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特表2022-550886新規なピリジン－２（１Ｈ）オン誘導体、その調製、及び疼痛を処置するためのその使用
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  • 特表-新規なピリジン－２（１Ｈ）オン誘導体、その調製、及び疼痛を処置するためのその使用 図1
  • 特表-新規なピリジン－２（１Ｈ）オン誘導体、その調製、及び疼痛を処置するためのその使用 図2
  • 特表-新規なピリジン－２（１Ｈ）オン誘導体、その調製、及び疼痛を処置するためのその使用 図3
  • 特表-新規なピリジン－２（１Ｈ）オン誘導体、その調製、及び疼痛を処置するためのその使用 図4A
  • 特表-新規なピリジン－２（１Ｈ）オン誘導体、その調製、及び疼痛を処置するためのその使用 図4B
  • 特表-新規なピリジン－２（１Ｈ）オン誘導体、その調製、及び疼痛を処置するためのその使用 図5
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-12-05
(54)【発明の名称】新規なピリジン－２（１Ｈ）オン誘導体、その調製、及び疼痛を処置するためのその使用
(51)【国際特許分類】
   C07D 213/74 20060101AFI20221128BHJP
   C07D 401/04 20060101ALI20221128BHJP
   C07D 401/14 20060101ALI20221128BHJP
   A61K 31/4412 20060101ALI20221128BHJP
   A61P 25/04 20060101ALI20221128BHJP
   A61P 25/02 20060101ALI20221128BHJP
   A61P 25/06 20060101ALI20221128BHJP
   A61P 29/00 20060101ALI20221128BHJP
   A61K 31/444 20060101ALI20221128BHJP
   A61K 31/4439 20060101ALI20221128BHJP
   A61K 31/4709 20060101ALI20221128BHJP
   A61K 31/506 20060101ALI20221128BHJP
   A61K 31/4725 20060101ALI20221128BHJP
【ＦＩ】
C07D213/74 CSP
C07D401/04
C07D401/14
A61K31/4412
A61P25/04
A61P25/02 101
A61P25/06
A61P29/00
A61K31/444
A61K31/4439
A61K31/4709
A61K31/506
A61K31/4725
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022520669
(86)(22)【出願日】2020-10-02
(85)【翻訳文提出日】2022-06-01
(86)【国際出願番号】 EP2020077684
(87)【国際公開番号】W WO2021064186
(87)【国際公開日】2021-04-08
(31)【優先権主張番号】19306284.1
(32)【優先日】2019-10-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】507241492
【氏名又は名称】アンスティトゥート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシャルシュ・メディカル・（インセルム）
(71)【出願人】
【識別番号】522132432
【氏名又は名称】サントル・オスピタリエ・ウニヴェルシテール・ドゥ・クレルモン－エフデ
(71)【出願人】
【識別番号】522132465
【氏名又は名称】シグマ・クレルモン
(71)【出願人】
【識別番号】506316557
【氏名又は名称】サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィック
(71)【出願人】
【識別番号】517124033
【氏名又は名称】ユニヴェルシテ・クレルモン・オーヴェルニュ
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】ラドフアン・ダレル
(72)【発明者】
【氏名】アラン・アルトラ
(72)【発明者】
【氏名】アメリ・デシェーメーカー
(72)【発明者】
【氏名】ファブリス・アニゾン
(72)【発明者】
【氏名】イザベル・トマ
(72)【発明者】
【氏名】パスカル・モロー
(72)【発明者】
【氏名】アレシア・ヴィセク
(72)【発明者】
【氏名】フランシス・ジロー
【テーマコード（参考）】
4C055
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C055AA01
4C055BA02
4C055BA42
4C055CA03
4C055CA08
4C055CA13
4C055CA16
4C055CA18
4C055CA25
4C055CA26
4C055CA33
4C055CA34
4C055CA52
4C055CB02
4C055CB04
4C055CB07
4C055DA01
4C055EA01
4C055FA01
4C055GA10
4C063AA01
4C063AA03
4C063BB01
4C063CC12
4C063CC14
4C063CC15
4C063CC29
4C063DD06
4C063DD12
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC17
4C086BC28
4C086BC30
4C086BC42
4C086GA07
4C086GA08
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA08
4C086ZA21
(57)【要約】
本発明は、新規なピリジン-2(1H)オン誘導体、その調製方法、並びに治療薬における、詳細には疼痛を処置及び/又は防止するための作用剤としてのその使用に関わる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)
【化1】
(式中:
R1は、N、O又はSから選択される1から6個のヘテロ原子を任意選択で含み、ハロゲン原子、-C(=O)OR、-C(=O)NRR'、NRR'、NO2、C6～C12アリール、-C(=O)R、OH、OR、C1～C6アルキル、CF3、-OCF3、CN、NH-C(=O)-C1～C6アルキル、O-C(=O)-C1～C6アルキル、NH-C1～C6アルキル-NRR'、O-C1～C6アルキル-NRR'、C1～C6アルキル-NRR'から選択される1個又は複数の、同一である又は異なる基により任意選択で置換されている、単環式又は二環式3から12員アリール、ヘテロアリール、炭素環又はヘテロ環を表し、
R2は、N、O又はSから選択される1から6個のヘテロ原子を任意選択で含み、ハロゲン、-C(=O)OR、-C(=O)NRR'、NRR'、NO2、C6～C12アリール、-C(=O)R、OH、OR、C1～C6アルキル、CF3、-OCF3、CN、NH-C(=O)-C1～C6アルキル、O-C(=O)-C1～C6アルキル、NH-C1～C6アルキル-NRR'、O-C1～C6アルキル-NRR'、C1～C6アルキル-NRR'から選択される1個又は複数の、同一である又は異なる基により任意選択で置換されている、単環式又は二環式3から12員アリール、ヘテロアリール、炭素環又はヘテロ環を表し、
R及びR'は、同一であり又は異なり、H、又はC1～C6アルキル、又はC6～C12アリールである)
の化合物、又は医薬として許容できるその塩。
【請求項2】
R1が、4-インドリル基である、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R2が、
ハロゲン原子、O-C1～C6アルキル、COO-C1～C6アルキル、NO2、C1～C6アルキル、OH又はNH2の1個又は複数により任意選択で置換されているフェニル、
ピリジルで構成される群から選択される基である、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
R2が、フェニル基である、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項5】
R1が、
ピリジル、
ピリミジニル、
イソキノリニル、
キノリル、
インドリル、
ハロゲン原子、COO-C1～C6アルキル、CO-C1～C6アルキル、CONH2、NO2、C1～C6アルキル、OH、フェニル、OCF3、CF3又はNH2の1個又は複数により任意選択で置換されているフェニルで構成される群から選択される基である、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
3-フェニル-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (19)
3-(4-フルオロフェニル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (20)
5-(フェニルアミノ)-[3,4'-ビピリジン]-2(1H)-オン (21)
3-(1H-インドール-3-イル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (22)
5-(フェニルアミノ)-3-(キノリン-8-イル)ピリジン-2(1H)-オン (23)
5-(フェニルアミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン (24)
3-(イソキノリン-5-イル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (25)
5-(フェニルアミノ)-3-(キノリン-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン (66)
3-(1H-インドール-4-イル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (67)
3-(2-クロロフェニル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (68)
3-(2-ブロモフェニル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (69)
エチル 2-(2-オキソ-5-(フェニルアミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾエート (70)
2-(2-オキソ-5-(フェニルアミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンズアミド (71)
3-(2-ニトロフェニル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (72)
3-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (73)
3-(3-クロロフェニル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (74)
3-(3-アセチルフェニル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (75)
3-(4-ヒドロキシフェニル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (76)
5-(フェニルアミノ)-3-(p-トリル)ピリジン-2(1H)-オン (77)
5-(フェニルアミノ)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン (78)
5-(フェニルアミノ)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン (79)
メチル4-(2-オキソ-5-(フェニルアミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾエート (80)
4-(2-オキソ-5-(フェニルアミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンズアミド (81)
3-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (82)
3-(1H-インドール-7-イル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (83)
3-(3-アミノフェニル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (84)
5-((3-ヒドロキシフェニル)アミノ)-3-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン (85)
5-((2-フルオロフェニル)アミノ)-3-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン (118)
5-((3-フルオロフェニル)アミノ)-3-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン (119)
5-((4-フルオロフェニル)アミノ)-3-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン (120)
3-(1H-インドール-4-イル)-5-((2-メトキシフェニル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン (121)
3-(1H-インドール-4-イル)-5-((3-メトキシフェニル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン (122)
3-(1H-インドール-4-イル)-5-((4-メトキシフェニル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン (123)
エチル 2-((5-(1H-インドール-4-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ベンゾエート (124)
エチル 3-((5-(1H-インドール-4-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ベンゾエート (125)
エチル 4-((5-(1H-インドール-4-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ベンゾエート (126)
3-(1H-インドール-4-イル)-5-((2-ニトロフェニル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン (127)
3-(1H-インドール-4-イル)-5-((3-ニトロフェニル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン (128)
3-(1H-インドール-4-イル)-5-((4-ニトロフェニル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン (129)
3-(1H-インドール-4-イル)-5-(o-トリルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (130)
3-(1H-インドール-4-イル)-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (131)
3-(1H-インドール-4-イル)-5-(ピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (132)
3-(1H-インドール-4-イル)-5-(ピリジン-4-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (133)
5-((3-ヒドロキシフェニル)アミノ)-3-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン (134)
5-((2-アミノフェニル)アミノ)-3-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン (135)
5-((2-ブロモフェニル)アミノ)-3-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン (141)
5-((3-ブロモフェニル)アミノ)-3-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン (142)
5-((4-ブロモフェニル)アミノ)-3-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン (143)
3-(2-アミノフェニル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (144)
5-((2-ヒドロキシフェニル)アミノ)-3-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン (145)
5-((4-ヒドロキシフェニル)アミノ)-3-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン (146)
5-((3-アミノフェニル)アミノ)-3-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン (147)
及び医薬として許容できるそれらの塩
から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
式(II)
【化2】
(式中、R1及びR2が、請求項1から5のいずれか一項に規定の通りであり、Pgは、ヒドロキシルの保護基である)
の化合物を脱保護する工程を含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法。
【請求項8】
Pgの脱保護が、BBr3、TMSIの存在下で、又は触媒水素化により達成される、請求項7に記載の方法。
【請求項9】
請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、及び1つ又は複数の医薬として許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項10】
疼痛を処置及び/又は防止するための使用のための、請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
【請求項11】
前記疼痛が、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、がん疼痛、内臓痛、頭痛、片頭痛、自発痛である、請求項10に記載の使用のための化合物。
【請求項12】
前記疼痛が機械的異痛である、請求項10又は11に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
慢性的疼痛は、世界規模で深刻な健康的、社会的及び経済的問題である。これが、すべての年代にわたってクオリティオブライフに重大な影響を及ぼし、医療ケアを追求する最も一般的な理由である。疼痛による世界経済の影響は甚大である。慢性的疼痛が、欧州人の20%超に影響を与え、医療処置、及び生産性の低下に、毎年数千億のコストがかかるという見積もりが示されており、人口加齢のため拍車がかかることが予想される。
【背景技術】
【0002】
疼痛機構を研究し、新たな処置を発見するリサーチ及び開発における著しい投資にもかかわらず、今日利用できる大半の鎮痛剤は、依然古い薬物分類:非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、アセトアミノフェン、オピオイド、抗痙攣薬又は抗鬱薬に基づいている。更に、これらの治療法は、強い副作用又は乱用の可能性を有し、常に有効ではない。現在利用できる処置の大半は、炎症性疼痛(組織損傷/炎症により開始する)を緩和できるが、これらは、神経障害性疼痛(神経系病変によって引き起こされる)に対して、部分的に有効なだけにすぎない。したがって、慢性的疼痛は、新たな効率的処置に対する市場の強い要望がある、満たされていない医療上のニーズを依然として構成する。
【0003】
慢性的疼痛症候群は、炎症性又は神経障害性であるかどうかを問わず、持続性疼痛過敏症、例えば自発痛、痛覚過敏及び異痛を特徴とする。
【0004】
機械的異痛(MA)又は接触誘発性疼痛は、最も頻発する疼痛症状の1つであり、神経障害性患者のほぼ半分に存在する。これは、多シナプス性経路の脊髄後角(SDH)又は延髄後角(MDH)(脳幹におけるSDHの三叉神経のホモログ)における活性化に関連することが最近示されており、それによって触覚入力は、表在性SDH/MDHにおける疼痛神経回路へのアクセスを得ることができる。MAは、したがって、触覚入力により活性化する有害な刺激を正常に伝播し、それに応答する細胞のミスコードから生じる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】WO2009021696
【特許文献2】WO2008006480
【特許文献3】EP2617724
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】、Remington's Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、Easton、PA、1985年、1418頁
【非特許文献2】P. H. Stahl、C. G. Wermuth、Handbook of Pharmaceutical salts - Properties、Selection and Use、Wiley-VCH、2002年
【非特許文献3】R. C. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH publishers、1989年
【非特許文献4】T. W. Greene及びP. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons、1991年
【非特許文献5】J. F. W. McOmie、Protective Groups in Organic Chemistry、Plenum Press、1973年
【非特許文献6】Remington:The Science and Practice of Pharmacy、第20版;Gennaro, A. R.編;Lippincott Williams & Wilkins:Philadelphia、PA、2000年
【非特許文献7】Vosら J. Neurosci. 1994年、14、2708～2723頁
【非特許文献8】Cell Signaling Technology, Inc.社(www.cellsignal.com)、Chartierら、PeerJ 2013年、1:e126頁
【非特許文献9】Wadaら、J. Org. Chem. 2003年、68、5123～5131頁
【非特許文献10】Prietoら J. Org. Chem. 2007年、72、1047～1050頁
【非特許文献11】Biochem. J. 2007、408、297～315頁
【非特許文献12】Alba-Delgadoら J. Neurosci. 2018年、38、10489～10504頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
したがって、様々な疼痛症状を引き起こす原理機構を特異的に標的にする薬物を発見することはきわめて重要である。
【0008】
表在性SDH/MDH内のいくつかのニューロンプロテインキナーゼ(PK)、例えば細胞外シグナル調節プロテインキナーゼ(ERK)、プロテインキナーゼCのγアイソフォーム(PKCγ)、又はp38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(p38 MAPK)の活性化は、慢性炎症性及び神経障害性疼痛の動物モデルにおいて、疼痛過敏症に寄与することが示されている。したがって、ERKリン酸化反応の阻害剤は、MA及び痛覚過敏を抑制する。PKCγの遺伝的又は薬理学的不活化は、MAを防止するが、その活性化は、MAを生じるのに十分である。最終的に、SDH/MDHのp38 MAPKの阻害は、炎症性並びに神経障害性疼痛を弱める。したがって、PKは、MAを緩和する有望な細胞標的である。
【0009】
WO2009021696は、DHODH阻害剤としてのフェニルアミノピリジン誘導体、及びその使用について開示している。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明は、抗疼痛剤として、詳細には抗異痛剤として、新たな誘導体を提供する。とりわけ、化合物は、p38α MAPKに対して選択的と示されている。
【0011】
第1の目的によれば、本発明は、式(I)
【0012】
【化1】
【0013】
(式中、
R1は、N、O又はSから選択される1から6個のヘテロ原子を任意選択で含み、ハロゲン原子、-C(=O)OR、-C(=O)NRR'、NRR'、NO2、C6～C12アリール、-C(=O)R、OH、OR、C1～C6アルキル、CF3、-OCF3、CN、NH-C(=O)-C1～C6アルキル、O-C(=O)-C1～C6アルキル、NH-C1～C6アルキル-NRR'、O-C1～C6アルキル-NRR'、C1～C6アルキル-NRR'から選択される1個又は複数の、同一である又は異なる基により任意選択で置換されている、単環式又は二環式3から12員アリール、ヘテロアリール、炭素環又はヘテロ環を表し、
R2は、N、O又はSから選択される1から6個のヘテロ原子を任意選択で含み、ハロゲン、-C(=O)OR、-C(=O)NRR'、NRR'、NO2、C6～C12アリール、-C(=O)R、OH、OR、C1～C6アルキル、CF3、-OCF3、CN、NH-C(=O)-C1～C6アルキル、O-C(=O)-C1～C6アルキル、NH-C1～C6アルキル-NRR'、O-C1～C6アルキル-NRR'、C1～C6アルキル-NRR'から選択される1個又は複数の、同一である又は異なる基により任意選択で置換されている、単環式又は二環式3から12員アリール、ヘテロアリール、炭素環又はヘテロ環を表し、
R及びR'は、同一であり又は異なり、H、又はC1～C6アルキル、又はC6～C12アリールである)
の化合物、又は医薬として許容できるその塩に関わる。
【0014】
ある実施形態によれば、R1は、4-インドリル基である。詳細には、R2は、次いで、
ハロゲン原子、O-C1～C6アルキル、COO-C1～C6アルキル、NO2、C1～C6アルキル、OH又はNH2の1個又は複数により任意選択で置換されているフェニル、
ピリジル
で構成される群から選択され得る。
【0015】
別の実施形態によれば、R2は、フェニル基である。詳細には、R1は、次いで
ピリジル、
ピリミジニル、
イソキノリニル、
キノリル、
インドリル、
ハロゲン原子、COO-C1～C6アルキル、CO-C1～C6アルキル、CONH2、NO2、C1～C6アルキル、OH、フェニル、OCF3、CF3又はNH2の1個又は複数により任意選択で置換されているフェニルで構成される群から選択される基であり得る。
【0016】
更なる実施形態によれば、前記化合物は、
3-フェニル-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (19)
3-(4-フルオロフェニル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (20)
5-(フェニルアミノ)-[3,4'-ビピリジン]-2(1H)-オン (21)
3-(1H-インドール-3-イル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (22)
5-(フェニルアミノ)-3-(キノリン-8-イル)ピリジン-2(1H)-オン (23)
5-(フェニルアミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン (24)
3-(イソキノリン-5-イル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (25)
5-(フェニルアミノ)-3-(キノリン-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン (66)
3-(1H-インドール-4-イル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (67)
3-(2-クロロフェニル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (68)
3-(2-ブロモフェニル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (69)
エチル 2-(2-オキソ-5-(フェニルアミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾエート (70)
2-(2-オキソ-5-(フェニルアミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンズアミド (71)
3-(2-ニトロフェニル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (72)
3-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (73)
3-(3-クロロフェニル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (74)
3-(3-アセチルフェニル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (75)
3-(4-ヒドロキシフェニル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (76)
5-(フェニルアミノ)-3-(p-トリル)ピリジン-2(1H)-オン (77)
5-(フェニルアミノ)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン (78)
5-(フェニルアミノ)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン (79)
メチル4-(2-オキソ-5-(フェニルアミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾエート (80)
4-(2-オキソ-5-(フェニルアミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンズアミド (81)
3-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (82)
3-(1H-インドール-7-イル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (83)
3-(3-アミノフェニル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (84)
5-((3-ヒドロキシフェニル)アミノ)-3-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン (85)
5-((2-フルオロフェニル)アミノ)-3-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン (118)
5-((3-フルオロフェニル)アミノ)-3-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン (119)
5-((4-フルオロフェニル)アミノ)-3-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン (120)
3-(1H-インドール-4-イル)-5-((2-メトキシフェニル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン (121)
3-(1H-インドール-4-イル)-5-((3-メトキシフェニル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン (122)
3-(1H-インドール-4-イル)-5-((4-メトキシフェニル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン (123)
エチル 2-((5-(1H-インドール-4-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ベンゾエート (124)
エチル 3-((5-(1H-インドール-4-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ベンゾエート (125)
エチル 4-((5-(1H-インドール-4-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ベンゾエート (126)
3-(1H-インドール-4-イル)-5-((2-ニトロフェニル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン (127)
3-(1H-インドール-4-イル)-5-((3-ニトロフェニル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン (128)
3-(1H-インドール-4-イル)-5-((4-ニトロフェニル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン (129)
3-(1H-インドール-4-イル)-5-(o-トリルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (130)
3-(1H-インドール-4-イル)-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (131)
3-(1H-インドール-4-イル)-5-(ピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (132)
3-(1H-インドール-4-イル)-5-(ピリジン-4-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (133)
5-((3-ヒドロキシフェニル)アミノ)-3-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン (134)
5-((2-アミノフェニル)アミノ)-3-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン (135)
5-((2-ブロモフェニル)アミノ)-3-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン (141)
5-((3-ブロモフェニル)アミノ)-3-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン (142)
5-((4-ブロモフェニル)アミノ)-3-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン (143)
3-(2-アミノフェニル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン (144)
5-((2-ヒドロキシフェニル)アミノ)-3-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン (145)
5-((4-ヒドロキシフェニル)アミノ)-3-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン (146)
5-((3-アミノフェニル)アミノ)-3-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン (147)
及び医薬として許容できるそれらの塩から選択され得る。
【0017】
特に規定がなければ、以上又は以下で使用される用語は、以下のものに帰する意味を有する:
「ハロ」、「hal」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を指す。
【0018】
「アルキル」又はC1～C6アルキルは、鎖に1から6個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状であり得る脂肪族炭化水素基を表す。特に好ましい実施形態では、アルキル基は、鎖に1から4個の炭素原子を有する。模範的なアルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチルを含む。
【0019】
「アリール」という用語は、6から14、好ましくは6から12、更に好ましくは6から10個の炭素原子を含有する芳香族単環式又は二環式炭化水素環を指す。例は、フェニル、ナフチル、インデニル等を含む。
【0020】
「ヘテロアリール」という用語は、5から14、好ましくは3から12、更に好ましくは5から10員芳香族ヘテロ単環式又は二環式環を指す。例は、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、インドリル、キノリニル、プリニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル-N-オキシド基を含む。
【0021】
本明細書で使用されている、「芳香族」という用語は、アリール又はヘテロアリールの定義において、本明細書で定義されている炭素環式アリール又はヘテロアリール系を指し、これは、Huckel(4n+2)則を満たし、かつ/又は仮想局在構造のものより著しく高い脱局在化による安定性を有する。
【0022】
「炭素環式」という用語は、3から12個の炭素原子を含む、単環式又は二環式不飽和非芳香族炭化水素環を指す。
【0023】
「ヘテロ環」又は「ヘテロ環式」という用語は、飽和、部分的不飽和又は不飽和非芳香族の安定な3から14、好ましくは5から10員単環式又は二環式環を指し、環の少なくとも1員は、ヘテロ原子である。典型的には、ヘテロ原子は、酸素、窒素及び硫黄原子を含むが、それらに限定されない。好ましいヘテロ原子は、酸素、窒素及び硫黄である。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化され得、窒素は、非芳香族環において任意選択で置換され得る。好ましいヘテロ環式基は、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、イミダゾリジニル、ピラニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピラゾリニル、ピペラジニルを含むが、それらに限定されない。
【0024】
本発明の化合物は、対応する塩を形成し得る酸性基又は塩基性基を所有し得る。したがって本発明は、式(I)の化合物の塩を含む。塩は、好ましくは医薬として許容できる塩であり得る。酸性基は、塩基と塩を形成し得る。塩基は、有機アミン塩基、例えばトリエチルアミン、tert-ブチルアミン、トロメタミン、メグルミン、エポラミンであり得る。酸性基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような無機塩基との塩も形成し得る。塩基性基は、塩酸、硫酸、臭化水素酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸のような無機酸との、また、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、グルクロン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸のような有機酸との塩を形成し得る。更に、式(I)の化合物は、四級アンモニウム塩、及び、アミノ酸との塩、例えばアルギニン、リジンを形成し得る。好適な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、Easton、PA、1985年、1418頁及びP. H. Stahl、C. G. Wermuth、Handbook of Pharmaceutical salts - Properties、Selection and Use、Wiley-VCH、2002年で見出すことができ、その開示は、参照により本明細書によって組み込まれる。
【0025】
これらの塩は、有利には、医薬として許容できる塩基又は酸と調製されるが、例えば式(I)の化合物の精製又は単離に有用な他の塩基又は酸との塩は、本発明の一部も形成する。
【0026】
式(I)の化合物は、1個又は複数の不斉炭素原子を含み得る。これらは、したがって、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びにラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を形成する。
【0027】
そのような光学活性体を調製及び単離する方法は、当業界で周知である。例えば、立体異性体の混合物は、ラセミ体の分割、順相、逆相及びキラルクロマトグラフィー、優先的な塩形成、再結晶化等を含むが、それらに限定されない標準的技術により、又は、キラル出発材料からのキラル合成により、又は、標的キラル中心の計画的合成により分離され得る。
【0028】
式(I)の化合物は、水和物又は溶媒和物の形態、すなわち1個又は複数の水又は溶媒分子との会合又は組合せの形態でも得られる。そのような水和物及び溶媒和物も、本発明の一部を形成する。
【0029】
別の目的によれば、本発明は、上で定義されている本発明による、式(I)の化合物を調製する方法に関わる。
【0030】
