒト患者は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩が前記ヒト患者に投与された後、少なくとも１時間又は少なくとも２時間にわたって絶食する、請求項１５２～１８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項185】
前記ヒト患者は、２１日サイクルの最初の連続１４日間にわたり、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を受ける、請求項１５７～１８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項186】
前記ヒト患者は、前記２１日サイクルの第２日に前記白金系化学療法薬を受ける、請求項１８５に記載の方法。
【請求項187】
前記ヒト患者は、３回までの連続した２１日サイクルにわたり、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を受ける、請求項１８５に記載の方法。
【請求項188】
前記ヒト患者は、第１の２１日サイクルの第２日にシスプラチンを、及び第２及び／又は第３の２１日サイクルの第２日にカルボプラチンを受ける、請求項１８５に記載の方法。
【請求項189】
前記ヒト患者は、７～９週間にわたり、各週に５フラクションの放射線を受ける、請求項１５２～１８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項190】
前記ヒト患者は、最後の放射線投与後、連続１４日間にわたって化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を受ける、請求項１８９に記載の方法。
【請求項191】
局所進行性扁平上皮癌を有するヒト患者を治療する方法であって、それを必要とする前記ヒト患者に、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、約１００ｍｇ～約５００ｍｇの、その遊離塩基としての化合物Ａに対応する量で毎日投与することを含み、それを必要とする前記ヒト患者は、能動喫煙歴を有し、及び／又はアルコールの大量摂取者であり、前記方法は、（ａ）化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、白金系化学療法薬及び放射線の併用投与を含む第１のレジメン；
（ｂ）化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩の投与を含む第２のレジメン
を含む、方法。
【請求項192】
前記第１のレジメンは、前記化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩及び白金系化学療法薬が連続１４日間にわたって投与され、それに続いて、７日間、化合物Ａ若しくはその薬学的に許容できる塩又は白金系化学療法薬が投与されない、少なくとも１回の２１日サイクルを含む、請求項１９１に記載の方法。
【請求項193】
前記第１のレジメンは、３回の連続した２１日サイクルを含む、請求項１９２に記載の方法。
【請求項194】
前記第２のレジメンは、前記化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩が連続１４日間にわたって投与され、それに続いて、７日間、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩が投与されない、少なくとも１回の２１日サイクルを含む、請求項１９１～１９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項195】
前記第２のレジメンは、２回の連続した２１日サイクルを含む、請求項１９４に記載の方法。
【請求項196】
白金系化学療法薬又は放射線は、前記第２のレジメンにおいて投与されない、請求項１９１～１９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項197】
前記ヒト患者は、前記第１及び第２のレジメンの両方において、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約２００ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を投与される、請求項１９１～１９６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項198】
前記ヒト患者は、能動喫煙歴を有する、請求項１９１～１９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項199】
前記ヒト患者は、アルコールの大量摂取者である、請求項１９１～１９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項200】
化合物Ａは、遊離塩基形態である、請求項１９１～１９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項201】
化合物Ａは、薬学的に許容できる塩である、請求項１９１～１９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項202】
化合物Ａは、酢酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、リンゴ酸塩、臭化水素酸塩、トシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－アセチルグリシン、アスコルビン酸塩、ブタネート、エタン－１，２－ジスルホン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコロン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、イセチオン酸塩、ケトグルタル酸塩、マロン酸塩、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、セバシン酸塩及びコハク酸塩からなる群から選択される薬学的に許容できる塩形態である、請求項２０１に記載の方法。
【請求項203】
前記薬学的に許容できる形態は、硫酸塩、トシル酸塩、ゲンチジン酸塩、塩酸塩、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、ラウリル硫酸塩、キシナホ酸塩及びパモ酸塩からなる群から選択される、請求項２０２に記載の方法。
【請求項204】
化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、経口投与される、請求項１９１～２０３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項205】
化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、固体剤形として投与される、請求項１９１～２０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項206】
前記固体剤形は、カプセル又は錠剤である、請求項２０５に記載の方法。
【請求項207】
化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、溶液として投与される、請求項１９１～２０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項208】
前記溶液は、水溶液である、請求項２０７に記載の方法。
【請求項209】
化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、経鼻胃管、経皮内視鏡的胃瘻管又は経皮内視鏡的空腸瘻管を介して経口投与される、請求項２０７又は２０８に記載の方法。
【請求項210】
前記溶液は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、その遊離塩基としての化合物Ａに基づいて約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、請求項２０７又は２０８に記載の方法。
【請求項211】
前記溶液は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、その遊離塩基としての化合物Ａに基づいて約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、請求項２１０に記載の方法。
【請求項212】
化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、１投与量として１日あたり１回投与される、請求項１９１～２１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項213】
化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、１日あたり２、３又は４回投与される複数の投与量に分割される、請求項１９１～２１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項214】
前記第１のレジメンの前記白金系化学療法薬は、静脈内投与される、請求項１９１～２１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項215】
前記第１のレジメンの前記白金系化学療法薬は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン及びネダプラチンからなる群から選択される１種以上である、請求項１９１～２１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項216】
前記第１のレジメンの前記白金系化学療法薬は、シスプラチンである、請求項２１５に記載の方法。
【請求項217】
前記シスプラチンは、毎週約１０ｍｇ／ｍ２～毎週約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される、請求項２１６に記載の方法。
【請求項218】
前記シスプラチンは、毎週約４０ｍｇ／ｍ２～毎週約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される、請求項２１６に記載の方法。
【請求項219】
前記シスプラチンは、毎週約４０ｍｇ／ｍ２又は約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される、請求項２１６に記載の方法。
【請求項220】
前記第１のレジメンの前記白金系化学療法薬は、カルボプラチンである、請求項２１５に記載の方法。
【請求項221】
前記カルボプラチンは、前記ヒト患者が約１．０～約５．５ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される、請求項２２０に記載の方法。
【請求項222】
前記カルボプラチンは、前記ヒト患者が約１．５～約２．０ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で毎週投与される、請求項２２１に記載の方法。
【請求項223】
前記カルボプラチンは、前記ヒト患者が約４．５～約５．０の曲線下面積を示すのに十分な投与量で３週間ごとに投与される、請求項２２１に記載の方法。
【請求項224】
前記ヒト患者は、前記第１のレジメンにおいて、最大７０グレイまでの好適な量の放射線を提供される、請求項１９１～２２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項225】
化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、前記第１のレジメンにおいて、前記ヒト患者が少なくとも１時間又は少なくとも２時間にわたって絶食した後、前記ヒト患者に投与される、請求項１９１～２２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項226】
前記ヒト患者は、前記第１のレジメンにおいて、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩が前記ヒト患者に投与された後、少なくとも１時間又は少なくとも２時間にわたって絶食する、請求項１９１～２２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項227】
化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、前記第２のレジメンにおいて、前記ヒト患者が少なくとも１時間又は少なくとも２時間にわたって絶食した後、前記ヒト患者に投与される、請求項１９１～２２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項228】
前記ヒト患者は、前記第２のレジメンにおいて、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩が前記ヒト患者に投与された後、少なくとも１時間又は少なくとも２時間にわたって絶食する、請求項１９１～２２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項229】
前記局所進行性扁平上皮癌は、頭頸部領域のものである、請求項１５２～２２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項230】
前記頭頸部領域の前記局所進行性扁平上皮癌は、口腔、中咽頭、喉頭及び下咽頭からなる群から選択される、請求項２２９に記載の方法。
【請求項231】
前記頭頸部領域の前記局所進行性扁平上皮癌は、中咽頭癌である、請求項２３０に記載の方法。
【請求項232】
前記中咽頭癌は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染と無関係である、請求項２３１に記載の方法。
【請求項233】
前記中咽頭癌は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染と関係している、請求項２３１に記載の方法。
【請求項234】
前記局所進行性扁平上皮癌は、米国癌合同委員会１９９８ステージングシステムによるステージＩＩＩ、ステージＩＶＡ若しくはステージＩＶＢであるか、又は前記局所進行性扁平上皮癌は、米国癌合同委員会２０１０若しくは２０１８ステージングシステムによるステージＩＩＩ、ステージＩＶＡ若しくはステージＩＶＢである、請求項１５２～２３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項235】
局所進行性扁平上皮癌を有するヒト患者を治療する方法であって、前記患者に化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、シスプラチン又はカルボプラチン及びＩＭＲＴを２１日の少なくとも１回のサイクルにわたって投与することを含む方法。
【請求項236】
化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、２１日の少なくとも１回のサイクルの第１日～第１４日において、１日あたり１００ｍｇ以上～１日あたり２００ｍｇ以下の、その遊離塩基としての化合物Ａに対応する投与量で投与される、請求項２３５に記載の方法。
【請求項237】
化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、１日あたり２００ｍｇの、その遊離塩基としての化合物Ａに対応する投与量で投与される、請求項２３６に記載の方法。
【請求項238】
化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、最初に、１日あたり２００ｍｇの、その遊離塩基としての化合物Ａに対応する投与量で少なくとも１回投与され、その後、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、１日あたり１５０ｍｇ又は１日あたり１００ｍｇの、その遊離塩基としての化合物Ａに対応する減らされた投与量で少なくとも１回投与される、請求項２３６又は２３７に記載の方法。
【請求項239】
化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、少なくとも１時間の絶食後に投与される、請求項２３６～２３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項240】
化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩が投与され、それに少なくとも１時間の絶食が続く、請求項２３９に記載の方法。
【請求項241】
シスプラチンは、２１日の少なくとも１回のサイクルの第２日において、１日あたり５０ｍｇ／ｍ２以上～１日あたり１００ｍｇ／ｍ２以下の投与量で投与される、請求項２４０に記載の方法。
【請求項242】
シスプラチンは、１日あたり１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される、請求項２４１に記載の方法。
【請求項243】
シスプラチンは、最初に、１日あたり１００ｍｇ／ｍ２の投与量で少なくとも１回投与され、その後、シスプラチンは、１日あたり５０ｍｇ／ｍ２又は１日あたり７５ｍｇ／ｍ２の減らされた投与量で少なくとも１回投与される、請求項２４１又は２４２に記載の方法。
【請求項244】
シスプラチンは、静脈内注入により、少なくとも９０分の期間にわたって投与される、請求項２４１～２４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項245】
ＩＭＲＴは、肉眼的腫瘍体積に７日あたり５日、すなわち２１日サイクルの第１～５日、第８～１２日及び第１５～１９日のそれぞれで１フラクションとしてフラクションで投与され、それぞれのフラクションは、２．０グレイの放射線を有する、請求項２４４に記載の方法。
【請求項246】
選択的照射は、局所領域に７日あたり５日、すなわち２１日サイクルの第１～５日、第８～１２日及び第１５～１９日のそれぞれで１フラクションとしてフラクションで投与され、それぞれのフラクションは、１．６グレイの放射線を有する、請求項２４５に記載の方法。
【請求項247】
化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、シスプラチン又はカルボプラチン及びＩＭＲＴが投与される日において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、最初に投与され、それに続いて、シスプラチン又はカルボプラチンは、投与され、それに続いて、ＩＭＲＴは、投与される、請求項２４６に記載の方法。
【請求項248】
前記患者は、以下の基準：（ｉ）前記ヒト患者は、１０パックイヤーの能動喫煙歴を有すること；
（ｉｉ）前記ヒト患者は、１週間あたり平均で２１個の飲料を摂取するアルコールの大量摂取者であること；
（ｉｉｉ）前記ヒト患者は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の既往歴を有さないこと、
（ｉｖ）前記ヒト患者は、全身性治療を要する、ウイルス、及び／又は細菌、及び／又は真菌感染などの他の感染を有さないこと；
（ｖ）前記ヒト患者は、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）医薬品による継続治療を要する、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群又は重症で広範囲の乾癬などの活動性でコントロール不良の炎症性疾患を有さないこと、
（ｖｉ）前記ヒト患者は、心血管機能障害又は臨床的に重要な心血管疾患を有さないこと；
（ｖｉｉ）前記ヒト患者は、連続的又は断続的な酸素供給を要する症候性肺疾患を有さないこと；
（ｖｉｉｉ）前記ヒト患者は、Ｂ又はＣのチャイルド・ピュースコアを示す非代償性又は症候性の肝硬変を有さないこと
の１つ以上を満たす、請求項２４７に記載の方法。
【請求項249】
請求項１～１５１のいずれか一項に記載の方法に使用するためのＩＡＰアンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項250】
請求項１～２４８のいずれか一項に記載の方法に使用するための化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項251】
請求項１～２４８のいずれか一項に記載の局所進行性扁平上皮癌の治療のための医薬品の製造における、ＩＡＰアンタゴニスト又はその薬学的に許容できる塩及び好ましくは化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項252】
（ａ）アポトーシス阻害タンパク質（「ＩＡＰ」）アンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）を含む第１の医薬組成物；及び（ｂ）請求項１～２４８のいずれか一項に記載の方法のいずれかを介して局所進行性扁平上皮癌を治療するための前記第１の医薬組成物の使用を指示する添付文書を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の分野
本発明の分野は、概して、局所進行性扁平上皮癌を有するヒト患者を治療する方法であって、それを必要とするヒト患者に、以下の構造
を有する（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－Ｎ－ベンズヒドリル－５－［［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］－３－（３－メチルブタノイル）－６－オキソ－１，２，４，５，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－８－カルボキサミド又は｛（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－Ｎ－ベンズヒドリル－５－（（Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）－３－（３－メチルブタノイル）－６－オキソデカヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－８－カルボキサミド｝（ＣＡＳ番号１０７１９９２－９９－８、別名Debio 1143又はゼビナパント、以下で化合物Ａと称される）若しくはその薬学的に許容できる塩、LCL-161（ＣＡＳ番号１００５３４２－４６－０）若しくはその薬学的に許容できる塩、CUDC 427／GDC 0917（ＣＡＳ番号１４４６１８２－９４－０）若しくはその薬学的に許容できる塩、ビリナパント（ＣＡＳ番号１２６０２５１－３１－７、別名TL-32711）若しくはその薬学的に許容できる塩、AZD5582（ＣＡＳ番号１２５８３９２－５３－８）若しくはその薬学的に許容できる塩、APG-1387（ＣＡＳ番号１５７０２３１－８９－８）若しくはその薬学的に許容できる塩、ASTX660（ＣＡＳ番号１７９９３２８－８６－１）若しくはその薬学的に許容できる塩、SBP-0636457（ＣＡＳ番号１４２２１８０－４９－１）及び／又はJP1201（Joyant Pharmaceuticals）若しくはその薬学的に許容できる塩などの１種以上のアポトーシス阻害タンパク質（「ＩＡＰ」）アンタゴニストを投与することを含む方法に関する。
本発明の分野は、概して、局所進行性扁平上皮癌を有するヒト患者を治療する方法であって、それを必要とするヒト患者に、以下の構造
【化1】
【背景技術】
【0002】
発明の背景
扁平上皮癌（「ＳＣＣＨＮ」）は、世界的に６番目に最もよく見られる癌であり、局所進行患者の過半数は、治療の５年以内に再発又は失敗を有する。頭頸部癌は、口唇、口腔、下咽頭、中咽頭、鼻咽頭又は喉頭に発生する種々の上皮腫瘍を含む。ほとんどの頭頸部癌（９０％～９５％）は、ＳＣＣＨＮである。原発腫瘍部位は、口腔、中咽頭、下咽頭又は喉頭を含み得るが、ほとんどの患者は、中咽頭癌（ＯＰＣ）であると診断される。
扁平上皮癌（「ＳＣＣＨＮ」）は、世界的に６番目に最もよく見られる癌であり、局所進行患者の過半数は、治療の５年以内に再発又は失敗を有する。頭頸部癌は、口唇、口腔、下咽頭、中咽頭、鼻咽頭又は喉頭に発生する種々の上皮腫瘍を含む。ほとんどの頭頸部癌（９０％～９５％）は、ＳＣＣＨＮである。原発腫瘍部位は、口腔、中咽頭、下咽頭又は喉頭を含み得るが、ほとんどの患者は、中咽頭癌（ＯＰＣ）であると診断される。
【0003】
それらの患者のおよそ３分の２は、局所進行性疾患（ＬＡ－ＳＣＣＨＮ）であると診断され、それは、５年の平均生存期間を有する低い生存転帰と関連する。臨床症状は、様々であり、呼吸、咀嚼、嚥下、味覚、嗅覚、発話及び聴覚の徐々に進行する障害を含む。頭頸部癌は、破壊性の疾患をもたらし、早期に局所リンパ節転移を起こす傾向があり、有効な局所療法後でも比較的末期に遠隔転移を起こし得る。手術又は化学療法などのＬＡ－ＳＣＣＨＮ治療は、多くの場合、咀嚼、嚥下及び呼吸の困難をもたらし、それによりヒトの存在の基本的特徴に影響を及ぼす。新たな手術方法以外には、大きい革新は、ＬＡ－ＳＣＣＨＮ治療の分野に長年にわたって登場していない。しかし、多くのＬＡ－ＳＣＣＨＮ患者は、腫瘍切除に不適格である。さらに、手術は、患者の生活に対する厳しい負の影響と関連する。患者の味覚、嗅覚及び聴覚は、外観及び声などの人間特有の特性と共にひどく損なわれ得、社会的機能の障害及び重度の心理学的な問題につながる。重度の機能的障害は、特に、ヒト乳頭腫（「ＨＰＶ」）陰性中咽頭（「ＯＰＣ」）癌及び非ＯＰＣ ＳＣＣＨＮに影響する。非外科的治療、特に白金系の化学放射線療法（「ＣＲＴ」）は、広範囲な負の副作用により、患者が耐えることが非常に困難である。ＬＡ－ＳＣＣＨＮ及びその治療に関する最新の知識の総説は、British Journal of Cancer (2005) 92, 1341-1348のT.Y. Seiwert and E.E.W. Cohen“State-of-the-art management of locally advanced head and neck cancer”及びOral Oncology, Volume 70, July 2017, Pages 58-64のM. Manos et al.“Multidisciplinary management of head and neck cancer:First expert consensus using Delphi methodology from the Spanish Society for Head and Neck Cancer (part 1)”に与えられている。
【0004】
ＯＰＣ患者は、ＨＰＶ状態及びアルコール又はタバコ乱用などの予後因子の存在に従い、低リスク、中リスク及び高リスク患者に分類することができる。ＨＰＶ陰性ＯＰＣを有する患者は、より悪い予後を有すると考えられ、ＨＰＶ状態は、強力で独立した生存の予後因子であると考えられる。これらの患者は、全体的な治療成績を改善するために、より多くのより良好な適合された選択肢を必要とする。
【0005】
ウイルス病因、すなわちヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染は、圧倒的にＨＰＶ１６型（ｐ１６）であり、エプスタイン・バール・ウイルス（ＥＢＶ）が発癌／変換プロセスに関連している。しかし、ＨＰＶ陰性ＯＰＣを有する患者は、より悪い予後を有すると考えられ；実際に、ステージＩＩＩ又はＩＶ中咽頭ＳＣＣＨＮを有する患者の陰性ＨＰＶ腫瘍は、より悪い全生存率（ＨＰＶ陽性腫瘍の８２．４％に対して５７．１％）及び遠隔転移のない局所疾患のより悪い３年生存率（１３．６％に対して３５．１％）と関連することが示された（Ang et al. N Engl J Med. 2010 July 1;363(1):24-35. doi:10.1056/NEJMoa0912217）。
【0006】
ＨＰＶ陰性アルコール及び／又はタバコ関連ＳＣＣＨＮは、多くの場合、早期のＣＲＴ耐性及び治療失敗による予後不良並びに限定された生存期間に関連しているｐ５３遺伝子の変異及びｐ１６タンパク質のダウンレギュレーションを有する。実際に、１０パックイヤー超の喫煙歴及びＨＰＶ陰性ＯＰＣを有する患者は、２４か月をわずかに超えるＯＳ中央値並びに喫煙のさらなるパックイヤーごとに１％増える死亡及び癌再発のリスクを有する。用語「パックイヤー」は、例えば、CA Cancer J Clin. 2013 Mar-Apr;63(2):107-117のR. Wender et al.“American Cancer Society Lung Cancer Screening Guidelines”の表１及びCancer. 2016 Apr 15;122(8):1150-1159のL.M. Fucito et al“Pairing Smoking-Cessation Services With Lung Cancer Screening:A Clinical Guideline From the Association for the Treatment of Tobacco Use and Dependence and the Society for Research on Nicotine and Tobacco”の背景セクションに定義される通り、１パックイヤーが１日あたり１パック１年間の喫煙に対応することが当業者に知られており、理解されている。
【0007】
したがって、患者の生活の質を徐々に低下させることなく、切除不能、局所進行性、ＨＰＶ陰性状態腫瘍を有する患者の治療成績を増大させるＳＣＣＨＮ療法の改善は、優先すべきことである。
【0008】
したがって、局所進行性扁平上皮癌を有する患者、特に大量喫煙者、アルコールの大量摂取者及び／又はＨＰＶ陰性ＯＰＣを有する患者を含む高リスクの患者の治療が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0009】
開示の簡単な概要
本発明は、局所進行性扁平上皮癌の治療の手段及び方法を提供する。具体的には、本発明の２つの主な実施形態の多数の態様が開示される。これらの２つの主な実施形態は、以下で実施形態Ａ及びＢと特定される。
本発明は、局所進行性扁平上皮癌の治療の手段及び方法を提供する。具体的には、本発明の２つの主な実施形態の多数の態様が開示される。これらの２つの主な実施形態は、以下で実施形態Ａ及びＢと特定される。
【0010】
実施形態Ａは、以下の具体的な態様に関する。
【0011】
局所進行性扁平上皮癌を有するヒト患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、約１００ｍｇ～約５００ｍｇの、その遊離塩基としての化合物Ａに対応する量で毎日投与することを含み、それを必要とする患者は、能動喫煙歴を有し、及び／又はアルコールの大量摂取者である、方法が本明細書に提供される。いくつかの態様において、ヒト患者は、局所進行性扁平上皮癌の治療（例えば、手術、化学療法、放射線療法、免疫療法）を以前に受けていない。
【0012】
いくつかの態様において、ヒト患者は、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約２００ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を投与される。
【0013】
いくつかの態様において、ヒト患者は、能動喫煙歴を有する。いくつかの態様において、ヒト患者は、アルコールの大量摂取者である。
【0014】
いくつかの態様において、化合物Ａは、遊離塩基形態である。いくつかの態様において、化合物Ａは、薬学的に許容できる塩である。いくつかの態様において、化合物Ａは、酢酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、リンゴ酸塩、臭化水素酸塩、トシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－アセチルグリシン、アスコルビン酸塩、ブタネート（butanate）、エタン－１，２－ジスルホン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコロン酸塩（glucoronate）、グルタル酸塩、グリコール酸塩、イセチオン酸塩、ケトグルタル酸塩、マロン酸塩、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、セバシン酸塩及びコハク酸塩からなる群から選択される薬学的に許容できる塩形態である。いくつかの態様において、薬学的に許容できる形態は、硫酸塩、トシル酸塩、ゲンチジン酸塩、塩酸塩、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、ラウリル硫酸塩、キシナホ酸塩及びパモ酸塩からなる群から選択される。
【0015】
いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、経口投与される。いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、固体剤形として投与される。いくつかの態様において、固体剤形は、カプセル又は錠剤である。
【0016】
いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、溶液として投与される。いくつかの態様において、溶液は、水溶液である。いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、経鼻胃管、経皮内視鏡的胃瘻管又は経皮内視鏡的空腸瘻管を介して経口投与される。いくつかの態様において、溶液（例えば水溶液）は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、その遊離塩基としての化合物Ａに基づいて約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。いくつかの態様において、溶液（例えば水溶液）は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、その遊離塩基として化合物Ａに基づいて約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
【0017】
いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、１投与量として１日あたり１回投与される。いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、１日あたり１、２、３又は４回投与される複数の投与量に分割される。
【0018】
いくつかの態様において、ヒト患者は、白金系化学療法薬も投与される。いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、静脈内投与される。いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン及びネダプラチンからなる群から選択される１種以上である。
【0019】
いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、シスプラチンである。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約１０ｍｇ／ｍ２～毎週１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約４０ｍｇ／ｍ２～毎週約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約４０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。
【0020】
いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、カルボプラチンである。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約５．５ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．５～約２．０ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で毎週投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約４．５～約５．０の曲線下面積を示すのに十分な投与量で３週間ごとに投与される。
