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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-12-05
(54)【発明の名称】エンシフェントリンを含む医薬組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 9/72 20060101AFI20221128BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20221128BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20221128BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20221128BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20221128BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20221128BHJP
A61P 11/02 20060101ALI20221128BHJP
A61P 11/08 20060101ALI20221128BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20221128BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20221128BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20221128BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20221128BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20221128BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20221128BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20221128BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20221128BHJP
【ＦＩ】
A61K9/72
A61K31/519
A61K9/14
A61K47/26
A61P11/06
A61P37/08
A61P11/02
A61P11/08
A61P11/00
A61P43/00 105
A61P17/00
A61P17/06
A61P27/02
A61P9/10
A61P29/00
A61P37/02
【審査請求】未請求
【予備審査請求】有
(21)【出願番号】P 2022508963
(86)(22)【出願日】2020-08-12
(85)【翻訳文提出日】2022-03-07
(86)【国際出願番号】 GB2020051914
(87)【国際公開番号】W WO2021028679
(87)【国際公開日】2021-02-18
(31)【優先権主張番号】1911517.9
(32)【優先日】2019-08-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】515259535
【氏名又は名称】ヴェローナ ファーマ ピーエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】100080791
【弁理士】
【氏名又は名称】高島 一
(74)【代理人】
【識別番号】100136629
【弁理士】
【氏名又は名称】鎌田 光宜
(74)【代理人】
【識別番号】100125070
【弁理士】
【氏名又は名称】土井 京子
(74)【代理人】
【識別番号】100121212
【弁理士】
【氏名又は名称】田村 弥栄子
(74)【代理人】
【識別番号】100174296
【弁理士】
【氏名又は名称】當麻 博文
(74)【代理人】
【識別番号】100137729
【弁理士】
【氏名又は名称】赤井 厚子
(74)【代理人】
【識別番号】100151301
【弁理士】
【氏名又は名称】戸崎 富哉
(74)【代理人】
【識別番号】100122345
【弁理士】
【氏名又は名称】高山 繁久
(72)【発明者】
【氏名】スパーゴ、ピーター リオネル
(72)【発明者】
【氏名】フレンチ、エドワード ジェームズ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA29
4C076AA93
4C076BB27
4C076CC01
4C076CC04
4C076CC07
4C076CC10
4C076CC11
4C076CC15
4C076DD67
4C076FF68
4C076GG32
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB09
4C086MA02
4C086MA05
4C086MA13
4C086MA55
4C086NA05
4C086NA10
4C086NA11
4C086ZA33
4C086ZA36
4C086ZA59
4C086ZA61
4C086ZA89
4C086ZB07
4C086ZB11
4C086ZB13
4C086ZC01
4C086ZC41
(57)【要約】
本発明は、（ｉ）エンシフェントリン粒子；（ｉｉ）４０μｍ～８０μｍのＤｖ５０を有する粗大ラクトース粒子；および（ｉｉｉ）５μｍ～１０μｍのＤｖ５０を有する微細ラクトース粒子を含む、吸入投与に適したドライパウダー医薬組成物であって、微細ラクトース粒子が、ドライパウダー医薬組成物に対する総重量に対して０．１重量％～６．０重量％の量で存在する、ドライパウダー医薬組成物に関する。ドライパウダー医薬組成物を含むドライパウダー吸入器およびドライパウダー医薬組成物の医学的使用も提供される。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ｉ）エンシフェントリン粒子；（ｉｉ）４０μｍ～８０μｍのＤｖ５０を有する粗大ラクトース粒子；および
