(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-12-02
(54)【発明の名称】カルボシステインの製造方法
(51)【国際特許分類】
C07C 319/14 20060101AFI20221125BHJP
A61K 31/198 20060101ALI20221125BHJP
A61P 11/10 20060101ALI20221125BHJP
C07C 323/58 20060101ALI20221125BHJP
【ＦＩ】
C07C319/14
A61K31/198
A61P11/10
C07C323/58
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022532162
(86)(22)【出願日】2019-11-29
(85)【翻訳文提出日】2022-08-01
(86)【国際出願番号】 CN2019122003
(87)【国際公開番号】W WO2021102918
(87)【国際公開日】2021-06-03
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519199783
【氏名又は名称】武▲漢▼▲遠▼大弘元股▲フン▼有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】110001519
【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ホアン、レイ
(72)【発明者】
【氏名】リー、チン
(72)【発明者】
【氏名】ファン、ペイ
(72)【発明者】
【氏名】チュー、チョンチュン
(72)【発明者】
【氏名】ヤン、レイ
(72)【発明者】
【氏名】シュー、ミン
(72)【発明者】
【氏名】タン、ポン
(72)【発明者】
【氏名】ホー、チアチュン
(72)【発明者】
【氏名】クオ、リーピン
(72)【発明者】
【氏名】メイ、シュエチェン
(72)【発明者】
【氏名】ホアン、チアチー
【テーマコード（参考）】
4C206
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C206AA04
4C206JA26
4C206MA01
4C206ZA63
4H006AA02
4H006AC63
4H006AD15
4H006BB31
4H006BC10
4H006BC18
4H006BC19
4H006BC31
4H006BD81
4H006TA04
(57)【要約】
本発明は、カルボシステインの製造方法を開示する。当該製造方法は、連続流反応器において、塩基が存在する条件で、溶媒の、式Ｉで表されるＬ－システインと式ＩＩで表される化合物に対して下記に示される縮合反応を行って、式ＩＩＩで表されるカルボシステインを得るステップを含む。当該方法は、カルボシステインを製造する時、発生した不純物量が少なく、それにより通常の後処理を介してＣＥＰ登録標準に準拠する製品を得ることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
連続流反応器において、塩基が存在する条件で、溶媒において、式Ｉで表されるＬ－システインと式ＩＩで表される化合物に対して下記に示される縮合反応を行って、式ＩＩＩで表されるカルボシステインを得るステップを含み、ただし、前記連続流反応器の反応チャネルのサイズは０．０１～２００ｍｍであり、前記式ＩＩで表される化合物と前記式Ｉで表されるＬ－システインとのモル比は０．９５：１～１．１０：１であり、前記縮合反応の温度は３５±１～７５±１℃であり、前記縮合反応の滞留時間は２．０８～１６．６７ｍｉｎであり、
【化1】
Ｒはハロゲン置換メチル基又はＨ（Ｃ＝Ｏ）－である、ことを特徴とするカルボシステインの製造方法。
【請求項2】
前記縮合反応において、前記塩基と前記式Ｉで表されるＬ－システインとのモル比は３：１～４：１であり、及び／又は、前記縮合反応において、前記式ＩＩで表される化合物と前記式Ｉで表されるＬ－システインとのモル比は０．９５：１～１．０５：１であり、
及び／又は、前記縮合反応の温度は３５±１～６５±１℃であり、
及び／又は、前記縮合反応の時間は２．０８～３．３３ｍｉｎであり、
及び／又は、前記縮合反応に用いられる試薬はＮａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３及びＫＨＣＯ３のうちの一種又は複数を含まなく、
及び／又は、前記連続流反応器はマイクロ反応器又は管式反応器であり、
及び／又は、式ＩＩにおいて、Ｒがハロゲン置換メチル基である場合、前記ハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
及び／又は、式ＩＩにおいて、Ｒがハロゲン置換メチル基である場合、前記置換の個数は１個であり、
及び／又は、前記縮合反応において、前記塩基はアルカリ金属塩基及び／又はアンモニア溶液であり、
及び／又は、前記縮合反応において、前記溶媒は水であり、
及び／又は、前記縮合反応において、前記式Ｉで表されるＬ－システインはＬ－システインの塩及び／又はＬ－システイン塩酸塩一水物であり、
及び／又は、前記縮合反応において、前記式ＩＩで表される化合物はクロロ酢酸又はグリオキシル酸である、ことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項3】
前記式ＩＩで表される化合物と前記式Ｉで表されるＬ－システインとのモル比は１．００：１～１．０５：１であり、及び／又は、前記縮合反応の温度は３５±１～５５±１℃であり、
及び／又は、前記縮合反応に用いられる試薬はＮａ２ＳＯ３及び／又はＮａ２Ｓ２Ｏ５のうちの一種又は複数を含まなく、
及び／又は、前記連続流反応器はマイクロ反応器であり、
及び／又は、前記縮合反応において、式ＩＩで、Ｒがハロゲン置換メチル基である場合、前記ハロゲンはＣｌであり、
及び／又は、前記縮合反応において、前記塩基はアルカリ金属塩基であり、
及び／又は、前記縮合反応において、前記式Ｉで表されるＬ－システインはＬ－システイン塩酸塩一水物であり、
及び／又は、前記縮合反応において、前記式Ｉで表されるＬ－システインは溶液として前記マイクロ反応器に供給されて前記縮合反応を行う、ことを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
【請求項4】
前記連続流反応器がマイクロ反応器である場合、前記マイクロ反応器は康寧マイクロ反応器ＬＦ、【数1】
又は武漢盛世精細化工ＦｌｏｗａｙＦ１であり、武漢盛世精細化工ＦｌｏｗａｙＦ１であってもよく、
及び／又は、前記縮合反応において、前記塩基がアルカリ金属塩基である場合、前記アルカリ金属塩基は水酸化ナトリウムであり、
及び／又は、前記縮合反応において、前記式ＩＩで表される化合物はクロロ酢酸である、ことを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
【請求項5】
前記縮合反応において、前記塩基は溶液として前記連続流反応器に供給されて前記縮合反応を行い、及び／又は、前記縮合反応において、前記式Ｉで表されるＬ－システインは溶液として前記連続流反応器に供給されて前記縮合反応を行い、
及び／又は、前記縮合反応において、前記式ＩＩで表される化合物は溶液として前記連続流反応器に供給されて前記縮合反応を行う、ことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項6】
前記塩基が溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記溶液の流速は１～８ｍＬ／ｍｉｎであり、及び／又は、前記塩基が溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記塩基のモル濃度は６～９ｍｏｌ／Ｌであり、
及び／又は、前記式Ｉで表されるＬ－システインが溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記溶液の流速は２～１６ｍＬ／ｍｉｎであり、
及び／又は、前記式Ｉで表されるＬ－システインが溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記式Ｉで表されるＬ－システインのモル濃度は１～３ｍｏｌ／Ｌであり、
及び／又は、前記式ＩＩで表される化合物が溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記溶液の流速は２～１６ｍＬ／ｍｉｎであり、
及び／又は、前記式ＩＩで表される化合物が溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記式ＩＩで表される化合物のモル濃度は１．１８７５～１．３１２５ｍｏｌ／Ｌである、ことを特徴とする請求項５に記載の製造方法。
【請求項7】
前記式Ｉで表されるＬ－システインが溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記溶液の流速は１０～１６ｍＬ／ｍｉｎであり、及び／又は、前記式ＩＩで表される化合物が溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記溶液の流速は１０～１６ｍＬ／ｍｉｎである、ことを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
【請求項8】
前記式Ｉで表されるＬ－システイン、前記式ＩＩで表される化合物と前記溶媒を混合して溶液Ｉ－ＩＩを得、前記塩基と前記溶媒を混合して溶液Ｖを得、前記溶液Ｉ－ＩＩと前記溶液Ｖをそれぞれ前記連続流反応器にポンプし、ただし、前記連続流反応器はマイクロ反応器である、ことを特徴とする請求項１～７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項9】
前記製造方法は、前記式Ｉで表されるＬ－システイン、前記式ＩＩで表される化合物と前記溶媒を混合して溶液Ｉ－ＩＩを得、前記塩基と溶媒を混合して溶液Ｖを得、前記溶液Ｉ－ＩＩと前記溶液Ｖをそれぞれ前記連続流反応器にポンプし、反応温度を設定し、前記溶液Ｉ－ＩＩと前記溶液Ｖの流速を制御し、前記溶液Ｉ－ＩＩと前記溶液Ｖの流速比を制御し、反応滞留時間内で前記反応を完成させるステップを含み、ただし、前記連続流反応器はマイクロ反応器であり、前記式Ｉで表されるＬ－システインと式ＩＩで表される化合物とのモル比、前記反応温度、前記溶液Ｉ－ＩＩと前記溶液Ｖ流速、前記流速比と前記滞留時間はいずれも請求項１～８の少なくとも一項に記載のとおりである、ことを特徴とする請求項１～８のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項10】
前記縮合反応の後処理は、希釈し、ｐＨ値を２．５～３．０に調節し、冷却させ、再結晶化させ、濾過し、及び乾燥させるステップを含む、ことを特徴とする請求項１～９のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項11】
前記希釈するステップにおいて、前記希釈に用いられる溶媒は水であり、及び／又は、前記希釈された溶媒と式Ｉで表されるのＬ－システインとの体積質量比は７～１０ｍＬ／ｇであり、及び／又は、前記ｐＨ値を２．５～３．０に調節するステップにおいて、前記ｐＨ値を２．５～３．０に調節する方法は調節剤を用いて調節することであり、前記調節剤は、無機酸であることが好ましく、塩酸であることがさらに好ましく、
及び／又は、前記ｐＨ値を２．５～３．０に調節するステップの前に、希釈後の反応液を５０～７０℃に加熱し、
及び／又は、前記冷却させるステップにおいて、前記冷却の温度は２０～３５℃であり、
及び／又は、前記再結晶化させるステップにおいて、前記再結晶化に用いられる溶媒は水であり、及び／又は、前記再結晶化に用いられる溶媒と前記カルボシステインの粗生成物との体積質量比は６～７ｍＬ／ｇであり、及び／又は、前記再結晶化の温度は５０～５５℃であり、及び／又は、前記再結晶化は、脱色させるステップをさらに含み、前記脱色ステップの後、前記再結晶化の溶液のｐＨ値を２～２．５に調節することが好ましい、ことを特徴とする請求項１０に記載の製造方法。
【請求項12】
シスチンの含有量は０．０１～０．１％であり、クロロ酢酸の含有量は０～０．０４％であり、カルボシステインラクタムの含有量は０～０．０２％であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０３～０．１５％であり、且つ、不純物システインの含有量は０．０３～０．８７％であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率である、ことを特徴とするカルボシステイン組成物。
【請求項13】
シスチンの含有量は０．０３％であり、クロロ酢酸の含有量は０％であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０３％であり、且つ不純物システインの含有量は０．８７％であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、シスチンの含有量は０．０５％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０１％であり、且つ不純物システインの含有量は０．０４％であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０６％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．１２％であり、且つ不純物システインの含有量は０．０１％であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０５％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．１２％であり、且つ不純物システインの含有量は０であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０４％であり、クロロ酢酸の含有量は０．０１％であり、カルボシステインラクタムの含有量は０．０２％であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．１５％であり、且つ不純物システインの含有量は０であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０１％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．１１％であり、且つ不純物システインの含有量は０であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０２％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０９％であり、且つ不純物システインの含有量は０であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０５％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０９％であり、且つ不純物システインの含有量は０であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０５％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０７％であり、且つ不純物システインの含有量は０．０４％であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０４％であり、クロロ酢酸の含有量は０．０４％であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０６％であり、且つ不純物システインの含有量は０．０４％であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０７％であり、クロロ酢酸の含有量は０．０４％であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０８％であり、且つ不純物システインの含有量は０．０３％であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０９％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０．０１％であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０９％であり、且つ不純物システインの含有量は０であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
