特表 2022-550570 トレハロース製剤およびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-12-02

(54)【発明の名称】トレハロース製剤およびその使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/7016 20060101AFI20221125BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20221125BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20221125BHJP

【ＦＩ】

A61K31/7016

A61P3/00

A61K9/08

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022520413

(86)(22)【出願日】2020-09-29

(85)【翻訳文提出日】2022-04-08

(86)【国際出願番号】 US2020053226

(87)【国際公開番号】W WO2021067243

(87)【国際公開日】2021-04-08

(31)【優先権主張番号】62/908,784

(32)【優先日】2019-10-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522129753

【氏名又は名称】シーロス セラピューティクス， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100107489

【弁理士】

【氏名又は名称】大塩 竹志

(72)【発明者】

【氏名】メーラ， ラジ

(72)【発明者】

【氏名】ワシエフスキ， ウォーレン

(72)【発明者】

【氏名】クリシュナ， ゴパル

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076CC21

4C076FF12

4C086AA01

4C086AA02

4C086EA01

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA17

4C086MA66

4C086NA14

4C086ZC21

(57)【要約】

本開示は、対象にトレハロース製剤を投与することにより、対象におけるムコ多糖症の１つ以上の症状を治療または緩和する方法に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ムコ多糖症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、実質的に精製されたトレハロースから本質的になる単一の有効成分を含む水性医薬製剤を前記対象に静脈内投与することを含み、
前記製剤のｐＨが、約４．５～７．０であり、
前記製剤が、１ｍＬ当たり約０．７５未満のエンドトキシン単位を含有し、
前記製剤が、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有し、
前記製剤が、約１５分～約１５０分にわたって投与され、
前記実質的に精製されたトレハロースが、約５％（ｗ／ｖ）～約１５％（ｗ／ｖ）の量で前記製剤中に存在し、
前記実質的に精製されたトレハロースが、約０．５％未満の夾雑物を含有する、方法。

【請求項2】

ムコ多糖症の１つ以上の症状の緩和を必要とする対象においてそれを行う方法であって、水性医薬製剤を前記対象に静脈内投与することを含み、前記製剤が、実質的に精製されたトレハロースから本質的になる単一の有効成分を含み、
前記製剤のｐＨが、約４．５～７．５であり、
前記製剤が、１ｍＬ当たり約０．７５未満のエンドトキシン単位を含有し、
前記製剤が、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有し、
前記製剤が、約１５分～約１５０分にわたって投与され、
前記実質的に精製されたトレハロースが、約５％（ｗ／ｖ）～約１５％（ｗ／ｖ）の量で前記製剤中に存在し、
前記実質的に精製されたトレハロースが、約０．５％未満の夾雑物を含有する、方法。

【請求項3】

ムコ多糖症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、実質的に精製されたトレハロースおよびトレハラーゼ阻害剤を排他的な有効成分として含む水性製剤を前記対象に静脈内投与することを含み、
前記製剤のｐＨが、約４．５～７．０であり、
前記製剤が、１ｍＬ当たり約０．７５未満のエンドトキシン単位を含有し、
前記製剤が、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有し、
前記製剤が、約１５分～約１５０分にわたって投与され、
前記実質的に精製されたトレハロースが、約５％（ｗ／ｖ）～約１５％（ｗ／ｖ）の量で前記製剤中に存在し、
前記実質的に精製されたトレハロースが、約０．５％未満の夾雑物を含有する、方法。

【請求項4】

ムコ多糖症の１つ以上の症状の緩和を必要とする対象においてそれを行う方法であって、水性製剤を前記対象に静脈内投与することを含み、前記製剤が、実質的に精製されたトレハロースおよびトレハラーゼ阻害剤を排他的な有効成分として含み、
前記製剤のｐＨが、約４．５～７．０であり、
前記製剤が、１ｍＬ当たり約０．７５未満のエンドトキシン単位を含有し、
前記製剤が、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有し、
前記製剤が、約１５分～約１５０分にわたって投与され、
前記実質的に精製されたトレハロースが、約５％（ｗ／ｖ）～約１５％（ｗ／ｖ）の量で前記製剤中に存在し、
前記実質的に精製されたトレハロースが、約０．５％未満の夾雑物を含有する、方法。

【請求項5】

ムコ多糖症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、
（ａ）前記対象がリソソーム酵素欠損症を有すると決定することと、
（ｂ）水性医薬製剤を前記対象に静脈内投与することと、を含み、前記製剤が、実質的に精製されたトレハロースから本質的になる単一の有効成分を含み、
前記製剤のｐＨが、約４．５～７．０であり、
前記製剤が、１ｍＬ当たり約０．７５未満のエンドトキシン単位を含有し、
前記製剤が、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有し、
前記製剤が、約１５分～約１５０分にわたって静脈内投与され、
前記実質的に精製されたトレハロースが、約５％（ｗ／ｖ）～約１５％（ｗ／ｖ）の量で前記製剤中に存在し、
前記実質的に精製されたトレハロースが、約０．５％未満の夾雑物を含有する、方法。

【請求項6】

ムコ多糖症の１つ以上の症状の緩和を必要とする対象においてそれを行う方法であって、
（ａ）前記対象がリソソーム酵素欠損症を有すると決定することと、
（ｂ）水性医薬製剤を前記対象に静脈内投与することと、を含み、前記製剤が、実質的に精製されたトレハロースから本質的になる単一の有効成分を含み、
前記製剤のｐＨが、約４．５～７．０であり、
前記製剤が、１ｍＬ当たり約０．７５未満のエンドトキシン単位を含有し、
前記製剤が、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有し、
前記製剤が、約１５分～約１５０分にわたって投与され、
前記実質的に精製されたトレハロースが、約５％（ｗ／ｖ）～約１５％（ｗ／ｖ）の量で前記製剤中に存在し、
前記実質的に精製されたトレハロースが、約０．５％未満の夾雑物を含有する、方法。

【請求項7】

ムコ多糖症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であって、
（ａ）前記対象がリソソーム酵素欠損症を有すると決定することと、
（ｂ）水性医薬製剤を前記対象に静脈内投与することと、を含み、前記製剤が、実質的に精製されたトレハロースおよびトレハラーゼ阻害剤を排他的な有効成分として含み、
前記製剤のｐＨが、約４．５～７．０であり、
前記製剤が、１ｍＬ当たり約０．７５未満のエンドトキシン単位を含有し、
前記製剤が、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有し、
前記製剤が、約１５分～約１５０分にわたって投与され、
前記実質的に精製されたトレハロースが、約５％（ｗ／ｖ）～約１５％（ｗ／ｖ）の量で前記製剤中に存在し、
前記実質的に精製されたトレハロースが、約０．５％未満の夾雑物を含有する、方法。

【請求項8】

ムコ多糖症の１つ以上の症状の緩和を必要とする対象においてそれを行う方法であって、
（ａ）前記対象がリソソーム酵素欠損症を有すると決定することと、
（ｂ）水性医薬製剤を前記対象に静脈内投与することと、を含み、前記製剤が、実質的に精製されたトレハロースおよびトレハラーゼ阻害剤を排他的な有効成分として含み、
前記製剤のｐＨが、約４．５～７．０であり、
前記製剤が、１ｍＬ当たり約０．７５未満のエンドトキシン単位を含有し、
前記製剤が、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有し、
前記製剤が、約１５分～約１５０分にわたって投与され、
前記実質的に精製されたトレハロースが、約５％（ｗ／ｖ）～約１５％（ｗ／ｖ）の量で前記製剤中に存在し、
前記実質的に精製されたトレハロースが、約０．５％未満の夾雑物を含有する、方法。

【請求項9】

前記ムコ多糖症が、ハーラー症候群（ＭＰＳ ＩＨ）、ハーラー・シャイエ症候群（ＭＰＳ ＩＨ／Ｓ）、シャイエ症候群（ＭＰＳ ＩＳまたはＭＰＳ Ｖ）、ハンター症候群（ＭＰＳ ＩＩ）、サンフィリッポ症候群Ａ（ＭＰＳ ＩＩＩＡ）、サンフィリッポ症候群Ｂ（ＭＰＳ ＩＩＩＢ）、サンフィリッポ症候群Ｃ（ＭＰＳ ＩＩＩＣ）、サンフィリッポ症候群Ｄ（ＭＰＳ ＩＩＩＤ）、モルキオ症候群Ａ（ＭＰＳ ＩＶＡ）、モルキオ症候群Ｂ （ＭＰＳ ＩＶＢ）、マロトー・ラミー症候群（ＭＰＳ ＶＩ）、スライ症候群（ＭＰＳ ＶＩＩ）、およびナトウィッチ（Ｎａｔｏｗｉｃｚ）症候群（ＭＰＳ ＩＸ）からなる群から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記ムコ多糖症が、ハーラー症候群（ＭＰＳ ＩＨ）である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記ムコ多糖症が、シャイエ症候群（ＭＰＳ ＩＳまたはＭＰＳ Ｖ）である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記ムコ多糖症が、ハンター症候群（ＭＰＳ ＩＩ）である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記ムコ多糖症が、サンフィリッポ症候群Ａ（ＭＰＳ ＩＩＩＡ）である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記ムコ多糖症が、サンフィリッポ症候群Ｂ（ＭＰＳ ＩＩＩＢ）である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記ムコ多糖症が、サンフィリッポ症候群Ｃ（ＭＰＳ ＩＩＩＣ）である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記ムコ多糖症が、サンフィリッポ症候群Ｄ（ＭＰＳ ＩＩＩＤ）である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記ムコ多糖症が、モルキオ症候群Ａ（ＭＰＳ ＩＶＡ）である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記ムコ多糖症が、モルキオ症候群Ｂ（ＭＰＳ ＩＶＢ）である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記ムコ多糖症が、マロトー・ラミー症候群（ＭＰＳ ＶＩ）である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記ムコ多糖症が、スライ症候群（ＭＰＳ ＶＩＩ）である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記ムコ多糖症が、ナトウィッチ症候群（ＭＰＳ ＩＸ）である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記製剤のｐＨが、約４．５～約６．５である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記製剤のｐＨが、約５．５である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記製剤が、１ｍＬ当たり約０．１５未満のエンドトキシン単位を含有する、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記製剤が、１ｍＬ当たり約０．０５未満のエンドトキシン単位を含有する、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記製剤が、１ｍＬ当たり約０．０２未満のエンドトキシン単位を含有する、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記製剤が、約２９０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有する、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記製剤が、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ～３１０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有する、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記製剤が、約１５分～約９０分にわたって投与される、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記製剤が、約１５分～約６０分にわたって投与される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記製剤が、約１５分～約４５分にわたって投与される、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記製剤が、約１５分～約３０分にわたって投与される、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記製剤が、約１２０分～約１５０分にわたって投与される、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記製剤が、約６％（ｗ／ｖ）～約１２％（ｗ／ｖ）の実質的に精製されたトレハロースを含む、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

前記製剤が、約７％（ｗ／ｖ）～約１１％（ｗ／ｖ）の実質的に精製されたトレハロースを含む、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

前記製剤が、約８％（ｗ／ｖ）～約１０％（ｗ／ｖ）の実質的に精製されたトレハロースを含む、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記製剤が、約９％（ｗ／ｖ）の実質的に精製されたトレハロースを含む、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記実質的に精製されたトレハロースが、約０．５％未満の夾雑物を含有する、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

前記実質的に精製されたトレハロースが、約０．２５％未満の夾雑物を含有する、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記実質的に精製されたトレハロースが、約０．１％未満の夾雑物を含有する、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記実質的に精製されたトレハロースが、約０．０８％未満の夾雑物を含有する、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記実質的に精製されたトレハロースが、約０．０５％未満の夾雑物を含有する、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

前記夾雑物が、グルコース、マルトトリオース、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

前記製剤が、約０．０１％未満のグルコースおよび約０．０１％未満のマルトトリオースを含有する、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

前記対象が、小児対象である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

前記対象が、１８歳未満である、請求項１～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記対象が、１２歳未満である、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

前記対象が、８歳未満である、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

前記対象が、６歳未満である、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

前記対象が、４歳未満である、請求項１～４９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項51】

前記対象が、２歳未満である、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

前記対象が、１歳未満である、請求項１～５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項53】

前記対象が、生後８ヶ月未満である、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

前記対象が、生後４ヶ月未満である、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

前記対象が、生後１ヶ月未満である、請求項１～５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項56】

前記対象が、生後１週間未満である、請求項１～５５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項57】

前記対象が、子宮内におり、前記対象への前記投与が、母親への投与を含む、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項58】

前記対象が、約２歳～約６歳である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項59】

前記対象が、約４歳～約６歳である、請求項５８に記載の方法。

【請求項60】

対象がリソソーム欠損症を有すると決定することが、遺伝子検査、血液検査、尿検査、インビトロ酵素アッセイ、または前述のうちのいずれかの組み合わせを含む、請求項５～５９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項61】

対象がリソソーム酵素欠損症を有すると決定することが、遺伝子検査を含む、請求項５～６０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項62】

対象がリソソーム酵素欠損症を有すると決定することが、血液検査を含む、請求項５～６１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項63】

対象がリソソーム酵素欠損症を有すると決定することが、尿検査を含む、請求項５～６１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項64】

対象がリソソーム酵素欠損症を有すると決定することが、インビトロ酵素アッセイを含む、請求項５～６１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項65】

対象がリソソーム酵素欠損症を有すると決定することが、羊水穿刺、絨毛膜絨毛サンプリング、またはそれらの組み合わせを含む、請求項５～４６または５９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項66】

前記酵素欠損症が、α－Ｌ－イズロニダーゼ、イズロン酸スルファターゼ、ヘパランスルファミダーゼ、Ｎ－アセチルグルコサミニダーゼ、ヘパラン－α－グルコサミニドＮ－アセチルトランスフェラーゼ、Ｎ－アセチルグルコサミン６－スルファターゼ、ガラクトース－６－硫酸スルファターゼ、β－ガラクトシダーゼ、Ｎ－アセチルガラクトサミン－４－スルファターゼ、β－グルクロニダーゼ、およびヒアルロニダーゼからなる群から選択される酵素の欠損症である、請求項５～９および２２～６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項67】

前記酵素欠損症が、α－Ｌ－イズロニダーゼの欠損症である、請求項５～９および２２～６６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項68】

前記酵素欠損症が、イズロン酸スルファターゼの欠損症である、請求項５～９および２２～６６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項69】

前記酵素欠損症が、ヘパランスルファミダーゼの欠損症である、請求項５～９および２２～６６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項70】

前記酵素欠損症が、Ｎ－アセチルグルコサミニダーゼの欠損症である、請求項５～９および２２～６６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項71】

前記酵素欠損症が、ヘパラン－α－グルコサミニドＮ－アセチルトランスフェラーゼの欠損症である、請求項５～９および２２～６６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項72】

前記酵素欠損症が、Ｎ－アセチルグルコサミン６－スルファターゼの欠損症である、請求項５～９および２２～６６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項73】

前記酵素欠損症が、ガラクトース－６－硫酸スルファターゼの欠損症である、請求項５～９および２２～６６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項74】

前記酵素欠損症が、β－ガラクトシダーゼの欠損症である、請求項５～９および２２～６６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項75】

前記酵素欠損症が、Ｎ－アセチルガラクトサミン－４－スルファターゼの欠損症である、請求項５～９および２２～６６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項76】

前記酵素欠損症が、β－グルクロニダーゼの欠損症である、請求項５～９および２２～６６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項77】

前記酵素欠損症が、ヒアルロニダーゼの欠損症である、請求項５～９および２２～６６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項78】

酵素補充療法を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～７７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項79】

前記酵素補充療法が、アルデュラザイム、エラプラーゼ、アガルシダーゼα、アガルシダーゼβ、イミグルセラーゼ、タリグルセラーゼα、ベラグルセラーゼα、アルグルセラーゼ、セベリパーゼα、ラロニダーゼ、イデュルスルファーゼ、エロスルファーゼα、ガルスルファーゼ、アルグルコシダーゼα、および前述のうちのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、請求項７８に記載の方法。

【請求項80】

基質合成抑制療法を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～７９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項81】

前記基質合成抑制療法が、ミグルスタット、ミガラスタット、ミグリトール、エリグルスタット、ゲニステイン、（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（ＧＺ１６１）、キヌクリジン－３－イル（２－（４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメート、イビグルスタット、ベングルスタット、エリグルスタットのうちの１つ以上、または前述のうちのいずれかの組み合わせ、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む、請求項８０に記載の方法。

【請求項82】

前記トレハラーゼ阻害剤が、バリジマイシンＡ、トレハゾリン、アミグダリン、または前述のうちのいずれかの組み合わせ、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項３、４、７、または８～８１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項83】

実質的に精製されたトレハロースから本質的になる単一の有効成分を含む前記医薬製剤との非固定の組み合わせとしてトレハラーゼ阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１、２、５、６、または９～８１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項84】

前記トレハラーゼ阻害剤が、バリジマイシンＡ、トレハゾリン、アミグダリン、または前述のうちのいずれかの組み合わせ、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項８３に記載の方法。

【請求項85】

前記トレハラーゼ阻害剤が、実質的に精製されたトレハロースから本質的になる単一の有効成分を含む前記医薬製剤とともに、同時にまたは連続して、いずれかの順序で投与される、請求項８３または８４に記載の方法。

【請求項86】

対象への静脈内投与のためのすぐに使用できる水性医薬製剤であって、前記製剤が、実質的に精製されたトレハロースから本質的になる単一の有効成分を含み、
前記製剤のｐＨが、約４．５～７．０であり、
前記製剤が、１ｍＬ当たり約０．７５未満のエンドトキシン単位を含有し、
前記製剤が、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有し、
前記実質的に精製されたトレハロースが、約５％（ｗ／ｖ）から約１５％（ｗ／ｖ）の量で前記製剤中に存在し、
前記実質的に精製されたトレハロースが、約０．５％未満の夾雑物を含有し、
前記製剤が、密封された容器内に配置され、
前記製剤が、無菌である、すぐに使用できる水性医薬製剤。