（ｉｉｉ）５μｍ～１０μｍのＤｖ５０を有する微細ラクトース粒子
を含む、吸入投与に適したドライパウダー医薬組成物であって、
微細ラクトース粒子が、ドライパウダー医薬組成物に対する総重量に対して０．１重量％～６．０重量％の量で存在する、ドライパウダー医薬組成物。
【請求項2】
微細ラクトース粒子の量が、ドライパウダー医薬組成物の総重量に対して０．５重量％～５．０重量％、好ましくは３．５重量％～４．０重量％である、請求項１に記載のドライパウダー医薬組成物。
【請求項3】
粗大ラクトース粒子が、ドライパウダー医薬組成物の総重量に対して８０．０重量％～９９．０重量％、好ましくは９０．０重量％～９６．０重量％の量で存在する、請求項１または２に記載のドライパウダー医薬組成物。
【請求項4】
粗大ラクトース粒子が、５０μｍ～７０μｍ、好ましくは５５μｍ～６５μｍのＤｖ５０を有する、先行する請求項のいずれか一項に記載のドライパウダー医薬組成物。
【請求項5】
エンシフェントリン粒子が、ドライパウダー医薬組成物の総重量に対して０．１重量％～１０重量％、好ましくは０．２重量％～６．０重量％の量で存在する、先行する請求項のいずれか一項に記載のドライパウダー医薬組成物。
【請求項6】
エンシフェントリン粒子が、エンシフェントリン粒子の総重量に対して少なくとも９０重量％の、好ましくは少なくとも９５．０重量％のエンシフェントリンまたはその薬学的に許容される塩を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載のドライパウダー医薬組成物。
【請求項7】
エンシフェントリン粒子が、０．５μｍ～５．０μｍ、好ましくは１．０μｍ～２．０μｍのＤｖ５０を有する、先行する請求項のいずれか一項に記載のドライパウダー医薬組成物。
【請求項8】
エンシフェントリン粒子、粗大ラクトース粒子および微細ラクトース粒子の総量が、ドライパウダー医薬組成物の総重量に対して少なくとも９０．０重量％、好ましくは少なくとも９５．０重量％である、先行する請求項のいずれか一項に記載のドライパウダー医薬組成物。
【請求項9】
ドライパウダー医薬組成物が、ドライパウダー吸入器による投与に適している、先行する請求項のいずれか一項に記載のドライパウダー医薬組成物。
【請求項10】
先行する請求項のいずれか一項に記載のドライパウダー医薬組成物を含むドライパウダー吸入器。
【請求項11】
ヒトまたは動物の体の治療に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載のドライパウダー医薬組成物。
【請求項12】
喘息、アレルギー性喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、気管支炎、気腫、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、ステロイド抵抗性喘息、重症喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、肺の線維症、肺線維症、間質性肺疾患、皮膚障害、アトピー性皮膚炎、乾癬、眼の炎症、脳虚血、炎症性疾患および自己免疫疾患から選ばれる疾患または状態の治療または予防に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載のドライパウダー医薬組成物。
【請求項13】
疾患または状態が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項１２に記載の使用のためのドライパウダー医薬組成物。
【請求項14】
請求項１２または１３で定義される疾患または状態を治療する方法で使用するための請求項１～９のいずれか一項に記載のドライパウダー医薬組成物であって、該方法が、ドライパウダー医薬組成物を含むドライパウダー吸入器の吸入を含み、
吸入後のエンシフェントリン粒子の微細粒子画分が、少なくとも２０％である、ドライパウダー医薬組成物。
【請求項15】
吸入後のエンシフェントリン粒子の微細粒子画分が、少なくとも３０％、好ましくは少なくとも３５％である、請求項１４に記載の使用のためのドライパウダー医薬組成物。
【請求項16】
対象における請求項１２または１３で定義される疾患または状態を治療または予防する方法であって、請求項１～９のいずれか一項に記載のドライパウダー医薬組成物の有効量を前記対象に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の分野
本発明は、呼吸器用薬物を含むドライパウダー医薬組成物に関する。本発明は、ドライパウダー医薬組成物を含むドライパウダー吸入器にも関する。
本発明は、呼吸器用薬物を含むドライパウダー医薬組成物に関する。本発明は、ドライパウダー医薬組成物を含むドライパウダー吸入器にも関する。
【背景技術】
【0002】
発明の背景
エンシフェントリン（９，１０－ジメトキシ－２－（２，４，６－トリメチルフェニルイミノ）－３－（Ｎ－カルバモイル－２－アミノエチル）－３，４，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリミド［６，１－ａ］イソキノリン－４－オン；ＲＰＬ５５４としても知られている）は、二重ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤であり、ＷＯ ００／５８３０８ Ａ１に記載されている。複合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤であるエンシフェントリンは、抗炎症作用および気管支拡張作用の両方を有し、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの呼吸器疾患の治療に有用である。エンシフェントリンの構造を以下に示す。
