特表2022-550910外傷性脳損傷の治療または予防のための組成物および方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-12-05
(54)【発明の名称】外傷性脳損傷の治療または予防のための組成物および方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/08 20060101AFI20221128BHJP
A61K 31/05 20060101ALI20221128BHJP
A61K 31/192 20060101ALI20221128BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20221128BHJP
【ＦＩ】
A61K31/08
A61K31/05
A61K31/192
A61P25/28
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022520850
(86)(22)【出願日】2020-10-02
(85)【翻訳文提出日】2022-05-12
(86)【国際出願番号】 AU2020051056
(87)【国際公開番号】W WO2021062481
(87)【国際公開日】2021-04-08
(31)【優先権主張番号】2019903734
(32)【優先日】2019-10-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】AU
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522135042
【氏名又は名称】インカネックス・ヘルスケア・リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100157923
【弁理士】
【氏名又は名称】鶴喰 寿孝
(72)【発明者】
【氏名】アガーワル，スダンシュ
(72)【発明者】
【氏名】レイサム，ジョエル・ブラッドリー
(72)【発明者】
【氏名】ブリークレイ，マーク・ロバート
【テーマコード（参考）】
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C206AA01
4C206AA02
4C206CA19
4C206CA23
4C206DA19
4C206MA02
4C206MA04
4C206MA75
4C206MA79
4C206NA14
4C206ZA15
(57)【要約】
本開示は、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を治療または予防するのに有用な方法、ならびにカンナビジオール（ＣＢＤ）および揮発性麻酔薬、特にイソフルランを含む組成物に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
有効量のカンナビジオール（ＣＢＤ）またはその薬学的に許容される塩、および揮発性麻酔薬またはその薬学的に許容される塩を含む負荷用量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の治療または予防のための方法。
【請求項2】
１つまたは複数のＣＢＤの維持用量を投与するステップをさらに含み、ＣＢＤの維持用量が負荷用量の投与後に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
ＣＢＤの維持用量が負荷用量の投与の少なくとも１日後に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
ＣＢＤが合成化合物である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
揮発性麻酔薬が、有機フッ素化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
有機フッ素化合物がイソフルランまたはメトキシフルランである、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
有機フッ素化合物がイソフルランである、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
負荷用量が、約０．０１～約１０の最小肺胞濃度（ＭＡＣ）を目標とするのに有効な量の揮発性麻酔薬を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
負荷用量が約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇのＣＢＤを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
維持用量が約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇのＣＢＤを含む、請求項２から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
ＣＢＤの負荷用量が吸入、経口投与、経鼻投与、および非経口投与からなる群から選択される方法により対象に投与される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
ＣＢＤの負荷用量が吸入により対象に投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
ＴＢＩが軽度のＴＢＩまたは脳振盪である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
ＴＢＩが急性脳損傷である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
負荷用量が、頭部損傷が生じた約１０分～約２４時間後に投与される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
ＣＢＤおよび揮発性麻酔薬の負荷用量が同時に投与される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
ＣＢＤおよび揮発性麻酔薬の負荷用量が逐次に投与される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビノジオール（ＣＢＤＬ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、およびデルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）からなる群から選択される１つまたは複数のカンナビノイドを投与するステップをさらに含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
ＣＢＤまたはその薬学的に許容される塩、および揮発性麻酔薬またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項20】
ＣＢＤが合成化合物である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項21】
揮発性麻酔薬が、有機フッ素化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１９または請求項２０に記載の組成物。
【請求項22】
有機フッ素化合物がイソフルランまたはメトキシフルランである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項23】
有機フッ素化合物がイソフルランである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項24】
が単回用量で約０．０１～約１０のＭＡＣを目標とするのに有効な量の揮発性麻酔薬を投与するように製剤化された、請求項１９から２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項25】
吸入による投与のために製剤化された、請求項１９から２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項26】
１つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤をさらに含む、請求項１９から２５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項27】
単回用量で約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇのＣＢＤを投与するために製剤化された、請求項１９から２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項28】
ＣＢＧ、ＣＢＮ、ＣＢＤＬ、ＣＢＣ、およびＴＨＣからなる群から選択される１つまたは複数のカンナビノイドをさらに含む、請求項１９から２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項29】
ＴＢＩの治療または予防における使用のための、請求項１９から２８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項30】
有効量の請求項１９から２８のいずれか一項に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、ＴＢＩの治療または予防のための方法。
【請求項31】
ＴＢＩの治療または予防のための医薬の製造における、ＣＢＤまたはその薬学的に許容される塩、および揮発性麻酔薬またはその薬学的に許容される塩の使用。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
[0001]本開示は全般に外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の治療または予防に有用な組成物および方法に関する。
関連出願
[0002]本出願は、２０１９年１０月４日に出願されたオーストラリア仮特許出願第２０１９９０３７３４号からの優先権を主張し、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
関連出願
