特表 2022-550723 遅発性喘息を治療する方法に使用するためのベンラリズマブ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-12-05

(54)【発明の名称】遅発性喘息を治療する方法に使用するためのベンラリズマブ

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20221128BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20221128BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20221128BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61P11/06

C07K16/28 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022518935

(86)(22)【出願日】2020-09-25

(85)【翻訳文提出日】2022-03-31

(86)【国際出願番号】 IB2020058988

(87)【国際公開番号】W WO2021059221

(87)【国際公開日】2021-04-01

(31)【優先権主張番号】62/907,270

(32)【優先日】2019-09-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】300022641

【氏名又は名称】アストラゼネカ アクチボラグ

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ヒルシュ，イアン

(72)【発明者】

【氏名】ニューボールド，ポール

【テーマコード（参考）】

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C085AA14

4C085BB11

4C085CC23

4C085DD62

4C085EE01

4H045AA10

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA40

4H045DA75

4H045DA76

4H045EA20

(57)【要約】

遅発性喘息又は重症喘息研究プログラム（ＳＡＲＰ）臨床クラスター３若しくは５に該当する喘息を患う患者を治療する方法であって、患者に治療有効量の抗インターロイキン－５受容体（ＩＬ－５Ｒ）抗体、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与することを含む方法が本明細書で提供される。投与前の患者の喘息のＳＡＲＰ臨床クラスターを判定することにより、ベンラリズマブに対する強化された治療応答を予測する方法も提供される。
【選択図】図２

【特許請求の範囲】

【請求項1】

遅発性喘息を患う患者を治療する方法であって、前記患者に治療有効量のベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与することを含む方法。

【請求項2】

重症喘息研究プログラム（ＳＡＲＰ）臨床クラスター３又は５に該当する喘息を患う患者を治療する方法であって、前記患者に治療有効量のベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与することを含む方法。

【請求項3】

遅発性喘息を患う患者における年間増悪率（ＡＥＲ）を低減させる方法であって、前記患者に治療有効量のベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与することを含み、前記投与は、前記患者のＡＥＲを低減させる、方法。

【請求項4】

ＳＡＲＰ臨床クラスター３に該当する喘息を患う患者におけるＡＥＲを低減させる方法であって、前記患者に治療有効量のベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与することを含み、前記投与は、前記患者のＡＥＲを低減させる、方法。

【請求項5】

ＳＡＲＰ臨床クラスター５に該当する喘息を患う患者におけるＡＥＲを低減させる方法であって、前記患者に治療有効量のベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与することを含み、前記投与は、前記患者のＡＥＲを低減させる、方法。

【請求項6】

前記ＡＥＲは、前記ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与されていない患者と比較して少なくとも４５％低減される、請求項３～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記ＡＥＲは、前記ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与されていない患者と比較して少なくとも５０％低減される、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

遅発性喘息を患う患者における肺機能を改善する方法であって、前記患者に治療有効量のベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与することを含む方法。

【請求項9】

ＳＡＲＰ臨床クラスター３に該当する喘息を患う患者における肺機能を改善する方法であって、前記患者に治療有効量のベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与することを含む方法。

【請求項10】

ＳＡＲＰ臨床クラスター５に該当する喘息を患う患者における肺機能を改善する方法であって、前記患者に治療有効量のベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与することを含む方法。

【請求項11】

前記改善された肺機能は、前記患者の予測１秒強制呼気量（ＦＥＶ_１）パーセントの、前記投与前の前記患者のＦＥＶ_１と比較した増加によって測定される、請求項８～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記ＦＥＶ_１は、気管支拡張薬（ＢＤ）前ＦＥＶ_１である、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記ＢＤ前ＦＥＶ_１は、少なくとも６％増加される、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記ＢＤ前ＦＥＶ_１は、少なくとも１４％増加される、請求項１２に記載の方法。

【請求項15】

前記ＦＥＶ_１は、気管支拡張薬（ＢＤ）後ＦＥＶ_１である、請求項１１に記載の方法。

【請求項16】

前記ＢＤ後ＦＥＶ_１は、少なくとも２％増加される、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記ＢＤ後ＦＥＶ_１は、少なくとも１０％増加される、請求項１５に記載の方法。

【請求項18】

前記改善された肺機能は、前記患者の予測強制肺活量（ＦＶＣ）パーセントの、前記投与前の前記患者のＦＶＣと比較した増加によって測定される、請求項８～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記ＦＶＣは、気管支拡張薬（ＢＤ）前ＦＶＣである、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記ＢＤ前ＦＶＣは、少なくとも６％増加される、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記ＢＤ前ＦＶＣは、少なくとも１２％増加される、請求項１９に記載の方法。

【請求項22】

前記ＦＶＣは、ＢＤ後ＦＶＣである、請求項１８に記載の方法。

【請求項23】

前記ＢＤ後ＦＶＣは、少なくとも１％増加される、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記ＢＤ後ＦＶＣは、少なくとも７％増加される、請求項２２に記載の方法。

【請求項25】

前記ＳＡＲＰ臨床クラスターは、前記投与前の前記患者の喘息について判定されている、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記投与前の前記患者の喘息の前記ＳＡＲＰ臨床クラスターを判定することを更に含む、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記ＳＡＲＰ臨床クラスターの前記判定は、喘息発病の年齢、ＢＤ前ＦＥＶ_１及びＢＤ後ＦＥＶ_１に基づく、請求項２、４～７又は９～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記患者の喘息発病の年齢は、４７±９．４歳であり、ベースラインＦＥＶ_１は、６６±７．７％であり、及び最大ＢＤ後ＦＥＶ_１は、７８±１２％である、請求項１～４、６～９又は１１～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記患者の喘息発病の年齢は、３３±１７．０歳であり、ベースラインＦＥＶ_１は、４３±９．４％であり、及び最大ＢＤ後ＦＥＶ_１は、５６±１５％である、請求項１～３、５～８又は１０～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記ＳＡＲＰ臨床クラスターの前記判定は、ＦＥＶ_１、ＦＶＣ、ＦＥＶ_１／ＦＶＣ、最大ＢＤ後ＦＥＶ_１、最大ＢＤ後ＦＶＣ、ＢＤ後ＦＥＶ_１のパーセント変化、喘息発病時の年齢、喘息の継続期間、患者の性別、β２作動薬の使用頻度及び吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）の用量に基づく、請求項２、４～７又は９～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記喘息発病の年齢は、４７±９．４歳であり、
前記患者のベースラインＦＥＶ_１は、６６±７．７％であり、
前記患者のベースラインＦＶＣは、８２±１１％であり、
前記患者のベースラインＦＥＶ_１／ＦＶＣは、０．６５±０．１０であり、
前記患者の最大ＢＤ後ＦＥＶ_１は、７８±１２％であり、
前記患者の最大ＢＤ後ＦＶＣ％は、９１±１４％であり、
前記患者のＢＤ後ＦＥＶ_１の変化は、０．２２＋／－０．４０であり、及び／又は
前記喘息は、１０±７年の継続期間を有している、請求項１～４、６～９又は１１～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記喘息発病の年齢は、３３±１７．０であり、
前記患者のベースラインＦＥＶ_１は、４３±９．４であり、
前記患者のベースラインＦＶＣは、６５±１２％であり、
前記患者のベースラインＦＥＶ_１／ＦＶＣは、０．５４±０．１２であり、
前記患者の最大ＢＤ後ＦＥＶ_１は、５６±１５％であり、
前記患者の最大ＢＤ後ＦＶＣ％は、７７±１５％であり、
前記患者のＢＤ後ＦＥＶ_１の変化は、０．５０＋／－０．５５であり、及び／又は
前記喘息は、２１±１５年の継続期間を有している、請求項１～３、５～８又は１０～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記患者は、前記投与前に≧３００細胞／μＬのベースライン血液好酸球数を有する、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記患者におけるＡＥＲ、ＦＥＶ_１及びＦＶＣ値は、前記ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与されていない患者と比較して改善される、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

前記患者は、重症喘息を有する、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

重症喘息は、高用量のＩＣＳを用いた治療及び／又は連続的若しくはほぼ連続的な経口コルチコステロイド（ＯＣ）を用いた治療に関する要件、並びに以下の基準：管理薬を用いる追加的な毎日の治療に関する要件、毎日若しくはほぼ毎日の短時間作用型β_２作動薬（ＳＡＢＡ）の使用を必要とする喘息症状、持続的な気道閉塞、喘息のための１年間あたり１回以上の応急処置訪問、１年間あたり３回以上の経口ステロイドのバースト、経口若しくは吸入コルチコステロイド用量の≦２５％の低減に伴う急速な悪化及び／又は過去における致命的な喘息事象の２つ以上によって特徴付けられる、請求項３３に記載の方法。