エンシフェントリン（９，１０－ジメトキシ－２－（２，４，６－トリメチルフェニルイミノ）－３－（Ｎ－カルバモイル－２－アミノエチル）－３，４，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリミド［６，１－ａ］イソキノリン－４－オン；ＲＰＬ５５４としても知られている）は、二重ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤であり、ＷＯ ００／５８３０８ Ａ１に記載されている。複合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤であるエンシフェントリンは、抗炎症作用および気管支拡張作用の両方を有し、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの呼吸器疾患の治療に有用である。エンシフェントリンの構造を以下に示す。
【0003】
【化1】
【0004】
エンシフェントリンは、呼吸器疾患の治療におけるその有効性を考慮して、典型的には、吸入によって投与される。ネブライザーによるエンシフェントリンの投与が知られている（ＷＯ ２０１６／０４２３１３ Ａ１）。しかし、ハンドヘルド吸入器、例えばドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）を使用して、呼吸器用薬物を投与することが、しばしば望ましい。
【0005】
ドライパウダー医薬製剤をＤＰＩで使用して、適切な用量の活性剤を効果的に送達できることが重要である。ＤＰＩのための効果的な製剤は、典型的には、高い微細粒子画分（ＦＰＦ、５μｍ未満の粒径を有する放出用量の割合に対応）を送達するものである。ＷＯ ００／５８３０８ Ａ１は、エンシフェントリンおよびラクトースを含むドライパウダー製剤を記載する。ＷＯ ２０１４／１４０６４７ Ａ１は、エンシフェントリン／ベータアドレナリン受容体拮抗薬の組合せと、１５μｍ未満の質量メジアン径（ＭＭＤ）を有するラクトース粒子を少なくとも１５％含む混合ラクトースとを含むドライパウダー組成物を記載する。
【0006】
エンシフェントリンを効果的に送達するドライパウダー製剤を開発する必要がある。広範囲の異なるエンシフェントリン用量を送達することができるドライパウダー製剤を調製することも望ましい。
【発明の概要】
【0007】
発明の概要
エンシフェントリンと、特定の粒径を有する低割合の微細ラクトースを含む特定のラクトースブレンドとを含むドライパウダー組成物が、改善された微細粒子画分を送達することは、本発明の驚くべき発見である。この組成物は、吸入によってエンシフェントリンを投与するための改善された方法を提供する。
エンシフェントリンと、特定の粒径を有する低割合の微細ラクトースを含む特定のラクトースブレンドとを含むドライパウダー組成物が、改善された微細粒子画分を送達することは、本発明の驚くべき発見である。この組成物は、吸入によってエンシフェントリンを投与するための改善された方法を提供する。
【0008】
本発明は、（ｉ）エンシフェントリン粒子；（ｉｉ）４０μｍ～８０μｍのＤｖ５０を有する粗大ラクトース粒子；および（ｉｉｉ）５μｍ～１０μｍのＤｖ５０を有する微細ラクトース粒子を含む、吸入投与に適したドライパウダー医薬組成物であって、微細ラクトース粒子が、ドライパウダー医薬組成物に対する総重量に対して０．１重量％～６．０重量％の量で存在する、ドライパウダー医薬組成物を提供する。
【0009】
本発明は、本発明のドライパウダー医薬組成物を含むドライパウダー吸入器も提供する。
ヒトまたは動物の体の治療に使用するための本発明のドライパウダー医薬組成物も、本発明によってさらに提供される。
ヒトまたは動物の体の治療に使用するための本発明のドライパウダー医薬組成物も、本発明によってさらに提供される。
【発明を実施するための形態】
【0010】
発明の詳細な説明
ドライパウダー医薬組成物は、ドライパウダー医薬組成物に対する総重量に対して０．１重量％～６．０重量％の量の微細ラクトース粒子を含む。典型的には、微細ラクトース粒子の量は、ドライパウダー医薬組成物の総重量に対して０．５重量％～５．０重量％または１．０重量％～５．０重量％である。微細ラクトースの量は、２．０重量％～４．５重量％であり得る。好ましくは、微細ラクトース粒子は、３．５重量％～４．０重量％の量で、例えば約３．７５重量％の量で存在する。代わりに、微細ラクトース粒子の量は、０．２５重量％～１．０重量％、例えば約０．５重量％であり得るか、または微細ラクトース粒子の量は、２．０重量％～３．０重量％、例えば約２．５重量％であり得る。
ドライパウダー医薬組成物は、ドライパウダー医薬組成物に対する総重量に対して０．１重量％～６．０重量％の量の微細ラクトース粒子を含む。典型的には、微細ラクトース粒子の量は、ドライパウダー医薬組成物の総重量に対して０．５重量％～５．０重量％または１．０重量％～５．０重量％である。微細ラクトースの量は、２．０重量％～４．５重量％であり得る。好ましくは、微細ラクトース粒子は、３．５重量％～４．０重量％の量で、例えば約３．７５重量％の量で存在する。代わりに、微細ラクトース粒子の量は、０．２５重量％～１．０重量％、例えば約０．５重量％であり得るか、または微細ラクトース粒子の量は、２．０重量％～３．０重量％、例えば約２．５重量％であり得る。
【0011】
粒径は、本明細書中、体積分布のメジアン粒径であるＤｖ５０値を参照して記載される。従って、粒子の体積の半分はＤｖ５０値よりも小さい直径を有し、粒子の体積の半分は、Ｄｖ５０値よりも大きい直径を有する。これは、粒度分布を記載するための周知の方法である。Ｄｖ１０およびＤｖ９０のパラメーターを使用して、サンプルの粒度分布を特徴づけることもできる。粒子の体積の１０％は、Ｄｖ１０値未満の直径を有する。粒子の体積の９０％は、Ｄｖ９０値未満の直径を有する。
