特表2022-550393Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置及び予防のための置換３，４－ジヒドロキナゾリン
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-12-01
(54)【発明の名称】Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置及び予防のための置換３，４－ジヒドロキナゾリン
(51)【国際特許分類】
C07D 239/74 20060101AFI20221124BHJP
C07D 401/04 20060101ALI20221124BHJP
C07D 403/04 20060101ALI20221124BHJP
C07D 417/04 20060101ALI20221124BHJP
A61K 31/517 20060101ALI20221124BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20221124BHJP
A61P 31/20 20060101ALI20221124BHJP
【ＦＩ】
C07D239/74 CSP
C07D401/04
C07D403/04
C07D417/04
A61K31/517
A61K31/5377
A61P31/20
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022519669
(86)(22)【出願日】2020-09-28
(85)【翻訳文提出日】2022-05-26
(86)【国際出願番号】 EP2020077041
(87)【国際公開番号】W WO2021063856
(87)【国際公開日】2021-04-08
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2019/109510
(32)【優先日】2019-09-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】591003013
【氏名又は名称】エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(72)【発明者】
【氏名】チェン，ドーンドーン
(72)【発明者】
【氏名】チェン，ウエンミーン
(72)【発明者】
【氏名】フオン，ソーン
(72)【発明者】
【氏名】リー，チャオ
(72)【発明者】
【氏名】チウ，ゾーンシーン
(72)【発明者】
【氏名】タン，シュエフェイ
(72)【発明者】
【氏名】ウー，グオローン
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB01
4C063BB02
4C063CC31
4C063CC62
4C063DD12
4C063DD15
4C063DD25
4C063DD31
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC46
4C086BC73
4C086BC82
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA10
4C086GA12
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB33
(57)【要約】
本発明は、一般式：
（式中、Ｒ１～Ｒ６は本明細書に記載したとおりである）を有する新規化合物、該化合物を含む組成物、及び該化合物の使用方法を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）【化1】
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル又はハロＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル又はハロＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、カルボキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ３－７シクロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１－６アルキルアミノカルボニル、ハロＣ１－６アルキルアミノカルボニル又はヘテロシクリルカルボニルであり；
Ｒ４が、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル又はヒドロキシＣ１－６アルキルであり；
Ｒ６がフェニル又はヘテロシクリルであり、ここで、フェニル及びヘテロシクリルは非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルフェニル、カルボキシＣ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ、カルボキシＣ３－７シクロアルキルＣ１－６アルコキシ及びヘテロシクリルから独立して選択される１個若しくは２個若しくは３個の置換基で置換されており；
ただし、Ｒ１及びＲ２は同時にＨではない）
の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項2】
Ｒ１が、Ｈ又はハロゲンであり；Ｒ２が、Ｈ又はハロＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、カルボキシ、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ３－７シクロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１－６アルキルアミノカルボニル、ハロＣ１－６アルキルアミノカルボニル又はモルホリノカルボニルであり；
Ｒ４が、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル又はヒドロキシＣ１－６アルキルであり；
Ｒ６がフェニル、ピリジル、１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル、イミダゾリル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、ピリジル、１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル、イミダゾリル及びチアゾリルは非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ピロリジニル、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルフェニル、カルボキシＣ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ及びカルボキシＣ３－７シクロアルキルＣ１－６アルコキシから独立して選択される１個若しくは２個若しくは３個の置換基で置換されており；
ただし、Ｒ１及びＲ２は同時にＨではない、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項3】
Ｒ１が、Ｈ又はＣｌであり；Ｒ２が、Ｈ又はＣＦ３であり；
Ｒ３が、Ｈ、カルボキシ、メチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニル、シクロプロピル、アミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、クロロエチルアミノカルボニル又はモルホリノカルボニルであり；
Ｒ４が、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ５が、Ｈ、メチル又はヒドロキシエチルであり；
Ｒ６がフェニル、ピリジル、１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル、イミダゾリル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、ピリジル、１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル、イミダゾリル及びチアゾリルは非置換であるか、又はＣｌ、Ｂｒ、メチル、メトキシ、エトキシ、ピロリジニル、ヒドロキシエトキシ、メトキシカルボニルフェニル、カルボキシメトキシエトキシ及びカルボキシシクロブトキシエトキシから独立して選択される１個若しくは２個若しくは３個の置換基で置換されており；
ただし、Ｒ１及びＲ２は同時にＨではない、
請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項4】
Ｒ３がカルボキシ、Ｃ１－６アルキル又はアミノカルボニルである、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項5】
Ｒ３がカルボキシ、メチル、イソプロピル又はアミノカルボニルである、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項6】
Ｒ６がフェニル、イミダゾリル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、イミダゾリル及びチアゾリルは非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルフェニル及びカルボキシＣ３－７シクロアルキルＣ１－６アルコキシから独立して選択される１個若しくは２個の置換基で置換されている、請求項１、２及び４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項7】
Ｒ６がフェニル、イミダゾリル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、イミダゾリル及びチアゾリルは非置換であるか、又はＢｒ、メチル、メトキシ、メトキシカルボニルフェニル及びカルボキシシクロブトキシエトキシから独立して選択される１個若しくは２個の置換基で置換されている、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項8】
Ｒ４がＨである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項9】
Ｒ５がＨである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項10】
式（ＩＩ）【化2】
Ｒ１が、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２が、Ｈ又はハロＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３が、カルボキシ、Ｃ１－６アルキル又はアミノカルボニルであり；
Ｒ６がフェニル、イミダゾリル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、イミダゾリル及びチアゾリルは非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルフェニル及びカルボキシＣ３－７シクロアルキルＣ１－６アルコキシから独立して選択される１個若しくは２個の置換基で置換されており；
ただし、Ｒ１及びＲ２は同時にＨではない）
を有する、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項11】
Ｒ１が、Ｈ又はＣｌであり；Ｒ２が、Ｈ又はＣＦ３であり；
Ｒ３が、カルボキシ、メチル、イソプロピル又はアミノカルボニルであり；
Ｒ６がフェニル、イミダゾリル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、イミダゾリル及びチアゾリルは非置換であるか、又はＢｒ、メチル、メトキシ、メトキシカルボニルフェニル及びカルボキシシクロブトキシエトキシから独立して選択される１個若しくは２個の置換基で置換されており；
ただし、Ｒ１及びＲ２は同時にＨではない、
請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項12】
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；８－クロロ－２－フェニル－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；
８－クロロ－２－（４－クロロフェニル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；
８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；
２－（４－ブロモ－３－メチル－フェニル）－８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；
２－（３－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；
２－（４－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；
８－クロロ－２－（６－メトキシ－３－ピリジル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；
８－クロロ－２－（６－エトキシ－３－ピリジル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；
８－クロロ－２－（６－ピロリジン－１－イル－３－ピリジル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－４－メチル－３Ｈ－キナゾリン－４－カルボン酸；
メチル２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボキシレート；
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボキサミド；
８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボキサミド；
２－（３－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボキサミド；
８－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－（４－メトキシフェニル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボキサミド；
［２－（４－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－イル］－モルホリノ－メタノン；
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－Ｎ－（２－クロロエチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボキサミド；
３－［２－［４－［４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
２－［２－［４－［４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル］フェノキシ］エトキシ］酢酸；
３－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－３－メチル－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
２－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸；
２－（３－ブロモフェニル）－３，４－ジメチル－７－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－キナゾリン；
２－［２－（３－ブロモフェニル）－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－キナゾリン－３－イル］エタノール；
２－［２－［４－（８－クロロ－３，４－ジメチル－４Ｈ－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸；
２－［４－（８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エタノール；
２－［４－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エタノール；
２－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
２－（４－ブロモイミダゾール－１－イル）－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン；
４－ブロモ－２－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）チアゾール；
メチル４－［２－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）チアゾール－４－イル］ベンゾエート；
２－（３－ブロモフェニル）－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン；
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－４，４－ジメチル－３Ｈ－キナゾリン；
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－４－シクロプロピル－３，４－ジヒドロキナゾリン；
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロキナゾリン；
３－［２－［５－ブロモ－２－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；及び
［２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－イル］メタノール
から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項13】
８－クロロ－２－フェニル－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボキサミド；
３－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－３－メチル－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
２－（４－ブロモイミダゾール－１－イル）－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン；
メチル４－［２－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）チアゾール－４－イル］ベンゾエート；及び
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロキナゾリン
から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項14】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、以下の工程：（ａ）還元剤を用いる、式（ＶＩ）
【化3】
（ｂ）塩基の存在下でＭｅＩを用いる、式（Ｉ－１）
【化4】
（ｃ）還元剤を用いる、式（ＶＩＩ）
【化5】
（ｄ）還元剤を用いる、式（ＶＩＩＩ）
【化6】
（ｅ）還元剤を用いる、式（Ｘ）
【化7】
（ｆ）酸を用いる、式（ＸＸ）
【化8】
（ｇ）還元剤の存在下で式（Ａ－２）
【化9】
【化10】
（ｈ）還元剤を用いる、式（ＸＸＩＸ）
【化11】
（ｉ）ルイス酸の存在下式（ＸＸＸＩＩ）
【化12】
【化13】
（式中、Ｒ７は、ヒドロキシＣ１－６アルキル又はハロＣ１－６アルキルであり；Ｒ８は、水素又はＣ１－６アルキルであり；Ｒ９はＣ１－６アルキルであり；Ｇ１はＣ１－６アルキルであり；Ｇ２は、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－７シクロアルキルであり；Ｒ１～Ｒ６は、請求項１から９のいずれか一項に定義されるとおりである）
のうちの少なくとも１つを含む、プロセス。
【請求項15】
治療活性物質としての使用のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項16】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物と、治療不活性担体とを含む、医薬組成物。
【請求項17】
ＨＢＶ感染症を処置又は予防するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項18】
ＨＢＶ感染症を処置又は予防するための医薬品を調製するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項19】
ｃｃｃＤＮＡを阻害するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項20】
ＨＢｅＡｇを阻害するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項21】
ＨＢｓＡｇを阻害するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項22】
ＨＢＶ ＤＮＡを阻害するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項23】
ＨＢＶ感染症の処置又は予防において使用するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項24】
請求項１４に記載のプロセスに従って製造されたときの、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項25】
ＨＢＶ感染症を処置又は予防するための方法であって、有効量の請求項１から１３のいずれか一項に定義される化合物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、哺乳動物におけるＨＢＶ感染症の治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特にＨＢＶ感染症の処置に有用なｃｃｃＤＮＡ（共有結合閉環状ＤＮＡ）阻害剤に関する。
【0002】
発明の分野
本発明は、医薬活性を有する置換３，４－ジヒドロキナゾリン、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及びそれらの医薬としての潜在的な使用に関する。
本発明は、医薬活性を有する置換３，４－ジヒドロキナゾリン、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及びそれらの医薬としての潜在的な使用に関する。
【0003】
本発明は、式（Ｉ）
（式中、Ｒ１～Ｒ６は以下で定義するとおりである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【化1】
の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【0004】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症は、最もよく見られるウイルス感染症の１つであり、慢性肝炎の主因である。世界中で約２０億人がＨＢＶの過去又は現在の感染の証拠を有すると推定される。現在、２億５０００万人超がＨＢＶに慢性的に感染しており、したがって、肝線維症、肝硬変及び肝細胞癌（ＨＣＣ）を発症するリスクが高い。年間約８００，０００人の死亡がＨＢＶ感染症に直接関連していることを示すデータがある（Ｌｏｚａｎｏ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ（２０１２），３８０（９８５９），２０９５－２１２８；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｓ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ（２００５），３４（６），１３２９－１３３９）。
【0005】
世界の多くの国では、出生時又は幼児期にＢ型肝炎ワクチンを投与しており、これにより、過去数十年にわたってほとんどの流行地域でＢ型肝炎の発生率及び有病率が大幅に減少した。しかしながら、ワクチンは、末期肝疾患又はＨＣＣの発症ではワクチンの広範な使用前に感染した人々には全く影響を与えない（Ｃｈｅｎ，Ｄ．Ｓ．，Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ（２００９），５０（４），８０５－８１６）。ＨＢＶ陽性の母親から生まれた乳児の出生時のワクチン接種は、通常、垂直感染を防ぐのに十分ではなく、Ｂ型肝炎免疫グロブリンとの組合せが必要である（Ｌｉ，Ｘ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ（２００３），９（７），１５０１－１５０３）。
【0006】
現在ＦＤＡが承認している慢性Ｂ型肝炎の処置には、インターフェロン（ＩＦＮ）アルファ－２ｂ及びペグ化ＩＦＮアルファ－２ａである２つの１型ＩＦＮ、並びにラミブジン（３ＴＣ）、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）、アデホビル（ＡＤＶ）、テルビブジン（ＬｄＴ）、エンテカビル（ＥＴＶ）及びベムリディ（テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ））である６つのヌクレオシ（チ）ド類似体（ＮＡ）が含まれる。ＩＦＮ処置は限定されているが、重篤な副作用があることが知られており、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の喪失として測定される、持続的なウイルス学的応答を示した患者の割合はごくわずかであった。ＮＡはＨＢＶ逆転写酵素の阻害剤であり、処置を受けた患者の大多数でウイルス負荷を大幅に減らし、肝機能の改善並びに肝不全及び肝細胞癌腫の発生率の低下をもたらす。しかしながら、ＮＡの処置は無限である（Ａｈｍｅｄ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ（２０１５），２０（５），５４８－５６１；Ｚｏｕｌｉｍ，Ｆ．ａｎｄ Ｌｏｃａｒｎｉｎｉ，Ｓ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２００９），１３７（５），１５９３－１６０８ ｅ１５９１－１５９２）。
【0007】
