特表 2022-550632 トリファロテンならびにその中間体および多形体の調製

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-12-02

(54)【発明の名称】トリファロテンならびにその中間体および多形体の調製

(51)【国際特許分類】

   C07D 295/155 20060101AFI20221125BHJP

   A61K 31/402 20060101ALI20221125BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20221125BHJP

【ＦＩ】

C07D295/155 CSP

A61K31/402

A61P17/00

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022534812

(86)(22)【出願日】2020-12-10

(85)【翻訳文提出日】2022-06-08

(86)【国際出願番号】 US2020064365

(87)【国際公開番号】W WO2021119351

(87)【国際公開日】2021-06-17

(31)【優先権主張番号】62/946,943

(32)【優先日】2019-12-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】594059374

【氏名又は名称】タロー・ファーマシューティカル・インダストリーズ・リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100182132

【弁理士】

【氏名又は名称】河野 隆

(74)【代理人】

【識別番号】100172683

【弁理士】

【氏名又は名称】綾 聡平

(74)【代理人】

【識別番号】100219265

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 崇大

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】オザー，イラナ

(72)【発明者】

【氏名】カフタノフ，ユリア

(72)【発明者】

【氏名】シムホン，エリオット

(72)【発明者】

【氏名】ドゥシュキン，アンドレイ

(72)【発明者】

【氏名】シェファー・ディー－ヌール，シャニ

(72)【発明者】

【氏名】ピゼム，ヒレル

(72)【発明者】

【氏名】エイブラモフ，アヴィ

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA03

4C086AA04

4C086BC07

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA20

4C086ZA89

(57)【要約】

本開示は、トリファロテンの調製のための方法を提供する。本開示はまた、本明細書に記載される方法において新規の中間体を提供する。また、トリファロテンの新規の多形体も提供される。
【化１】

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物［トリファロテン］またはその塩の調製のための方法であって、

【化1】

式（Ｖ）の化合物

【化2】

［式中、Ｒ^４は水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルカノイル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルケノイル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキノイル基、置換もしくは非置換のシクロアルカノイル基、置換もしくは非置換のアリールカルボニル基、置換もしくは非置換の複素環カルボニル基、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル基、またはヘテロ原子を含むＣ_１－Ｃ_８アルカノイル基であり、
Ｙはニトリル（ＣＮ）またはアミド（ＣＯＮＨ_２）である］
を加水分解して式（Ｉ）の前記化合物を得ることを含む、方法。

【請求項2】

Ｒ^４がアセチル基である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

Ｒ^４が水素である、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

式（ＩＶ）の化合物

【化3】

［式中、Ｒ^３は、水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルケニル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはヘテロ原子を含むＣ_１－Ｃ_８アルキル基であり、
Ｙはニトリル（ＣＮ）またはアミド（ＣＯＮＨ_２）である］
を塩基の存在下で加水分解して式（Ｖ）の前記化合物を得ることによって、式（Ｖ）の前記化合物を調製することをさらに含む、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

Ｒ^３がメチルである、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記加水分解が、水、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、プロパノール（ＰｒＯＨ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、またはそれらの任意の混合物を含む溶媒の存在下で実施される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記溶媒が水およびエタノールを含む、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記塩基が、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ）_２）、またはそれらの任意の混合物を含む、請求項４～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

式（ＩＶ）の前記化合物が、約０．０１～約０．５ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）、好ましくは約０．０２～約０．２ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）、さらに好ましくは約０．０４～約０．０８ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）の量で存在する、請求項４～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記塩基が、約０．１～約１ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）、好ましくは約０．２～約０．８ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）、さらに好ましくは約０．３～約０．６ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）の量で存在する、請求項４～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記塩基が、式（ＩＶ）の前記化合物に対して約１～約１０モル当量で、好ましくは式（ＩＶ）の前記化合物に対して約２～約８モル当量で、さらに好ましくは式（ＩＶ）の前記化合物に対して約３～約６モル当量で存在する、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

式（ＩＩ）の化合物

【化4】

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、水素または直鎖もしくは分枝状のＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^１およびＲ^２は同じであるかもしくは異なることがあるか、またはＲ^１およびＲ^２は共にピナコラートを形成する］を
式（ＩＩＩ）の化合物

【化5】

［式中、Ｒ^３は水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキル、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルケニル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_８アルキル基であり、
Ｘはハロゲンまたはトリフラートであり、
Ｙはニトリルまたはアミドである］
に触媒の存在下で反応させて式（ＩＶ）の前記化合物を得ることによって、式（ＩＶ）の前記化合物を調製することをさらに含む、請求項４～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記Ｒ^３がメチルであり、Ｘがヨウ素である、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記反応が、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ｎ－ブタノール（ｎ－ＢｕＯＨ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ジメチルエーテル（ＤＭＥ）、ジエチルエーテル、またはそれらの任意の混合物を含む溶媒の存在下で実施される、請求項１２または１３に記載の方法。

【請求項15】

前記反応が、Ｋ_２ＣＯ_３、ＣＨ_３ＣＯ_２Ｋ、Ｋ_３ＰＯ_４、ＫＯｔＢｕ、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＮａＯＭｅ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ａｇ_３ＰＯ_４、Ａｇ_２Ｏ、Ｔｌ_２ＣＯ_３、ＴｌＯＥｔ、ＴｌＯＨ、ｔ－ＢｕＮＨ_２、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｂａ（ＯＨ）_２またはそれらの組合せを含む塩基の存在下で実施される、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記触媒が、Ｐｄ、Ｃｕ、またはＮｉから選択される金属を含む、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記触媒が、前記金属の少なくとも二つの原子を含む、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記触媒が以下：
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２［ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド］、
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４［テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）］、
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２［パラジウム（ＩＩ）ジアセテート］、
ＸＰｈｏｓ Ｐｄ－Ｇ３［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸］、
ＳＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２［クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）］、
ＣＡＴＡＣＸＩＵＭ（登録商標）Ａ Ｐｄ－Ｇ３［メシレート［（ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、［（ジ（１－アダマンチル）－ブチルホスフィン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸］、
ＡＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３［パラジウムＧ３－（４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、［４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン－２－（２’－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸］、
Ｐ（Ｃｙ_３）Ｐｄ－Ｇ３［（トリシクロヘキシルホスフィン）－２－（２’－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸］、
アリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体ビス（アリル）ジクロロジパラジウム、または
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）］、から選択されるＰｄ触媒である、請求項１６に記載の方法。

【請求項19】

式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の前記化合物が、約１：１０～約１０：１、好ましくは約１：５～約５：１、さらに好ましくは約１：１のモル比で存在する、請求項１２～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の前記化合物が独立して、約０．０１～約１ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）、好ましくは約０．０５～約０．５ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）、さらに好ましくは約０．１～約０．４ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）の量で存在する、請求項１２～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記触媒が、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の前記化合物に対して約０．００１～約１モル当量で、好ましくは式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の前記化合物に対して約０．００２～約０．５モル当量で、さらに好ましくは式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の前記化合物に対して約０．００３～約０．１モル当量で存在する、請求項１２～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記塩基が、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の前記化合物に対して約０．１～約１０モル当量で、好ましくは式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の前記化合物に対して約１～約６モル当量で、さらに好ましくは式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の前記化合物に対して約２～約４モル当量で存在する、請求項１５～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

式（Ｉ）の化合物［トリファロテン］またはその塩の調製のための方法であって、

【化6】

ａ）式（ＩＩ）の化合物

【化7】

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、水素または直鎖もしくは分枝状のＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^１およびＲ^２は同じであるかもしくは異なることがあるか、またはＲ^１およびＲ^２は共にピナコラートを形成する］を
式（ＩＩＩ）の化合物

【化8】

［式中、Ｒ^３は、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキル、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルケニル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_８アルキル基であり、
Ｘはハロゲンまたはトリフラートであり、
Ｙはニトリル（ＣＮ）またはアミド（ＣＯＮＨ_２）である］
に触媒の存在下で反応させて式（ＩＶ）の化合物

【化9】

［式中、Ｒ^３は上記で定義される通りである］を得ること、ならびに
ｂ）塩基の存在下で式（ＩＶ）の前記化合物を加水分解して、トリファロテンを得ることを含む、方法。

【請求項24】

Ｒ^３がメチルであり、Ｘがヨウ素であり、Ｙがニトリルである、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

式（ＩＩＩ）

【化10】

［式中、Ｒ^３は、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルケニル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_８アルキル基であり、
Ｘはハロゲンまたはトリフラートであり、
Ｙはニトリルまたはアミドである］の、化合物。

【請求項26】

Ｒ^３がメチルであり、Ｘがヨウ素である、請求項２５に記載の化合物。

【請求項27】

式（Ｖ）

【化11】

［式中、Ｒ^４は水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルカノイル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルケノイル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキノイル基、置換もしくは非置換のシクロアルカノイル基、置換もしくは非置換のアリールカルボニル基、置換もしくは非置換の複素環カルボニル基、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル基、またはヘテロ原子を含むＣ_１－Ｃ_８アルカノイル基であり、
Ｙはニトリル（ＣＮ）またはアミド（ＣＯＮＨ_２）である］の、化合物。

【請求項28】

Ｒ^４が水素である、請求項２７に記載の化合物。

【請求項29】

Ｒ^４がアセチルである、請求項２７に記載の化合物。

【請求項30】

７．６度、１１．５度、１５．４度、２１．１度、および２３．２度の反射角２θに特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、式（Ｉ）の化合物［トリファロテン－ＨＣｌ］の形態Ａ多形体。

【請求項31】

８．６度、９．０度、１７．７度、１８．３度、１９．５度、および２２．５度にピークをさらに示す、請求項３０に記載の形態Ａ多形体。

【請求項32】

１２．６度、１９．５度、１９．８度、２４．６度、および２９．５度の反射角２θに特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、式（Ｉ）の化合物［トリファロテン－ＨＣｌ］の形態Ｂ多形体。

【請求項33】

８．４度、１２．０度、１７．４度、２１．１度、２３．２度、３１．０度、および３２．１度にピークをさらに示す、請求項３２に記載の形態Ｂ多形体。

【請求項34】

７．９度、１５．６度、２０．０度、２３．６度、および２７．８度の反射角２θに特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、式（Ｉ）の化合物［トリファロテン－ＨＣｌ］の形態Ｃ多形体。

【請求項35】

１２．１度、１６．４度、１７．４度、および２８．８度にピークをさらに示す、請求項３４に記載の形態Ｃ多形体。

【請求項36】

８．５度、１６．２度、１８．６度、および２３．１度の反射角２θに特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、式（Ｉ）の化合物［トリファロテン］の形態Ｄ多形体。

【請求項37】

１２．２度、１２．８度、および１４．１度にピークをさらに示す、請求項３６に記載の形態Ｄ多形体。

【請求項38】

８．６度、１２．８度、１４．２度、１７．９度、および２４．０度の反射角２θに特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、式（Ｉ）の化合物［トリファロテン］の形態Ｅ多形体。

【請求項39】

１０．６度、１５．３度、１６．３度、１９．３度、および２２．０度にピークをさらに示す、請求項３８に記載の形態Ｅ多形体。

【請求項40】

５．２度、６．３度、１４．９度、１８．０度、および１９．１度の反射角２θに特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、式（Ｉ）の化合物［トリファロテン］の形態Ｆ多形体。

【請求項41】

８．５度、１５．６度、１６．３度、１８．５度、および２２．９度にピークをさらに示す、請求項４０に記載の形態Ｆ多形体。

【請求項42】

１０．６度、１１．５度、１７．４度、および１９．７度の反射角２θに特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、式（Ｉ）の化合物［トリファロテンＮａ塩］の形態Ｇ多形体。

【請求項43】

８．９度、１０．０度、１４．７度、および１６．２度にピークをさらに示す、請求項４２に記載の形態Ｇ多形体。

【請求項44】

ａ）請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法に従って、トリファロテンを提供すること、
ｂ）前記トリファロテンのｐＨを約２～約４のｐＨに調整して、トリファロテン塩を得ること、および
ｃ）前記トリファロテン塩をメチルエチルケトン中に懸濁し、トリファロテンの形態Ａ多形体を得ることを含む、トリファロテン－ＨＣｌの形態Ａ多形体を調製するための方法。