【0012】
本明細書で記述されているＤｖ５０（並びにＤｖ１０およびＤｖ９０）値を測定するために使用される技術は、典型的にはレーザー回折である。例えば、粗大ラクトース粒子は、典型的には、レーザー回折によって測定される４０μｍ～８０μｍのＤｖ５０値を有する粒度分布を有し、微細ラクトース粒子は、レーザー回折によって測定される５μｍ～１０μｍのＤｖ５０値を有する粒度分布を有する。
【0013】
低水溶性材料、例えばエンシフェントリン粒子の粒度分布は、ウェットパウダー分散システムを使用するレーザー回折によって測定され得る。例えば、粒度分布は、Malvern Spraytec を湿式分散セルと組み合わせて使用するレーザー回折によって測定することができる。典型的には、Malvern Spraytec の機器パラメータは、次の通りである：
・粒子 － 標準の不透明な粒子；
・屈折率粒子 － １．５０；
・屈折率（虚数） － ０．５０；
・粒子の密度 － １．００；
・分散剤の屈折率 － １．３３；
・コントローラーユニット － １０００ＲＰＭ；
・測定タイプ － 時間；
・初期サンプリング時間 － ３０秒；
・吸光度（obscuration） － ２０％～３０％；
・分散剤 － 脱イオン水中の１％のポリソルベート２０。
・粒子 － 標準の不透明な粒子；
・屈折率粒子 － １．５０；
・屈折率（虚数） － ０．５０；
・粒子の密度 － １．００；
・分散剤の屈折率 － １．３３；
・コントローラーユニット － １０００ＲＰＭ；
・測定タイプ － 時間；
・初期サンプリング時間 － ３０秒；
・吸光度（obscuration） － ２０％～３０％；
・分散剤 － 脱イオン水中の１％のポリソルベート２０。
【0014】
水に可溶な原料、例えばラクトース粒子の粒度分布は、ドライパウダー分散システムを使用するレーザー回折によって測定され得る。例えば、粒度分布は、Malvern または Sympatec 乾式分散セルを使用したレーザー回折によって測定することができる。Sympatec 乾式分散セルの例は、ＲＯＤＯＳ乾式分散ユニットと一緒のＨＥＬＯＳ／ＢＲレーザー回折センサーである。ラクトースの粒径の測定は、例えばＩＳＯ １３３２０：２００９ 粒径分析、レーザー回折法、パート１：一般原則（２００９）（ISO 13320:2009 Particle Size Analyses; Laser Diffraction Methods, Part 1: General Principles (2009)）を使用する、米国薬局方第３４版、２０１１、一般章＜４２９＞、「粒径の光回折測定」、第１６１頁（United States Pharmacopoeia 34, 2011, General Chapter <429>, “Light diffraction measurement of particle size”, p 161）に記載されている通りであり得る。
【0015】
本発明のドライパウダー医薬組成物中の粒子は、あらゆる薬学的に許容されるサイズリダクションプロセスまたは粒径制御製造プロセスによって製造することができる。例えば、粒子は、溶液を噴霧乾燥することによって、制御された結晶化によって、または例えばエアジェットミリング、機械的微細化、若しくは媒体ミリングによる固体のサイズリダクションによって製造することができる。粗大および微細ラクトース粒子は、例えば、ラクトースのジェットミリングによって製造することができる。
【0016】
微細ラクトース粒子は、５μｍ～１０μｍのＤｖ５０を有する。例えば、微細ラクトース粒子は、５．０μｍ～１０．０μｍのＤｖ５０を有し得る。微細ラクトース粒子は、典型的には０．５μｍ～４．０μｍ、例えば１．０μｍ～３．０μｍのＤｖ１０値を有する。微細ラクトース粒子は、典型的には３０μｍ以下、例えば１０μｍ～３０μｍのＤｖ９０値を有する。
【0017】
粗大ラクトース粒子は、医薬組成物の総重量に対して、典型的には８０．０重量％～９９．０重量％の量で存在する。例えば、粗大ラクトース粒子は、９０．０重量％～９６．０重量％の量で存在し得る。
【0018】
粗大ラクトース粒子は、典型的には５０μｍ～７０μｍ、好ましくは５５μｍ～６５μｍのＤｖ５０を有する。例えば、粗大ラクトース粒子は、約６０μｍのＤｖ５０を有し得る。
【0019】
粗大ラクトース粒子は、少なくとも９５重量％のラクトースを含み得るか、または本質的にラクトースからなり得る。粗大ラクトース粒子は、典型的にはラクトースからなる。微細ラクトース粒子は、少なくとも９５重量％のラクトースを含み得るか、または本質的にラクトースからなり得る。微細ラクトース粒子は、典型的にはラクトースからなる。
【0020】
本質的に或る成分からなる組成物は、その成分と、その組成物が本質的にそれからなる、その成分の本質的な特徴に実質的に影響を及ぼさない他の成分とのみを典型的に含む。本質的に或る成分からなる組成物は、組成物の総重量に対して、少なくとも９９．５重量％のその成分を含み得る。
【0021】
ドライパウダー医薬組成物は、粗大ラクトース粒子および微細ラクトース粒子を含むブレンドを含む。従って、ラクトースブレンドの粒度分布は二峰性であり、２つのピークを含み、１つのピークは粗大ラクトース粒子のモード粒径（modal particle size）に対応し、１つのピークは微細ラクトース粒子のモード粒径に対応する。当業者が理解するように、ラクトースブレンド中の粗大ラクトース粒子の粒度分布と微細ラクトース粒子の粒度分布との間にいくらかの重複があり得る。誤解を避けるために、ドライパウダー医薬組成物中に存在するラクトースブレンドは、４０μｍ～８０μｍのＤｖ５０を有する前記粗大ラクトース粒子と、５μｍ～１０μｍのＤｖ５０を有する前記微細ラクトース粒子とを混合することによって得ることができる。
【0022】
