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特表2022-550734ウデナフィル組成物を用いた単心室心疾患における運動能力、単心室性能、および心筋性能指数（ＭＰＩ）を改善する方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-12-05
(54)【発明の名称】ウデナフィル組成物を用いた単心室心疾患における運動能力、単心室性能、および心筋性能指数（ＭＰＩ）を改善する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/519 20060101AFI20221128BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20221128BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20221128BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20221128BHJP
【ＦＩ】
A61K31/519
A61P9/00
A61K45/00
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022519057
(86)(22)【出願日】2020-05-12
(85)【翻訳文提出日】2022-05-23
(86)【国際出願番号】 US2020032493
(87)【国際公開番号】W WO2021061203
(87)【国際公開日】2021-04-01
(31)【優先権主張番号】62/905,350
(32)【優先日】2019-09-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/936,497
(32)【優先日】2019-11-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/023,070
(32)【優先日】2020-05-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．プルロニック
(71)【出願人】
【識別番号】517023378
【氏名又は名称】メジオン ファーマ カンパニー リミテッド
(71)【出願人】
【識別番号】301040958
【氏名又は名称】ザ・チルドレンズ・ホスピタル・オブ・フィラデルフィア
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＣＨＩＬＤＲＥＮ’Ｓ ＨＯＳＰＩＴＡＬ ＯＦ ＰＨＩＬＡＤＥＬＰＨＩＡ
(74)【代理人】
【識別番号】110001656
【氏名又は名称】弁理士法人谷川国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】イエーガー，ジェイムズ エル．
(72)【発明者】
【氏名】ゴールドバーグ デビッド ジェイ．
(72)【発明者】
【氏名】パリドン，ステファン エム．
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA17
4C084NA06
4C084ZA361
4C084ZA362
4C084ZC201
4C084ZC202
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB06
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA52
4C086NA06
4C086ZA36
4C086ZC20
(57)【要約】
ウデナフィル組成物を用いた、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者における運動能力、単心室性能、心拍出量、および心筋性能指数（ＭＰＩ）を改善するための、フォンタン手術を受けた患者（フォンタン術後患者）を含む単心室心疾患（ＳＶＨＤ）患者を治療する種々の方法。本発明の方法は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者の機能的単心室の心室性能を改善するために、フォンタンを含むＳＶＨＤ患者に有効量のウデナフィルまたはその製薬上許容される塩を投与することを含む。さらに、本発明の方法は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者のＭＰＩを改善するために、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に有効量のウデナフィルまたはその製薬上許容される塩を投与することを含む。本発明の方法は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者の心拍出量を改善するために、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に有効量のウデナフィルまたはその製薬上許容される塩を投与することをさらに含む。本発明の方法は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者において以下のうちの少なくとも１もしくは複数または全てを改善するために、少なくとも６歳の、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に、有効量のウデナフィルまたはその製薬上許容される塩を投与することをさらに含む：（ａ）ＭＰＩによって評価される、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者の機能的単心室の心室性能；（ｂ）無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時の酸素消費量によって評価される運動耐容能；（ｃ）最大下運動負荷時または最大ＶＯ２時の酸素消費量によって評価される運動耐容能；（ｄ）ＶＡＴ時の仕事率；（ｅ）ＶＡＴ時のＶＥ／ＶＣＯ２；安静時の拡張期血圧；および、（ｇ）安静時の酸素飽和度（％）。
【選択図】図１Ａ
【選択図】図１Ａ
【特許請求の範囲】
【請求項1】
フォンタン手術を受けた患者（フォンタン術後患者）の運動耐容能を改善するための、前記患者を治療する方法であって、有効量のウデナフィルまたはその製薬上許容される塩をフォンタン術後患者に毎日投与し、換気性無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時の酸素消費量を増加させることで、前記フォンタン術後患者の運動耐容能を改善すること、
を含む、方法。
【請求項2】
ＶＡＴ時の二酸化炭素換気当量（ＶＥ／ＶＣＯ２）を改善することで、フォンタン術後患者の運動耐容能を改善する、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
ＶＡＴ時の仕事率を増加させることで、フォンタン術後患者の運動耐容能を改善する、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
ＶＡＴ時の仕事率を増加させることで、フォンタン術後患者の運動耐容能を改善する、請求項２に記載の方法。
【請求項5】
最高運動耐容能時の酸素消費量を増加させることで、フォンタン術後患者の運動耐容能を改善する、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
ＶＡＴ時の二酸化炭素換気当量（ＶＥ／ＶＣＯ２）を改善することで、フォンタン術後患者の運動耐容能を改善する、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
ＶＡＴ時の仕事率を増加させることで、フォンタン術後患者の運動耐容能を改善する、請求項５に記載の方法。
【請求項8】
ＶＡＴ時の仕事率を増加させることで、フォンタン術後患者の運動耐容能を改善する、請求項６に記載の方法。
【請求項9】
前記患者が青年患者である、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
前記患者が約１２歳～約１９歳である、請求項１に記載の方法。
【請求項11】
前記患者が約１２歳～約１８歳である、請求項１に記載の方法。
【請求項12】
フォンタン術後患者の運動耐容能を治療する方法であって、８７．５ｍｇのウデナフィルまたはその製薬上許容される塩を前記患者に投与し、ＶＡＴ時の酸素消費量を増加させることで、前記フォンタン術後患者の運動耐容能を改善すること、
を含む、方法。
【請求項13】
ＶＡＴ時の二酸化炭素換気当量（ＶＥ／ＶＣＯ２）を改善することで、フォンタン術後患者の運動耐容能を改善する、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
ＶＡＴ時の仕事率を増加させることで、フォンタン術後患者の運動耐容能を改善する、請求項１２に記載の方法。
【請求項15】
ＶＡＴ時の仕事率を増加させることで、フォンタン術後患者の運動耐容能を改善する、請求項１３に記載の方法。
【請求項16】
最高運動耐容能時の酸素消費量を増加させることで、フォンタン術後患者の運動耐容能を改善する、請求項１２に記載の方法。
【請求項17】
ＶＡＴ時の二酸化炭素換気当量（ＶＥ／ＶＣＯ２）を改善することで、フォンタン術後患者の運動耐容能を改善する、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
ＶＡＴ時の仕事率を増加させることで、フォンタン術後患者の運動耐容能を改善する、請求項１６に記載の方法。
【請求項19】
ＶＡＴ時の仕事率を増加させることで、フォンタン術後患者の運動耐容能を改善する、請求項１７に記載の方法。
【請求項20】
フォンタン術後患者に生じる副作用が最小限であるかまたは無い、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
フォンタン術後患者に生じる副作用が最小限であるかまたは無い、請求項１２～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
フォンタン術後患者において生理機能低下速度の減少を含む有益な作用をもたらす、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
フォンタン術後患者の無症状生存期間を延長することを含む、フォンタン術後患者に対する有益な作用をもたらす、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
フォンタン術後患者において生理機能低下速度の減少を含む、フォンタン術後患者に対する有益な作用をもたらす、請求項１２～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
フォンタン術後患者の無症状生存期間を延長することを含む、フォンタン術後患者に対する有益な作用をもたらす、請求項１２～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
第二の機能性心室が介在することなく、患者の体静脈還流が肺動脈に直接接続されている、機能的単心室を有する患者において静脈容量を増加させ、換気性無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時の酸素消費量を増加させて、ＶＡＴ時の患者の運動耐容能の改善を毎日行う、毎日法であって、フォンタン術後患者に有効１日量のホスホジエステラーゼ５阻害剤（ＰＤＥ５ｉ）の投与を毎日行うことで、フォンタン術後患者の静脈容量を増加させ、ＶＡＴ時のフォンタン術後患者の酸素消費量を増加させて、ＶＡＴ時のフォンタン術後患者の運動耐容能の改善を毎日行うこと、
を含む、方法。
【請求項27】
第二の機能性心室が介在することなく、患者の体静脈還流が肺動脈に直接接続されている、機能的単心室を有する患者において血管拡張を誘導することで、患者の静脈容量を増加させ、患者が患者の換気性無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時の酸素消費量を増加できるようにして、ＶＡＴ時の患者の運動耐容能の改善を毎日行う、毎日法であって、患者の血管拡張の誘導を毎日行うことで、患者の静脈容量を増加させ、患者のＶＡＴ時に患者により酸素消費量を増加させて、ＶＡＴ時の患者の運動耐容能の改善を毎日行うこと、
を含む、方法。
【請求項28】
第二の機能性心室が介在することなく、患者の体静脈還流が肺動脈に直接接続されている、機能的単心室を有する患者における、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の５’－グアノシン一リン酸（５’－ＧＭＰ）への変換を妨げることで、患者の血管拡張を誘導し、患者の静脈容量を増加させ、患者が患者の換気性無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時の酸素消費量を増加できるようにして、ＶＡＴ時の患者の運動耐容能の改善を毎日行う、毎日法であって、患者におけるｃＧＭＰから５’－ＧＭＰへの変換の妨げを毎日行うことで、血管拡張を誘導し、患者の静脈容量を増加させ、患者のＶＡＴにおいて患者により酸素消費量を増加させて、ＶＡＴ時の患者の運動耐容能の改善を毎日行うこと、
を含む、方法。
【請求項29】
第二の機能性心室が介在することなく、患者の体静脈還流が肺動脈に直接接続されている、機能的単心室を有する患者における、一酸化窒素誘導性の環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）シグナルを増強することで、患者において血管拡張を誘導し、患者の静脈容量を増加させ、患者が患者の換気性無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時の酸素消費量を増加できるようにして、ＶＡＴ時の患者の運動耐容能の改善を毎日行う、毎日法であって、患者におけるｃＧＭＰシグナルの増強を毎日行うことで、患者の静脈容量を増加させ、患者のＶＡＴにおいて患者により酸素消費量を増加させて、ＶＡＴ時の患者の運動耐容能の改善を毎日行うこと、
を含む、方法。
【請求項30】
第二の機能性心室が介在することなく、患者の体静脈還流が肺動脈に直接接続されている、機能的単心室を有する患者における、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）分解を阻害することで、患者において血管拡張を誘導し、患者の静脈容量を増加させ、患者が患者の換気性無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時の酸素消費量を増加できるようにして、ＶＡＴ時の患者の運動耐容能の改善を毎日行う、毎日法であって、患者においてｃＧＭＰ分解の阻害を毎日行うことで、患者の静脈容量を増加させ、患者のＶＡＴにおいて患者により酸素消費量を増加させて、ＶＡＴ時の患者の運動耐容能の改善を毎日行うこと、
を含む、方法。
【請求項31】
第二の機能性心室が介在することなく、患者の体静脈還流が肺動脈に直接接続されている、機能的単心室を有する患者（フォンタン術後患者）において、最高静脈容量を達成させることで、フォンタン術後患者が換気性無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時の最高酸素消費量を毎日達成できるようにし、さらに、フォンタン術後患者がＶＡＴ時の最高運動耐容能を毎日達成できるようにする、毎日法であって、フォンタン術後患者に有効１日量のホスホジエステラーゼ５阻害剤（ＰＤＥ５ｉ）の投与を毎日行うことで、フォンタン術後患者において最高静脈容量を達成させ、フォンタン術後患者がＶＡＴ時の最高酸素消費量を毎日達成できるようにし、フォンタン術後患者がＶＡＴ時の最高運動耐容能を毎日達成できるようにすること、
を含む、方法。
【請求項32】
第二の機能性心室が介在することなく、患者の体静脈還流が肺動脈に直接接続されている、機能的単心室を有する患者（フォンタン術後患者）において、最高静脈拡張を誘導することで、フォンタン術後患者が最高静脈容量を毎日達成できるようにし、さらに、フォンタン術後患者が患者の換気性無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時の最高酸素消費量を達成できるようにし、フォンタン術後患者がＶＡＴ時の最高運動耐容能を毎日達成できるようにする、毎日法であって、フォンタン術後患者において最高静脈拡張の誘導を毎日行うことで、フォンタン術後患者において最高静脈容量を達成させ、フォンタン術後患者がフォンタン術後患者のＶＡＴ時の最高酸素消費量を毎日達成できるようにし、ＶＡＴ時の最高運動耐容能がフォンタン術後患者によって毎日達成されるようにすること、
を含む、方法。
【請求項33】
第二の機能性心室が介在することなく、患者の体静脈還流が肺動脈に直接接続されている、機能的単心室を有する患者（フォンタン術後患者）において、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）からグアノシン５’－一リン酸（５’－ＧＭＰ）への変換を妨げることで、最高静脈拡張を毎日誘導し、フォンタン術後患者における最高静脈容量を達成させ、フォンタン術後患者がフォンタン術後患者の換気性無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時の最高酸素消費量を達成できるようにし、フォンタン術後患者がＶＡＴ時の最高運動耐容能を毎日達成できるようにする、毎日法であって、フォンタン術後患者におけるｃＧＭＰから５’－ＧＭＰへの変換を毎日妨げることで、最高静脈拡張を毎日誘導し、フォンタン術後患者における最高静脈容量を毎日達成させ、フォンタン術後患者により最高酸素消費量を毎日達成させ、フォンタン術後患者が運動する場合は常に、フォンタン術後患者がＶＡＴ時の最高酸素消費量と運動耐容能を達成できるようにすること、
を含む、方法。
【請求項34】
第二の機能性心室が介在することなく、患者の体静脈還流が肺動脈に直接接続されている、機能的単心室を有する患者（フォンタン術後患者）における、一酸化窒素誘導性の環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）シグナルを増強することで、患者において血管拡張を誘導し、患者の静脈容量を増加させ、患者が患者の換気性無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時の酸素消費量を増加できるようにして、ＶＡＴ時の患者の運動耐容能の改善を毎日行う、毎日法であって、患者におけるｃＧＭＰシグナルの増強を毎日行うことで、患者の静脈容量を増加させ、患者のＶＡＴにおいて患者により酸素消費量を増加させて、ＶＡＴ時の患者の運動耐容能の改善を毎日行うこと、
を含む、方法。
【請求項35】
第二の機能性心室が介在することなく、患者の体静脈還流が肺動脈に直接接続されている、機能的単心室を有する患者（フォンタン術後患者）における、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）分解を阻害することで、患者において血管拡張を誘導し、患者の静脈容量を増加させ、患者が患者の換気性無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時の酸素消費量を増加できるようにして、ＶＡＴ時の患者の運動耐容能の改善を毎日行う、毎日法であって、患者においてｃＧＭＰ分解の阻害を毎日行うことで、患者の静脈容量を増加させ、患者のＶＡＴにおいて患者により酸素消費量を増加させて、ＶＡＴ時の患者の運動耐容能の改善を毎日行うこと、
を含む、方法。
【請求項36】
酸素を必要としており、且つ、第二の機能性心室が介在することなく、患者の体静脈還流が肺動脈に直接接続されている、機能的単心室を有し、且つ、その静脈シャント、心房シャント、心室シャント、および動脈シャントが作動不能である、患者に対し、増加された要求に応じた酸素を供給することで、酸素を必要とする患者が利用可能な酸素を増加させて、換気性無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時に測定される運動耐容能を要求に応じて改善させる、毎日法であって、患者において、増加された静脈容量が増加された経肺血流を毎日供給することを毎日可能にし、患者の肺を経た患者の増加された経肺血流を患者の中心静脈圧によって補助することで、患者が患者の増加された経肺血流によって増加された酸素摂取量を毎日達成することを可能にし、患者において増加された酸素を要求に応じて供給し、酸素を必要とする患者が利用可能な酸素を要求に応じて増加させ、ＶＡＴにおいて測定される運動耐容能を要求に応じて増加させること、
を含む、方法。
【請求項37】
患者の運動強度を増加させながら測定した患者の最大酸素消費速度（最大ＶＯ２）が、前記酸素の要求に応じた増加なしの場合の患者の最大ＶＯ２と比較して改善される、請求項３６に記載の毎日法。
【請求項38】
第二の機能性心室が介在することなく、患者の体静脈還流が肺動脈に直接接続されている、機能性単心室症を有し、且つ、その静脈シャント、心房シャント、心室シャント、および動脈シャントが作動不能である、患者に対して、増加された酸素を要求に応じて供給することで、患者が、運動のために増加された酸素を必要とする場合に、換気性無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時に要求に応じて増加された仕事率を達成するのに十分な酸素を有するようにする、毎日法であって、増加された静脈容量を患者において毎日誘導することで、患者の中心静脈圧によって補助された、増加された経肺血流を患者において毎日供給し、患者が患者の肺による増加された酸素摂取を達成することを可能にし、患者において十分な要求に応じた酸素を供給することで、患者が、運動のために酸素を必要とする場合に、患者のＶＡＴ時に増加された仕事率を達成するのに十分な要求に応じた酸素を有するようにすること、
を含む、方法。
【請求項39】
患者の運動強度を増加させながら測定した患者の最大酸素消費速度（最大ＶＯ２）が改善される、請求項３８に記載の毎日法。
【請求項40】
第二の機能性心室が介在することなく、患者の体静脈還流が肺動脈に直接接続されている、機能性単心室症を有し、且つ、その静脈シャント、心房シャント、心室シャント、および動脈シャントが作動不能である、患者に対して、増加された酸素を要求に応じて供給することで、患者が、酸素を必要とする場合に、換気性無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時に要求に応じて増加された運動時換気効率（ＶＥ／ＣＯ２勾配）を達成するのに十分な酸素を有するようにする、毎日法であって、増加された静脈容量を患者において毎日誘導することで、患者の中心静脈圧によって補助された経肺血流を患者において毎日増加させ、患者が患者の肺による増加された酸素摂取を達成することを可能にし、患者において十分な要求に応じた酸素を供給することで、患者が、運動のために酸を必要とする場合に、患者のＶＡＴ時に増加されたVE/CO2勾配を達成するのに十分な要求に応じた酸素を有するようにすること、
を含む、方法。
【請求項41】
最高運動耐容能時の患者の酸素消費量が増加される、請求項４０に記載の毎日法。
【請求項42】
第二の機能性心室が介在することなく、患者の体静脈還流が肺動脈に直接接続されている、機能的単心室を有する患者（フォンタン術後患者）における、静脈容量を増加させるかまたは増加の可能性を高めることで、換気性無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時のフォンタン術後患者の酸素消費量を増加させるかまたは増加の可能性を高める方法であって、フォンタン術後患者に有効１日量のホスホジエステラーゼ５阻害剤（ＰＤＥ５ｉ）を投与することで、フォンタン術後患者の静脈容量を増加させるかまたは増加の可能性を高め、フォンタン術後患者のＶＡＴ時の酸素消費量を増加させるかまたは増加の可能性を高めること、
を含む、方法。
【請求項43】
最高ＶＯ２をその生理的上限またはその付近まで増加させ、且つ、ＶＡＴ時のＶＯ２を統計的に有意な量だけ増加させることにより、フォンタン術後患者における酸素利用率を増加させる方法であって、有効なＰＤＥ５阻害剤（ＰＤＥ５ｉ）の投与を含む、方法。
【請求項44】
前記ＰＤＥ５ｉがウデナフィルまたはその製薬上許容される塩である、請求項４３に記載の方法。
【請求項45】
ＶＡＴ時および最高ＶＯ２時の両方における運動耐容能を改善することにより、フォンタン手術を受けた患者におけるＳＶＨＤを治療する方法であって、有効量の有効なＰＤＥ５阻害剤（ＰＤＥ５ｉ）を投与することを含む、方法。
【請求項46】
前記ＰＤＥ５ｉがウデナフィルまたはその製薬上許容される塩である、請求項４５に記載の方法。
【請求項47】
最高ＶＯ２をその生理的上限またはその付近まで増加させ、且つ、ＶＡＴ時のＶＯ２を統計的に有意な量だけ増加させることにより、フォンタン術後患者における運動耐容能を改善する方法であって、有効なＰＤＥ５阻害剤（ＰＤＥ５ｉ）を投与することを含む、方法。
【請求項48】
前記ＰＤＥ５ｉがウデナフィルまたはその製薬上許容される塩である、請求項４７に記載の方法。
【請求項49】
フォンタン術後患者の酸素飽和度を増加させる、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項50】
フォンタン術後患者の拡張期血圧を減少させる、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項51】
フォンタン術後患者における心血管効率の低下速度を減少させることを含む、フォンタン術後患者に対する有益な作用をもたらす、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項52】
ウデナフィルまたはその製薬上許容される塩が、８７．５ｍｇのウデナフィルまたはその製薬上許容される塩の１日２回投与を含む１日量で投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項53】
表１１に記載される組成物を含む医薬組成物。
【請求項54】
ＳＶＨＤ患者の機能的単心室の心室性能を改善するための、機能的単心室を有する単心室心疾患（ＳＶＨＤ）患者を治療する方法であって、前記ＳＶＨＤ患者がＳＶＨＤ患者の機能的単心室の心室性能を改善するための治療を必要とする患者であり、有効量のウデナフィルまたはその製薬上許容される塩をＳＶＨＤ患者に毎日投与することで、ＳＶＨＤ患者の機能的単心室の心室性能を改善すること、
を含む、方法。
【請求項55】
前記ＳＶＨＤ患者の心室性能がＳＶＨＤ患者の心筋性能指数（ＭＰＩ）によって評価される、請求項５４に記載の方法。
【請求項56】
前記投与工程が、８７．５ｍｇのウデナフィルまたはその製薬上許容される塩を１日２回投与することで、前記有効量のウデナフィルをＳＶＨＤ患者に投与すること、
を含む、請求項５５に記載の方法。
【請求項57】
ＳＶＨＤ患者に生じる副作用が最小限であるかまたは無い、請求項５６に記載の方法。
【請求項58】
ウデナフィルまたはその製薬上許容される塩 有効量が約１２５ｍｇ～約１７５ｍｇの範囲である、請求項５４に記載の方法。
【請求項59】
ウデナフィルまたはその製薬上許容される塩の有効量が約１７５ｍｇである、請求項５４に記載の方法。
【請求項60】
有効量のウデナフィルまたはその製薬上許容される塩による毎日の治療を受けていないＳＶＨＤ患者における機能的単心室の心室性能と比較して、ＳＶＨＤ患者において心室性能改善が増加されたものとなる、請求項５４に記載の方法。
【請求項61】
前記有効量が治療を制限する副作用を引き起こさない、請求項５４～６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項62】
前記治療を制限する副作用がＰＤＥ６および／またはＰＤＥ１１の阻害と関連している、請求項６１に記載の方法。
【請求項63】
前記ＳＶＨＤ患者がフォンタン手術を受けたフォンタン術後患者である、請求項５４～６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項64】
前記ＳＶＨＤ患者がノーウッド手術を受けた患者である、請求項５４～６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項65】
前記ＳＶＨＤ患者が両方向性グレン手術を受けた患者である、請求項５４～６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項66】
前記ＳＶＨＤ患者が少なくとも６歳である、請求項５４～６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項67】
前記ＳＶＨＤ患者が少なくとも８歳である、請求項５４～６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項68】
前記ＳＶＨＤ患者が少なくとも１０歳である、請求項５４～６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項69】
前記ＳＶＨＤ患者が少なくとも１２歳である、請求項５４～６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項70】
前記ＳＶＨＤ患者が青年患者である、請求項５４～６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項71】
前記ＳＶＨＤ患者が成人患者である、請求項５４～６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項72】
前記ＳＶＨＤ患者が少なくとも８歳である、請求項６３～６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項73】
前記ＳＶＨＤ患者が少なくとも１０歳である、請求項６３～６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項74】
前記ＳＶＨＤ患者が少なくとも１２歳である、請求項６３～６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項75】
前記ＳＶＨＤ患者が青年患者である、請求項６３～６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項76】
前記ＳＶＨＤ患者が成人患者である、請求項６３～６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項77】
機能的単心室を有する単心室心疾患（ＳＶＨＤ）患者を治療する方法であって、前記ＳＶＨＤ患者は心筋性能指数（ＭＰＩ）によって評価される機能的単心室の心室性能、換気性無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時の酸素消費量によって評価される運動耐容能、最大下運動負荷時もしくは最大ＶＯ２時の酸素消費量によって評価される運動耐容能、ＶＡＴ時の仕事率、二酸化炭素換気当量（ＶＥ／ＶＣＯ２）、安静時の拡張期血圧、および／または安静時の酸素飽和度（％）を改善するための治療を必要としており、有効量のウデナフィルまたはその製薬上許容される塩を前記ＳＶＨＤｎ患者に毎日投与することで、前記ＳＶＨＤ患者の、
（ａ）ＭＰＩによって評価されるＳＶＨＤ患者の機能的単心室の心室性能；
（ｂ）ＶＡＴ時の酸素消費量によって評価される運動耐容能；
（ｃ）最大下運動負荷時または最大ＶＯ２時の酸素消費量によって評価される運動耐容能；
（ｄ）ＶＡＴ時の仕事率；
（ｅ）ＶＡＴ時のＶＥ／ＶＣＯ２；
（ｆ）安静時の拡張期血圧；および
（ｇ）安静時の酸素飽和度（％）、
をそれぞれ個々に、まとめて、または任意の組み合わせで、改善すること、
を含む、方法。
【請求項78】
前記（ａ）、（ｂ）、（ｄ）、（ｅ）、および（ｆ）が改善される、請求項７７に記載の方法。
【請求項79】
前記（ａ）、（ｂ）、（ｄ）、（ｅ）、および（ｇ）が改善される、請求項７７に記載の方法。
【請求項80】
前記（ａ）、（ｂ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、および（ｇ）が改善される、請求項７７に記載の方法。
【請求項81】
前記ＳＶＨＤ患者がフォンタン手術を受けたフォンタン術後患者である、請求項７０～８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項82】
前記ＳＶＨＤ患者がノーウッド手術を受けた患者である、請求項７０～８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項83】
前記ＳＶＨＤ患者が両方向性グレン手術を受けた患者である、請求項７０～８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項84】
心筋性能指数（ＭＰＩ）によって評価される機能的単心室の心室性能、換気性無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時の酸素消費量によって評価される運動耐容能、最大下運動負荷時もしくは最大ＶＯ２時の酸素消費量によって評価される運動耐容能、ＶＡＴ時の仕事率、および二酸化炭素換気当量（ＶＥ／ＶＣＯ２）を改善するための治療を必要とする、機能的単心室を有する単心室心疾患（ＳＶＨＤ）患者を治療する方法であって、有効量のウデナフィルまたはその製薬上許容される塩を前記フォンタン術後患者に毎日投与することで、前記ＳＶＨＤ患者の、
（ａ）ＭＰＩによって評価されるＳＶＨＤ患者の機能的単心室の心室性能；
（ｂ）ＶＡＴ時の酸素消費量によって評価される運動耐容能；
（ｃ）最大下運動負荷時または最大ＶＯ２時の酸素消費量によって評価される運動耐容能；
（ｄ）ＶＡＴ時の仕事率；および
（ｅ）ＶＡＴ時のＶＥ／ＶＣＯ２、
をそれぞれ個々に、まとめて、または任意の組み合わせで、改善すること、
を含む、方法。
【請求項85】
前記ＳＶＨＤ患者がフォンタン手術を受けたフォンタン術後患者である、請求項８４に記載の方法。
【請求項86】
前記ＳＶＨＤ患者がノーウッド手術を受けたフォンタン術後患者である、請求項８４に記載の方法。
【請求項87】
前記ＳＶＨＤ患者が両方向性グレン手術を受けたフォンタン術後患者である、請求項８４に記載の方法。
【請求項88】
心筋性能指数（ＭＰＩ）によって評価される機能的単心室の心室性能、換気性無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時の酸素消費量によって評価される運動耐容能、ＶＡＴ時の仕事率、および二酸化炭素換気当量（ＶＥ／ＶＣＯ２）を改善するための治療を必要とする、機能的単心室を有する単心室心疾患（ＳＶＨＤ）患者を治療する方法であって、有効量のウデナフィルまたはその製薬上許容される塩を前記ＳＶＨＤ患者に毎日投与することで、前記ＳＶＨＤ患者の、
（ａ）ＭＰＩによって評価されるＳＶＤＨＤ患者の機能的単心室の心室性能；
（ｂ）ＶＡＴ時の酸素消費量によって評価される運動耐容能；
（ｃ）ＶＡＴ時の仕事率；および
（ｄ）ＶＡＴ時のＶＥ／ＶＣＯ２、
をそれぞれ個々に、まとめて、または任意の組み合わせで、改善すること、
を含む、方法。
【請求項89】
前記ＳＶＨＤ患者がフォンタン手術を受けたフォンタン術後患者である、請求項８８に記載の方法。
【請求項90】
前記ＳＶＨＤ患者がノーウッド手術を受けた患者である、請求項８８に記載の方法。
【請求項91】
前記ＳＶＨＤ患者が両方向性グレン手術を受けた患者である、請求項８４に記載の方法。
【請求項92】
機能的単心室を有する単心室心疾患（ＳＶＨＤ）患者における心筋性能指数（ＭＰＩ）を改善する方法であって、前記ＳＶＨＤ患者はＭＰＩの改善を必要とする患者であり、有効量のウデナフィルまたはその製薬上許容される塩を前記ＳＶＨＤ患者に毎日投与することで、前記ＳＶＨＤ患者のＭＰＩを改善すること、
を含む、方法。
【請求項93】
前記ＳＶＨＤ患者がフォンタン手術を受けたフォンタン術後患者である、請求項９２に記載の方法。
【請求項94】
前記ＳＶＨＤ患者がノーウッド手術を受けた患者である、請求項９２に記載の方法。
【請求項95】
前記ＳＶＨＤ患者が両方向性グレン手術を受けた患者である、請求項９２に記載の方法。
【請求項96】
ＭＰＩがパルス組織ドプラ心エコー法（ＴＤＥ）によって測定される、請求項９２～９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項97】
パルス組織ドプラ心エコー法（ＴＤＥ）を用いてＭＰＩを測定する、
さらなる工程を含む、請求項９２～９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項98】
機能的単心室を有する単心室心疾患（ＳＶＨＤ）患者における心拍出量を改善する方法であって、前記ＳＶＨＤ患者は心拍出量の改善を必要とする患者であり、有効量のウデナフィルまたはその製薬上許容される塩を前記ＳＶＨＤ患者に毎日投与することで、前記ＳＶＨＤ患者の心拍出量を改善すること、
を含む、方法。
【請求項99】
前記ＳＶＨＤ患者の心拍出量が心筋性能指数（ＭＰＩ）によって評価される、請求項９８に記載の方法。
【請求項100】
ＭＰＩがパルス組織ドプラ心エコー法（ＴＤＥ）によって測定される、請求項９９に記載の方法。
【請求項101】
パルス組織ドプラ心エコー法（ＴＤＥ）を用いてＭＰＩを測定する、さらなる工程を含む、請求項９８に記載の方法。
【請求項102】
前記ＳＶＨＤ患者がフォンタン手術を受けたフォンタン術後患者である、請求項９９～１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項103】
前記ＳＶＨＤ患者がノーウッド手術を受けた患者である、請求項９９～１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項104】
前記ＳＶＨＤ患者が両方向性グレン手術を受けた患者である、請求項９９～１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項105】
ＳＶＨＤ患者の機能的単心室の心室性能を改善するための、機能的単心室を有する単心室心疾患（ＳＶＨＤ）患者を治療する方法であって、前記ＳＶＨＤ患者がＳＶＨＤ患者の機能的単心室の心室性能を改善するための治療を必要とする患者であり、有効量のウデナフィルまたはその製薬上許容される塩をＳＶＨＤ患者に毎日投与することで、ＳＶＨＤ患者の機能的単心室の心室性能を改善すること、を含み、
前記有効量によってもたらされるＳＶＨＤ患者におけるウデナフィルＣｍａｘ薬物動態血漿プロファイルが３００～７００ｎｇ／ｍｌである、
方法。
【請求項106】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＣｍａｘ薬物動態血漿プロファイルが約５００ｎｇ／ｍｌの約－２０％～約＋２５％、より好ましくは、約５００ｎｇ／ｍｌの約－２０％～約＋２０％である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項107】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＣｍａｘ薬物動態血漿プロファイルが約５００ｎｇ／ｍｌの約－２０％～約＋２０％である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項108】
前記有効量によってさらにもたらされるＳＶＨＤ患者におけるウデナフィルＴｍａｘ薬物動態血漿プロファイルが約１時間～１．６時間である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項109】
前記ウデナフィルＴｍａｘが約１．３時間の約－２０％～約＋２５％である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項110】
前記ウデナフィルＴｍａｘが約１．３時間の約－２０％～約＋２０％である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項111】
前記有効量によってもたらされるＳＶＨＤ患者におけるウデナフィルＡＵＣτ薬物動態血漿プロファイルが約２５５０ｎｇ時／ｍｌ～約４１５０ｎｇ時／ｍｌである、請求項１０５に記載の方法。
【請求項112】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＡＵＣτ薬物動態血漿プロファイルが約３３５０ｎｇ時／ｍｌの約－２０％～約＋２５％である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項113】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＡＵＣτ薬物動態血漿プロファイルが約３３５０ｎｇ時／ｍｌの約－２０％～約＋２０％である、請求項１１１に記載の方法。
【請求項114】
前記有効量によってもたらされるＳＶＨＤ患者におけるウデナフィルＡＵＣτ薬物動態血漿プロファイルが約５１１０ｎｇ時／ｍｌ～約８２９０ｎｇ時／ｍｌである、請求項１０５に記載の方法。
【請求項115】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＡＵＣ０－２４薬物動態血漿プロファイルが約６７０１ｎｇ時／ｍｌの約－２０％～約＋２５％である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項116】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＡＵＣ０－２４薬物動態血漿プロファイルが約６７０１ｎｇ時／ｍｌの約－２０％～約＋２０％である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項117】
前記ＳＶＨＤ患者がフォンタン手術を受けたフォンタン術後患者である、請求項１０５～１１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項118】
前記ＳＶＨＤ患者がノーウッド手術を受けた患者である、請求項１０５～１１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項119】
前記ＳＶＨＤ患者が両方向性グレン手術を受けた患者である、請求項１０５～１１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項120】
