特表 2022-550828 カボテグラビルおよびリルピビリンでＨＩＶを治療するための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-12-05

(54)【発明の名称】カボテグラビルおよびリルピビリンでＨＩＶを治療するための方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/505 20060101AFI20221128BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20221128BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20221128BHJP

【ＦＩ】

A61K31/505

A61P31/18

A61P43/00 121

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022520291

(86)(22)【出願日】2020-10-01

(85)【翻訳文提出日】2022-05-31

(86)【国際出願番号】 IB2020059185

(87)【国際公開番号】W WO2021064618

(87)【国際公開日】2021-04-08

(31)【優先権主張番号】62/908,882

(32)【優先日】2019-10-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/908,995

(32)【優先日】2019-10-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/037,782

(32)【優先日】2020-06-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/052,214

(32)【優先日】2020-07-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521396042

【氏名又は名称】ヴィーブ、ヘルスケア、カンパニー

【氏名又は名称原語表記】ＶＩＩＶ ＨＥＡＬＴＨＣＡＲＥ ＣＯＭＰＡＮＹ

(71)【出願人】

【識別番号】510020022

【氏名又は名称】ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】100091487

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 行孝

(74)【代理人】

【識別番号】100120031

【弁理士】

【氏名又は名称】宮嶋 学

(74)【代理人】

【識別番号】100120617

【弁理士】

【氏名又は名称】浅野 真理

(74)【代理人】

【識別番号】100126099

【弁理士】

【氏名又は名称】反町 洋

(72)【発明者】

【氏名】ヘルタ、マリア、ルドビカ、クラウウェルズ

(72)【発明者】

【氏名】スーザン、エル．フォード

(72)【発明者】

【氏名】デイビッド、アンドリュー、マーゴリス

(72)【発明者】

【氏名】ステファーン、ルイ、エフ．ロセーヌ

(72)【発明者】

【氏名】ウィリアム、ロバート、スプリーン

(72)【発明者】

【氏名】ロディカ、ミハエラ、ファン、ゾーリンゲン－リステア

(72)【発明者】

【氏名】ピーター、エバン、オーウェン、ウィリアムズ

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC42

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA16

4C086MA35

4C086MA52

4C086MA65

4C086NA05

4C086NA10

4C086ZB33

4C086ZC55

4C086ZC75

(57)【要約】

必要とするヒトにおいてＨＩＶを治療するための方法であって、治療上有効な量の、カボテグラビルまたはその薬学上許容可能な塩とリルピビリンまたはその薬学上許容可能な塩の組合せの、そのようなヒトへの投与を含んでなる方法が発明される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＨＩＶ－１を治療する方法であって、
カボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩の筋肉内注射を定期的に投与すること、
カボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩のそれぞれの少なくとも１回の筋肉内注射の後に、前記の定期的に投与される筋肉内注射の一方または両方を中止すること、ならびに
前記の１または複数の中止された筋肉内注射を定期的に投与される経口療法で置き換えること
を含んでなる、方法。

【請求項2】

前記カボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩の筋肉内注射が別個に投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記カボテグラビルまたはその塩が１か月に１回、４００ｍｇの筋肉内注射として投与され、前記リルプリビリンまたはその塩が１か月に１回、６００ｍｇの筋肉内注射として投与される、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記カボテグラビルまたはその塩が１回、６００ｍｇの筋肉内注射、次いでその後、１か月に１回、４００ｍｇの筋肉内注射として投与され、前記リルプリビリンまたはその塩が１回、９００ｍｇの筋肉内注射、次いでその後、１か月に１回、６００ｍｇの筋肉内注射として投与される、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記カボテグラビルまたはその塩が２か月に１回、６００ｍｇの筋肉内注射として投与され、前記リルプリビリンまたはその塩が２か月に１回、９００ｍｇの筋肉内注射として投与される、請求項２に記載の方法。

【請求項6】

前記カボテグラビルまたはその塩が１回、８００ｍｇ、次いで１か月で４００ｍｇ、次いで２か月後に６００ｍｇ、次いでその後、２か月に１回６００ｍｇの筋肉内注射として投与され、前記リルプリビリンまたはその塩が１回９００ｍｇの筋肉内注射、次いでその後、２か月に１回、９００ｍｇの筋肉内注射として投与される、請求項３に記載の方法。

【請求項7】

前記定期投与が１か月＋／－７日毎に１回である、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記定期投与が２か月＋／－７日毎に１回である、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

カボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩の両方の経口導入用量が筋肉内注射を定期的に投与する前に提供される、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

カボテグラビルまたはその塩の筋肉内投与が中止され、１日１回のカボテグラビルまたはその塩の３０ｍｇ錠剤１個に置き換えられる、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

リルピビリンまたはその塩の筋肉内投与が中止され、１日１回のリルピビリンまたはその塩の２５ｍｇ錠剤１個に置き換えられる、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

前記カボテグラビルもしくはその塩および／またはリルピビリンもしくはその塩の定期的筋肉内投与が、前記カボテグラビルもしくはその塩および／またはリルピビリンもしくはその塩の経口療法後に再開される、請求項１に記載の方法。

【請求項13】

ＨＩＶ－１を治療する方法であって、
カボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩の筋肉内注射を定期的に投与すること、
前記のカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩のそれぞれの少なくとも１回の筋肉内注射の後に、前記の定期的に投与される筋肉内注射の一方または両方を中止すること、ならびにまず、負荷用量の中止されたカボテグラビルもしくはその塩および／またはリルピビリンもしくはその塩を投与し、その後、筋肉内注射の定期投与を継続することによって、カボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩の一方または両方の筋肉内投与を再確立することを含んでなる、方法。

【請求項14】

前記カボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩の筋肉内注射が別個に投与される、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記の定期的に投与される注射が、１か月に１回、４００ｍｇの筋肉内注射として投与されるカボテグラビルまたはその塩、および１か月に１回、６００ｍｇの筋肉内注射として投与されるリルプリビリンまたはその塩を含んでなる、請求項１３に記載の方法。

【請求項16】

前記負荷用量が、１回、６００ｍｇの筋肉内注射として投与されるカボテグラビルもしくはその塩、および／または１回、９００ｍｇの筋肉内注射として、次いでその後、１か月に１回６００ｍｇの筋肉内注射として投与されるリルプリビリンもしくはその塩を含んでなる、請求項１３に記載の方法。

【請求項17】

前記カボテグラビルまたはその塩が２か月に１回、６００ｍｇの筋肉内注射として投与され、前記リルプリビリンまたはその塩が２か月に１回、９００ｍｇの筋肉内注射として投与される、請求項１３に記載の方法。

【請求項18】

前記カボテグラビルまたはその塩が１回、８００ｍｇ、次いで１か月で４００ｍｇ、次いで２か月で６００ｍｇ、次いでその後、２か月に１回６００ｍｇの筋肉内注射として投与され、前記リルプリビリンまたはその塩が１回、９００ｍｇの筋肉内注射として、次いでその後、２か月に１回、９００ｍｇの筋肉内注射として投与される、請求項１３に記載の方法。

【請求項19】

前記定期投与が１か月＋／－７日毎に１回である、請求項１３に記載の方法。

【請求項20】

前記定期投与が２か月＋／－７日毎に１回である、請求項１３に記載の方法。

【請求項21】

カボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩の両方の経口導入用量が、筋肉内注射を定期的に投与する前に提供される、請求項１３に記載の方法。

【請求項22】

療法において、特に、ＨＩＶ感染の治療において使用するためのカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩であって、前記療法、特に、ＨＩＶ感染の治療は、その筋肉内注射を定期的に投与すること、前記のカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩のそれぞれの少なくとも１回の筋肉内注射の後に、前記の定期的に投与される筋肉内注射の一方または両方を中止すること、ならびにまず、負荷用量の中止されたカボテグラビルもしくはその塩および／またはリルピビリンもしくはその塩を投与し、その後、筋肉内注射の定期投与を継続することによって、カボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩の一方または両方の筋肉内投与を再確立することを含んでなる、カボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩。

【請求項23】

前記カボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩の筋肉内注射が別個に投与される、請求項２２に記載の使用のためのカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩。

【請求項24】

前記の定期的に投与される注射が、１か月に１回、４００ｍｇの筋肉内注射として投与されるカボテグラビルまたはその塩、および１か月に１回、６００ｍｇの筋肉内注射として投与されるリルプリビリンまたはその塩を含んでなる、請求項２２または２３に記載の使用のためのカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩。

【請求項25】

前記負荷用量が、１回、６００ｍｇの筋肉内注射として、次いでその後、１か月に１回、４００ｍｇの筋肉内注射として投与されるカボテグラビルもしくはその塩、および／または１回、９００ｍｇの筋肉内注射として、次いでその後、１か月に１回、６００ｍｇの筋肉内注射として投与されるリルプリビリンもしくはその塩を含んでなる、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の使用のためのカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩。

【請求項26】

前記カボテグラビルまたはその塩が、２か月に１回、６００ｍｇの筋肉内注射として投与され、前記リルピビリンまたはその塩が、２か月に１回、９００ｍｇの筋肉内注射として投与される、請求項２２または２３に記載の使用のためのカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩。

【請求項27】

前記負荷用量が、１回、６００ｍｇの筋肉内注射として、次いでその後、２か月に１回、６００ｍｇの筋肉内注射として投与されるカボテグラビルもしくはその塩、および／または１回、９００ｍｇの筋肉内注射として、次いでその後、２か月に１回、９００ｍｇの筋肉内注射として投与されるリルプリビリンもしくはその塩を含んでなる、請求項２６に記載の使用のためのカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩。

【請求項28】

前記定期投与が１か月＋／－７日毎に１回である、請求項２２に記載の使用のためのカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩。

【請求項29】

前記定期投与が２か月＋／－７日毎に１回である、請求項２２に記載の使用のためのカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩。

【請求項30】

前記のカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩の両方の経口導入用量が、筋肉内注射を定期的に投与する前に、特に、筋肉内注射を開始する前に提供される、請求項２２～２９のいずれか一項に記載の使用のためのカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩。

【請求項31】

療法において、特に、ＨＩＶ感染の治療において使用するためのカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩であって、前記療法、特に、ＨＩＶ感染の治療が、前記カボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩の筋肉内注射を定期的に投与すること、前記のカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩のそれぞれの少なくとも１回の筋肉内注射の後に、前記の定期的に投与される筋肉内注射の一方または両方を中止すること、ならびに１または複数の中止された筋肉内注射を定期的に投与される経口療法で置き換えることを含んでなる、カボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩。

【請求項32】

前記カボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩の筋肉内注射が別個に投与される、請求項３１に記載の使用のためのカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩。

【請求項33】

前記カボテグラビルまたはその塩が１か月に１回、４００ｍｇの筋肉内注射として投与され、前記リルプリビリンまたはその塩が１か月に１回、６００ｍｇの筋肉内注射として投与される、請求項３１または３２に記載の使用のためのカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩。

【請求項34】

前記カボテグラビルまたはその塩が１回、６００ｍｇの筋肉内注射、次いでその後、１か月に１回、４００ｍｇの筋肉内注射として投与され、前記リルプリビリンまたはその塩が１回、９００ｍｇの筋肉内注射として、次いでその後、１か月に１回、６００ｍｇの筋肉内注射として投与される、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の使用のためのカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩。

【請求項35】

前記カボテグラビルまたはその塩が２か月に１回、６００ｍｇの筋肉内注射として投与され、前記リルプリビリンまたはその塩が２か月に１回、９００ｍｇの筋肉内注射として投与される、請求項３１または３２に記載の使用のためのカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩。

【請求項36】

前記カボテグラビルまたはその塩が１回、６００ｍｇ、次いでその後、２か月に１回、６００ｍｇの筋肉内注射として投与され，前記リルプリビリンまたはその塩が１回、９００ｍｇの筋肉内注射として、次いでその後、２か月に１回、９００ｍｇの筋肉内注射として投与される、請求項３５に記載の使用のためのカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩。

【請求項37】

前記定期投与が１か月＋／－７日に１回である、請求項３１に記載の使用のためのカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩。

【請求項38】

前記定期投与が２か月＋／－７日毎に１回である、請求項３１に記載の使用のためのカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩。

【請求項39】

カボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩の両方の経口導入用量が、筋肉内注射を定期的に投与する前に提供される、請求項３１～３８のいずれか一項に記載の使用のためのカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩。

【請求項40】

カボテグラビルまたはその塩の筋肉内投与が中止され、１日１回のカボテグラビルまたはその塩の３０ｍｇ錠剤１個に置き換えられる、請求項３１～３９のいずれか一項に記載の使用のためのカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩。

【請求項41】

リルピビリンまたはその塩の筋肉内投与が中止され、１日１回のリルピビリンまたはその塩の２５ｍｇ錠剤１個に置き換えられる、請求項３１～４０のいずれか一項に記載の使用のためのカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩。

【請求項42】

前記カボテグラビルもしくはその塩および／またはリルピビリンもしくはその塩の定期的筋肉内投与が、前記のカボテグラビルもしくはその塩および／またはリルピビリンもしくはその塩の経口療法の後に再開される、請求項３１～４１のいずれか一項に記載の使用のためのカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、カボテグラビルまたはその薬学上許容可能な塩と、リルピビリンまたはその薬学上許容可能な塩の組合せのｉｎ ｖｉｖｏ投与により、ヒトにおいてＨＩＶを治療する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）未経験の成人におけるＨＩＶ－１感染の第一選択治療の現在の標準治療は、２つのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）とブーストされたプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、インテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）、または非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）種のいずれかからの１つの他の薬剤を含む３種類以上の抗レトロウイルス薬のレジメンである。しかしながら、多様な安全性と忍容性のプロファイルを有する薬剤による生涯療法の必要性については懸念がある。従って、生涯の累積薬物曝露と潜在的な長期毒性を軽減しつつウイルス学的抑制を誘発および／または維持することができる２剤レジメン（２ＤＲ）は、ＨＩＶ－１感染症とともに生きる人々の代替的治療選択肢となるであろう。