エンシフェントリン粒子は、ドライパウダー医薬組成物の総重量に対して、典型的には０．１重量％～２０重量％の量で存在する。エンシフェントリン粒子の量は、好ましくは０．１重量％～１０重量％である。例えば、エンシフェントリン粒子は、０．２重量％～６．０重量％の量で存在し得る。エンシフェントリン粒子の量は、２．０重量％～４．５重量％、または３．５重量％～４．０重量％であり得る。例えば、エンシフェントリン粒子の量は、ドライパウダー医薬組成物の総重量に対して、約２．５重量％または約３．７５重量％であり得る。代わりに、エンシフェントリン粒子の量は、０．１重量％～０．５重量％、例えば約０．２５重量％であり得る。
【0023】
典型的には、ドライパウダー医薬組成物中に存在するエンシフェントリン粒子の量（重量％）は、ドライパウダー医薬組成物中に存在する微細ラクトース粒子の量（重量％）の４０％～１２０％である。例えば、エンシフェントリン粒子の量（重量％）は、存在する微細ラクトース粒子の量（重量％）の９０％～１１０％であり得る。このような場合に３．７５重量％の微細ラクトース粒子が存在する場合、エンシフェントリン粒子の量は、３．３７５重量％（９０％）～４．１２５重量％（１１０％）であり得る。
【0024】
エンシフェントリン粒子は、エンシフェントリン（即ち、エンシフェントリン遊離塩基）またはその薬学的に許容される塩を含む。典型的には、エンシフェントリン粒子はエンシフェントリンを含む。エンシフェントリン粒子は、典型的には、少なくとも９０．０重量％、より好ましくは少なくとも９５．０重量％のエンシフェントリンまたはその薬学的に許容される塩を含む。エンシフェントリン粒子は、本質的にエンシフェントリンまたはその薬学的に許容される塩からなり得るか、またはエンシフェントリンまたはその薬学的に許容される塩からなり得る。例えば、エンシフェントリン粒子は、エンシフェントリン遊離塩基からなり得る。
【0025】
いくつかの場合、ドライパウダー医薬組成物は、０．１重量％未満の第２の活性剤を含み、その第２の活性剤は、ムスカリン受容体拮抗薬またはベータアドレナリン受容体拮抗薬である。例えば、ドライパウダー医薬組成物は、第２の活性剤を含まなくてもよく、その第２の活性剤は、ムスカリン受容体拮抗薬またはベータアドレナリン受容体拮抗薬である。好ましい実施形態において、エンシフェントリンは、本発明のドライパウダー医薬組成物における唯一の活性剤である。
【0026】
エンシフェントリン粒子は、典型的には０．５μｍ～５．０μｍのＤｖ５０をを有する。エンシフェントリン粒子は、好ましくは１．０μｍ～２．０μｍのＤｖ５０を有する。典型的には、エンシフェントリン粒子のＤｖ１０は０．２μｍ～１．０μｍであり、エンシフェントリン粒子のＤｖ９０は３．０μｍ～６．０μｍである。例えば、エンシフェントリン粒子のＤｖ１０は０．４μｍ～０．６μｍであり得、エンシフェントリン粒子のＤｖ９０は３．２μｍ～３．８μｍであり得る。
【0027】
ドライパウダー医薬組成物は、追加の賦形剤を含み得る。しかし典型的には、ドライパウダー医薬組成物の主成分は、エンシフェントリン粒子、粗大ラクトース粒子および微細ラクトース粒子である。例えば、エンシフェントリン粒子、粗大ラクトース粒子、および微細ラクトース粒子の総量は、ドライパウダー医薬組成物の総重量に対して、典型的には少なくとも９０．０重量％である。好ましくは、ドライパウダー医薬組成物は、ドライパウダー医薬組成物の総重量に対して、少なくとも９５．０重量％のエンシフェントリン粒子、粗大ラクトース粒子および微細ラクトース粒子を含む。ドライパウダー医薬組成物は、本質的にエンシフェントリン粒子、粗大ラクトース粒子、および微細ラクトース粒子からなり得るか、またはこれらからなり得る。
【0028】
ドライパウダー医薬組成物は、（ｉ）０．１重量％～５．０重量％の量のエンシフェントリン粒子；（ｉｉ）９２．０重量％～９９．５重量％の量の粗大ラクトース粒子；および（ｉｉｉ）０．１重量％～５．０重量％の量の微細ラクトース粒子を含み得る、ここで、これらの量は、ドライパウダー医薬組成物の総重量に対するものである。
【0029】
ドライパウダー医薬組成物は、（ｉ）０．１重量％～０．４重量％の量のエンシフェントリン粒子；（ｉｉ）９９．０重量％～９９．５重量％の量の粗大ラクトース粒子；および（ｉｉｉ）０．２５重量％～０．７５重量％の量の微細ラクトース粒子を含み得る。
【0030】
ドライパウダー医薬組成物は、（ｉ）２．０重量％～３．０重量％の量のエンシフェントリン粒子；（ｉｉ）９４．０重量％～９６．０重量％の量の粗大ラクトース粒子；および（ｉｉｉ）２．０重量％～３．０重量％の量の微細ラクトース粒子を含み得る。
【0031】
ドライパウダー医薬組成物は、（ｉ）３．５重量％～４．０重量％の量のエンシフェントリン粒子；（ｉｉ）９２．０重量％～９３．０重量％の量の粗大ラクトース粒子；および（ｉｉｉ）３．５重量％～４．０重量％の量の微細ラクトース粒子を含み得る。
【0032】
ドライパウダー医薬組成物は、典型的には、ドライパウダー吸入器による投与に適している。例えば、ドライパウダー医薬組成物は、カプセルドライパウダー吸入器、ブリスタードライパウダー吸入器、またはリザーバードライパウダー吸入器による投与に適切であり得る。
【0033】
ドライパウダー医薬組成物は、標準的な製剤方法によって製造することができる。ドライパウダー医薬組成物は、例えば、エンシフェントリン粒子、粗大ラクトース粒子および微細ラクトース粒子を混合することを含む方法によって製造することができる。成分は、高剪断ミキサーを使用して混合することができる。
【0034】