【請求項37】

前記ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントは、１用量あたり約３０ｍｇで投与される、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記患者に少なくとも２用量の前記ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与することを含む、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

前記ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントは、４週毎に１回又は８週毎に１回投与される、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントは、４週毎に１回投与される、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントは、１２週間にわたって４週毎に１回、且つその後、８週毎に１回投与される、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントは、非経口的に投与される、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

前記ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントは、皮下投与される、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

前記ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントは、コルチコステロイド療法及び／又は短時間若しくは長時間作用型Ｂ_２作動薬療法に加えて投与される、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

前記患者は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの前記投与前に少なくとも１．５の喘息管理質問票スコアを有する、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントに対する喘息患者の治療応答を予測する方法であって、前記ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に喘息のＳＡＲＰ臨床クラスターを判定することを含む方法。

【請求項47】

前記ＳＡＲＰ臨床クラスターがクラスター３又はクラスター５であると判定される場合、前記ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントに対する強化された応答を予測することを含む、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

前記患者の喘息の前記ＳＡＲＰ臨床クラスターがクラスター３又はクラスター５であると判定される場合、前記患者に前記ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与することを更に含む、請求項４６又は４７に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的手段により提出されており、且つその全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０２０年８月３１日に作成された上記のＡＳＣＩＩコピーは、ＩＬ５Ｒ－６１１－ＷＯ－ＰＣＴ＿ＳＬ．ｔｘｔという名称であり、サイズが１５，９４５バイトである。

【背景技術】

【0002】

喘息は、様々な国で人口の１％～１８％が罹患する異質性の呼吸器疾患である。これは、典型的には、慢性の気道炎症並びに経時的に変化し、且つ強度が変化する喘鳴、息切れ、胸苦しさ及び咳などの呼吸器症状の病歴を特徴とし、多様な呼気流の制限を伴う。喘息は、個体群統計的、臨床的及び／又は病態生理学的特徴の個別の認識可能なクラスターに基づいて異なる表現型に分類され得るが、これらは、特定の病理学的過程又は治療応答と強く相関していない。Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ．Ｇｌｏｂａｌ Ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（２０１９）（ｗｗｗ．ｇｉｎａｓｔｈｍａ．ｏｒｇから入手可能、２０１９年９月にアクセス）を参照されたい。

【0003】

２０１０年に、国立心肺血液研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）の重症喘息研究プログラム（Ｓｅｖｅｒｅ Ａｓｔｈｍａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒａｍ）（ＳＡＲＰ）は、喘息を患う７２６人の対象における３４の表現型変数の教師なし階層的クラスター分析を用いて、５つの異なる喘息の臨床表現型（すなわちクラスター１、２、３、４及び５）を同定した。Ｍｏｏｒｅ，Ｗ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１８１：３１５－３２３（２０１０）を参照されたい。この変数は、個体群統計データ（例えば、性別、人種、年齢）、生理学的尺度（例えば、肺機能及びアトピー）及び疾患の重症度に影響する追加の変数（例えば、発病の年齢及び期間）などの喘息患者の広範囲なルーチン評価を網羅した。Ｍｏｏｒｅは、３４の変数を用いる判別分析も実施し、クラスター割り当てのための最も強力な識別変数の１１種を同定した。更に、Ｍｏｏｒｅは、３つのみの変数を用いて約８０％の精度で喘息のクラスターを割り当てる単純なアルゴリズムに関して報告した。特定の表現型変数を以下でより詳細に説明する。

【0004】

ベンラリズマブは、好酸球及び好塩基球上に発現するインターロイキン－５受容体アルファ（ＩＬ－５Ｒα）のアルファ鎖に結合するヒト化モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。ベンラリズマブは、抗体依存性細胞性細胞毒性を介してこれらの細胞のアポトーシスを誘発する。２つの第三相臨床試験、ＳＩＲＯＣＣＯ（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子ＮＣＴ０１９２８７７１）及びＣＡＬＩＭＡ（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子ＮＣＴ０１９１４７５７）は、高投与量の吸入コルチコステロイド／長時間作用型β２作動薬（ＩＣＳ／ＬＡＢＡ）と組み合わせたベンラリズマブが、重症の管理されていない喘息を患い、血中好酸球数が≧３００細胞／μＬの患者に対して、プラセボと比較して喘息の増悪を有意に低減させ、肺機能及び疾病管理を改善したことを実証した。Ｂｌｅｅｋｅｒ，Ｅ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３８８：２１１５－２１２７（２０１６））及びＦｉｔｚＧｅｒａｌｄ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３８８：２１２８－２１４１（２０１６）をそれぞれ参照されたい。続いて、８週毎投与のベンラリズマブの３０ｍｇ皮下製剤（Ｑ８Ｗ、最初の３用量は４週毎（Ｑ４Ｗ））は、重症の管理されていない好酸球喘息を患う患者に対する追加維持治療としていくつかの市場で認可された。ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ．Ｆａｓｅｎｒａ（商標）（ベンラリズマブ）、Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（２０１７）、ｗｗｗ．ａｚｐｉｃｅｎｔｒａｌ．ｃｏｍ／ｆａｓｅｎｒａ／ｆａｓｅｎｒａ＿ｐｉ．ｐｄｆ、最終更新日：２０１７年１１月；最終アクセス日：２０１８年１月１０日；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ．Ｆａｓｅｎｒａ（商標）（ベンラリズマブ）、Ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ（２０１８）、ｈｔｔｐ：／／ｅｃ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｈｅａｌｔｈ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ－ｒｅｇｉｓｔｅｒ／２０１８／２０１８０１０８１３９５９８／ａｎｘ＿１３９５９８＿ｅｎ．ｐｄｆ；最終アクセス日：２０１８年３月１３日を参照されたい。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

喘息の多様性を理解することは、標的化療法に対する応答性を判定すること及び重症喘息を患う患者を治療するための表現型誘導療法の開発のために重要である。ベンラリズマブは、喘息の増悪を有意に低減させ、重症の管理されていない喘息における肺機能を改善するが、喘息の臨床表現型がベンラリズマブの臨床的有効度に影響を与えるか否かの判定及び臨床決定を通知するためのこれらの表現型の同定に対する満たされていない必要性が存在する。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本明細書で説明する通り、ＳＩＲＯＣＣＯ及びＣＡＬＩＭＡ試験からの２，２００人の統合された患者に対する分析により、ベンラリズマブを用いる喘息患者の特定のサブセット又は亜集団の同定は、ベンラリズマブを用いた治療に対する強化された応答を予測する可能性を有することが見出された。

【0007】

特定の態様では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを用いる方法は、図１～５及び実施例１に示される通りである。

【0008】

特定の態様では、遅発性喘息を患う患者を治療する方法は、患者に治療有効量のベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与することを含む。

【0009】

特定の態様では、重症喘息研究プログラム（ＳＡＲＰ）臨床クラスター３又は５に該当する喘息を患う患者を治療する方法は、患者に治療有効量のベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与することを含む。

【0010】

特定の態様では、遅発性喘息を患う患者における年間増悪率（ＡＥＲ）を低減させる方法は、患者に治療有効量のベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与することを含み、その投与は、患者のＡＥＲを低減させる。

【0011】

特定の態様では、ＳＡＲＰ臨床クラスター３に該当する喘息を患う患者におけるＡＥＲを低減させる方法は、患者に治療有効量のベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与することを含み、その投与は、患者のＡＥＲを低減させる。

【0012】

特定の態様では、ＳＡＲＰ臨床クラスター５に該当する喘息を患う患者におけるＡＥＲを低減させる方法は、患者に治療有効量のベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与することを含み、その投与は、患者のＡＥＲを低減させる。

【0013】

本明細書で提供される方法の特定の態様では、ＡＥＲは、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与されていない患者と比較して少なくとも４５％低減される。特定の態様では、ＡＥＲは、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与されていない患者と比較して少なくとも５０％低減される。

【0014】

特定の態様では、遅発性喘息を患う患者の肺機能を改善する方法は、患者に治療有効量のベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与することを含む。

【0015】

特定の態様では、ＳＡＲＰ臨床クラスター３に該当する喘息を患う患者における肺機能を改善する方法は、患者に治療有効量のベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与することを含む。

【0016】

特定の態様では、ＳＡＲＰ臨床クラスター５に該当する喘息を患う患者における肺機能を改善する方法は、患者に治療有効量のベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与することを含む。

【0017】

本明細書で提供される方法の特定の態様では、改善された肺機能は、患者の予測１秒強制呼気量（ＦＥＶ_１）パーセントの、投与前の患者のＦＥＶ_１と比較した増加によって測定される。特定の態様では、ＦＥＶ_１は、気管支拡張薬（ＢＤ）前ＦＥＶ_１である。特定の態様では、ＢＤ前ＦＥＶ_１は、少なくとも６％増加される。特定の態様では、ＢＤ前ＦＥＶ_１は、少なくとも１４％増加される。特定の態様では、ＦＥＶ_１は、気管支拡張薬（ＢＤ）後ＦＥＶ_１である。特定の態様では、ＢＤ後ＦＥＶ_１は、少なくとも２％増加される。特定の態様では、ＢＤ後ＦＥＶ_１は、少なくとも１０％増加される。