[0002]本出願は、２０１９年１０月４日に出願されたオーストラリア仮特許出願第２０１９９０３７３４号からの優先権を主張し、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
[0003]外傷性脳損傷（ＴＢＩ）は、急性の外部からの物理的力により引き起こされる脳の構造および機能の損傷から生ずる。硬膜下血腫および破壊的な脳損傷を含む急性脳損傷の場合、短期的な影響により死に至る可能性があるが、一方、軽度のＴＢＩ、または脳振盪は、肉眼的な脳の構造的損傷よりむしろ、機能障害および軸索損傷を引き起こす。ＴＢＩの程度は著しく変化し得るが、ＴＢＩが起こるメカニズムは、衝撃の瞬間に起こる一次傷害（すなわち、一次損傷、機械的損傷）の性質と、損傷の瞬間に開始され臨床症状が遅れて現れる連続した病理過程を表す二次傷害（二次損傷、遅延非機械的損傷）により決定される。
【0003】
[0004]ＴＢＩは、世界的に罹患率および致死率の主な原因として認識されている。ＴＢＩは、自動車事故、転倒、暴行が原因で、およびボクシング、総合格闘技、キックボクシング、サッカー、ラグビーなどのコンタクトスポーツに参加する個人において起こる。スポーツに関連する外傷での急性脳損傷は、脳振盪、亜脳振盪、出血、またはその他の構造的な脳損傷を引き起こす可能性がある。ＴＢＩの慢性的な結果として、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）があり、これは一般に「パンチドランク」症候群とも呼ばれる神経変性疾患である。これにも関わらず、ＴＢＩの治療または予防のための効果的な薬理学的アプローチは現在存在しない。実際、ＴＢＩの臨床的管理は、主に減圧開頭術による外科的介入に限定されており、これは頭蓋内圧を下げるために頭蓋骨区分の除去を要する。したがって、ＴＢＩの治療または予防のための薬理学的アプローチの開発は、依然として急務である。
【発明の概要】
【0004】
[0005]本開示の態様では、有効量のカンナビジオール（ＣＢＤ）またはその薬学的に許容される塩、および揮発性麻酔薬またはその薬学的に許容される塩を含む負荷用量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の治療または予防のための方法が提供される。
【0005】
[0006]本開示の別の態様では、ＣＢＤまたはその薬学的に許容される塩、および揮発性麻酔薬またはその薬学的に許容される塩を含む組成物が提供される。
[0007]本開示の別の態様では、ＴＢＩの治療または予防における使用のための、ＣＢＤまたはその薬学的に許容される塩、および揮発性麻酔薬またはその薬学的に許容される塩を含む組成物が提供される。
[0007]本開示の別の態様では、ＴＢＩの治療または予防における使用のための、ＣＢＤまたはその薬学的に許容される塩、および揮発性麻酔薬またはその薬学的に許容される塩を含む組成物が提供される。
【0006】
[0008]本開示の別の態様では、ＣＢＤまたはその薬学的に許容される塩、および揮発性麻酔薬またはその薬学的に許容される塩を含む有効量の組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、ＴＢＩの治療または予防のための方法が提供される。
【0007】
[0009]本開示の別の態様では、ＴＢＩの治療または予防のための医薬の製造における、ＣＢＤまたはその薬学的に許容される塩、および揮発性麻酔薬またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【発明を実施するための形態】
【0008】
[0010]別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本開示が属する分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様または同等の任意の材料および方法が、本発明を実施するために使用され得る。
【0009】
[0011]本明細書を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、記載された要素もしくは整数または一群の要素もしくは整数を包含するが、任意の他の要素もしくは整数または一群の要素もしくは整数を排除しないことを含意すると理解されよう。
【0010】
[0012]句「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、句「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」の後に続くものを含み、かつそれに限定されることを意味する。したがって、句「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、列挙された要素が必須または強制的であり、他の要素は存在し得ないことを示す。句「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、その句の後に列挙される任意の要素を含み、その列挙された要素に関する本開示で指定された活動または作用に干渉しないかまたは寄与しない他の要素に限定されることを意味する。したがって、句「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、列挙された要素が必須または強制的であるが、他の要素は任意選択であり、列挙された要素の活動または作用に影響を及ぼすかどうかに応じて、存在しても、または存在しなくてもよいことを示す。
【0011】
[0013]本明細書では、単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明確にそうでないと指示しない限り、複数の側面も含む。したがって、例えば、「化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」という記載は１つの化合物ならびに２つ以上の化合物を含み、「薬剤（ａｎ ａｇｅｎｔ）」という記載は１つの薬剤ならびに２つ以上の薬剤を含む、といった具合である。
【0012】
[0014]用語「約」は、当業者には理解され、それが使用される文脈に応じてある程度異なるであろう。用語が使用される文脈を考慮して、当業者にとって明らかではない用語の使用がある場合、「約」は、特定の用語のプラスまたはマイナス１０％までを意味するものとする。
外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の治療
[0015]本開示は、少なくとも部分的には、本発明者の驚くべき発見を前提としており、これはカンナビジオール（ＣＢＤ）および揮発性麻酔薬、例えばイソフルランの投与が、相乗的に外傷性脳損傷（ＴＢＩ）に関連する二次免疫媒介損傷から脳を保護し、それによって頭部損傷後の神経保護効果を提供し得るというものである。この発見は、ＴＢＩの治療または予防のための方法の実践に還元された。
外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の治療
[0015]本開示は、少なくとも部分的には、本発明者の驚くべき発見を前提としており、これはカンナビジオール（ＣＢＤ）および揮発性麻酔薬、例えばイソフルランの投与が、相乗的に外傷性脳損傷（ＴＢＩ）に関連する二次免疫媒介損傷から脳を保護し、それによって頭部損傷後の神経保護効果を提供し得るというものである。この発見は、ＴＢＩの治療または予防のための方法の実践に還元された。
【0013】
[0016]したがって、本開示の態様では、有効量のＣＢＤまたはその薬学的に許容される塩、および揮発性麻酔薬またはその薬学的に許容される塩を含む負荷用量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、ＴＢＩの治療または予防のための方法が提供される。
【0014】
[0017]「カンナビジオール」または「ＣＢＤ」はＣａｎｎａｂｉｓ属の植物により産生されるカンナビノイドである。ＣＢＤは、ＣＢ１およびＣＢ２受容体のアゴニストに対してアンタゴニスト活性を有する。
【0015】
[0018]ＣＢＤは、カンナビス植物中でカンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）として合成され、これが脱炭酸してＣＢＤとなる（表１）。植物内ではいくらかの脱炭酸が起こる可能性があるが、脱炭酸は通常収穫後に起こり、植物材料を熱にさらすことで増加する（ＳａｎｃｈｅｚおよびＶｅｒｐｏｏｔｅ、２００８年、Ｐｌａｎｔ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、４９（１２）：１７６７～８２頁）。脱炭酸は通常植物材料を乾燥および／または加熱することにより達成される。当業者であれば、ＣＢＤＡの脱炭酸が促進され得る方法に精通しており、その例示的な例としては、風乾、燃焼、気化、硬化、加熱および焼成などがある。脱炭酸されたＣＢＤは、通常、ＣＢ１および／またはＣＢ２を含むカンナビノイド受容体に直接または間接的に結合および／またはそれを刺激することになる。したがって、ＣＢＤはＣＢ１およびＣＢ２などのカンナビノイド受容体のリガンドとしての活性を示し、これらの受容体のインバースアゴニストとして作用することが示唆されている。
【0016】
【表1】
【0017】
[0019]ＣＢＤは、葉、花、または茎を含む任意の適切な植物部分から抽出することができ、当業者に公知の任意の適切な手段によって製造することができる。例えば、ＣＢＤ抽出物は、超臨界もしくは亜臨界ＣＯ２による抽出、または加熱ガスを用いた植物材料の揮発によって製造することができる。植物材料からＣＢＤおよび他のカンナビノイドを抽出するために用いられる方法の例示的な例としては、米国特許第１０１８９７６２およびＷＯ２００４／０１６２７７に記載されている方法などがある。
【0018】
[0020]好ましい実施形態では、本明細書に記載されるＣＢＤは合成化合物である。合成されたＣＢＤは、汚染物質をほとんど含まないため、医薬品開発に特に有用である。鎮痛作用および／または他の有益な特性を表す多数の合成カンナビノイドが、例えば、ＲａｈｎおよびＨｏｈｍａｎｎ、２００９年、Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ６：７１３～３７頁に記載されている。
【0019】
[0021]用語「負荷用量」は、本明細書で使用される場合、薬剤または薬剤の組合せ、例えば、ＣＢＤおよび／または揮発性麻酔薬の初回または最初の用量を指す。