【0021】
いくつかの態様において、治療は、シスプラチンの投与で始まり、シスプラチンの代わりのカルボプラチンの投与により継続し得る。
【0022】
いくつかの態様において、ヒト患者は、放射線も投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、最大７２グレイまでの好適な量の放射線を提供される。
【0023】
いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、患者が少なくとも１時間にわたって絶食した後、ヒト患者に投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩がヒト患者に投与された後、少なくとも２時間にわたって絶食する。
【0024】
いくつかの態様において、ヒト患者は、２１日サイクルの最初の連続１４日間にわたり、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を受ける。いくつかの態様において、ヒト患者は、２１日サイクルの第２日に白金系化学療法薬を受ける。いくつかの態様において、ヒト患者は、３回までの連続２１日サイクルにわたり、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を受ける。いくつかの態様において、ヒト患者は、第１の２１日サイクルの第２日にシスプラチンを、及び第２及び／又は第３の２１日サイクルの第２日にカルボプラチンを受ける。
【0025】
いくつかの態様において、ヒト患者は、約７～約９週間にわたり、各週に５フラクションの放射線を受ける。いくつかの態様において、ヒト患者は、最後の放射線投与後、連続１４日間にわたって化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を受ける。
【0026】
いくつかの態様において、局所進行性扁平上皮癌は、頭頸部領域のものである。いくつかの態様において、頭頸部領域の局所進行性扁平上皮癌は、口腔、中咽頭、喉頭及び下咽頭からなる群から選択される。いくつかの態様において、頭頸部領域の局所進行性扁平上皮癌は、中咽頭癌である。いくつかの態様において、中咽頭癌は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染と無関係である（ＨＰＶ陰性）。いくつかの態様において、中咽頭癌は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染と関係している。
【0027】
局所進行性扁平上皮癌を有するヒト患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、約１００ｍｇ～約５００ｍｇの、その遊離塩基としての化合物Ａに対応する量で毎日投与することを含み、それを必要とする患者は、能動喫煙歴を有し、及び／又はアルコールの大量摂取者であり、方法は、
（ａ）化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、白金系化学療法薬及び放射線の併用投与を含む第１のレジメン；
（ｂ）化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩の投与を含む第２のレジメン
を含む、方法も提供される。
（ａ）化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、白金系化学療法薬及び放射線の併用投与を含む第１のレジメン；
（ｂ）化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩の投与を含む第２のレジメン
を含む、方法も提供される。
【0028】
いくつかの態様において、第１のレジメンは、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩及び白金系化学療法薬が連続１４日間にわたって投与され、それに続いて、７日間、化合物Ａ若しくはその薬学的に許容できる塩又は白金系化学療法薬が投与されない、２１日サイクルを含む。いくつかの態様において、第１のレジメンは、３回の連続した２１日サイクルを含む。
【0029】
いくつかの態様において、第２のレジメンは、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩が連続１４日間にわたって投与され、それに続いて、７日間、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩が投与されない、２１日サイクルを含む。いくつかの態様において、第２のレジメンは、２回の連続した２１日サイクルを含む。いくつかの態様において、白金系化学療法薬又は放射線は、第２のレジメンにおいて投与されない。
【0030】
いくつかの態様において、ヒト患者は、局所進行性扁平上皮癌の治療（例えば、手術、化学療法、放射線療法又は免疫療法）を以前に受けていない。
【0031】
いくつかの態様において、ヒト患者は、第１及び第２のレジメンの両方において、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約２００ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を投与される。
【0032】
いくつかの態様において、ヒト患者は、能動喫煙歴を有する。いくつかの態様において、ヒト患者は、アルコールの大量摂取者である。
【0033】
いくつかの態様において、化合物Ａは、遊離塩基形態である。いくつかの態様において、化合物Ａは、薬学的に許容できる塩である。いくつかの態様において、化合物Ａは、酢酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、リンゴ酸塩、臭化水素酸塩、トシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－アセチルグリシン、アスコルビン酸塩、ブタネート、エタン－１，２－ジスルホン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコロン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、イセチオン酸塩、ケトグルタル酸塩、マロン酸塩、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、セバシン酸塩及びコハク酸塩からなる群から選択される薬学的に許容できる塩形態である。いくつかの態様において、薬学的に許容できる形態は、硫酸塩、トシル酸塩、ゲンチジン酸塩、塩酸塩、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、ラウリル硫酸塩、キシナホ酸塩及びパモ酸塩からなる群から選択される。
【0034】
いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、経口投与される。いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、固体剤形として投与される。いくつかの態様において、固体剤形は、カプセル又は錠剤である。
【0035】
いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、溶液として投与される。いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、水溶液として投与される。いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、経鼻胃管、経皮内視鏡的胃瘻管又は経皮内視鏡的空腸瘻管を介して経口投与される。いくつかの態様において、溶液（例えば水溶液）は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、その遊離塩基としての化合物Ａに基づいて約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。いくつかの態様において、溶液（例えば水溶液）は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、その遊離塩基としての化合物Ａに基づいて約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
【0036】
いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、１投与量として１日あたり１回投与される。いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、１日あたり１、２、３又は４回投与される複数の投与量に分割される。
【0037】
いくつかの態様において、第１のレジメンの白金系化学療法薬は、静脈内投与される。いくつかの態様において、第１のレジメンの白金系化学療法薬は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン及びネダプラチンからなる群から選択される１種以上である。
【0038】
いくつかの態様において、第１のレジメンの白金系化学療法薬は、シスプラチンである。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約１０ｍｇ／ｍ２～毎週１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約４０ｍｇ／ｍ２～毎週約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約４０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。
【0039】
いくつかの態様において、第１のレジメンの白金系化学療法薬は、カルボプラチンである。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約５．５ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．５～約２．０ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で毎週投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約４．５～約５．０の曲線下面積を示すのに十分な投与量で３週間ごとに投与される。
【0040】
いくつかの態様において、治療は、シスプラチンの投与で始まり、シスプラチンの代わりのカルボプラチンの投与により継続し得る。
【0041】
いくつかの態様において、ヒト患者は、第１のレジメンにおいて、最大７２グレイまでの好適な量の放射線を提供される。
【0042】
いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、第１のレジメンにおいて、患者が少なくとも１時間にわたって絶食した後、ヒト患者に投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、第１のレジメンにおいて、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩がヒト患者に投与された後、少なくとも２時間にわたって絶食する。
【0043】
いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、第２のレジメンにおいて、患者が少なくとも１時間にわたって絶食した後、ヒト患者に投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、第２のレジメンにおいて、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩がヒト患者に投与された後、少なくとも２時間にわたって絶食する。
【0044】
いくつかの態様において、局所進行性扁平上皮癌は、手術不可能である。いくつかの態様において、局所進行性扁平上皮癌は、米国癌合同委員会（the American Joint Committee on Cancer）１９９８ステージングシステムによるステージＩＩＩ、ステージＩＶＡ又はステージＩＶＢである。
【0045】
いくつかの態様において、局所進行性扁平上皮癌は、頭頸部領域のものである。いくつかの態様において、頭頸部領域の局所進行性扁平上皮癌は、手術不可能である。いくつかの態様において、頭頸部領域の局所進行性扁平上皮癌は、口腔、中咽頭、喉頭及び下咽頭からなる群から選択される。いくつかの態様において、頭頸部領域の局所進行性扁平上皮癌は、中咽頭癌である。いくつかの態様において、中咽頭癌は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染（ｐ１６免疫組織化学染色（ＩＨＣ）により決定される）と無関係である。いくつかの態様において、中咽頭癌は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染（ｐ１６免疫組織化学染色（ＩＨＣ）により決定される）と関係している。いくつかの態様において、頭頸部領域の局所進行性扁平上皮癌は、米国癌合同委員会１９９８ステージングシステムによるステージＩＩＩ、ステージＩＶＡ又はステージＩＶＢである。
【0046】
実施形態Ｂの態様は、以下にまとめられる。
【0047】
局所進行性扁平上皮癌を有するヒト患者を治療する方法であって、それを必要とするヒト患者に１種以上のアポトーシス阻害タンパク質（「ＩＡＰ」）アンタゴニストを投与することを含み、
（ａ）１種以上のＩＡＰアンタゴニスト、白金系化学療法薬及び放射線の併用投与を含む第１のレジメン；及び
（ｂ）１種以上のＩＡＰアンタゴニストの投与を含む第２のレジメン
を含む方法が本明細書に提供される。
（ａ）１種以上のＩＡＰアンタゴニスト、白金系化学療法薬及び放射線の併用投与を含む第１のレジメン；及び
（ｂ）１種以上のＩＡＰアンタゴニストの投与を含む第２のレジメン
を含む方法が本明細書に提供される。
【0048】
いくつかの態様において、第１のレジメンは、１種以上のＩＡＰアンタゴニストが連続１４日間にわたって投与され、それに続いて、７日間、ＩＡＰアンタゴニストが投与されない、少なくとも１回の２１日サイクルを含む。いくつかの態様において、第１のレジメンは、３回の連続した２１日サイクルを含む。
【0049】
いくつかの態様において、第１のレジメンの白金系化学療法薬は、各２１日サイクルの第２日に投与される。
【0050】
いくつかの態様において、放射線は、２１日サイクル中の３週間のそれぞれの７日間のうちの５日間にわたって投与される。いくつかの態様において、放射線は、１週の７日間のうちの５日間、合計で連続７～９週間にわたって投与される。いくつかの態様において、放射線は、１週の７日間のうちの５日間、連続７週間にわたって投与される。いくつかの態様において、放射線は、１週の７日間のうちの５日間、連続８週間にわたって投与される。いくつかの態様において、放射線は、１週の７日間のうちの５日間、連続９週間にわたって投与される。
【0051】
いくつかの態様において、放射線は、２１日サイクル中の３週間のそれぞれの最初の連続５日間において投与される。いくつかの態様において、放射線は、連続７～９週間、最初の連続５日間において投与される。いくつかの態様において、放射線は、連続７週間、最初の連続５日間において投与される。いくつかの態様において、放射線は、連続８週間、最初の連続５日間において投与される。いくつかの態様において、放射線は、連続９週間、最初の連続５日間において投与される。
【0052】
いくつかの態様において、放射線は、強度変調放射線療法（「ＩＭＲＴ」）である。
【0053】
いくつかの態様において、第２のレジメンは、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストが連続１４日間にわたって投与され、それに続いて、７日間、ＩＡＰアンタゴニストが投与されない、少なくとも１回の２１日サイクルを含む。いくつかの態様において、第２のレジメンは、２回の連続した２１日サイクルを含む。いくつかの態様において、第２のレジメンは、３回の連続した２１日サイクルを含む。いくつかの態様において、白金系化学療法薬又は放射線は、第２のレジメン中に投与されない。
【0054】
局所進行性扁平上皮癌を有するヒト患者を治療する方法であって、それを必要とするヒト患者に１種以上のＩＡＰアンタゴニストを投与することを含み、
（ａ）少なくとも１回の２１日サイクルであって、１種以上のＩＡＰアンタゴニストをサイクルの第１～１４日に、白金系化学療法薬をサイクルの第２日に、並びに放射線をサイクルの第１～５日、第８～１２日及び第１５～１９日に投与することを含む少なくとも１回の２１日サイクルを含む第１のレジメン；及び
（ｂ）少なくとも１回の２１日サイクルであって、１種以上のＩＡＰアンタゴニストをサイクルの第１～１４日に投与することを含む少なくとも１回の２１日サイクルを含む第２のレジメン
を含む方法も本明細書に提供される。いくつかの態様において、第１のレジメンは、３回の連続した２１日サイクルを含む。いくつかの態様において、放射線は、第３の２１日サイクルの第１週に投与される。いくつかの態様において、放射線は、第３の２１日サイクルの第１及び第２週に投与される。いくつかの態様において、放射線は、第３の２１日サイクルの全３週に投与される。
（ａ）少なくとも１回の２１日サイクルであって、１種以上のＩＡＰアンタゴニストをサイクルの第１～１４日に、白金系化学療法薬をサイクルの第２日に、並びに放射線をサイクルの第１～５日、第８～１２日及び第１５～１９日に投与することを含む少なくとも１回の２１日サイクルを含む第１のレジメン；及び
（ｂ）少なくとも１回の２１日サイクルであって、１種以上のＩＡＰアンタゴニストをサイクルの第１～１４日に投与することを含む少なくとも１回の２１日サイクルを含む第２のレジメン
を含む方法も本明細書に提供される。いくつかの態様において、第１のレジメンは、３回の連続した２１日サイクルを含む。いくつかの態様において、放射線は、第３の２１日サイクルの第１週に投与される。いくつかの態様において、放射線は、第３の２１日サイクルの第１及び第２週に投与される。いくつかの態様において、放射線は、第３の２１日サイクルの全３週に投与される。
【0055】
いくつかの態様において、第２のレジメンは、３回の連続した２１日サイクルを含む。いくつかの態様において、第２のレジメンは、２回の連続した２１日サイクルを含む。
【0056】
いくつかの態様において、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストは、化合物Ａ若しくはその薬学的に許容できる塩、LCL-161若しくはその薬学的に許容できる塩、CUDC 427／GDC 0917若しくはその薬学的に許容できる塩、ビリナパント若しくはその薬学的に許容できる塩、AZD5582若しくはその薬学的に許容できる塩、APG-1387若しくはその薬学的に許容できる塩、ASTX660若しくはその薬学的に許容できる塩、SBP-0636457、JP1201若しくはその薬学的に許容できる塩又はこれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの態様において、ヒト患者は、化合物Ａ若しくはその薬学的に許容できる塩、LCL-161若しくはその薬学的に許容できる塩又はCUDC 427／GDC 0917である第１のＩＡＰアンタゴニストと、ビリナパント又はその薬学的に許容できる塩、AZD5582又はその薬学的に許容できる塩及びAPG-1387又はその薬学的に許容できる塩並びにこれらの組合せからなる群から選択される第２のＩＡＰアンタゴニストとを投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、ASTX660又はその薬学的に許容できる塩、SBP-0636457、JP1201又はその薬学的に許容できる塩及びこれらの組合せからなる群から選択される第３のＩＡＰアンタゴニストを投与される。
【0057】
いくつかの態様において、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストは、一価ＩＡＰアンタゴニストからなる群から選択される。この群は、特に、化合物Ａ、LCL-161（Novartis、ＣＡＳ番号１００５３４２－４６－０）、CUDC 427／GDC 0917（Curis/Genentec、ＣＡＳ番号１４４６１８２－９４－０）、ASTX660（Astex、ＣＡＳ番号１７９９３２８－８６－１）、SBP-0636457（Sandford Burnham Prebys Medical Discovery Institute、ＣＡＳ番号１４２２１８０－４９－１）及びその薬学的に許容できる塩を含む。
【0058】
いくつかの態様において、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストは、二価のＩＡＰアンタゴニストからなる群から選択される。この群は、特に、TL-32711／ビリナパント（Medivir、ＣＡＳ番号１２６０２５１－３１－７）、AZD5582（AstraZeneca；ＣＡＳ番号１２５８３９２－５３－８）、APG-1387（Ascentage Pharma、ＳＭ－１３８７、ＣＡＳ番号１５７０２３１－８９－８）、JP1201（Joyant Pharmaceuticals）及びその薬学的に許容できる塩を含む。
【0059】
上記ＩＡＰアンタゴニストのいくつかの構造は、Finlay D, Teriete P, Vamos M et al.“Inducing death in tumor cells:roles of the inhibitor of apoptosis proteins”[version 1;referees:3 approved]. F1000Research 2017, 6(F1000 Faculty Rev):587 (https://doi.org/10.12688/f1000research.10625.1)の図５及び６に示される。一価であるか又は二価であるかが不明であるＩＡＰアンタゴニストも、他の態様により好適である。この群は、Boehringer Ingelheimにより開発されたＩＡＰ阻害剤（国際公開第２０１３／１２７７２９号、国際公開第２０１５／０２５０１８号、国際公開第２０１５／０２５０１９号、国際公開第２０１６／０２３８５８号又は国際公開第２０１８／１７８２５０号を参照されたい）、特にBI 891065と呼ばれるＩＡＰ阻害剤を含む。この態様のさらなる好適なＩＡＰ阻害剤は、例えば、国際公開第２００８／１２８１７１Ａ号、国際公開第２０１４／０３１４８７Ａ号、国際公開第２０１１／０５００６８Ａ号、国際公開第２００８／０１４２４０Ａ号、国際公開第２００７／１３１３６６Ａ号、国際公開第２００７／１３０６２６Ａ号、国際公開第２０１１／０５７０９９号、国際公開第２００９／１４０４４７号、欧州特許第２６９８１５８号、国際公開第２００８／０１４２２９Ａ号、国際公開第２０１７／１１７６８４Ａ１号、国際公開第２０１６／０７９５２７Ａ１号及び国際公開第２０１８／１７８２５０Ａ１号並びに国際公開第２０１７／１４３４４９Ａ号の表１に記載されており、これらの化合物は、Ｓｍａｃ模倣化合物と称されている。T.W. Owens et al.によるJ Carcinog Mutagen. 2013 May 27;Suppl 14:S14-004(Published online 2013 May 27. doi:[10.4172/2157-2518.S14-004])の論文及び特にその表２並びに同論文中に引用されている文献を含む文献から知られているそのようなＩＡＰ阻害剤の全ても本態様において使用され得る。当然ながら、この態様において、２種以上の異なるＩＡＰ阻害剤の組合せを使用することも可能である。この場合、各ＩＡＰ阻害剤は、本明細書に記載される利用可能なＩＡＰ阻害剤から独立に選択され得る。
【0060】
いくつかの態様において、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストは、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩である。いくつかの態様において、ヒト患者は、約１００ｍｇ～約５００ｍｇの、その遊離塩基としての化合物Ａに対応する量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩である少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストを毎日投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約１００ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を毎日投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約１５０ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を毎日投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約２００ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を毎日投与される。本発明の他の態様により、別のＩＡＰアンタゴニストが使用される場合、適切な用量は、国際公開第２０１７／１４３４４９Ａ号及びD. Finlay et alのF1000Research 2017, 6 (F1000 Faculty Rev): 587（https://doi.org/10.12688/f1000research.10625.1）並びにそれに引用されている参考文献、又はより具体的には、
・LCL-161に関して、米国特許出願公開第２０１３／００５６６３号及び国際公開第２０１６／０５４５５５Ａ号；
・CUDC 427に関して、米国特許出願公開第２０１３／０００５６６３Ａ号；
・ビリナパントに関して、国際公開第２０１４／１２１１７８Ａ号及び米国特許出願公開第２０１４／２４３２７６Ａ号；
・AZD5582に関して、国際公開第２０１０／１４２９９４Ａ号；
・APG-1387に関して、Z. Chen et al. の Front Pharmacol. 2018;9:1298;doi:10.3389/fphar.2018.01298及びB. Li et al.の J Exp Clin Cancer Res. 2018 Mar 12;37(1):53. doi:10.1186/s13046-018-0703-9並びにそれらに引用されている文献；
・ASTX660に関して、欧州特許出願公開第３０８３６１６Ａ号；
・SBP-0636457に関して、国際公開第２０１４／０８５４８９Ａ号；及び
・JP1201に関して、国際公開第２０１１／０５９７６３Ａ号
などの文献から誘導され得る。代わりに、好適な用量は、用量漸増試験により決定され得る。
・LCL-161に関して、米国特許出願公開第２０１３／００５６６３号及び国際公開第２０１６／０５４５５５Ａ号；
・CUDC 427に関して、米国特許出願公開第２０１３／０００５６６３Ａ号；
・ビリナパントに関して、国際公開第２０１４／１２１１７８Ａ号及び米国特許出願公開第２０１４／２４３２７６Ａ号；
・AZD5582に関して、国際公開第２０１０／１４２９９４Ａ号；
・APG-1387に関して、Z. Chen et al. の Front Pharmacol. 2018;9:1298;doi:10.3389/fphar.2018.01298及びB. Li et al.の J Exp Clin Cancer Res. 2018 Mar 12;37(1):53. doi:10.1186/s13046-018-0703-9並びにそれらに引用されている文献；
・ASTX660に関して、欧州特許出願公開第３０８３６１６Ａ号；
・SBP-0636457に関して、国際公開第２０１４／０８５４８９Ａ号；及び
・JP1201に関して、国際公開第２０１１／０５９７６３Ａ号
などの文献から誘導され得る。代わりに、好適な用量は、用量漸増試験により決定され得る。
【0061】
いくつかの態様において、ヒト患者は、能動喫煙歴を有し、アルコールの大量摂取者であり、及び／又はＨＰＶ陰性ＯＰＣを有する。いくつかの態様において、ヒト患者は、能動喫煙歴を有する。いくつかの態様において、ヒト患者は、アルコールの大量摂取者である。いくつかの態様において、ヒト患者は、ＨＰＶ陰性ＯＰＣを有する。
【0062】
いくつかの態様において、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストは、遊離塩基形態である化合物Ａである。いくつかの態様において、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストは、薬学的に許容できる塩である化合物Ａである。いくつかの態様において、化合物Ａは、酢酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、リンゴ酸塩、臭化水素酸塩、トシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－アセチルグリシン、アスコルビン酸塩、ブタネート、エタン－１，２－ジスルホン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコロン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、イセチオン酸塩、ケトグルタル酸塩、マロン酸塩、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、セバシン酸塩及びコハク酸塩からなる群から選択される薬学的に許容できる塩形態である。いくつかの態様において、薬学的に許容できる形態は、硫酸塩、トシル酸塩、ゲンチジン酸塩、塩酸塩、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、ラウリル硫酸塩、キシナホ酸塩及びパモ酸塩からなる群から選択される。
【0063】
いくつかの態様において、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストは、経口投与される化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩である。いくつかの態様において、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストは、固体剤形として投与される化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩である。いくつかの態様において、固体剤形は、カプセル又は錠剤である。
【0064】
いくつかの態様において、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストは、溶液として投与される化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩である。いくつかの態様において、溶液は、水溶液である。いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩の溶液は、経鼻胃管、経皮内視鏡的胃瘻管又は経皮内視鏡的空腸瘻管を介して経口投与される。いくつかの態様において、溶液は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、その遊離塩基としての化合物Ａに基づいて約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。いくつかの態様において、溶液は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、その遊離塩基としての化合物Ａに基づいて約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
【0065】
いくつかの態様において、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストは、１投与量として１日あたり１回投与される化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩である。いくつかの態様において、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストは、１日あたり２、３又は４回投与される複数の投与量に分割される化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩である。
【0066】
いくつかの態様において、第１のレジメンの白金系化学療法薬は、静脈内投与される。いくつかの態様において、第１のレジメンの白金系化学療法薬は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン及びネダプラチンからなる群から選択される１種以上である。
【0067】
いくつかの態様において、第１のレジメンの白金系化学療法薬は、シスプラチンである。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約１０ｍｇ／ｍ２～毎週約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約４０ｍｇ／ｍ２～毎週約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、緩徐な静脈内注入により、少なくとも９０分にわたって投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、緩徐な静脈内注入により、少なくとも９０分にわたって約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。
【0068】
いくつかの態様において、第１のレジメンの白金系化学療法薬は、カルボプラチンである。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約５．５ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．５～約２．０ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で毎週投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約４．５～約５．０の曲線下面積を示すのに十分な投与量で３週間ごとに投与される。
【0069】
いくつかの態様において、ヒト患者は、第１のレジメンにおいて、最大７０グレイまでの好適な量の放射線を提供される。いくつかの態様において、ヒト患者は、最大５６グレイまでの好適な量の放射線を提供される。いくつかの態様において、放射線は、ＩＭＲＴである。
【0070】
いくつかの態様において、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストは、第１のレジメンにおいて、午前中の早くに、ヒト患者が少なくとも２時間にわたって絶食した後、ヒト患者に投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、第１のレジメンにおいて、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストがヒト患者に投与された後、少なくとも１時間にわたって絶食する。いくつかの態様において、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストは、第２のレジメンにおいて、ヒト患者が少なくとも２時間にわたって絶食した後、ヒト患者に投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、第２のレジメンにおいて、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストがヒト患者に投与された後、少なくとも１時間にわたって絶食する。
【0071】