【0003】

初期（２０００～２０１４）の２ＤＲを評価した治験では、一部にはおそらくサンプルサイズが小さく、治療期間が短く、利用可能な治療が限られていたために、決定的な結果は得られなかった。ＡＩＤＳ臨床試験グループ研究Ａ５１４２チームは、ＡＲＴ未経験の参加者における９６週間の治療で、エファビレンツとリトナビルをブーストとするロピナビルを含んでなる２ＤＲ（ｎ＝２５０）のウイルス学的有効性が、エファビレンツと２ＮＲＴＩ（ｎ＝２５０）のウイルス学的有効性と類似していることを見出した。しかしながら、この２ＤＲは薬剤耐性の発生率の増加を伴っていた。同様に、ＰＲＯＧＲＥＳＳ研究は、リトナビルをブーストとするロピナビルとラルテグラビルの２ＤＲ（ｎ＝１０１）は、９６週、ＡＲＴ未経験の参加者において、リトナビルをブーストとするロピナビルとフマル酸テノホビルジソプロキシル／エムトリシタビンの３剤レジメン（３ＤＲ）（ｎ＝１０５）と類似の抗ウイルス作用を発揮することを実証したが、この研究では、ウイルス量が１００，０００コピー／ｍＬ未満で、ＣＤ４＋細胞数が２００細胞／ｍｍ以上の参加者が主に登録されていた。ＧＡＲＤＥＬ研究は、４８週間の治療後のＡＲＴ未経験の参加者において、リトナビルをブーストとするロピナビルと２ＮＲＴＩ（ｎ＝２０２）と比較して、非盲検のリトナビルをブーストとするロピナビルとラミブジン（ｎ＝２１４）のウイルス学的有効性は劣っているとはいえないことを実証した。しかしながら、これらの２ＤＲには、リトナビルをブーストとするＰＩ類が含まれ、これらは様々な代謝症候群および心血管関連疾患に関連し、薬物曝露の低下および蓄積毒性の観点で予想される利益を打ち消す可能性がある。これらの研究は、ＡＲＴの選択肢としての２ＤＲの可能性と、適切で補完的なウイルス学的および臨床的特性を備えた薬剤を選択することの重要性の両方を示している。

【0004】

カボテグラビル（ＧＳＫ１２６５７４４）は、インテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）ドルテグラビルの類似体であり、広範囲のＨＩＶ－１株に対してナノモル以下の効力と抗ウイルス活性を示す。カボテグラビルの１日１回の経口投与は、許容可能な安全性と忍容性のプロファイル、長い半減期（４０時間）、および薬物間相互作用がほとんどないことを示した。リルピビリン（ＴＭＣ２７８）は、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）であり、ＨＩＶ－１治療のために２５ｍｇの１日１回経口薬として承認されている。

【0005】

ＬＡＴＴＥ－２試験では、患者は最初に経口カボテグラビルとアバカビル／ラミブジンのレジメンを２０週間受けた。導入期間の後、抑制された患者は２：２：１に無作為化され、長時間作用型の注射カボテグラビルとリルピビリンを４週間毎もしくは８週間毎に受けるか、または３剤経口レジメンを継続した。長時間作用型レジメンの患者は１６０週間まで延長され、経口レジメンの患者には、９６週目に４週間毎または８週間毎のレジメンに移行する選択肢が与えられた。１６０週で、それぞれ８週間毎および４週間毎注射レジメンを受けた１１５人の参加者のうち１０４人（９０％）および１１５人の参加者のうち９５人（８３％）が、ウイルス抑制を持続していた。

【発明の概要】

【0006】

本発明は、必要とするヒトにおいてＨＩＶを治療する方法であって、治療上有効な量の、カボテグラビルまたはその薬学上許容可能な塩とリルピビリンまたはその薬学上許容可能な塩の組合せの投与を含んでなる方法を含んでなる。あるいは、この実施形態の１つの側面は、ＨＩＶ感染の治療において使用するための薬剤の製造におけるカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩の使用を含む。あるいは、この実施形態の１つの側面は、ＨＩＶ感染の治療において使用するためのカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩を含む。

【0007】

第１の主要な実施形態によれば、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ－１）インテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）であるカボテグラビルとＨＩＶ－１非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）であるリルピビリンの組合せ、特に、２剤同包装製品（「本組合せ」と総称）は、ウイルス学的に抑制された（１ｍＬ当たり５０コピー未満のＨＩＶ－１ ＲＮＡ）成人およびカボテグラビルまたはリルピビリンのいずれかに知られているもしくは疑われている耐性がない成人において現行の抗レトロウイルスレジメンに取って代わるための、成人におけるＨＩＶ－１感染の治療のための完全なレジメンとして適応となる。１つの実施形態によれば、ウイルス学的に抑制された（１ｍＬ当たり５０コピー未満のＨＩＶ－１ ＲＮＡ）成人およびカボテグラビルまたはリルピビリンのいずれかに知られているもしくは疑われている耐性がない成人において現行の抗レトロウイルスレジメンに取って代わるための完全なレジメンとしての、成人におけるＨＩＶ感染の治療において使用するためのカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩が提供される。１つの実施形態によれば、ウイルス学的に抑制された（１ｍＬ当たり５０コピー未満のＨＩＶ－１ ＲＮＡ）成人ならびにカボテグラビルまたはリルピビリンのいずれかに知られているもしくは疑われている耐性がない成人ならびにＮＮＲＴＩおよびＩＮＳＴＩ種の薬剤で過去にウイルス学的不奏効がない成人において現行の抗レトロウイルスレジメンに取って代わるための完全なレジメンとしての、成人におけるＨＩＶ感染の治療において使用するためのカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩が提供される。１つの実施形態によれば、ウイルス学的に抑制された（１ｍＬ当たり５０コピー未満のＨＩＶ－１ ＲＮＡ）成人およびカボテグラビルまたはリルピビリンのいずれかに知られているもしくは疑われている耐性がない成人において現行の抗レトロウイルスレジメンに取って代わるための完全なレジメンとしての、成人におけるＨＩＶ感染の治療において使用するためのカボテグラビルまたはその塩が提供され、ここで、カボテグラビルまたはその塩は、リルピビリンまたはその塩と組み合わせて使用される。１つの実施形態によれば、ウイルス学的に抑制された（１ｍＬ当たり５０コピー未満のＨＩＶ－１ ＲＮＡ）成人ならびにカボテグラビルまたはリルピビリンのいずれかに知られているもしくは疑われている耐性がない成人ならびにＮＮＲＴＩおよびＩＮＳＴＩ種の薬剤で過去にウイルス学的不奏効がない成人において現行の抗レトロウイルスレジメンに取って代わるための完全なレジメンとしての、成人におけるＨＩＶ感染の治療において使用するためのカボテグラビルまたはその塩が提供され、ここで、カボテグラビルまたはその塩は、リルピビリンまたはその塩と組み合わせて使用される。１つの実施形態によれば、ウイルス学的に抑制された（１ｍＬ当たり５０コピー未満のＨＩＶ－１ ＲＮＡ）成人およびカボテグラビルまたはリルピビリンのいずれかに知られているもしくは疑われている耐性がない成人において現行の抗レトロウイルスレジメンに取って代わるための完全なレジメンとしての、成人におけるＨＩＶ感染の治療において使用するためのリルピビリンまたはその塩が提供され、ここで、リルピビリンまたはその塩は、カボテグラビルまたはその塩と組み合わせて使用される。１つの実施形態によれば、ウイルス学的に抑制された（１ｍＬ当たり５０コピー未満のＨＩＶ－１ ＲＮＡ）成人ならびにカボテグラビルまたはリルピビリンのいずれかに知られているもしくは疑われている耐性がない成人ならびにＮＮＲＴＩおよびＩＮＳＴＩ種の薬剤で過去にウイルス学的不奏効がない成人において現行の抗レトロウイルスレジメンに取って代わるための完全なレジメンとしての、成人におけるＨＩＶ感染の治療において使用するためのリルピビリンまたはその塩が提供され、ここで、リルピビリンまたはその塩は、カボテグラビルまたはその塩と組み合わせて使用される。

【0008】

第２の主要な実施形態によれば、ＨＩＶ－１を治療する方法であって、カボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩の筋肉内注射を定期的に投与すること、前記のカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩のそれぞれの少なくとも１回の筋肉内注射の後に、前記の定期的に投与される筋肉内注射の一方または両方を中止すること、ならびに前記の１または複数の中止された筋肉内注射を定期的に投与される経口療法で置き換えることを含んでなる方法が提供される。あるいは、この実施形態の１つの側面によれば、療法において、特に、ＨＩＶ感染の治療において使用するためのカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩が提供され、前記療法、特に、ＨＩＶ感染の治療は、前記カボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩の筋肉内注射を定期的に投与すること、前記のカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩のそれぞれの少なくとも１回の筋肉内注射の後に、前記の定期的に投与される筋肉内注射の一方または両方を中止すること、ならびに前記の１または複数の中止された筋肉内注射を定期的に投与される経口療法で置き換えることを含んでなる。

【0009】

第３の主要な実施形態によれば、ＨＩＶを治療する方法が提供され、その方法は、カボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩の筋肉内注射を定期的に投与すること、前記のカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩のそれぞれの少なくとも１回の筋肉内注射の後に、前記の定期的に投与される筋肉内注射の一方または両方を中止すること、ならびにまず、負荷用量の中止されたカボテグラビルもしくはその塩および／またはリルピビリンもしくはその塩を投与し、その後、筋肉内注射の定期投与を継続することによって、カボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩の一方または両方の筋肉内投与を再確立することを含んでなる。あるいは、この実施形態の１つの側面によれば、療法において、特に、ＨＩＶ感染の治療において使用するためのカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩が提供され、前記療法、特に、ＨＩＶ感染の治療は、その筋肉内注射を定期的に投与すること、前記のカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩のそれぞれの少なくとも１回の筋肉内注射の後に、前記の定期的に投与される筋肉内注射の一方または両方を中止すること、ならびにまず、負荷用量の中止されたカボテグラビルもしくはその塩および／またはリルピビリンもしくはその塩を投与し、その後、筋肉内注射の定期投与を継続することによって、カボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩の一方または両方の筋肉内投与を再確立することを含んでなる。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】

【発明の具体的説明】

【0011】

第１の主要な実施形態
第１の主要な実施形態によれば、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ－１）インテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）であるカボテグラビルとＨＩＶ－１非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）であるリルピビリンの組合せ、特に、２剤同包装製品（「本組合せ」と総称）は、ウイルス学的に抑制された（１ｍＬ当たり５０コピー未満のＨＩＶ－１ ＲＮＡ）成人およびカボテグラビルまたはリルピビリンのいずれかに知られているもしくは疑われている耐性がない成人において現行の抗レトロウイルスレジメンに取って代わるための、成人におけるＨＩＶ－１感染の治療のための完全なレジメンとして適応となる。１つの実施形態において、この組合せは、カボテグラビル長時間作用型製剤およびリルピビリン長時間作用型製剤からなる。１つの実施形態において、この組合せは、カボテグラビル長時間作用型筋肉内注射およびリルピビリン長時間作用型筋肉内注射からなる。

【0012】

この組合せは、ウイルス学的に抑制された（１ｍＬ当たり５０コピー未満のＨＩＶ－１ ＲＮＡ）成人およびカボテグラビルまたはリルピビリンのいずれかに知られているもしくは疑われている耐性がない成人において現行の抗レトロウイルスレジメンに取って代わるための、成人におけるヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ－１）感染の治療のための完全なレジメンとして適応となる。１つの実施形態において、この組合せは、ウイルス学的に抑制された（１ｍＬ当たり５０コピー未満のＨＩＶ－１ ＲＮＡ）成人ならびにカボテグラビルまたはリルピビリンのいずれかに知られているもしくは疑われている耐性がない成人ならびにＮＮＲＴＩおよびＩＮＳＴＩ種の薬剤で過去にウイルス学的不奏効がない成人において現行の抗レトロウイルスレジメンに取って代わるための、成人におけるヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ－１）感染の治療のための完全なレジメンとして適応となる。

【0013】

主要な実施形態の１つの側面によれば、この組合せの忍容性を評価するための経口導入投与、ここで、経口導入（１日１回、カボテグラビルの３０ｍｇ錠剤１個とリルピビリンの２５ｍｇ錠剤１個、例えば、３１．６２ｍｇのカボテグラビルナトリウムを含んでなる錠剤１個と２７．５ｍｇの塩酸リルピビリンを含んでなる錠剤１個）は、カボテグラビルおよびリルピビリンの忍容性を評価するために組合せの開始前におよそ１か月（少なくとも２８日）間使用される。

【0014】

主要な実施形態の別の側面によれば、この組合せは、筋肉内注射によって投与される。具体的には、
開始注射（３ｍＬ投与キット）
経口導入の最終日に注射を開始する。成人におけるこの組合せの推奨開始注射用量は、カボテグラビルの単回の３ｍＬ（６００ｍｇ）筋肉内注射およびリルピビリンの単回の３ｍＬ（９００ｍｇ）筋肉内注射である。カボテグラビルおよびリルピビリンは、同じ来訪時に別の臀部注射部位に投与されるべきである。
継続注射（２ｍＬ投与キット）
開始注射の後、成人におけるこの組合せの推奨継続注射用量は、毎月のカボテグラビルの単回の２ｍＬ（４００ｍｇ）筋肉内注射およびリルピビリンの単回の２ｍＬ（６００ｍｇ）筋肉内注射である。カボテグラビルおよびリルピビリンは、同じ来訪時に別の臀部注射部位に投与されるべきである。毎月２ｍＬ注射の投与スケジュール日の前後７日までにこの組合せを患者に投与すればよい。

【0015】

【表1】

【0016】

主要な実施形態の別の側面によれば、毎月の注射投与スケジュールの順守が強く推奨される。予定された注射来訪を逃した患者は、治療の再開が適切であり続けることを保証するために臨床的に再評価されるべきである。注射を逃した後の推奨用量については、表２を参照のこと。

【0017】

【表2】

【0018】

主要な実施形態の別の側面によれば、注射は医療専門家によって投与されなければならない。完全用量は２回の注射を必要とする：カボテグラビルの１回注射およびリルピビリンの１回注射。この組合せの注射は、筋肉内使用のみを意図とする。針の長さが臀筋に到達するのに十分であることを保証するために、患者の体格指数（ＢＭＩ）を考慮する。各注射は同じ来訪時に別の臀部注射部位に投与する。腹側腔部位が推奨される。