本発明の化合物及び方法は、当業者に周知のいくつかの手法で調製され得る。化合物は、例えば、以下に記載されている方法の適用若しくは翻案、又は、当業者により認識されるその変形により合成され得る。適切な変更及び置換は、科学文献から当業者に容易に明らかになる、周知である、又は容易に取得可能である。詳細には、そのような方法は、R. C. Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH publishers、1989年で見出すことができる。
【0031】
試薬及び出発材料は、市販であり得る、又は当業者に周知の技術により容易に合成され得る。すべての置換基は、特に指示がない限り、以前に定義されている通りである。
【0032】
以下に記載されている反応では、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基が最終生成物において望ましい場合、反応において望ましくないこれらの関与を避けるために、これらを保護することが不可欠になり得る。本明細書でPgと称する従来の保護基は、標準慣行に従って使用され得、例えばT. W. Greene及びP. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons、1991年;J. F. W. McOmie、Protective Groups in Organic Chemistry、Plenum Press、1973年を参照されたい。
【0033】
いくつかの反応は、塩基の存在下で実行され得る。この反応に使用される塩基の性質に関して特に制約はなく、このタイプの反応に従来使用されていた任意の塩基をここで等しく使用できるが、但し、分子の他の部分に対して有害作用がないことを条件とする。好適な塩基の例は、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム及び水素化カリウム;アルキルリチウム化合物、例えばメチルリチウム及びブチルリチウム;並びにアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドを含む。
【0034】
通常、反応は好適な溶媒中で実行する。多彩な溶媒を使用できるが、但し、関与する反応又は試薬に対して有害作用がないことを条件とする。好適な溶媒の例は、芳香族、脂肪族又は脂環式炭化水素であり得る炭化水素、例えばヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン及びキシレン;アミド、例えばジメチルホルムアミド;アルコール、例えばエタノール及びメタノール、並びにエーテル、例えばジエチルエーテル及びテトラヒドロフランを含む。
【0035】
反応は、幅広い温度にわたって起こり得る。一般に、-78℃から150℃(より好ましくはおよそ室温から100℃)に及ぶ温度にて反応を実行することは都合がよいと見出されている。反応に必要とされる時間も、多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて幅広く変動し得る。しかし、但し、反応が、上で概説されている好ましい条件下で遂行されることを条件とし、2時間から30時間に及ぶ期間が通常十分である。
【0036】
このように調製した化合物は、従来の手段により反応混合物から回収され得る。例えば、化合物は、反応混合物から溶媒を留去することにより、又は、必要な場合は反応混合物から溶媒を留去した後で、残渣を水中に注ぎ、続いて水と混ざらない有機溶媒で抽出し、抽出物から溶媒を留去することにより回収され得る。更に、生成物は、必要に応じて、様々な周知の技術、例えば再結晶化、再沈殿又は様々なクロマトグラフィー技術、とりわけカラムクロマトグラフィー又は分取薄層クロマトグラフィーにより更に精製され得る。
【0037】
詳細には、式(I)の化合物を調製する方法は、式(II)
【0038】
【化2】
【0039】
(式中、R1及びR2は、上の式(I)のように定義され、Pgは、ヒドロキシルの保護基である)の化合物を脱保護する工程を含む。
【0040】
方法は、得られた式(I)の化合物を単離する工程を更に含み得る。
【0041】
典型的なヒドロキシル保護基は、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、β-メトキシエトキシメチルエーテル(MEM)、ジメトキシトリチル、[ビス-(4-メトキシフェニル)フェニルメチル](DMT)、メトキシメチルエーテル(MOM)、ピバロイル(Piv)、テトラヒドロピラニル(THP)、テトラヒドロフラン(THF)等を含む。
【0042】
脱保護は、公知の手順、例えばGreeneらにより開示されているもの(上述)の適用又は翻案により達成され得る。
【0043】
ある実施形態によれば、Pgは、ベンジルである。これは、典型的にはBBr3、TMSIを使用することにより、又は触媒水素化により除去され得る。
【0044】
式(II)の化合物は、2つの代替経路により得られ、
第1の経路によれば、式(II)の化合物は、
式(III)
【0045】
【化3】
【0046】
の化合物を、式(A)
R2-Hal
(A)
(式中、R1及びR2は、式(I)のように定義され、Pgは、式(II)のように定義され、Halは、ハロゲン原子、例えばI又はBrである)の化合物と反応させることにより得られる。
【0047】
典型的には、反応は、炭素-窒素カップリング、例えばBuchwald-Hartwigカップリングである。
【0048】
この反応は、有機溶媒、例えばジオキサン中で、Pd(OAc)2、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(キサントホス)、Cs2CO3の存在下で実施され得る。
【0049】
式(III)の化合物は、
式(IV)
【0050】
【化4】
【0051】
(式中、R1は、式(I)のように定義され、Pgは、式(II)のように定義される)の化合物を還元することにより得られる。還元は、式(IV)の化合物を、塩化アンモニウムの存在下で、Fe、例えばFe粉末と反応させることにより達成され得る。
【0052】
式(IV)の化合物は、式(V)
【0053】
【化5】
【0054】
(式中、Pgは、式(II)のように定義される)の化合物を、
式(B)
【0055】
【化6】
【0056】
の化合物、又は好適な対応するボロン酸エステル、例えばボロン酸ピナコールエステルと反応させることにより得られる。
【0057】
典型的には、反応は、炭素-炭素カップリング、例えばSuzukiカップリングである。これは、有機溶媒、例えばジオキサン中において、PdCl2(PPh3)2の存在下で、Na2CO3水溶液の存在下で実施され得る。
【0058】
第2の経路によれば、式(II)の化合物は、式(III')
【0059】
【化7】
【0060】
(式中、R2は、式(I)のように定義され、Pgは、式(II)のように定義される)の化合物を、上で定義されている式(B)の化合物と反応させることにより得られる。
【0061】
典型的には、反応は、炭素-炭素カップリング、例えばSuzukiカップリングである。これは、有機溶媒、例えばジオキサン中において、PdCl2(PPh3)2の存在下、Na2CO3水溶液の存在下で実施され得る。
【0062】
式(III')の化合物は、式(IV')
【0063】
【化8】
【0064】
の化合物を、式(A)
R2-Hal
(A)
(式中、R2は、式(I)のように定義され、Halは、式(A)のように定義され、Pgは、式(II)のように定義される)の化合物と反応させることにより得られる。
【0065】
典型的には、反応は、炭素-窒素カップリング、例えばBuchwald-Hartwigカップリングである。これは、有機溶媒、例えばジオキサン中において、Pd(OAc)2、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(キサントホス)、Cs2CO3の存在下で実施され得る。
【0066】
一般的に、式(V)、(IV')、(A)、(B)の生成物及び上記の試薬は、市販されている、又は例えばLarockにより開示されている慣用的合成(上述)の適用により、容易に調製できる。
【0067】
別の目的によれば、本発明は、少なくとも1つの医薬として許容できる賦形剤と共に、上で定義されている本発明による式(I)の化合物を含む医薬組成物にも関わる。
【0068】
更なる目的によれば、本発明は、疼痛、例えばMAの防止及び/又は処置における使用について上で定義されている式(I)の化合物に関わる。
【0069】
本明細書で使用されている疼痛は、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、がん疼痛、内臓痛、頭痛、片頭痛、自発痛を指す。
【0070】
本発明の化合物は、疼痛を防止又は処置するのに有効なことを見出した。更に、これらは、鎮痛剤が常に有効とは限らないMAの処置に高度に有効になり得ることを見出した。
【0071】
ある実施形態によれば、本発明は、疼痛を処置及び/又は防止するための医薬を調製する、本発明による式(I)の化合物の使用にも関わる。
【0072】
更なる実施形態によれば、本発明は、上で定義されている本発明による治療有効量の式(I)の化合物の、それを必要とする患者への投与を含む、疼痛を処置及び/又は防止する方法にも関わる。
【0073】
本明細書で使用されている「患者」という用語は、本明細書に記載されている1つ又は複数の疾患及び状態に苛まれる、又は苛まれる可能性を有する温血動物、例えば哺乳動物、好ましくはヒト又はヒト小児を指す。
【0074】
本明細書で使用されている「治療有効量」は、本明細書に記載されている疾患及び状態の症状を低下させる、除去する、処置する、又は制御するのに有効な本発明の化合物の量を指す。「制御すること」という用語は、本明細書に記載されている疾患及び状態の進展の遅延、中断、停止又は阻止が存在し得るが、すべての疾患及び状態の症状の完全な消失を必ずしも指し示さず、予防的処置及び慢性使用を含むことを意図する、すべての方法を指すよう意図されている。
【0075】
本明細書で使用されている、「医薬として許容できる」という表現は、医学的良識の範囲内にあり、妥当な利益/危険性比に見合っている、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題のある合併症なしで、人間及び動物の組織と接触するのに好適な化合物、材料、組成物又は剤形を指す。
【0076】
投与される薬物の投与量は、疾患又は障害のタイプ及び進展の規模、特定の患者の全体的な健康状態、選択される化合物及び化合物の製剤の相対的な生物学的有効性、賦形剤、並びにその投与経路のような可変要素によって決まる。
【0077】
本発明の化合物は、詳細には経口又は非経口使用のための、担体、賦形剤又は希釈剤と混和する際に、医薬として許容できる調製物に製剤化され得る。経口調製物は、錠剤又はカプセル剤の形態であり得る。固体担体は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁剤、フィラー、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤又は錠剤崩壊剤としても作用し得る1つ又は複数の物質を含み得、これは、カプセル化材料であってもよい。液体担体は、水、有機溶媒、両方の混合物又は医薬として許容できる油及び脂肪を含み得る。組成物は、単位剤形で都合よく投与され得、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、第20版;Gennaro, A. R.編;Lippincott Williams & Wilkins:Philadelphia、PA、2000年に記載されている、医薬技術分野における周知の方法のいずれかにより調製され得る。医薬として相溶性のある結合剤及び/又はアジュバント材料は、組成物の一部として含まれ得る。
【0078】
錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、トローチ等は、以下の原料、又は同様の性質の化合物:結合剤例えば微結晶セルロース、若しくはガムトラガカント;希釈剤、例えばデンプン若しくはラクトース;崩壊剤、例えばデンプン及びセルロース誘導体;滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム;流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素;甘味剤、例えばスクロース若しくはサッカリン;又は香味剤、例えばペパーミント若しくはサリチル酸メチルのいずれかの1つ又は複数を含有し得る。好ましい錠剤は、ラクトース、トウモロコシデンプン、ケイ酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、ステアリン酸マグネシウム又は滑石を任意の組合せで含有する。カプセル剤は、一般的に、任意選択で可塑剤とブレンドされるゼラチンブレンドでできているハードカプセル剤又はソフトカプセル剤、並びにデンプンカプセル剤の形態であり得る。更に、投与単位形態は、投与単位の物理的形態を変更する様々な他の材料、例えば、糖のコーティング、セラック又は腸溶剤を含有し得る。他の経口剤形、シロップ剤又はエリキシル剤は、甘味剤、防腐剤、色素、着色剤及び香味料を含有し得る。更に、活性化合物は、急速溶解、修飾放出又は徐放性調製物及び配合物中に組み込まれ得、そのような徐放性製剤は、好ましくは二峰性である。
【0079】
投与のための液体調製物は、無菌水性又は非水性液剤、懸濁液剤及びエマルション剤を含む。液体組成物は、結合剤、緩衝液、防腐剤、キレート剤、甘味剤、香味料及び着色剤等も含み得る。非水性溶媒は、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アクリレートコポリマー、植物油、例えばオリーブ油、及び有機エステル、例えばオレイン酸エチルを含む。水性担体は、アルコール及び水の混合物、ヒドロゲル、緩衝媒体並びに生理食塩水を含む。詳細には、生体適合性、生分解性のラクチドポリマー、ラクチド/グリコリドコポリマー又はポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーは、活性化合物の放出を制御するのに有用な賦形剤であり得る。静脈内のビヒクルは、流体及び栄養補充液、電解質補充液、例えばリンガーデキストロースベースのものを含み得る。これらの活性化合物に潜在的に有用な他の非経口送達系は、エチレン-酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な輸液システム及びリポソームを含む。
【0080】
本発明の他の特徴は、以下の、本発明を例証するために示されており、それを限定することを意図しない、模範的な実施形態の説明中に明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【0081】
【図1】化合物19～24、66～72及び74～82の大槽内適用により得られた結果を例証する図である。これらの化合物は、炎症性疼痛(完全フロイントアジュバント(CFA)、各化合物に対してラットn=4～6)のラットモデルにおける顔のMAを防止する。このアッセイでは、化合物(100μMで5μL)又は対照ビヒクルを槽内に投与してから30分後に、CFAが注入された。化合物67及び69は、炎症性MAの98%及び99%阻害をそれぞれ誘導した。
【図2】化合物69の槽内適用が、炎症を防止すること(A)及び神経障害性MAを無効にすること(B)の両方を示す図である。行動反応における経時変化(異痛スコア)は、化合物69(100μMで5μL)又はビヒクルで槽内処置されたラットの顔に適用される、通常無害の機械的刺激(6g von Freyフィラメント)により誘発された。Aでは、化合物69又はビヒクルを先に適用してから30分後に、CFAを皮下注入した(時間0で)。Bでは、IoN-CCIの14日後、すなわち、安定なMAが確立されてからに化合物69又はビヒクルを適用した(時間0で)。MAは、化合物69で処置したラットにおいて完全に抑制された(A)又は急速に無効化された(B)。結果は、各群において平均±s.e.m.;n=4(A)及びn=5(B)として提示されている。異痛スコア(0から4)、Vosら J. Neurosci. 1994年、14、2708～2723頁による。
【図3】ヒトキノームを例証する図である。化合物69を、ヒトキノームの代表的サンプリングを用意した50種のプロテインキナーゼのパネルに対してInternational Center For Kinase Profiling(ICKP、Dundee、Scotland)で評価した。結果は、10μM濃度の残存活性の平均パーセンテージとして表現した(繰り返しアッセイ)。小円形:≧65%、大円形:19%。スクリーニング値についてはTable 3(表4)を参照されたい。黒色正方形は、第2のスクリーニング(図4、Table 4(表5))で評価される、プロテインキナーゼを含有するキノーム領域を指し示す。樹状図は、ソフトウェアKinome Render、及びCell Signaling Technology, Inc.社(www.cellsignal.com)、Chartierら、PeerJ 2013年、1:e126頁の提供により再現された例証(illustration reproduced courtesy)を使用して生成された。
【図4】化合物67及び69について実行された研究を例証する図である。化合物67及び69(図4B)を、13種のプロテインキナーゼのパネルに対してInternational Center For Kinase Profiling(ICKP、Dundee、Scotland)で評価した。結果(図4A)は、1μM濃度の残存活性の平均パーセンテージとして表現した(繰り返しアッセイ)。両方の化合物で小円形:≧90%、大円形:59%。スクリーニング値についてはTable 4(表5)を参照されたい。樹状図は、ソフトウェアKinome Render、及びCell Signaling Technology, Inc.社(www.cellsignal.com)、Chartierら、PeerJ 2013年、1:e126頁の提供により再現された例証を使用して生成された。
【図5】化合物69での、経時的な、対照(図5A及び図5B)と比較した、またスケピノンに対する(図5B)異痛スコアを例証する図である。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【0082】
1. 3,5-二置換ピリジン-2(1H)-オン誘導体の合成
概要
出発材料は、商用供給業者から得、更なる精製なしで使用した。IRスペクトルは、Perkin-Elmer社Spectrum 65 FT-IR分光計で記録した(
【0083】
【化9】
【0084】
、cm-1で)。Bruker社AVANCE 400 III HD(1H:400MHz、13C:101MHz)で行ったNMRスペクトルは、内部標準として溶媒残渣ピークを使用してppmで報告されている。以下の略語が使用される:一重線(s)、二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)、二重線の二重線(dd)、二重線の二重線の二重線(ddd)、三重線の二重線(dt)、二重線の三重線(td)、三重線の三重線(tt)、多重線(m)、ブロードシグナル(br s)。カップリング定数は、ヘルツで表現される。実験は、CEM社Discover Benchmate装置を使用してマイクロ波照射下で行った。高分解能質量スペクトルは、高分解能Waters社Micro Q-Tof又はThermo Scientific社Q Exactive Q-Orbitrap装置(UCA START、Universite Clermont Auvergne、Clermont-Ferrand、France)で判定された。クロマトグラフィー精製は、40～63μmシリカゲルを使用したカラムクロマトグラフィーにより行った。反応は、蛍光性シリカゲルプレート(60 F254、Macherey Nagel社から)を使用したTLCによりモニターした。融点は、Stuart社SMP3装置で測定し、補正なしである。
【0085】
化合物19～25及び66～82の純度は、DAD検出器を伴うAgilent社infinity 1260クロマトグラフ及びAgilent社Zorbax SB-フェニルカラム(4.6mm×150mm、3.5μm)を使用したHPLC分析により確定された。流量は、0.8mL/分であり、分析は25℃にて行った。検出波長は、各化合物について指し示されている。溶媒は、(A)水/0.1%ギ酸、(B)アセトニトリルであった。勾配は、8分間で100:0 A/Bから30:70 A/B、次いで3分間で30:70 A/Bであった。
【0086】
使用される略語
CFA、完全フロイントアジュバント;ERK、細胞外シグナル調節キナーゼ;IoN-CCI、ラットの眼窩下神経の慢性狭窄損傷;MA、機械的異痛;MDH、延髄後角;p38 MAPK、p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ;PDB、タンパク質データバンク;PK、プロテインキナーゼ;PKC、プロテインキナーゼC;SDH、脊髄後角。
【0087】
・最初の一連の化合物は、スキーム1に描写されているように合成した:
【0088】
【化10】
【0089】
合成は、市販の3-ブロモ-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン1からスタートし、望ましい置換基が、3-及び5-位に容易に導入され得るように官能基化した。最初に、化合物1を、臭化ベンジル及び炭酸銀の存在下で位置選択的にO-ベンジル化し、これによりピリジン2を生じた(WO2009/021696)。ニトロ基の還元後、ヨードベンゼンでのBuchwald-Hartwigアミノ化により、化合物4が良好な収率で得られた。中間体4から、ボロン酸5～11(スキーム1、Table 1(表1))とのSuzukiクロスカップリングを使用して、アリール及びヘテロアリール置換基を次いで3-位に導入し、これにより中間体12～18を生じた。最終的に、BBr3を使用したベンジル基の切断により、最終化合物19～25 (Table 1(表1))を得た。
【0090】
【表1】
【0091】
・同様のプロトコールに従って、更なる化合物を調製した。
【0092】
【表2A】
【0093】
【表2B】
【0094】
2-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-5-ニトロピリジン(2)。
アルゴン下での、無水トルエン(26mL)中の粉砕した3-ブロモ-5-ニトロピリジン-2(1H)-オン1(1.90g、8.68mmol、1eq.)の溶液に、臭化ベンジル(2.2mL、18.5mmol、2.1eq.)を添加した。混合物を室温にて5分間撹拌した。次いで混合物を70℃にて撹拌し、粉砕したAg2CO3を、毎時間0.35eq.の3回に分けて(3×840mg、3×3.05mmol、3×0.35eq.)添加した。70℃にて3時間30分後、混合物を、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。得られた黄色固体を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンからEtOAc/シクロヘキサン 95:5)により精製して、望ましい生成物2と残留不純物を得、この不純物をシクロヘキサンで洗浄することにより取り除いて、2(2.51g、8.12mmol、94%)を白色固体として得た。
Rf=0.40(EtOAc/シクロヘキサン 2:98);Mp 128℃;IR(ATR)3075、1593、1571、1518、1435、1337、1318、1050、1008、725cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J = 2.5, 1H), 8.85 (d, J = 2.5, 1H), 7.50 (d, J = 7.3, 2H), 7.45-7.34 (m, 3H), 5.57 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 162.3 (C), 142.8 (CH), 139.6 (C), 137.1 (CH), 135.7 (C), 128.50 (2CH), 128.22 (CH), 127.9 (2CH), 106.3 (C), 69.7 (CH2); HRMS (ESI+) C12H10BrN2O3 (M+H)+の計算値308.9869, 実測値308.9869.
【0095】
6-(ベンジルオキシ)-5-ブロモピリジン-3-アミン(3)。
10:1 プロパン-2-オール/水混合物(375mL)中の化合物2(5.4g、17.5mmol、1eq.)の溶液に、Fe粉末(5.89g、105mmol、6eq.)及びNH4Cl(380mg、7.10mmol、0.4eq.)を添加した。混合物を4時間還流させた。次いで混合物を、セライトパッドを通して濾過し、これを次いで酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で洗浄し、水性相を酢酸エチルで抽出した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、次いで蒸発させた。得られた橙色油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 3:7+0.5%NEt3)により精製して、望ましい生成物3(4.64g、16.6mmol、95%)を褐色油状物として得、これをベージュ色固体として結晶化した。
Rf=0.38(EtOAc/シクロヘキサン 3:7);Mp 81℃;IR(ATR)3390、3305、3208、1625、1452、1356、1216、1046、982cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (d, J = 2.5, 1H), 7.42 (d, J = 7.4, 2H), 7.37 (t, J = 7.4, 2H), 7.32 (d, J = 2.5, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.04 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 150.4 (C), 141.2 (C), 137.6 (C), 130.1 (CH), 128.3 (2CH), 128.2 (CH), 127.6 (CH), 127.4 (2CH), 105.8 (C), 67.3 (CH2); HRMS (ESI+) C12H12BrN2O (M+H)+の計算値279.0128, 実測値279.0124.
【0096】
6-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-N-フェニルピリジン-3-アミン(4)。
アルゴン下での、5mLねじキャップ付き管に、化合物3(444mg、1.59mmol、1eq.)、Pd(OAc)2(17.8mg、0.08mmol、0.05eq.)、キサントホス(46.2mg、0.08mmol、0.05eq.)及びCs2CO3(1.04g、3.19mmol、2eq.)を入れた。次いで、アルゴンで脱気した無水1,4-ジオキサン(8mL)、及びヨードベンゼン(180μL、1.61mmol、1eq.)を添加した。管を封止し、混合物を100℃にて4時間撹拌した。生じた懸濁液を、セライトパッドを通して濾過し、これを次いで酢酸エチルで洗浄した。濾液の蒸発後、褐色残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンからEtOAc/シクロヘキサン 1:9)により精製して、黄橙色油状物4(444mg、1.25mmol、79%)を得、これを、冷凍庫にて数日後、薄褐色固体に固化させた。
Rf=0.31(EtOAc/シクロヘキサン 1:9);Mp 49℃;IR(ATR)3394、1602、1502、1462、1444、1356、1292、1230、1050、738、694cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H, NH), 7.97 (d, J = 2.5, 1H), 7.78 (d, J = 2.5, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 8.6, 7.4, 2H), 6.96 (dd, J = 8.6, 1.1, 2H), 6.82 (tt, J = 7.4, 1.1, 1H), 5.37 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 153.3 (C), 143.7 (C), 137.2 (C), 135.4 (C), 135.2 (CH), 132.7 (CH), 129.4 (2CH), 128.4 (2CH), 127.8 (CH), 127.5 (2CH), 119.8 (CH), 115.7 (2CH), 106.0 (C), 67.7 (CH2); HRMS (ESI+) C18H16BrN2O (M+H)+の計算値355.0441, 実測値355.0440.
【0097】
化合物12～18、46～51、53～65及び102～117を調製するための一般的手順。
手順A(従来の加熱):アルゴン下での、1,4-ジオキサン中の臭素化誘導体(0.1～0.6mmol、1eq.、0.1M)の溶液に、ボロン酸又はボロン酸エステル(1.5eq.)及び2M Na2CO3水溶液(5eq.)を添加した。混合物をアルゴンで10分間脱気してから、PdCl2(PPh3)2(0.05eq.)を添加した。溶液を終夜還流させた。酢酸エチルを添加し、生じた混合物を水で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過した。減圧下で蒸発後、粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0098】
手順B(マイクロ波照射):アルゴン下での、10mLマイクロ波管に、臭素化誘導体(0.2～0.4mmol、1eq.)を入れた。1,4-ジオキサン(0.1M)、ボロン酸又はボロン酸エステル(1.5eq.)及び2M Na2CO3水溶液(5eq.)を添加した。溶液をアルゴンで10分間脱気してから、PdCl2(PPh3)2(0.05eq.)を添加した。管を封止し、混合物を1時間照射した(ディスカバーモード、動的制御型、Pmax=75 W、T=100℃)。混合物を、次いでセライトパッドを通して濾過し、これを、次いで酢酸エチルで洗浄した。有機相を水で洗浄し、次いでMgSO4で脱水し、濾過した。減圧下で蒸発後、粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0099】
化合物19～21、23～25、66～74、76～82、118、119及び131を調製するための一般的手順。
手順C:アルゴン下での、及び0℃に冷却した、無水ジクロロメタン中のベンジル化化合物(0.1～0.5mmol、1eq.、0.02M)の溶液に、ジクロロメタン中の1M BBr3溶液(4eq.)を滴下添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を、次いでメタノールを添加することにより、又は指示されている場合はNEt3及びメタノールを添加することによりクエンチした。減圧下で蒸発後、EtOAcを添加した。混合物を水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過した。減圧下で蒸発後、粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0100】
6-(ベンジルオキシ)-N,5-ジフェニルピリジン-3-アミン(12)。
化合物12は、4(95mg、0.267mmol)からスタートして、一般的手順Bに従って調製した。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンからEtOAc/シクロヘキサン 1:9)により精製して、12(89mg、0.253mmol、94%)を得た。
Rf=0.70(EtOAc/シクロヘキサン 3:7);Mp 118℃;IR(ATR)3380、1601、1514、1497、1466、1424、1359、1298、1255、1218、1022、753、728、657、695cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.7, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.53 (d, J = 2.8, 1H), 7.46-7.32 (m, 7H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.20 (t, J = 7.8, 2H), 6.98 (d, J = 8.0, 2H), 6.77 (t, J = 7.3, 1H), 5.37 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.3 (C), 144.4 (C), 137.7 (C), 136.1 (C), 135.7 (CH), 134.6 (C), 130.5 (CH), 129.3 (2CH), 129.0 (2CH), 128.32 (2CH), 128.27 (2CH), 127.6 (CH), 127.5 (CH), 127.4 (2CH), 123.8 (C), 119.1 (CH), 115.2 (2CH), 67.1 (CH2); HRMS (ESI+) C24H21N2O (M+H)+の計算値353.1648, 実測値353.1641.
【0101】
6-(ベンジルオキシ)-5-(4-フルオロフェニル)-N-フェニルピリジン-3-アミン(13)。
化合物13は、4(154mg、0.434mmol)及び対応するボロン酸からスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を18時間還流させた。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン+0.5%NEt3からEtOAc/シクロヘキサン 1:9+0.5%NEt3)により精製して、13(152mg、0.410mmol、95%)をベージュ色固体として得た。
Rf=0.70(EtOAc/シクロヘキサン 3:7);Mp 104℃;IR(ATR)3383、1599、1500、1438、1223、843、757、734、697cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.7, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.53 (d, J = 2.7, 1H), 7.42-7.17 (m, 9H), 6.98 (d, J = 7.9, 2H), 6.77 (t, J = 7.3, 1H), 5.37 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 161.6 (d, JCF = 245, C), 154.2 (C), 144.3 (C), 137.6 (C), 135.7 (CH), 134.6 (C), 132.4 (d, JCF = 3, C), 131.0 (d, JCF = 8, 2CH), 130.4 (CH), 129.3 (2CH), 128.3 (2CH), 127.5 (CH), 127.4 (2CH), 122.8 (C), 119.1 (CH), 115.2 (2CH), 115.1 (d, JCF = 21.5, 2CH), 67.1 (CH2); HRMS (ESI+) C24H20FN2O (M+H)+の計算値371.1554, 実測値371.1562.
【0102】
2-(ベンジルオキシ)-N-フェニル-[3,4'-ビピリジン]-5-アミン(14)。
化合物14は、4(103mg、0.290mmol)及び対応するボロン酸からスタートして、一般的手順Bに従って調製した。混合物を100℃にて45分間照射した。粗生成物を上のように精製して、14(95.7mg、0.271mmol、93%)を得た。
Rf=0.30(EtOAc/シクロヘキサン 5:5);Mp 129℃;IR(ATR)3261、3189、1594、1443、1262、1229、996、829、748、698cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63-8.60 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.8, 1H), 7.66-7.63 (m, 3H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5, 7.4, 2H), 6.99 (dd, J = 8.6, 1.0, 2H), 6.79 (t, J = 7.3, 1H), 5.40 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.2 (C), 149.6 (2CH), 144.2 (C), 143.7 (C), 137.4 (C) 137.1 (CH), 134.7 (C), 130.3 (CH), 129.4 (2CH), 128.4 (2CH), 127.6 (CH), 127.5 (2CH), 123.7 (2CH), 121.0 (C), 119.3 (CH), 115.3 (2CH), 67.3 (CH2); HRMS (ESI+) C23H20N3O (M+H)+の計算値354.1601, 実測値354.1602.
【0103】
6-(ベンジルオキシ)-5-(1H-インドール-3-イル)-N-フェニルピリジン-3-アミン(15)。
1-(トリイソプロピルシリル)-1H-インドール-3-イル)ボロン酸を、文献の手順(EP2617724)に従って、3-ブロモ-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-インドールから調製した。アルゴン下での、無水THF(5mL)中の3-ブロモ-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-インドール(500mg、1.42mmol、1eq.)の溶液を、-60℃に冷却した。ヘキサン中の2.42M n-ブチルリチウム溶液(0.73mL、1.77mmol、1.25eq.)を滴下添加した。混合物を-60℃にて1時間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル(0.4mL、1.73mmol、1.22eq.)を滴下添加し、混合物を-60℃にて1時間、室温にて20時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(1.5mL)及びトルエン(1.5mL)を添加し、混合物を水で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、蒸発させ、1-(トリイソプロピルシリル)-1H-インドール-3-イル)ボロン酸及び1-(トリイソプロピルシリル)-1H-インドールの1:1混合物(427mg、比は1H NMRにより評価した)を得た。粗製物を精製なしで使用した。化合物15は、4(47.8mg、0.135mmol)、並びに1-(トリイソプロピルシリル)-1H-インドール-3-イル)ボロン酸及び1-(トリイソプロピルシリル)-1H-インドールの混合物(128mg)からスタートして、一般的手順Aに従って調製した。反応混合物を18時間還流させた。得られた粗製物(170mg)を、インドール部分の部分的な脱保護により、次の工程に直接使用した。THF(1mL)中の粗生成物の溶液に、THF中のテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド溶液(1M、0.36mL、0.36mmol、2.7eq.)を添加した。混合物を1時間30分間撹拌した。EtOAcを添加し、溶液を水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過した。蒸発後、固体を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン+0.5%NEt3からEtOAc/シクロヘキサン 25:75+0.5%NEt3)により精製して、15(46.4mg、0.119mmol、88%)をモーブ色固体として得た。
Rf=0.31(EtOAc/シクロヘキサン 2:8);Mp 85℃;IR(ATR)3388、3308、1593、1441、1234、1019、740、733、693cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.7, 1H), 7.84 (d, J = 2.7, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.4, 2H), 7.44 (d, J = 8.4, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.22 (t, J = 7.8, 2H), 7.14 (t, J = 7.4, 1H), 7.06 (t, J = 7.5, 1H), 7.01 (d, J = 7.9, 2H), 6.77 (t, J = 7.3, 1H), 5.42 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.3 (C), 144.7 (C), 137.8 (C), 136.2 (C), 134.1 (C), 132.8 (CH), 129.3 (2CH), 128.8 (CH), 128.4 (2CH), 127.8 (2CH), 127.6 (CH), 126.4 (CH), 125.5 (C), 121.5 (CH), 119.6 (CH), 119.2 (CH), 118.91 (C), 118.89 (CH), 115.1 (2CH), 112.0 (CH), 109.1 (C), 67.2 (CH2); HRMS (ESI+) C26H22N3O (M+H)+の計算値392.1757, 実測値392.1765.