本発明は、本明細書で定義されるドライパウダー医薬組成物を含むドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）を提供する。ＤＰＩは、ブリスターＤＰＩ、カプセルＤＰＩ、またはリザーバーＤＰＩであり得る。ＤＰＩは当業者に周知であり、そのようなデバイスの多くは市販されており、AerolizerTM（Novartis）、AirmaxTM（IV AX）、ClickHalerTM（Innovata Biomed）、DiskhalerTM（GlaxoSmithKline）、DiskusTM または Accuhaler（GlaxoSmithKline）、EasyhalerTM（Orion Pharma）、EclipseTM（Aventis）、FlowCapsTM（Hovione）、HandihalerTM（Boehringer Ingelheim）、PulvinalTM（Chiesi）、RotahalerTM（GlaxoSmithKline）、SkyeHalerTM または CertihalerTM（SkyePharma）、Twisthaler（Schering-Plough）、TurbuhalerTM（AstraZeneca）、UltrahalerTM（Aventis）、Plastiape RS01 Dry Powder Inhaler（RPC）、Powdair（Hovione）、MRX003（Merxin）および MRX001（Merxin）などの代表的なドライパウダー吸入器デバイスがある。
【0035】
ドライパウダー医薬組成物は、ヒトまたは動物の体の治療に有用である。エンシフェントリンは、呼吸器疾患および炎症性疾患の治療に有用である。
【0036】
本発明は、喘息、アレルギー性喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、気管支炎、気腫、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、ステロイド抵抗性喘息、重症喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、肺の線維症（lung fibrosis）、肺線維症（pulmonary fibrosis）、間質性肺疾患、皮膚障害、アトピー性皮膚炎、乾癬、眼の炎症、脳虚血、炎症性疾患および自己免疫疾患から選ばれる疾患または状態の治療または予防に使用するための、本明細書で定義されるドライパウダー医薬組成物を提供する。典型的には、ドライパウダー組成物は、ＣＯＰＤまたは喘息の治療に使用するためのものである。好ましくは、疾患または状態はＣＯＰＤである。
【0037】
典型的には、ドライパウダー医薬組成物は、ＤＰＩからの吸入によって投与される。ドライパウダー医薬組成物は、ＤＰＩデバイスによって投与され、吸入あたりエンシフェントリン５μｇ～１０００μｇの計量名目用量（metered nominal dose）を提供し得る。例えば、吸入あたりの計量名目用量は、１０μｇ～５００μｇであり得る。
【0038】
典型的には、ドライパウダー医薬組成物を含むＤＰＩからの放出用量は、計量名目用量の７０％～９５％である。
【0039】
典型的には、ドライパウダー医薬組成物は、１日あたり１～８回のＤＰＩの吸入を介して患者に投与される。例えば、医薬組成物は、１日４回までの１または２回の吸入によって患者に投与され得る。
【0040】
本発明は、本明細書で定義される疾患または状態を治療する方法で使用するための本明細書で定義されるドライパウダー医薬組成物を提供し、この方法は、ドライパウダー医薬組成物を含むドライパウダー吸入器の吸入（または作動）を含み、吸入（または作動）後のエンシフェントリン粒子の微細粒子画分は、少なくとも２０％である。吸入後のエンシフェントリン粒子の微細粒子画分は、典型的には少なくとも３０％、好ましくは少なくとも３５％である。微細粒子画分は、少なくとも４０％であり得る。
【0041】
微細粒子画分（ＦＰＦ）は、５μｍ未満の空気力学的粒径を有するエンシフェントリン粒子の放出用量の画分である。放出用量は、ドライパウダー医薬組成物を含むドライパウダー吸入器デバイスから放出されるエンシフェントリン粒子の総量である。
【0042】
微粒子画分を測定する方法は、当業者に周知である。例えば、ＦＰＦは、アンダーセンカスケードインパクター（Andersen Cascade Impactor）などのカスケードインパクション技術によって、または次世代インパクター（Next Generation Impactor）によって測定することができる。典型的には、エンシフェントリンのドライパウダー製剤の微細粒子画分は、次世代インパクターを使用して測定される。
【0043】
本発明は、対象における、本明細書で定義される疾患または状態を治療または予防する方法も提供し、この方法は、本明細書で定義されるドライパウダー医薬組成物の有効量を前記対象に投与することを含む。
本発明は、以下の実施例でより詳細に説明される。
本発明は、以下の実施例でより詳細に説明される。
【実施例】
【0044】
実施例
原料および方法
以下の原料を使用した。
・微細化エンシフェントリン（Ｄｖ５０：１．３μｍ）
・粗大ラクトース１（Ｄｖ５０：６０μｍ）
・粗大ラクトース２（Ｄｖ５０：７５μｍ）
・粗大ラクトース３（Ｄｖ５０：１０５μｍ）
・微細ラクトース１（Ｄｖ５０：＜５μｍ）
・微細ラクトース２（Ｄｖ５０：＜１０μｍ）
これらの原料の粒度分布を表１に示す。
原料および方法
以下の原料を使用した。
・微細化エンシフェントリン（Ｄｖ５０：１．３μｍ）
・粗大ラクトース１（Ｄｖ５０：６０μｍ）
・粗大ラクトース２（Ｄｖ５０：７５μｍ）
・粗大ラクトース３（Ｄｖ５０：１０５μｍ）
・微細ラクトース１（Ｄｖ５０：＜５μｍ）
・微細ラクトース２（Ｄｖ５０：＜１０μｍ）
これらの原料の粒度分布を表１に示す。
【0045】
【表1】
【0046】
ドライパウダー組成物を、以下の方法によって製造した。
１．ラクトースグレードを４５０μｍのふるいに通した。
２．微細ラクトース粒子および粗大ラクトース粒子の総量を秤量した。
３．ラクトースグレードを高剪断ミキサーの容器に加え、５分間混合した。
４．エンシフェントリンの総量をふるいにかけ、秤量した。
５．ステップ３で得られたラクトースブレンドの３分の２を除いた。