[0022]本明細書で使用される場合、用語「揮発性麻酔薬」または「ＶＡ」は、室温では液体であるが、吸入による投与のために容易に気化する麻酔薬のクラスを指す。揮発性麻酔薬はニューロンの興奮性閾値を上昇させ、その結果、頭部損傷後の神経興奮の程度を低下させる可能性がある。適切な揮発性麻酔薬は当業者に公知であり、その例示的な例としては、メトキシフルラン、ハロタン、エンフルラン、イソフルラン、セボフルランおよびデスフルランなどがある。
[0022]本明細書で使用される場合、用語「揮発性麻酔薬」または「ＶＡ」は、室温では液体であるが、吸入による投与のために容易に気化する麻酔薬のクラスを指す。揮発性麻酔薬はニューロンの興奮性閾値を上昇させ、その結果、頭部損傷後の神経興奮の程度を低下させる可能性がある。適切な揮発性麻酔薬は当業者に公知であり、その例示的な例としては、メトキシフルラン、ハロタン、エンフルラン、イソフルラン、セボフルランおよびデスフルランなどがある。
【0020】
[0023]ある実施形態では、揮発性麻酔薬はハロゲン化揮発性麻酔薬、またはその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、揮発性麻酔薬は有機フッ素化合物である。ある実施形態では、有機フッ素化合物はメトキシフルランまたはイソフルランである。好ましい実施形態では、有機フッ素化合物はイソフルランである。
【0021】
[0024]用語「外傷性脳損傷」または「ＴＢＩ」は、当業者には、外部からの力により引き起こされる脳への損傷を意味するものとして理解されよう。一般的な原因には、転倒、交通事故、暴行、またはスポーツ中に物にぶつかることなどがある。対象が受ける頭部損傷の結果は、２つの実質的に異なるメカニズム：（ｉ）衝撃時に起こる一次傷害（すなわち、一次損傷、機械的損傷）；および（ｉｉ）衝撃時に開始され臨床症状が遅れて現れる連続した病理過程を表す二次傷害（二次損傷、遅延非機械的損傷）により決定される。一次傷害は、組織の直接的な損傷ならびに脳血流（ＣＢＦ）および代謝の調節障害により特徴づけられる。この虚血様パターンは、嫌気性解糖による乳酸の蓄積、膜透過性の増加、および連続した水腫の形成をもたらす。二次傷害は様々な病態生理学的結果を広く包含し、これには例えば、末端膜の脱分極、興奮性神経伝達物質（例えば、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩）の放出、Ｃａ２＋および／またはＮａ２＋を介した細胞内異化プロセス、および免疫調節物質（例えば、サイトカイン、プロスタグランジン、フリーラジカル、および補体）の活性化が含まれ得る。これらの事象が重なると、血管ならびに細胞構造の膜分解、および神経細胞死（例えば、ネクローシスの、またはアポトーシスの）をもたらす。
【0022】
[0025]ある実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＴＢＩの二次傷害の間の神経細胞死を低減または予防するのに有用である可能性がある。特定の実施形態では、有効量のＣＢＤまたはその薬学的に許容される塩、および揮発性麻酔薬またはその薬学的に許容される塩を含む負荷用量が、頭部損傷（すなわち、一次傷害）が生じた約１０分～約２４時間後に対象に投与されると、神経興奮および／または炎症が減少することがあり、これに対応して脳酸素消費およびＣＢＦが減少し、それにより神経保護をもたらす。
【0023】
[0026]ＴＢＩはその重症度にしたがって、軽度、中等度、または重度に分類される。分類はＧｌａｓｇｏｗ Ｃｏｍａ Ｓｃａｌｅ（ＧＣＳ）（Ｇｈｅｌｉｃｈｋｈａｎｉら、２０１８年、Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ（Ｔｅｈｒａｎ）、６（１）：ｅ４２）に基づいて臨床的に決定することができ、これは運動反応、言語反応、および開眼反応を評価するものである。ＴＢＩが軽度である対象は、ＧＣＳが１３～１５であり、ＴＢＩが中等度である対象はＧＣＳが９～１２であり、ＴＢＩが重度である対象は、ＧＣＳが９未満となる。臨床評価がない場合、３０分より長い意識喪失および２４時間より長く続く健忘があれば、ＴＢＩは中等度から重度とみなされる。これらの条件が満たされない場合、ＴＢＩは軽度と分類される。他の症状がない場合の脳振盪は、通常、軽度のＴＢＩに分類される。
【0024】
[0027]ある実施形態では、ＴＢＩは軽度から重度である。別の実施形態では、ＴＢＩは中等度から重度である。
[0028]ある実施形態では、対象がコンタクトスポーツに参加している間にＴＢＩを被ってしまう。
[0028]ある実施形態では、対象がコンタクトスポーツに参加している間にＴＢＩを被ってしまう。
【0025】
[0029]用語「対象」は本明細書で使用される場合、家畜および他の農場動物（ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、ブタ、およびニワトリなど）、パフォーマンス動物（競走馬など）、コンパニオン動物（ネコおよびイヌなど）、実験動物、ならびにヒトを含む任意の哺乳動物を指す。ある実施形態では、対象はヒトである。ある実施形態では、対象は成人である。別の実施形態では、対象は小児である。
【0026】
[0030]本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、典型的には、１つまたは複数の有益なまたは所望の治療結果（例えば神経興奮の減少、神経炎症の減少、ＣＢＦの減少、脳酸素消費の減少、神経認知欠損からの回復の改善、運動機能欠損からの回復の改善）に影響を与えるのに十分なＣＢＤおよび揮発性麻酔薬の量（それらの組合せを含む）を指す。前記有益なまたは所望の治療結果は、当技術分野で公知の臨床技術を使用して測定することができ、その例示的な例としては近赤外分光法を使用した脳ヘモグロビン流（ＣＨｂＦ）および脳静脈オキシヘモグロビン飽和度（ＣＳＶＯ２）の測定、Ｊａｉｎら（２０１０年、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、３０（９）：１５９８～１６０７頁）により記載されたような磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）による全脳酸素消費率の推定、炎症性メディエーターの存在の定量化（例えば、インターロイキン－１、ＴＮＦ、ＴＧＦ－βなど）、ミクログリア活性化のマーカー（すなわち、ＩＢＡ１）、星状膠細胞反応のマーカー（すなわち、ＧＦＡＰ）ならびに神経喪失のマーカー（すなわち、ＮｅｕＮまたはＦｌｕｒｏｊａｄｅ）に対する免疫組織化学、脳波検査（ＥＥＧ）、および神経認知テストバッテリー（例えば、ＩｍＰＡＣＴ、Ｃｏｇｓｔａｔｅ、など）などがある。「有効量」は１つまたは複数の投与で提供され得る。正確な必要量は、治療すべきＴＢＩの性質および重症度、対象の年齢および全般的な健康状態、ならびに活性剤の投与形態などの要因に応じて変わる可能性がある。
【0027】
[0031]用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などは、本明細書において交換可能に使用され、対象においてＴＢＩの重症度および／もしくは進行、またはその症状を緩和、低減、軽減、改善、またはそうでなければ阻害することを意味する。用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などは、本明細書で使用される場合、ＴＢＩの臨床的症状が除かれるか、またはもはや明らかでなくなるまで（例えば、神経興奮、神経炎症、ＣＢＦ、脳酸素消費）、対象が治療されることを含意しないことが理解されるべきである。前記治療は、臨床的後遺症を伴う脳内神経損傷を予防することにより、ＴＢＩの重症度を低減することもできる。
【0028】
[0032]用語「予防する（prevent）」、「予防すること（preventing）」、「予防（prevention）」などは、本明細書において交換可能に使用されて、対象においてＴＢＩの発症および／もしくはＴＢＩの進行、またはその症状を阻害、妨害、阻止、低減、またはそうでなければ遅延することを意味する。本開示の文脈では、用語「予防する（prevent）」およびその変形は特定の事象の完全な予防を必ずしもを含意しない。むしろ、予防は、所望の効果をもたらすのに十分な程度、および／または時間であってよい。予防は、事象、活性、または機能の阻害、阻止、低減、またはそうでなければ妨害であり得る。そのような予防的効果は、実際は大きさおよび／または時間的なものであってよい。
【0029】
[0033]本明細書に開示される方法にしたがって、ＣＢＤおよび揮発性麻酔薬は逐次的にまたは同時に、および同じ負荷用量の一部としてまたは別々の負荷用量の一部として（例えば、ＣＢＤを含む第１の負荷用量および揮発性麻酔薬を含む第２の負荷用量）投与されてもよい。
【0030】
[0034]ある実施形態では、負荷用量は、頭部損傷が生じた約１０分～約２４時間後（例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０分；または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４時間）に投与される。したがって、ある実施形態では、負荷用量は、頭部損傷が生じた約１０分後、好ましくは約１１分後、好ましくは約１２分後、好ましくは約１３分後、好ましくは約１４分後、好ましくは約１５分後、好ましくは約１６分後、好ましくは約１７分後、好ましくは約１８分後、好ましくは約１９分後、好ましくは約２０分後、好ましくは約２１分後、好ましくは約２２分後、好ましくは約２３分後、好ましくは約２４分後、好ましくは約２５分後、好ましくは約２６分後、好ましくは約２７分後、好ましくは約２８分後、好ましくは約２９分後、好ましくは約３０分後、好ましくは約３１分後、好ましくは約３２分後、好ましくは約３３分後、好ましくは約３４分後、好ましくは約３５分後、好ましくは約３６分後、好ましくは約３７分後、好ましくは約３８分後、好ましくは約３９分後、好ましくは約４０分後、好ましくは約４１分後、好ましくは約４１分後、好ましくは約４２分後、好ましくは約４３分後、好ましくは約４４分後、好ましくは約４５分後、好ましくは約４６分後、好ましくは約４７分後、好ましくは約４８分後、好ましくは約４９分後、好ましくは約５０分後、好ましくは約５１分後、好ましくは約５２分後、好ましくは約５３分後、好ましくは約５４分後、好ましくは約５５分後、好ましくは約５６分後、好ましくは約５７分後、好ましくは約５８分後、好ましくは約５９分後、またはより好ましくは約６０分後に投与される。別の実施形態では、負荷用量は、頭部損傷が生じた約１時間後、好ましくは約２時間後、好ましくは約３時間後、好ましくは約４時間後、好ましくは約５時間後、好ましくは約６時間後、好ましくは約７時間後、好ましくは約８時間後、好ましくは約９時間後、好ましくは約１０時間後、好ましくは約１１時間後、好ましくは約１２時間後、好ましくは約１３時間後、好ましくは約１４時間後、好ましくは約１５時間後、好ましくは約１６時間後、好ましくは約１７時間後、好ましくは約１８時間後、好ましくは約１９時間後、好ましくは約２０時間後、好ましくは約２１時間後、好ましくは約２２時間後、好ましくは約２３時間後、またはより好ましくは約２４時間後に投与される。