【0104】
6-(ベンジルオキシ)-N-フェニル-5-(キノリン-8-イル)ピリジン-3-アミン(16)。
キノリン-8-イルボロン酸を、文献の手順(Wadaら、J. Org. Chem. 2003年、68、5123～5131頁)に従って8-ヨードキノリンから調製した。アルゴン下での、無水THF(1.35mL)中の8-ヨードキノリン(434mg、1.70mmol、1eq.)の溶液に、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(0.26mL、1.73mmol、1eq.)を添加した。混合物を-78℃に冷却し、ヘキサン中の2.5M n-ブチルリチウム溶液(0.68mL、1.70mmol、1eq.)を滴下添加した。混合物を-78℃にて4時間撹拌した。ホウ酸トリメチル(0.57mL、5.11mmol、3eq.)を滴下添加し、混合物を室温にて2時間撹拌した。3M HCl水溶液(4mL)を添加し、水性層をジエチルエーテルで洗浄し、固体NaHCO3により中和した。生じた沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄して、キノリン-8-イルボロン酸(112mg)を得、これを更なる精製なしで使用した。
【0105】
化合物16は、4(145mg、0.408mmol)及びキノリン-8-イルボロン酸(114mg)からスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を21時間還流させた。粗固体を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン+0.5%NEt3からEtOAc/シクロヘキサン 3:7+0.5%NEt3)により精製して、16(137mg、0.340mmol、83%)を黄色固体として得た。
Rf=0.41(EtOAc/シクロヘキサン 3:7);Mp 162℃;IR(ATR)3252、3180、1592、1497、1461、1228、1003、796、736、694cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (dd, J = 4.1, 1.8, 1H), 8.42 (dd, J = 8.3, 1.8, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.03-8.00 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 7.1, 1.5, 1H), 7.67 (dd, J = 8.1, 7.2, 1H), 7.56 (dd, J = 8.3, 4.1, 1H), 7.56 (d, J = 2.7, 1H), 7.24-7.12 (m, 7H), 7.01 (dd, J = 8.6, 1.0, 2H), 6.74 (tt, J = 7.3, 1.1, 1H), 5.27 (s, 2H); 13 C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.3 (C), 150.2 (CH), 145.7 (C), 144.6 (C), 137.8 (C), 136.3 (CH), 135.8 (CH), 135.4 (C), 133.6 (C), 132.6 (CH), 130.6 (CH), 129.2 (2CH), 128.3 (CH), 128.0 (2CH + C), 127.1 (CH), 126.9 (2CH), 126.1 (CH), 122.7 (C), 121.4 (CH), 118.8 (CH), 114.9 (2CH), 66.59 (CH2); HRMS (ESI+) C27H22N3O (M+H)+の計算値404.1757, 実測値404.1755.
【0106】
6-(ベンジルオキシ)-N-フェニル-5-(ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-アミン(17)。
化合物17は、4(122mg、0.343mmol)及び対応するボロン酸からスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を18時間還流させた。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 1:9から65:35)により精製して、17(115mg、0.324mmol、94%)を黄色固体として得た。
Rf=0.20(EtOAc/シクロヘキサン 3:7);Mp 115℃;IR(ATR)3299、1595、1536、1408、1261、1228、1015、747、722、692cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.7, 1H), 7.75 (d, J = 2.8, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.21 (t, J = 7.8, 2H), 7.01 (d, J = 7.9, 2H), 6.79 (t, J = 7.3, 1H), 5.38 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 157.2 (CH), 156.5 (2CH), 154.3 (C), 144.2 (C), 137.3 (CH), 137.2 (C), 134.8 (C), 130.3 (CH), 130.0 (C), 129.3 (2CH), 128.4 (2CH), 127.68 (CH), 127.65 (2CH), 119.2 (CH), 117.2 (C), 115.3 (2CH), 67.5 (CH2); HRMS (ESI+) C22H19N4O (M+H)+の計算値355.1553, 実測値355.1560.
【0107】
6-(ベンジルオキシ)-5-(イソキノリン-5-イル)-N-フェニルピリジン-3-アミン(18)。
イソキノリン-5-イルボロン酸を、5-ブロモイソキノリンから文献の手順(WO2008006480)に従って調製した。無水THF(19mL)を-78℃に冷却し、次いでヘキサン中の2.5M n-ブチルリチウム溶液(1.2mL、3.0mmol、1.25eq.)をアルゴン下で添加した。無水THF(5mL)中の5-ブロモイソキノリン(502mg、2.41mmol、1eq.)の溶液を添加した。混合物を-78℃にて1時間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル(0.70mL、3.0mmol、1.25eq.)を滴下添加し、混合物を室温にて2時間撹拌した。5%NaOH水溶液(1mL)をゆっくり添加して、反応をクエンチした。水性相を0℃にて10%HCl水溶液でpH5に酸性化し、次いで、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過した。蒸発後、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して、イソキノリン-5-イルボロン酸(135.5mg、0.783mmol、32%)を得た。
【0108】
化合物18は、4(161mg、0.453mmol)及びイソキノリン-5-イルボロン酸からスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を18時間還流させた。粗固体を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 1:9から65:35)により精製して、18(173mg、0.429mmol、95%)を白色固体として得た。
Rf=0.22(EtOAc/シクロヘキサン 3:7);Mp 162℃;IR(ATR)3279、1603、1441、1361、1227、995、746cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.9, 1H), 8.16 (dd, J = 7.5, 1.9, 1H), 8.14 (d, J = 2.7, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.51 (d, J = 2.8, 1H), 7.43 (d, J = 5.9, 1H), 7.24-7.17 (m, 5H), 7.15-7.11 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.9, 2H), 6.77 (t, J = 7.3, 1H), 5.38-5.22 (br s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.7 (C), 152.7 (CH), 144.2 (C), 143.1 (CH), 137.3 (C), 136.4 (CH), 134.5 (C), 133.42 (C), 133.41 (C), 131.7 (CH), 131.6 (CH), 129.3 (2CH), 128.2 (C), 128.1 (2CH), 127.8 (CH), 127.39 (CH), 127.35 (2CH), 127.1 (CH), 121.4 (C), 119.3 (CH), 118.5 (CH), 115.4 (2CH), 66.90 (CH2); HRMS (ESI+) C27H22N3O (M+H)+の計算値404.1757, 実測値404.1763.
【0109】
3-フェニル-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(19)。
化合物19は、12(46.3mg、0.131mmol)からスタートして、一般的手順Cに従って調製した。混合物を4時間撹拌し、NEt3(12eq.)及びMeOH(4eq.)でクエンチした。粗製物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/MeOH 99.9:0.1から99.2:0.8)により精製して、19(31.0mg、0.118mmol、90%)を黄色固体として得た。
Rf=0.20(CH2Cl2/MeOH 97:3);Mp>153℃(分解);IR(ATR)3294、1592、1549、1495、1456、1441、863、796、784、738cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (br s, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.52 (d, J = 2.9, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.8, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4, 7.4, 2H), 6.75 (d, J = 8.0, 2H), 6.68 (t, J = 7.3, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.5 (C), 146.5 (C), 137.5 (CH), 136.5 (C), 129.9 (C), 129.2 (2CH), 128.2 (2CH), 127.9 (2CH), 127.5 (CH), 127.1 (CH), 122.8 (C), 117.9 (CH), 113.81 (2CH); HRMS (ESI+) C17H15N2O (M+H)+の計算値263.1179, 実測値263.1173; HPLC純度 ≧ 99 %, tR = 8.18分, λ = 284 nm.
【0110】
3-(4-フルオロフェニル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(20)。
化合物20は、13(80.5mg、0.217mmol)からスタートして、一般的手順Cに従って調製した。混合物を1時間撹拌した。粗製物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 99.5:0.5から97:3)により精製して、20(58.9mg、0.210mmol、97%)を黄色固体として得た。
Rf=0.35(CH2Cl2/MeOH 94:6);Mp>198℃(分解);IR(ATR)3276、1593、1549、1451、1226、830cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (br s, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.53 (d, J = 2,9, 1H), 7,51 (s, 1H), 7.24-7,11 (m, 5H), 6.74 (d, J = 7.9, 2H), 6.68 (t, J = 7.3, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 161.6 (d, JCF = 245, C), 159.5 (C), 146.5 (C), 137.5 (CH), 132.8 (d, JCF = 3, C), 130.2 (d, JCF = 8, 2CH), 129.2 (2CH), 128.8 (C), 127.1 (CH), 122.8 (C), 117.9 (CH), 114.8 (d, JCF = 21, 2CH), 113.8 (2CH); HRMS (ESI+) C17H14FN2O (M+H)+の計算値281.1085, 実測値281.1087; HPLC純度 ≧ 99%, tR = 8.30分, λ = 282 nm.
【0111】
5-(フェニルアミノ)-[3,4'-ビピリジン]-2(1H)-オン(21)。
化合物21は、14(59.2mg、0.168mmol)からスタートして、一般的手順Cに従って調製した。混合物を2時間30分間撹拌した。粗製物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 99:1から95:5)により精製して、21(35.5mg、0.135mmol、80%)を黄色固体として得た。
Rf=0.37(CH2Cl2/MeOH 94:6);Mp>230℃(分解);IR(ATR)3220、1661、1631、1596、1460、1325、1258、830cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (br s, 1H), 8.56 (d, J = 5.4, 2H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.76 (d, J = 2.8, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.8, 1H), 7.15 (t, J = 7.8, 2H), 6.75 (d, J = 7.9, 2H), 6.69 (t, J = 7.3, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.2 (C), 149.4 (2CH), 146.4 (C), 143.6 (C), 138.9 (CH), 129.3 (2CH), 129.2 (CH), 126.6 (C), 122.8 (C), 122.4 (2CH), 118.0 (CH), 113.8 (2CH); HRMS (ESI+) C16H14N3O (M+H)+の計算値264.1131, 実測値264.1134; HPLC純度 ≧ 97%, tR = 6.04分, λ = 270 nm.
【0112】
3-(1H-インドール-3-イル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(22)。
アルゴン下での、予めアルゴンで脱気した、20%Pd(OH)2/C(13.61mg、0.019mmol、0.25eq.)及び酢酸エチル(1mL)の混合物に、予めアルゴンで脱気した酢酸エチル(4.5mL)中の化合物15(30.9mg、0.079mmol、1eq.)の溶液を添加した。混合物を次いで室温にて15時間水素化した。混合物は、セライトパッドを通して濾過し、これを次いで酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた赤色固体を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc+0.5%NEt3からEtOAc/MeOH 95:5+0.5%NEt3)により精製して、22(17.4mg、0.058mmol、73%)を赤色粉末として得た。
Rf=0.37(EtOAc/MeOH 95:5+0.5%NEt3);Mp>181℃(分解);IR(ATR)3450～3150、1597、1497、1431、734、693cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (br s, 1H), 11.39 (br s, 1H), 8.32 (d, J = 2.6, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0, 1H), 7.21-7.11 (m, 3H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.0, 2H), 6.69 (t, J = 7.3, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.5 (C), 146.5 (C), 136.2 (C), 132.6 (CH), 129.3 (2CH), 127.5 (CH), 126.3 (C), 125.1 (C), 122.7 (C), 122.2 (CH), 121.4 (CH), 119.7 (CH), 119.2 (CH), 117.9 (CH), 113.9 (2CH), 112.1 (CH), 109.6 (C); HRMS (ESI+) C19H16N3O (M+H)+の計算値302.1288, 実測値302.1292; HPLC純度 ≧ 97 %, tR = 8.19分, λ = 280 nm.
【0113】
5-(フェニルアミノ)-3-(キノリン-8-イル)ピリジン-2(1H)-オン(23)。
化合物23は、16(80.3mg、0.199mmol)からスタートして、一般的手順Cに従って調製した。混合物を2時間40分間撹拌し、NEt3(12eq.)及びMeOH(4eq.)でクエンチした。蒸発後、EtOAcを添加した。混合物を水で1回及び飽和NaHCO3水溶液で2回洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過した。蒸発後、粗製物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 99:1+0.5%NEt3から96:4+0.5%NEt3)により精製した。残渣をEtOAcに溶解し、水で洗浄して、残ったトリエチルアミン塩を取り除いた。MgSO4での脱水、濾過及び蒸発後、23(11.9mg、0.0380mmol、19%)をカーキ色粉末として得た。収率の低さは、最終生成物の溶解度が低いことにより説明できる。
【0114】
化合物23を、16(133.8mg、0.332mmol)からスタートして、一般的手順Cに従って再度調製した。混合物を3時間撹拌し、NEt3(12eq.)及びMeOH(4eq.)でクエンチし、次いで濃縮した。粗製物を濾過し、水、アセトン及びCH2Cl2で洗浄した。化合物23と、重要な微量のCH2Cl2(70mg、約10.5wt%のCH2Cl2を含有する)を得た。
Rf=0.27(CH2Cl2/MeOH 95:5);Mp>255℃(分解);IR(ATR)3245、1649、1578、1557、1494、1335、1258、795、750、705cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (br s, 1H), 8.88 (dd, J = 4.1, 1.8, 1H), 8.39 (dd, J = 8.3, 1.8, 1H), 7.97 (dd, J = 8.2, 1.5, 1H), 7.85 (dd, J = 7.1, 1.5, 1H), 7.63 (dd, J = 8.1, 7.2, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.23 (br s, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 7.3, 2H), 6.83 (dd, J = 8.6, 1.0, 2H), 6.66 (tt, J = 7.3, 1.0, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.8 (C), 150.0 (CH), 146.4 (C), 145.8 (C), 140.2 (CH), 136.3 (CH), 135.5 (C), 130.6 (CH), 129.3 (C), 129.2 (2CH), 128.1 (C), 127.9 (CH), 126.6 (CH), 125.9 (CH), 122.3 (C), 121.3 (CH), 117.8 (CH), 113.8 (2CH); HRMS (ESI+) C20H16N3O (M+H)+の計算値314.1288, 実測値314.1291; HPLC純度 ≧ 96%, tR = 6.77分, λ = 282 nm.
【0115】
5-(フェニルアミノ)-3-(ピリミジン-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン(24)。
化合物24は、17(80.5mg、0.227mmol)からスタートして、一般的手順Cに従って調製した。混合物を3時間20分間撹拌し、NEt3(12eq.)及びMeOH(4eq.)でクエンチした。蒸発後、EtOAcを添加した。混合物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過した。蒸発後、粗製物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 98:2から95:5)により精製して、24(47.8mg、0.181mmol、80%)を黄色固体として得た。
Rf=0.12(CH2Cl2/MeOH 95:5);Mp>160℃(分解);IR(ATR)3408、3287、1597、1548、1475、742、717、694cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (br s, 1H), 9.15 (s, 2H), 9.10 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.9, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.8, 1H), 7.14 (t, J = 7.8, 2H), 6.76 (d, J = 8.0, 2H), 6.68 (t, J = 7.3, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.2 (C), 156.9 (CH), 155.7 (2CH), 146.4 (C), 138.8 (CH), 130.2 (C), 129.2 (2CH), 128.9 (CH), 123.8 (C), 123.0 (C), 118.0 (CH), 113.8 (2CH); HRMS (ESI+) C15H13N4O (M+H)+の計算値265.1084, 実測値265.1090; HPLC純度 ≧ 96%, tR = 7.61分, λ = 284 nm.
【0116】
3-(イソキノリン-5-イル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(25)。
化合物25は、18(172mg、0.426mmol)からスタートして、一般的手順Cに従って調製した。混合物を2時間30分間撹拌し、NEt3(16eq.)及びMeOH(6eq.)でクエンチした。蒸発後、EtOAcを添加した。混合物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過した。蒸発後、粗製物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 98:2から90:10)により精製して、25(58.6mg、0.187mmol、44%)を黄色固体として得た。
Rf=0.16(CH2Cl2/MeOH 94:6);Mp>209℃(分解);IR(ATR)3274、1646、1583、1554、1496、1462、745cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.73 (br s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5,9, 1H), 8.15-8.11 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.44 (d, J = 2.9, 1H), 7.35 (d, J = 2.9, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 7.4, 2H), 6.80 (dd, J = 8.6, 1.0, 2H), 6.68 (tt, J = 7.3, 1.0, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.4 (C), 152.6 (CH), 146.3 (C), 142.8 (CH), 139.9 (CH), 134.3 (C), 133.6 (C), 131.5 (CH), 129.3 (C), 129.2 (2CH), 128.3 (C), 128.0 (CH), 127.6 (CH), 127.0 (CH), 122.8 (C), 118.7 (CH), 118.0 (CH), 114.0 (2CH); HRMS (ESI+) C20H16N3O (M+H)+の計算値314.1288, 実測値314.1292; HPLC純度 ≧ 96%, tR = 6.47分, λ = 278 nm.
【0117】
6-(ベンジルオキシ)-5-(キノリン-4-イル)-N-フェニルピリジン-3-アミン(46)。
化合物46は、4(201mg、0.566mmol)及び対応するボロン酸からスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を16時間還流させた。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 1:9から3:7)により精製して、46(205mg、0.508mmol、90%)を黄色粉末として得た。
Rf=0.16(EtOAc/シクロヘキサン 2:8);Mp 156℃;IR(ATR)3232、3179、1597、1438、1229、1022、730、694cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 4.4, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.8, 1H), 8.09 (d, J = 8.4, 1H), 7.79 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.6, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4, 1.4, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.4, 1H), 7.54 (d, J = 2.8, 1H), 7.52 (d, J = 4.4, 1H), 7.24-7.17 (m, 5H), 7.14-7.10 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 8.7, 1.1, 2H), 6.78 (tt, J = 7.3, 1.0, 1H), 5.39-5.21 (br s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.3 (C), 150.1 (CH), 147.7 (C), 144.0 (C), 142.9 (C), 137.3 (C), 136.9 (CH), 134.5 (C), 131.0 (CH), 129.5 (CH), 129.4 (CH), 129.3 (2CH), 128.1 (2CH), 127.4 (CH), 127.3 (2CH), 126.8 (CH), 126.2 (C), 125.9 (CH), 122.2 (CH), 120.3 (C), 119.4 (CH), 115.5 (2CH), 67.0 (CH2); HRMS (ESI+) C27H22N3O (M+H)+の計算値404.1757, 実測値404.1763.
【0118】
6-(ベンジルオキシ)-5-(1H-インドール-4-イル)-N-フェニルピリジン-3-アミン(47)。
化合物47は、4(189mg、0.53mmol)及び対応するピナコールホウ素エステルからスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を16時間還流させた。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 5:95からEtOAc/シクロヘキサン 15:85)により精製して、47(207mg、0.53mmol、quant.)を灰色粉末として得た。
Rf=0.30(EtOAc/シクロヘキサン 2:8);Mp 66℃;IR(ATR)3394、1595、1496、1441、1350、1228、748、694cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.7, 1H), 7.58 (d, J = 2.7, 1H), 7.43-7.10 (m, 11H), 6.99 (d, J = 7.9, 2H), 6.76 (t, J = 7.3, 1H), 6.32-6.30 (m, 1H), 5.35 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.7 (C), 144.5 (C), 137.7 (C), 136.0 (C), 135.3 (CH), 134.1 (C), 131.3 (CH), 129.3 (2CH), 128.1 (2CH), 127.9 (C), 127.4 (2CH), 127.3 (CH), 126.5 (C), 125.5 (CH), 123.7 (C), 120.7 (CH), 120.0 (CH), 119.0 (CH), 115.2 (2CH), 111.1 (CH), 100.5 (CH), 66.9 (CH2); HRMS (ESI+) C26H22N3O (M+H)+の計算値392.1757, 実測値392.1751.
【0119】
6-(ベンジルオキシ)-5-(2-クロロフェニル)-N-フェニルピリジン-3-アミン(48)。
化合物48は、4(125.2mg、0.352mmol)及び対応するボロン酸からスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を15時間30分間還流させた。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ペンタンからEtOAc/ペンタン 1:9)により精製して、48(116mg、0.300mmol、85%)、赤色油状物を得た。
Rf=0.34(EtOAc/シクロヘキサン 1:9);IR(ATR)3390、1599、1497、1425、1231、736、693cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.8, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.47-7.38 (m, 4H), 7.33-7.23 (m, 5H), 7.20 (dd, J = 8.5, 7.3, 2H), 6.97 (d, J = 8.7, 1.1, 2H), 6.77 (tt, J = 7.3, 1.0, 1H), 5.30 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.4 (C), 144.2 (C), 137.6 (C), 136.4 (CH), 135.2 (C), 134.0 (C), 132.6 (C), 131.8 (CH), 131.2 (CH), 129.6 (CH), 129.32 (2CH), 129.28 (CH), 128.2 (2CH), 127.4 (CH), 127.3 (2CH), 127.1 (CH), 121.9 (C), 119.2 (CH), 115.2 (2CH), 67.0 (CH2); HRMS (ESI+) C24H20ClN2O (M+H)+の計算値387.1259, 実測値387.1248.
【0120】
6-(ベンジルオキシ)-5-(2-ブロモフェニル)-N-フェニルピリジン-3-アミン(49)。
化合物49は、4(114.7mg、0.323mmol)及び対応するボロン酸からスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を16時間還流させた。粗製物をクロマトグラフにかけた(SiO2、シクロヘキサンからEtOAc/シクロヘキサン 1:9)が、得られた橙色油状物(71mg)に若干の不純物が残った。化合物49を、更なる精製なしで次の工程に使用した。Rf=0.29(EtOAc/シクロヘキサン 1:9)。
【0121】
エチル2-(2-(ベンジルオキシ)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート(50)。
化合物50は、4(123.5mg、0.348mmol)及び対応するボロン酸からスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を15時間還流させた。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンからEtOAc/シクロヘキサン 1:9)により精製して、50(110mg、0.259mmol、75%)、橙褐色油状物を得た。
Rf=0.40(EtOAc/シクロヘキサン 2:8);IR(ATR)3372、1708、1598、1430、1253、746、693cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.7, 1H), 7.85 (dd, J = 7.7, 1.4, 1H), 7.65 (td, J = 7.6, 1.5, 1H), 7.50 (td, J = 7.6, 1.3, 1H), 7.41 (dd, J = 7.6, 1.3, 1H), 7.39 (d, J = 2.7, 1H), 7.33-7.22 (m, 5H), 7.20 (dd, J = 8.6, 7.3, 2H), 6.96 (dd, J = 8.6, 1.1, 2H), 6.76 (tt, J = 7.3, 1.1, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.98 (q, J = 7.1, 2H), 0.95 (t, J = 7.1, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 166.8 (C), 154.3 (C), 144.6 (C), 137.4 (C), 136.6 (C), 135.5 (CH), 134.1 (C), 132.1 (CH), 131.1 (CH), 131.0 (C), 130.4 (CH), 129.5 (CH), 129.3 (2CH), 128.1 (2CH), 128.0 (CH), 127.4 (CH), 127.3 (2CH), 124.9 (C), 118.9 (CH), 115.0 (2CH), 66.8 (CH2), 60.4 (CH2), 13.6 (CH3); HRMS (ESI+) C27H25N2O3 (M+H)+の計算値425.1860, 実測値425.1857.
【0122】
2-(2-(ベンジルオキシ)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-3-イル)ベンゾニトリル(51)。
化合物51は、4(152mg、0.428mmol)及び対応するボロン酸からスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を15時間還流させた。粗製物をクロマトグラフにかけた(SiO2、ペンタンからEtOAc/ペンタン)が、得られた白色固体(131.6mg)に若干の不純物が残った。化合物51を、更なる精製なしで次の工程に使用した。Rf=0.35(EtOAc/ペンタン 5:5)。
【0123】
6-(ベンジルオキシ)-5-(2-ニトロフェニル)-N-フェニルピリジン-3-アミン(52)。
アルゴン下での、1,4-ジオキサン(0.5mL)中の4(201.4mg、0.567mmol、1eq.)の溶液に、2-ニトロフェニルボロン酸(95.1mg、0.57、1eq.)及び2M K2CO3水溶液(4eq.)を添加した。混合物をアルゴンで10分間脱気してから、Pd(dppf)Cl2(24.4mg、0.033mmol、0.06eq.)を添加した。溶液を100℃にて撹拌した。ボロン酸の追加の部分を2時間30分(47.3mg、0.283mmol、0.5eq.)、17時間30分(31.6mg、0.189mmol、0.33eq.)及び24時間(47.4mg、0.284mmol、0.5eq.)後に添加した。混合物を次いで100℃にて終夜撹拌した。酢酸エチルを添加し、生じた混合物を水で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過した。減圧下で蒸発後、粗製物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンからEtOAc/シクロヘキサン 1:9)により精製して、望ましい生成物52(83.1mg、0.209mmol、37%)を橙色粉末として得た。
Rf=0.41(EtOAc/シクロヘキサン 2:8);Mp 141℃;IR(ATR)3370、1453、1351、1295、1250、1219、990、730、693cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.1, 1.2, 1H), 8.01 (d, J = 2.7, 1H), 7.80 (td, J = 7.6, 1.3, 1H), 7.64 (ddd, J = 8.1, 7.5, 1.5, 1H), 7.60 (dd, J = 7.6, 1.3, 1H), 7.55 (d, J = 2.7, 1H), 7.33-7.19 (m, 7H), 7.00 (dd, J = 8.6, 1.1, 2H), 6.79 (tt, J = 7.3, 1.1, 1H), 5.21 (br s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 153.5 (C), 148.6 (C), 144.2 (C), 137.0 (C), 136.1 (CH), 134.7 (C), 133.8 (CH), 132.6 (CH), 130.6 (C), 129.9 (CH), 129.4 (CH), 129.3 (2CH), 128.2 (2CH), 127.5 (CH), 127.4 (2CH), 124.3 (CH), 121.3 (C), 119.3 (CH), 115.3 (2CH), 67.2(CH2); HRMS (ESI+) C24H20N3O3 (M+H)+の計算値398.1499, 実測値398.1487.
【0124】
5-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-6-(ベンジルオキシ)-N-フェニルピリジン-3-アミン(53)。
化合物53は、4(119mg、0.335mmol)及び対応するボロン酸からスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を16時間還流させた。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンからEtOAc/シクロヘキサン 1:9)により精製して、53(30.8mg)及び微量の4-フェニルフェノール含有する第2の分画を得た。CH2Cl2を第2の分画に添加し、これを0.5M NaOH水溶液で、次いで水で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、蒸発させて、純粋53(99.8mg)を得た。化合物53(130.6mg、0.305mmol、91%)を薄褐色固体として得た。
Rf=0.27(EtOAc/シクロヘキサン 1:9);Mp 109℃;IR(ATR)3304、1595、1437、1232、1006、841、721、690cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.7, 1H), 7.76-7.69 (m, 6H), 7.60 (d, J = 2.8, 1H), 7.51-7.41 (m, 4H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.6, 7.3, 2H), 7.00 (dd, J = 8.7, 1.1, 2H), 6.78 (tt, J = 7.3, 1.1, 1H), 5.41 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.3 (C), 144.4 (C), 139.6 (C), 139.3 (C), 137.7 (C), 135.7 (CH), 135.2 (C), 134.6 (C), 130.3 (CH), 129.5 (2CH), 129.3 (2CH), 129.0 (2CH), 128.3 (2CH), 127.6 (CH), 127.5 (CH), 127.4 (2CH), 126.6 (2CH), 126.5 (2CH), 123.3 (C), 119.1 (CH), 115.2 (2CH), 67.1 (CH2); HRMS (ESI+) C30H25N2O (M+H)+の計算値429.1961, 実測値429.1972.
【0125】
6-(ベンジルオキシ)-5-(3-クロロフェニル)-N-フェニルピリジン-3-アミン(54)。
化合物54は、4(117mg、0.329mmol)からスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を16時間還流させた。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンからEtOAc/シクロヘキサン 1:9)により精製して、54(121.3mg、0.314mmol、95%)を赤色油状物として得た。
Rf=0.40(EtOAc/シクロヘキサン 1:9);IR(ATR)3378、1602、1589、1439、1409、1359、1298、1256、1217、1013、894、754、728、692cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.7, 1H), 7.71 (t, J = 1.7, 1H), 7.58 (d, J = 2.7, 1H), 7.56 (dt, J = 7.5, 1.5, 1H), 7.46 (t, J = 7.7, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5, 7.4, 2H), 6.99 (dd, J = 8.6, 1.0, 2H), 6.78 (tt, J = 7.3, 1.1, 1H), 5.38 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.1 (C), 144.3 (C), 138.2 (C), 137.5 (C), 136.3 (CH), 134.6 (C), 132.9 (C), 130.4 (CH), 130.2 (CH), 129.4 (2CH), 128.9 (CH), 128.3 (2CH), 127.7 (CH), 127.6 (CH), 127.5 (CH), 127.4 (2CH), 122.2 (C), 119.2 (CH), 115.2 (2CH), 67.2 (CH2); HRMS (ESI+) C24H20ClN2O (M+H)+の計算値387.1259, 実測値387.1268.