６．エンシフェントリンの総量を高剪断ミキサー容器に加え、次にステップ５で除いたラクトースブレンドの３分の２の１つを、組成物に加えた。
７．組成物を５分間混合した。
８．ステップ５で除いたラクトースグレードのブレンドの３分の２の最後の１つを組成物に加えた。
９．組成物を５分間混合した。
１０．得られた混合ドライパウダー組成物をポリエチレンバッグに移した。
１．ラクトースグレードを４５０μｍのふるいに通した。
２．微細ラクトース粒子および粗大ラクトース粒子の総量を秤量した。
３．ラクトースグレードを高剪断ミキサーの容器に加え、５分間混合した。
４．エンシフェントリンの総量をふるいにかけ、秤量した。
５．ステップ３で得られたラクトースブレンドの３分の２を除いた。
６．エンシフェントリンの総量を高剪断ミキサー容器に加え、次にステップ５で除いたラクトースブレンドの３分の２の１つを、組成物に加えた。
７．組成物を５分間混合した。
８．ステップ５で除いたラクトースグレードのブレンドの３分の２の最後の１つを組成物に加えた。
９．組成物を５分間混合した。
１０．得られた混合ドライパウダー組成物をポリエチレンバッグに移した。
【0047】
実施例１ － 製剤の比較
様々なラクトース担体および異なる量のエンシフェントリンを含む製剤を製造し、カプセルドライパウダー吸入器で試験するためにカプセルに充填した。製剤のブレンドの均一性（ラベルクレームのパーセンテージ（％ＬＣ）および相対標準偏差（ＲＳＤ））、含有量の均一性（％ＬＣおよびＲＳＤ）、および空気力学的プロファイルを評価した。空気力学的プロファイルには、非放出画分、放出用量（ＥＤ）、微細粒子用量（ＦＰＤ）、微細粒子画分（ＦＰＦ）、および物質収支の測定が含まれていた。
様々なラクトース担体および異なる量のエンシフェントリンを含む製剤を製造し、カプセルドライパウダー吸入器で試験するためにカプセルに充填した。製剤のブレンドの均一性（ラベルクレームのパーセンテージ（％ＬＣ）および相対標準偏差（ＲＳＤ））、含有量の均一性（％ＬＣおよびＲＳＤ）、および空気力学的プロファイルを評価した。空気力学的プロファイルには、非放出画分、放出用量（ＥＤ）、微細粒子用量（ＦＰＤ）、微細粒子画分（ＦＰＦ）、および物質収支の測定が含まれていた。
【0048】
まず、粗大ラクトース１（Ｄｖ５０：６０μｍ）、粗大ラクトース２（Ｄｖ５０：７５μｍ）および粗大ラクトース３（Ｄｖ５０：１０５μｍ）のそれぞれを含む３つの製剤を製造した。これらの製剤の組成（重量パーセント）および特性を表２に示す。
【0049】
【表2】
【0050】
粗大ラクトース１（Ｄｖ５０：６０μｍ）を含む製剤１が最大のＦＰＦおよびＥＤを有することが分かった。従って、粗大ラクトース１が、好ましい粗大ラクトースとして選択された。
【0051】
次に、粗大ラクトース１と、微細ラクトース１（Ｄｖ５０＜５μｍ）または微細ラクトース２（Ｄｖ５０＜１０μｍ）のいずれかとのブレンドを含む製剤を製造した。これらの製剤の組成および特性を表３に示す。
【0052】
【表3】
【0053】
微細ラクトース２（Ｄｖ５０＜１０μｍ）の添加は、微細ラクトース１（より小さいＤｖ５０）の添加に対して、意外にもＦＰＦを増加させることが分かった。従って、粗大ラクトース１および微細ラクトース２の組合せが、改善された空気力学的特性を生ずることが分かった。
【0054】
次いで、粗大ラクトース１（Ｄｖ５０：６０μｍ）および微細ラクトース（Ｄｖ５０＜１０μｍ）の割合が異なる組成物を評価した。結果を表４に示す。
【0055】
【表4】
【0056】
３．７５重量％の微細ラクトース２の添加は、ＦＰＦを増加させることが分かったが、次いで微細ラクトース２の割合が７．５０重量％まで増加すると、ＦＰＦは意外にも減少した。より多くの割合のエンシフェントリン（５重量％）を含む組成物について分析を繰り返した。結果を表５に示す。
【0057】
【表5】
【0058】
０．２５重量％のエンシフェントリンを含む製剤と同じパターンが、５重量％のエンシフェントリンを含む製剤で観察され、３．７５重量％の微細ラクトース２が使用されたときに最高のＦＰＦが得られた。微細ラクトースの割合が７．５０ｗｔ％に増加すると、ＦＰＦは再び減少した。
【0059】
従って、削減した量（約３．７５重量％）の微細ラクトースを含むラクトースブレンドを使用して、エンシフェントリンを含むドライパウダー組成物について、増加したＦＰＦを送達できることが分かった。改善されたＦＰＦは、０．２５重量％のエンシフェントリンおよび５重量％のエンシフェントリンの両方の組成で維持される。
【0060】
実施例２ － 安定性評価
本発明の製剤１２～１４は、表６に示す組成を用いて製造した。各ブレンド製剤は、２０ｍｇ／カプセルの正味充填重量を有するサイズ＃３のヒプロメロースカプセルに充填した。
本発明の製剤１２～１４は、表６に示す組成を用いて製造した。各ブレンド製剤は、２０ｍｇ／カプセルの正味充填重量を有するサイズ＃３のヒプロメロースカプセルに充填した。
【0061】
【表6】
【0062】
製剤１２、１３および１４の安定性を、２５℃および６０％ＲＨの条件下で２４か月にわたって評価した。各製剤は２４ヶ月間安定したままであることが観察された。アッセイまたは製剤の空気力学的性能に大きな変化は観察されなかった。
【0063】
製剤１２、１３、および１４の安定性を、４０℃および７５％ＲＨの加速条件下でも評価した。これらの条件下で少なくとも６か月間保管した後、良好な安定性が観察された。
【0064】
実施例３ － 臨床評価
ＣＯＰＤ患者におけるエンシフェントリンを用いた２部の３７名の患者のフェーズＩＩの単回および反復投与臨床試験は、ＤＰＩ製剤１２、１３および１４（表６）を使用して完了した。
ＣＯＰＤ患者におけるエンシフェントリンを用いた２部の３７名の患者のフェーズＩＩの単回および反復投与臨床試験は、ＤＰＩ製剤１２、１３および１４（表６）を使用して完了した。
【0065】