いくつかの態様において、局所進行性扁平上皮癌は、頭頸部領域のものである。いくつかの態様において、頭頸部領域の局所進行性扁平上皮癌は、中咽頭、喉頭及び下咽頭からなる群から選択される。いくつかの態様において、頭頸部領域の局所進行性扁平上皮癌は、中咽頭癌である。いくつかの態様において、中咽頭癌は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染と無関係である。いくつかの態様において、中咽頭癌は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染と関係している。いくつかの態様において、局所進行性扁平上皮癌は、米国癌合同委員会１９９８ステージングシステムによるステージＩＩＩ、ステージＩＶＡ又はステージＩＶＢである。
【0072】
局所進行性扁平上皮癌を有するヒト患者を治療する方法であって、それを必要とするヒト患者に、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、約１００ｍｇ～約５００ｍｇの、その遊離塩基としての化合物Ａに対応する量で毎日投与することを含み、それを必要とするヒト患者は、能動喫煙歴を有し、及び／又はアルコールの大量摂取者である、方法が本明細書にさらに提供される。いくつかの態様において、ヒト患者は、局所進行性扁平上皮癌の治療（例えば、手術、化学療法、放射線療法、免疫療法）を以前に受けていない。いくつかの態様において、ヒト患者は、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約１００ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を毎日投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約１５０ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を毎日投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約２００ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を毎日投与される。
【0073】
いくつかの態様において、ヒト患者は、能動喫煙歴を有する。いくつかの態様において、ヒト患者は、アルコールの大量摂取者である。いくつかの態様において、ヒト患者は、ＨＰＶ陰性ＯＰＣを有する。
【0074】
いくつかの態様において、化合物Ａは、遊離塩基形態である。いくつかの態様において、化合物Ａは、薬学的に許容できる塩である。いくつかの態様において、化合物Ａは、酢酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、リンゴ酸塩、臭化水素酸塩、トシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－アセチルグリシン、アスコルビン酸塩、ブタネート、エタン－１，２－ジスルホン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコロン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、イセチオン酸塩、ケトグルタル酸塩、マロン酸塩、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、セバシン酸塩及びコハク酸塩からなる群から選択される薬学的に許容できる塩形態である。いくつかの態様において、薬学的に許容できる形態は、硫酸塩、トシル酸塩、ゲンチジン酸塩、塩酸塩、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、ラウリル硫酸塩、キシナホ酸塩及びパモ酸塩からなる群から選択される。
【0075】
いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、経口投与される。いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、固体剤形として投与される。いくつかの態様において、固体剤形は、カプセル又は錠剤である。
【0076】
いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、溶液として投与される。いくつかの態様において、溶液は、水溶液である。いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、経鼻胃管、経皮内視鏡的胃瘻管又は経皮内視鏡的空腸瘻管を介して経口投与される。いくつかの態様において、溶液（例えば水溶液）は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、その遊離塩基としての化合物Ａに基づいて約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。いくつかの態様において、溶液（例えば水溶液）は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、その遊離塩基としての化合物Ａに基づいて約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
【0077】
いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、１投与量として１日あたり１回投与される。いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、１日あたり１、２、３又は４回投与される複数の投与量に分割される。
【0078】
いくつかの態様において、ヒト患者は、白金系化学療法薬も投与される。いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、静脈内投与される。いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン及びネダプラチンからなる群から選択される１種以上である。
【0079】
いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、シスプラチンである。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約１０ｍｇ／ｍ２～毎週約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約４０ｍｇ／ｍ２～毎週約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、緩徐な静脈内注入により、少なくとも９０分にわたって投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、緩徐な静脈内注入により、少なくとも９０分にわたって約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。
【0080】
いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、カルボプラチンである。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約５．５ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．５～約２．０ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で毎週投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約４．５～約５．０の曲線下面積を示すのに十分な投与量で３週間ごとに投与される。
【0081】
いくつかの態様において、治療は、シスプラチンの投与で始まり、シスプラチンの代わりのカルボプラチンの投与により継続し得る。
【0082】
いくつかの態様において、ヒト患者は、放射線も投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、最大７０グレイまでの好適な量の放射線を提供される。いくつかの態様において、ヒト患者は、最大５０グレイまでの好適な量の放射線を提供される。いくつかの態様において、放射線は、ＩＭＲＴである。
【0083】
いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、ヒト患者が少なくとも２時間にわたって絶食した後、ヒト患者に投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩がヒト患者に投与された後、少なくとも１時間にわたって絶食する。
【0084】
いくつかの態様において、ヒト患者は、２１日サイクルの最初の連続１４日間にわたって化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を受ける。いくつかの態様において、ヒト患者は、２１日サイクルの第２日に白金系化学療法薬を受ける。いくつかの態様において、ヒト患者は、３回までの連続２１日サイクルにわたり、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を受ける。いくつかの態様において、ヒト患者は、第１の２１日サイクルの第２日にシスプラチンを、及び第２及び／又は第３の２１日サイクルの第２日にカルボプラチンを受ける。
【0085】
いくつかの態様において、ヒト患者は、約７～約９週間にわたり、各週に５フラクションの放射線を受ける。いくつかの態様において、ヒト患者は、最後の放射線投与後、連続１４日間にわたって化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を受ける。
【0086】
いくつかの態様において、局所進行性扁平上皮癌は、頭頸部領域のものである。いくつかの態様において、頭頸部領域の局所進行性扁平上皮癌は、中咽頭、喉頭及び下咽頭からなる群から選択される。いくつかの態様において、頭頸部領域の局所進行性扁平上皮癌は、中咽頭癌である。いくつかの態様において、中咽頭癌は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染と無関係である（ＨＰＶ陰性）。いくつかの態様において、中咽頭癌は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染と関係している。
【0087】
局所進行性扁平上皮癌を有するヒト患者を治療する方法であって、それを必要とするヒト患者に、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、約１００ｍｇ～約５００ｍｇの、その遊離塩基としての化合物Ａに対応する量で毎日投与することを含み、それを必要とするヒト患者は、能動喫煙歴を有し、アルコールの大量摂取者であり、及び／又はＨＰＶ陰性ＯＰＣを有し、方法は、
（ａ）化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、白金系化学療法薬及び放射線の併用投与を含む第１のレジメン；
（ｂ）化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩の投与を含む第２のレジメン
を含む方法も提供される。
（ａ）化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、白金系化学療法薬及び放射線の併用投与を含む第１のレジメン；
（ｂ）化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩の投与を含む第２のレジメン
を含む方法も提供される。
【0088】
いくつかの態様において、第１のレジメンは、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩及び白金系化学療法薬が連続１４日間にわたって投与され、それに続いて、７日間、化合物Ａ若しくはその薬学的に許容できる塩又は白金系化学療法薬が投与されない、少なくとも１回の２１日サイクルを含む。いくつかの態様において、第１のレジメンは、３回の連続した２１日サイクルを含む。
【0089】
いくつかの態様において、第２のレジメンは、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩が連続１４日間にわたって投与され、それに続いて、７日間、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩が投与されない、少なくとも１回の２１日サイクルを含む。いくつかの態様において、第２のレジメンは、２回の連続した２１日サイクルを含む。いくつかの態様において、白金系化学療法薬又は放射線は、第２のレジメンにおいて投与されない。
【0090】
いくつかの態様において、ヒト患者は、局所進行性扁平上皮癌の治療（例えば、手術、化学療法、放射線療法又は免疫療法）を以前に受けていない。
【0091】
いくつかの態様において、ヒト患者は、第１及び第２のレジメンの両方において、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約１００ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を毎日投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、第１及び第２のレジメンの両方において、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約１５０ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を毎日投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、第１及び第２のレジメンの両方において、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約２００ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を毎日投与される。
【0092】
いくつかの態様において、ヒト患者は、能動喫煙歴を有する。いくつかの態様において、ヒト患者は、アルコールの大量摂取者である。いくつかの態様において、ヒト患者は、ＨＰＶ陰性ＯＰＣを有する。
【0093】
いくつかの態様において、化合物Ａは、遊離塩基形態である。いくつかの態様において、化合物Ａは、薬学的に許容できる塩である。いくつかの態様において、化合物Ａは、酢酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、リンゴ酸塩、臭化水素酸塩、トシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－アセチルグリシン、アスコルビン酸塩、ブタネート、エタン－１，２－ジスルホン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコロン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、イセチオン酸塩、ケトグルタル酸塩、マロン酸塩、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、セバシン酸塩及びコハク酸塩からなる群から選択される薬学的に許容できる塩形態である。いくつかの態様において、薬学的に許容できる形態は、硫酸塩、トシル酸塩、ゲンチジン酸塩、塩酸塩、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、ラウリル硫酸塩、キシナホ酸塩及びパモ酸塩からなる群から選択される。
【0094】
いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、経口投与される。いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、固体剤形として投与される。いくつかの態様において、固体剤形は、カプセル又は錠剤である。
【0095】
いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、溶液として投与される。いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、水溶液として投与される。いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、経鼻胃管、経皮内視鏡的胃瘻管又は経皮内視鏡的空腸瘻管を介して経口投与される。いくつかの態様において、溶液（例えば水溶液）は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、その遊離塩基としての化合物Ａに基づいて約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。いくつかの態様において、溶液（例えば水溶液）は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、その遊離塩基としての化合物Ａに基づいて約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
【0096】
いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、１投与量として１日あたり１回投与される。いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、１日あたり２、３又は４回投与される複数の投与量に分割される。
【0097】
いくつかの態様において、第１のレジメンの白金系化学療法薬は、静脈内投与される。いくつかの態様において、第１のレジメンの白金系化学療法薬は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン及びネダプラチンからなる群から選択される１種以上である。
【0098】
いくつかの態様において、第１のレジメンの白金系化学療法薬は、シスプラチンである。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約１０ｍｇ／ｍ２～毎週１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約４０ｍｇ／ｍ２～毎週約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、緩徐な静脈内注入により、少なくとも９０分にわたって投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、緩徐な静脈内注入により、少なくとも９０分にわたって約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。
【0099】
いくつかの態様において、第１のレジメンの白金系化学療法薬は、カルボプラチンである。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約５．５ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．５～約２．０ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で毎週投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約４．５～約５．０の曲線下面積を示すのに十分な投与量で３週間ごとに投与される。
【0100】
いくつかの態様において、治療は、シスプラチンの投与で始まり、シスプラチンの代わりのカルボプラチンの投与により継続し得る。
【0101】
いくつかの態様において、ヒト患者は、第１のレジメンにおいて、最大７２グレイまでの好適な量の放射線を提供される。いくつかの態様において、ヒト患者は、第１のレジメンにおいて、最大７０グレイまでの好適な量の放射線を提供される。いくつかの態様において、ヒト患者は、第１のレジメンにおいて、最大５０グレイまでの好適な量の放射線を提供される。いくつかの態様において、放射線は、ＩＭＲＴである。
【0102】
いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、第１のレジメンにおいて、ヒト患者が少なくとも１時間にわたって絶食した後、ヒト患者に投与される。いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、第１のレジメンにおいて、ヒト患者が少なくとも２時間にわたって絶食した後、ヒト患者に投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、第１のレジメンにおいて、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩がヒト患者に投与された後、少なくとも１時間にわたって絶食する。いくつかの態様において、ヒト患者は、第１のレジメンにおいて、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩がヒト患者に投与された後、少なくとも２時間にわたって絶食する。
【0103】
いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、第２のレジメンにおいて、ヒト患者が少なくとも１時間にわたって絶食した後、ヒト患者に投与される。いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、第２のレジメンにおいて、ヒト患者が少なくとも２時間にわたって絶食した後、ヒト患者に投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、第２のレジメンにおいて、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩がヒト患者に投与された後、少なくとも１時間にわたって絶食する。いくつかの態様において、ヒト患者は、第２のレジメンにおいて、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩がヒト患者に投与された後、少なくとも２時間にわたって絶食する。
【0104】
いくつかの態様において、局所進行性扁平上皮癌は、手術不可能である。いくつかの態様において、局所進行性扁平上皮癌は、米国癌合同委員会１９９８ステージングシステムによるステージＩＩＩ、ステージＩＶＡ又はステージＩＶＢである。
【0105】
いくつかの態様において、局所進行性扁平上皮癌は、頭頸部領域のものである。いくつかの態様において、頭頸部領域の局所進行性扁平上皮癌は、手術不可能である。いくつかの態様において、頭頸部領域の局所進行性扁平上皮癌は、口腔、中咽頭、喉頭及び下咽頭からなる群から選択される。いくつかの態様において、頭頸部領域の局所進行性扁平上皮癌は、中咽頭、喉頭及び下咽頭からなる群から選択される。いくつかの態様において、頭頸部領域の局所進行性扁平上皮癌は、中咽頭癌である。いくつかの態様において、中咽頭癌は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染（ｐ１６免疫組織化学染色（ＩＨＣ）により決定される）と無関係である。いくつかの態様において、中咽頭癌は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染（ｐ１６免疫組織化学染色（ＩＨＣ）により決定される）と関係している。いくつかの態様において、頭頸部領域の局所進行性扁平上皮癌は、米国癌合同委員会１９９８ステージングシステムによるステージＩＩＩ、ステージＩＶＡ又はステージＩＶＢである。
【図面の簡単な説明】
【0106】
図面の簡単な説明
【図1A】２０１９年９月２５日付の優先出願（本願の実施例１（変形形態２）、２、４（変形形態２）及び５（変形形態２）に対応するが、実施例３及び６に対応しない実施例を含む出願文書）と共に提出され、無増悪生存期間のカプラン・マイヤー推定を与える。
【図1B】２０２０年４月２８日付の優先出願（本願の実施例１（変形形態１）、２、３、４（変形形態１）、５（変形形態１）及び６に対応する実施例を含む出願文書）と共に提出され、無増悪生存期間のカプラン・マイヤー推定を与える。
【図1C】遅発性事象（この場合、１０人の患者であり、５人は、Debio 1143アーム、５人は、プラセボアームである）の打切りを有する３６か月の継続管理での、無増悪生存期間のカプラン・マイヤー推定を与える（遅発性事象は、評価又はスキャンし損ねた後に起こるものである － ＰＤ前の長期間の非進行の仮定が特定されることを避けるために、それらは、最後の非進行（ＰＤ）評価でＰＦＳ分析から削除される（ＦＤＡの指針による）。
【図2A】２０１９年９月２５日付の優先出願と共に提出され、局所制御率のカプラン・マイヤー推定を与える。
【図2B】２０２０年４月２８日付の優先出願と共に提出され、局所制御率のカプラン・マイヤー推定を与える。
【図2C】３６か月の継続管理での、ＣＲＴの終了からの時間にわたる局所制御率（局所制御の継続期間）のカプラン・マイヤー推定を与える。
【図3A】２０１９年９月２５日付の優先出願と共に提出され、全生存期間のカプラン・マイヤー推定を与える。
【図3B】２０２０年４月２８日付の優先出願と共に提出され、全生存期間のカプラン・マイヤー推定を与える。
【図3C】３６か月の継続管理での全生存期間のカプラン・マイヤー推定を与える。
【図4A】２０１９年９月２５日付の優先出願と共に提出され、３か月及び６か月でのDebio 1143＋ＣＲＴの副次的評価項目を報告する。
【図4B】２０１９年９月２５日付の優先出願と共に提出され、３か月及び６か月でのプラセボ＋ＣＲＴの副次的評価項目を報告する。
【図4C】２０２０年４月２８日付の優先出願と共に提出され、３か月及び６か月でのDebio 1143＋ＣＲＴの副次的評価項目を報告する。
【図4D】２０２０年４月２８日付の優先出願と共に提出され、３か月及び６か月でのプラセボ＋ＣＲＴの副次的評価項目を報告する。
【図5】白金系化学療法剤及び放射線療法と組み合わせたＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ）の投与の治験実施計画書を与える。
【発明を実施するための形態】
【0107】
本開示の詳細な説明
本開示は、局所進行性扁平上皮癌を有するヒト患者を治療する方法であって、それを必要とするヒト患者にＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）を投与することを含む方法を提供する。
本開示は、局所進行性扁平上皮癌を有するヒト患者を治療する方法であって、それを必要とするヒト患者にＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）を投与することを含む方法を提供する。
【0108】
Ｉ．定義
本開示の理解を促進するために、いくつかの用語及び句が以下に定義される。
本開示の理解を促進するために、いくつかの用語及び句が以下に定義される。
【0109】
用語「化合物Ａ」は、（５Ｓ，８Ｓ，１０ａＲ）－Ｎ－ベンズヒドリル－５－［［（２Ｓ）－２－（メチルアミノ）プロパノイル］アミノ］－３－（３－メチルブタノイル）－６－オキソ－１，２，４，５，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］［１，５］ジアゾシン－８－カルボキサミド又はその薬学的に許容できる塩を指す。この化合物は、Debio 1143又はゼビナパントとしても知られている。
【0110】
用語「薬学的に許容できる塩」は、好適なアニオンと組み合わせたカチオン性形態の化合物Ａ、又は逆ににカチオンと組み合わせたアニオン性形態の化合物Ａからなる化合物Ａの形態を指す。
【0111】
用語「好反応を示す」は、一般的に、対象における有益な状態を起こすことを指す。癌治療に関して、その用語は、治療効果を対象に与えることを指す。癌における正の治療効果は、いくつかの方法で測定できる（W.A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S(2009)を参照されたい）。例えば、腫瘍成長阻害、分子マーカー発現、血清マーカー発現及び分子イメージング技法は、全て抗癌治療法の治療効能を評価するために使用できる。好反応は、例えば、増加した無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無病生存期間（ＤＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）若しくは無転移生存期間（ＭＦＳ）により、完全奏功（ＣＲ）、部分奏功（ＰＲ）又は場合により安定（ＳＤ）、進行（ＰＤ）の減少、無増悪期間（ＴＴＰ）の減少又はこれらの任意の組合せにより評価できる。
【0112】
ＰＦＳ、ＤＦＳ及びＯＳは、新薬の認可に関してthe National Cancer Institute及びthe U.S. Food and Drug Administrationにより設定された基準により測定できる。Johnson et al, (2003) J. Clin. Oncol. 21(7):1404-1411を参照されたい。
【0113】
「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）は、登録から疾患増悪又は死亡までの時間を指す。ＰＦＳは、一般的に、カプラン・マイヤー法及び固形癌の効果判定基準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）（ＲＥＣＩＳＴ）１．１基準を使用して測定される。一般的に、無増悪生存期間は、癌が悪化せずに患者が生存したままである状況を指す。
【0114】
「無増悪期間」（ＴＴＰ）は、登録から疾患増悪までの時間であると定義される。ＴＴＰは、一般的に、ＲＥＣＩＳＴ １．１基準を使用して測定される。
【0115】
「完全奏功」、又は「完全寛解」、又は「ＣＲ」は、治療に反応した腫瘍又は癌の全徴候の消失を示す。これは、必ずしも癌が治癒されたことを意味しない。例えば、あらゆる病的リンパ節（標的であれ非標的であれ）は、短軸が１０ｍｍ未満に減少しなければならない。完全奏功は、一般的に、ＲＥＣＩＳＴ １．１基準を使用して測定される。Eisenhauer, E.A., Eur. J. Cancer, 45:228-47(2009)。
【0116】
「部分奏功」又は「ＰＲ」は、治療に反応した、１つ以上の腫瘍若しくは病変の大きさ若しくは体積又は体内の癌の範囲の減少を指す。Eisenhauer, E.A., Eur. J. Cancer, 45: 228-47 (2009)。
【0117】
「安定」は、増悪又は再発がない疾患を指す。安定において、試験中の最小径和を基準として、部分奏功に該当する十分な腫瘍縮小も、進行に該当する十分な腫瘍増大もない。Eisenhauer, E.A., Eur. J. Cancer, 45: 228-47 (2009)。
【0118】
「進行」又は「進行した疾患」は、もう１つの新たな病変若しくは腫瘍の出現及び／又は既存の非標的病変の明らかな増悪及び／又は試験中の最小和（これは、ベースライン和が試験中の最小である場合、ベースライン和を含む）を基準とする標的病変の径和の少なくとも２０％増加を指す。２０％の相対的増加に加えて、和は、少なくとも５ｍｍの絶対的増加も示さなければならない（注記：１つ以上の新たな病変の出現も進行と考えられる）。Eisenhauer, E.A., Eur. J. Cancer, 45: 228-47 (2009)。
【0119】
「全生存期間」（ＯＳ）は、患者登録から、死亡又は最後に生存が確認された日での打切りまでの時間を指す。ＯＳは、未経験又は未治療の個人又は患者と比べた平均余命の延長を含む。全生存期間は、患者が、例えば、ランダム化又は治療の時間から、１年、５年など定められた期間生存したままである状況を指す。
【0120】
「治療する」、若しくは「治療」、若しくは「治療すること」又は「緩和する」若しくは「緩和すること」などの用語は、診断された病態又は障害を治癒し、緩徐化し、その症状を減少させ、及び／又はその進行を停止させる治療的処置を指す。そのため、治療を必要とする者は、障害があると既に診断されている者又は障害を有すると疑われる者を含む。いくつかの態様において、対象は、ヒト患者が下記の１つ以上を示す場合、本明細書に記載される方法に従い、癌、例えば進行性固形悪性腫瘍が問題なく「治療される」：癌細胞の数の減少又はそれが完全にないこと；腫瘍量の減少；例えば軟部組織及び骨への癌の広がりを含む、末梢性の器官への癌細胞浸潤の阻害又はそれがないこと；腫瘍転移の阻害又はそれがないこと；腫瘍成長の阻害又はそれがないこと；特定の癌と関連する１つ以上の症状の緩和；罹患率及び死亡率の減少；生活の質の改善；腫瘍の発癌性、腫瘍形成頻度又は腫瘍形成能力の減少；腫瘍中の癌幹細胞の数又は頻度の減少；腫瘍形成細胞の非腫瘍形成状態への分化；増加した無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無病生存期間（ＤＦＳ）、若しくは全生存期間（ＯＳ）、若しくは無転移生存期間（ＭＦＳ）、完全奏功（ＣＲ）、部分奏功（ＰＲ）、安定（ＳＤ）、進行（ＰＤ）の減少、無増悪期間（ＴＴＰ）の減少又はこれらの任意の組合せ。
【0121】
予防的（prophylactic）又は予防的（preventative）処置は、標的とされる病的な状態若しくは障害を予防し、及び／又はその発生を緩徐化する処置を指す。そのため、予防的又は予防的処置を必要とする者は、障害を有する傾向がある者及び障害が予防されるべき者を含む。
【0122】
本開示及び請求項に使用される通り、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」及び「その」は、文脈により別途明確に示されない限り、複数形を含む。いくつかの態様において、数値の開示は、明示された値±１０％の開示であると理解されるものとする。他の態様において、数値の開示は、通常の丸め規則と組み合わされた明示された精度の程度により示される、可能性のある変動を含む明示された値の開示であると理解されるものとする。さらに他の態様において、数値の開示は、可能性のある変動がない明示された値の開示であると理解されるものとする。いくつかの実施形態において、２つ以上の選択し得る数値の表示は、２つの開示された数値の異なる組合せにわたるあらゆる数値範囲の開示であると理解されるものとする。
【0123】
態様が用語「含む」と共に本明細書に記載される場合には常に、「からなる」及び／又は「から基本的になる」という用語で記載される、他の点で類似の態様も提供されることが理解される。例えば、「１種以上のＩＡＰアンタゴニストの投与を含む第２のレジメン」という語句は、いくつかの態様において、１種以上のＩＡＰアンタゴニストの投与からなる第２のレジメンを指し、白金系化学療法薬又は放射線は、この第２のレジメン中において投与されない。
【0124】
ＩＩ．使用方法
実施形態Ａによる使用方法が本明細書に以下で記載される。
実施形態Ａによる使用方法が本明細書に以下で記載される。
【0125】
化合物Ａ及びその薬学的に許容できる塩は、局所進行性扁平上皮癌を有するヒト患者の治療などの治療的処置方法を含むが、これに限定されない種々の用途に有用である。局所進行性扁平上皮癌を有するヒト患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、約１００ｍｇ～約５００ｍｇの、その遊離塩基としての化合物Ａに対応する量で毎日投与することを含み、それを必要とする患者は、能動喫煙歴を有し、及び／又はアルコールの大量摂取者である、方法が本明細書に提供される。
【0126】
いくつかの態様において、ヒト患者は、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約１００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ又は約２００ｍｇ～約２５０ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ又は約５００ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約２００ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を投与される。
【0127】
いくつかの態様において、ヒト患者は、白金系化学療法薬も投与される。いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、静脈内投与される。いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン及びネダプラチンからなる群から選択される１種以上である。
【0128】
いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、シスプラチンである。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約１０ｍｇ／ｍ２～毎週１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約２０ｍｇ／ｍ２～毎週１２５ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約３０ｍｇ／ｍ２～毎週１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約４０ｍｇ／ｍ２～毎週約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約５０ｍｇ／ｍ２～毎週１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約６０ｍｇ／ｍ２～毎週１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約７０ｍｇ／ｍ２～毎週１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約１０ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、４０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７０ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２又は１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。
【0129】
いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、カルボプラチンである。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約５．５ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、カルボプラチンである。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約５．０ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、カルボプラチンである。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約４．５ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、カルボプラチンである。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約４．０ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、カルボプラチンである。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約３．５ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、カルボプラチンである。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約３．０ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、カルボプラチンである。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約２．５ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、カルボプラチンである。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約２．０ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．５～約２．０ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で毎週投与される。
【0130】
いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約３．０～約５．５の曲線下面積を示すのに十分な投与量で３週間ごとに投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約３．５～約５．５の曲線下面積を示すのに十分な投与量で３週間ごとに投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約４．０～約５．５の曲線下面積を示すのに十分な投与量で３週間ごとに投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約４．５～約５．０の曲線下面積を示すのに十分な投与量で３週間ごとに投与される。
【0131】
いくつかの態様において、治療は、シスプラチンの投与で始まり、シスプラチンの代わりのカルボプラチンの投与により継続し得る。
【0132】
いくつかの態様において、ヒト患者は、放射線も投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、最大１００グレイまでの好適な量の放射線を提供される。いくつかの態様において、ヒト患者は、最大８５グレイまでの好適な量の放射線を提供される。いくつかの態様において、ヒト患者は、最大７２グレイまでの好適な量の放射線を提供される。
【0133】
いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、患者が少なくとも１時間にわたって絶食した後、ヒト患者に投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩がヒト患者に投与された後、少なくとも２時間にわたって絶食する。
【0134】
いくつかの態様において、ヒト患者は、２１日サイクルの最初の連続１４日間にわたり、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を受ける。いくつかの態様において、ヒト患者は、２１日サイクルの第２日に白金系化学療法薬を受ける。いくつかの態様において、ヒト患者は、３回までの連続２１日サイクルにわたり、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を受ける。いくつかの態様において、ヒト患者は、第１の２１日サイクルの第２日にシスプラチンを、及び第２及び／又は第３の２１日サイクルの第２日にカルボプラチンを受ける。
【0135】
いくつかの態様において、ヒト患者は、約７～約９週間にわたり、各週に５フラクションの放射線を受ける。いくつかの態様において、ヒト患者は、最後の放射線投与後、連続１４日間にわたって化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を受ける。
【0136】
局所進行性扁平上皮癌を有するヒト患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、約１００ｍｇ～約５００ｍｇの、その遊離塩基としての化合物Ａに対応する量で毎日投与することを含み、それを必要とする患者は、能動喫煙歴を有し、及び／又はアルコールの大量摂取者であり、方法は、
（ｃ）化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、白金系化学療法薬及び放射線の併用投与を含む第１のレジメン；
（ｄ）化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩の投与を含む第２のレジメン
を含む、方法も提供される。
（ｃ）化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、白金系化学療法薬及び放射線の併用投与を含む第１のレジメン；
（ｄ）化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩の投与を含む第２のレジメン
を含む、方法も提供される。
【0137】
いくつかの態様において、第１のレジメンは、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩及び白金系化学療法薬が連続１４日間にわたって投与され、それに続いて、７日間、化合物Ａ若しくはその薬学的に許容できる塩又は白金系化学療法薬が投与されない、２１日サイクルを含む。いくつかの態様において、第１のレジメンは、３回の連続した２１日サイクルを含む。
【0138】
いくつかの態様において、第２のレジメンは、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩が連続１４日間にわたって投与され、それに続いて、７日間、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩が投与されない、２１日サイクルを含む。いくつかの態様において、第２のレジメンは、２回の連続した２１日サイクルを含む。いくつかの態様において、白金系化学療法薬又は放射線は、第２のレジメンにおいて投与されない。
【0139】
いくつかの態様において、ヒト患者は、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約１００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ又は約２００ｍｇ～約２５０ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ又は約５００ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約２００ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を投与される。
【0140】
いくつかの態様において、ヒト患者は、第１及び第２のレジメンにおいて、化合物Ａの遊離塩基に基づいて異なる量の化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、第１のレジメンにおいて、第２のレジメンより高い投与量の化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、第２のレジメンにおいて、第１のレジメンより高い投与量の化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、第１及び第２のレジメンの両方において、同じ投与量の化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、第１及び第２のレジメンの両方において、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約２００ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を投与される。
【0141】
いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、静脈内投与される。いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン及びネダプラチンからなる群から選択される１種以上である。
【0142】
いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、シスプラチンである。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約１０ｍｇ／ｍ２～毎週１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約２０ｍｇ／ｍ２～毎週１２５ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約３０ｍｇ／ｍ２～毎週１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約４０ｍｇ／ｍ２～毎週約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約５０ｍｇ／ｍ２～毎週１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約６０ｍｇ／ｍ２～毎週１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約７０ｍｇ／ｍ２～毎週１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約１０ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、４０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７０ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２又は１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。
【0143】
いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、カルボプラチンである。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約５．５ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、カルボプラチンである。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約５．０ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、カルボプラチンである。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約４．５ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、カルボプラチンである。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約４．０ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、カルボプラチンである。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約３．５ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、カルボプラチンである。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約３．０ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、カルボプラチンである。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約２．５ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、カルボプラチンである。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約２．０ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．５～約２．０ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で毎週投与される。
【0144】
いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約３．０～約５．５の曲線下面積を示すのに十分な投与量で３週間ごとに投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約３．５～約５．５の曲線下面積を示すのに十分な投与量で３週間ごとに投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約４．０～約５．５の曲線下面積を示すのに十分な投与量で３週間ごとに投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約４．５～約５．０の曲線下面積を示すのに十分な投与量で３週間ごとに投与される。
【0145】
いくつかの態様において、治療は、シスプラチンの投与で始まり、シスプラチンの代わりのカルボプラチンの投与により継続し得る。
【0146】
いくつかの態様において、ヒト患者は、放射線も投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、最大１００グレイまでの好適な量の放射線を提供される。いくつかの態様において、ヒト患者は、最大８５グレイまでの好適な量の放射線を提供される。いくつかの態様において、ヒト患者は、最大７２グレイまでの好適な量の放射線を提供される。
【0147】
いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、第１のレジメンにおいて、患者が少なくとも１時間にわたって絶食した後、ヒト患者に投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、第１のレジメンにおいて、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩がヒト患者に投与された後、少なくとも２時間にわたって絶食する。
【0148】
いくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、第２のレジメンにおいて、患者が少なくとも１時間にわたって絶食した後、ヒト患者に投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、第２のレジメンにおいて、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩がヒト患者に投与された後、少なくとも２時間にわたって絶食する。
【0149】
実施形態Ｂによる使用方法が本明細書に以下に記載される。
【0150】
局所進行性扁平上皮癌を有するヒト患者を治療する方法であって、それを必要とするヒト患者に１種以上のアポトーシス阻害タンパク質（「ＩＡＰ」）アンタゴニストを投与することを含み、
（ａ）１種以上のＩＡＰアンタゴニスト、白金系化学療法薬及び放射線の併用投与を含む第１のレジメン；及び
（ｂ）１種以上のＩＡＰアンタゴニストの投与を含む第２のレジメン
を含む方法が本明細書に提供される。いくつかの態様において、第１のレジメンは、１種以上のＩＡＰアンタゴニストが連続１４日間にわたって投与され、それに続いて、７日間、ＩＡＰアンタゴニストが投与されない、少なくとも１回の２１日サイクルを含む。いくつかの態様において、第１のレジメンは、３回の連続した２１日サイクルを含む。
（ａ）１種以上のＩＡＰアンタゴニスト、白金系化学療法薬及び放射線の併用投与を含む第１のレジメン；及び
（ｂ）１種以上のＩＡＰアンタゴニストの投与を含む第２のレジメン
を含む方法が本明細書に提供される。いくつかの態様において、第１のレジメンは、１種以上のＩＡＰアンタゴニストが連続１４日間にわたって投与され、それに続いて、７日間、ＩＡＰアンタゴニストが投与されない、少なくとも１回の２１日サイクルを含む。いくつかの態様において、第１のレジメンは、３回の連続した２１日サイクルを含む。
【0151】
いくつかの態様において、第１のレジメンの白金系化学療法薬は、各２１日サイクルの第２日に投与される。
【0152】
いくつかの態様において、第２のレジメンは、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストが連続１４日間にわたって投与され、それに続いて、７日間、ＩＡＰアンタゴニストが投与されない、少なくとも１回の２１日サイクルを含む。いくつかの態様において、第２のレジメンは、２回の連続した２１日サイクルを含む。いくつかの態様において、第２のレジメンは、３回の連続した２１日サイクルを含む。いくつかの態様において、白金系化学療法薬又は放射線は、第２のレジメンにおいて投与されない。
【0153】
局所進行性扁平上皮癌を有するヒト患者を治療する方法であって、それを必要とするヒト患者に１種以上のＩＡＰアンタゴニストを投与することを含み、
（ａ）２１日サイクルであって、１種以上のＩＡＰアンタゴニストをサイクルの第１～１４日に、白金系化学療法薬をサイクルの第２日に、並びに放射線をサイクルの第１～５日、第８～１２日及び第１５～１９日に投与することを含む２１日サイクルを含む第１のレジメン；及び
（ｂ）２１日サイクルであって、１種以上のＩＡＰアンタゴニストをサイクルの第１～１４日に投与することを含む２１日サイクルを含む第２のレジメン
を含む方法も本明細書に提供される。いくつかの態様において、第１のレジメンは、３回の連続した２１日サイクルを含む。いくつかの態様において、第２のレジメンは、３回の連続した２１日サイクルを含む。
（ａ）２１日サイクルであって、１種以上のＩＡＰアンタゴニストをサイクルの第１～１４日に、白金系化学療法薬をサイクルの第２日に、並びに放射線をサイクルの第１～５日、第８～１２日及び第１５～１９日に投与することを含む２１日サイクルを含む第１のレジメン；及び
（ｂ）２１日サイクルであって、１種以上のＩＡＰアンタゴニストをサイクルの第１～１４日に投与することを含む２１日サイクルを含む第２のレジメン
を含む方法も本明細書に提供される。いくつかの態様において、第１のレジメンは、３回の連続した２１日サイクルを含む。いくつかの態様において、第２のレジメンは、３回の連続した２１日サイクルを含む。
【0154】
いくつかの態様において、白金系化学療法薬又は放射線は、第２のレジメンにおいて投与されない。
【0155】
方法のいくつかの態様において、ヒト患者は、能動喫煙歴を有し、及び／又はアルコールの大量摂取者である。いくつかの態様において、ヒト患者は、能動喫煙歴を有する。いくつかの態様において、ヒト患者は、アルコールの大量摂取者である。患者の一部において、ヒト患者は、ＨＰＶ陰性ＯＰＣを有する。
【0156】
いくつかの態様において、１種以上のＩＡＰアンタゴニストは、ビリナパント若しくはその薬学的に許容できる塩、AZD5582若しくはその薬学的に許容できる塩、APG-1387若しくはその薬学的に許容できる塩、ASTX660若しくはその薬学的に許容できる塩、SBP-0636457、JP1201若しくはその薬学的に許容できる塩又はこれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの態様において、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストは、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩である。いくつかの態様において、ヒト患者は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩である第１のＩＡＰアンタゴニストと、ビリナパント又はその薬学的に許容できる塩、AZD5582又はその薬学的に許容できる塩及びAPG-1387又はその薬学的に許容できる塩並びにこれらの組合せからなる群から選択される第２のＩＡＰアンタゴニストとを投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、ASTX660又はその薬学的に許容できる塩、SBP-0636457、JP1201又はその薬学的に許容できる塩及びこれらの組合せからなる群から選択される第３のＩＡＰアンタゴニストを投与される。１種以上のＩＡＰアンタゴニストは、同時に又は１日中若しくは治療レジメン中のいずれかの異なる時間で投与できる。
【0157】
いくつかの態様において、ヒト患者は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩である少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストを投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約１００ｍｇ～約５００ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を毎日投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約１００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ又は約２００ｍｇ～約２５０ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を毎日投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ又は約５００ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を毎日投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約１００ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を毎日投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約１５０ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を毎日投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約２００ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を毎日投与される。
【0158】
いくつかの態様において、ヒト患者は、白金系化学療法薬も投与される。いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、静脈内投与される。いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン及びネダプラチンからなる群から選択される１種以上である。
【0159】
いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、シスプラチンである。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約１０ｍｇ／ｍ２～毎週約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約２０ｍｇ／ｍ２～毎週約１２５ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約３０ｍｇ／ｍ２～毎週約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約４０ｍｇ／ｍ２～毎週約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約５０ｍｇ／ｍ２～毎週約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約６０ｍｇ／ｍ２～毎週約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約７０ｍｇ／ｍ２～毎週約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２又は約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。
【0160】
いくつかの態様において、シスプラチンは、緩徐な静脈内注入により投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、緩徐な静脈内注入により、少なくとも４５分、少なくとも６０分、少なくとも９０分又は少なくとも１２０分にわたって投与される。
【0161】
いくつかの態様において、シスプラチンは、緩徐な静脈内注入により、少なくとも９０分にわたって約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。
【0162】
いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、カルボプラチンである。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約５．５ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約５．０ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約４．５ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約４．０ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約３．５ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約３．０ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約２．５ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約２．０ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．５～約２．０ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で毎週投与される。
【0163】
いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約３．０～約５．５の曲線下面積を示すのに十分な投与量で３週間ごとに投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約３．５～約５．５の曲線下面積を示すのに十分な投与量で３週間ごとに投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約４．０～約５．５の曲線下面積を示すのに十分な投与量で３週間ごとに投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約４．５～約５．０の曲線下面積を示すのに十分な投与量で３週間ごとに投与される。
【0164】
いくつかの態様において、治療は、シスプラチンの投与で始まり、シスプラチンの代わりのカルボプラチンの投与により継続し得る。
【0165】
いくつかの態様において、ヒト患者は、放射線も投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、最大７０グレイまでの好適な量の放射線を提供される。いくつかの態様において、ヒト患者は、最大５０グレイまでの好適な量の放射線を提供される。
【0166】
いくつかの態様において、放射線は、２１日サイクル中の３週間のそれぞれの７日間のうちの５日間にわたって投与される。いくつかの態様において、放射線は、１週の７日間のうちの５日間、合計で連続７～９週間にわたって投与される。いくつかの態様において、放射線は、１週の７日間のうちの５日間、連続７週間にわたって投間にわたって投与される。いくつかの態様において、放射線は、１週の７日間のうちの５日間、連続８週間にわたって投与される。いくつかの態様において、放射線は、１週の７日間のうちの５日間、連続９週間にわたって投与される。
【0167】
いくつかの態様において、放射線は、２１日サイクル中の３週間のそ
れぞれの最初の連続５日間において投与される。いくつかの態様において、放射線は、連続７～９週間、最初の連続５日間において投与される。いくつかの態様において、放射線は、連続７週間、最初の連続５日間において投与される。いくつかの態様において、放射線は、連続８週間、最初の連続５日間において投与される。いくつかの態様において、放射線は、連続９週間、最初の連続５日間において投与される。
れぞれの最初の連続５日間において投与される。いくつかの態様において、放射線は、連続７～９週間、最初の連続５日間において投与される。いくつかの態様において、放射線は、連続７週間、最初の連続５日間において投与される。いくつかの態様において、放射線は、連続８週間、最初の連続５日間において投与される。いくつかの態様において、放射線は、連続９週間、最初の連続５日間において投与される。
【0168】
いくつかの態様において、放射線は、下記の通り７週間にわたり送達されなければならない：
ａ．肉眼的腫瘍体積（「ＧＴＶ」）及び高リスク臨床標的体積に対して：１週間あたり５フラクション（５／７日）、１日あたり１フラクション、２．０グレイ／フラクション、合計で７０グレイまで；
ｂ．局所部分への選択的照射（低リスク）として：１週間あたり５フラクション（５／７日）、１日あたり１フラクション、１日あたり１．６グレイ／フラクション、５６グレイまで。
ａ．肉眼的腫瘍体積（「ＧＴＶ」）及び高リスク臨床標的体積に対して：１週間あたり５フラクション（５／７日）、１日あたり１フラクション、２．０グレイ／フラクション、合計で７０グレイまで；
ｂ．局所部分への選択的照射（低リスク）として：１週間あたり５フラクション（５／７日）、１日あたり１フラクション、１日あたり１．６グレイ／フラクション、５６グレイまで。
【0169】
いくつかの態様において、放射線は、強度変調放射線療法（「ＩＭＲＴ」）である。
【0170】
いくつかの態様において、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）は、ヒト患者が少なくとも２時間にわたって絶食した後、ヒト患者に投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）がヒト患者に投与された後、少なくとも１時間にわたって絶食する。
【0171】
いくつかの態様において、ヒト患者は、２１日サイクルの最初の連続１４日間にわたり、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）を受ける。いくつかの態様において、ヒト患者は、２１日サイクルの第２日に白金系化学療法薬を受ける。いくつかの態様において、ヒト患者は、３回までの連続した２１日サイクルにわたり、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）を受ける。いくつかの態様において、ヒト患者は、第１の２１日サイクルの第２日にシスプラチンを、及び第２及び／又は第３の２１日サイクルの第２日にカルボプラチンを受ける。
【0172】
いくつかの態様において、ヒト患者は、約７～約９週間にわたり、各週に５フラクションの放射線を受ける。いくつかの態様において、ヒト患者は、最後の放射線投与後、連続１４日間にわたって少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）を受ける。
【0173】
局所進行性扁平上皮癌を有するヒト患者を治療する方法であって、それを必要とするヒト患者に１種以上のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）を投与することを含み、それを必要とするヒト患者は、能動喫煙歴を有し、及び／又はアルコールの大量摂取者であり、方法は、
（ｅ）１種以上のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）、白金系化学療法薬及び放射線の併用投与を含む第１のレジメン；
（ｆ）１種以上のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）の投与を含む第２のレジメン
を含む、方法も提供される。
（ｅ）１種以上のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）、白金系化学療法薬及び放射線の併用投与を含む第１のレジメン；
（ｆ）１種以上のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）の投与を含む第２のレジメン
を含む、方法も提供される。
【0174】
いくつかの態様において、第１のレジメンは、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）及び白金系化学療法薬が連続１４日間にわたって投与され、それに続いて、７日間、ＩＡＰアンタゴニスト又は白金系化学療法薬が投与されない、少なくとも１回の２１日サイクルを含む。いくつかの態様において、第１のレジメンは、３回の連続した２１日サイクルを含む。