【請求項87】

前記容器が、ガラス容器またはプラスチック容器からなる群から選択される、請求項８６に記載の製剤。

【請求項88】

前記容器が、ガラス容器である、請求項８６または８７に記載の製剤。

【請求項89】

前記製剤が、１０ｍＬ、２０ｍＬ、３０ｍＬ、または４０ｍＬからなる群から選択される総量として製剤化される、請求項８６～８８のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項90】

前記製剤が、３０ｍＬの総量として製剤化される、請求項８６～８９のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項91】

前記容器が、プラスチック容器である、請求項８６または８７に記載の製剤。

【請求項92】

前記プラスチック容器が、可撓性である、請求項９１に記載の製剤。

【請求項93】

前記プラスチック容器が、エチレンと酢酸ビニルとのコポリマーを含む、請求項９１または９２に記載の製剤。

【請求項94】

前記プラスチック容器が、エチレン－プロピレンとスチレン－エチレンブチレン－スチレン（ＳＥＢＳ）とのコポリマーを含む、請求項９１または９２に記載の製剤。

【請求項95】

前記プラスチック容器が、ポリプロピレンを含む、請求項９１または９２に記載の製剤。

【請求項96】

前記プラスチック容器が、ポリプロピレンの単層または多層を含む、請求項９５に記載の製剤。

【請求項97】

前記プラスチック容器が、フィルムバッグである、請求項９１～９６のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項98】

前記プラスチック容器が、注入ポートおよびチューブポートをさらに含む、請求項９１～９７のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項99】

前記製剤が、湿蒸気中で滅菌されている、請求項８６～９８のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項100】

前記製剤が、無菌的に滅菌されている、請求項８６～９８のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項101】

前記製剤のｐＨが、約４．５～約６．５である、請求項８６～１００のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項102】

前記製剤のｐＨが、約５．５である、請求項８６～１０１のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項103】

前記製剤が、１ｍＬ当たり約０．１５未満のエンドトキシン単位を含有する、請求項８６～１０２のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項104】

前記製剤が、１ｍＬ当たり約０．０５未満のエンドトキシン単位を含有する、請求項８６～１０３のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項105】

前記製剤が、１ｍＬ当たり約０．０２未満のエンドトキシン単位を含有する、請求項８６～１０４のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項106】

前記製剤が、約２９０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有する、請求項８６～１０５のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項107】

前記製剤が、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ～３１０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有する、請求項８６～１０６のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項108】

前記製剤が、約６％（ｗ／ｖ）～約１２％（ｗ／ｖ）の実質的に精製されたトレハロースを含む、請求項８６～１０７のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項109】

前記製剤が、約７％（ｗ／ｖ）～約１１％（ｗ／ｖ）の実質的に精製されたトレハロースを含む、請求項８６～１０８のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項110】

前記製剤が、約８％（ｗ／ｖ）～約１０％（ｗ／ｖ）の実質的に精製されたトレハロースを含む、請求項８６～１０９のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項111】

前記製剤が、約９％（ｗ／ｖ）の実質的に精製されたトレハロースを含む、請求項８６～１１０のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項112】

前記実質的に精製されたトレハロースが、約０．５％未満の夾雑物を含有する、請求項８６～１１１のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項113】

前記実質的に精製されたトレハロースが、約０．２５％未満の夾雑物を含有する、請求項８６～１１２のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項114】

前記実質的に精製されたトレハロースが、約０．１％未満の夾雑物を含有する、請求項８６～１１３のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項115】

前記実質的に精製されたトレハロースが、約０．０８％未満の夾雑物を含有する、請求項８６～１１４のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項116】

前記実質的に精製されたトレハロースが、約０．０５％未満の夾雑物を含有する、請求項８６～１１５のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項117】

前記夾雑物が、グルコース、マルトトリオース、またはそれらの組み合わせを含む、請求項８６～１１６のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項118】

前記製剤が、約０．０１％未満のグルコースおよび約０．０１％未満のマルトトリオースを含有する、請求項１１７に記載の製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０１９年１０月１日に出願された米国仮出願第６２／９０８，７８４号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は、新規トレハロース組成物、組成物を作製するためのプロセス、および療法における組成物の使用に関する。より具体的には、それは、ムコ多糖症の症状の治療および／または改善に有用なトレハロース組成物に関する。

【背景技術】

【0003】

ムコ多糖症（ＭＰＳ）は、複数の臓器系の異常および平均余命の低下を特徴とする遺伝性リソソーム蓄積症（ＬＤＳ）の群である。ＭＰＳは、不均一な進行性の障害であり、対象は、典型的には、出生時に正常に見えるが、幼児期に骨格、関節、気道、および心臓の症状、ならびに聴覚、視覚、および認知障害を含む臨床疾患の発症を経験する。ＭＰＳは、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）の分解に必要な単一の特定のリソソーム酵素の活性の不足によって引き起こされる。Ｍｕｅｎｚｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ５０，Ｓｕｐｐｌ．Ｉｓｓｕｅ Ｎｏ．５，ｐｐ．ｖ４－ｖ１２（２０１１）を参照されたい。

【0004】

グリコサミノグリカンは、ヒアルロン酸を除いて、細胞外マトリックス中のプロテオグリカンの分解産物である。プロテオグリカンは、タンパク質分解で切断され、細胞内消化のためにリソソームに入るＧＡＧを生じさせる。分解される分子に応じて、ＧＡＧのリソソーム分解には、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸、およびコンドロイチン硫酸の４つの異なる経路がある。グリコサミノグリカンの段階的分解には、１０個の異なる酵素が必要である。これらの酵素の各々の不足が報告されており、７つの異なるＭＰＳが発生し、それらすべてが様々な程度で一連の臨床的特徴を共有している。Ｃｏｕｔｈｉｎｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｉｎｔｌ．，Ｖｏｌｕｍｅ２０１２，Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ４７１３２５，ｐｐ．１－１６を参照されたい。
ＭＰＳの現在の治療選択として、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）および酵素補充療法（ＥＲＴ）が挙げられる。しかしながら、ＨＳＣＴは、侵襲的かつ高価であり、ＥＲＴも高価であり、酵素の不均一な分布を提供し、骨、肺、および脳などのある特定の領域を未治療のままにする。これらの治療は両方とも、高度な医療施設へのアクセスを必要とする。したがって、効果的かつ侵襲性の低いＭＰＳ治療が必要である。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Ｍｕｅｎｚｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ５０，Ｓｕｐｐｌ．Ｉｓｓｕｅ Ｎｏ．５，ｐｐ．ｖ４－ｖ１２（２０１１）

【非特許文献2】Ｃｏｕｔｈｉｎｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｉｎｔｌ．，Ｖｏｌｕｍｅ２０１２，Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ４７１３２５，ｐｐ．１－１６

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

本明細書で提供されるのは、ムコ多糖症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であり、その方法は、水性医薬製剤を対象に静脈内投与することを含み、製剤は、実質的に精製されたトレハロースから本質的になる単一の有効成分を含み、製剤のｐＨは、４．５～７．０であり、製剤は、１ｍＬ当たり約０．７５未満のエンドトキシン単位を含有し、製剤は、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有し、製剤は、約１５分～約１５０分にわたって投与され、実質的に精製されたトレハロースは、約５％（ｗ／ｖ）～約１５％（ｗ／ｖ）の量で製剤中に存在し、実質的に精製されたトレハロースは、約０．５％未満の夾雑物を含有する。

【0007】

また、本明細書で提供されるのは、ムコ多糖症の１つ以上の症状の緩和を必要とする対象においてそれを行う方法であり、水性医薬製剤を対象に静脈内投与することを含み、製剤は、実質的に精製されたトレハロースから本質的になる単一の有効成分を含み、製剤のｐＨは、約４．５～７．５であり、製剤は、１ｍＬ当たり約０．７５未満のエンドトキシン単位を含有し、製剤は、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有し、製剤は、約１５分～約１５０分にわたって投与され、実質的に精製されたトレハロースは、約５％（ｗ／ｖ）～約１５％（ｗ／ｖ）の量で製剤中に存在し、実質的に精製されたトレハロースは、約０．５％未満の夾雑物を含有する。

【0008】

また、本明細書で提供されるのは、ムコ多糖症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であり、その方法は、水性医薬製剤を対象に静脈内投与することを含み、製剤は、実質的に精製されたトレハロースおよびトレハラーゼ阻害剤を排他的な有効成分として含み、製剤のｐＨは、約４．５～７．０であり、製剤は、１ｍＬ当たり約０．７５未満のエンドトキシン単位を含有し、製剤は、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有し、製剤は、約１５分～約１５０分にわたって投与され、実質的に精製されたトレハロースは、約５％（ｗ／ｖ）～約１５％（ｗ／ｖ）の量で製剤中に存在し、実質的に精製されたトレハロースは、約０．５％未満の夾雑物を含有する。

【0009】

また、本明細書で提供されるのは、ムコ多糖症の１つ以上の症状の緩和を必要とする対象においてそれを行う方法であり、その方法は、水性医薬製剤を対象に静脈内投与することを含み、製剤は、実質的に精製されたトレハロースおよびトレハラーゼ阻害剤を排他的な有効成分として含み、製剤のｐＨは、約４．５～７．５であり、製剤は、１ｍＬ当たり約０．７５未満のエンドトキシン単位を含有し、製剤は、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有し、製剤は、約１５分～約１５０分にわたって投与され、実質的に精製されたトレハロースは、約５％（ｗ／ｖ）～約１５％（ｗ／ｖ）の量で製剤中に存在し、実質的に精製されたトレハロースは、約０．５％未満の夾雑物を含有する。

【0010】

また、本明細書で提供されるのは、ムコ多糖症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であり、その方法は、（ａ）対象がリソソーム酵素欠損症を有すると決定することと、（ｂ）水性医薬製剤を対象に静脈内投与することと、を含み、製剤は、実質的に精製されたトレハロースから本質的になる単一の有効成分を含み、製剤のｐＨは、４．５～７．０であり、製剤は、１ｍＬ当たり約０．７５未満のエンドトキシン単位を含有し、製剤は、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有し、製剤は、約１５分～約１５０分にわたって投与され、実質的に精製されたトレハロースは、約５％（ｗ／ｖ）～約１５％（ｗ／ｖ）の量で製剤中に存在し、実質的に精製されたトレハロースは、約０．５％未満の夾雑物を含有する。

【0011】

また、本明細書で提供されるのは、ムコ多糖症の１つ以上の症状の緩和を必要とする対象においてそれを行う方法であり、その方法は、（ａ）対象がリソソーム酵素欠損症を有すると決定することと、（ｂ）水性医薬製剤を対象に静脈内投与することと、を含み、製剤は、実質的に精製されたトレハロースから本質的になる単一の有効成分を含み、製剤のｐＨは、４．５～７．０であり、製剤は、１ｍＬ当たり約０．７５未満のエンドトキシン単位を含有し、製剤は、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有し、製剤は、約１５分～約１５０分にわたって投与され、実質的に精製されたトレハロースは、約５％（ｗ／ｖ）～約１５％（ｗ／ｖ）の量で製剤中に存在し、実質的に精製されたトレハロースは、約０．５％未満の夾雑物を含有する。

【0012】

また、本明細書で提供されるのは、ムコ多糖症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法であり、その方法は、（ａ）対象がリソソーム酵素欠損症を有すると決定することと、（ｂ）水性医薬製剤を対象に静脈内投与することと、を含み、製剤は、実質的に精製されたトレハロースおよびトレハラーゼ阻害剤を排他的な有効成分として含み、製剤のｐＨは、４．５～７．０であり、製剤は、１ｍＬ当たり約０．７５未満のエンドトキシン単位を含有し、製剤は、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有し、製剤は、約１５分～約１５０分にわたって投与され、実質的に精製されたトレハロースは、約５％（ｗ／ｖ）～約１５％（ｗ／ｖ）の量で製剤中に存在し、実質的に精製されたトレハロースは、約０．５％未満の夾雑物を含有する。

【0013】

また、本明細書で提供されるのは、ムコ多糖症の１つ以上の症状の緩和を必要とする対象においてそれを行う方法であり、その方法は、（ａ）対象がリソソーム酵素欠損症を有すると決定することと、（ｂ）水性医薬製剤を対象に静脈内投与することと、を含み、製剤は、実質的に精製されたトレハロースおよびトレハラーゼ阻害剤を排他的な有効成分として含み、製剤のｐＨは、４．５～７．０であり、製剤は、１ｍＬ当たり約０．７５未満のエンドトキシン単位を含有し、製剤は、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有し、製剤は、約１５分～約１５０分にわたって投与され、実質的に精製されたトレハロースは、約５％（ｗ／ｖ）～約１５％（ｗ／ｖ）の量で製剤中に存在し、実質的に精製されたトレハロースは、約０．５％未満の夾雑物を含有する。

【0014】

他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。方法および材料は、本発明で使用するために本明細書に記載されており、当該技術分野で周知である他の好適な方法および材料も使用することができる。材料、方法、および実施例は、単なる例示であり、限定することを意図するものではない。本明細書に記載のすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、および他の参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。矛盾が生じた場合、定義を含む本明細書が制御するものとする。

【0015】

本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1】異なる知られているＭＰＳ、各ＭＰＳに関連する遺伝子およびタンパク質、ならびにＭＰＳ関連遺伝子および／またはＭＰＳ関連タンパク質の調節不全により凝集する糖化合物を示している。

【発明を実施するための形態】

【0017】

定義
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、治療的手段を指す。有益なまたは望ましい臨床結果には、検出可能または検出不可能に関わらず、疾患の安定した状態（すなわち、悪化していない）、疾患進行の遅延または減速、および寛解（部分的または全体的）が含まれるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けていない場合に予想される生存と比較して生存を延長することを意味する場合がある。いくつかの実施形態では、治療には、本明細書で定義されるように、疾患の１つ以上の症状の緩和が含まれる。

【0018】

本明細書で使用される場合、「緩和する」または「緩和」は、疾患または障害または状態に関連する症状の全体的または部分的な低下、疾患の程度の減少、および病状の改善または軽減を指す（例えば、疾患の１つ以上の症状）。

【0019】

本明細書で使用される場合、「ＭＰＳ関連」という用語は、ムコ多糖症に関連する核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）および／またはタンパク質を指し、例えば、ＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくレベルの調節不全を有することは、ムコ多糖症の発症につながる。ＭＰＳ関連遺伝子の非限定的な例には、例えば、ＩＤＵＡ、ＩＤＳ、ＳＧＳＨ、ＮＡＧＬＵ、ＨＧＳＮＡＴ、ＧＮＳ、ＧＡＬＮＳ、ＧＬＢ１、ＡＲＳＢ、ＧＵＳＢ、およびＨＹＡＬ１が含まれる。ＭＰＳ関連タンパク質の非限定的な例には、例えば、α－Ｌ－イズロニダーゼ、イズロン酸スルファターゼ、ヘパランスルファミダーゼ、Ｎ－アセチルグルコサミニダーゼ、ヘパラン－α－グルコサミニドＮ－アセチルトランスフェラーゼ、Ｎ－アセチルグルコサミン６－スルファターゼ、ガラクトース－６－硫酸スルファターゼ、β－ガラクトシダーゼ、Ｎ－アセチルガラクトサミン－４－スルファターゼ、β－グルクロニダーゼ、およびヒアルロニダーゼが含まれる。

【0020】

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒトなどの哺乳動物を含む任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、治療および／または緩和されるべき疾患または障害の少なくとも１つの症状を経験している、かつ／または示している。いくつかの実施形態では、対象は、ＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの活性もしくはレベルの調節不全によりＭＰＳを有すると特定または診断されている（例えば、規制当局承認済み、例えば、ＦＤＡ承認済みアッセイまたはキットを使用して決定される）。いくつかの実施形態では、対象は、ＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの活性もしくはレベルの調節不全に対して陽性である試料を有する（例えば、規制当局承認済みアッセイまたはキットを使用して決定される）。いくつかの実施形態では、対象は、ＭＰＳを有することが疑われる。いくつかの実施形態では、対象は、対象がＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの活性またはレベルの調節不全を有する試料を有することを示す臨床記録を有する（および任意選択で、臨床記録は、対象が本明細書で提供される組成物のうちのいずれかで治療されるべきであると示す）。いくつかの実施形態では、対象は、小児対象である。

【0021】

本明細書で使用される「小児対象」という用語は、診断または治療の時点で２１歳未満の対象を指す。「小児」という用語は、さらに次のような様々な亜集団に分けることができる：新生児（出生から生後１か月まで）、乳児（１か月から２歳まで）、子供（２歳～１２歳まで）、および青年（１２歳～２１歳まで（２２歳の誕生日までであるが、それを含まない）。Ｂｅｒｈｍａｎ ＲＥ，Ｋｌｉｅｇｍａｎ Ｒ，Ａｒｖｉｎ ＡＭ，Ｎｅｌｓｏｎ ＷＥ．Ｎｅｌｓｏｎ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９６、Ｒｕｄｏｌｐｈ ＡＭ，ｅｔ ａｌ．Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００２、およびＡｖｅｒｙ ＭＤ，Ｆｉｒｓｔ ＬＲ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２ｎｄ Ｅｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４。いくつかの実施形態では、小児対象は、出生～生後２８日まで、生後２９日～２歳未満、２歳～１２歳未満、または１２歳～２１歳まで（２２歳の誕生日までであるが、それを含まれない）である。いくつかの実施形態では、小児対象は、出生から生後２８日まで、生後２９日から１歳未満、生後１ヶ月から生後４ヶ月未満、生後３ヶ月から生後７か月未満、生後６か月から１歳未満、１歳～２歳未満、２歳～３歳未満、２歳～７歳未満、３歳～５歳未満、５歳～１０歳未満、６歳～１３歳未満、１０歳～１５歳未満、または１５歳～２１歳未満である。