【0126】
1-(3-(2-(ベンジルオキシ)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-3-イル)フェニル)エタン-1-オン(55)。
化合物55は、4(117.5mg、0.331mmol)及び対応するボロン酸からスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を15時間還流させた。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンからEtOAc/シクロヘキサン 15:85)により精製して、55(130.6mg、0.331mmol、quant.)、褐色油状物を得た。
Rf=0.41(EtOAc/シクロヘキサン 2:8);IR(ATR)3367、1669、1596、1535、1497、1490、1442、1417、1246、1218、1009、734、693cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.21 (td, J = 1.8, 0.5, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.7, 1H), 7.93 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.1, 1H), 7.86 (ddd, J = 7.7, 1.9, 1.1, 1H), 7.62 (d, J = 2.8, 1H), 7.59 (td, J = 7.8, 0.5, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.6, 7.3, 2H), 6.99 (dd, J = 8.7, 1.1, 2H), 6.78 (tt, J = 7.3, 1.1, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.56 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 197.7 (C), 154.3 (C), 144.4 (C), 137.5 (C), 136.8 (C), 136.4 (C), 136.2 (CH), 134.6 (C), 133.6 (CH), 130.6 (CH), 129.3 (2CH), 129.0 (CH), 128.7 (CH), 128.3 (2CH), 127.58 (2CH), 127.57 (CH), 127.2 (CH), 122.8 (C), 119.1 (CH), 115.2 (2CH), 67.2 (CH2), 26.7 (CH3); HRMS (ESI+) C26H23N2O2 (M+H)+の計算値395.1754, 実測値395.1748.
【0127】
4-(2-(ベンジルオキシ)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-3-イル)フェノール(56)。
化合物56は、4(147mg、0.414mmol)及び対応するボロン酸からスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を15時間還流させた。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 5:95から2:8)により精製した。得られた黄色固体を、次いで酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、蒸発させて、56(115mg、0.312mmol、75%)を淡黄色固体として得た。
Rf=0.24(EtOAc/シクロヘキサン 8:2);Mp 172℃;IR(ATR)3389、1597、1528、1249、1211、1023、725、689cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.7, 1H), 7.47 (d, J = 2.7, 1H), 7.43 (d, J = 8.7, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 7.4, 2H), 6.96 (dd, J = 8.6, 1.0, 2H), 6.80 (d, J = 8.7, 2H), 6.76 (tt, J = 7.3, 1.0, 1H), 5.36 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 157.0 (C), 154.3 (C), 144.5 (C), 137.8 (C), 134.8 (CH), 134.4 (C), 130.2 (2CH), 130.0 (CH), 129.3 (2CH), 128.3 (2CH), 127.4 (CH), 127.3 (2CH), 126.6 (C), 123.9 (C), 118.9 (CH), 115.10 (2CH), 115.06 (2CH), 67.0 (CH2); HRMS (ESI+) C24H21N2O2 (M+H)+の計算値369.1598, 実測値369.1587.
【0128】
6-(ベンジルオキシ)-N-フェニル-5-(p-トリル)ピリジン-3-アミン(57)。
化合物57は、4(120mg、0.338mmol)及び対応するボロン酸からスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を15時間還流させた。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンからEtOAc/シクロヘキサン 1:9)により精製して、微量の4-メチルフェノールを含有する57を得た。EtOAcを添加し、有機相を0.5M NaOH水溶液で、次いで水で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、蒸発させて、57(106mg、0.289mmol、86%)を橙色固体として得た。
Rf=0.37(EtOAc/シクロヘキサン 1:9);Mp 72℃;IR(ATR)3313、1594、1440、1231、1025、868、822、730、692cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.7, 1H), 7.51 (d, J = 2.8, 1H), 7.50 (d, J = 8.2, 2H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.8, 2H), 7.20 (dd, J = 8.6, 7.3, 2H), 6.97 (dd, J = 8.7, 1.1, 2H), 6.76 (tt, J = 7.3, 1.1, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.32 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.3 (C), 144.5 (C), 137.7 (C), 137.0 (C), 135.4 (CH), 134.5 (C), 133.2 (C), 130.4 (CH), 129.3 (2CH), 128.85 (2×2CH), 128.3 (2CH), 127.49 (CH), 127.46 (2CH), 123.8 (C), 119.0 (CH), 115.1 (2CH), 67.1 (CH2), 20.8 (CH3); HRMS (ESI+) C25H23N2O (M+H)+の計算値367.1805, 実測値367.1797.
【0129】
6-(ベンジルオキシ)-N-フェニル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-アミン(58)。
化合物58は、4(152mg、0.43mmol)及び対応するボロン酸からスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を18時間還流させた。緑色粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 5:95から2:8)により精製して、58(149mg、0.35mmol、83%)を淡黄色油状物として得、これを 黄色固体に固化した。
Rf=0.51(EtOAc/シクロヘキサン 2:8);Mp 109℃;IR(ATR)3383、3336、1598、1442、1322、1123、1111、1068、845、738、693cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.8, 1H), 7.84 (d, J = 8.2, 2H), 7.78 (d, J = 8.4, 2H), 7.61 (d, J = 2.8, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5, 7.3, 2H), 7.00 (dd, J = 8.6, 1.1, 2H), 6.78 (tt, J = 7.3, 1.1, 1H), 5.40 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.1 (C), 144.2 (C), 140.3 (C), 137.5 (C), 136.5 (CH), 134.7 (C), 130.5 (CH), 129.8 (2CH), 129.3 (2CH), 128.3 (2CH), 127.9 (q, JCF = 32, C), 127.52 (CH), 127.46 (2CH), 125.1 (q, JCF = 4, 2CH), 124.2 (q, JCF = 272, C), 122.2 (C), 119.2 (CH), 115.3 (2CH), 67.2 (CH2); HRMS (ESI+) C25H20F3N2O (M+H)+の計算値421.1522, 実測値421.1539.
【0130】
6-(ベンジルオキシ)-N-フェニル-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-3-アミン(59)。
化合物59は、4(115.1mg、0.324mmol)及び対応するボロン酸からスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を16時間還流させた。粗製物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンからEtOAc/シクロヘキサン 1:9)により精製して、59(128.1mg、0.293mmol、91%)を灰色固体として得た。
Rf=0.36(EtOAc/シクロヘキサン 1:9);Mp 83℃;IR(ATR)3394、1598、1443、1258、1206、1163、1047、1017、734、695cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.7, 1H), 7.74 (d, J = 8.9, 2H), 7.57 (d, J = 2.8, 1H), 7.45-7.33 (m, 6H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 7.4, 2H), 6.99 (dd, J = 8.6, 1.0, 2H), 6.78 (tt, J = 7.4, 1.0, 1H), 5.38 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.1 (C), 147.7 (q, J = 2, C), 144.3 (C), 137.6 (C), 136.1 (CH), 135.4 (C), 134.6 (C), 131.0 (2CH), 130.4 (CH), 129.3 (2CH), 128.3 (2CH), 127.5 (CH), 127.4 (2CH), 122.3 (C), 120.8 (2CH), 120,1 (q, J = 256, C), 119.2 (CH), 115.3 (2CH), 67.1 (CH2); HRMS (ESI+) C25H20F3N2O2 (M+H)+の計算値437.1463, 実測値437.1471.
【0131】
メチル4-(2-(ベンジルオキシ)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-3-イル)ベンゾエート(60)。
化合物60は、4(98.9mg、0.278mmol)及び対応するボロン酸からスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を16時間還流させた。粗製物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンからEtOAc/シクロヘキサン 15:85)により精製して、60(68.8mg、0.168mmol、60%)を黄色粉末として得た。
Rf=0.46(EtOAc/シクロヘキサン 2:8);Mp 139℃;IR(ATR)3374、1707、1695、1598、1280、1261、861、729、695cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.7, 1H), 8.00 (d, J = 8.6, 2H), 7.77 (d, J = 8.6, 2H), 7.60 (d, J = 2.7, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5, 7.3, 2H), 6.99 (dd, J = 8.6, 1.1, 2H), 6.78 (tt, J = 7.3, 1.1, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.86 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 166.0 (C), 154.2 (C), 144.3 (C), 141.0 (C), 137.5 (C), 136.5 (CH), 134.7 (C), 130.5 (CH), 129.39 (2CH), 129.35 (2CH), 129.1 (2CH), 128.6 (C), 128.4 (2CH), 127.6 (CH), 127.5 (2CH), 122.6 (C), 119.2 (CH), 115.3 (2CH), 67.3 (CH2), 52.2 (CH3); HRMS (ESI+) C26H23N2O3 (M+H)+の計算値411.1703, 実測値411.1702.
【0132】
4-(2-(ベンジルオキシ)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-3-イル)ベンズアミド(61)。
化合物61は、4(115mg、0.324mmol)及び対応するボロン酸からスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を16時間還流させた。粗製物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 3:7から6:4)により精製したが、得られた白色粉末(133mg)に若干の不純物が残った。化合物61を、更なる精製なしで次の工程に使用した。Rf=0.09(EtOAc/シクロヘキサン 3:7)。
【0133】
6-(ベンジルオキシ)-5-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-フェニルピリジン-3-アミン(62)。
化合物62は、4(115mg、0.324mmol)及び対応するボロン酸からスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を22時間還流させた。残留出発材料4が存在するため、触媒PdCl2(PPh3)2(5.1mg、0.0073mmol、0.02eq.)を添加し、混合物を更に17時間還流させた。粗製物をクロマトグラフにかけた(SiO2、ペンタンからEtOAc/ペンタン 6:94)が、得られたピンク褐色油状物(97.6mg)に若干の不純物が残った。化合物62を、更なる精製なしで次の工程に使用した。Rf=0.21(EtOAc/ペンタン 5:95)。
【0134】
6-(ベンジルオキシ)-5-(1H-インドール-7-イル)-N-フェニルピリジン-3-アミン(63)。
インドール-7-ボロン酸を、文献の手順(Prietoら J. Org. Chem. 2007年、72、1047～1050頁)に従って7-ブロモインドールから調製した。アルゴン下での、0℃に冷却した無水THF(1.4mL)中の7-ブロモインドール(171mg、0.87mmol、1eq.)の溶液に、0℃に冷却した無水THF(0.33mL)中のKH(鉱油中30%分散体、121.6mg、0.91mmol、1eq.)の懸濁液を添加した。混合物を0℃にて20分間撹拌し、次いで-78℃に冷却し、-78℃に冷却したペンタン(1.65mL、1.78mmol、2eq.)中の1.08M t-ブチルリチウム溶液を滴下添加した。混合物を次いで暗中で室温にて15分間撹拌した。混合物を-78℃に冷却し、ホウ酸トリメチル(0.19mL、1.7mmol、2eq.)を添加した。混合物を室温にて3時間撹拌した。水を添加し、混合物をEtOAcで洗浄した。水性相を10%HCl溶液(pH1)で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、蒸発させ、インドール-7-ボロン酸及びインドールの46:54混合物(213mg、比は1H-NMRにより評価した)を得た。得られた粗製物を精製なしで使用した。
【0135】
化合物63は、4(105.1mg、0.296mmol)、並びに先行する工程で得られたインドール-7-ボロン酸及びインドールの混合物からスタートして、一般的手順Aに従って調製した。反応混合物を15.5時間還流させた。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンからEtOAc/シクロヘキサン 2:8)により精製して、63(57mg、0.146mmol、49%)をベージュ色粉末として得た。
Rf=0.32(EtOAc/シクロヘキサン 2:8);Mp 135℃;IR(ATR)3389、3316、1596、1497、1420、1230、1023、798、722、692cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.8, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.55 (d, J = 2.8, 1H), 7.30 (t, J = 2.9, 1H), 7.24-7.17 (m, 7H), 7.08-6.99 (m, 4H), 6.76 (tt, J = 7.3, 1.1, 1H), 6.47 (dd, J = 3.1, 1.9, 1H), 5.34 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.9 (C), 144.5 (C), 137.5 (C), 135.7 (CH), 134.3 (C), 133.6 (C), 131.2 (CH), 129.3 (2CH), 128.0 (2CH), 127.9 (C), 127.5 (2CH), 127.3 (CH), 125.5 (CH), 122.2 (CH), 122.0 (C), 120.6 (C), 119.9 (CH), 119.0 (CH), 118.8 (CH), 115.1 (2CH), 101.1 (CH), 67.1 (CH2); HRMS (ESI+) C26H22N3O (M+H)+の計算値392.1757, 実測値392.1754.
【0136】
5-(3-アミノフェニル)-6-(ベンジルオキシ)-N-フェニルピリジン-3-アミン(64)。
化合物64は、4(121.6mg、0.342mmol)及び対応するボロン酸からスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を15時間30分間還流させた。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 2:8から25:75)により精製して、64(120.2mg、0.327mmol、96%)、薄黄色油状物を得た。
Rf=0.07(EtOAc/シクロヘキサン 1:9);Mp 106℃;IR(ATR)3380、1586、1426、1360、1020、754、735、693cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.8, 1H), 7.45 (d, J = 2.8, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.6, 7.4, 2H), 7.05 (t, J = 7.8, 1H), 6.96 (dd, J = 8.6, 1.1, 2H), 6.79-6.72 (m, 3H), 6.54 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.0, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.11 (br s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.3 (C), 148.5 (C), 144.4 (C), 137.8 (C), 136.7 (C), 135.2 (CH), 134.3 (C), 130.2 (CH), 129.3 (2CH), 128.6 (CH), 128.3 (2CH), 127.4 (CH), 127.3 (2CH), 124.7 (C), 119.0 (CH), 116.6 (CH), 115.2 (2CH), 114.4 (CH), 113.2 (CH), 66.9 (CH2); HRMS (ESI+) C24H22N3O (M+H)+の計算値368.1757, 実測値368.1743.
【0137】
6-(ベンジルオキシ)-5-(3-メトキシフェニル)-N-フェニルピリジン-3-アミン(65)。
化合物65は、4(114mg、0.321mmol)及び対応するボロン酸からスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を15時間30分間還流させた。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンからEtOAc/シクロヘキサン 8:92)により精製して、65及び3-メトキシフェノールの混合物を得た。酢酸エチルを添加し、有機相を0.5M NaOH水溶液で、次いで水で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、次いで蒸発させて、65(106mg、0.277mmol、86%)、褐色油状物を得た。
Rf=0.57(EtOAc/シクロヘキサン 2:8);IR(ATR)3375、1587、1418、1360、1262、1014、864、754、693cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.7, 1H), 7.55 (d, J = 2.7, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.38-7.27 (m, 4H), 7.23-7.18 (m, 3H), 7.14 (ddd, J = 7.7, 1.5, 1.0, 1H), 6.98 (dd, J = 8.6, 1.0, 2H), 6.91 (ddd, J = 8.3, 2.6, 0.9, 1H), 6.77 (tt, J = 7.3, 1.1, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.72 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 158.9 (C), 154.3 (C), 144.4 (C), 137.6 (C), 137.4 (C), 135.7 (CH), 134.5 (C), 130.5 (CH), 129.31 (2CH), 129.30 (CH), 128.3 (2CH), 127.61 (2CH), 127.56 (CH), 123.6 (C), 121.2 (CH), 119.1 (CH), 115.1 (2CH), 114.3 (CH), 113.6 (CH), 67.1 (CH2), 55.0 (CH3); HRMS (ESI+) C25H23N2O2 (M+H)+の計算値383.1751, 実測値383.1754.
【0138】
5-(フェニルアミノ)-3-(キノリン-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン(66)。
化合物66は、46(100mg、0.248mmol)からスタートして、一般的手順Cに従って調製した。混合物を3時間撹拌し、NEt3(12eq.)及びMeOH(4eq.)でクエンチした。蒸発後、EtOAcを添加した。混合物をブラインで洗浄し、次いで有機相をMgSO4で脱水し、濾過した。蒸発後、粗製物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 98:2)により精製した。EtOAcを、得られた生成物に添加し、これを次いで水で洗浄して、残留NEt3塩を除去した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、66(54mg、0.172mmol、69%)を薄褐色固体として得た。
Rf=0.17(CH2Cl2/MeOH 95:5);Mp>275℃(分解);IR(ATR)1627、1592、1561、1479、1337、1255、836、742、689cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (br s, 1H), 8.91 (d, J = 4.4, 1H), 8.06 (d, J = 8.3, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.49 (d, J = 3.0, 1H), 7.46 (d, J = 4.4, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 7.3, 2H), 6.80 (dd, J = 8.6, 1.0, 2H), 6.68 (tt, J = 7.3, 1.1, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.0 (C), 150.1 (CH), 147.8 (C), 146.2 (C), 143.5 (C), 139.9 (CH), 129.30 (CH), 129.27 (CH), 129.25 (2CH), 128.7 (CH), 128.1 (C), 126.4 (CH), 126.3 (C), 126.0 (CH), 122.9 (C), 122.1 (CH), 118.1 (CH), 114.0 (2CH); HRMS (ESI+) C20H16N3O (M+H)+の計算値314.1288, 実測値314.1291; HPLC純度 ≧ 96%, tR = 6.83分, λ = 280 nm.
【0139】
3-(1H-インドール-4-イル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(67)。
化合物67は、47(96.6mg、0.247mmol)からスタートして、一般的手順Cに従って調製した。混合物を6時間撹拌し、NEt3(15eq.)及びMeOH(5eq.)でクエンチした。蒸発後、EtOAcを添加した。混合物をH2Oで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過した。蒸発後、粗製物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 6:4から9:1)により精製して、67(49.9mg、0.166mmol、67%)を黄色固体として得た。
Rf=0.13(EtOAc/シクロヘキサン 6:4);Mp>143℃(分解);IR(ATR)3500～3000、1595、1495、1333、1250、746、691cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (br s, 1H), 11.14 (s, 1H), 7.52 (d, J = 3.0, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 7.3, 0.9, 1H), 7.20 (br s, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 7.3, 2H), 7.09 (t, J = 7.7, 1H), 6.77 (dd, J = 8.6, 1.0, 2H), 6.68 (tt, J = 7.3, 1.1, 1H), 6.37-6.35 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.6 (C), 146.6 (C), 138.3 (CH), 136.1 (C), 130.6 (C), 129.2 (2CH), 128.3 (C), 126.7 (CH), 126.1 (C), 125.4 (CH), 122.5 (C), 120.5 (CH), 119.9 (CH), 117.9 (CH), 113.9 (2CH), 110.9 (CH), 100.5 (CH); HRMS (ESI+) C19H16N3O (M+H)+の計算値302.1288, 実測値302.1282. HPLC純度 ≧ 95%, tR = 7.82分, λ = 278 nm.
【0140】
3-(2-クロロフェニル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(68)。
化合物68は、48(82.1mg、0.212mmol)からスタートして、一般的手順Cに従って調製した。混合物を2時間40分間撹拌し、NEt3(12eq.)及びMeOH(6eq.)でクエンチした。粗製物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 6:4から75:25)により精製した。生成物をCH2Cl2で洗浄して、68(31.4mg、0.106mmol、50%)を薄黄緑色粉末として得た。
Rf=0.12(EtOAc/シクロヘキサン 7:3);Mp>231℃;IR(ATR)3267、1654、1593、1563、745、696cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (br s, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.32 (d, J = 2.9, 1H), 7.27-7.23 (br s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 7.4, 2H), 6.75 (dd, J = 8.6, 1.0, 2H), 6.68 (tt, J = 7.3, 1.0, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 158.9 (C), 146.4 (C), 139.4 (CH), 135.8 (C), 132.6 (C), 131.9 (CH), 129.5 (C), 129.3 (CH), 129.23 (CH), 129.22 (2CH), 128.0 (CH), 126.9 (CH), 122.3 (C), 118.0 (CH), 113.9 (2CH); HRMS (ESI+) C17H14ClN2O (M+H)+の計算値297.0789, 実測値297.0781; HPLC純度 ≧ 98%, tR = 8.19分, λ = 280 nm.
【0141】
3-(2-ブロモフェニル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(69)。
化合物69は、不純化合物49(65mg)からスタートして、一般的手順Cに従って調製した。混合物を3時間撹拌し、NEt3(13eq.)及びMeOH(7eq.)でクエンチした。後処理後、粗製物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 7:3からEtOAc)により精製した。生成物をCH2Cl2で洗浄して、69(18.6mg、0.055mmol、18%、29から2工程かけて)を白色固体として得た。
Rf=0.32(EtOAc);Mp>236℃(分解);IR(ATR)3272、1596、744cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (br s, 1H), 7.67 (d, J = 7.9, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.32-7.22 (m, 3H), 7.14 (t, J = 7.6, 2H), 6.75 (d, J = 7.9, 2H), 6.67 (t, J = 7.1, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 158.8 (C), 146.4 (C), 139.3 (CH), 137.8 (C), 132.4 (CH), 131.8 (CH), 131.3 (C), 129.5 (CH), 129.2 (2CH), 127.9 (CH), 127.4 (CH), 123.2 (C), 122.3 (C), 118.0 (CH), 113.9 (2CH); HRMS (ESI+) C17H14BrN2O (M+H)+の計算値341.0284, 実測値341.0281; HPLC純度 ≧ 95%, tR = 8.24分, λ = 280 nm.
【0142】
エチル2-(2-オキソ-5-(フェニルアミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾエート(70)。
化合物70は、50(83.2mg、0.196mmol)からスタートして、一般的手順Cに従って調製した。混合物を3時間撹拌し、NEt3(15eq.)及びMeOH(6eq.)でクエンチした。粗製物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 5:5 to AcOEt)により精製して、70(51.4mg、0.154mmol、78%)を褐色粉末として得た。
Rf=0.28(EtOAc);Mp>83℃(分解);IR(ATR)3450～3150、1705、1595、1495、1283、1250、748、693cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (br s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.5, 1.5, 1H), 7.59 (td, J = 7.5, 1.4, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (td, J = 7.6, 1.3, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.19-7.5 (br s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6, 7.3, 2H), 6.74 (dd, J = 8.6, 1.1, 2H), 6.67 (tt, J = 7.3, 1.0, 1H), 4.10 (q, J = 7.1, 2H), 1.13 (t, J = 7.1, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 167.1 (C), 159.7 (C), 146.6 (C), 136.9 (CH), 136.8 (C), 133.0 (C), 131.8 (CH), 131.7 (C), 130.5 (CH), 129.2 (2CH), 128.9 (CH), 127.7 (CH), 126.7 (CH), 122.5 (C), 117.9 (CH), 113.7 (2CH), 60.3 (CH2), 13.8 (CH3); HRMS (ESI+) C20H19N2O3 (M+H)+の計算値335.1390, 実測値335.1397; HPLC純度 ≧ 95 %, tR = 8.13分, λ = 272 nm.
【0143】
2-(2-オキソ-5-(フェニルアミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンズアミド(71)。
化合物71は、不純化合物51(76.6mg)からスタートして、一般的手順Cに従って調製した。混合物を5時間30分間撹拌し、NEt3(10eq.)及びMeOH(6eq.)でクエンチした。後処理後、粗製物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/MeOH 95:5から85:15)により精製して、71(24.6mg、0.081mmol、32%、31から2工程かけて)を黄色粉末として得た。
Rf=0.29(EtOAc/MeOH 85:15);Mp>226℃(分解);IR(ATR)3500～3000、1657、1596、1494、746、691cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (br s, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.43 (td, J = 7.5, 1.5, 1H), 7.36 (td, J = 7.5, 1.4, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.26 (d, J = 2.9, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 7.3, 2H), 7.11 (br s, 2H), 6.75 (dd, J = 8.6, 1.0, 2H), 6.66 (tt, J = 7.3, 1.1, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 170.4 (C), 159.5 (C), 146.4 (C), 137.4 (CH), 137.2 (C), 135.3 (C), 132.0 (C), 130.6 (CH), 129.2 (2CH), 129.1 (CH), 127.4 (CH), 127.2 (CH), 126.2 (CH), 122.4 (C), 117.8 (CH), 113.8 (2CH); HRMS (ESI+) C18H16N3O2 (M+H)+の計算値306.1237, 実測値306.1233; HPLC純度 ≧ 94%, tR = 6.88分, λ = 294 nm.
【0144】
3-(2-ニトロフェニル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(72)。
化合物72は、52(80.5mg、0.203mmol)からスタートして、一般的手順Cに従って調製した。混合物を4時間撹拌し、NEt3(18eq.)及びMeOH(6eq.)でクエンチした。後処理後、粗製物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 3:7から5:5)により精製して、72(55.6mg、0.181mmol、89%)を赤色粉末として得た。
Rf=0.58(アセトン/シクロヘキサン 5:5);Mp>224℃(分解);IR(ATR)3375、1658、1597、1519、1488、1465、1336、741、695cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (br s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.1, 1.3, 1H), 7.75 (td, J = 7.6, 1.3, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.1, 7.5, 1.4, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.55 (d, J = 2.9, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6, 1.5, 1H), 7.23 (br s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 7.3, 2H), 6.77 (dd, J = 8.6, 1.0, 2H), 6.69 (tt, J = 7.3, 1.1, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 158.6 (C), 148.9 (C), 146.3 (C), 137.7 (CH), 133.5 (CH), 132.1 (CH), 131.0 (C), 129.7 (C), 129.3 (2CH), 129.1 (CH), 127.4 (CH), 123.9 (CH), 122.6 (C), 118.0 (CH), 133.9 (2CH); HRMS (ESI+) C17H14N3O3 (M+H)+の計算値308.1030, 実測値308.1030; HPLC純度 ≧ 97%, tR = 8.07分, λ = 276 nm.
【0145】
3-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(73)。
化合物73は、53(77.6mg、0.181mmol)及び対応するボロン酸からスタートして、一般的手順Cに従って調製した。混合物を3時間撹拌し、NEt3(14eq.)及びMeOH(7eq.)でクエンチした。蒸発後、EtOAcを添加した。沈殿物が有機相に現れ、これを濾過し、EtOAc及びCH2Cl2で洗浄して、73(48.8mg、0.144mmol、80%)をベージュ色固体として得た。
Rf=0.09(EtOAc/シクロヘキサン 5:5);Mp>245℃(分解);IR(ATR)3412、1599、749、691cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (br s, 1H), 7.85 (d, J = 7.8, 2H), 7.73-7.66 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (t, J = 7.3, 2H), 7.37 (t, J = 6.8, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (t, J = 7.5, 2H), 6.76 (d, J = 7.8, 2H), 6.68 (t, J = 7.2, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.5 (C), 146.5 (C), 139.8 (C), 139.1 (C), 137.4 (CH), 135.6 (C), 129.4 (C), 129.2 (2CH), 129.0 (2CH), 128.7 (2CH), 127.5 (CH), 127.1 (CH), 126.6 (2CH), 126.2 (2CH), 122.8 (C), 117.9 (CH), 113.8 (2CH); HRMS (ESI+) C23H19N2O (M+H)+の計算値339.1492, 実測値339.1487; HPLC純度 ≧ 97%, tR = 9.16分, λ = 284 nm.
【0146】
3-(3-クロロフェニル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(74)。
化合物74は、54(78.8mg、0.204mmol)からスタートして、一般的手順Cに従って調製した。混合物を2時間40分間撹拌し、NEt3(10eq.)及びMeOH(6eq.)でクエンチした。粗製物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 5:5から7:3)により精製して、74(55.4mg、0.187mmol、92%)を黄褐色粉末として得た。
Rf=0.34(EtOAc/シクロヘキサン 7:3);Mp>187℃(分解);IR(ATR)3275、1596、1547、1449、1350、1286、746、703、683cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (br s, 1H), 7.89 (t, J = 1.7, 1H), 7.66 (dt, J = 7.4, 1.6, 1H), 7.62 (d, J = 2.9, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.7, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.0, 2.0, 1.5, 1H), 7.23 (d, J = 2.9, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 7.3, 2H), 6.75 (dd, J = 8.6, 1.1, 2H), 6.68 (tt, J = 7.3, 1.1, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.3 (C), 146.4 (C), 138.5 (C), 138.2 (CH), 132.6 (C), 129.9 (CH), 129.2 (2CH), 128.1 (C), 127.9 (CH), 127.8 (CH), 127.3 (CH), 126.6 (CH), 122.8 (C), 118.0 (CH), 113.8 (2CH); HRMS (ESI+) C17H14ClN2O (M+H)+の計算値297.0789, 実測値297.0796; HPLC純度 ≧ 99%, tR = 8.59分, λ = 284 nm.