機能的単心室を有する単心室心疾患（ＳＶＨＤ）患者を治療する方法であって、前記ＳＶＨＤ患者は心筋性能指数（ＭＰＩ）によって評価される機能的単心室の心室性能、換気性無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時の酸素消費量によって評価される運動耐容能、最大下運動負荷時もしくは最大ＶＯ２時の酸素消費量によって評価される運動耐容能、ＶＡＴ時の仕事率、二酸化炭素換気当量（ＶＥ／ＶＣＯ２）、安静時の拡張期血圧、および／または安静時の酸素飽和度（％）を改善するための治療を必要としており、有効量のウデナフィルまたはその製薬上許容される塩を前記ＳＶＨＤｎ患者に毎日投与することで、前記ＳＶＨＤ患者の、
（ｂ）ＭＰＩによって評価されるＳＶＨＤ患者の機能的単心室の心室性能；
（ｂ）ＶＡＴ時の酸素消費量によって評価される運動耐容能；
（ｃ）最大下運動負荷時または最大ＶＯ２時の酸素消費量によって評価される運動耐容能；
（ｄ）ＶＡＴ時の仕事率；
（ｅ）ＶＡＴ時のＶＥ／ＶＣＯ２；
（ｆ）安静時の拡張期血圧；および
（ｇ）安静時の酸素飽和度（％）、
をそれぞれ個々に、まとめて、または任意の組み合わせで、改善すること、を含み；
前記有効量によってもたらされるＳＶＨＤ患者におけるウデナフィルＣｍａｘ薬物動態血漿プロファイルが３００～７００ｎｇ／ｍｌである、
方法。
【請求項121】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＣｍａｘ薬物動態血漿プロファイルが約５００ｎｇ／ｍｌの約－２０％～約＋２５％、より好ましくは、約５００ｎｇ／ｍｌの約－２０％～約＋２０％である、請求項１２０に記載の方法。
【請求項122】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＣｍａｘ薬物動態血漿プロファイルが約５００ｎｇ／ｍｌの約－２０％～約＋２０％である、請求項１２０に記載の方法。
【請求項123】
前記有効量によってさらにもたらされるＳＶＨＤ患者におけるウデナフィルＴｍａｘ薬物動態血漿プロファイルが約１時間～１．６時間である、請求項１２０に記載の方法。
【請求項124】
前記ウデナフィルＴｍａｘが約１．３時間の約－２０％～約＋２５％である、請求項１２３に記載の方法。
【請求項125】
前記ウデナフィルＴｍａｘが約１．３時間の約－２０％～約＋２０％である、請求項１２３に記載の方法。
【請求項126】
前記有効量によってもたらされるＳＶＨＤ患者におけるウデナフィルＡＵＣτ薬物動態血漿プロファイルが約２５５０ｎｇ時／ｍｌ～約４１５０ｎｇ時／ｍｌである、請求項１２０に記載の方法。
【請求項127】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＡＵＣτ薬物動態血漿プロファイルが約３３５０ｎｇ時／ｍｌの約－２０％～約＋２５％である、請求項１２６に記載の方法。
【請求項128】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＡＵＣτ薬物動態血漿プロファイルが約３３５０ｎｇ時／ｍｌの約－２０％～約＋２０％である、請求項１２６に記載の方法。
【請求項129】
前記有効量によってもたらされるＳＶＨＤ患者におけるウデナフィルＡＵＣτ薬物動態血漿プロファイルが約５１１０ｎｇ時／ｍｌ～約８２９０ｎｇ時／ｍｌである、請求項１２０に記載の方法。
【請求項130】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＡＵＣ０－２４薬物動態血漿プロファイルが約６７０１ｎｇ時／ｍｌの約－２０％～約＋２５％である、請求項１２９に記載の方法。
【請求項131】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＡＵＣ０－２４薬物動態血漿プロファイルが約６７０１ｎｇ時／ｍｌの約－２０％～約＋２０％である、請求項１２９に記載の方法。
【請求項132】
前記ＳＶＨＤ患者がフォンタン手術を受けたフォンタン術後患者である、請求項１２０～１３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項133】
前記ＳＶＨＤ患者がノーウッド手術を受けた患者である、請求項１２０～１３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項134】
前記ＳＶＨＤ患者が両方向性グレン手術を受けた患者である、請求項１２０～１３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項135】
機能的単心室を有する単心室心疾患（ＳＶＨＤ）患者における心筋性能指数（ＭＰＩ）を改善する方法であって、前記ＳＶＨＤ患者はＭＰＩの改善を必要とする患者であり、有効量のウデナフィルまたはその製薬上許容される塩をＳＶＨＤ患者に毎日投与することで、ＳＶＨＤ患者のＭＰＩを改善すること、を含み、
前記有効量によってもたらされるＳＶＨＤ患者におけるウデナフィルＣｍａｘ薬物動態血漿プロファイルが３００～７００ｎｇ／ｍｌである、
方法。
【請求項136】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＣｍａｘ薬物動態血漿プロファイルが約５００ｎｇ／ｍｌの約－２０％～約＋２５％、より好ましくは、約５００ｎｇ／ｍｌの約－２０％～約＋２０％である、請求項１３５に記載の方法。
【請求項137】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＣｍａｘ薬物動態血漿プロファイルが約５００ｎｇ／ｍｌの約－２０％～約＋２０％である、請求項１３５に記載の方法。
【請求項138】
前記有効量によってさらにもたらされるＳＶＨＤ患者におけるウデナフィルＴｍａｘ薬物動態血漿プロファイルが約１時間～１．６時間である、請求項１３５に記載の方法。
【請求項139】
前記ウデナフィルＴｍａｘが約１．３時間の約－２０％～約＋２５％である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項140】
前記ウデナフィルＴｍａｘが約１．３時間の約－２０％～約＋２０％である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項141】
前記有効量によってもたらされるＳＶＨＤ患者におけるウデナフィルＡＵＣτ薬物動態血漿プロファイルが約２５５０ｎｇ時／ｍｌ～約４１５０ｎｇ時／ｍｌである、請求項１３５に記載の方法。
【請求項142】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＡＵＣτ薬物動態血漿プロファイルが約３３５０ｎｇ時／ｍｌの約－２０％～約＋２５％である、請求項１４１に記載の方法。
【請求項143】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＡＵＣτ薬物動態血漿プロファイルが約３３５０ｎｇ時／ｍｌの約－２０％～約＋２０％である、請求項１４１に記載の方法。
【請求項144】
前記有効量によってもたらされるＳＶＨＤ患者におけるウデナフィルＡＵＣτ薬物動態血漿プロファイルが約５１１０ｎｇ時／ｍｌ～約８２９０ｎｇ時／ｍｌである、請求項１３５に記載の方法。
【請求項145】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＡＵＣ０－２４薬物動態血漿プロファイルが約６７０１ｎｇ時／ｍｌの約－２０％～約＋２５％である、請求項１４４に記載の方法。
【請求項146】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＡＵＣ０－２４薬物動態血漿プロファイルが約６７０１ｎｇ時／ｍｌの約－２０％～約＋２０％である、請求項１４４に記載の方法。
【請求項147】
前記ＳＶＨＤ患者がフォンタン手術を受けたフォンタン術後患者である、請求項１３５～１４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項148】
前記ＳＶＨＤ患者がノーウッド手術を受けた患者である、請求項１３５～１４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項149】
前記ＳＶＨＤ患者が両方向性グレン手術を受けた患者である、請求項１４５～１４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項150】
機能的単心室を有する単心室心疾患（ＳＶＨＤ）患者における心拍出量を改善する方法であって、前記ＳＶＨＤ患者は心拍出量の改善を必要とする患者であり、有効量のウデナフィルまたはその製薬上許容される塩をＳＶＨＤ患者に毎日投与することで、ＳＶＨＤ患者の心拍出量を改善すること、を含み、
前記有効量によってもたらされるＳＶＨＤ患者におけるウデナフィルＣｍａｘ薬物動態血漿プロファイルが３００～７００ｎｇ／ｍｌである、
方法。
【請求項151】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＣｍａｘ薬物動態血漿プロファイルが約５００ｎｇ／ｍｌの約－２０％～約＋２５％、より好ましくは、約５００ｎｇ／ｍｌの約－２０％～約＋２０％である、請求項１５０に記載の方法。
【請求項152】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＣｍａｘ薬物動態血漿プロファイルが約５００ｎｇ／ｍｌの約－２０％～約＋２０％である、請求項１５０に記載の方法。
【請求項153】
前記有効量によってさらにもたらされるＳＶＨＤ患者におけるウデナフィルＴｍａｘ薬物動態血漿プロファイルが約１時間～１．６時間である、請求項１５０に記載の方法。
【請求項154】
前記ウデナフィルＴｍａｘが約１．３時間の約－２０％～約＋２５％である、請求項１５３に記載の方法。
【請求項155】
前記ウデナフィルＴｍａｘが約１．３時間の約－２０％～約＋２０％である、請求項１５３に記載の方法。
【請求項156】
前記有効量によってもたらされるＳＶＨＤ患者におけるウデナフィルＡＵＣτ薬物動態血漿プロファイルが約２５５０ｎｇ時／ｍｌ～約４１５０ｎｇ時／ｍｌである、請求項１５０に記載の方法。
【請求項157】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＡＵＣτ薬物動態血漿プロファイルが約３３５０ｎｇ時／ｍｌの約－２０％～約＋２５％である、請求項１５６に記載の方法。
【請求項158】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＡＵＣτ薬物動態血漿プロファイルが約３３５０ｎｇ時／ｍｌの約－２０％～約＋２０％である、請求項１５６に記載の方法。
【請求項159】
前記有効量によってもたらされるＳＶＨＤ患者におけるウデナフィルＡＵＣτ薬物動態血漿プロファイルが約５１１０ｎｇ時／ｍｌ～約８２９０ｎｇ時／ｍｌである、請求項１５０に記載の方法。
【請求項160】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＡＵＣ０－２４薬物動態血漿プロファイルが約６７０１ｎｇ時／ｍｌの約－２０％～約＋２５％である、請求項１５９に記載の方法。
【請求項161】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＡＵＣ０－２４薬物動態血漿プロファイルが約６７０１ｎｇ時／ｍｌの約－２０％～約＋２０％である、請求項１５９に記載の方法。
【請求項162】
前記ＳＶＨＤ患者がフォンタン手術を受けたフォンタン術後患者である、請求項１５０～１６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項163】
前記ＳＶＨＤ患者がノーウッド手術を受けた患者である、請求項１５０～１６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項164】
前記ＳＶＨＤ患者が両方向性グレン手術を受けた患者である、請求項１５０～１６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項165】
機能的単心室を有する単心室心疾患（ＳＶＨＤ）患者を治療するための経口投与用医薬組成物であって、前記ＳＶＨＤ患者は、心筋性能指数（ＭＰＩ）によって評価される機能的単心室の心室性能、換気性無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時の酸素消費量によって評価される運動耐容能、最大下運動負荷時もしくは最大ＶＯ２時の酸素消費量によって評価される運動耐容能、ＶＡＴ時の仕事率、二酸化炭素換気当量（ＶＥ／ＶＣＯ２）、安静時の拡張期血圧、および／または安静時の酸素飽和度（％）を改善するための治療を必要とする患者であり、
前記医薬組成物は、
有効量のウデナフィルまたはその製薬上許容される塩を含み、
それにより、前記経口用医薬組成物がＳＶＨＤ患者に毎日経口投与された場合、前記有効量のウデナフィルがＳＶＨＤ患者においてもたらす、ＳＶＨＤ患者におけるウデナフィルＣｍａｘ薬物動態血漿プロファイルは、３００ｎｇ／ｍｌ～７００ｎｇ／ｍｌであり、且つ、ＳＶＨＤ患者における以下：
（ａ）ＭＰＩによって評価されるＳＶＨＤ患者の機能的単心室の心室性能；
（ｂ）ＶＡＴ時の酸素消費量によって評価される運動耐容能；
（ｃ）最大下運動負荷時または最大ＶＯ２時の酸素消費量によって評価される運動耐容能；
（ｄ）ＶＡＴ時の仕事率；
（ｅ）ＶＡＴ時のＶＥ／ＶＣＯ２；
（ｆ）安静時の拡張期血圧；および
（ｇ）安静時の酸素飽和度（％）、
のうちの少なくとも１または複数が改善される、医薬組成物。
【請求項166】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＣｍａｘ薬物動態血漿プロファイルが約５００ｎｇ／ｍｌである、請求項１６５に記載の経口用医薬組成物。
【請求項167】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＣｍａｘ薬物動態血漿プロファイルが約５００ｎｇ／ｍｌの約－２０％～約＋２５％である、請求項１６６に記載の経口用医薬組成物。
【請求項168】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＣｍａｘ薬物動態血漿プロファイルが約５００ｎｇ／ｍｌの約－２０％～約＋２０％である、請求項１６６に記載の経口用医薬組成物。
【請求項169】
前記有効量によってさらにもたらされるＳＶＨＤ患者におけるウデナフィルＴｍａｘ薬物動態血漿プロファイルが約１時間～１．６時間である、請求項１６５に記載の経口用医薬組成物。
【請求項170】
前記ウデナフィルＴｍａｘが約１．３時間である、請求項１６９に記載の経口用医薬組成物。
【請求項171】
前記ウデナフィルＴｍａｘが約１．３時間の約－２０％～約＋２５％である、請求項１７０に記載の経口用医薬組成物。
【請求項172】
前記ウデナフィルＴｍａｘが約１．３時間の約－２０％～約＋２０％である、請求項１７０に記載の経口用医薬組成物。
【請求項173】
前記有効量によってもたらされるＳＶＨＤ患者におけるウデナフィルＡＵＣτ薬物動態血漿プロファイルが約２５５０ｎｇ時／ｍｌ～約４１５０ｎｇ時／ｍｌである、請求項１６５に記載の経口用医薬組成物。
【請求項174】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＡＵＣτ薬物動態血漿プロファイルが約３３５０ｎｇ時／ｍｌである、請求項１７３に記載の経口用医薬組成物。
【請求項175】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＡＵＣτ薬物動態血漿プロファイルが約３３５０ｎｇ時／ｍｌの約－２０～約＋２５％である、請求項１７４に記載の経口用医薬組成物。
【請求項176】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＡＵＣτ薬物動態血漿プロファイルが約３３５０ｎｇ時／ｍｌの約－２０～約＋２５％である、請求項１７４に記載の経口用医薬組成物。
【請求項177】
前記有効量によってもたらされるＳＶＨＤ患者におけるウデナフィルＡＵＣ０－２４薬物動態血漿プロファイルが約５１１０ｎｇ時／ｍｌ～約８２９０ｎｇ時／ｍｌである、請求項１６５に記載の経口用医薬組成物。
【請求項178】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＡＵＣ０－２４薬物動態血漿プロファイルが約６７０１ｎｇ時／ｍｌである、請求項１７７に記載の経口用医薬組成物。
【請求項179】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＡＵＣ０－２４薬物動態血漿プロファイルが約６７０１ｎｇ時／ｍｌの約－２０％～約＋２５％である、請求項１７８に記載の経口用医薬組成物。
【請求項180】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＡＵＣ０－２４薬物動態血漿プロファイルが約６７０１ｎｇ時／ｍｌの約－２０％～約＋２０％である、請求項１７８に記載の経口用医薬組成物。
【請求項181】
前記ＳＶＨＤ患者がフォンタン手術を受けたフォンタン術後患者である、請求項１６５～１８０のいずれか一項に記載の経口用医薬組成物。
【請求項182】
前記ＳＶＨＤ患者がノーウッド手術を受けた患者である、請求項１６５～１８０のいずれか一項に記載の経口用医薬組成物。
【請求項183】
前記ＳＶＨＤ患者が両方向性グレン手術を受けた患者である、請求項１６５～１８０のいずれか一項に記載の経口用医薬組成物。
【請求項184】
前記ＳＶＨＤ患者が少なくとも６歳である、請求項１６５～１８０のいずれか一項に記載の経口用医薬組成物。
【請求項185】
前記ＳＶＨＤ患者が少なくとも８歳である、請求項１６５～１８０のいずれか一項に記載の経口用医薬組成物。
【請求項186】
前記ＳＶＨＤ患者が少なくとも１０歳である、請求項１６５～１８０のいずれか一項に記載の経口用医薬組成物。
【請求項187】
前記ＳＶＨＤ患者が少なくとも１２歳である、請求項１６５～１８０のいずれか一項に記載の経口用医薬組成物。
【請求項188】
前記ＳＶＨＤ患者が青年患者である、請求項１６５～１８０のいずれか一項に記載の経口用医薬組成物。
【請求項189】
前記ＳＶＨＤ患者が成人患者である、請求項１６５～１８０のいずれか一項に記載の経口用医薬組成物。
【請求項190】
前記ＳＶＨＤ患者が少なくとも６歳である、請求項１８１に記載の経口用医薬組成物。
【請求項191】
前記ＳＶＨＤ患者が少なくとも８歳である、請求項１８１に記載の経口用医薬組成物。
【請求項192】
前記ＳＶＨＤ患者が少なくとも１０歳である、請求項１８１に記載の経口用医薬組成物。
【請求項193】
前記ＳＶＨＤ患者が少なくとも１２歳である、請求項１８１に記載の経口用医薬組成物。
【請求項194】
前記ＳＶＨＤ患者が青年患者である、請求項１８１に記載の経口用医薬組成物。
【請求項195】
前記ＳＶＨＤ患者が成人患者である、請求項１８１に記載の経口用医薬組成物。
【請求項196】
前記ＳＶＨＤ患者が少なくとも６歳である、請求項１８２に記載の経口用医薬組成物。
【請求項197】
前記ＳＶＨＤ患者が少なくとも８歳である、請求項１８２に記載の経口用医薬組成物。
【請求項198】
前記ＳＶＨＤ患者が少なくとも１０歳である、請求項１８２に記載の経口用医薬組成物。
【請求項199】
前記ＳＶＨＤ患者が少なくとも１２歳である、請求項１８２に記載の経口用医薬組成物。
【請求項200】
前記ＳＶＨＤ患者が青年患者である、請求項１８２に記載の経口用医薬組成物。
【請求項201】
前記ＳＶＨＤ患者が成人患者である、請求項１８２に記載の経口用医薬組成物。
【請求項202】
前記ＳＶＨＤ患者が少なくとも６歳である、請求項１８３に記載の経口用医薬組成物。
【請求項203】
前記ＳＶＨＤ患者が少なくとも８歳である、請求項１８３に記載の経口用医薬組成物。
【請求項204】
前記ＳＶＨＤ患者が少なくとも１０歳である、請求項１８３に記載の経口用医薬組成物。
【請求項205】
前記ＳＶＨＤ患者が少なくとも１２歳である、請求項１８３に記載の経口用医薬組成物。
【請求項206】
前記ＳＶＨＤ患者が青年患者である、請求項１８３に記載の経口用医薬組成物。
【請求項207】
前記ＳＶＨＤ患者が成人患者である、請求項１８３に記載の経口用医薬組成物。
【請求項208】
心室性能を維持する、心室性能の低下を最低限にする、または心室性能を増加するために、フォンタン手術を受けた単心室心疾患（ＳＶＨＤ）患者（フォンタン術後患者）を治療する方法であって、有効量の有効なＰＤＥ５阻害剤を前記患者に投与、好ましくは毎日投与することを含む、方法。
【請求項209】
長期的に、心室性能の低下を最低限にする、または心室性能の低下が起こらないようにすることを含む、請求項２０８に記載の方法。
【請求項210】
前記ＰＤＥ５阻害剤が好ましくはウデナフィルまたはその製薬上許容される塩である、請求項２０８に記載の方法。
【請求項211】
フォンタン術後患者の心筋性能指数（ＭＰＩ）を改善する、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項212】
ＳＶＨＤ患者の心筋性能指数（ＭＰＩ）を改善するための、機能的単心室を有する単心室心疾患（ＳＶＨＤ）患者を治療するための経口投与用医薬組成物であって、前記ＳＶＨＤ患者は前記ＳＶＨＤ患者のＭＰＩを改善するために前記経口用医薬組成物による治療を必要とする患者であり、
前記医薬組成物は、
有効量のウデナフィルまたはその製薬上許容される塩を含み、
それにより、前記ＳＶＨＤ患者のＭＰＩを改善するために前記経口用医薬組成物がＳＶＨＤ患者に毎日経口投与された場合、前記有効量のウデナフィルは前記ＳＶＨＤ患者においてウデナフィル薬物動態血漿プロファイルをもたらし、
前記ウデナフィル薬物動態血漿プロファイルは、個々に、まとめて、または任意の組み合わせで、３００～７００ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ、１～１．６時間のＴｍａｘ、２５５０～４１５０ｎｇ時／ｍｌまたはそれ以上のＡＵＣτ、および５１１０～８２９０ｎｇ時／ｍｌのＡＵＣ０－２４からなるウデナフィル薬物動態血漿プロファイル群から選択される、
医薬組成物。
【請求項213】
前記Ｃｍａｘが約５００ｎｇ／ｍｌである、請求項２１２に記載の経口用医薬組成物。
【請求項214】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＣｍａｘ薬物動態血漿プロファイルが約５００ｎｇ／ｍｌの約－２０％～約＋２５％である、請求項２１３に記載の経口用医薬組成物。
【請求項215】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＣｍａｘ薬物動態血漿プロファイルが約５００ｎｇ／ｍｌの約－２０％～約＋２０％である、請求項２１３に記載の経口用医薬組成物。
【請求項216】
前記Ｔｍａｘが約１．３時間である、請求項２１２８に記載の医薬組成物。
【請求項217】
前記ウデナフィルＴｍａｘが約１．３時間の約－２０％～約＋２５％である、請求項２１６に記載の経口用医薬組成物。
【請求項218】
前記ウデナフィルＴｍａｘが約１．３時間の約－２０％～約＋２０％である、請求項２１６に記載の経口用医薬組成物。
【請求項219】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＡＵＣτ薬物動態血漿プロファイルが３３５０ｎｇ時／ｍｌである、請求項２１２に記載の経口用医薬組成物。
【請求項220】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＡＵＣτ薬物動態血漿プロファイルが約３３５０ｎｇ時／ｍｌの約－２０％～約＋２５％である、請求項２１９に記載の経口用医薬組成物。
【請求項221】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＡＵＣτ薬物動態血漿プロファイルが約３３５０ｎｇ時／ｍｌの約－２０％～約＋２０％である、請求項２１９に記載の経口用医薬組成物。
【請求項222】
前記ＡＵＣ０－２４が約６７０１ｎｇ時／ｍｌである、請求項２１２に記載の医薬組成物。
【請求項223】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＡＵＣτ薬物動態血漿プロファイルが約６７０１ｎｇ時／ｍｌの約－２０％～約＋２５％である、請求項２２２に記載の経口用医薬組成物。
【請求項224】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＡＵＣτ薬物動態血漿プロファイルが約６７０１ｎｇ時／ｍｌの約－２０％～約＋２０％である、請求項２２２に記載の経口用医薬組成物。
【請求項225】
前記ＳＶＨＤ患者がフォンタン手術を受けたフォンタン術後患者である、請求項２１２～２２４のいずれか一項に記載の経口用医薬組成物。
【請求項226】
心室性能を改善する、心室性能を維持する、または心室性能の低下速度を減少させるために、フォンタン手術を受けた単心室心疾患（ＳＶＨＤ）患者（フォンタン術後患者）を治療する方法であって、有効量の有効なＰＤＥ５阻害剤を前記患者に投与すること、好ましくは毎日投与することを含む、方法。
【請求項227】
フォンタン手術を受けた単心室心疾患（ＳＶＨＤ）患者（フォンタン術後患者）を治療する方法であって、有効量のウデナフィルまたはその製薬上許容される塩を前記フォンタン術後患者に毎日投与することで、前記ＳＶＨＤ患者の、
（ａ）ＭＰＩによって評価されるＳＶＨＤ患者の単心室の心室性能；
（ｂ）無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時の酸素消費量によって評価される運動耐容能；
（ｃ）最大下運動負荷時または最大ＶＯ２時の酸素消費量によって評価される運動耐容能；
（ｄ）ＶＡＴ時の仕事率；
（ｅ）ＶＡＴ時の二酸化炭素換気当量（ＶＥ／ＶＣＯ２）；
（ｆ）安静時の拡張期血圧；および／または
（ｇ）安静時の酸素飽和度（％）を、（ａ）～（ｇ）をそれぞれ個々に、まとめて、または任意の組み合わせで改善することを含んで、
改善すること、を含む、方法。
【請求項228】
ＳＶＨＤ患者のある特定のマーカーを改善するための、機能性単心室症を有する単心室心疾患（ＳＶＨＤ）患者を治療するための経口投与用医薬組成物であって、前記マーカーは、心筋性能指数（ＭＰＩ）、無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時の酸素消費量によって評価される運動耐容能、ＶＡＴ時の仕事率、およびＶＡＴ時のＶＥ／ＶＣＯ２を含み、前記ＳＶＨＤ患者は、前記ＳＶＨＤ患者のマーカーを改善するために前記経口用医薬組成物による治療を必要としている患者であり、前記医薬組成物は、有効量のウデナフィルまたはその製薬上許容される塩を含み、
それにより、前記ＳＶＨＤ患者のマーカーを改善するために前記経口用医薬組成物がＳＶＨＤ患者に毎日経口投与された場合、前記有効量のウデナフィルは前記ＳＶＨＤ患者においてウデナフィル薬物動態血漿プロファイルをもたらし、
前記ウデナフィル薬物動態血漿プロファイルは、個々に、まとめて、または任意の組み合わせで、３００～７００ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ、１～１．６時間のＴｍａｘ、２５５０～４１５０ｎｇ時／ｍｌまたはそれ以上のＡＵＣτ、および５１１０～８２９０ｎｇ時／ｍｌのＡＵＣ０－２４からなるウデナフィル薬物動態血漿プロファイル群から選択される、
経口投与用医薬組成物。
【請求項229】
前記Ｃｍａｘが約５００ｎｇ／ｍｌである、請求項２２８に記載の経口用医薬組成物。
【請求項230】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＣｍａｘ薬物動態血漿プロファイルが約５００ｎｇ／ｍｌの約－２０％～約＋２５％である、請求項２２９に記載の経口用医薬組成物。
【請求項231】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＣｍａｘ薬物動態血漿プロファイルが約５００ｎｇ／ｍｌの約－２０％～約＋２０％である、請求項２２９に記載の経口用医薬組成物。
【請求項232】
前記Ｔｍａｘが約１．３時間である、請求項２２８に記載の医薬組成物。
【請求項233】
前記ウデナフィルＴｍａｘが約１．３時間の約－２０％～約＋２５％である、請求項２３２に記載の経口用医薬組成物。
【請求項234】
前記ウデナフィルＴｍａｘが約１．３時間の約－２０％～約＋２０％である、請求項２３２に記載の経口用医薬組成物。
【請求項235】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＡＵＣτ薬物動態血漿プロファイルが３３５０ｎｇ時／ｍｌである、請求項２２８に記載の経口用医薬組成物。
【請求項236】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＡＵＣτ薬物動態血漿プロファイルが約３３５０ｎｇ時／ｍｌの約－２０％～約＋２５％である、請求項２３５に記載の経口用医薬組成物。
【請求項237】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＡＵＣτ薬物動態血漿プロファイルが約３３５０ｎｇ時／ｍｌの約－２０％～約＋２０％である、請求項２３５に記載の経口用医薬組成物。
【請求項238】
前記ＡＵＣ０－２４が約６７０１ｎｇ時／ｍｌである、請求項２２８に記載の医薬組成物。
【請求項239】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＡＵＣτ薬物動態血漿プロファイルが約６７０１ｎｇ時／ｍｌの約－２０％～約＋２５％である、請求項２３８に記載の経口用医薬組成物。
【請求項240】
前記ＳＶＨＤ患者における前記ウデナフィルＡＵＣτ薬物動態血漿プロファイルが約６７０１ｎｇ時／ｍｌの約－２０％～約＋２０％である、請求項２３８に記載の経口用医薬組成物。
【請求項241】
前記ＳＶＨＤ患者がフォンタン手術を受けたフォンタン術後患者である、請求項２２８～２４０のいずれか一項に記載の経口用医薬組成物。
【請求項242】
ＳＶＨＤ患者のマーカーが、最大下運動負荷時または最大ＶＯ２時の酸素消費量によって評価される運動耐容能をさらに含む、請求項２２８～２４０のいずれか一項に記載の経口用医薬組成物。
【請求項243】
ＳＶＨＤ患者のマーカーが、最大下運動負荷時または最大ＶＯ２時の酸素消費量によって評価される運動耐容能をさらに含み、前記ＳＶＨＤ患者がフォンタン手術を受けたフォンタン術後患者である、請求項２２８～２４０のいずれか一項に記載の経口用医薬組成物。
【請求項244】
ＳＶＨＤ患者のマーカーがＭＰＩをさらに含む、請求項２２８～２４０のいずれか一項に記載の経口用医薬組成物。
【請求項245】
ＳＶＨＤ患者のマーカーがＭＰＩをさらに含み、前記ＳＶＨＤ患者がフォンタン手術を受けたフォンタン術後患者である、請求項２２８～２４０のいずれか一項に記載の経口用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
政府利益に関する陳述
本研究は、少なくとも部分的には、米国立衛生研究所の国立心肺血液研究所（ＮＨＬＢＩ）からの助成金により資金を得た。主な助成金支援は、ニュー・イングランド・リサーチ・インスティチュート社（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ、Ｉｎｃ．）に対する、ＮＨＬＢＩの助成金Ｕ２４ ＨＬ１３５６９１および／またはＵ０１ ＨＬ０６８２７０を通じて行われた。小児心臓ネットワーク（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｎｅｔｗｏｒｋ）臨床現場への助成金（ＵＧ１ ＨＬ１３５６８５、ＵＧ１ ＨＬ１３５６８０、ＵＧ１ ＨＬ１３５６８３、ＵＧ１ ＨＬ１３５６８９、ＵＧ１ ＨＬ１３５６８２、ＵＧ１ ＨＬ１３５６６５、ＵＧ１ ＨＬ１３５６４６、ＵＧ１ ＨＬ１３５６７８、ＵＧ１ ＨＬ１３５６６６）。政府は本明細書で開示されるデータおよび発明に一定の権利を有する場合がある。
本研究は、少なくとも部分的には、米国立衛生研究所の国立心肺血液研究所（ＮＨＬＢＩ）からの助成金により資金を得た。主な助成金支援は、ニュー・イングランド・リサーチ・インスティチュート社（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ、Ｉｎｃ．）に対する、ＮＨＬＢＩの助成金Ｕ２４ ＨＬ１３５６９１および／またはＵ０１ ＨＬ０６８２７０を通じて行われた。小児心臓ネットワーク（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｎｅｔｗｏｒｋ）臨床現場への助成金（ＵＧ１ ＨＬ１３５６８５、ＵＧ１ ＨＬ１３５６８０、ＵＧ１ ＨＬ１３５６８３、ＵＧ１ ＨＬ１３５６８９、ＵＧ１ ＨＬ１３５６８２、ＵＧ１ ＨＬ１３５６６５、ＵＧ１ ＨＬ１３５６４６、ＵＧ１ ＨＬ１３５６７８、ＵＧ１ ＨＬ１３５６６６）。政府は本明細書で開示されるデータおよび発明に一定の権利を有する場合がある。
【0002】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年９月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／９０５，３５０号、２０１９年１１月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／９３６，４９７号、および２０２０年５月１１日に出願された米国仮特許出願第６３，０２３，０７０号に基づく優先権を主張するものである。上記仮出願は参照によってその全体が本明細書に援用されるものとする。
本出願は、２０１９年９月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／９０５，３５０号、２０１９年１１月１６日に出願された米国仮特許出願第６２／９３６，４９７号、および２０２０年５月１１日に出願された米国仮特許出願第６３，０２３，０７０号に基づく優先権を主張するものである。上記仮出願は参照によってその全体が本明細書に援用されるものとする。
【0003】
ウデナフィル組成物を用いて、フォンタン術後患者を含む単心室心疾患（ＳＶＨＤ）患者における、運動能力、単心室の性能、および心筋性能指数（ＭＰＩ）を改善する方法を提供する。
【背景技術】
【0004】
心臓は、循環系の血管を通じて血液を送り出す筋肉性の臓器である。ヒトでは、心臓は両肺と胸部の間に位置しており、左側と右側とに分けられる。正常なヒトの心臓は、左心房および左心室を左側とし、右心房および右心室を右側とする、４つの心腔を有する。酸素の少ない血液（「青色の血液」）は右心房を通じて右側に進入し、新鮮な酸素を含んだ血液（「赤色の血液」）は左心室を通じて左側に存在する。心臓は三尖弁、肺動脈弁、僧帽弁、および大動脈弁という４つの弁を有する。これらの弁は、心臓内での血液の逆流を防ぎ、血液を前方の肺および身体へと流れさせる。
【0005】
ヒトの心臓は、１日におよそ１００，０００回拍動（拡大収縮）し、毎分５～６クォートの血液、あるいは一日約２，０００ガロン、を送り出す。心臓の主要なポンプ室である左心室が、新鮮な酸素を含んだ血液（赤色の血液）を、大動脈弁を通じて身体へと送り出す。この血液はその後、動脈および細動脈を通じて身体の全ての部分へと循環し、酸素および栄養分を送達する。血液は、循環して流れながら、酸素および栄養分を二酸化炭素および代謝廃棄物と交換する。この過程で、血液は、酸素が豊富な血液（赤色の血液）から酸素が乏しい血液（青色の血液）へと推移する。この酸素が乏しい血液はその後、身体の各静脈を通って右心房へと戻ってくる。この青色の血液は、三尖弁を通って右心房から右心室へと通過した後、右心室によって肺へと送り出されて、二酸化炭素を酸素と交換する。この新たな新鮮な酸素を含んだ血液（赤色の血液）は肺から肺静脈を経て左心房へと戻ってくる。この血液は、僧帽弁を通って左心房から左心室へと通過した後、身体へと送り出されて、新たに循環を開始する。
【0006】
このように、正常なヒトの心血管系は、直列に繋がれた肺循環と体循環とからなり、右心室と左心室のポンプ作用によって駆動される。Ｇｅｗｉｌｌｉｇ Ｍ．：Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｈｅ ＦＯＮＴＡＮ ＣＩＲＣＵＬＡＴＩＯＮ．Ｈｅａｒｔ、９１巻：頁８３９～８４６（２００５年）。
【0007】
単心室心疾患（ＳＶＨＤ）は、機能する心室（ポンプ室）が１つしか存在しないことを各々もたらす、心奇形の一群を包含する希少な小児科疾患である。換言すると、正常な心臓（４つの心腔、２つの心室）を持って生まれた新生児と異なり、ＳＶＨＤ新生児は機能する心室を１つしか持たずに（１つのポンプ室）、すなわち、単心室の心臓を持って生まれてくる。機能しない、または欠損した心室（ポンプ室）は、十分に機能しないほどにこの単心室よりも小さい場合や、全く存在しない場合や、あるいは、循環を通じて血液が正常に流れることへの寄与を妨げるように構成されている場合がある。ＳＶＨＤの例としては、左心低形成症候群、三尖弁閉鎖症、両房室弁左室挿入などが挙げられる。
【0008】
典型的に、ＳＶＨＤ新生児は、酸素が乏しい血液（青色の血液）と酸素が豊富な血液（赤色の血液）との混合物が単心室で混ざり合ってしまうことから、チアノーゼ性の青色を呈している。心臓を出発する血液混合物中の酸素の含量は、ＳＶＨＤ心臓欠損の種類、重症度、および場所に強く依存している。一部のＳＶＨＤ新生児はチアノーゼが軽度であるが、他はチアノーゼが重度となり、生存するために身体の酸素要求量を満たすための早期介入を必要とする。残念ながら、外科的処置なしでは、ＳＶＨＤを持って生まれてきた新生児のほとんどは生存しない。
【0009】
ＳＶＨＤには２つの主要なサブタイプがあると見なすことができる。１つ目のサブタイプでは、左心室と大動脈（身体へと通じる大動脈）が未発達であり、心臓は介入処置なしでは身体に血液を送り出すことができない。２つ目のサブタイプでは、右心室と肺動脈（肺へと通じる大動脈）が未発達であり、心臓は肺に血液を送り出すことができない。
【0010】
１つ目のサブタイプの、未発達な左心室と大動脈を持って生まれた乳児の場合、身体への血流を安定化するために生後数日間または数週間以内に緊急介入が必要となる。この介入はノーウッド手術と呼ばれ（図５参照）、パッチ材と共に肺動脈弁と肺動脈を用いた、大動脈（身体へと通じる大動脈）の再建を含む。ノーウッド手術では、身体に血液を供給する目的のために肺動脈を利用するため、血液が肺に至るための道も含む必要がある。これは、大動脈循環から肺循環への血液の「シャント」を含ませることにより達成される。このシャントは、通常、右鎖骨下動脈（右腕に血液を供給する動脈）と右肺動脈との間に配置される管状移植片である。ノーウッド手術は、新生児が乳児期を生存することを可能にするものであるが、恒久的な解決法にはならない。この間に合わせの処置は、心臓の１つのポンプ室に、身体と肺への両方に血液を送り出すことを強いて、ストレス下に置く。このストレスを軽減するために、２つの追加の手術が実施される。これらのうち１つ目は、グレン吻合手術またはヘミフォンタン手術であり（図６参照）、４～６か月の時点に行うものであり、上大静脈（上半身の大静脈）を肺動脈に直接連結することを含む。これにより、上半身からの青色の血液が、心室ポンプを必要とせずに肺に戻って、酸素の充満を行うことができる。最後の外科手術として、フォンタン手術（図１Ａおよび図７参照）が、通常１８～４８月齢時に行われ、下大静脈（下半身の大静脈）を肺動脈に直接連結することを含む。これにより、下半身からの青色の血液が、心室ポンプ、具体的には肺への血液の送り出し、を必要とせずに肺に戻って、酸素の充満を行うことができる。フォンタン手術後、全ての青色の血液が肺に戻り、全ての赤色の血液が肺から心臓に戻るが、これは、正常な４心腔の心臓でのように肺を経由して心臓に血液を送り出すことに専念した心室ポンプの助けなしに達成されている。
【0011】
２つ目のサブタイプである、未発達の右心室と肺動脈を持って生まれた乳児の場合、緊急新生児期介入は不要である場合が多い。この群の乳児は、肺への血流が少な過ぎないか、肺への血流が多過ぎないか、あるいは、成長と発達を可能にするために適した血流量が存在するか、を確認するために密接なモニタリングを必要とする。肺への血流が少な過ぎる場合、ノーウッド手術の一部として行われることと同様に、シャントが配置される場合が多い。肺への血流が多過ぎる場合、うっ血性心不全の発生を回避するために、肺への血流量を減少させる目的で、肺動脈を囲んでリストリクターが配置される場合がある。肺への血流量が適切出ある場合、未発達の右心室と肺動脈を持って生まれた乳児は、外科的処置の必要なく、生後数か月を乗り切る場合がある。肺への血流量が少な過ぎても、多過ぎても、あるいは適切でも、このタイプのＳＶＨＤを持って生まれた乳児は、心臓への負荷を軽減し、また青色の血液と赤色の血液とを分離するために、４～６月齢時のグレン吻合手術またはヘミフォンタン手術および１８～４８月齢時のフォンタン手術を尚も必要とする。
【0012】
フォンタン手術後は、単心室心疾患のサブタイプは重要性が薄れるが、というのも、全ての患者に、（ｉ）心臓を迂回して上下大静脈から直接肺へと向かう血流が受動的であること、および、（ｉｉ）単心室が身体に血液を送り出していること、という、共通の生理状態が残されているためである。過去４０～５０年間に亘り、この「フォンタン循環（Ｆｏｎｔａｎ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）」によって何千人もの患者が生存可能にはなったが、正常な状態からはほど遠いものである。血液を押し出して肺を経て心臓へと戻す心室ポンプが存在しないため、フォンタン循環は、この仕事を達成するために身体の静脈で生じた圧力に頼らなければならない。これは、静脈内の「血圧」を大いに上昇させ、また、心拍出量減少と呼ばれる、一定時間内に身体中を循環できる流量の制限も引き起こす。
【0013】
長期的には、静脈内の血圧上昇と心拍出量減少とが組み合わさった場合、一連の長期合併症が予測可能なものとなり、最終的には、生存期間が著しく減少することとなる。フォンタン循環に関連した合併症として、腎臓および肝臓に対する障害、肺や胃腸管におけるタンパク質損失をもたらすリンパ循環過負荷、脳卒中リスクを含んだ出血および血液凝固障害、並びに、心臓それ自体のポンプ能の進行性機能障害が挙げられる。
【0014】