【0022】

「ＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という句は、遺伝子変異を指す。例えば、野生型α－Ｌ－イズロニダーゼタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むα－Ｌ－イズロニダーゼタンパク質の発現をもたらすＩＤＵＡ遺伝子の変異、野生型α－Ｌ－イズロニダーゼタンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うα－Ｌ－イズロニダーゼタンパク質の発現をもたらすＩＤＵＡ遺伝子の変異、または野生型α－Ｌ－イズロニダーゼタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸が挿入されたα－Ｌ－イズロニダーゼタンパク質の発現をもたらすＩＤＵＡ遺伝子の変異。特定のＭＰＳ関連タンパク質の点変異／挿入／欠失の非限定的な例を表１に示す。

【0023】

「野生型」という用語は、ＭＰＳを有しない（および任意選択で、ＭＰＳを発症するリスクが高くない、かつ／またはＭＰＳを有することが疑われてもいない）対象において見られるか、またはＭＰＳを有しない（および任意選択で、ＭＰＳを発症するリスクが高くない、かつ／もしくはＭＰＳを有することが疑われてもいない）対象からの細胞もしくは組織で見られる核酸（例えば、ＩＤＵＡなどの特定の遺伝子またはｍＲＮＡ）もしくはタンパク質を示す。

【0024】

「本質的にからなる」または「からなる」という句は、特定されていないいかなる要素、ステップ、または成分をも除外し、例えば、通常関連する不純物を除いて、記載されているもの以外の材料を除外する。

【0025】

「規制当局」という用語は、その国での医薬品の医療使用を承認するための国の機関を指す。例えば、規制当局の非限定的な例は、アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）である。

【0026】

治療方法
いくつかの実施形態は、ムコ多糖症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法を提供し、その方法は、水性医薬製剤を対象に静脈内投与することを含み、製剤は、実質的に精製されたトレハロースから本質的になる単一の有効成分を含み、
製剤のｐＨは、約４．５～７．０であり、
製剤は、１ｍＬ当たり約０．７５未満のエンドトキシン単位を含有し、
製剤は、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有し、
製剤は、約１５分～約１５０分にわたって投与され、
実質的に精製されたトレハロースは、約５％（ｗ／ｖ）～約１５％（ｗ／ｖ）の量で製剤中に存在し、
実質的に精製されたトレハロースは、約０．５％未満の夾雑物を含有する。

【0027】

いくつかの実施形態は、ムコ多糖症の１つ以上の症状の緩和を必要とする対象においてそれを行う方法を提供し、その方法は、水性医薬製剤を対象に静脈内投与することを含み、製剤は、実質的に精製されたトレハロースから本質的になる単一の有効成分を含み、
製剤のｐＨは、約４．５～７．５であり、
製剤は、１ｍＬ当たり約０．７５未満のエンドトキシン単位を含有し、
製剤は、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有し、
製剤は、約１５分～約１５０分にわたって投与され、
実質的に精製されたトレハロースは、約５％（ｗ／ｖ）～約１５％（ｗ／ｖ）の量で製剤中に存在し、
実質的に精製されたトレハロースは、約０．５％未満の夾雑物を含有する。

【0028】

いくつかの実施形態は、ムコ多糖症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法を提供し、その方法は、水性製剤を対象に静脈内投与することを含み、製剤は、実質的に精製されたトレハロースおよびトレハラーゼ阻害剤を排他的な有効成分として含み、
製剤のｐＨは、約４．５～７．０であり、
製剤は、１ｍＬ当たり約０．７５未満のエンドトキシン単位を含有し、
製剤は、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有し、
製剤は、約１５分～約１５０分にわたって投与され、
実質的に精製されたトレハロースは、約５％（ｗ／ｖ）～約１５％（ｗ／ｖ）の量で製剤中に存在し、
実質的に精製されたトレハロースは、約０．５％未満の夾雑物を含有する。

【0029】

いくつかの実施形態は、ムコ多糖症の１つ以上の症状の緩和を必要とする対象においてそれを行う方法を提供し、その方法は、水性製剤を対象に静脈内投与することを含み、製剤は、実質的に精製されたトレハロースおよびトレハラーゼ阻害剤を排他的な有効成分として含み、
製剤のｐＨは、約４．５～７．０であり、
製剤は、１ｍＬ当たり約０．７５未満のエンドトキシン単位を含有し、
製剤は、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有し、
製剤は、約１５分～約１５０分にわたって投与され、
実質的に精製されたトレハロースは、約５％（ｗ／ｖ）～約１５％（ｗ／ｖ）の量で製剤中に存在し、
実質的に精製されたトレハロースは、約０．５％未満の夾雑物を含有する。

【0030】

いくつかの実施形態は、ムコ多糖症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法を提供し、その方法は、
（ａ）対象がリソソーム酵素欠損症を有すると決定することと、
（ｂ）水性医薬製剤を対象に静脈内投与することと、を含み、製剤は、実質的に精製されたトレハロースおよびトレハラーゼ阻害剤を排他的な有効成分として含み、
製剤のｐＨは、約４．５～７．０であり、
製剤は、１ｍＬ当たり約０．７５未満のエンドトキシン単位を含有し、
製剤は、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有し、
製剤は、約１５分～約１５０分にわたって投与され、
実質的に精製されたトレハロースは、約５％（ｗ／ｖ）～約１５％（ｗ／ｖ）の量で製剤中に存在し、
実質的に精製されたトレハロースは、約０．５％未満の夾雑物を含有する。

【0031】

いくつかの実施形態は、ムコ多糖症の１つ以上の症状の緩和を必要とする対象においてそれを行う方法を提供し、その方法は、
（ａ）対象がリソソーム酵素欠損症を有すると決定することと、
（ｂ）水性医薬製剤を対象に静脈内投与することと、を含み、製剤は、実質的に精製されたトレハロースおよびトレハラーゼ阻害剤を排他的な有効成分として含み、
製剤のｐＨは、約４．５～７．０であり、
製剤は、１ｍＬ当たり約０．７５未満のエンドトキシン単位を含有し、
製剤は、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有し、
製剤は、約１５分～約１５０分にわたって投与され、
実質的に精製されたトレハロースは、約５％（ｗ／ｖ）～約１５％（ｗ／ｖ）の量で製剤中に存在し、
実質的に精製されたトレハロースは、約０．５％未満の夾雑物を含有する。

【0032】

いくつかの実施形態は、ムコ多糖症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法を提供し、その方法は、
（ａ）対象がリソソーム酵素欠損症を有すると決定することと、
（ｂ）水性医薬製剤を対象に静脈内投与することと、を含み、製剤が、実質的に精製されたトレハロースおよびトレハラーゼ阻害剤を排他的な有効成分として含み、
製剤のｐＨは、約４．５～７．０であり、
製剤は、１ｍＬ当たり約０．７５未満のエンドトキシン単位を含有し、
製剤は、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有し、
製剤は、約１５分～約１５０分にわたって投与され、
実質的に精製されたトレハロースは、約５％（ｗ／ｖ）～約１５％（ｗ／ｖ）の量で製剤中に存在し、
実質的に精製されたトレハロースは、約０．５％未満の夾雑物を含有する。

【0033】

いくつかの実施形態は、ムコ多糖症の１つ以上の症状の緩和を必要とする対象においてそれを行う方法を提供し、その方法は、
（ａ）対象がリソソーム酵素欠損症を有すると決定することと、
（ｂ）水性医薬製剤を対象に静脈内投与することと、を含み、製剤が、実質的に精製されたトレハロースおよびトレハラーゼ阻害剤を排他的な有効成分として含み、
製剤のｐＨは、約４．５～７．０であり、
製剤は、１ｍＬ当たり約０．７５未満のエンドトキシン単位を含有し、
製剤は、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有し、
製剤は、約１５分～約１５０分にわたって投与され、
実質的に精製されたトレハロースは、約５％（ｗ／ｖ）～約１５％（ｗ／ｖ）の量で製剤中に存在し、
実質的に精製されたトレハロースは、約０．５％未満の夾雑物を含有する。

【0034】

いくつかの実施形態は、ムコ多糖症の治療を必要とする対象においてそれを行う方法を提供し、その方法は、対象に水性医薬製剤を静脈内投与することを含み、製剤は、実質的に精製されたトレハロースから実質的になる単一の有効成分を含み、製剤のｐＨは、５．０～６．０であり、製剤は、１ｍＬ当たり約０．２５未満のエンドトキシン単位を含有し、製剤は、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ～３１０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有し、製剤は、約１５分～約６０分かけて投与され、実質的に精製されたトレハロースは、約８％（ｗ／ｖ）～約１０％（ｗ／ｖ）の量で製剤中に存在し、実質的に精製されたトレハロースは、約０．５％未満の夾雑物を含有する。いくつかの実施形態では、ムコ多糖症は、サンフィリッポ症候群Ａ（ＭＰＳ ＩＩＩＡ）、サンフィリッポ症候群Ｂ（ＭＰＳ ＩＩＩＢ）、サンフィリッポ症候群Ｃ（ＭＰＳ ＩＩＩＣ）、およびサンフィリッポ症候群Ｄ（ＭＰＳ ＩＩＩＤ）から選択される。他の実施形態は、ムコ多糖症の１つ以上の症状の緩和を必要とする対象においてそれを行う方法を提供し、その方法は、水性製剤を対象に静脈内投与することを含み、製剤は、実質的に精製されたトレハロースから本質的になる単一の有効成分を含み、製剤のｐＨは、約５．０～６．０であり、製剤は、１ｍＬ当たり約０．２５未満のエンドトキシン単位を含有し、製剤は、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ～３１０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧であり、製剤は、約１５分～約６０分かけて投与され、実質的に精製されたトレハロースは、約８％（ｗ／ｖ）～約１０％（ｗ／ｖ）の量で製剤中に存在し、実質的に精製されたトレハロースは、約０．５％未満の夾雑物を含有する。いくつかの実施形態では、ムコ多糖症は、サンフィリッポ症候群Ａ（ＭＰＳ ＩＩＩＡ）、サンフィリッポ症候群Ｂ（ＭＰＳ ＩＩＩＢ）、サンフィリッポ症候群Ｃ（ＭＰＳ ＩＩＩＣ）、およびサンフィリッポ症候群Ｄ（ＭＰＳ ＩＩＩＤ）から選択される。

【0035】

いくつかの実施形態では、製剤のｐＨは、約４．５～７．０である。いくつかの実施形態では、製剤のｐＨは、約４．５、約４．８、約５、約５．３、約５．５、約５．８、約６、約６．３、約６．５、約６．８、約７、またはその間の任意の値である。いくつかの実施形態では、製剤のｐＨは、約４．４～約６．６である。他の実施形態では、製剤のｐＨは、約４．５～約６．５である。さらに他の実施形態では、製剤のｐＨは、約５～約６である。いくつかの実施形態では、製剤のｐＨは、約５．５である。

【0036】

いくつかの実施形態では、製剤は、１ｍＬ当たり約０．０５、約０．１０、約０．１５、約０．２０、約０．２５、約０．３０、約０．３５、約０．４０、約０．４５、約０．５０、約０．５５、約０．６０、約０．６５、または約０．７０のエンドトキシン単位などの、１ｍＬ当たり約０．７５未満、例えば、検出不可能なレベルの１ｍＬ当たりのエンドトキシン単位から１ｍＬ当たり最大約０．７５のエンドトキシン単位を含有する。いくつかの実施形態では、製剤は、１ｍＬ当たり約０．５０未満のエンドトキシン単位を含有する。他の実施形態では、製剤は、１ｍＬ当たり約０．２５未満のエンドトキシン単位を含有する。さらに他の実施形態では、製剤は、１ｍＬ当たり約０．２０未満のエンドトキシン単位を含有する。いくつかの実施形態では、製剤は、１ｍＬ当たり約０．０１～約０．１５のエンドトキシン単位、またはその間の任意の値を含有する。いくつかの実施形態では、製剤は、１ｍＬ当たり約０．１５未満のエンドトキシン単位を含有する。他の実施形態では、製剤は、１ｍＬ当たり約０．１０未満のエンドトキシン単位を含有する。さらに他の実施形態では、製剤は、１ｍＬ当たり約０．０５未満のエンドトキシン単位を含有する。いくつかの実施形態では、製剤は、１ｍＬ当たり約０．０２未満のエンドトキシン単位を含有する。他の実施形態では、製剤は、１ｍＬ当たり約０．０１未満のエンドトキシン単位を含有する。さらに他の実施形態では、製剤は、１ｍＬ当たり検出不可能な量のエンドトキシン単位を含有する。エンドトキシンレベルを検出するための方法は、当技術分野で知られており、例えば、ウサギパイロジェン試験（ＵＳＰ＜１５１＞）、単球活性化試験、リムルスアメーバ細胞溶解物アッセイ、およびＨＰＬＣベースの方法が含まれる。

【0037】

いくつかの実施形態では、製剤は、約２９０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、またはその間の任意の値、例えば、約２９０、約２９５、約３００、約３０５、約３１０、約３１５、または約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有する。他の実施形態では、製剤は、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３１０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有する。いくつかの実施形態では、製剤は、約２９０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３１０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有する。

【0038】

いくつかの実施形態では、製剤は、約１５分～約１５０分、またはその間の任意の値にわたって投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、約１５分～約９０分にわたって投与される。他の実施形態では、製剤は、約１５分～約６０分にわたって投与される。他の実施形態では、製剤は、約１５分～約４５分にわたって投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、約１５分～約３０分にわたって投与される。他の実施形態では、製剤は、約１２０分～約１５０分にわたって投与される。いくつかの実施形態では、製剤は、約１５０分未満、約１２０分未満、約９０分未満、約６０分未満、約４５分未満、または約３０分未満にわたって投与される。

【0039】

いくつかの実施形態では、製剤は、約５％（ｗ／ｖ）～約１５％（ｗ／ｖ）の実質的に精製されたトレハロース、またはその間の任意の値、例えば、約５、約６、約７、約８、９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、または約１５％（ｗ／ｖ）の実質的に精製されたトレハロースを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約６％（ｗ／ｖ）～約１２％（ｗ／ｖ）の実質的に精製されたトレハロースを含む。他の実施形態では、製剤は、約７％（ｗ／ｖ）～約１１％（ｗ／ｖ）の実質的に精製されたトレハロースを含む。さらに他の実施形態では、製剤は、約８％（ｗ／ｖ）～約１０％（ｗ／ｖ）の実質的に精製されたトレハロースを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約９％（ｗ／ｖ）の実質的に精製されたトレハロースを含む。他の実施形態では、製剤は、約１０％（ｗ／ｖ）の実質的に精製されたトレハロースを含む。さらに他の実施形態では、製剤は、約８％（ｗ／ｖ）の実質的に精製されたトレハロースを含む。

【0040】

いくつかの実施形態では、実質的に精製されたトレハロースは、約０．５％未満の夾雑物、例えば、ＨＰＬＣによる検出不可能なレベルの夾雑物から約０．５％の夾雑物、またはその間の任意の値を含有する。いくつかの実施形態では、実質的に精製されたトレハロースは、約０．０１、約０．０２、約０．０３、約０．０４、約０．０５、約０．０８、約０．１０、約０．１２、約０．１５、約０．１８、約０．２０、約０．２２、約０．２５、約０．２８、約０．３０、約０．３２、約０．３５、約０．３８、約０．４０、約０．４２、約０．４５、約０．４８、または約０．５％の夾雑物を含有する。他の実施形態では、実質的に精製されたトレハロースは、約０．２５％未満の夾雑物を含有する。さらに他の実施形態では、実質的に精製されたトレハロースは、約０．１％未満の夾雑物を含有する。いくつかの実施形態では、実質的に精製されたトレハロースは、約０．０８％未満の夾雑物を含有する。他の実施形態では、実質的に精製されたトレハロースは、約０．０５％未満の夾雑物を含有する。さらに他の実施形態では、実質的に精製されたトレハロースは、約０．０２％未満の夾雑物を含有する。いくつかの実施形態では、実質的に精製されたトレハロースは、約０．０１％未満の夾雑物を含有する。いくつかの実施形態では、実質的に精製されたトレハロース中の夾雑物は、グルコース、マルトトリオース、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、約０．０１％未満のグルコースおよび約０．０１％未満のマルトトリオースを含有する。

【0041】

いくつかの実施形態では、対象は、小児対象である。他の実施形態では、対象は、１８歳未満である。さらに他の実施形態では、対象は、１２歳未満である。いくつかの実施形態では、対象は、８歳未満である。他の実施形態では、対象は、６歳未満である。さらに他の実施形態では、対象は、４歳未満である。いくつかの実施形態では、対象は、２歳未満である。他の実施形態では、対象は、１歳未満である。さらに他の実施形態では、対象は、生後８ヶ月未満である。いくつかの実施形態では、対象は、生後４ヶ月未満である。他の実施形態では、対象は、生後１ヶ月未満である。さらに他の実施形態では、対象は、生後１週間である。いくつかの実施形態では、対象は、約２歳～約６歳である。他の実施形態では、対象は約４歳～約６歳である。

【0042】

いくつかの実施形態では、対象は、子宮内におり、対象への静脈内投与は、母親への静脈内投与を含む。

【0043】

本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、酵素補充療法を対象に投与することをさらに含む。本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、対象は、以前に酵素補充療法を投与されている。いくつかの実施形態では、酵素補充療法は、アルデュラザイム、エラプラーゼ、アガルシダーゼα、アガルシダーゼβ、イミグルセラーゼ、タリグルセラーゼα、ベラグルセラーゼα、アルグルセラーゼ、セベリパーゼα、ラロニダーゼ、イデュルスルファーゼ、エロスルファーゼα、ガルスルファーゼ、アルグルコシダーゼα、および前述のうちのいずれかの組み合わせからなる群から選択される。

【0044】

本明細書に記載されるいくつかの実施形態は、対象に基質合成抑制療法を投与することをさらに含む。本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、対象は、以前に基質合成抑制療法を投与されている。いくつかの実施形態では、基質合成抑制療法は、ミグルスタット、ミガラスタット、ミグリトール、エリグルスタット、ゲニステイン、（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（ＧＺ１６１）、キヌクリジン－３－イル（２－（４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメート、イビグルスタット、ベングルスタット、エリグルスタットのうちの１つ以上、または前述のうちのいずれかの組み合わせ、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩を含む。