【0031】
[0035]本明細書の他の箇所に記載されるように、ＣＢＤおよび揮発性麻酔薬は同じ負荷用量に製剤化されてもよく（例えば、同時投与のために）、またはそれらは逐次的投与のために異なる負荷用量として製剤化されてもよい。「逐次的」投与とは、ＣＢＤと揮発性麻酔薬の投与の間に間隔があることを意味する。逐次的投与の間隔は、数秒、数分、数時間、または数日であってもよい。ある実施形態では、ＣＢＤと揮発性麻酔薬の逐次的投与の間隔は約３０分～約２時間である。逐次的投与は、どのような順番でもよい。
【0032】
[0036]ＣＢＤおよび揮発性麻酔薬の負荷用量が逐次的に投与される場合、ＣＢＤが最初に投与され、その後に揮発性麻酔薬が投与されてもよく、その逆もまた同様である。特定の実施形態では、ＣＢＤの負荷用量は、頭部損傷が生じた約１５分～約３０分後に対象に投与されてもよく、揮発性麻酔薬の負荷用量は、頭部損傷が生じた約１時間～約２時間後に対象に投与されてもよい。
【0033】
[0037]ある実施形態では、ＣＢＤおよび揮発性麻酔薬の負荷用量は、ＴＢＩに関連する症状の改善に適した１つまたは複数の他の薬剤と共投与されてもよく、その例示的な例としては、抗不安薬、抗凝固薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、筋弛緩薬および刺激薬などがある。
【0034】
[0038]ある実施形態では、方法は、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビノジオール（ＣＢＤＬ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、およびデルタ－９－テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）からなる群から選択される１つまたは複数のカンナビノイドを投与するステップをさらに含む。
【0035】
[0039]本明細書に開示される方法にしたがって、揮発性麻酔薬は吸入により対象に投与される。吸入の場合、揮発性麻酔薬は任意の適切な送達システムを使用して投与することができ、その例示的な例としては、液体送達システム、定量吸入器（ＭＤＩ）システム、ネブライザー、噴霧剤システム、およびそれらの組合せなどがある。
【0036】
[0040]ある実施形態では、揮発性麻酔薬は蒸気の形態で投与される。気化して投与する場合、活性剤は、組成物中の活性剤を安定化するために乳化剤、香味増強剤、および酸化防止保存剤を含む適切な担体、希釈剤、および賦形剤を含む液体として製剤化することができる。揮発性麻酔薬の投与のための適切なプロトコルは当業者に公知であろうが、その例示的な例としては、Ｓｏｌｏｗｉｊらによって記載された方法（２０１４年、ＢＭＣ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、１５）、ＢｌａｉｒおよびＦｒａｍｐｔｏｎによって記載された方法（２０１６年、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、３６（１２）：１０６７～１０７３頁）、およびＷＯ２０１６００１９２２に記載された方法などがある。
【0037】
[0041]いくつかの実施形態では、所望の治療効果を得るために、活性剤の定期的な再投与（例えば、逐次的または共投与のいずれか）が必要とされる場合がある。ＣＢＤおよび揮発性麻酔薬の正確な用量および投与速度は、多くの要因に依存し、その例は本明細書の他の箇所に記載され、例えば対象者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別、および食事要件、ならびに組成物の投与と組み合わせて、または同時に使用される任意の薬物または薬剤などである。複数回に分けた用量が必要な場合、時間単位の、日単位の、週単位の、月単位の、または他の適切な期間の間隔でこれらは投与されてよく、または用量は状況の必要性に応じて比例的に減らすことができる。
【0038】
[0042]用語「維持用量」は、本明細書では、最初の負荷用量の後の１つまたは複数のＣＢＤおよび／または揮発性麻酔薬の後続用量を指す。
[0043]本明細書に開示されるある実施形態では、対象は１つまたは複数のＣＢＤの維持用量を投与され、ＣＢＤの維持用量は負荷用量の投与後に投与される。
[0043]本明細書に開示されるある実施形態では、対象は１つまたは複数のＣＢＤの維持用量を投与され、ＣＢＤの維持用量は負荷用量の投与後に投与される。
【0039】
[0044]対象に投与されるＣＢＤの維持用量の投与回数および投与頻度は多くの要因に依存し、その例は本明細書中の他の箇所に記載され、例えば対象の年齢、体重、全般的な健康状態、性別、および食事要件、ならびに負荷用量に対する対象の反応性などである。
【0040】
[0045]ある実施形態では、維持用量は、負荷用量の投与の少なくとも１日後に投与される。
[0046]ある実施形態では、維持用量は毎日投与される。
[0046]ある実施形態では、維持用量は毎日投与される。
【0041】
[0047]ある実施形態では、維持用量は、負荷用量の投与後、連続して３日間にわたり投与される。別の実施形態では、維持用量は、負荷用量の投与後、連続して５日間にわたり投与される。さらに別の実施形態では、維持用量は、負荷用量の投与後、連続して６日間にわたり投与される。
【0042】
[0048]別の実施形態では、維持用量は、負荷用量の投与後に長期にわたり投与される。
[0049]ある実施形態では、負荷用量は約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇのＣＢＤ（例えば、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４３０ｍｇ、４４０ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４８０ｍｇ、４９０ｍｇ、５００ｍｇ、５１０ｍｇ、５２０ｍｇ、５３０ｍｇ、５４０ｍｇ、５５０ｍｇ、５６０ｍｇ、５７０ｍｇ、５８０ｍｇ、５９０ｍｇ、７００ｍｇ、７１０ｍｇ、７２０ｍｇ、７３０ｍｇ、７４０ｍｇ、７５０ｍｇ、７６０ｍｇ、７７０ｍｇ、７８０ｍｇ、７９０ｍｇ、８００ｍｇ、８１０ｍｇ、８２０ｍｇ、８３０ｍｇ、８４０ｍｇ、８５０ｍｇ、８６０ｍｇ、８７０ｍｇ、８８０ｍｇ、８９０ｍｇ、９００ｍｇ、９１０ｍｇ、９２０ｍｇ、９３０ｍｇ、９４０ｍｇ、９５０ｍｇ、９６０ｍｇ、９７０ｍｇ、９８０ｍｇ、９９０ｍｇ、または１０００ｍｇ）を含む。したがって、ある実施形態では、負荷用量は約０．１ｍｇ、好ましくは約０．２ｍｇ、好ましくは約０．３ｍｇ、好ましくは約０．４ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ、好ましくは約０．６ｍｇ、好ましくは約０．７ｍｇ、好ましくは約０．８ｍｇ、好ましくは約０．９ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ、好ましくは約２ｍｇ、好ましくは約３ｍｇ、好ましくは約４ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ、好ましくは約６ｍｇ、好ましくは約７ｍｇ、好ましくは約８ｍｇ、好ましくは約９ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ、好ましくは約２０ｍｇ、好ましくは約３０ｍｇ、好ましくは約４０ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ、好ましくは約６０ｍｇ、好ましくは約７０ｍｇ、好ましくは約８０ｍｇ、好ましくは約９０ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇ、好ましくは約１１０ｍｇ、好ましくは約１２０ｍｇ、好ましくは約１３０ｍｇ、好ましくは約１４０ｍｇ、好ましくは約１５０ｍｇ、好ましくは約１６０ｍｇ、好ましくは約１７０ｍｇ、好ましくは約１８０ｍｇ、好ましくは約１９０ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ、好ましくは約２１０ｍｇ、好ましくは約２２０ｍｇ、好ましくは約２３０ｍｇ、好ましくは約２４０ｍｇ、好ましくは約２５０ｍｇ、好ましくは約２６０ｍｇ、好ましくは約２７０ｍｇ、好ましくは約２８０ｍｇ、好ましくは約２９０ｍｇ、好ましくは約３００ｍｇ、好ましくは約３１０ｍｇ、好ましくは約３２０ｍｇ、好ましくは約３３０ｍｇ、好ましくは約３４０ｍｇ、好ましくは約３５０ｍｇ、好ましくは約３６０ｍｇ、好ましくは約３７０ｍｇ、好ましくは約３８０ｍｇ、好ましくは約３９０ｍｇ、好ましくは約４００ｍｇ、好ましくは約４１０ｍｇ、好ましくは約４２０ｍｇ、好ましくは約４３０ｍｇ、好ましくは約４４０ｍｇ、好ましくは約４５０ｍｇ、好ましくは約４６０ｍｇ、好ましくは約４７０ｍｇ、好ましくは約４８０ｍｇ、好ましくは約４９０ｍｇ、好ましくは約５００ｍｇ、好ましくは約５１０ｍｇ、好ましくは約５２０ｍｇ、好ましくは約５３０ｍｇ、好ましくは約５４０ｍｇ、好ましくは約５５０ｍｇ、好ましくは約５６０ｍｇ、好ましくは約５７０ｍｇ、好ましくは約５８０ｍｇ、好ましくは約５９０ｍｇ、好ましくは約７００ｍｇ、好ましくは約７１０ｍｇ、好ましくは約７２０ｍｇ、好ましくは約７３０ｍｇ、好ましくは約７４０ｍｇ、好ましくは約７５０ｍｇ、好ましくは約７６０ｍｇ、好ましくは約７７０ｍｇ、好ましくは約７８０ｍｇ、好ましくは約７９０ｍｇ、好ましくは約８００ｍｇ、好ましくは約８１０ｍｇ、好ましくは約８２０ｍｇ、好ましくは約８３０ｍｇ、好ましくは約８４０ｍｇ、好ましくは約８５０ｍｇ、好ましくは約８６０ｍｇ、好ましくは約８７０ｍｇ、好ましくは約８８０ｍｇ、好ましくは約８９０ｍｇ、好ましくは約９００ｍｇ、好ましくは約９１０ｍｇ、好ましくは約９２０ｍｇ、好ましくは約９３０ｍｇ、好ましくは約９４０ｍｇ、好ましくは約９５０ｍｇ、好ましくは約９６０ｍｇ、好ましくは約９７０ｍｇ、好ましくは約９８０ｍｇ、好ましくは約９９０ｍｇ、またはより好ましくは約１０００ｍｇのＣＢＤを含む。