運動を実行する能力は、多くの型の心疾患において、循環の健全性のマーカーとして用いられる。フォンタン循環患者の場合でも、運動は同様に健康の重要な尺度となり、予後を十分に予測させるものである。運動能力は、フォンタン循環患者においては、小児期では維持されている場合が多いが、典型的には、青年期および成人早期の間に低下し始める。この悪化は、心不全症状の有病率、入院、および死亡率の増加と相関しており、しばしばこれらは、フォンタン循環それ自体の合併症によるものである。場合によっては、心臓移植が治療法の選択肢として残されている場合があるが、心臓移植にはそれ自体に一連のリスクが付いてまわり、フォンタン循環患者は、多くの臓器系の慢性的且つ進行性の機能障害のために、心臓移植の候補としては得てして不良な場合がある。
【0015】
この非常に深刻な先天性心疾患が長く存在していたにもかかわらず、今日まで、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）にも世界中の他のいかなる等価機関にも、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者を治療するための薬物療法は承認されていない。すなわち、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者の寿命の延長、並びに、当該疾患の進行および心臓移植の必要性の回避または遅延を目的とした、ＳＶＨＤおよびフォンタン循環の合併症に関連した、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に対する、新規の薬物療法が、真に必要とされており、需要がある。
【0016】
また、（ｉ）心筋性能指数（「ＭＰＩ」）の改善、（ｉｉ）単心室性能の改善、（ｉｉｉ）換気性無酸素性作業閾値（ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒｙ ａｎａｅｒｏｂｉｃ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）（ＶＡＴ）時および／もしくは最大有酸素容量（最大ＶＯ２またはＶＯ２最大値）時の運動耐容能の改善、（ｉｖ）ＶＡＴ時の仕事率の改善、（ｖ）ＶＡＴ時の二酸化炭素換気当量（ＶＥ／ＶＣＯ２）の改善、並びに／または、（ｖｉ）単心室の心機能の改善のための、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に対する新規薬物療法も、真に必要とされ、需要がある。
【発明の概要】
【0017】
本発明は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者を治療する新規方法の開発を通じて、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者の現在の治療法に伴う、上記の欠点および不利点を克服するものである。
【0018】
概して、本発明の方法は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者を治療するための、ウデナフィルまたはその製薬上許容される塩の使用を対象とする。より具体的には、本発明の方法は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に、有効量のウデナフィルまたはその製薬上許容される塩を投与、好ましくは毎日投与することで、特に当該患者のＭＰＩおよび運動耐容能または運動能力を改善することを含む。
【0019】
概して、本発明の方法は、有効量のウデナフィルまたはその製薬上許容される塩を、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に、毎日投与することで、
（ａ）ＭＰＩによって評価されるＳＶＨＤ患者の機能的単心室の心室性能；
（ｂ）ＶＡＴ時の酸素消費量によって評価される運動耐容能；
（ｃ）最大下運動負荷時または最大ＶＯ２時の酸素消費量によって評価される運動耐容能；
（ｄ）ＶＡＴ時の仕事率；
（ｅ）ＶＡＴ時のＶＥ／ＶＣＯ２；
（ｆ）安静時の拡張期血圧；および
（ｇ）安静時の酸素飽和度（％）、
をそれぞれ個々に、まとめて、または任意の組み合わせで、改善することを含む。
（ａ）ＭＰＩによって評価されるＳＶＨＤ患者の機能的単心室の心室性能；
（ｂ）ＶＡＴ時の酸素消費量によって評価される運動耐容能；
（ｃ）最大下運動負荷時または最大ＶＯ２時の酸素消費量によって評価される運動耐容能；
（ｄ）ＶＡＴ時の仕事率；
（ｅ）ＶＡＴ時のＶＥ／ＶＣＯ２；
（ｆ）安静時の拡張期血圧；および
（ｇ）安静時の酸素飽和度（％）、
をそれぞれ個々に、まとめて、または任意の組み合わせで、改善することを含む。
【0020】
好ましくは、本発明の方法は、上記の（ａ）～（ｇ）を改善するものであり、個々に、まとめて、または任意の組み合わせで改善することを含む。好ましくは、本発明の方法は、少なくとも、上記の（ａ）～（ｅ）の組み合わせを改善するものである。最も好ましくは、本発明において、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に、有効量のウデナフィルまたはその製薬上許容される塩を毎日投与することによって、上記の（ａ）～（ｇ）が改善され、個々に、まとめて、または任意の組み合わせで改善されることを含む。
【0021】
本発明の方法における単心室性能の改善は、収縮機能と拡張機能の両方の改善を包含する。これらは、血液プールＭＰＩの改善、組織ドプラＭＰＩの改善、心拍出量（ドプラ法由来の拍出量曲線下の積分値と心拍数の積によって評価）の改善、および単心室心機能の他の尺度の改善によって示すことができ、これらに限定はされない。本発明の方法における運動耐容能または運動能力の改善としては、無酸素性作業閾値（「ＶＡＴ」）時の運動耐容能もしくは運動能力の改善、および／または、最大下運動負荷時もしくは最大ＶＯ２時の運動耐容能もしくは運動能力の改善が挙げられるが、これらに限定はされない。また、本発明においては、本発明の方法がフォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に対して実施された場合、ＶＡＴ時の仕事率の改善、ＶＡＴ（ＶＥ／ＶＣＯ２）時の二酸化炭素換気当量の改善、安静時の拡張期血圧の改善、および／または、安静時の酸素飽和度（％）の改善、が得られる。
【0022】
概して、「有効量」とは、治療を制限する副作用を引き起こすことなく、治療効果または薬理学的効果を引き出すまたは誘導するのに十分な、ウデナフィルまたはその製薬上許容される塩の量を意味するものとして、本明細書では使用される。
【0023】
より具体的には、「有効量」とは、ＰＤＥ６および／もしくはＰＤＥ１１の阻害と関連した、治療を制限する毒性、治療を制限する副作用、並びに／またはいかなる他の治療を制限する副作用も引き起こすことなく、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者において、治療効果または薬理学的効果を引き出すまたは誘導するのに十分な、ウデナフィルまたはその製薬上許容される塩の量を意味するものとして、本明細書では使用される。
【0024】
本発明におけるウデナフィルまたはその製薬上許容される塩の「有効量」の一例として、約８７．５ｍｇ～約１７５ｍｇを含むがこれに限定はされない範囲内の総１日量が挙げられる。より好ましくは、本発明におけるウデナフィルまたはその製薬上許容される塩の「有効量」は、約１２５ｍｇ～約１７５ｍｇの範囲内の総１日量を包含する。さらにより好ましくは、本発明におけるウデナフィルまたはその製薬上許容される塩の「有効量」は、経口投与量を包含し、毎日投与される一回投与量を包含するがこれに限定はされず、一日一回または二回投与される約７５ｍｇまたは８７．５ｍｇの一回投与量および一日一回投与される約１２５ｍｇの一回投与量を包含する。
【0025】
また、本発明は、視覚情報伝達または視覚機能の妨害、背痛、筋肉痛、精子の濃度または質などの治療を制限する副作用を引き起こすことなく、特に、ＭＰＩ、心室性能、心拍出量、ＶＡＴ時の運動耐容能または運動能力、最大下運動負荷時またはＶＯ２最大値時の運動耐容能または運動能力、ＶＡＴ時の仕事率、ＶＡＴ時のＶＥ／ＶＣＯ２、安静時の拡張期血圧、および安静時の酸素飽和度（％）を、個々に、まとめて、または任意の組み合わせで改善するために、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に、有効量のウデナフィルまたはその製薬上許容される塩を、投与、好ましくは毎日投与すること、を含む方法を企図している。換言すると、本発明は、ホスホジエステラーゼ－６（「ＰＤＥ６」）および／またはホスホジエステラーゼ－１１（「ＰＤＥ１１」）の阻害に関連した治療を制限する副作用を引き起こすことのない、有効量の有効なＰＤＥ５阻害剤、好ましくはウデナフィルまたはその製薬上許容される塩による、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者の、治療、好ましくは毎日治療を企図している。本明細書で使用される場合、ＰＤＥ６は、ＰＤＥ６の、任意のアイソザイム、バリアント、ＰＤＥ６α、ＰＤＥ６β、ＰＤＥ６γ、ＰＤＥ６Ｒ、および／またはＰＤＥ６Ｃなどの触媒サブユニットおよび／または阻害サブユニットを、個々に、まとめて、または任意の組み合わせで包含する。本明細書で使用される場合、ＰＤＥ１１は、ホスホジエステラーゼ－１１Ａ（ＰＤＥ１１Ａ）、並びに、ＰＤＥ１１の、任意のアイソザイム、バリアント、ＰＤＥ１１Ａ１、ＰＥＤ１１Ａ２、ＰＤＥ１１Ａ３、および／またはＰＤＥ１１Ａ４を含むＰＤＥ１１Ａなどの触媒サブユニットおよび／または阻害サブユニットを、個々に、まとめて、または任意の組み合わせで包含する。
【0026】
１つの実施形態では、本発明は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者におけるＭＰＩを改善する方法に関する。本明細書で使用される場合、ＭＰＩとは、全体的な心機能を評価するための、収縮機能と拡張機能の両方の尺度となるものである。上記方法は、患者に有効量の有効なＰＤＥ５阻害剤を投与、好ましくは毎日投与することを含み、上記ＰＤＥ５阻害剤は好ましくはウデナフィルまたはその製薬上許容される塩である。
【0027】
本発明において、ＭＰＩに関しての、「改善する、改善すること、改善、または改善された」とは、本明細書においては、単心室性能を改善すること、すなわち、機能的単心室の拡張収縮機能を改善すること、を意味するものと理解されたい。換言すると、機能的単心室が、心拍毎により良好にまたはより効率的に絞り込まれる。結果として、本発明の方法を実施するまたは本発明の方法において治療されるフォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者の、心拍出量および一定時間内に身体中を循環できる血流量は、増加または改善され、特に本発明の方法において治療されていないフォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者と比較して、増加または改善される。すなわち、本発明の方法は、本発明の方法を行わない場合の（例えば、ウデナフィル投与を行わない場合の）ＭＰＩ、または他の開示された単心室性能の尺度と比較した場合に、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者における、ＭＰＩ、または他の開示された心室性能の尺度、の改善をもたらす。例えば、上記の改善は、本発明の方法を実施しない場合（例えば、ウデナフィル毎日投与を実施しない場合）の、血液プールＭＰＩ、または他の開示された単心室性能の尺度と比較した場合の、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約１６％以上、約１７％以上、約１８％以上、約１９％以上、約２０％以上、約２１％以上、約２２％以上、約２３％以上、約２４％以上、約２５％以上、約２６％以上、約２７％以上、約２８％以上、約２９％以上、または約３０％以上とすることができる。上記方法は、患者に有効量の有効なＰＤＥ５阻害剤を投与、好ましくは毎日投与することを含み、上記ＰＤＥ５阻害剤は好ましくはウデナフィルまたはその製薬上許容される塩である。
【0028】
１つの実施形態では、本発明は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者の機能的単心室の収縮機能を改善する方法に関する。上記方法は、ＳＶＨＤ患者に有効量の有効なＰＤＥ５阻害剤またはその製薬上許容される塩を投与、好ましくは毎日投与することを含み、上記ＰＤＥ５阻害剤は好ましくはウデナフィルまたはその製薬上許容される塩である。
【0029】
１つの実施形態では、本発明は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者の機能的単心室の拡張機能を改善する方法に関する。上記方法は、ＳＶＨＤ患者に有効量の有効なＰＤＥ５阻害剤またはその製薬上許容される塩を投与、好ましくは毎日投与することを含み、上記ＰＤＥ５阻害剤は好ましくはウデナフィルまたはその製薬上許容される塩である。
【0030】
１つの実施形態では、本発明は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者の機能的単心室の心拍出量を改善する方法に関する。上記方法は、ＳＶＨＤ患者に有効量の有効なＰＤＥ５阻害剤またはその製薬上許容される塩を投与、好ましくは毎日投与することを含み、上記ＰＤＥ５阻害剤は好ましくはウデナフィルまたはその製薬上許容される塩である。
【0031】
１つの実施形態では、本発明は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者の機能的単心室の搾り出し能を改善する方法に関する。上記方法は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に有効量の有効なＰＤＥ５阻害剤またはその製薬上許容される塩を投与、好ましくは毎日投与することを含み、上記ＰＤＥ５阻害剤は好ましくはウデナフィルまたはその製薬上許容される塩である。
【0032】
別の実施形態では、本発明は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者において静脈圧の上昇を減少させることにより静脈圧を改善する方法に関する。上記方法は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に有効量の有効なＰＤＥ５阻害剤を投与、好ましくは毎日投与することを含み、上記ＰＤＥ５阻害剤は好ましくはウデナフィルまたはその製薬上許容される塩である。
【0033】
１つの実施形態では、本発明は、一定時間内にフォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者の身体中を循環できる血流量を改善する方法に関する。上記方法は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に有効量の有効なＰＤＥ５阻害剤またはその製薬上許容される塩を投与、好ましくは毎日投与することを含み、上記ＰＤＥ５阻害剤は好ましくはウデナフィルまたはその製薬上許容される塩である。
【0034】
すなわち、本発明は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者において機能的単心室の全体的な単心室性能を改善する方法に関する。上記方法は、ＳＶＨＤ患者に有効量の有効なＰＤＥ５阻害剤またはその製薬上許容される塩を投与、好ましくは毎日投与することを含み、上記ＰＤＥ５阻害剤は好ましくはウデナフィルまたはその製薬上許容される塩である。
【0035】
さらに別の実施形態では、本発明は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者における安静時の拡張期血圧を改善することで、フォンタン術後患者の安静時拡張期血圧を含む、ＳＶＨＤ患者の安静時拡張期血圧を有意に低下させる方法に関する。上記方法は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に有効量の有効なＰＤＥ５阻害剤を投与、好ましくは毎日投与することを含み、上記ＰＤＥ５阻害剤は好ましくはウデナフィルまたはその製薬上許容される塩である。
【0036】
さらに別の実施形態では、本発明は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者における安静時の酸素飽和度（％）を改善する方法に関する。上記方法は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に有効量の有効なＰＤＥ５阻害剤を投与、好ましくは毎日投与することを含み、上記ＰＤＥ５阻害剤は好ましくはウデナフィルまたはその製薬上許容される塩である。
【0037】
さらに別の実施形態では、本発明は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者における運動能力または運動耐容能を改善する方法に関する。上記方法は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に有効量の有効なＰＤＥ５阻害剤を投与、好ましくは毎日投与することを含み、上記ＰＤＥ５阻害剤は好ましくはウデナフィルまたはその製薬上許容される塩である。
【0038】
別の実施形態では、本発明は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者における換気性無酸素性作業閾値（「ＶＡＴ」）時の運動能力または運動耐容能を改善する方法に関する。本発明の方法は、本発明の方法で治療されていない、または本発明の方法を実施していない（例えば、本発明の方法におけるウデナフィル毎日投与を実施していない）フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者におけるＶＡＴ時のＶＯ２と比較して、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者におけるＶＡＴ時のＶＯ２を改善するものである。例えば、上記の改善は、本発明の方法を実施しない場合（例えば、ウデナフィル毎日投与を実施しない場合）のＶＡＴ時のＶＯ２と比較した場合の、約１％以上、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約１６％以上、約１７％以上、約１８％以上、約１９％以上、約２０％以上、約２１％以上、約２２％以上、約２３％以上、約２４％以上、約２５％以上、約２６％以上、約２７％以上、約２８％以上、約２９％以上、または約３０％以上とすることができる。上記方法は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に有効量の有効なＰＤＥ５阻害剤を投与、好ましくは毎日投与することを含み、上記ＰＤＥ５阻害剤は好ましくはウデナフィルまたはその製薬上許容される塩である。
【0039】
別の実施形態では、本発明は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者における最大下運動負荷時または最大ＶＯ２時の運動能力または運動耐容能を改善する方法に関する。本発明の方法は、本発明の方法を実施しない場合（例えば、ウデナフィル毎日投与を実施しない場合）の最大下運動負荷時のＶＯ２と比較して、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者の最大下運動負荷時のＶＯ２を改善するものである。例えば、上記の改善は、本発明の方法を実施しない場合（例えば、ウデナフィル毎日投与を実施しない場合）の最大下運動負荷時のＶＯ２と比較した場合の、約１％以上、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約１６％以上、約１７％以上、約１８％以上、約１９％以上、約２０％以上、約２１％以上、約２２％以上、約２３％以上、約２４％以上、約２５％以上、約２６％以上、約２７％以上、約２８％以上、約２９％以上、または約３０％以上とすることができる。上記方法は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に有効量の有効なＰＤＥ５阻害剤を投与、好ましくは毎日投与することを含み、上記ＰＤＥ５阻害剤は好ましくはウデナフィルまたはその製薬上許容される塩である。
【0040】
別の実施形態では、本発明は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者におけるＶＡＴ時の仕事率を改善する方法に関する。本発明の方法は、本発明の方法を実施しない場合（例えば、ウデナフィル毎日投与を実施しない場合）のＶＡＴ時の仕事率と比較して、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者のＶＡＴ時の仕事率を改善するものである。例えば、上記の改善は、本発明の方法を実施しない場合（例えば、ウデナフィル毎日投与を実施しない場合）のＶＡＴ時のＶＯ２と比較した場合の、約１％以上、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約１６％以上、約１７％以上、約１８％以上、約１９％以上、約２０％以上、約２１％以上、約２２％以上、約２３％以上、約２４％以上、約２５％以上、約２６％以上、約２７％以上、約２８％以上、約２９％以上、または約３０％以上とすることができる。上記方法は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に有効量の有効なＰＤＥ５阻害剤を投与、好ましくは毎日投与することを含み、上記ＰＤＥ５阻害剤は好ましくはウデナフィルまたはその製薬上許容される塩である。
【0041】
別の実施形態では、本発明は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者におけるＶＡＴ時のＶＡＴ時の二酸化炭素換気当量（「ＶＥ／ＶＣＯ２」）を改善する方法に関する。本発明の方法は、本発明の方法を実施しない場合（例えば、ウデナフィル毎日投与を実施しない場合）のＶＡＴ時のＶＥ／ＶＣＯ２と比較して、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者のＶＡＴ時のＶＥ／ＶＣＯ２を改善するものである。例えば、上記の改善は、本発明の方法を実施しない場合（例えば、ウデナフィル毎日投与を実施しない場合）のＶＡＴ時のＶＯ２と比較した場合の、約１％以上、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、約１０％以上、約１１％以上、約１２％以上、約１３％以上、約１４％以上、約１５％以上、約１６％以上、約１７％以上、約１８％以上、約１９％以上、約２０％以上、約２１％以上、約２２％以上、約２３％以上、約２４％以上、約２５％以上、約２６％以上、約２７％以上、約２８％以上、約２９％以上、または約３０％以上とすることができる。上記方法は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に有効量の有効なＰＤＥ５阻害剤を投与、好ましくは毎日投与することを含み、上記ＰＤＥ５阻害剤は好ましくはウデナフィルまたはその製薬上許容される塩である。
【0042】
１つの実施形態では、本発明は、異常なＳＶＨＤ心臓の心臓再建術を受けたフォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者を治療するための改善された方法であって、本発明の毎日法によって、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者を治療する従来法と比較して、有害事象が少なくなるまたはその重症度が低下する、方法に関する。
【0043】
別の実施形態では、本発明の方法は、重篤な有害事象、中等度の有害事象、または軽度の有害事象を、存在する場合に、少なくする。上記方法は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に有効量の有効なＰＤＥ５阻害剤を投与、好ましくは毎日投与することを含み、上記ＰＤＥ５阻害剤は好ましくはウデナフィルまたはその製薬上許容される塩である。
【0044】
１つの実施形態では、本発明は、フォンタン手術を受けたＳＶＨＤ患者を治療するための、改善された方法に関する。１つのそのような実施形態では、フォンタン術後患者は、左心低形成症候群（ＨＬＨＳ）と診断されたものであるが、まずノーウッド手術（例えば、図５参照）を、続いてヘミフォンタン手術または両方向性グレン手術（例えば、図６参照）を受け、その後フォンタン手術を受けている（例えば、図１Ａおよび図７参照）。別のそのような実施形態では、フォンタン術後患者は、まずヘミフォンタン手術または両方向性グレン手術を受け、その後フォンタン手術を受けている。上記方法は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に有効量の有効なＰＤＥ５阻害剤を投与、好ましくは毎日投与することを含み、上記ＰＤＥ５阻害剤は好ましくはウデナフィルまたはその製薬上許容される塩である。
【0045】
１つの実施形態では、本発明は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者を治療するための改善された方法であって、上記ＳＶＨＤが、房室管欠損（ＡＶ Ｃａｎａｌ）患者、両房室弁左室挿入（ＤＩＬＶ）患者、両大血管右室起始症（ＤＯＲＶ）患者、エブスタイン奇形患者、ＨＬＨＳ患者、僧帽弁閉鎖症（通常ＨＬＨＳを伴う）患者、純型肺動脈閉鎖症（ＰＡ／ＩＶＳ）患者、左室性単心室症患者、三尖弁閉鎖症患者、および狭窄を伴う三尖弁閉鎖症患者からなるＳＶＨＤ群から選択される、方法に関する。上記方法は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に有効量の有効なＰＤＥ５阻害剤を投与、好ましくは毎日投与することを含み、上記ＰＤＥ５阻害剤は好ましくはウデナフィルまたはその製薬上許容される塩である。例示的な実施形態において、本発明の方法は、好ましくはウデナフィルまたはその製薬上許容される塩である、有効量の有効なＰＤＥ５阻害剤またはその製薬上許容される塩を、１日１回、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に投与することを含む。
【0046】
別の実施形態では、本発明の方法は、好ましくはウデナフィルまたはその製薬上許容される塩である、有効量の有効なＰＤＥ５阻害剤またはその製薬上許容される塩を、１日２回、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に投与することを含む。
【0047】
別の実施形態において、本発明の方法は、好ましくはウデナフィルまたはその製薬上許容される塩である、有効量の有効なＰＤＥ５阻害剤またはその製薬上許容される塩を、１日３回以上、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に投与することを含む。
【0048】
別の実施形態では、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者は、約２～約１８歳の小児患者である。成人患者の治療も本発明の方法によって企図されている。
【0049】
さらに別の実施形態では、本発明は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者を治療するための改善された方法であって、非ウデナフィル薬を処方されたフォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者と比較して、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者の、ウデナフィルまたはその製薬上許容される塩の服薬スケジュールのコンプライアンスの改善を示す、方法に関する。
【0050】
最後に、さらに別の実施形態では、本発明の方法は、ユニークな特徴を示す薬物動態プロファイルをもたらす場合がある。上記薬物動態プロファイルは、３００～７００ｎｇ／ｍｌ、または、より具体的には約５００ｎｇ／ｍｌ、のＣｍａｘ；１時間～１．６時間、または、より具体的には約１．３時間、のＴｍａｘ；２５５０～４１５０ｎｇ時／ｍｌ、または、より具体的には約３３５０ｎｇ時／ｍｌ、のＡＵＣτ；および、５１１０～８２９０ｎｇ時／ｍｌ、または、より具体的には約６７０１ｎｇ時／ｍｌ、のＡＵＣ０－２４を含むとすることができる。
【0051】
当然のことながら、本発明は、本発明のウデナフィル製剤と治療学的に同等のウデナフィル製剤も企図している。換言すると、本発明は、互いに、（ｉ）治療学的に同等であり、（ｉｉ）生物学的に同等であり、（ｉｉｉ）代替可能であり、且つ、（ｉｖ）本発明の方法においてフォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に投与する場合、本発明の目的の実行または実施に有効なバイオアベイラビリティを有する、ウデナフィル製剤を企図している。
【0052】
すなわち、本発明の１つの実施形態において、本発明は、薬物動態プロファイルの９０％信頼区間（９０％ＣＩ）において、平均値の比率が約０．８～約１．２５の範囲内にある、製剤を企図している。本発明における別の実施形態では、本発明は、薬物動態プロファイルの９０％信頼区間（９０％ＣＩ）において、平均値の比率が約０．８～約１．２の範囲内にある、代替可能なウデナフィル製剤を企図している。すなわち、本発明は、本発明の方法で治療されるか、または本発明の方法を実践する、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者であって、患者のＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣなどの薬物動態プロファイルの最大約４５％変動し得る（すなわち－２０～＋２５％）、ウデナフィル血漿中濃度を有する患者を企図している。より好ましくは、本発明は、本発明の方法で治療されるか、本発明の方法を実践する、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者であって、患者のＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣｔ、およびＡＵＣ０－２４などの薬物動態プロファイルの最大約４０％（すなわち、－２０～＋２０％）変動し得る、ウデナフィル血漿中濃度を有する患者を企図している。例として、本発明は、本発明の方法で治療されるか、本発明の方法を実践する、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者であって、以下のウデナフィル薬物動態プロファイル：
（ａ）約５００ｎｇ／ｍｌの約－２０％～約＋２５％であるＣｍａｘ血漿中濃度、より好ましくは、約５００ｎｇ／ｍｌの約－２０％～約＋２０％であるウデナフィルＣｍａｘ血漿中濃度；
（ｂ）約１．３時間の約－２０％～約＋２５％であるＴｍａｘ、より好ましくは、１．３時間の約－２０％～約＋２０％であるウデナフィルＴｍａｘ；
（ｃ）約３３５０ｎｇ時／ｍｌの約－２０％～約＋２５％であるＡＵＣｔ、より好ましくは、約３３５０ｎｇ時／ｍｌの約－２０％～約＋２０％であるウデナフィルＡＵＣｔ；
（ｄ）約６７０１ｎｇ時／ｍｌの約－２０％～約＋２５％であるＡＵＣ０－２４、より好ましくは、約６７０１ｎｇ時／ｍｌの約－２０％～約＋２０％であるウデナフィルＡＵＣ０－２４、
を個々に、まとめて、または任意の組み合わせで、有する患者を企図している。
（ａ）約５００ｎｇ／ｍｌの約－２０％～約＋２５％であるＣｍａｘ血漿中濃度、より好ましくは、約５００ｎｇ／ｍｌの約－２０％～約＋２０％であるウデナフィルＣｍａｘ血漿中濃度；
（ｂ）約１．３時間の約－２０％～約＋２５％であるＴｍａｘ、より好ましくは、１．３時間の約－２０％～約＋２０％であるウデナフィルＴｍａｘ；
（ｃ）約３３５０ｎｇ時／ｍｌの約－２０％～約＋２５％であるＡＵＣｔ、より好ましくは、約３３５０ｎｇ時／ｍｌの約－２０％～約＋２０％であるウデナフィルＡＵＣｔ；
（ｄ）約６７０１ｎｇ時／ｍｌの約－２０％～約＋２５％であるＡＵＣ０－２４、より好ましくは、約６７０１ｎｇ時／ｍｌの約－２０％～約＋２０％であるウデナフィルＡＵＣ０－２４、
を個々に、まとめて、または任意の組み合わせで、有する患者を企図している。
【0053】
すなわち、本発明は、本発明の方法において使用するための、生物学的に同等且つ代替可能なウデナフィル製剤を企図している。さらに、本発明は、本発明の方法において、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に投与された場合に、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者において上記のＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣｔ、および／またはＡＵＣ０－２４をもたらす、ウデナフィル製剤を企図している。
【0054】
上記の発明の概要が、本発明の開示の実施形態の各々またはあらゆる実施の説明を意図したものではないことは、理解されたい。上記の説明は、例示的な実施形態のさらなる例示であり、特許請求された本発明の説明を与えるものである。本明細書中のいくつかの場所で、例を挙げて手引きを行っているが、これらの例は様々な組み合わせで用いることができる。それぞれの場合で、上記の例は例示群としてのみ働き、限定的な例であると見なされるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【0055】
上記および他の、本発明の目的、利点、および特徴、並びにそれらを達成する方法は、以下の、実施形態の例示である、図面の簡単な説明、発明を実施するための形態、および実施例から、当業者には容易に理解される。
【0056】
【発明を実施するための形態】
【0057】
Ｉ．フォンタン生理
フォンタン生理（Ｆｏｎｔａｎ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）は、機能的単心室という共通の特徴を共有している先天性心疾患クラスに対しての、最終的な姑息術である。これらのクラスには、形成不全（機能不全）の左心室または右心室をもたらす欠損症が含まれる。通常、一連の２または３回の手術を通じて、体循環と肺循環とを分離することで、上記の先天性心疾患によって引き起こされる、酸素を含む血液と酸素を含んでいない血液の混合を大幅に解消する。これは、上下大静脈を肺動脈に直接取り付けること、すなわち両大静脈肺動脈吻合、によって達成される。これにより、以下の通りに作用するフォンタン生理が生じる：（１）体循環性単心室（ｓｉｎｇｌｅ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｖｅｎｔｒｉｃｌｅ）が酸素を含んだ血液（赤色の血液）を大動脈から全身の体動脈血管床へと送り出し、（２）体静脈血（青色の血液）が大静脈により戻り、この青色の血液が、肺動脈弁下型心室（ｓｕｂ－ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｖｅｎｔｒｉｃｌｅ）の助けなしに、肺における酸素摂取のために受動的に肺血管床を通過して、青色の血液を酸素化し、（３）この新たな酸素を含んだ血液（赤色の血液）がその後、通常の機能性の体循環性心房を介して機能性の体循環性単心室ポンプへと戻って、この赤色の血液－青色の血液循環サイクルが繰り返される。これの解剖学的構造を図１Ａおよび図７に示す。
フォンタン生理（Ｆｏｎｔａｎ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）は、機能的単心室という共通の特徴を共有している先天性心疾患クラスに対しての、最終的な姑息術である。これらのクラスには、形成不全（機能不全）の左心室または右心室をもたらす欠損症が含まれる。通常、一連の２または３回の手術を通じて、体循環と肺循環とを分離することで、上記の先天性心疾患によって引き起こされる、酸素を含む血液と酸素を含んでいない血液の混合を大幅に解消する。これは、上下大静脈を肺動脈に直接取り付けること、すなわち両大静脈肺動脈吻合、によって達成される。これにより、以下の通りに作用するフォンタン生理が生じる：（１）体循環性単心室（ｓｉｎｇｌｅ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｖｅｎｔｒｉｃｌｅ）が酸素を含んだ血液（赤色の血液）を大動脈から全身の体動脈血管床へと送り出し、（２）体静脈血（青色の血液）が大静脈により戻り、この青色の血液が、肺動脈弁下型心室（ｓｕｂ－ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｖｅｎｔｒｉｃｌｅ）の助けなしに、肺における酸素摂取のために受動的に肺血管床を通過して、青色の血液を酸素化し、（３）この新たな酸素を含んだ血液（赤色の血液）がその後、通常の機能性の体循環性心房を介して機能性の体循環性単心室ポンプへと戻って、この赤色の血液－青色の血液循環サイクルが繰り返される。これの解剖学的構造を図１Ａおよび図７に示す。
【0058】
フォンタン手術は、両大静脈肺動脈吻合を形成するものであり、体循環系と肺循環系とを分離し、低酸素血症と心室容量負荷の両方を取り除く。しかし、フォンタン手術後は、青色の血液を肺動脈に押し進めるための心室ポンプがなくなってしまう。代わりとして、青色の血液は、体静脈からの受動的流動を介して肺に戻ることとなる。すなわち、この種の姑息術の主な生理学的結果として、肺循環性の青色血流が体静脈床から心房への圧力勾配に完全に依存することとなる。肺血管床を通じた正常な循環流は、右心室が発生させる圧力の増加によって増強される。健常青年においては、これは、安静時の肺動脈に存在する圧力を約２０～２５ｍｍＨｇ増加させる結果となり、運動によって倍増し得る。このフォンタン生理では、肺動脈弁下型心室がないため、青色の血液が肺動脈に入る際の圧力の増強が起こらない。安静時では、肺血管床内の圧力勾配は顕著に少なくなる。この圧力勾配を運動によって増加させる能力は、中心静脈圧が上昇し続けることに対する身体の許容能によって非常に限定されたものとなる。
【0059】
肺血流を駆動するための静脈圧の受動的な低下に完全に依存していることの結果として、フォンタン生理は肺血管抵抗の変化に極めて敏感である。通常の生理における肺抵抗の十分に正常な範囲内の増加であっても、フォンタン生理に対して有害な影響を与えることとなる。ウデナフィルの使用は、この種の姑息術を受けた先天性心疾患に対し独特な、有望な治療法となる。ＰＤＥ－５阻害剤の他の用途と異なり、この治療法は、肺血管抵抗も肺血管圧も上昇していない集団において、肺血管抵抗を低下させるためのものである。これは、（ｉ）構造的に正常な心臓と、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの肺血管疾患とを有する患者、（ｉｉ）うっ血性心疾患などの心不全を有する患者、または、（ｉｉｉ）二心室修復による姑息術を受けた（それにより肺動脈弁下型心室を有する）先天性心疾患と関連肺血管疾患とを有する非常に希少な患者、と比較した場合、このクラスの薬剤の明確に異なる用途である。
【0060】
ＩＩ．フォンタン術後患者に関連した臨床測定
機能的単心室または単心室性先天性心疾患を持って生まれた小児の場合、フォンタン手術が現在の標準治療となっている。フォンタン手術は根治的というよりも姑息的なものであり、機能的単心室心疾患を有する小児対象の生存率を大きく増加した一方で、この手術は、患者の減少につながるおそれがある一連の副作用や合併症ももたらし、不整脈、心室機能障害、および、蛋白喪失性腸症（ＰＬＥ）や形成性気管支炎といった珍しい臨床症候群などの合併症、並びに、肝臓および腎臓の合併症を伴う。
機能的単心室または単心室性先天性心疾患を持って生まれた小児の場合、フォンタン手術が現在の標準治療となっている。フォンタン手術は根治的というよりも姑息的なものであり、機能的単心室心疾患を有する小児対象の生存率を大きく増加した一方で、この手術は、患者の減少につながるおそれがある一連の副作用や合併症ももたらし、不整脈、心室機能障害、および、蛋白喪失性腸症（ＰＬＥ）や形成性気管支炎といった珍しい臨床症候群などの合併症、並びに、肝臓および腎臓の合併症を伴う。
【0061】
ある実施形態では、本開示の発明は、フォンタン手術後の患者の健康の指標となる、特定の臨床的に意味のある生理学的測定値を改善する、またはその低下を防止することに関する。そのような測定値としては、運動負荷試験、血管機能試験、および心室性能の心エコー評価が挙げられるが、これらに限定はされない。
【0062】
ＩＩＩ．運動負荷試験
運動負荷試験としては、最大下運動負荷時または換気性無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時のＶＯ２値の評価を挙げることができる。ＶＯ２最大値、または最大酸素消費量とは、激しい運動の際に個人が利用することができる酸素の最大量を指す。この測定値は、心血管の健康状態および有酸素性持久力の信頼できる指標と一般的に見なされている。高レベルの運動時に使用できる酸素が多いほど、その人が生産できるエネルギーは多くなる。筋肉は長時間（有酸素）運動に酸素を必要とし、血液は筋肉に酸素を運び、心臓は有酸素運動の要求量を満たすために十分な量の血液を送り出さなければならないため、この試験は心肺体力の基準となっている。
運動負荷試験としては、最大下運動負荷時または換気性無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時のＶＯ２値の評価を挙げることができる。ＶＯ２最大値、または最大酸素消費量とは、激しい運動の際に個人が利用することができる酸素の最大量を指す。この測定値は、心血管の健康状態および有酸素性持久力の信頼できる指標と一般的に見なされている。高レベルの運動時に使用できる酸素が多いほど、その人が生産できるエネルギーは多くなる。筋肉は長時間（有酸素）運動に酸素を必要とし、血液は筋肉に酸素を運び、心臓は有酸素運動の要求量を満たすために十分な量の血液を送り出さなければならないため、この試験は心肺体力の基準となっている。
【0063】
ＶＯ２は、対象にマスクを着けさせ、吸気と呼気の体積およびガス濃度を測定することによって、測定される場合が多い。この測定はしばしば臨床現場と研究の両方で用いられており、最も正確とみなされている。試験は通常、疲労困憊まで強度を上げながらトレッドミル上で運動するか自転車エルゴメータに乗るかのどちらかを含み、対象の最大下運動負荷時および／または対象の無酸素性作業閾値時に読み取りを行うように設計される。
【0064】