【請求項45】

ａ）請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法に従って、トリファロテンを提供すること、
ｂ）前記トリファロテンのｐＨを約２～約４のｐＨに調整して、トリファロテン塩を得ること、および
ｃ）前記トリファロテン塩を、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１－ブタノールを含む溶媒中に懸濁するか、または前記トリファロテン塩をメタノール中に溶解して、トリファロテンの形態Ｂ多形体を得ることを含む、トリファロテン－ＨＣｌの形態Ｂ多形体を調製するための方法。

【請求項46】

ａ）請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法に従って、トリファロテンを提供すること、
ｂ）前記トリファロテンのｐＨを約２～約４のｐＨに調整して、トリファロテン塩を得ること、および
ｃ）前記トリファロテン塩をエチレングリコール中に懸濁して、トリファロテンの形態Ｃ多形体を得ることを含む、トリファロテン－ＨＣｌの形態Ｃ多形体を調製するための方法。

【請求項47】

前記ｐＨが、塩酸（ＨＣｌ）を用いて調整される、請求項４４～４６のいずれかに記載の方法。

【請求項48】

ａ）請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法に従って、トリファロテンを提供すること、および
ｂ）前記トリファロテンのｐＨを約５～約６のｐＨに調整して、トリファロテンの形態Ｄ多形体を得ることを含む、トリファロテンの形態Ｄ多形体を調製するための方法。

【請求項49】

前記ｐＨが、ＨＣｌ、酢酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタン－スルホン酸、またはそれらの任意の混合物を含む酸を用いて調整される、請求項４８に記載の方法。

【請求項50】

ａ）請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法に従って、トリファロテンを提供すること、
ｂ）前記トリファロテンのｐＨを約５～約６のｐＨに調整して、トリファロテンを得ること、および
ｃ）前記トリファロテンをメタノール中に懸濁して、トリファロテンの形態Ｅ多形体を得ることを含む、トリファロテンの形態Ｅ多形体を調製するための方法。

【請求項51】

ａ）請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法に従って、トリファロテンを提供すること、
ｂ）前記トリファロテンのｐＨを約５～約６のｐＨに調整して、トリファロテンを得ること、および
ｃ）前記トリファロテンをイソプロパノール中に溶解して、トリファロテンの形態Ｆ多形体を得ることを含む、トリファロテンの形態Ｆ多形体を調製するための方法。

【請求項52】

ａ）請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法に従って、トリファロテンを提供すること、および
ｂ）前記トリファロテンのｐＨを約９～約１２のｐＨに調整して、トリファロテン塩の形態Ｇ多形体を得ることを含む、トリファロテンの形態Ｇ多形体を調製するための方法。

【請求項53】

前記ｐＨが、水酸化ナトリウムを用いて調整される、請求項５２に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、トリファロテンの調製のための方法を提供する。本開示はまた、本明細書に記載される方法において新規の中間体を提供する。また、トリファロテンの新規の多形体も提供される。

【背景技術】

【0002】

一般にはトリファロテンとして知られる３’’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４’－（２－ヒドロキシエトキシ）－４’’－（ピロリジン－１－イル）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－４－カルボン酸は、皮膚に見られる最も一般的なＲＡＲであるレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）ガンマを選択的に標的化できる局所レチノイドである。トリファロテンは、尋常性ざ瘡の治療に処方され、２０１９年１０月に米国で初めて承認された。例えばＷＯ２００６／０６６９７８に記載される、トリファロテンの現在の合成経路には、いくつかの困難な工程が含まれるが、例えば、－７８°Ｃで反応を行う工程、ならびに異なる条件下で加水分解しなければならない二つの別々の保護基を用いる工程があり、それらはワークフロー効率および全体的な収率を低下させることがある。

【発明の概要】

【0003】

一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）［トリファロテン］の化合物

【化1】

またはその塩の調製のための方法を提供し、本方法は、式（Ｖ）の化合物

【化2】

［式中、Ｒ^４は水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルカノイル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルケノイル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキノイル基、置換もしくは非置換のシクロアルカノイル基、置換もしくは非置換のアリールカルボニル基、置換もしくは非置換の複素環カルボニル基、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル基、またはヘテロ原子を含むＣ_１－Ｃ_８アルカノイル基であり、Ｙはニトリル（ＣＮ）またはアミド（ＣＯＮＨ_２）である］を加水分解して式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。一部の実施形態では、Ｒ^４はアセチル基である。一部の実施形態では、Ｒ^４は水素である。

【0004】

一部の実施形態では、本方法は、式（ＩＶ）の化合物

【化3】

［式中、Ｒ^３は水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルケニル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはヘテロ原子を含むＣ_１－Ｃ_８アルキル基であり、Ｙはニトリル（ＣＮ）またはアミド（ＣＯＮＨ_２）である］を塩基の存在下で加水分解して式（Ｖ）の化合物を得ることによって、式（Ｖ）の化合物を調製することをさらに含む。一部の実施形態では、Ｒ^３はメチルである。

【0005】

一部の実施形態では、加水分解は、水、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、プロパノール（ＰｒＯＨ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、またはそれらの任意の混合物を含む溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、溶媒は、水およびエタノールを含む。一部の実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ）_２）、またはそれらの任意の混合物を含む。

【0006】

一部の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、約０．０１～約０．５ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）、好ましくは約０．０２～約０．２ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）、さらに好ましくは約０．０４～約０．０８ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）の量で存在する。一部の実施形態では、塩基は、約０．１～約１ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）、好ましくは約０．２～約０．８ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）、さらに好ましくは約０．３～約０．６ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）の量で存在する。一部の実施形態では、塩基は、式（ＩＶ）の化合物に対して約１～約１０モル当量で、好ましくは式（ＩＶ）の化合物に対して約２～約８モル当量で、さらに好ましくは式（ＩＶ）の化合物に対して約３～約６モル当量で存在する。

【0007】

一部の実施形態では、本方法は、式（ＩＩ）の化合物

【化4】

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、水素または直鎖もしくは分枝状のＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^１およびＲ^２は同じであるかもしくは異なることがあるか、またはＲ^１およびＲ^２は合わせてピナコラートを形成する］を式（ＩＩＩ）の化合物

【化5】

［式中、Ｒ^３は水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキル、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルケニル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはヘテロ原子を含むＣ_１－Ｃ_８アルキル基であり、Ｘはハロゲンまたはトリフラートであり、Ｙはニトリルまたはアミドである］に触媒の存在下で反応させて式（ＩＶ）の化合物を得ることによって、式（ＩＶ）の化合物を調製することをさらに含む。一部の実施形態では、Ｒ^３はメチルであり、Ｘはヨウ素である。

【0008】

一部の実施形態では、反応は、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ｎ－ブタノール（ｎ－ＢｕＯＨ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ジメチルエーテル（ＤＭＥ）、ジエチルエーテル、またはそれらの任意の混合物を含む溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、反応は、Ｋ_２ＣＯ_３、ＣＨ_３ＣＯ_２Ｋ、Ｋ_３ＰＯ_４、ＫＯｔＢｕ、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＮａＯＭｅ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ａｇ_３ＰＯ_４、Ａｇ_２Ｏ、Ｔｌ_２ＣＯ_３、ＴｌＯＥｔ、ＴｌＯＨ、ｔ－ＢｕＮＨ_２、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｂａ（ＯＨ）_２、またはそれらの組合せを含む塩基の存在下で実施される。

【0009】

一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ、Ｃｕ、またはＮｉから選択される金属を含む。一部の実施形態では、触媒は、金属の少なくとも二つの原子を含む。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２［ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド］、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４［テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）］、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２［パラジウム（ＩＩ）ジアセテート］、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ－Ｇ３［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸］、ＳＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２［クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル］パラジウム（ＩＩ）］、ＣＡＴＡＣＸＩＵＭ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３（メシレート［ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル］）パラジウム（ＩＩ）もしくは［（ジ（１－アダマンチル）－ブチルホスフィン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸）、ＡＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（パラジウムＧ３－（４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン］もしくは［４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン－２（２’－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸、Ｐ（Ｃｙ_３）Ｐｄ－Ｇ３（パラジウムＧ３－トリシクロヘキシルホスフィンもしくは［（トリシクロヘキシルホスフィン）－２－（２’－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸）、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体（ビス（アリル）ジクロロジパラジウム）、またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）から選択されるＰｄ触媒である。

【0010】

一部の実施形態では、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物は、約１：１０～約１０：１、好ましくは約１：５～約５：１、さらに好ましくは約１：１のモル比で存在する。一部の実施形態では、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物は独立して、約０．０１～約１ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）、好ましくは約０．０５～約０．５ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）、さらに好ましくは約０．１～約０．４ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）の量で存在する。

【0011】

一部の実施形態では、触媒は、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物に対して約０．００１～約１モル当量で、好ましくは式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物に対して約０．００２～約０．５モル当量で、さらに好ましくは式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物に対して約０．００３～約０．１モル当量で存在する。一部の実施形態では、塩基は、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物に対して約０．１～約１０モル当量で、好ましくは式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物に対して約１～約６モル当量で、さらに好ましくは式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物に対して約２～約４モル当量で存在する。

【0012】

一部の実施形態では、本開示は式（Ｉ）［トリファロテン］の化合物

【化6】

またはその塩の調製のための方法を提供し、本方法は、式（ＩＩ）の化合物

【化7】

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、水素または直鎖もしくは分枝状のＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^１およびＲ^２は同じであるかもしくは異なることがあるか、またはＲ^１およびＲ^２は合わせてピナコラートを形成する］を式（ＩＩＩ）の化合物

【化8】

［式中、Ｒ^３は、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキル、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルケニル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはヘテロ原子を含むＣ_１－Ｃ_８アルキル基であり、Ｘはハロゲンまたはトリフラートであり、Ｙはニトリル（ＣＮ）またはアミド（ＣＯＮＨ_２）である］に触媒の存在下で反応させて式（ＩＶ）の化合物

【化9】

［式中、Ｒ^３は上記に定義される通りである］を得ること；ならびに式（ＩＶ）の化合物を塩基の存在下で加水分解してトリファロテンを得ることを含む。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ、およびＹ、ならびに様々な反応および条件は、本明細書にさらに記載される。一部の実施形態では、Ｒ^３はメチルであり、Ｘはヨウ素であり、Ｙはニトリルである。一部の実施形態では、Ｒ^３はメチルであり、Ｘはヨウ素である。

【0013】

一部の実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物

【化10】

［式中、Ｒ^３は、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルケニル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはヘテロ原子を含むＣ_１－Ｃ_８アルキル基であり、Ｘは、ハロゲンまたはトリフラートであり、Ｙはニトリルまたはアミドである］を提供する。一部の実施形態では、Ｒ^３はメチルであり、Ｘはヨウ素である。

【0014】

一部の実施形態では、本開示は、式（Ｖ）の化合物

【化11】

［式中、Ｒ^４は水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルカノイル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルケノイル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキノイル基、置換もしくは非置換のシクロアルカノイル基、置換もしくは非置換のアリールカルボニル基、置換もしくは非置換の複素環カルボニル基、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル基、またはヘテロ原子を含むＣ_１－Ｃ_８アルカノイル基であり、Ｙはニトリル（ＣＮ）またはアミド（ＣＯＮＨ_２）であり、Ｙはニトリルまたはアミドである］を提供する。一部の実施形態では、Ｒ^４は水素である。一部の実施形態では、Ｒ^４はアセチルである。

【0015】

一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物［トリファロテン－ＨＣｌ］の形態Ａ多形体を提供し、形態Ａ多形体は、７．６度、１１．５度、１５．４度、２１．１度、および２３．２度の反射角２θに特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。一部の実施形態では、形態Ａ多形体はさらに、８．６度、９．０度、１７．７度、１８．３度、１９．５度、および２２．５度でのピークでピークを示す。

【0016】

一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物［トリファロテン－ＨＣｌ］の形態Ｂ多形体を提供し、形態Ｂ多形体は、１２．６度、１９．５度、１９．８度、２４．６度、および２９．５度の反射角２θに特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。一部の実施形態では、形態Ｂ多形体はさらに、８．４度、１２．０度、１７．４度、２１．１度、２３．２度、３１．０度、および３２．１度にピークを示す。