【0175】
いくつかの態様において、第２のレジメンは、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストが連続１４日間にわたって投与され、それに続いて、７日間、ＩＡＰアンタゴニストが投与されない、少なくとも１回の２１日サイクルを含む。いくつかの態様において、第２のレジメンは、２回の連続した２１日サイクルを含む。いくつかの態様において、白金系化学療法薬又は放射線は、第２のレジメンにおいて投与されない。
【0176】
いくつかの態様において、１種以上のＩＡＰアンタゴニストは、ビリナパント若しくはその薬学的に許容できる塩、AZD5582若しくはその薬学的に許容できる塩、APG-1387若しくはその薬学的に許容できる塩、ASTX660若しくはその薬学的に許容できる塩、SBP-0636457、JP1201若しくはその薬学的に許容できる塩又はこれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの態様において、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストは、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩である。いくつかの態様において、ヒト患者は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩である第１のＩＡＰアンタゴニストと、ビリナパント又はその薬学的に許容できる塩、AZD5582又はその薬学的に許容できる塩及びAPG-1387又はその薬学的に許容できる塩並びにこれらの組合せからなる群から選択される第２のＩＡＰアンタゴニストとを投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、ASTX660又はその薬学的に許容できる塩、SBP-0636457、JP1201又はその薬学的に許容できる塩及びこれらの組合せからなる群から選択される第３のＩＡＰアンタゴニストを投与される。１種以上のＩＡＰアンタゴニストは、同時に又は１日中若しくは治療レジメン中のいずれかの異なる時間で投与できる。
【0177】
いくつかの態様において、ヒト患者は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩である少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニストを投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約１００ｍｇ～約５００ｍｇの化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を毎日投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約１００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ又は約２００ｍｇ～約２５０ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ 約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ又は約５００ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を毎日投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約１００ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を毎日投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約１５０ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を毎日投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約２００ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を毎日投与される。
【0178】
いくつかの態様において、ヒト患者は、第１及び第２のレジメンにおいて、化合物Ａの遊離塩基に基づいて異なる量の少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩）を投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、第１のレジメンにおいて、第２のレジメンより高い投与量の少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩）を投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、第２のレジメンにおいて、第１のレジメンより高い投与量の少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩）を投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、第１及び第２のレジメンの両方において、同じ投与量の少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩）を毎日投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、第１及び第２のレジメンの両方において、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約１００ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を毎日投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、第１及び第２のレジメンの両方において、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約１５０ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を毎日投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、第１及び第２のレジメンの両方において、化合物Ａの遊離塩基に基づいて約２００ｍｇの化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩を毎日投与される。
【0179】
いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、静脈内投与される。いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン及びネダプラチンからなる群から選択される１種以上である。
【0180】
いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、シスプラチンである。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約１０ｍｇ／ｍ２～毎週約１５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約２０ｍｇ／ｍ２～毎週約１２５ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約３０ｍｇ／ｍ２～毎週約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約４０ｍｇ／ｍ２～毎週約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約５０ｍｇ／ｍ２～毎週約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約６０ｍｇ／ｍ２～毎週約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約７０ｍｇ／ｍ２～毎週約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、毎週約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２又は約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。
【0181】
いくつかの態様において、シスプラチンは、緩徐な静脈内注入により投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、緩徐な静脈内注入により、少なくとも４５分、少なくとも６０分、少なくとも９０分又は少なくとも１２０分にわたって投与される。
【0182】
いくつかの態様において、シスプラチンは、緩徐な静脈内注入により、少なくとも９０分にわたって約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。
【0183】
いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、カルボプラチンである。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約５．５ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約５．０ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約４．５ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約４．０ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約３．５ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約３．０ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約２．５ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．０～約２．０ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約１．５～約２．０ｍｇ＊分／ｍＬの曲線下面積を示すのに十分な投与量で毎週投与される。
【0184】
いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約３．０～約５．５の曲線下面積を示すのに十分な投与量で３週間ごとに投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約３．５～約５．５の曲線下面積を示すのに十分な投与量で３週間ごとに投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約４．０～約５．５の曲線下面積を示すのに十分な投与量で３週間ごとに投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、ヒト患者が約４．５～約５．０の曲線下面積を示すのに十分な投与量で３週間ごとに投与される。
【0185】
いくつかの態様において、治療は、シスプラチンの投与で始まり、シスプラチンの代わりのカルボプラチンの投与により継続し得る。
【0186】
いくつかの態様において、第１のレジメンの白金系化学療法薬の各投与前に、ヒト患者のクレアチン（creatine）クリアランスは、５９ｍｌ／分／１．７３ｍ２超でなければならない。いくつかの態様において、第１のレジメンの白金系化学療法薬の各投与前に、ヒト患者は、グレード２以上の神経毒性も聴覚毒性も呈してはならない。
【0187】
いくつかの態様において、ヒト患者は、放射線も投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、最大１００グレイまでの好適な量の放射線を提供される。いくつかの態様において、ヒト患者は、最大８５グレイまでの好適な量の放射線を提供される。いくつかの態様において、ヒト患者は、最大７０グレイまでの好適な量の放射線を提供される。いくつかの態様において、ヒト患者は、最大５０グレイまでの好適な量の放射線を提供される。いくつかの態様において、放射線は、ＩＭＲＴである。
【0188】
いくつかの態様において、ヒト患者は、第１のレジメンにおいて、最大７０グレイまでの好適な量の放射線を提供される。いくつかの態様において、ヒト患者は、最大５０グレイまでの好適な量の放射線を提供される。いくつかの態様において、放射線は、ＩＭＲＴである。いくつかの態様において、放射線療法は、下記の通り７週間にわたり送達されるべきである：
ａ．肉眼的腫瘍体積（「ＧＴＶ」）に対して：１週間あたり５フラクション（５／７日）、１日あたり１フラクション、２．０グレイ／フラクション、合計で７０グレイまで；
ｂ．局所部分への選択的照射として：１週間あたり５フラクション（５／７日）、１日あたり１フラクション、２．０グレイ／フラクション、５０グレイまで。
ａ．肉眼的腫瘍体積（「ＧＴＶ」）に対して：１週間あたり５フラクション（５／７日）、１日あたり１フラクション、２．０グレイ／フラクション、合計で７０グレイまで；
ｂ．局所部分への選択的照射として：１週間あたり５フラクション（５／７日）、１日あたり１フラクション、２．０グレイ／フラクション、５０グレイまで。
【0189】
いくつかの態様において、放射線療法が管理上の理由で保留される場合、予定された総線量は、第１のレジメンの第９週まで送達できる。
【0190】
いくつかの態様において、ヒト患者が第１のレジメンの第２及び第３のサイクルの第１日に放射線療法（例えば、ＩＭＲＴ）を有するために、ヒト患者は、以下の基準を満たさなければならない：≧１０００／ｍｍ３（マイクロリットルあたり）ＡＮＣ（好中球絶対数）、≧７５０００／ｍｍ３（マイクロリットルあたり）血小板、Ｈｂ≧８．０ｇ／ｄＬ、アルブミン≧１．８ｇ／ｄＬ、ＡＬＴ／ＡＳＴ≦×５ＵＬＮ、総ビリルビン≦×２ＵＬＮ。
【0191】
いくつかの態様において、放射線療法と白金系化学療法との両方が投与される予定の場合、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）を、白金系化学療法が投与される３０分～３時間前に投与できる。いくつかの態様において、放射線療法と白金系化学療法との両方が投与される予定の場合、白金系化学療法は、放射線療法前に投与できる。
【0192】
いくつかの態様において、放射線療法のみが投与される予定の日に、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）は、放射線療法前に投与されるべきである。
【0193】
いくつかの態様において、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）は、ヒト患者によって午前中に服用されるべきである。いくつかの態様において、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）の用量投与が、毒性に関連しない理由で遅れる場合、ヒト患者は、ＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）の投与量を通常の摂取時間の６時間後までに服用し得る。遅延が６時間を超える場合、ヒト患者は、次の計画された摂取を待たなければならない。
【0194】
いくつかの態様において、ヒト患者が少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）の投与後に嘔吐した場合、追加の投与量のＩＡＰアンタゴニストは、再投与されるべきではない。むしろ、ヒト患者は、次の計画された摂取を待たなければならない。
【0195】
いくつかの態様において、ヒト患者の治療が、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）に関連する有害反応により起こったのではない理由で中断される場合、治療は、患者が１サイクルあたり１回以下の治療中断を必要とし、及び中断継続が連続３日以内の場合のみ、同じ投与量で再開できる。
【0196】
いくつかの態様において、ヒト患者が放射線療法（例えば、ＩＭＲＴ）の投与を受け損なうのは、１週で２回以下でなければならない。いくつかの態様において、放射線療法（例えば、ＩＭＲＴ）の２回の投与が１週で受け損なわれた場合、第２のフラクションは、同じ週のある日に加えることができる。いくつかの態様において、２つのフラクションの放射線療法（例えば、ＩＭＲＴ）は、最低で６時間分離しなければならない。
【0197】
いくつかの態様において、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）は、第１のレジメンにおいて、ヒト患者が少なくとも２時間にわたって絶食した後、ヒト患者に投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、第１のレジメンにおいて、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）がヒト患者に投与された後、少なくとも１時間にわたって絶食する。
【0198】
いくつかの態様において、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）は、第２のレジメンにおいて、ヒト患者が少なくとも２時間にわたって絶食した後、ヒト患者に投与される。いくつかの態様において、ヒト患者は、第２のレジメンにおいて、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）がヒト患者に投与された後、少なくとも１時間にわたって絶食する。
【0199】
いくつかの態様において、１種以上のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）は、５－ＨＴ３受容体アンタゴニスト、デキサメタゾン及び／又はアプレピタントと組み合わせてヒト患者に投与される。いくつかの態様において、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストは、グラニセトロン又はパラノセトロン（palanosetron）である。いくつかの態様において、５－ＨＴ３受容体アンタゴニストは、オンダンセトロンではない。
【0200】
いくつかの態様において、１種以上のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）は、グレープフルーツジュース、グレープフルーツ含有製品、セントジョーンズワート（オトギリソウ）又はセントジョーンズワート含有製品と組み合わせて投与されない。いくつかの態様において、Ｐ－ｇｐの阻害剤／誘導剤と１種以上のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）との併用摂取は、禁じられている。いくつかの態様において、ＣＹＰ３Ａ４低治療指数の薬物（ＣＹＰ３Ａ４により代謝され、その有効濃度と毒性濃度との間の範囲が低い薬物）又はＣＹＰ３Ａ４に感受性がある物質（ＣＹＰ３Ａ４代謝が、ＣＹ３Ａ４代謝能力のわずかな変化に対して高い感受性を有する薬物）と１種以上のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）との併用摂取又は投与は、禁じられている。いくつかの態様において、アミオダロン、アトルバスタチン、カルバマゼピン、クラリスロマイシン、ジルチアゼム、ドロネダロン、ジピリダモール、エリスロマイシン、フィダキソマイシン、ヒドロキニジン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ランソプラゾール、ミラベグロン、プロパフェノン、キニン、キニジン、ラノラジン、レチガビン、テリスロマイシン、チカグレロル、ウリプリスタル、ベラパミル、アルフゾシン、アピキサバン、ダポキセチン、アルテメテル、アタザナビル、アトルバスタチン、アバナフィル、ボセンタン、ブロモクリプチン、エルゴタミン二水和物、ドンペリドン、エバスチン、エレトリプタン、エプレレノン、エルゴタミン、フェソテロジン、ハロファントリン、イバブラジン、ルメファントリン、ミゾラスチン、マニジピン、ピペラキン、クエチアピン、リバーロキサバン、ルパタジン、シルデナフィル、シンバスタチン、ソリフェナシン、タダラフィル、タムスロシン、トルテロジン、バルデナフィル又はボリコナゾールと、１種以上のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）との併用摂取は、禁じられている。
【0201】
実施形態Ａと関連するいくつかの態様において、実施形態Ｂに関して本明細書に上述された化合物Ａ以外のＩＡＰアンタゴニストが使用される。
【0202】
実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連するいくつかの態様において、ＱＴｃ延長の既知のリスクを有する薬物の併用投与は、避けられる。
【0203】
実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連するいくつかの態様において、抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ）療法（例えば、Claudia Monaco, Jagdeep Nanchahal, Peter Taylor, Marc Feldmannの“Anti-TNF therapy: past, present and future”, International Immunology, Volume 27, Issue 1, January 2015, Pages 55-62, https://doi.org/10.1093/intimm/dxu102に記載の通り）と１種以上のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）の併用投与は、禁じられている。
【0204】
実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連するいくつかの態様において、弱毒生ワクチン接種は、Debio 1143による治療中に禁じられている。いくつかの態様において、弱毒生ワクチン接種は、実施形態Ａ又はＢの第１及び第２のレジメン中に禁じられている。いくつかの態様において、弱毒生ワクチン接種は、実施形態Ａ又はＢの第１のレジメンに先立つ３０日以内には禁じられている。いくつかの態様において、弱毒生ワクチン接種は、実施形態Ａ又はＢの第１のレジメンに先立つ３０日以内及び実施形態Ａ又はＢの第１のレジメン中に禁じられている。いくつかの態様において、弱毒生ワクチン接種は、実施形態Ａ又はＢの第１のレジメンに先立つ３０日以内及び実施形態Ａ又はＢの第１及び第２のレジメン中に禁じられている。いくつかの態様において、弱毒生ワクチン接種は、治療終了後９０日まで禁じられている。
【0205】
実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連するいくつかの態様において、特に実施形態Ａ又はＢの第１のレジメンにおいて、シスプラチンは、３週間ごとに投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、各２１日サイクルの第２日に投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、約５０ｍｇ／ｍ２以上～約１００ｍｇ／ｍ２以下の投与量で２１日サイクルの第２日に投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、約５０ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの第２日に投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、約７５ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの第２日に投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で２１日サイクルの第２日に投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、最初に約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で少なくとも第１の２１日サイクルの第２日に投与され、治療関連毒性が観察された後、減らされた投与量が少なくとも１つ後の２１日サイクルの第２日に投与される。これらの態様の一部において、投与量は、７５ｍｇ／ｍ２又は５０ｍｇ／ｍ２に減らされる。
【0206】
実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連するいくつかの態様において、特に実施形態Ａ又はＢの第１のレジメンにおいて、カルボプラチンは、３週間ごとに投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、各２１日サイクルの第２日に投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、４～５ｍｇ分／ｍＬのカルボプラチンＡＵＣに達するように、各２１日サイクルの第２日に投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、最初に少なくとも第１の２１日サイクルの第２日に投与され、シスプラチン治療関連毒性が観察された後、カルボプラチンは、少なくとも１つ後の２１日サイクルの第２日に投与される。
【0207】
本明細書に記載される方法、例えば実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連するいくつかの態様において、シスプラチンは、最初に少なくとも第１の２１日サイクルの第２日に投与され、シスプラチン関連毒性が観察される場合、減らされた投与量のシスプラチンが少なくとも１つ後の２１日サイクルの第２日に投与され、及び／又はカルボプラチンが少なくとも１つ後の２１日サイクルの第２日に投与されるかのいずれかである。これらの態様の一部において、シスプラチン投与量は、７５ｍｇ／ｍ２又は５０ｍｇ／ｍ２に減らされる。いくつかの態様において、カルボプラチンは、４～５ｍｇ分／ｍＬのＡＵＣに達するように投与される。
【0208】
実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連するいくつかの態様において、白金系化学療法薬、例えばシスプラチン又はカルボプラチンは、緩徐な静脈内注入により、少なくとも４５分、少なくとも６０分、少なくとも９０分又は少なくとも１２０分にわたって投与される。
【0209】
実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連するいくつかの態様において、特に実施形態Ａ又はＢの第１のレジメンにおいて、シスプラチンは、静脈内注入により、少なくとも９０分にわたって投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、３週間ごとに各２１日サイクルの第２日に静脈内注入により少なくとも９０分にわたって投与される。いくつかの態様において、シスプラチンは、約１００ｍｇ／ｍ２の投与量で、３週間ごとに各２１日サイクルの第２日に静脈内注入により少なくとも９０分にわたって投与される。
【0210】
実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連するいくつかの態様において、特に実施形態Ａ又はＢの第１のレジメンにおいて、カルボプラチンは、静脈内注入により、少なくとも９０分にわたって投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、３週間ごとに各２１日サイクルの第２日に静脈内注入により少なくとも９０分にわたって投与される。いくつかの態様において、カルボプラチンは、４～５ｍｇ分／ｍＬのカルボプラチンＡＵＣに達するような投与量で、３週間ごとに各２１日サイクルの第２日に静脈内注入により少なくとも９０分にわたって投与される。
【0211】
実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連するいくつかの態様において、特に実施形態Ａ又はＢの第１のレジメンにおいて、ヒト患者は、肉眼的腫瘍体積に対する最大で７０グレイまでの総量の放射線を提供される。いくつかの態様において、肉眼的腫瘍体積への放射線は、１フラクションあたり２．０グレイの１日あたり１フラクションとしていくつかのフラクションで提供される。いくつかの態様において、肉眼的腫瘍体積への放射線は、１フラクションあたり２．０グレイの１日あたり１フラクションとしていくつかのフラクションで５日／７日間において合計で３５フラクションまで提供される。これらの態様の一部において、放射線は、ＩＭＲＴである。
【0212】
実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連するいくつかの態様において、特に実施形態Ａ又はＢの第１のレジメンにおいて、ヒト患者は、肉眼的腫瘍体積（例えば、原発腫瘍）に対する７０グレイまでの総量の放射線を提供され、最大で５６グレイまでの総量の減らされた放射線量（選択的放射線）を局所領域（原発腫瘍の周辺にある節などの低リスク亜臨床的部位）に提供される。いくつかの態様において、局所領域への選択的放射線は、１フラクションあたり１．６グレイの１日あたり１フラクションとしていくつかのフラクションで提供される。いくつかの態様において、局所領域への選択的放射線は、１フラクションあたり１．６グレイの１日あたり１フラクションとしていくつかのフラクションで５日／７日間において合計で３５フラクションまで提供される。いくつかの態様において、局所領域への選択的放射線は、１フラクションあたり１．６グレイの１日あたり１フラクションとしていくつかのフラクションで提供され、肉眼的腫瘍体積への放射線は、１フラクションあたり２．０グレイの１日あたり１フラクションとしていくつかのフラクションで提供される。いくつかの態様において、局所領域への選択的放射線は、１フラクションあたり１．６グレイの１日あたり１フラクションとしていくつかのフラクションで５日／７日間において合計で３５フラクションまで提供され、肉眼的腫瘍体積への放射線は、１フラクションあたり２．０グレイの１日あたり１フラクションとしていくつかのフラクションで５日／７日間において合計で３５フラクションまで提供される。これらの態様の一部において、放射線は、ＩＭＲＴである。
【0213】
実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連するいくつかの態様において、特に実施形態Ａ又はＢの第１のレジメンにおいて、放射線療法は、下記の通り７週間にわたり送達される：
ａ．肉眼的腫瘍体積（「ＧＴＶ」）に対して：１週間あたり５フラクション（５／７日）、１日あたり１フラクション、２．０グレイ／フラクション、合計で７０グレイまで；
ｂ．局所領域への選択的照射として：１週間あたり５フラクション（５／７日）、１日あたり１フラクション、１．６グレイ／フラクション、５６グレイまで。
ａ．肉眼的腫瘍体積（「ＧＴＶ」）に対して：１週間あたり５フラクション（５／７日）、１日あたり１フラクション、２．０グレイ／フラクション、合計で７０グレイまで；
ｂ．局所領域への選択的照射として：１週間あたり５フラクション（５／７日）、１日あたり１フラクション、１．６グレイ／フラクション、５６グレイまで。
【0214】
実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連するいくつかの態様において、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）は、ヒト患者が少なくとも１時間にわたって絶食した後、ヒト患者に投与される。いくつかの態様において、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）は、一晩絶食後、すなわち起床後で朝食前にヒト患者に投与される。これは、典型的には、早朝、例えば午前６時～午前９時に実施される。
【0215】
実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連するいくつかの態様において、ヒト患者は、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）がヒト患者に投与された後、少なくとも１時間にわたって絶食する。
【0216】
実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連するいくつかの態様において、特に実施形態Ａ又はＢの第１のレジメンにおいて、放射線及び白金系化学療法薬が投与される予定の日に、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）は、白金系化学療法薬の３時間～３０分前に投与される。いくつかの態様において、放射線及び白金系化学療法薬が投与される予定の日に、白金系化学療法薬は、放射線、例えばＩＭＲＴ前に投与される。いくつかの態様において、放射線及び白金系化学療法薬が投与される予定の日に、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニスト、例えば化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、白金系化学療法薬、例えばシスプラチン又はカルボプラチンの３時間～３０分前に投与され、白金系化学療法薬は、放射線、例えばＩＭＲＴ前に投与される。
【0217】
実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連するいくつかの態様において、特に実施形態Ａ又はＢの第１のレジメンにおいて、ＩＭＲＴ及びシスプラチン又はカルボプラチンが投与される予定の日に、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、シスプラチン又はカルボプラチンの３時間～３０分前に投与される。いくつかの態様において、ＩＭＲＴ及び白金系化学療法薬が投与される予定の日に、シスプラチン又はカルボプラチンは、ＩＭＲＴ前に投与される。いくつかの態様において、ＩＭＲＴ及びシスプラチン又はカルボプラチンが投与される予定の日に、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、シスプラチン又はカルボプラチンの３時間～３０分前に投与され、シスプラチン又はカルボプラチンは、ＩＭＲＴ前に投与される。
【0218】
実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連するいくつかの態様において、特に実施形態Ａ又はＢの第１のレジメンにおいて、放射線が白金系化学療法薬なしで投与される予定の日に、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニスト、例えば化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、放射線、例えばＩＭＲＴ前に投与される。
【0219】
実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連するいくつかの態様において、特に実施形態Ａ又はＢの第１のレジメンにおいて、ＩＭＲＴが白金系化学療法薬なしで投与される予定の日に、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、ＩＭＲＴ前に投与される。
【0220】
実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連するいくつかの態様において、第２のレジメンは、３回の連続した２１日サイクルを含む。
【0221】