[0049]ある実施形態では、負荷用量は約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇのＣＢＤ（例えば、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４３０ｍｇ、４４０ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４８０ｍｇ、４９０ｍｇ、５００ｍｇ、５１０ｍｇ、５２０ｍｇ、５３０ｍｇ、５４０ｍｇ、５５０ｍｇ、５６０ｍｇ、５７０ｍｇ、５８０ｍｇ、５９０ｍｇ、７００ｍｇ、７１０ｍｇ、７２０ｍｇ、７３０ｍｇ、７４０ｍｇ、７５０ｍｇ、７６０ｍｇ、７７０ｍｇ、７８０ｍｇ、７９０ｍｇ、８００ｍｇ、８１０ｍｇ、８２０ｍｇ、８３０ｍｇ、８４０ｍｇ、８５０ｍｇ、８６０ｍｇ、８７０ｍｇ、８８０ｍｇ、８９０ｍｇ、９００ｍｇ、９１０ｍｇ、９２０ｍｇ、９３０ｍｇ、９４０ｍｇ、９５０ｍｇ、９６０ｍｇ、９７０ｍｇ、９８０ｍｇ、９９０ｍｇ、または１０００ｍｇ）を含む。したがって、ある実施形態では、負荷用量は約０．１ｍｇ、好ましくは約０．２ｍｇ、好ましくは約０．３ｍｇ、好ましくは約０．４ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ、好ましくは約０．６ｍｇ、好ましくは約０．７ｍｇ、好ましくは約０．８ｍｇ、好ましくは約０．９ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ、好ましくは約２ｍｇ、好ましくは約３ｍｇ、好ましくは約４ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ、好ましくは約６ｍｇ、好ましくは約７ｍｇ、好ましくは約８ｍｇ、好ましくは約９ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ、好ましくは約２０ｍｇ、好ましくは約３０ｍｇ、好ましくは約４０ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ、好ましくは約６０ｍｇ、好ましくは約７０ｍｇ、好ましくは約８０ｍｇ、好ましくは約９０ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇ、好ましくは約１１０ｍｇ、好ましくは約１２０ｍｇ、好ましくは約１３０ｍｇ、好ましくは約１４０ｍｇ、好ましくは約１５０ｍｇ、好ましくは約１６０ｍｇ、好ましくは約１７０ｍｇ、好ましくは約１８０ｍｇ、好ましくは約１９０ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ、好ましくは約２１０ｍｇ、好ましくは約２２０ｍｇ、好ましくは約２３０ｍｇ、好ましくは約２４０ｍｇ、好ましくは約２５０ｍｇ、好ましくは約２６０ｍｇ、好ましくは約２７０ｍｇ、好ましくは約２８０ｍｇ、好ましくは約２９０ｍｇ、好ましくは約３００ｍｇ、好ましくは約３１０ｍｇ、好ましくは約３２０ｍｇ、好ましくは約３３０ｍｇ、好ましくは約３４０ｍｇ、好ましくは約３５０ｍｇ、好ましくは約３６０ｍｇ、好ましくは約３７０ｍｇ、好ましくは約３８０ｍｇ、好ましくは約３９０ｍｇ、好ましくは約４００ｍｇ、好ましくは約４１０ｍｇ、好ましくは約４２０ｍｇ、好ましくは約４３０ｍｇ、好ましくは約４４０ｍｇ、好ましくは約４５０ｍｇ、好ましくは約４６０ｍｇ、好ましくは約４７０ｍｇ、好ましくは約４８０ｍｇ、好ましくは約４９０ｍｇ、好ましくは約５００ｍｇ、好ましくは約５１０ｍｇ、好ましくは約５２０ｍｇ、好ましくは約５３０ｍｇ、好ましくは約５４０ｍｇ、好ましくは約５５０ｍｇ、好ましくは約５６０ｍｇ、好ましくは約５７０ｍｇ、好ましくは約５８０ｍｇ、好ましくは約５９０ｍｇ、好ましくは約７００ｍｇ、好ましくは約７１０ｍｇ、好ましくは約７２０ｍｇ、好ましくは約７３０ｍｇ、好ましくは約７４０ｍｇ、好ましくは約７５０ｍｇ、好ましくは約７６０ｍｇ、好ましくは約７７０ｍｇ、好ましくは約７８０ｍｇ、好ましくは約７９０ｍｇ、好ましくは約８００ｍｇ、好ましくは約８１０ｍｇ、好ましくは約８２０ｍｇ、好ましくは約８３０ｍｇ、好ましくは約８４０ｍｇ、好ましくは約８５０ｍｇ、好ましくは約８６０ｍｇ、好ましくは約８７０ｍｇ、好ましくは約８８０ｍｇ、好ましくは約８９０ｍｇ、好ましくは約９００ｍｇ、好ましくは約９１０ｍｇ、好ましくは約９２０ｍｇ、好ましくは約９３０ｍｇ、好ましくは約９４０ｍｇ、好ましくは約９５０ｍｇ、好ましくは約９６０ｍｇ、好ましくは約９７０ｍｇ、好ましくは約９８０ｍｇ、好ましくは約９９０ｍｇ、またはより好ましくは約１０００ｍｇのＣＢＤを含む。
【0043】
[0050]ある実施形態では、負荷用量は、少なくとも０．０１（例えば、０．０１、０．０２、０．０３、など）の最小肺胞濃度（ＭＡＣ）を目標とするのに有効な量の揮発性麻酔薬を含む。
【0044】
[0051]ある実施形態では、負荷用量は、約０．０１～約１０のＭＡＣ（例えば、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、または１０）を目標とするのに有効な量の揮発性麻酔薬を含む。したがって、ある実施形態では、負荷用量は約０．０１、好ましくは約０．０２、好ましくは約０．０３、好ましくは約０．０４、好ましくは約０．０５、好ましくは約０．０６、好ましくは約０．０７、好ましくは約０．０８、好ましくは約０．０９、好ましくは約０．１、好ましくは約０．２、好ましくは約０．３、好ましくは約０．４、好ましくは約０．５、好ましくは約０．６、好ましくは約０．７、好ましくは約０．８、好ましくは約０．９、好ましくは約１、好ましくは約１．５、好ましくは約２、好ましくは約２．５、好ましくは約３、好ましくは約３．５、好ましくは約４、好ましくは約４．５、好ましくは約５、好ましくは約５．５、好ましくは約６、好ましくは約６．５、好ましくは約７、好ましくは約７．５、好ましくは約８、好ましくは約８．５、好ましくは約９、好ましくは約９．５、または好ましくは約１０のＭＡＣを目標とするのに有効な量の揮発性麻酔薬を含む。
【0045】
[0052]ある実施形態では、揮発性麻酔薬はメトキシフルランであり、負荷用量は０．３のＭＡＣを目標とするのに有効な量のメトキシフルランを含む。
[0053]別の実施形態では、揮発性麻酔薬はイソフルランであり、負荷用量は１．５のＭＡＣを目標とするのに有効な量のイソフルランを含む。
[0053]別の実施形態では、揮発性麻酔薬はイソフルランであり、負荷用量は１．５のＭＡＣを目標とするのに有効な量のイソフルランを含む。
【0046】
[0054]ある実施形態では、維持用量は、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇのＣＢＤ（例えば、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４３０ｍｇ、４４０ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４８０ｍｇ、４９０ｍｇ、５００ｍｇ、５１０ｍｇ、５２０ｍｇ、５３０ｍｇ、５４０ｍｇ、５５０ｍｇ、５６０ｍｇ、５７０ｍｇ、５８０ｍｇ、５９０ｍｇ、７００ｍｇ、７１０ｍｇ、７２０ｍｇ、７３０ｍｇ、７４０ｍｇ、７５０ｍｇ、７６０ｍｇ、７７０ｍｇ、７８０ｍｇ、７９０ｍｇ、８００ｍｇ、８１０ｍｇ、８２０ｍｇ、８３０ｍｇ、８４０ｍｇ、８５０ｍｇ、８６０ｍｇ、８７０ｍｇ、８８０ｍｇ、８９０ｍｇ、９００ｍｇ、９１０ｍｇ、９２０ｍｇ、９３０ｍｇ、９４０ｍｇ、９５０ｍｇ、９６０ｍｇ、９７０ｍｇ、９８０ｍｇ、９９０ｍｇ、または１０００ｍｇ）を含む。したがって、ある実施形態では、維持用量は約０．１ｍｇ、好ましくは約０．２ｍｇ、好ましくは約０．３ｍｇ、好ましくは約０．４ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ、好ましくは約０．６ｍｇ、好ましくは約０．７ｍｇ、好ましくは約０．８ｍｇ、好ましくは約０．９ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ、好ましくは約２ｍｇ、好ましくは約３ｍｇ、好ましくは約４ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ、好ましくは約６ｍｇ、好ましくは約７ｍｇ、好ましくは約８ｍｇ、好ましくは約９ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ、好ましくは約２０ｍｇ、好ましくは約３０ｍｇ、好ましくは約４０ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ、好ましくは約６０ｍｇ、好ましくは約７０ｍｇ、好ましくは約８０ｍｇ、好ましくは約９０ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇ、好ましくは約１１０ｍｇ、好ましくは約１２０ｍｇ、好ましくは約１３０ｍｇ、好ましくは約１４０ｍｇ、好ましくは約１５０ｍｇ、好ましくは約１６０ｍｇ、好ましくは約１７０ｍｇ、好ましくは約１８０ｍｇ、好ましくは約１９０ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ、好ましくは約２１０ｍｇ、好ましくは約２２０ｍｇ、好ましくは約２３０ｍｇ、好ましくは約２４０ｍｇ、好ましくは約２５０ｍｇ、好ましくは約２６０ｍｇ、好ましくは約２７０ｍｇ、好ましくは約２８０ｍｇ、好ましくは約２９０ｍｇ、好ましくは約３００ｍｇ、好ましくは約３１０ｍｇ、好ましくは約３２０ｍｇ、好ましくは約３３０ｍｇ、好ましくは約３４０ｍｇ、好ましくは約３５０ｍｇ、好ましくは約３６０ｍｇ、好ましくは約３７０ｍｇ、好ましくは約３８０ｍｇ、好ましくは約３９０ｍｇ、好ましくは約４００ｍｇ、好ましくは約４１０ｍｇ、好ましくは約４２０ｍｇ、好ましくは約４３０ｍｇ、好ましくは約４４０ｍｇ、好ましくは約４５０ｍｇ、好ましくは約４６０ｍｇ、好ましくは約４７０ｍｇ、好ましくは約４８０ｍｇ、好ましくは約４９０ｍｇ、好ましくは約５００ｍｇ、好ましくは約５１０ｍｇ、好ましくは約５２０ｍｇ、好ましくは約５３０ｍｇ、好ましくは約５４０ｍｇ、好ましくは約５５０ｍｇ、好ましくは約５６０ｍｇ、好ましくは約５７０ｍｇ、好ましくは約５８０ｍｇ、好ましくは約５９０ｍｇ、好ましくは約７００ｍｇ、好ましくは約７１０ｍｇ、好ましくは約７２０ｍｇ、好ましくは約７３０ｍｇ、好ましくは約７４０ｍｇ、好ましくは約７５０ｍｇ、好ましくは約７６０ｍｇ、好ましくは約７７０ｍｇ、好ましくは約７８０ｍｇ、好ましくは約７９０ｍｇ、好ましくは約８００ｍｇ、好ましくは約８１０ｍｇ、好ましくは約８２０ｍｇ、好ましくは約８３０ｍｇ、好ましくは約８４０ｍｇ、好ましくは約８５０ｍｇ、好ましくは約８６０ｍｇ、好ましくは約８７０ｍｇ、好ましくは約８８０ｍｇ、好ましくは約８９０ｍｇ、好ましくは約９００ｍｇ、好ましくは約９１０ｍｇ、好ましくは約９２０ｍｇ、好ましくは約９３０ｍｇ、好ましくは約９４０ｍｇ、好ましくは約９５０ｍｇ、好ましくは約９６０ｍｇ、好ましくは約９７０ｍｇ、好ましくは約９８０ｍｇ、好ましくは約９９０ｍｇ、またはより好ましくは約１０００ｍｇのＣＢＤを含む。