及び、シスチンの含有量は０．１％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０．０２％であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．１１％であり、且つ不純物システインの含有量は０であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であるのいずれか一項である、ことを特徴とする請求項１２に記載のカルボシステイン組成物である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、カルボシステインの製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
カルボシステイン（Ｃａｒｂｏｃｉｓｔｅｉｎ）は、化学名称がＳ－カルボキシメチル－Ｌ－システインであり、分子式がＣ５Ｈ９ＮＯ４Ｓであり、分子量が１７９．１９であり、構造式が
である。本製品は白色結晶性粉末であり、無臭である。本製品は、お湯に僅かに溶解され、水に極僅かに溶解され、エタノール又はアセトンに溶解されなく、酸又は塩基溶液に容易に溶解される。
【化1】
である。本製品は白色結晶性粉末であり、無臭である。本製品は、お湯に僅かに溶解され、水に極僅かに溶解され、エタノール又はアセトンに溶解されなく、酸又は塩基溶液に容易に溶解される。
【0003】
カルボシステインは粘痰溶解薬であり、気体輸送管の粘液分泌を減少させ、痰の粘度を低下させて咳き出しやすくさせることができ、臨床的に慢性気管支炎、気管支喘息等による痰厚、咳痰の困難、肺換気機能の不全に用いられる。
【0004】
従来のバッチ式セラミック反応釜によるカルボシステインの合成は、現在のカルボシステインを生産する主流の方法であり、当該方法はコストが低く、生産能力が高い利点を有する。しかし、従来の反応釜ではその反応温度、反応時間、反応ｐＨ等の条件を正確に制御することが困難であり、製品の品質（例えば、大量の不純物が発生する）、製品の収率の変動が大きく、一定確率の不合格製品が発生する。従って、カルボシステインの製造方法の開発が望まれ、当該方法で得られた製品の品質が高く、製品の収率の変動が少なく、且つ取り扱いおよび制御が容易になる。
【0005】
ＣＮ１０６５６５５６５Ａにはカルボシステインの製造方法が開示されている。当該製造方法はＬ－システィー塩酸塩を原料として用いて、クロロ酢酸と反応させ、炭酸塩を加えることによって製品における不純物の含有量を減少させる。その反応方程式は下記の図に示される通りである。
当該特許では、シスチン一種の不純物の含有量しか低減させることできず、追加的に酸化防止剤及び炭酸塩を加える必要がある。
【化2】
当該特許では、シスチン一種の不純物の含有量しか低減させることできず、追加的に酸化防止剤及び炭酸塩を加える必要がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明は、従来技術と異なるカルボシステインの製造方法を提供する。本発明の製造方法は、発生する不純物量が少なく、得られたカルボシステインは通常の後処理によってＣＥＰ登録標準に準拠することができる。
【0007】
従来技術ではカルボシステインにおける不純物の含有量を低減させる方法に関する研究は非常に少なく、上記ＣＮ１０６５６５５６５Ａではシスチンの含有量を低減できることが言及されているが、その不純物の含有量を低減させる方法についてはほとんど報告されていない。本出願の発明者は、研究する過程で、微小ユニットを用いた反応が、反応チャネルのサイズを制御することにより、カルボシステインにおける不純物の含有量を好適に制御することができることを見出された。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明は下記の技術的解決策によって上記技術的問題を解決する。
本発明はカルボシステインの製造方法を提供し、当該方法は、連続流反応器において、塩基が存在する条件で、溶媒の、式Ｉで表されるＬ－システインと式ＩＩで表される化合物に対して下記に示される縮合反応を行って、式ＩＩＩで表されるカルボシステインを得るステップを含み、
ただし、前記連続流反応器の反応チャネルのサイズは０．０１～２００ｍｍであり、前記式ＩＩで表される化合物と前記式Ｉで表されるＬ－システインとのモル比は０．９５：１～１．１０：１であり、前記縮合反応の温度は３５～７５℃であり、前記縮合反応の滞留時間は２．０８～１６．６７ｍｉｎであり、
Ｒはハロゲン置換メチル基又はＨ（Ｃ＝Ｏ）－である。
本発明はカルボシステインの製造方法を提供し、当該方法は、連続流反応器において、塩基が存在する条件で、溶媒の、式Ｉで表されるＬ－システインと式ＩＩで表される化合物に対して下記に示される縮合反応を行って、式ＩＩＩで表されるカルボシステインを得るステップを含み、
ただし、前記連続流反応器の反応チャネルのサイズは０．０１～２００ｍｍであり、前記式ＩＩで表される化合物と前記式Ｉで表されるＬ－システインとのモル比は０．９５：１～１．１０：１であり、前記縮合反応の温度は３５～７５℃であり、前記縮合反応の滞留時間は２．０８～１６．６７ｍｉｎであり、
【化3】
Ｒはハロゲン置換メチル基又はＨ（Ｃ＝Ｏ）－である。
【0009】
本発明では、式ＩＩにおいて、Ｒがハロゲン置換メチル基である場合、前記ハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであってもよく、また、Ｃｌであってもよい。
本発明では、式ＩＩにおいて、Ｒがハロゲン置換メチル基である場合、前記置換の個数は１個であってもよい。
本発明では、式ＩＩにおいて、Ｒがハロゲン置換メチル基である場合、前記置換の個数は１個であってもよい。
【0010】
当業者の全てが、Ｈ（Ｃ＝Ｏ）－の電子吸引効果がハロンゲン置換メチル基より強く、塩素の電子吸引効果がＢｒ又はＩより小さいことを分かっているため、Ｈ（Ｃ＝Ｏ）－、ブロモメチル基又はヨードメチル基がクロロメチル基より上記反応を行いやすく、生成物における原料の残留がより少ない。
【0011】
連続流反応器はハイスループットで、生産規模を拡大しやすい反応器である。
本発明では、連続流反応器の反応チャネルのサイズとは、反応チャネルの直径である。
本発明では、前記連続流反応器はマイクロ反応器又は管式反応器であってもよく、また、マイクロ反応器であってもよい。前記マイクロ反応器は当技術分野のこのような液－液均一相反応に適する従来のモデル型番のマイクロ反応器であってもよく、本発明では康寧マイクロ反応器ＬＦ、
又は武漢盛世精細化工ＦｌｏｗａｙＦ１を選択することができ、また、武漢盛世精細化工ＦｌｏｗａｙＦ１であってもよい。
本発明では、連続流反応器の反応チャネルのサイズとは、反応チャネルの直径である。
本発明では、前記連続流反応器はマイクロ反応器又は管式反応器であってもよく、また、マイクロ反応器であってもよい。前記マイクロ反応器は当技術分野のこのような液－液均一相反応に適する従来のモデル型番のマイクロ反応器であってもよく、本発明では康寧マイクロ反応器ＬＦ、
【数1】
又は武漢盛世精細化工ＦｌｏｗａｙＦ１を選択することができ、また、武漢盛世精細化工ＦｌｏｗａｙＦ１であってもよい。
【0012】
マイクロ反応器、即ち、マイクロチャネル反応器は、精密加工技術を利用して製造された特徴サイズが１０～３０００μｍの間であるマイクロ反応器であり、マイクロ反応器には、数百万又は数千万のマイクロチャネルを含むことができ、非常に高い生産量を実現できる。マイクロ反応器装置は、その内部のマイクロ構造により極めて大きな比表面積を有し、撹拌釜の比表面積の数百倍ひいては千倍に達することができる。
【0013】
前記縮合反応の反応条件及び反応パラメータは当技術分野のこのような反応の通常の反応条件及び反応パラメータであってもよく、本発明では下記の反応条件及び反応パラメータが特に好ましい。
【0014】
前記縮合反応に用いられる試薬はＮａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３及びＫ２ＣＯ３のうちの一種又は複数を含まなくてもよく、さらにＮａ２ＳＯ３及び／又はＮａ２Ｓ２Ｏ５のうちの一種又は複数を含まなくでもよい。本発明では、含まない試薬は、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＳＯ３又はＮａ２Ｓ２Ｏ５に限定されなく、本発明の系において、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３又はＫＨＣＯ３と類似の効果を実現できる炭酸塩、及びＮａ２ＳＯ３又はＮａ２Ｓ２Ｏ５と類似の効果を実現できる酸化防止剤はいずれも上記範囲の試薬に属する。
【0015】
前記縮合反応において、前記塩基は、当技術分野のこのような反応の通常に用いる塩基であってもよく、好ましくは、アルカリ金属塩基及び／又はアンモニア溶液であり、より好ましくは、アルカリ金属塩基である。前記アルカリ金属塩基は、水酸化ナトリウムであってもよい。前記アンモニア溶液はアンモニア水であってもよく、例えば、２０％のアンモニア水である。
【0016】
前記縮合反応において、前記溶媒は当技術分野のこのような反応の通常に用いる溶媒であってもよく、また、水であってもよく、例えば、純水である。
【0017】
前記縮合反応において、前記塩基は溶液として前記連続流反応器に供給されて前記縮合反応を行うことが好ましい。
ただし、前記塩基が溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記溶液の流速は１～８ｍＬ／ｍｉｎ（例えば、２ｍＬ／ｍｉｎ、４ｍＬ／ｍｉｎ、５ｍＬ／ｍｉｎ）であってもよい。
ただし、前記塩基が溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記塩基のモル濃度は６～９ｍｏｌ／Ｌであってもよく、例えば、８ｍｏｌ／Ｌである。
ただし、前記塩基が溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記溶液の流速は１～８ｍＬ／ｍｉｎ（例えば、２ｍＬ／ｍｉｎ、４ｍＬ／ｍｉｎ、５ｍＬ／ｍｉｎ）であってもよい。
ただし、前記塩基が溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記塩基のモル濃度は６～９ｍｏｌ／Ｌであってもよく、例えば、８ｍｏｌ／Ｌである。
【0018】
前記縮合反応において、前記式Ｉで表されるＬ－システインとは、本発明の反応系において、式Ｉで表されるＬ－システインに変換できる式Ｉで表されるＬ－システイン前駆体化合物であれば全部適用できし（例えば、その塩、その水和物である）、好ましくはＬ－システインの塩及び／又はＬ－システイン塩酸塩一水物であり、また、Ｌ－システイン塩酸塩一水物であってもよい。
【0019】
前記縮合反応において、前記式Ｉで表されるＬ－システインは溶液として前記連続流反応器に供給されて前記縮合反応を行うことが好ましい。
ただし、前記式Ｉで表されるＬ－システインが溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記溶液の流速は２～１６ｍＬ／ｍｉｎ（例えば、４ｍＬ／ｍｉｎ、８ｍＬ／ｍｉｎ）であってもよく、また、１０～１６ｍＬ／ｍｉｎであってもよい。
ただし、前記式Ｉで表されるＬ－システインが溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記式Ｉで表されるＬ－システインのモル濃度は１～３ｍｏｌ／Ｌであってもよく、例えば、１．２５ｍｏｌ／Ｌである。
ただし、前記式Ｉで表されるＬ－システインが溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記溶液の流速は２～１６ｍＬ／ｍｉｎ（例えば、４ｍＬ／ｍｉｎ、８ｍＬ／ｍｉｎ）であってもよく、また、１０～１６ｍＬ／ｍｉｎであってもよい。
ただし、前記式Ｉで表されるＬ－システインが溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記式Ｉで表されるＬ－システインのモル濃度は１～３ｍｏｌ／Ｌであってもよく、例えば、１．２５ｍｏｌ／Ｌである。
【0020】
前記縮合反応において、前記式ＩＩで表される化合物と前記式Ｉで表されるＬ－システインとのモル比は０．９５：１～１．１０：１であってもよく、好ましくは１．００：１～１．０５：１であり、例えば１．０２：１である。
【0021】
前記縮合反応において、前記式ＩＩで表される化合物はクロロ酢酸又はグリオキシル酸であってもよく、また、クロロ酢酸であってもよい。
前記縮合反応において、前記式ＩＩで表される化合物は溶液として前記連続流反応器に供給されて前記縮合反応を行うことが好ましい。
前記縮合反応において、前記式ＩＩで表される化合物は溶液として前記連続流反応器に供給されて前記縮合反応を行うことが好ましい。
【0022】
前記式ＩＩで表される化合物が溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記溶液の流速は２～１６ｍＬ／ｍｉｎ（例えば、４ｍＬ／ｍｉｎ、８ｍＬ／ｍｉｎ）であってもよく、また、１０～１６ｍＬ／ｍｉｎであってもよい。
前記式ＩＩで表される化合物が溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記式ＩＩで表される化合物のモル濃度は１．１８７５～１．３１２５ｍｏｌ／Ｌであってもよく、例えば、１．２５ｍｏｌ／Ｌ、１．２７５ｍｏｌ／Ｌである。
前記式ＩＩで表される化合物が溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記式ＩＩで表される化合物のモル濃度は１．１８７５～１．３１２５ｍｏｌ／Ｌであってもよく、例えば、１．２５ｍｏｌ／Ｌ、１．２７５ｍｏｌ／Ｌである。
【0023】
前記縮合反応において、前記塩基と前記式Ｉで表されるＬ－システインとのモル比は３：１～４：１であってもよく、例えば、３．２～１である。
【0024】
前記縮合反応の温度は３５±１～６５±１℃であってもよく、好ましくは３５±１～５５±１℃である。
【0025】
前記縮合反応の滞留時間は、当技術分野の通常の用語であり、一般的に反応材料がマイクロチャネル反応器に入ってからマイクロチャネル反応器内に滞留する時間を指す。本発明において、前記滞留時間とは、前記塩基、前記式Ｉで表されるＬ－システイン、式ＩＩで表される化合物、及び前記溶媒が連続流反応器に滞在する時間を指す。前記縮合反応のプロセスのモニタリング方法は、当技術分野の通常のモニタリング方法（例えば、デンプン発色法である）を用いてモニタリングすることができ、一般的には、反応液の色が原料である式Ｉで表されるＬ－システインが完全に転化した時点を反応終点とする。
【0026】
前記縮合反応の滞留時間は２．０８～３．３３ｍｉｎであってもよい。
【0027】
本発明の１つの実施の態様において、前記製造方法は、前記式Ｉで表されるＬ－システイン、前記式ＩＩで表される化合物と前記溶媒を混合して溶液Ｉ－ＩＩを得、前記塩基と前記溶媒を混合して溶液Ｖを得、前記溶液Ｉ－ＩＩと前記溶液Ｖをそれぞれ前記連続流反応器にポンプするステップを含み、ただし、前記連続流反応器はマイクロ反応器である。
【0028】
本発明の１つの実施の態様において、前記製造方法は、前記式Ｉで表されるＬ－システイン、前記式ＩＩで表される化合物と前記溶媒を混合して溶液Ｉ－ＩＩを得、前記塩基と前記溶媒を混合して溶液Ｖを得、前記溶液Ｉ－ＩＩと前記溶液Ｖをそれぞれ前記連続流反応器にポンプし、反応温度を設定し、前記溶液Ｉ－ＩＩ及び前記溶液Ｖの流速を制御し、前記溶液Ｉ－ＩＩ及び前記溶液Ｖの流速比を制御し、反応滞留時間内で反応を完成させるステップを含み、ただし、前記連続流反応器はマイクロ反応器であり、前記式Ｉで表されるＬ－システインと式ＩＩで表される化合物とのモル比、前記反応温度、前記溶液Ｉ－ＩＩ及び前記溶液Ｖの流速、前記溶液Ｉ－ＩＩと前記溶液Ｖの前記流速比及び前記滞留時間はいずれも上記記載のとおりである。
【0029】
本発明において、前記縮合反応は後処理過程をさらに含むことが好ましく、前記後処理過程は当技術分野のこのような反応の通常後処理操作及び条件を採用することができ、本発明の後処理は、希釈、ｐＨ値を２．５～３．０に調節、冷却、再結晶化、濾過、及び乾燥させるステップを含む。
【0030】
前記希釈ステップにおいて、前記希釈の操作及び方法は当技術分野の通常の操作及び方法であってもよい。前記希釈に用いられる溶媒は水であってもよい。前記希釈される溶媒と式Ｉで表されるＬ－システインとの体積質量比は好ましくは７～１０ｍＬ／ｇである。
【0031】
前記ｐＨ値を２．５～３．０に調節するステップにおいて、前記ｐＨ値を２．５～３．０に調節する操作及び方法は当技術分野の通常の操作及び方法であってもよい。前記ｐＨ値を２．５～３．０に調節する方法は、当技術分野の通常の方法を用いて調節してもよく、好ましくは調節剤を用いる。前記調節剤は、当技術分野のこのようなの操作の通常の調節剤であってもよく、無機酸であることが好ましい。前記無機酸は、塩酸であることが好ましい。
【0032】
前記ｐＨ値を２．５～３．０に調節するステップの前に、好ましくは希釈後の反応液を５０～７０℃に加熱し、例えば６０℃である。
【0033】