【0147】
3-(3-アセチルフェニル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(75)。
アルゴン下での、無水CH2Cl2(0.75mL)中の55(46mg、0.117mg、1eq.)の溶液に、ヨードトリメチルシラン(20μL、0.141mmol、1.2eq.)を滴下添加した。混合物を室温にて終夜撹拌した。残留出発材料55が存在するため、追加のヨードトリメチルシラン(10μL、0.07mmol、0.6eq.)を添加し、混合物を2時間撹拌した。反応は、NEt3(0.05mL)及びMeOH(0.75mL)を添加することによりクエンチし、混合物を濃縮した。酢酸エチルを添加し、有機相を水で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過した。減圧下で蒸発後、粗製物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、アセトン/シクロヘキサン 4:6から45:55)により精製して、75(25mg、0.082mmol、70%)を黄色粉末として得た。
Rf=0.53(アセトン/シクロヘキサン 6:4);Mp>188℃(分解);IR(ATR)3310、1673、1621、1599、1243、752、697cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.74 (br s, 1H), 8.28 (t, J = 1.8, 1H), 8.00 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.2, 1H), 7.91 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.2, 1H), 7.63 (d, J = 3.0, 1H), 7.54 (t, J = 7.8, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.8, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 7.3, 2H), 6.75 (dd, J = 8.7, 1.1, 2H), 6.68 (tt, J = 7.3, 1.1, 1H), 2.60 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 197.9 (C), 159.4 (C), 146.5 (C), 138.1 (CH), 136.8 (C), 136.6 (C), 132.9 (CH), 129.3 (2CH), 129.0 (C), 128.4 (CH), 127.9 (CH), 127.6 (CH), 127.3 (CH), 122.9 (C), 118.0 (CH), 113.8 (2CH), 26.9 (CH3); HRMS (ESI+) C19H17N2O2 (M+H)+の計算値305.1285, 実測値305.1277; HPLC純度 ≧ 98%, tR = 7.99分, λ = 282 nm.
【0148】
3-(4-ヒドロキシフェニル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(76)。
化合物76は、56(90mg、0.24mmol)からスタートして、一般的手順Cに従って調製した。混合物を2時間撹拌し、NEt3(27eq.)及びMeOH(9eq.)でクエンチした。蒸発後、EtOAcを添加した。混合物を水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc)により精製して、76(62mg、0.22mmol、91%)を黄色固体として得た。
Rf=0.29(EtOAc);Mp >238℃(分解);IR(ATR)3415、3374、1598、1513、1495、1173、1163、862、834、750cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (br s, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (d, J = 2.9, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 7.3, 2H), 7.11 (d, J = 2.9, 1H), 6.76 (d, J = 8.8, 2H), 6.73 (dd, J = 8.6, 1.0, 2H), 6.67 (tt, J = 7.3, 1.0, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.7 (C), 157.0 (C), 146.6 (C), 136.0 (CH), 130.0 (C), 129.4 (2CH), 129.2 (2CH), 127.2 (C), 125.8 (CH), 122.7 (C), 117.8 (CH), 114.7 (2CH), 113.8 (2CH); HRMS (ESI+) C17H15N2O2 (M+H)+の計算値279.1128, 実測値279.1132; HPLC純度 ≧ 97%, tR = 7.34分, λ = 284 nm.
【0149】
5-(フェニルアミノ)-3-(p-トリル)ピリジン-2(1H)-オン(77)。
化合物77は、57(80.3mg、0.219mmol)からスタートして、一般的手順Cに従って調製した。混合物を3時間撹拌し、NEt3(13eq.)及びMeOH(6eq.)でクエンチした。蒸発後、EtOAcを添加した。混合物を水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 5:5からEtOAc/シクロヘキサン 8:2)により精製して、77(58.3mg、0.211mmol、96%)を黄色粉末として得た。
Rf=0.17(EtOAc/シクロヘキサン 7:3);Mp>195℃(分解);IR(ATR)3290、1586、1550、818、797、744、622cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (br s, 1H), 7.62 (d, J = 8.2, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.48 (d, J = 2.8, 1H), 7.21-7.11 (m, 5H), 6.74 (dd, J = 8.6, 1.0, 2H), 6.67 (tt, J = 7.3, 1.1, 1H), 2.31 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.6 (C), 146.5 (C), 137.0 (CH), 136.8 (C), 133.6 (C), 129.9 (C), 129.2 (2CH), 128.5 (2CH), 128.0 (2CH), 126.7 (CH), 122.8 (C), 117.9 (CH), 113.80 (2CH), 20.8 (CH3); HRMS (ESI+) C18H17N2O (M+H)+の計算値277.1335, 実測値277.1338; HPLC純度 ≧ 97%, tR = 8.46分, λ = 284 nm.
【0150】
5-(フェニルアミノ)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン(78)。
化合物78は、58(110mg、0.26mmol)からスタートして、一般的手順Cに従って調製した。混合物を2時間撹拌し、NEt3(27eq.)及びMeOH(9eq.)でクエンチした。後処理後、粗製物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 8:2)により精製して、78(82mg、0.25mmol、95%)を黄色固体として得た。
Rf=0.45(EtOAc/シクロヘキサン 8:2);Mp>229℃(分解);IR(ATR)3292、1595、1550、1455、1318、1167、1123、1111、1068、834、750cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (br s, 1H), 7.98 (d, J = 8.1, 2H), 7.73 (d, J = 8.3, 2H), 7.66 (d, J = 2.9, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.27 (d, J = 2.9, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 7.3, 2H), 6.76 (dd, J = 8.6, 1.0, 2H), 6.69 (tt, J = 7.3, 1.0, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.3 (C), 146.4 (C), 140.5 (C), 138.6 (CH), 129.2 (2CH), 128.8 (2CH), 128.3 (CH), 128.1 (C), 127.6 (q, JCF = 32, C), 124.8 (q, JCF = 4, 2CH), 124.3 (q, JCF = 272, C), 122.9 (C), 118.0 (CH), 113.8 (2CH); HRMS (ESI+) C18H14F3N2O (M+H)+の計算値331.1053, 実測値331.1042; HPLC純度 ≧ 97 %, tR = 8.73分, λ = 284 nm.
【0151】
5-(フェニルアミノ)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン-2(1H)-オン(79)。
化合物79は、59(68mg、0.156mmol)からスタートして、一般的手順Cに従って調製した。混合物を3時間40分間撹拌し、NEt3(14eq.)及びMeOH(8eq.)でクエンチした。後処理後、粗製物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 8:2)により精製して、79(49.2mg、0.142mmol、91%)を黄色固体として得た。
Rf=0.55(EtOAc);Mp>210℃(分解);IR(ATR)3282、1595、1549、1454、1208、1152、910、806、744cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (br s, 1H), 7.87 (d, J = 8.9, 2H), 7.59 (d, J = 2.9, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.4, 2H), 7.22 (d, J = 2.8, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 7.4, 2H), 6.75 (dd, J = 8.6, 1.0, 2H), 6.68 (tt, J = 7.3, 1.0, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.4 (C), 147.5 (q, J = 2, C), 146.5 (C), 138.0 (CH), 135.7 (C), 130.1 (2CH), 129.2 (2CH), 128.4 (C), 127.7 (CH), 122.8 (C), 120.5 (2CH), 120.1 (q, J = 256, C), 118.0 (CH), 113.8 (2CH); HRMS (ESI+) C18H14F3N2O2 (M+H)+の計算値347.1002, 実測値347.1002; HPLC純度 ≧ 97%, tR = 8.80分, λ = 284 nm.
【0152】
メチル4-(2-オキソ-5-(フェニルアミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾエート(80)。
化合物80は、60(51.4mg、0.125mmol)からスタートして、一般的手順Cに従って調製した。混合物を5時間20分間撹拌し、NEt3(29eq.)及びMeOH(10eq.)でクエンチした。後処理後、粗製物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 9:1からAcOEt)により精製して、80(36.3mg、0.113mmol、90%)を黄褐色固体として得た。
Rf=0.31(EtOAc);Mp>230℃(分解);IR(ATR)3375、1694、1593、1274、1106、746、706、689cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (br s, 1H), 7.96 (d, J = 8.5, 2H), 7.91 (d, J = 8.5, 2H), 7.65 (d, J = 2.9, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26 (d, J = 2.9, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 7.3, 2H), 6.75 (dd, J = 8.6, 1.1, 2H), 6.68 (tt, J = 7.3, 1.1, 1H), 3.86 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 166.1 (C), 159.3 (C), 146.5 (C), 141.2 (C), 138.6 (CH), 129.3 (2CH), 128.9 (2CH), 128.5 (C), 128.34 (3CH), 128.27 (C), 122.9 (C), 118.0 (CH), 113.8 (2CH), 52.2 (CH2); HRMS (ESI+) C19H17N2O3 (M+H)+の計算値321.1234, 実測値321.1230; HPLC純度 ≧ 97%, tR = 8.22分, λ = 284 nm.
【0153】
4-(2-オキソ-5-(フェニルアミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンズアミド(81)。
化合物81は、不純化合物61(101mg)からスタートして、一般的手順Cに従って調製した。混合物を23時間撹拌し、NEt3(14eq.)及びMeOH(5eq.)でクエンチした。後処理後、粗製物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、アセトン/シクロヘキサン 5:5からアセトン)により精製して、81(55.3mg、0.181mmol、74%、41から2工程かけて)を黄褐色固体として得た。
Rf=0.14(アセトン/シクロヘキサン 5:5);Mp>222℃(分解);IR(ATR)3421、3272、3252、3162、1664、1596、1393、846、758、698cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (br s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 8.5, 2H), 7.81 (d, J = 8.5, 2H), 7.61 (d, J = 2.9, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.23 (br s, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 7.4, 2H), 6.75 (d, J = 8.0, 2H), 6.68 (t, J = 7.3, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 167.6 (C), 159.4 (C), 146.5 (C), 139.2 (C), 138.1 (CH), 133.0 (C), 129.3 (2CH), 129.0 (C), 127.9 (2CH), 127.8 (CH), 127.2 (2CH), 122.9 (C), 118.0 (CH), 113.8 (2CH); HRMS (ESI+) C18H16N3O2 (M+H)+の計算値306.1237, 実測値306.1232; HPLC純度 ≧ 96%, tR = 6.97分, λ = 284 nm.
【0154】
3-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-(フェニルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(82)。
化合物82は、不純化合物62(65mg)からスタートして、一般的手順Cに従って調製した。混合物を2時間30分間撹拌し、NEt3(13eq.)及びMeOH(7eq.)でクエンチした。後処理後、粗製物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 5:5から7:3)により精製して、82(39.7mg、0.133mmol、62%、42から2工程かけて)を緑色粉末として得た。
Rf=0.25(EtOAc/シクロヘキサン 7:3);Mp>202℃(分解);IR(ATR)3290、1593、1544、1496、1454、1444、1424、1362、1265、1100、819、750cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (br s, 1H), 7.59 (dt, J = 8.6, 6.8, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 2.9, 1H), 7.28 (ddd, J = 10.6, 9.5, 2.6, 1H), 7.27-7.23 (br s, 1H), 7.14 (t, J = 7.9, 2H), 7.15-7.08 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.0, 2H), 6.68 (t, J = 7.3, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 161.8 (dd, JCF = 247, 12.5, C), 160.8 (dd, JCF = 249, 12.5, C), 158.9 (C), 146.4 (C), 139.7 (CH), 132.8 (dd, JCF = 10, 5, CH), 129.2 (2CH), 128.1 (CH), 124.8 (C), 122.4 (C), 120.8 (dd, JCF = 14.5, 4, C), 118.0 (CH), 113.8 (2CH), 111.1 (dd, JCF = 21, 3.5, CH), 104.0 (t, JCF = 26, CH); HRMS (ESI+) C17H13F2N2O (M+H)+の計算値299.0991, 実測値299.0992; HPLC純度 ≧ 97%, tR = 8.19分, λ = 282 nm.
【0155】
・インドリル誘導体も以下の合成経路に従って調製した。
【0156】
【化11】
【0157】
化合物86～101及び138～140を調製するための一般的手順。
手順D:アルゴン下での、5～9mLねじキャップ付き管に、化合物3又は137(1.6～0.2mmol、1eq.)、Pd(OAc)2(0.05eq.)、キサントホス(0.05eq.)及びCs2CO3(2eq.)を入れた。次いで無水1,4-ジオキサン(0.2M)をアルゴンで脱気し、ヨウ化物誘導体(1eq.)を添加した。管を封止し、混合物を100℃にて数時間撹拌した。生じた懸濁液を、セライトパッドを通して濾過し、これを次いで酢酸エチルで洗浄した。濾液の蒸発後、褐色残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0158】
化合物121～126、130、132及び135を調製するための一般的手順。
手順E:アルゴン下での、アルゴンで脱気したMeOH(0.3M)中のベンジル化誘導体(0.1～0.5mmol、1eq.)の溶液に、20%Pd(OH)2/C(0.4eq.)を添加した。混合物を次いで暗中で室温にて6時間水素化した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、次いで酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【0159】
6-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-N-(2-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミン(86)
化合物86は、7mLの無水1,4-ジオキサン中の3(199mg、0.713mmol)からスタートして、一般的手順Dに従って調製した。混合物を20時間加熱した。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンからEtOAc/シクロヘキサン 8:92)により精製して、86(134mg、0.360mmol、50%)をベージュ色固体として得た。
Rf=0.55(EtOAc/シクロヘキサン 1:9);Mp 67℃;IR(ATR)3306、1619、1443、1356、1295、1219、1181、1098、1056、1012、733cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.5, 1H), 7.73 (d, J = 2.5, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.20 (ddd, J = 11.9, J2 = 8.1, 1.4, 1H), 7.14 (td, J = 8.3, J2 = 1.7, 1H), 7.06 (td, J = 7.7, 1.3, 1H), 6.90 (dddd, J = 8.1, 7.3, 4.9, 1.8, 1H), 5.37 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 153.5 (C), 152.8 (d, JCF = 242, C), 137.1 (C), 135.5 (CH), 135.0 (C), 133.0 (CH), 131.5 (d, JCF = 11, C), 128.4 (2CH), 127.7 (CH), 127.5 (2CH), 124.9 (d, JCF = 3, CH), 121.0 (d, JCF = 7, CH), 117.7 (d, JCF = 3, CH), 115.8 (d, JCF = 19, CH), 105.8 (C), 67.7 (CH2); HRMS (ESI+) C18H15BrFN2O (M+H)+の計算値373.0346, 実測値373.0343.
【0160】
6-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-N-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミン(87)
化合物87は、3(202mg、0.724mmol)からスタートして、一般的手順Dに従って調製した。混合物を2時間30分間加熱した。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンからEtOAc/シクロヘキサン 5:95)により精製して、87(153mg、0.410mmol、57%)を褐色固体として得た。
Rf=0.72(EtOAc/シクロヘキサン 3:7);Mp 43℃;IR(ATR)3431、1619、1594、1466、1450、1432、1354、1293、1260、1217、1136、1051、970、691cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.5, 1H), 7.84 (d, J = 2.5, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.22 (td, J = 8.2, 7.0, 1H), 6.74 (ddd, J = 8.2, 2.2, 0.7, 1H), 6.67 (dt, J = 11.7, 2.3, 1H), 6.57 (dddd, J = 8.9, 8.1, 2.5, 0.9, 1H), 5.39 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.2 (d, JCF = 241, C), 154.1 (C), 146.3 (d, JCF = 11, C), 137.0 (C), 136.8 (CH), 134.3 (CH), 134.2 (C), 130.9 (d, JCF = 10, CH), 128.4 (2CH), 127.8 (CH), 127.5 (2CH), 110.9 (d, JCF = 2, CH), 106.0 (C), 105.5 (d, JCF = 21, CH), 101.4 (d, JCF = 25, CH), 67.8 (CH2); HRMS (ESI+) C18H15BrFN2O (M+H)+の計算値373.0346, 実測値373.0369.
【0161】
6-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-N-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-アミン(88)
化合物88は、3(202mg、0.724mmol)からスタートして、一般的手順Dに従って調製した。混合物を2時間45分間加熱した。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンからEtOAc/シクロヘキサン 5:95)により精製して、88(193.6mg、0.519mmol、72%)を褐色固体として得た。
Rf=0.73(EtOAc/シクロヘキサン 3/7);Mp 43℃;IR(ATR)3394、1506、1444、1215、1052、825、735cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.5, 1H), 7.72 (d, J = 2.5, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.07 (t, J = 8.8, 2H), 6.99 (dd, J = 9.0, 4.7, 2H), 5.36 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 156.4 (d, JCF = 236, C), 153.1 (C), 140.0 (d, JCF = 2, C), 137.2 (C), 135.9 (C), 134.5 (CH), 132.0 (CH), 128.4 (2CH), 127.7 (CH), 127.5 (2CH), 117.8 (d, JCF = 8, 2CH), 115.9 (d, JCF = 22, 2CH), 106.0 (C), 67.7 (CH2); HRMS (ESI+) C18H15BrFN2O (M+H)+の計算値373.0346, 実測値373.0349.
【0162】
6-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-N-(2-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン(89)
化合物89は、3.6mLの無水1,4-ジオキサン中の3(200.2mg、0.717mmol)からスタートして、一般的手順Dに従って調製した。混合物を1時間30分間加熱した。粗油状物を、2回のカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンからEtOAc/シクロヘキサン 8:92及びSiO2、シクロヘキサンからEt2O/シクロヘキサン 1:9)により精製して、89(232mg、0.602mmol、84%)をベージュ色油状物として得た。
Rf=0.39(EtOAc/シクロヘキサン 1:9);IR(ATR)3392、3283、1594、1509、1445、1237、733、695cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 2.5, 1H), 7.72 (d, J = 2.5, 1H), 7.48-7.43 (m, 3H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 7.4, 1.9, 1H), 7.00 (dd, J = 7.7, 1.4, 1H), 6.90-6.81 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.81 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 152.9 (C), 149.1 (C), 137.2 (C), 135.8 (C), 135.1 (CH), 132.7 (CH), 132.3 (C), 128.4 (2CH), 127.7 (CH), 127.5 (2CH), 120.9 (CH), 120.8 (CH), 115.6 (CH), 111.5 (CH), 105.7 (C), 67.6 (CH2), 55.5 (CH3); HRMS (ESI+) C19H18BrN2O2 (M+H)+の計算値385.0546, 実測値385.0551.
【0163】
6-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-N-(3-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン(90)
化合物90は、5mLの無水1,4-ジオキサン中の3(151.1mg、0.541mmol)からスタートして、一般的手順Dに従って調製した。混合物を1時間30分間加熱した。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンからEtOAc/シクロヘキサン 1:9)により精製して、90(125.4mg、0.325mmol、60%)を褐橙色固体として得た。
Rf=0.45(EtOAc/シクロヘキサン 1:9);Mp 61℃;IR(ATR)3375、1619-1583、1493、1438、1356、1278 1215、1158、1052、841、765、744、692cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.5, 1H), 7.79 (d, J = 2.5, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.12 (t, J = 8.1, 1H), 6.54 (dd, J = 8.0, 1.7, 1H), 6.47 (t, J = 2.2, 1H), 6.40 (dd, J = 8.1, 2.2, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.70 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.4 (C), 153.4 (C), 145.1 (C), 137.1 (C), 135.7 (CH), 135.2 (C), 133.2 (CH), 130.2 (CH), 128.4 (2CH), 127.8 (CH), 127.5 (2CH), 108.0 (CH), 105.9 (C), 105.2 (CH), 101.3 (CH), 67.8 (CH2), 54.9 (CH3); HRMS (ESI+) C19H18BrN2O2 (M+H)+の計算値385.0546, 実測値385.0548.
【0164】
6-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-N-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン(91)
化合物91は、3.6mLの無水1,4-ジオキサン中の3(200.7mg、0.719mmol)からスタートして、一般的手順Dに従って調製した。混合物を20時間加熱した。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンからEtOAc/シクロヘキサン 1:9)により精製して、91(190.9mg、0.496mmol、69%)をベージュ色固体として得た。
Rf=0.20(シクロヘキサン/EtOAc 9:1);Mp 86℃;IR(ATR)3390、1508、1437、1360、1242、1052、1020、727、693cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ 7.84 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 2.5, 1H), 7.60 (d, J = 2.5, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.98 (d, J = 9.0, 2H), 6.87 (d, J = 9.0, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.71 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.0 (C), 152.2 (C), 137.4 (C), 137.3 (C), 136.1 (C), 132.7 (CH), 130.1 (CH), 128.4 (2CH), 127.7 (CH), 127.5 (2CH), 119.5 (2CH), 114.8 (2CH), 106.0 (C), 67.6 (CH2), 55.2 (CH3); HRMS (ESI+) C19H18BrN2O2 (M+H)+の計算値385.0546, 実測値385.0557.
【0165】
エチル2-((6-(ベンジルオキシ)-5-ブロモピリジン-3-イル)アミノ)ベンゾエート(92)
化合物92は、3(50.1mg、0.179mmol)からスタートして、一般的手順Dに従って調製した。混合物を1時間30分間加熱した。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンからEtOAc/シクロヘキサン 3:97)により精製して、92(69.0mg、0.161mmol、90%)を白色固体として得た。
Rf=0.68(EtOAc/シクロヘキサン 1:9);Mp 90℃;IR(ATR)3281、1668、1584、1517、1431、1361、1243、1225、736、697cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.4, 1H), 8.04 (d, J = 2.4, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.36-7.31 (m, 1H), 6.93 (dd, J = 8.5, 1.0, 1H), 6.81 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.1, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1, 2H), 1.33 (t, J = 7.1, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 167.5 (C=O), 155.7 (C), 147.6 (C), 140.9 (CH), 138.3 (CH), 136.9 (C), 134.6 (CH), 132.2 (C), 131.3 (CH), 128.4 (2CH), 127.8 (CH), 127.5 (2CH), 117.7 (CH), 113.6 (CH), 112.0 (C), 106.0 (C), 68.0 (CH2), 60.6 (CH2), 14.1 (CH3); HRMS (ESI+) C21H20BrN2O3 (M+H)+の計算値427.0652, 実測値427.0654.
【0166】
エチル3-((6-(ベンジルオキシ)-5-ブロモピリジン-3-イル)アミノ)ベンゾエート(93)
化合物93は、3(199mg、0.713mmol)からスタートして、一般的手順Dに従って調製した。混合物を1時間45分間加熱した。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンからEtOAc/シクロヘキサン 1:9)により精製して、93(252.6mg、0.591mmol、83%)を褐色固体として得た。
Rf=0.19(EtOAc/シクロヘキサン 1:9);Mp 99℃;IR(ATR)3378、3336、1694、1450、1358、1304、1276、1052、739cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.5, 1H), 7.84 (d, J = 2.5, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.43-7.31 (m, 5H), 7.21 (ddd, J = 7.6, 2.5, 1.6, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1, 2H), 1.31 (t, J = 7.1, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 165.8 (C=O), 153.9 (C), 144.5 (C), 137.1 (C), 136.3 (CH), 134.5 (C), 133.9 (CH), 130.9 (C), 129.8 (CH), 128.4 (2CH), 127.7 (CH), 127.5 (2CH), 119.9 (CH), 119.3 (CH), 115.4 (CH), 106.0 (C), 67.8 (CH2), 60.7 (CH2), 14.1 (CH3); HRMS (ESI+) C21H20BrN2O3 (M+H)+の計算値427.0652, 実測値427.0652.
【0167】
エチル4-((6-(ベンジルオキシ)-5-ブロモピリジン-3-イル)アミノ)ベンゾエート(94)
化合物94は、3(200.8mg、0.719mmol)からスタートして、一般的手順Dに従って調製した。混合物を2時間15分間加熱した。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンからEtOAc/シクロヘキサン 1:9)により精製して、94(201.9mg、0.473mmol、66%)を白色固体として得た。
Rf=0.16(EtOAc/シクロヘキサン 1:9);Mp 139℃;IR(ATR)3316、1677、1595、1464、1367、1285、1244、1176、1054、1008、767、730、696cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.5, 1H), 7.91 (d, J = 2.5, 1H), 7.80 (d, J = 8.8, 2H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.9, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.24 (q, J = 7.1, 2H), 1.28 (t, J = 7.1, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 165.5 (C=O), 154.7 (C), 148.9 (C), 138.0 (CH), 137.0 (C), 135.5 (CH), 133.1 (C), 131.2 (2CH), 128.4 (2CH), 127.8 (CH), 127.6 (2CH), 119.6 (C), 113.4 (2CH), 106.1 (C), 67.9 (CH2), 60.0 (CH2), 14.3 (CH3); HRMS (ESI+) C21H20BrN2O3 (M+H)+の計算値427.0652, 実測値427.0662.
【0168】
6-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミン(95)
化合物95は、3.6mLの無水1,4-ジオキサン中の3(200.9mg、0.720mmol)からスタートして、一般的手順Dに従って調製した。混合物を2時間30分間加熱した。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンからEtOAc/シクロヘキサン 7:97)により精製して、95(249.1mg、0.622mmol、86%)を橙色固体として得た。
Rf=0.78(シクロヘキサン/EtOAc 7:3);Mp 106℃;IR(ATR)3340、1616、1571、1498、1471、1439、1350、1256、1149、1056、1023、732cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.4, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 8.7, 1.1, 1H), 6.88 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.2, 1H), 5.45 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 156.5 (C), 142.8 (C), 142.7 (CH), 140.0 (CH), 136.8 (C), 136.2 (CH), 133.2 (C), 131.0 (C), 128.4 (2CH), 127.9 (CH), 127.6 (2CH), 126.1 (CH), 118.0 (CH), 116.4 (CH), 105.9 (C), 68.1 (CH2); HRMS (ESI+) C18H15BrN3O3 (M+H)+の計算値400.0291, 実測値400.0291.
【0169】
6-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-N-(3-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミン(96)
化合物96は、3mLの無水1,4-ジオキサン中の3(168.7mg、0.604mmol)からスタートして、一般的手順Dに従って調製した。混合物を3時間加熱した。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 1:9から17:83)により精製して、96(184.2mg、0.460mmol、76%)を橙色固体として得た。
Rf=0.58(シクロヘキサン/EtOAc 7:3);Mp 105℃;IR(ATR)3387、1519、1448、1340、1235、1052、976、845、743、730、691、667cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.5, 1H), 7.93 (d, J = 2.5, 1H), 7.64 (t, J = 2.2, 1H), 7.59 (ddd, J = 8.1, 2.2, 0.9, 1H), 7.49-7.38 (m, 5H), 7.36-7.31 (m, 1H) 7.31 (ddd, J = 8.3, 2.4, 0.9, 1H), 5.41 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.7 (C), 148.8 (C), 145.9 (C), 137.8 (CH), 137.0 (C), 135.3 (CH), 133.3 (C), 130.6 (CH), 128.4 (2CH), 127.8 (CH), 127.6 (2CH), 120.6 (CH), 113.2 (CH), 108.1 (CH), 106.2 (C), 67.9 (CH2); HRMS (ESI+) C18H15BrN3O3 (M+H)+の計算値400.0291, 実測値400.0295.
【0170】
6-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-N-(4-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミン(97)
化合物97は、3.5mLの無水1,4-ジオキサン中の3(200.8mg、0.719mmol)からスタートして、一般的手順Dに従って調製した。混合物を2時間加熱した。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 1:9から15/85)により精製して、97(217.5mg、0.543mmol、76%)を橙色固体として得た。
Rf=0.17(シクロヘキサン/EtOAc 9:1);Mp 153℃;IR(ATR)3304、1599、1587、1464、1445、1277、1183、1105、1049、983、831、738、690cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.5, 1H), 8.09 (d, J = 9.3, 2H), 8.01 (d, J = 2.5, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 1H), 6.94 (d, J = 9.3, 2H), 5.43 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.6 (C), 151.3 (C), 139.6 (CH), 138.2 (C), 136.9 (CH), 136.8 (C), 131.8 (C), 128.4 (2CH), 127.8 (CH), 127.6 (2CH), 126.2 (2CH), 113.0 (2CH), 106.2 (C), 68.1 (CH2); HRMS (ESI+) C18H15BrN3O3 (M+H)+の計算値400.0291, 実測値400.0291.