ＨＢＶ慢性感染症は、肝細胞核にエピソーム型として存在する共有結合閉環状（ｃｃｃ）ＤＮＡの持続によって引き起こされる。ｃｃｃＤＮＡは、ウイルスＲＮＡ転写とその後のウイルスＤＮＡ産生の鋳型として機能する。肝細胞１個当たり数コピーのｃｃｃＤＮＡだけで、ウイルス複製を確立又は再開することができる。したがって、慢性Ｂ型肝炎を完全に治癒するには、ｃｃｃＤＮＡを排除するか、又はｃｃｃＤＮＡを永続的にサイレンシングする必要がある。しかしながら、ｃｃｃＤＮＡは本質的に非常に安定であり、現在利用可能な治療法ではｃｃｃＤＮＡを排除することも、ｃｃｃＤＮＡを永続的にサイレンシングすることもできなかった（Ｎａｓｓａｌ，Ｍ．，Ｇｕｔ（２０１５），６４（１２），１９７２－１９８４；Ｇｉｓｈ，Ｒ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ（２０１５），１２１，４７－５８；Ｌｅｖｒｅｒｏ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ（２００９），５１（３），５８１－５９２．）。現在のＳｏＣは、感染細胞に既に存在するｃｃｃＤＮＡを排除することができなかった。慢性化の原因であるｃｃｃＤＮＡを排除又は永続的にサイレンシングするために、新規な抗ＨＢＶ試薬を発見及び開発する緊急の必要性がある（Ａｈｍｅｄ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ（２０１５），２０（５），５４８－５６１；Ｎａｓｓａｌ，Ｍ．，Ｇｕｔ（２０１５），６４（１２），１９７２－１９８４）。
【発明の概要】
【0008】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物、その製造、本発明による化合物に基づく医薬及びその製造、並びにｃｃｃＤＮＡ阻害剤としての及びＨＢＶ感染症を処置又は予防するための式（Ｉ）の化合物の使用である。式（Ｉ）の化合物は、優れた抗ＨＢＶ活性を示す。さらに、式（Ｉ）の化合物は、良好なＰＫプロファイルも示す。
【0009】
本発明は、式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル又はハロＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル又はハロＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、カルボキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ３－７シクロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１－６アルキルアミノカルボニル、ハロＣ１－６アルキルアミノカルボニル又はヘテロシクリルカルボニルであり；
Ｒ４が、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル又はヒドロキシＣ１－６アルキルであり；
Ｒ６がフェニル又はヘテロシクリルであり、ここで、フェニル及びヘテロシクリルは非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルフェニル、カルボキシＣ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ、カルボキシＣ３－７シクロアルキルＣ１－６アルコキシ及びヘテロシクリルから独立して選択される１個若しくは２個若しくは３個の置換基で置換されており；
ただし、Ｒ１及びＲ２は同時にＨではない）
の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【化2】
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル又はハロＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル又はハロＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、カルボキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ３－７シクロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１－６アルキルアミノカルボニル、ハロＣ１－６アルキルアミノカルボニル又はヘテロシクリルカルボニルであり；
Ｒ４が、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル又はヒドロキシＣ１－６アルキルであり；
Ｒ６がフェニル又はヘテロシクリルであり、ここで、フェニル及びヘテロシクリルは非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルフェニル、カルボキシＣ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ、カルボキシＣ３－７シクロアルキルＣ１－６アルコキシ及びヘテロシクリルから独立して選択される１個若しくは２個若しくは３個の置換基で置換されており；
ただし、Ｒ１及びＲ２は同時にＨではない）
の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【発明を実施するための形態】
【0010】
発明の詳細な説明
定義
本明細書で使用される場合、「Ｃ１－６アルキル」という用語は、単独で又は組み合わせて、１～６個、特に１～４個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどを意味する。特定の「Ｃ１－６アルキル」基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル及びｔｅｒｔ－ブチルである。最も具体的には、「Ｃ１－６アルキル」基は、メチルである。
定義
本明細書で使用される場合、「Ｃ１－６アルキル」という用語は、単独で又は組み合わせて、１～６個、特に１～４個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどを意味する。特定の「Ｃ１－６アルキル」基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル及びｔｅｒｔ－ブチルである。最も具体的には、「Ｃ１－６アルキル」基は、メチルである。
【0011】
「Ｃ１－６アルコキシ」という用語は、単独で又は組み合わせて、「Ｃ１－６アルキル」が上に定義されるとおりである、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、２－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシなどを意味する。特定の「Ｃ１－６アルコキシ」基は、メトキシ及びエトキシである。
【0012】
「Ｃ３－７シクロアルキル」という用語は、３～７個の炭素原子、特に３～６個の炭素原子を含む飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを意味する。特定の「Ｃ３－７シクロアルキル」基は、シクロプロピル及びシクロブチルである。
【0013】
「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、本明細書で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを示す。
【0014】
「ハロＣ１－６アルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１つが、同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ又はクロロ原子で置き換えられたアルキル基を意味する。ハロＣ１－６アルキルの例としては、モノクロロ－、ジフルオロ－又はトリフルオロ－メチル、－エチル又は－プロピル、例えば、ジフルオロメチル、クロロエチル及びトリフルオロメチルが挙げられる。
【0015】
「ヘテロシクリル」は、３～２０個の環原子を有する、飽和又は不飽和の任意の単環式、二環式、三環式又はスピロ芳香族（ヘテロアリール）又は非芳香族（例えば、ヘテロシクロアルキル）の環系を指す。ここで環原子は炭素であり、環又は環系の少なくとも１つの原子は、窒素、硫黄又は酸素から選択されるヘテロ原子である。環系のいずれかの環原子がヘテロ原子である場合、その系は、分子の残部への環系の結合点に関係なく、ヘテロシクリルである。一例では、ヘテロシクリルは３～１１個の環原子（「員」）を含み、単環、二環、三環、及びスピロ環系を含む。ここで、環原子は炭素であり、環又は環系のうちの少なくとも１つの原子は、窒素、硫黄、又は酸素から選択されるヘテロ原子である、一例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する３～７員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する４、５、又は６員の単環を含む。一例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される１、２、３、４、５又は６個のヘテロ原子を有する８～１２員の二環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される１、２、３、４、５又は６個のヘテロ原子を有する９又は１０員の二環を含む。例示的なヘテロシクリルは、ピリジル、１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル、イミダゾリル、モルホリノ、ピロリジニル及びチアゾリルである。ヘテロシクリルは、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、シアノ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、オキソ、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルフェニル、カルボキシＣ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ、カルボキシＣ３－７シクロアルキルＣ１－６アルコキシ、フェニル又はヘテロシクリルによって任意に置換されていてもよい。
【0016】
本発明による化合物は、その薬学的に許容される塩の形態で存在し得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、好適な非毒性の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成される従来の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。酸付加塩には、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸などの無機酸に由来するもの、並びにｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸に由来するものなどが含まれる。塩基付加塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び第四級アンモニウムヒドロキシド、例えば、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドに由来するものが含まれる。医薬化合物の塩への化学修飾は、化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性並びに溶解性を改善するために、医薬系化学者に周知の技法である。これは、例えば、Ｂａｓｔｉｎ Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２０００，４，４２７－４３５に記載されている。特に、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩である。
【0017】
ＨＢＶ阻害剤
本発明は、（ｉ）一般式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル又はハロＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル又はハロＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、カルボキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ３－７シクロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１－６アルキルアミノカルボニル、ハロＣ１－６アルキルアミノカルボニル又はヘテロシクリルカルボニルであり；
Ｒ４が、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル又はヒドロキシＣ１－６アルキルであり；
Ｒ６がフェニル又はヘテロシクリルであり、ここで、フェニル及びヘテロシクリルは非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルフェニル、カルボキシＣ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ、カルボキシＣ３－７シクロアルキルＣ１－６アルコキシ及びヘテロシクリルから独立して選択される１個若しくは２個若しくは３個の置換基で置換されており；
ただし、Ｒ１及びＲ２は同時にＨではない）
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、（ｉ）一般式（Ｉ）：
【化3】
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル又はハロＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル又はハロＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、カルボキシ、Ｃ１－６アルキル、ハロＣ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ３－７シクロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１－６アルキルアミノカルボニル、ハロＣ１－６アルキルアミノカルボニル又はヘテロシクリルカルボニルであり；
Ｒ４が、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル又はヒドロキシＣ１－６アルキルであり；
Ｒ６がフェニル又はヘテロシクリルであり、ここで、フェニル及びヘテロシクリルは非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルフェニル、カルボキシＣ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ、カルボキシＣ３－７シクロアルキルＣ１－６アルコキシ及びヘテロシクリルから独立して選択される１個若しくは２個若しくは３個の置換基で置換されており；
ただし、Ｒ１及びＲ２は同時にＨではない）
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【0018】
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉ）（ｉ）に記載の式（Ｉ）
Ｒ１が、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２が、Ｈ又はハロＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、カルボキシ、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ３－７シクロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１－６アルキルアミノカルボニル、ハロＣ１－６アルキルアミノカルボニル又はモルホリノカルボニルであり；
Ｒ４が、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル又はヒドロキシＣ１－６アルキルであり；
Ｒ６がフェニル、ピリジル、１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル、イミダゾリル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、ピリジル、１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル、イミダゾリル及びチアゾリルは非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ピロリジニル、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルフェニル、カルボキシＣ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ及びカルボキシＣ３－７シクロアルキルＣ１－６アルコキシから独立して選択される１個若しくは２個若しくは３個の置換基で置換されており；
ただし、Ｒ１及びＲ２は同時にＨではない、
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
Ｒ１が、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２が、Ｈ又はハロＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、カルボキシ、Ｃ１－６アルキル、ヒドロキシＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ３－７シクロアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１－６アルキルアミノカルボニル、ハロＣ１－６アルキルアミノカルボニル又はモルホリノカルボニルであり；
Ｒ４が、Ｈ又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル又はヒドロキシＣ１－６アルキルであり；
Ｒ６がフェニル、ピリジル、１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル、イミダゾリル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、ピリジル、１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル、イミダゾリル及びチアゾリルは非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ピロリジニル、ヒドロキシＣ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルフェニル、カルボキシＣ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ及びカルボキシＣ３－７シクロアルキルＣ１－６アルコキシから独立して選択される１個若しくは２個若しくは３個の置換基で置換されており；
ただし、Ｒ１及びＲ２は同時にＨではない、
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【0019】
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉｉ）（ｉ）～（ｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）
Ｒ１が、Ｈ又はＣｌであり、
Ｒ２が、Ｈ又はＣＦ３であり；
Ｒ３が、Ｈ、カルボキシ、メチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニル、シクロプロピル、アミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、クロロエチルアミノカルボニル又はモルホリノカルボニルであり；
Ｒ４が、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ５が、Ｈ、メチル又はヒドロキシエチルであり；
Ｒ６が、フェニル、ピリジル、１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル、イミダゾリル又はチアゾリルであり、ここでフェニル、ピリジル、１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル、イミダゾリル又はチアゾリルは非置換であるか、又はＣｌ、Ｂｒ、メチル、メトキシ、エトキシ、ピロリジニル、ヒドロキシエトキシ、メトキシカルボニルフェニル、カルボキシメトキシエトキシ及びカルボキシシクロブトキシエトキシから独立して選択される１個若しくは２個若しくは３個の置換基で置換されており；
ただし、Ｒ１及びＲ２は同時にＨではない、
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
Ｒ１が、Ｈ又はＣｌであり、
Ｒ２が、Ｈ又はＣＦ３であり；
Ｒ３が、Ｈ、カルボキシ、メチル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニル、シクロプロピル、アミノカルボニル、ヒドロキシエチルアミノカルボニル、クロロエチルアミノカルボニル又はモルホリノカルボニルであり；
Ｒ４が、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ５が、Ｈ、メチル又はヒドロキシエチルであり；
Ｒ６が、フェニル、ピリジル、１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル、イミダゾリル又はチアゾリルであり、ここでフェニル、ピリジル、１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル、イミダゾリル又はチアゾリルは非置換であるか、又はＣｌ、Ｂｒ、メチル、メトキシ、エトキシ、ピロリジニル、ヒドロキシエトキシ、メトキシカルボニルフェニル、カルボキシメトキシエトキシ及びカルボキシシクロブトキシエトキシから独立して選択される１個若しくは２個若しくは３個の置換基で置換されており；
ただし、Ｒ１及びＲ２は同時にＨではない、
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【0020】
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｖ）Ｒ３がカルボキシ、Ｃ１－６アルキル又はアミノカルボニルである、（ｉ）～（ｉｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【0021】
本発明のさらなる実施形態は、（ｖ）Ｒ３がカルボキシ、メチル、イソプロピル又はアミノカルボニルである、（ｉ）～（ｉｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【0022】
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉ）Ｒ６が、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルフェニル及びカルボキシＣ３－７シクロアルキルＣ１－６アルコキシから独立して選択される１個若しくは２個の置換基で置換されている、フェニル、イミダゾリル又はチアゾリルである、（ｉ）～（ｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【0023】
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉ）Ｒ６が、非置換であるか、又はＢｒ、メチル、メトキシ、メトキシカルボニルフェニル及びカルボキシシクロブトキシエトキシから独立して選択される１個若しくは２個の置換基で置換されている、フェニル、イミダゾリル又はチアゾリルである、（ｉ）～（ｖｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【0024】
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉｉ）（ｉ）～（ｖｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ４は、Ｈである。
【0025】
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｘ）（ｉ）～（ｖｉｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ５は、Ｈである。
【0026】
本発明のさらなる実施形態は、（ｘ）（ｉ）～（ｉｘ）のいずれか１つに記載の式（ＩＩ）
（式中、
Ｒ１が、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２が、Ｈ又はハロＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３が、カルボキシ、Ｃ１－６アルキル又はアミノカルボニルであり；
Ｒ６が、フェニル、イミダゾリル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、イミダゾリル及びチアゾリルは非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルフェニル及びカルボキシＣ３－７シクロアルキルＣ１－６アルコキシから独立して選択される１個若しくは２個の置換基で置換されており；
ただし、Ｒ１及びＲ２は同時にＨではない）
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【化4】
Ｒ１が、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｒ２が、Ｈ又はハロＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３が、カルボキシ、Ｃ１－６アルキル又はアミノカルボニルであり；
Ｒ６が、フェニル、イミダゾリル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、イミダゾリル及びチアゾリルは非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニルフェニル及びカルボキシＣ３－７シクロアルキルＣ１－６アルコキシから独立して選択される１個若しくは２個の置換基で置換されており；
ただし、Ｒ１及びＲ２は同時にＨではない）
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【0027】
本発明のさらなる実施形態は、（ｘｉ）（ｉ）～（ｘ）のいずれか１つに記載の式（ＩＩ）
Ｒ１が、Ｈ又はＣｌであり；
Ｒ２が、Ｈ又はＣＦ３であり；
Ｒ３が、カルボキシ、メチル、イソプロピル又はアミノカルボニルであり；
Ｒ６が、フェニル、イミダゾリル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、イミダゾリル及びチアゾリルは非置換であるか、又はＢｒ、メチル、メトキシ、メトキシカルボニルフェニル及びカルボキシシクロブトキシエトキシから独立して選択される１個若しくは２個の置換基で置換されており；
ただし、Ｒ１及びＲ２は同時にＨではない、
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
Ｒ１が、Ｈ又はＣｌであり；
Ｒ２が、Ｈ又はＣＦ３であり；
Ｒ３が、カルボキシ、メチル、イソプロピル又はアミノカルボニルであり；
Ｒ６が、フェニル、イミダゾリル又はチアゾリルであり、ここで、フェニル、イミダゾリル及びチアゾリルは非置換であるか、又はＢｒ、メチル、メトキシ、メトキシカルボニルフェニル及びカルボキシシクロブトキシエトキシから独立して選択される１個若しくは２個の置換基で置換されており；
ただし、Ｒ１及びＲ２は同時にＨではない、
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【0028】