前記冷却ステップにおいて、前記冷却の温度は２０～３５℃であってもよい。前記冷却ステップの後に濾過及び水で洗浄するステップをさらに含んでもよく、カルボシステイン粗生成物を得る。
【0034】
前記再結晶化ステップにおいて、前記再結晶化の操作及び条件は当技術分野の通常用の操作及び条件であってもよい。前記再結晶化に用いられる溶媒は、当技術分野の通常の再結晶化の溶媒であってもよく、好ましくは水である。前記再結晶化に用いられる溶媒と前記カルボシステインの粗生成物との体積質量比は６～７ｍＬ／ｇであってもよい。前記再結晶化の温度は５０～５５℃であってもよい。前記再結晶化は、脱色ステップをさらに含んでもよい。好ましくは、活性炭で前記溶媒の中で脱色する。好ましくは、前記脱色ステップの後、前記再結晶化の溶液のｐＨ値を２～２．５に調節し、例えば２．３である。前記活性炭の使用量は当技術分野のこのようなの操作の通常の使用量であってもよく、好ましくは１．５ｗｔ％であり、前記使用量は、前記活性炭の質量が前記カルボシステインの粗生成物の質量を占める重量百分率である。
【0035】
ただし、前記濾過の条件及び操作は当技術分野の通常の条件及び操作であってもよく、好ましくは減圧濾過である。
ただし、前記乾燥の条件及び操作は当技術分野の通常の条件及び操作であってもよい。
ただし、前記乾燥の条件及び操作は当技術分野の通常の条件及び操作であってもよい。
【0036】
本発明では、上記製造方法により製造されたカルボシステインをさらに提供する。
【0037】
本発明では、カルボシステイン組成物をさらに提供し、ただし、シスチンの含有量は０．０１～０．１％であり、クロロ酢酸の含有量は０～０．０４％であり、カルボシステインラクタムの含有量は０～０．０２％であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０３～０．１５％であり、且つシステイン不純物の含有量は０．０３～０．８７％であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率である。
【0038】
前記カルボシステイン組成物は、下記のいずれか一項である。
【0039】
シスチンの含有量は０．０３％であり、クロロ酢酸の含有量は０％であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０３％であり、且つシステイン不純物の含有量は０．８７％であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０５％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０１％であり、且つシステイン不純物の含有量は０．０４％であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０６％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．１２％であり、且つシステイン不純物の含有量は０．０１％であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０５％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．１２％であり、且つシステイン不純物の含有量は０であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０４％であり、クロロ酢酸の含有量は０．０１％であり、カルボシステインラクタムの含有量は０．０２％であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．１５％であり、且つシステイン不純物の含有量は０であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０１％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．１１％であり、且つシステイン不純物の含有量は０であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０２％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０９％であり、且つシステイン不純物の含有量は０であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０５％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０９％であり、且つシステイン不純物の含有量は０であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０５％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０７％であり、且つシステイン不純物の含有量は０．０４％であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０４％であり、クロロ酢酸の含有量は０．０４％であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０６％であり、且つシステイン不純物の含有量は０．０４％であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０７％であり、クロロ酢酸の含有量は０．０４％であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０８％であり、且つシステイン不純物の含有量は０．０３％であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０９％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０．０１％であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０９％であり、且つシステイン不純物の含有量は０であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
及び、シスチンの含有量は０．１％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０．０２％であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．１１％であり、且つシステイン不純物の含有量は０であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率である。
シスチンの含有量は０．０５％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０１％であり、且つシステイン不純物の含有量は０．０４％であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０６％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．１２％であり、且つシステイン不純物の含有量は０．０１％であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０５％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．１２％であり、且つシステイン不純物の含有量は０であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０４％であり、クロロ酢酸の含有量は０．０１％であり、カルボシステインラクタムの含有量は０．０２％であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．１５％であり、且つシステイン不純物の含有量は０であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０１％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．１１％であり、且つシステイン不純物の含有量は０であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０２％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０９％であり、且つシステイン不純物の含有量は０であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０５％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０９％であり、且つシステイン不純物の含有量は０であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０５％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０７％であり、且つシステイン不純物の含有量は０．０４％であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０４％であり、クロロ酢酸の含有量は０．０４％であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０６％であり、且つシステイン不純物の含有量は０．０４％であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０７％であり、クロロ酢酸の含有量は０．０４％であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０８％であり、且つシステイン不純物の含有量は０．０３％であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０９％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０．０１％であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０９％であり、且つシステイン不純物の含有量は０であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
及び、シスチンの含有量は０．１％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０．０２％であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．１１％であり、且つシステイン不純物の含有量は０であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率である。
【0040】
本発明において、「室温」とは、１０～３０℃を指す。
【0041】
当技術分野の常識に反しないことに基づいて、上記好ましい条件を任意に組み合わせて、本発明の各好ましい実施例を得ることができる。
【0042】
本発明で使用される試薬及び原材料はすべて市販されているものである。
【0043】
本発明の積極的な進歩効果は、下記の通りである。本発明が連続流反応器を用いてカルボシステインを製造する時、反応液における関連不純物（シスチン、カルボシステインラクタム、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステイン、酢酸、システイン）の含有量をいずれも低レベルに制御することができ、それにより通常の後処理を介してＣＥＰ登録標準に準拠する製品を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【0044】
下記では、実施例により本発明をさらに説明するが、本発明を前記実施例の範囲に限定するものではない。下記の実施例において具体的な条件を明記しない実験方法は、慣用の方法と条件、又は製品明細書に従って実験方法を選択する。
【0045】
下記の実施例で用いた連続流反応器は、マイクロ反応器（武漢盛世精細化学品有限公司製Ｆｌｏｗａｙ Ｆ１マイクロ反応器）である。当該マイクロ反応器は５つの３．３高ホウ珪酸ガラス板材を用い、ガラスは四と三チャンバ構造であり、中間は反応チャンバであり、両側は熱交換チャンバである。各反応板はいずれも２つの供給口と１つの排出口を有し、単一の反応板の体積は１０ｍＬであり、断面は１．５ｍｍ＊１．５ｍｍであり、チャネルの深さは約１．２～１．５ｍｍであり、本発明のマイクロ反応装置は５つの逆直列を有し、体積は５０ｍＬである。この反応器の反応チャンネルのサイズは１５０μｍである。
【0046】
下記の実施例はマイクロ反応器によって連続反応を行い、装置を起動した後に連続的に排出し、排出口は料液を収集し、流速を調整することによって反応滞留時間を変更することができ、冷凍加熱温度制御システムは反応温度を変更し、その間に一定量の料液を収集してＨＰＬＣ検出を行い、且つ料液を結晶化し、再結晶化して製品を得た。
【0047】
下記の実施例では、武漢盛世精細化学品有限公司製Ｆｌｏｗａｙ Ｆ１マイクロ反応器を用いているが、これは一例のみ、他のメーカー製の同型のマイクロ反応器、あるいは類似のマイクロ反応器も本発明に適用可能である。
【0048】
＜実施例１＞
クロロ酢酸（ＩＩ）とＬ－システイン塩酸塩一水物（Ｉ）とをそれぞれ０．９５：１のモル比となるように、混合原料液Ｉ－ＩＩに調製し、原料液Ｖとして８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを調製し、ただし、Ｌ－システイン塩酸塩一水物の濃度は１．２５ｍｏｌ／Ｌであり、クロロ酢酸の濃度は１．１８７５ｍｏｌ／Ｌであった。原料液供給濃度比はＩ：ＩＩ：Ｖ＝１：０．９５：３．２であった。原料液Ｉ－ＩＩの流速は４ｍＬ／ｍｉｎであり、原料液Ｖの流速は２ｍＬ／ｍｉｎであり、反応滞留時間は８．３３ｍｉｎであり、反応温度を５５±１℃程度に制御し、反応終了後にサンプリングして終点を測定した。反応終了後にサンプリングしてＨＰＬＣ関連物質検出を行い、検出結果は表１に示される通りであった。
クロロ酢酸（ＩＩ）とＬ－システイン塩酸塩一水物（Ｉ）とをそれぞれ０．９５：１のモル比となるように、混合原料液Ｉ－ＩＩに調製し、原料液Ｖとして８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを調製し、ただし、Ｌ－システイン塩酸塩一水物の濃度は１．２５ｍｏｌ／Ｌであり、クロロ酢酸の濃度は１．１８７５ｍｏｌ／Ｌであった。原料液供給濃度比はＩ：ＩＩ：Ｖ＝１：０．９５：３．２であった。原料液Ｉ－ＩＩの流速は４ｍＬ／ｍｉｎであり、原料液Ｖの流速は２ｍＬ／ｍｉｎであり、反応滞留時間は８．３３ｍｉｎであり、反応温度を５５±１℃程度に制御し、反応終了後にサンプリングして終点を測定した。反応終了後にサンプリングしてＨＰＬＣ関連物質検出を行い、検出結果は表１に示される通りであった。
【0049】
終点検出：反応液２ｍＬを取り、２ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ５ｍＬを添加し、０．５％澱粉溶液２～３滴を添加し、Ｉ２溶液１～３滴を滴下して均一に撹拌し、反応液が青色を呈すると反応終点となり、反応液が無色になるとＬ－システイン塩酸塩がまだ完全に反応していないことを表す。
【0050】
反応液４００ｍＬ（対応する原料におけるＬ－システイン塩酸塩一水物の質量は５８．５４ｇである）を収集し、反応液を４１０～５８０ｍＬとなるように水を添加し、６０℃に水溶加熱した後に、ｐＨが２．５～３．０となるように工業塩酸を添加し、その後、循環水で２０～３５℃に降温した後に濾過して水洗し、カルボシステイン粗生成物５５ｇを得た。
【0051】
得られた粗生成物には６～７倍体積の精製水を添加し、約５０～５５℃になるように加熱し、工業塩酸を完全に溶解するまでに滴下し、１．５％活性炭（Ｌ－システイン塩酸塩で計算）を添加して脱色濾過し、濾液に水を添加して粗生成物の重量の７～１０倍に定容し、５０～５５℃に加熱し、８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを滴下してｐＨを２．３０程度となるように調節し、２０～３０℃に冷却して吸引濾過し、乾燥してカルボシステイン精生成物５２．７ｇを得、収率は９０．１％である。
【0052】
得られた精生成物はそれぞれＨＰＬＣ関連物質検出及び塩素イオン、比旋光度、乾燥重力損失、強熱残分、含有量検出を行い、検出結果は表２、表３に示される通りである。
【0053】
＜実施例２＞
クロロ酢酸（ＩＩ）とＬ－システイン塩酸塩一水物（Ｉ）とをそれぞれ１：１のモル比となるように、混合原料液Ｉ－ＩＩに調製し、原料液Ｖとして８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを調製し、ただし、Ｌ－システイン塩酸塩一水物の濃度は１．２５ｍｏｌ／Ｌであり、クロロ酢酸の濃度は１．２５ｍｏｌ／Ｌであった。原料液供給濃度比はＩ：ＩＩ：Ｖ＝１：１：３．２であった。原料液Ｉ－ＩＩの流速は４ｍＬ／ｍｉｎであり、原料液Ｖの流速は２ｍＬ／ｍｉｎであり、反応滞留時間は８．３３ｍｉｎであり、反応温度を５５±１℃程度に制御し、反応終了後にサンプリングして終点を測定した。反応終了後にサンプリングしてＨＰＬＣ関連物質検出を行い、検出結果は表１に示される通りであった。