【0017】

一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物［トリファロテン－ＨＣｌ］の形態Ｃ多形体を提供し、形態Ｃ多形体は、７．９度、１５．６度、２０．０度、２３．６度、および２７．８度の反射角２θに特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。一部の実施形態では、形態Ｃ多形体はさらに、１２．１度、１６．４度、１７．４度、および２８．８度にピークを示す。

【0018】

一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物［トリファロテン］の形態Ｄ多形体を提供し、形態Ｄ多形体は、８．５度、１６．２度、１８．６度、および２３．１度の反射角２θに特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。一部の実施形態では、形態Ｄ多形体はさらに、１２．２度、１２．８度、および１４．１度にピークを示す。

【0019】

一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物［トリファロテン］の形態Ｅ多形体を提供し、形態Ｅ多形体は、８．６度、１２．８度、１４．２度、１７．９度、および２４．０度の反射角２θに特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。一部の実施形態では、形態Ｅ多形体はさらに、１０．６度、１５．３度、１６．３度、１９．３度、および２２．０度にピークを示す。

【0020】

一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物［トリファロテン］の形態Ｆ多形体を提供し、形態Ｆ多形体は、５．２度、６．３度、１４．９度、１８．０度、および１９．１度の反射角２θに特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。一部の実施形態では、形態Ｆ多形体はさらに、８．５度、１５．６度、１６．３度、１８．５度、および２２．９度にピークを示す。

【0021】

一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物［トリファロテンＮａ塩］の形態Ｇ多形体を提供し、形態Ｇ多形体は、１０．６度、１１．５度、１７．４度、および１９．７度の反射角２θに特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。一部の実施形態では、形態Ｇ多形体はさらに、８．９度、１０．０度、１４．７度、および１６．２度にピークを示す。

【0022】

一部の実施形態では、本開示は、（ａ）本明細書に記載の方法に従ってトリファロテンを提供すること、（ｂ）トリファロテンのｐＨを約２～約４のｐＨに調整して、トリファロテン塩を得ること、および（ｃ）メチルエチルケトン中にトリファロテン塩を懸濁して、トリファロテンの形態Ａ多形体を得ることを含む、トリファロテン－ＨＣｌの形態Ａ多形体を調製するための方法を提供する。一部の実施形態では、ｐＨは、ＨＣｌを用いて調整される。

【0023】

一部の実施形態では、本開示は、（ａ）本明細書に記載の方法に従ってトリファロテンを提供すること、（ｂ）トリファロテンのｐＨを約２～約４のｐＨに調整して、トリファロテン塩を得ること、および（ｃ）アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１－ブタノールを含む溶媒中にトリファロテン塩を懸濁するか、またはトリファロテン塩をメタノール中に溶解して、トリファロテンの形態Ｂ多形体を得ることを含む、トリファロテン－ＨＣｌの形態Ｂ多形体を調製するための方法を提供する。一部の実施形態では、ｐＨは、ＨＣｌを用いて調整される。

【0024】

一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の方法に従ってトリファロテンを提供すること、（ｂ）トリファロテンのｐＨを約２～約４のｐＨに調整して、トリファロテン塩を得ること、および（ｃ）エチレングリコール中にトリファロテン塩を懸濁して、トリファロテンの形態Ｃ多形体を得ることを含む、トリファロテン－ＨＣｌの形態Ｃ多形体を調製するための方法をさらに提供する。一部の実施形態では、ｐＨは、ＨＣｌを用いて調整される。

【0025】

一部の実施形態では、本開示は、（ａ）本明細書に記載の方法に従ってトリファロテンを提供すること、および（ｂ）トリファロテンのｐＨを約５～約６のｐＨに調整して、トリファロテンの形態Ｄ多形体を得ることを含む、トリファロテンの形態Ｄ多形体を調製するための方法をさらに提供する。一部の実施形態では、ｐＨは、ＨＣｌ、酢酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタン－スルホン酸、またはそれらの任意の混合物を用いて調整される。

【0026】

一部の実施形態では、本開示は、（ａ）本明細書に記載の方法に従ってトリファロテンを提供すること、（ｂ）トリファロテンのｐＨを約５～約６のｐＨに調整して、トリファロテン塩を得ること、および（ｃ）トリファロテン塩をメタノール中に懸濁して、トリファロテンの形態Ｅ多形体を得ることを含む、トリファロテンの形態Ｅ多形体を調製するための方法をさらに提供する。

【0027】

一部の実施形態では、本開示は、（ａ）本明細書に記載の方法に従ってトリファロテンを提供すること、（ｂ）トリファロテンのｐＨを約５～約６のｐＨに調整して、トリファロテン塩を得ること、および（ｃ）トリファロテン塩をイソプロパノール中に溶解して、トリファロテンの形態Ｆ多形体を得ることを含む、トリファロテンの形態Ｆ多形体を調製するための方法をさらに提供する。

【0028】

一部の実施形態では、本開示は、（ａ）本明細書に記載の方法に従ってトリファロテンを提供すること、および（ｂ）トリファロテンのｐＨを約９～約１２のｐＨに調整して、トリファロテンの形態Ｇ多形体を得ることを含む、トリファロテンＮａ塩の形態Ｇ多形体を調製するための方法をさらに提供する。一部の実施形態では、ｐＨは、水酸化ナトリウムを用いて調整される。

【図面の簡単な説明】

【0029】

【図1】図１は、本明細書の実施形態に記載されるトリファロテンＨＣｌ塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを示す図である。

【0030】

【図2】図２は、本明細書の実施形態に記載されるトリファロテン－ＨＣｌの形態Ａ多形体のＸＲＰＤスペクトルを示す図である。

【0031】

【図3】図３は、本明細書の実施形態に記載されるトリファロテン－ＨＣｌの形態Ｂ多形体のＸＲＰＤスペクトルを示す図である。

【0032】

【図4】図４は、本明細書の実施形態に記載されるトリファロテン－ＨＣｌの形態Ｃ多形体のＸＲＰＤスペクトルを示す図である。

【0033】

【図5】図５は、本明細書の実施形態に記載されるトリファロテンの形態Ｄ多形体のＸＲＰＤスペクトルを示す図である。

【0034】

【図6】図６は、本明細書の実施形態に記載されるトリファロテンの形態Ｅ多形体のＸＲＰＤスペクトルを示す図である。

【0035】

【図7】図７は、本明細書の実施形態に記載されるトリファロテンの形態Ｆ多形体のＸＲＰＤスペクトルを示す図である。

【0036】

【図8】図８は、本明細書の実施形態に記載されるトリファロテンＮａ塩の形態Ｇ多形体のＸＲＰＤスペクトルを示す図である。

【0037】

【図9】図９は、本明細書の実施形態に記載されるトリファロテン［式（Ｉ）］の調製のための例示的な方法を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0038】

本開示は、トリファロテンの調製方法に関する。本明細書に提供される方法は、厳しい条件（例えば、極端な熱（例えば＞５０℃）または低温（例えば＜－１０°Ｃ）で実施）を必要とする反応ステップを低減または除去することによって、調製方法を有利に簡素化する。

【0039】

本明細書で使用される際に、「ａ」または「ａｎ」は、一つまたは複数を意味し得る。本明細書で使用される際に、語「含む」と併せて使用される際に、語「ａ」または「ａｎ」は、一つまたは複数を意味しうる。本明細書で使用される際に、「別の」または「さらに」は、少なくとも第二のまたはそれを超えるものを意味しうる。

【0040】

本願全体を通して、用語「約」は、値が、値または試験対象の間に存在する変動を決定するために用いられる方法／デバイスの誤差の固有変動を含むことを標示するために使用される。典型的には、用語「約」は、状況に応じて、およそ１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、もしくは２０％、またはそれら未満、またはそれら以上の変動性を包含することを意味する。一部の実施形態では、本明細書で使用される文脈に起因して、用語「約」によって標示される変動性のレベルを、当業者は理解するものとなる。また、用語「約」の使用は、具体的に列挙された値も含むことも理解されるべきである。

【0041】

特許請求の範囲における用語「または」の使用は、本開示で代替のみおよび「および／または」を指す定義がサポートされるとはいえ、代替のみを指すように明示的に示されない限り、またはその代替が相互に排他的でない限り、「および／または」を意味するために用いられる。

【0042】

本明細書で使用される際に、用語「含むこと」（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）（および「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）および「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）などの含むことの任意のバリアントまたは形態）、「有すること」（ｈａｖｉｎｇ）（および「有する」（ｈａｖｅ）および「有する」（ｈａｓ）などの有することの任意のバリアントまたは形態）、「含むこと」（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）（「含む」（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）および「含む」（ｉｎｃｌｕｄｅ）などの含むことの任意のバリアントまたは形態）、または「含有すること」（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）（「含有する」（ｃｏｎｔａｉｎ）および「含む」（ｃｏｎｔａｉｎｓ）などの含有することの任意のバリアントまたは形態）は、包括的またはオープンエンドであり、追加的な記載されない要素または方法ステップを排除するものではない。本明細書に論じられる任意の実施形態は、本開示の任意の組成物（例えば、製剤）または方法に関して実装され得ることが想定される。さらに、本開示の組成物（例えば、製剤）を用いて、本開示の方法を達成することができる。

【0043】

用語「例えば」およびその対応する略語「例えば（ｅ．ｇ．）」（斜体であるか否かにかかわらず）の使用は、別段の明示的な記載がない限り、列挙された特定の用語が、参照または引用された特定の例に限定されることを意図されていない本開示の代表的な例および実施形態であることを意味する。

【0044】

本明細書で使用される際に、「間」とは、範囲の末端を含む範囲である。例えば、ｘとｙとの間の数字は、ｘとｙ、およびｘとのｙの範囲内にある任意の数字を明示的に含む。

【0045】

別段の指定がない限り、単独で、または他の基もしくは原子と組み合わせて使用される際に、用語「アルキル」とは、１～約１０個の水素置換炭素原子を含む飽和の直鎖もしくは分岐鎖を指す。アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、１－メチルプロピル、イソブチル、ｔ－ブチル、２，２－ジメチルブチル、ｎ－ペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシルなどが挙げられる。

【0046】

別段の指定がない限り、用語「アルケニル」とは、少なくとも一つの二重結合を含有する約２～約１０個の水素置換炭素原子を含む、部分的に不飽和の直鎖もしくは分岐鎖を指す。アルケニル基としては、例えば、ビニル、アリル、２－メチルプロパ－１－エニル、ブタ－１－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、ブタ－１，３－ジエニル、ペンタ－１，３－ジエニル、ペンタ－２，４－ジエニル、２－メチルブタ－１－エニル、２－メチルペンタ－１－エニル、４－メチルペンタ－１－エニル、４－メチルペンタ－２－エニル、２－メチルペンタ－２－エニル、４－メチルペンタ－１，３－ジエニル ヘキセン－１－イル、ヘプテン－１－イル、オクテン－１－イル、ノネン－１－イル、デセン－１－イルなどが挙げられる。

【0047】

別段の指定がない限り、用語「アルキニル」とは、少なくとも一つの三重結合を含有する約２～約１０個の水素置換炭素原子を含む、部分的に不飽和の直鎖もしくは分岐鎖を指す。アルキニル基としては、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、２－メチルプロパ－１－イニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１，３－ブタジイニル、３－メチルブタ－１－イニル、４－メチルブタ－イニル、４－メチルブタ－２－イニル、２－メチルブタ－１－イニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１，３－ペンタジイニル、１，４－ペンタジイニル、３－メチルペンタ－１－イニル、４－メチルペンタ－２－イニル、４－メチルペンタ－２－イニル、１－ヘキシニル、１－ヘプチニル、１－オクチニル、１－ノニニル、１－デシニルなどが挙げられる。

【0048】

別段の指定がない限り、用語「シクロアルキル」とは、約３～約１０個の炭素原子を含む飽和または不飽和の環を指し、これらの炭素原子は任意選択的に、一つまたは複数の同一または異なる置換基、例えば、１～３個、１～６個、１～８個、または１～１０個の置換基により置換されていてもよい。シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノニル、シクロデシルなどが挙げられる。

【0049】

別段の指定がない限り、用語「アリール」とは、完全または部分的な飽和または不飽和の炭素環と任意選択的に融合され得る約５～約１４個の炭素原子を含有する芳香族の単環式または二環式の基を指す。アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、インダニルなどが挙げられる。