本発明の別の実施形態（ｘｉｉ）では、本発明の特定の化合物は、以下：
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；
８－クロロ－２－フェニル－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；
８－クロロ－２－（４－クロロフェニル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；
８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；
２－（４－ブロモ－３－メチル－フェニル）－８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；
２－（３－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；
２－（４－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；
８－クロロ－２－（６－メトキシ－３－ピリジル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；
８－クロロ－２－（６－エトキシ－３－ピリジル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；
８－クロロ－２－（６－ピロリジン－１－イル－３－ピリジル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－４－メチル－３Ｈ－キナゾリン－４－カルボン酸；
メチル２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボキシレート；
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボキサミド；
８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボキサミド；
２－（３－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボキサミド；
８－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－（４－メトキシフェニル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボキサミド；
［２－（４－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－イル］－モルホリノ－メタノン；
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－Ｎ－（２－クロロエチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボキサミド；
３－［２－［４－［４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
２－［２－［４－［４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル］フェノキシ］エトキシ］酢酸；
３－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－３－メチル－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
２－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸；
２－（３－ブロモフェニル）－３，４－ジメチル－７－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－キナゾリン；
２－［２－（３－ブロモフェニル）－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－キナゾリン－３－イル］エタノール；
２－［２－［４－（８－クロロ－３，４－ジメチル－４Ｈ－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸；
２－［４－（８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エタノール；
２－［４－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エタノール；
２－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
２－（４－ブロモイミダゾール－１－イル）－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン；
４－ブロモ－２－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）チアゾール；
メチル４－［２－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）チアゾール－４－イル］ベンゾエート；
２－（３－ブロモフェニル）－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン；
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－４，４－ジメチル－３Ｈ－キナゾリン；
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－４－シクロプロピル－３，４－ジヒドロキナゾリン；
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロキナゾリン；
３－［２－［５－ブロモ－２－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；及び
［２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－イル］メタノール；
又はその薬学的に許容される塩
から選択される。
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；
８－クロロ－２－フェニル－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；
８－クロロ－２－（４－クロロフェニル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；
８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；
２－（４－ブロモ－３－メチル－フェニル）－８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；
２－（３－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；
２－（４－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；
８－クロロ－２－（６－メトキシ－３－ピリジル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；
８－クロロ－２－（６－エトキシ－３－ピリジル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；
８－クロロ－２－（６－ピロリジン－１－イル－３－ピリジル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－４－メチル－３Ｈ－キナゾリン－４－カルボン酸；
メチル２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボキシレート；
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボキサミド；
８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボキサミド；
２－（３－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボキサミド；
８－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－（４－メトキシフェニル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボキサミド；
［２－（４－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－イル］－モルホリノ－メタノン；
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－Ｎ－（２－クロロエチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボキサミド；
３－［２－［４－［４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
２－［２－［４－［４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル］フェノキシ］エトキシ］酢酸；
３－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
３－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－３－メチル－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
２－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸；
２－（３－ブロモフェニル）－３，４－ジメチル－７－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－キナゾリン；
２－［２－（３－ブロモフェニル）－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－キナゾリン－３－イル］エタノール；
２－［２－［４－（８－クロロ－３，４－ジメチル－４Ｈ－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸；
２－［４－（８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エタノール；
２－［４－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エタノール；
２－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン；
２－（４－ブロモイミダゾール－１－イル）－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン；
４－ブロモ－２－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）チアゾール；
メチル４－［２－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）チアゾール－４－イル］ベンゾエート；
２－（３－ブロモフェニル）－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン；
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－４，４－ジメチル－３Ｈ－キナゾリン；
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－４－シクロプロピル－３，４－ジヒドロキナゾリン；
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロキナゾリン；
３－［２－［５－ブロモ－２－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；及び
［２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－イル］メタノール；
又はその薬学的に許容される塩
から選択される。
【0029】
本発明の別の実施形態（ｘｉｉｉ）では、本発明の特定の化合物は、以下：
８－クロロ－２－フェニル－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；
８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボキサミド；
３－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－３－メチル－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
２－（４－ブロモイミダゾール－１－イル）－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン；
メチル４－［２－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）チアゾール－４－イル］ベンゾエート；及び
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロキナゾリン；
又はその薬学的に許容される塩
から選択される。
８－クロロ－２－フェニル－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；
８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸；
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボキサミド；
３－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－３－メチル－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸；
２－（４－ブロモイミダゾール－１－イル）－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン；
メチル４－［２－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）チアゾール－４－イル］ベンゾエート；及び
２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロキナゾリン；
又はその薬学的に許容される塩
から選択される。
【0030】
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物並びにそれらの出発物質を合成するための好適なプロセスは、以下のスキーム及び実施例に示されている。全ての置換基、特にＲ１－Ｒ６は、特に明記しない限り、上記で定義したとおりである。さらに、特に明記しない限り、全ての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学における当業者に周知の意味を有する。
スキーム１
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物並びにそれらの出発物質を合成するための好適なプロセスは、以下のスキーム及び実施例に示されている。全ての置換基、特にＲ１－Ｒ６は、特に明記しない限り、上記で定義したとおりである。さらに、特に明記しない限り、全ての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学における当業者に周知の意味を有する。
【化5】
【0031】
ピリジンなどの適切な溶媒中での式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物とのアシル化により、式Ｖの化合物が得られる。ＥｔＯＨなどの適切な溶媒中での酢酸アンモニウムによる式Ｖの化合物の処理により、式ＶＩの酸、式ＶＩＩのアミド及び式ＶＩＩＩのエステルの混合物が得られる。ＭｅＯＨなどの適切な溶媒の存在下ＮａＢＨ４などの適切な還元剤で式ＶＩの化合物を還元すると、式Ｉ－１の化合物が得られる。ＤＭＦなどの適切な溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの適切な塩基の存在下で、式Ｉ－１の化合物をＭｅＩなどの適切な試薬でエステル化すると、式Ｉ－２の化合物が得られる。ＭｅＯＨなどの適切な溶媒の存在下で、ＮａＢＨ４などの適切な還元剤で式ＶＩＩの化合物を還元すると、式Ｉ－３の化合物が得られる。ＴＨＦなどの適切な溶媒の存在下で、ＬｉＡｌＨ４などの適切な還元剤で式ＶＩＩＩの化合物を還元すると、式Ｉ－４の化合物が得られる。
スキーム２
式中、Ｒ７は、ヒドロキシＣ１－６アルキル又はハロＣ１－６アルキルである。
【化6】
式中、Ｒ７は、ヒドロキシＣ１－６アルキル又はハロＣ１－６アルキルである。
【0032】
式ＶＩの化合物をＤＣＭなどの適切な溶媒中の二塩化オキサリルで処理すると、式ＩＸの化合物が得られる。適切な溶媒、例えばＤＣＭ中、適切な塩基、例えばＴＥＡの存在下、適切なアミンＡ－１、例えば２－アミノエタノールで式ＩＸの化合物を処理すると、式Ｘの化合物が得られる。適切な溶媒、例えばＴＨＦの存在下、適切な還元剤、例えばＮａＢＨ４で式Ｘの化合物を還元すると、式Ｉ－５の化合物が得られる。
スキーム３
式中、Ｒ８は、水素又はＣ１－６アルキルであり；Ｒ９はＣ１－６アルキルであり；Ｇ１はＣ１－６アルキルであり；Ｇ２は、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－７シクロアルキルである。
【化7】
式中、Ｒ８は、水素又はＣ１－６アルキルであり；Ｒ９はＣ１－６アルキルであり；Ｇ１はＣ１－６アルキルであり；Ｇ２は、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－７シクロアルキルである。
【0033】
アセトニトリルなどの適切な溶媒中、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）などの適切な酸化剤を用いた式ＸＩの化合物とアルデヒドＸＩＩとの環化により、式ＸＩＩＩの化合物が得られる。ＤＣＭなどの適切な溶媒中、適切なルイス酸、例えば三臭化ホウ素を用いた式ＸＩＩＩの化合物の脱メチル化により、式ＸＩＶの化合物が得られる。ＭｅＯＨなどの適切な溶媒の存在下で、ＮａＢＨ４などの適切な還元剤で式ＸＩＶの化合物を還元すると、式ＸＶの化合物が得られる。ＤＣＭなどの適切な溶媒中、ＴＥＡなどの適切な塩基の存在下で、式ＸＶの化合物中のアミノ基をジ－ｔ－ブチルジカーボネートで保護すると、式ＸＶＩの化合物が得られる。ＡＣＮなどの適切な溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの適切な塩基の存在下で、式ＸＶＩの化合物を式ＸＶＩＩの化合物で置換すると、式ＸＶＩＩＩの化合物が得られる。ＤＣＥなどの適切な溶媒中、式ＸＶＩＩＩの化合物を適切な塩基、例えばトリメチルスタンナノールで加水分解すると、式ＸＸの化合物が得られる。ＤＣＭなどの適切な溶媒中、式ＸＸの化合物をＴＦＡなどの適切な酸で脱保護すると、式Ｉ－６の化合物が得られる。
スキーム４
【化8】
【0034】
ピリジンなどの適切な溶媒中での式ＸＸＩの塩化アシルによる化合物ＸＩのアシル化により、式ＸＸＩＩの化合物が得られる。式ＸＸＩＩの化合物を、ＥｔＯＨなどの適切な溶媒中、メタンアミンなどの式Ａ－２の適切なアミンで処理し、次いで、ＮａＢＨ４などの適切な還元剤で処理すると、式Ｉ－７の化合物が得られる。ＥｔＯＨなどの適切な溶媒中、式ＸＸＩＩの化合物を酢酸アンモニウムで処理すると、式ＸＸＩＩＩの化合物が得られる。ＭｅＯＨなどの適切な溶媒の存在下で、ＮａＢＨ４などの適切な還元剤で式ＸＸＩＩＩの化合物を還元すると、式Ｉ－８の化合物が得られる。
スキーム５
【化9】
【0035】
化合物ＸＸＩＩＩは、スキーム５を介して得ることもできる。適切な溶媒、例えばＤＣＭ中、適切な塩基、例えばＤＭＡＰの存在下で、式ＸＩの化合物を２，２，２－トリクロロアセチルクロリドで処理すると、式ＸＸＶの化合物が得られる。ＴＨＦなどの適切な溶媒中での水酸化アンモニウムによる式ＸＸＶの化合物の環化により、式ＸＸＶＩの化合物が得られる。Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリンなどの適切な塩基の存在下で、式ＸＸＶＩの化合物をＰＯＣｌ３で処理すると、式ＸＸＶＩＩの化合物が得られる。ＤＭＦなどの適切な溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの適切な塩基の存在下で、式ＸＸＶＩＩの化合物を複素環、例えば４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾールで置換すると、式ＸＸＩＩＩの化合物が得られる。式ＸＸＩＩＩの化合物は、適切な溶媒、例えばジオキサン中、適切な触媒、例えばＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４及び適切な塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３の存在下で、式ＸＸＶＩＩの化合物をホウ酸エステル、例えば２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）エタノールとカップリングさせることによっても得ることができる。
スキーム６
【化10】
【0036】
ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏなどの適切なルイス酸を用いた式ＸＸＸＩの化合物と式ＸＸＸＩＩの化合物との環化により、式Ｉ－９の化合物が得られる。
【0037】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、以下の工程：
（ａ）還元剤を用いる、式（ＶＩ）
の化合物の還元；
（ｂ）塩基の存在下でＭｅＩを用いる、式（Ｉ－１）
の化合物のエステル化；
（ｃ）還元剤を用いる、式（ＶＩＩ）
の化合物の還元；
（ｄ）還元剤を用いる、式（ＶＩＩＩ）
の化合物の還元；
（ｅ）還元剤を用いる、式（Ｘ）
の化合物の還元；
（ｆ）酸を用いる、式（ＸＸ）
の化合物の脱保護；
（ｇ）還元剤の存在下で式（Ａ－２）
のアミンを用いる、式（ＸＸＩＩ）
の化合物の処理；
（ｈ）還元剤を用いる、式（ＸＸＩＸ）
の化合物の還元；
（ｉ）ルイス酸の存在下で式（ＸＸＸＩＩ）
の化合物を用いる、式（ＸＸＸＩ）
の化合物の環化；
（式中、Ｒ７は、ヒドロキシＣ１－６アルキル又はハロＣ１－６アルキルであり；Ｒ８は、水素又はＣ１－６アルキルであり；Ｒ９はＣ１－６アルキルであり；Ｇ１はＣ１－６アルキルであり；Ｇ２は、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－７シクロアルキルである）
のうちの少なくとも１つを含む、プロセスに関する。
（ａ）還元剤を用いる、式（ＶＩ）
【化11】
（ｂ）塩基の存在下でＭｅＩを用いる、式（Ｉ－１）
【化12】
（ｃ）還元剤を用いる、式（ＶＩＩ）
【化13】
（ｄ）還元剤を用いる、式（ＶＩＩＩ）
【化14】
（ｅ）還元剤を用いる、式（Ｘ）
【化15】
（ｆ）酸を用いる、式（ＸＸ）
【化16】
（ｇ）還元剤の存在下で式（Ａ－２）
【化17】
【化18】
（ｈ）還元剤を用いる、式（ＸＸＩＸ）
【化19】
（ｉ）ルイス酸の存在下で式（ＸＸＸＩＩ）
【化20】
【化21】
（式中、Ｒ７は、ヒドロキシＣ１－６アルキル又はハロＣ１－６アルキルであり；Ｒ８は、水素又はＣ１－６アルキルであり；Ｒ９はＣ１－６アルキルであり；Ｇ１はＣ１－６アルキルであり；Ｇ２は、Ｃ１－６アルキル又はＣ３－７シクロアルキルである）
のうちの少なくとも１つを含む、プロセスに関する。
【0038】
工程（ａ）、（ｃ）、（ｅ）、（ｇ）又は（ｈ）の還元剤は、例えばＮａＢＨ４であり得る。
【0039】
工程（ｂ）における塩基は、例えば、Ｋ２ＣＯ３であり得る。
【0040】
工程（ｄ）における還元剤は、例えば、ＬｉＡｌＨ４であり得る。
【0041】
工程（ｆ）における酸は、例えば、ＴＦＡであり得る。
【0042】
工程（ｉ）におけるルイス酸は、例えば、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏであり得る。
【0043】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物はまた、上のプロセスに従って製造されるとき、本発明の対象となる。
【0044】
医薬組成物及び投与
本発明はまた、治療活性物質として使用するための式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物に関する。別の実施形態は、本発明の化合物と、治療的に不活性な担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物が、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望の程度の純度で、生理学的に許容され得る担体、すなわち、使用される投与量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、生薬投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３～約８の範囲である。一例では、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝剤に製剤化される。別の実施形態では、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体若しくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保管され得る。
本発明はまた、治療活性物質として使用するための式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物に関する。別の実施形態は、本発明の化合物と、治療的に不活性な担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物が、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望の程度の純度で、生理学的に許容され得る担体、すなわち、使用される投与量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、生薬投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３～約８の範囲である。一例では、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝剤に製剤化される。別の実施形態では、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体若しくは非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保管され得る。
【0045】
組成物は、良好な医療行為と一致した様式で製剤化、投薬、及び投与される。これに関連して考慮すべき要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。投与される化合物の「有効量」は、このような考慮事項によって支配され、ＨＢＶ患者のｃｃｃＤＮＡを阻害し、結果として血清中のＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇ（ＨＢＶ ｅ抗原）の減少をもたらすために必要な最小量である。例えば、このような量は、正常な細胞、又は全体として哺乳動物に毒性である量を下回り得る。