３ｍｇまでのエンシフェントリンの単回投与は、１２時間にわたって、３ｍｇの用量レベルまで、迅速で、用量依存的で、統計的に有意な気管支拡張効果を有した。０．１５、０．５、１．５および３ｍｇのエンシフェントリン用量は、プラセボと比較して、３３３ｍＬまでの１秒でのピーク強制呼気量（ＦＥＶ１）（４時間以上）のベースラインからの用量依存的な改善を提供した（１．５ｍｇおよび３ｍｇの用量でｐ＜０．０１））。
【0066】
研究の第２部は、研究の第１部で投与された同じ患者を使用した完全なブロッククロスオーバー試験であった。０．１５ｍｇ～３ｍｇのエンシフェントリン用量の、１日２回、７日間にわたる投与は、それぞれ、プラセボと比較して、１０２、１７５、１８０および２６０ｍＬの７日目のピークＦＥＶ１（４時間以上）のベースラインから、用量依存的で、大いに統計的に有意で、臨床的に意味のある改善を提供した（全ての用量群でｐ≦０．０００１）。ＦＥＶ１の改善は、プラセボと比較して、１４７ｍＬまでの１２時間にわたる平均ＦＥＶ１（すべての用量群でｐ＜０．０５）、並びにそれぞれ９８、８７および９７ｍＬの７日目の朝のトラフＦＥＶ１（各用量でｐ≦０．００１）における臨床的に意味のある統計的に有意な改善によって示されるように、１２時間の投与間隔にわたって持続した。
【手続補正書】
【提出日】2021-08-16
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ｉ）エンシフェントリン粒子；（ｉｉ）ドライパウダー分散システムを使用するレーザー回折によって測定される５０μｍ～７０μｍのＤｖ５０を有する粗大ラクトース粒子；および
（ｉｉｉ）ドライパウダー分散システムを使用するレーザー回折によって測定される５μｍ～１０μｍのＤｖ５０を有する微細ラクトース粒子
を含む、吸入投与に適したドライパウダー医薬組成物であって、
微細ラクトース粒子が、ドライパウダー医薬組成物の総重量に対して２．０重量％～４．５重量％の量で存在し、および
エンシフェントリン粒子が、ドライパウダー医薬組成物の総重量に対して０．２重量％～６．０重量％の量で存在する、ドライパウダー医薬組成物。
【請求項2】
微細ラクトース粒子の量が、ドライパウダー医薬組成物の総重量に対して３．５重量％～４．０重量％である、請求項１に記載のドライパウダー医薬組成物。
【請求項3】
粗大ラクトース粒子が、ドライパウダー医薬組成物の総重量に対して８０．０重量％～９９．０重量％の量で存在する、請求項１または２に記載のドライパウダー医薬組成物。
【請求項4】
粗大ラクトース粒子が、９０．０重量％～９６．０重量％の量で存在する、請求項３に記載のドライパウダー医薬組成物。
【請求項5】
エンシフェントリン粒子が、エンシフェントリン粒子の総重量に対して少なくとも９０重量％のエンシフェントリンまたはその薬学的に許容される塩を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載のドライパウダー医薬組成物。
【請求項6】
エンシフェントリン粒子が、エンシフェントリン粒子の総重量に対して少なくとも９５．０重量％を含む、請求項５に記載のドライパウダー医薬組成物。
【請求項7】
エンシフェントリン粒子が、ウェットパウダー分散システムを使用するレーザー回折によって測定される０．５μｍ～５．０μｍ、好ましくは１．０μｍ～２．０μｍのＤｖ５０を有する、先行する請求項のいずれか一項に記載のドライパウダー医薬組成物。
【請求項8】
エンシフェントリン粒子、粗大ラクトース粒子および微細ラクトース粒子の総量が、ドライパウダー医薬組成物の総重量に対して少なくとも９０．０重量％、好ましくは少なくとも９５．０重量％である、先行する請求項のいずれか一項に記載のドライパウダー医薬組成物。
【請求項9】
ドライパウダー医薬組成物が、ドライパウダー吸入器による投与に適している、先行する請求項のいずれか一項に記載のドライパウダー医薬組成物。
【請求項10】
先行する請求項のいずれか一項に記載のドライパウダー医薬組成物を含むドライパウダー吸入器。
【請求項11】
ヒトまたは動物の体の治療に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載のドライパウダー医薬組成物。
【請求項12】
喘息、アレルギー性喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、気管支炎、気腫、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、ステロイド抵抗性喘息、重症喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、肺の線維症、肺線維症、間質性肺疾患、皮膚障害、アトピー性皮膚炎、乾癬、眼の炎症、脳虚血、炎症性疾患および自己免疫疾患から選ばれる疾患または状態の治療または予防に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載のドライパウダー医薬組成物。
【請求項13】
疾患または状態が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項１２に記載の使用のためのドライパウダー医薬組成物。
【請求項14】
請求項１２または１３で定義される疾患または状態を治療する方法で使用するための請求項１～９のいずれか一項に記載のドライパウダー医薬組成物であって、該方法が、ドライパウダー医薬組成物を含むドライパウダー吸入器の吸入を含み、
吸入後のエンシフェントリン粒子の微細粒子画分が、少なくとも２０％である、ドライパウダー医薬組成物。
【請求項15】
吸入後のエンシフェントリン粒子の微細粒子画分が、少なくとも３０％、好ましくは少なくとも３５％である、請求項１４に記載の使用のためのドライパウダー医薬組成物。
【請求項16】
対象における請求項１２または１３で定義される疾患または状態を治療または予防する方法であって、請求項１～９のいずれか一項に記載のドライパウダー医薬組成物の有効量を前記対象に投与することを含む方法。
【国際調査報告】