【0050】

別段の指定がない限り、用語「アルカノイル」とは、アルキル基に結合されたカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を指す。用語「アルケノイル」とは、アルケニル基に結合されたカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を指す。用語「アルキノイル」とは、アルキニル基に結合されたカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を指す。用語「シクロアルキル」とは、炭素原子の一つまたは複数の環を含有するアルカンを指す。「シクロアルカノイル」とは、シクロアルキル基に結合されたカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を指す。「アリールカルボニル」とは、アリール基に結合されたカルボニル（Ｃ＝Ｏ）を指す。

【0051】

別段の指定がない限り、「複素環」とは、約３～約１０個の炭素原子を含有する単環式非芳香族炭化水素環、または約７～約１４個の炭素原子を含有する二環式非芳香族炭化水素環系を指し、炭化水素環または環系内の一つまたは複数の炭素原子が、一つのヘテロ原子に置換されている。複素環の例としては、以下に限定されないが、アゼパン－１－イル、ピペリジニル、例えば、ピペリジン－１－イルおよびピペリジン－４－イル、ピペラジニル、例えば、Ｎ－ピペラジニルおよび１－アルキルピペラジン－４－イル、モルホリン－４－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェン、スルホラニル、スルホレニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノン－イルが挙げられる。「複素環カルボニル」とは、複素環基に結合されたカルボニル（Ｃ＝Ｏ）を指す。

【0052】

別段の指定がない限り、「ヘテロアリール」とは、少なくとも一つのヘテロ原子を含有する芳香族化合物を指す。ヘテロアリール基の例としては、以下に限定されないが、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ（１，２－ａ）ピリジニル、インダゾリル、プリニル、ピロロ（２，３－ｃ）ピリジニル、ピロロ（３，２－ｃ）ピリジニル、ピロロ（２，３－ｂ）ピリジニル、ピラゾロ（１，５－ａ）ピリジニル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、チオフェニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイソチオフェニル、ピリジル、ピペリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、クロメニル、モルホリニル、ジアゼピニル、ベンゾジアゼピニルなどが挙げられる。「ヘテロアリールカルボニル」とは、ヘテロアリール基に結合されたカルボニル（Ｃ＝Ｏ）を指す。

【0053】

一部の実施形態では、本明細書に記載の任意の炭素鎖置換基、例えば、アルキル、アルカノイル、アルケノイル、アルキノイル、アルカノイルなどは、炭素鎖中の一つまたは複数の炭素が、一つまたは複数のヘテロ原子、すなわち炭素または水素以外の原子、例えば窒素、酸素、硫黄、リンにより置き換えられている。一部の実施形態では、本明細書に記載の置換基、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、複素環、ヘテロアリール、アルカノイル基、アルケノイル基、アルキノイル基、シクロアルカノイル基、アリールカルボニル基、ｈ複素環カルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基などは、「置換または非置換」とすることができる。用語「置換された」とは、置換基上の水素を異なる基、例えば、ヒドロキシル、ハロゲン化物、アルキル（例えば、Ｃ_１－６アルキル）、アルコール、ケトンなどにより置換することを指す。用語「非置換」とは、置換基が、異なる基に置換された水素を有していない場合を指す。

【0054】

「直鎖」分子は、単一の骨格を含有する。例えば、「直鎖Ｃ_１－Ｃ_ｎ」分子は、１個からｎ個の炭素原子を含み、各炭素原子は、その２個の隣接原子および２個の水素原子に結合されている（末端炭素、すなわち１個の炭素原子および３個の水素原子にのみ結合されるものを除く）。「分岐状の」分子は、非直鎖骨格を含有し、分岐は、主骨格の一つまたは複数の原子から生え始めていることがある。例えば、「分岐状のＣ_１－Ｃ_ｎ」分子は、炭素の少なくとも一つに結合された水素原子の少なくとも一つが置換基、例えばアルキル基に置換されていることを除いて、直鎖Ｃ_１－Ｃ_ｎ分子に由来する。

【0055】

本明細書に記載の環状基（例えば、シクロアルキル、アリール、複素環、ヘテロアリール）のいずれかは、置換または非置換とし得る。例えば、置換シクロアルカンは、環を形成する原子のいずれかに置換基を有し得る。置換基としては、本明細書に記載される任意の基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニルなどを含み得る。

【0056】

一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物［トリファロテン］

【化12】

またはその塩の調製のための方法を提供し、本方法は、式（Ｖ）の化合物

【化13】

［式中、Ｒ^４は水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルカノイル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルケノイル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキノイル基、置換もしくは非置換のシクロアルカノイル基、置換もしくは非置換のアリールカルボニル基、置換もしくは非置換の複素環カルボニル基、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル基、またはヘテロ原子を含むＣ_１－Ｃ_８アルカノイル基であり、Ｙはニトリル（ＣＮ）またはアミド（ＣＯＮＨ_２）である］を加水分解して式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。

【0057】

一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、トリファロテンである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、トリファロテン－ＨＣｌである。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、トリファロテンＮａ塩である。

【0058】

一部の実施形態では、Ｒ^４は水素である。実施形態では、Ｒ^４はアルカノイル基である。一部の実施形態では、Ｒ^４はホルミル基（－ＣＯＨ）である。実施形態では、Ｒ^４はアセチル基（－ＣＯＣＨ_３）である。一部の実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、以下から選択される：

【化14】

【0059】

一部の実施形態では、Ｙはニトリルである。一部の実施形態では、Ｙはアミドである。一部の実施形態では、Ｒ^４は水素であり、Ｙはニトリルまたはアミドである。一部の実施形態では、Ｒ^４はアルカノイルであり、Ｙはニトリルまたはアミドである。一部の実施形態では、Ｒ^４はホルミルであり、Ｙはニトリルまたはアミドである。一部の実施形態では、Ｒ^４はアセチルであり、Ｙはニトリルまたはアミドである。

【0060】

一部の実施形態では、Ｒ^４はアルケノイルであり、Ｙはニトリルまたはアミドである。一部の実施形態では、Ｒ^４はアルキノイルであり、Ｙはニトリルまたはアミドである。一部の実施形態では、Ｒ^４は置換シクロアルカノイルであり、Ｙはニトリルまたはアミドである。一部の実施形態では、Ｒ^４は非置換シクロアルカノイルであり、Ｙはニトリルまたはアミドである。一部の実施形態では、Ｒ^４は置換アリールカルボニル基であり、Ｙはニトリルまたはアミドである。一部の実施形態では、Ｒ^４は非置換アリールカルボニル基であり、Ｙはニトリルまたはアミドである。一部の実施形態では、Ｒ^４は置換された複素環カルボニル基であり、Ｙはニトリルまたはアミドである。一部の実施形態では、Ｒ^４は非置換の複素環カルボニル基であり、Ｙはニトリルまたはアミドである。一部の実施形態では、Ｒ^４は置換ヘテロアリールカルボニル基であり、Ｙはニトリルまたはアミドである。一部の実施形態では、Ｒ^４は非置換ヘテロアリールカルボニル基であり、Ｙはニトリルまたはアミドである。一部の実施形態では、Ｒ^４はヘテロ原子を含むＣ_１－Ｃ_８アルカノイル基であり、Ｙはニトリルまたはアミドである。

【0061】

一部の実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、以下から選択される：

【化15】

【0062】

用語「加水分解」またはそのバリアント、例えば「加水分解する」または「加水分解すること」とは、水が反応物であり、典型的にはヒドロキシル（－ＯＨ）基として反応生成物の一部となる反応を指す。ニトリルまたはアミドの加水分解は、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）を形成することができる。一部の実施形態では、加水分解は、水および共溶媒の存在下で実施される。加水分解反応のために水と併用できる共溶媒の例としては、以下に限定されないが、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、およびイソブチルアルコール；塩化メチレン；アセトニトリル；酢酸エチル；ならびにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が挙げられる。一部の実施形態では、加水分解は、水およびアルコールの存在下で実施される。一部の実施形態では、アルコールは、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、プロパノール（ＰｒＯＨ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、またはそれらの任意の混合物である。一部の実施形態では、加水分解は、水およびエタノールの存在下で実施される。

【0063】

一部の実施形態では、加水分解は、酸または塩基の存在下でさらに実施される。一部の実施形態では、酸は、塩酸（ＨＣｌ）、硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）、硝酸（ＨＮＯ_３）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、ヨウ化水素酸（ＨＩ）、過塩素酸（ＨＣｌＯ_４）、塩素酸（ＨＣｌＯ_３）、亜硫酸（Ｈ_２ＳＯ_３）、メタン酸（ＨＣＯ_２Ｈ）、リン酸（Ｈ_３ＰＯ_４）、亜硝酸（ＨＮＯ_２）、フッ化水素酸（ＨＦ）、またはそれらの任意の混合物を含む。一部の実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ）_２）、またはそれらの任意の混合物を含む。

【0064】

一部の実施形態では、Ｒ^４は水素であり、Ｙは加水分解される。一部の実施形態では、Ｙは加水分解されてカルボン酸を形成する。一部の実施形態では、Ｒ^４は、本明細書に記載のカルボニルを含み、カルボニルは、それに付加された酸素と共に加水分解されてヒドロキシル基を生成する。一部の実施形態では、Ｒ^４およびＹは、同じ反応条件下で加水分解することができる。一部の実施形態では、Ｒ^４およびＹは同時に加水分解される。

【0065】

一部の実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、約０．１～約１ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）、約０．２～約０．８ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）、または約０．３～約０．５ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）で加水分解反応中に存在する。一部の実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、または約１ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）で加水分解反応中に存在する。一部の実施形態では、式（Ｖ）の化合物の加水分解は、酸性状態で実施される。一部の実施形態では、加水分解は、約４～約６．５、約４．２～約６．２、約４．５～約６、約４．７～約５．７、または約５～約５．５のｐＨで実施される。一部の実施形態では、加水分解反応は、約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、約５、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、または約６．５のｐＨで実施される。

【0066】

一部の実施形態では、本開示は、Ｒ^４が水素である式（Ｖ）の化合物を調製するための方法を提供する。一部の実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物

【化16】

［式中、Ｒ^３は水素、ヒドロキシル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルケニル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはヘテロ原子を含むＣ_１－Ｃ_８アルキル基であり、Ｙはニトリル（ＣＮ）またはアミド（ＣＯＮＨ_２）である］を塩基の存在下で加水分解して式（Ｖ）の化合物を得ることによって調製される。一部の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物のエステル（－ＣＯＯＲ^３）は、加水分解されてヒドロキシル基（－ＯＨ）を形成する。一部の実施形態では、式（Ｖ）の化合物のＲ^４は水素である。

【0067】

式（ＩＶ）の化合物中のＹは、式（Ｖ）の化合物について本明細書に定義される通りである。一部の実施形態では、Ｒ^３は水素であり、Ｙはニトリルまたはアミドである。一部の実施形態では、Ｒ^３はメチルであり、Ｙはニトリルまたはアミドである。一部の実施形態では、Ｒ^３はヒドロキシルであり、Ｙはニトリルまたはアミドである。一部の実施形態では、Ｒ^３はメチルであり、Ｙはニトリルである。

【0068】

一部の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物の加水分解は、水および共溶媒の存在下で実施される。例示的な共溶媒が本明細書に提供される。一部の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物の加水分解は、水、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、プロパノール（ＰｒＯＨ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、またはそれらの任意の混合物を含む溶媒中で実施される。一部の実施形態では、溶媒は、水およびエタノールを含む。

【0069】

一部の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物の加水分解は、塩基の存在下で実施される。加水分解反応のための例示的な塩基が本明細書に提供される。一部の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物の加水分解のための塩基は、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ）_２）、または任意の混合物を含む。

【0070】

一部の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、約０．０１～約０．５ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）、約０．０２～約０．２ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）、約０．０３～約０．１ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）、約０．０４～約０．０８ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）、または約０．０５～約０．０７ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）で加水分解反応中に存在する。一部の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、約０．０１、約０．０２、約０．０３、約０．０４、約０．０５、約０．０６、約０．０７、約０．０８、約０．０９、または約０．１ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）で加水分解反応中に存在する。一部の実施形態では、塩基は、式（ＩＶ）の化合物に対して、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、または約１０モル当量で加水分解反応に添加される。一部の実施形態では、塩基は、約０．１～約１ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）、約０．２～約０．８ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）、約０．３～約０．６ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）、または約０．４～約０．５ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）で加水分解反応に添加される。