【0045】

いくつかの実施形態では、製剤は、実質的に精製されたトレハロースおよびトレハラーゼ阻害剤を排他的な有効成分として含む。いくつかの実施形態では、トレハラーゼ阻害剤は、バリジマイシンＡ、トレハゾリン、アミグダリン、または前述のうちのいずれかの組み合わせ、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。

【0046】

いくつかの実施形態は、実質的に精製されたトレハロースから本質的になる単一の有効成分を含む医薬製剤との非固定の組み合わせとしてトレハラーゼ阻害剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、トレハラーゼ阻害剤は、バリジマイシンＡ、トレハゾリン、アミグダリン、または前述のうちのいずれかの組み合わせ、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、トレハラーゼ阻害剤は、実質的に精製されたトレハロースから本質的になる単一の有効成分を含む医薬製剤とともに、同時にまたは連続して、いずれかの順序で投与される。

【0047】

いくつかの実施形態は、対象への静脈内投与のためのすぐに使用できる水性医薬製剤を提供し、製剤は、実質的に精製されたトレハロースから本質的になる単一の有効成分を含み、製剤のｐＨは、４．５～７．０であり、製剤は、１ｍＬ当たり約０．７５未満のエンドトキシン単位を含有し、製剤は、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有し、実質的に精製されたトレハロースは、約５％（ｗ／ｖ）～約１５％（ｗ／ｖ）の量で製剤中に存在し、実質的に精製されたトレハロースは、約０．５％未満の夾雑物を含有し、製剤は、密封された容器内に配置され、製剤は、無菌である。

【0048】

いくつかの実施形態では、容器は、ガラスバイアル（例えば、フリントガラスバイアル）、アンプル、ＰＶＣ（塩化ポリビニル）容器などのプラスチック可撓性容器、ＶｉｓｉＶ^（商標）プラスチック容器（Ｈｏｓｐｉｒａ，Ｉｎｃ．Ｌａｋｅ Ｆｏｒｅｓｔ、Ｉｌｌ）、およびＣＲ３エラストマーコポリエステルエーテル容器（Ｈｏｓｐｉｒａ，Ｉｎｃ．、Ｌａｋｅ Ｆｏｒｅｓｔ、Ｉｌｌ）、ＣＺ樹脂容器、およびポリプロピレン容器を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、容器は、ＢＰＡを含まない。

【0049】

いくつかの実施形態では、容器は、ガラス容器またはプラスチック容器からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、容器は、ガラス容器である。他の実施形態では、容器は、プラスチック容器である。いくつかの実施形態では、製剤は、１０ｍＬ～１００ｍＬ、またはその間の任意の値の総量として製剤化される。いくつかの実施形態では、製剤は、１０ｍＬ、２０ｍＬ、３０ｍＬ、または４０ｍＬからなる群から選択される総量として製剤化される。他の実施形態では、製剤は、１０ｍＬの総量として製剤化される。さらに他の実施形態では、製剤は、２０ｍＬの総量として製剤化される。いくつかの実施形態では、製剤は、３０ｍＬの総量として製剤化される。他の実施形態では、製剤は、４０ｍＬの総量として製剤化される。

【0050】

いくつかの実施形態では、プラスチック容器は、可撓性である。いくつかの実施形態では、プラスチック容器は、エチレンと酢酸ビニルとのコポリマーを含む。他の実施形態では、プラスチック容器は、エチレン－プロピレンとスチレン－エチレンブチレン－スチレン（ＳＥＢＳ）とのコポリマーを含む。いくつかの実施形態では、プラスチック容器は、ポリプロピレンを含む。いくつかの実施形態では、プラスチック容器は、ポリプロピレンの単層または多層を含む。いくつかの実施形態では、プラスチック容器は、フィルムバッグである。いくつかの実施形態では、プラスチック容器は、注入ポートおよびチューブポートをさらに含む。いくつかの実施形態では、製剤は、湿蒸気中で滅菌されている。他の実施形態では、製剤は、無菌的に滅菌されている。

【0051】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の製剤は、製剤の無菌性を維持するか、または製剤の汚染を防ぐことができる容器に配置される。いくつかの実施形態では、容器は、密封された容器である。いくつかの実施形態では、製剤は、容器に配置され、単回使用投与量として製剤化される。他の実施形態では、製剤は、容器に配置され、複数回使用用量として製剤化される。

【0052】

したがって、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載のトレハロース製剤を対象に投与することを含む、と診断された（または有すると特定された）対象を治療するための方法である。また、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の製剤を対象に投与することを含む、ＭＰＳを有すると特定されたか、または診断された対象を治療するための方法である。いくつかの実施形態では、対象、または対象からの試料において特定のＭＰＳ関連遺伝子またはＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらの活性もしくはレベルの調節不全を特定するための規制当局承認済み、例えば、ＦＤＡ承認済み試験またはアッセイの使用を通じてか、または本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のうちのいずれかを実行することによって、ＭＰＳを有すると特定または診断された対象。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイは、キットとして提供される。他の実施形態では、対象は、血液または尿などの体液中の凝集生成物のレベルを測定することによって、ＭＰＳを有すると特定または診断されている。

【0053】

また、提供されるのは、ＭＰＳの治療を必要とする対象においてそれを行うための方法であり、その方法は、（ａ）対象におけるＭＰＳ関連遺伝子および／またはＭＰＳ関連タンパク質の調節不全を検出することと、（ｂ）本明細書に記載の製剤を対象に投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、対象は、対象において、または対象からの試料においてＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するための規制当局承認済み、例えば、ＦＤＡ承認済み試験またはアッセイの使用を通じてか、または本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のうちのいずれかを実行することによって、ＭＰＳを有すると決定される。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイは、キットとして提供される。

【0054】

また、提供されるのは、対象から得られた試料に対してアッセイを実施して、対象がＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを決定することと、ＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると決定された対象に本明細書に記載のトレハロース製剤を投与する（例えば、特異的または選択的に投与する）ことと、を含む、対象を治療する方法である。これらの方法のいくつかの実施形態は、本明細書に記載されるように、酵素補充療法または基質合成抑制療法などの別の療法を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、対象は、ＭＰＳを有することが疑われる対象、ＭＰＳの１つ以上の症状を呈する対象、またはＭＰＳを発症するリスクが高い対象である。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認済みアッセイ、例えば、ＦＤＡ承認済みキットである。

【0055】

また、提供されるのは、対象から得られた試料に対してアッセイ（例えば、インビトロアッセイ）を実施して、対象がＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを決定するステップを通じてＭＰＳを有すると特定または診断された対象においてＭＰＳを治療する際に使用するためのトレハロース製剤であり、ＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在により、対象がＭＰＳを有すると特定される。また、提供されるのは、対象から得られた試料に対してアッセイを実施して、対象がＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを決定するステップを通じてＭＰＳを有すると特定または診断された対象においてＭＰＳを治療するための薬剤の製造のための本明細書に記載のトレハロース製剤の使用であり、ＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在により、対象がＭＰＳを有すると特定される。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態は、対象が、アッセイの実施を通じて、ＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると決定され、本明細書に記載のトレハロース製剤を投与するべきであると、対象の臨床記録（例えば、コンピューター可読媒体）に記録することをさらに含む。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認済みアッセイ、例えば、ＦＤＡ承認済みキットである。

【0056】

また、提供されるのは、ＭＰＳの治療を必要とする対象、またはＭＰＳを有すると特定もしくは診断された対象においてそれを行う際に使用するための本明細書に記載のトレハロース製剤である。また、提供されるのは、ＭＰＳを有すると特定または診断された対象においてＭＰＳを治療するための薬剤の製造のための本明細書に記載のトレハロース製剤の使用である。いくつかの実施形態では、対象は、対象、または対象からの試料においてＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するための規制当局承認済み、例えば、ＦＤＡ承認済みキットの使用を通じて、ＭＰＳを有すると特定または診断される。

【0057】

また、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載のトレハロース製剤を小児対象に投与することを含む、ＭＰＳと診断された（または有すると特定された）小児対象を治療するための方法である。また、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載のトレハロース製剤を小児対象に投与することを含む、ＭＰＳを有すると特定または診断された小児対象を治療するための方法である。いくつかの実施形態では、小児対象、または小児対象からの試料においてＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するための規制当局承認済み、例えば、ＦＤＡ承認済み試験またはアッセイの使用を通じてか、または本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のうちのいずれかを実行することによって、ＭＰＳを有すると特定または診断された対象。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイは、キットとして提供される。

【0058】

また、提供されるのは、リソソーム蓄積障害の治療を必要とする小児対象において、それを行うための方法が提供され、その方法は、（ａ）小児対象におけるリソソーム蓄積障害がＭＰＳであるかどうかを決定することと、（ｂ）リソソーム蓄積症がＭＰＳであると決定された場合、本明細書に記載のトレハロース製剤を小児対象に投与することと、を含む。これらの方法のいくつかの実施形態は、酵素補充療法または基質合成抑制療法などの別の療法を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、対象は、酵素補充療法（例えば、アルデュラザイム、エラプラーゼ、アガルシダーゼα、アガルシダーゼβ、イミグルセラーゼ、タリグルセラーゼα、ベラグルセラーゼα、アルグルセラーゼ、セベリパーゼα、ラロニダーゼ、イデュルスルファーゼ、エロスルファーゼα、ガルスルファーゼ、アルグルコシダーゼα）および／または基質合成抑制療法（例えば、ミグルスタット、ミガラスタット、ミグリトール、エリグルスタット、ゲニステイン、（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（ＧＺ１６１）、キヌクリジン－３－イル（２－（４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメート、イビグルスタット、ベングルスタット、エリグルスタット、または前述のうちのいずれかの組み合わせ、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩）で以前に治療された。

【0059】

いくつかの実施形態では、小児対象は、小児対象、または小児対象からの試料においてＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するための規制当局承認済み、例えば、ＦＤＡ承認済み試験またはアッセイの使用を通じてか、または本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のうちのいずれかを実行することによって、ＭＰＳを有すると決定される。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイは、キットとして提供される。

【0060】

また、提供されるのは、小児対象から得られた試料に対してアッセイを実施して、小児対象がＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを決定することと、ＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると決定された小児対象に本明細書に記載のトレハロース製剤を投与する（例えば、特異的または選択的に投与する）ことと、を含む、小児対象を治療する方法である。これらの方法のいくつかの実施形態は、酵素補充療法または基質合成抑制療法などの別の療法を小児対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、小児対象は、酵素補充療法（例えば、アルデュラザイム、エラプラーゼ、アガルシダーゼα、アガルシダーゼβ、イミグルセラーゼ、タリグルセラーゼα、ベラグルセラーゼα、アルグルセラーゼ、セベリパーゼα、ラロニダーゼ、イデュルスルファーゼ、エロスルファーゼα、ガルスルファーゼ、アルグルコシダーゼα）および／または基質合成抑制療法（例えば、ミグルスタット、ミガラスタット、ミグリトール、エリグルスタット、ゲニステイン、（Ｓ）－キヌクリジン－３－イル（２－（２－（４－フルオロフェニル）チアゾール－４－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（ＧＺ１６１）、キヌクリジン－３－イル（２－（４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメート、イビグルスタット、ベングルスタット、エリグルスタット、または前述のうちのいずれかの組み合わせ、または前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩）で以前に治療された。いくつかの実施形態では、小児対象は、ＭＰＳを有することが疑われる小児対象、ＭＰＳの１つ以上の症状を呈する小児対象、またはＭＰＳを発症するリスクが高い小児対象である。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認済みアッセイ、例えば、ＦＤＡ承認済みキットである。追加のアッセイも当技術分野で知られている。

【0061】

また、提供されるのは、小児対象から得られた試料に対してアッセイ（例えば、インビトロアッセイ）を実施して、小児対象がＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを決定するステップを通じてＭＰＳを有すると特定または診断された小児対象においてＭＰＳを治療する際に使用するための本明細書に記載のトレハロース製剤であり、ＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在により、小児対象がＭＰＳを有すると特定される。また、提供されるのは、小児対象から得られた試料に対してアッセイを実施して、小児対象がＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを決定するステップを通じてＭＰＳを有すると特定または診断された小児対象においてＭＰＳを治療するための薬剤の製造のための本明細書に記載のトレハロース製剤の使用であり、ＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在により、小児対象がＭＰＳを有すると特定される。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態は、小児対象が、アッセイの実施を通じて、ＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると決定され、本明細書に記載のトレハロース製剤を投与するべきであると、対象の臨床記録（例えば、コンピューター可読媒体）に記録することをさらに含む。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認済みアッセイ、例えば、ＦＤＡ承認済みキットである。

【0062】

また、提供されるのは、ＭＰＳの治療を必要とする小児対象、またはＭＰＳを有すると特定もしくは診断された小児対象においてそれを行う際に使用するための本明細書に記載のトレハロース製剤である。また、提供されるのは、ＭＰＳを有すると特定または診断された小児対象においてＭＰＳを治療するための薬剤の製造のための本明細書に記載のトレハロース製剤の使用である。いくつかの実施形態では、小児対象は、小児対象、または小児対象からの試料においてＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するための規制当局承認済み、例えば、ＦＤＡ承認済みキットの使用を通じて、ＭＰＳを有すると特定または診断される。

【0063】

本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全によりＭＰＳを有すると特定または診断されている。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に対して陽性である試料を有する。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に対して陽性である試料を有する対象であり得る。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する対象であり得る。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＭＰＳを有することが疑われる（例えば、本明細書に記載されるように、ＭＰＳ関連遺伝子および／またはＭＰＳ関連タンパク質に１つ以上の変異を有する）。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、ＭＰＳの治療を必要とする対象においてそれを治療するための方法であり、その方法は、ａ）対象からの試料におけるＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）本明細書に記載のトレハロース製剤を投与することと、を含む。いくつかの実施形態では、ＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のタンパク質点変異／挿入／欠失を含む。タンパク質の点変異／挿入／欠失の非限定的な例を表１に示す。いくつかの実施形態では、点変異／挿入／欠失は、表１に記載されているそれらのタンパク質変異からなる群から選択される。

【表1】

【表2-1】

【表2-2】

【表3-1】

【表3-2】

【表3-3】

【表3-4】

【表3-5】

【表3-6】

【表3-7】

【0064】

国立バイオテクノロジー情報センター（ＮＣＢＩ）が提供するＣｌｉｎＶａｒデータベースを使用して、表１に示されるように既知の病原性遺伝的変異体を特定した。Ｒｉｃｈａｒｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｔ．Ｍｅｄ．，１７（５）：４０５－２４（２０１５）を参照されたい。本明細書で使用される場合、「ｆｓ」は、フレームシフトをもたらした遺伝的変異体を指す。例えば、Ｖａｌ２５１Ｐｈｅｆｓは、バリンからフェニルアラニンへの変化をもたらした、アミノ酸位置２５１でのフレームシフト変異を指す。

【0065】

本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、対象がＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する（例えば、本明細書に記載されるように、ＭＰＳ関連遺伝子および／またはＭＰＳ関連タンパク質に１つ以上の変異を有する）ことを示す臨床記録を有する。いくつかの実施形態では、臨床記録は、対象が本明細書に記載のトレハロース製剤で治療されるべきであることを示す。いくつかの実施形態では、ＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する対象は、ＭＰＳ関連遺伝子および／またはＭＰＳ関連タンパク質に１つ以上の点変異を有する対象である。いくつかの実施形態では、ＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴う対象は、規制当局承認済み、例えば、ＦＤＡ承認済みアッセイまたはキットを使用して決定される。いくつかの実施形態では、ＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴う試料は、規制当局承認済み、例えば、ＦＤＡ承認済みアッセイまたはキットを使用して決定される。

【0066】

また、提供されるのは、対象がＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す臨床記録を有する対象に、本明細書に記載のトレハロース製剤を投与することを含む、対象を治療する方法である。また、提供されるのは、対象がＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す臨床記録を有する対象においてＭＰＳを治療するための薬剤の製造のための本明細書に記載のトレハロース製剤の使用である。これらの方法および使用のうちのいくつかの実施形態は、対象から得られた試料に対してアッセイ（例えば、インビトロアッセイ）を実施して、対象がＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを決定し、対象がＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると特定されていることを、対象の臨床ファイル（例えば、コンピューター可読媒体）に情報を記録するステップをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、次世代シーケンシングなどの遺伝子技術を利用するか、または試料中のＧＡＧレベルを測定するか、または試料中の１つ以上の酵素の活性を測定するアッセイ。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認済み、例えば、ＦＤＡ承認済みキットである。

【0067】

また、本明細書に提供されるのは、対象を治療する方法である。いくつかの実施形態では、方法は、対象から得られた試料に対してアッセイを実施して、対象がＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを決定することを含む。いくつかのそのような実施形態では、方法はまた、ＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの活性もしくはレベルの調節不全を有すると決定された対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象から得られた試料に対して実施されるアッセイを介して、対象がＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくはレベルの調節不全を有することを決定することを含む。そのような実施形態では、方法はまた、本明細書に記載のトレハロース製剤を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくはレベルの調節不全は、ＭＰＳ関連遺伝子における１つ以上の点変異である（例えば、表１など、本明細書に記載されている点変異のうちの１つ以上）。ＭＰＳ関連遺伝子における１つ以上の点変異は、例えば、表１に記載されているアミノ酸置換のうちの１つ以上を有するＭＰＳ関連タンパク質の翻訳をもたらす可能性がある。これらの方法のいくつかの実施形態は、本明細書に記載されるように、酵素補充療法または基質合成抑制療法などの別の療法を対象に投与することをさらに含む。

【0068】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、脳および／または中枢神経系（ＣＮＳ）浸透度を示すトレハロース製剤を提供する。したがって、本明細書に記載の方法は、血液脳関門を通過することができ、脳および／または他のＣＮＳ構造において治療有効量のトレハロースを提供することができるトレハロースを提供する。例えば、認知作用などの脳および／またはＣＮＳに影響を与える、ＭＰＳを伴う対象の治療。