【0046】
一例では、１回の投薬当たり非経口投与される本発明の化合物の薬学的有効量は、１日当たり約０．１～１００ｍｇ／患者の体重ｋｇ、あるいは約０．１～５０ｍｇ／患者の体重ｋｇの範囲となり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３～１５ｍｇ／ｋｇ／日となる。別の実施形態では、錠剤及びカプセル剤などの経口単位剤形は、好ましくは、約２５～約１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【0047】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、クモ膜下腔内、並びに硬膜外及び鼻腔内、並びに局所処置で所望される場合、病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口輸液には、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、又は皮下投与が含まれる。
【0048】
本発明の化合物は、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ジェル、乳液、パッチ等の任意の簡便な投与形態で投与され得る。そのような組成物は、薬学的調製物において一般的な要素、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、充填剤及びさらなる活性薬剤を含む。
【0049】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の的確な提示を提供する、又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、乳白剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤及び他の既知の添加剤も含み得る。
【0050】
好適な経口剤形の例は、約９０～３０ｍｇの無水ラクトース、約５～４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５～３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、及び約１～１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを配合された約２５～５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末化成分は、最初に一緒に混合され、その後、ＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の装置を使用して、錠剤形態に圧縮することができる。エアゾール製剤の例は、例えば５～４００ｍｇの本発明の化合物を好適な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、所望であれば、等張化剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製され得る。溶液は、不純物及び汚染物を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルタを使用して濾過され得る。
【0051】
したがって、ある実施形態は、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を含む。
【0052】
さらなる実施形態には、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に含む医薬組成物が含まれる。
【0053】
別の実施形態には、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、ＨＢＶ感染症の処置に使用するための医薬組成物が含まれる。
【0054】
適応症及び処置方法
本発明の化合物は、ｃｃｃＤＮＡを阻害し、抗ＨＢＶ活性を有することができる。したがって、本発明の化合物は、ＨＢＶ感染症の処置又は予防に有用である。
本発明の化合物は、ｃｃｃＤＮＡを阻害し、抗ＨＢＶ活性を有することができる。したがって、本発明の化合物は、ＨＢＶ感染症の処置又は予防に有用である。
【0055】
本発明は、ｃｃｃＤＮＡを阻害するための式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の使用に関する。
【0056】
本発明はまた、ＨＢｅＡｇを阻害するための式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の使用に関する。
【0057】
本発明はさらに、ＨＢｓＡｇを阻害するための式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の使用に関する。
【0058】
本発明は、ＨＢＶ ＤＮＡを阻害するための式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の使用に関する。
【0059】
本発明は、ＨＢＶ感染症の処置又は予防において使用するための式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の使用に関する。
【0060】
ＨＢＶ感染症に関連する疾患の処置又は予防に有用な医薬を調製するための式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の使用が、本発明の目的である。
【0061】
本発明は、特に、ＨＢＶ感染症を処置又は予防するための医薬を調製するための式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の使用に関する。
【0062】
別の実施形態は、ＨＢＶ感染症を処置又は予防する方法であって、有効量の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を含む。
【実施例】
【0063】
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、本実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
【0064】
本明細書で使用される略語は、以下のとおりである：
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＢＢｒ３：三臭化ホウ素
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＩＣ５０：ある阻害剤に対して可能な最大応答の５０％をもたらす、その阻害剤のモル濃度。
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
Ｈ２Ｏ２：過酸化水素
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析（エレクトロスプレーイオン化）
Ｍｓ：メチルスルホニル
ｏｂｓｄ．：実測値
ＰＥ：石油エーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＡｃＯＨ：酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＬｉＡｌＨ４：水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＢＨ４：水素化ホウ素リチウム
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＰＯＣｌ３：オキシ塩化リン（Ｖ）
ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ：三フッ化ホウ素エーテラート
Ｓ－Ｐｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル
Ｔｓ：ｐ－トリルスルホニル
δ：化学シフト
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＢＢｒ３：三臭化ホウ素
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＩＣ５０：ある阻害剤に対して可能な最大応答の５０％をもたらす、その阻害剤のモル濃度。
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
Ｈ２Ｏ２：過酸化水素
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析（エレクトロスプレーイオン化）
Ｍｓ：メチルスルホニル
ｏｂｓｄ．：実測値
ＰＥ：石油エーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＡｃＯＨ：酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＬｉＡｌＨ４：水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＢＨ４：水素化ホウ素リチウム
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＰＯＣｌ３：オキシ塩化リン（Ｖ）
ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ：三フッ化ホウ素エーテラート
Ｓ－Ｐｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル
Ｔｓ：ｐ－トリルスルホニル
δ：化学シフト
【0065】
一般的な実験条件
中間体及び最終化合物を、以下の装置のうちの１つを使用して、フラッシュクロマトグラフィによって精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システム及びＱｕａｄ １２／２５カートリッジモジュール；ｉｉ）シリカゲルｃｏｍｂｉフラッシュクロマトグラフィ装置のカラムクロマトグラフィ。シリカゲルブランド及び細孔径：ｉ）ＫＰ－ＳＩＬ ６０Å、粒径：４０～６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１－６７－４、粒径：４７～６０ミクロンのシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ＬｔｄのＺＣＸ、細孔：２００－３００又は３００－４００。
中間体及び最終化合物を、以下の装置のうちの１つを使用して、フラッシュクロマトグラフィによって精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システム及びＱｕａｄ １２／２５カートリッジモジュール；ｉｉ）シリカゲルｃｏｍｂｉフラッシュクロマトグラフィ装置のカラムクロマトグラフィ。シリカゲルブランド及び細孔径：ｉ）ＫＰ－ＳＩＬ ６０Å、粒径：４０～６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１－６７－４、粒径：４７～６０ミクロンのシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ＬｔｄのＺＣＸ、細孔：２００－３００又は３００－４００。
【0066】
中間体及び最終化合物を、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｅｒｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム又はＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｅｒｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラムを使用して逆相カラムで分取ＨＰＬＣによって精製した。
【0067】
Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ－ＳＱＤ Ｍａｓｓを使用して、ＬＣ／ＭＳスペクトルを得た。標準的なＬＣ／ＭＳ条件は、以下のとおりであった（泳動時間３分間）：
【0068】
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸及び１％アセトニトリル；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；基本条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル。
【0069】
質量スペクトル（ＭＳ）：一般的に、親質量を示すイオンのみを報告し、特に明記しない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
【0070】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚを使用して取得した。
【0071】
空気に敏感な試薬を伴う全ての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。試薬は、特に明記しない限り、さらに精製することなく、商業的な供給元から受け取ったまま使用した。
【0072】
調製実施例
実施例１：２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸
実施例１：２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸
【化22】
【0073】
工程１：１－（４－ブロモベンゾイル）－７－クロロインドリン－２，３－ジオンの調製
【化23】
【0074】
ピリジン（３０．０ｍＬ、３７０．９２ｍｍｏｌ）中の４－ブロモベンゾイルクロリド（６．６５ｇ、３０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で７－クロロイサチン（５．０ｇ、２７．５４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加によって約ｐＨ７に調整し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、１－（４－ブロモベンゾイル）－７－クロロ－インドリン－２，３－ジオン（８．０ｇ、収率７９．６９％）の粗生成物を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋］：３８３．９．
【0075】
工程２：２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－キナゾリン－４－カルボン酸の調製
【化24】
【0076】
エタノール（２０ｍＬ）中、１－（４－ブロモベンゾイル）－７－クロロ－インドリン－２，３－ジオン（１．０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（２．１ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波条件下にて９０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残渣を水（４０ｍＬ）に懸濁した。次いで、混合物を、１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加によって約ｐＨ７に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１～２：１で溶出）によって精製して、２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－キナゾリン－４－カルボン酸（２６０ｍｇ、収率２６．１％）を得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３６３．１．
【0077】
工程３：２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸の調製
【化25】
【0078】
メタノール（５ｍＬ）中の２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－キナゾリン－４－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、氷水浴中でＮａＢＨ４（４１８ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、次いで、反応混合物をＡｃＯＨの添加によって約ｐＨ７に調整した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸（７ｍｇ、収率４．４％）が灰白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．９７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３６５．０．
【0079】
実施例２：８－クロロ－２－フェニル－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸
【化26】
【0080】
実施例２を、実施例１の調製について記載される手順と同様に、工程１において４－ブロモベンゾイルクロリドの代わりにベンゾイルクロリドを使用することによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ ｐｐｍ ７．８２－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．２３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２８７．２．
【0081】
実施例３：８－クロロ－２－（４－クロロフェニル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸
【化27】
【0082】
実施例３を、実施例１の調製について記載される手順と同様に、工程１において４－ブロモベンゾイルクロリドの代わりにベンゾイルクロリドを使用することによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ７．７８－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．３４（ｍ，１Ｈ），５．４３－５．６８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３２１．１．
【0083】
実施例４：８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸
【化28】
【0084】
実施例４を、実施例１の調製について記載される手順と同様に、工程１において４－ブロモベンゾイルクロリドの代わりに４－メトキシベンゾイルクロリドを使用することによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ８．３４－８．４６（ｍ，２Ｈ），７．９１－８．０６（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３１７．１．
【0085】
実施例５：２－（４－ブロモ－３－メチル－フェニル）－８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸
【化29】
【0086】
実施例５を、実施例１の調製について記載される手順と同様に、工程１において４－ブロモベンゾイルクロリドの代わりに４－ブロモ－３－メチル－ベンゾイルクロリドを使用することによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ７．９０－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３３－５．４９（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７９．４．
【0087】
実施例６：２－（３－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸
【化30】
【0088】
実施例６を、実施例１の調製について記載される手順と同様に、工程１において７－クロロイサチン及び４－ブロモベンゾイルクロリドの代わりに６－（トリフルオロメチル）インドリン－２，３－ジオン及び３－ブロモベンゾイルクロリドを使用することによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ８．１２－８．２３（ｍ，１Ｈ），７．９９－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．３５（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．３９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９９．３．
【0089】
実施例７：２－（４－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸
【化31】
【0090】
実施例７を、実施例１の調製について記載される手順と同様に、工程１において７－クロロイサチンクロリドの代わりに６－（トリフルオロメチル）インドリン－２，３－ジオンを使用することによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．９４－８．００（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．５０（ｍ，３Ｈ），５．２８－５．３８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９９．１．
【0091】
実施例８：８－クロロ－２－（６－メトキシ－３－ピリジル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸
【化32】
【0092】
工程１：７－クロロ－１－（６－クロロピリジン－３－カルボニル）インドリン－２，３－ジオンの調製
８ａ
８ａ
【化33】
【0093】
中間体８ａを、工程１において４－ブロモベンゾイルクロリドの代わりに６－クロロピリジン－３－カルボニルクロリドを使用することによって、実施例１の調製について記載される手順と同様に調製した。
【0094】
工程２：エチル８－クロロ－２－（６－クロロ－３－ピリジル）キナゾリン－４－カルボキシレートの調製
【化34】
【0095】
エタノール（１００ｍＬ）中の化合物７－クロロ－１－（６－クロロニコチノイル）インドリン－２，３－ジオン（１．６ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（３．８４ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波条件下にて９０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残渣を水（４０ｍＬ）に懸濁した。次いで、混合物を、１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加によって約ｐＨ７に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で３回、２度抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１～２：１での溶出）によって精製して、エチル８－クロロ－２－（６－クロロ－３－ピリジル）キナゾリン－４－カルボキシレート（０．２８ｇ、収率１６．１％）を白色固体として得た。
【0096】
工程３：８－クロロ－２－（６－メトキシ－３－ピリジル）キナゾリン－４－カルボン酸の調製
【化35】
【0097】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、エチル８－クロロ－２－（６－クロロ－３－ピリジル）キナゾリン－４－カルボキシレート（０．２５ｇ、７１８μｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（１９４ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、７５ｏＣで１６時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）に懸濁した。次いで、混合物を、１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加によって約ｐＨ７に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回、２度抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣は、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３１６．１．
【0098】
工程４：８－クロロ－２－（６－メトキシ－３－ピリジル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸の調製
【化36】
【0099】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、８－クロロ－２－（６－メトキシ－３－ピリジル）キナゾリン－４－カルボン酸（１５０ｍｇ、４７５μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（１．０３ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、混合物を室温で７２時間撹拌した。次いで、混合物をＡｃＯＨの添加によって約ｐＨ７に調整し、次いで、得られた混合物を真空中で濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、８－クロロ－２－（６－メトキシ－３－ピリジル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸（７ｍｇ、収率４．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ １２．９５－１３．１２（ｍ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８－８．３６（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９１－７．０７（ｍ，２Ｈ），５．１９－５．３２（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．９７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３１８．１．
【0100】
実施例９：８－クロロ－２－（６－エトキシ－３－ピリジル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸
【化37】
【0101】