クロロ酢酸（ＩＩ）とＬ－システイン塩酸塩一水物（Ｉ）とをそれぞれ１：１のモル比となるように、混合原料液Ｉ－ＩＩに調製し、原料液Ｖとして８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを調製し、ただし、Ｌ－システイン塩酸塩一水物の濃度は１．２５ｍｏｌ／Ｌであり、クロロ酢酸の濃度は１．２５ｍｏｌ／Ｌであった。原料液供給濃度比はＩ：ＩＩ：Ｖ＝１：１：３．２であった。原料液Ｉ－ＩＩの流速は４ｍＬ／ｍｉｎであり、原料液Ｖの流速は２ｍＬ／ｍｉｎであり、反応滞留時間は８．３３ｍｉｎであり、反応温度を５５±１℃程度に制御し、反応終了後にサンプリングして終点を測定した。反応終了後にサンプリングしてＨＰＬＣ関連物質検出を行い、検出結果は表１に示される通りであった。
【0054】
終点検出：反応液２ｍＬを取り、２ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ５ｍＬを添加し、０．５％澱粉溶液２～３滴を添加し、Ｉ２溶液１～３滴を滴下して均一に撹拌し、反応液が青色を呈すると反応終点となり、反応液が無色になるとＬ－システイン塩酸塩がまだ完全に反応していないことを表す。
【0055】
反応液４００ｍＬ（対応する原料におけるＬ－システイン塩酸塩一水物の質量は５８．５４ｇである）を収集し、反応液を４１０～５８０ｍＬとなるように水を添加し、６０℃に水溶加熱した後に、ｐＨが２．５～３．０となるように工業塩酸を添加し、その後、循環水で２０～３５℃に降温した後に濾過して水洗し、カルボシステイン粗生成物５５．０７ｇを得た。
【0056】
得られた粗生成物には６～７倍体積の精製水を添加し、約５０～５５℃となるように加熱し、工業塩酸を完全に溶解するまでに滴下し、１．５％活性炭（Ｌ－システイン塩酸塩で計算）を添加して脱色濾過し、濾液に水を添加して粗生成物の重量の７～１０倍に定容し、５０～５５℃に加熱し、８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを滴下してｐＨを約２．３０になるように調節し、２０～３０℃に冷却して吸引濾過し、乾燥してカルボシステイン精生成物５２．８６ｇを得、収率は９０．３％であった。
【0057】
得られた精生成物はそれぞれＨＰＬＣ関連物質検出及び塩素イオン、比旋光度、乾燥重力損失、強熱残分、含有量検出を行い、検出結果は表２、表３に示される通りであった。
【0058】
＜実施例３＞
クロロ酢酸（ＩＩ）とＬ－システイン塩酸塩一水物（Ｉ）とをそれぞれ１．０２：１のモル比となるように、混合原料液Ｉ－ＩＩに調製し、原料液Ｖとして８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを調製し、ただし、Ｌ－システイン塩酸塩一水物の濃度は１．２５ｍｏｌ／Ｌであり、クロロ酢酸の濃度は１．２７５ｍｏｌ／Ｌであった。原料液供給濃度比はＩ：ＩＩ：Ｖ＝１：１．０２：３．２であった。原料液Ｉ－ＩＩの流速は４ｍＬ／ｍｉｎであり、原料液Ｖの流速は２ｍＬ／ｍｉｎであり、反応滞留時間は８．３３ｍｉｎであり、反応温度を約５５±１℃に制御し、反応終了後にサンプリングして終点を測定した。反応終了後にサンプリングしてＨＰＬＣ関連物質検出を行い、検出結果は表１に示される通りであった。
クロロ酢酸（ＩＩ）とＬ－システイン塩酸塩一水物（Ｉ）とをそれぞれ１．０２：１のモル比となるように、混合原料液Ｉ－ＩＩに調製し、原料液Ｖとして８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを調製し、ただし、Ｌ－システイン塩酸塩一水物の濃度は１．２５ｍｏｌ／Ｌであり、クロロ酢酸の濃度は１．２７５ｍｏｌ／Ｌであった。原料液供給濃度比はＩ：ＩＩ：Ｖ＝１：１．０２：３．２であった。原料液Ｉ－ＩＩの流速は４ｍＬ／ｍｉｎであり、原料液Ｖの流速は２ｍＬ／ｍｉｎであり、反応滞留時間は８．３３ｍｉｎであり、反応温度を約５５±１℃に制御し、反応終了後にサンプリングして終点を測定した。反応終了後にサンプリングしてＨＰＬＣ関連物質検出を行い、検出結果は表１に示される通りであった。
【0059】
終点検出：反応液２ｍＬを取り、２ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ５ｍＬを添加し、０．５％澱粉溶液２～３滴を添加し、Ｉ２溶液１～３滴を滴下して均一に撹拌し、反応液が青色を呈すると反応終点となり、反応液が無色になるとＬ－システイン塩酸塩がまだ完全に反応していないことを表す。
【0060】
反応液４００ｍＬ（対応する原料におけるＬ－システイン塩酸塩一水物の質量は５８．５４ｇである）を収集し、反応液を４１０～５８０ｍＬとなるように水を添加し、６０℃に水溶加熱した後に、ｐＨが２．５～３．０となるように工業塩酸を添加し、その後、循環水で２０～３５℃に降温した後に濾過して水洗し、カルボシステイン粗生成物５７．３８ｇを得た。
【0061】
得られた粗生成物には６～７倍体積の精製水を添加し、約５０～５５℃になるように加熱し、工業塩酸を完全に溶解するまでに滴下し、１．５％活性炭（Ｌ－システイン塩酸塩で計算）を添加して脱色濾過し、濾液に水を添加して粗生成物の重量の７～１０倍に定容し、５０～５５℃に加熱し、８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを滴下してｐＨを２．３０程度となるように調節し、２０～３０℃に冷却して吸引濾過し、乾燥してカルボシステイン精生成物５５．０９ｇを得、収率は９４．１％であった。
【0062】
得られた精生成物はそれぞれＨＰＬＣ関連物質検出及び塩素イオン、比旋光度、乾燥重力損失、強熱残分、含有量検出を行い、検出結果は表２、表３に示される通りであった。
【0063】
＜実施例４＞
クロロ酢酸（ＩＩ）とＬ－システイン塩酸塩一水物（Ｉ）とをそれぞれ１．０５：１のモル比となるように、混合原料液Ｉ－ＩＩに調製し、原料液Ｖとして８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを調製し、ただし、Ｌ－システイン塩酸塩一水物の濃度は１．２５ｍｏｌ／Ｌであり、クロロ酢酸の濃度は１．３１２５ｍｏｌ／Ｌであった。原料液供給濃度比はＩ：ＩＩ：Ｖ＝１：１．０５：３．２であった。原料液Ｉ－ＩＩの流速は４ｍＬ／ｍｉｎであり、原料液Ｖの流速は２ｍＬ／ｍｉｎであり、反応滞留時間は８．３３ｍｉｎであり、反応温度を約５５±１℃に制御し、反応終了後にサンプリングして終点を測定した。反応終了後にサンプリングしてＨＰＬＣ関連物質検出を行い、検出結果は表１に示される通りであった。
クロロ酢酸（ＩＩ）とＬ－システイン塩酸塩一水物（Ｉ）とをそれぞれ１．０５：１のモル比となるように、混合原料液Ｉ－ＩＩに調製し、原料液Ｖとして８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを調製し、ただし、Ｌ－システイン塩酸塩一水物の濃度は１．２５ｍｏｌ／Ｌであり、クロロ酢酸の濃度は１．３１２５ｍｏｌ／Ｌであった。原料液供給濃度比はＩ：ＩＩ：Ｖ＝１：１．０５：３．２であった。原料液Ｉ－ＩＩの流速は４ｍＬ／ｍｉｎであり、原料液Ｖの流速は２ｍＬ／ｍｉｎであり、反応滞留時間は８．３３ｍｉｎであり、反応温度を約５５±１℃に制御し、反応終了後にサンプリングして終点を測定した。反応終了後にサンプリングしてＨＰＬＣ関連物質検出を行い、検出結果は表１に示される通りであった。
【0064】
終点検出：反応液２ｍＬを取り、２ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ５ｍＬを添加し、０．５％澱粉溶液２～３滴を添加し、Ｉ２溶液１～３滴を滴下して均一に撹拌し、反応液が青色を呈すると反応終点となり、反応液が無色になるとＬ－システイン塩酸塩がまだ完全に反応していないことを表す。
【0065】
反応液４００ｍＬ（対応する原料におけるＬ－システイン塩酸塩一水物の質量は５８．５４ｇである）を収集し、反応液を４１０～５８０ｍＬとなるように水を添加し、６０℃に水溶加熱した後に、ｐＨが２．５～３．０となるように工業塩酸を添加し、その後、循環水で２０～３５℃に降温した後に濾過して水洗し、カルボシステイン粗生成物５７．５ｇを得た。
【0066】
得られた粗生成物には６～７倍体積の精製水を添加し、約５０～５５℃になるように加熱し、工業塩酸を完全に溶解するまでに滴下し、１．５％活性炭（Ｌ－システイン塩酸塩で計算）を添加して脱色濾過し、濾液に水を添加して粗生成物の重量の７～１０倍に定容し、５０～５５℃に加熱し、８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを滴下してｐＨを約２．３０となるように調節し、２０～３０℃に冷却して吸引濾過し、乾燥してカルボシステイン精生成物５５．２１ｇを得、収率は９４．３％であった。
【0067】
得られた精生成物はそれぞれＨＰＬＣ関連物質検出及び塩素イオン、比旋光度、乾燥重力損失、強熱残分、含有量検出を行い、検出結果は表２、表３に示される通りであった。
【0068】
＜実施例５＞
クロロ酢酸（ＩＩ）とＬ－システイン塩酸塩一水物（Ｉ）とをそれぞれ１．１０：１のモル比となるように、混合原料液Ｉ－ＩＩに調製し、原料液Ｖとして８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを調製し、ただし、Ｌ－システイン塩酸塩一水物の濃度は１．２５ｍｏｌ／Ｌであり、クロロ酢酸の濃度は１．３７５ｍｏｌ／Ｌであった。原料液供給濃度比はＩ：ＩＩ：Ｖ＝１：１．１０：３．２であった。原料液Ｉ－ＩＩの流速は４ｍＬ／ｍｉｎであり、原料液Ｖの流速は２ｍＬ／ｍｉｎであり、反応滞留時間は８．３３ｍｉｎであり、反応温度を約５５±１℃に制御し、反応終了後にサンプリングして終点を測定した。反応終了後にサンプリングしてＨＰＬＣ関連物質検出を行い、検出結果は表１に示される通りであった。
クロロ酢酸（ＩＩ）とＬ－システイン塩酸塩一水物（Ｉ）とをそれぞれ１．１０：１のモル比となるように、混合原料液Ｉ－ＩＩに調製し、原料液Ｖとして８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを調製し、ただし、Ｌ－システイン塩酸塩一水物の濃度は１．２５ｍｏｌ／Ｌであり、クロロ酢酸の濃度は１．３７５ｍｏｌ／Ｌであった。原料液供給濃度比はＩ：ＩＩ：Ｖ＝１：１．１０：３．２であった。原料液Ｉ－ＩＩの流速は４ｍＬ／ｍｉｎであり、原料液Ｖの流速は２ｍＬ／ｍｉｎであり、反応滞留時間は８．３３ｍｉｎであり、反応温度を約５５±１℃に制御し、反応終了後にサンプリングして終点を測定した。反応終了後にサンプリングしてＨＰＬＣ関連物質検出を行い、検出結果は表１に示される通りであった。
【0069】
終点検出：反応液２ｍＬを取り、２ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ５ｍＬを添加し、０．５％澱粉溶液２～３滴を添加し、Ｉ２溶液１～３滴を滴下して均一に撹拌し、反応液が青色を呈すると反応終点となり、反応液が無色になるとＬ－システイン塩酸塩がまだ完全に反応していないことを表す。
【0070】
反応液４００ｍＬ（対応する原料におけるＬ－システイン塩酸塩一水物の質量は５８．５４ｇである）を収集し、反応液を４１０～５８０ｍＬとなるように水を添加し、６０℃に水溶加熱した後に、ｐＨが２．５～３．０となるように工業塩酸を添加し、その後、循環水で２０～３５℃に降温した後に濾過して水洗し、カルボシステイン粗生成物５７．０８ｇを得た。
【0071】
得られた粗生成物には６～７倍体積の精製水を添加し、約５０～５５℃になるように加熱し、工業塩酸を完全に溶解するまでに滴下し、１．５％活性炭（Ｌ－システイン塩酸塩で計算）を添加して脱色濾過し、濾液に水を添加して粗生成物の重量の７～１０倍に定容し、５０～５５℃に加熱し、８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを滴下してｐＨを約２．３０になるように調節し、２０～３０℃に冷却して吸引濾過し、乾燥してカルボシステイン精生成物５４．８ｇを得、収率は９３．６％であった。
【0072】
得られた精生成物はそれぞれＨＰＬＣ関連物質検出及び塩素イオン、比旋光度、乾燥重力損失、強熱残分、含有量検出を行い、検出結果は表２、表３に示される通りであった。
【0073】
＜実施例６＞
クロロ酢酸（ＩＩ）とＬ－システイン塩酸塩一水物（Ｉ）とをそれぞれ１．０５：１のモル比となるように、混合原料液Ｉ－ＩＩに調製し、原料液Ｖとして８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを調製し、ただし、Ｌ－システイン塩酸塩一水物の濃度は１．２５ｍｏｌ／Ｌであり、クロロ酢酸の濃度は１．３１２５ｍｏｌ／Ｌであった。原料液供給濃度比はＩ：ＩＩ：Ｖ＝１：１．０５：３．２であった。原料液Ｉ－ＩＩの流速は２ｍＬ／ｍｉｎであり、原料液Ｖの流速は１ｍＬ／ｍｉｎであり、反応滞留時間は１６．６７ｍｉｎであり、反応温度を約５５±１℃に制御し、反応終了後にサンプリングして終点を測定した。反応終了後にサンプリングしてＨＰＬＣ関連物質検出を行い、検出結果は表１に示される通りであった。
クロロ酢酸（ＩＩ）とＬ－システイン塩酸塩一水物（Ｉ）とをそれぞれ１．０５：１のモル比となるように、混合原料液Ｉ－ＩＩに調製し、原料液Ｖとして８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを調製し、ただし、Ｌ－システイン塩酸塩一水物の濃度は１．２５ｍｏｌ／Ｌであり、クロロ酢酸の濃度は１．３１２５ｍｏｌ／Ｌであった。原料液供給濃度比はＩ：ＩＩ：Ｖ＝１：１．０５：３．２であった。原料液Ｉ－ＩＩの流速は２ｍＬ／ｍｉｎであり、原料液Ｖの流速は１ｍＬ／ｍｉｎであり、反応滞留時間は１６．６７ｍｉｎであり、反応温度を約５５±１℃に制御し、反応終了後にサンプリングして終点を測定した。反応終了後にサンプリングしてＨＰＬＣ関連物質検出を行い、検出結果は表１に示される通りであった。
【0074】
終点検出：反応液２ｍＬを取り、２ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ５ｍＬを添加し、０．５％澱粉溶液２～３滴を添加し、Ｉ２溶液１～３滴を滴下して均一に撹拌し、反応液が青色を呈すると反応終点となり、反応液が無色になるとＬ－システイン塩酸塩がまだ完全に反応していないことを表す。
【0075】
反応液４００ｍＬ（対応する原料におけるＬ－システイン塩酸塩一水物の質量は５８．５４ｇである）を収集し、反応液を４１０～５８０ｍＬとなるように水を添加し、６０℃に水溶加熱した後に、ｐＨが２．５～３．０となるように工業塩酸を添加し、その後、循環水で２０～３５℃に降温した後に濾過して水洗し、カルボシステイン粗生成物５７．１ｇを得た。
【0076】
得られた粗生成物には６～７倍体積の精製水を添加し、約５０～５５℃になるように加熱し、工業塩酸を完全に溶解するまでに滴下し、１．５％活性炭（Ｌ－システイン塩酸塩で計算）を添加して脱色濾過し、濾液に水を添加して粗生成物の重量の７～１０倍に定容し、５０～５５℃に加熱し、８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを滴下してｐＨを２．３０程度となるように調節し、２０～３０℃に冷却して吸引濾過し、乾燥してカルボシステイン精生成物５４．９ｇを得、収率は９３．７％であった。
【0077】
得られた精生成物はそれぞれＨＰＬＣ関連物質検出及び塩素イオン、比旋光度、乾燥重力損失、強熱残分、含有量検出を行い、検出結果は表２、表３に示される通りであった。
【0078】
＜実施例７＞
クロロ酢酸（ＩＩ）とＬ－システイン塩酸塩一水物（Ｉ）とをそれぞれ１．０５：１のモル比となるように、混合原料液Ｉ－ＩＩに調製し、原料液Ｖとして８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを調製し、ただし、Ｌ－システイン塩酸塩一水物の濃度は１．２５ｍｏｌ／Ｌであり、クロロ酢酸の濃度は１．３１２５ｍｏｌ／Ｌであった。原料液供給濃度比はＩ：ＩＩ：Ｖ＝１：１．０５：３．２であった。原料液Ｉ－ＩＩの流速は１０ｍＬ／ｍｉｎであり、原料液Ｖの流速は５ｍＬ／ｍｉｎであり、反応滞留時間は３．３３ｍｉｎであり、反応温度を約５５±１℃に制御し、反応終了後にサンプリングして終点を測定した。反応終了後にサンプリングしてＨＰＬＣ関連物質検出を行い、検出結果は表１に示される通りであった。
クロロ酢酸（ＩＩ）とＬ－システイン塩酸塩一水物（Ｉ）とをそれぞれ１．０５：１のモル比となるように、混合原料液Ｉ－ＩＩに調製し、原料液Ｖとして８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを調製し、ただし、Ｌ－システイン塩酸塩一水物の濃度は１．２５ｍｏｌ／Ｌであり、クロロ酢酸の濃度は１．３１２５ｍｏｌ／Ｌであった。原料液供給濃度比はＩ：ＩＩ：Ｖ＝１：１．０５：３．２であった。原料液Ｉ－ＩＩの流速は１０ｍＬ／ｍｉｎであり、原料液Ｖの流速は５ｍＬ／ｍｉｎであり、反応滞留時間は３．３３ｍｉｎであり、反応温度を約５５±１℃に制御し、反応終了後にサンプリングして終点を測定した。反応終了後にサンプリングしてＨＰＬＣ関連物質検出を行い、検出結果は表１に示される通りであった。