【0171】
6-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-N-(o-トリル)ピリジン-3-アミン(98)
化合物98は、5mLの無水1,4-ジオキサン中の3(151.1mg、0.541mmol)からスタートして、一般的手順Dに従って調製した。混合物を2時間30分間加熱した。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンからEtOAc/シクロヘキサン 5:95)により精製して、98(157.1mg、0.425mmol、79%)を褐色油状物として得た。
Rf=0.77(EtOAc/シクロヘキサン 3:7);IR(ATR)3398、1586、1498、1464、1443、1358、1291、1236、1051、736、696cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (d, J = 2.5, 1H), 7.62 (d, J = 2.5, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.4, 1H), 7.09 (td, J = 7.7, 1.5, 1H), 7.00 (dd, J = 8.0, 1.1, 1H), 6.86 (td, J = 7.3, 1.3, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.20 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 152.8 (C), 141.6 (C), 137.2 (C), 136.7 (C), 134.6 (CH), 132.2 (CH), 130.9 (CH), 128.4 (2CH), 127.9 (C), 127.7 (CH), 127.5 (2CH), 126.7 (CH), 121.5 (CH), 117.3 (CH), 105.9 (C), 67.7 (CH2), 17.8 (CH3); HRMS (ESI+) C19H18BrN2O (M+H)+の計算値369.0597, 実測値369.0607.
【0172】
N-(6-(ベンジルオキシ)-5-ブロモピリジン-3-イル)ピリジン-2-アミン(99)
化合物99は、4.5mLの無水1,4-ジオキサン中の3(250mg、0.896mmol)からスタートして、一般的手順Dに従って調製した。混合物を5時間30分間加熱した。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンからEtOAc/シクロヘキサン 2:8)により精製して、99(177mg、0.497mmol、55%)を赤色粉末として得た。
Rf=0.12(EtOAc:シクロヘキサン 1:9);Mp>132℃(分解);IR(ATR)3250～2900、1600、1449、1438、1354、1288、1219、1048、992、764、736、695cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.4, 1H), 8.37 (d, J = 2.4, 1H), 8.15 (ddd, J = 5.0, 1.9, 0.9, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.4, 7.1, 2.0, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.79-6.75 (m, 2H), 5.38 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.4 (C), 152.9 (C), 147.2 (CH), 137.5 (CH), 137.2 (C), 134.9 (CH), 133.9 (C), 132.3 (CH), 128.4 (2CH), 127.7 (CH), 127.5 (2CH), 114.7 (CH), 110.7 (CH), 105.1 (C), 67.6 (CH2); HRMS (ESI+) C17H15BrN3O (M+H)+の計算値356.0393, 実測値356.0394.
【0173】
6-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-N-(ピリジン-3-イル)ピリジン-3-アミン(100)
化合物100は、3.6mLの無水1,4-ジオキサン中の3(201mg、0.720mmol)からスタートして、一般的手順Dに従って調製した。混合物を2時間45分間加熱した。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 3:7+0.5%NEt3)により精製した。微量の酢酸を取り除くために、CH2Cl2を生成物に添加し、溶液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過した。蒸発により化合物100(218.8mg、0.614mmol、85%)を赤色粉末として得た。
Rf=0.15(EtOAc/シクロヘキサン 3:7);Mp 68℃;IR(ATR)3239、1583、1448、1356、1287、1048、992、792、732、691cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.8, 1H), 8.02 (dd, J = 4.6, 1.4, 1H), 8.01 (d, J = 2.5, 1H), 7.84 (d, J = 2.5, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.3, 4.6, 1H), 5.38 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 153.9 (C), 140.5 (CH), 140.4 (C), 138.2 (CH), 137.1 (C), 136.0 (CH), 134.3 (C), 133.4 (CH), 128.4 (2CH), 127.7 (CH), 127.5 (2CH), 123.9 (CH), 121.1 (CH), 106.1 (C), 67.8 (CH2); HRMS (ESI+) C17H15BrN3O (M+H)+の計算値356.0393, 実測値356.0398.
【0174】
6-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-N-(ピリジン-4-イル)ピリジン-3-アミン(101)
化合物101は、2.6mLの無水1,4-ジオキサン中の3(150.4mg、0.539mmol)からスタートして、一般的手順Dに従って調製した。混合物を2時間45分間加熱した。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 9:1+0.5%NEt3からEtOAc+0.5%NEt3)により精製した。微量の酢酸を取り除くために、CH2Cl2を生成物に添加し、溶液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過した。蒸発により化合物101(138mg、0.387mmol、72%)を橙色固体として得た。
Rf=0.23(EtOAc+0.5%NEt3);Mp 138℃;IR(ATR)3500～3000、1587、1470、1436、1358、1056、992、811、729、693cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, 2H), 8.08 (d, J = 2.5, 1H), 7.94 (d, J = 2.5, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 6.78-6.75 (m, 2H), 5.41 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.1 (C), 150.7 (C), 150.1 (2CH), 138.9 (CH), 136.9 (C), 136.3 (CH), 132.2 (C), 128.4 (2CH), 127.8 (CH), 127.6 (2CH), 108.7 (2CH), 106.1 (C), 68.0 (CH2); HRMS (ESI+) C17H15BrN3O (M+H)+の計算値356.0393, 実測値356.0398.
【0175】
6-(ベンジルオキシ)-N-(2-フルオロフェニル)-5-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-3-アミン(102)
化合物102は、86(191mg、0.512mmol)及びインドール-4-ボロン酸ピナコールエステルからスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を17時間還流させた。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 5:95から1:9)により精製して、102(198mg、0.484mmol、94%)をベージュ色固体として得た。
Rf=0.36(EtOAc/シクロヘキサン 2:8);Mp 56℃;IR(ATR)3406、1619、1507、1443、1231、987、742、695cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.8, 1H), 7.89 (d, J = 1.4, 1H), 7.54 (d, J = 2.8, 1H), 7.42-7.10 (m, 11H), 7.04 (td, J = 7.6, 1.4, 1H), 6.83 (dddd, J = 8.0, 7.5, 4.8, 1.7, 1H), 6.32 (ddd, J = 3.0, 2.0, 0.9, 1H), 5.35 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.0 (C), 152.6 (d, JCF = 241, C), 137.7 (C), 136.0 (C), 135.7 (CH), 133.6 (C), 132.4 (d, JCF = 11, C), 131.6 (CH), 128.1 (2CH), 127.8 (C), 127.4 (2CH), 127.3 (CH), 126.5 (C), 125.5 (CH), 124.8 (d, JCF = 3, CH), 123.6 (C), 120.7 (CH), 120.05 (CH), 120.04 (d, JCF = 7, CH), 116.9 (d, JCF = 3, CH), 115.7 (d, JCF = 19, CH), 111.1 (CH), 100.5 (CH), 66.9 (CH2); HRMS (ESI+) C26H21FN3O (M+H)+の計算値410.1663, 実測値410.1656.
【0176】
6-(ベンジルオキシ)-N-(3-フルオロフェニル)-5-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-3-アミン(103)
化合物103は、87(112mg、0.300mmol)及びインドール-4-ボロン酸ピナコールエステルからスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を16時間還流させた。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンからEtOAc/シクロヘキサン 2:8)により精製して、103(122mg、0.298mmol、99%)を薄緑色粉末として得た。
Rf=0.31(EtOAc/シクロヘキサン 2:8);Mp 62℃;IR(ATR)3391、1615、1592、1443、1228、1140、750cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.7, 1H), 7.60 (d, J = 2.7, 1H), 7.43-7.11 (m, 10H), 6.77 (dd, J = 8.1, 2.1, 1H), 6.68 (dt, J = 11.9, 2.3, 1H), 6.52 (td, J = 8.5, 2.5, 1H), 6.32-6.30 (m, 1H), 5.36 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.3 (d, JCF = 241, C), 155.4 (C), 147.1 (d, JCF = 11, C), 137.6 (C), 136.6 (CH), 136.0 (C), 133.0 (C), 132.5 (CH), 130.9 (d, JCF = 10, CH), 128.1 (2CH), 127.7 (C), 127.5 (2CH), 127.4 (CH), 126.5 (C), 125.6 (CH), 123.9 (C), 120.7 (CH), 120.1 (CH), 111.2 (CH), 110.6 (d, JCF = 2, CH), 104.9 (d, JCF = 21, CH), 101.0 (d, JCF = 25, CH), 100.5 (CH), 67.0 (CH2); HRMS (ESI+) C26H21FN3O (M+H)+の計算値410.1663, 実測値410.1641.
【0177】
6-(ベンジルオキシ)-N-(4-フルオロフェニル)-5-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-3-アミン(104)
化合物104は、88(166.2mg、0.445mmol)及びインドール-4-ボロン酸 ピナコールエステルからスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を16時間還流させた。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 1:9からEtOAc/シクロヘキサン 2:8)により精製して、104(170.2mg、0.416mmol、93%)を灰緑色固体として得た。
Rf=0.21(EtOAc/シクロヘキサン 2:8);Mp>82℃(分解);IR(ATR)3395、1505、1213、751cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.8, 1H), 7.53 (d, J = 2.8, 1H), 7.42-7.10 (m, 9H), 7.05 (t, J = 8.8, 2H), 7.01 (dd, J = 9.2, 4.9, 2H), 6.30 (ddd, J = 3.0, 2.0, 0.9, 1H), 5.34 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 156.0 (d, JCF = 235, C), 154.6 (C), 140.9 (d, JCF = 2, C), 137.7 (C), 136.0 (C), 134.7 (C), 134.6 (CH), 130.7 (CH), 128.1 (2CH), 127.9 (C), 127.4 (2CH), 127.3 (CH), 126.5 (C), 125.5 (CH), 123.8 (C), 120.7 (CH), 120.0 (CH), 117.1 (d, JCF = 8, 2CH), 115.8 (d, JCF = 22, 2CH), 111.1 (CH), 100.6 (CH), 66.9 (CH2); HRMS (ESI+) C26H21FN3O (M+H)+の計算値410.1663, 実測値410.1670.
【0178】
6-(ベンジルオキシ)-5-(1H-インドール-4-イル)-N-(2-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン(105)
化合物105は、89(200mg、0.519mmol)及びインドール-4-ボロン酸ピナコールエステルからスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を3時間還流させた。粗油状物を、2回のカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 1:9から2:8及びSiO2、Et2O/ペンタン 1:9から7:3)により精製して、105(175.5mg、0.416mmol、80%)を白色粉末として得た。
Rf=0.20(EtOAc/シクロヘキサン 2:8);Mp 73℃;IR(ATR)3402、1595、1507、1446、1228、1114、1022、736、696cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.7, 1H), 7.56 (d, J = 2.8, 1H), 7.41-7.21 (m, 8H), 7.15-7.10 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 2H), 6.32 (ddd, J = 3.0, 2.0, 0.9, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.84 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.7 (C), 148.6 (C), 137.8 (C), 136.0 (C), 135.8 (CH), 134.3 (C), 133.5 (C), 131.7 (CH), 128.2 (2CH), 128.0 (C), 127.5 (2CH), 127.3 (CH), 126.6 (C), 125.5 (CH), 123.5 (C), 120.8 (CH), 120.7 (CH), 120.1 (CH), 119.8 (CH), 114.3 (CH), 111.3 (CH), 111.0 (CH), 100.7 (CH), 66.9 (CH2), 55.5 (CH3); HRMS (ESI+) C27H24N3O2 (M+H)+の計算値422.1863, 実測値422.1865.
【0179】
6-(ベンジルオキシ)-5-(1H-インドール-4-イル)-N-(3-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン(106)
化合物106は、90(125.4mg、0.325mmol)からスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を15時間還流させた。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ペンタン/Et2O 9:1から45:55)により精製して、106(116mg、0.275mmol、85%)をピンク色粉末として得た。
Rf=0.14(EtOAc/シクロヘキサン 2:8);Mp>53℃(分解);IR(ATR)3390、1594、1494、1445、1226、1154、750、692cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.8, 1H), 7.58 (d, J = 2.8, 1H), 7.42-7.21 (m, 6H), 7.36 (t, J = 2.8, 1H), 7.16- 7.11 (m, 2H), 7.09 (t, J = 8.1, 1H), 6.56 (dd, J = 8.0, 1.9, 1H), 6.51 (t, J = 2.2, 1H), 6.35 (dd, J = 8.0, 2.3, 1H), 6.32-6.30 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.70 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.4 (C), 154.9 (C), 145.9 (C), 137.7 (C), 136.0 (C), 135.7 (CH), 133.9 (C), 131.6 (CH), 130.1 (CH), 128.1 (2CH), 127.8 (C), 127.4 (2CH), 127.3 (CH), 126.5 (C), 125.5 (CH), 123.7 (C), 120.7 (CH), 120.0 (CH), 111.1 (CH), 107.6 (CH), 104.5 (CH), 100.8 (CH), 100.5 (CH), 66.9 (CH2), 54.8 (CH3); HRMS (ESI+) C27H24N3O2 (M+H)+の計算値422.1863, 実測値422.1862.
【0180】
6-(ベンジルオキシ)-5-(1H-インドール-4-イル)-N-(4-メトキシフェニル)ピリジン-3-アミン(107)
化合物107は、91(192mg、0.498mmol)からスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を15時間還流させた。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ シクロヘキサン 9:1から15:85)により精製して、107(196mg、0.465mmol、93%)を灰色固体として得た。
Rf=0.16(EtOAc/シクロヘキサン 2:8);Mp>61℃(分解);IR(ATR)3391、1508、1446、1224、1022、751、696cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.8, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.8, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.1, 2.0, 0.9, 1H), 7.35 (dd, J = 3.1, 2.5, 1H), 7.33-7.20 (m, 5H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.99 (d, J = 9.0, 2H), 6.84 (d, J = 9.0, 2H), 6.29 (ddd, J = 3.0, J2 = 2.0, 1.0, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.68 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 153.8 (C), 153.4 (C), 137.9 (C), 137.2 (C), 136.0 (2C), 132.9 (CH), 129.1 (CH), 128.14 (C), 128.11 (2CH), 127.4 (2CH), 127.3 (CH), 126.5 (C), 125.5 (CH), 123.6 (C), 120.7 (CH), 120.0 (CH), 118.7 (2CH), 114.7 (2CH), 111.0 (CH), 100.6 (CH), 66.8 (CH2), 55.2 (CH3); HRMS (ESI+) C27H24N3O2 (M+H)+の計算値422.1863, 実測値422.1867.
【0181】
エチル2-((6-(ベンジルオキシ)-5-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ベンゾエート(108)
化合物108は、92(115mg、0.269mmol)及びインドール-4-ボロン酸ピナコールエステルからスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を14時間還流させた。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンからEtOAc/シクロヘキサン 12:88)により精製して、108(97.6mg、0.211mmol、78%)をベージュ色固体として得た。
Rf=0.13(EtOAc/シクロヘキサン 1:9);Mp 63℃;IR(ATR)3411、3311、1677、1582、1500、1444、1227、1079、746、696cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (br s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.7, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.70 (d, J = 2.7, 1H), 7.43-7.22 (m, 8H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 8.6, 0.8, 1H), 6.77 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.1, 1H), 6.33 (ddd, J = 3.0, 2.0, 0.9, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.33 (q, J = 7.1, 2H), 1.34 (t, J = 7.1, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 167.6 (C=O), 157.0 (C), 148.3 (C), 140.7 (CH), 137.4 (C), 136.04 (CH), 136.02 (C), 134.6 (CH), 131.3 (CH), 131.1 (C), 128.2 (2CH), 127.5 (2CH), 127.4 (C+CH), 126.5 (C), 125.6 (CH), 124.1 (C), 120.7 (CH), 120.1 (CH), 117.1 (CH), 113.3 (CH), 111.5 (C), 111.2 (CH), 100.6 (CH), 67.2 (CH2), 60.5 (CH2), 14.1 (CH3); HRMS (ESI+) C29H26N3O3 (M+H)+の計算値464.1969, 実測値464.1970.
【0182】
エチル3-((6-(ベンジルオキシ)-5-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ベンゾエート(109)
化合物109は、93(250mg、0.585mmol)及びインドール-4-ボロン酸ピナコールエステルからスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を14時間還流させた。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 1:9から15:85)により精製して、109(212.9mg、0.459mmol、79%)をベージュ色固体として得た。
Rf=0.16(EtOAc/シクロヘキサン 2:8);Mp>186℃(分解);IR(ATR)3345、3177、1697、1436、1300、1223、746cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.8, 1H), 7.61 (d, J = 2.8, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.43-7.19 (m, 10H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.34 (ddd, J = 3.0, 2.0, 1.0, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.29 (q, J = 7.1, 2H), 1.30 (t, J = 7.1, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 165.9 (C=O), 155.3 (C), 145.3 (C), 137.6 (C), 136.4 (CH), 136.1 (C), 133.2 (C), 132.3 (CH), 130.9 (C), 129.7 (CH), 128.1 (2CH), 127.7 (C), 127.5 (2CH), 127.4 (CH), 126.5 (C), 125.6 (CH), 123.9 (C), 120.7 (CH), 120.1 (CH), 119.3 (CH), 119.2 (CH), 114.7 (CH), 111.2 (CH), 100.5 (CH), 67.0 (CH2), 60.7 (CH2), 14.2 (CH3); HRMS (ESI+) C29H26N3O3 (M+H)+の計算値464.1969, 実測値464.1974.
【0183】
エチル4-((6-(ベンジルオキシ)-5-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ベンゾエート(110)
化合物110は、94(152mg、0.356mmol)及びインドール-4-ボロン酸ピナコールエステルからスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を15時間還流させた。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 1:9から2:8)により精製して、110(144.5mg、0.312mmol、88%)を薄黄色固体として得た。
Rf=0.3(EtOAc/シクロヘキサン 3:7);Mp>188℃(分解);IR(ATR)3390、3314、1683、1597、1456、1283、1229、1174、1120、980、746、697cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.7, 1H), 7.79 (d, J = 8.9, 2H), 7.64 (d, J = 2.7, 1H), 7.43-7.22 (m, 6H), 7.38 (t, J = 2.8, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.9, 2H), 6.32 (ddd, J = 2.9, 1.9, 0.8, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.1, 2H), 1.28 (t, J = 7.1, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 165.6 (C=O), 156.0 (C), 149.5 (C), 137.7 (CH), 137.5 (C), 136.0 (C), 133.5 (CH), 132.0 (C), 131.2 (2CH), 128.2 (2CH), 127.53 (C), 127.50 (2CH), 127.4 (CH), 126.5 (C), 125.6 (CH), 124.0 (C), 120.7 (CH), 120.1 (CH), 119.0 (C), 113.1 (2CH), 111.2 (CH), 100.5 (CH), 67.1 (CH2), 59.9 (CH2), 14.3 (CH3); HRMS (ESI+) C29H26N3O3 (M+H)+の計算値464.1969, 実測値464.1966.
【0184】
6-(ベンジルオキシ)-5-(1H-インドール-4-イル)-N-(2-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミン(111)
化合物111は、95(248mg、0.620mmol)からスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を14時間20分間還流させた。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 1:9から2:8)により精製して、111(234mg、0.536mmol、87%)を橙色固体として得た。
Rf=0.24(シクロヘキサン/EtOAc 8:2);Mp 87℃;IR(ATR)3414、3347、3177、1615、1571、1495、1345、1260、1218、735、693cm-1 ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.7, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 1.6, 1H), 7.76 (d, J = 2.7, 1H), 7.51 (ddd, J = 8.6, 6.7, 1.6, 1H), 7.41 (ddd, J = 7.3, 1.7, 1.0, 1H), 7.38-7.23 (m, 6H), 7.19-7.12 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 8.7, 1.2, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.2, 1H), 6.37 (ddd, J = 3.0, 1.9, 0.8, 1H), 5.42 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 157.7 (C), 143.4 (C), 142.3 (CH), 137.6 (CH), 137.3 (C), 136.2 (CH), 136.0 (C), 132.9 (C), 130.0 (C), 128.2 (2CH), 127.53 (2CH), 127.49 (CH), 127.2 (C), 126.5 (C), 126.2 (CH), 125.6 (CH), 124.2 (C), 120.7 (CH), 120.1 (CH), 117.5 (CH), 116.2 (CH), 111.3 (CH), 100.6 (CH), 67.3 (CH2); HRMS (ESI+) C26H21N4O3 (M+H)+の計算値437.1608, 実測値437.1617.
【0185】
6-(ベンジルオキシ)-5-(1H-インドール-4-イル)-N-(3-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミン(112)
化合物112は、96(170mg、0.425mmol)からスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を15時間還流させた。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 1:9から25:75)により精製して、112(180.7mg、0.414mmol、97%)を橙色固体として得た。
Rf=0.35(シクロヘキサン/EtOAc 7:3);Mp>189℃(分解);IR(ATR)3364、1532、1341、983、747、735、689cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.7, 1H), 7.70 (t, J = 2.2, 1H), 7.66 (d, J = 2.7, 1H), 7.55 (ddd, J = 7.9, 2.3, 0.8, 1H), 7.45 (t, J = 8.1, 1H), 7.40 (ddd, J = 6.7, 2.3, 0.8, 1H), 7.37 (t, J = 2.8, 1H), 7.36-7.22 (m, 6H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.36-6.34 (m, 1H), 5.39 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 156.0 (C), 148.8 (C), 146.6 (C), 137.5 (C+CH), 136.1 (C), 133.2 (CH), 132.2 (C), 130.6 (CH), 128.2 (2CH), 127.5 (2CH+C), 127.4 (CH), 126.5 (C), 125.6 (CH), 124.1 (C), 120.7 (CH), 120.4 (CH), 120.1 (CH), 112.6 (CH), 111.2 (CH), 107.5 (CH), 100.5 (CH), 67.1 (CH2); HRMS (ESI+) C26H21N4O3 (M+H)+の計算値437.1608, 実測値437.1614.
【0186】
6-(ベンジルオキシ)-5-(1H-インドール-4-イル)-N-(4-ニトロフェニル)ピリジン-3-アミン(113)
化合物113は、97(188.9mg、0.472mmol)からスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を14時間30分間還流させた。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 2:8から7:3)により精製して、113(192.2mg、0.440mmol、93%)を褐色固体として得た。
Rf=0.25(シクロヘキサン/EtOAc 7:3);Mp 238℃;IR(ATR)3375、1590、1498、1455、1419、1296、1110、1080、1007、837、750、735cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.7, 1H), 8.09 (d, J = 9.2, 2H), 7.69 (d, J = 2.7, 1H), 7.41 (ddd, J = 7.0, 2.1, 0.9, 1H), 7.38 (t, J = 2.8, 1H), 7.36-7.22 (m, 5H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.99 (d, J = 9.3, 2H), 6.34-6.32 (m, 1H), 5.40 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 156.8 (C), 151.8 (C), 139.1 (CH), 137.8 (C), 137.4 (C), 136.0 (C), 134.5 (CH), 130.9 (C), 128.2 (2CH), 127.53 (2CH), 127.47 (CH), 127.3 (C), 126.5 (C), 126.3 (2CH), 125.7 (CH), 124.3 (C), 120.7 (CH), 120.2 (CH), 112.7 (2CH), 111.3 (CH), 100.5 (CH), 67.2 (CH2); HRMS (ESI+) C26H21N4O3 (M+H)+の計算値437.1608, 実測値437.1614.
【0187】
6-(ベンジルオキシ)-5-(1H-インドール-4-イル)-N-(o-トリル)ピリジン-3-アミン(114)
化合物114は、98(120mg、0.325mmol)からスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を16時間還流させた。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンからEtOAc/シクロヘキサン 15:85)により精製して、114(103mg、0.254mmol、78%)を褐色固体として得た。
Rf=0.45(EtOAc/シクロヘキサン 2:8);Mp>58℃(分解);IR(ATR)3406、1585、1498、1443、1350、1229、746、695cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.8, 1H), 7.47 (d, J = 2.8, 1H), 7.40-7.21 (m, 7H), 7.35 (dd, J = 3.1, 2.6, 1H), 7.16-7.10 (m, 3H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.81-6.76 (m, 1H), 6.30 (ddd, J = 3.0, 1.9, 0.9, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.24 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.5 (C), 142.7 (C), 137.8 (C), 136.0 (C), 135.3 (C), 135.2 (CH), 131.2 (CH), 130.8 (CH), 128.1 (2CH), 128.0 (C), 127.4 (2CH), 127.3 (CH), 127.1 (C), 126.6 (CH), 126.5 (C), 125.5 (CH), 123.6 (C), 120.7 (CH), 120.5 (CH), 120.0 (CH), 116.2 (CH), 111.0 (CH), 100.6 (CH), 66.9 (CH2), 18.0 (CH3); HRMS (ESI+) C27H24N3O (M+H)+の計算値406.1914, 実測値406.1916.
【0188】
N-(6-(ベンジルオキシ)-5-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-3-イル)ピリジン-2-アミン(115)
化合物115は、99(139mg、0.390mmol)及びインドール-4-ボロン酸ピナコールエステルからスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を15時間還流させた。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 1:9から3:7)により精製した。微量の酢酸を取り除くために、CH2Cl2を生成物に添加し、溶液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過した。蒸発により化合物115(135mg、0.344mmol、88%)を薄緑色固体として得た。
Rf=0.17(EtOAc/シクロヘキサン 3:7);Mp 98℃;IR(ATR)3396、1599、1439、1423、1352、1227、987、751、732、695cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.7, 1H), 8.21 (d, J = 2.7, 1H), 8.08 (ddd, J = 5.0, 1.9, 0.8, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.4, 7.1, 2.0, 1H), 7.43-7.21 (m, 6H), 7.37 (dd, J = 3.1, 2.5, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.78 (dt, J = 8.4, 0.9, 1H), 6.70 (ddd, J = 7.1, 5.0, 1.0, 1H), 6.40 (ddd, J = 3.0, 1.9, 0.9, 1H), 5.36 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.9 (C), 154.4 (C), 147.2 (CH), 137.9 (C), 137.3 (CH), 136.1 (C), 134.9 (CH), 132.9 (C), 131.3 (CH), 128.13 (C), 128.12 (2CH), 127.4 (2CH), 127.3 (CH), 126.7 (C), 125.5 (CH), 122.8 (C), 120.7 (CH), 120.1 (CH), 114.1 (CH), 111.0 (CH), 110.3 (CH), 100.7 (CH), 66.8 (CH2); HRMS (ESI+) C25H21N4O (M+H)+の計算値393.1710, 実測値393.1722.
【0189】
6-(ベンジルオキシ)-5-(1H-インドール-4-イル)-N-(ピリジン-3-イル)ピリジン-3-アミン(116)
化合物116は、100(150mg、0.421mmol)及びインドール-4-ボロン酸ピナコールエステルからスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を15時間還流させた。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 1:9から6:4)により精製した。微量の酢酸を取り除くために、CH2Cl2を生成物に添加し、溶液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過した。蒸発により化合物116(156mg、0.397mmol、94%)を緑色固体として得た。
Rf=0.21(EtOAc/シクロヘキサン 6:4);Mp>79℃(分解);IR(ATR)3374、1579、1447、1423、1229、751、694cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (br s, 1H), 8.29 (d, J = 2.7, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.8, 1H), 7.97 (dd, J = 4.6, 1.3, 1H), 7.68-7.51 (m, 1H), 7.59 (d, J = 2.8, 1H), 7.44-7.09 (m, 10H), 6.31 (ddd, J = 3.0, 1.9, 0.8, 1H), 5.36 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.3 (C), 141.1 (C), 139.9 (CH), 138.0 (CH), 137.6 (C), 136.0 (C), 135.8 (CH), 133.1 (C), 131.7 (CH), 128.1 (2CH), 127.7 (C), 127.5 (2CH), 127.4 (CH), 126.5 (C), 125.6 (CH), 124.0 (C), 123.9 (CH), 120.7 (CH), 120.6 (CH), 120.1 (CH), 111.2 (CH), 100.5 (CH), 67.0 (CH2); HRMS (ESI+) C25H21N4O (M+H)+の計算値393.1710, 実測値393.1708.