【0018】

本明細書で提供される方法の特定の態様では、改善された肺機能は、患者の予測強制肺活量（ＦＶＣ）パーセントの、投与前の患者のＦＶＣと比較した増加によって測定される。特定の態様では、ＦＶＣは、気管支拡張薬（ＢＤ）前ＦＶＣである。特定の態様では、ＢＤ前ＦＶＣは、少なくとも６％増加される。特定の態様では、ＢＤ前ＦＶＣは、少なくとも１２％増加されする。特定の態様では、ＦＶＣは、ＢＤ後ＦＶＣである。特定の態様では、ＢＤ後ＦＶＣは、少なくとも１％増加される。特定の態様では、ＢＤ後ＦＶＣは、少なくとも７％増加される。

【0019】

本明細書で提供される方法の特定の態様では、ＳＡＲＰ臨床クラスターは、投与前の患者の喘息について判定されている。

【0020】

本明細書で提供される方法の特定の態様では、方法は、投与前の患者の喘息のＳＡＲＰ臨床クラスターを判定することを更に含む。

【0021】

本明細書で提供される方法の特定の態様では、ＳＡＲＰ臨床クラスターの判定は、喘息発病の年齢、ＢＤ前ＦＥＶ_１及びＢＤ後ＦＥＶ_１に基づく。

【0022】

本明細書で提供される方法の特定の態様では、患者の喘息発病の年齢は、４７±９．４歳であり、ベースラインＦＥＶ_１は、６６±７．７％であり、及び最大ＢＤ後ＦＥＶ_１は、７８±１２％である。

【0023】

本明細書で提供される方法の特定の態様では、患者の喘息発病の年齢は、３３±１７．０歳であり、ベースラインＦＥＶ_１は、４３±９．４％であり、及び最大ＢＤ後ＦＥＶ_１は、５６±１５％である。

【0024】

本明細書で提供される方法の特定の態様では、ＳＡＲＰ臨床クラスターの判定は、ＦＥＶ_１、ＦＶＣ、ＦＥＶ_１／ＦＶＣ、最大ＢＤ後ＦＥＶ_１、最大ＢＤ後ＦＶＣ、ＢＤ後ＦＥＶ_１のパーセント変化、喘息発病時の年齢、喘息の継続期間、患者の性別、β２作動薬の使用頻度及び吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）の用量に基づく。

【0025】

本明細書で提供される方法の特定の態様では、喘息発病の年齢は、４７±９．４歳であり、患者のベースラインＦＥＶ_１は、６６±７．７％であり、患者のベースラインＦＶＣは、８２±１１％であり、患者のベースラインＦＥＶ_１／ＦＶＣは、０．６５±０．１０であり、患者の最大ＢＤ後ＦＥＶ_１は、７８±１２％であり、患者の最大ＢＤ後ＦＶＣ％は、９１±１４％であり、患者のＢＤ後ＦＥＶ_１の変化は、０．２２＋／－０．４０であり、及び／又は喘息は、１０±７年の継続期間を有している。

【0026】

本明細書で提供される方法の特定の態様では、喘息発病の年齢は、３３±１７．０であり、患者のベースラインＦＥＶ_１は、４３±９．４であり、患者のベースラインＦＶＣは、６５±１２％であり、患者のベースラインＦＥＶ_１／ＦＶＣは、０．５４±０．１２であり、患者の最大ＢＤ後ＦＥＶ_１は、５６±１５％であり、患者の最大ＢＤ後ＦＶＣ％は、７７±１５％であり、患者のＢＤ後ＦＥＶ_１の変化は、０．５０＋／－０．５５であり、及び／又は喘息は、２１±１５年の継続期間を有している。

【0027】

本明細書で提供される方法の特定の態様では、患者は、投与前に≧３００細胞／μＬのベースライン血液好酸球数を有する。

【0028】

本明細書で提供される方法の特定の態様では、患者におけるＡＥＲ、ＦＥＶ_１及びＦＶＣ値は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与されていない患者と比較して改善される。

【0029】

本明細書で提供される方法の特定の態様では、患者は、重症喘息を有する。

【0030】

本明細書で提供される方法の特定の態様では、重症喘息は、高用量のＩＣＳを用いた治療及び／又は連続的若しくはほぼ連続的な経口コルチコステロイド（ＯＣ）を用いた治療に関する要件並びに以下の基準：管理薬を用いる追加的な毎日の治療に関する要件（例えば、長時間作用型β_２作動薬（ＬＡＢＡ）、テオフィリン若しくはロイコトリエン拮抗薬）、毎日若しくはほぼ毎日の短時間作用型β_２作動薬（ＳＡＢＡ）の使用を必要とする喘息症状、持続的な気道閉塞（予測ＦＥＶ_１＜８０％、日中ピーク呼気流変動＞２０％）、喘息のための１年間あたり１回以上の応急処置訪問、１年間あたり３回以上の経口ステロイドのバースト、経口若しくは吸入コルチコステロイド用量の≦２５％の低減に伴う急速な悪化及び／又は過去における致命的な喘息事象の２つ以上によって特徴付けられる。

【0031】

本明細書で提供される方法の特定の態様では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントは、１用量あたり約３０ｍｇで投与される。

【0032】

本明細書で提供される方法の特定の態様では、方法は、患者への少なくとも２用量のベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを含む。

【0033】

本明細書で提供される方法の特定の態様では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントは、４週毎に１回又は８週毎に１回投与される。本明細書で提供される方法の特定の態様では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントは、４週毎に１回投与される。本明細書で提供される方法の特定の態様では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントは、１２週間にわたって４週毎に１回、且つその後、８週毎に１回投与される。

【0034】

本明細書で提供される方法の特定の態様では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントは、非経口的に投与される。特定の態様では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントは、皮下投与される。

【0035】

本明細書で提供される方法の特定の態様では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントは、コルチコステロイド療法及び／又は短時間若しくは長時間作用型Ｂ_２作動薬療法に加えて投与される。

【0036】

本明細書で提供される方法の特定の態様では、患者は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に少なくとも１．５の喘息管理質問票スコアを有する。

【0037】

特定の態様では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントに対する喘息患者の治療応答を予測する方法は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に喘息のＳＡＲＰ臨床クラスターを判定することを含む。特定の態様では、方法は、ＳＡＲＰ臨床クラスターがクラスター３又はクラスター５であると判定される場合、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントに対する強化された応答を予測することを含む。特定の態様では、方法は、患者の喘息のＳＡＲＰ臨床クラスターがクラスター３又はクラスター５であると判定される場合、患者にベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与することを更に含む。

【図面の簡単な説明】

【0038】

【図1】ＳＡＲＰ喘息の臨床クラスター、すなわちクラスター１、２、３、４及び５を各クラスターの代表的な臨床的、個体群統計的及び／又は病態生理学的特徴と共に示す。

【図2】ベンラルジマブに対するＳＩＲＯＣＣＯ及びＣＡＬＩＭＡ（Ｎ＝２，２８１）第三相臨床試験からの患者のパーセンテージ及び合計数による、ＳＡＲＰクラスター分布を示す円グラフである。患者は、クラスター２、３、４及び５の基準を満たした。

【図3】図３Ａ～３Ｂは、組み合わせベンラルジマブアーム（ベンラリズマブの４週毎（Ｑ４Ｗ）３０ｍｇ及び８週毎（最初の３用量は、Ｑ４Ｗであった）３０ｍｇ治療群の組み合わせデータを用いる）の、プラセボと対比した年間増悪率（ＡＥＲ）を示す棒グラフである（全て好酸球数）。図３Ａは、プラセボと対比したクラスター毎のＡＥＲ及び標準偏差（ＳＤ）を示す。「ｂ」は、ｐ＞０．０５を示し、「ｃ」は、ｐ＜０．０００１を示す。図３Ｂは、ベンラリズマブで１年間治療した後の、プラセボと対比したクラスター毎のＡＥＲの減少パーセンテージを示す。

【図4】１秒強制呼気量（ＦＥＶ_１）（正常予測％）によって測定した、ベンラルジマブを投与された患者にクラスターを割り当てることによる、治療前及び後の肺機能の改善を示す棒グラフを示す（ベンラリズマブの４週毎（Ｑ４Ｗ）３０ｍｇ及び８週毎（最初の３用量はＱ４Ｗ）３０ｍｇ治療群の組み合わせデータを用いる）（全て好酸球数）。気管支拡張薬（ＢＤ）前及び後の値の全ての比較では、いずれもベースライン及びベンラリズマブ治療後でクラスカル・ワリスｐ＜０．０００１を用いた。