【0079】
終点検出：反応液２ｍＬを取り、２ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ５ｍＬを添加し、０．５％澱粉溶液２～３滴を添加し、Ｉ２溶液１～３滴を滴下して均一に撹拌し、反応液が青色を呈すると反応終点となり、反応液が無色になるとＬ－システイン塩酸塩がまだ完全に反応していないことを表す。
【0080】
反応液４００ｍＬ（対応する原料におけるＬ－システイン塩酸塩一水物の質量は５８．５４ｇである）を収集し、反応液を４１０～５８０ｍＬとなるように水を添加し、６０℃に水溶加熱した後に、ｐＨが２．５～３．０となるように工業塩酸を添加し、その後、循環水で２０～３５℃に降温した後に濾過して水洗し、カルボシステイン粗生成物５７．６ｇを得た。
【0081】
得られた粗生成物には６～７倍体積の精製水を添加し、約５０～５５℃になるように加熱し、工業塩酸を完全に溶解するまでに滴下し、１．５％活性炭（Ｌ－システイン塩酸塩で計算）を添加して脱色濾過し、濾液に水を添加して粗生成物の重量の７～１０倍に定容し、５０～５５℃に加熱し、８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを滴下してｐＨを約２．３０になるように調節し、２０～３０℃に冷却して吸引濾過し、乾燥してカルボシステイン精生成物５５．３ｇを得、収率は９４．４％であった。
【0082】
得られた精生成物はそれぞれＨＰＬＣ関連物質検出及び塩素イオン、比旋光度、乾燥重力損失、強熱残分、含有量検出を行い、検出結果は表２、表３に示される通りであった。
【0083】
＜実施例８＞
クロロ酢酸（ＩＩ）とＬ－システイン塩酸塩一水物（Ｉ）とをそれぞれ１．０５：１のモル比となるように、混合原料液Ｉ－ＩＩに調製し、原料液Ｖとして８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを調製し、ただし、Ｌ－システイン塩酸塩一水物の濃度は１．２５ｍｏｌ／Ｌであり、クロロ酢酸の濃度は１．３１２５ｍｏｌ／Ｌであった。原料液供給濃度比はＩ：ＩＩ：Ｖ＝１：１．０５：３．２であった。原料液Ｉ－ＩＩの流速は１６ｍＬ／ｍｉｎであり、原料液Ｖの流速は８ｍＬ／ｍｉｎであり、反応滞留時間は２．０８ｍｉｎであり、反応温度を約５５±１℃に制御し、反応終了後にサンプリングして終点を測定した。反応終了後にサンプリングしてＨＰＬＣ関連物質検出を行い、検出結果は表１に示される通りであった。
クロロ酢酸（ＩＩ）とＬ－システイン塩酸塩一水物（Ｉ）とをそれぞれ１．０５：１のモル比となるように、混合原料液Ｉ－ＩＩに調製し、原料液Ｖとして８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを調製し、ただし、Ｌ－システイン塩酸塩一水物の濃度は１．２５ｍｏｌ／Ｌであり、クロロ酢酸の濃度は１．３１２５ｍｏｌ／Ｌであった。原料液供給濃度比はＩ：ＩＩ：Ｖ＝１：１．０５：３．２であった。原料液Ｉ－ＩＩの流速は１６ｍＬ／ｍｉｎであり、原料液Ｖの流速は８ｍＬ／ｍｉｎであり、反応滞留時間は２．０８ｍｉｎであり、反応温度を約５５±１℃に制御し、反応終了後にサンプリングして終点を測定した。反応終了後にサンプリングしてＨＰＬＣ関連物質検出を行い、検出結果は表１に示される通りであった。
【0084】
終点検出：反応液２ｍＬを取り、２ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ５ｍＬを添加し、０．５％澱粉溶液２～３滴を添加し、Ｉ２溶液１～３滴を滴下して均一に撹拌し、反応液が青色を呈すると反応終点となり、反応液が無色になるとＬ－システイン塩酸塩がまだ完全に反応していないことを表す。
【0085】
反応液４００ｍＬ（対応する原料におけるＬ－システイン塩酸塩一水物の質量は５８．５４ｇである）を収集し、反応液を４１０～５８０ｍＬとなるように水を添加し、６０℃に水溶加熱した後に、ｐＨが２．５～３．０となるように工業塩酸を添加し、その後、循環水で２０～３５℃に降温した後に濾過して水洗し、カルボシステイン粗生成物５６．２ｇを得た。
【0086】
得られた粗生成物には６～７倍体積の精製水を添加し、約５０～５５℃となるように加熱し、工業塩酸を完全に溶解するまでに滴下し、１．５％活性炭（Ｌ－システイン塩酸塩で計算）を添加して脱色濾過し、濾液に水を添加して粗生成物の重量の７～１０倍に定容し、５０～５５℃に加熱し、８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを滴下してｐＨを約２．３０となるように調節し、２０～３０℃に冷却して吸引濾過し、乾燥してカルボシステイン精生成物５３．９ｇを得、収率は９２．１％であった。
【0087】
得られた精生成物はそれぞれＨＰＬＣ関連物質検出及び塩素イオン、比旋光度、乾燥重力損失、強熱残分、含有量検出を行い、検出結果を表２、表３に示される通りであった。
【0088】
＜実施例９＞
クロロ酢酸（ＩＩ）とＬ－システイン塩酸塩一水物（Ｉ）とをそれぞれ１．０５：１のモル比となるように、混合原料液Ｉ－ＩＩに調製し、原料液Ｖとして８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを調製し、ただし、Ｌ－システイン塩酸塩一水物の濃度は１．２５ｍｏｌ／Ｌであり、クロロ酢酸の濃度は１．２７５ｍｏｌ／Ｌであった。原料液供給濃度比はＩ：ＩＩ：Ｖ＝１：１．０５：３．２であった。原料液Ｉ－ＩＩの流速は８ｍＬ／ｍｉｎであり、原料液Ｖの流速は４ｍＬ／ｍｉｎであり、反応滞留時間は４．１７ｍｉｎであり、反応温度を約３５±１℃に制御し、反応終了後にサンプリングして終点を測定した。反応終了後にサンプリングしてＨＰＬＣ関連物質検出を行い、検出結果は表１に示される通りであった。
クロロ酢酸（ＩＩ）とＬ－システイン塩酸塩一水物（Ｉ）とをそれぞれ１．０５：１のモル比となるように、混合原料液Ｉ－ＩＩに調製し、原料液Ｖとして８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを調製し、ただし、Ｌ－システイン塩酸塩一水物の濃度は１．２５ｍｏｌ／Ｌであり、クロロ酢酸の濃度は１．２７５ｍｏｌ／Ｌであった。原料液供給濃度比はＩ：ＩＩ：Ｖ＝１：１．０５：３．２であった。原料液Ｉ－ＩＩの流速は８ｍＬ／ｍｉｎであり、原料液Ｖの流速は４ｍＬ／ｍｉｎであり、反応滞留時間は４．１７ｍｉｎであり、反応温度を約３５±１℃に制御し、反応終了後にサンプリングして終点を測定した。反応終了後にサンプリングしてＨＰＬＣ関連物質検出を行い、検出結果は表１に示される通りであった。
【0089】
終点検出：反応液２ｍＬを取り、２ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ５ｍＬを添加し、０．５％澱粉溶液２～３滴を添加し、Ｉ２溶液１～３滴を滴下して均一に撹拌し、反応液が青色を呈すると反応終点となり、反応液が無色になるとＬ－システイン塩酸塩がまだ完全に反応していないことを表す。
【0090】
反応液４００ｍＬ（対応する原料におけるＬ－システイン塩酸塩一水物の質量は５８．５４ｇである）を収集し、反応液を４１０～５８０ｍＬとなるように水を添加し、６０℃に水溶加熱した後に、ｐＨが２．５～３．０となるように工業塩酸を添加し、その後、循環水で２０～３５℃に降温した後に濾過して水洗し、カルボシステイン粗生成物５４．９ｇを得た。
【0091】
得られた粗生成物には６～７倍体積の精製水を添加し、約５０～５５℃になるように加熱し、工業塩酸を完全に溶解したまでに滴下し、１．５％活性炭（Ｌ－システイン塩酸塩で計算）を添加して脱色濾過し、濾液に水を添加して粗生成物の重量の７～１０倍に定容し、５０～５５℃に加熱し、８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを滴下してｐＨを約２．３０になるように調節し、２０～３０℃に冷却して吸引濾過し、乾燥してカルボシステイン精生成物５２．７ｇを得、収率は９０．１％であった。
【0092】
得られた精生成物はそれぞれＨＰＬＣ関連物質検出及び塩素イオン、比旋光度、乾燥重力損失、強熱残分、含有量検出を行い、検出結果を表２、表３に示される通りであった。
【0093】
＜実施例１０＞
クロロ酢酸（ＩＩ）とＬ－システイン塩酸塩一水物（Ｉ）とをそれぞれ１．０５：１のモル比となるように、混合原料液Ｉ－ＩＩに調製し、原料液Ｖとして８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを調製し、ただし、Ｌ－システイン塩酸塩一水物の濃度は１．２５ｍｏｌ／Ｌであり、クロロ酢酸の濃度は１．２７５ｍｏｌ／Ｌであった。原料液供給濃度比はＩ：ＩＩ：Ｖ＝１：１．０５：３．２であった。原料液Ｉ－ＩＩの流速は８ｍＬ／ｍｉｎであり、原料液Ｖの流速は４ｍＬ／ｍｉｎであり、反応滞留時間は４．１７ｍｉｎであり、反応温度を４５±１℃程度に制御し、反応終了後にサンプリングして終点を測定した。反応終了後にサンプリングしてＨＰＬＣ関連物質検出を行い、検出結果は表１に示される通りであった。
クロロ酢酸（ＩＩ）とＬ－システイン塩酸塩一水物（Ｉ）とをそれぞれ１．０５：１のモル比となるように、混合原料液Ｉ－ＩＩに調製し、原料液Ｖとして８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを調製し、ただし、Ｌ－システイン塩酸塩一水物の濃度は１．２５ｍｏｌ／Ｌであり、クロロ酢酸の濃度は１．２７５ｍｏｌ／Ｌであった。原料液供給濃度比はＩ：ＩＩ：Ｖ＝１：１．０５：３．２であった。原料液Ｉ－ＩＩの流速は８ｍＬ／ｍｉｎであり、原料液Ｖの流速は４ｍＬ／ｍｉｎであり、反応滞留時間は４．１７ｍｉｎであり、反応温度を４５±１℃程度に制御し、反応終了後にサンプリングして終点を測定した。反応終了後にサンプリングしてＨＰＬＣ関連物質検出を行い、検出結果は表１に示される通りであった。
【0094】
終点検出：反応液２ｍＬを取り、２ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ５ｍＬを添加し、０．５％澱粉溶液２～３滴を添加し、Ｉ２溶液１～３滴を滴下して均一に撹拌し、反応液が青色を呈すると反応終点となり、反応液が無色になるとＬ－システイン塩酸塩がまだ完全に反応していないことを表す。
【0095】
反応液４００ｍＬ（対応する原料におけるＬ－システイン塩酸塩一水物の質量は５８．５４ｇである）を収集し、反応液を４１０～５８０ｍＬとなるように水を添加し、６０℃に水溶加熱した後に、ｐＨが２．５～３．０となるように工業塩酸を添加し、その後、循環水で２０～３５℃に降温した後に濾過して水洗し、カルボシステイン粗生成物５５．１ｇを得た。
【0096】
得られた粗生成物には６～７倍体積の精製水を添加し、約５０～５５℃になるように加熱し、工業塩酸を完全に溶解するまでに滴下し、１．５％活性炭（Ｌ－システイン塩酸塩で計算）を添加して脱色濾過し、濾液に水を添加して粗生成物の重量の７～１０倍に定容し、５０～５５℃に加熱し、８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを滴下してｐＨを約２．３０になるように調節し、２０～３０℃に冷却して吸引濾過し、乾燥してカルボシステイン精生成物５２．９ｇを得、収率は９０．３％であった。
【0097】
得られた精生成物はそれぞれＨＰＬＣ関連物質検出及び塩素イオン、比旋光度、乾燥重力損失、強熱残分、含有量検出を行い、検出結果を表２、表３に示される通りであった。
【0098】
＜実施例１１＞
クロロ酢酸（ＩＩ）とＬ－システイン塩酸塩一水物（Ｉ）とをそれぞれ１．０５：１のモル比となるように、混合原料液Ｉ－ＩＩに調製し、原料液Ｖとして８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを調製し、ただし、Ｌ－システイン塩酸塩一水物の濃度は１．２５ｍｏｌ／Ｌであり、クロロ酢酸の濃度は１．２７５ｍｏｌ／Ｌであった。原料液供給濃度比はＩ：ＩＩ：Ｖ＝１：１．０５：３．２であった。原料液Ｉ－ＩＩの流速は８ｍＬ／ｍｉｎであり、原料液Ｖの流速は４ｍＬ／ｍｉｎであり、反応滞留時間は４．１７ｍｉｎであり、反応温度を約５５±１℃に制御し、反応終了後にサンプリングして終点を測定した。反応終了後にサンプリングしてＨＰＬＣ関連物質検出を行い、検出結果は表１に示される通りであった。
クロロ酢酸（ＩＩ）とＬ－システイン塩酸塩一水物（Ｉ）とをそれぞれ１．０５：１のモル比となるように、混合原料液Ｉ－ＩＩに調製し、原料液Ｖとして８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを調製し、ただし、Ｌ－システイン塩酸塩一水物の濃度は１．２５ｍｏｌ／Ｌであり、クロロ酢酸の濃度は１．２７５ｍｏｌ／Ｌであった。原料液供給濃度比はＩ：ＩＩ：Ｖ＝１：１．０５：３．２であった。原料液Ｉ－ＩＩの流速は８ｍＬ／ｍｉｎであり、原料液Ｖの流速は４ｍＬ／ｍｉｎであり、反応滞留時間は４．１７ｍｉｎであり、反応温度を約５５±１℃に制御し、反応終了後にサンプリングして終点を測定した。反応終了後にサンプリングしてＨＰＬＣ関連物質検出を行い、検出結果は表１に示される通りであった。
【0099】
終点検出：反応液２ｍＬを取り、２ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ５ｍＬを添加し、０．５％澱粉溶液２～３滴を添加し、Ｉ２溶液１～３滴を滴下して均一に撹拌し、反応液が青色を呈すると反応終点となり、反応液が無色になるとＬ－システイン塩酸塩がまだ完全に反応していないことを表す。
【0100】
反応液４００ｍＬ（対応する原料におけるＬ－システイン塩酸塩一水物の質量は５８．５４ｇである）を収集し、反応液を４１０～５８０ｍＬとなるように水を添加し、６０℃に水溶加熱した後に、ｐＨが２．５～３．０となるように工業塩酸を添加し、その後、循環水で２０～３５℃に降温した後に濾過して水洗し、カルボシステイン粗生成物５７．１ｇを得た。
【0101】
得られた粗生成物には６～７倍体積の精製水を添加し、約５０～５５℃になるように加熱し、工業塩酸を完全に溶解するまでに滴下し、１．５％活性炭（Ｌ－システイン塩酸塩で計算）を添加して脱色濾過し、濾液に水を添加して粗生成物の重量の７～１０倍に定容し、５０～５５℃に加熱し、８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを滴下してｐＨを約２．３０になるように調節し、２０～３０℃に冷却して吸引濾過し、乾燥してカルボシステイン精生成物５４．９ｇを得、収率は９３．７％であった。
【0102】
得られた精生成物はそれぞれＨＰＬＣ関連物質検出及び塩素イオン、比旋光度、乾燥重力損失、強熱残分、含有量検出を行い、検出結果を表２、表３に示される通りであった。
【0103】
＜実施例１２＞
クロロ酢酸（ＩＩ）とＬ－システイン塩酸塩一水物（Ｉ）とをそれぞれ１．０５：１のモル比となるように、混合原料液Ｉ－ＩＩに調製し、原料液Ｖとして８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを調製し、ただし、Ｌ－システイン塩酸塩一水物の濃度は１．２５ｍｏｌ／Ｌであり、クロロ酢酸の濃度は１．２７５ｍｏｌ／Ｌであった。原料液供給濃度比はＩ：ＩＩ：Ｖ＝１：１．０５：３．２であった。原料液Ｉ－ＩＩの流速は８ｍＬ／ｍｉｎであり、原料液Ｖの流速は４ｍＬ／ｍｉｎであり、反応滞留時間は４．１７ｍｉｎであり、反応温度を約６５±１℃に制御し、反応終了後にサンプリングして終点を測定した。反応終了後にサンプリングしてＨＰＬＣ関連物質検出を行い、検出結果は表１に示される通りであった。
クロロ酢酸（ＩＩ）とＬ－システイン塩酸塩一水物（Ｉ）とをそれぞれ１．０５：１のモル比となるように、混合原料液Ｉ－ＩＩに調製し、原料液Ｖとして８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを調製し、ただし、Ｌ－システイン塩酸塩一水物の濃度は１．２５ｍｏｌ／Ｌであり、クロロ酢酸の濃度は１．２７５ｍｏｌ／Ｌであった。原料液供給濃度比はＩ：ＩＩ：Ｖ＝１：１．０５：３．２であった。原料液Ｉ－ＩＩの流速は８ｍＬ／ｍｉｎであり、原料液Ｖの流速は４ｍＬ／ｍｉｎであり、反応滞留時間は４．１７ｍｉｎであり、反応温度を約６５±１℃に制御し、反応終了後にサンプリングして終点を測定した。反応終了後にサンプリングしてＨＰＬＣ関連物質検出を行い、検出結果は表１に示される通りであった。
【0104】
終点検出：反応液２ｍＬを取り、２ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ５ｍＬを添加し、０．５％澱粉溶液２～３滴を添加し、Ｉ２溶液１～３滴を滴下して均一に撹拌し、反応液が青色を呈すると反応終点となり、反応液が無色になるとＬ－システイン塩酸塩がまだ完全に反応していないことを表す。