【0071】

一部の実施形態では、本開示は、式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法をさらに提供し、本方法は、式（ＩＩ）の化合物

【化17】

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、水素、直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_３アルキル、またはピナコラートであり、Ｒ^１およびＲ^２は同じであるかもしくは異なることがあるか、またはＲ^１およびＲ^２は合わせてピナコラートを形成する］を式（ＩＩＩ）の化合物

【化18】

［式中、Ｒ^３は水素、ヒドロキシル基、直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキル、直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルケニル基、直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはヘテロ原子を含むＣ_１－Ｃ_８アルキル基であり、Ｘはハロゲンまたはトリフラートであり、Ｙはニトリルまたはアミドである］に触媒の存在下で反応させて式（ＩＶ）の化合物を得ることをさらに含む。

【0072】

一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物のＲ^１およびＲ^２は、独立して水素である。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物のＲ^１およびＲ^２は、独立して、直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_３アルキル基である。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物のＲ^１およびＲ^２は、合わせてピナコラートを形成する。

【0073】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下から選択される：

【化19】

【0074】

式（ＩＩＩ）の化合物のＲ^３およびＹは、式（ＩＶ）の化合物について上記のように定義される通りである。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物のＸは、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応の脱離基である。Ｓｕｚｕｋｉ反応の脱離基の例は、例えば、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ ７（６）：１１４９－１１５１（２００５）；Ｅｌ－Ｂｅｒｊａｗｉ ｅｔ ａｌ．，Ｄｙｅｓ Ｐｉｇｍｅｎｔｓ １５９：５５１－５５６（２０１８）；Ｃｈｅｍｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ ４０：４５４４（２００１）にさらに提供される。一部の実施形態では、Ｘはハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。一部の実施形態では、Ｘは、トリフラート（－ＯＳＯ_２ＣＦ_３、－ＯＴｆとも省略される）基である。一部の実施形態では、Ｒ^３は水素であり、Ｙはニトリルまたはアミドであり、Ｘはハロゲンまたはトリフラートである。一部の実施形態では、Ｒ^３はメチルであり、Ｙはニトリルまたはアミドであり、Ｘはハロゲンまたはトリフラートである。一部の実施形態では、Ｒ^３はヒドロキシルであり、Ｙはニトリルまたはアミドであり、Ｘはハロゲンまたはトリフラートである。一部の実施形態では、Ｒ^３はメチルであり、Ｙはニトリルであり、Ｘはヨウ素である。

【0075】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下から選択される：

【化20】

【0076】

一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応は、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ｎ－ブタノール（ｎ－ＢｕＯＨ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジメチルエーテル（ＤＭＥ）、ジエチルエーテル、またはそれらの任意の混合物を含む溶媒の存在下で実施される。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応は、溶媒として水を用いて行われる。一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応は、無溶媒様式で行われ、例えば、反応はマイクロ波支援である（例えば、Ｎｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ １１：１７６１－１７６４（２００９）を参照）。

【0077】

一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応が、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、酢酸カリウム（ＣＨ_３ＣＯ_２Ｋ）、リン酸カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）、リン酸銀（Ａｇ_３ＰＯ_４）、酸化銀（Ａｇ_２Ｏ）、炭酸タリウム（Ｔｌ_２ＣＯ_３）、タリウムエトキシド（ＴｌＯＥｔ）、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（ｔ－ＢｕＮＨ_２）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ）_２）、水酸化タリウム（ＴｌＯＨ）、またはそれらの組合せを含む塩基の存在下で実施される。

【0078】

一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応のための触媒は、パラジウム（Ｐｄ）、銅（Ｃｕ）、ニッケル（Ｎｉ）、鉄（Ｆｅ）、亜鉛（Ｚｎ）、またはロジウム（Ｒｈ）から選択される金属を含む。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ、Ｃｕ、またはＮｉから選択される金属を含む。一部の実施形態では、触媒は１～６原子の金属を含む。一部の実施形態では、触媒は、２～５原子の金属を含む。一部の実施形態では、触媒は、２～４原子の金属を含む。一部の実施形態では、触媒は、１、２、３、４、５、または６原子の金属を含む。パラジウム触媒カップリング反応は、例えば、米国特許出願公開第２００６／０２６４６２９号および米国特許出願公開第２０１０／０１８４７３９号にさらに記載されている。

【0079】

一部の実施形態では、触媒はパラジウム触媒である。一部の実施形態では、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２［ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド］、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４［テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）］、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２［パラジウム（ＩＩ）ジアセテート〕、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ－Ｇ３［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸］、ＳＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２［クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル］パラジウム（ＩＩ）］、ＣＡＴＡＣＸＩＵＭ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３（メシレート［ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル］）パラジウム（ＩＩ）または［（ジ（１－アダマンチル）－ブチルホスフィン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸）、ＡＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（パラジウムＧ３－（４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン］もしくは［４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン－２（２’－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸、Ｐ（Ｃｙ_３）Ｐｄ－Ｇ３（パラジウムＧ３－トリシクロヘキシルホスフィンもしくは［（トリシクロヘキシルホスフィン）－２－（２’－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸）、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体（ビス（アリル）ジクロロジパラジウム）、またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）］である。

【0080】

一部の実施形態では、触媒は銅触媒である。一部の実施形態では、銅触媒は、塩化銅（Ｉ）、［（ｏ－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン）ヨウ化銅］_２、［（ｏ－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン）フッ化銅］_２である。一部の実施形態では、触媒はニッケル触媒である。一部の実施形態では、ニッケル触媒は、ＮｉＣｌ_２、ＮｉＢｒ_２、ＮｉＩ_２、Ｇ_３ＤｅｎＰ－Ｎｉ、（ｄｐｐｆ）Ｎｉ（シンナミル）Ｃｌ、（ＰＣｙ_３）_２ＮｉＣｌ_２、またはＮｉ（ｃｏｄ）_２である。さらに別の例示的な触媒は、例えば、Ｔａｓｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５０９（７５００）：２９９－３０９（２０１４）；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ ５０（１７）：３９０４－３９０７（２０１１）；Ｂａｒｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ １２７（１３）：４６８５－４６９６（２００５）；Ｂｅｄｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ（Ｃａｍｂ）４２：６４３０－６４３２（２００９）；ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ ｖｏｌ．９，ＩＳＳＮ ２０７３－４３４４（２０１９）に記載されている。

【0081】

一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応が、配位子の存在下でさらに実施される。一部の実施形態では、配位子は、ホスフィン配位子、炭素配位子、または窒素配位子である。一部の実施形態では、配位子はＰＰｈ_３、ＰＣｙ_３、Ｐ（ｏ－トリル）_３、Ｐ（ｉ－Ｐｒ）_３、Ｐ（Ｏ－Ｐｒ－ｉ）_３、ｎ－ＢｕＰ（１－Ａｄ）_２、Ｐ（ｔ－Ｂｕ）_２（ｐ－ＮＭｅ_２－Ｐｈ）、ジアルキルビアリール配位子（例えば、Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｃ Ｃｈｅｍ Ｒｅｓ ４１：１４６１（２００８）に記載）、ＤＰＰＦ、ＤＰＰＥ、またはＤＰＰＰなどの二座ホスフィン配位子、カルベン型配位子（例えば、Ｋｕｗａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ ７：９４５（２００５）に記載）、オレフィン型配位子（例えば、Ｔａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ ６９：４３３０（２００４）に記載）、アミン、またはイミン（例えば、Ｔａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ ６９：４３３０（２００４）に記載）である。一部の実施形態では、配位子および触媒は、予め形成された錯体として反応において提供される。例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４は、パラジウム触媒とホスフィン配位子との両方を含む。一部の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物を調製するための方法は、金属および配位子を含む触媒を調製することを含む。

【0082】

一部の実施形態では、反応は触媒を含まない。一部の実施形態では、反応は配位子を含まない。さらに別の例示的な反応条件は、例えば、Ｓｕｚｕｋｉ，Ｊ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍ ５７６：１４７－１６８（１９９９）；Ｍｉｙａｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｒｅｖ ９５：２４５７－２４８３（１９９５）；Ｃｈｅｍｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ Ｅｄ Ｅｎｇｌ ４０：４５４４－４５６８ （２００１）；Ｆｒａｎｚｅｎ，Ｃａｎ Ｊ Ｃｈｅｍ ７８：９５７－９６２（２０００）；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｐｒｏｃ Ｊｐｎ Ａｃａｄ， Ｓｅｒ Ｂ．８０（８）：３５９（２００４）；およびＰａｕｌ ｅｔ ａｌ．，ＲＳＣ Ａｄｖ ５：４２１９３（２０１５）に論じられている。

【0083】

一部の実施形態では、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物は、約１：１０、約１：５、約１：４、約１：３、約１：２、約１：１、約１：０．７５、約１：０．５、約１：０．２５、約１：０．１、または約１：０．０５のモル比で反応に添加される。一部の実施形態では、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、約０．０１～約１ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）、約０．０５～約０．５ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）、約０．１～約０．４ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）、約０．１５～約０．３５ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）、または約０．２～約０．３ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）の量を添加される。

【0084】

一部の実施形態では、触媒は、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物に対して、約０．００１～約１、約０．００２～約０．５、約０．００３～約０．１、約０．００４～約０．０７５、約０．００５～約０．０５、約０．００６～約０．０２５、約０．００７～約０．０１、または約０．００８～約０．００９モル当量で反応に添加される。一部の実施形態では、触媒は、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物に対して、約０．００１、約０．００２、約０．００３、約０．００４、約０．００５、約０．００６、約０．００７、約０．００８、約０．００９、約０．０１、約０．０２、約０．０３、約０．０４、約０．０５、約０．０６、約０．０７、約０．０８、約０．０９、約０．１、約０．２、約０．３、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、または約１モル当量で反応に添加される。

【0085】

一部の実施形態では、塩基は、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物に対して、約０．１～約１０、約０．５～約８、約１～約６、または約２～４モル当量で反応に添加される。一部の実施形態では、塩基は、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物に対して、約０．１、約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９、約９．５、または約１０モル当量で反応に添加される。

【0086】

一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物［トリファロテン］

【化21】

またはその塩の調製のための方法を提供し、本方法は、式（ＩＩ）の化合物

【化22】

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、水素または直鎖もしくは分枝状のＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^１およびＲ^２は同じであるかもしくは異なることがあるか、またはＲ^１およびＲ^２は合わせてピナコラートを形成する］を式（ＩＩＩ）の化合物

【化23】

［式中、Ｒ^３は、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキル、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルケニル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはヘテロ原子を含むＣ_１－Ｃ_８アルキル基であり、Ｘはハロゲンまたはトリフラートであり、Ｙはニトリル（ＣＮ）またはアミド（ＣＯＮＨ_２）である］に触媒の存在下で反応させて式（ＩＶ）の化合物

【化24】

［式中、Ｒ^３は上記に定義される通りである］を得ること；ならびに式（ＩＶ）の化合物を塩基の存在下で加水分解してトリファロテンを得ることを含む。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘ 、およびＹ、ならびに様々な反応および条件は、本明細書にさらに記載される。一部の実施形態では、Ｒ^３はメチルであり、Ｘはヨウ素であり、Ｙはニトリルである。

【0087】

本明細書の実施形態に記載されるトリファロテン［式（Ｉ）］の調製のための例示的な方法を図９に示す。

【0088】

一部の実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物

【化25】

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、水素または直鎖もしくは分枝状のＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^１およびＲ^２は同じであるかもしくは異なることがあるか、またはＲ^１およびＲ^２は合わせてピナコラートを形成する］を調製するための方法を提供し、本方法は、