【図5】強制肺活量（ＦＶＣ）（正常予測％）によって測定した、ベンラルジマブを投与された患者にクラスターを割り当てることによる、治療前及び後の肺機能の改善を示す棒グラフを示す（ベンラリズマブの４週毎（Ｑ４Ｗ）３０ｍｇ及び８週毎（最初の３用量はＱ４Ｗ）３０ｍｇ治療群の組み合わせデータを用いる）（全て好酸球数）。

【発明を実施するための形態】

【0039】

定義
用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「少なくとも１つ」は、本明細書に別段の指示がない限り又は文脈と明確に矛盾しない限り、その存在の１つ以上を指す。例えば、「抗ＩＬ－５α抗体」は、１つ以上の抗ＩＬ－５α抗体を示すと理解される。したがって、用語「１つの（ａ）」（又は「１つの（ａｎ）」）、「１つ以上」及び「少なくとも１つ」は、本明細書では互換的に使用され得る。

【0040】

用語「約」は、数値範囲、カットオフ又は具体的な値に関連して使用される場合、列挙された値が、この列挙された値から最大１０％程度変動し得ることを示すために使用される。本明細書で使用される数値の多くは、実験的に決定されていることから、そのような決定は、異なる実験間で変動し得、且つ多くの場合に変動するであろうことを当業者は理解すべきである。本明細書で使用される値は、この固有の変動により過度に制限されると見なされるべきではない。そのため、用語「約」は、指定された値からの±１０％以下の変動、±５％以下の変動、±１％以下の変動、±０．５％以下の変動又は±０．１％以下の変動を包含するように使用される。

【0041】

用語「含む」、「有する」、「包含する」及び「含有する」は、別途注記のない限り、非限定的用語（すなわち「含むが、限定されない」を意味する）として解釈されるものである。

【0042】

本明細書において「Ａ及び／又はＢ」などの語句に用いられる用語「及び／又は」は、以下の実施形態を含むことが意図される：「Ａ及びＢ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ」並びに「Ｂ」。同様に、用語「及び／又は」は、「Ａ、Ｂ及び／又はＣ」などの語句で用いられるとき、以下の実施形態：Ａ、Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ又はＣ；Ａ又はＣ；Ａ又はＢ；Ｂ又はＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；並びにＣ（単独）のそれぞれを包含することが意図される。

【0043】

特に明記されない限り又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用する場合、用語「又は」は、包括的であると理解される。

【0044】

本明細書で使用するとき、「治療する」及び同様の用語は、喘息症状の重症度及び／又は頻度を低下させること、喘息症状及び／又はその症状の根本原因を除去すること、喘息症状及び／又はその根本原因の頻度又は可能性を低下させること並びに喘息により直接的又は間接的に引き起こされる損傷を改善又は修正することを指す。

【0045】

本明細書で使用するとき、「治療有効用量」は、本明細書に開示又は例示される生物学的又は治療的結果などであるが、それらに限定されない特定の生物学的又は治療的結果を達成するのに有効である、本明細書に記載されるベンラリズマブの量を指す。

【0046】

本明細書で使用するとき、用語「患者」及び「対象」は、互換的に使用され、ヒトを含むが、それに限定されない動物界のメンバーを指す。好ましい一実施形態では、患者は、ヒトである。

【0047】

本明細書で使用するとき、用語「遅発性喘息」は、初期診断時に少なくとも１６歳であった患者における喘息の診断を指す。いくつかの実施形態では、「遅発性喘息」を患う患者は、初期診断時に１６～５６歳又は３３～４７歳である。例えば、いくつかの実施形態では、１６、３３、４７又は５６歳時に喘息と診断された患者は、「遅発性喘息」を有すると見なされる。

【0048】

本明細書で使用するとき、別段の記載がない限り、用語「重症喘息」は、米国胸部学会（ＡＴＳ）ワークショップの合意によって特徴付けられる喘息である。例えば、重症喘息は、高用量のＩＣＳを用いた治療及び／又は連続的若しくはほぼ連続的な経口コルチコステロイド（ＯＣ）を用いた治療に関する要件並びに以下の基準：管理薬を用いる追加的な毎日の治療に関する要件（例えば、ＬＡＢＡ、テオフィリン若しくはロイコトリエン拮抗薬）、毎日若しくはほぼ毎日のＳＡＢＡの使用を必要とする喘息症状、持続的な気道閉塞（予測ＦＥＶ_１＜８０％、日中ピーク呼気流変動＞２０％）、喘息のための１年間あたり１回以上の応急処置訪問、１年間あたり３回以上の経口ステロイドのバースト、経口若しくは吸入コルチコステロイド用量の≦２５％の低減に伴う急速な悪化及び／又は過去における致命的な喘息事象の２つ以上によって特徴付けられる。Ｍｏｏｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １１９：４０５－４１３（２００７）を参照されたい。

【0049】

本明細書で使用するとき、「ＳＡＲＰ臨床クラスター」又は「ＳＡＲＰクラスター」は、国立心肺血液研究所の重症喘息研究プログラム（ＳＡＲＰ）によって同定され、且つ参照によりその全体が組み込まれるＭｏｏｒｅ，Ｗ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１８１：３１５－３２３（２０１０）に記載される５つの喘息の臨床的表現型のクラスター（すなわちクラスター１、２、３、４及び５）を指す。本明細書で使用するとき、ＳＡＲＰ臨床クラスター３及び臨床クラスター５に分類される喘息患者は、「遅発性喘息」を有するとも言われる。

【0050】

本明細書で使用するとき、「１秒強制呼気量（ＦＥＶ_１）」は、１秒間に強制的に吐き出され得る空気の最大量を指す。本明細書に記載されるように、ＦＥＶ_１は、ベースライン、例えば気管支拡張薬（ＢＤ）投与前又は後であるが、ベンラリズマブ治療前に決定されるベースライン値で測定され得る。いくつかの実施形態では、ＦＥＶ_１は、ＢＤ投与前又は後であるが、ベンラリズマブによる治療後に測定され得る。したがって、本明細書で使用するとき、「ベースライン％予測ＦＥＶ_１」は、ベンラリズマブの投与前（ＢＤ前又は後）に測定されたＦＥＶ_１を指す。本明細書で使用するとき、「最大ＢＤ後％予測ＦＥＶ_１」は、ＢＤ後（ベンラリズマブの投与前又は後）に測定されたＦＥＶ_１を指す。

【0051】

本明細書で使用するとき、「強制肺活量（ＦＶＣ）」は、完全吸気から開始して可能な限り強制的且つ完全に行われる呼気中に送達される量を指す。本明細書に記載されるＦＥＶ_１及びＦＶＣ値は、喘息を患う患者の肺機能を評価するための代表的な指標である。本明細書に記載されるように、ＦＶＣは、ベースライン、例えば気管支拡張薬（ＢＤ）投与前又は後であるが、ベンラリズマブ治療前に決定されるベースライン値で測定され得る。いくつかの実施形態では、ＦＶＣは、ＢＤ投与前又は後であるが、ベンラリズマブによる治療後に測定され得る。したがって、本明細書で使用するとき、「ベースライン％予測ＦＶＣ」は、ベンラリズマブの投与前（ＢＤ前又は後）に測定されたＦＶＣを指す。本明細書で使用するとき、「最大ＢＤ後％予測ＦＶＣ」は、ＢＤ後（ベンラリズマブの投与前又は後）に測定されたＦＶＣを指す。

【0052】

本明細書で使用するとき、喘息の「増悪」は、息切れ、喘鳴、咳及び胸苦しさを含む、急性又は亜急性の喘息症状の進行性悪化の発現を指す。「年間増悪率」又は「ＡＥＲ」は、１年あたりに患者が喘息の増悪を経験する回数を指す。

【0053】

本明細書で使用するとき、「喘息管理質問票」又は「ＡＣＱ」は、喘息症状（夜間の覚醒、覚醒時症状、活動の制限、息切れ、喘鳴）並びに毎日の救急気管支拡張薬（ＢＤ）の使用及びＦＥＶ_１を評価する患者報告式の質問表を指す。Ｊｕｎｉｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．１４：９０２－９０７（１９９９）及びＪｕｎｉｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ １１５：１２６５－１２７０（１９９９）を参照されたい。質問は、同等に重み付けられ、０（十分に管理されている）～６（全く管理されていない）で採点される。≦０．７５の平均スコアは、十分に管理された喘息を示し、０．７５～≦１．５のスコアは、部分的に管理された喘息を示し、＞１．５のスコアは、管理されていない喘息を示す。Ｊｕｎｉｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｓｐｉｒ．Ｍｅｄ．１００：６１６－６２１（２００６）。少なくとも０．５の個々の変化は、臨床的に重要であると見なされる。Ｊｕｎｉｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｓｐｉｒ．Ｍｅｄ．９９：５５３－５５８（２００５）。「ＡＣＱ－６」は、元のＡＣＱスコアからＦＥＶ_１の測定を省略した、喘息症状（夜間の覚醒、覚醒時症状、活動の制限、息切れ、喘鳴及び短時間作用型β_２作動薬の使用）を評価するＡＣＱの短縮版である。