実施例９を、実施例８の調製について記載される手順と同様に、工程３においてナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムエタノレートを使用することによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．７１－８．８８（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０３－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９０－７．０３（ｍ，１Ｈ），５．１９－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．４９（ｍ，２Ｈ），１．３５ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３３２．１．
【0102】
実施例１０：８－クロロ－２－（６－ピロリジン－１－イル－３－ピリジル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸
【化38】
【0103】
実施例１０を、実施例８の調製について記載される手順と同様に、工程３においてナトリウムメトキシドの代わりにピロリジンを使用することによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．７９－１２．０３（ｍ，１Ｈ），１０．９１－１１．１５（ｍ，１Ｈ），８．５３－８．７３（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．５３（ｍ，２Ｈ），６．６８－６．８０（ｍ，１Ｈ），５．６５－５．８３（ｍ，１Ｈ），１．９１－２．０７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５７．２．
【0104】
実施例１１：２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－４－メチル－３Ｈ－キナゾリン－４－カルボン酸
【化39】
【0105】
氷浴で冷却したＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロキナゾリン－４－カルボン酸（５０ｍｇ、１３８μｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（６８８μｌ、１ｍｏｌ／Ｌ、６８８μｍｏｌ）を滴下した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－４－メチル－３Ｈ－キナゾリン－４－カルボン酸（１４ｍｇ、収率２６．３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．０４－８．２７（ｍ，１Ｈ），７．９１－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９５－７．１４（ｍ，１Ｈ），１．７３－２．０１ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７９．０．
【0106】
実施例１２：メチル２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボキシレート
【化40】
【0107】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボン酸（２００ｍｇ、５４７μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２２７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードメタン（１５５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。次に混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、メチル２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボキシレート（６ｍｇ、収率２．８３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．８８－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－７．１４（ｍ，１Ｈ），５．３７－５．４２（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７７．８．
【0108】
実施例１３：２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボキサミド
【化41】
【0109】
工程１：２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－キナゾリン－４－カルボキサミドの調製
【化42】
【0110】
ピリジン（３０．０ｍＬ、３７０．９２ｍｍｏｌ）中の４－ブロモベンゾイルクロリド（６．６５ｇ、３０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、氷水条件で７－クロロイサチン（５．０ｇ、２７．５４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加によって約ｐＨ７に調整し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、１－（４－ブロモベンゾイル）－７－クロロ－インドリン－２，３－ジオン（８ｇ、収率７９．６９％）の粗生成物を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋］：３８３．９．
【0111】
エタノール（２０ｍＬ）中、１－（４－ブロモベンゾイル）－７－クロロ－インドリン－２，３－ジオン（１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（２．１１ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波条件下にて９０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残渣を水（４０ｍＬ）に懸濁した。次いで、混合物を、１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加によって約ｐＨ７に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で３回、２度抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１～２：１で溶出）によって精製して、２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－キナゾリン－４－カルボキサミド（２００ｍｇ、収率２０．１％）を得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３６１．９．
【0112】
工程２：２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボキサミドの調製
【化43】
【0113】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－キナゾリン－４－カルボキサミド（１００ ｍｇ、２７６μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（１２０ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物を室温で５時間撹拌した。反応が完了した後、溶液をＡｃＯＨの添加によって約ｐＨ７に調整した。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボキサミド（１０ｍｇ、収率９．８５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．８１－７．９７（ｍ，４Ｈ），７．５９－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．４６（ｍ，１Ｈ），５．５５－５．６４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３６３．８．
【0114】
実施例１４：８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボキサミド
【化44】
【0115】
実施例１４を、実施例１３の調製について記載される手順と同様に、工程１において４－ブロモベンゾイルクロリドの代わりに４－メトキシベンゾイルクロリドを使用することによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ８．２６－８．３１（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９８－７．０６（ｍ，２Ｈ），５．２９－５．３３（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．８４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３１６．２．
【0116】
実施例１５：２－（３－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボキサミド
【化45】
【0117】
実施例１５を、実施例１３の調製について記載される手順と同様に、工程１において７－クロロイサチン及び４－ブロモベンゾイルクロリドの代わりに６－（トリフルオロメチル）インドリン－２，３－ジオン及び３－ブロモベンゾイルクロリドを使用することによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ ｐｐｍ ８．１４－８．２２（ｍ，１Ｈ），８．００－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．７６（ｍ，４Ｈ），５．７３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９８．１．
【0118】
実施例１６：８－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－（４－メトキシフェニル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボキサミド
【化46】
【0119】
工程１：７－クロロ－１－（４－メトキシベンゾイル）インドリン－２，３－ジオンの調製
【化47】
【0120】
ピリジン（１６ｍＬ）中、７－クロロインドリン－２，３－ジオン（１ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、４－メトキシベンゾイルクロリド（１．０３ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加によって約ｐＨ７に調整し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮すると、７－クロロ－１－（４－メトキシベンゾイル）インドリン－２，３－ジオン（１．６ｇ、収率９２％）の粗生成物が褐色固体として得られ、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【0121】
工程２：８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）キナゾリン－４－カルボン酸の調製
【化48】
【0122】
エタノール（２０ｍＬ）中の化合物７－クロロ－１－（４－メトキシベンゾイル）インドリン－２，３－ジオン（１．６ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（３．９７ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波条件下にて９０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残渣を水（４０ｍＬ）に懸濁した。次いで、混合物を、１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加によって約ｐＨ７に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で３回、２度抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１～２：１での溶出）によって精製して、８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）キナゾリン－４－カルボン酸（２５０ｍｇ、収率１５．７％）を得た。
【0123】
工程３：８－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－（４－メトキシフェニル）キナゾリン－４－カルボキサミドの調製
【化49】
【0124】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）キナゾリン－４－カルボン酸（２５０ｍｇ、７９４μｍｏｌ）の溶液に、二塩化オキサリル（１０６ｍｇ、７１．５μＬ、８３４μｍｏｌ）を滴下した。次いで、ＤＭＦを２滴添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。
【0125】
次いで、得られた溶液を、室温でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－アミノエタノール（２２９ｍｇ、２２６μｌ、３．７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１５２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。添加後、混合物を、室温で３０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、８－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－（４－メトキシフェニル）キナゾリン－４－カルボキサミド（２５０ｍｇ、収率９１．３％）の粗生成物を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５８．２．
【0126】
工程４：８－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－（４－メトキシフェニル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボキサミドの調製
【化50】
【0127】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）の混合溶媒中の８－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－（４－メトキシフェニル）キナゾリン－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、１４０μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（６０．９ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、反応物をＡｃＯＨ（７２０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）の添加によってクエンチし、混合物を真空中で濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、８－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－（４－メトキシフェニル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボキサミド（３４ｍｇ、収率６４．２％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ ｐｐｍ ８．６０－８．８２（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．４２（ｍ，２Ｈ），５．４９－５．６４（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．７９（ｍ，３Ｈ），３．３３－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．０２－３．３５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３６０．２．
【0128】
実施例１７：［２－（４－ブロモフェニル）－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－イル］－モルホリノ－メタノン
【化51】
【0129】
実施例１７を、実施例１６の調製について記載される手順と同様に、工程１において７－クロロイサチン、４－メトキシベンゾイルクロリドの代わりに６－（トリフルオロメチル）インドリン－２，３－ジオン、４－ブロモベンゾイルクロリドを使用し、工程３において２－アミノエタノールの代わりにモルホリンを使用することによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ ｐｐｍ ７．８１－８．００（ｍ，４Ｈ），７．６３－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．５９（ｍ，２Ｈ），６．２５－６．４３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４７－３．９２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６８．１．
【0130】
実施例１８：２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－Ｎ－（２－クロロエチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－カルボキサミド
【化52】
【0131】
実施例１８を、実施例１６の調製について記載される手順と同様に、工程１において４－メトキシベンゾイルクロリドの代わりに４－ブロモベンゾイルクロリドを使用し、工程３において２－アミノエタノールの代わりに２－クロロエタンアミンハイドロクロリドを使用することによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ ｐｐｍ ７．８２－７．９３（ｍ，４Ｈ），７．５５－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．４４（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．６５（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．７５ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２４．０．
【0132】
実施例１９：３－［２－［４－［４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化53】
【0133】
工程１：２－ベンジルオキシエトキシ（トリメチル）シランの調製
【化54】
【0134】
０ｏＣに冷却したジクロロメタン（２００ｍＬ）中の２－ベンジルオキシエタノール（２０．０ｇ、１３１．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２０．０ｇ、１９７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルクロリド（１７．１ｇ、１５７．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を２５ｏＣで１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～１０：１で溶出）によって精製して、２－ベンジルオキシエトキシ（トリメチル）シラン（２５．０ｇ、収率８４．９％）を無色油状物として得た。
【0135】
工程２：メチル３－（２－ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレートの調製
【化55】
【0136】
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中、２－ベンジルオキシエトキシ（トリメチル）シラン（２５．０ｇ、１１１．４ｍｍｏｌ）及びメチル３－オキソシクロブタンカルボキシレート（ＣＡＳ＃：４９３４－９９－０、カタログ番号：ＰＢ０１３９０、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ（ＮａｎＪｉｎｇ）Ｒ＆Ｄ Ｃｏ．Ｌｔｄ、１５．０ｇ、１１７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１２．４ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。添加後、混合物を－７８℃でさらに１時間撹拌し、次いで、得られた混合物にトリエチルシラン（１４．２５ｇ、１２２．５７ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。次いで、得られた混合物を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００：１～５０：１で溶出）で精製して、メチル３－（２－ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレート（２８ｇ、収率９５．１％）を無色油状物として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２６５．１．
【0137】
工程３：メチル３－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレートの調製
【化56】
【0138】
ＭｅＯＨ（３００．０ｍＬ）中のメチル３－（２－ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレート（２８．０ｇ、１０５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、湿潤Ｐｄ（ＯＨ）２（１．４８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物をＨ２雰囲気下、室温で一晩水素化した。反応の完了後、反応物を、シリカゲルパッドを通してフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮して、メチル３－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレート（１８ｇ、収率９７．６％）の粗生成物を無色油状物として得た。
【0139】
工程４：メチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製
【化57】
【0140】
メチル３－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレート（５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５．２６ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中溶液に、４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（６．０２ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、粗メチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（８．１ｇ、収率８５．６％）を無色油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３２９．２．
【0141】
工程５：２－（４－メトキシフェニル）－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリンの調製
【化58】
【0142】
ＡＣＮ（１５０ｍＬ）中、１－［２－アミノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（４．０ｇ、１９．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メトキシベンズアルデヒド（６０６１．７２ｍｇ、４９．２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（１７７４３．６５ｍｇ、１３７．８２ｍｍｏｌ）及び硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（８６４．７９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液をフィルタにかけた。次いで、濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １００：１～２：１での溶出）によって精製して、２－（４－メトキシフェニル）－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン（３ｇ、収率４６．９１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３１９．１
【0143】
工程６：４－［４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル］フェノールの調製
【化59】
【0144】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、２－（４－メトキシフェニル）－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン（３．０ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（９．４５ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃にて１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１～１：１での溶出）によって精製して、４－［４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル］フェノール（７５０ｍｇ、収率２５．１１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３０５．２．
【0145】
工程７：４－［４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル］フェノールの調製
【化60】
【0146】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）／エタノール（１０ｍＬ）中、４－［４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル］フェノール（７００．０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３４８０．３６ｍｇ、９２ｍｍｏｌ）を２５℃で分割して添加した。混合物を６０℃で４８時間撹拌した。次いで、混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１～１：１での溶出）によって精製して、４－［４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル］フェノール（７００ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３０７．２．