フォンタン手術を受けたＳＶＨＤ患者を含むＳＶＨＤ患者では、通常、時間とともにＶＯ２測定値が減少していく。しかし、本発明の方法を実施する場合、または本発明の方法でフォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者を治療した場合、ＶＯ２測定値は、（ｉ）ＶＯ２測定値のさらなる低下が起こらなかったことを示して、同様のレベルに維持されるか、あるいは、（ｉｉ）ＶＯ２が増加したこと、且つ／またはＶＯ２測定値の低下速度が減少、すなわち、改善したことを示して、治療に伴い改善され、これらは各々、本発明の治療または方法が臨床的に有益であることを示している。ＳＶＨＤ患者によっては、本発明における治療は、運動時に測定されるＶＯ２の低下を著しく遅延または低減する場合がある。
【0065】
１つの実施形態では、本発明は、ＳＶＨＤ患者またはフォンタン手術を受けた対象のＶＯ２測定値を改善または維持する方法に関する。本発明の方法は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に有効量の有効なＰＤＥ５阻害剤を投与、好ましくは毎日投与することを含み、上記ＰＤＥ５阻害剤は好ましくはウデナフィルまたはその製薬上許容される塩である。本発明のいくつかの実施形態では、ＶＯ２は最大下運動負荷時に測定されるが、他の実施形態では、ＶＯ２は対象の無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時に測定される。
【0066】
いくつかの実施形態では、本発明の、本開示の方法および組成物を、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に投与すると、時間の経過と共に、運動耐容能は低減されないか、最小限しか低減されない。より具体的には、本発明の、本開示の方法および組成物は、時間の経過と共に、約４０％未満、約３５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、または約５％未満の運動耐容能低減をもたらす場合がある。運動耐容能低減の算出に用いられる一回目の測定と二回目の測定の間の期間は、例えば、約１か月間、約２か月間、約３か月間、約４か月間、約５か月間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間、もしくは約１２か月間；約１年間、約２年間、約３年間、約４年間、約５年間、約６年間、約７年間、約８年間、約９年間、約１０年間、約１１年間、約１２年間、約１３年間、約１４年間、もしくは約１５年間、またはこれらの任意の組み合わせ、例えば、１年３か月；４年７か月など、とすることができる。
【0067】
いくつかの実施形態では、本発明の、本開示の方法および組成物は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に投与することで、運動耐容能の改善をもたらし得る。より具体的には、本発明の、本開示の方法および組成物は、最大下運動負荷時のＶＯ２において、１％以上、２％以上、５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、または５０％以上の改善をもたらし得る。あるいは、本発明の、本開示の方法および組成物は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者の換気性無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時のＶＯ２において、１％以上、２％以上、５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、または５０％以上の改善をもたらし得る。
【0068】
ＩＶ．血管機能試験
血管内皮機能障害は、介入研究において血管の健康を評価する場合の重要な転帰である。血管内皮機能障害が、従来の循環器疾患（ＣＶＤ）危険因子と明らかに関連しており、１～６年間間隔の心血管イベントを独立して予測するものであることが、現在では十分に確立されている。
血管内皮機能障害は、介入研究において血管の健康を評価する場合の重要な転帰である。血管内皮機能障害が、従来の循環器疾患（ＣＶＤ）危険因子と明らかに関連しており、１～６年間間隔の心血管イベントを独立して予測するものであることが、現在では十分に確立されている。
【0069】
血管機能を測定するためのＦＤＡが承認した方法である脈幅トノメトリ法（ｐｕｌｓｅ ａｍｐｌｉｔｕｄｅ ｔｏｎｏｍｅｔｒｙ）（ＰＡＴ）は、反応性充血に応答した内皮依存性血管拡張および血流依存性血管拡張（ＦＭＤ）の代替的な尺度として用いられることが増えてきている。ＰＡＴ用デバイスは、指先プレチスモグラフィーを用いてデジタルの脈波振幅（ＰＷＡ）を記録する。ＰＷＡは、安静時のベースライン期、５分間の前腕閉塞、およびカフ解放後の反応性充血という３期の間に連続的に測定され得る。ＦＭＤと異なり、ＰＡＴ試験は高度に熟練した技術者に依存的ではなく、試験後の解析も大部分は自動化されている。最も重要なこととして、内皮機能のＰＡＴ尺度が、６年間の追跡調査期間に亘りＣＶＤイベントを予測するものであることを、少なくとも１つの縦断的研究が示している。これらの重大な利点から、ＰＡＴ試験は、予後予測因子としての意義および信頼性を確かめることができれば、臨床実施に適したものとなり得る。
【0070】
フォンタン手術を以前に受けたＳＶＨＤ患者を含むＳＶＨＤ患者では、通常、時間の経過とともに、血管機能の低下が起こる。フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者の血管機能を改善する、またはそのさらなる低下を防止する、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者の治療を行うことは、当該治療が、臨床的に有益であり、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者の生活の質を改善、または心血管機能の低下を防止できることを示すこととなるだろう。
【0071】
１つの実施形態では、本発明は、フォンタン手術を以前に受けたＳＶＨＤ患者を含むＳＶＨＤ患者の血管機能を改善または維持する方法に関する。上記方法は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に有効量の有効なＰＤＥ５阻害剤を投与、好ましくは毎日投与することを含み、上記ＰＤＥ５阻害剤は好ましくはウデナフィルまたはその製薬上許容される塩である。いくつかの実施形態では、血管機能はＰＡＴ指数を用いて測定される。
【0072】
いくつかの実施形態では、本発明の、本開示の方法および組成物を、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に投与すると、時間の経過と共に、血管機能は低減されないか、最小限しか低減されない。血管機能は従来公知の任意の手法を用いて測定することができ、例えば、脈幅トノメトリ測定法、反応性充血指数の自然対数、反応性充血指数、フラミンガム（ＲＨＩ）、最大閉塞／対照に対する曲線下面積、最大閉塞／対照までの平均値、および他の公知のエンドＰＡＴ指数が挙げられるが、これらに限定はされない。本発明のいくつかの実施形態では、血管機能はＰＡＴ指数を用いて測定される。より具体的には、本発明の、本開示の方法および組成物は、時間の経過と共に、約４０％未満、約３５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、または約５％未満の血管機能低減をもたらす場合がある。血管機能低減の算出に用いられる一回目の測定と二回目の測定の間の期間は、例えば、約１か月間、約２か月間、約３か月間、約４か月間、約５か月間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間、もしくは約１２か月間；約１年間、約２年間、約３年間、約４年間、約５年間、約６年間、約７年間、約８年間、約９年間、約１０年間、約１１年間、約１２年間、約１３年間、約１４年間、もしくは約１５年間、またはこれらの任意の組み合わせ、例えば、１年３か月；４年７か月など、とすることができる。
【0073】
いくつかの実施形態では、本発明の、本開示の方法および組成物は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に投与することで、血管機能の改善をもたらし得る。血管機能は従来公知の任意の手法を用いて測定することができ、例えば、脈幅トノメトリ測定法、反応性充血指数の自然対数、反応性充血指数、フラミンガムＲＨＩ、最大閉塞／対照に対する曲線下面積、最大閉塞／対照までの平均値、および他の公知のエンドＰＡＴ指数が挙げられるが、これらに限定はされない。本発明のいくつかの実施形態では、血管機能はＰＡＴ指数を用いて測定される。より具体的には、本開示の方法および組成物は、血管機能の１または複数の測定値において、約１％以上、約２％以上、約５％以上、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上の改善をもたらす場合があり、上記の測定値としては、脈幅トノメトリ測定法、反応性充血指数の自然対数、反応性充血指数、フラミンガムＲＨＩ、最大閉塞／対照に対する曲線下面積、最大閉塞／対照までの平均値、および他の公知のエンドＰＡＴ指数が挙げられるが、これらに限定はされない。
【0074】
Ｖ．心室性能の心エコー評価
心室性能と心筋収縮能は、顕性心不全が現れる前に心血管系の健康状態の障害を明らかにすることができる、重要な測定値である。心室性能は、心エコー法を用いて評価し、心筋性能指数またはＭＰＩを介して定量化することができる。ＭＰＩは、収縮機能と拡張機能とを組み合わせた指数である。具体的には、ＭＰＩは、等容性収縮時間と等容性弛緩時間の和を駆出時間で割ったものと定義される。
心室性能と心筋収縮能は、顕性心不全が現れる前に心血管系の健康状態の障害を明らかにすることができる、重要な測定値である。心室性能は、心エコー法を用いて評価し、心筋性能指数またはＭＰＩを介して定量化することができる。ＭＰＩは、収縮機能と拡張機能とを組み合わせた指数である。具体的には、ＭＰＩは、等容性収縮時間と等容性弛緩時間の和を駆出時間で割ったものと定義される。
【0075】
様々なバージョンのＭＰＩが当該技術分野において公知であり、各バージョンのＭＰＩを心室性能の評価に用いてよい。例えば、ＭＰＩ指数として、血液プールＭＰＩおよび組織ドプラＭＰＩを挙げることができ、これらに限定はされない。ＭＰＩは、パルス組織ドプラ心エコー法（ＴＤＥ）を用いることにより測定することができる。ＴＤＥを用いてＭＰＩを算出するには、機能的単心室の等容性収縮時間（ＩＶＣＴ）と、等容性弛緩時間（ＩＶＲＴ）と、駆出時間（ＥＴ）とを測定する。次に、ＩＶＣＴとＩＶＲＴとを足し合わせ、その和をＥＴで割ることにより、ＭＰＩが求められる。
【0076】
フォンタン手術を以前に行った患者では、通常、時間の経過とともに、心室性能が低下していく。患者の心室性能が、維持される、時間が経過しても最小限の減少しか示さない、または、増加するような、患者の治療は、当該治療が、臨床的に有益であり、且つ、患者の生活の質を改善できるか、あるいは、心血管機能の低下を抑制できることを示している。
【0077】
１つの実施形態では、本発明は、フォンタン手術を以前に受けた被験者の心室性能を、維持する、その減少を最小限とする、または増加する方法に関する。本発明の方法は、患者に有効量の有効なＰＤＥ５阻害剤を投与、好ましくは毎日投与することを含み、上記ＰＤＥ５阻害剤は好ましくはウデナフィルまたはその製薬上許容される塩である。本発明のいくつかの実施形態では、心室性能は心筋性能指数（ＭＰＩ）を用いて評価される。いくつかの実施形態では、ＭＰＩは血液プールＭＰＩであってもよく、他の実施形態では、ＭＰＩは組織ドプラＭＰＩであってもよい。
【0078】
いくつかの実施形態では、本発明の、本開示の方法および組成物は、フォンタン術後患者に投与することで、時間の経過による心室性能の低減を、最小限にするかなくすことができる。心室性能は従来公知の任意の方法を用いて測定することができ、例えば、心筋性能指数（ＭＰＩ）、血液プールＭＰＩ、組織ドプラＭＰＩ、平均等容性収縮・弛緩などの公知の心室性能指数が挙げられ、これらに限定はされない。より具体的には、本発明の、本開示の方法および組成物は、時間の経過による、心室性能の低減を、約４０％未満、約３５％未満、約３０％未満、約３５％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、または約５％未満とすることができる。心室性能低減の算出に用いられる一回目の測定と二回目の測定の間の期間は、例えば、約１か月間、約２か月間、約３か月間、約４か月間、約５か月間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間、もしくは約１２か月間；約１年間、約２年間、約３年間、約４年間、約５年間、約６年間、約７年間、約８年間、約９年間、約１０年間、約１１年間、約１２年間、約１３年間、約１４年間、もしくは約１５年間、またはこれらの任意の組み合わせ、例えば、１年３か月；４年７か月など、とすることができる。
【0079】
いくつかの実施形態では、本発明の、本開示の方法および組成物は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に投与することで、時間の経過とともに、心室性を改善することができる。心室性能は従来公知の任意の方法を用いて測定することができ、例えば、心筋性能指数（ＭＰＩ）、血液プールＭＰＩ、組織ドプラＭＰＩ、平均等容性収縮・弛緩などの公知の心室性能指数が挙げられ、これらに限定はされない。例えば、本発明の、本開示の方法および組成物は、任意の公知の方法で測定した場合に、心室性能を約１％以上、約２％以上、約５％以上、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、または約５０％以上改善させることができ、上記の方法としては、心筋性能指数（ＭＰＩ）、血液プールＭＰＩ、組織ドプラＭＰＩ、平均等容性収縮・弛緩などの公知の心室性能指数が挙げられ、これらに限定はされない。
【0080】
ＶＩ．本発明の方法
本発明の、本開示の方法は、運動耐容能および／または心室性能の改善を必要とする、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者において、運動性能および心室性能を改善すること、に関する。概して、上記方法は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に、好ましくはウデナフィルまたはその製薬上許容される塩である、有効量の有効なＰＤＥ５阻害剤またはその製薬上許容される塩を、毎日投与することで、
（ａ）ＭＰＩによって評価されるＳＶＨＤ患者の機能的単心室の心室性能；
（ｂ）ＶＡＴ時の酸素消費量によって評価される運動耐容能；
（ｃ）最大下運動負荷時または最大ＶＯ２時の酸素消費量によって評価される運動耐容能；
（ｄ）ＶＡＴ時の仕事率；
（ｅ）ＶＡＴ時のＶＥ／ＶＣＯ２、
をそれぞれ個々に、または任意の組み合わせで、改善すること；
（ｆ）安静時の拡張期血圧；および
（ｇ）安静時の酸素飽和度（％）、
をそれぞれ個々に、まとめて、または任意の組み合わせで、改善すること、を含む。
本発明の、本開示の方法は、運動耐容能および／または心室性能の改善を必要とする、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者において、運動性能および心室性能を改善すること、に関する。概して、上記方法は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に、好ましくはウデナフィルまたはその製薬上許容される塩である、有効量の有効なＰＤＥ５阻害剤またはその製薬上許容される塩を、毎日投与することで、
（ａ）ＭＰＩによって評価されるＳＶＨＤ患者の機能的単心室の心室性能；
（ｂ）ＶＡＴ時の酸素消費量によって評価される運動耐容能；
（ｃ）最大下運動負荷時または最大ＶＯ２時の酸素消費量によって評価される運動耐容能；
（ｄ）ＶＡＴ時の仕事率；
（ｅ）ＶＡＴ時のＶＥ／ＶＣＯ２、
をそれぞれ個々に、または任意の組み合わせで、改善すること；
（ｆ）安静時の拡張期血圧；および
（ｇ）安静時の酸素飽和度（％）、
をそれぞれ個々に、まとめて、または任意の組み合わせで、改善すること、を含む。
【0081】
好ましくは、本発明の方法は、上記の（ａ）～（ｇ）を改善するものであり、個々に、まとめて、または任意の組み合わせで改善することを含む。より好ましくは、本発明において、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に、有効量のウデナフィルまたはその製薬上許容される塩を毎日投与することによって、上記の（ａ）～（ｇ）が改善され、個々に、まとめて、または任意の組み合わせで改善されることを含む。
【0082】
前述の通り、また、本明細書で使用される場合、有効なＰＤＥ５阻害剤とは、各種組織に血液を供給している血管を内張りしている平滑筋細胞における、環状ＧＭＰに対するｃＧＭＰ特異的なホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）の分解作用を阻害するものである。
【0083】
前述の通り、また、本明細書で使用される場合、ＭＰＩとは、焦点型（ｆｏｃｕｓｅｄ）心エコー図によって求められる、心室の収縮拡張機能の尺度であり、また、各種心疾患の予後・進行マーカーである。この数値は、等容性収縮時間（ＩＣＴ）と等容性弛緩時間（ＩＲＴ）の和を駆出時間（ＥＴ）で割ったものと定義され、単心室について算出することができる。心筋性能指数の変化は、機能的単心室の流出入路の血液プールドプラ評価から得られる速度によって求められる。換言すると、ＭＰＩは、包括的な心機能不全および心室性能を評価するための、包括的な収縮期および弛緩期の時間間隔の尺度である。さらに、ＭＰＩはドプラ指数であるため、心室形状に依存せず、ＳＶＨＤ患者においてどちらの心室が機能的単心室であるかによって、左室機能および右室機能のいずれにも適用することができる。
【0084】
より具体的には、上記方法は、有効量の有効なＰＤＥ５阻害剤またはその製薬上許容される塩、好ましくはウデナフィルまたはその製薬上許容される塩を、毎日投与することで、光受容体ホスホジエステラーゼ酵素（ＰＤＥ６）の阻害による失明もしくは視力喪失、１１Ａ１（ＰＤＥ１１Ａ１）などのＰＤＥ１１の阻害による背痛および／もしくは筋肉痛、並びに／または、１１Ａ３（ＰＤＥ１１Ａ３）などのＰＤＥ１１の阻害による精子濃度の減少を含むがこれらに限定はされない、治療を制限する副作用を引き起こすことなく、上記の改善のうちの１または複数を奏することを含む。Ｋａｙｉｋ，Ｇら：Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＤＥ５／ＰＤＥ６ ａｎｄ ＰＤＥ５／ＰＤＥ１１ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｏｔｅｎｔ ｔａｄａｌａｆｉｌ－ｌｉｋｅ ＰＤＥ５ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｕｓｉｎｇ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ， ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔ－ｂａｓｅｄ ｖｉｒｔｕａｌ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｂａｓｅｄ ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３２巻（１号）：頁３１１～３３０（２０１７年）；Ｐｏｍａｒａ Ｇ．およびＭｏｒｅｌｌｉ Ｇ．：Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ １１ （ＰＤＥ１１） ｉｍｐａｃｔｓ ｏｎ ｓｐｅｒｍ ｑｕａｌｉｔｙ．、Ｉｎｔ Ｊ Ｉｍｐｏｔ Ｒｅｓ、１７巻：頁３８５～３８６（２００５年）、並びに、Ｈｕａｎｇ Ｓ．Ａ．およびＬｉｅ，Ｊ．Ｄ．：Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ－５ （ＰＤＥ５） Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｉｎ ｔｈｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｅｒｅｃｔｉｌｅ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．、Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、３８巻（７号）：頁４０７～４１９（２０１３年７月）。
【0085】
極めて独特で且つ驚くべきこととして、本発明の方法は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者において、換気性無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時の酸素消費量と、最大下運動負荷時または最大ＶＯ２時の酸素消費量を増加および／または最大化することで、運動耐容能を改善し、また、ＶＡＴ時の仕事率とＶＡＴ時のＶＥ／ＶＣＯ２を増加および／または最大化するものである。
【0086】
また、極めて独特で且つ驚くべきこととして、本発明の方法は、ＳＶＨＤ患者、すなわちフォンタン術後患者、のＭＰＩを改善するものである。換言すると、本発明の方法は、機能的単心室の収縮拡張機能と、全体的な心機能の両方を改善するものである。換言すると、本発明の方法は、充填排出特性、すなわち、末梢組織の需要に応えるため新鮮な酸素を含んだ血液を身体に送り出すための、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者の、機能的単心室の搾り出し能および再建された異常ＳＶＨＤ心臓の全体的能力、を改善するものである。
【0087】
ＭＰＩ改善の臨床的価値は、ＦＵＥＬ試験において、プラセボ治療を受けたＳＶＨＤ患者、すなわちフォンタン術後患者、と比較した場合の、本発明の方法による治療を受けたＳＶＨＤ患者、特にフォンタン術後患者、におけるＭＰＩの統計的に有意な改善によって、証明される。
【0088】
ＭＰＩ改善の臨床的価値は、前述の、ＴＤＥを用いた、等容性収縮時間、等容性弛緩時間、および駆出時間によって評価される、単心室性能の改善によっても証明される。
【0089】
「等容性収縮時間」（ＩＶＣＴ）とは、本明細書では、収縮期の早期に起こる単心室性イベントを意味し、このイベント中、当該単心室は体積変化なしに（等容的に）収縮する。搾り出しイベントであるこの心周期の期間は、全ての心臓弁が閉じたままで起こる。
【0090】
「等容性弛緩時間」（ＩＶＲＴ）とは、本明細書では、弁の閉鎖から発せられるＩＩ音から、弁の開放に追従して機能的単心室の充満が開始されるまでの、心周期、すなわち収縮と弛緩の周期、のインターバル期間を意味する。ＩＶＲＴは、機能的単心室の拡張機能障害の指標となる場合がある。
【0091】
「駆出時間」（ＥＴ）とは、本明細書では、弁の開閉時の弁を挟んだ圧力差を測定することにより求められる、再建異常心臓の単心室駆出時間（ＵＶＥＴ）を意味する。
【0092】
「１回拍出量」とは、本明細書では、機能的単心室が１回の収縮で循環系に送り出すことのできる新鮮な酸素を含んだ血液の量を意味する。
【0093】
「心拍出量」とは、本明細書では、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者の機能的単心室が１分間に循環系に送り出すことのできる血液の量を意味する。１回拍出量と心拍数によって心拍出量が求められる。
【0094】
本発明の方法における、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者の治療における改善は、それぞれが独特で驚くべきものであるが、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者の治療における改善の組み合わせは、特に独特で驚くべきものである。
【0095】
別の実施形態では、驚くべきことに、シルデナフィルまたはタダラフィルなどのウデナフィル以外のＰＤＥ５阻害剤を用いた以前の非常に限定された研究と比較して、ウデナフィルを投与した場合、本発明の方法は改善された結果を示した。さらに別の実施形態では、驚くべきことに、シルデナフィルまたはタダラフィルなどのウデナフィル以外のＰＤＥ５阻害剤を用いた他の以前の治療と比較して、ウデナフィルを投与した場合、本発明の方法は、副作用が少なくなり、且つ／または、副作用の重症度が小さくなった。
【0096】
いくつかの実施形態では、フォンタン術後患者は成人期のヒトとすることができ、一方で他の実施形態では、フォンタン術後患者は青年期のヒトとすることができる。いくつかの実施形態では、フォンタン術後患者は約１２歳～約１９歳とすることができ、一方で他の実施形態では、フォンタン術後患者は約１２歳～１８歳とすることができる。さらに他の実施形態では、フォンタン術後患者は約１２歳～約１６歳とすることができる。さらに他の実施形態では、フォンタン術後患者は約６歳～成人とすることができる。１つの実施形態では、フォンタン術後患者は１８歳未満とすることができる。
【0097】
ＶＩＩ．投与量および剤形
ウデナフィルの構造を以下に示す。
ウデナフィルの構造を以下に示す。
【0098】
【化1】
【0099】
いくつかの実施形態では、ウデナフィルまたはその製薬上許容される塩は、約０．０１～約１５０ｍｇ／ｋｇの総１日量で投与することができる。別の実施形態では、ウデナフィルまたはその製薬上許容される塩は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから最大約３０ｍｇ／ｋｇの総１日量で投与することができる。別の実施形態では、ウデナフィルまたはその製薬上許容される塩は、約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７．５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３２．５、約３５ｍｇ、約３７．５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４２．５ｍｇ、約４５ｍｇ、約４７．５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５２．５ｍｇ、約５５ｍｇ、約５７．５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６２．５ｍｇ、約６５ｍｇ、約６７．５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７２．５ｍｇ、約７５ｍｇ、約７７．５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８２．５ｍｇ、約８５ｍｇ、約８７．５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９２．５ｍｇ、約９５ｍｇ、約９７．５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０２．５ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１０７．５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１２．５ｍｇ、約１１５ｍｇ、約（ｂｏｕｔ）１１７．５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２２．５ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１２７．５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３２．５ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１３７．５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４２．５ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１４７．５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５２．５ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１５７．５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６２．５ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１６７．５ｇ、約１７０ｍｇ、約１７２．５ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８２．５ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１８７．５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９２．５ｍｇ、約１９５ｍｇ、約１９７．５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０２．５ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２０７．５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１２．５ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２１７．５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２２．５ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２２７．５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３２．５ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２３７．５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４２．５ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２４７．５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５２．５ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２５７．５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６２．５ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２６７．５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７２．５ｍｇ、または約２７５ｍｇなどの、約２．５ｍｇ～約２７５ｍｇの投与量で投与することができ、ただし、係る個々の投与量はいずれも、当該製剤が販売を承認されないほどの、治療を制限する毒性も治療を制限する副作用も引き起こさないものである。さらに別の実施形態では、ウデナフィルまたはその製薬上許容される塩は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７．５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３２．５、約３５ｍｇ、約３７．５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４２．５ｍｇ、約４５ｍｇ、約４７．５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約８７．５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約２７５ｍｇなど、約５ｍｇ～約２７５ｍｇの総１日量で投与することができ、但し、係る個々の総１日量はいずれも、当該総１日量が販売を承認されないほどの治療を制限する毒性も治療を制限する副作用も引き起こさないものである。
【0100】
さらなる別の実施形態では、ウデナフィルまたはその製薬上許容される塩は、約２５ｍｇ、約３７．５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８７．５ｍｇ、１２５ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、または約７００ｍｇなど、約２５ｍｇ～約７００ｍｇの総１日量で投与することができ、ただし、係る個々の総１日量はいずれも、当該総１日量が販売を承認されないほどの治療を制限する毒性も治療を制限する副作用も引き起こさないものである。
【0101】
別の実施形態では、ウデナフィルまたはその製薬上許容される塩は、約３７．５ｍｇ、約７５ｍｇ、約８７．５ｍｇ、１２５ｍｇ、または約１７５ｍｇの総１日量で投与することができる。別の実施形態では、ウデナフィルまたはその製薬上許容される塩は、約３７．５ｍｇ～約１７５ｍｇの総１日量範囲で、投与することができ、好ましくは７５ｍｇ～約１７５ｍｇの総１日量範囲で、より好ましくは約８７．５ｍｇ～約１７５ｍｇの総１日量範囲で、最も好ましくは１２５ｍｇ～約１７５ｍｇの総１日量範囲で、投与することができる。好ましい実施形態では、ウデナフィルまたは任意のその製薬上許容される塩は、任意の投与量あるいは任意の総１日量でフォンタン術後患者に投与することができ、ただし、選択された個々の投与量のいずれも、選択された個々の総１日量のいずれも、当該総１日量が販売を承認されないほどの治療を制限する毒性も治療を制限する副作用も引き起こさないものである。
【0102】
すなわち、本発明は、任意の投与量、任意の総１日量、任意の治療レジメン、任意の剤形で、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者に、ウデナフィルまたはその製薬上許容される塩を投与することを企図しており、ただし、いずれの係る投与量、総１日量、治療レジメン、または剤形が選択された場合も、販売が承認されないほどの治療を制限する毒性も治療を制限する副作用も引き起こさない。特に、本発明は、フォンタン術後患者を含むＳＶＨＤ患者にウデナフィルまたはその製薬上許容される塩を有効量で投与することで、未治療ＳＶＨＤ患者と比較して、ＭＰＩ、単心室性能、収縮機能および／または拡張機能、心室搾り出し能、心拍出量、ＶＡＴ時および／または最大ＶＯ２時の運動耐容能または運動能力、ＶＡＴ時の仕事率、ＶＡＴ時のＶＥ／ＣＯ２、安静時の拡張期血圧、安静時の酸素飽和度（％）を改善すること、且つ／あるいは、ＳＶＨＤの進行の低下速度を減少させること、を企図しており、ただし、上記治療有効量は、ＰＤＥ６および／もしくはＰＤＥ１１の阻害と関連した、治療を制限する毒性も、治療を制限する副作用も、並びに／または、当該製剤の販売が承認されないほどの治療を制限する副作用も引き起こさないものである。
【0103】
１つの実施形態では、ウデナフィルまたはその製薬上許容される塩は、１日１回投与することができる。
【0104】
別の実施形態では、ウデナフィルまたはその製薬上許容される塩は、１日１回投与することもできるし、あるいは、複数回に分割して投与することもでき、例えば１日２回、１日３回、１日４回、または１日にそれ以上の回数投与することもできる。
【0105】
さらに別の実施形態では、ウデナフィルまたはその製薬上許容される塩は、治療的有効血中レベルが、２４時間の投与期間のうち、少なくとも約１．５時間～約２４時間維持されるように、より具体的には、少なくとも約１．５時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間、少なくとも約７時間、少なくとも約８時間、少なくとも約９時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１１時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約１３時間、少なくとも約１４時間、少なくとも約１５時間、少なくとも約１６時間、少なくとも約１７時間、少なくとも約１８時間、少なくとも約１９時間、少なくとも約２０時間、少なくとも約２１時間、少なくとも約２２時間、少なくとも約２３時間、または少なくとも約２４時間維持されるように、１日２回投与することができる。すなわち、本発明は、ウデナフィルおよび／またはＤＡ８１６４活性代謝物などの任意のウデナフィル活性代謝物による、２４時間の投与期間内の任意の期間の、有効血中レベルの維持、を企図している。
【0106】
いくつかの実施形態において、１日２回投与される場合のウデナフィルまたは製薬上許容される塩の総１日量は、１日１回投与される場合のウデナフィルまたはその製薬上許容される塩の総１日量よりも少なくすることができる。
【0107】
いくつかの実施形態において、１日２回投与される場合のウデナフィルまたは製薬上許容される塩の総１日量は、より高用量のウデナフィルまたはその製薬上許容される塩が１日１回投与された場合と同じ、２４時間中の時間数、治療的有効血中レベルを維持することができる。他の実施形態では、１日２回投与される場合のウデナフィルまたは製薬上許容される塩の総１日量は、同じ用量のウデナフィルまたはその製薬上許容される塩が１日１回投与された場合よりも多い、２４時間中の時間数、治療的有効血中レベルを維持することができる。すなわち、本発明は、任意の総１日量のウデナフィルまたは任意のその許容される塩を、１日１回、または分割量で１日複数回、例えば、１日２回、１日３回、１日４回、もしくは１日にそれ以上の回数、投与することにより、治療的有効血中レベルを２４時間維持すること、を企図している。
【0108】
１つの実施形態では、驚くべきことに、ウデナフィルまたはその製薬上許容される塩を１日２回投与した場合、ウデナフィルまたはその製薬上許容される塩を１日１回投与するよりも副作用が少なくなる。別の実施形態では、驚くべきことに、ウデナフィルまたはその製薬上許容される塩の１日２回の投与は、１日１回の投与よりも少ない総１日量で、治療的有効レベルのウデナフィルを達成することができる。
【0109】
いくつかの実施形態では、ウデナフィルの製薬上許容される塩は、酸付加塩とすることができる。１つの実施形態では、ウデナフィルの酸付加塩は、塩酸付加塩、臭化水素酸付加塩、硫酸付加塩、またはリン酸付加塩などの無機酸付加塩とすることができる。別の実施形態では、酸付加塩は、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、グリコール酸塩、コハク酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ガラクツロン酸塩、エンボン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、シュウ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、桂皮酸塩、アジピン酸塩、またはシクラミン酸塩などの有機酸付加塩とすることができる。特定の実施形態では、ウデナフィルの製薬上許容される塩は、シュウ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、桂皮酸塩、アジピン酸塩、またはシクラミン酸塩とすることができる。
【0110】
いくつかの実施形態では、ウデナフィルまたはその製薬上許容される塩は、医薬組成物として投与することができる。１つの実施形態では、ウデナフィルまたはその製薬上許容される塩を含む医薬組成物は、臨床応用上、種々様々な経口用剤形または非経口用剤形に製剤化することができる。それぞれの剤形には、各種の崩壊剤、界面活性剤、賦形剤、増粘剤、結合剤、湿潤剤などの希釈剤、または他の製薬上許容される医薬品添加物を含ませることができる。
【0111】
ウデナフィル組成物は、製薬上許容される任意の方法を用いて投与することができ、例えば、エアゾール製剤を介して、または、頬用もしくは鼻用のゲル製剤もしくはスプレー製剤を介して、鼻腔内投与、頬側投与、舌下投与、経口投与、直腸内投与、経眼（ｏｃｕｌａｒ）投与、非経口投与（静脈内投与、皮内投与、筋肉内投与、皮下投与、大槽内投与、腹腔内投与）、肺内投与、腟内投与、局所投与、外用投与、乱切後外用投与、粘膜投与することができる。
【0112】
さらに、ウデナフィル組成物は、固体剤形などの、任意の製薬上許容される剤形に製剤化することができ、例えば、錠剤、丸剤、菓子錠剤、カプセル剤、カプレット剤、口腔内崩壊剤形、舌下用剤形、頬側用剤形、液体、液状分散液、液状懸濁液、溶液、エアゾール剤、肺用エアゾール剤、鼻用エアゾール剤、および半固体剤、すなわち、軟膏剤、クリーム剤、薄膜剤、およびゲル材、並びに、経皮パッチなどの貼付剤が挙げられるが、これらに限定はされない。さらに、上記組成物は、放出制御製剤、徐放性製剤、即放性製剤、放出調節製剤、またはこれらの任意の組み合わせであってもよい。さらに、上記組成物は経皮送達系であってもよい。
【0113】
別の実施形態では、ウデナフィルまたはその製薬上許容される塩を含む医薬組成物は、経口投与用の固体剤形に製剤化することができ、上記固体剤形は、散剤、粒剤、カプセル剤、錠剤、カプレット剤、キャッシュ（ｃａｃｈｅｓ）、口腔内崩壊剤形、舌下用剤形、頬側用剤形、菓子錠剤、または丸剤とすることができる。さらに別の実施形態では、上記固体剤形には、炭酸カルシウム、デンプン、スクロース、ラクトース、微結晶性セルロース、またはゼラチンなどの１種または複数種の賦形剤を含ませることができる。加えて、上記固体剤形には、上記賦形剤の他に、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含ませることができる。いくつかの実施形態では、上記の経口用剤形は、即放性型または放出調節型とすることができる。放出調節剤形としては、放出制御剤形、徐放性剤形、放出調節または持続放出剤形、腸内放出剤形などが挙げられる。放出調節剤形で用いられる賦形剤は当業者に一般的に知られているものである。
【0114】