【0054】

有効量のベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与することにより、遅発性喘息を患う対象を治療するための方法が本明細書で提供される。有効量のベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与することにより、特定の喘息臨床表現型、例えば重症喘息研究プログラム（ＳＡＲＰ）のクラスター３及びクラスター５（Ｍｏｏｒｅ，Ｗ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１８１：３１５－３２３（２０１０）に該当する喘息を患う対象を治療するための方法も本明細書で提供される。本明細書に記載されるように、特定の態様では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントは、追加の喘息療法と同時に患者に投与される。

【0055】

ベンラリズマブ及びその投与
ベンラリズマブは、インターロイキン－５受容体のアルファ鎖（ＩＬ－５Ｒα）を標的化するヒト化非フコシル化モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。Ｋｏｌｂｅｃｋ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２５：１３４４－１３５３（２０１０）を参照されたい。ベンラリズマブは、ナチュラルキラー細胞を伴う好酸球排除のアポトーシスプロセスである、改善された抗体依存性細胞媒介性細胞毒性を介して直接的、急速且つほぼ完全な血中好酸球の枯渇を誘導することにより、その効果を発揮する。同上、Ｐｈａｍ，Ｔ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｓｐ．Ｍｅｄ．１１１：２１－２９（２０１６）。気道の好酸球（組織及び喀痰）も広範に枯渇する。Ｌａｖｉｏｌｅｔｔｅ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３２：１０８６－１０９６（２０１３）。

【0056】

本明細書で提供される方法に使用するためのベンラリズマブ（又はその抗体結合フラグメント）に関する情報は、米国特許出願公開第２０１０／０２９１０７３号明細書、米国特許第７，７１８，１７５号明細書、同第７，１７９，４６４号明細書、同第８，１０１，１８５号明細書及び米国特許出願公開第２０１９／０２０１５３５号明細書に見出すことができ、これらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で提供される方法に使用するためのベンラリズマブ及びその抗原結合フラグメントは、重鎖及び軽鎖又は重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。

【0057】

更なる態様では、本明細書で提供される方法に使用するためのベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１～４のアミノ酸配列のいずれか１つを含む。具体的な態様では、本明細書で提供される方法に使用するためのベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。

【0058】

具体的な態様では、本明細書で提供される方法に使用するためのベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントは、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖及び配列番号４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。具体的な態様では、本明細書で提供される方法に使用するためのベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントは、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、配列番号７～９のＫａｂａｔにより定義されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含み、軽鎖可変領域は、配列番号１０～１２のＫａｂａｔにより定義されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を含む。当業者は、Ｃｈｏｔｈｉａにより定義されるか、Ａｂｍにより定義されるか、又は他のＣＤＲを容易に同定することができるであろう。具体的な態様では、本明細書で提供される方法に使用するためのベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，０１８，０３２号明細書で開示されるＫＭ１２５９抗体の可変重鎖及び可変軽鎖ＣＤＲ配列を含む。

【0059】

２つの第三相臨床試験、ＳＩＲＯＣＣＯ（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子ＮＣＴ０１９２８７７１）及びＣＡＬＩＭＡ（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子ＮＣＴ０１９１４７５７）は、高投与量の吸入コルチコステロイド／長時間作用型β２作動薬（ＩＣＳ／ＬＡＢＡ）と組み合わせたベンラリズマブが、重症の管理されていない喘息を患い、血中好酸球数が≧３００細胞／μＬの患者に対して、プラセボと比較して喘息の増悪を有意に低減させ、肺機能及び疾病管理を改善したことを実証した。それぞれＢｌｅｅｋｅｒ，Ｅ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３８８：２１１５－２１２７（２０１６））及びＦｉｔｚＧｅｒａｌｄ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３８８：２１２８－２１４１（２０１６）を参照されたい。続いて、８週毎に１回（Ｑ８Ｗ）投与され、最初の３用量が４週毎に１回（Ｑ４Ｗ）投与されるベンラリズマブの３０ｍｇ皮下製剤は、重症の管理されていない好酸球喘息を患う患者に対する追加維持治療としていくつかの市場で認可された。ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ．Ｆａｓｅｎｒａ（商標）（ベンラリズマブ）、Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（２０１７）、ｗｗｗ．ａｚｐｉｃｅｎｔｒａｌ．ｃｏｍ／ｆａｓｅｎｒａ／ｆａｓｅｎｒａ＿ｐｉ．ｐｄｆ、最終更新日：２０１７年１１月；最終アクセス日：２０１８年１月１０日；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ．Ｆａｓｅｎｒａ（商標）（ベンラリズマブ）、Ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ（２０１８）、ｈｔｔｐ：／／ｅｃ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｈｅａｌｔｈ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ－ｒｅｇｉｓｔｅｒ／２０１８／２０１８０１０８１３９５９８／ａｎｘ＿１３９５９８＿ｅｎ．ｐｄｆ；最終アクセス日：２０１８年３月１３日を参照されたい。

【0060】

特定の態様では、喘息で診療所又はＥＤを受診する患者は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与される。ベンラリズマブが最大で１２週以上にわたって好酸球数を低下又は枯渇させる能力を前提とすると（米国特許出願公開第２０１０／０２９１０７３号明細書を参照されたい）、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントは、喘息症状を減らす恩恵がなおも患者にもたらされている間、１回のみ又はまれに投与され得る。

【0061】

更なる態様では、患者は、追加の後続用量を投与される。後続用量は、患者の年齢、体重、医師の指示に従う能力、臨床評価、好酸球数（血中又は喀痰中好酸球）、好酸球カチオン性タンパク質（ＥＣＰ）測定値、好酸球由来ニューロトキシン測定値（ＥＤＮ）、主要塩基性タンパク質（ＭＢＰ）測定値及び主治医の判断などの他の因子に依存して様々な時間間隔で投与され得る。

【0062】

ベンラリズマブの用量間の間隔は、４週毎、５週毎、６週毎、８週毎、１０週毎、１２週毎又はそれよりも長い間隔であり得る。特定の態様では、用量間の間隔は、４週毎、８週毎又は１２週毎であり得る。特定の態様では、喘息患者が増悪、例えば軽度、中度又は重度の増悪を発症した後、直ちに患者に単回用量又は最初の用量が投与される。例えば、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントは、診療所若しくは病院の受診中に投与され得るか、又は急性増悪後、１、２、３、４、５、６、７日若しくはそれを超える日数、例えば７日以内の非常に重度の増悪の場合、ベンラリズマブの投与前に患者の症状を安定化させことを可能にし得る。

【0063】

いくつかの実施形態では、少なくとも２用量のベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントが患者に投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも３用量、少なくとも４用量、少なくとも５用量、少なくとも６用量又は少なくとも７用量が患者に投与される。いくつかの実施形態では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントは、４週間、８週間、１２週間、２４週間又は１年間にわたって投与される。

【0064】

患者に投与されるベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの量は、患者の年齢、体重、臨床評価、好酸球数（血中又は喀痰中好酸球）、好酸球カチオン性タンパク質（ＥＣＰ）測定値、好酸球由来ニューロトキシン測定値（ＥＤＮ）、主要塩基性タンパク質（ＭＢＰ）測定値及び主治医の判断などの他の因子などの様々なパラメータに依存する。特定の態様では、投薬量又は投薬間隔は、好酸球レベルに依存的ではない。

【0065】

特定の態様では、患者は、約２ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば約２０ｍｇ～約１００ｍｇ又は約３０ｍｇ～約１００ｍｇの用量のベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを１用量以上投与される。特定の態様では、患者は、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ又は約１００ｍｇの用量のベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを１用量以上投与される。

【0066】

特定の態様では、本明細書で提供される方法によるベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与は、非経口投与を介したものである。いくつかの実施形態では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントは、例えば、上腕、大腿又は腹部への皮下注射によって投与される。

【0067】

好ましい実施形態では、ベンラリズマブの用量は、４週毎に１回投与される約３０ｍｇである。好ましい実施形態では、ベンラリズマブの用量は、皮下注射により、最初の３用量について４週毎に１回、続いてその後、８週毎に１回投与される約３０ｍｇである。