【0147】
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ヒドロキシフェニル）－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－キナゾリン－３－カルボキシレートの調製
【化61】
【0148】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、４－［４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル］フェノール（７００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ－ｔ－ブチルジカーボネート（１１５７．９５ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応が完了した後、次いで、混合物を真空中で濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ヒドロキシフェニル）－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－キナゾリン－３－カルボキシレート（７１０ｍｇ、収率７６．４４％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０７．０．
【0149】
工程９：メチル３－［２－［４－［４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製
【化62】
【0150】
ＡＣＮ（２ｍＬ）／メタノール（２ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ヒドロキシフェニル）－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－キナゾリン－３－カルボキシレート（１２１．２ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１５３．０３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で６時間撹拌した。反応が完了した後、次いで、混合物を真空中で濃縮して、メチル３－［２－［４－［４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ、収率１０５．４５％）の粗生成物を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４６２．０．
【0151】
工程１０：３－［２－［４－［４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化63】
【0152】
ＴＨＦ（３ｍＬ）／水（３ｍＬ）中、メチル３－［２－［４－［４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（１８０．０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．０１ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、混合物を６Ｍ ＨＣｌの添加によって約ｐＨ６に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を精製して、３－［２－［４－［４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル］フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（３０ｍｇ、収率１７．２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ ｐｐｍ １２．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９６－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．６４（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４４９．２．
【0153】
実施例２０：２－［２－［４－［４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル］フェノキシ］エトキシ］酢酸
【化64】
【0154】
工程１：メチル２－（２－ベンジルオキシエトキシ）アセテートの調製
【化65】
【0155】
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中、ＮａＯＨ（１０Ｍ、３００．０ｍＬ）、メチル２－ブロモアセテート（２３．５ｇ、１２０．３ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（８．８ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、３－ベンジルオキシプロパン－１－オール（１２．９９ｍＬ、１２０．３２ｍｍｏｌ）を３０℃で添加し、混合物を３０℃で７２時間撹拌した。反応が完了した後、有機相を分離し、水相をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１の溶離液）によって精製して、メチル２－（２－ベンジルオキシエトキシ）アセテート（２１．３ｇ、収率６３．３％）を無色液体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｎａ）＋］：２２４．１．
【0156】
工程２：メチル２－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］アセテートの調製
化合物２０ｂを、工程３においてメチル３－（２－ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレートの代わりにメチル２－（２－ベンジルオキシエトキシ）アセタートを出発材料として使用することによって、化合物１９ｄの調製について記載される手順と同様に調製した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２８９．１．
【化66】
【0157】
工程３：２－［２－［４－［４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル］フェノキシ］エトキシ］酢酸の調製
【化67】
【0158】
実施例２０を、実施例１９の調製について記載される手順と同様に、工程９においてメチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの代わりにメチル２－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］アセテートを使用することによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ ｐｐｍ １２．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．７０－１０．８５（ｍ，１Ｈ），７．８７－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．３５（ｍ，２Ｈ），５．０７－５．３１（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．０３－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．９６（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０９．１．
【0159】
実施例２１：シス－３－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化68】
【0160】
工程１：シス－ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレートの調製
【化69】
【0161】
－３０℃に冷却したＤＣＭ（１００ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２７．８ｇ、９８．５６ｍｍｏｌ）及び２，６－ルチジン（１１．４８ｍＬ、９８．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（ベンジルオキシ）エタノール（１０．０ｇ、６５．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を－３０℃で１時間撹拌した。反応混合物をブライン（３０ｍＬ）で２回洗浄し、有機層を真空で濃縮して、粗２－（ベンジルオキシ）エチルトリフルオロメタンスルホネート（１８．７ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。
【0162】
０℃に冷却したＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート（ＣＡＳ番号：９３９７６８－６４－６、カタログ番号：Ｂ２５３６６５、ＢｅＰｈａｒｍ Ｌｔｄ．、１１．３ｇ、６５．７１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（３９４２．４４ｍｇ、９８．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液に、新たに調製した２－（ベンジルオキシ）エチルトリフルオロメタンスルホネート（１８．７ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応物を氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～２：１での溶出）によって精製して、シス－ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレート（１０．０ｇ、収率４９．６７％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ｐｐｍ １．４４（ｓ，９Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．４２（ｍ，３Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．８３（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｎａ）＋］：３２９．１．
【0163】
工程２：シス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製
【化70】
【0164】
化合物２１ｂを、工程４でメチル３－（２－ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレートの代わりにシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ベンジルオキシエトキシ）シクロブタンカルボキシレートを出発物質として使用することによって、化合物１９ｄの調製について記載される手順と同様に調製した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７１．２．
【0165】
工程３：シス－３－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化71】
【0166】
実施例２１を、実施例１９の調製について記載される手順と同様に、工程５において１－［２－アミノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノンの代わりに１－（２－アミノ－３－クロロ－フェニル）エタノンを使用し、工程９においてメチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの代わりにシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシレートを使用することによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ ｐｐｍ ７．６９－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．１７（ｍ，２Ｈ），４．９７－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．７３（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．９３－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．５８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１４．９．
【0167】
実施例２２：３－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－３－メチル－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化72】
【0168】
工程１：４－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－３－メチル－フェノールの調製
【化73】
【0169】
工程５において、１－［２－アミノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン及び４－メトキシベンズアルデヒドの代わりに１－（２－アミノ－３－クロロ－フェニル）エタノン及び４－メトキシ－２－メチル－ベンズアルデヒドを出発材料として使用することによって、化合物２２ａを、化合物１９ｇの調製について記載される手順と同様に調製した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２８７．１．
【0170】
工程２：３－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－３－メチル－フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化74】
【0171】
実施例２２を、実施例１９の調製について記載される手順と同様に、工程８において４－［４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル］フェノールの代わりに４－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－３－メチル－フェノール を使用することによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ７．８１－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８２－６．８９（ｍ，２Ｈ），４．６８－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８５－４．００（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．７１（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９０－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．４５（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４２９．５．
【0172】
実施例２３：２－［２－［４－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸
【化75】
【0173】
実施例２３を、実施例１９の調製について記載される手順と同様に、工程８において４－［４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル］フェノールの代わりに４－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－３－メチル－フェノール を使用することによって、及び工程９においてメチル３－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの代わりにメチル２－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エトキシ］アセテートを使用することによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ ｐｐｍ ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．２８（ｍ，４Ｈ），４．９６－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．８６（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３７５．１．
【0174】
実施例２４：２－（３－ブロモフェニル）－３，４－ジメチル－７－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－キナゾリン
【化76】
【0175】
工程１：Ｎ－［２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ブロモ－ベンズアミドの調製
【化77】
【0176】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中、１－（２－アミノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（１．１ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－メチルモルホリン（１．１ｇ、１．１９ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）及び３－ブロモベンゾイルクロリド（１．５４ｇ、９２５μｌ、７．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１での溶出）によって精製して、Ｎ－［２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ブロモ－ベンズアミド（１．９ｇ、収率９０．９％）を薄灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ １２．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２６－９．３７（ｍ，１Ｈ），８．１８－８．２９（ｍ，１Ｈ），８．０６－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９４－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．５２（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．８９（ｍ，３Ｈ）．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８７．１．
【0177】
工程２：２－（３－ブロモフェニル）－３，４－ジメチル－７－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－キナゾリンの調製
【化78】
【0178】
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中、Ｎ－［２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－ブロモ－ベンズアミド（１００ｍｇ、２５９μｍｏｌ）の溶液に、メタンアミン（１．２９ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を９０℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、Ｎ－（２－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－ブロモベンズアミドの完全な変換を示した。得られた混合物にＮａＢＨ４（９８ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物をＡｃＯＨ（０．２ｍＬ）でクエンチし、水（５ｍＬ）で希釈した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－（３－ブロモフェニル）－３，４－ジメチル－７－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－キナゾリン（２９ｍｇ、収率２８．９％）を無色の半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ ｐｐｍ ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．３９（ｍ，２Ｈ），４．９２－５．０１（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．２０（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８３．５．
【0179】
実施例２５：２－［２－（３－ブロモフェニル）－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－キナゾリン－３－イル］エタノール
【化79】
【0180】
実施例２５を、実施例２４の調製について記載される手順と同様に、工程２においてメタンアミンの代わりに２－アミノエタノールを使用することによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ ｐｐｍ ７．７５－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２９（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．９５（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．４６（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４１３．２．
【0181】
実施例２６：２－［２－［４－（８－クロロ－３，４－ジメチル－４Ｈ－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸
【化80】
【0182】
工程１：８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）－３，４－ジメチル－４Ｈ－キナゾリンの調製
【化81】
【0183】
化合物２６ａを、実施例２４の調製について記載される手順と同様に、工程１において１－（２－アミノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン及び３－ブロモベンゾイルクロリドの代わりに１－（２－アミノ－３－クロロ－フェニル）エタノン及び４－メトキシベンゾイルクロリドを使用することによって調製した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３０１．２．
【0184】
工程２：４－（８－クロロ－３，４－ジメチル－４Ｈ－キナゾリン－２－イル）フェノールの調製
【化82】
【0185】
濃ＨＢｒ酸（５ｍＬ）中、８－クロロ－２－（４－メトキシフェニル）－３，４－ジメチル－４Ｈ－キナゾリン（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を１４０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、次いで、混合物を真空中で濃縮して、粗４－（８－クロロ－３，４－ジメチル－４Ｈ－キナゾリン－２－イル）フェノール（１９０ｍｇ、収率１００％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２８７．６．
【0186】
工程３：メチル２－［２－［４－（８－クロロ－３，４－ジメチル－４Ｈ－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］アセテートの調製
【化83】
【0187】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、４－（８－クロロ－３，４－ジメチル－４Ｈ－キナゾリン－２－イル）フェノール（６０ｍｇ、２０９μｍｏｌ）及びメチル２－（２－（トシルオキシ）エトキシ）アセテート（７２．４ｍｇ、２５１μｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（５７．８ｍｇ、４１８μｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２時間撹拌した。次に、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。次いで、合わせた有機層を真空中で濃縮して、粗２－［２－［４－（８－クロロ－３，４－ジメチル－４Ｈ－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸メチル（８４．３ｍｇ、収率１００％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４０３．１．
【0188】
工程４：２－［２－［４－（８－クロロ－３，４－ジメチル－４Ｈ－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸の調製
【化84】
【0189】
ＴＨＦ（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶媒中、メチル２－［２－［４－（８－クロロ－３，４－ジメチル－４Ｈ－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］アセテート（５０ｍｇ、１２４μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１４．９ｍｇ、６２１μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応物をＡｃＯＨ（６０ｍｇ）の添加によってクエンチし、真空中で濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－［２－［４－（８－クロロ－３，４－ジメチル－４Ｈ－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］酢酸（１５ｍｇ、収率３１．１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ ｐｐｍ １１．７６－１２．００（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．４６－６．６６（ｍ，１Ｈ），５．０３－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．３４（ｓ，３Ｈ），１．５３－１．６０（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３８９．２．