例えば、固体担体は、希釈剤、香味剤、結合剤、保存剤、経口用剤形崩壊剤、または封入材として働くものであってもよい、１種または複数種の物質としてもよい。散剤、粒剤、カプセル剤、錠剤、カプレット剤、キャッシュ（ｃａｃｈｅｓ）、菓子錠剤、または丸剤などの経口用剤形は、５％～７０％のウデナフィルを含有することが好ましい。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物）、ペクチン、デキストリン、デンプン（例えば、コーンスターチ）、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、二酸化ケイ素（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、低融点ワックス、カカオ脂などである。「調製」という用語は、封入材を含むかまたは含まない、ウデナフィルの固体、液体、または半固体マトリックスの製剤を包含することが意図される。
【0115】
液状製剤としては、水剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられ、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液などである。非経口注射の場合、液状製剤は、ポリエチレングリコール水溶液に溶解させて製剤化できる。例えば、経口使用において好適な水溶液は、ウデナフィルを水に溶解し、所望により好適な着色剤、加香剤、安定剤、および粘稠化剤を添加することで、調製することができる。別の例では、経口使用に好適な水性懸濁剤は、微粉化したウデナフィルを、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウムなどの周知の懸濁化剤などの粘稠性物質を含む水に分散させることで調製することができる。
【0116】
また、使用の直前に、経口投与用の液状製剤に変換されることが意図される、固形製剤も包含される。このような液体形態としては水剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。１つの実施形態では、上記医薬組成物は、懸濁剤、乳剤、またはシロップ剤などの経口投与用の液体剤形に製剤化することができ、ウデナフィルの他に、着色剤、加香剤、安定剤、緩衝剤（リン酸塩、ホウ酸塩、および硫酸塩などの無機酸の塩といった、ｐＨを静注用の所望の範囲に調整するための緩衝剤など）、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、溶解補助剤などを含んでもよい。他の実施形態では、上記液体剤形は、水および流動パラフィンなどの通常用いられる単純な希釈剤の他に、保湿剤、甘味剤、芳香族化合物、または保存剤などの種々の医薬品添加物を含むことができる。特定の実施形態では、ウデナフィルまたはその製薬上許容される塩を含む組成物は、小児患者への投与に好適であるように製剤化することができる。
【0117】
１つの実施形態では、上記医薬組成物は、無菌の水性の溶液、懸濁液、乳濁液、または非水溶液などの、非経口投与用の剤形に製剤化することができる。他の実施形態では、上記の非水溶液または懸濁液は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、またはオレイン酸エチルなどの注射用エステルを含むことができる。あるいは、上記の医薬組成物は、直腸内投与用または膣内投与用の剤形に製剤化することができる。坐剤の基剤として、ウィテップゾール、マクロゴール、ツイーン６１、カカオ脂、ラウリン系油、またはグリセリンゼラチンを用いることができる。
【0118】
上記医薬製剤は、組成中に界面活性剤などの適切な助溶剤を必要とする場合がある。このような助溶剤として、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、およびポリソルベート８０；プルロニックＦ－６８、プルロニックＦ－８４、およびプルロニックＰ－１０３；シクロデキストリン；並びに、ポリオキシル３５ヒマシ油が挙げられる。このような助溶剤は、通常は約０．０１重量％～約２重量％のレベルで使用される。製剤を調剤する際の変動性を低減するため、製剤の懸濁液もしくはエマルションの各成分の物理的分離を低減するため、且つ／または、製剤を改善するために、単純な水溶液の粘度よりも大きな粘度が望ましい場合がある。そのような粘度上昇剤として、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸およびその塩、ヒアルロン酸およびその塩、並びに上記の組み合わせが挙げられる。このような薬剤は、通常は約０．０１重量％～約２重量％のレベルで使用される。
【0119】
医薬製剤は単位用量形態であることが好ましい。そのような形態では、製剤は、適切な量のウデナフィルまたは任意の許容されるその医薬品塩を含有する単位用量に小分けされる。この単位用量形態は、分包などのパッケージ化された製剤とすることができ、パッケージは個別量の製剤を含有し、バイアルまたはアンプル内にパッケージ化された錠剤、カプレット剤、カプセル剤、口腔内崩壊剤形、舌下用剤形、頬側用剤形、および散剤などである。また、この単位用量形態は、カプセル剤、錠剤、カプレット、丸剤、口腔内崩壊剤形、舌下用剤形、頬側用剤形、カシェ剤、または菓子錠剤そのものとすることもできるし、あるいは、これらのいずれかを適切な数だけパッケージ化した形態とすることもできる。
【0120】
医薬組成物は、即放性、徐放性、持続放出性、放出調節、利便性、および／または快適性を与えるための成分を含んでもよい。このような成分としては、高分子量陰イオン性粘膜模倣性（ｍｕｃｏｍｉｍｅｔｉｃ）ポリマー、ゲル化多糖類、および微粉薬物担体基質が挙げられる。
【0121】
別の実施形態では、ウデナフィルまたはその製薬上許容される塩を含む医薬組成物は、口腔内崩壊剤形、舌下用剤形、または頬側用剤形として製剤化することができる。このような剤形は、舌下に投与される舌下錠または溶液組成物と、頬と歯茎の間に配置されるバッカル錠とからなる。
【0122】
上記医薬製剤は、コーティング剤をさらに含有させて調製してもよく、例えば、紫外光によりフリーラジカルを生成可能な遮光剤、酸化チタンなどの金属酸化物など、および、フリーラジカルスカベンジャーとして、例えば、安息香酸などの有機酸などのコーティング剤である。加えて、上記コーティング剤としては、水溶性ポリマー（例えば、ヒプロメロースまたはヒドロキシプロピルセルロース）、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸メチル－メタクリル酸コポリマー、シェラック、酢酸コハク酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼイン、アルギン酸ナトリウム、およびマンニトールを含有する腸溶コーティング層、並びに／または、エチルセルロース、中鎖トリグリセリド、オレイン酸、アルギン酸ナトリウム、ステアリン酸などを含む腸溶コーティング水溶液をさらに挙げることができ、これらに限定はされない。
【0123】
さらに他の実施態様では、ウデナフィルまたはその製薬上許容される塩を含む医薬組成物は、経鼻用剤形として製剤化することができる。本発明のそのような剤形は、経鼻送達用の、溶液組成物、懸濁液組成物、乳濁液組成物、およびゲル組成物を含む。
【0124】
１つの実施形態では、上記医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、またはシロップなどの、経口投与用の液体剤形に製剤化することができる。他の実施形態では、上記液体剤形は、水および流動パラフィンなどの通常用いられる単純な希釈剤の他に、保湿剤、甘味剤、芳香族化合物、または保存剤などの種々の医薬品添加物を含むことができる。特定の実施形態では、ウデナフィルまたはその製薬上許容される塩を含む組成物は、小児患者への投与に好適であるように製剤化することができる。
【0125】
上記医薬組成物の投与量は、患者の体重、年齢、性別、投与時間、投与様式、排泄率、および疾患の重症度によって変えることができる。
【0126】
ＶＩＩＩ．運動負荷試験
運動負荷試験としては、最大下運動負荷時または換気性無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時のＶＯ２値の評価を挙げることができる。ＶＯ２最大値（「最高ＶＯ２」）、または最大（「最高」）酸素消費量とは、激しい運動の際に個人が利用することができる酸素の最大量を指す。この測定値は、心血管の健康状態および有酸素性持久力の信頼できる指標と一般的に見なされている。理論的には、運動時に使用できる酸素が多いほど、その人が生産できるエネルギーは多くなる。筋肉は長時間（有酸素）運動に酸素を必要とし、血液は筋肉に酸素を運び、心臓は有酸素運動の要求量を満たすために十分な量の血液を送り出さなければならないため、この試験は心肺体力に対して用いられる場合が多い。しかしながら、最高ＶＯ２は、多くの循環器疾患状態の代替として有用であり得るが、フォンタン術後の評価項目としてはそれほど適切ではない可能性がある。この独特な生理においては、右心室の収縮（ポンピング）ではなく、中心静脈圧、すなわち心拍出量が、経肺血流の主な駆動因子である。Ｇｅｗｉｌｌｉｇ ＭおよびＧｏｌｄｂｅｒｇ ＤＪ．、Ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｆｏｎｔａｎ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ Ｃｌｉｎ．、１０巻（１号）：頁１０５～１１６（２０１４年１月）；Ｅｇｂｅ ＡＣ、Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ＨＭ、Ｍｉｒａｎｄａ ＷＲ、Ａｍｍａｓｈ ＮＭ、Ｈａｇｌｅｒ ＤＪ、Ｖｅｌｄｔｍａｎ ＧＲ、およびＢｏｒｌａｕｇ ＢＡ．、Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ Ｆｏｎｔａｎ Ｆａｉｌｕｒｅ： Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ．、Ｃｉｒｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．、１０巻（１２号）：ｅ００４５１５（２０１７年９月）；Ｇｅｗｉｌｌｉｇ Ｍ、Ｂｒｏｗｎ ＳＣ、Ｅｙｓｋｅｎｓ Ｂ、Ｈｅｙｉｎｇ Ｒ、Ｇａｎａｍｅ Ｊ、Ｂｕｄｔｓ Ｗ、Ｌａ Ｇｅｒｃｈｅ Ａ、およびＧｏｒｅｎｆｌｏ Ｍ．、Ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ： ｗｈｏ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｃａｒｄｉａｃ ｏｕｔｐｕｔ？、Ｉｎｔｅｒａｃｔ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｔｈｏｒａｃ Ｓｕｒｇ．、１０巻（３号）：頁４２８～４３３（２０１０年３月）；並びに、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ＤＪ、Ａｖｉｔａｂｉｌｅ ＣＭ、ＭｃＢｒｉｄｅ ＭＧ、およびＰａｒｉｄｏｎ ＳＭ．、Ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｃａｐａｃｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．、Ｃａｒｄｉｏｌ Ｙｏｕｎｇ．、２３巻（６号）：頁８２４～８３０（２０１３年１２月）。激しい運動による心拍出要求量の増加に伴い、フォンタン循環における中心静脈圧はその要求を満たすために上昇しなければならないが、最終的には、それを超えてもはや上昇することのできない決定的な上限に達する。Ｎａｖａｒａｔｎａｍ Ｄ、Ｆｉｔｚｓｉｍｍｏｎｓ Ｓ、Ｇｒｏｃｏｔｔ Ｍ、Ｒｏｓｓｉｔｅｒ ＨＢ、Ｅｍｍａｎｕｅｌ Ｙ、Ｄｉｌｌｅｒ ＧＰ、Ｇｏｒｄｏｎ－Ｗａｌｋｅｒ Ｔ、Ｊａｃｋ Ｓ、Ｓｈｅｒｏｎ Ｎ、Ｐａｐｐａｃｈａｎ Ｊ、Ｐｒａｔａｐ ＪＮ、Ｖｅｔｔｕｋａｔｔｉｌ ＪＪ、およびＶｅｌｄｔｍａｎ Ｇ．、Ｅｘｅｒｃｉｓｅ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｖｅｎｏｕｓ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．、Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ．、１１７巻（１０号）：頁１６６７～１６７１（２０１６年５月１５日）。亜最大運動負荷時では、中心静脈圧の上昇はこの生理的上限には達しないため、この運動レベルでのアウトカムは、肺血管系の薬理学的処置に対する感受性がより高い可能性がある。
運動負荷試験としては、最大下運動負荷時または換気性無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時のＶＯ２値の評価を挙げることができる。ＶＯ２最大値（「最高ＶＯ２」）、または最大（「最高」）酸素消費量とは、激しい運動の際に個人が利用することができる酸素の最大量を指す。この測定値は、心血管の健康状態および有酸素性持久力の信頼できる指標と一般的に見なされている。理論的には、運動時に使用できる酸素が多いほど、その人が生産できるエネルギーは多くなる。筋肉は長時間（有酸素）運動に酸素を必要とし、血液は筋肉に酸素を運び、心臓は有酸素運動の要求量を満たすために十分な量の血液を送り出さなければならないため、この試験は心肺体力に対して用いられる場合が多い。しかしながら、最高ＶＯ２は、多くの循環器疾患状態の代替として有用であり得るが、フォンタン術後の評価項目としてはそれほど適切ではない可能性がある。この独特な生理においては、右心室の収縮（ポンピング）ではなく、中心静脈圧、すなわち心拍出量が、経肺血流の主な駆動因子である。Ｇｅｗｉｌｌｉｇ ＭおよびＧｏｌｄｂｅｒｇ ＤＪ．、Ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｆｏｎｔａｎ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ Ｃｌｉｎ．、１０巻（１号）：頁１０５～１１６（２０１４年１月）；Ｅｇｂｅ ＡＣ、Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ＨＭ、Ｍｉｒａｎｄａ ＷＲ、Ａｍｍａｓｈ ＮＭ、Ｈａｇｌｅｒ ＤＪ、Ｖｅｌｄｔｍａｎ ＧＲ、およびＢｏｒｌａｕｇ ＢＡ．、Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ Ｆｏｎｔａｎ Ｆａｉｌｕｒｅ： Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ．、Ｃｉｒｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．、１０巻（１２号）：ｅ００４５１５（２０１７年９月）；Ｇｅｗｉｌｌｉｇ Ｍ、Ｂｒｏｗｎ ＳＣ、Ｅｙｓｋｅｎｓ Ｂ、Ｈｅｙｉｎｇ Ｒ、Ｇａｎａｍｅ Ｊ、Ｂｕｄｔｓ Ｗ、Ｌａ Ｇｅｒｃｈｅ Ａ、およびＧｏｒｅｎｆｌｏ Ｍ．、Ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ： ｗｈｏ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｃａｒｄｉａｃ ｏｕｔｐｕｔ？、Ｉｎｔｅｒａｃｔ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｔｈｏｒａｃ Ｓｕｒｇ．、１０巻（３号）：頁４２８～４３３（２０１０年３月）；並びに、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ＤＪ、Ａｖｉｔａｂｉｌｅ ＣＭ、ＭｃＢｒｉｄｅ ＭＧ、およびＰａｒｉｄｏｎ ＳＭ．、Ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｃａｐａｃｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．、Ｃａｒｄｉｏｌ Ｙｏｕｎｇ．、２３巻（６号）：頁８２４～８３０（２０１３年１２月）。激しい運動による心拍出要求量の増加に伴い、フォンタン循環における中心静脈圧はその要求を満たすために上昇しなければならないが、最終的には、それを超えてもはや上昇することのできない決定的な上限に達する。Ｎａｖａｒａｔｎａｍ Ｄ、Ｆｉｔｚｓｉｍｍｏｎｓ Ｓ、Ｇｒｏｃｏｔｔ Ｍ、Ｒｏｓｓｉｔｅｒ ＨＢ、Ｅｍｍａｎｕｅｌ Ｙ、Ｄｉｌｌｅｒ ＧＰ、Ｇｏｒｄｏｎ－Ｗａｌｋｅｒ Ｔ、Ｊａｃｋ Ｓ、Ｓｈｅｒｏｎ Ｎ、Ｐａｐｐａｃｈａｎ Ｊ、Ｐｒａｔａｐ ＪＮ、Ｖｅｔｔｕｋａｔｔｉｌ ＪＪ、およびＶｅｌｄｔｍａｎ Ｇ．、Ｅｘｅｒｃｉｓｅ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｖｅｎｏｕｓ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．、Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ．、１１７巻（１０号）：頁１６６７～１６７１（２０１６年５月１５日）。亜最大運動負荷時では、中心静脈圧の上昇はこの生理的上限には達しないため、この運動レベルでのアウトカムは、肺血管系の薬理学的処置に対する感受性がより高い可能性がある。
【0127】
ＶＯ２は、対象にマスクを着けさせ、吸気と呼気の体積およびガス濃度を測定することによって、測定される場合が多い。この測定はしばしば臨床現場と研究の両方で用いられており、最も正確とみなされている。試験は通常、疲労困憊まで強度を上げながらトレッドミル上で運動するか自転車エルゴメータに乗るかのどちらかを含み、対象の最大下運動負荷時および／または対象の無酸素性作業閾値時に読み取りを行うように設計される。
【0128】
以前にフォンタン手術を受けた患者では、通常、時間の経過とともにＶＯ２測定値が減少していく。本明細書で開示される方法により患者を治療して、患者のＶＯ２測定値が同様のレベルに維持された場合は、ＶＯ２機能のさらなる低下が起こらなかったことを示し、あるいは、治療に伴い改善された場合は、当該治療が臨床的に有益であり、心血管機能を改善するか、心血管機能の低下を防止するか、心血管機能の低下速度を下げる可能性があることを示している。
ＩＸ．心筋性能指数（ＭＰＩ）
ＩＸ．心筋性能指数（ＭＰＩ）
【0129】
概言すると、ＭＰＩ（ドプラ法で導かれる指数またはＴｅｉ指数とも称される）は、焦点型（ｆｏｃｕｓｅｄ）心エコー図によって求められる、心室の収縮拡張機能の尺度である。ＭＰＩは、収縮期の時間間隔と弛緩期の時間間隔を組み合わせて心機能を評価するものである。より具体的には、ＭＰＩは、心臓時間間隔を用いた数値により表される心室性能の評価に用いることができる。この数値は、等容性収縮時間（ＩＣＴ）と等容性弛緩時間（ＩＲＴ）の和を駆出時間（ＥＴ）で割ったものに等しく、左心室または右心室のどちらについても算出することができる。Ｐｅｌｌｅｔｔ，Ａ．Ａ．ら：Ｔｈｅ Ｔｅｉ Ｉｎｄｅｘ：Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｓｔａｔｅ Ｖａｌｕｅｓ．、Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ： Ａ Ｊｒｎｌ．ｏｆ ＣＶ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ＆ Ａｌｌｉｅｄ Ｔｅｃｈ．、２１巻（７号）：頁６６９～６７２（２００４年）；およびＵｌｕｃａｙ，Ａ．、Ｔａｔｌｉ Ｅ．：Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｉｎｄｅｘ．、Ａｎａｄｏｌｕ Ｋａｒｄｉｙｏｌ Ｄｅｒｇ．、８巻（２号）：頁１４３～８（２００８年４月）（共に、その全体が参照によって本明細書に援用される）。ＦＵＥＬ試験では、ＭＰＩによって機能的単心室の性能が評価された。すなわち、ＦＵＥＬ試験からのＭＰＩ結果は、機能的単心室の流出入路血液プールドプラ評価から得られる速度によって求めたものである。換言すると、ＦＵＥＬ試験のＭＰＩは、機能的単心室の心室流出入のパルスドプラ法速度スペクトルを用いて、心臓時間間隔を測定することにより求めたものである。
【0130】
Ｘ．心エコー検査
心エコーは、本プロトコル用の特殊な訓練を受けた音波検査者により実施された。目的の主要アウトカムは、ドプラ法に基づいた流出入持続時間測定値を用いたＭＰＩとした。主心室への流入の持続時間と主半月弁を通過する流出の持続時間を測定し、標準式を用いたＭＰＩの算出に用いた。Ｔｅｉ Ｃ、Ｌｉｎｇ ＬＨ、Ｈｏｄｇｅ ＤＯ、他：Ｎｅｗ ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ａｎｄ ｄｉａｓｔｏｌｉｃ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ：ａ ｓｉｍｐｌｅ ａｎｄ ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｌｅ ｍｅａｓｕｒｅ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ－ａ ｓｔｕｄｙ ｉｎ ｎｏｒｍａｌｓ ａｎｄ ｄｉｌａｔｅｄ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ．、Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ、２６巻（６号）：頁３５７～６６（１９９５年）；および、Ｐｅｌｌｅｔ ＡＡら：Ｔｈｅ Ｔｅｉ Ｉｎｄｅｘ：Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｔａｔｅ Ｖａｌｕｅｓ．、Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ：Ａ Ｊｒｎｌ Ｏｆ ＣＶ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ＆ Ａｌｌｉｅｄ Ｔｅｃｈ、２１巻（７号）：頁６６９～６７２（２００４年）。さらなる組織ドプラ画像を得て、前述の組織ドプラ法に基づいたＭＰＩの算出に用いた。Ｈａｒａｄａ Ｋ、Ｔａｍｕｒａ Ｍ、Ｔｏｙｏｎｏ Ｍ、他：Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｒｉｇｈｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ｔｅｉ ｉｎｄｅｘ ｂｙ ｔｉｓｓｕｅ Ｄｏｐｐｌｅｒ ｉｍａｇｉｎｇ ｔｏ ｔｈａｔ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｂｙ ｐｕｌｓｅｄ Ｄｏｐｐｌｅｒ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈｏｕｔ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ．、Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ、９０巻（５号）：頁５６６～９（２００２年）。可能な限り、３回の測定を行って、平均の持続時間を計算に用いた。
心エコーは、本プロトコル用の特殊な訓練を受けた音波検査者により実施された。目的の主要アウトカムは、ドプラ法に基づいた流出入持続時間測定値を用いたＭＰＩとした。主心室への流入の持続時間と主半月弁を通過する流出の持続時間を測定し、標準式を用いたＭＰＩの算出に用いた。Ｔｅｉ Ｃ、Ｌｉｎｇ ＬＨ、Ｈｏｄｇｅ ＤＯ、他：Ｎｅｗ ｉｎｄｅｘ ｏｆ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ａｎｄ ｄｉａｓｔｏｌｉｃ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ：ａ ｓｉｍｐｌｅ ａｎｄ ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｌｅ ｍｅａｓｕｒｅ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ－ａ ｓｔｕｄｙ ｉｎ ｎｏｒｍａｌｓ ａｎｄ ｄｉｌａｔｅｄ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ．、Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ、２６巻（６号）：頁３５７～６６（１９９５年）；および、Ｐｅｌｌｅｔ ＡＡら：Ｔｈｅ Ｔｅｉ Ｉｎｄｅｘ：Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｔａｔｅ Ｖａｌｕｅｓ．、Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ：Ａ Ｊｒｎｌ Ｏｆ ＣＶ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ＆ Ａｌｌｉｅｄ Ｔｅｃｈ、２１巻（７号）：頁６６９～６７２（２００４年）。さらなる組織ドプラ画像を得て、前述の組織ドプラ法に基づいたＭＰＩの算出に用いた。Ｈａｒａｄａ Ｋ、Ｔａｍｕｒａ Ｍ、Ｔｏｙｏｎｏ Ｍ、他：Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｒｉｇｈｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ Ｔｅｉ ｉｎｄｅｘ ｂｙ ｔｉｓｓｕｅ Ｄｏｐｐｌｅｒ ｉｍａｇｉｎｇ ｔｏ ｔｈａｔ ｏｂｔａｉｎｅｄ ｂｙ ｐｕｌｓｅｄ Ｄｏｐｐｌｅｒ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈｏｕｔ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ．、Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ、９０巻（５号）：頁５６６～９（２００２年）。可能な限り、３回の測定を行って、平均の持続時間を計算に用いた。
【0131】
これらの方法は、下記の非限定例によりさらなる理解を得ることができる。
【実施例】
【0132】
実施例１
フォンタンウデナフィル運動縦断（ＦＵＥＬ）試験
ＦＵＥＬ試験は世界各国の３０施設で実施した。ＦＵＥＬ試験は、フォンタン姑息術を受けたＳＶＨＤを有する青年における、ウデナフィルの第３相無作為化二重盲検プラセボ対照試験であった。（メジオン・ファーマ社（Ｍｅｚｚｉｏｎ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）からの資金援助の下、国立心肺血液研究所が資金援助する小児心臓ネットワークによって実施された；ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ番号：ＮＣＴ０２７４１１１５）。
フォンタンウデナフィル運動縦断（ＦＵＥＬ）試験
ＦＵＥＬ試験は世界各国の３０施設で実施した。ＦＵＥＬ試験は、フォンタン姑息術を受けたＳＶＨＤを有する青年における、ウデナフィルの第３相無作為化二重盲検プラセボ対照試験であった。（メジオン・ファーマ社（Ｍｅｚｚｉｏｎ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）からの資金援助の下、国立心肺血液研究所が資金援助する小児心臓ネットワークによって実施された；ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ番号：ＮＣＴ０２７４１１１５）。
【0133】
主要目的は、６か月間に亘って、フォンタン生理を有する青年において、運動耐容能に対するウデナフィルの影響を求めることとした。主要アウトカムは、ベースラインから２６週目の来院までの、最高運動時（最大または最高ＶＯ２時）の酸素消費量における変化とした。副次運動アウトカムは、最大運動負荷時のさらなる尺度における変化、および、換気性無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時の亜最大運動の尺度における変化とした。臨床的副次目的の主要アウトカムは、心エコー法より得られる収縮期および弛緩期の心室機能の尺度である、心筋性能指数（ＭＰＩ）における変化、ＰＡＴ法より得られる末梢血管機能の尺度である、対数変換反応性充血指数（ｌｎＲＨＩ）における変化、並びに、対数変換血清中ＢＮＰ値における変化とした。有害事象の報告を通じて安全性のモニタリングを行い、有害事象の報告は、試験コーディネーターアウトリーチの事前指定プロトコルに従い、各施設の試験チームのメンバーとの、臨時の患者・家族との情報交換を通じて収集された。
【0134】
試験集団
１２歳以上１８歳以下であり、フォンタン手術を受けたことがあり、ＰＤＥ５阻害剤による治療を受けておらず、４０ｋｇ以上であり、且つ、自転車エルゴメータ法の最低身長要求値（１３２ｃｍ以上）を満たす者を、組入れ対象とした。ウデナフィルの運動能力に対する影響を分離するため、重度の心室機能障害を有する患者、重度の房室弁閉鎖不全を有する患者、事前臨床運動負荷試験で最高酸素消費量が年齢と性別による予測値の５０％未満であった患者は除外した。選択基準および除外規準の完全な一覧を表１に示す。
１２歳以上１８歳以下であり、フォンタン手術を受けたことがあり、ＰＤＥ５阻害剤による治療を受けておらず、４０ｋｇ以上であり、且つ、自転車エルゴメータ法の最低身長要求値（１３２ｃｍ以上）を満たす者を、組入れ対象とした。ウデナフィルの運動能力に対する影響を分離するため、重度の心室機能障害を有する患者、重度の房室弁閉鎖不全を有する患者、事前臨床運動負荷試験で最高酸素消費量が年齢と性別による予測値の５０％未満であった患者は除外した。選択基準および除外規準の完全な一覧を表１に示す。
【0135】
【表1】
【0136】
無作為化および試験手順
組入れ後の被験者を、置換ブロックランダム化を用いてウデナフィルまたはプラセボに１：１比で割り付け、心室の形態（左室型と右室型、あるいは混合型）ごとに層別化した。試験の適格性およびコンセントの確認後、インターネットを使ったアルゴリズムによって無作為に割り付けた。
組入れ後の被験者を、置換ブロックランダム化を用いてウデナフィルまたはプラセボに１：１比で割り付け、心室の形態（左室型と右室型、あるいは混合型）ごとに層別化した。試験の適格性およびコンセントの確認後、インターネットを使ったアルゴリズムによって無作為に割り付けた。
【0137】
投薬開始前に完了されたベースライン臨床検査では、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）値を測定するための採血、標準的な自転車エルゴメータ漸増プロトコルを用いた心肺運動負荷試験（ＣＰＥＴ）、標準的な心エコー図、並びに、フィンガーカフ（ＥｎｄｏＰＡＴ；イタマー・メディカル社（Ｉｔａｍａｒ Ｍｅｄｉｃａｌ）、イスラエル）によって測定される、末梢動脈トノメトリ法（ＰＡＴ）を用いた、末梢血管機能の評価を行った。ＣＰＥＴの際に、最高運動時の呼吸交換率（ＲＥＲ）が１．１０以上と定義される、最大下運動負荷を達成した被験者を、無作為化および試験薬投薬開始に適格であるとした。最大下運動負荷を達成しなかった被験者は、最初の試みの２週間以内の次の機会に、運動負荷試験を繰り返した。試験終了時の臨床検査では、血清中ＢＮＰの反復測定、ＣＰＥＴ、心エコー図、およびＰＡＴを行った。
【0138】
統計解析
第一種の過誤０．０５で、最大ＶＯ２におけるベースラインから２６週目の試験までの変化の平均治療間差１０％を検出する９０％の検出力を可能にするために、群当たり２００人の被験者というサンプルサイズを選んだ。以下を前提とした：ベースライン標準偏差は７．２３５ｍｌ／ｋｇ／分であり、最大ＶＯ２測定値間の相関は０．３３であり、脱落率および試験未完了率は１０％であり、１５％の被験者が２６週目の運動負荷試験で最大下運動負荷を達成できない。これらの前提は、履歴データに基づくものであり、被験者間相関を評価するための保守的なアプローチと最大下運動負荷の未達成を反映したものである。
第一種の過誤０．０５で、最大ＶＯ２におけるベースラインから２６週目の試験までの変化の平均治療間差１０％を検出する９０％の検出力を可能にするために、群当たり２００人の被験者というサンプルサイズを選んだ。以下を前提とした：ベースライン標準偏差は７．２３５ｍｌ／ｋｇ／分であり、最大ＶＯ２測定値間の相関は０．３３であり、脱落率および試験未完了率は１０％であり、１５％の被験者が２６週目の運動負荷試験で最大下運動負荷を達成できない。これらの前提は、履歴データに基づくものであり、被験者間相関を評価するための保守的なアプローチと最大下運動負荷の未達成を反映したものである。
【0139】
主たる解析では、治療を意図した集団を用いて、治療群間の主要アウトカムにおける変化の差を評価した。この差の評価は、心室の形態（左室型単心室と右室型単心室、あるいは混合型）と治療群を固定因子とし、ベースライン最大ＶＯ２を連続型共変量とした、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）で行った。２６週目の来院時のデータがない被験者については、この値をベースライン値と同じもの（変化なし）として補完した。副次的解析には、各副次評価項目で測定可能な値を示してプロトコルを完了することができた被験者が含まれた。連続的なデータ点である副次アウトカムの解析は、主要アウトカムの場合で記載された方法で行った。換気性無酸素性作業閾値時の知見の一般化可能性を評価するために、人口統計的特性および臨床的特徴の比較を、対応のあるＶＡＴ時ＶＯ２データがない被験者と、当該コホートの残りからなる被験者との間で行った。
【0140】
試験結果
２０１６年７月から２０１８年５月までに、３０施設で、１３７６人の患者をスクリーニングした。図１Ｂ。これらのうち、２００名をウデナフィルに、２００名をプラセボに、無作為に割り付けた。無作為化時の平均年齢は１５．５歳であり、平均身長は１６３．６ｃｍであり、平均体重は５８．１ｋｇであった。被験者の６０％は男性であり、８１％は自身の人種的アイデンティティを白人と記載した。プラセボ群の被験者はウデナフィル群の被験者と比べて身長が高かったが、それ以外ベースライン特性は群間で同様であった。
２０１６年７月から２０１８年５月までに、３０施設で、１３７６人の患者をスクリーニングした。図１Ｂ。これらのうち、２００名をウデナフィルに、２００名をプラセボに、無作為に割り付けた。無作為化時の平均年齢は１５．５歳であり、平均身長は１６３．６ｃｍであり、平均体重は５８．１ｋｇであった。被験者の６０％は男性であり、８１％は自身の人種的アイデンティティを白人と記載した。プラセボ群の被験者はウデナフィル群の被験者と比べて身長が高かったが、それ以外ベースライン特性は群間で同様であった。
【0141】
主要目的：運動の尺度
最大運動時データ（ＶＯ２最大値）は、ベースライン試験時は全被験者において入手でき、２６週目の試験時は３７９人の被験者（１８９人はウデナフィル群、１９０人はプラセボ群）において入手できた。２６週目の試験時のデータが無い理由としては、患者の脱落やデータ収集ミス（ｎ＝１４）、被験者が１．１０以上のＲＥＲを達成できないこと（ｎ＝７）、が挙げられる。ウデナフィル群とプラセボ群の間には、安静時心拍数、呼吸数、収縮期血圧においての、ベースラインから２６週目試験までの変化に差は無かった。ウデナフィル群には、小さいが統計的に有意な安静時酸素飽和度の増加があり、また、小さいが統計的に有意な拡張期血圧の減少があった。
最大運動時データ（ＶＯ２最大値）は、ベースライン試験時は全被験者において入手でき、２６週目の試験時は３７９人の被験者（１８９人はウデナフィル群、１９０人はプラセボ群）において入手できた。２６週目の試験時のデータが無い理由としては、患者の脱落やデータ収集ミス（ｎ＝１４）、被験者が１．１０以上のＲＥＲを達成できないこと（ｎ＝７）、が挙げられる。ウデナフィル群とプラセボ群の間には、安静時心拍数、呼吸数、収縮期血圧においての、ベースラインから２６週目試験までの変化に差は無かった。ウデナフィル群には、小さいが統計的に有意な安静時酸素飽和度の増加があり、また、小さいが統計的に有意な拡張期血圧の減少があった。
【0142】
安静時のデータと運動能力の結果を表２に示す。
【0143】
【表2】
【0144】
拡張期血圧の安静時解析により、プラセボ群（＋０．２の増加、改善なし）と比較して、ウデナフィル群の拡張期血圧に統計的に有意な変化（減少は改善を表す）（－２．９の減少、改善）が示された（ｐ＝０．００３）。
【0145】
酸素飽和度（％）の安静時解析により、プラセボ群（－０．３の減少、改善なし）と比較して、ウデナフィル群の酸素飽和度（％）に統計的に有意な変化（増加は改善を表す）（＋０．５の増加、改善）が示された（ｐ＝０．００２）。
【0146】
最大運動時の分析により、プラセボ群では３．７ｍＬ／分の減少（－０．２％）が起こったのに対し、ウデナフィル群ではＶＯ２最大値が４４ｍＬ／分（２．８％）増加したが、その差は統計的有意性（ｐ＝０．０７１）に届くものではなかった。
【0147】
さらに、ＶＡＴ時ＶＯ２を算出するための代謝データを、上記の表２に示すように、３１７人の被験者から入手でき、ウデナフィル群は１７０人、プラセボ群は１８１人であった。規模が大きいコホートと比較して、このサブグループのベースライン時の人口統計的特性や臨床的特徴に違いは見られなかった。対応のあるＶＡＴ時ＶＯ２データがある場合で、プラセボ群での８ｍＬ／分の減少（－０．７％）に対し、ウデナフィル群では３０ｍＬ／分（１．９２％）という統計的に有意（ｐ＝０．０２３）な改善が生じた。ＶＡＴ時に測定された二酸化炭換気当量（ＶＥ／ＶＣＯ２）は、プラセボ群での０．０５（０．２％）と比較して、ウデナフィル群では０．８（２．１％）という有意（ｐ＝０．０１１）な減少（換気効率の改善）を示し、一方で、仕事率は、プラセボ群での０．３１ワット（０．７８％）と比較して、ウデナフィル群では３．５ワット（５．５％）という有意（ｐ＝０．０２９）な改善を示した。よって、１日２回の８７．５ｍｇによるフォンタン術後患者の治療は、換気性無酸素性作業閾値時の運動能力の複数の尺度において、統計的に有意な改善を示した。
【0148】
副次目的の尺度
ＭＰＩ尺度のための対応のある心エコーデータを、２５０人（６３％）の被験者から入手でき、ウデナフィル群は１２２人、プラセボ群は１２８人であった。表３。プラセボ群 ＋０．０１の増加、改善なし）と比較した場合、ウデナフィル治療群のＭＰＩに統計的に有意（ｐ＝０．０２８）な変化（減少は改善を表す）（－０．０２の減少、改善）があった。
ＭＰＩ尺度のための対応のある心エコーデータを、２５０人（６３％）の被験者から入手でき、ウデナフィル群は１２２人、プラセボ群は１２８人であった。表３。プラセボ群 ＋０．０１の増加、改善なし）と比較した場合、ウデナフィル治療群のＭＰＩに統計的に有意（ｐ＝０．０２８）な変化（減少は改善を表す）（－０．０２の減少、改善）があった。
【0149】
対応のあるＰＡＴより得られた血管機能データは、３２８人（８１％）の被験者から入手でき、ウデナフィル群は１６３人、プラセボ群は１６５人であった。ウデナフィル群とプラセボ群ともに、ｌｎＲＨＩにおける改善は有意なものではなかった（０．０７、０．０５、ｐ＝０．５９）。対応のある血清ＢＮＰ値の尺度は、３７８人（９５％）の被験者から入手でき、ウデナフィル群は１８７人、プラセボ群は１９１人であった。対数血清ＢＮＰ値の変化は、群間で差はなかった（ｐ＝０．１８）。対応のある心エコーデータ、対応のあるＰＡＴより得られた血管機能データ、および対応のある血清ＢＮＰ値の尺度を表３に示す。
【0150】
【表3】
【0151】
【表4】
【0152】
安全性および忍容性
【0153】
【表5】
【0154】
ウデナフィルとプラセボは、被験者に対し忍容性良好であった。試験コホートに死亡者はいなかった。合計２４人の被験者（６％）が重篤有害事象を引き起こし、１４人はウデナフィル群、１０人はプラセボ群であった。試験薬との関連性があるかもしれない、ある可能性が高い、または確定的であると考えられる事象が、ウデナフィル群では３例、プラセボ群では２例あった。ウデナフィル群で生じた事象には、片側網膜動脈血栓症、片側網膜静脈血栓症、一過性下肢両麻痺、および一過性呼吸困難が含まれる。いずれかの治療群の被験者の少なくとも５％に生じた、試験薬との関連性があるかもしれない、ある可能性が高い、または確定的であると考えられる高頻度の非重篤有害事象を表４に示す。頭痛、顔面潮紅、腹痛、鼻出血、および勃起（男性被験者）がウデナフィル群で多くみられた。他の有害事象は全て群間で同様の頻度で起こった。
【0155】
実施例２
さらなるＦＵＥＬ試験の結果
以下の例は、参照によってその全体が本明細書に援用される、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，ＤＪら：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ Ｕｄｅｎａｆｉｌ Ｅｘｅｒｃｉｓｅ Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ （ＦＵＥＬ） Ｔｒｉａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１４１巻（８号）：１４１：頁６４１－６５１（２０２０年）で言及されている上記のＦＵＥＬ試験について、さらなる説明を行うものである。
さらなるＦＵＥＬ試験の結果
以下の例は、参照によってその全体が本明細書に援用される、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，ＤＪら：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ Ｕｄｅｎａｆｉｌ Ｅｘｅｒｃｉｓｅ Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ （ＦＵＥＬ） Ｔｒｉａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１４１巻（８号）：１４１：頁６４１－６５１（２０２０年）で言及されている上記のＦＵＥＬ試験について、さらなる説明を行うものである。
【0156】
フォンタン手術は、肺血管抵抗の重要性が大きい循環である、両大静脈肺動脈吻合を形成するものである。時間の経過とともに、この循環は、運動能力の低下に関連する心血管効率の劣化をもたらす。生理機能を改善し薬物療法の指針となることを目的とした厳密な臨床試験が不足している。
【0157】
ＦＵＥＬ試験は、３０施設で実施された第ＩＩＩ相臨床試験である。被験者は１日２回８７．５ｍｇのウデナフィル、またはプラセボに１：１の比で無作為に割り付けた。主要アウトカムは最高運動時酸素消費量における変化の群間差とした。副次アウトカムには、換気性無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時の亜最大運動における変化の群間差、心筋性能指数（ＭＰＩ）、反応性充血指数（ｌｎＲＨＩ）の自然対数、および血清中脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）が含まれた。