【0068】

追加の喘息療法
特定の態様では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントは、追加の喘息療法と組み合わせて又は併用して、本明細書で提供される方法に従って投与される。こうした追加の喘息療法としては、限定されないが、コルチコステロイド療法、長期作用型若しくは短期作用型気管支拡張薬（ＢＤ）治療、長時間作用型β_２作動薬（ＬＡＢＡ）治療、短時間作用型β_２作動薬（ＳＡＢＡ）治療、酸素補給法又は例えば米国喘息教育予防プログラム（ＮＡＥＰＰ）のガイドラインに記載される他の標準療法が挙げられる。いくつかの実施形態では、患者は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に、本明細書に記載される追加の喘息療法を使用していることができる。

【0069】

本明細書で使用するとき、「コルチコステロイド療法」としては、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）療法（高投与量ＩＣＳを含む）、経口コルチコステロイド及び全身コルチコステロイドが挙げられる。

【0070】

特定の態様では、喘息患者は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に中用量の吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）使用を処方されたか又は使用している。特定の態様では、喘息患者は、中用量のＩＣＳをベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントと同時に使用する。中用量のＩＣＳは、１日用量が少なくとも６００μｇ～１，２００μｇのブデソニドであるか、又は均等な用量の別のＩＣＳであり得る。

【0071】

特定の態様では、喘息患者は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に高用量のＩＣＳを処方されたか又は使用している。特定の態様では、喘息患者は、高用量のＩＣＳをベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントと同時に使用する。高用量のＩＣＳは、１日用量が少なくとも１，２００μｇのブデソニドであるか、又は均等な用量の別のＩＣＳであり得る。高用量のＩＣＳは、１日用量が１，２００μｇ超～２０００μｇのブデソニド、又は均等な用量の別のＩＣＳでもあり得る。

【0072】

特定の態様では、喘息患者は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に経口コルチコステロイドを処方されたか又は使用している。特定の態様では、喘息患者は、経口コルチコステロイドをベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントと同時に使用する。特定の態様では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与により、喘息患者の経口コルチコステロイドの使用が減少する。特定の態様では、その投与により、喘息患者の経口コルチコステロイドの使用が少なくとも５０％減少する。

【0073】

特定の態様では、喘息患者は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に長時間作用型β_２作動薬（ＬＡＢＡ）を処方されたか又は使用している。特定の態様では、喘息患者は、ＬＡＢＡをベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントと同時に使用する。

【0074】

特定の態様では、喘息患者は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に短時間作用型β_２作動薬（ＳＡＢＡ）を処方されたか又は使用している。特定の態様では、喘息患者は、ＳＡＢＡをベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントと同時に使用する。

【0075】

特定の態様では、喘息患者は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前にＩＣＳ及びＬＡＢＡの両方を処方されたか又は使用している。

【0076】

特定の態様では、喘息患者は、ＩＣＳ及びＬＡＢＡの両方をベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントと同時に使用する。

【0077】

ＳＡＲＰ変数を用いた喘息表現型の判定
特定の態様では、喘息を患う患者にベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与する前に、国立心肺血液研究所の重症喘息研究プログラム（ＳＡＲＰ）における７２６例の喘息対象のクラスター分析で同定された３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１種の臨床的特徴（別名、変数）を使用して患者の臨床的喘息表現型を判定する。Ｍｏｏｒｅ，Ｗ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１８１：３１５－３２３（２０１０）を参照されたい。ＳＡＲＰにより同定された５つの異なる喘息の臨床表現型（すなわちクラスター１、２、３、４及び５）及び図１は、各クラスターの特徴を提供する。

【0078】

いくつかの実施形態では、喘息を患う患者にベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与する前に、以下の１１種の臨床的特徴のいずれか又は全てが評価された：喘息発病時の年齢、１秒強制呼気量（ＦＥＶ_１）、強制肺活量（ＦＶＣ）、ＦＥＶ_１／ＦＶＣ、最大気管支拡張薬（ＢＤ）後ＦＥＶ_１、最大ＢＤ後ＦＶＣ、ＢＤ後ＦＥＶ_１のパーセント変化、喘息の継続期間、患者の性別、β２作動薬の使用頻度及び高投与量吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）の用量。こうした表現型の特徴付けは、例えば、総合的質問表（例えば、個体群統計、喘息症状の頻度、喘息発病の年齢、喘息の継続期間、β_２作動薬及びコルチコステロイドなどの喘息薬の用量及び頻度を評価するため）、肺機能検査（例えば、ＢＤ前ＦＥＶ_１及びＦＶＣ並びにＢＤ後ＦＥＶ_１及びＦＶＣ）及び過去１２ヶ月における喘息増悪回数の判定を用いて評価することができる。

【0079】

いくつかの実施形態では、喘息を患う患者にベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与する前に、以下の３種の臨床的特徴が評価された：喘息発病時の年齢、ＢＤ前ＦＥＶ_１及び最大ＢＤ後ＦＥＶ_１。

【0080】

いくつかの実施形態では、患者の喘息発病の年齢は、１６歳以上であり、これは、本明細書では、「遅発性喘息」と定義される。いくつかの実施形態では、患者の喘息発病の年齢は、１６～５６歳の範囲である。いくつかの実施形態では、患者の喘息発病の年齢は、４７±９．４歳である。いくつかの実施形態では、患者の喘息発病の年齢は、３３±１７．０歳である。

【0081】

いくつかの実施形態では、患者のベースラインＢＤ前ＦＥＶ_１は、６６±７．７％である。いくつかの実施形態では、患者のベースラインＢＤ前ＦＥＶ_１は、４３±９．４である。

【0082】

いくつかの実施形態では、患者の最大ＢＤ後ＦＥＶ_１は、７８±１２％である。いくつかの実施形態では、患者の最大ＢＤ後ＦＥＶ_１は、５６±１５％である。

【0083】

いくつかの実施形態では、患者の喘息発病の年齢は、４７±９．４歳であり、ベースラインＢＤ前ＦＥＶ_１は、６６±７．７％であり、及び最大ＢＤ後ＦＥＶ_１は、７８±１２％である。この表現型特徴付けを有する患者は、ＳＡＲＰ臨床クラスター３に該当する。

【0084】

いくつかの実施形態では、患者の喘息発病の年齢は、３３±１７．０歳であり、ベースラインＢＤ前ＦＥＶ_１は、４３±９．４％であり、及び最大ＢＤ後ＦＥＶ_１は、５６±１５％である。この表現型特徴付けを有する患者は、ＳＡＲＰ臨床クラスター５に該当する。

【0085】

ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントでＳＡＲＰ臨床クラスター３又は臨床クラスター５の患者を治療するための方法
実施例１で説明し、表３並びに図３Ａ及び３Ｂで示すように、全てのクラスターの患者は、ベンラリズマブで治療した後にプラセボと対比してＡＥＲの低減を有したが、ＳＡＲＰ臨床クラスター３又は臨床クラスター５（すなわち遅発性喘息クラスター）の患者は、ＡＥＲの低減が最大であり、クラスター３は、プラセボと比較して－４８％のＡＥＲの低減を示し、クラスター５は、プラセボと比較して－５０％のＡＥＲの低減を示した。更に、クラスター３及び５のＡＥＲ低減は、患者の血中好酸球濃度が≧３００細胞／μＬであるときに更により顕著であり、クラスター３の患者でプラセボと比較して－５７％のＡＥＲの低減及びクラスター５の患者でプラセボと比較して－５３％のＡＥＲの低減を示した。表４を参照されたい。

【0086】

したがって、いくつかの実施形態では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与は、ＡＥＲを少なくとも４５％（例えば、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与されていない患者と比較して４５％低減させる。いくつかの実施形態では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与されていない患者と比較してＡＥＲを少なくとも５０％低減させる。

【0087】

いくつかの実施形態では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与は、患者のＡＥＲを投与前の患者のＡＥＲと比較して低減させる。いくつかの実施形態では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与は、患者のＡＥＲを少なくとも０．５低減させる。

【0088】

いくつかの実施形態では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与は、患者のＡＥＲを少なくとも１．０低減させる。

【0089】

また、実施例１で説明し、図４（ＦＥＶ_１）及び図５（ＦＶＣ）で示すように、肺機能の改善は、クラスター３、４及び５においてベンザリズマブがプラセボと対比してより高く、同時にＢＤ後応答に対する効果を維持した。クラスター３（＋１３０ｍＬ；ｐ＝０．０００５）及びクラスター５（＋１６０ｍＬ；ｐ＜０．０００１）は、プラセボと対比して、ベンラリズマブを用いたベースラインからのＦＥＶ_１の改善が最大であった。クラスター５のＦＥＶ_１は、ベースラインと対比して４１０ｍＬ増加した（ｐ＜０．０００１）。