【0190】
実施例２７：２－［４－（８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エタノール
【化85】
【0191】
工程１：４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノールの調製
【化86】
【0192】
ＮＭＰ（５ｍＬ）中、２－アミノ－３－クロロベンズアルデヒド（４６７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び４－ヒドロキシベンズイミドアミドハイドロクロリド（５１８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を１９０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、得られた懸濁液をフィルタにかけた。濾過ケークを回収し、真空中で乾燥させると、４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノール（７７０ｍｇ、収率１００％）が白色固体として得られ、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２５７．１．
【0193】
工程２：メチル２－［４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］アセテートの調製
【化87】
【0194】
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中、４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノール（７７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６２２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物に、メチル２－ブロモアセテート（４５９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で３時間撹拌した。次いで、混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカルのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１０～１００：５０での溶出）によって精製すると、メチル２－［４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］アセテート（２２０ｍｇ、収率２２．３％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３２９．１．
【0195】
工程３：２－［４－（８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エタノールの調製
【化88】
【0196】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、メチル２－［４－（８－クロロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］アセテート（２００ｍｇ、６０８μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３４．６ｍｇ、９１３μｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、１５％ ＮａＯＨ溶液０．５ｍＬを添加することによって反応をクエンチした。次いで、得られた混合物をフィルタにかけ、固体をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカルのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：１０での溶出）によって精製すると、２－［４－（８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エタノール（８０ｍｇ、収率４２．６％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ ｐｐｍ ７．９５－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８５－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８６－６．９７（ｍ，２Ｈ），４．８８－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．０２－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．７７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３０３．１．
【0197】
実施例２８：２－［４－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エタノール
【化89】
【0198】
工程１：Ｎ－（２－アセチル－６－クロロフェニル）－２，２，２－トリクロロアセトアミドの調製
【化90】
【0199】
１－（２－アミノ－３－クロロフェニル）エタノン（５．５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．７ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５０ｍＬ）の溶液に、２，２，２－トリクロロアセチルクロリド（７．０８ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加後、混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を水（３０ｍＬ）及び０．５Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、次いで、残渣をシリカルのクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～２：１での溶出）によって精製すると、Ｎ－（２－アセチル－６－クロロ－フェニル）－２，２，２－トリクロロアセトアミド（９．８ｇ、収率９８．２％）が淡黄色固体として得られた。
【0200】
工程２：８－クロロ－４－メチル－１Ｈ－キナゾリン－２－オンの調製
【化91】
【0201】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、Ｎ－（２－アセチル－６－クロロ－フェニル）－２，２，２－トリクロロアセトアミド（９．８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム（１３．５ｇ、３８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０ｏＣで一晩撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮して、８－クロロ－４－メチル－１Ｈ－キナゾリン－２－オンの粗生成物（６．１ｇ、収率１００％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１９５．４．
【0202】
工程３：２，８－ジクロロ－４－メチル－キナゾリンの調製
【化92】
【0203】
ＰＯＣｌ３（１９．７ｇ、１２ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）中、８－クロロ－４－メチル－１Ｈ－キナゾリン－２－オン（３．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン（２．６８ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を氷水で慎重にクエンチした。次いで、得られた混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカルのクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～２：１での溶出）によって精製すると、２，８－ジクロロ－４－メチル－キナゾリン（２．４ｇ、収率６２．６％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２１１．１．
【0204】
工程４：２－［４－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エタノールの調製
【化93】
【0205】
トルエン（７ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶媒中、２，８－ジクロロ－４－メチル－キナゾリン（８００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）エタノール（９９２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１３０ｍｇ、１１３μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．８４ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２を投入し、マイクロ波条件下で１００℃で３時間撹拌した。次に、反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカルのクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～２：１での溶出）によって精製すると、２－［４－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エタノール（５００ｍｇ、収率４６．５％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３１５．１．
【0206】
工程５：２－［４－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エタノールの調製
【化94】
【0207】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、２－［４－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）フェノキシ］エタノール（２００ｍｇ、６３６μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３４．６ｍｇ、９１３μｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、１５％ ＮａＯＨ溶液０．５ｍＬを添加することによって反応をクエンチした。次いで、得られた混合物をフィルタにかけ、固体をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカルのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：１０での溶出）によって精製すると、２－［４－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エタノール（１０５ｍｇ、収率５２．２％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ７．９６－８．０８（ｍ，３Ｈ），７．１８－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９８－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９０－６．９７（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．０４－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．８０（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３１７．１．
【0208】
実施例２９：２－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン
【化95】
【0209】
工程１：２－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの調製
【化96】
【0210】
ジオキサン（３ｍＬ）中、２，８－ジクロロ－４－メチルキナゾリン（１００ｍｇ、４６９μｍｏｌ）、６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（８３．２ｍｇ、４６９μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８６ｍｇ、９３．９μｍｏｌ）、Ｓ－Ｐｈｏｓ（５７．７ｍｇ、１４１μｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波条件下にて８５℃で１．５時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカルのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：１０での溶出）により精製して、２－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（７０ｍｇ、収率４２．６％）を黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５４．７．
【0211】
工程２：２－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オンの調製
【化97】
【0212】
２－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（５０ｍｇ、１４１μｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に、ＮａＢＨ４（５．３５ｍｇ、１４１μｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（５．８ｍｇ、収率１１．３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ９．４９－９．７４（ｍ，１Ｈ），７．９５－８．２１（ｍ，１Ｈ），６．８５－７．０６（ｍ，４Ｈ），６．５５－６．８３（ｍ，２Ｈ），４．８３－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．７２（ｓ，３Ｈ），３．７５－４．０２（ｍ，４Ｈ），２．７４－３．１２（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．８３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５５．４．
【0213】
実施例３０：２－（４－ブロモイミダゾール－１－イル）－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン
【化98】
【0214】
工程１：２－クロロ－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリンの調製
【化99】
【0215】
化合物３０ａを、工程１において１－（２－アミノ－３－クロロフェニル）エタノンの代わりに１－（２－アミノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンを使用することによって、化合物２８ｃの調製について記載される手順と同様に調製した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：２４６．１．
【0216】
工程２：２－（４－ブロモイミダゾール－１－イル）－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリンの調製
【化100】
【0217】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中、２－クロロ－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン（２００ｍｇ、８１１μｍｏｌ）の溶液に、４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール（１７９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１２ｍｇ、８１１μｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配し、有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカルのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：１０での溶出）によって精製して、２－（４－ブロモイミダゾール－１－イル）－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン（１６０ｍｇ、収率５４．７％）を黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５６．７．
【0218】
工程３：２－（４－ブロモイミダゾール－１－イル）－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリンの調製
【化101】
【0219】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、２－（４－ブロモイミダゾール－１－イル）－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）キナゾリン（５０ｍｇ、１４０μｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０．６ｍｇ、２８０μｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を室温で４０分間撹拌した。反応の完了後、ＡｃＯＨを添加することで、混合物を約ｐＨ６に調節した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－（４－ブロモイミダゾール－１－イル）－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン（２２ｍｇ、収率３９．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ８．３３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．２９（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５９．０．
【0220】
実施例３１：４－ブロモ－２－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）チアゾール
【化102】
【0221】
工程１：Ｎ－（２－アセチル－６－クロロ－フェニル）－４－ブロモ－チアゾール－２－カルボキサミドの調製
【化103】
【0222】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、４－ブロモチアゾール－２－カルボン酸（１ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１．２２ｇ、８４２μｌ、９．６１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２滴）を室温で添加した。次いで、混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮して、粗４－ブロモチアゾール－２－カルボニルクロリドを得、次いで、これを１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）に再溶解し、溶液に１－（２－アミノ－３－クロロフェニル）エタノン（８１５ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、真空中で濃縮して、粗Ｎ－（２－アセチル－６－クロロ－フェニル）－４－ブロモ－チアゾール－２－カルボキサミド（１．５ｇ、収率８６．８％）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５７．９．
【0223】
工程２：４－ブロモ－２－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）チアゾールの調製
【化104】
【0224】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中、Ｎ－（２－アセチル－６－クロロ－フェニル）－４－ブロモ－チアゾール－２－カルボキサミド（１．５ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（３．２２ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で７時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮した。次いで、残渣を水（１０ｍＬ）に懸濁し、次いで、懸濁液をフィルタにかけ、４－ブロモ－２－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）チアゾール（１．３ｇ、収率９１．５％）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４３．９．
【0225】
工程３：４－ブロモ－２－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）チアゾールの調製
【化105】
【0226】
ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合溶媒中、４－ブロモ－２－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）チアゾール（１００ｍｇ、２９４μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（５５．５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（０．３ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、混合物を真空中で濃縮した。次に残渣をＥｔＯＨ（５ｍＬ）で粉砕し、次いで懸濁液をフィルタにかけた。固体を回収し、真空中で乾燥させて、４－ブロモ－２－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）チアゾール（４８ｍｇ、収率４６．８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ８．５５－８．６８（ｍ，１Ｈ），８．０２－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．３８（ｍ，１Ｈ），６．９３－７．１１（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．８９（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４１．９．
【0227】
実施例３２：メチル４－［２－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）チアゾール－４－イル］ベンゾエート
【化106】
【0228】
工程１：メチル４－［２－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）チアゾール－４－イル］ベンゾエートの調製
【化107】
【0229】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３溶液（水中２ｍｏｌ／Ｌ、２．５ｍＬ）の混合溶媒中の４－ブロモ－２－（８－クロロ－４－メチルキナゾリン－２－イル）チアゾール（１６０ｍｇ、４６７μｍｏｌ）、（４－（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（８４ｍｇ、４６７μｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２７ｍｇ、２３．４μｍｏｌ）の混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、ＴＨＦを真空中で濃縮することによって除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）に懸濁した。次いで、懸濁液をフィルタにかけ、固体を回収して、メチル４－［２－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）チアゾール－４－イル］ベンゾエート（１００ｍｇ、収率５３．８％）を白色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４００．１．
【0230】
工程２：メチル４－［２－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）チアゾール－４－イル］ベンゾエートの調製
【化108】
【0231】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合溶媒中、メチル４－［２－（８－クロロ－４－メチル－キナゾリン－２－イル）チアゾール－４－イル］ベンゾエート（２００ｍｇ、５０５μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１５３ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（１ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、混合物を真空中で濃縮した。次に残渣をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で粉砕し、次いで懸濁液をフィルタにかけた。固体を回収し、真空中で乾燥させて、メチル４－［２－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）チアゾール－４－イル］ベンゾエート（８０ｍｇ、収率３６．２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ８．５３－８．５９（ｍ，２Ｈ），８．２４－８．３１（ｍ，２Ｈ），８．０２－８．１０（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．００－７．１２（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．９３（ｍ，３Ｈ），１．４１ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９８．１．