【0047】
[0055]ある実施形態では、ＣＢＤの負荷用量は、吸入、経口投与、経鼻投与、および非経口投与（例えば、注射）からなる群から選択される方法により対象に投与される。
[0056]ある実施形態では、ＣＢＤの負荷用量は、非経口投与により対象に投与される。
[0056]ある実施形態では、ＣＢＤの負荷用量は、非経口投与により対象に投与される。
【0048】
[0057]ある実施形態では、ＣＢＤの負荷用量は、吸入により対象に投与される。
[0058]ある実施形態では、ＣＢＤの維持用量は、吸入、経口投与、経鼻投与、および非経口投与（例えば、注射）からなる群から選択される方法により対象に投与される。
[0058]ある実施形態では、ＣＢＤの維持用量は、吸入、経口投与、経鼻投与、および非経口投与（例えば、注射）からなる群から選択される方法により対象に投与される。
【0049】
[0059]ある実施形態では、ＣＢＤの維持用量は、非経口投与により対象に投与される。
[0060]ある実施形態では、ＣＢＤの維持投与用量量は、吸入により対象に投与される。別の実施形態では、ＣＢＤの維持用量は、経口的に対象に投与される。
[0060]ある実施形態では、ＣＢＤの維持投与用量量は、吸入により対象に投与される。別の実施形態では、ＣＢＤの維持用量は、経口的に対象に投与される。
【0050】
[0061]当業者であれば、負荷用量と維持用量の投与方法が同じである必要はないことを理解するであろう。したがって、本開示の方法は、例えば、非経口投与によるＣＢＤの負荷用量、および経口投与によるＣＢＤの維持用量の投与を意図する。
【0051】
[0062]本明細書に開示される他の実施形態では、ＣＢＤおよび揮発性麻酔薬は投与のための別々の単位剤形として製剤化される。単位剤形は、吸入器、ネブライザー、アトマイザー、ＭＤＩ、または気化器に適していてもよい。ある実施形態では、単位剤形は気化器に適している。当業者であれば、ＣＢＤおよび／または揮発性麻酔薬を含む単位剤形が同じ種類である必要はないことを理解するであろう。したがって、本開示の方法は、例えば、気化器によるＣＢＤの投与、およびＭＤＩによる揮発性麻酔薬の投与を意図する。
組成物
[0063]また本明細書では、ＣＢＤまたはその薬学的に許容される塩、および揮発性麻酔薬またはその薬学的に許容される塩を含む組成物も提供される。
組成物
[0063]また本明細書では、ＣＢＤまたはその薬学的に許容される塩、および揮発性麻酔薬またはその薬学的に許容される塩を含む組成物も提供される。
【0052】
[0064]ある実施形態では、ＣＢＤは合成化合物である。
[0065]ある実施形態では、揮発性麻酔薬は有機フッ素化合物である。
[0066]ある実施形態では、有機フッ素化合物はイソフルランまたはメトキシフルランである。他の実施形態では、有機フッ素化合物はイソフルランである。
[0065]ある実施形態では、揮発性麻酔薬は有機フッ素化合物である。
[0066]ある実施形態では、有機フッ素化合物はイソフルランまたはメトキシフルランである。他の実施形態では、有機フッ素化合物はイソフルランである。
【0053】
[0067]吸入の場合、組成物は、当業者に知られている任意の適切な送達システムによる投与のために製剤化することができ、その例示的な例としては、乾燥粉末エアゾール、液体送達システム、ＭＤＩ、ネブライザー、噴霧剤システムなどがある。ある実施形態では、組成物は蒸気の形態で投与するために製剤化される。
【0054】
[0068]ある実施形態では、組成物は総重量で約０．１％～約９０％、好ましくは約０．１％～約８９％、好ましくは約０．１％～約８８％、好ましくは約０．１％～約８７％、好ましくは約０．１％～約８６％、好ましくは約０．１％～約８５％、好ましくは約０．１％～約８４％、好ましくは約０．１％～約８３％、好ましくは約０．１％～約８２％、好ましくは約０．１％～約８１％、好ましくは約０．１％～約８０％、好ましくは約０．１％～約７９％、好ましくは約０．１％～約７８％、好ましくは約０．１％～約７７％、好ましくは約０．１％～約７６％、好ましくは約０．１％～約７５％、好ましくは約０．１％～約７４％、好ましくは約０．１％～約７３％、好ましくは約０．１％～約７２％、好ましくは約０．１％～約７１％、好ましくは約０．１％～約７０％、好ましくは約０．１％～約６９％、好ましくは約０．１％～約６８％、好ましくは約０．１％～約６７％、好ましくは約０．１％～約６６％、好ましくは約０．１％～約６５％、好ましくは約０．１％～約６４％、好ましくは約０．１％～約６３％、好ましくは約０．１％～約６６％、好ましくは約０．１％～約６５％、好ましくは約０．１％～約６４％、好ましくは約０．１％～約６３％、好ましくは約０．１％～約６２％、好ましくは約０．１％～約６１％、好ましくは約０．１％～約６０％、好ましくは約０．１％～約５９％、好ましくは約０．１％～約５８％、好ましくは約０．１％～約５７％、好ましくは約０．１％～約５６％、好ましくは約０．１％～約５５％、好ましくは約０．１％～約５４％、好ましくは約０．１％～約５３％、好ましくは約０．１％～約５２％、好ましくは約０．１％～約５１％、好ましくは約０．１％～約５０％、好ましくは約０．１％～約４９％、好ましくは約０．１％～約４８％、好ましくは約０．１％～約４７％、好ましくは約０．１％～約４６％、好ましくは約０．１％～約４５％、好ましくは約０．１％～約４４％、好ましくは約０．１％～約４３％、好ましくは約０．１％～約４２％、好ましくは約０．１％～約４１％、好ましくは約０．１％～約４０％、好ましくは約０．１％～約３９％、好ましくは約０．１％～約３８％、好ましくは約０．１％～約３７％、好ましくは約０．１％～約３６％、好ましくは約０．１％～約３５％、好ましくは約０．１％～約３４％、好ましくは約０．１％～約３３％、好ましくは約０．１％～約３２％、好ましくは約０．１％～約３１％、好ましくは約０．１％～約３０％、好ましくは約０．１％～約２９％、好ましくは約０．１％～約２８％、好ましくは約０．１％～約２７％、好ましくは約０．１％～約２６％、好ましくは約０．１％～約２５％、好ましくは約０．１％～約２４％、好ましくは約０．１％～約２３％、好ましくは約０．１％～約２２％、好ましくは約０．１％～約２１％、好ましくは約０．１％～約２０％、好ましくは約０．１％～約１９％、好ましくは約０．１％～約１８％、好ましくは約０．１％～約１７％、好ましくは約０．１％～約１６％、好ましくは約０．１％～約１５％、好ましくは約０．１％～約１４％、好ましくは約０．１％～約１３％、好ましくは約０．１％～約１２％、好ましくは約０．１％～約１１％、好ましくは約０．１％～約１０％、好ましくは約０．１％～約９％、好ましくは約０．１％～約８％、好ましくは約０．１％～約７％、好ましくは約０．１％～約６％、好ましくは約０．１％～約５％、好ましくは約０．１％～約４％、好ましくは約０．１％～約３％、好ましくは約０．１％～約２％、または好ましくは約０．１％～約１％の濃度のＣＢＤを含む。
【0055】
[0069]ある実施形態では、組成物は、単回用量で約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４３０ｍｇ、４４０ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４８０ｍｇ、４９０ｍｇ、５００ｍｇ、５１０ｍｇ、５２０ｍｇ、５３０ｍｇ、５４０ｍｇ、５５０ｍｇ、５６０ｍｇ、５７０ｍｇ、５８０ｍｇ、５９０ｍｇ、７００ｍｇ、７１０ｍｇ、７２０ｍｇ、７３０ｍｇ、７４０ｍｇ、７５０ｍｇ、７６０ｍｇ、７７０ｍｇ、７８０ｍｇ、７９０ｍｇ、８００ｍｇ、８１０ｍｇ、８２０ｍｇ、８３０ｍｇ、８４０ｍｇ、８５０ｍｇ、８６０ｍｇ、８７０ｍｇ、８８０ｍｇ、８９０ｍｇ、９００ｍｇ、９１０ｍｇ、９２０ｍｇ、９３０ｍｇ、９４０ｍｇ、９５０ｍｇ、９６０ｍｇ、９７０ｍｇ、９８０ｍｇ、９９０ｍｇ、または１０００ｍｇ）のＣＢＤを投与するために製剤化される。したがって、ある実施形態では、組成物は単回用量で約０．１ｍｇ、好ましくは約０．２ｍｇ、好ましくは約０．３ｍｇ、好ましくは約０．４ｍｇ、好ましくは約０．５ｍｇ、好ましくは約０．６ｍｇ、好ましくは約０．７ｍｇ、好ましくは約０．８ｍｇ、好ましくは約０．９ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ、好ましくは約２ｍｇ、好ましくは約３ｍｇ、好ましくは約４ｍｇ、好ましくは約５ｍｇ、好ましくは約６ｍｇ、好ましくは約７ｍｇ、好ましくは約８ｍｇ、好ましくは約９ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ、好ましくは約２０ｍｇ、好ましくは約３０ｍｇ、好ましくは約４０ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ、好ましくは約６０ｍｇ、好ましくは約７０ｍｇ、好ましくは約８０ｍｇ、好ましくは約９０ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇ、好ましくは約１１０ｍｇ、好ましくは約１２０ｍｇ、好ましくは約１３０ｍｇ、好ましくは約１４０ｍｇ、好ましくは約１５０ｍｇ、好ましくは約１６０ｍｇ、好ましくは約１７０ｍｇ、好ましくは約１８０ｍｇ、好ましくは約１９０ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ、好ましくは約２１０ｍｇ、好ましくは約２２０ｍｇ、好ましくは約２３０ｍｇ、好ましくは約２４０ｍｇ、好ましくは約２５０ｍｇ、好ましくは約２６０ｍｇ、好ましくは約２７０ｍｇ、好ましくは約２８０ｍｇ、好ましくは約２９０ｍｇ、好ましくは約３００ｍｇ、好ましくは約３１０ｍｇ、好ましくは約３２０ｍｇ、好ましくは約３３０ｍｇ、好ましくは約３４０ｍｇ、好ましくは約３５０ｍｇ、好ましくは約３６０ｍｇ、好ましくは約３７０ｍｇ、好ましくは約３８０ｍｇ、好ましくは約３９０ｍｇ、好ましくは約４００ｍｇ、好ましくは約４１０ｍｇ、好ましくは約４２０ｍｇ、好ましくは約４３０ｍｇ、好ましくは約４４０ｍｇ、好ましくは約４５０ｍｇ、好ましくは約４６０ｍｇ、好ましくは約４７０ｍｇ、好ましくは約４８０ｍｇ、好ましくは約４９０ｍｇ、好ましくは約５００ｍｇ、好ましくは約５１０ｍｇ、好ましくは約５２０ｍｇ、好ましくは約５３０ｍｇ、好ましくは約５４０ｍｇ、好ましくは約５５０ｍｇ、好ましくは約５６０ｍｇ、好ましくは約５７０ｍｇ、好ましくは約５８０ｍｇ、好ましくは約５９０ｍｇ、好ましくは約７００ｍｇ、好ましくは約７１０ｍｇ、好ましくは約７２０ｍｇ、好ましくは約７３０ｍｇ、好ましくは約７４０ｍｇ、好ましくは約７５０ｍｇ、好ましくは約７６０ｍｇ、好ましくは約７７０ｍｇ、好ましくは約７８０ｍｇ、好ましくは約７９０ｍｇ、好ましくは約８００ｍｇ、好ましくは約８１０ｍｇ、好ましくは約８２０ｍｇ、好ましくは約８３０ｍｇ、好ましくは約８４０ｍｇ、好ましくは約８５０ｍｇ、好ましくは約８６０ｍｇ、好ましくは約８７０ｍｇ、好ましくは約８８０ｍｇ、好ましくは約８９０ｍｇ、好ましくは約９００ｍｇ、好ましくは約９１０ｍｇ、好ましくは約９２０ｍｇ、好ましくは約９３０ｍｇ、好ましくは約９４０ｍｇ、好ましくは約９５０ｍｇ、好ましくは約９６０ｍｇ、好ましくは約９７０ｍｇ、好ましくは約９８０ｍｇ、好ましくは約９９０ｍｇ、またはより好ましくは約１０００ｍｇのＣＢＤを投与するために製剤化される。
【0056】
[0070]ある実施形態では、組成物は総重量で約１％～約９９．９％、好ましくは約２％～約９９．９％、好ましくは約３％～約９９．９％、好ましくは約４％～約９９．９％、好ましくは約５％～約９９．９％、好ましくは約６％～約９９．９％、好ましくは約７％～約９９．９％、好ましくは約８％～約９９．９％、好ましくは約９％～約９９．９％、好ましくは約１０％～約９９．９％、好ましくは約１１％～約９９．９％、好ましくは約１２％～約９９．９％、好ましくは約１３％～約９９．９％、好ましくは約１４％～約９９．９％、好ましくは約１５％～約９９．９％、好ましくは約１６％～約９９．９％、好ましくは約１７％～約９９．９％、好ましくは約１８％～約９９．９％、好ましくは約１９％～約９９．９％、好ましくは約２０％～約９９．９％、好ましくは約２１％～約９９．９％、好ましくは約２２％～約９９．９％、好ましくは約２３％～約９９．９％、好ましくは約２４％～約９９．９％、好ましくは約２５％～約９９．９％、好ましくは約２６％～約９９．９％、好ましくは約２７％～約９９．９％、好ましくは約２８％～約９９．９％、好ましくは約２９％～約９９．９％、好ましくは約３０％～約９９．９％、好ましくは約３１％～約９９．９％、好ましくは約３２％～約９９．９％、好ましくは約３３％～約９９．９％、好ましくは約３４％～約９９．９％、好ましくは約３５％～約９９．９％、好ましくは約３６％～約９９．９％、好ましくは約３７％～約９９．９％、好ましくは約３８％～約９９．９％、好ましくは約３９％～約９９．９％、好ましくは約４０％～約９９．９％、好ましくは約４１％～約９９．９％、好ましくは約４２％～約９９．９％、好ましくは約４３％～約９９．９％、好ましくは約４４％～約９９．９％、好ましくは約４５％～約９９．９％、好ましくは約４６％～約９９．９％、好ましくは約４７％～約９９．９％、好ましくは約４８％～約９９．９％、好ましくは約４９％～約９９．９％、好ましくは約５０％～約９９．９％、好ましくは約５１％～約９９．９％、好ましくは約５２％～約９９．９％、好ましくは約５３％～約９９．９％、好ましくは約５４％～約９９．９％、好ましくは約５５％～約９９．９％、好ましくは約５６％～約９９．９％、好ましくは約５７％～約９９．９％、好ましくは約５８％～約９９．９％、好ましくは約５９％～約９９．９％、好ましくは約６０％～約９９．９％、好ましくは約６１％～約９９．９％、好ましくは約６２％～約９９．９％、好ましくは約６３％～約９９．９％、好ましくは約６４％～約９９．９％、好ましくは約６５％～約９９．９％、好ましくは約６６％～約９９．９％、好ましくは約６７％～約９９．９％、好ましくは約６８％～約９９．９％、好ましくは約６９％～約９９．９％、好ましくは約７０％～約９９．９％、好ましくは約７１％～約９９．９％、好ましくは約７２％～約９９．９％、好ましくは約７３％～約９９．９％、好ましくは約７４％～約９９．９％、好ましくは約７５％～約９９．９％、好ましくは約７６％～約９９．９％、好ましくは約７７％～約９９．９％、好ましくは約７８％～約９９．９％、好ましくは約７９％～約９９．９％、好ましくは約８０％～約９９．９％、好ましくは約８１％～約９９．９％、好ましくは約８２％～約９９．９％、好ましくは約８３％～約９９．９％、好ましくは約８４％～約９９．９％、好ましくは約８５％～約９９．９％、好ましくは約８６％～約９９．９％、好ましくは約８７％～約９９．９％、好ましくは約８８％～約９９．９％、好ましくは約８９％～約９９．９％、好ましくは約９０％～約９９．９％、好ましくは約９１％～約９９．９％、好ましくは約９２％～約９９．９％、好ましくは約９３％～約９９．９％、好ましくは約９４％～約９９．９％、好ましくは約９５％～約９９．９％、好ましくは約９６％～約９９．９％、好ましくは約９７％～約９９．９％、好ましくは約９８％～約９９．９％、好ましくは約９９％～約９９．９％、好ましくは約９９．１％～約９９．９％、好ましくは約９９．２％～約９９．９％、好ましくは約９９．３％～約９９．９％、好ましくは約９９．４％～約９９．９％、好ましくは約９９．５％～約９９．９％、好ましくは約９９．６％～約９９．９％、好ましくは約９９．７％～約９９．９％、または好ましくは約９９．８％～約９９．９％の濃度の揮発性麻酔薬を含む。
【0057】
[0071]ある実施形態では、組成物は、単回用量で約０．０１～約１０（例えば、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、または１０）のＭＡＣを目標とするのに有効な量の揮発性麻酔薬を投与するように製剤化される。したがって、ある実施形態では、組成物は単回用量で約０．０１、好ましくは約０．０２、好ましくは約０．０３、好ましくは約０．０４、好ましくは約０．０５、好ましくは約０．０６、好ましくは約０．０７、好ましくは約０．０８、好ましくは約０．０９、好ましくは約０．１、好ましくは約０．２、好ましくは約０．３、好ましくは約０．４、好ましくは約０．５、好ましくは約０．６、好ましくは約０．７、好ましくは約０．８、好ましくは約０．９、好ましくは約１、好ましくは約１．５、好ましくは約２、好ましくは約２．５、好ましくは約３、好ましくは約３．５、好ましくは約４、好ましくは約４．５、好ましくは約５、好ましくは約５．５、好ましくは約６、好ましくは約６．５、好ましくは約７、好ましくは約７．５、好ましくは約８、好ましくは約８．５、好ましくは約９、好ましくは約９．５、またはより好ましくは約１０のＭＡＣを目標とするのに有効な量の揮発性麻酔薬を含む。
【0058】
[0072]本明細書に記載の組成物は、任意の適切な添加剤、担体、追加の治療薬、生体利用性促進剤、副作用抑制成分、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、保存剤、または組成物の有効性を損なわない他の成分をさらに含むことができる。
【0059】
[0073]ある実施形態では、組成物は１つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、および賦形剤をさらに含む。
[0074]別の実施形態では、組成物は１つまたは複数の追加の治療薬をさらに含む。適切な追加の治療薬は当業者に公知であり、その例示的な例としては、抗不安薬、抗凝固薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、筋弛緩薬および刺激薬などがある。
[0074]別の実施形態では、組成物は１つまたは複数の追加の治療薬をさらに含む。適切な追加の治療薬は当業者に公知であり、その例示的な例としては、抗不安薬、抗凝固薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、筋弛緩薬および刺激薬などがある。
【0060】
[0075]ある実施形態では、組成物は、ＣＢＧ、ＣＢＮ、ＣＢＤＬ、ＣＢＣ、およびＴＨＣからなる群から選択される１つまたは複数のカンナビノイドをさらに含む。
[0076]本明細書に開示される組成物は、医薬および栄養補助食品産業で周知の従来方法、例えば、適切な賦形剤、希釈剤、および充填剤を使用してＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、ＮＹ、ＵＳＡ）に記載の方法にしたがって調製されてもよい。例示的な追加の成分としては、少なくとも１つの乳化剤（例えば、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ－４００）、プロピレングリコール、ベジタブルグリコール）、ブチル化ヒドロキシトルエン（Ｅ３２１）などがある。一般に、吸入による投与のために製剤化された組成物は、ＭＤＩ、ＤＰＩ、ネブライザー溶液、気化器溶液、懸濁液、および鼻腔スプレー（例えば、水性、粉末および噴霧剤駆動）により送達される。
[0076]本明細書に開示される組成物は、医薬および栄養補助食品産業で周知の従来方法、例えば、適切な賦形剤、希釈剤、および充填剤を使用してＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、ＮＹ、ＵＳＡ）に記載の方法にしたがって調製されてもよい。例示的な追加の成分としては、少なくとも１つの乳化剤（例えば、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ－４００）、プロピレングリコール、ベジタブルグリコール）、ブチル化ヒドロキシトルエン（Ｅ３２１）などがある。一般に、吸入による投与のために製剤化された組成物は、ＭＤＩ、ＤＰＩ、ネブライザー溶液、気化器溶液、懸濁液、および鼻腔スプレー（例えば、水性、粉末および噴霧剤駆動）により送達される。