【0190】
6-(ベンジルオキシ)-5-(1H-インドール-4-イル)-N-(ピリジン-4-イル)ピリジン-3-アミン(117)
化合物117は、101(117mg、0.328mmol)及びインドール-4-ボロン酸ピナコールエステルからスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を16時間還流させた。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、アセトン/シクロヘキサン+0.1%NEt3 5:5から7:3)により精製した。CH2Cl2を生成物に添加し、溶液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過した。蒸発により化合物117(82.9mg、0.211mmol、64%)を橙色固体として得た。
Rf=0.34(EtOAc/シクロヘキサン 7:3+0.1%NEt3);Mp 90℃;IR(ATR)3500～3000、1593、1512、1445、1353、1214、995、816、752、733cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.17-8.14 (m, 2H), 8.11 (d, J = 2.7, 1H), 7.64 (d, J = 2.7, 1H), 7.43-7.22 (m, 6H), 7.37 (dd, J = 3.0, 2.6, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.82-6.79 (m, 2H), 6.32 (ddd, J = 2.9, 1.9, 0.9, 1H), 5.39 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 156.3 (C), 151.1 (C), 150.1 (2CH), 138.4 (CH), 137.5 (C), 136.0 (C), 134.0 (CH), 131.2 (C), 128.2 (2CH), 127.5 (2CH), 127.46 (C), 127.44 (CH), 126.5 (C), 125.7 (CH), 124.1 (C), 120.7 (CH), 120.1 (CH), 111.3 (CH), 108.5 (2CH), 100.5 (CH), 67.1 (CH2); HRMS (ESI+) C25H21N4O (M+H)+の計算値393.1710, 実測値393.1710.
【0191】
5-((2-フルオロフェニル)アミノ)-3-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン(118)
化合物118は、102(65.0mg、0.159mmol)及び3.2eq.のBBr3からスタートして、一般的手順Cに従って調製した。混合物を1時間撹拌し、NEt3(12eq.)及びMeOH(4eq.)でクエンチした。粗製物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc+0.5%NEt3)により精製して、118(41mg、0.128mmol、81%)をベージュ色固体として得た。
Rf=0.22(EtOAc);Mp>141℃(分解);IR(ATR)3353、1649、1609、1505、1337、881、739cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (br s, 1H), 11.13 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.9, 1H), 7.39 (d, J = 1.6, 1H), 7.36 (dt, J = 8.1, 0.9, 1H), 7.34 (t, J = 2.8, 1H), 7.28 (dd, J = 7.3, 1.0, 1H), 7.23 (d, J = 2.9, 1H), 7.12 (ddd, J = 12.2, 8.1, 1.4, 1H), 7.10 (t, J = 7.7, 1H), 7.00 (td, J = 7.7, 1.4, 1H), 6.89 (td, J = 8.5, 1.6, 1H), 6.74-6.67 (m, 1H), 6.40-6.38 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.7 (C), 151.5 (d, JCF = 240, C), 138.4 (CH), 136.1 (C), 134.7 (d, JCF = 11, C), 130.5 (C), 128.3 (C), 127.6 (CH), 126.1 (C), 125.3 (CH), 124.8 (d, JCF = 3, CH), 121.7 (C), 120.4 (CH), 119.9 (CH), 118.2 (d, JCF = 7, CH), 115.3 (d, JCF = 18, CH), 114.6 (d, JCF = 3, CH), 110.9 (CH), 100.6 (CH); HRMS (ESI+) C19H15FN3O (M+H)+の計算値320.1194, 実測値320.1195; HPLC純度 ≧ 96%, tR = 7.93分, λ = 272 nm.
【0192】
5-((3-フルオロフェニル)アミノ)-3-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン(119)
化合物119は、103(91.0mg、0.222mmol)及び3eq.のBBr3からスタートして、一般的手順Cに従って調製した。混合物を3時間撹拌し、NEt3(10eq.)及びMeOH(6eq.)でクエンチした。粗製物を濾過し、水、アセトン、並びにCH2Cl2及びシクロヘキサンの混合物で洗浄して、119(40.8mg、0.128mmol、57%)を暗緑色固体として得た。
Rf=0.20(CH2Cl2/MeOH 95:5);Mp>166℃;IR(ATR)3181、1651、1602、1139、751cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (br s, 1H), 11.14 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50 (d, J = 3.0, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 2.8, 1H), 7.27 (dd, J = 7.3, 0.9, 1H), 7.26 (br s, 1H), 7.16 (td, J = 8.2, 7.0, 1H), 7.10 (t, J = 7.7, 1H), 6.57 (dd, J = 8.3, 2.2, 0.8, 1H), 6.48 (dt, J = 11.9, 2.3, 1H), 6.47-6.41 (m, 1H), 6.37-6.34 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.3 (d, JCF = 240, C), 159.8 (C), 149.0 (d, JCF = 11, C), 138.6 (CH), 136.1 (C), 130.78 (C), 130.76 (d, JCF = 10, CH), 128.2 (C), 128.1 (CH), 126.1 (C), 125.4 (CH), 121.4 (C), 120.5 (CH), 119.9 (CH), 111.0 (CH), 109.6 (CH), 103.8 (d, JCF = 21, CH), 100.4 (CH), 99.9 (d, JCF = 25, CH); HRMS (ESI+) C19H15FN3O (M+H)+の計算値320.1194, 実測値320.1211; HPLC純度 ≧ 95%, tR = 7.93分, λ = 288 nm.
【0193】
5-((4-フルオロフェニル)アミノ)-3-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン(120)
アルゴン下での、及び-10℃に冷却した、無水ジクロロメタン(15mL)中の104(119mg、0.291mmol、1eq.)の溶液に、ジクロロメタン(4.1eq.)中の1M BBr3溶液を滴下添加した。混合物を暗中で0℃にて15時間撹拌した。反応混合物を、次いでNEt3(12eq.)及びMeOH(9eq.)を添加することによりクエンチした。減圧下で蒸発後、EtOAcを添加し、混合物を水及び飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過した。減圧下で蒸発後、粗製物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 98:2から95:5)により精製して、120(64.9mg、0.203mmol、70%)をベージュ色固体として得た。
Rf=0.28(CH2Cl2/MeOH 95:5);Mp>146℃(分解);IR(ATR)3242、1651、1599、1504、1210、754cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (br s, 1H), 11.13 (s, 1H), 7.49 (d, J = 3.0, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (dt, J = 8.0, 0.9, 1H), 7.34 (dd, J = 3.2, 2.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.3, 1.0, 1H), 7.18 (br s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.1, 7.4, 1H), 7.00 (t, J = 8.9, 2H), 6.77 (dd, J = 9.1, 4.6, 2H), 6.35 (ddd, J = 3.1, 2.0, 0.9, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.5 (C=O), 155.4 (d, JCF = 234, C), 143.1 (d, JCF = 2, C), 138.0 (CH), 136.1 (C), 130.7 (C), 128.3 (C), 126.3 (CH), 126.1 (C), 125.3 (CH), 123.0 (C), 120.4 (CH), 119.9 (CH), 115.7 (d, JCF = 22, 2CH), 115.2 (d, JCF = 7.5, 2CH), 110.9 (CH), 100.5 (CH); HRMS (ESI+) C19H15FN3O (M+H)+の計算値320.1194, 実測値320.1176; HPLC純度 ≧ 98%, tR = 7.89分, λ = 276 nm.
【0194】
3-(1H-インドール-4-イル)-5-((2-メトキシフェニル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン(121)
化合物121は、3.6mLのMeOH中の105(148mg、0.351mmol)からスタートして、一般的手順Eに従って調製した。混合物を暗中で6時間撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、固体をEtOAc及びMeOHで洗浄した。減圧下で蒸発後、固体をCH2Cl2で洗浄して、121(97.8mg、0.295mmol、84%)をベージュ色固体として得た。
Rf=0.51(CH2Cl2/MeOH 95:5+0.5%NEt3);Mp>240℃(分解);IR(ATR)3395、3351、3314、1653、1619、1595、1556、1503、1454、1342、1251、1116、1021、738cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (br s, 1H), 11.13 (s, 1H), 7.53 (d, J = 3.0, 1H), 7.35 (dt, J = 8.1, 1.0, 1H), 7.33 (t, J = 2.8, 1H), 7.27 (dd, J = 7.4, 1.0, 1H), 7.20 (br d, J = 2.8, 1H), 7.09 (dd, J = 8.0, 7.4, 1H), 6.91 (dd, J = 8.0, 1.4, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.80-6.66 (m, 3H), 6.39-6.37 (m, 1H), 3.82 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.7 (C=O), 147.3 (C), 138.8 (CH), 136.1 (C), 136.0 (C), 130.3 (C), 128.4 (C), 127.5 (CH), 126.1 (C), 125.3 (CH), 122.2 (C), 120.8 (CH), 120.4 (CH), 119.9 (CH), 118.0 (CH), 111.9 (CH), 110.83 (CH), 110.82 (CH), 100.6 (CH), 55.4 (CH3); HRMS (ESI+) C20H18N3O2 (M+H)+の計算値332.1394, 実測値332.1393; HPLC純度 ≧ 97%, tR = 8.00分, λ = 276 nm.
【0195】
3-(1H-インドール-4-イル)-5-((3-メトキシフェニル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン(122)
化合物122は、2mLのMeOH中の106(204.5mg、0.485mmol)からスタートして、一般的手順Eに従って調製した。混合物を暗中で6時間撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、固体をEtOAc及びMeOHで洗浄した。減圧下で蒸発後、固体をCH2Cl2で洗浄して、122(129.3mg、0.390mmol、80%)を褐色固体として得た。
Rf=0.45(CH2Cl2/MeOH 95:5+0.5%NEt3);Mp>141℃(分解);IR(ATR)3500～3000、1650、1591、1153、752、688cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (br s, 1H), 11.14 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.51 (d, J = 3.0, 1H), 7.36 (dt, J = 8.1, 0.9, 1H), 7.34 (t, J = 2.8, 1H), 7.26 (dd, J = 7.3, 1.0, 1H), 7.20 (br d, J = 2.6, 1H), 7.09 (t, J = 7.7, 1H), 7.05 (t, J = 8.1, 1H), 6.37-6.33 (m, 2H), 6.30 (t, J = 2.2, 1H), 6.27 (ddd, J = 8.1, J2 = 2.5, 0.8, 1H), 3.68 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.4 (C=O), 159.6 (C), 148.0 (C), 138.5 (CH), 136.1 (C), 130.5 (C), 130.0 (CH), 128.3 (C), 127.0 (CH), 126.1 (C), 125.3 (CH), 122.3 (C), 120.5 (CH), 119.9 (CH), 110.9 (CH), 106.6 (CH), 103.4 (CH), 100.5 (CH), 99.7 (CH), 54.8 (CH3); HRMS (ESI+) C20H18N3O2 (M+H)+の計算値332.1394, 実測値332.1392; HPLC純度 ≧ 97%, tR = 7.81分, λ = 278 nm.
【0196】
3-(1H-インドール-4-イル)-5-((4-メトキシフェニル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン(123)
化合物123は、1mLのMeOH中の107(100.6mg、0.239mmol)からスタートして、一般的手順Eに従って調製した。混合物を暗中で6時間撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、固体をEtOAc及びMeOHで洗浄した。減圧下で蒸発後、化合物123(78.4mg、0.237mmol、99%)を赤色固体として得た。
Rf=0.39(CH2Cl2/MeOH 95:5+0.5%NEt3);Mp>132℃(分解);IR(ATR)3500～3000、1651、1605、1506、1233、1036、820、756cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (br s, 1H), 11.13 (s, 1H), 7.49 (d, J = 3.0, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.3, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (br s, 1H), 7.09 (t, J = 7.7, 1H), 6.83- 6.76 (m, 4H), 6.36-6.34 (m, 1H), 3.66 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.3 (C=O), 152.5 (C), 139.7 (C), 137.2 (CH), 136.1 (C), 130.5 (C), 128.5 (C), 126.1 (C), 125.3 (CH), 124.6 (C), 124.0 (CH), 120.4 (CH), 119.9 (CH), 116.5 (2CH), 114.7 (2CH), 110.8 (CH), 100.6 (CH), 55.3 (CH3); HRMS (ESI+) C20H18N3O2 (M+H)+の計算値332.1394, 実測値332.1398; HPLC純度 ≧ 96%, tR = 7.71分, λ = 280 nm.
【0197】
エチル2-((5-(1H-インドール-4-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ベンゾエート(124)
化合物124は、2mLのMeOH中の108(104.6mg、0.226mmol)からスタートして、一般的手順Eに従って調製した。混合物を暗中で6時間撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、固体をEtOAc及びMeOHで洗浄した。減圧下で蒸発後、化合物124(84mg、0.225mmol、quant.)を橙色固体として得た。
Rf=0.35(CH2Cl2/MeOH 98:2+0.5%NEt3);Mp>263℃(分解);IR(ATR)3285、1680、1654、1627、1452、1238、750cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (br s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.1, 1.7, 1H), 7.51 (d, J = 3.0, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.36 (dt, J = 8.1, 0.9, 1H), 7.33 (t, J = 2.8, 1H), 7.26 (dd, J = 7.4, 0.9, 1H), 7.09 (t, J = 7.7, 1H), 6.82 (dd, J = 8.6, 0.9, 1H), 6.72 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.2, 1H), 6.38-6.35 (m, 1H), 4.31 (q, J = 7.1, 2H), 1.33 (t, J = 7.1, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 167.5 (C=O), 160.3 (C=O), 149.8 (C), 140.0 (CH), 136.1 (C), 134.6 (CH), 131.5 (CH), 131.2 (CH), 130.9 (C), 128.2 (C), 126.1 (C), 125.3 (CH), 120.4 (CH), 119.9 (CH), 119.3 (C), 116.4 (CH), 113.2 (CH), 110.9 (CH), 110.7 (C), 100.5 (CH), 60.4 (CH2), 14.2 (CH3); HRMS (ESI+) C22H20N3O3 (M+H)+の計算値374.1499, 実測値374.1490; HPLC純度 ≧ 96%, tR = 8.65分, λ = 270 nm.
【0198】
エチル3-((5-(1H-インドール-4-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ベンゾエート(125)
化合物125は、4mLのMeOH中の109(169.3mg、0.365mmol)からスタートして、一般的手順Eに従って調製した。混合物を暗中で20時間撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、固体をEtOAc及びMeOHで洗浄した。得られた粗製物を、カラムクロマトグラフィー(NEt3処理SiO2、CH2Cl2/MeOH 95:5)により精製して、NEt3塩を含有する125を得た。生成物をCH2Cl2で洗浄して、125(72.1mg、0.193mmol、53%)をベージュ色固体として得た。
Rf=0.35(CH2Cl2/MeOH 95:5+0.5%NEt3);Mp>244℃(分解);IR(ATR)3365、3207、1691、1660、1601、1539、1465、1285、846、746cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.9, 1H), 7.38-7.25 (m, 7H), 7.10 (t, J = 7.7, 1H), 7.02 (dt, J = 6.6, 2.5, 1H), 6.39 (ddd, J = 3.0, 2.0, 1.0, 1H), 4.28 (q, J = 7.1, 2H), 1.29 (t, J = 7.1, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 166.0 (C=O), 159.8 (C=O), 147.2 (C), 138.5 (CH), 136.1 (C), 130.83 (C), 130.76 (C), 129.6 (CH), 128.2 (C), 127.8 (CH), 126.1 (C), 125.4 (CH), 121.6 (C), 120.4 (CH), 119.9 (CH), 118.4 (CH), 118.2 (CH), 113.5 (CH), 111.0 (CH), 100.4 (CH), 60.6 (CH2), 14.2 (CH3); HRMS (ESI+) C22H20N3O3 (M+H)+の計算値374.1499, 実測値374.1499; HPLC純度 ≧ 96%, tR = 8.03分, λ = 278 nm.
【0199】
エチル4-((5-(1H-インドール-4-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アミノ)ベンゾエート(126)
化合物126は、3mLのMeOH中の110(145.4mg、0.314mmol)からスタートして、一般的手順Eに従って調製した。混合物を暗中で6時間30分間撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、固体をEtOAc及びMeOHで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、126(116.6mg、0.312mmol、quant.)を黄褐色固体として得た。
Rf=0.30(CH2Cl2/MeOH 95:5+0.5%NEt3);Mp>255℃(分解);IR(ATR)3500～3200、3280、1687、1656、1595、1454、1257、1168、1098、756cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (br s, 1H), 11.14 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.8, 2H), 7.50 (d, J = 2.9, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.33 (br s, 1H), 7.28 (dd, J = 7.3, 0.9, 1H), 7.09 (t, J = 7.7, 1H), 6.78 (d, J = 8.9, 2H), 6.37-6.35 (m, 1H), 4.22 (q, J = 7.1, 2H), 1.27 (t, J = 7.1, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 165.7 (C=O), 160.2 (C=O), 151.3 (C), 138.5 (CH), 136.1 (C), 131.2 (2CH), 130.6 (C), 129.4 (CH), 128.3 (C), 126.1 (C), 125.4 (CH), 120.44 (CH), 120.36 (C), 119.9 (CH), 118.1 (C), 112.3 (2CH), 110.9 (CH), 100.5 (CH), 59.8 (CH2), 14.3 (CH3); HRMS (ESI+) C22H20N3O3 (M+H)+の計算値374.1499, 実測値374.1486; HPLC純度 ≧ 98%, tR = 7.95分, λ = 310 nm.
【0200】
3-(1H-インドール-4-イル)-5-((2-ニトロフェニル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン(127)
アルゴン下での、及び-10℃に冷却した、無水ジクロロメタン(14mL)中の111(119mg、0.273mmol)の溶液に、ジクロロメタン(3.7eq.)中の1M BBr3溶液を滴下添加した。混合物を暗中で0℃にて3時間15分間撹拌した。反応混合物を、次いでNEt3(13eq.)及びMeOH(5eq.)を添加することによりクエンチした。減圧下で蒸発後、EtOAcを添加し、混合物を水及び飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過した。減圧下で蒸発後、粗製物を、カラムクロマトグラフィー(NEt3処理SiO2、CH2Cl2/MeOH 98:2から95:5)により精製した。微量のNEt3塩を取り除くために、生成物をCH2Cl2で洗浄して、127(31mg、0.090mmol、33%)を橙色固体として得た。
Rf=0.33(CH2Cl2/MeOH 95:5+0.5%NEt3);Mp>268℃(分解);IR(ATR)3350、3232、1653、1606、1498、1470、1257、744、726、696cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.5, 1.6, 1H), 7.55 (d, J = 2.9, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.5, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.36 (dt, J = 8.1, 0.9, 1H), 7.33 (dd, J = 3.1, 2.5, 1H), 7.28 (dd, J = 7.4, 0.9, 1H), 7.10 (t, J = 7.8, 1H), 7.01 (dd, J = 8.7, 1.2, 1H), 6.81 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.2, 1H), 6.42-6.40 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.3 (C=O), 144.5 (C), 140.1 (CH), 136.3 (CH), 136.1 (C), 132.4 (C), 132.3 (CH), 131.0 (C), 128.0 (C), 126.2 (CH+C), 125.4 (CH), 120.4 (CH), 119.9 (CH), 118.4 (C), 117.0 (CH), 116.2 (CH), 111.0 (CH), 100.7 (CH); HRMS (ESI+) C19H15N4O3 (M+H)+の計算値347.1139, 実測値347.1150; HPLC純度 ≧ 96%, tR = 8.11分, λ = 276 nm.
【0201】
3-(1H-インドール-4-イル)-5-((3-ニトロフェニル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン(128)
アルゴン下での、及び-10℃に冷却した、無水ジクロロメタン(11mL)中の112(90mg、0.206mmol)の溶液に、ジクロロメタン(4eq.)中の1M BBr3溶液を滴下添加した。混合物を暗中で0℃にて5時間撹拌した。反応混合物を、次いでNEt3(17eq.)及びMeOH(6eq.)を添加することによりクエンチした。減圧下で蒸発後、EtOAcを添加し、混合物を水及び飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過した。減圧下で蒸発後、粗製物を、カラムクロマトグラフィー(NEt3処理SiO2、98:2 CH2Cl2/MeOHから9:1 CH2Cl2/MeOH)により精製して、128(65.1mg、0.188mmol、91%)を橙褐色固体として得た。
Rf=0.25(CH2Cl2/MeOH 95:5+0.5%NEt3);Mp>295℃(分解);IR(ATR)3396、3283、1604、1655、1604、1509、1455、1337、761、724cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (br s, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.53 (d, J = 3.0, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.42 (t, J = 8.1, 1H), 7.37 (d, J = 8.0, 1H), 7.37-7.32 (br s, 1H), 7.33 (t, J = 2.7, 1H), 7.27 (d, J = 7.1, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.10 (t, J = 7.7, 1H), 6.38-6.36 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.9 (C=O), 148.9 (C), 148.4 (C), 138.6 (CH), 136.1 (C), 131.1 (C), 130.5 (CH), 129.1 (CH), 128.1 (C), 126.1 (C), 125.4 (CH), 120.5 (C), 120.4 (CH), 120.0 (CH), 119.7 (CH), 111.8 (CH), 111.0 (CH), 106.6 (CH), 100.4 (CH); HRMS (ESI+) C19H15N4O3 (M+H)+の計算値347.1139, 実測値347.1140; HPLC純度 ≧ 95%, tR = 7.92分, λ = 260 nm.
【0202】
3-(1H-インドール-4-イル)-5-((4-ニトロフェニル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン(129)
アルゴン下での、及び-10℃に冷却した、無水ジクロロメタン(15mL)中の113(125mg、0.286mmol)の溶液に、ジクロロメタン(4eq.)中の1M BBr3溶液を滴下添加した。混合物を暗中で0℃にて5時間、次いで10℃にて2時間30分間撹拌した。反応混合物を、次いでNEt3(12eq.)及びMeOH(5eq.)を添加することによりクエンチした。減圧下で蒸発後、EtOAcを添加し、混合物を水及び飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過した。減圧下で蒸発後、粗製物を、カラムクロマトグラフィー(NEt3処理SiO2、CH2Cl2/MeOH 98:2から92:8)により精製して、129(30.3mg、0.087mmol、31%)を赤褐色固体として得た。
Rf=0.22(CH2Cl2/MeOH 95:5+0.5%NEt3);Mp>295℃(分解);IR(ATR)3362、3280、1655、1633、1588、1467、1299、1111、747cm-1 ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.3, 2H), 7.53 (d, J = 2.9, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.37 (dt, J = 8.1, 0.9, 1H), 7.35 (t, J = 2.8, 1H), 7.27 (d, J = 7.2, 1H), 7.10 (t, J = 7.7, 1H), 6.82 (d, J = 9.3, 2H), 6.38-6.36 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.0 (C=O), 153.2 (C), 138.5 (CH), 137.3 (C), 136.1 (C), 131.1 (C), 130.0 (CH), 128.0 (C), 126.3 (2CH), 126.1 (C), 125.4 (CH), 120.4 (CH), 119.9 (CH), 119.3 (C), 112.2 (2CH), 111.1 (CH), 100.5 (CH); HRMS (ESI+) C19H15N4O3 (M+H)+の計算値347.1139, 実測値347.1140; HPLC純度 ≧ 97%, tR = 7.80分, λ = 378 nm.
【0203】
3-(1H-インドール-4-イル)-5-(o-トリルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(130)
化合物130は、114(69.4mg、0.171mmol)からスタートして、一般的手順Eに従って調製した。混合物を暗中で室温にて6時間撹拌した。粗製物を、カラムクロマトグラフィー(NEt3処理SiO2、CH2Cl2/MeOH 95:5)により精製して、NEt3塩を含有する130を得た。CH2Cl2を添加し、溶液を飽和NaHCO3溶液及び水で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過した。減圧下で蒸発後、生成物 130(41.8mg、0.133mmol、77%)を赤色粉末として得た。
Rf=0.18(CH2Cl2/MeOH 95:5+0.5%NEt3);Mp>199℃;IR(ATR)3500～3000、1650、1599、1557、1498、1113、747、614cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (br s, 1H), 11.13 (s, 1H), 7.51 (d, J = 3.0, 1H), 7.35 (dt, J = 8.1, 1.0, 1H), 7.33 (t, J = 2.8, 1H), 7.27 (dd, J =7.3, 0.9, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.09 (t, J = 7.7, 1H), 7.07 (d, J = 7.3, 1H), 7.02 (t, J = 7.7, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.2, 1H), 6.67 (td, J = 7.2, 1.1, 1H), 6.36 (ddd, J = 3.1, 2.0, 0.9, 1H), 2.20 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.6 (C=O), 144.8 (C), 138.7 (CH), 136.1 (C), 130.5 (CH), 130.4 (C), 128.3 (C), 126.9 (CH), 126.6 (CH), 126.1 (C), 125.3 (CH), 124.3 (C), 123.1 (C), 120.4 (CH), 119.9 (CH), 118.5 (CH), 113.1 (CH), 110.8 (CH), 100.5 (CH), 17.8 (CH3); HRMS (ESI+) C20H18N3O (M+H)+の計算値316.1444, 実測値316.1449; HPLC純度 ≧ 96%, tR = 8.09分, λ = 278 nm.
【0204】
3-(1H-インドール-4-イル)-5-(ピリジン-2-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(131)
化合物131は、115(102.6mg、0.261mmol)及び4eq.のBBr3からスタートして、一般的手順Cに従って調製した。混合物を4時間40分間撹拌し、NEt3(14eq.)及びMeOH(9eq.)でクエンチした。粗製物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、アセトン/シクロヘキサン5:5+0.5%NEt3から6:4+0.5%NEt3)により精製して、131(48.5mg、0.160mmol、61%)を薄橙色固体として得た。
Rf=0.38(アセトン/シクロヘキサン 7:3);Mp>171℃(分解);IR(ATR)3500～3000、1652、1596、1338、754cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (br s, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 5.0, 1.5, 1H), 7.97 (d, J = 2.8, 1H), 7.78 (d, J = 2.8, 1H), 7.51 (ddd, J = 8.7, 7.1, 2.0, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 7.4, 0.9, 1H), 7.10 (t, J = 7.7, 1H), 6.71-6.68 (m, 1H), 6.67 (ddd, J = 7.1, 5.1, 0.9, 1H), 6.51-6.49 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.1 (C=O), 158.5 (CH), 156.3 (C), 147.2 (CH), 137.1 (CH), 136.1 (C), 136.0 (CH), 129.8 (C), 128.5 (C), 126.2 (C), 125.2 (CH), 122.1 (C), 120.4 (CH), 120.0 (CH), 113.5 (CH), 110.8 (CH), 110.0 (CH), 100.8 (CH); HRMS (ESI+) C18H15N4O (M+H)+の計算値303.1240, 実測値303.1247; HPLC純度 ≧ 98%, tR = 5.82分, λ = 320 nm.
【0205】
3-(1H-インドール-4-イル)-5-(ピリジン-3-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(132)
化合物132は、116(114.6mg、0.292mmol)及び0.14eq.のPd(OH)2/Cからスタートして、一般的手順Eに従って調製した。混合物をH2下で、暗中で3日間撹拌した。粗製物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 95:5から9:1)により精製して、132(42mg、0.139mmol、48%)を薄橙色固体として得た。
Rf=0.35(CH2Cl2/MeOH 9:1+0.5%NEt3);Mp>179℃(分解);IR(ATR)3500～3000、1651、1579、1336、752、706cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 2.6, 0.8, 1H), 7.90 (dd, J = 4.4, 1.6, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (d, J = 3.0, 1H), 7.36 (dt, J = 8.0, 1.0, 1H), 7.34 (t, J = 2.8, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.26 (dd, J = 7.4, 1.0, 1H), 7.18-7.09 (m, 2H), 7.10 (t, J = 7.8, 1H), 6.37-6.35 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.7 (C=O), 143.0 (C), 138.9 (CH), 138.1 (CH), 136.7 (CH), 136.1 (C), 130.9 (C), 128.2 (C), 127.6 (CH), 126.1 (C), 125.4 (CH), 123.9 (CH), 121.4 (C), 120.5 (CH), 119.9 (CH), 119.4 (CH), 111.0 (CH), 100.5 (CH); HRMS (ESI+) C18H15N4O (M+H)+の計算値303.1240, 実測値303.1246; HPLC純度 ≧ 96%, tR = 5.71分, λ = 268 nm.