【0069】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、筋肉組織（骨格筋および平滑筋を含む）への浸透度を示すトレハロース製剤を提供する。したがって、本明細書に記載の方法は、筋肉組織に浸透することができるトレハロースを提供し、したがって、筋線維において治療有効量のトレハロースを提供する。例えば、運動感覚または運動作用などの筋肉に影響を与える、ＭＰＳを伴う対象の治療。

【0070】

また、提供されるのは、ＭＰＳを有すると特定または診断された対象のための治療を選択する方法（例えば、インビトロ方法）である。いくつかの実施形態は、ＭＰＳを有すると特定または診断された対象に選択された治療を投与することをさらに含み得る。例えば、選択された治療には、本明細書に記載のトレハロース製剤の投与が含まれ得る。いくつかの実施形態は、対象から得られた試料に対してアッセイを実施して、対象がＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを決定し、ＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると決定された対象を、ＭＰＳを有すると特定または診断するステップをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、対象は、対象、または対象からの試料においてＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するための規制当局承認済み、例えば、ＦＤＡ承認済みキットの使用を通じて、ＭＰＳを有すると特定または診断されている。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、次世代シーケンシングなどの遺伝子技術を利用するか、または試料内のＧＡＧレベルを測定するか、または試料内の１つ以上の酵素の活性を測定するアッセイ。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認済み、例えば、ＦＤＡ承認済みキットである。

【0071】

本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象からの試料を使用して、対象がＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを決定するために使用されるアッセイには、例えば、次世代シーケンシング、免疫組織化学、蛍光顕微鏡検査、サザンブロッティング、ウエスタンブロッティング、ＦＡＣＳ分析、ノーザンブロッティング、ＰＣＲベースの増幅（例えば、ＲＴ－ＰＣＲおよび定量的リアルタイムＲＴ－ＰＣＲ）、酵素活性アッセイ、および試料中のＧＡＧレベルを測定するためのアッセイが含まれ得る。アッセイは、ＭＰＳ関連遺伝子、ＭＰＳ関連タンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するための、当技術分野で知られている他の検出方法を利用することができる。

【0072】

いくつかの実施形態では、ＭＰＳ関連遺伝子は、ＩＤＵＡ、ＩＤＳ、ＳＧＳＨ、ＮＡＧＬＵ、ＨＧＳＮＡＴ、ＧＮＳ、ＧＡＬＮＳ、ＧＬＢ１、ＡＲＳＢ、ＧＵＳＢ、およびＨＹＡＬ１から選択される。いくつかの実施形態では、ＭＰＳ関連遺伝子は、ＩＤＵＡである。他の実施形態では、ＭＰＳ関連遺伝子は、ＩＤＳである。さらに他の実施形態では、ＭＰＳ関連遺伝子は、ＳＧＳＨである。いくつかの実施形態では、ＭＰＳ関連遺伝子は、ＮＡＧＬＵである。他の実施形態では、ＭＰＳ関連遺伝子は、ＨＧＳＮＡＴである。さらに他の実施形態では、ＭＰＳ関連遺伝子は、ＧＮＳである。いくつかの実施形態では、ＭＰＳ関連遺伝子は、ＧＡＬＮＳである。他の実施形態では、ＭＰＳ関連遺伝子は、ＧＬＢ１である。さらに他の実施形態では、ＭＰＳ関連遺伝子は、ＡＲＳＢである。いくつかの実施形態では、ＭＰＳ関連遺伝子は、ＧＵＳＢである。他の実施形態では、ＭＰＳ関連遺伝子は、ＨＹＡＬ１である。

【0073】

いくつかの実施形態では、ＭＰＳ関連タンパク質は、α－Ｌ－イズロニダーゼ、イズロン酸スルファターゼ、ヘパランスルファミダーゼ、Ｎ－アセチルグルコサミニダーゼ、ヘパラン－α－グルコサミニドＮ－アセチルトランスフェラーゼ、Ｎ－アセチルグルコサミン６－スルファターゼ、ガラクトース－６－硫酸スルファターゼ、β－ガラクトシダーゼ、Ｎ－アセチルガラクトサミン－４－スルファターゼ、β－グルクロニダーゼ、およびヒアルロニダーゼから選択される。いくつかの実施形態では、ＭＰＳ関連タンパク質は、α－Ｌ－イズロニダーゼである。他の実施形態では、ＭＰＳ関連タンパク質は、イズロン酸スルファターゼである。さらに他の実施形態では、ＭＰＳ関連タンパク質は、Ｎ－アセチルグルコサミニダーゼである。いくつかの実施形態では、ＭＰＳ関連タンパク質は、ヘパラン－α－グルコサミニドＮ－アセチルトランスフェラーゼである。他の実施形態では、ＭＰＳ関連タンパク質は、Ｎ－アセチルグルコサミン６－スルファターゼである。さらに他の実施形態では、ＭＰＳ関連タンパク質は、ガラクトース－６－硫酸スルファターゼである。いくつかの実施形態では、ＭＰＳ関連タンパク質は、β－ガラクトシダーゼである。他の実施形態では、ＭＰＳ関連タンパク質は、Ｎ－アセチルガラクトサミン－４－スルファターゼである。さらに他の実施形態では、ＭＰＳ関連タンパク質はβ－グルクロニダーゼである。いくつかの実施形態では、ＭＰＳ関連タンパク質は、ヒアルロニダーゼである。

【0074】

いくつかの実施形態では、ムコ多糖症（または「ＭＰＳ」）は、ハーラー症候群（ＭＰＳ ＩＨ）、ハーラー・シャイエ症候群（ＭＰＳ ＩＨ／Ｓ）、シャイエ症候群（ＭＰＳ ＩＳまたはＭＰＳ Ｖ）、ハンター症候群（ＭＰＳ ＩＩ）、サンフィリッポ症候群Ａ（ＭＰＳ ＩＩＩＡ）、サンフィリッポ症候群Ｂ（ＭＰＳ ＩＩＩＢ）、サンフィリッポ症候群Ｃ（ＭＰＳ ＩＩＩＣ）、サンフィリッポ症候群Ｄ（ＭＰＳ ＩＩＩＤ）、モルキオ症候群Ａ（ＭＰＳ ＩＶＡ）、モルキオ症候群Ｂ（ＭＰＳ ＩＶＢ）、マロトー・ラミー症候群（ＭＰＳ ＶＩ）、スライ症候群（ＭＰＳ ＶＩＩ）、およびナトウィッチ（Ｎａｔｏｗｉｃｚ）症候群（ＭＰＳ ＩＸ）からなる群から選択される。

【0075】

いくつかの実施形態では、ムコ多糖症（または「ＭＰＳ」）は、ハーラー症候群（ＭＰＳ ＩＨ）である。他の実施形態では、ＭＰＳは、ハーラー・シャイエ症候群（ＭＰＳ ＩＨ／Ｓ）である。さらに他の実施形態では、ＭＰＳは、シャイエ症候群（ＭＰＳ ＩＳまたはＭＰＳ Ｖ）である。いくつかの実施形態では、ＭＰＳは、ハンター症候群（ＭＰＳ ＩＩ）である。いくつかの実施形態では、ＭＰＳは、サンフィリッポ症候群Ａ（ＭＰＳ ＩＩＩＡ）、サンフィリッポ症候群Ｂ（ＭＰＳ ＩＩＩＢ）、サンフィリッポ症候群Ｃ（ＭＰＳ ＩＩＩＣ）、およびサンフィリッポ症候群Ｄ（ＭＰＳ ＩＩＩＤ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＭＰＳは、サンフィリッポ症候群Ａ（ＭＰＳ ＩＩＩＡ）である。他の実施形態では、ＭＰＳは、サンフィリッポ症候群Ｂ（ＭＰＳ ＩＩＩＢ）である。さらに他の実施形態では、ＭＰＳは、サンフィリッポ症候群Ｃ（ＭＰＳ ＩＩＩＣ）である。いくつかの実施形態では、ＭＰＳは、サンフィリッポ症候群Ｄ（ＭＰＳ ＩＩＩＤ）である。いくつかの実施形態では、ＭＰＳは、モルキオ症候群Ａ（ＭＰＳ ＩＶＡ）である。他の実施形態では、ＭＰＳは、モルキオ症候群Ｂ（ＭＰＳ ＩＶＢ）である。さらに他の実施形態では、ＭＰＳは、マロトー・ラミー症候群（ＭＰＳ ＶＩ）である。いくつかの実施形態では、ＭＰＳは、スライ症候群（ＭＰＳ ＶＩＩ）である。他の実施形態では、ＭＰＳは、ナトウィッチ症候群（ＭＰＳ ＩＸ）である。

【0076】

本明細書に記載のいくつかの実施形態は、対象がリソソーム酵素欠損症を有すると決定すること、リソソーム酵素欠損症を有すると決定された対象を治療すること、またはリソソーム酵素欠損症を有すると決定された対象における１つ以上の症状を軽減することを含む。対象がリソソーム欠損症を有するという決定は、様々な試験、例えば、遺伝子検査、血液検査、尿検査、インビトロ酵素アッセイ（例えば、酵素活性に対して細胞および／もしくは組織および／もしくは体液の試料を試験する）、または前述のうちのいずれかの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、対象がリソソーム酵素欠損症を有すると決定することは、遺伝子検査を含む。他の実施形態では、対象がリソソーム酵素欠損症を有すると決定することは、血液検査を含む。さらに他の実施形態では、対象がリソソーム酵素欠損症を有すると決定することは、尿検査を含む。いくつかの実施形態では、対象がリソソーム酵素欠損症を有すると決定することは、インビトロ酵素アッセイを含む。いくつかの実施形態では、対象がリソソーム酵素欠損症を有すると決定することは、羊水穿刺、絨毛膜絨毛サンプリング、またはそれらの組み合わせを含む。

【0077】

いくつかの実施形態では、リソソーム酵素欠損症を有すると決定された対象における１つ以上の症状の緩和には、呼吸器感染症、睡眠時無呼吸、聴力損失、耳感染症、角膜混濁、下痢、皮膚腫瘍、骨の形状および／またはサイズの不規則性、心臓弁の構造および／または機能の不規則性、声のかすれ、関節のこわばり、攻撃的な行動、腹部膨満、脊柱管狭窄症、ならびに発達遅延の頻度の減少が含まれ得るが、これらに限定されない。

【0078】

いくつかの実施形態では、酵素欠損症は、α－Ｌ－イズロニダーゼ、イズロン酸スルファターゼ、ヘパランスルファターゼ、Ｎ－アセチルグルコサミニダーゼ、ヘパラン－α－グルコサミニドＮ－アセチルトランスフェラーゼ、Ｎ－アセチルグルコサミン６－スルファターゼ、ガラクトース－６－硫酸スルファターゼ、β－ガラクトシダーゼ、Ｎ－アセチルガラクトサミン－４－スルファターゼ、β－グルクロニダーゼ、およびヒアルロニダーゼからなる群から選択される酵素の欠損症である。いくつかの実施形態では、酵素欠損症は、α－Ｌ－イズロニダーゼの欠損症である。他の実施形態では、酵素欠損症は、イズロン酸スルファターゼの欠損症である。さらに他の実施形態では、酵素欠損症は、Ｎ－アセチルグルコサミニダーゼの欠損症である。いくつかの実施形態では、酵素欠損症は、ヘパラン－α－グルコサミニドＮ－アセチルトランスフェラーゼの欠損症である。他の実施形態では、酵素欠損症は、Ｎ－アセチルグルコサミン６－スルファターゼの欠乏症である。さらに他の実施形態では、酵素欠損症は、ガラクトース－６－硫酸スルファターゼの欠損症である。いくつかの実施形態では、酵素欠損症は、β－ガラクトシダーゼの欠損症である。他の実施形態では、酵素欠損症は、Ｎ－アセチルガラクトサミン－４－スルファターゼの欠損症である。さらに他の実施形態では、酵素欠損症は、β－グルクロニダーゼの欠損症である。いくつかの実施形態では、酵素欠損症は、ヒアルロニダーゼの欠損症である。

【0079】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、対象におけるＭＰＳの凝集生成物のうちの１つ以上の減少を提供する（例えば、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、コンドロイチン硫酸、および／またはヒアルロン酸の１つ以上）。例えば、対象におけるヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、コンドロイチン硫酸、および／またはヒアルロン酸のうちの１つ以上のレベルの減少（例えば、約２０％～約９９％の減少、約２０％～約９５％の減少、約２０％～約９０％の減少、約２０％～約８５％の減少、約２０％～約８０％の減少、約２０％～約７５％の減少、約２０％の減少～約７０％の減少、約２０％の減少～約６５％の減少、約２０％の減少～約６０％の減少、約２０％の減少～約５５％の減少、約２０％の減少～約５０％の減少、約２０％の減少～約４５％の減少、約２０％の減少～約４０％の減少、約２０％の減少～約３５％の減少、約１％の減少～約３０％の減少、約２０％の減少～約２５％の減少、約２０％～約９９％の減少、約２５％～約９９％の減少、約３０％～約９９％の減少、約３５％～約９９％減少、約４０％～約９９％減少、約４５％～約９９％の減少、約５０％～約９９％の減少、約５５％～約９９％の減少、約６０％～約９９％の減少、約６５％～約９９％の減少、約７０％～約９９％の減少、約７５％～約９５％の減少、約８０％～約９９％の減少、約９０％～約９９％の減少、約９５％～約９９％の減少、約２０％～約４０％の減少、約２５％～約５０％の減少、約３５％～約５５％の減少、約４０％～約６０％の減少、約５０％の減少～約７５％の減少、約６０％の減少～約８０％の減少、または約６５％～約８５％の減少）。

【実施例】

【0080】

以下の実施例は、本発明を説明する。

【0081】

実施例１：サンフィリッポ症候群Ａ型またはＢ型の患者におけるＩＶトレハロース注射の安全性および有効性を評価するための研究
方法論：サンフィリッポ症候群Ａ型およびＢ型の治療のついてのＩＶトレハロース注射９０ｍｇ／ｍＬの３部構成研究を実施する。尿中のＧＡＧの排泄が上昇し、かつ／または血漿中および／もしくは尿中のＨＳのレベルが上昇している、遺伝的に確認されたサンフィリッポ症候群Ａ型またはＢ型の患者が対象となる。研究は、以下の３つの部分で実施する。

【0082】

第１部：第１部には、４週間のスクリーニング期間と、それに続く最初の３０週間の用量漸増期間（７週間の非盲検用量漸増期間と、それに続く２３週間の治療）がある（表１）。研究のこの期間を使用して、ＩＶトレハロースの漸増用量レベルの安全性および忍容性を評価し、３０週目にＭＤＲＩを使用する研究の第２部で強化コホートとして継続する患者を特定し、神経認知および行動の症状およびバイオマーカーの間の経時的関連を評価する。

【0083】

スクリーニング期間中、尿中ＧＡＧ、ならびに尿中および血漿中ＨＳバイオマーカーを７日間隔で３回収集し、ベースラインの排泄量および血漿中濃度を確立する。患者は、身体検査、安全性ラボ、心電図（ＥＣＧ）、体積測定のための肝臓および脾臓のＣＴスキャン、ならびにＡＢＲのベースライン評価を受ける。神経認知および行動の評価は、ＶＡＢＳ－３、ＢＳＩＤ－ＩＩＩまたはＫＡＢＣ－ＩＩのいずれか、およびＳＢＲＳを使用して実行する。生活の質は、ＰｅｄｓＱＬ（商標）を使用して評価する。

【0084】

可動性のベースライン評価には、ＴＵＧ試験が含まれる。ベースラインの機能および運動能力が評価され、評価中に患者をビデオに録画する。評価には、９穴ペグ試験（９－ＨＰＴ）、ＴＵＧ試験、１０メートル歩行試験、および粗大運動機能尺度（ＧＭＦＭ）の事前に指定された項目が含まれる。その後、独立した理学療法士または他の資格のある臨床医が、評価を完了した患者のビデオを確認し、ＣＧＩＣスケールを使用して評価を実行する能力における患者の変化の程度をスコアリングする。

【0085】

介護者は、理学療法士または他の資格のある臨床医による面接を通じてＣａＧＩＳが与えられる。嚥下のベースライン評価には、８０ｍＬの冷水飲用試験およびシドニー嚥下質問票が含まれる。聴力のベースライン評価は、ＡＢＲ試験によって実行する。

【0086】

用量漸増：用量漸増は、治療の１週目に開始し、開始用量０．２５ｇ／ｋｇのトレハロースを週に１回６０分かけて静脈内投与する。３週目（０．２５ｇ／ｋｇの最初の２週間の投与後）に、患者は、安全性ラボ、選択されたバイオマーカー（尿中ＧＡＧ、尿中および血漿中ＨＳ）、およびＰＫレベルを評価する。治験依頼者の主任医務官または医学の学位を持つ被指名人、主任研究者（ＰＩ）、臨床試験の安全性データ審査の経験を持つ外部医師、およびＰＫ専門家で構成される安全審査委員会（ＳＲＣ）を召集する。ＳＲＣは、３週目の投与から１週間以内に、各患者の安全性、ＰＫ、およびバイオマーカーのデータを審査する。安全性、ＰＫ、またはバイオマーカーの懸念が認識されない場合、４週目に用量を０．５０ｇ／ｋｇに増加する。委員会は提案を行うが、用量を増加するか、同じ用量を継続するか、または治療を中止するかの最終的な決定は、すべての決定ポイントにおいて地元のＰＩの責任である。６週目（０．５０ｇ／ｋｇの週２回の投与後）に、患者は、安全性ラボ、バイオマーカー、およびＰＫレベルを評価する。ＳＲＣは、６週目の投与から１週間以内に、各患者の安全性、ＰＫ、およびバイオマーカーのデータを審査する。ＳＲＣによって認識された安全性、ＰＫ、またはバイオマーカーの問題がない場合、７週目に用量を０．７５ｇ／ｋｇに増加する。９週目（０．７５ｇ／ｋｇの週２回の投与後）に、患者は、安全性ラボ、バイオマーカー、およびＰＫレベルを評価する。ＳＲＣは、９週目の投与から１週間以内に、各患者の安全性、ＰＫ、およびバイオマーカーのデータを審査する。ＳＲＣによって認識された安全性、ＰＫ、またはバイオマーカーの問題がない場合、用量は、０．７５ｇ／ｋｇのままになる。