実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連するいくつかの態様において、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）は、第１のレジメンにおいて、ヒト患者が少なくとも１時間にわたって絶食した後、ヒト患者に投与される。実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連するいくつかの態様において、ヒト患者は、第１のレジメンにおいて、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）がヒト患者に投与された後、少なくとも１時間にわたって絶食する。実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連するいくつかの態様において、ヒト患者は、第１のレジメンにおいて、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩が投与される前の少なくとも１時間及び化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩がヒト患者に投与された後の少なくとも１時間にわたって絶食する。
【0222】
実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連するいくつかの態様において、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）は、第２のレジメンにおいて、ヒト患者が少なくとも１時間にわたって絶食した後、ヒト患者に投与される。実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連するいくつかの態様において、ヒト患者は、第２のレジメンにおいて、少なくとも１種のＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）がヒト患者も投与された後、少なくとも１時間にわたって絶食する。実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連するいくつかの態様において、ヒト患者は、第２のレジメンにおいて、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩が投与される前の少なくとも１時間及び化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩がヒト患者に投与された後の少なくとも１時間にわたって絶食する。
【0223】
実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連するいくつかの態様において、添付される請求項の１つ以上の特徴は、本明細書で上記及び／又は下記に開示される１つ以上の特徴と組み合わされ得る。同様に、以下の態様（ａ）～（ｑ）のいずれか１つは、本明細書で上記及び／又は下記に開示される１つ以上の特徴と組み合わされ得る：
（ａ）局所進行性扁平上皮癌を有するヒト患者を治療する方法であって、患者に化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩、シスプラチン又はカルボプラチン及びＩＭＲＴを２１日の少なくとも１回のサイクルにわたって投与することを含む方法。
（ｂ）化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、２１日の少なくとも１回のサイクルの第１日～第１４日において、１日あたり１００ｍｇ以上～１日あたり２００ｍｇ以下の、その遊離塩基としての化合物Ａに対応する投与量で投与される、態様（ａ）の方法。
（ｃ）化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、１日あたり２００ｍｇの、その遊離塩基としての化合物Ａに対応する投与量で投与される、態様（ｂ）の方法。
（ｄ）化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、最初に、１日あたり２００ｍｇの、その遊離塩基としての化合物Ａに対応する投与量で少なくとも１回投与され、その後、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、１日あたり１５０ｍｇ又は１日あたり１００ｍｇの、その遊離塩基としての化合物Ａに対応する減らされた投与量で少なくとも１回投与される、態様（ｂ）又は（ｃ）の方法。
（ｅ）化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、少なくとも１時間の絶食後に投与される、態様（ｂ）、（ｃ）又は（ｄ）の方法。
（ｆ）化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩が投与され、それに少なくとも１時間の絶食が続く、態様（ｅ）の方法。
（ｇ）、シスプラチンは、２１日の少なくとも１回のサイクルの第２日に１日あたり５０ｍｇ／ｍ２以上～１日あたり１００ｍｇ／ｍ２以下の投与量で投与される、態様（ｆ）の方法。
（ｈ）シスプラチンは、１日あたり１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される、態様（ｇ）の方法。
（ｉ）シスプラチンは、最初に、１日あたり１００ｍｇ／ｍ２の投与量で少なくとも１回投与され、その後、シスプラチンは、１日あたり５０ｍｇ／ｍ２又は１日あたり７５ｍｇ／ｍ２の減らされた投与量で少なくとも１回投与される、態様（ｇ）又は（ｈ）の方法。
（ｊ）シスプラチンは、静脈内注入により、少なくとも９０分の期間にわたって投与される、態様（ｇ）、（ｈ）又は（ｉ）の方法。
（ｋ）ＩＭＲＴは、肉眼的腫瘍体積に７日あたり５日、すなわち２１日サイクルの第１～５日、第８～１２日及び第１５～１９日のそれぞれで１フラクションとしてフラクションで投与され、それぞれのフラクションは、２．０グレイの放射線を有する、態様（ｊ）の方法。
（ｌ）選択的照射は、局所領域に７日あたり５日、すなわち２１日サイクルの第１～５日、第８～１２日及び第１５～１９日のそれぞれで１フラクションとしてフラクションで投与され、それぞれフラクションは、１．６グレイの放射線を有する、態様（ｋ）の方法。
（ｍ）化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、シスプラチン又はカルボプラチン及びＩＭＲＴが投与される日において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、最初に投与され、それに続いて、シスプラチン又はカルボプラチンは、投与され、それに続いて、ＩＭＲＴは、投与される、態様（ｌ）の方法。
（ｎ）シスプラチンは、少なくとも第１のサイクルにわたって投与され、シスプラチン関連毒性又は有害作用に直面した場合、シスプラチンの投与量は、例えば、以前の投与量から２５％減少され得るか、又はシスプラチンは、カルボプラチンに切り替えられ得る、態様（ａ）～（ｍ）のいずれかの方法。シスプラチン関連毒性又は有害事象がシスプラチン投与量の減少後に残っている場合、シスプラチンの投与量は、さらに減少され得るか、又はシスプラチンは、カルボプラチンに切り替えられ得る。
（ｏ）化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、シスプラチン又はカルボプラチン及びＩＭＲＴは、そのような併用療法の２１日の３回のサイクルにわたって投与される、態様（ｍ）又は（ｎ）の方法。
（ｐ）併用療法の３サイクルの最後に、化合物Ａは、単独療法として、シスプラチン、カルボプラチン及びＩＭＲＴのいずれの投与もなしに、２１日の少なくとも１回のサイクルにわたって投与され、化合物Ａは、２１日の少なくとも１回のサイクルの第１日～第１４日に投与される、態様（ｏ）の方法。
（ｑ）患者は、以下の基準の１つ以上を満たす、態様（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）又は（ｐ）の方法：
（ｉ）ヒト患者は、特に１０パックイヤー以上の能動喫煙歴を有すること；
（ｉｉ）ヒト患者は、１週間あたり平均で２１個以上の飲料を摂取するアルコールの大量摂取者であること；
（ｉｉｉ）ヒト患者は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の既往歴を有さないこと；
（ｉｖ）ヒト患者は、全身性治療を要する、ウイルス、及び／又は細菌、及び／又は真菌感染などの他の感染を有さないこと；
（ｖ）ヒト患者は、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）医薬品による継続治療を要する、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群又は重症で広範囲の乾癬などの活動性でコントロール不良の炎症性疾患を有さないこと、
（ｖｉ）ヒト患者は、心血管機能障害又は臨床的に重要な心血管疾患を有さないこと；
（ｖｉｉ）ヒト患者は、連続的又は断続的な酸素供給を要する症候性肺疾患を有さないこと；
（ｖｉｉｉ）ヒト患者は、Ｂ又はＣのチャイルド・ピュースコアを示す非代償性又は症候性の肝硬変を有さないこと；
（ｉｘ）ヒト患者は、米国癌合同委員会（「ＡＪＣＣ」）ＴＮＭステージングバージョン７．０（２０１０）又は８．０（２０１８）によるステージＩＩＩ、ＩＶＡ又はＩＶＢである頭頸部の局所進行性扁平上皮癌を患っていること。ＴＮＭステージングシステムは、腫瘍（Ｔ）の程度、リンパ節（Ｎ）への広がりの程度及び転移（Ｍ）の存在に基づいている；
（ｘ）ヒト患者又はＬＡ－ＳＣＣＨＮは、ｐ５３遺伝子の１つ以上の変異を有すること。
（ａ）局所進行性扁平上皮癌を有するヒト患者を治療する方法であって、患者に化合物Ａ又は薬学的に許容できる塩、シスプラチン又はカルボプラチン及びＩＭＲＴを２１日の少なくとも１回のサイクルにわたって投与することを含む方法。
（ｂ）化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、２１日の少なくとも１回のサイクルの第１日～第１４日において、１日あたり１００ｍｇ以上～１日あたり２００ｍｇ以下の、その遊離塩基としての化合物Ａに対応する投与量で投与される、態様（ａ）の方法。
（ｃ）化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、１日あたり２００ｍｇの、その遊離塩基としての化合物Ａに対応する投与量で投与される、態様（ｂ）の方法。
（ｄ）化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、最初に、１日あたり２００ｍｇの、その遊離塩基としての化合物Ａに対応する投与量で少なくとも１回投与され、その後、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、１日あたり１５０ｍｇ又は１日あたり１００ｍｇの、その遊離塩基としての化合物Ａに対応する減らされた投与量で少なくとも１回投与される、態様（ｂ）又は（ｃ）の方法。
（ｅ）化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、少なくとも１時間の絶食後に投与される、態様（ｂ）、（ｃ）又は（ｄ）の方法。
（ｆ）化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩が投与され、それに少なくとも１時間の絶食が続く、態様（ｅ）の方法。
（ｇ）、シスプラチンは、２１日の少なくとも１回のサイクルの第２日に１日あたり５０ｍｇ／ｍ２以上～１日あたり１００ｍｇ／ｍ２以下の投与量で投与される、態様（ｆ）の方法。
（ｈ）シスプラチンは、１日あたり１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される、態様（ｇ）の方法。
（ｉ）シスプラチンは、最初に、１日あたり１００ｍｇ／ｍ２の投与量で少なくとも１回投与され、その後、シスプラチンは、１日あたり５０ｍｇ／ｍ２又は１日あたり７５ｍｇ／ｍ２の減らされた投与量で少なくとも１回投与される、態様（ｇ）又は（ｈ）の方法。
（ｊ）シスプラチンは、静脈内注入により、少なくとも９０分の期間にわたって投与される、態様（ｇ）、（ｈ）又は（ｉ）の方法。
（ｋ）ＩＭＲＴは、肉眼的腫瘍体積に７日あたり５日、すなわち２１日サイクルの第１～５日、第８～１２日及び第１５～１９日のそれぞれで１フラクションとしてフラクションで投与され、それぞれのフラクションは、２．０グレイの放射線を有する、態様（ｊ）の方法。
（ｌ）選択的照射は、局所領域に７日あたり５日、すなわち２１日サイクルの第１～５日、第８～１２日及び第１５～１９日のそれぞれで１フラクションとしてフラクションで投与され、それぞれフラクションは、１．６グレイの放射線を有する、態様（ｋ）の方法。
（ｍ）化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、シスプラチン又はカルボプラチン及びＩＭＲＴが投与される日において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、最初に投与され、それに続いて、シスプラチン又はカルボプラチンは、投与され、それに続いて、ＩＭＲＴは、投与される、態様（ｌ）の方法。
（ｎ）シスプラチンは、少なくとも第１のサイクルにわたって投与され、シスプラチン関連毒性又は有害作用に直面した場合、シスプラチンの投与量は、例えば、以前の投与量から２５％減少され得るか、又はシスプラチンは、カルボプラチンに切り替えられ得る、態様（ａ）～（ｍ）のいずれかの方法。シスプラチン関連毒性又は有害事象がシスプラチン投与量の減少後に残っている場合、シスプラチンの投与量は、さらに減少され得るか、又はシスプラチンは、カルボプラチンに切り替えられ得る。
（ｏ）化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩、シスプラチン又はカルボプラチン及びＩＭＲＴは、そのような併用療法の２１日の３回のサイクルにわたって投与される、態様（ｍ）又は（ｎ）の方法。
（ｐ）併用療法の３サイクルの最後に、化合物Ａは、単独療法として、シスプラチン、カルボプラチン及びＩＭＲＴのいずれの投与もなしに、２１日の少なくとも１回のサイクルにわたって投与され、化合物Ａは、２１日の少なくとも１回のサイクルの第１日～第１４日に投与される、態様（ｏ）の方法。
（ｑ）患者は、以下の基準の１つ以上を満たす、態様（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）又は（ｐ）の方法：
（ｉ）ヒト患者は、特に１０パックイヤー以上の能動喫煙歴を有すること；
（ｉｉ）ヒト患者は、１週間あたり平均で２１個以上の飲料を摂取するアルコールの大量摂取者であること；
（ｉｉｉ）ヒト患者は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の既往歴を有さないこと；
（ｉｖ）ヒト患者は、全身性治療を要する、ウイルス、及び／又は細菌、及び／又は真菌感染などの他の感染を有さないこと；
（ｖ）ヒト患者は、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）医薬品による継続治療を要する、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群又は重症で広範囲の乾癬などの活動性でコントロール不良の炎症性疾患を有さないこと、
（ｖｉ）ヒト患者は、心血管機能障害又は臨床的に重要な心血管疾患を有さないこと；
（ｖｉｉ）ヒト患者は、連続的又は断続的な酸素供給を要する症候性肺疾患を有さないこと；
（ｖｉｉｉ）ヒト患者は、Ｂ又はＣのチャイルド・ピュースコアを示す非代償性又は症候性の肝硬変を有さないこと；
（ｉｘ）ヒト患者は、米国癌合同委員会（「ＡＪＣＣ」）ＴＮＭステージングバージョン７．０（２０１０）又は８．０（２０１８）によるステージＩＩＩ、ＩＶＡ又はＩＶＢである頭頸部の局所進行性扁平上皮癌を患っていること。ＴＮＭステージングシステムは、腫瘍（Ｔ）の程度、リンパ節（Ｎ）への広がりの程度及び転移（Ｍ）の存在に基づいている；
（ｘ）ヒト患者又はＬＡ－ＳＣＣＨＮは、ｐ５３遺伝子の１つ以上の変異を有すること。
【0224】
例えば、上記段落の項目（ａ）～（ｏ）及び（ｑ）に明示された治療は、本明細書で上述される第１及び第２のレジメンを含む治療中、第１の治療レジメンとして組み込まれ得る。
【0225】
実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連するいくつかの態様において、ＩＡＰアンタゴニスト及び特に化合物Ａによる治療は、アポトーシス（プログラムされた細胞死）を促進し、抗腫瘍免疫を助長することにより、腫瘍細胞がＣＲＴに対して感受性を有するように使用できる。
【0226】
実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連するいくつかの態様において、ＩＡＰアンタゴニスト及び特に化合物Ａによる治療は、一緒に投与される場合に化学放射線療法（ＣＲＴ）の有効性を最適化するように使用され得る。
【0227】
局所進行性扁平上皮癌を有するヒト患者を治療する方法であって、それを必要とするヒト患者にアポトーシス阻害タンパク質（「ＩＡＰ」）アンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）を投与することを含み、実施形態Ａ及びＢのいずれかの態様のいずれかの第１のレジメンに関して上述されたレジメンからなる方法も本明細書に提供される。
【0228】
例えば実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連する、本明細書に記載される方法のいずれの態様においても、特定の毒性又は有害事象に直面する場合、そのような毒性又は有害事象に対応し、表４又は表５若しくは６中の「アクション」として列記されているあらゆる治療修飾は、そのような方法の特徴のいずれとも組み合わされ得る。例えば、実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連する、本明細書に記載される方法のいずれの態様においても、２つ以上の特定の毒性又は有害事象に直面する場合、そのような毒性又は有害事象に対応し、表４又は表５若しくは６中の「アクション」として列記されているあらゆるそれぞれの治療修飾は、そのような方法の特徴のいずれとも組み合わされ得る。
【0229】
ＩＩＩ．患者
実施形態Ａに従って治療できる患者は、下記に説明される。
実施形態Ａに従って治療できる患者は、下記に説明される。
【0230】
上記方法のいくつかの態様において、ヒト患者は、能動喫煙歴を有する。上記方法のいくつかの態様において、ヒト患者は、アルコールの大量摂取者である。
【0231】
上記方法のいくつかの態様において、ヒト患者は、局所進行性扁平上皮癌の治療（例えば、手術、化学療法、放射線療法、免疫療法）を以前に受けていない。上記方法のいくつかの態様において、ヒト患者は、局所進行性扁平上皮癌以外の癌（例えば、乳癌、リンパ腫）の治療（例えば、手術、化学療法、放射線療法、免疫療法）を以前に受けている。上記方法のいくつかの態様において、ヒト患者は、局所進行性扁平上皮癌の外科的治療を以前に受けているが、別の種類の治療（例えば、化学療法、放射線療法、免疫療法）を受けていない。上記方法のいくつかの態様において、ヒト患者は、頭部又は頸部以外に位置する局所進行性扁平上皮癌の治療（例えば、手術、化学療法、放射線療法、免疫療法）を以前に受けている。
【0232】
上記方法のいくつかの態様において、局所進行性扁平上皮癌は、手術不可能である。上記方法のいくつかの態様において、局所進行性扁平上皮癌は、米国癌合同委員会１９９８ステージングシステムによるステージＩＩＩ、ステージＩＶＡ又はステージＩＶＢである。
【0233】
上記方法のいくつかの態様において、患者は、頭頸部領域の局所進行性扁平上皮癌を有する。上記方法のいくつかの態様において、頭頸部領域の局所進行性扁平上皮癌は、手術不可能である。上記方法のいくつかの態様において、頭頸部領域の局所進行性扁平上皮癌は、口腔、中咽頭、喉頭及び下咽頭からなる群から選択される。上記方法のいくつかの態様において、頭頸部領域の局所進行性扁平上皮癌は、中咽頭癌である。上記方法のいくつかの態様において、中咽頭癌は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染（ｐ１６免疫組織化学染色（ＩＨＣ）により決定される）と無関係である。上記方法のいくつかの態様において、中咽頭癌は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染（ｐ１６免疫組織化学染色（ＩＨＣ）により決定される）と関係している。上記方法のいくつかの態様において、頭部又は頸部の局所進行性扁平上皮癌は、米国癌合同委員会１９９８ステージングシステムによるステージＩＩＩ、ステージＩＶＡ又はステージＩＶＢである。
【0234】
実施形態Ｂに従って治療できる患者は、下記に説明される。
【0235】
上記方法のいくつかの態様において、ヒト患者は、能動喫煙歴を有する。上記方法のいくつかの態様において、ヒト患者は、アルコールの大量摂取者である。上記方法のいくつかの態様において、ヒト患者は、ＨＰＶ陰性ＯＰＣを有する。上記方法のいくつかの態様において、ヒト患者は、能動喫煙歴を有し、アルコールの大量摂取者であり、及び／又はＨＰＶ陰性ＯＰＣを有する。
【0236】
上記方法のいくつかの態様において、ヒト患者は、局所進行性扁平上皮癌の治療（例えば、手術、化学療法、放射線療法、免疫療法）を以前に受けていない。上記方法のいくつかの態様において、ヒト患者は、局所進行性扁平上皮癌以外の癌（例えば、乳癌、リンパ腫）の治療（例えば、手術、化学療法、放射線療法、免疫療法）を以前に受けている。上記方法のいくつかの態様において、ヒト患者は、局所進行性扁平上皮癌の外科的治療を以前に受けているが、別の種類の治療（例えば、化学療法、放射線療法、免疫療法）を受けていない。上記方法のいくつかの態様において、ヒト患者は、頭部又は頸部以外に位置する局所進行性扁平上皮癌の治療（例えば、手術、化学療法、放射線療法、免疫療法）を以前に受けている。
【0237】
上記方法のいくつかの態様において、局所進行性扁平上皮癌は、手術不可能である。上記方法のいくつかの態様において、局所進行性扁平上皮癌は、米国癌合同委員会１９９８ステージングシステムによるステージＩＩＩ、ステージＩＶＡ又はステージＩＶＢである。
【0238】
上記方法のいくつかの態様において、ヒト患者は、頭頸部領域の局所進行性扁平上皮癌を有する。上記方法のいくつかの態様において、頭頸部領域の局所進行性扁平上皮癌は、手術不可能である。上記方法のいくつかの態様において、頭頸部領域の局所進行性扁平上皮癌は、中咽頭、喉頭及び下咽頭からなる群から選択される。上記方法のいくつかの態様において、頭頸部領域の局所進行性扁平上皮癌は、中咽頭癌である。上記方法のいくつかの態様において、中咽頭癌は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染（ｐ１６免疫組織化学染色（ＩＨＣ）により決定される）と無関係である。上記方法のいくつかの態様において、中咽頭癌は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染（ｐ１６免疫組織化学染色（ＩＨＣ）により決定される）と関係している。上記方法のいくつかの態様において、頭部又は頸部の局所進行性扁平上皮癌は、米国癌合同委員会１９９８ステージングシステムによるステージＩＩＩ、ステージＩＶＡ又はステージＩＶＢである。
【0239】
実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連するいくつかの態様において、ヒト患者は、１０パックイヤーの能動喫煙歴を有する。いくつかの態様において、ヒト患者は、１週間あたり平均で２１個の飲料を摂取するアルコールの大量摂取者である。いくつかの態様において、ヒト患者は、１０パックイヤーの能動喫煙歴を有し、及び／又は１週間あたり平均で２１個の飲料を摂取するアルコールの大量摂取者である。
【0240】
実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連するいくつかの態様において、ヒト患者は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の既往歴を有さない。
【0241】
実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連するいくつかの態様において、ヒト患者は、全身治療を要する、ウイルス、及び／又は細菌、及び／又は真菌感染などの他の感染を有さない。
【0242】
実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連するいくつかの態様において、ヒト患者は、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）医薬品による継続治療を要する、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群又は重症で広範囲の乾癬などの活動性でコントロール不良の炎症性疾患を有さない。
【0243】
実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連するいくつかの態様において、ヒト患者は、下記のいずれかを含む心血管機能障害又は臨床的に重要な心血管疾患を有さない：
ａ．コントロール不良又は症候性の虚血性心筋症の継続又は既往歴、
ｂ．既知の左室駆出率＜５０％、左心室肥大、心室性不整脈、徐脈（心拍数＜５０ｂｐｍ）、
ｃ．心筋梗塞又は重度／不安定狭心症の既往歴、
ｄ．ニューヨーク心臓協会（New York Heart Association）グレード≧３鬱血性心不全、
ｅ．先天性ＱＴ延長症候群、
ｆ．ＱＴ延長症候群の家族歴、
ｇ．症候性肺動脈塞栓症、
ｈ．一過性虚血発作又は卒中の継続又は既知の既往歴、
ｉ．フリデリシア式を使用するＱＴｃ（ＱＴｃＦ）間隔 男性では＞４５０ｍｓ及び女性では＞４７０ｍｓ。
ａ．コントロール不良又は症候性の虚血性心筋症の継続又は既往歴、
ｂ．既知の左室駆出率＜５０％、左心室肥大、心室性不整脈、徐脈（心拍数＜５０ｂｐｍ）、
ｃ．心筋梗塞又は重度／不安定狭心症の既往歴、
ｄ．ニューヨーク心臓協会（New York Heart Association）グレード≧３鬱血性心不全、
ｅ．先天性ＱＴ延長症候群、
ｆ．ＱＴ延長症候群の家族歴、
ｇ．症候性肺動脈塞栓症、
ｈ．一過性虚血発作又は卒中の継続又は既知の既往歴、
ｉ．フリデリシア式を使用するＱＴｃ（ＱＴｃＦ）間隔 男性では＞４５０ｍｓ及び女性では＞４７０ｍｓ。
【0244】
実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連するいくつかの態様において、ヒト患者は、連続的又は断続的な酸素供給を要する症候性肺疾患を有さない。
【0245】
実施形態Ａ又は実施形態Ｂと関連するいくつかの態様において、ヒト患者は、チャイルド・ピュースコアＢ又はＣの非代償性又は症候性の肝硬変を有さない。いくつかの態様において、ヒト患者は、チャイルド・ピュースコアＢの非代償性又は症候性の肝硬変を有さない。
【0246】
例えば、実施形態Ａ又はＢと関連する、本明細書に記載される方法と関連するいくつかの態様において、ヒト患者は、米国癌合同委員会（「ＡＪＣＣ」）ＴＮＭステージングバージョン７．０（２０１０）又は８．０（２０１８）によるステージＩＩＩ、ＩＶＡ又はＩＶＢである頭頸部の局所進行性扁平上皮癌を患っている。ＴＮＭステージングシステムは、腫瘍（Ｔ）の程度、リンパ節（Ｎ）への広がりの程度及び転移（Ｍ）の存在に基づいている。
【0247】
実施形態Ａ又はＢと関連するいくつかの態様において、ヒト患者又はＬＡ－ＳＣＣＨＮは、ｐ５３遺伝子の１つ以上の変異を有する。
【0248】
ＩＶ．医薬組成物
実施形態Ａの医薬組成物は、下記に説明される。
実施形態Ａの医薬組成物は、下記に説明される。
【0249】
上記方法のいくつかの態様において、化合物Ａは、遊離塩基形態である。上記方法のいくつかの態様において、化合物Ａは、薬学的に許容できる塩である。上記方法のいくつかの態様において、化合物Ａは、酢酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、リンゴ酸塩、臭化水素酸塩、トシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－アセチルグリシン、アスコルビン酸塩、ブタネート、エタン－１，２－ジスルホン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコロン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、イセチオン酸塩、ケトグルタル酸塩、マロン酸塩、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、セバシン酸塩及びコハク酸塩からなる群から選択される薬学的に許容できる塩形態である。上記方法のいくつかの態様において、薬学的に許容できる形態は、硫酸塩、トシル酸塩、ゲンチジン酸塩、塩酸塩、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、ラウリル硫酸塩、キシナホ酸塩及びパモ酸塩からなる群から選択される。
【0250】
上記方法のいくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、経口投与される。上記方法のいくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、固体剤形として投与される。上記方法のいくつかの態様において、固体剤形は、カプセル又は錠剤である。
【0251】
上記方法のいくつかの態様において、固体剤形は、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ又は約５００ｍｇの、その遊離塩基としての化合物Ａに対応する量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を含む。薬学的に許容できる塩としての化合物Ａの量は、固体剤形に含まれる塩形態の重量に基づいて調整されるであろう。
【0252】
上記方法のいくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、溶液として投与される。上記方法のいくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、水溶液として投与される。上記方法のいくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、経鼻胃管、経皮内視鏡的胃瘻管又は経皮内視鏡的空腸瘻管を介して経口投与される。
【0253】
上記方法のいくつかの態様において、溶液（例えば水溶液）は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、その遊離塩基としての化合物Ａに基づいて約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ又は約１０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。上記方法のいくつかの態様において、溶液（例えば水溶液）は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、その遊離塩基として化合物Ａに基づいて約１０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ又は約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。上記方法のいくつかの態様において、溶液（例えば水溶液）は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、その遊離塩基としての化合物Ａに基づいて約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
【0254】
上記方法のいくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、１投与量として１日あたり１回投与される。上記方法のいくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、１日あたり１、２、３又は４回投与される複数の投与量に分割される。
【0255】
実施形態Ｂの医薬組成物は、下記に説明される。
【0256】
上記方法のいくつかの態様において、化合物Ａは、遊離塩基形態である。上記方法のいくつかの態様において、化合物Ａは、薬学的に許容できる塩である。上記方法のいくつかの態様において、化合物Ａは、酢酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メシル酸塩、リンゴ酸塩、臭化水素酸塩、トシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－アセチルグリシン、アスコルビン酸塩、ブタネート、エタン－１，２－ジスルホン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコロン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、イセチオン酸塩、ケトグルタル酸塩、マロン酸塩、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、セバシン酸塩及びコハク酸塩からなる群から選択される薬学的に許容できる塩形態である。上記方法のいくつかの態様において、薬学的に許容できる形態は、硫酸塩、トシル酸塩、ゲンチジン酸塩、塩酸塩、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、ラウリル硫酸塩、キシナホ酸塩及びパモ酸塩からなる群から選択される。
【0257】
上記方法のいくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、経口投与される。上記方法のいくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、固体剤形として投与される。上記方法のいくつかの態様において、固体剤形は、カプセル又は錠剤である。
【0258】
上記方法のいくつかの態様において、固体剤形は、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ又は約５００ｍｇの、その遊離塩基としての化合物Ａに対応する量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を含む。薬学的に許容できる塩としての化合物Ａの量は、固体剤形に含まれる塩形態の重量に基づいて調整されるであろう。
【0259】
上記方法のいくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、溶液として投与される。上記方法のいくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、水溶液として投与される。上記方法のいくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、経鼻胃管、経皮内視鏡的胃瘻管又は経皮内視鏡的空腸瘻管を介して経口投与される。
【0260】
上記方法のいくつかの態様において、溶液（例えば水溶液）は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、その遊離塩基としての化合物Ａに基づいて約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ又は約１０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。上記方法のいくつかの態様において、溶液（例えば水溶液）は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、その遊離塩基として化合物Ａに基づいて約１０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ又は約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。上記方法のいくつかの態様において、溶液（例えば水溶液）は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、その遊離塩基としての化合物Ａに基づいて約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
【0261】