【0158】
２０１７年～２０１９年の間に、北アメリカおよび大韓民国の３０か所の臨床施設で、４００人のフォンタン生理を有する被験者の無作為化が行われた。無作為化時の平均年齢は１５．５±２歳であり、被験者の６０％が男性で８１％が白人であった。４００人全ての被験者が主たる解析に含まれ、欠測値を有する２１人の被験者（１１人はウデナフィルに、１０人はプラセボに無作為に割り付け）について２６週目の評価項目を補完した。無作為化された被験者の間で、最高酸素消費量は、ウデナフィル群で４４±２４５ｍＬ／分（２．８％）増加し、プラセボ群では３．７±２２８ｍＬ／分（－０．２％）減少した（ｐ＝０．０７１）。ＶＡＴ時解析により、ウデナフィル群とプラセボ群の比較で、酸素消費量（＋３３±１８５（３．２％）ｍＬ／分に対し－９±１９３（－０．９％）ｍＬ／分、ｐ＝０．０１２）、二酸化炭素換気当量（－０．８に対し－０．０６、ｐ＝０．０１４）、および仕事率（＋３．８ワットに対し＋０．３４ワット、ｐ＝０．０２１）において、統計的に有意な改善が示された。ＭＰＩの解析でも、同じ期間に、プラセボ摂取群と比較して、ウデナフィル治療群で統計的に有意（ｐ＝０．０２８）な改善が示された。ｌｎＲＨＩと血清ＢＮＰ値の変化には差はなかった。
【0159】
ＦＵＥＬ試験において、ウデナフィル（８７．５ｍｇ、１日２回）による治療は、最高運動時の酸素消費量の改善（ｐ＝０．０７１）と、（ｉ）換気性無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時の運動能力の複数の尺度、（ｉｉ）ＭＰＩ、（ｉｉｉ）安静時の拡張期血圧、および（ｉｖ）安静時の酸素飽和度（％）において、統計的に有意な改善を伴った。
【0160】
ＦＵＥＬ試験は、メジオン・ファーマ社から資金援助され、国立心肺血液研究所が資金援助する小児心臓ネットワークによって実施された。ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ番号：ＮＣＴ０２７４１１１５（その全体が参照によって本明細書に援用される）。
【0161】
臨床的観点
新局面
・Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎの刊行物が、先天性心疾患における最も大きな医療介入試験である、フォンタンウデナフィル運動縦断（ＦＵＥＬ）試験の結果を記載している。Ｇｏｌｄｂｅｒｇ Ｄ．Ｊ．ら：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＦＵＥＬ Ｔｒｉａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１４１巻（８号）：１４１：頁６４１～６５１（２０２０年）
・実施例４に組み込まれたような、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ Ｄ．Ｊ．ら：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＦＵＥＬ Ｔｒｉａｌ．、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１４１巻（８号）：１４１：頁６４１～６５１（２０２０年）に対するＣｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ正誤表が、ＦＵＥＬ試験の補正されたＭＰＩ結果を記載している。
・ウデナフィルによる治療は、最高酸素消費量を統計的有意には増加させなかったが、注目に値する最高酸素消費量の増加をもたらした。
・ウデナフィルによる治療は、換気性無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時の運動能力の尺度、ＶＡＴ時の仕事率、ＶＡＴ時の二酸化炭素換気当量（ＶＥ／ＶＣＯ２）、ＭＰＩ、安静時の拡張期血圧、および安静時の酸素飽和度において、統計的に有意な改善をもたらした。
・ウデナフィルは、ＦＵＥＬ試験被験者に忍容性良好であり、副作用は、ホスホジエステラーゼ５阻害剤との関連性が以前から知られていたものに限定されていた。
新局面
・Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎの刊行物が、先天性心疾患における最も大きな医療介入試験である、フォンタンウデナフィル運動縦断（ＦＵＥＬ）試験の結果を記載している。Ｇｏｌｄｂｅｒｇ Ｄ．Ｊ．ら：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＦＵＥＬ Ｔｒｉａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１４１巻（８号）：１４１：頁６４１～６５１（２０２０年）
・実施例４に組み込まれたような、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ Ｄ．Ｊ．ら：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＦＵＥＬ Ｔｒｉａｌ．、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１４１巻（８号）：１４１：頁６４１～６５１（２０２０年）に対するＣｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ正誤表が、ＦＵＥＬ試験の補正されたＭＰＩ結果を記載している。
・ウデナフィルによる治療は、最高酸素消費量を統計的有意には増加させなかったが、注目に値する最高酸素消費量の増加をもたらした。
・ウデナフィルによる治療は、換気性無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時の運動能力の尺度、ＶＡＴ時の仕事率、ＶＡＴ時の二酸化炭素換気当量（ＶＥ／ＶＣＯ２）、ＭＰＩ、安静時の拡張期血圧、および安静時の酸素飽和度において、統計的に有意な改善をもたらした。
・ウデナフィルは、ＦＵＥＬ試験被験者に忍容性良好であり、副作用は、ホスホジエステラーゼ５阻害剤との関連性が以前から知られていたものに限定されていた。
【0162】
臨床的意味
・ウデナフィルは、大規模な第ＩＩＩ相臨床試験で評価が行われ、フォンタン姑息術後の青年における運動能力の尺度に定量化可能な利益を示した、最初の薬物である。
・これらの知見は、ウデナフィルによる治療法が、両大静脈肺動脈吻合法を受けた患者コホートの、生理機能、運動能力、仕事率、ＶＥ／ＶＣＯ２、ＭＰＩ、心拍出量、搾り出し能（ｓｑｕｅｅｚｉｎｇ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）、一定時間内に身体内を循環できる流量、安静時の拡張期血圧および／または酸素飽和度、並びに、機能的単心室の性能を改善し得るものであることを示唆している。
・進行中の調査では、単心室性先天性心疾患と共に生きている人の長期間の臨床経過に対するウデナフィルによる慢性治療の影響を割り出すことが求められている。
・ウデナフィルは、大規模な第ＩＩＩ相臨床試験で評価が行われ、フォンタン姑息術後の青年における運動能力の尺度に定量化可能な利益を示した、最初の薬物である。
・これらの知見は、ウデナフィルによる治療法が、両大静脈肺動脈吻合法を受けた患者コホートの、生理機能、運動能力、仕事率、ＶＥ／ＶＣＯ２、ＭＰＩ、心拍出量、搾り出し能（ｓｑｕｅｅｚｉｎｇ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）、一定時間内に身体内を循環できる流量、安静時の拡張期血圧および／または酸素飽和度、並びに、機能的単心室の性能を改善し得るものであることを示唆している。
・進行中の調査では、単心室性先天性心疾患と共に生きている人の長期間の臨床経過に対するウデナフィルによる慢性治療の影響を割り出すことが求められている。
【0163】
単心室先天性心疾患（ＳＶＨＤ）を持って生まれた小児は、長期生存のために欠陥のある心臓を再建するために、一連の段階的な外科的処置を必要とする。
心臓を再建するためのこの一連の段階的外科的処置において最後に予定される姑息的手術であるフォンタン手術は、両大静脈肺動脈吻合を形成することにより、体循環と肺循環を分離するものである。Ｆｏｎｔａｎ ＦおよびＢａｕｄｅｔ Ｅ．、Ｓｕｒｇｉｃａｌ ｒｅｐａｉｒ ｏｆ ｔｒｉｃｕｓｐｉｄ ａｔｒｅｓｉａ．Ｔｈｏｒａｘ．、２６巻（３号）：頁２４０～２４８（１９７１年５月）；並びに、Ｋｒｅｕｔｚｅｒ Ｇ、Ｇａｌｉｎｄｅｚ Ｅ、Ｂｏｎｏ Ｈ、Ｄｅ Ｐａｌｍａ Ｃ、およびＬａｕｒａ ＪＰ．、Ａｎ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒｉｃｕｓｐｉｄ ａｔｒｅｓｉａ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｏｒａｃｉｃ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｓｕｒｇｅｒｙ．、６６巻（４号）：頁６１３～６２１（１９７３年１０月）。
心臓を再建するためのこの一連の段階的外科的処置において最後に予定される姑息的手術であるフォンタン手術は、両大静脈肺動脈吻合を形成することにより、体循環と肺循環を分離するものである。Ｆｏｎｔａｎ ＦおよびＢａｕｄｅｔ Ｅ．、Ｓｕｒｇｉｃａｌ ｒｅｐａｉｒ ｏｆ ｔｒｉｃｕｓｐｉｄ ａｔｒｅｓｉａ．Ｔｈｏｒａｘ．、２６巻（３号）：頁２４０～２４８（１９７１年５月）；並びに、Ｋｒｅｕｔｚｅｒ Ｇ、Ｇａｌｉｎｄｅｚ Ｅ、Ｂｏｎｏ Ｈ、Ｄｅ Ｐａｌｍａ Ｃ、およびＬａｕｒａ ＪＰ．、Ａｎ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒｉｃｕｓｐｉｄ ａｔｒｅｓｉａ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｏｒａｃｉｃ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｓｕｒｇｅｒｙ．、６６巻（４号）：頁６１３～６２１（１９７３年１０月）。
【0164】
しかし、肺動脈弁下型ポンプが存在しないため、得られるフォンタン循環は、肺血流が受動的であり、中心静脈圧が慢性的に上昇しており、心拍出量が低いことを特徴としている。Ｇｅｗｉｌｌｉｇ ＭおよびＧｏｌｄｂｅｒｇ ＤＪ．、Ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｆｏｎｔａｎ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ Ｃｌｉｎ．、１０巻（１号）：頁１０５～１１６（２０１４年１月）； Ｅｇｂｅ ＡＣ、Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ＨＭ、Ｍｉｒａｎｄａ ＷＲ、Ａｍｍａｓｈ ＮＭ、Ｈａｇｌｅｒ ＤＪ、Ｖｅｌｄｔｍａｎ ＧＲ、およびＢｏｒｌａｕｇ ＢＡ．、Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ Ｆｏｎｔａｎ Ｆａｉｌｕｒｅ： Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ．、Ｃｉｒｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．、１０巻（１２号）：ｅ００４５１５（２０１７年９月）； Ｇｅｗｉｌｌｉｇ Ｍ、Ｂｒｏｗｎ ＳＣ、Ｅｙｓｋｅｎｓ Ｂ、Ｈｅｙｉｎｇ Ｒ、Ｇａｎａｍｅ Ｊ、Ｂｕｄｔｓ Ｗ、Ｌａ Ｇｅｒｃｈｅ Ａ、およびＧｏｒｅｎｆｌｏ Ｍ．、Ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ： ｗｈｏ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｃａｒｄｉａｃ ｏｕｔｐｕｔ？、Ｉｎｔｅｒａｃｔ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｔｈｏｒａｃ Ｓｕｒｇ．、１０巻（３号）：頁４２８～４３３（２０１０年３月）；並びに、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ＤＪ、Ａｖｉｔａｂｉｌｅ ＣＭ、ＭｃＢｒｉｄｅ ＭＧ、およびＰａｒｉｄｏｎ ＳＭ．、Ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｃａｐａｃｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．、Ｃａｒｄｉｏｌ Ｙｏｕｎｇ．、２３巻（６号）：頁８２４～８３０（２０１３年１２月）。フォンタン生理は小児期においては良好な忍容性を示すが、心血管系の効率は青年期を通じて低下していき、成人期に至る。Ｄｅｎｎｉｓ Ｍ、Ｚａｎｎｉｎｏ Ｄ、ｄｕ Ｐｌｅｓｓｉｓ Ｋ、Ｂｕｌｌｏｃｋ Ａ、Ｄｉｓｎｅｙ ＰＪＳ、Ｒａｄｆｏｒｄ ＤＪ、Ｈｏｒｎｕｎｇ Ｔ、Ｇｒｉｇｇ Ｌ、Ｃｏｒｄｉｎａ Ｒ、ｄ’Ｕｄｅｋｅｍ Ｙ、およびＣｅｌｅｒｍａｊｅｒ ＤＳ．、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ ａｎｄ Ａｄｕｌｔｓ Ａｆｔｅｒ ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ．、Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．、７１巻（９号）：頁１００９～１０１７（２０１８年３月６日）；Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ ＳＭ、ＭｃＥｌｈｉｎｎｅｙ ＤＢ、Ｋｈａｉｒｙ Ｐ、Ｇｒａｈａｍ ＤＡ、Ｌａｎｄｚｂｅｒｇ ＭＪ、およびＲｈｏｄｅｓ Ｊ．、Ｓｅｒｉａｌ ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｔｅｓｔｉｎｇ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｅｖｉｏｕｓ Ｆｏｎｔａｎ ｓｕｒｇｅｒｙ．、Ｐｅｄｉａｔｒ Ｃａｒｄｉｏｌ．、３１巻（２号）：頁１７５～１８０（２０１０年２月）；Ｇｉａｒｄｉｎｉ Ａ、Ｈａｇｅｒ Ａ、Ｐａｃｅ Ｎａｐｏｌｅｏｎｅ Ｃ、およびＰｉｃｃｈｉｏ ＦＭ．、Ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｃａｐａｃｉｔｙ ａｆｔｅｒ ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ： ａ ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ ｓｔｕｄｙ．、Ａｎｎ Ｔｈｏｒａｃ Ｓｕｒｇ．、８５巻（３号）：頁８１８～２１（２００８年３月）；Ｊｅｎｋｉｎｓ ＰＣ、Ｃｈｉｎｎｏｃｋ ＲＥ、Ｊｅｎｋｉｎｓ ＫＪ、Ｍａｈｌｅ ＷＴ、Ｍｕｌｌａ Ｎ、Ｓｈａｒｋｅｙ ＡＭ、およびＦｌａｎａｇａｎ ＭＦ．、Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｗｉｔｈ ａｇｅ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｈｙｐｏｐｌａｓｔｉｃ ｌｅｆｔ ｈｅａｒｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．、Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ．、１５２巻（４号）：頁５０７～５１２（２００８年４月）；Ｐａｒｉｄｏｎ ＳＭ、Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ＰＤ、Ｃｏｌａｎ ＳＤ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＲＶ、Ｂｌａｕｆｏｘ Ａ、Ｌｉ ＪＳ、Ｍａｒｇｏｓｓｉａｎ Ｒ、Ｍｉｔａｌ Ｓ、Ｒｕｓｓｅｌｌ Ｊ、Ｒｈｏｄｅｓ Ｊ、および小児心臓ネットワークの研究者、Ａ ｃｒｏｓｓ－ｓｅｃｔｉｏｎａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ２ ｄｅｃａｄｅｓ ｏｆ ｌｉｆｅ ａｆｔｅｒ ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ．、Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．、５２巻（２号）：頁９９～１０７（２００８年７月８日）；並びに、Ａｔｚ ＡＭ、Ｚａｋ Ｖ、Ｍａｈｏｎｙ Ｌ、Ｕｚａｒｋ Ｋ、Ｄ’Ａｇｉｎｃｏｕｒｔ Ｎ、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ＤＪ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＲＶ、Ｂｒｅｉｔｂａｒｔ ＲＥ、Ｃｏｌａｎ ＳＤ、Ｂｕｒｎｓ ＫＭ、Ｍａｒｇｏｓｓｉａｎ Ｒ、Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ ＨＴ、Ｋｏｒｓｉｎ Ｒ、Ｍａｒｉｎｏ ＢＳ、Ｄａｎｉｅｌｓ Ｋ、ＭｃＣｒｉｎｄｌｅ ＢＷ、および小児心臓ネットワークの研究者、Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｓｉｎｇｌｅ Ｖｅｎｔｒｉｃｌｅ Ａｆｔｅｒ ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ．、Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．、６９巻（２２号）：頁２７３５～２７４４（２０１７年６月６日）。この低下は、運動耐容能の低下、全体的な心機能の低下、単心室性能の低下、並びに、心不全症状の有病率の増加、入院の増加、および死亡率の増加と相関している。Ｄｉｌｌｅｒ ＧＰ、Ｄｉｍｏｐｏｕｌｏｓ Ｋ、Ｏｋｏｎｋｏ Ｄ、Ｌｉ Ｗ、Ｂａｂｕ－Ｎａｒａｙａｎ ＳＶ、Ｂｒｏｂｅｒｇ ＣＳ、Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ Ｂ、Ｂｏｕｚａｓ Ｂ、Ｍｕｌｌｅｎ ＭＪ、Ｐｏｏｌｅ－Ｗｉｌｓｏｎ ＰＡ、Ｆｒａｎｃｉｓ ＤＰ、およびＧａｔｚｏｕｌｉｓ ＭＡ．、Ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ： ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｓｅｖｅｒｉｔｙ， ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ， ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ．、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．、１１２巻（６号）：頁８２８～３５（２００５年８月９日）；Ｄｉｌｌｅｒ ＧＰ、Ｇｉａｒｄｉｎｉ Ａ、Ｄｉｍｏｐｏｕｌｏｓ Ｋ、Ｇａｒｇｉｕｌｏ Ｇ、Ｍｕｌｌｅｒ Ｊ、Ｄｅｒｒｉｃｋ Ｇ、Ｇｉａｎｎａｋｏｕｌａｓ Ｇ、Ｋｈａｍｂａｄｋｏｎｅ Ｓ、Ｌａｍｍｅｒｓ ＡＥ、Ｐｉｃｃｈｉｏ ＦＭ、Ｇａｔｚｏｕｌｉｓ ＭＡ、およびＨａｇｅｒ Ａ．、Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ Ｆｏｎｔａｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ： ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｓｔｕｄｙ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｔｅｓｔｉｎｇ ｉｎ ３２１ ｐａｔｉｅｎｔｓ．、Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ．、３１巻（２４号）：頁３０７３～３０８３（２０１０年１２月）；Ｄｏｗｎｉｎｇ ＴＥ、Ａｌｌｅｎ ＫＹ、Ｇｌａｔｚ ＡＣ、Ｒｏｇｅｒｓ ＬＳ、Ｒａｖｉｓｈａｎｋａｒ Ｃ、Ｒｙｃｈｉｋ Ｊ、Ｆａｅｒｂｅｒ ＪＡ、Ｆｕｌｌｅｒ Ｓ、Ｍｏｎｔｅｎｅｇｒｏ ＬＭ、Ｓｔｅｖｅｎ ＪＭ、Ｓｐｒａｙ ＴＬ、Ｎｉｃｏｌｓｏｎ ＳＣ、Ｇａｙｎｏｒ ＪＷ、およびＧｏｌｄｂｅｒｇ ＤＪ．、Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｆｔｅｒ ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ： Ｔｗｅｎｔｙ ｙｅａｒｓ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ａｔ ａ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｎｔｅｒ．、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｏｒａｃｉｃ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｓｕｒｇｅｒｙ．、１５４巻（１号）：頁２４３～２５３ ｅ２（２０１７年７月）；Ｋｈａｉｒｙ Ｐ、Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ ＳＭ、Ｍａｙｅｒ ＪＥ， Ｊｒ．、Ｔｒｉｅｄｍａｎ ＪＫ、Ｗａｌｓｈ ＥＰ、Ｌｏｃｋ ＪＥ、およびＬａｎｄｚｂｅｒｇ ＭＪ．、Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｓｕｒｖｉｖａｌ， ｍｏｄｅｓ ｏｆ ｄｅａｔｈ， ａｎｄ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｆｏｎｔａｎ ｓｕｒｇｅｒｙ．、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．、１１７巻（１号）：頁８５～９２（２００８年１月１日）；Ｐｕｎｄｉ ＫＮ、Ｊｏｈｎｓｏｎ ＪＮ、Ｄｅａｒａｎｉ ＪＡ、Ｐｕｎｄｉ ＫＮ、Ｌｉ Ｚ、Ｈｉｎｃｋ ＣＡ、Ｄａｈｌ ＳＨ、Ｃａｎｎｏｎ ＢＣ、Ｏ’Ｌｅａｒｙ ＰＷ、Ｄｒｉｓｃｏｌｌ ＤＪ、およびＣｅｔｔａ Ｆ．、４０－Ｙｅａｒ Ｆｏｌｌｏｗ－Ｕｐ Ａｆｔｅｒ ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎ： Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｏｆ １，０５２ Ｐａｔｉｅｎｔｓ．、Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．、６６巻（１５号）：頁１７００～１７１０（２０１５年１０月１３日）；Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ＪＷ、Ｎａｔｈａｎ ＡＳ、Ｒｈｏｄｅｓ Ｊ、Ｓｈａｆｅｒ Ｋ、Ｌａｎｄｚｂｅｒｇ ＭＪ、およびＯｐｏｔｏｗｓｋｙ ＡＲ．、Ｄｅｃｌｉｎｅ ｉｎ ｐｅａｋ ｏｘｙｇｅｎ ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ ｏｖｅｒ ｔｉｍｅ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｄｅａｔｈ ｏｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ ｗｉｔｈ ａ Ｆｏｎｔａｎ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．、Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ｊ．、１８９巻：頁１８４～１９２（２０１７年７月）；並びに、Ｕｄｈｏｌｍ Ｓ、Ａｌｄｗｅｉｂ Ｎ、Ｈｊｏｒｔｄａｌ ＶＥ、およびＶｅｌｄｔｍａｎ ＧＲ．、Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｐｏｗｅｒ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｔｅｓｔｉｎｇ ｉｎ Ｆｏｎｔａｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ： ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ．、Ｏｐｅｎ Ｈｅａｒｔ．、５巻（１号）：ｅ０００８１２（２０１８年７月）。
【0165】
フォンタン手術後、肺血流は、中心静脈圧と、肺血管抵抗と、体心房圧（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｔｒｉａｌ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）との間の関係に依存したものとなる。この構築において、肺血流および単心室前負荷の調節因子としての肺血管抵抗の役割は、拡大されており、循環効率に極めて重要である。Ｇｅｗｉｌｌｉｇ ＭおよびＧｏｌｄｂｅｒｇ ＤＪ．、Ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｆｏｎｔａｎ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ Ｃｌｉｎ．、１０巻（１号）：頁１０５～１１６（２０１４年１月）；Ｅｇｂｅ ＡＣ、Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ＨＭ、Ｍｉｒａｎｄａ ＷＲ、Ａｍｍａｓｈ ＮＭ、Ｈａｇｌｅｒ ＤＪ、Ｖｅｌｄｔｍａｎ ＧＲ、およびＢｏｒｌａｕｇ ＢＡ．、Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ Ｆｏｎｔａｎ Ｆａｉｌｕｒｅ： Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ．、Ｃｉｒｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．、１０巻（１２号）：ｅ００４５１５（２０１７年９月）；Ｇｅｗｉｌｌｉｇ Ｍ、Ｂｒｏｗｎ ＳＣ、Ｅｙｓｋｅｎｓ Ｂ、Ｈｅｙｉｎｇ Ｒ、Ｇａｎａｍｅ Ｊ、Ｂｕｄｔｓ Ｗ、Ｌａ Ｇｅｒｃｈｅ Ａ、およびＧｏｒｅｎｆｌｏ Ｍ．、Ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ： ｗｈｏ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｃａｒｄｉａｃ ｏｕｔｐｕｔ？、Ｉｎｔｅｒａｃｔ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｔｈｏｒａｃ Ｓｕｒｇ．、１０巻（３号）：頁４２８～４３３（２０１０年３月）；並びに、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ＤＪ、Ａｖｉｔａｂｉｌｅ ＣＭ、ＭｃＢｒｉｄｅ ＭＧ、およびＰａｒｉｄｏｎ ＳＭ．、Ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｃａｐａｃｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．、Ｃａｒｄｉｏｌ Ｙｏｕｎｇ．、２３巻（６号）：頁８２４～８３０（２０１３年１２月）。以前の報告において、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害剤を包含する肺血管拡張剤の投与が調査されており、様々な結果が出ている。Ａｇｎｏｌｅｔｔｉ Ｇ、Ｇａｌａ Ｓ、Ｆｅｒｒｏｎｉ Ｆ、Ｂｏｒｄｅｓｅ Ｒ、Ａｐｐｅｎｄｉｎｉ Ｌ、Ｐａｃｅ Ｎａｐｏｌｅｏｎｅ Ｃ、およびＢｅｒｇａｍａｓｃｏ Ｌ．、Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｌｏｗｅｒ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃａｐａｃｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｆｏｎｔａｎ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｏｒａｃｉｃ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｓｕｒｇｅｒｙ．、１５３巻（６号）：頁１４６８～１４７５（２０１７年６月）；Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ＤＪ、Ｆｒｅｎｃｈ Ｂ、ＭｃＢｒｉｄｅ ＭＧ、Ｍａｒｉｎｏ ＢＳ、Ｍｉｒａｒｃｈｉ Ｎ、Ｈａｎｎａ ＢＤ、Ｗｅｒｎｏｖｓｋｙ Ｇ、Ｐａｒｉｄｏｎ ＳＭ、およびＲｙｃｈｉｋ Ｊ．、Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｏｒａｌ ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｏｎ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ａｎｄ ｙｏｕｎｇ ａｄｕｌｔｓ ａｆｔｅｒ ｔｈｅ ｆｏｎｔａｎ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ： ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ， ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ｔｒｉａｌ．、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．、１２３巻（１１号）：頁１１８５～１１９３（２０１１年５月２２日）；Ｈｅｂｅｒｔ Ａ、Ｍｉｋｋｅｌｓｅｎ ＵＲ、Ｔｈｉｌｅｎ Ｕ、Ｉｄｏｒｎ Ｌ、Ｊｅｎｓｅｎ ＡＳ、Ｎａｇｙ Ｅ、Ｈａｎｓｅｕｓ Ｋ、Ｓｏｒｅｎｓｅｎ ＫＥ、およびＳｏｎｄｅｒｇａａｒｄ Ｌ．、Ｂｏｓｅｎｔａｎ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｃａｐａｃｉｔｙ ｉｎ ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ ａｎｄ ａｄｕｌｔｓ ａｆｔｅｒ Ｆｏｎｔａｎ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ： ｔｈｅ ＴＥＭＰＯ （Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｗｉｔｈ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｉｎ Ｆｏｎｔａｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ， ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ Ｓｔｕｄｙ Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ Ｐｅａｋ Ｏｘｙｇｅｎ Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ） ｓｔｕｄｙ．、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．、１３０巻（２３号）：頁２０２１～２０３０（２０１４年１２月２日）；Ｍｏｒｉ Ｈ、Ｐａｒｋ ＩＳ、Ｙａｍａｇｉｓｈｉ Ｈ、Ｎａｋａｍｕｒａ Ｍ、Ｉｓｈｉｋａｗａ Ｓ、Ｔａｋｉｇｉｋｕ Ｋ、Ｙａｓｕｋｏｃｈｉ Ｓ、Ｎａｋａｙａｍａ Ｔ、Ｓａｊｉ Ｔ、およびＮａｋａｎｉｓｈｉ Ｔ．、Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｒｅｄｕｃｅｓ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｓｉｎｇｌｅ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．、Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ．、２２１巻：頁１２２～１２７（２０１６年１０月１５日）；Ｒｈｏｄｅｓ Ｊ、Ｕｂｅｄａ－Ｔｉｋｋａｎｅｎ Ａ、Ｃｌａｉｒ Ｍ、Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ ＳＭ、Ｇｒａｈａｍ ＤＡ、Ｍｉｌｌｉｒｅｎ ＣＥ、Ｄａｌｙ ＫＰ、Ｍｕｌｌｅｎ ＭＰ、およびＬａｎｄｚｂｅｒｇ ＭＪ．、Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｎｈａｌｅｄ ｉｌｏｐｒｏｓｔ ｏｎ ｔｈｅ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｏｎｔａｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ： ａ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｃｅｐｔ．、Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ．、１６８巻（３号）：頁２４３５～２４４０（２０１３年１０月３日）；Ｓｃｈｕｕｒｉｎｇ ＭＪ、Ｖｉｓ ＪＣ、ｖａｎ Ｄｉｊｋ ＡＰ、ｖａｎ Ｍｅｌｌｅ ＪＰ、Ｖｌｉｅｇｅｎ ＨＷ、Ｐｉｅｐｅｒ ＰＧ、Ｓｉｅｓｗｅｒｄａ ＧＴ、ｄｅ Ｂｒｕｉｎ－Ｂｏｎ ＲＨ、Ｍｕｌｄｅｒ ＢＪ、およびＢｏｕｍａ ＢＪ．、Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｂｏｓｅｎｔａｎ ｏｎ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｃａｐａｃｉｔｙ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ ａｆｔｅｒ ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ： ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．、Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．、１５巻（６号）：頁６９０～６９８（２０１３年６月）；Ｔｕｎｋｓ ＲＤ、Ｂａｒｋｅｒ ＰＣ、Ｂｅｎｊａｍｉｎ ＤＫ， Ｊｒ．、Ｃｏｈｅｎ－Ｗｏｌｋｏｗｉｅｚ Ｍ、Ｆｌｅｍｉｎｇ ＧＡ、Ｌａｕｇｈｏｎ Ｍ、Ｌｉ ＪＳ、およびＨｉｌｌ ＫＤ．、Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ａｎｄ ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ａｆｔｅｒ Ｆｏｎｔａｎ ｓｕｒｇｅｒｙ．、Ｐｅｄｉａｔｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．、１５巻（１号）：頁２８～３４（２０１４年１月）；Ｖａｎ Ｄｅ Ｂｒｕａｅｎｅ Ａ、Ｌａ Ｇｅｒｃｈｅ Ａ、Ｃｌａｅｓｓｅｎ Ｇ、Ｄｅ Ｍｅｅｓｔｅｒ Ｐ、Ｄｅｖｒｏｅ Ｓ、Ｇｉｌｌｉｊｎｓ Ｈ、Ｂｏｇａｅｒｔ Ｊ、Ｃｌａｕｓ Ｐ、Ｈｅｉｄｂｕｃｈｅｌ Ｈ、Ｇｅｗｉｌｌｉｇ Ｍ、およびＢｕｄｔｓ Ｗ．、Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｉｎ Ｆｏｎｔａｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ．、Ｃｉｒｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｉｍａｇｉｎｇ．、７巻（２号）：頁２６５～２７３（２０１４年３月）；Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ＤＪ、Ｆｒｅｎｃｈ Ｂ、Ｓｚｗａｓｔ ＡＬ、ＭｃＢｒｉｄｅ ＭＧ、Ｍａｒｉｎｏ ＢＳ、Ｍｉｒａｒｃｈｉ Ｎ、Ｈａｎｎａ ＢＤ、Ｗｅｒｎｏｖｓｋｙ Ｇ、Ｐａｒｉｄｏｎ ＳＭ、およびＲｙｃｈｉｋ Ｊ．、Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｏｎ ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ ｉｎｄｉｃｅｓ ｏｆ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ａｆｔｅｒ ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ．、Ｐｅｄｉａｔｒ Ｃａｒｄｉｏｌ．、３３巻（５号）：頁６８９～６９６（２０１２年６月）；並びに、Ｇｉａｒｄｉｎｉ Ａ、Ｂａｌｄｕｃｃｉ Ａ、Ｓｐｅｃｃｈｉａ Ｓ、Ｇａｒｇｉｕｌｏ Ｇ、Ｂｏｎｖｉｃｉｎｉ Ｍ、およびＰｉｃｃｈｉｏ ＦＭ．、Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｏｎ ｈａｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ａｎｄ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｃａｐａｃｉｔｙ ｉｎ Ｆｏｎｔａｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ．、Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ．、２９巻（１３号）：頁１６８１～１６８７（２００８年７月）。
【0166】
長時間作用性ＰＤＥ５阻害剤であるウデナフィルの第Ｉ／ＩＩ相試験（メジオン・ファーマ社、ソウル、大韓民国）が、フォンタン生理を有する青年期患者において完了しており、試験された全ての投与計画で忍容性が示された。Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ＤＪ、Ｚａｋ Ｖ、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ＢＨ、Ｃｈｅｎ Ｓ、Ｈａｍｓｔｒａ ＭＳ、Ｒａｄｏｊｅｗｓｋｉ ＥＡ、Ｍａｕｎｓｅｌｌ Ｅ、Ｍｉｔａｌ Ｓ、Ｍｅｎｏｎ ＳＣ、Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ ＫＲ、Ｐａｙｎｅ ＲＭ、Ｓｔｙｌｉａｎｏｕ Ｍ、Ｋａｌｔｍａｎ ＪＲ、ｄｅＶｒｉｅｓ ＴＭ、Ｙｅａｇｅｒ ＪＬ、Ｐａｒｉｄｏｎ ＳＭ、および小児心臓ネットワークの研究者、Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｐｈａｓｅ Ｉ／ＩＩ ｍｕｌｔｉ－ｃｅｎｔｅｒ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｕｄｅｎａｆｉｌ ｉｎ ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ ａｆｔｅｒ ｆｏｎｔａｎ ｐａｌｌｉａｔｉｏｎ．、Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ｊ．、１８８巻：頁４２～５２（２０１７年６月）。８７．５ｍｇの１日２回投与において、平均血清中濃度は最も高くなり、用量制限有害事象は発生しなかった。小児心臓ネットワーク（ＰＨＮ）のフォンタンウデナフィル運動縦断的（Ｆｏｎｔａｎ Ｕｄｅｎａｆｉｌ Ｅｘｅｒｃｉｓｅ Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ）（ＦＵＥＬ）試験（ＮＣＴ０２７４１１１５）で、フォンタン姑息術を受けた青年期患者において、６か月間に亘り、運動能力並びに他の心血管転帰および機能的転帰に対するウデナフィルの効果を評価した。
【0167】
方法
上記ＦＵＥＬ試験は、フォンタン姑息術を受けたことがあるＳＶＨＤ青年患者における、標準治療に加えた、ウデナフィルの国際多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験であった。上記試験は、国立心肺血液研究所（ＮＨＬＢＩ）が資金提供するＰＨＮが、規制上のスポンサーであるメジオン・ファーマ社と共同で開始したものであり、食品医薬品局からの特別プロトコル評価を受けた。上記ＦＵＥＬプロトコルおよび同意書、並びにその後の全ての修正は、ＤＳＭＢ、各試験センターの治験審査委員会または同等機関、並びに、合衆国、カナダ、および大韓民国の規制当局による承認を得たものである。被験者、あるいは１８歳未満の場合は法的保護者からはコンセントを得た。１８歳を超えている参加者からはアセントを得た。試験デザインは以前に公表されていたものである。Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ＤＪ、Ｚａｋ Ｖ、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ＢＨ、ＭｃＣｒｉｎｄｌｅ ＢＷ、Ｍｅｎｏｎ ＳＣ、Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ ＫＲ、Ｐａｙｎｅ ＲＭ、Ｒｈｏｄｅｓ Ｊ、ＭｃＨｕｇｈ ＫＥ、Ｐｅｎｎｙ ＤＪ、Ｔｒａｃｈｔｅｎｂｅｒｇ Ｆ、Ｈａｍｓｔｒａ ＭＳ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ ＭＥ、Ｆｒｏｍｍｅｌｔ ＰＣ、Ｆｉｌｅｓ ＭＤ、Ｙｅａｇｅｒ ＪＬ、Ｐｅｍｂｅｒｔｏｎ ＶＬ、Ｓｔｙｌｉａｎｏｕ ＭＰ、Ｐｅａｒｓｏｎ ＧＤ、Ｐａｒｉｄｏｎ ＳＭ、および小児心臓ネットワークの研究者、Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｒａｔｉｏｎａｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ Ｕｄｅｎａｆｉｌ Ｅｘｅｒｃｉｓｅ Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ （ＦＵＥＬ） ｔｒｉａｌ．、Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ｊ．、２０１巻：頁１～８（２０１８年７月）。