【0087】

患者は、７週目までに彼らの最大耐量（ＭＴＤ）に達し、３０週間の治療期間の終わりまで彼らのＭＴＤで治療を継続する。３０週目に、すべての安全性および有効性の測定を実行し、これには、有害事象、身体検査、安全性ラボ、バイオマーカー、ＥＣＧ、ＰＫ、肝臓および脾臓のＣＴ、ＡＢＲ、神経認知および行動試験、嚥下、可動性、ビデオ評価、ならびに生活の質の評価が含まれる。

【0088】

第２部の治療課題：各患者が３０週目に安全性および有効性の評価を完了すると、独立したＤＭＣを召集し、患者データを審査する。ＤＭＣは、臨床専門家および独立した統計家で構成される。事前に定義された基準（ＭＤＲＩ）を使用して、ＤＭＣは、研究の第２部でプラセボを受ける（強化コホート）か、またはＩＶトレハロースを受け続ける（積極的治療コホート）かのいずれかを患者を割り当てる。

【0089】

研究に含めるための基準は、例えば、（ｉ）３０週目に次のバイオマーカー（尿中ＧＡＧまたはＨＳ、血漿中ＨＳ）のうちのいずれかにおいて少なくとも事前に指定された最小の減少を有する対象、または（ｉｉ）３０週目での神経認知または行動評価における疾患の進行の遅延もしくは安定化または改善の証拠である。これらの対象は、研究の第２部でプラセボを受ける。この患者群は、研究の第２部の強化コホートを構成する。事前に定義された基準を満たさない患者は、研究の第２部の積極的な治療コホートの一部としてＩＶトレハロース治療を継続する。

【0090】

第２部：第２部は、１８週間の評価期間であり、２週間の移行と、それに続く強化コホートのプラセボへの１６週間のクロスオーバー、および積極的治療コホートのＩＶトレハロースの継続で構成される（表２）。研究のこのフェーズを使用して、プラセボへの一方向のクロスオーバー後の強化コホートでの効果の喪失（悪化）を評価し、積極的な治療コホートでの継続的な安全性および忍容性、ならびに継続的なＩＶトレハロースの効果を評価し、かつサンフィリッポ症候群Ａ型およびＢ型の患者におけるＧＡＧおよびＨＳへの影響ならびに神経認知および行動症状によって評価されるＩＶトレハロースの有効性を決定する。

【0091】

すべての患者は、２週間の移行期間中にＩＶトレハロースを受ける。第２部の治療が割り当てられると、患者は、１６週間の治療期間中にプラセボまたは継続的なＩＶトレハロースを受ける。

【0092】

１６週間の治療期間は、３３週～４８週までであり、患者は、（ｉ）個々のＭＴＤで毎週ＩＶトレハロース９０ｍｇ／ｍＬを受ける積極的な治療コホート、および（ｉｉ）毎週ＩＶプラセボ（塩化ナトリウム注射、０．９％、ＵＳＰ）を受ける強化コホートの２つの治療コホートのうちの１つに割り当てられる。

【0093】

各研究サイトでは、盲検化された治療の割り当てが、投与のための有効成分またはプラセボを調製する盲検化されていない薬剤師または被指名人に提供される。

【0094】

安全性ラボ、ＥＣＧ、および有効性の評価は、４０週目および４８週目に行われるが（安全性ラボの評価は３４週目にも）、バイオマーカーの評価は、治療のクロスオーバー期間中２週間ごとに行われる。すべての結果は、ＤＭＣ議長によって監視される。強化コホートの患者に対するプラセボへの一方向のクロスオーバーは、１６週間続くことを目的としている。第２部のバイアスを制御するために、薬剤師または被指名人、薬局モニター、および統計家のみが治験薬の割り当てを認識し、これは、積極的な治療コホートまたは強化コホートへの割り当てが明らかにされないためである。

【0095】

研究の第２部の治療の割り当ては、研究に対する４８週間後の有効性の評価のためのＭＤＲＩの決定におけるバイアスを防ぐために盲検化される。

【0096】

第３部：最後の２４週間の非盲検延長期間中、すべての患者は、個々のＭＴＤでＩＶトレハロース９０ｍｇ／ｍＬを毎週受ける（表３）。安全性ラボの評価は、５０週目および５６週目に行い、その後、非盲検延長期間中は８週間ごとに行う。バイオマーカーの評価は、最初の８週間は２週間ごとに行い、その後、非盲検延長期間中は４週間ごとに行う。ＥＣＧおよびすべての有効性評価は、７２週目（最終訪問）に実行する。

【0097】

７６週間の研究を完了した患者は、販売承認の代わりにの別の治療延長プロトコルの下で治療を継続してもよい。

【0098】

診断の例示的な基準ならびに包含および除外の主な基準を以下に示す。

【0099】

包含：
１．親または法定後見人によって署名された書面によるインフォームドコンセントの提供
２．遺伝的に確認されたサンフィリッポ症候群Ａ型またはＢ型、
ａ．ＳＧＳＨ（Ａ型）またはＮＡＧＬＵ（Ｂ型）遺伝子のホモ接合または複合ヘテロ接合の病原性変異体を実証するゲノムＤＮＡ分析
３．スクリーニング時の尿中ＧＡＧおよび／または尿中もしくは血漿中ＨＳの排泄量の増加（３回の評価の平均＞正常値の上限［ＵＬＮ］）
４．男性または女性、６～２１歳（境界値を含む）
５．妊娠の可能性のある女性患者に対するスクリーニング時に、尿またはベータヒト絨毛性ゴナドトロピン（β－ｈＣＧ）の妊娠結果が陰性
６．指示された性的禁欲または避妊のガイドラインを順守する意欲
除外：
１．サンフィリッポ症候群Ａ型またはＢ型に対する幹細胞もしくは遺伝子治療、または酵素補充療法（ＥＲＴ）の事前投与
２．以前に糖尿病またはヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｇｂＡ１ｃ）と診断された結果がスクリーニング時に６．０％を超える
３．過去４～６週間で１週間に１回以上の発作として定義される、制御不良の発作。
４．神経発達試験に対する協力を妨げるのに十分な視覚または聴覚障害
５．治験責任医師の意見で、安全性または有効性データの解釈を混乱させるであろう、または患者を過度のリスクにさらすであろう任意の他の病状
６．プロトコルに必要な評価または手順に協力できない
７．ＩＶトレハロースによる前治療
８．トレハロースに対する既知の過敏症
９．同意書に署名する前３０日以内のゲニステインに富む大豆イソフラボンの使用
１０．同意書に署名する前７日以内の経口トレハロースの使用
１１．スクリーニング時の血清学的検査でのＢ型肝炎またはＣ型肝炎感染の証拠
１２．現在、除外の理由ではない抗血小板治療以外の抗凝固治療（例えば、ワルファリン、エノキサパリン）を受けている
１３．現在、別の臨床試験に参加しているか、または計画された最初の投薬前９０日未満に介入試験を完了している

【0100】

臨床試験用医薬品、投与量、および投与方法：トレハロース９０ｍｇ／ｍＬの溶液を、０．２５ｇ／ｋｇの用量から開始する最大０．７５ｇ／ｋｇの用量で、上記のような用量漸増方式で週１回６０±５分かけて第１部において静脈内投与する。患者には、第２部（それぞれ積極的治療コホートおよび強化コホート）において週に１回６０±５分かけてトレハロースＩＶまたはプラセボを投与し、第３部においてすべての患者にＩＶトレハロースを投与する。留置カテーテルは、許可されていない。

【0101】

参照療法、投与量、および投与方法：プラセボ（塩化ナトリウム注射、０．９％、ＵＳＰ静脈投与）

【0102】

制限された薬：ＩＶトレハロース９０ｍｇ／ｍＬとの既知の薬物間相互作用がない。患者がミグルスタットの研究を開始する場合、用量は、研究全体を通して同じでなければならない。患者は、研究中にミグルスタットによる治療を開始することは許可されていない。カンナビジオール（ＣＢＤ）オイルは許可されているが、用量は、研究全体を通して同じでなければならない。行動薬（覚醒剤、非覚醒剤、向精神薬）は、患者が同意時に服用している場合、許可される。可能であれば、用量および頻度は、研究全体を通して同じでなければならない。経口トレハロースおよびゲニステインに富む大豆イソフラボンは、研究中は許可されていない。てんかんの悪化または急性疾患を経験しない限り、患者は、研究中に併用薬を変更すべきではない。患者は、症状、ＡＥ、併発疾患を治療し、病気を予防するためにのみ、標準的なケアとして医学的に必要な併用薬、例えばワクチンを受けてもよい。ビタミンまたはハーブサプリメントなどの市販薬（ＯＴＣ）は、患者が同意時に服用している場合、許可される。可能であれば、用量および頻度は、研究全体を通して同じでなければならない。

【0103】

統計的方法：この臨床調査に登録された患者は、症状および臨床症状に対する不均一集団を表すことを予期される。これらの違いを説明するために、患者の評価では、マルチドメインレスポンダーインデックス（ＭＤＲＩ）を使用する。応答を確立するための基準は、ＤＭＣ憲章に文書化され、これは、ＤＭＣの管轄下にあって、研究の第２部のクロスオーバー部分への参加について患者を制裁し、効果の喪失を評価することが前提である。ＤＭＣは、患者内ベースでのＭＤＲＩの決定におけるバイアスを防ぐために、研究の第２部における治療の割り当てを知らされない。

【0104】

評価可能な対象の数、平均値、中央値、標準偏差（ＳＤ）、最大値、および最小値を含む継続的な安全性および有効性データの記述的要約は、治療および予定された訪問によって提供される。カテゴリ変数の要約には、評価可能な数、頻度、およびパーセンテージが含まれる。さらに、必要に応じて、ベースラインからの変化およびベースラインからの変化率について、ベースライン後の各訪問で同じ記述統計が提供される。

【0105】

この研究に対して、次の分析集団が定義されている。
・安全性集団：部分注入を含む、治験薬を少なくとも１回分受けているすべての患者。
・完全分析セット（ＦＡＳ）：第１部で治験薬を少なくとも１回分受けており、かつ研究の第１部の間にＭＤＲＩを決定するためのベースライン後の有効性評価を少なくとも１回受けたすべての患者。この患者のプールから、反応を調査して、第１部の間の反応および強化集団に入れることを決定する。
・強化集団：ＭＤＲＩの評価のために研究の第２部のクロスオーバー部分に入る患者。強化集団は、有効性を確立するための主要な集団になる。
・ＰＫ集団：治験薬を少なくとも１回分受けており、かつＰＫ分析用の評価可能な血液試料が少なくとも１回収集されたすべての患者。

【0106】

安全性分析の焦点は、研究に登録され、試験薬を少なくとも１回分受けたすべての同意された患者で構成される安全性集団に基づいている。安全性分析は、研究の過程で記録されたＡＥ、身体検査、ＥＣＧ、バイタルサイン、および臨床検査評価に基づいている。忍容性は、２つの定義された治療パターンを使用して時間に関して定義され、これらは、研究中に治験薬を受ける安全集団および第２部の間にプラセボを受ける強化集団である。記述統計は、すべてのパラメーターについて用意され、両側９５％信頼限界を含む疾患の種類ごとに層別化する。

【0107】

実施例２：サンフィリッポ症候群Ａ型またはＢ型の患者における機能的転帰に対するＩＶトレハロース注射治療の安全性および有効性を評価するための研究
方法論：サンフィリッポ症候群Ａ型およびＢ型の治療のためのＩＶトレハロース注射９０ｍｇ／ｍＬの安全性および有効性を評価するための、８２週間のランダム化二重盲検プラセボ対照試験を実施する。特定の変異または早期診断に基づいて急速に進行する疾患があると考えられ（６歳未満）、Ｖｉｎｅｌａｎｄ－３でのＡＥｑが２４か月以上であり、尿中のＧＡＧの排泄の上昇、および／または血漿および／もしくは尿中のＨＳのレベルの上昇を有する、遺伝的に確認されたサンフィリッポ症候群Ａ型またはＢ型の３～１２歳の患者が対象となる。患者は、１：１でランダム化されて、ＩＶトレハロースまたはプラセボの毎週の注入を受ける。ランダム化は、疾患の種類（ＡまたはＢ）によって層別化する。

【0108】

この研究には、４週間のスクリーニング期間が含まれる。スクリーニング期間中、尿中ＧＡＧ、ならびに尿中および血漿中ＨＳバイオマーカーを７日間隔で３回収集し、ベースラインの排泄量および血漿中濃度を確立する。患者は、身体検査、安全性ラボ、ＣＳＦ ＨＳレベル、および心電図（ＥＣＧ）のベースライン評価を受ける。神経認知および行動の評価は、Ｖｉｎｅｌａｎｄ－３、ＢＳＩＤ－ＩＩＩまたはＫＡＢＣ－ＩＩ（Ｖｉｎｅｌａｎｄ－３でのＡＥｑに基づく）のいずれか、およびＳＢＲＳを使用して実行する。生活の質は、ＰｅｄｓＱＬ（商標）を使用して評価する。

【0109】

ベースラインの粗大運動機能および微細運動機能は、理学療法士によって評価され、スコアリングのためにビデオで撮影する。評価には、９穴ペグテスト（９－ＨＰＴ）、タイムアップアンドゴー（ＴＵＧ）試験、１０メートル歩行試験、および粗大運動機能尺度（ＧＭＦＭ）の事前に指定された項目が含まれる。独立した理学療法士または他の資格のある臨床医が、評価を完了した患者のビデオを確認し、ＣＧＩＣスケールを使用して評価を実行する能力の患者の変化の程度をスコアリングする。

【0110】

投薬および用量滴定：スクリーニング後、適格な患者は、彼らの参加期間中、ＩＶトレハロースまたはプラセボのいずれかの毎週の注入を受けるようにランダム化する。研究に参加するすべての患者は、９週間の用量滴定期間中、安全審査委員会（ＳＲＣ）によって約３週間ごとに彼らの安全性データが監視される。

【0111】

９週間の用量滴定期間中に、ＩＶトレハロースにランダム化された患者を、０．７５ｇ／ｋｇのＩＶトレハロースまたはＭＴＤに滴定する。プラセボ（通常の生理食塩水）にランダム化された患者は、体重ベースの等量のプラセボを受ける。盲検用量滴定は、治療の１週目に開始し、割り当てられた開始用量０．２５ｇ／ｋｇのトレハロースまたは対応するプラセボを週に１回６０分かけて静脈内投与する。３週目（０．２５ｇ／ｋｇの最初の２週間の投与後）に、患者は、安全性ラボを評価する。治験依頼者の主任医務官または被指名人、主任研究者（ＰＩ）（または指定された治験分担医師）、臨床試験の安全性データ審査の経験を持つ外部医師、およびＰＫ専門家（非盲検）で構成されるＳＲＣを召集する。ＳＲＣは、３週目の投与から１週間以内に、各患者の安全性およびＰＫのデータ（利用可能な場合）を審査する。安全上の懸念が認識されていない場合、４週目に用量を０．５０ｇ／ｋｇに増加する。ＳＲＣが提案を行うが、用量を増加するか、同じ用量を継続するか、または治療を中止するかの最終的な決定は、すべての決定ポイントにおいて地元のＰＩの責任である。６週目（０．５０ｇ／ｋｇの２週間の投与後）に、患者は、安全性ラボを評価する。ＳＲＣは、６週目の投与から１週間以内に、各患者の安全性データを審査する。ＳＲＣによって認識された安全性の問題がない場合、７週目に用量を０．７５ｇ／ｋｇに増加する。９週目（ＩＶトレハロースに割り当てられた患者に０．７５ｇ／ｋｇを２週間投与した後）、患者は、安全性ラボを評価する。ＳＲＣは、９週目の投与から１週間以内に、各患者の安全性データを審査する。ＳＲＣによって認識された安全性の問題がない場合、用量は、０．７５ｇ／ｋｇのままになる。

【0112】

患者は、７週目までに彼らのＭＴＤに到達し、７８週間の治療期間の終わりまで彼らのＭＴＤで治療を継続することが予期される。

【0113】

安全性および有効性：安全性の一次評価は、重篤および非重篤なＴＥＡＥの発生率である。

【0114】

有効性評価は、１３、２６、３９、５２、６５、および７８週目に実行する。有効性の一次評価は、７８週目に評価される神経認知機能である。一次評価項目は、７８週目での、ＩＶトレハロースで治療された患者とプラセボで治療された患者との間のＶｉｎｅｌａｎｄ３（３つのドメインは、社会化、日常生活スキル、および運動機能）でのＡＥｑのベースラインからの平均変化の比較である。

【0115】

独立したデータ監視委員会（ＤＭＣ）は、ＤＭＣ憲章で定義される時点で安全性およびＰＫのデータを審査する。加えて、１６人の患者が５２週目に達したときか、または試験を中止したときに、無益性分析を実行する。