【0019】

主要な実施形態の別の側面によれば、カボテグラビルおよびリルピビリンは、さらなる希釈または再構成を必要としない筋肉内注射用の懸濁液である。カボテグラビルおよびリルピビリン注射の投与順序は重要ではない。注射の準備をする前に、本組合せを冷蔵庫から取り出し、少なくとも１５分待って薬剤を室温とする。注射前に懸濁液が均一に見えるように、本組合せの各バイアルをよく振る。小さな気泡が予想されるが、許容される。非経口医薬品は、溶液と容器が許す限り、投与前に粒子状物質と変色について視覚的に検査するべきである。カボテグラビルバイアルはガラスが茶色に色づけしてあり、目視検査が制限される場合がある。いずれかの薬剤が粒子状物質または変色を示す場合は、その組合せを廃棄する。

【0020】

１つの側面によれば、経口導入は、カボテグラビルナトリウム、特に、３０ｍｇ塩基当量によって提供される。１つの側面によれば、経口導入は、塩酸リルピビリン、特に、２５ｍｇ塩基当量によって提供される。１つの側面によれば、カボテグラビル注射、特に、筋肉内注射は、カボテグラビル塩基によって提供される。１つの側面において、リルピビリン注射、特に、筋肉内注射は、リルピビリン塩基によって提供される。

【0021】

主要な実施形態の別の側面によれば、この組合せは、白～淡桃色の自由流動性徐放性注射懸濁液としてのカボテグラビル２００ｍｇ／ｍＬと、白～灰白色の徐放性注射懸濁液としてのリルピビリン３００ｍｇ／ｍＬを含有し、次のように同包装される：
２ｍＬ投与キット
・４００ｍｇのカボテグラビルの単回用量バイアル
・６００ｍｇのリルピビリンの単回用量バイアル
３ｍＬ投与キット
・６００ｍｇのカボテグラビルの単回用量バイアル
・９００ｍｇのリルピビリンの単回用量バイアル

【0022】

１つの実施形態において、カボテグラビルおよびリルピビリンの上述のバイアルは同包装されず、別個に包装される。

【0023】

主要な実施形態の別の側面によれば、この組合せは、以下の患者には禁忌である：
カボテグラビルまたはリルピビリンに対する過去の過敏反応を伴う。ウイルス学的応答の喪失を生じ得るウリジン二リン酸（ＵＤＰ）－グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）１Ａｌおよび／またはチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ酵素の誘導により、カボテグラビルおよび／またはリルピビリン血漿濃度に顕著な低下を生じる可能性のある以下の併用薬を受けている。
・抗痙攣薬：カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン
・抗マイコバクテリア薬：リファブチン、リファンピン、リファペンチン
・グルココルチコイド（全身）：デキサメタゾン（単回投与を超える治療）
・ハーブ製品：セントジョンズワート(Hypericum perforatum)

【0024】

主要な実施形態の別の側面によれば、本組合せによる治療の前および治療中に予防措置が取られる。重度の皮膚および過敏反応は、好酸球増加と全身症状を伴う薬物反応(Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)（ＤＲＥＳＳ）の症例を含み、経口リルピビリン含有レジメンの市販後経験中に報告されている。一部の皮膚反応は発熱などの全身症状を伴っていたが、他の皮膚反応は、肝血清生化学の上昇を含む臓器機能障害に関連していた。経口リルピビリンの第３相臨床試験中に、少なくともグレード２の重症度の治療関連発疹が被験者の３％に報告されたが、グレード４の発疹は報告されなかった。

【0025】

主要な実施形態の別の側面によれば、本組合せは、筋肉内注射のみによって投与される。具体的には、筋肉内注射は、経口導入に従わずに投与される。１つの実施形態において、経口導入を行わずに筋肉内注射に進むことは、筋肉内注射前に経口導入を含む治療と同様の有効性を示す。無作為化および投与（１：１）により、２０週間の誘導期に毎日の経口ドルテグラビル／アバカビル／ラミブジンでウイルス学的抑制（ＨＩＶ－１ ＲＮＡ＜５０ｃ／ｍＬ）を達成したＡＲＴ未経験の参加者は、毎日の経口ドルテグラビル／アバカビル／ラミブジンを継続するか、またはＬＡに切り替える。毎月の併用療法で無作為化された参加者は、毎月の注射用組合せを受ける前に、４週間以上１日１回の本組合せの経口導入を受けた。１００週（Ｗ）目に維持段階を完了した後、ドルテグラビル／アバカビル／ラミブジン群の参加者は、直接（直接注射［ＤＴＩ］群）または４週間の経口負荷量のいずれかの併用療法（伸展スイッチ集団）に切り替えた。拡張切り替え集団についてＷ１２４で評価された評価項目には、ウイルス量（ＨＩＶ－１ ＲＮＡ≧５０ｃ／ｍＬおよび＜５０ｃ／ｍＬ）、確認されたウイルス学的不奏効（ＣＶＦ；２回連続でＨＩＶ－１ ＲＮＡ≧２００ｃ／ｍＬ）、安全性および忍容性の側面が含まれた。経口負荷を行わない併用療法への切り替えは、Ｗ１２４での経口負荷を含む治療と同様の有効性を示した。安全性と忍容性は、処置群間で同等であった。これは、選択肢の経口負荷を伴う本組合せが、ＨＩＶ－１とともに生きるウイルス学的に抑制された患者のための、十分に忍容される有効な維持療法であることを示唆する。

【0026】

主要な実施形態の別の側面によれば、本組合せは、Ｃ型肝炎を治療するために使用される。１つの実施形態において、本組合せは、Ｃ型肝炎ＨＩＶ同時感染を治療するために使用される。非盲検の国際第３相試験では、ＨＩＶ－１ ＲＮＡ＜５０ｃ／ｍＬを有する成人参加者における、ＣＡＢ（ＣＡＢ ＬＡ）＋ＲＰＶ（ＲＰＶ ＬＡ）の併用製剤の毎月の筋肉内注射への切り替えと継続的な経口標準治療ＡＲＴの比較が評価された。組合せ群では、参加者は最初に経口ＣＡＢ３０ｍｇ＋ＲＰＶ２５ｍｇを１日１回４週間投与され、安全性と忍容性を評価した後に、毎月の注射療法を開始した。ＨＣＶ治療を必要としない肝硬変を伴わない慢性ＨＣＶ感染を有する参加者を、血漿ＨＩＶ－１ ＲＮＡ＞ ５０ｃ／ｍＬおよび＜５０ｃ／ｍＬを有する割合（スナップショットアルゴリズム）、ＣＤ４＋細胞数のベースラインからの変化、全身および肝臓の安全性、ならびにＰＫパラメーターに関して分析した。この組合せは、ＨＩＶとＨＣＶに同時感染した参加者において、経口標準治療と同様の有効性と安全性を示した。

【0027】

過敏反応は、他のインテグラーゼ阻害剤と関連して報告されている。これらの反応は、発疹、全身所見、および場合によって肝障害を含む臓器機能障害によって特徴付けられた。カボテグラビルに関連する第２相および第３相臨床試験ではそのような反応は観察されていないが、過敏反応が疑われる場合は注意を続け、本組合せを中止する。

【0028】

重度の皮膚または過敏反応の兆候または症状（限定するものではないが、重度の発疹または発熱を伴う発疹、全身の倦怠感、倦怠感、筋肉または関節痛、水疱、粘膜の病変［口腔水疱または病変］、結膜炎、顔面浮腫、肝炎、好酸球増加、血管性浮腫を含む）が現れた場合は、直ちに本組合せを中止する。肝トランスアミナーゼを含む臨床状態を監視し、適切な治療を開始する必要がある。過敏反応のリスクがある可能性のある患者を特定する助けとするために、本組合せの投与前に経口導入投与を行う。

【0029】

肝毒性は、既存の肝疾患が知られている場合も知られていない場合にも、カボテグラビルを投与されている限られた数の患者で報告されている。リルピビリンを含む錠剤レジメンを受けている患者で、肝臓の有害事象が報告されている。基礎にあるＢ型またはＣ型肝炎ウイルス感染または治療前のトランスアミナーゼの著しい上昇を伴う患者は、トランスアミナーゼ上昇の悪化または発生のリスクが高い可能性がある。少数の肝毒性症例が、既存の肝疾患または他の識別可能なリスク因子を持たないリルピビリン含有レジメンを受けている成人患者で報告されている。肝化学の監視が推奨され、肝毒性が疑われる場合は、本組合せによる治療を中止する必要がある。

【0030】

鬱病性障害（抑鬱気分、鬱病、異栄養症、大鬱病、気分変調、否定的な考え、自殺企図および自殺念慮または企図を含む）がリルピビリンで報告されている。重度の抑鬱症状がある患者を迅速に評価して、症状が本組合せに関連しているかどうかを評価し、継続的な治療のリスクが利益を上回っているかどうかを判断する。

【0031】

本組合せと他の薬物の併用は、既知のまたは潜在的に重要な薬物相互作用をもたらす可能性があり、そのいくつかは、本組合せの治療効果の喪失およびウイルス耐性の発生の可能性につながり得る。

【0032】

１日１回の推奨用量２５ｍｇのリルピビリンは、ＱＴｃに対する臨床的に関連する効果とは関連していない。リルピビリン注射後のリルピビリン血漿濃度は、ＱＴｃ間隔を延長しない治療中の濃度に匹敵する。健常被験者では、１日１回７５ｍｇおよび１日１回３００ｍｇの経口リルピビリンが心電図のＱＴｃ間隔を延長することが示された。本組合せは、トルサード・ド・ポアントのリスクがあることが知られている薬物と組み合わせる場合には注意して使用する必要がある。

【0033】

投与推奨を含む、これらの潜在的および既知の重要な薬物相互作用を防止または管理するための手順については表５を参照のこと。本組合せによる療法の前および療法中の薬物相互作用の可能性を考慮し、本組合せによる療法中の併用薬を確認する。

【0034】

カボテグラビルとリルピビリンの残留濃度は、長期間（最大１２か月以上）患者の体循環にとどまる可能性がある。本組合せを中止する場合は、カボテグラビルとリルピビリンの長時間作用型の特性を考慮する。

【0035】

ウイルス耐性を生じるリスクを最小限にするために、本組合せの最終注射投与後１か月以内に、代替の完全に抑制的な抗レトロウイルスレジメンを採用することが不可欠である。ウイルス学的不奏効が疑われる場合は、できるだけ速やかに代替レジメンを処方する。

【0036】

主要な実施形態の別の側面によれば、臨床試験は広く異なる条件下で実施されるため、ある薬物の臨床試験で見られる副作用率は、別の薬物の臨床試験での割合と直接比較することができず、実際に見られる比率を反映しない。

【0037】

本組合せの安全性評価は、２つの国際的、多施設、非盲検の主試験、ＦＬＡＩＲおよびＡＴＬＡＳにおけるＨＩＶ－１感染のウイルス学的に抑制された１，１８２人の被験者からプールされた４８週間のデータの分析に基づく。本組合せの全体的な安全性プロファイルを評価する際には、カボテグラビルおよびリルピビリンプログラムの初期の臨床試験から得られた追加の安全性情報を考慮した。

【0038】

本組合せの徐放性注射懸濁液（曝露時間中央値：５４週）への曝露および経口導入療法として併用投与されたカボテグラビル錠とリルピビリン錠（曝露時間中央値：５．３週）のデータの後に、有害反応が報告された。有害反応には、組合せレジメンとして投与されたカボテグラビルとリルピビリンの経口製剤と注射製剤の両方に起因するものが含まれる。

【0039】

ＦＬＡＩＲおよびＡＴＬＡＳからプールされた分析で成人被験者の２％以上で報告された重症度に関わらず最も一般的な有害反応を表３に示す。カボテグラビルとリルピビリンで処置した被験者では、グレード５の有害反応は発生しなかった。選択された検査所見異常が表４に含まれる。

【0040】

中止に至り、複数の被験者に発生した注射部位に関連しない有害事象は、Ａ型肝炎、急性Ｂ型肝炎、頭痛、および下痢であり、これらは１％以下の発生率で発生した。

【0041】

【表3】

【0042】

以下の有害反応（グレード２～４）は、カボテグラビルとリルピビリンを投与された被験者の１％以下で発生した：胃腸障害：腹痛（上腹部痛を含む）、下痢、鼓腸、悪心、嘔吐、全身障害および投与部位の状態：無力感、倦怠感、不快感、肝胆道系障害：肝毒性。
主要第３相試験では、肝毒性の症例は見られなかった。第１相および第２相試験の調査：体重増加においてカボテグラビルで確認された。４８週目に、カボテグラビルとリルピビリンを投与されたＦＬＡＩＲおよびＡＴＬＡＳの被験者の体重増加の中央値は１．５ｋｇであり、現在の抗レトロウイルスレジメン群の被験者の体重増加の中央値は１．０ｋｇであった（プール分析）。個々のＦＬＡＩＲおよびＡＴＬＡＳ試験では、現行の抗レトロウイルス療法を投与された被験者の１．５ｋｇと０．３ｋｇに対し、カボテグラビルとリルピビリンを投与された被験者の体重増加の中央値は、それぞれ１．３ｋｇと１．８ｋｇであった、筋骨格および結合組織障害：筋痛、神経系障害：目眩、頭痛、精神障害：不安、鬱病、不眠症、皮膚および皮下組織障害：発疹（紅斑性発疹、全身性発疹、斑状発疹、斑状丘疹性発疹、麻疹様発疹、丘疹性発疹、掻痒性発疹を含む）。次のグレード１の有害反応が、カボテグラビルとリルピビリンを投与された被験者で生じた。神経系障害：傾眠（＜１％）、精神障害：異常な夢（１％）。

【0043】

局所ＩＳＲ（注射部位反応）は、本組合せの筋肉内投与に関連する最も高頻度の有害事象であった。１４，６８２回の注射後、３，６６３回のＩＳＲが報告された。ＩＳＲを報告している被験者の割合は時間の経時的に減少した（４週目では７０％、４８週目では１６％）。ＦＬＡＩＲおよびＡＴＬＡＳの被験者の合計の１％が、ＩＳＲのために本組合せによる処置を中止した。４８週目の分析でのＦＬＡＩＲとＡＴＬＡＳでは、被験者の８４％が、分析期間中のいくつかの時点で少なくとも１回の局所ＩＳＲを示し、関連性を考慮せずに総てのグレードに基づいて、主として局所疼痛／不快感（７９％）で構成されていた。分析期間中に１％を超える被験者で報告されたＩＳＲの他の症状には、結節（１４％）、硬結（１２％）、腫れ（８％）、紅斑（４％）、掻痒（４％）、あざ（３％）、ほてり（２％）、および血腫（２％）を含んでいた。注射部位の膿瘍と蜂巣炎は、それぞれ１％未満の被験者で報告されました。ＩＳＲの重症度は、一般に軽度（グレード１、７５％）または中等度（グレード２、３６％）であった。被験者の４％が重度（グレード３）のＩＳＲを経験し、グレード４のＩＳＲを経験した被験者はいなかった。ＩＳＲ事象の期間の中央値は３日であった。ＩＳＲを報告した被験者の割合は、経時的に減少した（４週目で７０％、４８週目で１６％）。