【0206】
3-(1H-インドール-4-イル)-5-(ピリジン-4-イルアミノ)ピリジン-2(1H)-オン(133)
化合物133を、H-cube反応器(H-cube Mini - Thales Nano社)において行われる触媒水素化により調製した。MeOH(6mL)中の117(61mg、0.155mmol)の溶液を、反応(Pd(OH)2/Cカートリッジ、室温、1mL/分、3サイクル)に使用した。粗製物を、カラムクロマトグラフィー(NEt3処理SiO2、CH2Cl2/MeOH 95:5から8:2)により精製して、133(29mg、0.096mmol、62%)を薄褐色固体として得た。
Rf=0.03(CH2Cl2/MeOH 95:5);Mp>200℃(分解);IR(ATR)3400～2900、1655、1587、1357、1332、1215、1027、1000、808、755、638cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (br s, 1H), 11.15 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.13-8.10 (m, 2H), 7.50 (d, J = 3.0, 1H), 7.37 (dt, J = 8.0, 1.0, 1H), 7.35 (t, J = 2.7, 1H), 7.33 (br s, 1H), 7.27 (dd, J = 7.4, 1.0, 1H), 7.10 (t, J = 7.7, 1H), 6.65-6.63 (m, 2H), 6.36 (ddd, J = 3.0, 2.0, 0.8, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.9 (C=O), 152.6 (C), 149.8 (2CH), 138.6 (CH), 136.1 (C), 130.9 (C), 129.4 (CH), 128.1 (C), 126.1 (C), 125.4 (CH), 120.5 (CH), 119.9 (CH), 119.5 (C), 111.0 (CH), 108.1 (2CH), 100.5 (CH); HRMS (ESI+) C18H15N4O (M+H)+の計算値303.1240, 実測値303.1236; HPLC純度 ≧ 95%, tR = 5.66分, λ = 270 nm.
【0207】
5-((3-ヒドロキシフェニル)アミノ)-3-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン(134)
アルゴン下での、及び-10℃に冷却した、無水ジクロロメタン(13mL)中の106(103mg、0.244mmol)の溶液に、ジクロロメタン(4.1eq.)中の1M BBr3溶液を滴下添加した。混合物を暗中で0℃にて15時間撹拌した。反応混合物を、次いでNEt3(13eq.)及びMeOH(10eq.)を添加することによりクエンチした。減圧下で蒸発後、EtOAcを添加し、混合物を水及び飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過した。減圧下で蒸発後、粗製物を、2回のカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/MeOH 98:2から97:3及びSiO2、CH2Cl2/MeOH 99:1から92:8)により精製して、134(40mg、0.126mmol、52%)をベージュ色固体として得た。
Rf=0.12(CH2Cl2/MeOH 95:5);Mp>248℃(分解);IR(ATR)3500～3000、1647、1595、1155、751、738、684cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.9, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 (dt, J = 8.2, 0.9, 1H), 7.34 (t, J = 2.8, 1H), 7.27 (dd, J = 7.3, 0.9, 1H), 7.17 (d, J = 3.0, 1H), 7.10 (t, J = 7.7, 1H), 6.92 (t, J = 8.3, 1H), 6.38-6.36 (m, 1H), 6.23-6.20 (m, 2H), 6.11-6.08 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.6 (C=O), 158.3 (C), 147.9 (C), 138.6 (CH), 136.1 (C), 130.5 (C), 129.9 (CH), 128.3 (C), 126.7 (CH), 126.1 (C), 125.3 (CH), 122.6 (C), 120.4 (CH), 119.9 (CH), 110.9 (CH), 105.33 (CH), 105.27 (CH), 100.7 (CH), 100.6 (CH); HRMS (ESI+) C19H16N3O2 (M+H)+の計算値318.1237, 実測値318.1233; HPLC純度 ≧ 99%, tR = 7.06分, λ = 280 nm.
【0208】
5-((2-アミノフェニル)アミノ)-3-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン(135)
化合物135は、111(50.4mg、0.115mmol)及び0.8eq.のPd(OH)2/Cからスタートして、一般的手順Eに従って調製した。混合物をH2下で、暗中で4時間30分間撹拌した。粗製物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 95:5)により精製して、135(22.1mg、0.070mmol、60%)を褐色固体として得た。
Rf=0.20(CH2Cl2/MeOH 95:5+0.5%NEt3);Mp>208℃(分解);IR(ATR)3500～3000、1649、1597、1556、1500、1452、747cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.7, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.0, 1H), 7.08 (t, J = 7.7, 1H), 6.83 (br s, 1H), 6.76 (d, J = 7.7, 1H), 6.72-6.65 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.53-6.48 (m, 1H), 6.40-6.37 (m, 1H), 4.73 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.0 (C=O), 139.7 (C), 136.2 (CH), 136.1 (C), 130.9 (C), 130.0 (C), 128.6 (C), 126.2 (C), 125.5 (C), 125.2 (CH), 121.9 (CH), 121.8 (CH), 120.4 (CH), 119.9 (CH), 118.3 (CH), 116.8 (CH), 115.0 (CH), 110.7 (CH), 100.6 (CH); HRMS (ESI+) C19H17N4O (M+H)+の計算値317.1397, 実測値317.1394.
【0209】
4-(2-(ベンジルオキシ)-5-ニトロピリジン-3-イル)-1H-インドール(136)
化合物136は、2(1g、3.24mmol)からスタートして、一般的手順Aに従って調製した。混合物を14時間30分間還流させた。粗油状物を、3回のカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 1:9から15:85;SiO2、シクロヘキサン/Et2O 9:1から75:25;SiO2、シクロヘキサン/アセトン 75:25)により精製して、136(899.9mg、2.61mmol、81%)を橙色固体として得た。
Rf=0.25(EtOAc/シクロヘキサン 2:8);Mp 161℃;IR(ATR)3277、1584、1506、1332、1303、1215、998、758、719cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 9.13 (d, J = 2.8, 1H), 8.47 (d, J = 2.8, 1H), 7.47 (dd, J = 6.8 Hz , 2.1, 1H), 7.41 (t, J = 2.8, 1H), 7.37-7.24 (m, 5H), 7.21-7.15 (m, 2H), 6.35-6.33 (m, 1H), 5.55 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.4 (C), 142.5 (CH), 139.6 (C), 136.2 (C), 136.1 (C), 134.1 (CH), 128.3 (2CH), 127.9 (CH), 127.8 (2CH), 126.4 (C), 126.1 (CH), 125.5 (C), 124.2 (C), 120.8 (CH), 120.2 (CH), 112.1 (CH), 100.2 (CH), 68.8 (CH2); HRMS (ESI+) C20H16N3O3 (M+H)+の計算値346.1186, 実測値346.1195.
【0210】
6-(ベンジルオキシ)-5-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-3-アミン(137)
10:1プロパン-2-オール/水混合物(4.4mL)中の化合物136(72mg、0.208mmol、1eq.)の溶液に 、Fe粉末(70.5mg、1.26mmol、6.1eq.)及びNH4Cl(4.5mg、0.084mmol、0.4eq.)を添加した。混合物を1時間30分間還流させた。次いで混合物を、セライトパッドを通して濾過し、固体をEtOAcで洗浄した。濾液を水で洗浄し、水性相をEtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、次いで蒸発させた。得られた橙色油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 3:7から5:5)により精製して、137(46mg、0.146mmol、70%)を褐色固体として得た。
Rf=0.13(EtOAc/シクロヘキサン 3:7);Mp 68℃;IR(ATR)3404、1608、1582、1455、1423、1407、1355、1220、751、731、695cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2.8, 1H), 7.36 (dt, J = 8.1, 1.0, 1H), 7.33 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.29-7.18 (m, 5H), 7.15 (d, J = 2.8, 1H), 7.11 (t, J = 7.6, 1H), 7.05 (dd, J = 7.3, 1.1, 1H), 6.27 (ddd, J = 3.0, 1.9, 1.0, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.85 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 152.0 (C), 139.7 (C), 138.2 (C), 136.0 (C), 129.8 (CH), 128.7 (C), 128.0 (2CH), 127.3 (2CH), 127.1 (CH), 126.9 (CH), 126.6 (C), 125.2 (CH), 123.3 (C), 120.6 (CH), 119.9 (CH), 110.7 (CH), 100.8 (CH), 66.5 (CH2); HRMS (ESI+) C20H18N3O (M+H)+の計算値316.1444, 実測値316.1446.
【0211】
6-(ベンジルオキシ)-N-(2-ブロモフェニル)-5-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-3-アミン(138)
化合物138は、2.4mLの無水1,4-ジオキサン中の137(149.5mg、0.474mmol)からスタートして、一般的手順Dに従って調製した。混合物を24時間加熱した。Pd(OAc)2(0.05eq.)を添加し、混合物を48時間加熱した。PdOAc(0.05eq.)及びキサントホス(0.05eq.)を添加し、混合物を72時間加熱した。粗油状物を、2回のカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンからEtOAc/シクロヘキサン 15:85及びSiO2、ペンタン/Et2O 9:1から8:2)により精製して、138(105.8mg、0.225mmol、47%)を白色固体として得た。
Rf=0.42(EtOAc/シクロヘキサン 3:7);Mp 74℃;IR(ATR)3384、3500-3100、1593、1494、1441、1353、1021、744、728、693cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.8, 1H), 7.57 (d, J = 2.7, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 1.5, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41-7.18 (m, 7H), 7.36 (dd, J = 3.1, 2.5, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 8.2, 1.6, 1H), 6.79-6.74 (m, 1H), 6.33 (ddd, J = 3.0, 2.0, 0.9, 1H), 5.37 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.6 (C), 142.9 (C), 137.8 (CH), 137.6 (C), 136.0 (C), 133.5 (CH), 133.3 (C), 133.2 (CH), 128.6 (CH), 128.1 (2CH), 127.7 (C), 127.5 (2CH), 127.4 (CH), 126.5 (C), 125.5 (CH), 123.8 (C), 121.1 (CH), 120.7 (CH), 120.1 (CH), 116.5 (CH), 111.9 (C), 111.1 (CH), 100.6 (CH), 67.0 (CH2); HRMS (ESI+) C26H21BrN3O (M+H)+の計算値470.0863, 実測値470.0864.
【0212】
6-(ベンジルオキシ)-N-(3-ブロモフェニル)-5-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-3-アミン(139)
化合物139は、2.4mLの無水1,4-ジオキサン中の137(150.2mg、0.476mmol)からスタートして、一般的手順Dに従って調製した。混合物を5時間加熱した。粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 1:9から15:85)により精製して、139(104.1mg、0.221mmol、46%)を橙色固体として得た。
Rf=0.52(EtOAc/シクロヘキサン 3:7);Mp>155℃(分解);IR(ATR)3383、1589、1446、1421、1406、1229、989、751、695cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.8, 1H), 7.60 (d, J = 2.8, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.37 (t, J = 2.8, 1H), 7.35-7.21 (m, 5H), 7.16-7.11(m, 3H), 7.08 (t, J = 2.1, 1H), 6.93 (ddd, J = 8.3, 2.3, 0.9, 1H), 6.89 (ddd, J = 7.9, 1.9, 0.9, 1H), 6.32 (ddd, J = 3.0, 2.0, 1.0, 1H), 5.37 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.5 (C), 146.8 (C), 137.6 (C), 136.8 (CH), 136.1 (C), 132.8 (C), 132.6 (CH), 131.2 (CH), 128.2 (2CH), 127.6 (C), 127.5 (2CH), 127.4 (CH), 126.5 (C), 125.6 (CH), 123.9 (C), 122.4 (C), 121.0 (CH), 120.7 (CH), 120.1 (CH), 116.7 (CH), 113.4 (CH), 111.2 (CH), 100.4 (CH), 67.0 (CH2); HRMS (ESI+) C26H21BrN3O (M+H)+の計算値470.0863, 実測値470.0865.
【0213】
6-(ベンジルオキシ)-N-(4-ブロモフェニル)-5-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-3-アミン(140)
化合物140は、2.4mLの無水1,4-ジオキサン中の137(150.8mg、0.478mmol)からスタートして、一般的手順Dに従って調製した。混合物を5時間加熱した。粗油状物を、2回のカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサンからEtOAc/シクロヘキサン 2:8及びSiO2、ペンタン/Et2O 9:1から8:2)により精製して、140(103.8mg、0.221mmol、46%)をベージュ色固体として得た。
Rf=0.35(EtOAc/シクロヘキサン 3:7);Mp 161℃;IR(ATR)3398、3171、1586、1496、1447、1353、1225、1007、748、724、688cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.8, 1H), 7.57 (d, J = 2.8, 1H), 7.42-7.21 (m, 8H), 7.36 (dd, J = 3.1, 2.5, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.9, 2H), 6.30 (ddd, J = 3.0, 2.0, 1.0, 1H), 5.36 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.2 (C), 144.2 (C), 137.6 (C), 136.1 (CH), 136.0 (C), 133.4 (C), 132.0 (CH), 131.9 (2CH), 128.1 (2CH), 127.7 (C), 127.5 (2CH), 127.4 (CH), 126.5 (C), 125.6 (CH), 123.9 (C), 120.7 (CH), 120.1 (CH), 116.8 (2CH), 111.1 (CH), 109.4 (C), 100.5 (CH), 67.0 (CH2); HRMS (ESI+) C26H21BrN3O (M+H)+の計算値470.0863, 実測値470.0869.
【0214】
5-((2-ブロモフェニル)アミノ)-3-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン(141)
アルゴン下での、及び-10℃に冷却した、無水ジクロロメタン(11mL)中の138(105mg、0.223mmol)の溶液に、ジクロロメタン(4eq.)中の1M BBr3溶液を滴下添加した。混合物を暗中で0℃にて3時間30分間撹拌した。反応混合物を、次いでNEt3(16eq.)及びMeOH(6eq.)を添加することによりクエンチした。減圧下で蒸発後、EtOAcを添加し、混合物を水及び飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過した。減圧下で蒸発後、粗製物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 98:2から94:6)により精製した。微量のNEt3塩を取り除くために、CH2Cl2を添加し、溶液を飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、蒸発させて、141(49.8mg、0.131mmol、59%)をベージュ色粉末として得た。
Rf=0.39(CH2Cl2/MeOH 95:5+0.5%NEt3);Mp>227℃(分解);IR(ATR)3500～3000、1650、1611、1589、1555、1491、1449、1020、743cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 7.9, 1.5, 1H), 7.49 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 8.0, 0.9, 1H), 7.33 (t, J = 2.7, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.28 (d, J = 7.2, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.8, 7.4, 1.5, 1H), 7.09 (t, J = 7.7, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 8.1,1.4, 1H), 6.66 (ddd, J = 7.9, 7.3, 1.6, 1H), 6.40-6.38 (m, 1H);
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.9 (C=O), 144.4 (C), 139.4 (CH), 136.1 (C), 132.9 (CH), 130.6 (C), 129.6 (CH), 128.5 (CH), 128.2 (C), 126.1 (C), 125.3 (CH), 121.1 (C), 120.4 (CH), 119.9 (CH), 119.4 (CH), 114.3 (CH), 110.9 (CH), 109.6 (C), 100.5 (CH); HRMS (ESI+) C19H15BrN3O (M+H)+の計算値380.0393, 実測値380.0388; HPLC純度 ≧ 98%, tR = 8.35分, λ = 274 nm.
【0215】
5-((3-ブロモフェニル)アミノ)-3-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン(142)
アルゴン下での、及び-10℃に冷却した、無水ジクロロメタン(9mL)中の139(81mg、0.172mmol)の溶液に、ジクロロメタン(4eq.)中の1M BBr3溶液を滴下添加した。混合物を暗中で0℃にて3時間30分間撹拌した。反応混合物を、次いでNEt3(21eq.)及びMeOH(7eq.)を添加することによりクエンチした。減圧下で蒸発後、EtOAcを添加し、混合物を水及び飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過した。減圧下で蒸発後、粗製物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 97:3から94:6)により精製した。微量のNEt3塩を取り除くために、生成物をCH2Cl2で洗浄して、142(44.7mg、0.118mmol、68%)を薄緑色粉末として得た。
Rf=0.31(CH2Cl2/MeOH 95:5+0.5%NEt3);Mp>155℃(分解);IR(ATR)3500～3000、1649、1614、1588、1556、1333、892、755cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (br s, 1H), 11.15 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.9, 1H), 7.36 (dt, J = 8.0, 0.9, 1H), 7.35 (t, J = 2.8, 1H), 7.27 (d, J = 7.2, 1H), 7.26 (br s, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.89 (t, J = 2.1, 1H), 6.82 (ddd, J = 7.9, 2.1, 1.0, 1H), 6.73 (dd, J = 8.3, 2.2, 1H), 6.37-6.35 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.8 (C=O), 148.7 (C), 138.6 (CH), 136.1 (C), 131.1 (CH), 130.8 (C), 128.3 (CH), 128.1 (C), 126.1 (C), 125.4 (CH), 122.4 (C), 121.1 (C), 120.4 (CH), 120.0 (CH), 119.9 (CH), 115.6 (CH), 112.5 (CH), 111.0 (CH), 100.4 (CH); HRMS (ESI+) C19H15BrN3O (M+H)+の計算値380.0393, 実測値380.0396; HPLC純度 ≧ 99%, tR = 8.26分, λ = 278 nm.
【0216】
5-((4-ブロモフェニル)アミノ)-3-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2(1H)-オン(143)
アルゴン下での、及び-10℃に冷却した、無水ジクロロメタン(8mL)中の140(74.8mg、0.159mmol)の溶液に、ジクロロメタン(4eq.)中の1M BBr3溶液を滴下添加した。混合物を暗中で0℃にて3時間30分間撹拌した。反応混合物を、次いでNEt3(23eq.)及びMeOH(8eq.)を添加することによりクエンチした。減圧下で蒸発後、EtOAcを添加し、混合物を水及び飽和NaCl水溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で脱水し、濾過した。減圧下で蒸発後、粗製物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH 97:3から95:5)により精製した。微量のNEt3塩を取り除くために、生成物をCH2Cl2で洗浄して、143(31.4mg、0.083mmol、52%)を黄色固体として得た。
Rf=0.30(CH2Cl2/MeOH 95:5+0.5%NEt3);Mp>167℃(分解);IR(ATR)3500～3000、1651、1610、1586、1556、1487、1333、752cm-1;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.49 (d, J = 3.0, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.9, 2H), 7.26 (d, J = 7.2, 1H), 7.23 (br s, 1H), 7.09 (t, J = 7.7, 1H), 6.71 (d, J = 8.9, 2H), 6.36-6.34 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.7 (C=O), 146.2 (C), 138.3 (CH), 136.1 (C), 131.8 (2CH), 130.8 (C), 128.2 (C), 127.6 (CH), 126.1 (C), 125.4 (CH), 121.7 (C), 120.4 (CH), 119.9 (CH), 115.6 (2CH), 110.9 (CH), 108.4 (C), 100.5 (CH); HRMS (ESI+) C19H15BrN3O (M+H)+の計算値380.0393, 実測値380.0396; HPLC純度 ≧ 97%, tR = 8.27分, λ = 278 nm.
【0217】
2.In vitro親和性
2.1 p38アルファIC50の結果
【0218】
【表3】
【0219】
2.2 プロテインキナーゼのパネルに対する化合物67及び69のスクリーニング
結果は、10μM(Table 3(表4))又は1μM(Table 4(表5))での残留活性の平均パーセンテージとして表現される。これらは、図3及び図4で例証される。
【0220】
【表4A】
【0221】
【表4B】
【0222】
【表5】
【0223】
研究は、化合物69の考えられる生物学的標的を特定するために取り組まれた。PK、例えばPKCγ、ERK又はp38 MAPKのニューロンにおける活性化は、疼痛過敏症に寄与し得る。したがって、化合物69を、ヒトキノームの代表的サンプリングを用意した50種のPKのパネルに対してスクリーニングすることを決定した(図3、Table 3(表4))(Biochem. J. 2007、408、297～315頁)。このパネルでは、p38α MAPKは、10μMの化合物濃度で19%のキナーゼ残留活性を有する優先的な標的と特定された。化合物69は、他のプロテインキナーゼのうち同一の濃度で平均残留活性<65%を示したものはなかったので、それらを上回って高度に選択的であった。p38α MAPKに対するIC50を判定し、1.5±0.7μMの値を有するマイクロモル範囲にあると見出した。
【0224】
化合物69の選択性は、全4種のp38 MAPKアイソフォーム、ERK1、ERK2、並びにキノームの系統樹においてp38α MAPKに近い他のプロテインキナーゼを含有する別のパネルに対して、1μMで評価した(図4、Table 4(表5))。更に、強い抗異痛活性も呈する化合物67も、このスクリーニングで評価した。結果は、69が、p38 MAPK アイソフォームを含めて、このパネルでテストされた他のプロテインキナーゼを上回って、p38α MAPKに選択性であることを示した。化合物67は、同一の選択性プロファイルを呈した。p38α MAPKに対するそのIC50を判定し、マイクロモル範囲の値(IC50=3.0±0.1μM)が示された。
【0225】
したがって、化合物69は、評価された61種のプロテインキナーゼのパネルを考慮すると、p38α MAPKの高度に選択的な阻害剤のように見える。これらの結果によれば、まだ特定されていない他の生物学的標的以外に、p38α MAPKは、MAの炎症性及び神経障害性ラットモデルにおいて観察される無痛覚を生じる、この一連のピリジン-2(1H)オン誘導体に対する標的と合理的に考えることができる。
【0226】
これらのデータから、化合物67及び69は、選択的p38α MAPK阻害剤であることが示される。
【0227】
3. In vivo有効性:抗異痛活性(MA)
顔の完全フロイントアジュバント(CFA)モデル。
CFA(Becton Dickinson社)を、Tween 80及びパラフィン油を含有する生理食塩水溶液に溶解し、4℃にて保存した。行動テストのために、2%イソフルランを用いるマスクを使用して、動物に短時間(<2分)麻酔をかけ、以前に記載されているように、25μL Hamiltonシリンジに連結した27Ga針を使用して、25μLのCFA(2.5mg/kg)溶液の皮下注入を右側感覚毛パッド(right vibrissa pad)中に受けさせた。注入後、動物を麻酔から目覚めさせ、行動実験室に入れ、120分の機械的テスト期間を続けた。
【0228】
神経障害性MAのラットモデル:ラットの眼窩下神経の慢性狭窄損傷(IoN-CCI)。
IoN-CCIは、以前に確立されている手術手技、Vosら J. Neurosci. 1994年、14、2708～2723頁に従って行った。簡潔には、抱水クロラール(400mg/kg i.p.)を使用して動物に麻酔をかけた後、IoNを感覚毛パッドのすぐ後方で曝露させ、2本の結紮糸(4/0クローミック腸線)を、眼窩下孔からの出口のすぐ頭方の神経周囲で緩く結んだ。結紮糸を1mm間隔まで離した。この手順を、16×手術用顕微鏡倍率(Jenoptik社、Germany)下で行って、神経収縮の度合いを制御可能とした。神経直径はわずかに縮小したのみであり、結紮糸は、表在性血管系を通る循環を減少させたが、塞がなかった。皮膚切開は、単一の縫合点で閉じた(4/0ナイロン)。
【0229】
槽内注入
合成した化合物の機械的異痛に対する効果を調査するために、2%イソフルランを用いるマスクを使用して、動物に短時間(<2分)麻酔をかけ、10μL Hamiltonシリンジを使用して、5μLの化合物(100μM)又はビヒクル単体(生理食塩水+1%DMSO)の槽内注入を受けた[12]。回収後(<2分)、ラットは、テスト期間中、赤色光下で観察場(0.6×0.6m正方形)に入れた。6g von Freyフィラメントは、第1の実験者により口腔顔面領域に15又は30分おきに穏当に適用された。行動反応を観察し、第2の実験者が定量した(以下を参照されたい)。
【0230】
通常無害の(6-g von Freyフィラメント)機械的刺激に対する行動反応。
行動反応の手順は、以前に開発されていた、Vosら 1994年。機械的刺激に対するラットの反応は、以下の要素の1つ又は複数からなっていた:(1)検出、ラットが頭を刺激の方向に向けた;(2)離脱反応、刺激が適用された場合に、ラットが足を引き離した、又は頭を反対側に向けた、又は後ろ向きに素早く引いた(離脱反応は、頭の離脱に先行する検出要素を含むと仮定し、したがって2つの反応要素からなる);(3)逃避/攻撃、ラットは、刺激に対する更なる接触を、体を刺激から遠ざけることにより受動的に、又はポンプの先端を攻撃することにより能動的に避ける;(4)非対称のグルーミング、ラットは、刺激される面積を対象とする、途切れずに少なくとも3回一続きの洗顔ストロークを呈示する。
【0231】
一部の化合物のin vivo有効性は、炎症性MAのラットモデルで評価した(顔CFAモデル;Alba-Delgadoら J. Neurosci. 2018年、38、10489～10504頁)(図1)。25μLのCFA(2.5mg/kg)の皮下注入を右側感覚毛パッド中に受けさせた後で、ラットはMAを発症し、これが数日続く。化合物、例えば19～21、23、24、67～70、72、75、77、79、81、82は、炎症性MAの発症を防止することが見出された。このシリーズの最も活性なピリジノンは、67及び69であり(図1)、3位にインドール-4-イル又は2-ブロモフェニル置換基をそれぞれ保有していた。炎症性MAのこのモデルでは、MAは、化合物69で処置したラットでは、ビヒクルで処置した動物と比較して抑制された(図2A)。結果から、ピリジノン部分の3-位は、より立体的に要求が厳しい基、例えばインドリル基を含むアリール/ヘテロアリール基を許容したことが示された。しかし、これらの基の分岐点は、抗異痛活性に対する影響を示した(22及び67を比較する)。更に、フェニルで置換された19と比較して、4-位に窒素原子(21、ピリジン-4-イル部分を保有する)又はメチル基(77)を導入すると、同等の活性獲得が引き起こされた。同様に、臭素原子(69)又はトキシカルボニル基(70)による2-位での置換は好都合であり、1H-インドール-4-イル置換基を保有する化合物67のものと同様に、高い活性を示した。
【0232】
化合物69は、ラットの眼窩下神経の狭窄損傷(IoN-CCI;J. Neurosci. 1994年、14、2708～2723頁)により生じた顔面神経障害性MAのラットモデルでも評価した(図2B)。ラットは、狭窄後2週間以内にMAを発症し、次いでこれがその後数週間続く。14日目に化合物69の槽内投与により、MAが無効化された。効果は早く、神経障害性疼痛の管理におけるこの化合物のシリーズの潜在力が確認された。
【0233】
上の結果から、本発明の化合物は、ラットCFAモデルにおける炎症性MAの発症を防止し、効力は、3-位での置換に依拠することが示される。CFAモデルにおいて強力な防止効果を示すヒット化合物69は、顔面神経障害性MAのラットモデルにおけるMAも無効化した。PKパネルを使用したスクリーニングアッセイにより、本発明の化合物の潜在的な分子標的としてp38α MAPKが特定された。
【0234】
これらの結果から、本発明の3,5-二置換ピリジン-2(1H)-オンは、MA又は他の疼痛症状を処置するための新規なPK阻害鎮痛剤の開発に大きな利点であることが示された。
【0235】
追加の結果は、図5で例証されている:
図5Aにより、全身的に適用される化合物69は、炎症性機械的異痛(MA)を防止できることが示される。行動反応における経時変化(異痛スコア)は、化合物69(10mg/kg、腹膜内に)又はビヒクルで処置したラットの顔に適用される、通常無害の機械的刺激(6-g von Freyフィラメント)により誘発された。化合物69又はビヒクルを、先に適用してから30分後に、CFAを皮下注入した(時間0で)。MAは、化合物69で処置したラットにおいて完全に抑制された。結果は、平均±s.e.m.;各群においてn=4として提示されている。異痛スコア(0から4)、Vosら J. Neurosci. 1994年、14、2708～2723頁による。
【0236】
図5Bにより、化合物69は、炎症性機械的異痛(MA)を、旧来のp38 阻害剤:スケピノンよりはるかに効率的に防止することが示される。行動反応における経時変化(異痛スコア)は、化合物69[5μL、10μM(0.017μg/動物;暗灰色三角形)又は100μM(0.17μg;薄灰色三角形)で]、スケピノン(60μg/ラットを含有する5μL;薄灰色丸)又はビヒクル(黒色丸)で槽内処置されたラットの顔に適用される、通常無害の機械的刺激(6g von Freyフィラメント)により誘発された。化合物又はビヒクルを、先に適用してから30分後に、CFAを皮下注入した(時間0で)。MAは、化合物69で処置したラットにおいて完全に抑制された。更に、化合物69は、スケピノンよりはるかに強力と思われる。結果は、平均+s.e.m.;各群においてn=4として提示されている。異痛スコア(0から4)、Vosら J. Neurosci. 1994年、14、2708～2723頁による。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図5】
【国際調査報告】
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