【0116】

現在の試験を完了した患者は、延長研究に登録する資格があり得る。

【0117】

診断の例示的な基準ならびに包含および除外の主な基準を以下に示す。

【0118】

包含：
１．親または法定後見人によって署名された書面によるインフォームドコンセントの提供
２．遺伝的に確認されたサンフィリッポ症候群Ａ型またはＢ型、
ａ．ＳＧＳＨ（Ａ型）またはＮＡＧＬＵ（Ｂ型）遺伝子のホモ接合または複合ヘテロ接合の病原性変異体を実証するゲノムＤＮＡ分析
３．スクリーニング時の尿中ＧＡＧおよび／または尿中もしくは血漿中ＨＳの排泄量の増加（３回の評価の平均＞正常値の上限［ＵＬＮ］）
４．男性または女性、３～１２歳（境界値を含む）
５．スクリーニング時のＶｉｎｅｌａｎｄ－３で年齢相当スコア（ＡＥｑ）が２４か月以上。これは、コミュニケーション、日常生活スキル、社会化、および運動スキルの４つのドメインからのスコアの合計に基づいて決定する。
６．６歳前の遺伝子型または診断によって定義される、急速に進行するサンフィリッポ症候群Ａ型またはＢ型の患者
７．妊娠の可能性のある女性患者に対するスクリーニング時に、尿または血清ベータ－ヒト絨毛性ゴナドトロピン（β－ｈＣＧ）の妊娠結果が陰性
８．指示された性的禁欲または避妊のガイドラインを順守する意欲

【0119】

除外：
１．サンフィリッポ症候群Ａ型またはＢ型に対する幹細胞もしくは遺伝子治療、または酵素補充療法（ＥＲＴ）の事前投与
ａ．同意時にＥＲＴ療法から少なくとも１年経っている患者は、過去１２か月以内のＶｉｎｅｌａｎｄ、ＢＳＩＤ、またはＫＡＢＣ評価による、ＡＥｑの≧３か月の減少の文書化された証拠とともに登録してもよい。
２．以前に糖尿病またはヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｇｂＡ１ｃ）と診断された結果がスクリーニング時に６．０％を超える
３．過去４～６週間で１週間に１回以上の発作として定義される、制御不良の発作。
４．神経発達試験に対する協力を妨げるのに十分な視覚または聴覚障害
５．治験責任医師の意見で、安全性または有効性データの解釈を混乱させるであろう、または患者を過度のリスクにさらすであろう任意の他の病状
６．プロトコルに必要な評価または手順に協力できない
７．ＩＶトレハロースによる前治療
８．トレハロースに対する既知の過敏症
９．同意書に署名する前３０日以内のゲニステインに富む大豆イソフラボンの使用
１０．同意書に署名する前７日以内の経口トレハロースの使用
１１．スクリーニング時の血清学的試験でのＢ型肝炎またはＣ型肝炎感染の証拠
１２．現在、除外の理由ではない抗血小板治療以外の抗凝固治療（例えば、ワルファリン、エノキサパリン）を受けている
１３．現在、別の臨床試験に参加しているか、または計画された最初の投薬の９０日以内に介入試験を完了している

【0120】

臨床試験用医薬品、投与量、および投与方法：トレハロース９０ｍｇ／ｍＬの溶液を週に１回６０±５分かけて静脈内投与する。トレハロースは、０．２５ｇ／ｋｇの用量から開始する最大０．７５ｇ／ｋｇの用量で、上記のような用量滴定法（１週目～９週目）で投与する。留置カテーテルは、許可されていない。

【0121】

参照療法、投与量、および投与方法：プラセボ（塩化ナトリウム注射、０．９％、ＵＳＰ）を週に１回６０±５分かけて静脈内投与する。プラセボは、上記のような用量滴定法（１週目～９週目）で、０．２５ｇ／ｋｇに相当する体重ベースの容量から開始する最大０．７５ｇ／ｋｇに相当する重量ベースの容量で投与する。留置カテーテルは、許可されていない。

【0122】

制限された薬：ＩＶトレハロース９０ｍｇ／ｍＬとの既知の薬物間相互作用がない。患者がミグルスタットの研究を開始する場合、用量は、研究全体を通して同じでなければならない。患者は、研究中にミグルスタットによる治療を開始することは許可されていない。カンナビジオール（ＣＢＤ）オイルは許可されているが、用量は、研究全体を通して同じでなければならない。行動薬（覚醒剤、非覚醒剤、向精神薬）は、患者が同意時に服用している場合、許可される。可能であれば、用量および頻度は、研究全体を通して同じでなければならない。経口トレハロースおよびゲニステインに富む大豆イソフラボンは、研究中は許可されていない。てんかんの悪化または急性疾患を経験しない限り、患者は、研究中に併用薬を変更すべきではない。患者は、ＡＥ、併発疾患、不安などの症状を治療し、病気を予防するための標準的なケアとして医学的に必要な併用薬、例えば、ワクチンを受けてもよい。ビタミンまたはハーブサプリメントなどの市販薬（ＯＴＣ）は、患者が同意時に服用している場合、許可される。可能であれば、用量および頻度は、研究全体を通して同じでなければならない。

【0123】

統計的方法：
分析集団：次の分析集団をすべての統計分析およびプレゼンテーションに使用する。
・完全分析セット（ＦＡＳ）には、任意の試験薬を受けるすべてのランダム化患者が含まれる。
・パープロトコルセット（ＰＰＳ）には、ＦＡＳのすべての患者が含まれるが、主要なプロトコル違反のために除外された患者は除かれ、主要なプロトコル違反は、研究結果の解釈に影響を与え得る違反である（包含基準の違反、研究の過程において指定された量の試験薬より少ない量を受ける、一次評価が利用できない）。
・安全性セット（ＳＡＦ）には、任意の試験薬を受けるすべての患者が含まれる。
・ＰＫ分析セット（ＰＫＳ）には、ＰＫ分析を可能にするのに十分な数の血漿トレハロース濃度が利用可能なＳＡＦのすべての患者が含まれる。ＰＫ分析から除外された患者は、除外の理由とともにＰＫレポートにリストされる。

【0124】

ＦＡＳは、有効性のすべての仮説検定に使用する。ＰＰＳは、確証または感度の有効性分析に使用する。ＳＡＦは、すべての安全性分析に使用する。

【0125】

試料サイズに関する考慮事項：
試料サイズは、主に実現可能性に基づくが、しかしながら、１６人の患者（治療群ごとに８人）は、両側検定、アルファ０．０５を使用し、２．９ヶ月のＡＥｑのベースラインからの変化の標準偏差を想定して、ＡＥｑで少なくとも４．４か月の治療群間の差異を検出する８０％の能力を有すると推定される。

【0126】

統計的方法：研究のための計画されたデータ分析の詳細な説明を統計分析計画（ＳＡＰ）に文書化する。ＳＡＰで特に明記されていない限り、すべての統計的試験は、両側検定であり、全体的な研究ごとのアルファ０．０５を使用する。有効性データの分析を分析し、結果は、ランダム化された治療の割り当てによって提示される。安全性データは、実際に受けた治療ごとに要約する。

【0127】

一次有効性分析では、７８週目のＡＥｑのベースラインからの変化の一次評価項目に対して、反復測定の主効果混合モデル（ＭＭＲＭ）を使用する。モデルには、治療、疾患の種類、訪問（カテゴリ）、固定効果としての訪問による治療の相互作用、共変量としてのベースラインＡＥｑ、およびランダム効果としての患者が含まれる。確証モデリングには、治療、疾患の種類、時間、および患者によるＭＭＲＭ主効果モデルが含まれる。モデルの仮定が評価され、パラメトリックな仮定が不適切な場合は、ランクに基づく分析を実施する。確証感度分析には、７８週目のベースラインＡＥｑからの変化に対する共変量としてベースラインＡＥｑを用いる主効果の共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）の欠測値のための多重代入アプローチが含まれる。同じ統計的方法論を二次連続評価項目の分析に適用する。ＡＥｑでの３か月の進行までの時間に基づく二次分析は、カプラン－マイヤー曲線の提示、およびログランク検定による推論治療比較である。７８週までに進行する患者の割合の二次分析は、フィッシャーの直接確率検定およびコクラン－マンテル－ヘンツェル検定による。

【0128】

二次有効性評価項目の多様性は、アルファを制御するために条件付きシーケンスアプローチを採用する。一次評価項目の一次分析を最初に試験し、統計的有意性を条件として二次評価項目に進む。二次評価項目の分析におけるＩ型のエラーの制御に関する詳細は、ＳＡＰに記載されている。

【0129】

継続的な評価項目の観測値およびベースラインからの変化は、平均値、中央値、四分位数、および標準偏差を使用して、治療群および訪問ごとに記述的に要約する。バイナリ評価項目は、治療群および訪問ごとの頻度およびパーセンテージを使用して要約する。

【0130】

独立したデータ監視委員会および中間分析：外部の独立したデータ監視委員会（ＤＭＣ）は、ＤＭＣ憲章で定義される時点で安全性およびＰＫデータを審査する。加えて、ＤＭＣは、有効性データの中間分析（ＩＡ）の結果を審査する。

【0131】

１６人の患者が５２週目の訪問を完了したときか、または試験を中止したときに、有効性の無益性に関する非盲検ＩＡを実施する。ＩＡは、（１）ＡＥｑのベースラインからの平均変化、および（２）ＡＥｑの３か月の進行までの時間の分析で構成される。分析の結果は、ＤＭＣに提示され、ＤＭＣは、研究を計画通りに継続するか、または有効性の無益性のために中止するかについて提案を行う。有効性の成功に対して試験を中止したり、治験依頼者または研究の実施に関与している他者に盲検化されていない早期の結果を提供したりする計画はない。提案された停止境界を含む、ＩＡに関する統計的方法論の詳細は、ＤＭＣ憲章および中間分析計画（ＩＡＰ）に含まれる。

【0132】

実施例３：サンフィリッポ症候群の患者における機能的転帰に対する静脈内トレハロース注射治療の安全性および有効性を評価するための研究
方法論：サンフィリッポ症候群の治療のためのＩＶトレハロース注射９０ｍｇ／ｍＬの安全性および有効性を評価するための、７８週間の非盲検シングルアーム研究を実施する。Ｖｉｎｅｌａｎｄ３でのＡＥｑが≧１２か月である、遺伝的に確認されたサンフィリッポ症候群（任意の種類）の３～２５歳の患者が対象となる。Ｖｉｎｅｌａｎｄ－３でのＡＥｑが≧２４か月である、遺伝的に確認されたサンフィリッポ症候群Ａ型またはＢ型の３～１２歳（境界値を含む）のいかなる患者も、最初に上記の実施例で説明される研究への登録に検討されなければならない。そのような患者が上記の実施例で説明される研究のスクリーニング脱落である場合、彼らは、この研究への登録を検討され得る。加えて、上記の実施例に記載される研究を完了した患者は、上記の実施例に記載される研究の完了時に、ＡＥｑに関係なく、現在の研究に対象となる。

【0133】

この研究には、新規患者に対して最大６週間のスクリーニング期間が含まれる。スクリーニング期間中、尿中ＧＡＧ、ならびに尿中および血漿中ＨＳバイオマーカーを７日間隔で３回収集し、ベースラインの排泄量および血漿中濃度を確立する。患者は、身体検査、安全性ラボ、および心電図（ＥＣＧ）のベースライン評価を受ける。神経認知および行動の評価は、Ｖｉｎｅｌａｎｄ３およびＳＢＲＳを使用して実行する。生活の質は、ＰｅｄｓＱＬ（商標）、ＣａＧＩＳ、およびＣａＧＩＣを使用して評価する。ベースラインの粗大運動機能は、１０メートルの歩行試験を使用して評価する。スクリーニングに失敗した患者は、一度再スクリーニングされ得る。

【0134】

上記の実施例に記載される研究に参加した患者には、この研究において引き続きＢＳＩＤ－ＩＩまたはＫＡＢＣＩＩを投与する。彼らの最後の評価（例えば、ラボ分析、スクリーニングラボ、Ｖｉｎｅｌａｎｄ－３、ＢＳＩＤ－ＩＩＩおよび／またはＫＡＢＣ－ＩＩスコア、１０メートル歩行試験、ＣａＧＩＳ、およびＣａＧＩＣ）は、現在の研究のベースラインデータとして機能し、したがって、現在の研究ではこれらの患者に対するスクリーニング期間はない。上記の実施例に記載される研究に参加した患者は、上記の実施例に記載される研究の完了から３週間以内に現在の研究に登録されなければならない。

【0135】

投薬および用量滴定：スクリーニング後、適格な患者は、彼らの参加期間中、毎週ＩＶトレハロースの注入を受ける。研究に参加するすべての患者は、１２週間の用量滴定期間中、安全審査委員会（ＳＲＣ）によって約３週間ごとに彼らの安全性データが監視される。

【0136】

１２週間の用量滴定期間中、上記の実施例で説明される研究を完了した患者を含め、すべての患者を０．７５ｇ／ｋｇのＩＶトレハロースまたはＭＴＤに滴定する（研究の盲検化を維持するため）。用量滴定は、治療の１週目に開始し、開始用量０．２５ｇ／ｋｇのトレハロースを６０分間かけて静脈内投与する。４週目（０．２５ｇ／ｋｇの最初の３週間の投与後）に、患者は、その注入および安全性ラボにより採取されたＰＫ試料を評価する。治験依頼者の主任医務官または被指名人、サイトの主任研究者（ＰＩ）（または指定された治験分担医師）、臨床試験安全性データ審査の経験を持つ外部医師、およびＰＫ専門家で構成されるＳＲＣを招集する。ＳＲＣは、４週目の投与から１週間以内に、各患者の安全性およびＰＫデータを審査する。安全上の懸念が認識されていない場合、５週目に用量を０．５０ｇ／ｋｇに増加する。ＳＲＣが提案を行うが、用量を増加するか、同じ用量を継続するか、または治療を中止するかの最終的な決定は、すべての決定ポイントにおいて地元のＰＩの責任である。８週目（０．５０ｇ／ｋｇの３週間の投与後）に、患者は、ＰＫ試料を採取し、安全性ラボを評価する。ＳＲＣは、８週目の投与から１週間以内に、各患者の安全性データを審査する。ＳＲＣによって認識された安全性の問題がない場合、９週目に用量を０．７５ｇ／ｋｇに増加する。１２週目（ＩＶトレハロースに割り当てられた患者に０．７５ｇ／ｋｇを３週間投与した後）、患者は、ＰＫ試料を採取し、安全性ラボを評価する。ＳＲＣは、１２週目の投与から１週間以内に、各患者の安全性データを審査する。ＳＲＣによって認識された安全性の問題がない場合、用量は、０．７５ｇ／ｋｇのままになる。

【0137】

患者は、１２週目までに彼らのＭＴＤに到達し、７２週間の治療期間の終わりまで彼らのＭＴＤで治療を継続することが予期される。

【0138】

安全性および有効性：一次安全性評価項目は、重篤および非重篤なＴＥＡＥの発生率である。

【0139】

有効性評価は、１２、２４、４８、および７２週目に実行する。一次有効性評価項目は、Ｖｉｎｅｌａｎｄ３の７２週目のＡＢＣスコアのベースラインからの変化である。ＡＢＣは、コミュニケーション、日常生活スキル、および社会化のドメインの標準スコアから計算する。

【0140】

診断の例示的な基準ならびに包含および除外の主な基準を以下に示す。

【0141】

包含：
１．親または法定後見人によって署名された書面によるインフォームドコンセントの提供。
２．遺伝的に確認されたサンフィリッポ症候群Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、またはＤ型。
ａ．ホモ接合または複合ヘテロ接合の病原性変異体を実証するゲノムＤＮＡ分析。
３．Ｖｉｎｅｌａｎｄ－３でスコア≧２４か月を有する患者は、上記の実施例で説明される研究を完了したか、または上記の実施例で説明される研究の他のスクリーニング基準を満たさなかったかのいずれかでなければならない。
４．男性または女性、３～２５歳（境界値を含む）。
５．次のいずれかを満たすＡＥｑを有する。
ａ．スクリーニング時のＶｉｎｅｌａｎｄ－３のＡＥｑが≧１２か月。これは、コミュニケーション、日常生活スキル、および社会化の３つのサブドメインからのＡＥｑの平均値に基づいて決定される。
ｂ．患者が上記の実施例で説明される研究を完了したことを前提とする任意のＡＥｑ。
６．妊娠の可能性のある女性患者に対するスクリーニング時に、尿または血清ベータ－ヒト絨毛性ゴナドトロピン（β－ｈＣＧ）の妊娠結果が陰性
７．親または法的に認可された代表者は、指示に従って性的禁欲または避妊ガイドラインの受け入れのいずれかを監督および提供する。

【0142】

除外：
１．サンフィリッポ症候群Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、またはＤ型に対する幹細胞もしくは遺伝子治療、または酵素補充療法（ＥＲＴ）の事前投与。
ａ．同意時にＥＲＴ療法から少なくとも１年経っている患者は、臨床的利益の証拠がないことを前提として登録してもよい。
２．以前に糖尿病またはヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｇｂＡ１ｃ）と診断された結果がスクリーニング時に６．０％を超える。
３．過去４～６週間で１週間に１回以上の発作として定義される、制御不良の発作。
４．神経発達試験に対する協力を妨げるのに十分な視覚または聴覚障害
５．治験責任医師の意見では、安全性または有効性データの解釈を混乱させる、または患者を過度のリスクにさらすその他の病状。
６．プロトコルに必要な評価または手順に協力できない。
７．上記の実施例に記載される研究に以前に登録された患者を除く、ＩＶトレハロースによる以前の治療であり、上記の実施例に記載される研究における治療の割り当ては、現在の研究への登録時に明らかにされない。
８．トレハロースに対する既知の過敏症。
９．同意書に署名する前３０日以内のゲニステインに富む大豆イソフラボンの使用。
１０．同意書に署名する前７日以内の経口トレハロースの使用。
１１．スクリーニング時の血清学的検査でのＢ型肝炎またはＣ型肝炎感染の証拠。
１２．上記の実施例に記載される研究を完了し、上記の実施例に記載される研究の完了から３週間以内に現在の研究に登録した患者を除き、現在別の臨床試験に参加しているか、または現在の研究で計画された最初の投与前９０日未満に介入試験を完了している。

【0143】

治験薬、投与量、および投与方法：トレハロース９０ｍｇ／ｍＬの溶液を週に１回６０±５分かけて静脈内投与する。トレハロースは、０．２５ｇ／ｋｇの用量から開始する最大０．７５ｇ／ｋｇの用量で、上記のような用量滴定法（１週目から１２週目）で投与する。留置カテーテルは、許可されていない。