【0044】

ベースラインからグレードが悪化し、最悪のグレードの毒性を表す、選択された検査所見異常を表４に示す。

【0045】

【表4】

【0046】

トランスアミナーゼの変化：数人の患者が、第１相および第２相試験で、経口カボテグラビル曝露に関連して肝毒性が疑われることに起因するトランスアミナーゼの上昇を示した。
トランスアミナーゼ肝の上昇（ＡＳＴ／ＡＬＴ）は、主要第３相試験中にカボテグラビルとリルピビリンを投与された被験者で見られたが、これらの上昇の主な理由は、急性ウイルス性肝炎（Ａ型、Ｂ型、またはＣ型肝炎）の発生であった。

【0047】

総ビリルビンの変化：総ビリルビンのわずかな非進行性の増加（臨床的黄疸なし）が、カボテグラビルとリルピビリンで見られた。これらの変化は、共通のクリアランス経路（ＵＧＴ１Ａ１）に対するカボテグラビルと非抱合型ビリルビンの競合を反映している可能性があるため、臨床的に関連があるとは見なされない。

【0048】

クレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）の変化：主に運動に関連する無症候性のＣＰＫの上昇が、カボテグラビルとリルピビリンでも報告されている。

【0049】

以下の有害反応は、経口リルピビリン含有レジメンを受けている患者の市販後経験中に確認された。これらの反応は不確定のサイズの集団から自発的に報告されるため、それらの頻度を確実に推定すること、または薬物曝露との因果関係を確立することが常に可能であるわけではない：ＤＲＥＳＳを含む重度皮膚および過敏反応。

【0050】

主要な実施形態の別の側面によれば、他の薬剤との併用は監視または回避すべできある。

【0051】

本組合せは完全なレジメンであるため、ＨＩＶ－１感染の治療のために他の抗レトロウイルス薬との併用投与は推奨されない。本組合せを中止した後は、他の抗レトロウイルス薬の使用に制限はない。

【0052】

カボテグラビルは主にＵＧＴ１Ａ１によって代謝され、ＵＧＴ１Ａ９からの寄与もいくらかある。ＵＧＴ１Ａ１または１Ａ９の強力な誘導物質である薬物は、カボテグラビルの血漿濃度を低下させると予想され、ウイルス学的応答の喪失をもたらす可能性があり、従って、これらの薬物との併用投与は禁忌である。生理学に基づく薬物動態（ＰＢＰＫ）モデリングを使用したシミュレーションは、カボテグラビルとこれらの酵素を阻害する薬物の併用投与中に、臨床的に有意な相互作用は予想されないことを示す。

【0053】

カボテグラビルは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの乳癌耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）およびＰ糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）の基質であるが、その高い透過性のために、ＢＣＲＰまたはＰ－ｇｐ阻害剤と併用投与した場合、カボテグラビル吸収に変化はないと思われる。

【0054】

リルピビリンは主にＣＹＰ３Ａによって代謝され、ＣＹＰ３Ａを誘導または阻害する薬剤がリルピビリンのクリアランスに影響を与え得る。本組合せとＣＹＰ３Ａを誘導する薬物の併用投与は、リルピビリンの血漿濃度の低下とウイルス学的応答の喪失、およびリルピビリンまたは非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）種に対する潜在的耐性をもたらす可能性がある。本組合せとＣＹＰ３Ａを阻害する薬物の併用投与は、リルピビリンの血漿中濃度の上昇をもたらす可能性がある。

【0055】

ＱＴ延長薬：１日１回の推奨用量２５ｍｇの経口リルピビリンは、ＱＴｃに対する臨床的に関連する効果とは関連していない。リルピビリン注射後の血漿リルピビリン濃度は、リルピビリン療法中の濃度に匹敵する。健常な被験者では、リルピビリンの７５ｍｇおよび３００ｍｇの１日１回経口投与により、心電図のＱＴｃ間隔が延長されることが示された。本組合せは、トルサード・ド・ポアントのリスクが知られている薬物と組み合わせて注意して使用する必要がある。

【0056】

カボテグラビルおよびリルピビリンとの潜在的な薬物相互作用に関する情報を表５に示す。これらの推奨事項は、個々の成分の経口投与後の薬物相互作用試験、または相互作用の予想される大きさと有効性の喪失の可能性による予測される相互作用のいずれかに基づく。

【0057】

【表5】

【0058】

薬物相互作用試験結果に基づけば、以下の薬物が、用量調整なくカボテグラビルと併用投与可能である：エトラビリン、ミダゾラム、レボノルゲストレルおよびエチニルエストラジオールを含有する経口避妊薬、ならびにリルピビリン。

【0059】

薬物相互作用試験結果に基づけば、以下の薬物がリルピビリンと併用投与可能である：アセトアミノフェン、アトルバスタチン、カボテグラビル、クロルゾキサゾン、ドルテグラビル、エチニルエストラジオール、ノルエチンドロン、ラルテグラビル、リトナビルをブーストとするアタザナビル、リトナビルをブーストとするダルナビル、シルデナフィル、テノホビルアナフェナミド、およびフマル酸テノホビルジソプロキシル。リルピビリンは、ジゴキシンまたはメトホルミンの薬物動態に対して臨床上有意な影響を及ぼさなかった。リルピビリンがマラビロック、リバビリン、またはアバカビル、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、およびジドブジンなどのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）と併用投与される場合、臨床上関連のある薬物間相互作用が予想される。

【0060】

主要な実施形態の別の側面によれば、特定の患者集団に対しては本組合せの投与に注意を払うべきである。

【0061】

妊娠中に本組合せに曝露された女性の妊娠転帰を監視する妊娠曝露レジストリがある。先天性欠損症や流産の薬物関連リスクを適切に評価するには、妊娠中の本組合せの使用に関するヒトデータが不十分である。妊娠中の女性におけるカボテグラビルの使用は評価されていないが、妊娠中のリルピビリンの使用は、ＡＰＲ(Antiretroviral Pregnancy Register)に報告された２００を超える妊娠初期の曝露で評価されている。ＡＰＲから入手可能なデータは、妊娠初期にリルピビリンに曝露した場合の全主要先天性欠損症のリスクが、メトロポリタンアトランタ先天性欠損症プログラム（Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program）（ＭＡＣＤＰ）の米国参照集団において２．７％の主要先天性欠損症のバックグラウンド率と比較して増加がないことを示している。

【0062】

流産の割合はＡＰＲでは過少報告されている。示された集団の主要先天性欠損症および流産のバックグラウンドリスクは不明である。米国の一般集団で臨床的に認められている妊娠における流産の推定バックグラウンド率は１５％～２０％である。ＡＰＲは、一般集団の先天性欠損症の米国参照集団としてＭＡＣＤＰを用いている。ＭＡＣＤＰは、限られた地理的地域の女性と乳児を評価し、妊娠２０週未満で発生した出生の転帰果は含まれていない。

【0063】

カボテグラビルとリルピビリンは、本組合せの注射を中止した後、最大１２か月以上体循環で検出されており、従って、妊娠中の胎児暴露の可能性を考慮する必要がある。

【0064】

動物の生殖研究では、ラットでの経口カボテグラビルで有害な発達転帰の証拠は見られなかった（経口カボテグラビルの最大推奨ヒト用量［ＭＲＨＤ］３０ｍｇ／日もしくは４００ｍｇの筋肉内注射用量での曝露の３０倍を超える）またはウサギ（経口カボテグラビルのＭＲＨＤ３０ｍｇ／日の０．６６倍の曝露または４００ｍｇの筋肉内注射用量の約１倍の曝露）。同様に、経口リルピビリンでは、ＭＲＨＤでの経口リルピビリンの１日１回２５ｍｇおよびリルピビリンの筋肉内注射量６００ｍｇの曝露の１２倍以上（ラット）および５７倍以上（ウサギ）の曝露で有害転帰は無かった。

【0065】

妊娠中、経口リルピビリンによる曝露の低下が見られた。妊娠中に患者が本組合せを継続している場合は、ウイルス量を密に監視する必要がある。

【0066】

ヒトデータ：リルピビリン：出生に至った妊娠中の経口リルピビリンへの５２４回の曝露に関するＡＰＲへの前向き報告に基づくと、リルピビリンの先天性欠損症の全リスクと、米国のＭＡＣＤＰの参照集団における２．７％というバックグラウンド先天性欠損症率を比較した場合に差は無かった。出生時の先天性欠損症の有病率は、リルピビリン含有レジメンへの初期および中／後期曝露後に、それぞれ０．９％（９５％Ｃｌ：０．２％～２．５％）および１．２４％（９５％Ｃｌ：０．１％～４．１％）であった。臨床試験では、総経口リルピビリン曝露は、一般的に妊娠中は産後期間と比較して低かった。

【0067】

動物データ：カボテグラビル：ラットの出生前および出生後発育試験では、カボテグラビルは器官形成中および分娩および授乳期に０．５、５、または１，０００ｍｇ／ｋｇ／日で経口投与された。１，０００ｍｇ／ｋｇ／日（３０ｍｇ／日のＭＲＨＤ経口投与または４００ｍｇの筋肉内注射用量の全身曝露の３０倍より多い）で、カボテグラビルは分娩の開始を遅らせ、一部のラットでは、この遅延は死産および出生直後の新生児死亡数の増加と関連していた。１，０００ｍｇ／ｋｇ／日までの用量で生存している子孫の成長および発育に変化はなかった。カボテグラビルで処置された母親に生まれたラットの子を出生時に里親保育し、対照の母親によって育てられた場合、同様の新生児死亡率が見られ、カボテグラビルで処置された母親によって出生から育てられた対照の子の新生児生存に影響はなかった。５ｍｇ／ｋｇ／日という低用量のカボテグラビル（暴露［ＡＵＣ］は、３０ｍｇ／日経口投与または４００ｍｇ筋肉内注射用量のＭＲＨＤの１０倍を超える）は、ラットの分娩遅延または新生児死亡率とは関連していなかった。カボテグラビルを、器官形成中の妊娠ラットおよびウサギに経口投与した場合（それぞれ１，０００または２，０００ｍｇ／ｋｇ／日）、帝王切開で胎児を出産した場合の生存率に影響は見られなかった。ウサギ胎児では、２，０００ｍｇ／ｋｇ／日（暴露［ＡＵＣ］３０ｍｇ／日経口投与のＭＲＨＤの０．６６倍、または４００ｍｇ筋肉内注射用量の約１倍）まで胚－胎児の発育への悪影響は観察されず、ラットでは、母体毒性（体重増加の減少、食物消費の一時的な減少）の存在下での胎児の成長の変化（体重の減少）が１，０００ｍｇ／ｋｇ／日（３０ｍｇ／日経口投与または４００ｍｇ筋肉内注射用量のＭＲＨＤでの全身暴露の３０倍を超える）で見られたが、どの用量でも、試験品に関連する胎児の奇形または変動は無かった。妊娠ラットでの研究では、カボテグラビルが胎盤を通過し、胎児組織で検出され得ることが示された。

【0068】

リルピビリン：リルピビリンは、妊娠ラット（４０、１２０、または４００ｍｇ／ｋｇ／日）およびウサギ（５、１０、または２０ｍｇ／ｋｇ／日）に器官形成（それぞれ妊娠６日目～１７日目、および６日目～１９６日目）を通じで経口投与した。ラットおよびウサギにおいてリルピビリンを用いて実施された胚－胎児毒性試験では、ＨＩＶ－１感染患者におけるＭＲＨＤ ２５ｍｇ １日１回または６００ｍｇの筋肉内注射用量のリルピビリンでのヒト暴露の１２倍以上（ラット）および５７倍以上（ウサギ）の曝露で有意な毒性学的影響は見られなかった。リルピビリンを用いた出生前および出生後の発育試験では、ラットに授乳期を通じて４００ｍｇ／ｋｇ／日まで投与されたが、子孫に薬物に直接関連する重大な有害作用は認められなかった。

【0069】

米国疾病管理予防センターは、ＨＩＶ－１感染の出生後感染のリスクを回避するために、米国のＨＩＶ－１感染の母親が乳児に授乳しないことを推奨している。本組合せの成分がヒト母乳に存在するのか、またはヒト母乳の生産に影響を与えるのか、母乳保育乳児に影響を与えるのかは不明である。授乳中のラットに投与した場合、カボテグラビルおよびリルピビリンが乳汁中に存在していた。カボテグラビルおよびリルピビリンは、最後の注射が行われた後、１２か月以上、ヒト母乳中に存在する可能性がある。

【0070】

（１）ＨＩＶ－１感染（ＨＩＶ陰性乳児）、（２）ウイルス耐性の発生（ＨＩＶ陽性乳児）、および（３）母乳保育乳児の成人と同様の有害反応の可能性があるため、本組合せを投与された場合は母乳保育をしないように母親に指示する。

【0071】

動物データ：カボテグラビル：動物では、乳汁へのカボテグラビルの分泌を直接評価するための研究は行われていないが、カボテグラビルは授乳中のラットの乳汁を介して暴露されたラットの子の血漿中に存在し（最大１，０００ｍｇ／ｋｇ／日投与）、子の平均血漿濃度は妊娠中の雌ラットで妊娠２０日目に生じた血漿濃度の約７０％であった。

【0072】

リルピビリン：動物では、乳汁へのリルピビリンの分泌を直接評価するための研究は行われていないが、リルピビリンは、授乳中のラットの乳汁を介して暴露されたラットの子の血漿中に存在していた（最大４００ｍｇ／ｋｇ／日を投与）。

【0073】

本組合せの成分の安全性および有効性は、小児患者では確立されていない。

【0074】

本組合せの臨床試験には、若い被験者と異なる反応を示すかどうかを判断するのに十分な数の６５歳以上の被験者が含まれていなかった。一般に、肝機能、腎機能、または心臓機能の低下、および付随する疾患または他の薬物療法の頻度が高いことを反映して、高齢患者への本組合せの投与には注意が必要である。