【0090】

したがって、いくつかの実施形態では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与は、気管支拡張薬（ＢＤ）前ＦＥＶ_１を改善する。いくつかの実施形態では、ＢＤ前ＦＥＶ_１は、少なくとも６％（例えば６％～３０％、６％～２５％、６％～２０％又は６％～１５％）増加される。いくつかの実施形態では、ＢＤ前ＦＥＶ_１は、少なくとも１４％（例えば１４％～３０％、１４％～２５％又は１４％～２０％）増加される。

【0091】

いくつかの実施形態では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与は、気管支拡張薬（ＢＤ）後ＦＥＶ_１を改善する。いくつかの実施形態では、ＢＤ後ＦＥＶ_１は、少なくとも２％（例えば２％～２５％、２％～２０％、２％～１５％、２％～１０％又は２％～５）増加される。いくつかの実施形態では、ＢＤ後ＦＥＶ_１は、少なくとも１０％（例えば１０％～２５％、１０％～２０％又は１０％～１５％）増加される。

【0092】

本明細書で提供される方法は、喘息の増悪を顕著に低減させることができる。低減は、大きい患者集団に基づく推測される予測増悪に基づいて又は個々の患者の増悪歴に基づいて測定することができる。特定の態様では、患者集団は、過去１年に全身性コルチコステロイドのバーストを必要とする増悪を≧２回経験した患者である。特定の態様では、患者集団は、過去１年に全身性コルチコステロイドのバーストを必要とする増悪を≧２回経験し、且つ過去１年に全身性コルチコステロイドのバーストを必要とする増悪を≦６回経験した患者である。特定の態様では、患者集団は、好酸球数が少なくとも３００細胞／μＬの患者である。

【0093】

特定の態様では、本明細書で提供される方法、すなわちベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与を使用することにより、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与後２４週間にわたり患者が経験する増悪の回数が、患者の病歴から予測される増悪回数と比較して、同等の患者集団において予測される平均増悪回数と比較して又は同一期間にわたりプラセボで治療された同等の集団と比較して減少する。特定の態様では、患者は、定期的な間隔、例えば４週毎、５週毎、６週毎、８週毎、１２週毎又は患者の年齢、体重、医師の指示に従う能力、臨床評価、好酸球数（血中又は喀痰中好酸球）、好酸球カチオン性タンパク質（ＥＣＰ）測定値、好酸球由来ニューロトキシン測定値（ＥＤＮ）、主要塩基性タンパク質（ＭＢＰ）測定値及び主治医の判断などの他の因子に基づいて計画される通りにベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの後続用量を投与され得る。本明細書で提供される方法を使用することで、２４週にわたり増悪の頻度を１０％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は１００％低減させることができる。

【0094】

他の態様では、本明細書で提供される方法、すなわち喘息患者に対するベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与を使用することにより、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与後５２週間にわたり患者が経験する増悪の回数（すなわち年間増悪率）が、患者の病歴から予測される増悪回数と比較して、同等の患者集団において予測される平均増悪回数と比較して又は同一期間にわたりプラセボで治療された同等の集団と比較して減少する。特定の態様では、患者は、定期的な間隔、例えば４週毎、５週毎、６週毎、８週毎、１２週毎又は患者の年齢、体重、医師の指示に従う能力、臨床評価、好酸球数（血中又は喀痰中好酸球）、好酸球カチオン性タンパク質（ＥＣＰ）測定値、好酸球由来ニューロトキシン測定値（ＥＤＮ）、主要塩基性タンパク質（ＭＢＰ）測定値及び主治医の判断などの他の因子に基づいて計画される通りにベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの後続用量を投与され得る。特定の態様では、間隔は、４週毎、８週毎又は１２週毎である。本明細書で提供される方法を使用することで、年間の増悪を１０％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は１００％減少させることができる。

【0095】

特定の態様では、本明細書で提供される方法、すなわち喘息患者（例えば、本明細書に記載される遅発性喘息を患う患者）に対してベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与を使用することにより、年間増悪率が低減し、強制呼気量（ＦＥＶ_１）が増加し、且つ／又は喘息質問表スコア（例えば、喘息管理質問票（ＡＣＱ））が改善される。

【0096】

特定の態様では、患者は、「好酸球陽性」であり、これは、その患者の喘息が好酸球性である可能性が高いことを意味する。

【0097】

特定の態様では、喘息患者（例えば、本明細書に記載される遅発性喘息を患う患者）は、例えば、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に特定の血中好酸球数を有する。血中好酸球数は、例えば、細胞鑑別と共に全血球算定（ＣＢＣ）を使用して測定することができる。

【0098】

特定の態様では、喘息患者は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に少なくとも３００細胞／μＬの血中好酸球数を有する。特定の態様では、喘息患者は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に３００細胞／μＬ以上（≧）の血中好酸球数を有する。特定の態様では、喘息患者は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に少なくとも３５０細胞／μＬ、少なくとも４００細胞／μＬ、少なくとも４５０細胞／μＬ又は少なくとも５００細胞／μＬの血中好酸球数を有する。

【0099】

特定の態様では、喘息患者は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に３００細胞／μＬ未満の血中好酸球数を有する。特定の態様では、喘息患者は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に少なくとも１００細胞／μＬ、少なくとも１５０細胞／μＬ、少なくとも１８０細胞／μＬ、少なくとも２００細胞／μＬ又は少なくとも２５０細胞／μＬの血中好酸球数を有する。

【0100】

特定の態様では、喘息患者は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に少なくとも３００細胞／μＬの血中好酸球数を有し、且つ高用量のＩＣＳを使用している。

【0101】

特定の態様では、喘息患者（例えば、本明細書に記載される遅発性喘息を患う患者）は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に、予測値の少なくとも４０％且つ９０％未満の１秒強制呼気量（ＦＥＶ_１）を有する。いくつかの実施形態では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前、ＦＥＶ_１は、予測値の７０％超であった。いくつかの実施形態では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前、ＦＥＶ_１は、予測値の７０％超且つ９０％未満であった。いくつかの実施形態では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前、ＦＥＶ_１は、予測値の少なくとも７５％であった。いくつかの実施形態では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前、ＦＥＶ_１は、予測値の少なくとも７５％且つ９０％未満であった。いくつかの実施形態では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前、ＦＥＶ_１は、予測値の少なくとも８０％であった。いくつかの実施形態では、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前、ＦＥＶ_１は、予測値の少なくとも８０％且つ９０％未満であった。

【0102】

ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントに対する強化された応答の予測
一態様では、本開示は、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントに対する喘息患者の治療応答を予測する方法であって、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントの投与前に、本明細書に記載される通りに喘息のＳＡＲＰ臨床クラスターを判定することを含む方法を提供する。

【0103】

いくつかの実施形態では、方法は、ＳＡＲＰ臨床クラスターがクラスター３又はクラスター５であると判定される場合、ベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントに対する強化された応答を予測することを含む。

【0104】

いくつかの実施形態では、方法は、患者の喘息のＳＡＲＰ臨床クラスターがクラスター３又はクラスター５であると判定される場合、患者にベンラリズマブ又はその抗原結合フラグメントを投与することを更に含む。

【0105】

下記の実施例で本発明を更に例示するが、当然のことながら、本発明の範囲を限定するものであると解釈されるべきではない。

【実施例】

【0106】

実施例１
背景
喘息は、個体群統計的、臨床的及び／又は病態生理学的特徴の異なるクラスターにより様々な表現型に分類され得る異質性の疾患である。２０１０年に、国立心肺血液研究所の重症喘息研究プログラム（ＳＡＲＰ）は、７２６人の対象における教師なし階層的クラスター分析を用いて、５つの異なる喘息の臨床表現型（すなわちクラスター１、２、３、４及び５）を同定した。Ｍｏｏｒｅ，Ｗ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１８１：３１５－３２３（２０１０）を参照されたい。

【0107】

ＳＩＲＯＣＣＯ（Ｂｌｅｅｋｅｒ，Ｅ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３８８：２１１５－２１２７（２０１６））及びＣＡＬＩＭＡ（ＦｉｔｚＧｅｒａｌｄ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３８８：２１２８－２１４１（２０１６））第三相臨床試験において、ベンラリズマブは、高投与量の吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）／長時間作用型β２作動薬を投与されている、ベースライン血中好酸球数が≧３００細胞／μＬである、重症の管理されていない喘息を患う患者の喘息の増悪を有意に低減させ、肺機能を改善した。本実施例では、ＳＩＲＯＣＣＯ／ＣＡＬＩＭＡ研究に無作為抽出された患者は、プラセボと比較したベンラリズマブの治療効果の差を有する患者の亜表現型の可能性を評価するために、ＳＡＲＰ臨床クラスター（図１を参照されたい）を介して特徴付けられた。