【0105】
反応液４００ｍＬ（対応する原料におけるＬ－システイン塩酸塩一水物の質量は５８．５４ｇである）を収集し、反応液を４１０～５８０ｍＬとなるように水を添加し、６０℃に水溶加熱した後に、ｐＨが２．５～３．０となるように工業塩酸を添加し、その後、循環水で２０～３５℃に降温した後に濾過して水洗し、カルボシステイン粗生成物５６．９ｇを得た。
【0106】
得られた粗生成物には６～７倍体積の精製水を添加し、約５０～５５℃になるように加熱し、工業塩酸を完全に溶解するまでに滴下し、１．５％活性炭（Ｌ－システイン塩酸塩で計算）を添加して脱色濾過し、濾液に水を添加して粗生成物の重量の７～１０倍に定容し、５０～５５℃に加熱し、８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを滴下してｐＨを約２．３０になるように調節し、２０～３０℃に冷却して吸引濾過し、乾燥してカルボシステイン精生成物５４．６ｇを得、収率は９３．４％であった。
【0107】
得られた精生成物はそれぞれＨＰＬＣ関連物質検出及び塩素イオン、比旋光度、乾燥重力損失、強熱残分、含有量検出を行い、検出結果を表２、表３に示される通りであった。
【0108】
＜実施例１３＞
クロロ酢酸（ＩＩ）とＬ－システイン塩酸塩一水物（Ｉ）とをそれぞれ１．０５：１のモル比となるように、混合原料液Ｉ－ＩＩに調製し、原料液Ｖとして８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを調製し、ただし、Ｌ－システイン塩酸塩一水物の濃度は１．２５ｍｏｌ／Ｌであり、クロロ酢酸の濃度は１．２７５ｍｏｌ／Ｌであった。原料液供給濃度比はＩ：ＩＩ：Ｖ＝１：１．０５：３．２であった。原料液Ｉ－ＩＩの流速は８ｍＬ／ｍｉｎであり、原料液Ｖの流速は４ｍＬ／ｍｉｎであり、反応滞留時間は４．１７ｍｉｎであり、反応温度を約７５±１℃に制御し、反応終了後にサンプリングして終点を測定した。反応終了後にサンプリングしてＨＰＬＣ関連物質検出を行い、検出結果は表１に示される通りであった。
クロロ酢酸（ＩＩ）とＬ－システイン塩酸塩一水物（Ｉ）とをそれぞれ１．０５：１のモル比となるように、混合原料液Ｉ－ＩＩに調製し、原料液Ｖとして８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを調製し、ただし、Ｌ－システイン塩酸塩一水物の濃度は１．２５ｍｏｌ／Ｌであり、クロロ酢酸の濃度は１．２７５ｍｏｌ／Ｌであった。原料液供給濃度比はＩ：ＩＩ：Ｖ＝１：１．０５：３．２であった。原料液Ｉ－ＩＩの流速は８ｍＬ／ｍｉｎであり、原料液Ｖの流速は４ｍＬ／ｍｉｎであり、反応滞留時間は４．１７ｍｉｎであり、反応温度を約７５±１℃に制御し、反応終了後にサンプリングして終点を測定した。反応終了後にサンプリングしてＨＰＬＣ関連物質検出を行い、検出結果は表１に示される通りであった。
【0109】
終点検出：反応液２ｍＬを取り、２ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ５ｍＬを添加し、０．５％澱粉溶液２～３滴を添加し、Ｉ２溶液１～３滴を滴下して均一に撹拌し、反応液が青色を呈すると反応終点となり、反応液が無色になるとＬ－システイン塩酸塩がまだ完全に反応していないことを表す。
【0110】
反応液４００ｍＬ（対応する原料におけるＬ－システイン塩酸塩一水物の質量は５８．５４ｇである）を収集し、反応液を４１０～５８０ｍＬとなるように水を添加し、６０℃に水溶加熱した後に、ｐＨが２．５～３．０となるように工業塩酸を添加し、その後、循環水で２０～３５℃に降温した後に濾過して水洗し、カルボシステイン粗生成物５５．６ｇを得た。
【0111】
得られた粗生成物には６～７倍体積の精製水を添加し、約５０～５５℃になるように加熱し、工業塩酸を完全に溶解するまでに滴下し、１．５％活性炭（Ｌ－システイン塩酸塩で計算）を添加して脱色濾過し、濾液に水を添加して粗生成物の重量の７～１０倍に定容し、５０～５５℃に加熱し、８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを滴下してｐＨを約２．３０になるように調節し、２０～３０℃に冷却して吸引濾過し、乾燥してカルボシステイン精生成物５３．３ｇを得、収率は９１．１％であった。
【0112】
得られた精生成物はそれぞれＨＰＬＣ関連物質検出及び塩素イオン、比旋光度、乾燥重力損失、強熱残分、含有量検出を行い、検出結果を表２、表３に示される通りであった。
【0113】
＜比較例１＞
Ｌ－システイン塩酸塩一水物５８．５４ｇ及びクロロ酢酸３２．０ｇを反応器に添加し、ただし、Ｌ－システイン塩酸塩一水物とクロロ酢酸とのモル比は１：１．０２であり、純水１２０ｍＬを添加して溶解し、３０％ＮａＯＨを滴下し、滴下過程全体では、温度を６０℃以内に制御し、時間を３０ｍｉｎ以内に制御した。反応終了後に終点を測定し、反応終了後に反応液を４００ｍＬに定容し、サンプリングしてＨＰＬＣ関連物質検出を行い、検出結果は表１に示される通りであった。
Ｌ－システイン塩酸塩一水物５８．５４ｇ及びクロロ酢酸３２．０ｇを反応器に添加し、ただし、Ｌ－システイン塩酸塩一水物とクロロ酢酸とのモル比は１：１．０２であり、純水１２０ｍＬを添加して溶解し、３０％ＮａＯＨを滴下し、滴下過程全体では、温度を６０℃以内に制御し、時間を３０ｍｉｎ以内に制御した。反応終了後に終点を測定し、反応終了後に反応液を４００ｍＬに定容し、サンプリングしてＨＰＬＣ関連物質検出を行い、検出結果は表１に示される通りであった。
【0114】
反応液を４１０～５８０ｍＬとなるように水を添加し、６０℃に水溶加熱した後に、ｐＨが２．５～３．０となるように工業塩酸を添加し、その後、循環水で２０～３５℃に降温した後に濾過して水洗し、カルボシステイン粗生成物５５．６ｇを得た。
【0115】
得られた粗生成物には６～７倍体積の精製水を添加し、約５０～５５℃になるように加熱し、工業塩酸を完全に溶解するまでに滴下し、１．５％活性炭（Ｌ－システイン塩酸塩で計算）を添加して脱色濾過し、濾液に水を添加して粗生成物の重量の７～１０倍に定容し、５０～５５℃に加熱し、８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを滴下してｐＨを約２．３０になるように調節し、２０～３０℃に冷却して吸引濾過し、乾燥してカルボシステイン精生成物５２．７ｇを得、収率は９０．１％である。
【0116】
＜比較例２＞
Ｌ－システイン塩酸塩一水物５８．５４ｇ及びクロロ酢酸３２．９４ｇを反応器に添加し、ただし、Ｌ－システイン塩酸塩一水物とクロロ酢酸とのモル比は１：１．０５であり、純水１２０ｍＬを添加して溶解し、３０％ＮａＯＨを滴下し、滴下過程全体では、温度を６０℃以内に制御し、時間を３０ｍｉｎ以内に制御した。反応終了後に終点を測定し、反応終了後に反応液を４００ｍＬに定容し、サンプリングしてＨＰＬＣ関連物質検出を行い、検出結果は表１に示される通りであった。
Ｌ－システイン塩酸塩一水物５８．５４ｇ及びクロロ酢酸３２．９４ｇを反応器に添加し、ただし、Ｌ－システイン塩酸塩一水物とクロロ酢酸とのモル比は１：１．０５であり、純水１２０ｍＬを添加して溶解し、３０％ＮａＯＨを滴下し、滴下過程全体では、温度を６０℃以内に制御し、時間を３０ｍｉｎ以内に制御した。反応終了後に終点を測定し、反応終了後に反応液を４００ｍＬに定容し、サンプリングしてＨＰＬＣ関連物質検出を行い、検出結果は表１に示される通りであった。
【0117】
反応液を４１０～５８０ｍＬとなるように水を添加し、６０℃に水溶加熱した後に、ｐＨが２．５～３．０となるように工業塩酸を添加し、その後、循環水で２０～３５℃に降温した後に濾過して水洗し、カルボシステイン粗生成物５５．６ｇを得た。
【0118】
得られた粗生成物には６～７倍体積の精製水を添加し、約５０～５５℃になるように加熱し、工業塩酸を完全に溶解したまでに滴下し、１．５％活性炭（Ｌ－システイン塩酸塩で計算）を添加して脱色濾過し、濾液に水を添加して粗生成物の重量の７～１０倍に定容し、５０～５５℃に加熱し、８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを滴下してｐＨを約２．３０になるように調節し、２０～３０℃に冷却して吸引濾過し、乾燥してカルボシステイン精生成物５２．９ｇを得、収率は９０．４％であった。
【0119】
＜比較例３＞
Ｌ－システイン塩酸塩一水物５８．５４ｇ及びクロロ酢酸３４．５ｇを反応器に添加し、ただし、Ｌ－システイン塩酸塩一水物とクロロ酢酸とのモル比は１：１．１であり、純水１２０ｍＬを添加して溶解し、３０％ＮａＯＨを滴下し、滴下過程全体では、温度を６０℃以内に制御し、時間を３０ｍｉｎ以内に制御した。反応終了後に終点を測定し、反応終了後に反応液を４００ｍＬに定容し、サンプリングしてＨＰＬＣ関連物質検出を行い、検出結果は表１に示される通りであった。
Ｌ－システイン塩酸塩一水物５８．５４ｇ及びクロロ酢酸３４．５ｇを反応器に添加し、ただし、Ｌ－システイン塩酸塩一水物とクロロ酢酸とのモル比は１：１．１であり、純水１２０ｍＬを添加して溶解し、３０％ＮａＯＨを滴下し、滴下過程全体では、温度を６０℃以内に制御し、時間を３０ｍｉｎ以内に制御した。反応終了後に終点を測定し、反応終了後に反応液を４００ｍＬに定容し、サンプリングしてＨＰＬＣ関連物質検出を行い、検出結果は表１に示される通りであった。
【0120】
反応液を４１０～５８０ｍＬとなるように水を添加し、６０℃に水溶加熱した後に、ｐＨが２．５～３．０となるように工業塩酸を添加し、その後、循環水で２０～３５℃に降温した後に濾過して水洗し、カルボシステイン粗生成物５５．６ｇを得た。
【0121】
得られた粗生成物には６～７倍体積の精製水を添加し、約５０～５５℃になるように加熱し、工業塩酸を完全に溶解したまでに滴下し、１．５％活性炭（Ｌ－システイン塩酸塩で計算）を添加して脱色濾過し、濾液に水を添加して粗生成物の重量の７～１０倍に定容し、５０～５５℃に加熱し、８ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを滴下してｐＨを約２．３０になるように調節し、２０～３０℃に冷却して吸引濾過し、乾燥してカルボシステイン精生成物５３．９ｇを得、収率は９２．１％であった。
【0122】
＜効果実施例１＞
検出方法：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法を用いて検出した。表１及び表２における検出方法は文献「カルボシステインにおける不純物の分離及び同定」薬物分析雑誌Ｃｈｉｎ Ｊ ＰｈＡｒｍ Ａｎａｌ ２０１４，３４（４）７０７－７１０）を参考し、表３のデータは、ＪＰ１６における関連物質の検出方法を参考して検出したものである。
検出方法：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法を用いて検出した。表１及び表２における検出方法は文献「カルボシステインにおける不純物の分離及び同定」薬物分析雑誌Ｃｈｉｎ Ｊ ＰｈＡｒｍ Ａｎａｌ ２０１４，３４（４）７０７－７１０）を参考し、表３のデータは、ＪＰ１６における関連物質の検出方法を参考して検出したものである。
【0123】
検出機器：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のモデルは日立Ｌ２４２０である。
【0124】
実施例１～１３及び比較例１～３で得られた反応液における不純物シスチン（下記Ａと略記する）、不純物クロロ酢酸（以下Ｂと略記する）、不純物カルボシステインラクタム（下記Ｃと略記する）、不純物Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステイン（下記Ｄと略記する）及び不純物システイン（下記Ｃｙｓと略記する）の含有量を検出し、具体的な検出結果を表１に示される通りである。
【0125】
実施例１～１３及び比較例１～３で得られたカルボシステイン精生成物におけるシスチン、クロロ酢酸、カルボシステインラクタム、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステイン及びシステインの含有量を検出し、具体的な検出結果を表２に示される通りである。
【0126】
実施例１～１３及び比較例１～３で得られたカルボシステイン精生成物の収率及び塩化物、比旋光度、乾燥重力損失、強熱残分、含有量検出結果を表３に示される通りである。
【0127】
【表1】
【0128】
表１において、本願の製造方法により得られたカルボシステイン反応液における不純物Ａ、不純物Ｃおよび不純物Ｄの含有量は、いずれも比較例１～３に比べて著しく低く、又はその一部の含有量に相当するものである。
【0129】
表１から分かるように、クロロ酢酸とＬ－システイン塩酸塩一水物とのモル比は０．９５：１～１．０５：１である場合、不純物Ｄの含有量がいずれも低く、この範囲が不純物Ｄの生成をより低減させた。滞在時間が２．０８～３．３３ｍｉｎである場合、不純物Ｄの含有量が低かった。縮合反応の温度は３５±１～６５±１℃である場合、不純物Ｃ及びＤの含有量はいずれも低かった。
【0130】
【表2】
【0131】
【表3】
【0132】
当業者の全ては、本願の生成物はある不純物（例えばシスチン）と分離しにくいことが分かられった。本出願の発明者は大量の試験により、本出願の方法によって上記不純物の全てを低い範囲内に制御し、さらに慣用の後処理だけで合格した製品を得ることができた。
【0133】
表２のデータから分かるように、反応液の検出結果（表１）において、比較例１～３の各不純物の含有量を制御する状況はあまり良くなく、それは同様の慣用精製後処理を経た後、ＣＥＰ登録標準に準拠する製品を得ることが困難であり、本願においてデータの全ては相対的に一定の優位性を有し、それにより慣用精製後処理を経た後にＣＥＰ登録標準に準拠する製品を得ることが保証された。
【0134】
以上、本発明の具体的な実施形態を説明したが、当業者が理解されるように、これらは例示に過ぎず、本発明の原理及び実質から逸脱しない前提で、これらの実施形態に対して様々な変更又は修正を行うことができる。したがって、本発明の保護範囲は添付の特許請求の範囲により限定されるものである。
【手続補正書】
【提出日】2022-08-01
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
連続流反応器において、塩基が存在する条件で、溶媒において、式Ｉで表されるＬ－システインと式ＩＩで表される化合物に対して下記に示される縮合反応を行って、式ＩＩＩで表されるカルボシステインを得るステップを含み、ただし、前記連続流反応器の反応チャネルのサイズは０．０１～２００ｍｍであり、前記式ＩＩで表される化合物と前記式Ｉで表されるＬ－システインとのモル比は０．９５：１～１．１０：１であり、前記縮合反応の温度は３５±１～７５±１℃であり、前記縮合反応の滞留時間は２．０８～１６．６７ｍｉｎであり、
【化1】
Ｒはハロゲン置換メチル基又はＨ（Ｃ＝Ｏ）－である、ことを特徴とするカルボシステインの製造方法。
【請求項2】
前記縮合反応において、前記塩基と前記式Ｉで表されるＬ－システインとのモル比は３：１～４：１であり、及び／又は、前記縮合反応において、前記式ＩＩで表される化合物と前記式Ｉで表されるＬ－システインとのモル比は０．９５：１～１．０５：１であり、
及び／又は、前記縮合反応の温度は３５±１～６５±１℃であり、
及び／又は、前記縮合反応の時間は２．０８～３．３３ｍｉｎであり、
及び／又は、前記縮合反応に用いられる試薬はＮａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３及びＫＨＣＯ３のうちの一種又は複数を含まなく、
及び／又は、前記連続流反応器はマイクロ反応器又は管式反応器であり、
及び／又は、式ＩＩにおいて、Ｒがハロゲン置換メチル基である場合、前記ハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
及び／又は、式ＩＩにおいて、Ｒがハロゲン置換メチル基である場合、前記置換の個数は１個であり、
及び／又は、前記縮合反応において、前記塩基はアルカリ金属塩基及び／又はアンモニア溶液であり、
及び／又は、前記縮合反応において、前記溶媒は水であり、
及び／又は、前記縮合反応において、前記式Ｉで表されるＬ－システインはＬ－システインの塩及び／又はＬ－システイン塩酸塩一水物であり、
及び／又は、前記縮合反応において、前記式ＩＩで表される化合物はクロロ酢酸又はグリオキシル酸である、ことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項3】
前記式ＩＩで表される化合物と前記式Ｉで表されるＬ－システインとのモル比は１．００：１～１．０５：１であり、及び／又は、前記縮合反応の温度は３５±１～５５±１℃であり、
及び／又は、前記縮合反応に用いられる試薬はＮａ２ＳＯ３及び／又はＮａ２Ｓ２Ｏ５のうちの一種又は複数を含まなく、
及び／又は、前記連続流反応器はマイクロ反応器であり、
及び／又は、前記縮合反応において、式ＩＩで、Ｒがハロゲン置換メチル基である場合、前記ハロゲンはＣｌであり、