上記ＦＵＥＬ試験は、フォンタン姑息術を受けたことがあるＳＶＨＤ青年患者における、標準治療に加えた、ウデナフィルの国際多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験であった。上記試験は、国立心肺血液研究所（ＮＨＬＢＩ）が資金提供するＰＨＮが、規制上のスポンサーであるメジオン・ファーマ社と共同で開始したものであり、食品医薬品局からの特別プロトコル評価を受けた。上記ＦＵＥＬプロトコルおよび同意書、並びにその後の全ての修正は、ＤＳＭＢ、各試験センターの治験審査委員会または同等機関、並びに、合衆国、カナダ、および大韓民国の規制当局による承認を得たものである。被験者、あるいは１８歳未満の場合は法的保護者からはコンセントを得た。１８歳を超えている参加者からはアセントを得た。試験デザインは以前に公表されていたものである。Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ＤＪ、Ｚａｋ Ｖ、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ＢＨ、ＭｃＣｒｉｎｄｌｅ ＢＷ、Ｍｅｎｏｎ ＳＣ、Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ ＫＲ、Ｐａｙｎｅ ＲＭ、Ｒｈｏｄｅｓ Ｊ、ＭｃＨｕｇｈ ＫＥ、Ｐｅｎｎｙ ＤＪ、Ｔｒａｃｈｔｅｎｂｅｒｇ Ｆ、Ｈａｍｓｔｒａ ＭＳ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ ＭＥ、Ｆｒｏｍｍｅｌｔ ＰＣ、Ｆｉｌｅｓ ＭＤ、Ｙｅａｇｅｒ ＪＬ、Ｐｅｍｂｅｒｔｏｎ ＶＬ、Ｓｔｙｌｉａｎｏｕ ＭＰ、Ｐｅａｒｓｏｎ ＧＤ、Ｐａｒｉｄｏｎ ＳＭ、および小児心臓ネットワークの研究者、Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｒａｔｉｏｎａｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ Ｕｄｅｎａｆｉｌ Ｅｘｅｒｃｉｓｅ Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ （ＦＵＥＬ） ｔｒｉａｌ．、Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ｊ．、２０１巻：頁１～８（２０１８年７月）。
【0168】
試験集団
１２歳以上１８歳以下であり、フォンタン手術を受けたことがあり、ＰＤＥ５阻害剤による治療を受けておらず、４０ｋｇ以上であり、且つ、自転車エルゴメーター法の最低身長要求値（１３２ｃｍ以上）を満たす者を、組入れ対象とした。ウデナフィルの運動能力に対する影響を分離するため、重度の心室機能障害を有する患者、重度の房室弁閉鎖不全を有する患者、事前臨床運動負荷試験で最高酸素消費量が年齢と性別による予測値の５０％未満であった患者は除外した。試験プロトコルについて、選択基準および除外規準の完全な一覧を上記の表１に示す。
１２歳以上１８歳以下であり、フォンタン手術を受けたことがあり、ＰＤＥ５阻害剤による治療を受けておらず、４０ｋｇ以上であり、且つ、自転車エルゴメーター法の最低身長要求値（１３２ｃｍ以上）を満たす者を、組入れ対象とした。ウデナフィルの運動能力に対する影響を分離するため、重度の心室機能障害を有する患者、重度の房室弁閉鎖不全を有する患者、事前臨床運動負荷試験で最高酸素消費量が年齢と性別による予測値の５０％未満であった患者は除外した。試験プロトコルについて、選択基準および除外規準の完全な一覧を上記の表１に示す。
【0169】
無作為化および試験手順
組入れ後の被験者を、置換ブロックランダム化を用いて二重盲検的にウデナフィルまたはプラセボに１：１比で割り付け、心室の形態（左心室型と右心室型、あるいは混合型）ごとに層別化した。試験の適格性およびコンセントの確認後、インターネットを使ったアルゴリズムによって無作為に割り付けた。
組入れ後の被験者を、置換ブロックランダム化を用いて二重盲検的にウデナフィルまたはプラセボに１：１比で割り付け、心室の形態（左心室型と右心室型、あるいは混合型）ごとに層別化した。試験の適格性およびコンセントの確認後、インターネットを使ったアルゴリズムによって無作為に割り付けた。
【0170】
投薬開始前に完了されたベースライン臨床検査では、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）値を測定するための採血、標準的な自転車エルゴメータ漸増プロトコルを用いた心肺運動負荷試験（ＣＰＥＴ）（フォンタン生理を有する小児および青年において以前に報告、Ｓｌｅｅｐｅｒ ＬＡ、Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｐ、Ｈｓｕ ＤＴ、Ｍａｈｏｎｙ Ｌ、ＭｃＣｒｉｎｄｌｅ ＢＷ、Ｒｏｔｈ ＳＪ、Ｓａｕｌ ＪＰ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＲＶ、Ｇｅｖａ Ｔ、Ｃｏｌａｎ ＳＤ、Ｃｌａｒｋ ＢＪ、および小児心臓ネットワークの研究者、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ａ ｌａｒｇｅ ｃｒｏｓｓ－ｓｅｃｔｉｏｎａｌ ｓｔｕｄｙ ｔｏ ｆａｃｉｌｉｔａｔｅ ｆｕｔｕｒｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ ｐａｌｌｉａｔｉｏｎ．Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ｊ．、１５２巻（３号）：頁４２７～４３３（２００６年９月） 、標準的な心エコー図、並びに、フィンガーカフ（ＥｎｄｏＰＡＴ；イタマー・メディカル社、イスラエル）によって測定される、末梢動脈トノメトリ法（ＰＡＴ）を用いた、末梢血管機能の評価を行った。ＣＰＥＴの際に、最高運動時の呼吸交換率（ＲＥＲ）が１．１０以上と定義される、最大下運動負荷を達成した被験者を、無作為化および試験薬投薬開始に適格であるとした。最大下運動負荷を達成しなかった被験者は、最初の試みの２週間以内の次の機会に、運動負荷試験を繰り返した。試験終了時の臨床検査では、血清中ＢＮＰの反復測定、ＣＰＥＴ、心エコー図、およびＰＡＴを行った。
【0171】
主要評価項目および副次評価項目
主要目的は、６か月間に亘って、フォンタン生理を有する青年において、運動耐容能に対するウデナフィルの影響を求めることとした。主要アウトカムは、ベースラインから２６週目の来院までの、最高運動時（最高ＶＯ２時）の酸素消費量における変化の群間差とした。副次運動アウトカムは、最大運動負荷時のさらなる尺度における変化、および、換気性無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時の亜最大運動の尺度における変化の群間差とした。運動負荷試験における値の測定は全て、最初に各参加施設の運動生理学者と医師によって行われた。これらはその後、各施設で、訓練を受けた２名のレビュアー（ＭＧＭ、ＳＭＰ）のうちの１名により、各施設の運動チームと共同で、盲検方式で、正確を期すための再調査を行った後、最終決定とした。最高ＶＯ２およびＶＡＴ時ＶＯ２ともに、身体習慣（ｂｏｄｙ ｈａｂｉｔｓ）の短期的変化に基づく交絡が導入されることを避けるため、指標補正を行っていない（ｕｎｉｎｄｅｘｅｄ）酸素消費量を評価した。体重に対して補正された酸素消費量の解析を表５に示す。
主要目的は、６か月間に亘って、フォンタン生理を有する青年において、運動耐容能に対するウデナフィルの影響を求めることとした。主要アウトカムは、ベースラインから２６週目の来院までの、最高運動時（最高ＶＯ２時）の酸素消費量における変化の群間差とした。副次運動アウトカムは、最大運動負荷時のさらなる尺度における変化、および、換気性無酸素性作業閾値（ＶＡＴ）時の亜最大運動の尺度における変化の群間差とした。運動負荷試験における値の測定は全て、最初に各参加施設の運動生理学者と医師によって行われた。これらはその後、各施設で、訓練を受けた２名のレビュアー（ＭＧＭ、ＳＭＰ）のうちの１名により、各施設の運動チームと共同で、盲検方式で、正確を期すための再調査を行った後、最終決定とした。最高ＶＯ２およびＶＡＴ時ＶＯ２ともに、身体習慣（ｂｏｄｙ ｈａｂｉｔｓ）の短期的変化に基づく交絡が導入されることを避けるため、指標補正を行っていない（ｕｎｉｎｄｅｘｅｄ）酸素消費量を評価した。体重に対して補正された酸素消費量の解析を表５に示す。
【0172】
【表6】
【0173】
補完は以下の通りに行った。
・生存は確認されているが、試験を中断（且つ２６週目の最大ＶＯ２が欠測）した被験者は、利用可能な最新の値（例えば、入手可能な場合は試験来院の終了時の値、そうでない場合はベースライン来院時の値）を割り当てた。
・２６週目を完了したが、肉体的に、２回の試行後も心肺運動負荷試験で最大努力に達することができなかった被験者は、当該被験者がベースライン運動負荷試験において最大努力を満足した際の、当該被験者らのベースライン値を割り当てた。
１つの例外として、被験者３３００１１は、ＲＥＲが１．１０であったため、含めると判断された。
・生存は確認されているが、試験を中断（且つ２６週目の最大ＶＯ２が欠測）した被験者は、利用可能な最新の値（例えば、入手可能な場合は試験来院の終了時の値、そうでない場合はベースライン来院時の値）を割り当てた。
・２６週目を完了したが、肉体的に、２回の試行後も心肺運動負荷試験で最大努力に達することができなかった被験者は、当該被験者がベースライン運動負荷試験において最大努力を満足した際の、当該被験者らのベースライン値を割り当てた。
１つの例外として、被験者３３００１１は、ＲＥＲが１．１０であったため、含めると判断された。
【0174】
臨床的副次目的の主要アウトカムは、心エコー法より得られる収縮期および弛緩期の心室機能の尺度である、心筋性能指数（ＭＰＩ）における変化の群間差、ＰＡＴ法より得られる末梢血管機能の尺度である、対数変換反応性充血指数（ｌｎＲＨＩ）における変化の群間差、並びに、対数変換血清中ＢＮＰ値における変化の群間差とした。これらの副次アウトカムのそれぞれの測定はコアラボで行った。有害事象の報告を通じて安全性のモニタリングを行い、有害事象の報告は、試験コーディネーターアウトリーチの事前指定プロトコルに従い、各施設の試験チームのメンバーとの、臨時の患者・家族との情報交換を通じて収集された。
【0175】
統計解析
第一種の過誤０．０５で、最高ＶＯ２におけるベースラインから２６週目の試験までの変化の平均治療間差１０％を検出する９０％の検出力を可能にするために、群当たり２００人の被験者というサンプルサイズを選んだ。ベースライン標準偏差は７．２３５ｍｌ／ｋｇ／分であり、最高ＶＯ２測定値間の相関は０．３３であり、脱落率および試験未完了率は１０％であり、１５％の被験者が２６週目の運動負荷試験で最大下運動負荷を達成できないことを前提とした。これらの前提は、履歴データに基づくものであり、被験者間相関を評価するための保守的なアプローチと最大下運動負荷の未達成を反映したものであり、解析は独立した２標本の平均のｔ検定を用いて行った。主たる解析では、治療を意図した集団を用いて、治療群間の主要アウトカムにおける変化の差を評価した。この差の評価は、心室の形態（左室型単心室と右室型単心室、あるいは混合型）と治療群を固定因子とし、ベースライン最高ＶＯ２を連続型共変量とした、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）で行った。２６週目の来院時のデータがない被験者については、この値をベースライン値と同じもの（変化なし）として補完した。α値は両側検定により０．０５とした。全ての統計解析は、ＳＡＳ統計ソフトウェア９．４（ＳＡＳインスティチュート社（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｉｎｃ．）、ケーリー、ノースカロライナ州）を用いて行った。副次的解析には、各副次評価項目で測定可能な値を示してプロトコルを完了することができた被験者が含まれた。連続的なデータ点である副次アウトカムの解析は、主要アウトカムの場合で記載された方法で行った。換気性無酸素性作業閾値時の知見の一般化可能性を評価するために、スチューデントｔ検定およびフィッシャーの正確検定を用いて、人口統計的特性および臨床的特徴の比較を、対応のあるＶＡＴ時ＶＯ２データがない被験者と、当該コホートの残りからなる被験者との間で行った。ウデナフィルコホートとプラセボコホートとの間の有害事象の比較にはフィッシャーの正確検定を用いた。
第一種の過誤０．０５で、最高ＶＯ２におけるベースラインから２６週目の試験までの変化の平均治療間差１０％を検出する９０％の検出力を可能にするために、群当たり２００人の被験者というサンプルサイズを選んだ。ベースライン標準偏差は７．２３５ｍｌ／ｋｇ／分であり、最高ＶＯ２測定値間の相関は０．３３であり、脱落率および試験未完了率は１０％であり、１５％の被験者が２６週目の運動負荷試験で最大下運動負荷を達成できないことを前提とした。これらの前提は、履歴データに基づくものであり、被験者間相関を評価するための保守的なアプローチと最大下運動負荷の未達成を反映したものであり、解析は独立した２標本の平均のｔ検定を用いて行った。主たる解析では、治療を意図した集団を用いて、治療群間の主要アウトカムにおける変化の差を評価した。この差の評価は、心室の形態（左室型単心室と右室型単心室、あるいは混合型）と治療群を固定因子とし、ベースライン最高ＶＯ２を連続型共変量とした、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）で行った。２６週目の来院時のデータがない被験者については、この値をベースライン値と同じもの（変化なし）として補完した。α値は両側検定により０．０５とした。全ての統計解析は、ＳＡＳ統計ソフトウェア９．４（ＳＡＳインスティチュート社（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｉｎｃ．）、ケーリー、ノースカロライナ州）を用いて行った。副次的解析には、各副次評価項目で測定可能な値を示してプロトコルを完了することができた被験者が含まれた。連続的なデータ点である副次アウトカムの解析は、主要アウトカムの場合で記載された方法で行った。換気性無酸素性作業閾値時の知見の一般化可能性を評価するために、スチューデントｔ検定およびフィッシャーの正確検定を用いて、人口統計的特性および臨床的特徴の比較を、対応のあるＶＡＴ時ＶＯ２データがない被験者と、当該コホートの残りからなる被験者との間で行った。ウデナフィルコホートとプラセボコホートとの間の有害事象の比較にはフィッシャーの正確検定を用いた。
【0176】
結果
被験者：２０１６年７月から２０１８年５月までに、３０施設で、１３７６人の患者をスクリーニングした。図１Ｂ。これらのうち、２００名をウデナフィルに、２００名をプラセボに、無作為に割り付けた。無作為化時の平均年齢は１５．５歳であり、平均身長は１６３．６ｃｍであり、平均体重は５８．１ｋｇであった。被験者の６０％は男性であり、８１％は自身の人種的アイデンティティを白人と記載した。表６において、プラセボ群の被験者はウデナフィル群の被験者と比べて身長が高かったが、それ以外ベースライン特性は群間で同様であった。
被験者：２０１６年７月から２０１８年５月までに、３０施設で、１３７６人の患者をスクリーニングした。図１Ｂ。これらのうち、２００名をウデナフィルに、２００名をプラセボに、無作為に割り付けた。無作為化時の平均年齢は１５．５歳であり、平均身長は１６３．６ｃｍであり、平均体重は５８．１ｋｇであった。被験者の６０％は男性であり、８１％は自身の人種的アイデンティティを白人と記載した。表６において、プラセボ群の被験者はウデナフィル群の被験者と比べて身長が高かったが、それ以外ベースライン特性は群間で同様であった。
【0177】
【表7】
【0178】
運動の尺度
安静時、亜最大運動時、および最大運動時の尺度を表２に示す。最大運動時データは、ベースライン試験時は全被験者において入手でき、２６週目の試験時は３７９人の被験者（１８９人はウデナフィル群、１９０人はプラセボ群）において入手できた。２６週目の試験時のデータが無い理由としては、患者の脱落やデータ収集ミス（ｎ＝１４）、被験者が１．１０以上のＲＥＲを達成できないこと（ｎ＝７）、が挙げられる。ウデナフィル群とプラセボ群の間には、安静時心拍数、呼吸数、収縮期血圧においての、ベースラインから２６週目試験までの変化に差は無かった。ベースライン時（薬剤暴露前）の最高分時換気量はプラセボ群の方が高かったが、分時換気量の変化には群間に差は無かった。ウデナフィル群には、小さいが統計的に有意な安静時酸素飽和度の増加があり、また、小さいが統計的に有意な拡張期血圧の減少があった。
安静時、亜最大運動時、および最大運動時の尺度を表２に示す。最大運動時データは、ベースライン試験時は全被験者において入手でき、２６週目の試験時は３７９人の被験者（１８９人はウデナフィル群、１９０人はプラセボ群）において入手できた。２６週目の試験時のデータが無い理由としては、患者の脱落やデータ収集ミス（ｎ＝１４）、被験者が１．１０以上のＲＥＲを達成できないこと（ｎ＝７）、が挙げられる。ウデナフィル群とプラセボ群の間には、安静時心拍数、呼吸数、収縮期血圧においての、ベースラインから２６週目試験までの変化に差は無かった。ベースライン時（薬剤暴露前）の最高分時換気量はプラセボ群の方が高かったが、分時換気量の変化には群間に差は無かった。ウデナフィル群には、小さいが統計的に有意な安静時酸素飽和度の増加があり、また、小さいが統計的に有意な拡張期血圧の減少があった。
【0179】
最大運動時の分析により、プラセボ群では３．７ｍＬ／分の減少（－０．２％）が起こったのに対し、ウデナフィル群では最高ＶＯ２が４４ｍＬ／分（２．８％）増加したが、その差は統計的有意性に届くものではなかった。図２Ａ～図２Ｂ、ｐ＝０．０７１。ＶＡＴ時ＶＯ２を算出するための代謝データを、３５１人の被験者から入手でき、ウデナフィル群は１７０人、プラセボ群は１８１人であった。規模が大きいコホートと比較して、このサブグループのベースライン時の人口統計的特性や臨床的特徴に違いは見られなかった。表７。対応のあるＶＡＴ時ＶＯ２データがある場合で、ウデナフィル群では２９．７ｍＬ／分（２．８５％）という統計的に有意な改善が生じ、それに対し、プラセボ群では９ｍＬ／分の減少（－０．８％）が生じた。図３Ａ～図３Ｂ、ｐ＝０．０２３。ＶＡＴ時に測定された二酸化炭換気当量（ＶＥ／ＶＣＯ２）は、プラセボ群での０．０５と比較して、ウデナフィル群では０．８という有意（ｐ＝０．０１１４）な減少（換気効率の改善）を示し、一方で、仕事率は、プラセボ群での０．３１ワット（０．５％）と比較して、ウデナフィル群では３．５ワット（５．２％）という有意な改善を示した。図４Ａ～図４Ｂ、ｐ＝０．０２９。
【0180】
【表8】
【0181】
副次目的
ＭＰＩ尺度のための対応のある心エコーデータを、２５０人（６３％）の被験者から入手でき、ウデナフィル群は１２２人、プラセボ群は１２８人であった。表３。プラセボ群（＋０．０１の増加、改善なし）と比較した場合、ウデナフィル治療群のＭＰＩに統計的に有意な変化（減少は改善を表す）（－０．０２の減少、改善）があった（ｐ＝０．０２８）。対応のあるＰＡＴより得られた血管機能データは、３２８人（８１％）の被験者から入手でき、ウデナフィル群は１６３人、プラセボ群は１６５人であった。ウデナフィル群とプラセボ群ともに、ｌｎＲＨＩにおける改善は有意なものではなかった（０．０７、０．０５、ｐ＝０．５９）。対応のある血清ＢＮＰ値の尺度は、３７８人（９５％）の被験者から入手でき、ウデナフィル群は１８７人、プラセボ群は１９１人であった。対数血清ＢＮＰ値の変化は、群間で差はなかった（ｐ＝０．１８）。
ＭＰＩ尺度のための対応のある心エコーデータを、２５０人（６３％）の被験者から入手でき、ウデナフィル群は１２２人、プラセボ群は１２８人であった。表３。プラセボ群（＋０．０１の増加、改善なし）と比較した場合、ウデナフィル治療群のＭＰＩに統計的に有意な変化（減少は改善を表す）（－０．０２の減少、改善）があった（ｐ＝０．０２８）。対応のあるＰＡＴより得られた血管機能データは、３２８人（８１％）の被験者から入手でき、ウデナフィル群は１６３人、プラセボ群は１６５人であった。ウデナフィル群とプラセボ群ともに、ｌｎＲＨＩにおける改善は有意なものではなかった（０．０７、０．０５、ｐ＝０．５９）。対応のある血清ＢＮＰ値の尺度は、３７８人（９５％）の被験者から入手でき、ウデナフィル群は１８７人、プラセボ群は１９１人であった。対数血清ＢＮＰ値の変化は、群間で差はなかった（ｐ＝０．１８）。
【0182】
安全性および忍容性
ウデナフィルとプラセボは、被験者に対し忍容性良好であった。試験コホートに死亡者はいなかった。合計２４人の被験者（６％）が重篤有害事象を引き起こし、１４人はウデナフィル群、１０人はプラセボ群であった。試験薬との関連性があるかもしれない、ある可能性が高い、または確定的であると考えられる事象が、ウデナフィル群では３例、プラセボ群では２例あった。ウデナフィル群で生じた事象には、片側網膜動脈血栓症、片側網膜静脈血栓症、一過性下肢両麻痺、および一過性呼吸困難が含まれる。試験薬との関連性があるかもしれない、ある可能性が高い、または確定的であると考えられる高頻度の非重篤有害事象を表４に示す。頭痛、顔面潮紅、腹痛、鼻出血、および勃起（男性被験者）がウデナフィル群で多くみられた。持続勃起症の発症は報告されなかった。他の有害事象は全て群間で同様の頻度で起こった。
ウデナフィルとプラセボは、被験者に対し忍容性良好であった。試験コホートに死亡者はいなかった。合計２４人の被験者（６％）が重篤有害事象を引き起こし、１４人はウデナフィル群、１０人はプラセボ群であった。試験薬との関連性があるかもしれない、ある可能性が高い、または確定的であると考えられる事象が、ウデナフィル群では３例、プラセボ群では２例あった。ウデナフィル群で生じた事象には、片側網膜動脈血栓症、片側網膜静脈血栓症、一過性下肢両麻痺、および一過性呼吸困難が含まれる。試験薬との関連性があるかもしれない、ある可能性が高い、または確定的であると考えられる高頻度の非重篤有害事象を表４に示す。頭痛、顔面潮紅、腹痛、鼻出血、および勃起（男性被験者）がウデナフィル群で多くみられた。持続勃起症の発症は報告されなかった。他の有害事象は全て群間で同様の頻度で起こった。
【0183】
考察
ＦＵＥＬ試験として、フォンタン手術を受けたＳＶＨＤを患う小児においてウデナフィルの第ＩＩＩ相臨床試験を行った。治療群と比較した場合、ウデナフィル群における最高ＶＯ２の相対的改善は統計的有意性に届かなかったが、ウデナフィルによる治療は、亜最大運動の事前指定副次評価項目においては統計的に有意な改善をもたらした。ウデナフィルに無作為に割り付けられた被験者は、酸素消費量、仕事率、無酸素性作業閾値時の換気効率、および心筋性能指数において、より優れた増加を示した。ＰＡＴ由来の反応性充血指数には相対的改善は見られなかった。全体的に、ウデナフィルは、重篤有害事象がほとんどなく、副作用がＰＤＥ５阻害剤治療に関連していることが知られているものに限定されており、忍容性良好であった。Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ＤＪ、Ｆｒｅｎｃｈ Ｂ、ＭｃＢｒｉｄｅ ＭＧ、Ｍａｒｉｎｏ ＢＳ、Ｍｉｒａｒｃｈｉ Ｎ、Ｈａｎｎａ ＢＤ、Ｗｅｒｎｏｖｓｋｙ Ｇ、Ｐａｒｉｄｏｎ ＳＭ、およびＲｙｃｈｉｋ Ｊ．、Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｏｒａｌ ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｏｎ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ａｎｄ ｙｏｕｎｇ ａｄｕｌｔｓ ａｆｔｅｒ ｔｈｅ ｆｏｎｔａｎ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ： ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ， ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ｔｒｉａｌ．、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．、１２３巻（１１号）：頁１１８５～１１９３（２０１１年５月２２日）；Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ＤＪ、Ｚａｋ Ｖ、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ＢＨ、ＭｃＣｒｉｎｄｌｅ ＢＷ、Ｍｅｎｏｎ ＳＣ、Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ ＫＲ、Ｐａｙｎｅ ＲＭ、Ｒｈｏｄｅｓ Ｊ、ＭｃＨｕｇｈ ＫＥ、Ｐｅｎｎｙ ＤＪ、Ｔｒａｃｈｔｅｎｂｅｒｇ Ｆ、Ｈａｍｓｔｒａ ＭＳ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ ＭＥ、Ｆｒｏｍｍｅｌｔ ＰＣ、Ｆｉｌｅｓ ＭＤ、Ｙｅａｇｅｒ ＪＬ、Ｐｅｍｂｅｒｔｏｎ ＶＬ、Ｓｔｙｌｉａｎｏｕ ＭＰ、Ｐｅａｒｓｏｎ ＧＤ、Ｐａｒｉｄｏｎ ＳＭ、および小児心臓ネットワークの研究者（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｎｅｔｗｏｒｋ Ｉ．）、Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｒａｔｉｏｎａｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ Ｕｄｅｎａｆｉｌ Ｅｘｅｒｃｉｓｅ Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ （ＦＵＥＬ） ｔｒｉａｌ．、Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ｊ．、２０１巻：頁１～８（２０１８年７月）；並びに、Ｃｈａｎｇ ＨＪ、Ｓｏｎｇ Ｓ、Ｃｈａｎｇ ＳＡ、Ｋｉｍ ＨＫ、Ｊｕｎｇ ＨＯ、Ｃｈｏｉ ＪＨ、Ｌｅｅ ＪＳ、Ｋｉｍ ＫＨ、Ｊｅｏｎｇ ＪＯ、Ｌｅｅ ＪＨ、およびＫｉｍ ＤＫ．、Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｕｄｅｎａｆｉｌ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ａｒｔｅｒｉａｌ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ： ａ Ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， Ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ， Ｐｈａｓｅ ＩＩｂ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ．、Ｃｌｉｎ Ｔｈｅｒ．、４１巻（８号）：頁１４９９～１５０７（２０１９年８月）。
ＦＵＥＬ試験として、フォンタン手術を受けたＳＶＨＤを患う小児においてウデナフィルの第ＩＩＩ相臨床試験を行った。治療群と比較した場合、ウデナフィル群における最高ＶＯ２の相対的改善は統計的有意性に届かなかったが、ウデナフィルによる治療は、亜最大運動の事前指定副次評価項目においては統計的に有意な改善をもたらした。ウデナフィルに無作為に割り付けられた被験者は、酸素消費量、仕事率、無酸素性作業閾値時の換気効率、および心筋性能指数において、より優れた増加を示した。ＰＡＴ由来の反応性充血指数には相対的改善は見られなかった。全体的に、ウデナフィルは、重篤有害事象がほとんどなく、副作用がＰＤＥ５阻害剤治療に関連していることが知られているものに限定されており、忍容性良好であった。Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ＤＪ、Ｆｒｅｎｃｈ Ｂ、ＭｃＢｒｉｄｅ ＭＧ、Ｍａｒｉｎｏ ＢＳ、Ｍｉｒａｒｃｈｉ Ｎ、Ｈａｎｎａ ＢＤ、Ｗｅｒｎｏｖｓｋｙ Ｇ、Ｐａｒｉｄｏｎ ＳＭ、およびＲｙｃｈｉｋ Ｊ．、Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｏｒａｌ ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｏｎ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ａｎｄ ｙｏｕｎｇ ａｄｕｌｔｓ ａｆｔｅｒ ｔｈｅ ｆｏｎｔａｎ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ： ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ， ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ｔｒｉａｌ．、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．、１２３巻（１１号）：頁１１８５～１１９３（２０１１年５月２２日）；Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ＤＪ、Ｚａｋ Ｖ、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ＢＨ、ＭｃＣｒｉｎｄｌｅ ＢＷ、Ｍｅｎｏｎ ＳＣ、Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ ＫＲ、Ｐａｙｎｅ ＲＭ、Ｒｈｏｄｅｓ Ｊ、ＭｃＨｕｇｈ ＫＥ、Ｐｅｎｎｙ ＤＪ、Ｔｒａｃｈｔｅｎｂｅｒｇ Ｆ、Ｈａｍｓｔｒａ ＭＳ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ ＭＥ、Ｆｒｏｍｍｅｌｔ ＰＣ、Ｆｉｌｅｓ ＭＤ、Ｙｅａｇｅｒ ＪＬ、Ｐｅｍｂｅｒｔｏｎ ＶＬ、Ｓｔｙｌｉａｎｏｕ ＭＰ、Ｐｅａｒｓｏｎ ＧＤ、Ｐａｒｉｄｏｎ ＳＭ、および小児心臓ネットワークの研究者（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｎｅｔｗｏｒｋ Ｉ．）、Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｒａｔｉｏｎａｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ Ｕｄｅｎａｆｉｌ Ｅｘｅｒｃｉｓｅ Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ （ＦＵＥＬ） ｔｒｉａｌ．、Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ｊ．、２０１巻：頁１～８（２０１８年７月）；並びに、Ｃｈａｎｇ ＨＪ、Ｓｏｎｇ Ｓ、Ｃｈａｎｇ ＳＡ、Ｋｉｍ ＨＫ、Ｊｕｎｇ ＨＯ、Ｃｈｏｉ ＪＨ、Ｌｅｅ ＪＳ、Ｋｉｍ ＫＨ、Ｊｅｏｎｇ ＪＯ、Ｌｅｅ ＪＨ、およびＫｉｍ ＤＫ．、Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｕｄｅｎａｆｉｌ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ａｒｔｅｒｉａｌ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ： ａ Ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， Ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ， Ｐｈａｓｅ ＩＩｂ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ．、Ｃｌｉｎ Ｔｈｅｒ．、４１巻（８号）：頁１４９９～１５０７（２０１９年８月）。
【0184】
フォンタン手術とその改変法は、さもなければ死に至っていたＳＶＨＤ患者世代を生存させてきたが、当該手術によって形成された循環は、中心静脈圧が慢性的に上昇し、心拍出量が慢性的に減少するという、固有の生理学的欠陥を抱えている。Ｇｅｗｉｌｌｉｇ ＭおよびＧｏｌｄｂｅｒｇ ＤＪ．、Ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｆｏｎｔａｎ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ Ｃｌｉｎ．、１０巻（１号）：頁１０５～１１６（２０１４年１月）；Ｅｇｂｅ ＡＣ、Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ＨＭ、Ｍｉｒａｎｄａ ＷＲ、Ａｍｍａｓｈ ＮＭ、Ｈａｇｌｅｒ ＤＪ、Ｖｅｌｄｔｍａｎ ＧＲ、およびＢｏｒｌａｕｇ ＢＡ．、Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ Ｆｏｎｔａｎ Ｆａｉｌｕｒｅ： Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ．、Ｃｉｒｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．、１０巻（１２号）：ｅ００４５１５（２０１７年９月）；並びに、Ｇｅｗｉｌｌｉｇ Ｍ、Ｂｒｏｗｎ ＳＣ、Ｅｙｓｋｅｎｓ Ｂ、Ｈｅｙｉｎｇ Ｒ、Ｇａｎａｍｅ Ｊ、Ｂｕｄｔｓ Ｗ、Ｌａ Ｇｅｒｃｈｅ Ａ、およびＧｏｒｅｎｆｌｏ Ｍ．、Ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ： ｗｈｏ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｃａｒｄｉａｃ ｏｕｔｐｕｔ？、Ｉｎｔｅｒａｃｔ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｔｈｏｒａｃ Ｓｕｒｇ．、１０巻（３号）：頁４２８～４３３（２０１０年３月）。フォンタン循環における心血管系効率への根本的な制限は多く、一般的には、肺血管抵抗の異常、単心室拡張機能の異常、体血管および肺血管の内皮障害、病的な血管リモデリングなどが挙げられる。Ｅｇｂｅ ＡＣ、Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ＨＭ、Ｍｉｒａｎｄａ ＷＲ、Ａｍｍａｓｈ ＮＭ、Ｈａｇｌｅｒ ＤＪ、Ｖｅｌｄｔｍａｎ ＧＲ、およびＢｏｒｌａｕｇ ＢＡ．、Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ Ｆｏｎｔａｎ Ｆａｉｌｕｒｅ： Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ．、Ｃｉｒｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．、１０巻（１２号）：ｅ００４５１５（２０１７年９月）；Ａｖｅｒｉｎ Ｋ、Ｈｉｒｓｃｈ Ｒ、Ｓｅｃｋｅｌｅｒ ＭＤ、Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅ Ｗ、Ｂｅｅｋｍａｎ ＲＨ， ３ｒｄ、およびＧｏｌｄｓｔｅｉｎ ＢＨ．、Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｏｃｃｕｌｔ ｄｉａｓｔｏｌｉｃ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｌａｔｅ ａｆｔｅｒ ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｕｓｉｎｇ ａ ｒａｐｉｄ ｖｏｌｕｍｅ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ．、Ｈｅａｒｔ．、１０２巻（１４号）：頁１１０９～１１１４（２０１６年７月１５日）；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ＢＨ、Ｃｏｎｎｏｒ ＣＥ、Ｇｏｏｄｉｎｇ Ｌ、およびＲｏｃｃｈｉｎｉ ＡＰ．、Ｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｖｅｎｏｕｓ ｒｅｔｕｒｎ， ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ， ａｎｄ ｄｉａｓｔｏｌｉｃ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｔｏ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｃａｐａｃｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｉｎｇｌｅ ｖｅｎｔｒｉｃｌｅ ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｆｏｎｔａｎ ｐａｌｌｉａｔｉｏｎ．、Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ．、１０５巻（８号）：頁１１６９～１１７５（２０１０年４月１５日）；Ｈａｙｓ ＢＳ、Ｂａｋｅｒ Ｍ、Ｌａｉｂ Ａ、Ｔａｎ Ｗ、Ｕｄｈｏｌｍ Ｓ、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ＢＨ、Ｓａｎｄｅｒｓ ＳＰ、Ｏｐｏｔｏｗｓｋｙ ＡＲ、およびＶｅｌｄｔｍａｎ ＧＲ．、Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ａｒｔｅｒｉｅｓ ａｎｄ ｖｅｉｎｓ ｏｆ Ｆｏｎｔａｎ ｓｕｂｊｅｃｔｓ．、Ｈｅａｒｔ．、１０４巻（４号）：頁３２４～３３１（２０１８年２月）；Ｋｈａｍｂａｄｋｏｎｅ Ｓ、Ｌｉ Ｊ、ｄｅ Ｌｅｖａｌ ＭＲ、Ｃｕｌｌｅｎ Ｓ、Ｄｅａｎｆｉｅｌｄ ＪＥ、およびＲｅｄｉｎｇｔｏｎ ＡＮ．、Ｂａｓａｌ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｌａｔｅ ａｆｔｅｒ Ｆｏｎｔａｎ－ｔｙｐｅ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ．、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．、１０７巻（２５号）：頁３２０４～３２０８（２００３年７月１日）；Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ＭＢ、Ｃａｍｐｂｅｌｌ ＤＮ、Ｉｖｙ Ｄ、Ｂｏｕｃｅｋ ＭＭ、Ｓｏｎｄｈｅｉｍｅｒ ＨＭ、Ｐｉｅｔｒａ Ｂ、Ｄａｓ ＢＢ、およびＣｏｌｌ ＪＲ．、Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｆｔｅｒ ｈｅａｒｔ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｆｏｎｔａｎ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ｆａｉｌｕｒｅ．、Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｓｕｒｇ．、１２８巻（５号）：頁６９３～７０２（２００４年１１月）；並びに、Ｓａｒｋｏｌａ Ｔ、Ｊａｅｇｇｉ Ｅ、Ｓｌｏｒａｃｈ Ｃ、Ｈｕｉ Ｗ、Ｂｒａｄｌｅｙ Ｔ、およびＲｅｄｉｎｇｔｏｎ ＡＮ．、Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｆｔｅｒ ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｕｓｉｎｇ ａ ｎｏｖｅｌ ｖｅｒｙ ｈｉｇｈ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ｍｅｔｈｏｄ： ａｒｔｅｒｉａｌ ｗａｌｌ ｔｈｉｎｎｉｎｇ ａｎｄ ｖｅｎｏｕｓ ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ ｉｎ ｌａｔｅ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ．、Ｈｅａｒｔ Ｖｅｓｓｅｌｓ．、２８巻（１号）：頁６６～７５（２０１３年１月）。上記循環のそれぞれの病的特徴は有望な治療標的になり得るが、肺血管抵抗を低下させるように設計された薬剤による薬物療法については、それらの薬剤の、忍容性の範囲の広さ、肺高血圧症の治療に対する効力、およびフォンタン術後の心拍出量の調節因子としての肺血管抵抗の固有の役割から、洞察が得られる。Ｅｇｂｅ ＡＣ、Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ＨＭ、Ｍｉｒａｎｄａ ＷＲ、Ａｍｍａｓｈ ＮＭ、Ｈａｇｌｅｒ ＤＪ、Ｖｅｌｄｔｍａｎ ＧＲ、およびＢｏｒｌａｕｇ ＢＡ．、Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ Ｆｏｎｔａｎ Ｆａｉｌｕｒｅ： Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ．、Ｃｉｒｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．、１０巻（１２号）：ｅ００４５１５（２０１７年９月）。
【0185】