【化26】

塩および触媒の存在下で－Ｒ^１ＯＢＯＲ^２を含む化合物［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、式（ＩＩ）の化合物についての上記の通りに定義される］と反応させることを含む。一部の実施形態では、触媒はパラジウム触媒である。一部の実施形態では、触媒は、Ｐ（ｔＢｕ）_３を含む。一部の実施形態では、触媒は、Ｐｄ－１６２（［Ｐ（ｔＢｕ）_３］Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ）、Ｐｄ－１６８（［Ｐ（ｔＢｕ）_３］パラダサイクル）、またはＰｄ－２１６（｛Ｐｄ（μ－Ｉ）［Ｐ（ｔ－Ｂｕ）_３］｝_２）である。一部の実施形態では、反応は、約１５℃～約３５℃、約１８℃～約３２℃、約２０℃～約３０℃、約２２℃～約２８℃、または約２４℃～約２６℃で実施される。一部の実施形態では、本明細書に提供される式（ＩＩ）の化合物を調製するための方法は、室温で実施される。以前に記載された方法、例えば、厳しい条件下（例えば、－７８℃）で反応を行う、ＷＯ２００６／０６６９７８に記載される方法と比較すると、本方法は、複雑さを大幅に低減し、調製時間を短縮する。

【0089】

一部の実施形態では、本開示は、新規の化合物を提供する。一部の実施形態では、本明細書に記載の新規の化合物は、トリファロテンの調製に使用される。本明細書に提供される新規の化合物は、有利なことに、トリファロテン調製方法を簡素化することができる。

【0090】

一部の実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物

【化27】

［式中、Ｒ^３は、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルケニル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはヘテロ原子を含むＣ_１－Ｃ_８アルキル基であり、Ｘは、ハロゲンまたはトリフラートであり、Ｙはニトリルまたはアミドである］を提供する。Ｒ^３、Ｘ、およびＹは、本明細書にさらに記載される。

【0091】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下から選択される：

【化28】

【0092】

一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、

【化29】

強塩基の存在下でＲ^３ＣＯ_２ＣＨ_２Ｂｒと反応させることによって調製され、式中、Ｘ、Ｙ、およびＲ^３は、式（ＩＩＩ）の化合物についての上記の通りに定義される。一部の実施形態では、強塩基は水素化ナトリウムである。

【0093】

一部の実施形態では、本開示は、式（Ｖ）の化合物

【化30】

［式中、Ｒ^４は水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルカノイル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルケノイル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキノイル基、置換もしくは非置換のシクロアルカノイル基、置換もしくは非置換のアリールカルボニル基、置換もしくは非置換の複素環カルボニル基、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル基、またはヘテロ原子を含むＣ_１－Ｃ_８アルカノイル基であり、Ｙはニトリル（ＣＮ）またはアミド（ＣＯＮＨ_２）である］
を提供する。

【0094】

Ｒ^４およびＹは、本明細書にさらに記載される。一部の実施形態では、Ｒ^４は水素である。一部の実施形態では、Ｒ^４は、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝状のＣ_１－Ｃ_８アルカノイル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルケノイル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキノイル基、置換もしくは非置換のシクロアルカノイル基、置換もしくは非置換のアリールカルボニル基、置換もしくは非置換の複素環カルボニル基、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル基、またはヘテロ原子を含むＣ_１－Ｃ_８アルカノイル基である。

【0095】

一部の実施形態では、Ｒ^４は、非置換の直鎖もしくは分枝状のＣ_１－Ｃ_８アルカノイル基、非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルケノイル基、非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキノイル基、非置換のシクロアルカノイル基、非置換のアリールカルボニル基、非置換の複素環カルボニル基、非置換のヘテロアリールカルボニル基、またはヘテロ原子を含むＣ_１－Ｃ_８アルカノイル基である。

【0096】

一部の実施形態では、Ｒ^４は、非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_４アルカノイル基、非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_４アルケノイル基、非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_４アルキノイル基、またはヘテロ原子を含むＣ_１－Ｃ_４アルカノイル基である。

【0097】

一部の実施形態では、Ｒ^４はアセチルである。

【0098】

一部の実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、以下から選択される：

【化31】

【0099】

一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物トリファロテンの新規の多形体を提供する。本明細書に記載される新規の多形体は、トリファロテンおよびその医薬特性をより良好に特性解析するために使用され得る。

【0100】

一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物［トリファロテン－ＨＣｌ］の形態Ａ多形体を提供し、形態Ａ多形体は、７．６度、１１．５度、１５．４度、２１．１度、および２３．２度の反射角２θに特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。一部の実施形態では、形態Ａ多形体はさらに、８．６度、９．０度、１７．７度、１８．３度、１９．５度、および２２．５度でのピークでピークを示す。形態Ａ多形体の例示的なＸＲＰＤスペクトルを図２に示す。

【0101】

一部の実施形態では、本開示は、（ａ）本明細書に記載の方法に従ってトリファロテンを提供すること、（ｂ）トリファロテンのｐＨを約２～約４のｐＨに調整して、トリファロテン塩を得ること、および（ｃ）メチルエチルケトン中にトリファロテン塩を懸濁して、トリファロテンの形態Ａ多形体を得ることを含む、トリファロテン－ＨＣｌの形態Ａ多形体を調製するための方法をさらに提供する。一部の実施形態では、ｐＨは、本明細書に記載の酸を用いて調整される。一部の実施形態では、ｐＨは、ＨＣｌを用いて調整される。

【0102】

一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物［トリファロテン－ＨＣｌ］の形態Ｂ多形体を提供し、形態Ｂ多形体は、１２．６度、１９．５度、１９．８度、２４．６度、および２９．５度の反射角２θに特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。一部の実施形態では、形態Ｂ多形体はさらに、８．４度、１２．０度、１７．４度、２１．１度、２３．２度、３１．０度、および３２．１度にピークを示す。形態Ｂ多形体の例示的なＸＲＰＤスペクトルを図３に示す。

【0103】

一部の実施形態では、本開示は、（ａ）本明細書に記載の方法に従ってトリファロテンを提供すること、（ｂ）トリファロテンのｐＨを約２～約４のｐＨに調整して、トリファロテン塩を得ること、および（ｃ）アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１－ブタノールを含む溶媒中にトリファロテン塩を懸濁するか、またはトリファロテン塩をメタノール中に溶解して、トリファロテンの形態Ｂ多形体を得ることを含む、トリファロテン－ＨＣｌの形態Ｂ多形体を調製するための方法をさらに提供する。一部の実施形態では、ｐＨは、本明細書に記載の酸を用いて調整される。一部の実施形態では、ｐＨは、ＨＣｌを用いて調整される。

【0104】

一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物［トリファロテン－ＨＣｌ］の形態Ｃ多形体を提供し、形態Ｃ多形体は、７．９度、１５．６度、２０．０度、２３．６度、および２７．８度の反射角２θに特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。一部の実施形態では、形態Ｃ多形体はさらに、１２．１度、１６．４度、１７．４度、および２８．８度にピークを示す。形態Ｃ多形体の例示的なＸＲＰＤスペクトルを図４に示す。

【0105】

一部の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の方法に従ってトリファロテンを提供すること、（ｂ）トリファロテンのｐＨを約２～約４のｐＨに調整して、トリファロテン塩を得ること、および（ｃ）エチレングリコール中にトリファロテン塩を懸濁して、トリファロテンの形態Ｃ多形体を得ることを含む、トリファロテン－ＨＣｌの形態Ｃ多形体を調製するための方法をさらに提供する。一部の実施形態では、ｐＨは、本明細書に記載の酸を用いて調整される。一部の実施形態では、ｐＨは、ＨＣｌを用いて調整される。

【0106】

一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物［トリファロテン］の形態Ｄ多形体を提供し、形態Ｄ多形体は、８．５度、１６．２度、１８．６度、および２３．１度の反射角２θに特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。一部の実施形態では、形態Ｄ多形体はさらに、１２．２度、１２．８度、および１４．１度にピークを示す。形態Ｄ多形体の例示的なＸＲＰＤスペクトルを図５に示す。

【0107】

一部の実施形態では、本開示は、（ａ）本明細書に記載の方法に従ってトリファロテンを提供すること、および（ｂ）トリファロテンのｐＨを約５～約６のｐＨに調整して、トリファロテンの形態Ｄ多形体を得ることを含む、トリファロテンの形態Ｄ多形体を調製するための方法をさらに提供する。一部の実施形態では、ｐＨは、本明細書に記載の酸を用いて調整される。一部の実施形態では、ｐＨは、ＨＣｌ、酢酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタン－スルホン酸、またはそれらの任意の混合物を用いて調整される。

【0108】

一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物［トリファロテン］の形態Ｅ多形体を提供し、形態Ｅ多形体は、８．６度、１２．８度、１４．２度、１７．９度、および２４．０度の反射角２θに特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。一部の実施形態では、形態Ｅ多形体はさらに、１０．６度、１５．３度、１６．３度、１９．３度、および２２．０度にピークを示す。形態Ｅ多形体の例示的なＸＲＰＤスペクトルを図６に示す。

【0109】

一部の実施形態では、本開示は、（ａ）本明細書に記載の方法に従ってトリファロテンを提供すること、（ｂ）トリファロテンのｐＨを約５～約６のｐＨに調整して、トリファロテン塩を得ること、および（ｃ）トリファロテン塩をメタノール中に懸濁して、トリファロテンの形態Ｅ多形体を得ることを含む、トリファロテンの形態Ｅ多形体を調製するための方法をさらに提供する。

【0110】

一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物［トリファロテン］の形態Ｆ多形体を提供し、形態Ｆ多形体は、５．２度、６．３度、１４．９度、１８．０度、および１９．１度の反射角２θに特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。一部の実施形態では、形態Ｆ多形体はさらに、８．５度、１５．６度、１６．３度、１８．５度、および２２．９度にピークを示す。形態Ｆ多形体の例示的なＸＲＰＤスペクトルを図７に示す。

【0111】

一部の実施形態では、本開示は、（ａ）本明細書に記載の方法に従ってトリファロテンを提供すること、（ｂ）トリファロテンのｐＨを約５～約６のｐＨに調整して、トリファロテン塩を得ること、および（ｃ）トリファロテン塩をイソプロパノール中に溶解して、トリファロテンの形態Ｆ多形体を得ることを含む、トリファロテンの形態Ｆ多形体を調製するための方法をさらに提供する。

【0112】

一部の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物［トリファロテンＮａ塩］の形態Ｇ多形体を提供し、形態Ｇ多形体は、１０．６度、１１．５度、１７．４度、および１９．７度の反射角２θに特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。一部の実施形態では、形態Ｇ多形体はさらに、８．９度、１０．０度、１４．７度、および１６．２度にピークを示す。形態Ｇ多形体の例示的なＸＲＰＤスペクトルを図８に示す。

【0113】

一部の実施形態では、本開示は、（ａ）本明細書に記載の方法に従ってトリファロテンを提供すること、および（ｂ）トリファロテンのｐＨを約９～約１２のｐＨに調整して、トリファロテンの形態Ｇ多形体を得ることを含む、トリファロテンＮａ塩の形態Ｇ多形体を調製するための方法をさらに提供する。一部の実施形態では、ｐＨは、本明細書に記載の塩基を用いて調整される。一部の実施形態では、ｐＨは、水酸化ナトリウムを用いて調整される。

【0114】

特許、特許出願、論文、教科書などを含む本明細書に引用される全ての参考文献、およびそれらに引用される参考文献は、まだ引用されていない程度にまで、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【実施例】

【0115】

実施例１．３’’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４’－（２－ヒドロキシエトキシ）－４’’－（ピロリジン－１－イル）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－４－カルボン酸［トリファロテン］の合成－一工程加水分解
Ａ．２－（（３’’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－シアノ－４’’－（ピロリジン－１－イル）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）オキシ）酢酸エチル［式ＩＶ（ａ）］の調製

【0116】

１００ｇ（０．３ｍｏｌ）の（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（ピロリジン－１－イル）フェニル）ボロン酸［式ＩＩ］に、トルエン（１４５０ｍＬ）および８５ｇ（０．２１ｍｏｌ）の２－（（４’－シアノ－３－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）酢酸エチル［式ＩＩＩ］を加えた。５Ｍの炭酸カリウム（３００ｍＬ）を加えた。反応媒体を、窒素下、４０℃で３０分間攪拌する。０．８７ｇのＰｄ－１００（塩化パラジウムビス（トリフェニルホスフィン）（０．００１３ｍｏｌ）を窒素下で添加し、反応媒体を８５～９０℃に加熱し、還流下で６時間攪拌した。水（６２５ｍＬ）の添加により反応を終了した。相を分離した。有機相を濾別した。トルエンを真空中で蒸留し、油性残渣を得た。