【0075】

本組合せは、腎機能障害のある患者では研究されていない。経口カボテグラビルおよび経口リルピビリンの集団薬物動態分析による研究に基づいて、軽度または中等度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス≧３０ｍＬ／分）を有し、透析を受けていない患者には、本組合せの用量調整は必要でない。しかしながら、重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス＜３０ｍＬ／分）または末期腎疾患の患者では、本組合せは注意を払って使用する必要があり、有害作用の監視を強化することが推奨される。

【0076】

本組合せは、肝機能障害のある患者では研究されていない。経口カボテグラビルおよび経口リルピビリンの独立した研究に基づいて、軽度または中等度の肝機能障害（チャイルドピュースコアＡまたはＢ）の患者には、本組合せの用量調整は必要でない。カボテグラビルまたはリルピビリンの薬物動態に対する重度の肝機能障害（チャイルドピュースコアＣ）の影響は不明である。

【0077】

主要な実施形態の別の側面によれば、本組合せの一方または両方の成分の過量摂取のための治療が提供される。カボテグラビルまたはリルピビリンの過量摂取に対する特定の治療法は知られていない。過量摂取が発生した場合、患者を監視し、必要に応じて、バイタルサインおよびＥＣＧ（ＱＴ間隔）の監視、ならびに患者の臨床状態の観察を含む標準的な支持療法を適用する必要がある。カボテグラビルおよびリルピビリンはどちらも血漿タンパク質に強く結合しているため、どちらも透析によって著しく除去される可能性は低い。処置の必要性および回復を評価する際は、注射後のカボテグラビルおよびリルピビリン（本組合せの成分）への長期暴露を考慮する。

【0078】

主要な実施形態の別の側面によれば、本組合せは、ＨＩＶ ＩＮＳＴＩであるカボテグラビル徐放性注射懸濁液およびＨＩＶ ＮＮＲＴＩであるリルピビリン徐放性注射懸濁液を含有し、特に、本組合せは、ＨＩＶ ＮＮＲＴＩであるリルピビリン徐放性注射懸濁液と同包装された、ＨＩＶ ＩＮＳＴＩであるカボテグラビル徐放性注射懸濁液を含有する。１つの実施形態では、本組合せは、ＨＩＶ ＮＮＲＴＩであるリルピビリン徐放性注射懸濁液とは別に包装されたＨＩＶ ＩＮＳＴＩであるカボテグラビル徐放性注射懸濁液を含有する。

【0079】

カボテグラビル：カボテグラビルの化学名は、（３Ｓ，１１ａＲ）－Ｎ－［（２，４－ジフルオロフェニル）メチル］－６－ヒドロキシ－３－メチル－５，７－ジオキソ－２，３，５，７，１１，１１ａ－ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２－ａ］ピリド［１，２－ｄ］ピラジン－８－カルボキサミドである、実験式はＣ_１９Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_５であり、分子量は４０５．３５ｇ／ｍｏｌである。カボテグラビルは以下の構造式を有する。

【化1】

【0080】

カボテグラビル徐放性注射懸濁液は、筋肉内注射用の白～淡桃色の自由流動性懸濁液である。各無菌単回用量バイアルは、以下のものを含有する：
２ｍＬバイアル
カボテグラビル４００ｍｇおよび以下の不活性成分：マンニトール（７０ｍｇ）、ポリソルベート２０（４０ｍｇ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３３５０（４０ｍｇ）、および注射水。
３ｍＬバイアル
カボテグラビル６００ｍｇおよび以下の不活性成分：マンニトール（１０５ｍｇ）、ポリソルベート２０（６０ｍｇ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３３５０（６０ｍｇ）、および注射水。

【0081】

カボテグラビル錠剤は、カボテグラビルをカボテグラビルナトリウムとして含有する。カボテグラビルナトリウムは、水にわずかに溶ける白～ほぼ白色の固体である。経口投与用のカボテグラビルの即放出型フィルムコーティング錠はそれぞれ、３０ｍｇのカボテグラビル（３１．６２ｍｇカボテグラビルナトリウム当量）および不活性成分：ヒプロメロース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、微晶質セルロース、およびグリコール酸ナトリウムデンプンを含有する。この錠剤フィルムコーティングは、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール、および二酸化チタンを含有する。

【0082】

リルピビリン：リルピビリンの化学名は、４－［［４－［［４－［（Ｅ）－２－シアノエテニル］－２，６－ジメチルフェニル］アミノ］－２－ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリルである。その分子式はＣ_２２Ｈ_１８Ｎ_６であり、その分子量は３６６．４２である。リルピビリンは以下の構造式を有する。

【化2】

【0083】

リルピビリン徐放性注射懸濁液は、筋肉内注射用の白～灰白色の懸濁液である。各無菌単回用量バイアルは以下のものを含有する：
２ｍＬバイアル
リルピビリン６００ｍｇおよび以下の不活性成分：ポロキサマー３３８（１００ｍｇ）、クエン酸一水和物（２ｍｇ）；グルコース一水和物、リン酸二水素ナトリウム一水和物、ｐＨ調整および等張性確保のための水酸化ナトリウム、および注射水。
３ｍＬバイアル
リルピビリン９００ｍｇおよび以下の不活性成分：ポロキサマー３３８（１５０ｍｇ）、クエン酸一水和物（３ｍｇ）；グルコース一水和物、リン酸二水素ナトリウム一水和物、ｐＨ調整および等張性確保のための水酸化ナトリウム、および注射水。
バイアルの栓は天然ゴムラテックス製ではない。

【0084】

主要な実施形態の別の側面によれば、本組合せは、特定の臨床薬理学を示す。

【0085】

本組合せのＱＴ間隔の及ぼす影響は研究されていない。
カボテグラビル：無作為化プラセボ対照３期間クロスオーバー試験では、４２人の健常な被験者が６つの無作為順序に無作為化され、１２時間ごとにプラセボ、カボテグラビル１５０ｍｇ（Ｃ_ｍａｘは３０ｍｇ１日１回投与の約３倍）、およびモキシフロキサシン４００ ｍｇの単回投与（活性剤対照）の３回の経口投与を受けた。ベースラインおよびプラセボ調整の後、カボテグラビルのフリデリシアの補正方法（ＱＴｃＦ）に基づく最大時間一致平均ＱＴｃ変化は２．６２ミリ秒（片側９５％上限Ｃｌ：５．２６ミリ秒）であった。カボテグラビルは、投与後２４時間にわたってＱＴｃ間隔を延長することはなかった。

【0086】

リルピビリン：ＱＴｃＦ間隔に対する１日１回の推奨経口用量２５ｍｇのリルピビリンの影響を、６０人の健常な成人における無作為化プラセボおよび活性剤（モキシフロキサシン４００ｍｇ １日１回）対照クロスオーバー試験で、定常状態で２４時間にわたって１３回測定して評価した。ベースライン補正後のプラセボとのＱＴｃＦ間隔の最大平均時間一致（９５％上限信頼区間）の差は２．０（５．０）ミリ秒であった（すなわち、臨床的懸念の閾値を下回る）。リルピビリンの７５ｍｇおよび３００ｍｇの１日１回経口投与（推奨経口用量のそれぞれ３倍および１２倍）が健常な成人で試験された場合、ベースライン補正後のプラセボからのＱＴｃＦ間隔の最大平均時間一致（９５％上限信頼区間）の差は、それぞれ１０．７（１５．３）および２３．３（２８．４）ミリ秒であった。定常状態でリルピビリン７５ｍｇ １日１回および３００ １日１回を投与すると、平均定常状態Ｃ_ｍａｘはそれぞれ約４．４倍および１１．６倍となり、推奨される月間６００ｍｇの用量のリルピビリン徐放性注射懸濁液で見られた平均定常状態Ｃ_ｍａｘよりも高くなった。

【0087】

本組合せの成分の薬物動態学的特性を表６に示す。複数回投与薬物動態パラメーターを表７に示す。

【0088】

【表6】

【0089】

【表7】

【0090】

脳脊髄液（ＣＳＦ）：カボテグラビルはＣＳＦ中に存在する。カボテグラビル徐放性注射懸濁液およびリルピビリン徐放性注射懸濁液の両方を投与されたＨＩＶ－１感染被験者では、カボテグラビルのＣＳＦ／血漿濃度比の中央値（ｎ＝１６）は０．３０４～０．３４４（範囲：０．２１８～０．４４９）であり、毎月または２か月毎に投与される定常状態のカボテグラビルおよびリルピビリン徐放性注射懸濁液の１週間後の非結合カボテグラビル濃度の中央値に相当するものよりも高かった。リルピビリンはＣＳＦ中に存在する。同じ１６人の被験者において、リルピビリンＣＳＦ／血漿比の中央値は１．０７～１．３２％（半に：定量不能～１．６９％）であった。ＣＳＦ中の治療的カボテグラビルおよびリルピビリン濃度と一致して、ＣＳＦ ＨＩＶ－１ ＲＮＡ濃度（ｎ＝１６）は、１００％の被験者で５０コピー／ｍＬより少なく、１５／１６（９４％）の被験者で２コピー／ｍＬより少なかった。同じ時点で、血漿ＨＩＶ－１ ＲＮＡ濃度（ｎ＝１８）は、１００％の被験者で５０コピー／ｍＬより少なく、１２／１８（６６．７％）の被験者で＜２コピー／ｍＬより少なかった。

【0091】

主要な実施形態の別の側面によれば、薬物動態学は特定の患者集団によって異なる。

【0092】

小児患者：本組合せの成分の薬物動態は、小児患者では研究されていない。

【0093】

老人患者：集団の薬物動態分析は、年齢がカボテグラビルまたはリルピビリンの薬物動態に臨床的に関連する影響を及ぼさなかったことを示した。６５歳以上の被験者の薬物動態データは限られている。

【0094】

腎機能障害のある患者：重度の腎機能障害のある被験者（ＣｒＣＬ＜３０ｍＬ／分、透析を受けていない）と一致する健常被験者の間に臨床的に重要な薬物動態の違いは経口カボテグラビルでは見られなかった。軽度～重度の腎機能障害（透析を受けていない）の患者には、用量調整の必要はない。カボテグラビルは、透析を必要とする患者では研究されていない。

【0095】

集団の薬物動態分析は、軽度の腎機能障害が経口リルピビリンの曝露に臨床的に関連する影響を及ぼさなかったことを示した。中等度または重度の腎機能障害、末期腎疾患の患者、または透析を必要とする患者におけるリルピビリンの薬物動態に関する情報は限られているか、全くない。

【0096】

肝機能障害のある患者：中等度の肝機能障害のある被験者と一致する健常被験者との間に臨床的に重要な薬物動態の違いは、経口カボテグラビルでは見られなかった。軽度～中等度の肝機能障害（チャイルドピュースコアＡまたはＢ）の患者には、用量調整の必要はない。カボテグラビルの薬物動態に対する重度の肝機能障害（チャイルドピュースコアＣ）の影響は研究されていない。

【0097】

リルピビリン曝露は、一致する対照と比較して、軽度の肝機能障害（チャイルドピュースコアスコアＡ）の被験者（ｎ＝８）では４７％高く、中等度の肝機能障害（チャイルドピュースコアスコアＢ）の被験者（ｎ＝８）では５％高かった。リルピビリンの薬物動態に対する重度の肝機能障害（チャイルドピュースコアＣ）の影響は研究されていない。

【0098】

ＨＢＶ／ＨＣＶの重複感染のある患者：Ｂ型肝炎の同時感染の患者では、カボテグラビルおよびリルピビリンは研究されていない。カボテグラビルおよびリルピビリンを投与されたＣ型肝炎の重複感染患者の経験は限られている。

【0099】

性別と人種：集団の薬物動態分析により、性別と人種はカボテグラビルまたはリルピビリンの薬物動態に臨床的に関連する影響を及ぼさないことが明らかとなった。

【0100】

薬物代謝酵素の多型：健常被験者およびＨＩＶ－１感染被験者試験のメタ分析では、低いカボテグラビル代謝を与えるＵＧＴ１Ａ１遺伝子型を有するＨＩＶ感染被験者では、ＵＧＴ１Ａ１を介した正常な代謝に関連する遺伝子型を有する被験者に比べて、平均定常状態カボテグラビルＡＵＣ、カボテグラビル長時間作用型注射後のＣ_ｍａｘ、およびのＣ_ｔａｕは１２倍の増加を示した。ＵＧＴ１Ａ１多型を有する被験者では用量調整の必要はない。

【0101】

体格指数（ＢＭＩ）：集団の薬物動態分析では、カボテグラビルおよびリルピビリンの曝露に対するＢＭＩの臨床的に関連する影響は明らかにならなかったので、ＢＭＩに基づいて用量を調整する必要はない。針の長さが臀筋に到達するのに十分であることを保証するために、患者のＢＭＩを考慮する。

【0102】

主要な実施形態の別の側面によれば、薬物相互作用研究は、個々の成分として経口カボテグラビルまたは経口リルピビリン、および薬物動態学的相互作用のプローブとして併用投与または一般使用できる可能性のある他の薬物を用いて実施した。

【0103】

カボテグラビルは、以下の酵素およびトランスポーターの臨床的に関連する阻害剤ではない：ＣＹＰ１Ａ２、２Ａ６、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、および３Ａ４；ＵＧＴ１Ａ１、１Ａ３、１Ａ４、１Ａ６、１Ａ９、２Ｂ４、２Ｂ７、２Ｂ１５、および２Ｂ１７；Ｐ－ｇｐ；ＢＣＲＰ；胆汁酸塩輸出ポンプ（ＢＳＥＰ）；有機陽イオン輸送体（ＯＣＴ）１、ＯＣＴ２；有機陰イオン輸送体ポリペプチド（ＯＡＴＰ）１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３；多剤毒素排出輸送体(multidrug and toxin extrusion transporter)（ＭＡＴＥ）１、ＭＡＴＥ ２－Ｋ；多剤耐性タンパク質（ＭＲＰ）２またはＭＲＰ４。

【0104】

ｉｎ ｖｉｔｒｏでは、カボテグラビルは腎有機陰イオン輸送体（ＯＡＴ）１（ＩＣ_５０＝０．８１μＭ）およびＯＡＴ３（ＩＣ_５０＝０．４１μＭ）を阻害した。しかしながら、ＰＢＰＫモデリングに基づくと、臨床的に関連のある濃度ではＯＡＴ基質との相互作用は予想されない。