及び／又は、前記縮合反応において、前記塩基はアルカリ金属塩基であり、
及び／又は、前記縮合反応において、前記式Ｉで表されるＬ－システインはＬ－システイン塩酸塩一水物であり、
及び／又は、前記縮合反応において、前記式Ｉで表されるＬ－システインは溶液として前記マイクロ反応器に供給されて前記縮合反応を行う、ことを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
【請求項4】
前記連続流反応器がマイクロ反応器である場合、前記マイクロ反応器は康寧マイクロ反応器ＬＦ、【数1】
又は武漢盛世精細化工ＦｌｏｗａｙＦ１であり、
及び／又は、前記縮合反応において、前記塩基がアルカリ金属塩基である場合、前記アルカリ金属塩基は水酸化ナトリウムであり、
及び／又は、前記縮合反応において、前記式ＩＩで表される化合物はクロロ酢酸である、ことを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
【請求項5】
前記マイクロ反応器が武漢盛世精細化工ＦｌｏｗａｙＦ１である、ことを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
【請求項6】
前記縮合反応において、前記塩基は溶液として前記連続流反応器に供給されて前記縮合反応を行い、及び／又は、前記縮合反応において、前記式Ｉで表されるＬ－システインは溶液として前記連続流反応器に供給されて前記縮合反応を行い、
及び／又は、前記縮合反応において、前記式ＩＩで表される化合物は溶液として前記連続流反応器に供給されて前記縮合反応を行う、ことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項7】
前記塩基が溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記溶液の流速は１～８ｍＬ／ｍｉｎであり、及び／又は、前記塩基が溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記塩基のモル濃度は６～９ｍｏｌ／Ｌであり、
及び／又は、前記式Ｉで表されるＬ－システインが溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記溶液の流速は２～１６ｍＬ／ｍｉｎであり、
及び／又は、前記式Ｉで表されるＬ－システインが溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記式Ｉで表されるＬ－システインのモル濃度は１～３ｍｏｌ／Ｌであり、
及び／又は、前記式ＩＩで表される化合物が溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記溶液の流速は２～１６ｍＬ／ｍｉｎであり、
及び／又は、前記式ＩＩで表される化合物が溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記式ＩＩで表される化合物のモル濃度は１．１８７５～１．３１２５ｍｏｌ／Ｌである、ことを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
【請求項8】
前記式Ｉで表されるＬ－システインが溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記溶液の流速は１０～１６ｍＬ／ｍｉｎであり、及び／又は、前記式ＩＩで表される化合物が溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記溶液の流速は１０～１６ｍＬ／ｍｉｎである、ことを特徴とする請求項７に記載の製造方法。
【請求項9】
前記式Ｉで表されるＬ－システイン、前記式ＩＩで表される化合物と前記溶媒を混合して溶液Ｉ－ＩＩを得、前記塩基と前記溶媒を混合して溶液Ｖを得、前記溶液Ｉ－ＩＩと前記溶液Ｖをそれぞれ前記連続流反応器にポンプし、ただし、前記連続流反応器はマイクロ反応器である、ことを特徴とする請求項１～８のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項10】
前記製造方法は、前記式Ｉで表されるＬ－システイン、前記式ＩＩで表される化合物と前記溶媒を混合して溶液Ｉ－ＩＩを得、前記塩基と溶媒を混合して溶液Ｖを得、前記溶液Ｉ－ＩＩと前記溶液Ｖをそれぞれ前記連続流反応器にポンプし、反応温度を設定し、前記溶液Ｉ－ＩＩと前記溶液Ｖの流速を制御し、前記溶液Ｉ－ＩＩと前記溶液Ｖの流速比を制御し、反応滞留時間内で前記反応を完成させるステップを含み、ただし、前記連続流反応器はマイクロ反応器であり、前記式Ｉで表されるＬ－システインと式ＩＩで表される化合物とのモル比、前記反応温度、前記溶液Ｉ－ＩＩと前記溶液Ｖ流速、前記流速比と前記滞留時間はいずれも請求項１～９のいずれか一項に記載のとおりである、ことを特徴とする請求項１～９のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項11】
前記縮合反応の後処理は、希釈し、ｐＨ値を２．５～３．０に調節し、冷却させ、再結晶化させ、濾過し、及び乾燥させるステップを含む、ことを特徴とする請求項１～１０のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項12】
前記希釈するステップにおいて、前記希釈に用いられる溶媒は水であり、及び／又は、前記希釈された溶媒と式Ｉで表されるのＬ－システインとの体積質量比は７～１０ｍＬ／ｇであり、及び／又は、前記ｐＨ値を２．５～３．０に調節するステップにおいて、前記ｐＨ値を２．５～３．０に調節する方法は調節剤を用いて調節することであり、
及び／又は、前記ｐＨ値を２．５～３．０に調節するステップの前に、希釈後の反応液を５０～７０℃に加熱し、
及び／又は、前記冷却させるステップにおいて、前記冷却の温度は２０～３５℃であり、
及び／又は、前記再結晶化させるステップにおいて、前記再結晶化に用いられる溶媒は水であり、及び／又は、前記再結晶化に用いられる溶媒と前記カルボシステインの粗生成物との体積質量比は６～７ｍＬ／ｇであり、及び／又は、前記再結晶化の温度は５０～５５℃であり、及び／又は、前記再結晶化は、脱色させるステップをさらに含む、ことを特徴とする請求項１１に記載の製造方法。
【請求項13】
前記調整剤が無機酸であり、
及び／又は、前記再結晶化は、脱色させるステップをさらに含み、前記脱色ステップの後、前記再結晶化の溶液のｐＨ値を２～２．５に調節する、ことを特徴とする請求項１２に記載の製造方法。
【請求項14】
前記調整剤が塩酸である、ことを特徴とする請求項１３に記載の製造方法。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0134】
以上、本発明の具体的な実施形態を説明したが、当業者が理解されるように、これらは例示に過ぎず、本発明の原理及び実質から逸脱しない前提で、これらの実施形態に対して様々な変更又は修正を行うことができる。したがって、本発明の保護範囲は添付の特許請求の範囲により限定されるものである。
本開示に係る態様には以下の態様も含まれる。
＜１＞ 連続流反応器において、塩基が存在する条件で、溶媒において、式Ｉで表されるＬ－システインと式ＩＩで表される化合物に対して下記に示される縮合反応を行って、式ＩＩＩで表されるカルボシステインを得るステップを含み、ただし、前記連続流反応器の反応チャネルのサイズは０．０１～２００ｍｍであり、前記式ＩＩで表される化合物と前記式Ｉで表されるＬ－システインとのモル比は０．９５：１～１．１０：１であり、前記縮合反応の温度は３５±１～７５±１℃であり、前記縮合反応の滞留時間は２．０８～１６．６７ｍｉｎであり、
Ｒはハロゲン置換メチル基又はＨ（Ｃ＝Ｏ）－である、ことを特徴とするカルボシステインの製造方法。
＜２＞ 前記縮合反応において、前記塩基と前記式Ｉで表されるＬ－システインとのモル比は３：１～４：１であり、及び／又は、前記縮合反応において、前記式ＩＩで表される化合物と前記式Ｉで表されるＬ－システインとのモル比は０．９５：１～１．０５：１であり、及び／又は、前記縮合反応の温度は３５±１～６５±１℃であり、及び／又は、前記縮合反応の時間は２．０８～３．３３ｍｉｎであり、及び／又は、前記縮合反応に用いられる試薬はＮａ ２ ＣＯ ３ 、ＮａＨＣＯ ３ 、Ｋ ２ ＣＯ ３ 及びＫＨＣＯ ３ のうちの一種又は複数を含まなく、及び／又は、前記連続流反応器はマイクロ反応器又は管式反応器であり、及び／又は、式ＩＩにおいて、Ｒがハロゲン置換メチル基である場合、前記ハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、及び／又は、式ＩＩにおいて、Ｒがハロゲン置換メチル基である場合、前記置換の個数は１個であり、及び／又は、前記縮合反応において、前記塩基はアルカリ金属塩基及び／又はアンモニア溶液であり、及び／又は、前記縮合反応において、前記溶媒は水であり、及び／又は、前記縮合反応において、前記式Ｉで表されるＬ－システインはＬ－システインの塩及び／又はＬ－システイン塩酸塩一水物であり、及び／又は、前記縮合反応において、前記式ＩＩで表される化合物はクロロ酢酸又はグリオキシル酸である、ことを特徴とする＜１＞に記載の製造方法。
＜３＞ 前記式ＩＩで表される化合物と前記式Ｉで表されるＬ－システインとのモル比は１．００：１～１．０５：１であり、及び／又は、前記縮合反応の温度は３５±１～５５±１℃であり、及び／又は、前記縮合反応に用いられる試薬はＮａ ２ ＳＯ ３ 及び／又はＮａ ２ Ｓ ２ Ｏ ５ のうちの一種又は複数を含まなく、及び／又は、前記連続流反応器はマイクロ反応器であり、及び／又は、前記縮合反応において、式ＩＩで、Ｒがハロゲン置換メチル基である場合、前記ハロゲンはＣｌであり、及び／又は、前記縮合反応において、前記塩基はアルカリ金属塩基であり、及び／又は、前記縮合反応において、前記式Ｉで表されるＬ－システインはＬ－システイン塩酸塩一水物であり、及び／又は、前記縮合反応において、前記式Ｉで表されるＬ－システインは溶液として前記マイクロ反応器に供給されて前記縮合反応を行う、ことを特徴とする＜２＞に記載の製造方法。
＜４＞ 前記連続流反応器がマイクロ反応器である場合、前記マイクロ反応器は康寧マイクロ反応器ＬＦ、
又は武漢盛世精細化工ＦｌｏｗａｙＦ１であり、武漢盛世精細化工ＦｌｏｗａｙＦ１であってもよく、及び／又は、前記縮合反応において、前記塩基がアルカリ金属塩基である場合、前記アルカリ金属塩基は水酸化ナトリウムであり、及び／又は、前記縮合反応において、前記式ＩＩで表される化合物はクロロ酢酸である、ことを特徴とする＜３＞に記載の製造方法。
＜５＞ 前記縮合反応において、前記塩基は溶液として前記連続流反応器に供給されて前記縮合反応を行い、及び／又は、前記縮合反応において、前記式Ｉで表されるＬ－システインは溶液として前記連続流反応器に供給されて前記縮合反応を行い、及び／又は、前記縮合反応において、前記式ＩＩで表される化合物は溶液として前記連続流反応器に供給されて前記縮合反応を行う、ことを特徴とする＜１＞に記載の製造方法。
＜６＞ 前記塩基が溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記溶液の流速は１～８ｍＬ／ｍｉｎであり、及び／又は、前記塩基が溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記塩基のモル濃度は６～９ｍｏｌ／Ｌであり、及び／又は、前記式Ｉで表されるＬ－システインが溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記溶液の流速は２～１６ｍＬ／ｍｉｎであり、及び／又は、前記式Ｉで表されるＬ－システインが溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記式Ｉで表されるＬ－システインのモル濃度は１～３ｍｏｌ／Ｌであり、及び／又は、前記式ＩＩで表される化合物が溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記溶液の流速は２～１６ｍＬ／ｍｉｎであり、及び／又は、前記式ＩＩで表される化合物が溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記式ＩＩで表される化合物のモル濃度は１．１８７５～１．３１２５ｍｏｌ／Ｌである、ことを特徴とする＜５＞に記載の製造方法。
＜７＞ 前記式Ｉで表されるＬ－システインが溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記溶液の流速は１０～１６ｍＬ／ｍｉｎであり、及び／又は、前記式ＩＩで表される化合物が溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記溶液の流速は１０～１６ｍＬ／ｍｉｎである、ことを特徴とする＜６＞に記載の製造方法。
＜８＞ 前記式Ｉで表されるＬ－システイン、前記式ＩＩで表される化合物と前記溶媒を混合して溶液Ｉ－ＩＩを得、前記塩基と前記溶媒を混合して溶液Ｖを得、前記溶液Ｉ－ＩＩと前記溶液Ｖをそれぞれ前記連続流反応器にポンプし、ただし、前記連続流反応器はマイクロ反応器である、ことを特徴とする＜１＞～＜７＞のいずれか一項に記載の製造方法。
＜９＞ 前記製造方法は、前記式Ｉで表されるＬ－システイン、前記式ＩＩで表される化合物と前記溶媒を混合して溶液Ｉ－ＩＩを得、前記塩基と溶媒を混合して溶液Ｖを得、前記溶液Ｉ－ＩＩと前記溶液Ｖをそれぞれ前記連続流反応器にポンプし、反応温度を設定し、前記溶液Ｉ－ＩＩと前記溶液Ｖの流速を制御し、前記溶液Ｉ－ＩＩと前記溶液Ｖの流速比を制御し、反応滞留時間内で前記反応を完成させるステップを含み、ただし、前記連続流反応器はマイクロ反応器であり、前記式Ｉで表されるＬ－システインと式ＩＩで表される化合物とのモル比、前記反応温度、前記溶液Ｉ－ＩＩと前記溶液Ｖ流速、前記流速比と前記滞留時間はいずれも＜１＞～＜８＞の少なくとも一項に記載のとおりである、ことを特徴とする＜１＞～＜８＞のいずれか一項に記載の製造方法。
＜１０＞ 前記縮合反応の後処理は、希釈し、ｐＨ値を２．５～３．０に調節し、冷却させ、再結晶化させ、濾過し、及び乾燥させるステップを含む、ことを特徴とする＜１＞～＜９＞のいずれか一項に記載の製造方法。
＜１１＞ 前記希釈するステップにおいて、前記希釈に用いられる溶媒は水であり、及び／又は、前記希釈された溶媒と式Ｉで表されるのＬ－システインとの体積質量比は７～１０ｍＬ／ｇであり、及び／又は、前記ｐＨ値を２．５～３．０に調節するステップにおいて、前記ｐＨ値を２．５～３．０に調節する方法は調節剤を用いて調節することであり、前記調節剤は、無機酸であることが好ましく、塩酸であることがさらに好ましく、及び／又は、前記ｐＨ値を２．５～３．０に調節するステップの前に、希釈後の反応液を５０～７０℃に加熱し、及び／又は、前記冷却させるステップにおいて、前記冷却の温度は２０～３５℃であり、及び／又は、前記再結晶化させるステップにおいて、前記再結晶化に用いられる溶媒は水であり、及び／又は、前記再結晶化に用いられる溶媒と前記カルボシステインの粗生成物との体積質量比は６～７ｍＬ／ｇであり、及び／又は、前記再結晶化の温度は５０～５５℃であり、及び／又は、前記再結晶化は、脱色させるステップをさらに含み、前記脱色ステップの後、前記再結晶化の溶液のｐＨ値を２～２．５に調節することが好ましい、ことを特徴とする＜１０＞に記載の製造方法。
＜１２＞ シスチンの含有量は０．０１～０．１％であり、クロロ酢酸の含有量は０～０．０４％であり、カルボシステインラクタムの含有量は０～０．０２％であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０３～０．１５％であり、且つ、不純物システインの含有量は０．０３～０．８７％であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率である、ことを特徴とするカルボシステイン組成物。