【0117】

残渣をヘプタン（３０００ｍＬ）中に懸濁し、還流下で１時間攪拌し、高温濾別した。母液をさらに還流下で１時間加熱し、徐々に室温に冷却した。沈殿物を濾別して、２－（（３’’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－シアノ－４’’－（ピロリジン－１－イル）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）オキシ）酢酸エチル［式ＩＶ（ａ）］を得、これをエタノール（１５０ｍｌ）中にさらに懸濁し、還流下で２．５時間加熱した後、室温に冷却した。沈殿物を濾別して、５０．０ｇの２－（（３’’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－シアノ－４’－（ピロリジン－１－イル）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）オキシ）酢酸エチル［式ＩＶ（ａ）］を白色粉末としてＨＰＬＣ純度９９．８％、収率４９％、ｍ／ｚ ４８３．２６で得た。

【化32】

【0118】

Ｂ．式ＩＶ（ａ）からの３’’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４’－（２－ヒドロキシエトキシ）－４’’－（ピロリジン－１－イル）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－４－カルボン酸［トリファロテン；式Ｉ］の合成

【0119】

５０ｇ（０．１０４ｍｏｌ）の２－（（３’’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－シアノ－４’’－（ピロリジン－１－イル）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）オキシ）酢酸エチル［式ＩＶ（ａ）］に、５ＭのＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）およびエタノール（２００ｍＬ）を加えた。反応媒体を還流下で１５時間攪拌した。反応媒体を４０℃に冷却し、水（４００ｍＬ）を加えた。ＨＣｌ３２％（５０ｍＬ）を滴下してｐＨ５．５とした。白色沈殿物を濾別して、粗３’’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４’－（２－ヒドロキシエトキシ）－４’’－（ピロリジン－１－イル）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－４－カルボン酸を得、これをエタノール（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中に懸濁した。混合物を、４０℃に５時間加熱し、濾別して、３９．５ｇの３’’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４’－（２－ヒドロキシエトキシ）－４’’－（ピロリジン－１－イル）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－４－カルボン酸純品［トリファロテン；式Ｉ］をＨＰＬＣ純度９９．９％、収率７４％、ｍ／ｚ ４６０．２４で得た。

【化33】

【0120】

実施例２．３’’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４’－（２－ヒドロキシエトキシ）－４’’－（ピロリジン－１－イル）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－４－カルボン酸［トリファロテン］の合成－二段階加水分解
Ａ．式ＩＶ（ａ）の化合物を、実施例１．Ａに従って調製した。

【0121】

Ｂ． ３’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４’－（２－ヒドロキシエトキシ）－４’’－（ピロリジン－１－イル）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－４－カルボニトリル［式Ｖ（ａ）］の調製

【0122】

２．０ｇ（０．００４ｍｏｌ）の２－（（３’’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－シアノ－４’’－（ピロリジン－１－イル）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）オキシ）酢酸エチル［式ＩＶ（ａ）］をエタノール（６０ｍＬ）中に懸濁した。２．９ｇ（０．０２１ｍｏｌ）の炭酸カリウムを添加した。反応媒体を、２５℃で２．５時間攪拌し、続いて２時間還流し、高温で濾過する。溶液を２０ｍＬに濃縮し、徐々に室温まで冷却し、１５～１８時間攪拌して、白色の沈殿物を得、濾別してオフホワイトからベージュ色の固体、純度９０．７５％、収量９７．２％（乾燥に基づく）を得た。生成物をヘプタン（３０ｍＬ）中、還流下で１５～１８時間攪拌し、次いで１０～１５℃に徐々に冷却した。攪拌を１時間続けた。得られた沈殿物［式Ｖ（ａ）］を濾別して、オフホワイトからベージュがかった色の固体を純度９７．９％、収率９６％、ｍ／ｚ ４４１．２６で得た。

【化34】

【0123】

Ｃ．式Ｖ（ａ）からの３’’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４’－（２－ヒドロキシエトキシ）－４’’－（ピロリジン－１－イル）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－４－カルボン酸［トリファロテン；式Ｉ］の合成

【0124】

１１．０ｇ（０．０２５ｍｏｌ）の３’’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４’－（２－ヒドロキシエトキシ）－４’’－（ピロリジン－１－イル）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－４－カルボニトリルを、０．５ＭのＮａＯＨ：ＥｔＯＨ溶液（２５：５０ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を還流下で１８～２２時間加熱し、暗黄色溶液に変換した。反応媒体を室温に冷却し、水（８２ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ３２％でｐＨ＝４．７に酸性化し、室温で２時間攪拌した。形成された沈殿物を濾別し、エタノール：水２０：８０混合物で洗浄し、真空下４５℃で乾燥して、トリファロテン［式Ｉ］を純度９９．５％、ｍ／ｚ ４６０．２４の白色粉末として得た。

【化35】

【0125】

実施例３．２－（（４’－シアノ－３－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）酢酸エチル［式ＩＩＩ（ａ）］の調製
１８０ｇ（０．５６ｍｏｌ）の４’－ヒドロキシ－３’－ヨード－ビフェニル－４－カルボニトリルに、ジメチルホルムアミド（９００ｍＬ）および２４７ｇ（１．８ｍｏｌ）の炭酸カリウムを加えた。反応媒体を２５℃で３０分間攪拌した。１１７ｇ（０．７ｍｏｌ）の酢酸２－ブロモエチルを加え、反応媒体を６０～６５℃に加熱し、６時間攪拌した。水（１８００ｍＬ）の添加によって反応を終了した。反応媒体２５℃に冷却した。沈殿物を濾別して、２１３．５ｇの［式ＩＩＩ（ａ）］、収率９０．６％、ＨＰＬＣ純度９７％を得た。

【化36】

【0126】

実施例４．３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（ピロリジン－１－イル）フェニル）ボロン酸［式ＩＩ（ａ）］の調製
窒素雰囲気下、４０．０ｇ（０．１４ｍｏｌ）の１－（４－ブロモ－２ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）ピロリジン、３４．８ｇ（０．３５５ｍｏｌ）の無水酢酸カリウム、０．１５ｇ（２．８×１０^－４ｍｏｌ）のＰｄ－１６８、４００ｍＬのエタノール（ＥｔＯＨ）、および１２０ｍＬのエチレングリコールを合わせて混合した。２５．５ｇ（０．２８２ｍｏｌ）のテトラヒドロキシボランを、一部攪拌しながら添加した。５分後、温度は３５～４５℃に上昇した。反応混合物を４０℃で４～５時間攪拌した。濃褐色／灰色の懸濁液が形成した。５００ｍＬの水を２５℃未満の温度で加えることによって反応を終了した。反応混合物を２０～２５℃で２～３時間攪拌した。固体を濾別し、５００ｍＬの水で洗浄して、３１．５ｇの（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（ピロリジン－１－イル）フェニル）ボロン酸［式ＩＩ（ａ）］、純度９８．３％を得た。

【化37】

【0127】

実施例５．２－（（３’’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－シアノ－４’’－（ピロリジン－１－イル）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）オキシ）酢酸エチル［式ＩＶ（ａ）］の調製の代替方法
２４７ｇ（０．０１５ｍｏｌ）の（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（ピロリジン－１－イル）フェニル）ボロン酸に、ジメチルアセトアミド（１０００ｍＬ）および１００ｇ（０．２５ｍｏｌ）の２－（（４’－シアノ－３－ヨード－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）酢酸エチルを加えた。１．５Ｍの三塩基性リン酸カリウム（５００ｍＬ）を加えた。反応媒体を窒素下で１５分間攪拌する。１．６６ｇ（０．００７４ｍｏｌ）の酢酸パラジウムを窒素下で加え、反応媒体を２５℃で３時間攪拌した。水（５００ｍＬ）の添加によって反応を終了した。沈殿物を濾別した。

【0128】

固体をヘプタン（２５００ｍＬ）中に懸濁し、還流下で１時間攪拌し、高温濾別した。母液をさらに還流下で１時間加熱し、徐々に室温に冷却した。沈殿物を濾別して、２－（（３’’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－シアノ－４’’－（ピロリジン－１－イル）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）オキシ）酢酸エチルを得、これをエタノール（１５０ｍＬ）中にさらに懸濁し、還流下で２．５時間加熱した後、室温に冷却した。沈殿物を濾別して、５０．０ｇの２－（（３’’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－シアノ－４’’－（ピロリジン－１－イル）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）オキシ）酢酸エチルを白色粉末としてＨＰＬＣ純度９９．６％、収率５４％、ｍ／ｚ ４８３．２６で得た。

【化38】

【0129】

実施例６．トリファロテンＨＣｌ塩の調製
ＥｔＯＨ：２０％ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ：２５ｍＬ）の混合物中の２－（（３’’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－シアノ－４’’－（ピロリジン－１－イル）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）オキシ）酢酸エチル（１１ｇ）を、還流下で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ３２％でｐＨ２に酸性化した。混合物を室温で２時間攪拌し、濾別し、ケーキをＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ ２０：８０（１００ｍＬ）で洗浄した。トリファロテンＨＣｌ塩を真空下４０～４５℃で乾燥して、１１．０ｇのトリファロテンＨＣｌを得た。結果として得られた試料のＸＲＰＤを図１に示す。

【0130】

実施例７．トリファロテンＨＣｌ－形態Ｂ多形体の調製
Ａ．実施例６で得た１５０ｍｇのトリファロテンＨＣｌ塩をアセトニトリル（５ｍＬ）中に懸濁し、３００ｒｐｍで室温で３日間振とうした。生成物を濾別し、周囲条件下で乾燥した。結果として得られた結晶形態は、ＸＲＰＤによって決定される形態Ｂ多形体である。形態Ｂ多形体のＸＲＰＤを図３に示す。

【0131】

Ｂ．実施例６で得られた１５０ｍｇのトリファロテンＨＣｌ塩を酢酸エチル（５ｍＬ）中に懸濁し、室温、３００ｒｐｍで３日間振とうした。生成物を濾別し、周囲条件下で乾燥した。結果として得られた結晶形態は、ＸＲＰＤによって決定される形態Ｂ多形体である。

【0132】

Ｃ．実施例６で得られた１５０ｍｇのトリファロテンＨＣｌ塩をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に懸濁し、室温、３００ｒｐｍで３日間振とうした。生成物を濾別し、周囲条件下で乾燥した。結果として得られた結晶形態は、ＸＲＰＤによって決定される形態Ｂ多形体である。

【0133】

Ｄ．実施例６で得られた１５０ｍｇのトリファロテンＨＣｌ塩を１－ブタノール（５ｍＬ）中に懸濁し、室温、３００ｒｐｍで３日間振とうした。生成物を濾別し、周囲条件下で乾燥した。結果として得られた結晶形態は、ＸＲＰＤによって決定される形態Ｂ多形体である。

【0134】

実施例８．トリファロテンＨＣｌ－形態Ｂ多形体の代替的な調製
実施例６で得られた１．５ｇのトリファロテンＨＣｌ塩を、還流下でＭｅＯＨ（３３ｍＬ）に溶解した。濁った溶液を、ガラスろ紙を通して濾別した。溶液を室温で３日間蒸発させた。

【0135】

生成物を濾別し、冷ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で洗浄した。生成物を周囲条件下で乾燥した。結果として得られた結晶形態は、ＸＲＰＤによって決定される形態Ｂ多形体である。

【0136】

実施例９．トリファロテンＨＣｌ－形態Ａ多形体の調製
実施例６で得られた１５０ｍｇのトリファロテンＨＣｌ塩をメチルエチルケトン（５ｍＬ）中に懸濁し、室温、３００ｒｐｍで３日間振とうした。生成物を濾別し、周囲条件下で乾燥した。結果として得られた結晶形態は、ＸＲＰＤによって決定される形態Ａ多形体である。形態Ａ多形体のＸＲＰＤを図２に示す。

【0137】

実施例１０．トリファロテンＨＣｌ－形態Ｃ多形体の調製
実施例６で得られた１５０ｍｇのトリファロテンＨＣｌ塩をエチレングリコール（５ｍＬ）中に懸濁し、室温、３００ｒｐｍで３日間振とうした。生成物を濾別し、周囲条件下で乾燥した。結果として得られた結晶形態は、ＸＲＰＤによって決定される形態Ｃ多形体である。形態Ｃ多形体のＸＲＰＤを図４に示す。