【0232】
実施例３３：２－（３－ブロモフェニル）－４－メチル－７－（トリフルオロメチル）－３，４－ジヒドロキナゾリン
【化109】
【0233】
実施例３３を、実施例３１の調製について記載される手順と同様に、工程１において１－（２－アミノ－３－クロロフェニル）エタノン及び４－ブロモチアゾール－２－カルボン酸の代わりに１－（２－アミノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン及び３－ブロモ安息香酸を使用することによって調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ８．１７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．３９（ｍ，３Ｈ），４．８５－４．９６（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３６８．９．
【0234】
実施例３４：２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－４，４－ジメチル－３Ｈ－キナゾリンヒドロフルオリド
【化110】
【0235】
工程１：２－（２－アミノ－３－クロロ－フェニル）プロパン－２－オールの調製
【化111】
【0236】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、メチル２－アミノ－３－クロロベンゾエート（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中３Ｍ、３．５９ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、２－（２－アミノ－３－クロロ－フェニル）プロパン－２－オール（５００ｍｇ、収率１００％）の粗生成物を無色油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１８６．７．
【0237】
工程２：２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－４，４－ジメチル－３Ｈ－キナゾリンの調製；フッ化水素
【化112】
【0238】
ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の２－（２－アミノ－３－クロロ－フェニル）プロパン－２－オール（１００ｍｇ、５３９μｍｏｌ）及び４－ブロモベンゾニトリル（９８ｍｇ、５３９μｍｏｌ）の混合物を７０℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で研和した。次いで、懸濁液をフィルタにかけ、固体を回収し、真空中で乾燥させて、２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－４，４－ジメチル－３Ｈ－キナゾリン；フッ化水素（６５ｍｇ、収率３１．２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ ｐｐｍ ７．８８－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７８－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．４３（ｍ，１Ｈ），１．８４ｐｐｍ（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３４９．０．
【0239】
実施例３５：２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－４－シクロプロピル－３，４－ジヒドロキナゾリン
【化113】
【0240】
工程１：（２－アミノ－３－クロロ－フェニル）－シクロプロピル－メタノールの調製
【化114】
【0241】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－アミノ－３－クロロベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．７ｍｏｌ／Ｌ、１８．４ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、（２－アミノ－３－クロロ－フェニル）－シクロプロピルメタノール（４５０ｍｇ、収率８５％）の粗生成物を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：１９７．８．
【0242】
工程２：２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－４－シクロプロピル－３，４－ジヒドロキナゾリンの調製
【化115】
【0243】
ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）中、（２－アミノ－３－クロロ－フェニル）－シクロプロピル－メタノール（１００ｍｇ、５０６μｍｏｌ）及び４－ブロモベンゾニトリル（９２．１ｍｇ、５０６μｍｏｌ）の混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－４－シクロプロピル－３，４－ジヒドロキナゾリン（６５ｍｇ、収率３５．５％）が灰白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ ｐｐｍ ７．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７４－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．４１（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３０－１．４２（ｍ，１Ｈ），０．４９－０．７８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３６１．１．
【0244】
実施例３６：２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－４－イソプロピル－３，４－ジヒドロキナゾリン
【化116】
【0245】
実施例３６を、工程１においてシクロプロピルマグネシウムブロミドの代わりにイソプロピルマグネシウムブロミドを使用することによって、実施例３５の調製について記載される手順と同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ ｐｐｍ ７．８９－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．４７（ｍ，１Ｈ），６．９２－７．１７（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．７１（ｍ，１Ｈ），１．６８－２．０２（ｍ，１Ｈ），０．８５－０．９９（ｍ，３Ｈ），０．６６－０．８４（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３６３．１．
【0246】
実施例３７：３－［２－［５－ブロモ－２－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸
【化117】
【0247】
工程１：１－（２－アミノ－３－クロロ－フェニル）エタノールの調製
【化118】
【0248】
化合物３７ａを、工程１においてシクロプロピルマグネシウムブロミドの代わりにメチルマグネシウムブロミドを使用することによって、化合物３５ａの調製について記載される手順と同様に調製した。
【0249】
工程２：メチル３－［２－（５－ブロモ－２－シアノ－フェノキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製
【化119】
【0250】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、４－ブロモ－２－ヒドロキシベンゾニトリル（１１００ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、メチル３－（２－（トシルオキシ）エトキシ）シクロブタンカルボキシレート（１．８２ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を６０℃で５時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。次いで、残渣をシリカルのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：１０での溶出）によって精製して、メチル３－［２－（５－ブロモ－２－シアノ－フェノキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（１．４ｇ、収率７１．２％）を無色油状物として得た。
【0251】
工程３：メチル３－［２－［５－ブロモ－２－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの調製
【化120】
【0252】
（ジエチルオキソニオ）トリフルオロボレート（３２３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）中の１－（２－アミノ－３－クロロ－フェニル）エタノール（１３０ｍｇ、７５７μｍｏｌ）及びメチル３－［２－（５－ブロモ－２－シアノ－フェノキシ）エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（２６８ｍｇ、７５７μｍｏｌ）の混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、次いで、混合物をメタノール（５ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮して、メチル３－［２－［５－ブロモ－２－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレートの粗生成物（３８５ｍｇ、収率１００％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：５０７．６．
【0253】
工程４：３－［２－［５－ブロモ－２－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸の調製
【化121】
【0254】
メチル３－［２－［５－ブロモ－２－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボキシレート（１００ｍｇ、１９７μｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１８．９ｍｇ、７８８μｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、ＡｃＯＨを添加して混合物を約ｐＨ６に調節し、真空中で濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［２－［５－ブロモ－２－（８－クロロ－４－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）フェノキシ］エトキシ］シクロブタンカルボン酸（８５ｍｇ、収率８３％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ ｐｐｍ ７．５９－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．２５（ｍ，２Ｈ），５．００－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．２４（ｍ，０．６Ｈ），３．８８－３．９６（ｍ，０．４Ｈ），３．６７－３．８１（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．９４（ｍ，０．６Ｈ），２．４９－２．５９（ｍ，０．４Ｈ），２．３７－２．４７（ｍ，２Ｈ），１．９６－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：４９３．２．
【0255】
実施例３８：［２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－イル］メタノール
【化122】
【0256】
工程１：エチル２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－キナゾリン－４－カルボキシレートの調製
【化123】
【0257】
エタノール（２０ｍＬ）中、化合物１－（４－ブロモベンゾイル）－７－クロロインドリン－２，３－ジオン（１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（２．１１ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波条件下にて９０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を、１Ｎ ＨＣｌ溶液の添加によって約ｐＨ７に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で３回、２度抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１～２：１での溶出）によって精製して、エチル２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－キナゾリン－４－カルボキシレート（０．４ｇ、収率３７．２％）を黄色固体として得た。ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３９１．０．
【0258】
工程２：［２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－イル］メタノールの調製
【化124】
【0259】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、エチル２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－キナゾリン－４－カルボキシレート（５０ｍｇ、１２８μｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＢＨ４（４８．３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応が完了した後、次いで、ＡｃＯＨの添加によって混合物を約ｐＨ７に調整した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、次いで、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－（４－ブロモフェニル）－８－クロロ－３，４－ジヒドロキナゾリン－４－イル］メタノール（４０ｍｇ、収率８９．１％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ ｐｐｍ ７．７５－８．０１（ｍ，４Ｈ），７．４７－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．４５（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－４．０７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］：３５１．２．
【0260】
生物学的実施例
生物学的実施例１：操作されたＨｅｐＤＥＳ１９一次スクリーニングアッセイ
このアッセイを使用して、新規なｃｃｃＤＮＡ阻害剤をスクリーニングした。ＨｅｐＤＥＳ１９は、ｃｃｃＤＮＡ産生細胞株である。この細胞株では、ＨＢｅＡｇの産生がｃｃｃＤＮＡのレベル及び活性に依存するため、細胞培養上清中のＨＢｅＡｇが代理マーカーとなる。ＨｅｐＤＥＳ１９は、１．１ユニット長のＨＢＶゲノムを含む操作された細胞株であり、導入遺伝子からのｐｇＲＮＡ転写はテトラサイクリン（Ｔｅｔ）によって制御される。Ｔｅｔの非存在下では、ｐｇＲＮＡ転写は誘導されるであろうが、ＨＢＶ ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）開始コドン前のリーダー配列が非常に短く、開始コドンが破壊されるため、このｐｇＲＮＡからＨＢｅＡｇを産生できなかった。ｃｃｃＤＮＡが形成されて初めて、欠損しているリーダー配列及び開始コドンの変異がｐｇＲＮＡの３’末端の冗長性から復元され、それからＨＢｅＡｇを合成することができた。したがって、ＨＢｅＡｇをｃｃｃＤＮＡの代理マーカーとして使用することができた（Ｚｈｏｕ，Ｔ．ら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．（２００６）、７２（２）、１１６～１２４；Ｇｕｏ，Ｈ．ら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（２００７）、８１（２２）、１２４７２～１２４８４）。
生物学的実施例１：操作されたＨｅｐＤＥＳ１９一次スクリーニングアッセイ
このアッセイを使用して、新規なｃｃｃＤＮＡ阻害剤をスクリーニングした。ＨｅｐＤＥＳ１９は、ｃｃｃＤＮＡ産生細胞株である。この細胞株では、ＨＢｅＡｇの産生がｃｃｃＤＮＡのレベル及び活性に依存するため、細胞培養上清中のＨＢｅＡｇが代理マーカーとなる。ＨｅｐＤＥＳ１９は、１．１ユニット長のＨＢＶゲノムを含む操作された細胞株であり、導入遺伝子からのｐｇＲＮＡ転写はテトラサイクリン（Ｔｅｔ）によって制御される。Ｔｅｔの非存在下では、ｐｇＲＮＡ転写は誘導されるであろうが、ＨＢＶ ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）開始コドン前のリーダー配列が非常に短く、開始コドンが破壊されるため、このｐｇＲＮＡからＨＢｅＡｇを産生できなかった。ｃｃｃＤＮＡが形成されて初めて、欠損しているリーダー配列及び開始コドンの変異がｐｇＲＮＡの３’末端の冗長性から復元され、それからＨＢｅＡｇを合成することができた。したがって、ＨＢｅＡｇをｃｃｃＤＮＡの代理マーカーとして使用することができた（Ｚｈｏｕ，Ｔ．ら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．（２００６）、７２（２）、１１６～１２４；Ｇｕｏ，Ｈ．ら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（２００７）、８１（２２）、１２４７２～１２４８４）。
【0261】
ＨｅｐＤＥＳ１９細胞をＴ１５０フラスコあたり２×１０６細胞で播種し、３μｇ／ｍＬのＴｅｔ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号８７１２８）を含む培地（ダルベッコ改変イーグル培地：栄養素混合物Ｆ－１２［ＤＭＥＭ－Ｆ１２、Ｇｉｂｃｏカタログ１１３２０－８２］、１０％ウシ胎仔血清［ＦＢＳ、Ｃｌｏｎｔｅｃｈカタログ６３１１０１］、０．１ｍＭ非必須アミノ酸溶液［ＮＥＡＡ、Ｇｉｂｃｏカタログ１１１４０－０５０］、５０μｇ／ｍＬペニシリン－ストレプトマイシン［ＰＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ１５１４０－１６３］、５００μｇ／ｍＬ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ［Ｇ４１８、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ１０１３１－０２７］）で５日間培養した。次いで、細胞を、Ｔｅｔの非存在下で８日間、上記と同じ培養培地にＴ１５０ １本当たり４×１０６ 細胞で播種した。次いで、細胞を収穫し、１ｍＬ当たり２×１０６個細胞の密度で凍結した。化合物試験のために、凍結細胞を解凍し、９６ウェルプレートに１ウェル当たり６×１０４ 細胞の密度で播種した。播種後２４時間で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、ＳｉｇｍａカタログＤ２６５０）で作製した化合物の半対数段階希釈液を、上記と同じ培養培地でさらに希釈した後、これらを細胞に添加して所望の最終化合物濃度及び１％ＤＭＳＯ濃度に到達させた。次いで、プレートを３７℃でさらに５日間インキュベートした後、ＨＢｅＡｇレベル及び細胞生存率を測定した。細胞内ＨＢｅＡｇレベルを、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）キット（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｋｅｈｕａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を使用して測定した。Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８（ＤｏｎＪｉｎｄｏ、カタログＣＫ０４－２０）を使用して、細胞生存率を評価した。ＩＣ５０値を、４パラメーターロジスティック曲線当てはめ法を使用して用量応答曲線から導出した。
【0262】
本発明の化合物を、本明細書に記載されるように、細胞外ＨＢｅＡｇレベルを阻害するその能力について試験した。本発明の化合物は、５０ μＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。式（Ｉ）の特定の化合物は、５．０μＭ未満のＩＣ５０を有することが分かった。ＨｅｐＤＥＳ１９一次スクリーニングアッセイの結果を表１に示す。
【表1】
【0263】
生物学的実施例２：凍結保存された初代ヒト肝細胞（ＰＨＨ）アッセイ
このアッセイを使用して、ＨＢＶ ＰＨＨ感染アッセイにおける化合物の抗ＨＢＶ効果を確認する。凍結保存されたＰＨＨ（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ、ロットＹＪＭ）を３７℃で解凍し、予熱したＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯ ＨＴ培地（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ、カタログＳ０３３１７）に穏やかに移した。混合物をＲＴで３分間、７０相対遠心力（ＲＣＦ）で遠心分離し、上清を廃棄した。予熱したＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯ ＣＰ培地（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ、カタログ番号Ｓ０３３１６）を細胞ペレットに添加して、細胞を穏やかに再懸濁した。細胞を、ＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯ ＣＰ培地を含むＩ型コラーゲンでコーティングされた９６ウェルプレート（Ｇｉｂｃｏ、カタログＡ１１４２８０３）に１ウェル当たり５．８×１０４個の細胞の密度で播種した。全てのプレートを３７℃、５％ＣＯ２及び８５％湿度でインキュベートした。
このアッセイを使用して、ＨＢＶ ＰＨＨ感染アッセイにおける化合物の抗ＨＢＶ効果を確認する。凍結保存されたＰＨＨ（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ、ロットＹＪＭ）を３７℃で解凍し、予熱したＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯ ＨＴ培地（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ、カタログＳ０３３１７）に穏やかに移した。混合物をＲＴで３分間、７０相対遠心力（ＲＣＦ）で遠心分離し、上清を廃棄した。予熱したＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯ ＣＰ培地（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ、カタログ番号Ｓ０３３１６）を細胞ペレットに添加して、細胞を穏やかに再懸濁した。細胞を、ＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯ ＣＰ培地を含むＩ型コラーゲンでコーティングされた９６ウェルプレート（Ｇｉｂｃｏ、カタログＡ１１４２８０３）に１ウェル当たり５．８×１０４個の細胞の密度で播種した。全てのプレートを３７℃、５％ＣＯ２及び８５％湿度でインキュベートした。
【0264】
プレーティングの２０時間後、培地をＰＨＨ培地（ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）／Ｆ１２（１：１）（Ｇｉｂｃｏ、カタログ１１３２０－０３３）、１０％ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏカタログ１００９９１４１）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、カタログ１５１４０１－１２２）、５ｎｇ／ｍＬヒト上皮成長因子（ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログＰＨＧ０３１１Ｌ）、２０ｎｇ／ｍＬデキサメタゾン（Ｓｉｇｍａ、カタログＤ４９０２）及び２５０ｎｇ／ｍＬヒト組換えインスリン（Ｇｉｂｃｏ、カタログ１２５８５－０１４））に交換した。そして、細胞を３７℃、５％ＣＯ２、８５％湿度で４時間インキュベートした。次いで、培地を、４％ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ＭＷ８０００（Ｓｉｇｍａ、カタログＰ１４５８－５０ＭＬ）及び１％ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、カタログＤ２６５０）を含有する予熱したＰＨＨ培養培地に交換した。５．８×１０６ゲノム相当のＨＢＶを、培地に添加した。
【0265】
感染後２４時間で、細胞をＰＢＳで穏やかに洗浄し、１ウェル当たり２００μＬの１％ＤＭＳＯ及び０．２５ｍｇ／ｍＬマトリックスゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ３５６２３７）を補足したＰＨＨ培養培地でリフレッシュした。全てのプレートを直ちに３７℃のＣＯ２インキュベーターに入れた。
【0266】
２４時間後、ＤＭＳＯで作製した化合物の段階希釈液を、同じ培養培地（上記の１％ＤＭＳＯ及び０．２５ｍｇ／ｍＬマトリックスゲルを補足したＰＨＨ培養培地）でさらに希釈した後、これらを細胞に添加して所望の最終化合物濃度及び１％ＤＭＳＯ濃度に到達させた。化合物を含有する培地を、３日毎にリフレッシュした。
【0267】
化合物処理９日後に、細胞外ＨＢｓＡｇレベルを化学発光免疫測定（ＣＬＩＡ）キット（Ａｕｔｏｂｉｏ、ＨＢｓＡｇ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ＣＬＩＡ）で測定した。
【0268】
ＨＢｓＡｇ ＩＣ５０値を、４パラメーターロジスティック曲線当てはめ法を使用して用量応答曲線から導出した。式（Ｉ）の化合物は、２０μＭ未満、特に１μＭ未満のＨＢｓＡｇ ＩＣ５０を有する。凍結保存されたＰＨＨアッセイの結果を表２に示す。
【表2】
【国際調査報告】