上記方法のいくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、１投与量として１日あたり１回投与される。上記方法のいくつかの態様において、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩は、１日あたり１、２、３又は４回投与される複数の投与量に分割される。
【0262】
Ｖ．医薬的用途及びキット
本発明のいくつかの態様において、本発明に記載される方法（例えば、実施形態Ａ及びＢに記載されるもの）のいずれかによって局所進行性扁平上皮癌を治療する医薬品の製造における、アポトーシス阻害タンパク質（「ＩＡＰ」）アンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）の使用が本明細書に提供される。
本発明のいくつかの態様において、本発明に記載される方法（例えば、実施形態Ａ及びＢに記載されるもの）のいずれかによって局所進行性扁平上皮癌を治療する医薬品の製造における、アポトーシス阻害タンパク質（「ＩＡＰ」）アンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）の使用が本明細書に提供される。
【0263】
いくつかの態様において、医薬品は、固体剤形である。いくつかの態様において、固体剤形は、カプセル又は錠剤である。いくつかの態様において、固体剤形は、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ又は約５００ｍｇの、その遊離塩基としての化合物Ａに対応する量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を含む。薬学的に許容できる塩としての化合物Ａの量は、固体剤形に含まれる塩形態の重量に基づいて調整されるであろう。
【0264】
いくつかの態様において、医薬品は、溶液であるか、又は使用前に溶液に製剤できる。いくつかの態様において、溶液は、水溶液である。いくつかの態様において、溶液は、経鼻胃管、経皮内視鏡的胃瘻管又は経皮内視鏡的空腸瘻管を介して経口投与される。いくつかの態様において、溶液は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、その遊離塩基としての化合物Ａに基づいて約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ又は約１０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。いくつかの態様において、溶液は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、その遊離塩基としての化合物Ａに基づいて約１０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ又は約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。いくつかの態様において、溶液は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、その遊離塩基としての化合物Ａに基づいて約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
【0265】
（ａ）アポトーシス阻害タンパク質（「ＩＡＰ」）アンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）を含む第１の医薬組成物；及び
（ｂ）本発明に記載される方法（例えば、実施形態Ａ及びＢに記載されるもの）のいずれかによって局所進行性扁平上皮癌を治療するための第１の医薬組成物の使用を指示する添付文書（insert)）
を含むキットも本明細書に提供される。
（ｂ）本発明に記載される方法（例えば、実施形態Ａ及びＢに記載されるもの）のいずれかによって局所進行性扁平上皮癌を治療するための第１の医薬組成物の使用を指示する添付文書（insert)）
を含むキットも本明細書に提供される。
【0266】
いくつかの態様において、第１の医薬組成物は、固体剤形である。いくつかの態様において、固体剤形は、カプセル又は錠剤である。いくつかの態様において、固体剤形は、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ又は約５００ｍｇの、その遊離塩基としての化合物Ａに対応する量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を含む。薬学的に許容できる塩としての化合物Ａの量は、固体剤形に含まれる塩形態の重量に基づいて調整されるであろう。
【0267】
いくつかの態様において、第１の医薬組成物は、溶液であるか、又は使用前に溶液に製剤できる。いくつかの態様において、溶液は、水溶液である。いくつかの態様において、溶液は、経鼻胃管、経皮内視鏡的胃瘻管又は経皮内視鏡的空腸瘻管を介して経口投与される。いくつかの態様において、溶液は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、その遊離塩基としての化合物Ａに基づいて約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ又は約１０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。いくつかの態様において、溶液は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、その遊離塩基としての化合物Ａに基づいて約１０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ又は約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。いくつかの態様において、溶液は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、その遊離塩基としての化合物Ａに基づいて約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
【0268】
いくつかの態様において、キットは、（ｃ）本発明に記載される白金系化学療法薬（例えば、実施形態Ａ及びＢに記載されるもの）を含む第２の医薬組成物をさらに含む。いくつかの態様において、添付文書は、本発明に記載される方法（例えば、実施形態Ａ及びＢに記載されるもの）のいずれかによって局所進行性扁平上皮癌を治療するための第２の医薬組成物の使用をさらに指示する。
【0269】
アポトーシス阻害タンパク質（「ＩＡＰ」）アンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）が白金系化学療法薬と組み合わせて投与される、局所進行性扁平上皮癌を治療するための医薬品の製造における、ＩＡＰアンタゴニストの使用も本明細書に提供される。局所進行性扁平上皮癌を治療するためのキットであって、上述の項目（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含むキットの製造における、ＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）の白金系化学療法薬と一緒の使用も本明細書に提供される。局所進行性扁平上皮癌を治療するための、ＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）と白金系化学療法薬の組合せも本明細書に提供される。
【0270】
いくつかの態様において、ＩＡＰアンタゴニスト（例えば、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩）は、実施形態Ａ及びＢのいずれかの態様のいずれかの第１のレジメンにおいて、それに関して上述された通り投与される。
【0271】
いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、実施形態Ａ及びＢに記載される白金系化学療法薬からなる群から選択される。いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、シスプラチンである。いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、カルボプラチンである。いくつかの態様において、白金系化学療法薬は、実施形態Ａ及びＢのいずれかの態様のいずれかの第１のレジメンにおいて、それに関して上述された通り投与される。
【0272】
いくつかの態様において、組合せは、放射線をさらに含む。いくつかの態様において、放射線は、強度変調放射線療法（「ＩＭＲＴ」）である。いくつかの態様において、放射線は、実施形態Ａ及びＢのいずれかの態様のいずれかの第１のレジメンにおいて、それに関して上述された通り投与される。
【0273】
いくつかの態様において、化合物Ａの医薬品は、固体剤形である。いくつかの態様において、固体剤形は、カプセル又は錠剤である。いくつかの態様において、固体剤形は、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ又は約５００ｍｇの、その遊離塩基としての化合物Ａに対応する量の化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を含む。薬学的に許容できる塩としての化合物Ａの量は、固体剤形に含まれる塩形態の重量に基づいて調整されるであろう。いくつかの態様において、化合物Ａの医薬品は、溶液であるか、又は使用前に溶液に製剤できる。いくつかの態様において、溶液は、水溶液である。いくつかの態様において、溶液は、経鼻胃管、経皮内視鏡的胃瘻管又は経皮内視鏡的空腸瘻管を介して経口投与される。いくつかの態様において、溶液は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、その遊離塩基としての化合物Ａに基づいて約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ又は約１０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。いくつかの態様において、溶液は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、その遊離塩基としての化合物Ａに基づいて約１０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ又は約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。いくつかの態様において、溶液は、化合物Ａ又はその薬学的に許容できる塩を、その遊離塩基としての化合物Ａに基づいて約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
【実施例】
【0274】
本明細書に記載される実施例及び態様が説明のみを目的としており、それに照らした種々の改変形態又は変更形態が、当業者にとって示唆されるであろうこと及びそれらが本願の趣旨及び範囲内に含まれることが理解される。
【0275】
実施例１
頭頸部の局所進行性扁平上皮癌（ＬＡ－ＳＣＣＨＮ）を有する対象における同時化学放射線療法（ＣＲＴ）と組み合わせたDebio 1143の最大耐用量（ＭＴＤ）を決定した。
頭頸部の局所進行性扁平上皮癌（ＬＡ－ＳＣＣＨＮ）を有する対象における同時化学放射線療法（ＣＲＴ）と組み合わせたDebio 1143の最大耐用量（ＭＴＤ）を決定した。
【0276】
さらに、各Debio 1143用量段階（ＤＬ）及び全体に関して、この実施例の変形形態１によると、
（ａ）同時ＣＲＴと組み合わせたDebio 1143の安全性プロファイルを評価し；
（ｂ）試験集団における、同時ＣＲＴと組み合わせたDebio 1143の推奨用量（ＲＤ）の抗腫瘍活性を評価した。
この実施例の変形形態２において、以下の項目（ｃ）～（ｆ）を、変形形態１の項目（ａ）及び（ｂ）に加えて調査し：
（ｃ）放射線療法と組み合わせて投与した場合のDebio 1143及びシスプラチンの薬物動態（ＰＫ）並びにシスプラチンと組み合わせたDebio 1143の薬物間相互作用の可能性を調査し；
（ｄ）同時ＣＲＴと組み合わせたDebio 1143活性の薬力学（ＰＤｙ）バイオマーカーを調査し；
（ｅ）ＰＫ／ＰＤｙ、ＰＫ／効能、ＰＫ／安全性、ＰＤｙ／効能及びＰＤｙ／安全性関係並びにDebio 1143のＰＫに影響し得る薬理遺伝学的（ＰＧｘ）因子を調査し；及び
（ｆ）薬理ゲノミクス及び腫瘍ＰＧｘ因子を調査した。
（ａ）同時ＣＲＴと組み合わせたDebio 1143の安全性プロファイルを評価し；
（ｂ）試験集団における、同時ＣＲＴと組み合わせたDebio 1143の推奨用量（ＲＤ）の抗腫瘍活性を評価した。
この実施例の変形形態２において、以下の項目（ｃ）～（ｆ）を、変形形態１の項目（ａ）及び（ｂ）に加えて調査し：
（ｃ）放射線療法と組み合わせて投与した場合のDebio 1143及びシスプラチンの薬物動態（ＰＫ）並びにシスプラチンと組み合わせたDebio 1143の薬物間相互作用の可能性を調査し；
（ｄ）同時ＣＲＴと組み合わせたDebio 1143活性の薬力学（ＰＤｙ）バイオマーカーを調査し；
（ｅ）ＰＫ／ＰＤｙ、ＰＫ／効能、ＰＫ／安全性、ＰＤｙ／効能及びＰＤｙ／安全性関係並びにDebio 1143のＰＫに影響し得る薬理遺伝学的（ＰＧｘ）因子を調査し；及び
（ｆ）薬理ゲノミクス及び腫瘍ＰＧｘ因子を調査した。
【0277】
スクリーニング期中、対象を評価し、米国癌合同委員会（「ＡＪＣＣ」）１９９８ステージングシステムを使用してステージ分けした。対象は、未手術の以前に治療されていないステージＩＩＩ、ステージＩＶＡ又はステージＩＶＢ ＬＡ－ＳＣＣＨＮ（米国癌合同委員会１９９８ステージングシステム、Ｔ≧２、Ｎ０－３ Ｍ０による）を有した。
【0278】
漸増する投与量のDebio 1143をＣＲＴに加えた。Debio 1143を、１４日間３週間ごとに（第１～１４日、第２２～３５日及び第４３～５６日）毎日経口投与した。この組合せ試験でのDebio 1143の開始投与量は、１４日にわたり２１日ごとに１００ｍｇ／日であった。開始用量段階でのDebio 1143の合計の投与された投与量は、１サイクルあたり１４００ｍｇであった。Debio 1143による治療は、放射線療法（ＲＴ）が早い段階で中止された場合、永続的に中止した。Debio 1143治療は、シスプラチンが中止された場合継続した。
【0279】
静脈内シスプラチンを１時間にわたって１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与した（３サイクルにわたり － 第２日、第２３日及び第４４日）。シスプラチンを照射前に与えた。水分補給及び鎮吐剤を、標準治療に従って送達した。原発腫瘍への標準的な分割放射線療法を、１週間あたり５日間７０Ｇｙの総線量まで１日あたりのフラクション２Ｇｙで７週間にわたり毎日送達した。臨床的に腫瘍により侵襲されていない節部分は、５０Ｇｙの総線量を受けた。
【0280】
放射線療法を最長で１０日間完全に中断して、放射線化学療法毒性の消散／改善を可能にした。
【0281】
試験参加のほとんどの対象は、非常に進行した段階であり、大量摂取の喫煙歴を有し、ほぼ９０％のＯＰＣは、ＨＰＶ－ｐ１６陰性状態であった。
【0282】
Debio 1143の最大耐用量は、２００ｍｇであった。Debio 1143は、ＣＲＴ＋プラセボに対して、高リスクＬＡ－ＳＣＣＨＮ対象において効能を有意に改善する。Debio 1143は、標準的なＣＲＴへのかなりの追加の毒性なしに、予測可能で管理可能な安全性プロファイルも示した。Debio 1143による治療への良好な全体的コンプライアンスが観察された。
【0283】
実施例２
二重盲検ランダム化プラセボ対照第ＩＩ相試験を実施した。試験において、頭頸部の局所進行性扁平上皮癌を有する９６人の対象を、プラセボ＋ＣＲＴアーム又はDebio 1143＋ＣＲＴアームにランダムに割り付けた。９６人の患者をランダム化し、９５人を治療した。Debio 1143アームに割り付けられた対象は、２００ｍｇ／日を、１４日間３週間ごとに（第１～１４日、第２２～３５日及び第４３～５６日（３週間ごとに３サイクルまで））毎日経口服用した。全対象は、１００ｍｇ／ｍ２シスプラチンを、各３週サイクルの第２日に（３サイクルまで）、放射線療法（ＲＴ）と併用して服用した。対象は、肉眼的腫瘍体積（ＧＴＶ）に送達される２Ｇｙ／１日、５日／週で７週間、７０Ｇｙまで、及び適格なリンパ節に局所的に５０Ｇｙの標準的な分割ＲＴも受けた。
二重盲検ランダム化プラセボ対照第ＩＩ相試験を実施した。試験において、頭頸部の局所進行性扁平上皮癌を有する９６人の対象を、プラセボ＋ＣＲＴアーム又はDebio 1143＋ＣＲＴアームにランダムに割り付けた。９６人の患者をランダム化し、９５人を治療した。Debio 1143アームに割り付けられた対象は、２００ｍｇ／日を、１４日間３週間ごとに（第１～１４日、第２２～３５日及び第４３～５６日（３週間ごとに３サイクルまで））毎日経口服用した。全対象は、１００ｍｇ／ｍ２シスプラチンを、各３週サイクルの第２日に（３サイクルまで）、放射線療法（ＲＴ）と併用して服用した。対象は、肉眼的腫瘍体積（ＧＴＶ）に送達される２Ｇｙ／１日、５日／週で７週間、７０Ｇｙまで、及び適格なリンパ節に局所的に５０Ｇｙの標準的な分割ＲＴも受けた。
【0284】
試験の主要評価項目は、ＣＲＴ後１８か月での局所制御率（ＬＲＣ）であった。主な副次的評価項目としては、ＰＦＳ、ＬＲＣの継続期間、全生存期間、オッズ比（ＯＲ）並びにＣＲＴ完了後３及び６か月でのＣＲがあった。
【0285】
主な組入れ基準は、下記の通りであった：
・以前に治療されていない、手術不可能な（切除不能）、ＡＪＣＣ ＴＮＭステージングバージョン７．０（２０１０）によるステージＩＩＩ、ステージＩＶＡ又はステージＩＶＢ
・口腔、下咽頭、喉頭又は中咽頭のＬＡ－ＳＣＣＨＮ（ＨＰＶ／ｐ１６陰性又は陽性の両方）
・大量摂取の喫煙歴（＞１０パックイヤー）
・陰性ＨＩＶ／ＨＢＶ／ＨＣＶ
・米国東海岸癌臨床試験グループ（Eastern Cooperative Oncology Group）（ＥＣＯＧ）によるパフォーマンスステータス＝０又は１。
・以前に治療されていない、手術不可能な（切除不能）、ＡＪＣＣ ＴＮＭステージングバージョン７．０（２０１０）によるステージＩＩＩ、ステージＩＶＡ又はステージＩＶＢ
・口腔、下咽頭、喉頭又は中咽頭のＬＡ－ＳＣＣＨＮ（ＨＰＶ／ｐ１６陰性又は陽性の両方）
・大量摂取の喫煙歴（＞１０パックイヤー）
・陰性ＨＩＶ／ＨＢＶ／ＨＣＶ
・米国東海岸癌臨床試験グループ（Eastern Cooperative Oncology Group）（ＥＣＯＧ）によるパフォーマンスステータス＝０又は１。
【0286】
主な除外基準は、下記の通りであった：
・非代償性肝硬変（チャイルド・ピュー分類Ｃ）
・＞７５歳
・シスプラチン不適格。
・非代償性肝硬変（チャイルド・ピュー分類Ｃ）
・＞７５歳
・シスプラチン不適格。
【0287】
患者人口統計を表１に示す。
【0288】
【表1】
【0289】
２つのアーム間のベースライン特性は、バランスがとれていた。ＯＰＣの８０％超がＨＰＶ／ｐ１６陰性である。対象は、全員大量喫煙者であり、８０％超がステージＩＶ ＬＡ－ＳＣＣＨＮを有した。対象は、高アルコール摂取者でもあった。
【0290】
表２に示される通り、２つのアーム間の全体的な治療曝露は、同等である。また、両方のアームは、同一のシスプラチン投与強度を受け、同等な放射線療法投与を有する。対象は、Debio 1143に対する良好なコンプライアンスを示した（プラセボ服用の者に類似）。表２に与えられるデータを中央値（範囲）として与える。
【0291】
【表2】
【0292】
Debio 1143＋ＣＲＴアームに割り付けられた対象の２６人は、２年の経過観察を完了した（２２人は、疾患増悪（１０）、同意撤回（２）有害事象（３）、死亡（１）又はその他（４）の理由により中止した）。比較すると、プラセボ＋ＣＲＴアームに割り付けられた１４人の対象のみが２年の経過観察を完了した（３４人は、疾患増悪（１６）、同意撤回（４）、有害事象（４）、死亡（８）又はその他（４）の理由で中止した。）。
【0293】
表３に示される通り、主要評価項目、ＣＲＴ後１８か月での局所制御率が達成された（２０％超の改善）。
【0294】
【表3】
【0295】
図１に示される通り、Debio 1143を投与された対象において非常に有意な無増悪生存期間の改善も観察された。
【0296】
Debio 1143は、プラセボと比べて類似の安全性も示したが、例外は、グレード３嚥下障害、粘膜炎、貧血（その全てが放射線増感（ＲＳ）作用と一致していた）であった。グレード４有害作用は、限定されており、類似であった。治療関連死がDebio 1143治療患者に観察されなかったが、２つのグレード５事象がプラセボアームで起こった。遅発性毒性（ＣＲＴ終了後６０日超の発症）は、非常に類似しており、Debio 1143アームで増加しなかった。Debio 1143による安全性は、予測可能で管理可能であり、致命的毒性も遅発性毒性もなかった。
【0297】
試験の結果は、主要評価項目が満たされたために良好であった（ＣＲＴ後１８か月でＬＲＣの２１％の統計的に有意な改善（オッズ比（ＯＲ）９５％；ｐ＝０．０２６）。非常に有意で臨床的に説得力があるＰＦＳ改善（ＨＲ ０．３７；ｐ＝０．００７）が観察された。ＯＳ中央値にはいずれのアームも達しなかったが、ＯＳ改善に向かう一貫した好ましい傾向（ＨＲ ０．６５；ｐ＝０．２４３）も観察された。
【0298】
ＳＣＣＨＮにおけるDebio 1143とＣＲＴとの組合せは、高リスク集団（大量喫煙者、アルコール大量摂取、末期（ステージＩＩＩ、ステージＩＶＡ又はステージＩＶＢ）及び／又はＨＰＶ／ｐ－１６陰性である中咽頭））に望みを与えるような結果を示した。これらの結果に基づいて、第ＩＩＩ相試験におけるさらなる調査が是認される。
【0299】
実施例３
試験設計及び参加者
多施設第２相二重盲検ランダム化プラセボ対照試験を実施して、ＬＡ－ＳＣＣＨＮを有する患者における併用シスプラチン系化学放射線療法と組みあわせた、２１日サイクルの第１～１４日の２００ｍｇ／日の経口Debio 1143の安全性及び効能を評価した。男性及び女性患者は、組織学的に確認されたＬＡ－ＳＣＣＨＮを有する１８～７５歳であり、以下の基準を満たす場合に適格であった：口腔、中咽頭、下咽頭及び喉頭の部位の１つ以上の、以前に治療されていない、ステージＩＩＩ、ＩＶａ又はＩＶｂ（米国癌合同委員会２０１０ステージングシステム［ＡＪＣＣ ＴＮＭ ｖ７．０ ２０１０］による）及び固形癌の効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）、バージョン１・１によるＴ２－４、Ｎ０－３、Ｍ０測定可能疾患を有する。患者は、１０パックイヤー超の喫煙歴を有し、Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎の病歴がないことであった。中咽頭癌を有する患者では、腫瘍ＨＰＶ状態を、免疫組織化学染色を使用するｐ１６の存在により決定した。他の組入れ基準としては、０又は１の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス、ＨＤ－シスプラチンによる化学療法の使用が禁忌となる臨床的に重要な心臓病も臨床的に重要な聴覚障害もないことがある。
試験設計及び参加者
多施設第２相二重盲検ランダム化プラセボ対照試験を実施して、ＬＡ－ＳＣＣＨＮを有する患者における併用シスプラチン系化学放射線療法と組みあわせた、２１日サイクルの第１～１４日の２００ｍｇ／日の経口Debio 1143の安全性及び効能を評価した。男性及び女性患者は、組織学的に確認されたＬＡ－ＳＣＣＨＮを有する１８～７５歳であり、以下の基準を満たす場合に適格であった：口腔、中咽頭、下咽頭及び喉頭の部位の１つ以上の、以前に治療されていない、ステージＩＩＩ、ＩＶａ又はＩＶｂ（米国癌合同委員会２０１０ステージングシステム［ＡＪＣＣ ＴＮＭ ｖ７．０ ２０１０］による）及び固形癌の効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）、バージョン１・１によるＴ２－４、Ｎ０－３、Ｍ０測定可能疾患を有する。患者は、１０パックイヤー超の喫煙歴を有し、Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎の病歴がないことであった。中咽頭癌を有する患者では、腫瘍ＨＰＶ状態を、免疫組織化学染色を使用するｐ１６の存在により決定した。他の組入れ基準としては、０又は１の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス、ＨＤ－シスプラチンによる化学療法の使用が禁忌となる臨床的に重要な心臓病も臨床的に重要な聴覚障害もないことがある。
【0300】
除外基準としては、鼻咽頭、副鼻腔、鼻腔腫瘍又は甲状腺癌、頸部リンパ節を侵襲しているが原発部位が未知である扁平上皮癌、未知のリンパ節状態、転移性疾患、あらゆる種類の浸潤性頭頸部癌の以前又は現在の治療（以前のチロシンキナーゼ阻害剤、以前の術前補助療法、以前の外科的切除又はあらゆる治験薬の使用を含むが、これらに限定されない）、前月中の１０％超の体重減少、非代償性肝硬変、薬物吸収に影響し得る胃腸疾患、他の全身性抗癌療法との同時治療又は禁止された医薬品リストにあるあらゆる薬物との併用治療、コントロール不良又は症候性の狭心症、不整脈又は鬱血性心不全の既往歴、完全に切除された基底若しくは扁平上皮細胞皮膚癌又は治療成功した非浸潤性癌腫を除いた最近５年以内の別の悪性腫瘍の既往歴、手術により治療成功した頭頸部領域を含む非浸潤性病変又は非浸潤性癌腫の既往歴、末梢神経障害（グレード２以上）、臨床的な難聴、適切な鎮吐剤に対するアレルギー反応の既往歴、ヒト免疫不全ウイルス感染がある。治験実施計画書は、全参加施設の治験審査委員会又は倫理委員会により承認された。試験は、治験実施計画書、ヘルシンキ宣言に表された原則及び該当する規制要求事項に従って実施された。全患者は、試験に特有な手続き前に書面によるインフォームドコンセントを与えた。
【0301】
ランダム化及びマスキング
ランダム化（１：１）は、以下の層別化因子に従って確率論的最小化法により実施した：中咽頭原発腫瘍部位を有する患者内の節侵襲（Ｎ０－Ｎ１対Ｎ２－Ｎ３）及び原発腫瘍部位（中咽頭対など）並びにＨＰＶ－１６状態（陽性対陰性、ｐ１６免疫組織化学染色により決定）。ランダム化コードは、外部提供者により発生され、治験責任医師及び試験チームは、最終分析まで盲検化されたままである。
ランダム化（１：１）は、以下の層別化因子に従って確率論的最小化法により実施した：中咽頭原発腫瘍部位を有する患者内の節侵襲（Ｎ０－Ｎ１対Ｎ２－Ｎ３）及び原発腫瘍部位（中咽頭対など）並びにＨＰＶ－１６状態（陽性対陰性、ｐ１６免疫組織化学染色により決定）。ランダム化コードは、外部提供者により発生され、治験責任医師及び試験チームは、最終分析まで盲検化されたままである。
【0302】
手順
患者は、Debio 1143かプラセボのいずれか（２０ｍｇ／ｍＬ、溶液１０ｍＬの溶液を含む一回量ガラスバイアル中の医薬品有効成分（１バイアルあたり２００ｍｇ Debio 1143又はプラセボ）、栄養状態及び／又は嚥下能力に従って経口又は栄養チューブにより）を、２１日治療サイクルの第１～１４日に、３サイクルまで毎日服用した（食事前に１時間又は食事後２時間にわたって絶食して服用）。シスプラチン１００ｍｇ／ｍ２を、６０分かけて放射線フラクション前に、各サイクルで１回３サイクルまで（第２日、第２３日及び第４４日に）、Debio 1143／プラセボ後３０分以上（しかし、３時間以下）あけて静脈内投与した。従来の分割強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）を、肉眼的腫瘍体積（ＧＴＶ、［原発腫瘍及び侵襲された節］）に、７０Ｇｙの総線量まで１日あたり２Ｇｙのフラクションで、１週間あたり５日間７週間にわたり送達した。腫瘍侵襲がない原発及び頸部節領域（選択的／予防的照射部分）は、５０Ｇｙの総線量を受けた。欧州臨床腫瘍学会（European Society of Medical Oncology）指針に従い、患者は、シスプラチンの前後に腎障害及び嘔吐を予防するために、グラニセトロン又はパロノセトロン、デキサメタゾン及びアプレピタントによる予防的治療を受けた。
患者は、Debio 1143かプラセボのいずれか（２０ｍｇ／ｍＬ、溶液１０ｍＬの溶液を含む一回量ガラスバイアル中の医薬品有効成分（１バイアルあたり２００ｍｇ Debio 1143又はプラセボ）、栄養状態及び／又は嚥下能力に従って経口又は栄養チューブにより）を、２１日治療サイクルの第１～１４日に、３サイクルまで毎日服用した（食事前に１時間又は食事後２時間にわたって絶食して服用）。シスプラチン１００ｍｇ／ｍ２を、６０分かけて放射線フラクション前に、各サイクルで１回３サイクルまで（第２日、第２３日及び第４４日に）、Debio 1143／プラセボ後３０分以上（しかし、３時間以下）あけて静脈内投与した。従来の分割強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）を、肉眼的腫瘍体積（ＧＴＶ、［原発腫瘍及び侵襲された節］）に、７０Ｇｙの総線量まで１日あたり２Ｇｙのフラクションで、１週間あたり５日間７週間にわたり送達した。腫瘍侵襲がない原発及び頸部節領域（選択的／予防的照射部分）は、５０Ｇｙの総線量を受けた。欧州臨床腫瘍学会（European Society of Medical Oncology）指針に従い、患者は、シスプラチンの前後に腎障害及び嘔吐を予防するために、グラニセトロン又はパロノセトロン、デキサメタゾン及びアプレピタントによる予防的治療を受けた。
【0303】
腫瘍評価は、患者を評価し（ＡＪＣＣ ＴＮＭ ｖ７・０（２０１０）を使用してステージ分けしたスクリーニング時に実施した。頭頸部領域のコンピューター断層撮影法（ＣＴ）スキャン及び／又は磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）並びに胸部ＣＴ及び任意選択のフルオロデオキシグルコース－陽電子放出断層撮影（１８ＦＤＧ－ＰＥＴ）スキャンも実施した。試験中、治験責任医師腫瘍反応評価をＲＥＣＩＳＴ（ｖ１・１）指針に従って実施した。１８ＦＤＧ－ＰＥＴスキャン画像化は、義務ではないものの、残存病変が存在するかどうかに関して疑義がある場合又は新たな病変を確認するために許可され、次いでそれをＣＴ又は生検／手術により確認する予定であった。治療終了来院は、最終治療の１０日後（±３日）であった。安全性経過観察は、最終治療の３０～４０日後に予定され、最初の効能経過観察は、治療終了来院後の１１週（±１週）であり、それに続いて、ランダム化の２年後まで３か月ごとに再評価があった。その時点で依然として継続している患者には、延長経過観察に入るように求め、それは、全患者にとって、最後の患者がランダム化以来３年に達するまで継続した。延長経過観察中、評価の頻度は、３か月から６か月間隔であった。患者は、疾患増悪又は別の全身性抗癌療法への切替えまで、疾患状態及び遅発性毒性の評価を継続した。
【0304】
有害事象が合理的に化学放射線療法に帰せられ得る場合、Debio 1143／プラセボ投与量を調整する前に化学放射線療法の調整を試みた。投与量減量を要するDebio 1143関連毒性を経験した患者において、Debio 1143／プラセボを、各発生で５０ｍｇ減らした；最大で２回の投与量減量が許可された。さらなる投与量減量が示される場合、Debio 1143／プラセボを中止した；再増量は、許可されなかった。
【0305】
病歴及び人口統計をスクリーニング時に収集した。身体診察を、スクリーニング時、各サイクルの第１日、治験来院の終わり、安全性経過観察来院時及びそれぞれのその後の効能経過観察来院時に実施した。有害事象及び併用薬を、インフォームドコンセントの署名（最初の投与の２８日前）から治験薬の最後の投与の３０日後まで試験全体でモニターした。有害事象を、有害事象共通用語基準（Common Terminology Criteria for Adverse Events）（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）バージョン４・０３に従ってグレード分けした。普通でない兆候又は有害事象に関連する全情報は、治験責任医師が各来院で収集した。治験責任医師は、理由を問わず、あらゆる重篤な有害事象を、その発生を知らされた２４時間以内に治験依頼者又は代理人に通知するように求められた。コンツーリング及び線量測定の品質管理は、独立した専門の放射線腫瘍医により実施された。遅発性毒性は、治験実施計画書に定義され、治験来院の終わりまで効能経過観察期間を通してモニターされた。
【0306】
転帰
主要評価項目は、化学放射線療法の終わりから１８か月で、その時点を含むその時点までの局所領域障害の文書化された非存在と定義される局所制御を達成した患者の比率であった。局所領域障害は、ＲＥＣＩＳＴ基準に従って又は治験責任医師の盲検化された臨床評価に基づいて治験責任医師により記録され、生検により確認された。主な副次的評価項目は、ランダム化から（あらゆる原因の）死亡又は疾患増悪までの時間と定義される無増悪生存期間；化学放射線療法の終わりから局所再発の発生までの時間と定義される局所制御の継続期間；化学放射線療法の終わりから遠隔再発の発生までの時間と定義される遠隔再発までの時間及びランダム化からあらゆる原因の死亡までの時間と定義される全生存期間であった。他の副次的評価項目としては、治療の６か月後の完全奏功率、最良総合効果並びに治療後３及び６か月後の奏効率があった。
主要評価項目は、化学放射線療法の終わりから１８か月で、その時点を含むその時点までの局所領域障害の文書化された非存在と定義される局所制御を達成した患者の比率であった。局所領域障害は、ＲＥＣＩＳＴ基準に従って又は治験責任医師の盲検化された臨床評価に基づいて治験責任医師により記録され、生検により確認された。主な副次的評価項目は、ランダム化から（あらゆる原因の）死亡又は疾患増悪までの時間と定義される無増悪生存期間；化学放射線療法の終わりから局所再発の発生までの時間と定義される局所制御の継続期間；化学放射線療法の終わりから遠隔再発の発生までの時間と定義される遠隔再発までの時間及びランダム化からあらゆる原因の死亡までの時間と定義される全生存期間であった。他の副次的評価項目としては、治療の６か月後の完全奏功率、最良総合効果並びに治療後３及び６か月後の奏効率があった。
【0307】
結果
２０１６年１月２５日から２０１７年４月２４日にかけて、９６人の患者を登録し、Debio 1143に加えて化学放射線療法（ｎ＝４８）又はプラセボに加えて化学放射線療法（ｎ＝４８）を受けるようにランダムに割り付けた；これらの患者は、治療企図集団を構成した。プラセボ／化学放射線療法群の１人の患者のみが試験治療を受けず、そのため安全性解析対象集団には９５人の患者がいた。ベースライン特性は、２つの治療群間でバランスがとれていた；Debio 1143群において、プラセボ群の３人（４％）に対して喉頭の原発腫瘍を有する８人（１７％）の患者がおり、プラセボ群の５人（１０％）に対してＨＰＶ陽性中咽頭癌を有する３人（６％）の患者がいたが、疾患ステージは、バランスがとれており、腫瘍サイズ及びリンパ節侵襲も同様であった。全患者は、大量摂取の喫煙歴を有した。患者の過半数は、ベースライン時、アルコールを大量に摂取する（１週間あたりの平均飲料の中央値が２１である）の常飲酒者であった。
２０１６年１月２５日から２０１７年４月２４日にかけて、９６人の患者を登録し、Debio 1143に加えて化学放射線療法（ｎ＝４８）又はプラセボに加えて化学放射線療法（ｎ＝４８）を受けるようにランダムに割り付けた；これらの患者は、治療企図集団を構成した。プラセボ／化学放射線療法群の１人の患者のみが試験治療を受けず、そのため安全性解析対象集団には９５人の患者がいた。ベースライン特性は、２つの治療群間でバランスがとれていた；Debio 1143群において、プラセボ群の３人（４％）に対して喉頭の原発腫瘍を有する８人（１７％）の患者がおり、プラセボ群の５人（１０％）に対してＨＰＶ陽性中咽頭癌を有する３人（６％）の患者がいたが、疾患ステージは、バランスがとれており、腫瘍サイズ及びリンパ節侵襲も同様であった。全患者は、大量摂取の喫煙歴を有した。患者の過半数は、ベースライン時、アルコールを大量に摂取する（１週間あたりの平均飲料の中央値が２１である）の常飲酒者であった。
【0308】