【0105】

ｉｎ ｖｉｔｒｏでは、カボテグラビルはＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、またはＣＹＰ３Ａ４を誘発しなかった。これらのデータおよび薬物相互作用試験の結果に基づくと、カボテグラビルはこれらの酵素の基質である薬物の薬物動態に影響を与えるとは予想されない。

【0106】

リルピビリンは主にＣＹＰ３Ａによって代謝される。リルピビリン注射は、ＣＹＰ酵素によって代謝される薬物の曝露に臨床的に関連する影響を与える可能性は低い。

【0107】

それらのｉｎ ｖｉｔｒｏおよび臨床薬物相互作用プロファイルに基づいて、カボテグラビルおよびリルピビリンは、プロテアーゼ阻害剤、ＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、インテグラーゼ阻害剤、侵入阻害剤、およびイバリズマブを含む他の抗レトロウイルス薬の濃度を変えるとは予想されない。

【0108】

カボテグラビルは主にＵＧＴ１Ａ１によって代謝され、ＵＧＴ１Ａ９からの寄与もいくらかある。ＵＧＴ１Ａ１または１Ａ９の強力な誘導物質である薬物は、カボテグラビル血漿濃度を低下させ、有効性の欠如につながると予想されるため、これらの薬物との併用投与は禁忌である。

【0109】

ｉｎ ｖｉｔｒｏで、カボテグラビルはＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、またはＯＣＴ１の基質ではなかった。カボテグラビルは、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてＰ－ｇｐおよびＢＣＲＰの基質であるが、その高い透過性のために、Ｐ－ｇｐまたはＢＣＲＰ阻害剤と併用投与する場合にカボテグラビル吸収の変化は予想されない。

【0110】

同時投与された薬物の曝露に対するカボテグラビルまたはリルピビリンの影響は表８および１０にまとめられ、カボテグラビルまたはリルピビリンの曝露に対する同時投与された薬物の影響はそれぞれ表９および１１にまとめられている。注射用のカボテグラビルまたはリルピビリン徐放性懸濁液を用いた薬物相互作用の研究は行われていない。提供される薬物相互作用データは、経口カボテグラビルまたは経口リルピビリンを用いた研究から得られたものである。カボテグラビルおよびリルピビリンとの確立された、および他の潜在的に重要な薬物間相互作用の結果としての推奨用量を表５に示す。

【0111】

【表8】

【0112】

【表9】

【0113】

【表10】

【0114】

【表11】

【0115】

カボテグラビルは、インテグラーゼ活性部位に結合し、ＨＩＶ複製サイクルに不可欠なレトロウイルスデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）統合の鎖転移ステップをブロックすることによって、ＨＩＶインテグラーゼを阻害する。精製された組換えＨＩＶ－１インテグラーゼを使用した鎖転移アッセイにおけるカボテグラビルの平均５０％阻害濃度（ＩＣ_５０）値は３．０ｎＭであった。

【0116】

リルピビリンは、ＨＩＶ－１のジアリールピリミジンＮＮＲＴＩであり、ＨＩＶ－１逆転写酵素（ＲＴ）の非競合的阻害によりＨＩＶ－１複製を阻害する。リルピビリンは、ヒト細胞のＤＮＡポリメラーゼα、β、およびγを阻害しない。

【0117】

カボテグラビルは、ＨＩＶ－１の実験室株（サブタイプＢ、ｎ＝４）に対して抗ウイルス活性を示し、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）および２９３細胞で平均５０％有効濃度（ＥＣ_５０）値は０．２２ｎＭ～１．７ｎＭであった。カボテグラビルは、２４のＨＩＶ－１臨床分離株（グループＭサブタイプＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、およびＧのそれぞれに３つ、グループＯに３つ）のパネルに対してＰＢＭＣで抗ウイルス活性を示し、ＥＣ_５０値の中央値は０．１９ｎＭであった（範囲：０．０２ｎＭ～１．０６ｎＭ）。サブタイプＢ臨床分離株に対するＥＣ_５０値の中央値は０．０５ｎＭであった（範囲：０．０２～０．５０ｎＭ、ｎ＝３）。臨床的なＨＩＶ－２分離株に対して、ＥＣ_５０値の中央値は０．１２ｎＭであった（範囲：０．１０ｎＭ～０．１４ｎＭ、ｎ＝４）。

【0118】

リルピビリンは、急性感染したＴ細胞株において野生型ＨＩＶ－１の実験室株に対して活性を示し、ＨＩＶ－１_ＩＩＩＢのＥＣ_５０値の中央値は０．７３ｎＭ（０．２７ｎｇ／ｍＬ）であった。リルピビリンは、ＨＩＶ－１グループＭ（サブタイプＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、およびＨ）の初代分離株の広範なパネルに対して抗ウイルス活性を示し、ＥＣ_５０値は０．０７ｎＭ～１．０１ｎＭ（０．０３～０．３７ｎｇ／ｍＬ）の範囲であり、グループＯの初代分離株に対しては活性が低く、ＥＣ_５０値は２．８８～８．４５ｎＭ（１．０６～３．１０ｎｇ／ｍＬ）の範囲であった。

【0119】

細胞培養において、カボテグラビルは、ＮＮＲＴＩリルピビリン、またはＮＲＴＩエムトリシタビン（ＦＴＣ）、ラミブジン（３ＴＣ）、またはフマル酸テノホビルジソプロキシル（ＴＤＦ）と組み合わせた場合に拮抗性ではなかった。

【0120】

リルピビリンの抗ウイルス活性は、ＮＮＲＴＩであるエファビレンツ、エトラビリン、もしくはネビラピン；ＮＲＴＩであるアバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、もしくはジドブジン；プロテアーゼ阻害剤であるアンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、もしくはチプラナビル；融合阻害剤であるエンフビルチド；ＣＣＲ５共受容体拮抗剤であるマラビロク、またはＩＮＳＴＩであるラルテグラビルと組み合わせた場合に拮抗性ではなかった。

【0121】

細胞培養：カボテグラビル耐性ウイルスは、カボテグラビルの存在下でＭＴ－２細胞のＨＩＶ－１株ＩＩＩＢの継代培養中に選択された。出現し、カボテグラビルに対する感受性の低下をもたらしたインテグラーゼのアミノ酸置換には、Ｑ１４６Ｌ（変化倍率：１．３～４．６）、Ｓ１５３Ｙ（変化倍率：２．８～８．４）、Ｓ１５３Ｙ（変化倍率：６．３～６．４）、およびＩ１６２Ｍ（変化倍率：２．８）が含まれていた。インテグラーゼ（ＩＮ）置換Ｔ１２４Ａも、Ｓ１５３Ｙ（カボテグラビル感受性における変化倍率：３．６～６．６）またはＩ１６２Ｍ（カボテグラビル感受性における変化倍率：２．８倍）と組み合わせた場合に単独で出現した（カボテグラビル感受性における変化倍率：１．１～７．４）。インテグラーゼ置換Ｑ１４８Ｈ、Ｑ１４８Ｋ、またはＱ１４８Ｒを含むウイルスの細胞培養継代がさらなる置換（Ｃ５６Ｓ、Ｖ７２Ｉ、Ｌ７４Ｍ、Ｖ７５Ａ、Ｔ１２２Ｎ、Ｅ１３８Ｋ、Ｇ１４０Ｓ、Ｇ１４９Ａ、およびＭ１５４Ｉ）のために選択され、置換ウイルスは２．０～４１０倍の変化という低いカボテグラビル感受性を有していた。Ｅ１３８Ｋ＋Ｑ１４８ＫとＶ７２Ｉ＋Ｅ１３８Ｋ＋Ｑ１４８Ｋの組合せにより、それぞれ５３倍～２６０倍および４１０倍の変化という最大減少を与えた。

【0122】

リルピビリン耐性株は、異なる起源およびサブタイプの野生型ＨＩＶ－１、ならびにＮＮＲＴＩ耐性ＨＩＶ－１から出発する細胞培養で選択された。出現し、リルピビリンに対する表現型感受性の低下をもたらした頻繁に見られるアミノ酸置換には、Ｌ１００Ｉ；Ｋ１０１Ｅ；Ｖ１０６ＩおよびＡ；Ｖ１０８Ｉ；Ｅ１３８ＫおよびＧ、Ｑ、Ｒ；Ｖ１７９ＦおよびＩ；Ｙ１８１ＣおよびＩ；Ｖ１８９Ｉ；Ｇ１９０Ｅ；Ｈ２２１Ｙ；Ｆ２２７Ｃ；ならびにＭ２３０ＩおよびＬが含まれていた。

【0123】

臨床試験：プールされた第３相ＦＬＡＩＲおよびＡＴＬＡＳ試験では、カボテグラビルとリルピビリンで７件の確認されたウイルス学的不奏効（２回連続でＨＩＶ－１ ＲＮＡ＞２００コピー／ｍＬ）があり（７／５９１、１．２％）、現行の抗ウイルスレジメン（ＣＡＲ）で７件の確認されたウイルス学的不奏効があった（７／５９１、１．２％）。
カボテグラビルとリルピビリン群における７件のウイルス学的不奏効のうち、６件にはベースライン後の耐性データがあった。６件総てが逆転写酵素において治療下リルピビリン耐性関連置換Ｋ１０１Ｅ、Ｅ１３８Ａ、またはＥ１３８Ｋを有し、それらのうち５件はリルピビリンに対する表現型感受性の低下を示した（範囲：２．４～７．１倍）。

【0124】

さらに、ベースライン後の耐性データを伴うカボテグラビルとリルピビリンのウイルス学的不奏効６件のうち４件（６７％）は、治療下ＩＮＳＴＩ耐性関連置換があり、カボテグラビルに対する表現型感受性が低下していた（Ｑ１４８Ｒ［ｎ＝２；カボテグラビルに対する感受性が５分の１および９分の１に減少］、Ｇ１４０Ｒ［ｎ＝１；カボテグラビルに対する感受性が７分の１に減少］、またはＮ１５５Ｈ［ｎ＝１；カボテグラビルに対する感受性が３分の１に減少］）。

【0125】

比較すると、ベースライン後の耐性データを有していたＣＡＲ群のウイルス学的不奏効７件のうち２件（２９％）は、治療中の耐性置換および抗レトロウイルス薬に対する表現型耐性を有し、両方とも治療中のＮＲＴＩ置換、Ｍ１８４ＶまたはＩがあり、レジメンでエムトリシタビンまたはラミブジンに対する耐性を付与し、そのうちの１つは治療中のＮＮＲＴＩ耐性置換Ｇ１９０Ｓも有し、レジメンでエファビレンツに対する耐性を付与されていた。

【0126】

第２相臨床試験ＬＡＴＴＥ－２では、カボテグラビルとリルピビリンのウイルス学的不奏効は、遺伝子型および表現型的カボテグラビルおよびリルピビリン耐性の出現を示した（ＩＮＳＴＩ耐性関連置換Ｑ１４８ＲおよびＮＮＲＴＩ耐性関連置換Ｋ１０３Ｎ、Ｅ１３８Ｇ、およびＫ２３８Ｔの出現を伴った）。

【0127】

第２相臨床試験ＬＡＴＴＥでは、経口カボテグラビルとリルピビリンのウイルス学的不奏効は、遺伝子型および表現型的カボテグラビルとＮＮＲＴＩ耐性の出現を示した（ＩＮＳＴＩ耐性関連置換Ｑ１４８Ｒ、Ｅ１３８Ｋ＋Ｑ１４８Ｒ、Ｅ１３８Ｋ＋Ｇ１４０Ａ＋Ｑ１４８Ｒ、およびＧ１４０Ｓ＋Ｑ１４８Ｒ、およびリルピビリン耐性関連置換Ｅ１３８Ｑ、Ｋ１０１Ｋ／Ｅ＋Ｅ１３８Ｅ／Ａ、Ｋ１０１Ｋ／Ｅ＋Ｅ１３８Ｅ／Ｋ、Ｋ１０１Ｅ＋Ｍ２３０Ｌ、およびＫ１０１Ｅの出現を伴った）。

【0128】

ＦＬＡＩＲおよびＡＴＬＡＳにおけるカボテグラビルとリルピビリンのウイルス学的不奏効７件のうち５件は、ＨＩＶ－１サブタイプＡ１を有し、ベースラインおよび不奏効の時点でインテグラーゼＬ７４Ｉ置換（ＩＮ Ｌ７４Ｉ）が検出された。ベースラインでウイルスにＩＮＬ７４ＩがなかったサブタイプＡ１感染被験者は、ウイルス学的不奏効を経験しなかった（ＦＬＡＩＲ結果を表１２に示す）。さらに、ベースラインでのＩＮ Ｌ７４Ｉの存在によって付与された、カボテグラビルに対する検出可能な表現型耐性はなかった。

【0129】

他の２件のウイルス学的不奏効には、サブタイプＡＧがあり、ＩＮＬ７４Ｉ置換はかたった。サブタイプＡ１およびＡＧのウイルス学的不奏効のうち６件は、サブタイプＡ、Ａｌ、およびＡＧの有病率が高いロシア由来のものであった。サブタイプＡ、Ａｌ、およびＡＧは、米国では一般的ではない。

【0130】

米国で一般的に見られるサブタイプＢなどの他のサブタイプでのＩＮＬ７４Ｉ置換の存在は、ウイルス学的不奏効とは関連していなかった（表１２）。総てのウイルス学的不奏効がサブタイプＡｌまたはＡＧであった第３相試験とは対照的に、第２相臨床試験では、カボテグラビルとリルピビリンのウイルス学的不奏効のサブタイプは、Ａｌ、Ａ、Ｂ、およびＣを含んでいた。