【0108】

方法
４８週間ＳＩＲＯＣＣＯ（ｎ＝１，０８２）（Ｂｌｅｅｋｅｒ，Ｅ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３８８：２１１５－２１２７（２０１６）及び５６週間ＣＡＬＩＭＡ（ｎ＝１，１９９）研究から患者（Ｎ＝２，２８１）に関するデータを統合した。（ＦｉｔｚＧｅｒａｌｄ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３８８：２１２８－２１４１（２０１６）。これらの研究では、採用は、血中好酸球数が≧３００細胞／μＬ及び＜３００細胞／μＬの患者をそれぞれ約２：１の比で参加させることを目的とした。患者は、無作為抽出されて、４週毎（Ｑ４Ｗ）若しくは８週毎（最初の３用量はＱ４Ｗ）のいずれかでのベンラリズマブ３０ｍｇ又はプラセボを皮下投与された。これらの分析におけるベンラリズマブ治療アームに関してデータを組み合わせた。

【0109】

以下の１１種の臨床的特徴を用いる判別関数によって患者をＳＡＲＰ臨床クラスターに割り当てた：１秒強制呼気量（ＦＥＶ_１）、強制肺活量（ＦＶＣ）、ＦＥＶ_１／ＦＶＣ、最大気管支拡張薬（ＢＤ）後ＦＥＶ_１、最大ＢＤ後ＦＶＣ、ＢＤ後ＦＥＶ_１のパーセント変化、喘息発病時の年齢、喘息の継続期間、性別、β２作動薬の使用頻度及び高用量吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）の用量。Ｍｏｏｒｅ，Ｗ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１８１：３１５－３２３（２０１０）を参照されたい。ベースライン臨床的特徴と、クラスター、治療群及びベースライン血中好酸球数（＜３００細胞／μＬ及び≧３００細胞／μＬ）にわたる応答とを比較した。更に、増悪率、増悪率の低減及び肺機能の測定値をクラスカル・ワリス検定で分析した（名目ｐ値）。

【0110】

結果
全ての血中好酸球数にわたり統合されたＳＩＲＯＣＣＯ／ＣＡＬＩＭＡ患者の個体群統計及びベースライン臨床的特徴を表１に示す。

【0111】

【表1】

【0112】

ＳＩＲＯＣＣＯ／ＣＡＬＩＭＡからの患者を５種のＳＡＲＰクラスターの４種に分類した。図２を参照されたい。患者の１７％をクラスター２に分類した（ｎ＝３９３）。これらのうち、８１％は、ファディアトープ検定によりアトピー性であり、喘息発病の平均年齢は、１５歳であった。患者の２８％をクラスター３に分類した（ｎ＝６４１）。これらのうち、５０％は、ファディアトープ検定によりアトピー性であり、喘息発病の平均年齢は、４７歳であった。患者の１７％をクラスター４に分類した（ｎ＝３８６）。これらのうち、８２％は、ファディアトープ検定によりアトピー性であり、喘息発病の平均年齢は、１１歳であった。患者の３８％をクラスター５に分類した（ｎ＝８６１）。これらのうち、５５％は、ファディアトープ検定によりアトピー性であり、持続性の気流閉塞を患い、喘息発病の平均年齢は、３３歳であった。これらのクラスターは、異なる個体群統計及びベースライン臨床的特徴を有する個別の患者亜集団を構成する（表２を参照されたい）。

【0113】

【表2】

【0114】

全てのクラスターにおける血中好酸球数にわたり統合された患者は、ベンラリズマブを用いた年間増悪率がプラセボと対比して低減した（図３及び表３を参照されたい）。

【0115】

【表3】

【0116】

遅発性喘息を伴うクラスターは、年間増悪率の低減が最大であった。具体的には、クラスター３は、年間増悪率の低減が
－４８％（ｐ＜０．０００１）であり、クラスター５は、年間増悪率の低減が－５０％（ｐ＜０．０００１）であった。各クラスターを血中好酸球数≧３００細胞／μＬ対＜３００細胞／μＬの患者で更に亜分類すると、≧３００細胞／μＬの患者は、より顕著な増悪率の低減を経験した（表４）。

【0117】

【表4】

【0118】

早発性クラスターであるクラスター２の年間増悪率の低減は、－２４％（ｐ＝０．０８）であった。別の早発性クラスターであるクラスター４の年間増悪率の低減は、－３４％（ｐ＝０．２８）であった。クラスター３及びクラスター５（いずれも遅発性クラスター）は、年間増悪率の低減がそれぞれ－５７％（ｐ＜０．０００１）及び－５３％（ｐ＜０．０００１）であった。

【0119】

肺機能の改善は、クラスター３、４及び５ではベンラリズマブがプラセボと対比してより高く、同時に気管支拡張薬後応答に対する効果を維持した（図４及び５を参照されたい）。クラスター３（＋１３０ｍＬ；ｐ＝０．０００５）及びクラスター５（＋１６０ｍＬ；ｐ＜０．０００１）は、プラセボと対比して、ベンラリズマブを用いたベースラインからのＦＥＶ_１の改善が最大であった。クラスター５のＦＥＶ_１は、ベースラインと対比して４１０ｍＬ増加した（ｐ＜０．０００１）。

【0120】

結論
ＳＡＲＰクラスターから同定した１１種のベースライン臨床的変数を用いたクラスター分析によれば、ＳＩＲＯＣＣＯ／ＣＡＬＩＭＡ研究からの喘息を患う患者は、クラスター２、３、４及び５に分類された。大半の患者は、遅発性の重症喘息を伴うクラスター３及び５に割り当てられた。ベンラリズマブ治療は、全てのクラスターにわたり年間増悪率の低減をもたらしたが、ベースライン血中好酸球数全体にわたって評価すると、低減は、クラスター２及び４（早発性疾患）と比較してクラスター３及びクラスター５（遅発性疾患を患う患者）でより大きかった。ベンラリズマブの治療は、全てのクラスターにわたり予測ＦＥＶ_１％及び予測ＦＶＣ％として表される気管支拡張薬前の肺機能も改善し、クラスター５（重症の気道閉塞疾患を患う患者）で大きい改善があった。ＦＶＣの改善と共に、ＢＤ後応答に対する影響を維持しながらのＦＥＶ_１の改善（予測％）は、気道の再形成及び／又は粘液栓における変化が気流閉塞の低減をもたらすことを示唆する。一般に、ベースライン血中好酸球数によりクラスターを階層化すると、ベンラリズマブ治療後の肺機能の改善及び増悪率は、＜３００細胞／μＬの患者と対比して≧３００細胞／μＬの患者で更に改善されていた。

【0121】

この研究は、より大きいＡＥＲの低減及び改善された肺機能によって証明される、ベンラリズマブを用いた治療に対する強化された応答が、ＳＡＲＰクラスター２及び４と比較して、ＳＡＲＰクラスター３及び５に該当する遅発性喘息患者において観察されたことを示す。

【0122】

当業者は、本明細書に記載される本開示の具体的な態様に対する多くの均等物を理解するか、又は日常の実験のみを用いて確認することができるであろう。こうした均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。

【0123】

様々な刊行物が本明細書に引用されるが、それらの開示は、その全体が参照により組み込まれる。

【0124】

前述の本発明は、理解を明瞭にすることを意図して、図面及び実施例を介してある程度詳細に説明されているが、添付の特許請求の範囲内で特定の変更形態及び修正形態がなされ得ることが明白であろう。

【0125】

配列表
配列番号１（米国特許出願公開第２０１００２９１０７３号明細書からの配列１）
生物：ホモサピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＧＴＳＥＤＩＩＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＨＴＳＲＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＧＹＴＬＰＹＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
配列番号２（米国特許出願公開第２０１００２９１０７３号明細書からの配列２）
生物：ホモサピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）

【化1】

配列番号３（米国特許出願公開第２０１００２９１０７３号明細書からの配列３）
生物：ホモサピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）

【化2】

配列番号４（米国特許出願公開第２０１００２９１０７３号明細書からの配列４）
生物：ホモサピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）

【化3】

配列番号５（米国特許出願公開第２０１００２９１０７３号明細書からの配列５）
生物：ホモサピエンス（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）

【化4】

配列番号６（米国特許出願公開第２０１００２９１０７３号明細書からの配列６）
生物：ハツカネズミ（Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ）

【化5】

配列番号７－ＶＨ ＣＤＲ１
ＳＹＶＩＨ
配列番号８－ＶＨ ＣＤＲ２
ＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＲＦＫＧ
配列番号９－ＶＨ ＣＤＲ３
ＥＧＩＲＹＹＧＬＬＧＤＹ
配列番号１０－ＶＬ ＣＤＲ１
ＧＴＳＥＤＩＩＮＹＬＮ
配列番号１１－ＶＬ ＣＤＲ２
ＨＴＳＲＬＱＳ
配列番号１２－ＶＬ ＣＤＲ３
ＱＱＧＹＴＬＰＹＴ

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【配列表】

2022550723000001.app

【国際調査報告】