＜１３＞ シスチンの含有量は０．０３％であり、クロロ酢酸の含有量は０％であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０３％であり、且つ不純物システインの含有量は０．８７％であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０５％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０１％であり、且つ不純物システインの含有量は０．０４％であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０６％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．１２％であり、且つ不純物システインの含有量は０．０１％であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０５％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．１２％であり、且つ不純物システインの含有量は０であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０４％であり、クロロ酢酸の含有量は０．０１％であり、カルボシステインラクタムの含有量は０．０２％であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．１５％であり、且つ不純物システインの含有量は０であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０１％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．１１％であり、且つ不純物システインの含有量は０であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０２％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０９％であり、且つ不純物システインの含有量は０であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０５％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０９％であり、且つ不純物システインの含有量は０であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０５％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０７％であり、且つ不純物システインの含有量は０．０４％であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０４％であり、クロロ酢酸の含有量は０．０４％であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０６％であり、且つ不純物システインの含有量は０．０４％であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０７％であり、クロロ酢酸の含有量は０．０４％であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０８％であり、且つ不純物システインの含有量は０．０３％であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０９％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０．０１％であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０９％であり、且つ不純物システインの含有量は０であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
及び、シスチンの含有量は０．１％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０．０２％であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．１１％であり、且つ不純物システインの含有量は０であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であるのいずれか一項である、ことを特徴とする＜１２＞に記載のカルボシステイン組成物である。
本開示に係る態様には以下の態様も含まれる。
＜１＞ 連続流反応器において、塩基が存在する条件で、溶媒において、式Ｉで表されるＬ－システインと式ＩＩで表される化合物に対して下記に示される縮合反応を行って、式ＩＩＩで表されるカルボシステインを得るステップを含み、ただし、前記連続流反応器の反応チャネルのサイズは０．０１～２００ｍｍであり、前記式ＩＩで表される化合物と前記式Ｉで表されるＬ－システインとのモル比は０．９５：１～１．１０：１であり、前記縮合反応の温度は３５±１～７５±１℃であり、前記縮合反応の滞留時間は２．０８～１６．６７ｍｉｎであり、
【化1】
Ｒはハロゲン置換メチル基又はＨ（Ｃ＝Ｏ）－である、ことを特徴とするカルボシステインの製造方法。
＜２＞ 前記縮合反応において、前記塩基と前記式Ｉで表されるＬ－システインとのモル比は３：１～４：１であり、及び／又は、前記縮合反応において、前記式ＩＩで表される化合物と前記式Ｉで表されるＬ－システインとのモル比は０．９５：１～１．０５：１であり、及び／又は、前記縮合反応の温度は３５±１～６５±１℃であり、及び／又は、前記縮合反応の時間は２．０８～３．３３ｍｉｎであり、及び／又は、前記縮合反応に用いられる試薬はＮａ ２ ＣＯ ３ 、ＮａＨＣＯ ３ 、Ｋ ２ ＣＯ ３ 及びＫＨＣＯ ３ のうちの一種又は複数を含まなく、及び／又は、前記連続流反応器はマイクロ反応器又は管式反応器であり、及び／又は、式ＩＩにおいて、Ｒがハロゲン置換メチル基である場合、前記ハロゲンはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、及び／又は、式ＩＩにおいて、Ｒがハロゲン置換メチル基である場合、前記置換の個数は１個であり、及び／又は、前記縮合反応において、前記塩基はアルカリ金属塩基及び／又はアンモニア溶液であり、及び／又は、前記縮合反応において、前記溶媒は水であり、及び／又は、前記縮合反応において、前記式Ｉで表されるＬ－システインはＬ－システインの塩及び／又はＬ－システイン塩酸塩一水物であり、及び／又は、前記縮合反応において、前記式ＩＩで表される化合物はクロロ酢酸又はグリオキシル酸である、ことを特徴とする＜１＞に記載の製造方法。
＜３＞ 前記式ＩＩで表される化合物と前記式Ｉで表されるＬ－システインとのモル比は１．００：１～１．０５：１であり、及び／又は、前記縮合反応の温度は３５±１～５５±１℃であり、及び／又は、前記縮合反応に用いられる試薬はＮａ ２ ＳＯ ３ 及び／又はＮａ ２ Ｓ ２ Ｏ ５ のうちの一種又は複数を含まなく、及び／又は、前記連続流反応器はマイクロ反応器であり、及び／又は、前記縮合反応において、式ＩＩで、Ｒがハロゲン置換メチル基である場合、前記ハロゲンはＣｌであり、及び／又は、前記縮合反応において、前記塩基はアルカリ金属塩基であり、及び／又は、前記縮合反応において、前記式Ｉで表されるＬ－システインはＬ－システイン塩酸塩一水物であり、及び／又は、前記縮合反応において、前記式Ｉで表されるＬ－システインは溶液として前記マイクロ反応器に供給されて前記縮合反応を行う、ことを特徴とする＜２＞に記載の製造方法。
＜４＞ 前記連続流反応器がマイクロ反応器である場合、前記マイクロ反応器は康寧マイクロ反応器ＬＦ、
【数1】
又は武漢盛世精細化工ＦｌｏｗａｙＦ１であり、武漢盛世精細化工ＦｌｏｗａｙＦ１であってもよく、及び／又は、前記縮合反応において、前記塩基がアルカリ金属塩基である場合、前記アルカリ金属塩基は水酸化ナトリウムであり、及び／又は、前記縮合反応において、前記式ＩＩで表される化合物はクロロ酢酸である、ことを特徴とする＜３＞に記載の製造方法。
＜５＞ 前記縮合反応において、前記塩基は溶液として前記連続流反応器に供給されて前記縮合反応を行い、及び／又は、前記縮合反応において、前記式Ｉで表されるＬ－システインは溶液として前記連続流反応器に供給されて前記縮合反応を行い、及び／又は、前記縮合反応において、前記式ＩＩで表される化合物は溶液として前記連続流反応器に供給されて前記縮合反応を行う、ことを特徴とする＜１＞に記載の製造方法。
＜６＞ 前記塩基が溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記溶液の流速は１～８ｍＬ／ｍｉｎであり、及び／又は、前記塩基が溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記塩基のモル濃度は６～９ｍｏｌ／Ｌであり、及び／又は、前記式Ｉで表されるＬ－システインが溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記溶液の流速は２～１６ｍＬ／ｍｉｎであり、及び／又は、前記式Ｉで表されるＬ－システインが溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記式Ｉで表されるＬ－システインのモル濃度は１～３ｍｏｌ／Ｌであり、及び／又は、前記式ＩＩで表される化合物が溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記溶液の流速は２～１６ｍＬ／ｍｉｎであり、及び／又は、前記式ＩＩで表される化合物が溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記式ＩＩで表される化合物のモル濃度は１．１８７５～１．３１２５ｍｏｌ／Ｌである、ことを特徴とする＜５＞に記載の製造方法。
＜７＞ 前記式Ｉで表されるＬ－システインが溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記溶液の流速は１０～１６ｍＬ／ｍｉｎであり、及び／又は、前記式ＩＩで表される化合物が溶液として前記連続流反応器に供給される場合、前記溶液の流速は１０～１６ｍＬ／ｍｉｎである、ことを特徴とする＜６＞に記載の製造方法。
＜８＞ 前記式Ｉで表されるＬ－システイン、前記式ＩＩで表される化合物と前記溶媒を混合して溶液Ｉ－ＩＩを得、前記塩基と前記溶媒を混合して溶液Ｖを得、前記溶液Ｉ－ＩＩと前記溶液Ｖをそれぞれ前記連続流反応器にポンプし、ただし、前記連続流反応器はマイクロ反応器である、ことを特徴とする＜１＞～＜７＞のいずれか一項に記載の製造方法。
＜９＞ 前記製造方法は、前記式Ｉで表されるＬ－システイン、前記式ＩＩで表される化合物と前記溶媒を混合して溶液Ｉ－ＩＩを得、前記塩基と溶媒を混合して溶液Ｖを得、前記溶液Ｉ－ＩＩと前記溶液Ｖをそれぞれ前記連続流反応器にポンプし、反応温度を設定し、前記溶液Ｉ－ＩＩと前記溶液Ｖの流速を制御し、前記溶液Ｉ－ＩＩと前記溶液Ｖの流速比を制御し、反応滞留時間内で前記反応を完成させるステップを含み、ただし、前記連続流反応器はマイクロ反応器であり、前記式Ｉで表されるＬ－システインと式ＩＩで表される化合物とのモル比、前記反応温度、前記溶液Ｉ－ＩＩと前記溶液Ｖ流速、前記流速比と前記滞留時間はいずれも＜１＞～＜８＞の少なくとも一項に記載のとおりである、ことを特徴とする＜１＞～＜８＞のいずれか一項に記載の製造方法。
＜１０＞ 前記縮合反応の後処理は、希釈し、ｐＨ値を２．５～３．０に調節し、冷却させ、再結晶化させ、濾過し、及び乾燥させるステップを含む、ことを特徴とする＜１＞～＜９＞のいずれか一項に記載の製造方法。
＜１１＞ 前記希釈するステップにおいて、前記希釈に用いられる溶媒は水であり、及び／又は、前記希釈された溶媒と式Ｉで表されるのＬ－システインとの体積質量比は７～１０ｍＬ／ｇであり、及び／又は、前記ｐＨ値を２．５～３．０に調節するステップにおいて、前記ｐＨ値を２．５～３．０に調節する方法は調節剤を用いて調節することであり、前記調節剤は、無機酸であることが好ましく、塩酸であることがさらに好ましく、及び／又は、前記ｐＨ値を２．５～３．０に調節するステップの前に、希釈後の反応液を５０～７０℃に加熱し、及び／又は、前記冷却させるステップにおいて、前記冷却の温度は２０～３５℃であり、及び／又は、前記再結晶化させるステップにおいて、前記再結晶化に用いられる溶媒は水であり、及び／又は、前記再結晶化に用いられる溶媒と前記カルボシステインの粗生成物との体積質量比は６～７ｍＬ／ｇであり、及び／又は、前記再結晶化の温度は５０～５５℃であり、及び／又は、前記再結晶化は、脱色させるステップをさらに含み、前記脱色ステップの後、前記再結晶化の溶液のｐＨ値を２～２．５に調節することが好ましい、ことを特徴とする＜１０＞に記載の製造方法。
＜１２＞ シスチンの含有量は０．０１～０．１％であり、クロロ酢酸の含有量は０～０．０４％であり、カルボシステインラクタムの含有量は０～０．０２％であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０３～０．１５％であり、且つ、不純物システインの含有量は０．０３～０．８７％であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率である、ことを特徴とするカルボシステイン組成物。
＜１３＞ シスチンの含有量は０．０３％であり、クロロ酢酸の含有量は０％であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０３％であり、且つ不純物システインの含有量は０．８７％であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０５％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０１％であり、且つ不純物システインの含有量は０．０４％であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０６％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．１２％であり、且つ不純物システインの含有量は０．０１％であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０５％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．１２％であり、且つ不純物システインの含有量は０であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０４％であり、クロロ酢酸の含有量は０．０１％であり、カルボシステインラクタムの含有量は０．０２％であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．１５％であり、且つ不純物システインの含有量は０であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０１％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．１１％であり、且つ不純物システインの含有量は０であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０２％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０９％であり、且つ不純物システインの含有量は０であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０５％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０９％であり、且つ不純物システインの含有量は０であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０５％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０７％であり、且つ不純物システインの含有量は０．０４％であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０４％であり、クロロ酢酸の含有量は０．０４％であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０６％であり、且つ不純物システインの含有量は０．０４％であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０７％であり、クロロ酢酸の含有量は０．０４％であり、カルボシステインラクタムの含有量は０であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０８％であり、且つ不純物システインの含有量は０．０３％であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
シスチンの含有量は０．０９％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０．０１％であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．０９％であり、且つ不純物システインの含有量は０であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であり、
及び、シスチンの含有量は０．１％であり、クロロ酢酸の含有量は０であり、カルボシステインラクタムの含有量は０．０２％であり、Ｎ－カルボキシメチル－Ｓ－カルボキシメチルシステインの含有量は０．１１％であり、且つ不純物システインの含有量は０であり、残量はカルボシステインであり、前記含有量は各成分の質量がカルボシステインと各成分の総質量を占める質量百分率であるのいずれか一項である、ことを特徴とする＜１２＞に記載のカルボシステイン組成物である。
【国際調査報告】