【0131】

【表12】

【0132】

カボテグラビル：ＩＮＳＴＩ間で交差耐性が見られている。カボテグラビルは、以下のインテグラーゼアミノ酸置換を有する組換えＨＩＶ－１ ＮＬ４３２株のウイルスには感受性が低い（変化倍率＞５）：Ｇ１１８Ｒ、Ｑ１４８Ｋ、Ｑ１４８Ｒ、Ｔ６６Ｋ＋Ｌ７４Ｍ、Ｅ９２Ｑ＋Ｎ１５５Ｈ、Ｅ１３８Ａ＋Ｑ１４８Ｒ、Ｅ１３８Ｋ＋Ｑ１４８Ｋ／Ｒ、Ｇ１４０Ｃ＋Ｑ１４８Ｒ、Ｇ１４０Ｓ＋Ｑ１４８Ｈ／Ｋ／Ｒ、およびＱ１４８Ｒ＋Ｎ１５５Ｈ（範囲：５．１～８１倍）。置換Ｅ１３８Ｋ＋Ｑ１４８ＫおよびＱ１４８Ｒ＋Ｎ１５５Ｈは、それぞれ８１倍および６１倍という最大の感受性低下を付与した。

【0133】

カボテグラビルは、ＮＮＲＴＩ置換Ｋ１０３ＮもしくはＹ１８８Ｌ、またはＮＲＴＩ置換Ｍ１８４Ｖ、Ｄ６７Ｎ／Ｋ７０Ｒ／Ｔ２１５Ｙ、もしくはＶ７５Ｉ／Ｆ７７Ｌ／Ｆ１１６Ｙ／Ｑ１５１Ｍを有するウイルスに対して活性がある。

【0134】

リルピビリン：ＮＮＲＴＩ間で交差耐性が見られている。単一ＮＮＲＴＩ置換Ｋ１０１Ｐ、Ｙ１８１Ｉ、およびＹ１８１Ｖは、それぞれリルピビリンに対して５２倍、１５倍、および１２倍の変化倍率をもたらした。Ｋ１０３Ｎ置換は、それ自体ではリルピビリンに対する感受性の低下を示さなかった。２つまたは３つのＮＮＲＴＩ耐性関連置換の組合せが、置換のそれぞれ３８％および６６％でリルピビリンに３．７～５５４倍の変化をもたらした。利用可能な総ての細胞培養および臨床データを考慮すると、ベースラインに存在する場合、以下のアミノ酸置換のいずれかがリルピビリンの抗ウイルス活性を低下させる可能性がある：Ｋ１０１ＥおよびＰ；Ｅ１３８Ａ、Ｇ、Ｋ、Ｒ、およびＱ；Ｖ１７９Ｌ；Ｙ１８１Ｃ、Ｉ、およびＶ；Ｙ１８８Ｌ；Ｈ２２１Ｙ；Ｆ２２７Ｃ；Ｍ２３０ＩおよびＬ、ならびにＬ１００Ｉ／Ｋ１０３Ｎの組合せ。

【0135】

主要な実施形態の別の側面によれば、発癌、突然変異誘発、生殖障害が検討された。

【0136】

カボテグラビルは、マウスおよびラットにおける長期研究では発現性はなかった。
リルピビリンはラットで発癌性はなかった。マウスでは、リルピビリンは雄と雌の両方で肝細胞腫瘍が陽性であった。マウスで観察された肝細胞所見は、齧歯類に特異的である可能性がある。マウスで試験された最低用量で、リルピビリンへの全身曝露（ＡＵＣに基づく）は、ＨＩＶ－１感染患者で１日１回２５ｍｇのＭＲＨＤまたはリルピビリン徐放性注射懸濁液の６００ｍｇＩＭ注射用量でのヒトにおける曝露の１７倍を超えるものであった。

【0137】

カボテグラビルは、細菌逆突然変異アッセイ、マウスリンパ腫アッセイ、またはｉｎ ｖｉｖｏ齧歯類小核アッセイで遺伝子毒性はなかった。

【0138】

リルピビリンは、細菌逆突然変異アッセイ、マウスリンパ腫アッセイ、またはｉｎ ｖｉｖｏ齧歯類小核アッセイで遺伝子毒性はなかった。

【0139】

カボテグラビルの生殖能力への影響に関するヒトデータは得られていない。カボテグラビルを雄および雌のラットに１，０００ｍｇ／ｋｇ／日（暴露［ＡＵＣ］は３０ｍｇ／日経口投与または４００ｍｇ筋肉内注射用量のＭＲＨＤの３０倍を超える）で最大２６週間経口投与した場合、雄または雌の生殖器官または精子形成に対して有害作用を生じなかった。１，０００ｍｇ／ｋｇ／日までの用量でカボテグラビルを投与した場合、雄または雌のラットで交配または生殖能力に対する機能的影響は見られなかった。

【0140】

生殖能力に及ぼすリルピビリの影響に関するヒトのデータはない。ラットで実施された研究では、母体毒性を示したリルピビリンの用量である４００ｍｇ／ｋｇ／日までのリルピビリンとの交配または生殖能力への影響はない。この用量は、１日１回２５ｍｇのＭＲＨＤまたは６００ｍｇの筋肉内注射用量のリルピビリン徐放性注射懸濁液でのヒトの曝露の２８倍を超える曝露に関連している。

【0141】

本組合せの有効性は、２つの第３相無作為化、多施設、活性剤対照、パラレルアーム、非盲検、非劣性試験で評価されている。
試験２０１５８４（ＦＬＡＩＲ、［ＮＣＴ０２９３８５２０］）、（ｎ＝６２９）：ＨＩＶ－１感染、抗レトロウイルス治療（ＡＲＴ）未経験の被験者は、ドルテグラビルＩＮＳＴＩを含むレジメンを２０週間受けた（ドルテグラビル／アバカビル／ラミブジンまたはドルテグラビルプラス被験者がＨＬＡ－Ｂ^＊５７０１陽性の場合には他の２つのＮＲＴＩ）。ウイルス学的に抑制された被験者（ＨＩＶ－１ ＲＮＡ＜５０コピー／ｍＬ、ｎ＝５６６）は、カボテグラビルとリルピビリンレジメンを受けるか、または現行の抗レトロウイルスレジメンを継続するように無作為化された（１：１）。カボテグラビルとリルピビリンを受けるように無作為化された被験者は、３０ｍｇのカボテグラビル錠剤１個と２５ｍｇのリルピビリン錠剤１個による少なくとも４週間の毎日の経口導入投与で処置を開始し、その後、カボテグラビル徐放性射懸濁液とリルピビリン徐放性射懸濁液でさらに４４週間処置した。

【0142】

試験２０１５８５（ＡＴＬＡＳ、［ＮＣＴ０２９５１０５２］）、（ｎ＝６１６）：ＨＩＶ－１感染、ＡＲＴ経験、ウイルス学的抑制（少なくとも６か月間、前治療期間の中央値は４.３年）被験者（ＨＩＶ－１ ＲＮＡ＜５０コピー／ｍＬ）が無作為化され、カボテグラビルとリルピビリンレジメンを受けるか、または現行の抗レトロウイルスレジメンを継続した。カボテグラビルとリルピビリンを受けるように無作為化された被験者は、３０ｍｇのカボテグラビル錠剤１個と２５ｍｇのリルピビリン錠剤１個による少なくとも４週間の毎日の経口導入投与で処置を開始し、その後、カボテグラビル徐放性注射懸濁液とリルピビリン徐放性注射懸濁液でさらに４４週間処置した。

【0143】

一次分析は、総ての被験者が４８週目の訪問を完了するか、または試験を時期尚早に中止した後に実施した。

【0144】

プール分析のベースラインで、本組合せ法を受けるように無作為化された被験者では、年齢の中央値は３８歳、２７％が女性、２７％が非白人、７％がＣＤ４＋細胞数＜３５０細胞／ｍｍ^３であり、これらの特徴は処置群間で同様であった。ＡＴＬＡＳでは、被験者は、無作為化の前に、ベースラインの第３薬剤種としてＮＮＲＴＩ（５０％）、インテグラーゼ阻害剤（３３％）、またはプロテアーゼ阻害剤（１７％）を投与され、これは処置群間で同様であった。

【0145】

ＦＬＡＩＲおよびＡＴＬＡＳの主要評価項目は、４８週目で血漿ＨＩＶ－１ ＲＮＡ≧５０コピー／ｍＬの被験者の割合であった（Ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－Ｔｒｅａｔ－Ｅｆｆｉｃａｃｙ［ＩＴＴ－Ｅ］集団のスナップショットアルゴリズム）。

【0146】

ＦＬＡＩＲおよびＡＴＬＡＳのプール分析では、４８週目に血漿ＨＩＶ－１ ＲＮＡ≧５０コピー／ｍＬ（それぞれ１．９％および１．７％）の被験者の割合に関して、本組合せは現行の抗レトロウイルスレジメンに劣っていなかった。プール分析のための本組合せ法と現行の抗レトロウイルスレジメンの間の補正された処置の差（０．２；９５％ＣＩ：－１．４、１．７）は、非劣性基準（９５％ＣＩの上限：４％未満）を満たしていた。さらに、プール分析では、本組合せは、４８週目に血漿ＨＩＶ－１ ＲＮＡ＜５０コピー／ｍＬ（それぞれ９３．１％および９４．４％）の被験者の割合に関して、現行の抗レトロウイルスレジメンに劣っていなかった。プール分析のためのカボテグラビルおよびリルピビリンと現行の抗レトロウイルスレジメンの間の調整された処置の差（－１．４；９５％ＣＩ：－４．１、１．４）は、非劣性基準（９５％ＣＩの下限：－１０％を超える）を満たしていた。

【0147】

ＦＬＡＩＲおよびＡＴＬＡＳで確立された非劣性の結果は、本組合せの開始前のＨＩＶ－１ ＲＮＡのウイルス学的抑制の長さ（すなわち、６か月未満または６か月以上）が全体的な奏効率に影響を与えなかったことを示した。

【0148】

ＦＬＡＩＲおよびＡＴＬＡＳの主要評価項目およびその他の第４８週転帰（主要なベースライン因子による転帰を含む）を表１３および１４に示す。

【0149】

【表13】

【0150】

【表14】

【0151】

ＦＬＡＩＲおよびＡＴＬＡＳ試験の両方で、ベースライン特性（ＣＤ４＋数、性別、年齢、人種、ＢＭＩ、およびベースラインの第３薬剤種）による処置の差は同等であった。
ＦＬＡＩＲおよびＡＴＬＡＳ試験の両方の被験者は、それぞれ１日目前または試験開始時にウイルス学的に抑制されており、ＣＤ４＋細胞数のベースラインからの臨床的に関連する変化は見られなかった。

【0152】

主要な実施形態の別の側面によれば、本組合せは、カボテグラビル徐放性注射懸濁液２００ｍｇ／ｍＬおよびリルピビリン徐放性注射懸濁液３００ｍｇ／ｍＬを含有する２つの投与キットで、以下のように同包装されて供給される。
２ｍＬ（ＮＤＣ ４９７０２－２５３－１５）は以下を含有する：
・４００ｍｇのカボテグラビルを含有するカボテグラビル徐放性注射懸濁液の２ｍＬ単回用量バイアル１本
・６００ｍｇのリルピビリンを含有するリルピビリン徐放性注射懸濁液の２ｍＬ単回用量バイアル１本
３ｍＬ（ＮＤＣ ４９７０２－２４０－１５）は以下を含有する：
・６００ｍｇのカボテグラビルを含有するカボテグラビル徐放性注射懸濁液の３ｍＬ単回用量バイアル１本
・９００ｍｇのリルピビリンを含有するリルピビリン徐放性注射懸濁液の３ｍＬ単回用量バイアル１本

【0153】

各２ｍＬおよび３ｍＬ投与キットはまた、２本のシリンジ、２個のバイアルアダプター、および２本の筋肉内注射用針（２３ゲージ、１ １／２インチ）を含む。バイアルの栓は天然ゴムラテックス製ではない。

【0154】

１つの実施形態において、４００ｍｇのカボテグラビルを含有するカボテグラビル徐放性注射懸濁液の２ｍＬ単回用量バイアル、６００ｍｇのリルピビリンを含有するリルピビリン徐放性注射懸濁液の２ｍＬ単回用量バイアル、６００ｍｇのカボテグラビルを含有するカボテグラビル徐放性注射懸濁液の３ｍＬ単回用量バイアル、および９００ｍｇのリルピビリンを含有するリルピビリン徐放性注射懸濁液の３ｍＬ単回用量バイアルは別個に包装される。１つの実施形態において、２ｍＬおよび３ｍＬ包装品のそれぞれはまた、シリンジ、バイアルアダプターおよび筋肉内注射用針（２３ゲージ、１ １／２インチ）も含む。バイアルの栓は天然ゴムラテックス製ではない。

【0155】

主要な実施形態の別の側面によれば、本組合せは、使用する準備ができるまで、元のカートン内で２～８℃（３６～４６°Ｆ）の冷蔵庫に保存される。好ましくは、本組合せも、本組合せのいずれの成分も凍結されない。好ましくは、本組合せも、本組合せのいずれの成分も、他の製品または希釈剤と混合されない。

【0156】

投与前に、バイアルを室温に戻す必要がある（２５℃［７７°Ｆ］を超えないように）。バイアルは、室温で最大６時間カートン内に置いておくことができる。６時間後に使用しない場合は、廃棄しなければならない。

【0157】

懸濁液を各注射器に抜き取れば、注射はできるだけ早く行うべきであるが、最大２時間注射器に置いておくことができる。２時間を超える場合は、薬剤、シリンジ、針を廃棄しなければならない。

【0158】

全体を通して使用されるように、当業者は、「毎月」または同様の用語が「４週間毎」または「Ｑ４Ｗ」と互換的であることを認識する。同様に、２か月毎を指す用語は、投与目的では８週間毎または「Ｑ８Ｗ」と同等である。本明細書の目的のために、任意の月対４週間の期間（またはその倍数）が代替の実施形態として取られるものとする。

【0159】

第２の主要な実施形態
第２の主要な実施形態によれば、ＨＩＶ－１を治療する方法であって、カボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩の筋肉内注射を定期的に投与すること、 前記のカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩のそれぞれの少なくとも１回の筋肉内注射の後に、前記の定期的に投与される筋肉内注射の一方または両方を中止すること、ならびに前記の１または複数の中止された筋肉内注射を定期的に投与される経口療法で置き換えることを含んでなる方法が提供される。

【0160】

前記のＨＩＶを治療する方法は、少なくとも１回のカボテグラビルおよび／またはリルピビリン注射の後に投与されるカボテグラビルおよび／またはリルピビリン経口療法の使用を含んでなる。１つの実施形態によれば、カボテグラビル経口療法は、少なくとも１回のカボテグラビル注射の後に投与される。あるいは、リルピビリン経口療法は、少なくとも１回のリルピビリン注射の後に投与される。