【0144】

制限された薬：ＩＶトレハロース９０ｍｇ／ｍＬとの既知の薬物間相互作用がない。患者がミグルスタットの研究を開始する場合、用量は、研究全体を通して同じでなければならない。患者は、研究中にミグルスタットによる治療を開始することは許可されていない。カンナビジオール（ＣＢＤ）オイルは許可されているが、用量は、研究全体を通して同じでなければならない。行動薬（覚醒剤、非覚醒剤、向精神薬）は、患者が同意時に服用している場合、許可される。可能であれば、用量および頻度は、研究全体を通して同じでなければならない。経口トレハロースおよびゲニステインに富む大豆イソフラボンは、研究中は許可されていない。てんかんの悪化または急性疾患を経験しない限り、患者は、研究中に併用薬を変更すべきではない。患者は、有害事象（ＡＥ）、併発疾患、不安などの症状を治療し、病気を予防するための標準的なケアとして医学的に必要な併用薬、例えば、ワクチンを受けてもよい。ビタミンまたはハーブサプリメントなどの市販薬（ＯＴＣ）は、患者が同意時に服用している場合、許可される。可能であれば、用量および頻度は、研究全体を通して同じでなければならない。

【0145】

統計的方法：
分析集団：次の分析集団をすべての分析およびプレゼンテーションに使用する。
・完全分析セット（ＦＡＳ）および安全性セット（ＳＡＦ）は、同じであり、研究中に研究薬を受けるすべての患者が含まれる。
・ＰＫ分析セット（ＰＫＳ）には、ＰＫ分析を可能にするのに十分な数の血漿トレハロース濃度が利用可能なＦＡＳ／ＳＡＦのすべての患者が含まれる。ＰＫ分析から除外された患者は、除外の理由とともにＰＫレポートにリストされる。

【0146】

試料サイズの考慮事項：この非盲検シングルアーム研究の試料サイズは、実現可能性に基づいている。直接的な新規登録者と同様に、上記の実施例で説明される研究を完了したすべての患者は、最大で合計２４人の患者に対して、登録が許可される。

【0147】

統計的方法：研究のための計画されたデータ分析の詳細な説明を統計分析計画（ＳＡＰ）に文書化する。

【0148】

継続的な有効性および薬力学的評価項目のベースラインからの観察値および変化は、平均値、中央値、四分位数、最小値、最大値、標準偏差、標準誤差、および９５％信頼区間を使用した研究訪問によって記述的に要約する。バイナリ評価項目は、訪問ごとの頻度およびパーセンテージを使用して要約する。記述統計は、エントリーカテゴリによって定義された次のサブグループについて提示する。
・上記の実施例に記載される研究を完了し、その研究中に二重盲検トレハロースを受けた患者
・上記の実施例に記載される研究を完了し、その研究中に二重盲検プラセボを受けた患者
・上記の実施例に記載される研究に以前に登録したことがない新規患者。

【0149】

安全性データは、上記のサブグループだけでなく、集団全体について調査訪問によって要約する。

【0150】

実施例４：サンフィリッポ症候群Ａ型またはＢ型の患者における機能的転帰およびバイオマーカーに対する静脈内トレハロース注射の安全性および有効性研究
方法論：ＩＶの安全性および有効性を評価するための５７週間の非盲検試験
サンフィリッポ症候群Ａ型およびＢ型の治療のためのトレハロース注射９０ｍｇ／ｍＬを実施する。

【0151】

特定の変異または早期診断に基づいて急速に進行する疾患があると考えられ（６歳未満）、尿中のＧＡＧの排泄の上昇、および／または血漿および／もしくは尿中のＨＳのレベルの上昇を有する、遺伝的に確認されたサンフィリッポ症候群Ａ型またはＢ型の３～１６歳の患者が対象となる。患者は、毎週ＩＶトレハロースの注入を受ける。

【0152】

安全性集団は、トレハロースの少なくとも１回の注入または部分注入を受けるすべての患者で構成される。主要な有効性集団は、同意時に３歳～７歳である安全性集団の患者のサブグループで構成される（コホート１）。

【0153】

この研究には、４週間のスクリーニング期間が含まれる。スクリーニング期間中、尿中ＧＡＧ、ならびに尿中および血漿中ＨＳバイオマーカーを７日間隔で３回収集し、ベースラインの排泄量および血漿中濃度を確立する。患者は、身体検査、安全性ラボ、および心電図（ＥＣＧ）のベースライン評価を受ける。

【0154】

神経認知および行動の評価は、Ｖｉｎｅｌａｎｄ－３、ＢＳＩＤ－ＩＩＩ、およびＳＢＲＳを使用して実行する。睡眠は、Ｐｒｏｍｉｓ（登録商標）ペアレントプロキシ睡眠障害ショートフォーム８Ａを使用して評価する。評価者トレーニング計画は、サイト評価者のための教育および
経験要件、ならびにトレーニングおよび認定ためのプロセスを概説する。

【0155】

投薬および用量滴定：スクリーニング後、適格な患者は、５２週間にわたって毎週ＩＶトレハロースの注入を受ける。研究評価の終了は、最終注入から１週間後の５３週目に実行する。

【0156】

最初の９週間は、用量滴定期間である。トレハロースの用量は、０．２５ｇ／ｋｇ～０．７５ｇ／ｋｇ、または最大耐量（ＭＴＤ）まで滴定する。用量滴定は、治療の１週目に開始し、開始用量０．２５ｇ／ｋｇを週に１回６０分かけて静脈内投与する。３週目（０．２５ｇ／ｋｇの最初の２週間の投与後）に、患者は、安全性ラボを評価する。治験依頼者の主任医療責任者または被指名人、主任研究者（ＰＩ）（または指定された治験分担医師）、および臨床試験の安全性データ審査の経験を持つ外部医師、およびＰＫ専門家で構成される安全性審査委員会（ＳＲＣ）を招集する。ＳＲＣは、３週目の投与から１週間以内に、各患者の安全性およびＰＫのデータ（利用可能な場合）を審査する。安全上の懸念が認識されていない場合、４週目に用量を０．５０ｇ／ｋｇに増加する。ＳＲＣが提案を行うが、用量を増加するか、同じ用量を継続するか、または治療を中止するかの最終的な決定は、すべての決定ポイントにおいて地元のＰＩの責任である。６週目（０．５０ｇ／ｋｇの２週間の投与後）に、患者は、安全性ラボを評価する。ＳＲＣは、６週目の投与から１週間以内に、各患者の安全性データを審査する。ＳＲＣによって認識された安全性の問題がない場合、７週目に用量を０．７５ｇ／ｋｇに増加する。９週目（ＩＶトレハロースに割り当てられた患者に０．７５ｇ／ｋｇを２週間投与した後）、患者は、安全性ラボを評価する。ＳＲＣは、９週目の投与から１週間以内に、各患者の安全性データを審査する。ＳＲＣによって認識された安全性の問題がない場合、用量は、０．７５ｇ／ｋｇのままになる。患者は、７週目までに彼らのＭＴＤに到達し、５２週間の治療期間の終わりまで彼らのＭＴＤで治療を継続することが予期される。研究評価の終了は、最終注入の１週間後（５３週目）に実行する。

【0157】

安全性および有効性：安全性の一次評価は、重篤および非重篤なＴＥＡＥの発生率、身体検査所見、バイタルサイン、ならびに臨床試験である。

【0158】

この研究では、３～１６歳の患者を、３～７歳（コホート１）と８～１６歳（コホート２）（境界値を含む）を含めた２つのコホートに分けて登録する。有効性は、Ｖｉｎｅｌａｎｄ－３、ＢＳＩＤ－ＩＩＩ、およびＳＢＲＳを使用して評価する。有効性評価は、すべての患者で１３、２６、３９、および５２週目に実行する。ただし、この疾患は急速に進行するため、有効性の一次評価は、３～７歳のコホートに限定する。サンフィリッポＡ型およびＢ型の患者における２つの自然史研究に基づくと（Ｓｈａｐｉｒｏ ｅｔ．ａｌ ２０１６およびＷｈｉｔｅｌｙ ｅｔ．ａｌ ２０１８）、３～７歳の患者の６９％が、１２か月間で、Ｖｉｎｅｌａｎｄ－３で３か月を超えて減少すると予想される。したがって、有効性の一次評価は、Ｖｉｎｅｌａｎｄ－３で評価される神経認知機能（社会化、日常生活スキル、および運動機能の３つのドメイン）である。一次評価項目は、自然史データと比較した、５２週間にわたってＶｉｎｅｌａｎｄ－３で３か月を超えて減少した患者の割合の比較である。追加の二次有効性評価項目には、様々な時点でのＶｉｎｅｌａｎｄ－３のＡＥｑのベースラインからの変化、およびバイオマーカーの変化が含まれる。探索的評価項目には、ＢＳＩＤ－ＩＩＩおよびＳＢＲＳのベースラインからの変化の評価が含まれる。加えて、有効性は、各スケールのベースラインからの変化に関する記述統計を使用して、８～１６歳のコホートで探索する。

【0159】

血漿および尿で測定されるバイオマーカーレベルは、３、６、９、１３、２６、３９、および５２週目に監視する。

【0160】

サンフィリッポの患者は、重大な睡眠障害を経験するため、Ｐｒｏｍｉｓ（登録商標）ペアレントプロキシ睡眠障害ショートフォーム８Ａを使用して、１３、２６、３９、および５２週目の睡眠パターンに対する治療の効果を決定する。

【0161】

ＳＲＣに加えて、独立したデータ監視委員会（ＤＭＣ）が、ＤＭＣ憲章で定義される時点（少なくとも１３、２６、および３９週目）での安全性データを審査する。現在の試験を完了した患者は、延長研究に登録する資格があり得る。

【0162】

試料サイズの正当化：サンフィリッポＡ型またはＢ型の最大２０人の患者が登録される。試料サイズは、病気の孤立した性質のため、統計的考察に基づいていない。ただし、有効性の一次評価には、３歳～７歳までの少なくとも１０人の患者を登録する必要がある。

【0163】

診断の例示的な基準ならびに包含および除外の主な基準を以下に示す。

【0164】

包含：
１．親または法定後見人によって署名された書面によるインフォームドコンセントの提供
２．遺伝的に確認されたサンフィリッポ症候群Ａ型またはＢ型
ａ．ＳＧＳＨ（Ａ型）またはＮＡＧＬＵ（Ｂ型）遺伝子のホモ接合または複合ヘテロ接合の病原性変異体を実証するゲノムＤＮＡ分析
３．スクリーニング時の尿中ＧＡＧおよび／または尿中もしくは血漿中ＨＳの排泄量の増加（３回の評価の平均＞正常値の上限［ＵＬＮ］）
４．男性または女性、３～１６歳（境界値を含む）
５．６歳前の遺伝子型または診断によって定義される、急速に進行するサンフィリッポ症候群Ａ型またはＢ型の患者
６．妊娠の可能性のある女性患者に対するスクリーニング時に、尿または血清ベータ－ヒト絨毛性ゴナドトロピン（β－ｈＣＧ）の妊娠結果が陰性
７．プロトコルに概説されている性的禁欲または避妊のガイドラインを順守する意欲

【0165】

除外：
１．サンフィリッポ症候群Ａ型またはＢ型に対する幹細胞もしくは遺伝子治療、または酵素補充療法（ＥＲＴ）の事前投与
ａ．同意時にＥＲＴ療法から少なくとも１年経っている患者は、治療の実証可能な効果なしに登録してもよい。
２．以前に糖尿病またはヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｇｂＡ１ｃ）と診断された結果がスクリーニング時に６．０％を超える
３．過去４～６週間で１週間に１回以上の発作として定義される、制御不良の発作。
４．神経発達試験に対する協力を妨げるのに十分な視覚または聴覚障害
５．治験責任医師の意見で、安全性または有効性データの解釈を混乱させるであろう、または患者を過度のリスクにさらすであろう任意の他の病状
６．プロトコルに必要な評価または手順に協力できない
７．ＩＶトレハロースによる前治療
８．トレハロースに対する既知の過敏症
９．同意書に署名する前３０日以内のゲニステインに富む大豆イソフラボンの使用
１０．同意書に署名する前７日以内の経口トレハロースの使用
１１．スクリーニング時の血清学的検査でのＢ型肝炎またはＣ型肝炎感染の証拠
１２．現在、除外の理由ではない抗血小板治療以外の抗凝固治療（例えば、ワルファリン、エノキサパリン）を受けている
１３．現在、別の臨床試験に参加しているか、または計画された最初の投薬前９０日未満に介入試験を完了している

【0166】

臨床試験用医薬品、投与量、および投与方法：トレハロース９０ｍｇ／ｍＬの溶液を週に１回６０±５分かけて静脈内投与する。

【0167】

トレハロースは、０．２５ｇ／ｋｇの用量から開始する最大０．７５ｇ／ｋｇの用量で、上記のような用量滴定法（１週目～９週目）で投与する。留置カテーテルは、許可されていない。

【0168】

治療期間：この研究には、４週間のスクリーニング期間、および９週間の用量滴定期間を含む５２週間の治療期間が含まれる。

【0169】

制限された薬：ＩＶトレハロース９０ｍｇ／ｍＬとの既知の薬物間相互作用がない。患者がミグルスタットの研究を開始する場合、用量は、研究全体を通して同じでなければならない。患者は、研究中にミグルスタットによる治療を開始することは許可されていない。カンナビジオール（ＣＢＤ）オイルは許可されているが、用量は、研究全体を通して同じでなければならない。行動薬（覚醒剤、非覚醒剤、向精神薬）は、患者が同意時に服用している場合、許可される。可能であれば、用量および頻度は、研究全体を通して同じでなければならない。経口トレハロースおよびゲニステインに富む大豆イソフラボンは、研究中は許可されていない。てんかんの悪化または急性疾患を経験しない限り、患者は、研究中に併用薬を変更すべきではない。患者は、ＡＥ、併発疾患、不安などの症状を治療し、病気を予防するための標準的なケアとして医学的に必要な併用薬、例えば、ワクチンを受けてもよい。ビタミンまたはハーブサプリメントなどの市販薬（ＯＴＣ）は、患者が同意時に服用している場合、許可される。可能であれば、用量および頻度は、研究全体を通して同じでなければならない。

【0170】

統計的方法：安全性集団は、トレハロースの少なくとも１回の注入または部分注入を受けるすべての患者で構成される。主要な有効性集団は、同意書に署名した時点で３歳～７歳である、安全性集団の患者のサブグループで構成される（コホート１）。

【0171】

安全性分析には、治療により発現した有害事象の発生率および重症度、重篤な有害事象の発生率、身体検査所見、バイタルサイン、ならびに臨床検査の説明的な要約が含まれる。ＡＥおよびＳＡＥは、器官別大分類、優先使用語、重症度、および薬物との関係によって表にする。

【0172】

主要な有効性評価項目は、５２週目にＶｉｎｅｌａｎｄ－３年齢相当スコア（ＡＥｑ）が少なくとも３か月減少した患者（同意書に署名した時点で３～７歳）の割合である。これは、患者が標準治療で治療された縦断的自然史研究（上記）から得られる歴史的対照群（１６人の患者）と比較する。一次分析は、層別変数として疾患の種類（ＡまたはＢ）を用いたコクラン－マンテル－ヘンツェル、カイ２乗検定を使用した群間の比較である。任意の治療／層細胞において、患者数が不十分な場合は、フィッシャーの直接確率検定を使用する。

【0173】

計画された試料サイズは、主に実現可能性に基づくが、しかしながら、治療群の１０人の患者および歴史的対照群の１６人の患者は、それぞれ、０．０９および０．６９の有意な（両側、α＝０．０５）真の減少率（５２週目のＡＥｑで少なくとも３ポイント）として、８０％の検出する能力を有すると推定される。治療群で試料サイズが１６に増加すると、８０％の能力を提供すると推定される割合は、０．１６に増加する。これは、治療群および歴史的対照群が同等の患者集団から効果的にサンプリングされ、未治療の場合でも、Ｖｉｎｅｌａｎｄ－３のＡＥｑの減少率が同等であることを想定する。上記の仮定の下で、治療群の最小有意減少率は、試料サイズが１０および１６の場合、それぞれ０．２１および０．２８と推定される。

【0174】

ＡＥｑのベースラインからの平均変化について、治療群と歴史的対照群との差異に関して二次分析を実施する。これは、反復測定（ＭＭＲＭ）に対して混合効果モデルを使用し、これには、治療、疾患の種類（ＡまたはＢ）、訪問（カテゴリ）、および固定効果としての訪問による治療の相互作用、共変量としてのベースラインＡＥｑ、およびランダム効果としての患者が含まれる。追加の支持モデルは、治療、疾患の種類、時間（連続）、およびベースラインＡＥｑによるＭＭＲＭを使用して、ＡＥｑ変化の傾きに対する治療効果を評価する。

【0175】

二次評価項目および探索的評価項目の分析は、説明的に提示し、上記と同じ統計モデルで分析する。

【0176】

研究の試料サイズが小さいことを考えると、ドロップアウトおよび欠落値の発生は、有効性の推論および推定に大きな影響を与える可能性がある。したがって、すべての治療を受けた患者について、５２週目のＶｉｎｅｌａｎｄ－３の評価を取得することが重要になる。５２週目の安全性および有効性の評価のために、中止した患者を診療所に戻すためにあらゆる努力が払われる。これらの評価は、一次有効性分析で使用する。中止し、５２週目のＶｉｎｅｌａｎｄ－３の評価が欠測している患者については、ＡＥｑは、一次分析に関して３か月減少したと見なす。Ｖｉｎｅｌａｎｄ－３のＡＥｑの変化の一次および二次分析からの結論に対する欠測データの影響について、追加の感度分析を実施する。これらのための方法は、ＳＡＰで説明する。

【図1】

【国際調査報告】