フォンタン循環を有する患者における他の肺血管拡張剤を用いた以前の研究は多義的なものであった。Ａｇｎｏｌｅｔｔｉ Ｇ、Ｇａｌａ Ｓ、Ｆｅｒｒｏｎｉ Ｆ、Ｂｏｒｄｅｓｅ Ｒ、Ａｐｐｅｎｄｉｎｉ Ｌ、Ｐａｃｅ Ｎａｐｏｌｅｏｎｅ Ｃ、およびＢｅｒｇａｍａｓｃｏ Ｌ．、Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｌｏｗｅｒ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃａｐａｃｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｆｏｎｔａｎ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．、Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｓｕｒｇ．、１５３巻（６号）：頁１４６８～１４７５（２０１７年６月）；Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ＤＪ、Ｆｒｅｎｃｈ Ｂ、ＭｃＢｒｉｄｅ ＭＧ、Ｍａｒｉｎｏ ＢＳ、Ｍｉｒａｒｃｈｉ Ｎ、Ｈａｎｎａ ＢＤ、Ｗｅｒｎｏｖｓｋｙ Ｇ、Ｐａｒｉｄｏｎ ＳＭ、およびＲｙｃｈｉｋ Ｊ．、Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｏｒａｌ ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｏｎ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ａｎｄ ｙｏｕｎｇ ａｄｕｌｔｓ ａｆｔｅｒ ｔｈｅ ｆｏｎｔａｎ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ： ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ， ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ｔｒｉａｌ．、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．、１２３巻（１１号）：頁１１８５～１１９３（２０１１年５月２２日）；Ｈｅｂｅｒｔ Ａ、Ｍｉｋｋｅｌｓｅｎ ＵＲ、Ｔｈｉｌｅｎ Ｕ、Ｉｄｏｒｎ Ｌ、Ｊｅｎｓｅｎ ＡＳ、Ｎａｇｙ Ｅ、Ｈａｎｓｅｕｓ Ｋ、Ｓｏｒｅｎｓｅｎ ＫＥ、およびＳｏｎｄｅｒｇａａｒｄ Ｌ．、Ｂｏｓｅｎｔａｎ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｃａｐａｃｉｔｙ ｉｎ ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ ａｎｄ ａｄｕｌｔｓ ａｆｔｅｒ Ｆｏｎｔａｎ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ： ｔｈｅ ＴＥＭＰＯ （Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｗｉｔｈ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｉｎ Ｆｏｎｔａｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ， ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ Ｓｔｕｄｙ Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ Ｐｅａｋ Ｏｘｙｇｅｎ Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ） ｓｔｕｄｙ．、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．、１３０巻（２３号）：頁２０２１～２０３０（２０１４年１２月２日）；Ｍｏｒｉ Ｈ、Ｐａｒｋ ＩＳ、Ｙａｍａｇｉｓｈｉ Ｈ、Ｎａｋａｍｕｒａ Ｍ、Ｉｓｈｉｋａｗａ Ｓ、Ｔａｋｉｇｉｋｕ Ｋ、Ｙａｓｕｋｏｃｈｉ Ｓ、Ｎａｋａｙａｍａ Ｔ、Ｓａｊｉ Ｔ、およびＮａｋａｎｉｓｈｉ Ｔ．、Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｒｅｄｕｃｅｓ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｓｉｎｇｌｅ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．、Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ．、２２１巻：頁１２２～１２７（２０１６年１０月１５日）；Ｒｈｏｄｅｓ Ｊ、Ｕｂｅｄａ－Ｔｉｋｋａｎｅｎ Ａ、Ｃｌａｉｒ Ｍ、Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ ＳＭ、Ｇｒａｈａｍ ＤＡ、Ｍｉｌｌｉｒｅｎ ＣＥ、Ｄａｌｙ ＫＰ、Ｍｕｌｌｅｎ ＭＰ、およびＬａｎｄｚｂｅｒｇ ＭＪ．、Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｎｈａｌｅｄ ｉｌｏｐｒｏｓｔ ｏｎ ｔｈｅ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｏｎｔａｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ： ａ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｃｅｐｔ．、Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ．、１６８巻（３号）：頁２４３５～２４４０（２０１３年１０月３日）；Ｓｃｈｕｕｒｉｎｇ ＭＪ、Ｖｉｓ ＪＣ、ｖａｎ Ｄｉｊｋ ＡＰ、ｖａｎ Ｍｅｌｌｅ ＪＰ、Ｖｌｉｅｇｅｎ ＨＷ、Ｐｉｅｐｅｒ ＰＧ、Ｓｉｅｓｗｅｒｄａ ＧＴ、ｄｅ Ｂｒｕｉｎ－Ｂｏｎ ＲＨ、Ｍｕｌｄｅｒ ＢＪ、およびＢｏｕｍａ ＢＪ．、Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｂｏｓｅｎｔａｎ ｏｎ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｃａｐａｃｉｔｙ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ ａｆｔｅｒ ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ： ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．、Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．、１５巻（６号）：頁６９０～６９８（２０１３年６月）；Ｔｕｎｋｓ ＲＤ、Ｂａｒｋｅｒ ＰＣ、Ｂｅｎｊａｍｉｎ ＤＫ， Ｊｒ．、Ｃｏｈｅｎ－Ｗｏｌｋｏｗｉｅｚ Ｍ、Ｆｌｅｍｉｎｇ ＧＡ、Ｌａｕｇｈｏｎ Ｍ、Ｌｉ ＪＳ、およびＨｉｌｌ ＫＤ．、Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ａｎｄ ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ａｆｔｅｒ Ｆｏｎｔａｎ ｓｕｒｇｅｒｙ．、Ｐｅｄｉａｔｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．、１５巻（１号）：頁２８～３４（２０１４年１月）；Ｖａｎ Ｄｅ Ｂｒｕａｅｎｅ Ａ、Ｌａ Ｇｅｒｃｈｅ Ａ、Ｃｌａｅｓｓｅｎ Ｇ、Ｄｅ Ｍｅｅｓｔｅｒ Ｐ、Ｄｅｖｒｏｅ Ｓ、Ｇｉｌｌｉｊｎｓ Ｈ、Ｂｏｇａｅｒｔ Ｊ、Ｃｌａｕｓ Ｐ、Ｈｅｉｄｂｕｃｈｅｌ Ｈ、Ｇｅｗｉｌｌｉｇ Ｍ、およびＢｕｄｔｓ Ｗ．、Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｉｎ Ｆｏｎｔａｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ．、Ｃｉｒｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｉｍａｇｉｎｇ．、７巻（２号）：頁２６５～２７３（２０１４年３月）；Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ＤＪ、Ｆｒｅｎｃｈ Ｂ、Ｓｚｗａｓｔ ＡＬ、ＭｃＢｒｉｄｅ ＭＧ、Ｍａｒｉｎｏ ＢＳ、Ｍｉｒａｒｃｈｉ Ｎ、Ｈａｎｎａ ＢＤ、Ｗｅｒｎｏｖｓｋｙ Ｇ、Ｐａｒｉｄｏｎ ＳＭ、およびＲｙｃｈｉｋ Ｊ．、Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｏｎ ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ ｉｎｄｉｃｅｓ ｏｆ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ａｆｔｅｒ ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ．、Ｐｅｄｉａｔｒ Ｃａｒｄｉｏｌ．、３３巻（５号）：頁６８９～６９６（２０１２年６月）；並びに、Ｇｉａｒｄｉｎｉ Ａ、Ｂａｌｄｕｃｃｉ Ａ、Ｓｐｅｃｃｈｉａ Ｓ、Ｇａｒｇｉｕｌｏ Ｇ、Ｂｏｎｖｉｃｉｎｉ Ｍ、およびＰｉｃｃｈｉｏ ＦＭ．、Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｏｎ ｈａｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ａｎｄ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｃａｐａｃｉｔｙ ｉｎ Ｆｏｎｔａｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ．、Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ．、２９巻（１３号）：頁１６８１～１６８７（２００８年７月）。一連の肺血管拡張剤クラスに跨るいくつかの小規模単一施設試験では、単回投与後に急性の改善が起こることが分かったが、これらの試験では、持続的作用や長期使用についての検討はなされていなかった。Ｒｈｏｄｅｓ Ｊ、Ｕｂｅｄａ－Ｔｉｋｋａｎｅｎ Ａ、Ｃｌａｉｒ Ｍ、Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ ＳＭ、Ｇｒａｈａｍ ＤＡ、Ｍｉｌｌｉｒｅｎ ＣＥ、Ｄａｌｙ ＫＰ、Ｍｕｌｌｅｎ ＭＰ、およびＬａｎｄｚｂｅｒｇ ＭＪ．、Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｎｈａｌｅｄ ｉｌｏｐｒｏｓｔ ｏｎ ｔｈｅ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｏｎｔａｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ： ａ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｃｅｐｔ．、Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ．、１６８巻（３号）：頁２４３５～２４４０（２０１３年１０月３日）；Ｔｕｎｋｓ ＲＤ、Ｂａｒｋｅｒ ＰＣ、Ｂｅｎｊａｍｉｎ ＤＫ， Ｊｒ．、Ｃｏｈｅｎ－Ｗｏｌｋｏｗｉｅｚ Ｍ、Ｆｌｅｍｉｎｇ ＧＡ、Ｌａｕｇｈｏｎ Ｍ、Ｌｉ ＪＳ、およびＨｉｌｌ ＫＤ．、Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ａｎｄ ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ａｆｔｅｒ Ｆｏｎｔａｎ ｓｕｒｇｅｒｙ．、Ｐｅｄｉａｔｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．、１５巻（１号）：頁２８～３４（２０１４年１月）；Ｖａｎ Ｄｅ Ｂｒｕａｅｎｅ Ａ、Ｌａ Ｇｅｒｃｈｅ Ａ、Ｃｌａｅｓｓｅｎ Ｇ、Ｄｅ Ｍｅｅｓｔｅｒ Ｐ、Ｄｅｖｒｏｅ Ｓ、Ｇｉｌｌｉｊｎｓ Ｈ、Ｂｏｇａｅｒｔ Ｊ、Ｃｌａｕｓ Ｐ、Ｈｅｉｄｂｕｃｈｅｌ Ｈ、Ｇｅｗｉｌｌｉｇ Ｍ、およびＢｕｄｔｓ Ｗ．、Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｉｎ Ｆｏｎｔａｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ．、Ｃｉｒｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｉｍａｇｉｎｇ．、７巻（２号）：頁２６５～２７３（２０１４年３月）；並びに、Ｇｉａｒｄｉｎｉ Ａ、Ｂａｌｄｕｃｃｉ Ａ、Ｓｐｅｃｃｈｉａ Ｓ、Ｇａｒｇｉｕｌｏ Ｇ、Ｂｏｎｖｉｃｉｎｉ Ｍ、およびＰｉｃｃｈｉｏ ＦＭ．、Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｏｎ ｈａｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ａｎｄ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｃａｐａｃｉｔｙ ｉｎ Ｆｏｎｔａｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ．、Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ．、２９巻（１３号）：頁１６８１～１６８７（２００８年７月）。フォンタン術後の青年患者および成人患者におけるエンドセリン受容体拮抗薬の使用を評価した中規模試験が２つあったが、これら２つの試験は互いに矛盾する結果を示し、このコホートにおける第Ｉ相試験が行われていなかった。Ｈｅｂｅｒｔ Ａ、Ｍｉｋｋｅｌｓｅｎ ＵＲ、Ｔｈｉｌｅｎ Ｕ、Ｉｄｏｒｎ Ｌ、Ｊｅｎｓｅｎ ＡＳ、Ｎａｇｙ Ｅ、Ｈａｎｓｅｕｓ Ｋ、Ｓｏｒｅｎｓｅｎ ＫＥ、およびＳｏｎｄｅｒｇａａｒｄ Ｌ．、Ｂｏｓｅｎｔａｎ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｃａｐａｃｉｔｙ ｉｎ ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ ａｎｄ ａｄｕｌｔｓ ａｆｔｅｒ Ｆｏｎｔａｎ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ： ｔｈｅ ＴＥＭＰＯ （Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｗｉｔｈ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｉｎ Ｆｏｎｔａｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ， ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ Ｓｔｕｄｙ Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ Ｐｅａｋ Ｏｘｙｇｅｎ Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ） ｓｔｕｄｙ．、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．、１３０巻（２３号）：頁２０２１～２０３０（２０１４年１２月２日）；並びに、Ｓｃｈｕｕｒｉｎｇ ＭＪ、Ｖｉｓ ＪＣ、ｖａｎ Ｄｉｊｋ ＡＰ、ｖａｎ Ｍｅｌｌｅ ＪＰ、Ｖｌｉｅｇｅｎ ＨＷ、Ｐｉｅｐｅｒ ＰＧ、Ｓｉｅｓｗｅｒｄａ ＧＴ、ｄｅ Ｂｒｕｉｎ－Ｂｏｎ ＲＨ、Ｍｕｌｄｅｒ ＢＪ、およびＢｏｕｍａ ＢＪ．、Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｂｏｓｅｎｔａｎ ｏｎ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｃａｐａｃｉｔｙ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ ａｆｔｅｒ ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ： ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．、Ｅｕｒ Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．、１５巻（６号）：頁６９０～６９８（２０１３年６月）。さらに、有益性が示唆された研究においても、この有益性には、薬剤の推定上の有益性を相殺する可能性が高い副作用である、ヘモグロビン値の低下が伴った。Ｈｅｂｅｒｔ Ａ、Ｍｉｋｋｅｌｓｅｎ ＵＲ、Ｔｈｉｌｅｎ Ｕ、Ｉｄｏｒｎ Ｌ、Ｊｅｎｓｅｎ ＡＳ、Ｎａｇｙ Ｅ、Ｈａｎｓｅｕｓ Ｋ、Ｓｏｒｅｎｓｅｎ ＫＥ、およびＳｏｎｄｅｒｇａａｒｄ Ｌ．、Ｂｏｓｅｎｔａｎ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｃａｐａｃｉｔｙ ｉｎ ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ ａｎｄ ａｄｕｌｔｓ ａｆｔｅｒ Ｆｏｎｔａｎ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ： ｔｈｅ ＴＥＭＰＯ （Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｗｉｔｈ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｉｎ Ｆｏｎｔａｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ， ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ Ｓｔｕｄｙ Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ Ｐｅａｋ Ｏｘｙｇｅｎ Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ） ｓｔｕｄｙ．、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．、１３０巻（２３号）：頁２０２１～２０３０（２０１４年１２月２日）。このＦＵＥＬ試験は、フォンタン姑息術後のＳＶＨＤ青年患者における第Ｉ相臨床試験によって決定された用量での特定の肺血管拡張剤の使用に伴う生理学的有益性を示唆する、最初の大規模多施設試験である。
【0186】
フォンタン生理と共に生きることの課題は、運動能力の評価によって十分に示されている。フォンタン生理を有する青年期の若者は健常者と比べて運動耐容能が低下しており、この差異は、時間の経過とともに際立ったものとなり、入院率の増加や心不全症状を伴う。Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ ＳＭ、ＭｃＥｌｈｉｎｎｅｙ ＤＢ、Ｋｈａｉｒｙ Ｐ、Ｇｒａｈａｍ ＤＡ、Ｌａｎｄｚｂｅｒｇ ＭＪ、およびＲｈｏｄｅｓ Ｊ．、Ｓｅｒｉａｌ ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｔｅｓｔｉｎｇ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｅｖｉｏｕｓ Ｆｏｎｔａｎ ｓｕｒｇｅｒｙ．、Ｐｅｄｉａｔｒ Ｃａｒｄｉｏｌ．、３１巻（２号）：頁１７５～１８０（２０１０年２月）；Ｇｉａｒｄｉｎｉ Ａ、Ｈａｇｅｒ Ａ、Ｐａｃｅ Ｎａｐｏｌｅｏｎｅ Ｃ、およびＰｉｃｃｈｉｏ ＦＭ．、Ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｃａｐａｃｉｔｙ ａｆｔｅｒ ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ： ａ ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ ｓｔｕｄｙ．、Ａｎｎ Ｔｈｏｒａｃ Ｓｕｒｇ．、８５巻（３号）：頁８１８～２１（２００８年３月）；Ｊｅｎｋｉｎｓ ＰＣ、Ｃｈｉｎｎｏｃｋ ＲＥ、Ｊｅｎｋｉｎｓ ＫＪ、Ｍａｈｌｅ ＷＴ、Ｍｕｌｌａ Ｎ、Ｓｈａｒｋｅｙ ＡＭ、およびＦｌａｎａｇａｎ ＭＦ．、Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｗｉｔｈ ａｇｅ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｈｙｐｏｐｌａｓｔｉｃ ｌｅｆｔ ｈｅａｒｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．、Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ．、１５２巻（４号）：頁５０７～５１２（２００８年４月）；Ｐａｒｉｄｏｎ ＳＭ、Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ＰＤ、Ｃｏｌａｎ ＳＤ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＲＶ、Ｂｌａｕｆｏｘ Ａ、Ｌｉ ＪＳ、Ｍａｒｇｏｓｓｉａｎ Ｒ、Ｍｉｔａｌ Ｓ、Ｒｕｓｓｅｌｌ Ｊ、Ｒｈｏｄｅｓ Ｊ、および小児心臓ネットワークの研究者、Ａ ｃｒｏｓｓ－ｓｅｃｔｉｏｎａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ２ ｄｅｃａｄｅｓ ｏｆ ｌｉｆｅ ａｆｔｅｒ ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ．、Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．、５２巻（２号）：頁９９～１０７（２００８年７月８日）；Ａｔｚ ＡＭ、Ｚａｋ Ｖ、Ｍａｈｏｎｙ Ｌ、Ｕｚａｒｋ Ｋ、Ｄ’Ａｇｉｎｃｏｕｒｔ Ｎ、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ＤＪ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＲＶ、Ｂｒｅｉｔｂａｒｔ ＲＥ、Ｃｏｌａｎ ＳＤ、Ｂｕｒｎｓ ＫＭ、Ｍａｒｇｏｓｓｉａｎ Ｒ、Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ ＨＴ、Ｋｏｒｓｉｎ Ｒ、Ｍａｒｉｎｏ ＢＳ、Ｄａｎｉｅｌｓ Ｋ、ＭｃＣｒｉｎｄｌｅ ＢＷ、および小児心臓ネットワークの研究者、Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｓｉｎｇｌｅ Ｖｅｎｔｒｉｃｌｅ Ａｆｔｅｒ ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ．、Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．、６９巻（２２号）：頁２７３５～２７４４（２０１７年６月６日）；Ｄｉｌｌｅｒ ＧＰ、Ｄｉｍｏｐｏｕｌｏｓ Ｋ、Ｏｋｏｎｋｏ Ｄ、Ｌｉ Ｗ、Ｂａｂｕ－Ｎａｒａｙａｎ ＳＶ、Ｂｒｏｂｅｒｇ ＣＳ、Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ Ｂ、Ｂｏｕｚａｓ Ｂ、Ｍｕｌｌｅｎ ＭＪ、Ｐｏｏｌｅ－Ｗｉｌｓｏｎ ＰＡ、Ｆｒａｎｃｉｓ ＤＰ、およびＧａｔｚｏｕｌｉｓ ＭＡ．、Ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｉｎｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ： ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｓｅｖｅｒｉｔｙ， ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ， ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ．、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．、１１２巻（６号）：頁８２８～３５（２００５年８月９日）；Ｄｉｌｌｅｒ ＧＰ、Ｇｉａｒｄｉｎｉ Ａ、Ｄｉｍｏｐｏｕｌｏｓ Ｋ、Ｇａｒｇｉｕｌｏ Ｇ、Ｍｕｌｌｅｒ Ｊ、Ｄｅｒｒｉｃｋ Ｇ、Ｇｉａｎｎａｋｏｕｌａｓ Ｇ、Ｋｈａｍｂａｄｋｏｎｅ Ｓ、Ｌａｍｍｅｒｓ ＡＥ、Ｐｉｃｃｈｉｏ ＦＭ、Ｇａｔｚｏｕｌｉｓ ＭＡ、およびＨａｇｅｒ Ａ．、Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ Ｆｏｎｔａｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ： ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｓｔｕｄｙ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｔｅｓｔｉｎｇ ｉｎ ３２１ ｐａｔｉｅｎｔｓ．、Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ．、３１巻（２４号）：頁３０７３～３０８３（２０１０年１２月）；Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ＪＷ、Ｎａｔｈａｎ ＡＳ、Ｒｈｏｄｅｓ Ｊ、Ｓｈａｆｅｒ Ｋ、Ｌａｎｄｚｂｅｒｇ ＭＪ、およびＯｐｏｔｏｗｓｋｙ ＡＲ．、Ｄｅｃｌｉｎｅ ｉｎ ｐｅａｋ ｏｘｙｇｅｎ ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ ｏｖｅｒ ｔｉｍｅ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｄｅａｔｈ ｏｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ ｗｉｔｈ ａ Ｆｏｎｔａｎ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．、Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ｊ．、１８９巻：頁１８４～１９２（２０１７年７月）；並びに、Ｕｄｈｏｌｍ Ｓ、Ａｌｄｗｅｉｂ Ｎ、Ｈｊｏｒｔｄａｌ ＶＥ、およびＶｅｌｄｔｍａｎ ＧＲ．、Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｐｏｗｅｒ ｏｆ ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｔｅｓｔｉｎｇ ｉｎ Ｆｏｎｔａｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ： ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ．、Ｏｐｅｎ Ｈｅａｒｔ．、５巻（１号）：ｅ０００８１２（２０１８年７月）。年齢および性別ごとに予測される５０％以下運動耐容能は、それを超えると循環に関連した病的状態がよく見られるようになるおおよその閾値であり、典型的には２０代の間に起こるが、それよりも早く起こる場合もある。Ｄｉｌｌｅｒ ＧＰ、Ｇｉａｒｄｉｎｉ Ａ、Ｄｉｍｏｐｏｕｌｏｓ Ｋ、Ｇａｒｇｉｕｌｏ Ｇ、Ｍｕｌｌｅｒ Ｊ、Ｄｅｒｒｉｃｋ Ｇ、Ｇｉａｎｎａｋｏｕｌａｓ Ｇ、Ｋｈａｍｂａｄｋｏｎｅ Ｓ、Ｌａｍｍｅｒｓ ＡＥ、Ｐｉｃｃｈｉｏ ＦＭ、Ｇａｔｚｏｕｌｉｓ ＭＡ、およびＨａｇｅｒ Ａ．、Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ Ｆｏｎｔａｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ： ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｓｔｕｄｙ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｔｅｓｔｉｎｇ ｉｎ ３２１ ｐａｔｉｅｎｔｓ．、Ｅｕｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ．、３１巻（２４号）：頁３０７３～３０８３（２０１０年１２月）。運動耐容能を改善する能力は、循環機能改善のマーカーとして、より一般的には、フォンタン手術を行った患者の長期的健康において重大な意味を持ちやすい。この試験は、ウデナフィルが、フォンタン術後患者における薬理学的介入後の運動耐容能の主要な測定値を改善するのに役立つ可能性があることを示唆している。
【0187】
ＦＵＥＬ試験では、最高ＶＯ２が、比較的測定が容易であり、これまでの試験で心臓事象の承認された代替として使用されていることから、最高ＶＯ２の変化を検出するように検出力が設定された。Ｄａｌｌａｉｒｅ Ｆ、Ｗａｌｄ ＲＭ、およびＭａｒｅｌｌｉ Ａ．、Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｅｘｅｒｃｉｓｅ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｆｏｒ Ｄｅｃｉｓｉｏｎ Ｍａｋｉｎｇ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｒｅｐａｉｒｅｄ Ｔｅｔｒａｌｏｇｙ ｏｆ Ｆａｌｌｏｔ．、Ｐｅｄｉａｔｒ Ｃａｒｄｉｏｌ．、３８巻（６号）：頁１０９７～１１０５（２０１７年８月）；Ｍａｎｃｉｎｉ Ｄ、ＬｅＪｅｍｔｅｌ Ｔ、およびＡａｒｏｎｓｏｎ Ｋ．、Ｐｅａｋ ＶＯ （２）： ａ ｓｉｍｐｌｅ ｙｅｔ ｅｎｄｕｒｉｎｇ ｓｔａｎｄａｒｄ．、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．、１０１巻（１０号）：頁１０８０～１０８２（２０００年３月）；Ｏｋｏｎｋｏ ＤＯ、Ｇｒｚｅｓｌｏ Ａ、Ｗｉｔｋｏｗｓｋｉ Ｔ、Ｍａｎｄａｌ ＡＫ、Ｓｌａｔｅｒ ＲＭ、Ｒｏｕｇｈｔｏｎ Ｍ、Ｆｏｌｄｅｓ Ｇ、Ｔｈｕｍ Ｔ、Ｍａｊｄａ Ｊ、Ｂａｎａｓｉａｋ Ｗ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉｓ ＣＧ、Ｐｏｏｌｅ－Ｗｉｌｓｏｎ ＰＡ、Ａｎｋｅｒ ＳＤ、およびＰｏｎｉｋｏｗｓｋｉ Ｐ．、Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｉｒｏｎ ｓｕｃｒｏｓｅ ｏｎ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｉｎ ａｎｅｍｉｃ ａｎｄ ｎｏｎａｎｅｍｉｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ａｎｄ ｉｒｏｎ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ＦＥＲＲＩＣ－ＨＦ： ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， ｏｂｓｅｒｖｅｒ－ｂｌｉｎｄｅｄ ｔｒｉａｌ．、Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．、５１巻（２号）：頁１０３～１１２（２００８年１月１５日）；並びに、Ｒｅｄｆｉｅｌｄ ＭＭ、Ｃｈｅｎ ＨＨ、Ｂｏｒｌａｕｇ ＢＡ、Ｓｅｍｉｇｒａｎ ＭＪ、Ｌｅｅ ＫＬ、Ｌｅｗｉｓ Ｇ、ＬｅＷｉｎｔｅｒ ＭＭ、Ｒｏｕｌｅａｕ ＪＬ、Ｂｕｌｌ ＤＡ、Ｍａｎｎ ＤＬ、Ｄｅｓｗａｌ Ａ、Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ＬＷ、Ｇｉｖｅｒｔｚ ＭＭ、Ｏｆｉｌｉ ＥＯ、Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ ＣＭ、Ｆｅｌｋｅｒ ＧＭ、Ｇｏｌｄｓｍｉｔｈ ＳＲ、Ｂａｒｔ ＢＡ、ＭｃＮｕｌｔｙ ＳＥ、Ｉｂａｒｒａ ＪＣ、Ｌｉｎ Ｇ、Ｏｈ ＪＫ、Ｐａｔｅｌ ＭＲ、Ｋｉｍ ＲＪ、Ｔｒａｃｙ ＲＰ、Ｖｅｌａｚｑｕｅｚ ＥＪ、Ａｎｓｔｒｏｍ ＫＪ、Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ ＡＦ、Ｍａｓｃｅｔｔｅ ＡＭ、Ｂｒａｕｎｗａｌｄ Ｅ、およびＴｒｉａｌ Ｒ．、Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ－５ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｎ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｃａｐａｃｉｔｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔａｔｕｓ ｉｎ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ： ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ．、ＪＡＭＡ．、３０９巻（１２号）：頁１２６８～１２７７（２０１３年３月２７日）。しかしながら、最高ＶＯ２は、多くの循環器疾患状態の代替として有用であり得るが、フォンタン術後の評価項目としてはそれほど適切ではない可能性がある。この独特な生理においては、右心室の収縮ではなく、中心静脈圧、すなわち心拍出量が、経肺血流の主な駆動因子である。Ｇｅｗｉｌｌｉｇ ＭおよびＧｏｌｄｂｅｒｇ ＤＪ．、Ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｆｏｎｔａｎ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ Ｃｌｉｎ．、１０巻（１号）：頁１０５～１１６（２０１４年１月）； Ｅｇｂｅ ＡＣ、Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ＨＭ、Ｍｉｒａｎｄａ ＷＲ、Ａｍｍａｓｈ ＮＭ、Ｈａｇｌｅｒ ＤＪ、Ｖｅｌｄｔｍａｎ ＧＲ、およびＢｏｒｌａｕｇ ＢＡ．、Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ Ｆｏｎｔａｎ Ｆａｉｌｕｒｅ： Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ．、Ｃｉｒｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．、１０巻（１２号）：ｅ００４５１５（２０１７年９月）；Ｇｅｗｉｌｌｉｇ Ｍ、Ｂｒｏｗｎ ＳＣ、Ｅｙｓｋｅｎｓ Ｂ、Ｈｅｙｉｎｇ Ｒ、Ｇａｎａｍｅ Ｊ、Ｂｕｄｔｓ Ｗ、Ｌａ Ｇｅｒｃｈｅ Ａ、およびＧｏｒｅｎｆｌｏ Ｍ、Ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ： ｗｈｏ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｃａｒｄｉａｃ ｏｕｔｐｕｔ？、Ｉｎｔｅｒａｃｔ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｔｈｏｒａｃ Ｓｕｒｇ．、１０巻（３号）：頁４２８～４３３（２０１０年３月）；並びに、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ＤＪ、Ａｖｉｔａｂｉｌｅ ＣＭ、ＭｃＢｒｉｄｅ ＭＧ、およびＰａｒｉｄｏｎ ＳＭ．、Ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｃａｐａｃｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．、Ｃａｒｄｉｏｌ Ｙｏｕｎｇ．、２３巻（６号）：頁８２４～８３０（２０１３年１２月）。激しい運動による心拍出要求量の増加に伴い、フォンタン循環における中心静脈圧はその要求を満たすために上昇しなければならないが、最終的には、それを超えてもはや上昇することのできない決定的な上限に達する。Ｎａｖａｒａｔｎａｍ Ｄ、Ｆｉｔｚｓｉｍｍｏｎｓ Ｓ、Ｇｒｏｃｏｔｔ Ｍ、Ｒｏｓｓｉｔｅｒ ＨＢ、Ｅｍｍａｎｕｅｌ Ｙ、Ｄｉｌｌｅｒ ＧＰ、Ｇｏｒｄｏｎ－Ｗａｌｋｅｒ Ｔ、Ｊａｃｋ Ｓ、Ｓｈｅｒｏｎ Ｎ、Ｐａｐｐａｃｈａｎ Ｊ、Ｐｒａｔａｐ ＪＮ、Ｖｅｔｔｕｋａｔｔｉｌ ＪＪ、およびＶｅｌｄｔｍａｎ Ｇ．、Ｅｘｅｒｃｉｓｅ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｖｅｎｏｕｓ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｆｏｎｔａｎ Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．、Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ．、１１７巻（１０号）：頁１６６７～１６７１（２０１６年５月１５日）。亜最大運動負荷時では、中心静脈圧の上昇は生理的上限には達しないため、この運動レベルでのアウトカムは、肺血管系の薬理学的処置に対する感受性がより高い可能性がある。このことは、最高運動時と比較した場合の、無酸素性作業閾値時の酸素消費量および仕事率の両方が比較的高い割合であることにより証明され、運動時に中心静脈圧がほとんど変化せず、且つ、ＶＡＴ時および最高ＶＯ２時のＶＯ２の向上の傾向または低下の傾向が同等である、肺動脈弁下型心室を有する患者の生理機能とは異なっている。
【0188】
本明細書で報告した知見は重要なものであるが、この試験は限定されたものである。まず、被験者への負担を最小限にするために、試験デザインには、心臓磁気共鳴画像法や浸潤性カテーテル検査で得ることができるような血行動態の詳細な測定を含めなかった。加えて、ＰＡＴアウトカムの評価では、プラセボに優るウデナフィルの利点は示されなかった。［？］これらの研究で得られた複数の測定値のさらなる調査は、この最初の解析では行われなかったが、今後の解析の目的となるであろう。最後に、ＦＵＥＬ試験の期間が、長期的な安全性の評価の妨げとなったが、現在進行中のＦＵＥＬ非盲検延長試験で対処中である。
【0189】
標準治療に加えてウデナフィル（８７．５ｍｇ、１日２回）を投与した場合、最高運動時の酸素消費量に統計的に有意な改善は見られなかったが、換気性無酸素性作業閾値時の運動能力の複数の尺度に統計的に有意な改善が示された。ＦＵＥＬ試験は、フォンタン術後患者の測定可能な生理的有用性を実証した初の大規模多施設プラセボ対照無作為化試験として、Ｆｏｎｔａｎ循環の約５０年の経歴において画期的なものであり、先天性心疾患の科学的発展を可能にする官民連携のモデルとなるものである。ウデナフィルがＳＶＨＤを有する大規模コホート内の部分集団に選択的に有益であるかどうかを判定し、治療の長期的な忍容性と安全性を評価するための、さらなる研究が必要である。
【0190】
本実施例２で引用された開示は、本明細書に完全な記述がなされたかの如く、その全体が参照によって本明細書に援用されたものとする。
【0191】
実施例３
ウデナフィル錠剤の製剤化
８７．５ｍｇのウデナフィルを含有する錠剤の製剤化の例を、表１１に詳述する。表１１に報告したようなウデナフィル製剤を、上記の実施例１および実施例２で述べた、ＦＵＥＬ試験に組入れられたフォンタン術後患者に用いた。
ウデナフィル錠剤の製剤化
８７．５ｍｇのウデナフィルを含有する錠剤の製剤化の例を、表１１に詳述する。表１１に報告したようなウデナフィル製剤を、上記の実施例１および実施例２で述べた、ＦＵＥＬ試験に組入れられたフォンタン術後患者に用いた。
【0192】
【表9】
【0193】
実施例４
フォンタン姑息術を受けたＳＶＨＤ被験者における心筋性能の心エコー指標に対するウデナフィルの影響
ＦＵＥＬ試験の目標は、フォンタン手術後の機能的単心室生理を有する約１２歳～約１８歳の青年において、心筋性能の心エコー尺度に対するウデナフィルの影響を求めることであった。ＦＵＥＬ試験は無作為化二重盲検プラセボ対照試験であり、合衆国（２６人）、カナダ（２人）、および韓国（２人）に位置する異なる３０施設で、フォンタン手術後の約１２歳～約１８歳の青年において実施した。フォンタン術後患者は、プラセボまたはウデナフィル（８７．５ｍｇ、１日２回）を２６週間投与されるように無作為化した。
フォンタン姑息術を受けたＳＶＨＤ被験者における心筋性能の心エコー指標に対するウデナフィルの影響
ＦＵＥＬ試験の目標は、フォンタン手術後の機能的単心室生理を有する約１２歳～約１８歳の青年において、心筋性能の心エコー尺度に対するウデナフィルの影響を求めることであった。ＦＵＥＬ試験は無作為化二重盲検プラセボ対照試験であり、合衆国（２６人）、カナダ（２人）、および韓国（２人）に位置する異なる３０施設で、フォンタン手術後の約１２歳～約１８歳の青年において実施した。フォンタン術後患者は、プラセボまたはウデナフィル（８７．５ｍｇ、１日２回）を２６週間投与されるように無作為化した。
【0194】
各被験者は２６週間の始めと終わりに心エコーを受けた。ＭＰＩ尺度のための対応のある心エコーデータを、２５０人（６３％）の被験者から入手でき、ウデナフィル群は１２２人、プラセボ群は１２８人であった。表３。プラセボ群（＋０．０１の増加、改善なし）と比較した場合、ウデナフィル治療群のＭＰＩに統計的に有意な変化（－０．０２の減少、改善）があった（ｐ＝０．０２８）。ＭＰＩの変化は、機能的単心室の流出入路の血液プールドプラ評価から得られる速度によって求めた。全ての測定は、ウィスコンシン州小児病院の心エコーコアラボで行った。ウデナフィルで治療された被験者は、同じ期間プラセボを摂取した被験者との比較で、心筋性能指数（ＭＰＩ）において統計的に有意（ｐ＝０．０２８）な改善を示した（減少は改善を示す）。
【0195】
これらのデータは、プラセボ群と比較した場合の、ウデナフィル群におけるＭＰＩの改善を示すものである（－０．０２と＋０．０１、ｐ＝０．０２８）。心筋性能は、フォンタン手術を受けたＳＶＨＤ患者を含む、ＳＶＨＤ患者の長期健康における重要な因子であり、この生理側面における改善は、運動能力において注意される改善を補完し、ウデナフィル治療の利益が多元的であり得ることを示唆するものである。
【0196】
本明細書で参照または引用される、全ての特許、特許文献、論文、要旨、正誤表、および刊行物を含む全ての開示は、米国特許出願番号１４／７８８，２１１、米国特許公開第２０１９／００３００３７号、米国特許第１０，１３７，１２８号、米国特許出願番号１５／８８７，５２３、米国特許公開第２０１８／０１６９１０３号、および米国特許第１０，６５３，６９８号も含んで、それぞれが個別に完全に援用されたかのように、それら全体が参照によって本明細書に援用される。
【0197】
「関連出願」で引用された他の関連する先の出願と矛盾する場合は、本願が、定義を含めて、優先されるものとする。
【0198】
本発明の要旨を逸脱しない範囲で、本発明に対する様々な修正および変更が当業者には明白であろう。例示された実施形態および実施例は、例としてのみ示しており、本発明の範囲を限定することを意図していない。本発明の範囲は以下に記載する特許請求項の範囲によってのみ限定を受ける。
【図1A】
【図1B】
【図2A】
【図2B】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図5】
【図6】
【図7】
【国際調査報告】