データカットオフは、２０１９年７月１５日であった。Debio 1143／プラセボの治療曝露は、群間で同等であった；シスプラチンの総累積投与量中央値は、両方の群で２８８ｍｇ／ｍ２であり、プラセボ群の４７人のうちの３９人（８３％）に対して、Debio 1143群では４８人の患者のうちの４２人（８８％）が２回以上のサイクルのシスプラチンを服用した。肉眼的腫瘍体積（ＧＴＶ）に送達された放射線療法（ＩＭＲＴ）の総累積線量中央値は、両方の群で７０Ｇｙ（四分位範囲ＩＱＲ；７０－７０）であり、局所的に選択的リンパ節に送達されたのは、両方の群で５１．８Ｇｙ（ＩＱＲ；５０－５４．４［Debio 1143群］５０－５１．８［プラセボ群］）であった。４８人の患者のうちの７人（１５％）がDebio 1143を中止した一方、４８人の患者のうちの６人（１３％）がプラセボを中止した。
【0309】
１８か月の時点で、局所制御率の事前に明示した主要評価項目は、Debio 1143群において有意に高かった。プラセボ群の４８人の患者のうちの１６人（３３％）（９５％ＣＩ：２０－４８）に対して、Debio 1143群の４８人の患者のうちの２６人（５４％）（９５％ＣＩ：３９－６９）で局所制御が達成され、継続していた（オッズ比２．６９；９５％ＣＩ：１．１３－６．４２、ｐ＝０．０２６）。化学放射線療法の終了後１８か月での局所制御のカプラン・マイヤー推定は、プラセボ群の６７％に対して、Debio 1143群では７８％であった。局所制御の継続期間中央値にはいずれの治療群も到達しなかった（ハザード比［ＨＲ］０．５３［９５％ＣＩ ０．２２－１．３０］、ｐ＝０．１６５）。
【0310】
無増悪生存期間は、主な副次的評価項目であり、Debio 1143群の患者の無増悪生存期間中央値にデータカットオフ時に到達しておらず、プラセボ群では１６．９か月であった（［ＨＲ］０．３７；９５％ＣＩ ０．１８－０．７６；ｐ＝０．００７）；２４か月で増悪していない患者の比率は、プラセボ群の４１％（９５％ＣＩ ０．２５－０．５５）に対して、Debio 1143群では７２％（９５％ＣＩ ５６％－８４％）であった（ｐ＝０．００３）。ＰＦＳと一致して、Debio 1143群では全生存期間改善に向けた好ましい傾向があった（［ＨＲ］０．６５；９５％ＣＩ ０．３２－１．３３；ｐ＝０．２４３）。全生存期間中央値にはいずれの群も２４か月までに到達しなかった。追加の盲検化された経過観察が進行中である。
【0311】
第１の腫瘍評価は、化学放射線療法後およそ１１週間で実施した：完全奏功は、両方の群で４８人の患者のうちの１７人（３５％）に観察され、部分奏功は、プラセボ群の４８人のうちの１５人（３１％）に対して、Debio 1143群では４８人のうちの１３人（２７％）であった。化学放射線療法後６か月のその後の腫瘍評価では、プラセボ群の４８人のうちの１８人（３８％）に対して、Debio 1143群では４８人の患者のうちの２５人（５２％）に完全奏功があり、プラセボ群の４８人のうちの５人（１０％）に対して、Debio 1143群では４８人のうちの７人（１５％）に部分奏功があった。
【0312】
全体として、化学放射線療法へのDebio 1143の追加は、忍容性が良好であり、化学放射線療法のみの安全性プロファイルと一致した。患者は、全員少なくとも１つの治療関連有害事象を経験した。少なくともグレード３の有害事象は、Debio 1143群の４８人の患者のうちの４１人（８５％）及びプラセボ群の４７人の患者のうちの４１人（８７％）に報告された。最もよく見られた事象は、嚥下障害、粘膜炎症及び貧血であり、グレード３事象はDebio 1143群においてより頻発した。Debio 1143群において、９人（１９％）の患者がグレード４事象を経験し、グレード５事象を経験した者はいなかった。プラセボ群において、グレード４事象は、１１人（２３％）の患者に報告され、グレード５事象は、２人（４％）の患者に起こった（１人は、多臓器不全、１人は、仮死）。治療下で発現した重篤な有害事象は、５８人の患者で報告された（プラセボ群の２８人［６０％］に対してDebio 1143群の３０人［６３％］）。
【0313】
Debio 1143の投与量減量に至る、治療下で発現した有害事象は、４８人の患者のうちの９人（１９％）に報告された；最もよく見られたのは、５人（１０％）の患者のアラニンアミノトランスフェラーゼ増加であった。５人（１１％）の患者は、プラセボの投与量減量に至る、治療下で発現した有害事象を有し、最もよく見られたのは、２人（４％）の患者の嘔吐であった。
【0314】
Debio 1143治療は、シスプラチン関連有害事象（腎不全、発熱性好中球減少症、血小板減少症、末梢性感覚神経障害又は重度の嘔吐）の頻度又は重症度を増加させなかったが、例外は、プラセボ群の４７人中１０人（２１％）に対して４８人中１５人（３１％）のグレード１～２耳鳴りであった。グレード３のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ及びアラニンアミノトランスフェラーゼの増加は、Debio 1143群において高かった。しかし、トランスアミナーゼ増加とDebio 1143曝露（曲線下面積の点で）との間の傾向は、明らかには特定されなかった。注目すべきことに、Debio 1143群において、グレード４トランスアミナーゼ増加及びグレード３ビリルビン増加がなかった。Debio 1143群において、グレード３貧血のより高い発生率及びグレード４好中球減少症のより高い発生率があった。しかし、治療下で発現した有害事象として報告されたグレード３～４発熱性好中球減少症の頻度は、治療群間で類似であった。全体として、遅発性毒性は、バランスがとれており、グレード３以上の遅発性毒性は、両方の治療群で比較的まれであった。プラセボ群の１７人に対して、Debio 1143群において１４人の患者が死亡した。治療関連であると考えられた死亡はなかった。
【0315】
２０２０年７月２１日時点で、経過観察中央値は、３３か月であった。ＣＲＴと組み合わせたDebio 1143は、死亡のリスクを５１％減少させることにより、プラセボに対してＯＳの統計的に有意な改善を示した（ＨＲ＝０．４９、［９５％ＣＩ：０．２６－０．９２］、ｐ＝０．０２６１）。３年ＯＳ率は、プラセボアームの５１％（９５％ＣＩ：３４－６５）に対して、Debio 1143アームでは６６％（９５％ＣＩ：４９－７８）であった；ＯＳ中央値は、プラセボによる３６．１か月（９５％ＣＩ：２１．８－４６．７）に対して、Debio 1143では到達しなかった（図３Ｃ）。ＰＦＳの統計的に有意な改善が示され、疾患増悪又は死亡のリスクを６６％減少させ（ＨＲ＝０．３４［９５％ＣＩ、０．１７－０．６８］、ｐ＝０．００２３）、３６か月でのＰＦＳの確率を、プラセボアームの３６％と比べてDebio 1143アームでは７２％に改善した（図１Ｃ）。化学放射線療法の終了後３６か月での局所制御のカプラン・マイヤー推定は、プラセボ群の５６％に対して、Debio 1143群では７８％であった。局所制御の継続期間中央値にはいずれの治療群も到達しなかった（ハザード比［ＨＲ］０．４７［９５％ＣＩ ０．１９－１．１５］、ｐ＝０．０９５）（図２Ｃ）。
【0316】
２年後にDebio 1143＋ＣＲＴで観察された予測可能で管理可能な安全性プロファイルは、３年後に変化しないままであった。
【0317】
延長経過観察によるこれらの結果は、２４か月で観察されたものを確認し、さらに、Debio 1143を標準的なＣＲＴに加えることによる統計的及び臨床的に重要なＯＳの利益を示す。
【0318】
実施例４
高リスクＬＡ－ＳＳＣＨＮ対象において、標準的な白金系併用化学放射線療法に加えられるマッチドプラセボに対するDebio 1143の効能評価を決定する試験が実施される。手術不可能な、以前に治療されていない、高リスクの組織学的に確認されたＬＡ－ＳＣＣＨＮ（米国癌合同委員会（ＡＪＣＣ）ステージングにより決定されるステージＩＩＩ、ステージＩＶＡ又はステージＩＶＢ）を有するおよそ７００人の成人の男性及び女性対象が含まれる。中咽頭原発部位を有する対象は、ｐ１６免疫組織化学染色によりＨＰＶ陰性でなければならないか、又は１０パックイヤー以上の能動喫煙歴を有するか、若しくは腫瘍がＡＪＣＣステージングによりＴ４ｂ、及び／又はＮ３、及び／又は嚢外結節伸長陽性である場合、ＨＰＶ陽性であり得る。
高リスクＬＡ－ＳＳＣＨＮ対象において、標準的な白金系併用化学放射線療法に加えられるマッチドプラセボに対するDebio 1143の効能評価を決定する試験が実施される。手術不可能な、以前に治療されていない、高リスクの組織学的に確認されたＬＡ－ＳＣＣＨＮ（米国癌合同委員会（ＡＪＣＣ）ステージングにより決定されるステージＩＩＩ、ステージＩＶＡ又はステージＩＶＢ）を有するおよそ７００人の成人の男性及び女性対象が含まれる。中咽頭原発部位を有する対象は、ｐ１６免疫組織化学染色によりＨＰＶ陰性でなければならないか、又は１０パックイヤー以上の能動喫煙歴を有するか、若しくは腫瘍がＡＪＣＣステージングによりＴ４ｂ、及び／又はＮ３、及び／又は嚢外結節伸長陽性である場合、ＨＰＶ陽性であり得る。
【0319】
経口溶液としての２００ｍｇ／日のDebio 1143、１日１回、３週間ごとに第１～１４日。必要に応じて、経口溶液は、経鼻胃管、経皮内視鏡的胃瘻造設術又は経皮内視鏡的空腸瘻管により投与される。１日１回、３週間ごとに第１～１４日の経口溶液としてのマッチドプラセボは、必要に応じて、経鼻胃管、経皮内視鏡的胃瘻造設術又は経皮内視鏡的空腸瘻管により投与される。
【0320】
変形形態１において、シスプラチン（市販製剤）は、サイクル１の第２日から、Debio 1143摂取の１時間後、高用量（３週間ごとに１００ｍｇ／ｍ２）か低用量（毎週４０ｍｇ／ｍ２）のいずれかで静脈内（ＩＶ）注入として施設の指針通りに投与されて、下記の通り注入前及び注入後の水分補給±マンニトール及び／又は利尿剤と共に投与される。
低用量シスプラチンレジメン：シスプラチンを、第１のレジメンのサイクル１、２及び３の第２日、第９又は１０日又は第１６若しくは１７日に投与する。
高用量シスプラチンレジメン：シスプラチンを、第１のレジメンのサイクル１、２及び３の第２日に投与する。
低用量シスプラチンレジメン：シスプラチンを、第１のレジメンのサイクル１、２及び３の第２日、第９又は１０日又は第１６若しくは１７日に投与する。
高用量シスプラチンレジメン：シスプラチンを、第１のレジメンのサイクル１、２及び３の第２日に投与する。
【0321】
変形形態２において、シスプラチン（市販製剤）は、サイクル１の第１日から、Debio 1143摂取の１時間後、高用量（３週間ごとに１００ｍｇ／ｍ２）か低用量（毎週４０ｍｇ／ｍ２）のいずれかで静脈内（ＩＶ）注入として施設の指針通りに投与され、注入前及び注入後の水分補給±マンニトール及び／又は利尿剤と共に投与される。
【0322】
両方の変形形態において、３０～５９ｍｌ／分／１．７３ｍ２体表面積（ＢＳＡ）の糸球体濾過量（ＧＦＲ）を有し、同時放射線療法（ＲＴ）と共にシスプラチンを服用するのに適格でない対象は、同等なカルボプラチンスケジュールで開始できる。カルボプラチン（市販製剤）を、高用量（ＡＵＣ＝４．５～５、３週間ごと）又は低用量（ＡＵＣ＝１．５～２毎週）で、ＩＶ注入として少なくとも３０分にわたって施設の指針通りに投与する。
【0323】
従来の分割ＲＴ、２．０Ｇｙ／フラクション、１週間あたり５フラクションが、原発腫瘍部位及び局所侵襲された部分に７～９週間にわたり（最大で７０Ｇｙ（上述の変形形態１において）又は最大で７２Ｇｙまで（上述の変形形態２において））、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）か３ＤコンフォーマルＲＴ計画原発組織的標的体積（planning primary systematic target volume）（ＳＴＶ）のいずれかで送達される。臨床的腫瘍侵襲がない節部分は、５０Ｇｙまでの総線量を受ける。
【0324】
両方の変形形態において、Debio 1143／マッチドプラセボ治療は、絶食状態で（投与前の少なくとも１時間及び投与後の少なくとも２時間）、ＣＲＴと組み合わせて、白金及び放射線療法開始と同じ日から投与される。
【0325】
対象は、Debio 1143／マッチドプラセボ及び白金治療を、併用ＲＴの継続期間（７～９週間）受ける。ＲＴの最後に、白金は停止され、Debio 1143／プラセボは、２回の追加の３週サイクルにわたって単剤として継続される。
【0326】
Debio 1143／プラセボは、３サイクルのDebio 1143／プラセボを７～９週間のＲＴ中に併用白金と共に、それに続いて２サイクルのDebio 1143／プラセボのみとして、３週サイクルの第１～１４日に投与され、治療終了（ＥＯＴ）来院を、サイクル５の第１４日の最後のDebio 1143／プラセボ投与の２週間後とする。そのため、治療期間は、１６週間までであると考えられる。治療は、進行（ＰＤ）の発生又は許容できない毒性まで投与される。
【0327】
実施例５
高リスクＬＡ－ＳＣＣＨＮ対象におけるアップフロント治療としての標準的な白金系併用化学放射線療法と組み合わせて投与するためのDebio 1143の試験が実施され得る。
高リスクＬＡ－ＳＣＣＨＮ対象におけるアップフロント治療としての標準的な白金系併用化学放射線療法と組み合わせて投与するためのDebio 1143の試験が実施され得る。
【0328】
およそ６００人の対象が、手術不可能な、以前に治療されていない、高リスクＬＡ－ＳＣＣＨＮを有する対象における、白金系ＣＲＴと組み合わせて投与される場合のマッチドプラセボに対してDebio 1143の効能及び安全性を比較する２アームの１つにランダム化される。
【0329】
適格な対象は、領域、民族性、原発腫瘍部位、リンパ節侵襲及びヘモグロビンレベルによる層別化と共に、Debio 1143＋ＣＲＴ（アームＡ）又はマッチドプラセボ＋ＣＲＴ（アームＢ）を服用するように１：１の比でランダム化される。
【0330】
主要な目的は、高リスクＬＡ－ＳＣＣＨＮ対象においてＣＲＴに加えられる場合マッチドプラセボに対してDebio 1143の優れた効能を、治験責任医師により評価される通り、無事象生存期間（ＥＦＳ）の主要評価項目が治験責任医師に評価されて実証することである。主な副次的評価項目は、盲検化された独立検討委員会（ＢＩＲＣ）によるＥＦＳ及びＯＳである。
【0331】
対象は、手術不可能な、以前に治療されていない、高リスクの組織学的に確認されたＬＡ－ＳＣＣＨＮ（ＡＪＣＣによるステージＩＩＩ、ステージＩＶＡ又はステージＩＶＢ）（例えば、口腔、下咽頭、喉頭、中咽頭）を有する。中咽頭原発部位を有する対象は、ｐ１６免疫組織化学染色によるＨＰＶ陰性でもなければならない。
【0332】
対象は、ＣＲＴと組み合わせて２００ｍｇ／日のDebio 1143経口溶液を、１日１回、３週サイクルの第１～１４日に、３サイクルまで投与される。Debio 1143は、放射線療法（第１日）と同じ日から投与される。必要に応じて、経口溶液は、経鼻胃管、経皮内視鏡的胃瘻造設術（ＰＥＧ）又は経皮内視鏡的空腸瘻管により投与される。プラセボアームにランダム化された対象は、Debio 1143を服用する者と同様に、マッチドプラセボ経口溶液を投与される。
【0333】
Debio 1143及びプラセボ治療は、絶食状態で（投与開始前少なくとも１時間及び投与終了後少なくとも２時間）投与される。
【0334】
高用量シスプラチン（市販製剤）（１００ｍｇ／ｍ２）は、３週サイクルの第１日（変形形態１）又は第２日（変形形態２）に、３サイクルまで、静脈内（ＩＶ）注入として、施設の指針に従い、注入前及び注入後の水分補給±マンニトール及び／又は利尿剤と一緒である。
【0335】
サイクル１後に３０～５９ｍｌ／分／１．７３ｍ２体表面積（ＢＳＡ）の糸球体濾過量（ＧＦＲ）を有し、その後のサイクルで同時放射線療法と共にシスプラチンを服用するのに適格であると考えられない対象は、施設の指針に従い、サイクル２及び３にわたり、同等なカルボプラチンスケジュール（ＡＵＣ＝４．５～５）により、３週サイクルの第１日（上述の変形形態１による）又は第２日（上述の変形形態２による）に、少なくとも３０分かけるＩＶ注入として継続し得る。
【0336】
白金は、Debio 1143／プラセボの３０分後で放射線療法前に投与される。
【0337】
原発腫瘍部位及び局所侵襲された部分への従来の分割ＲＴ、２．０Ｇｙ／フラクション、１週間あたり５フラクション（５／７日）は、７～９週間にわたり（最大で７０Ｇｙまで）、強度変調放射線療法又は３Ｄコンフォーマル放射線療法計画原発組織的標的体積により送達される。臨床的な腫瘍侵襲がない節部分は、５０Ｇｙまでの総線量を受ける。
【0338】
実施例６
高リスクＬＡ－ＳＣＣＨＮ対象におけるアップフロント治療として標準的な白金系併用化学放射線療法と組み合わせて投与するためのDebio 1143の規制当局への提出書類を支持するデータを生成させることを目的とするピボタル試験が実施される。
高リスクＬＡ－ＳＣＣＨＮ対象におけるアップフロント治療として標準的な白金系併用化学放射線療法と組み合わせて投与するためのDebio 1143の規制当局への提出書類を支持するデータを生成させることを目的とするピボタル試験が実施される。
【0339】
切除不能な、以前に治療されていない、高リスクで組織学的に確認されたＬＡ－ＳＣＣＨＮ（米国癌合同委員会［ＡＪＣＣ］／ＴＮＭステージング第８版によるステージＩＩＩ、ＩＶＡ又はＩＶＢ）を有するおよそ６５０人の対象が、Debio 1143＋ＣＲＴ（アームＡ）又はマッチドプラセボ＋ＣＲＴ（アームＢ）を受けるように、１：１の比でランダム化され、マッチドプラセボに対するDebio 1143の効能及び安全性が比較される。中咽頭（ＯＰＣ）原発部位を有する対象はｐ１６免疫組織化学染色によりＨＰＶ陰性でなければならない。
【0340】
主要な目的は、高リスクＬＡ－ＳＣＣＨＮ対象においてＣＲＴに加えられる場合のマッチドプラセボに対するDebio 1143の優れた効能を実証することである。
【0341】
対象は、２００ｍｇ／日のDebio 1143経口溶液を、１日１回、３週サイクル（３週間ごと）の第１～１４日に３サイクルまで、３サイクルまでのＣＲＴと組み合わせて投与される。Debio 1143は、放射線療法（第１日）と同じ日から投与される。ＣＲＴ終了後、２００ｍｇ／日の３週間ごとの第１～１４日のDebio 1143単独療法は、３回までの追加のサイクルにわたり、盲検化された方法で継続される。必要に応じて、経口溶液は、経鼻胃管、経皮内視鏡的胃瘻造設術（ＰＥＧ）又は経皮内視鏡的空腸瘻管により投与される。プラセボアームにランダム化された対象は、Debio 1143を服用する者と同様にマッチドプラセボ経口溶液を投与される。
【0342】
Debio 1143は、食事後の少なくとも２時間の絶食後、午前中の早くに経口投与されなければならない。患者は、投薬後少なくとも１時間にわたって絶食しなければならない。水は自由に飲むことができる。
【0343】
高用量シスプラチン（市販製剤）（１００ｍｇ／ｍ２）は、３週間ごとの第２日に、３サイクルまで、少なくとも９０分かける静脈内（ＩＶ）注入として、施設の指針に従い、注入前及び注入後の水分補給±マンニトール及び／又は利尿剤と一緒である。標準的な鎮吐剤が施設の指針に従って投与される；グラニセトロン又はパラノセトロンなどの５－ＨＴ３受容体アンタゴニストは、許可されるが、オンダンセトロンは、避けるべきである。
【0344】
ＲＴ及びＣＴが投与される予定の日に（図５を参照されたい）、Debio 1143又はマッチドプラセボは、ＣＴの３時間～３０分前に投与すべきであり、ＣＴは、ＲＴ前に投与すべきである。
【0345】
ＲＴのみが投与される予定の日に（図５を参照されたい）、Debio 1143又はマッチドプラセボは、ＲＴ前に投与されるべきである。
【0346】
Debio 1143の用量投与が遅延され、この遅延の理由が毒性ではない場合、患者は、通常の摂取時間後６時間以内に投与量を服用し得る。遅延が６時間を超える場合、患者は、次の計画された摂取を待たなければならない。特定の日に省かれたDebio 1143投与量／マッチドプラセボは、いかなる状況でも、計画された摂取に加えて他の日に投与すべきでない。
【0347】
嘔吐後に追加の投与量を再投与すべきではない；患者は、次の計画された摂取を待たなければならない。
【0348】
Debio 1143／マッチドプラセボと関連する有害事象により起こされたのではない治療中断後、患者が１サイクルあたり１回以下の治療中断を必要とし、及び中断継続が連続３日以内である場合のみ、治療を同じ投与量で再開できる。悪心、嘔吐及び下痢の場合、最適な支持療法後にのみ投与量調整を適用すべきである。
【0349】
Debio 1143／プラセボ投与の一般規則は、下記の通りである：
５ｍｌ／日の最低投与量（アームＡにおける１００ｍｇ／日のDebio 1143に対応）までの、１ステップあたり２．５ｍｌ（アームＡにおける５０ｍｇ／日のDebio 1143に対応）の２回の連続的な投与量減量のみが許可される。さらなる投与量減量が少なくともグレード２の毒性のために必要とされる場合、Debio 1143／マッチドプラセボ投与が永続的に中止される。
５ｍｌ／日の最低投与量（アームＡにおける１００ｍｇ／日のDebio 1143に対応）までの、１ステップあたり２．５ｍｌ（アームＡにおける５０ｍｇ／日のDebio 1143に対応）の２回の連続的な投与量減量のみが許可される。さらなる投与量減量が少なくともグレード２の毒性のために必要とされる場合、Debio 1143／マッチドプラセボ投与が永続的に中止される。
【0350】
Debio 1143又はマッチドプラセボ投与量が減らされると、患者は、さらなる投与量減量が必要となるまで、又は毒性による永続的な投与中止が起こるまで、又は試験治療の最後まで、同じ投与量を服用し続ける。投与量減量後のDebio 1143／マッチドプラセボ投与量の再増量は、試験中に許可されない。
【0351】
併用療法期間中、ＩＭＲＴが中断される場合、Debio 1143／マッチドプラセボを中断すべきである。ＩＭＲＴが再開される場合、Debio 1143は、元々計画されていたDebio 1143の次の摂取日に再開すべきである。ＩＭＲＴが永続的に中止される場合、患者が合計ＩＭＲＴ予定線量の少なくとも７０％を受けた場合のみ、Debio 1143／マッチドプラセボ投与を維持すべきである。そうでない場合、Debio 1143／マッチドプラセボ治療を中止すべきであり、ＥＯＴ来院を実施すべきであり、患者は、治験実施計画書に従って経過観察のために試験にとどまるべきである。
【0352】
Debio 1143摂取による治療日数は、４２日／期間（併用療法期間及び単独療法期間）以下でなければならない。
【0353】
ＣＴ中止は、Debio 1143／マッチドプラセボ中止をもたらさない。
【0354】
化学療法
全患者は、少なくとも第１のサイクル中、高用量シスプラチン（１００ｍｇ／ｍ２）を服用する。各投与前に、クレアチン（creatine）クリアランスは、５９ｍｌ／分／１．７３ｍ２超でなければならない；患者は、グレード２以上の神経毒性も聴覚毒性も呈してはならない。
全患者は、少なくとも第１のサイクル中、高用量シスプラチン（１００ｍｇ／ｍ２）を服用する。各投与前に、クレアチン（creatine）クリアランスは、５９ｍｌ／分／１．７３ｍ２超でなければならない；患者は、グレード２以上の神経毒性も聴覚毒性も呈してはならない。
【0355】
高用量シスプラチン（市販製剤）は、３サイクルにわたり、各サイクルの第２日に投与される（各サイクルは、２１日で構成されている）（図５）。第１の投与は、第１のサイクルの第２日に起こらなければならない。サイクル２及び３において、シスプラチンを第２日又は第３日に投与できる。３サイクルのシスプラチンを服用したことになる患者は、ＣＴを完了したと考えられる。
【0356】
高用量シスプラチンを１００ｍｇ／ｍ２の投与量で投与すべきであるが、ＢＳＡが２．００ｍ２以上である場合、投与量の上限を最大で２００ｍｇにすべきである。静脈内（ＩＶ）注入は、注入前及び注入後の水分補給±マンニトール及び／又は利尿剤と共に少なくとも９０分にわたって投与すべきである。投与は、Debio 1143／マッチドプラセボの少なくとも３０分後及びＩＭＲＴ前に起こらなければならない。
【0357】
シスプラチンは、積極的な水分補給を要する。既存の脱水は、矯正すべきである。
【0358】
患者がサイクル２及び３でシスプラチン治療を継続するのに適格でない場合、カルボプラチンに切り替えるための指針を表４に与える。
【0359】
【表4】
【0360】
【表5】
【0361】
【表6】
【0362】
カルボプラチン投薬指針は、下記の通りである。治療前又は治療後の水分補給又は強制利尿は、カルボプラチン投与に要求されない。
カルバートの式
カルボプラチン投与量（ｍｇ）＝目標曲線下面積（ＡＵＣｍｇ・分／ｍＬ）×（ＧＦＲ＊＋２５）＊ＧＦＲは、コッククロフト・ゴールトの式を使用するクレアチニンクリアランス計算値により推定される（下記を参照されたい）。
コッククロフト・ゴールトの式
ＣｒＣｌ（男性；ｍＬ／分）＝（１４０－年齢）×（ｋｇで表す体重）
／７２×血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ）
ＣｒＣｌ（女性；ｍＬ／分）＝０．８５×ＣｒＣｌ（男性）
カルバートの式
カルボプラチン投与量（ｍｇ）＝目標曲線下面積（ＡＵＣｍｇ・分／ｍＬ）×（ＧＦＲ＊＋２５）＊ＧＦＲは、コッククロフト・ゴールトの式を使用するクレアチニンクリアランス計算値により推定される（下記を参照されたい）。
コッククロフト・ゴールトの式
ＣｒＣｌ（男性；ｍＬ／分）＝（１４０－年齢）×（ｋｇで表す体重）
／７２×血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ）
ＣｒＣｌ（女性；ｍＬ／分）＝０．８５×ＣｒＣｌ（男性）
【0363】
最大カルボプラチン投与量計算
ＦＤＡは、過剰投与による潜在的な毒性を避けるために、所望の曝露（ＡＵＣ）のためのカルボプラチンの投与量の上限を設けることを考えるように医師に推奨した。極量は、正常な腎機能を有する患者に関して１２５ｍＬ／分を上限とするＧＦＲ推定値に基づいている。
ＦＤＡは、過剰投与による潜在的な毒性を避けるために、所望の曝露（ＡＵＣ）のためのカルボプラチンの投与量の上限を設けることを考えるように医師に推奨した。極量は、正常な腎機能を有する患者に関して１２５ｍＬ／分を上限とするＧＦＲ推定値に基づいている。
【0364】
カルボプラチンラベルに記載されたカルバートの式に基づき、極量は、下記の通り計算できる：
最大カルボプラチン投与量（ｍｇ）＝目標ＡＵＣ（ｍｇ・分／ｍＬ）×（１２５ｍＬ／分＋２５）
目標ＡＵＣ＝６では、極量は、６×１５０＝９００ｍｇである。
目標ＡＵＣ＝５では、極量は、５×１５０＝７５０ｍｇである。
目標ＡＵＣ＝４では、極量は、４×１５０＝６００ｍｇである。
追加の考察
過体重又は肥満の患者（ＢＭＩ＞２５ｋｇ／ｍ２）：調整済み体重の使用を検討する。
調整済み体重（ｋｇ）＝理想体重（ＩＢＷ）＋０．４×（全体重［ＴＢＷ］－ＩＢＷ）
高齢又は悪液質の患者を含む、異常に低い血清クレアチニン（Ｃｒ）を有する患者：ＣｒＣｌの過大評価を避けるために、０．７ｍｇ／ｄＬの最低Ｃｒの使用を検討する。
ＣｒＣｌ測定値：６より高いＡＵＣでの投薬時又は限度のないＣｒＣｌを使用する場合、（血清クレアチニンに基づく数式ではなく）ＣｒＣｌを測定するために、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又は２４時間尿の使用を検討する。
最大カルボプラチン投与量（ｍｇ）＝目標ＡＵＣ（ｍｇ・分／ｍＬ）×（１２５ｍＬ／分＋２５）
目標ＡＵＣ＝６では、極量は、６×１５０＝９００ｍｇである。
目標ＡＵＣ＝５では、極量は、５×１５０＝７５０ｍｇである。
目標ＡＵＣ＝４では、極量は、４×１５０＝６００ｍｇである。
追加の考察
過体重又は肥満の患者（ＢＭＩ＞２５ｋｇ／ｍ２）：調整済み体重の使用を検討する。
調整済み体重（ｋｇ）＝理想体重（ＩＢＷ）＋０．４×（全体重［ＴＢＷ］－ＩＢＷ）
高齢又は悪液質の患者を含む、異常に低い血清クレアチニン（Ｃｒ）を有する患者：ＣｒＣｌの過大評価を避けるために、０．７ｍｇ／ｄＬの最低Ｃｒの使用を検討する。
ＣｒＣｌ測定値：６より高いＡＵＣでの投薬時又は限度のないＣｒＣｌを使用する場合、（血清クレアチニンに基づく数式ではなく）ＣｒＣｌを測定するために、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）又は２４時間尿の使用を検討する。
【0365】
アンタゴニセトロン（antagonisetron）又はパラノセトロンなどの事前及び事後の５－ＨＴ３受容体アンタゴニストは、施設の指針において予測されている場合には許可されるが、オンダンセトロンは、避けるべきである。
【0366】
化学療法の投与量変更、中断及び中止
予測される治療関連毒性作用は、主に、血液（好中球減少症、血小板減少症、貧血）、神経（末梢神経障害）及び腎臓（腎機能不全、腎不全、クレアチニン上昇）である。
予測される治療関連毒性作用は、主に、血液（好中球減少症、血小板減少症、貧血）、神経（末梢神経障害）及び腎臓（腎機能不全、腎不全、クレアチニン上昇）である。
【0367】
サイクルの開始時のＣＴ投与量調整は、血液関係計測値又は以前の治療サイクルの最大非血液毒性の最低状態に基づくべきである。治療は、回復のための十分な時間を見込むように遅らせることができる。
【0368】
シスプラチンの反復コースは、下記まで与えるべきではない：
・クレアチニンクリアランス≧５０ｍＬ／分
・ＢＵＮ＜２５ｍｇ／１００ｍＬ
・血小板＞１００×１０９／Ｌ
・好中球＞１．０×１０９／Ｌ。
・クレアチニンクリアランス≧５０ｍＬ／分
・ＢＵＮ＜２５ｍｇ／１００ｍＬ
・血小板＞１００×１０９／Ｌ
・好中球＞１．０×１０９／Ｌ。
【0369】
放射線療法
サイクル１～３から、標準的な分割ＩＭＲＴ（ＩＭＲＴのみ許可される）が、各サイクルの第１日から、Debio 1143及びＣＴの投与後に始まることになる。放射線療法は、７週間にわたり送達すべきである：
肉眼的腫瘍体積（ＧＴＶ）に対して：１週間あたり５フラクション（５／７日）、１日あたり１フラクション、２．０Ｇｙ／フラクション、最大で７０Ｇｙまでが送達される予定である
局所領域への選択的照射として：１週間あたり５フラクション（５／７日）、１日あたり１フラクション、２．０Ｇｙ／フラクション、５０Ｇｙまで。
サイクル１～３から、標準的な分割ＩＭＲＴ（ＩＭＲＴのみ許可される）が、各サイクルの第１日から、Debio 1143及びＣＴの投与後に始まることになる。放射線療法は、７週間にわたり送達すべきである：
肉眼的腫瘍体積（ＧＴＶ）に対して：１週間あたり５フラクション（５／７日）、１日あたり１フラクション、２．０Ｇｙ／フラクション、最大で７０Ｇｙまでが送達される予定である
局所領域への選択的照射として：１週間あたり５フラクション（５／７日）、１日あたり１フラクション、２．０Ｇｙ／フラクション、５０Ｇｙまで。
【0370】
ＩＭＲＴが管理上の理由で保留される場合、予定された総線量は、第９週まで送達できる。
【0371】
患者は、サイクル２の第１日及びサイクル３の第１日にＩＭＲＴを開始するために以下の基準を満たす必要がある：≧１０００／ｍｍ３（マイクロリットルあたり）ＡＮＣ（好中球絶対数）、≧７５０００／ｍｍ３（マイクロリットルあたり）血小板、Ｈｂ≧８．０ｇ／ｄＬ、アルブミン≧１．８ｇ／ｄＬ、ＡＬＴ／ＡＳＴ≦×５ＵＬＮ、総ビリルビン≦×２ＵＬＮ。
【0372】
予定された放射線療法中断は、許可されない。
【0373】
放射線化学療法毒性の消散／改善を可能にするＩＭＲＴの中断は、全体で２１治療日を超えてはならない。
【0374】
２回以下の投与漏れは、１週のうちに許容されなければならない。治療中断が避けられない場合、理由を文書化すべきである。
【0375】
中断されたフラクションは、下記の通り置き換えるべきである：
２回の投与が１週のうちに逃された場合、２つのフラクション間において最低で６時間あけることを条件として、第２のフラクションを同じ週の１日に加える。
又は
中断されたフラクションを治療終了時に投与する。
２回の投与が１週のうちに逃された場合、２つのフラクション間において最低で６時間あけることを条件として、第２のフラクションを同じ週の１日に加える。
又は
中断されたフラクションを治療終了時に投与する。
【0376】
いずれの場合にも、６以下のフラクションがいずれの特定の週にも与えられる。
【0377】
ＲＴが２１治療日より長く中断される場合、ＥＯＴ来院を実施すべきである。患者は、Debio 1143を永続的に中止するが、治験実施計画書に従って継続管理のために試験にとどまる。
【0378】
試験は、３期間からなる：
１．スクリーニング：第－４２日から第－１日（６週間＋第－４２日前に１週のウィンドウ）。
２．治療：第１日から第１４０日（９週間＋９週間＋１週）
ａ）併用療法：３×３週サイクルのDebio 1143／プラセボ＋併用ＣＲＴ。
ｂ）単独療法：３×３週サイクルのDebio 1143／プラセボ単独療法。
３．経過観察：対象は、死亡まで、試験中の最後の対象がそのランダム化後６０か月来院に達するか又は試験を中止するまでのいずれか早いものまで経過観察される。
１．スクリーニング：第－４２日から第－１日（６週間＋第－４２日前に１週のウィンドウ）。
２．治療：第１日から第１４０日（９週間＋９週間＋１週）
ａ）併用療法：３×３週サイクルのDebio 1143／プラセボ＋併用ＣＲＴ。
ｂ）単独療法：３×３週サイクルのDebio 1143／プラセボ単独療法。
３．経過観察：対象は、死亡まで、試験中の最後の対象がそのランダム化後６０か月来院に達するか又は試験を中止するまでのいずれか早いものまで経過観察される。
【0379】
投与のスケジュールを図５として与える。図５に描かれる治験実施計画書において、ヒト患者は、化合物Ａを２１日サイクルの第１～１４日に投与され、化合物Ａを第１５～２１日には投与されない。ヒト患者は、白金系化学療法薬（例えば、シスプラチン又はカルボプラチン）も第２日にのみ並びに放射線療法も２１日サイクルの第１～５日、第８～１２日及び第１５～１９日に同時に投与される。２１日サイクルは、さらに２回繰り返される（放射線療法を９週間にわたって投与するため）。放射線療法が７又は８週間のみ与えられる予定の場合、それぞれ最後の２又は１週は、第３のサイクル中、省略される。次いで、３回の２１日サイクルが続き、ヒト患者は、化合物Ａを各２１日サイクルの第１～１４日に投与され、化合物Ａは、第１５～２１日に投与されない。
【0380】
この実施例６の変形形態２において、試験を上述の通り実施し、さらに、試験治療に関連した有害事象（ＡＥ）後のDebio 1143／マッチドプラセボ及び／又は白金系化学療法の投与量変更を、併用療法期間（サイクル１～３）中には以下の表５に従い、単独療法（サイクル４～６）中には以下の表６に従って扱う。この変形形態２において、表４は、シスプラチン投与量変更に関して当てはまらない。この変形形態２において、上述のDebio 1143／プラセボ投与の一般規則は、それらが表５及び６に沿っている場合のみ適用される。
【0381】
【表7】
【0382】
【表8】
【0383】
【表9】
【0384】
【表10】
【0385】
【表11】
【0386】
【表12】
【0387】
【表13】
【0388】
【表14】
【0389】
【表15】
【0390】
【表16】
【0391】
【表17】
【0392】
【表18】
【0393】
概要及び要約のセクションではなく、詳細な説明のセクションが、特許請求の範囲の理解のために使用されるように意図されることが認識されるべきである。概要及び要約セクションは、本発明者らにより企図される、全てではないが１つ以上の本発明の例示的な態様を述べるものであり、そのため、本発明及び添付される特許請求の範囲を何ら限定しないものとする。
【0394】
本発明は、明示された機能及びその関係の実施を説明する機能的ビルディングブロックを用いて上記で説明されてきた。これらの機能的ビルディングブロックの限界は、説明の便宜上本明細書で任意に定義されてきた。代わりの限界は、明示された機能及びその関係が適切に実施される限り定義され得る。
【0395】
具体的な態様の上記説明は、本発明の全般的な性質を完全に明らかにするであろうため、他者は、当技術分野の技量内にある知識を適用することにより、過度の実験なしに、本発明の一般的な概要から逸脱することなくそのような具体的な態様を容易に改変し、及び／又は種々の用途に適合させることができる。したがって、そのような適合形態及び改変形態は、本明細書に提示される教示及び指針に基づいて、開示された態様の均等物の意味及び範囲内にあるものとする。本明細書の表現又は専門用語が教示及び指針に照らして当業者により解釈されるべきであるように、本明細書の専門用語又は表現は、説明のためのものであり、限定の目的ではないことが理解されるべきである。
【0396】
本発明の広がり及び範囲は、上述の例示的な態様のいずれによっても限定されるべきではなく、以下の特許請求の範囲及びそれらの均等物に従ってのみ定義されるべきである。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図4A-4B】
【図4C-4D】
【図5】
【国際調査報告】