【0161】

この実施形態によれば、患者が予定された注射来訪を逃す予定の場合、注射スケジュールの開始後、１回または複数回の注射の代わりに経口療法が使用される。注射投与は、経口投与後に予定通りに再開することができ、その場合、経口投与は、注射間のブリッジング投与の機能を果たす。１つの実施形態では、２かを超える期間をカバーする必要がある場合、すなわち、２か月を超えて注射を逃す場合、代替の経口レジメンは、最後の筋肉内注射の１か月または２か月（±７日）後に開始されるべきである。１つの実施形態において、２か月を超える期間をカバーする必要がある場合、すなわち、２か月の注射毎に１か月を超えて注射を逃す場合、代替の経口レジメンは、最後の筋肉内注射の２か月（±７日）後に開始されるべきである。

【0162】

例として、患者が予定された注射訪問を、７日を超えて逃す予定の場合、経口療法（例えば、１日１回カボテグラビルの３０ｍｇ錠１個とリルピビリンの２５ｍｇ錠１個）を使用して注射を置き換えることができる。好ましくは、経口療法は、２回以下の注射に取って代わる。経口療法の最初の用量は、逃した注射が投与されたであろうおよその時、例えば、毎月の投与スケジュールの場合、最後の注射投与の１か月後に服用するべきである。注射投与は、経口投与が完了した日に再開するべきである（上記の表２を参照のこと）。経口療法の最初の用量は、逃した注射が投与されたであろうおよその時、例えば、２か月の投与スケジュールの場合、最後の注射投与から２か月（±７日）後に服用するべきである。注射投与は、経口投与が完了した日に再開するべきである。

【0163】

例として、リルピビリン長時間作用型の毎月の注射投与を受けている患者が、注射もしくは経口療法を逃した場合、または２か月までに経口ブリッジ療法を受けている場合、患者はできるだけ速やかに毎月６００ｍｇ（２ｍＬ）の注射投与スケジュールを継続する必要がある。例として、長時間作用型リルピビリンの毎月の注射投与を受けている患者が、注射もしくは経口療法を逃した場合、または２か月以上経口架橋療法を受けている場合、患者は９００ｍｇ（３ｍＬ）用量で患者に再開し、その後、毎月６００ｍｇ（２ｍＬ）の注射投与スケジュールに従い続ける必要がある。（表１５）

【0164】

例として、長時間作用型のリルピビリンの２か月の注射投与を受けている患者が、予定された注射来訪もしくは経口療法を逃した場合、または２か月以内に経口ブリッジング療法を受けている場合、できるだけ速やかにリルピビリン長時間作用型製剤の３ｍＬ（９００ｍｇ）注射で患者に再開し、２か月毎の注射投与スケジュールを継続する必要がある。１つの実施形態において、患者は注射２（３か月目）を逃した。例として、長時間作用型リルピビリンの２か月の注射投与を受けている患者が、予定された注射来訪もしくは経口療法を逃した場合、または２か月を超えて経口ブリッジング療法を受けている場合、患者にリルピビリン長時間作用型製剤の３ｍＬ（９００ｍｇ）注射で処置を再開し、その後、１か月後にリルピビリン長時間作用型製剤の２回目の３ｍＬ（９００ｍｇ）開始注射を行う必要がある。その後、２か月ごとの注射投与スケジュールに従う。１つの実施形態において、患者は注射２（３か月目）を逃した。（表１６）

【0165】

例として、長時間作用型のリルピビリンの２か月の注射投与を受けている患者が、予定された注射来訪もしくは経口療法を逃した場合、または３か月以内に経口ブリッジング療法を受けている患者は、できるだけ速やかにリルピビリン長時間作用型製剤の３ｍＬ（９００ｍｇ）注射で患者に再開し、２か月毎の注射投与スケジュールを継続する必要がある。１つの実施形態では、患者は３日以降（５か月目以降）に注射を逃した。例として、長時間作用型リルピビリンの２か月の注射投与を受けている患者が、予定された注射来訪もしくは経口療法を逃した場合、または３か月を超えて経口ブリッジング療法を受けている場合、リルピビリン長時間作用型製剤の３ｍＬ（９００ｍｇ）注射で患者に処置を再開し、その後、１か月後にリルピビリン長時間作用型製剤の２回目の３ｍＬ（９００ｍｇ）注射を開始する必要がある。次に、２か月毎の注射投与スケジュールに従う。１つの実施形態において、患者は注射３以降（５か月目以降）を逃した。（表１６）

【0166】

【表15】

【0167】

【表16】

【0168】

第３の主要な実施形態
第３の主要な実施形態によれば、ＨＩＶを治療する方法であって、カボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩の筋肉内注射を定期的に投与すること、前記のカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩のそれぞれの少なくとも１回の筋肉内注射の後に、前記の定期的に投与される筋肉内注射の一方または両方を中止すること、ならびにまず、負荷用量の中止されたカボテグラビルもしくはその塩および／またはリルピビリンもしくはその塩を投与し、その後、筋肉内注射の定期投与を継続することによって、カボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩の一方または両方の筋肉内投与を再確立することを含んでなる方法が提供される。

【0169】

この実施形態によれば、本組合の再開注射は、少なくとも１回の事前注射の後、および許容可能な治療ウインドウの外でその後に予定された注射の遅延後に与えられ、ここで、再開注射は、予定された注射よりも高い用量である。

【0170】

１つの実施形態によれば、再開は、カボテグラビルの３ｍＬ用量を使用し、その後、カボテグラビルの毎月の２ｍＬ注射投与スケジュールに従い続ける。１つの実施形態によれば、再開は、リルピビリンの３ｍＬ用量を使用し、その後、リルピビリンの毎月の２ｍＬ注射投与スケジュールに従い続ける。１つの実施形態によれば、再開は、本組合せの３ｍＬ用量を使用し、その後、本組合せのための毎月の２ｍＬ注射投与スケジュールに従い続ける。

【0171】

第５の主要な実施形態
第５の主要な実施形態によれば、ＨＩＶを治療する方法は、ビクテグラビル含有レジメンによるウイルス抑制の後にカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩の筋肉内注射を定期的に投与することを含んでなる方法が提供される。あるいは、この実施形態の１つの側面によれば、ビクテグラビル含有レジメンによるウイルス抑制の後にカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩の筋肉内注射を定期的に投与することを含んでなる療法において、特に、ＨＩＶ感染の治療において使用するためのカボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩が提供される。

【0172】

この実施形態によれば、ビクテグラビル含有レジメンは、ビクテグラビル／エムトリシタビン／テノホビルアナフェナミド単一錠剤レジメンである。さらに、この実施形態によれば、ビクテグラビルは、５０ｍｇ／日で投与される。

【0173】

この実施形態によれば、定期的に投与される筋肉注射は、およそ４週間毎に投与され、あるいはまた、毎月投与される。別の実施形態によれば、定期的に投与される筋肉内注射は、およそ８週間毎に投与されるか、あるいはまた、２か月毎に投与される。

【0174】

この実施形態によれば、カボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩の筋肉内注射を定期的に投与する方法は、ビクテグラビル含有レジメンによる治療に臨床的に劣っていない。さらなる実施形態によれば、カボテグラビルまたはその塩およびリルピビリンまたはその塩の筋肉内注射を定期的に投与する方法は、少なくとも１２か月の期間にわたって臨床的に劣っていない。

【実施例】

【0175】

実施例１
ＡＴＬＡＳ（ＮＣＴ０２９５１０５２）およびＦＬＡＩＲ（ＮＣＴ０２９３８５２０）は、ＣＡＢ ＬＡ＋ＲＰＶ ＬＡの毎月の筋肉内（ＩＭ）注射と現行の抗レトロウイルス療法（ＣＡＲ）の切り替えの非劣性を示した、２つの無作為化非盲検国際第３相試験である。注射ＣＡＢ＋ＲＰＶ ＬＡレジメンは、事前に指定された時間ウインドウ内で毎月の注射来訪を必要とし、毎日の経口投与からの患者のパラダイムシフトを表す。

【0176】

注射はＱ４週に予定され、投与予定日の±７日間の投与ウインドウがあった。ＬＡ療法の順守は、投与ウインドウ内に見られた時間通りの注射来訪の数を、４８週までに予想される投与来訪の数で割ったものとして計算した。経口ブリッジング（計画された注射の不履行をカバーするための経口投与の使用）は、両方の試験プロトコールで許容され、臨床現場からの計画された欠席（例えば、休暇または旅行のため）に対する投与の柔軟性を可能にする一方で、被験者は長期間ＬＡ投与を続けることができる。事前に指定されたウインドウ外の注射来訪および経口投与の使用がある場合／ない場合の注射来訪の不履行を定量した。

【0177】

ＡＴＬＡＳおよびＦＬＡＩＲの臨床試験の中から、４８週間の試験期間中に１５人の被験者に注射間の経口投与（ＣＡＢ ３０ｍｇ＋ＲＰＶ ２５ｍｇ）が使用された。

【0178】

６人の被験者は、経口ブリッジングを使用しまたが、計画された注射来訪を逃さなかった。

【0179】

２名の被験者は、ＬＡ療法を継続することができなかった。

【0180】

両方の試験で９回の注射の不履行があり、そのうち８回は経口ブリッジングでカバーされた（７人の被験者）。
１人の被験者は、３２週目に計画された経口ブリッジングによるカバーなく注来訪を逃した（急性Ａ型肝炎のために停止基準を満たした）が、ＬＡ療法は３６週目も継続され、ウイルス抑制は維持された。

【0181】

【表17】

【0182】

注射来訪を逃す予定の被験者にとって、経口ブリッジングはウイルス学的抑制を維持するための効果的な戦略であることが判明し、経口ブリッジングの期間中またはＩＭ投与の再開後に確認されたウイルス学的不奏効の症例はなかった。

【0183】

実施例２
一次経口および筋肉内（ＩＭ）吸収と一次排除を伴う２コンパートメントモデルは、経口およびＬＡ投与後の１６４７人の被験者の２３，９２６件の濃度記録からのデータを適切に記述している(Han K, Patel P, Baker M, et al. Population pharmacokinetics of cabotegravir in adult healthy subjects and HIV-1 infected patients following administration of oral tablet and long acting intramuscular injection. Abstract WEPDB0205. 22nd International AIDS Conference 23-27 July 2018, Amsterdam, the Netherlands)。

【0184】

モデルに保持された共変量には、性別、ＢＭＩ、針の長さ、およびＬＡ投与後の吸収率定数の分割注射（ＫＡ ＬＡ）、およびその時点の喫煙状態およびＣＬと容積に対する体重が含まれていた。評価された共変量には、ＣＡＢの用量調整の必要はない。

【0185】

最終モデル出力（０．６５μｇ／ｍＬ）からの第３相試験での負荷投与後のトラフの個々の予測濃度（ＩＰＲＥＤ）の５パーセンタイルを、標準レジメンに対する投与の異常の影響を評価するためのベンチマークとして使用しました(Orkin C, Arasteh K, Hernandez-Mora MG, et al. Long-acting cabotegravir + rilpivirine for HIV maintenance: FLAIR week 48 results. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI). Abstract Number: 140. March 4-7, 2019, Seattle, WA.; Swindells S, Andrade-Villanueva JF, Richmond GJ, et al. Long-acting cabotegravir + rilpivirine as maintenance therapy: ATLAS week 48 results. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI). Abstract Number: 139. March 4-7, 2019, Seattle, WA.)。投与遅延の許容性を評価する際には、タンパク質補正ＩＣ９０（ＰＡ－ＩＣ９０、０．１６６μｇ／ ｍＬ）も考慮した。

【0186】

長期安全性閾値は１３．１μｇ／ｍＬに割り当てられ、これは、ＬＡＩ１１６４８２試験（ＬＡＴＴＥ）で９６週間投与されたＣＡＢ ６０ｍｇＱＤの最高経口投与後の定常状態Ｃ_ｍａｘの中央値である(Margolis DA, Brinson CC, Smith GHR, et al. LAI116482 Study Team. Cabotegravir plus rilpivirine, once a day, after induction with cabotegravir plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (LATTE): a randomised, phase 2b, dose-ranging trial. Lancet Infect Dis. 2015 Oct;15(10):1145-1155)。

【0187】

２回目、３回目、および４回目の注射の投与における１～１２週間の遅延がシミュレートされた（表１）。Ｑ４Ｗ投与は、各遅延後に再開されました。

【0188】

男性（８０％）と女性（２０％）の混合集団は、予想される集団を表すと推定される。各シナリオには、１０００人の女性の仮想被験者を確保するために５０００人の仮想被験者が含まれていた。個々のＰＫパラメーターは、集団パラメーターの推定値、被験者間変動の推定分散－共変量行列および被験者固有の共変量によって決定される分布からサンプリングされた被験者固有のＮＯＮＭＥＭ個人間誤差（ＥＴＡ）によって計算した。

【0189】

ＣＡＢ月間治療レジメンの遅延投与のシナリオ（ＣＡＢ ＬＡ ６００ｍｇ（３ｍＬ）初回注射とそれに続くＲＰＶ ＬＡ Ｑ４Ｗによる４００ｍｇ（２ｍＬ））（表１８）。

【0190】

【表18】

【0191】

ＣＡＢ ＬＡ投与が再開された際、１～２か月間、注射を逃した場合に経口ブリッジングが再開された（表１８）。４回目のＩＭ投与は見逃されたと想定された。投与はＱ４Ｗパターンを再開した。

【0192】

【表19】

【0193】

上記に従って実行されたシミュレーションの結果を図１に示す。ａ）遅延なし（Ｓｉｍ＃１）、ｂ）注射２の１週間の遅延（Ｓｉｍ＃２）、ｃ）２ｍＬまたは３ｍＬで再開した注射３の４週間の遅延（Ｓｉｍ＃１５、Ｓｉｍ＃１６）、ｄ）２ｍＬまたは３ｍＬで再開した４週間遅延した注射４（Ｓｉｍ＃２５、Ｓｉｍ＃２６）、ｅ）経口ブリッジがある場合とない場合の注射４での４週間の遅延（Ｓｉｍ＃２５、Ｓｉｍ＃３２）およびｆ）経口ブリッジがある場合とない場合の注射４での８週間の遅延（Ｓｉｍ＃２９、Ｓｉｍ＃３５）に関するシミュレートされた濃度対時間プロファイル。

【図1】

【国際調査報告】