【0138】

実施例１１．トリファロテン－形態Ｄ多形体の調製
ＥｔＯＨ：２０％ ＮａＯＨ水溶液（２２ｍＬ：１１ｍＬ）の混合物中の２－（（３’’－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－シアノ－４’’－（ピロリジン－１－イル）－［１，１’：３’，１’’－テルフェニル］－４’－イル）オキシ）酢酸エチル（５ｇ）を、還流下で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ３２％でｐＨ５．５に酸性化した。混合物を室温で２時間攪拌し、濾別し、ケーキをＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ ２０：８０（４５ｍＬ）で洗浄した。トリファロテンを、真空下４０～４５℃で１２～４８時間（１８時間）乾燥して、４．６ｇのトリファロテンを得た。結果として得られた結晶形態は、ＸＲＰＤによって決定される形態Ｄ多形体である。形態Ｄ多形体のＸＲＰＤを図５に示す。

【0139】

実施例１２．トリファロテン－形態Ｅ多形体の調製
実施例１１で得られた１５０ｍｇのトリファロテンを、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に懸濁し、室温、３００ｒｐｍで２日間振とうした。生成物を濾別し、周囲条件下で２～６日間（３日間）乾燥した。結果として得られた結晶形態は、ＸＲＰＤによって決定される形態Ｅ多形体である。形態Ｅ多形体のＸＲＰＤを図６に示す。

【0140】

実施例１３．トリファロテン－形態Ｆ多形体の調製
実施例１１で得られた１．５ｇのトリファロテンを、還流下でＩＰＡ（２４ｍＬ）に溶解した。濁った溶液を、ナイロンろ紙を通して濾別した。溶液を室温で３日間蒸発させた。生成物を濾別し、冷ＩＰＡ（１．５ｍＬ）で洗浄した。生成物を周囲温度下で２～６日間（３日間）乾燥した。結果として得られた結晶形態は、ＸＲＰＤによって決定される形態Ｆ多形体である。形態Ｆ多形体のＸＲＰＤを図７に示す。

【0141】

実施例１４．トリファロテン－形態Ｇ多形体の調製
実施例９に従って得られた４．５９ｇのトリファロテン形態Ａを、ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ １：１（４００ｍＬ）中に懸濁した。ｐＨ制御しながら０．１Ｎ ＮａＯＨをｐＨ１１．５まで滴下した。混合物を室温で３０分間攪拌し、沈殿物を濾別した。ケーキを水（２０ｍＬ）で洗浄した。トリファロテンナトリウム塩を、真空下４０～４５℃で１２～４８時間（１８時間）乾燥して、４．３ｇのトリファロテンナトリウム塩を得た。得られた結晶形態は、ＸＲＰＤによって決定される形態Ｇ多形体である。形態Ｇ多形体のＸＲＰＤを図８に示す。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【手続補正書】

【提出日】2022-07-08

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物［トリファロテン］またはその塩の調製のための方法であって、

【化1】

式（Ｖ）の化合物

【化2】

［式中、Ｒ^４は水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルカノイル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルケノイル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキノイル基、置換もしくは非置換のシクロアルカノイル基、置換もしくは非置換のアリールカルボニル基、置換もしくは非置換の複素環カルボニル基、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル基、またはヘテロ原子を含むＣ_１－Ｃ_８アルカノイル基であり、
Ｙはニトリル（ＣＮ）またはアミド（ＣＯＮＨ_２）である］
を加水分解して式（Ｉ）の前記化合物を得ることを含む、方法。

【請求項2】

Ｒ^４がアセチル基である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

Ｒ^４が水素である、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

式（ＩＶ）の化合物

【化3】

［式中、Ｒ^３は、水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルケニル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはヘテロ原子を含むＣ_１－Ｃ_８アルキル基であり、
Ｙはニトリル（ＣＮ）またはアミド（ＣＯＮＨ_２）である］
を塩基の存在下で加水分解して式（Ｖ）の前記化合物を得ることによって、式（Ｖ）の前記化合物を調製することをさらに含む、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

Ｒ^３がメチルである、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記加水分解が、水、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、プロパノール（ＰｒＯＨ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、またはそれらの任意の混合物を含む溶媒の存在下で実施される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記溶媒が水およびエタノールを含む、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記塩基が、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ）_２）、またはそれらの任意の混合物を含む、請求項４～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

式（ＩＶ）の前記化合物が、約０．０１～約０．５ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）、好ましくは約０．０２～約０．２ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）、さらに好ましくは約０．０４～約０．０８ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）の量で存在する、請求項４～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記塩基が、約０．１～約１ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）、好ましくは約０．２～約０．８ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）、さらに好ましくは約０．３～約０．６ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）の量で存在する、請求項４～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記塩基が、式（ＩＶ）の前記化合物に対して約１～約１０モル当量で、好ましくは式（ＩＶ）の前記化合物に対して約２～約８モル当量で、さらに好ましくは式（ＩＶ）の前記化合物に対して約３～約６モル当量で存在する、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

式（ＩＩ）の化合物

【化4】

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は独立して、水素または直鎖もしくは分枝状のＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、Ｒ^１およびＲ^２は同じであるかもしくは異なることがあるか、またはＲ^１およびＲ^２は共にピナコラートを形成する］を
式（ＩＩＩ）の化合物

【化5】

［式中、Ｒ^３は水素、ヒドロキシル基、ハロゲン、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキル、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルケニル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキニル基、置換もしくは非置換のシクロアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換の複素環、置換もしくは非置換のヘテロアリール、またはヘテロ原子を含む置換もしくは非置換のＣ_１－Ｃ_８アルキル基であり、
Ｘはハロゲンまたはトリフラートであり、
Ｙはニトリルまたはアミドである］
に触媒の存在下で反応させて式（ＩＶ）の前記化合物を得ることによって、式（ＩＶ）の前記化合物を調製することをさらに含む、請求項４～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記Ｒ^３がメチルであり、Ｘがヨウ素である、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記反応が、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ｎ－ブタノール（ｎ－ＢｕＯＨ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ジメチルエーテル（ＤＭＥ）、ジエチルエーテル、またはそれらの任意の混合物を含む溶媒の存在下で実施される、請求項１２または１３に記載の方法。

【請求項15】

前記反応が、Ｋ_２ＣＯ_３、ＣＨ_３ＣＯ_２Ｋ、Ｋ_３ＰＯ_４、ＫＯｔＢｕ、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、ＮａＯＭｅ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ａｇ_３ＰＯ_４、Ａｇ_２Ｏ、Ｔｌ_２ＣＯ_３、ＴｌＯＥｔ、ＴｌＯＨ、ｔ－ＢｕＮＨ_２、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｂａ（ＯＨ）_２またはそれらの組合せを含む塩基の存在下で実施される、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記触媒が、Ｐｄ、Ｃｕ、またはＮｉから選択される金属を含む、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記触媒が、前記金属の少なくとも二つの原子を含む、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記触媒が以下：
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２［ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド］、
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４［テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）］、
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２［パラジウム（ＩＩ）ジアセテート］、
ＸＰｈｏｓ Ｐｄ－Ｇ３［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸］、
ＳＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２［クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）］、
ＣＡＴＡＣＸＩＵＭ（登録商標）Ａ Ｐｄ－Ｇ３［メシレート［（ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、［（ジ（１－アダマンチル）－ブチルホスフィン）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸］、
ＡＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３［パラジウムＧ３－（４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、［４－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン－２－（２’－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸］、
Ｐ（Ｃｙ_３）Ｐｄ－Ｇ３［（トリシクロヘキシルホスフィン）－２－（２’－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸］、
アリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体ビス（アリル）ジクロロジパラジウム、または
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）］、から選択されるＰｄ触媒である、請求項１６に記載の方法。

【請求項19】

式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の前記化合物が、約１：１０～約１０：１、好ましくは約１：５～約５：１、さらに好ましくは約１：１のモル比で存在する、請求項１２～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の前記化合物が独立して、約０．０１～約１ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）、好ましくは約０．０５～約０．５ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）、さらに好ましくは約０．１～約０．４ｍｏｌ／Ｌ（溶媒）の量で存在する、請求項１２～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記触媒が、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の前記化合物に対して約０．００１～約１モル当量で、好ましくは式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の前記化合物に対して約０．００２～約０．５モル当量で、さらに好ましくは式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の前記化合物に対して約０．００３～約０．１モル当量で存在する、請求項１２～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記塩基が、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の前記化合物に対して約０．１～約１０モル当量で、好ましくは式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の前記化合物に対して約１～約６モル当量で、さらに好ましくは式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の前記化合物に対して約２～約４モル当量で存在する、請求項１５～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

式（Ｖ）

【化6】

［式中、Ｒ^４は水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルカノイル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルケノイル基、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分岐状のＣ_１－Ｃ_８アルキノイル基、置換もしくは非置換のシクロアルカノイル基、置換もしくは非置換のアリールカルボニル基、置換もしくは非置換の複素環カルボニル基、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル基、またはヘテロ原子を含むＣ_１－Ｃ_８アルカノイル基であり、
Ｙはニトリル（ＣＮ）またはアミド（ＣＯＮＨ_２）である］の、化合物。

【請求項24】

Ｒ^４が水素である、請求項２３に記載の化合物。

【請求項25】

Ｒ^４がアセチルである、請求項２３に記載の化合物。

【請求項26】

ａ）請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法に従って、トリファロテンを提供すること、
ｂ）前記トリファロテンのｐＨを約２～約４のｐＨに調整して、トリファロテン塩を得ること、および
ｃ）前記トリファロテン塩をメチルエチルケトン中に懸濁し、トリファロテンの形態Ａ多形体を得ることを含む、トリファロテン－ＨＣｌの形態Ａ多形体を調製するための方法。

【請求項27】

ａ）請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法に従って、トリファロテンを提供すること、
ｂ）前記トリファロテンのｐＨを約２～約４のｐＨに調整して、トリファロテン塩を得ること、および
ｃ）前記トリファロテン塩を、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１－ブタノールを含む溶媒中に懸濁するか、または前記トリファロテン塩をメタノール中に溶解して、トリファロテンの形態Ｂ多形体を得ることを含む、トリファロテン－ＨＣｌの形態Ｂ多形体を調製するための方法。

【請求項28】

ａ）請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法に従って、トリファロテンを提供すること、
ｂ）前記トリファロテンのｐＨを約２～約４のｐＨに調整して、トリファロテン塩を得ること、および
ｃ）前記トリファロテン塩をエチレングリコール中に懸濁して、トリファロテンの形態Ｃ多形体を得ることを含む、トリファロテン－ＨＣｌの形態Ｃ多形体を調製するための方法。

【請求項29】

前記ｐＨが、塩酸（ＨＣｌ）を用いて調整される、請求項２６～２８のいずれかに記載の方法。

【請求項30】

ａ）請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法に従って、トリファロテンを提供すること、および
ｂ）前記トリファロテンのｐＨを約５～約６のｐＨに調整して、トリファロテンの形態Ｄ多形体を得ることを含む、トリファロテンの形態Ｄ多形体を調製するための方法。

【請求項31】

前記ｐＨが、ＨＣｌ、酢酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタン－スルホン酸、またはそれらの任意の混合物を含む酸を用いて調整される、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

ａ）請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法に従って、トリファロテンを提供すること、
ｂ）前記トリファロテンのｐＨを約５～約６のｐＨに調整して、トリファロテンを得ること、および
ｃ）前記トリファロテンをメタノール中に懸濁して、トリファロテンの形態Ｅ多形体を得ることを含む、トリファロテンの形態Ｅ多形体を調製するための方法。

【請求項33】

ａ）請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法に従って、トリファロテンを提供すること、
ｂ）前記トリファロテンのｐＨを約５～約６のｐＨに調整して、トリファロテンを得ること、および
ｃ）前記トリファロテンをイソプロパノール中に溶解して、トリファロテンの形態Ｆ多形体を得ることを含む、トリファロテンの形態Ｆ多形体を調製するための方法。

【請求項34】

ａ）請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法に従って、トリファロテンを提供すること、および
ｂ）前記トリファロテンのｐＨを約９～約１２のｐＨに調整して、トリファロテン塩の形態Ｇ多形体を得ることを含む、トリファロテンの形態Ｇ多形体を調製するための方法。

【請求項35】

前記ｐＨが、水酸化ナトリウムを用いて調整される、請求項３４に記載の方法。

【国際調査報告】