【0061】
[0077]組成物、例えば、吸入による投与に適した組成物は、個別の単位（すなわち、剤形）であって、それぞれが組成物の各成分の所定量を粉末、顆粒として、水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、またはエマルジョンとして含有する単位として提示されてもよい。
【0062】
[0078]本明細書の他の箇所に記載されるように、組成物は投与のための別々の単位剤形として製剤化されてもよい。単位剤形は吸入器、ネブライザー、アトマイザー、ＭＤＩ、または気化器に適していてもよい。
【0063】
[0079]当業者であれば、本明細書に記載される発明が具体的に記載される以外の変形および修飾を受けやすいことを認識するであろう。本発明は、趣旨および範囲内に属するこのような変形および修飾をすべて含むことを理解されたい。本発明はまた、本明細書で個別にまたはまとめて言及または示されたすべてのステップ、特徴、組成物および化合物、ならびに２つ以上の上記ステップまたは特徴の任意のおよびすべての組合せを含む。
【0064】
[0080]別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。
[0081]本明細書で言及されたすべての特許、特許出願、および刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
[0081]本明細書で言及されたすべての特許、特許出願、および刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0065】
[0082]本明細書で可能となる様々な実施形態は、以下の非限定的な実施例によってさらに説明される。
【実施例】
【0066】
実施例１－ＴＢＩの治療のための例示的組成物
[0083]本開示による例示的組成物は以下の成分を有する。
活性成分
合成ＣＢＤ： ２０ｍｇ
メトキシフルラン： ０．３の最小肺胞濃度（ＭＡＣ）を目標に、１：５００を３ｍL
任意選択の追加の賦形剤
乳化剤
ブチル化ヒドロキシトルエン（Ｅ３２１）
実施例２－ＴＢＩの治療のための例示的方法
[0084]本開示によるＴＢＩの治療のための例示的方法は以下の通りである。
実施例１の組成物：中等度から重度の頭部損傷の直後（すなわち、３０分以内）の、液体の気化性組成物の吸入による対象への投与。
[0083]本開示による例示的組成物は以下の成分を有する。
活性成分
合成ＣＢＤ： ２０ｍｇ
メトキシフルラン： ０．３の最小肺胞濃度（ＭＡＣ）を目標に、１：５００を３ｍL
任意選択の追加の賦形剤
乳化剤
ブチル化ヒドロキシトルエン（Ｅ３２１）
実施例２－ＴＢＩの治療のための例示的方法
[0084]本開示によるＴＢＩの治療のための例示的方法は以下の通りである。
実施例１の組成物：中等度から重度の頭部損傷の直後（すなわち、３０分以内）の、液体の気化性組成物の吸入による対象への投与。
【0067】
[0085]ＣＢＤは脂溶性が高く、中枢神経系（ＣＮＳ）組織にすばやく浸透して、吸入後２分以内に顕著な濃度に達する。メトキシフルランも同様に、吸入後２分以内に顕著なＣＮＳ濃度に達し得る脂溶性が高い揮発性麻酔薬である。
【0068】
実施例３－ｉｎ ｖｉｖｏでのＴＢＩの治療のためのＣＢＤおよび揮発性麻酔薬
材料および方法
モデルの確立
[0086]イソフルラン療法と組み合わせたカンナビジオール（ＣＢＤ）の効果を、制御皮質衝撃（ＣＣＩ）により誘発したＴＢＩのラットモデルを使用して評価した。簡潔に述べると、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットを３％ペントバルビタールナトリウムで麻酔した後、頭部を定位固体枠に固定した。開頭術を行った後、ＩＭＰ－３０００ ＴＢＩ Ｉｍｐａｃｔｏｒを用いて、直径５．０ｍｍ、深さ２．５ｍｍ、滞留時間１００ｍｓ、および速度５ｍ／ｓで挫傷損傷（ＣＣＩ）を誘発した。対照ラットには開頭術を含む同様の外科的処置を行い、ＣＣＩは行わなかった。
群分けと治療
[0087]動物は、群平均体重が同様になるように無作為化により治療群に割り当てた。無作為化された群の詳細を表２に示す。
材料および方法
モデルの確立
[0086]イソフルラン療法と組み合わせたカンナビジオール（ＣＢＤ）の効果を、制御皮質衝撃（ＣＣＩ）により誘発したＴＢＩのラットモデルを使用して評価した。簡潔に述べると、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットを３％ペントバルビタールナトリウムで麻酔した後、頭部を定位固体枠に固定した。開頭術を行った後、ＩＭＰ－３０００ ＴＢＩ Ｉｍｐａｃｔｏｒを用いて、直径５．０ｍｍ、深さ２．５ｍｍ、滞留時間１００ｍｓ、および速度５ｍ／ｓで挫傷損傷（ＣＣＩ）を誘発した。対照ラットには開頭術を含む同様の外科的処置を行い、ＣＣＩは行わなかった。
群分けと治療
[0087]動物は、群平均体重が同様になるように無作為化により治療群に割り当てた。無作為化された群の詳細を表２に示す。
【0069】
【表2】
【0070】
行動試験
[0088]ＣＣＩ後の行動転帰を、ＣＣＩ損傷後の認知障害を評価するモリス水迷路（ＭＷＭ）（例えば、Ｎｕｎｅｚ、２００８年、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｓｕａｌｉｚｅｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ、８９７参照）、および運動機能の変化を評価するロータロッド試験（例えば、Ｓｈｉｏｔｓｕｋｉら、２０１０年、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ、１８９：１８０～１８５頁参照）を使用して評価した。
結果
[0089]ＣＢＤとイソフルランの組合せ神経保護効果を、ＴＢＩのラット制御皮質衝撃モデルを使用して評価した。簡潔に述べると、はじめに開頭術で頭蓋骨から小さい円盤状の骨を取り除き、それから空気圧式ロッドを使用して露出した脳に直接的に衝撃を与えることでラットに頭部損傷を誘発する。本試験で使用された制御皮質衝撃（ＣＣＩ）パラメーターは深さ２．５ｍｍ、速度５ｍ／ｓ、滞留時間１００ｍｓであった。シャム対照動物には開頭術を含む同一の外科的処置を行ったが、ＣＣＩ損傷は行わなかった。
[0088]ＣＣＩ後の行動転帰を、ＣＣＩ損傷後の認知障害を評価するモリス水迷路（ＭＷＭ）（例えば、Ｎｕｎｅｚ、２００８年、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｓｕａｌｉｚｅｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ、８９７参照）、および運動機能の変化を評価するロータロッド試験（例えば、Ｓｈｉｏｔｓｕｋｉら、２０１０年、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ、１８９：１８０～１８５頁参照）を使用して評価した。
結果
[0089]ＣＢＤとイソフルランの組合せ神経保護効果を、ＴＢＩのラット制御皮質衝撃モデルを使用して評価した。簡潔に述べると、はじめに開頭術で頭蓋骨から小さい円盤状の骨を取り除き、それから空気圧式ロッドを使用して露出した脳に直接的に衝撃を与えることでラットに頭部損傷を誘発する。本試験で使用された制御皮質衝撃（ＣＣＩ）パラメーターは深さ２．５ｍｍ、速度５ｍ／ｓ、滞留時間１００ｍｓであった。シャム対照動物には開頭術を含む同一の外科的処置を行ったが、ＣＣＩ損傷は行わなかった。
【0071】
[0090]動物はＣＢＤ（２０ｍｇ／ｋｇ）およびイソフルラン（１．５％）で、単独と組合せの両方で治療した（表２）。ＣＢＤおよびイソフルランを含む負荷用量を、ＣＢＤは損傷後１５～３０分、イソフルランは損傷後１～２時間に逐次的に投与した。ＣＢＤの１日維持用量は負荷用量の投与後６日間連続で投与した。
【0072】
[0091]ＣＢＤとイソフルランの組合せに伴う神経保護効果を評価するために、空間学習および記憶の調査のために十分確立されたアッセイであるＭＷＭ（Ｎｕｎｅｚ、２００８年、上記を参照；Ｄ’Ｈｏｏｇｅら、２００１年、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ、３６：６０～９０頁）、および運動協調性をモニターするために使用される装置であるロータロッド（Ｄｅａｃｏｎ、２０１３年、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｓｕａｌｉｚｅｄ Ｅｘｐｒｅｉｍｅｎｔｓ、ｅ２６０９～ｅ２６０９；Ｓｈｉｔｏｓｕｋｉら、２０１０年、上記を参照）を頭部損傷後７日目に使用した。予測されるＣＢＤとイソフルランの組合せ効果をブリス独立性の原理を使用して次の式で算出した：
Ｅｐｒｅｄ Ａ＋Ｂ＝（ＥＡ＋ＥＢ）－（ＥＡＥＢ）
[0092]この式の組合せの活性は次のように算出した：
（Ｘ－プラセボ）／（シャム－プラセボ）
[0093]２つの薬剤の相乗作用は、組み合わせた薬剤の観察された活性の差が予測された活性よりも大きい場合に生じる。これらの尺度から、ＣＢＤとイソフルランの組合せは、相乗作用によりｉｎ ｖｉｖｏで空間学習および記憶、ならびに運動協調性を改善させると考えられる。
Ｅｐｒｅｄ Ａ＋Ｂ＝（ＥＡ＋ＥＢ）－（ＥＡＥＢ）
[0092]この式の組合せの活性は次のように算出した：
（Ｘ－プラセボ）／（シャム－プラセボ）
[0093]２つの薬剤の相乗作用は、組み合わせた薬剤の観察された活性の差が予測された活性よりも大きい場合に生じる。これらの尺度から、ＣＢＤとイソフルランの組合せは、相乗作用によりｉｎ ｖｉｖｏで空間学習および記憶、ならびに運動協調性を改善させると考えられる。
【0073】
[0094]ＭＷＭでは、ラットを数日間かけて水槽内のプラットフォームの位置を認識するように訓練する。ラットはそれから水槽内に放たれ、プラットフォームを探し出せるかモニターする。プラットフォームを探し出せないのは、空間記憶の神経認知欠損を示す。ＣＢＤとイソフルランの組合せは、プラットフォームに位置するマウス（表３）とプラットフォームをうまく探し出せたマウスの数（表４）の両方の実例に関して、空間記憶の改善において相乗効果を発揮した。
【0074】
【表3】
【0075】
【表4】
【0076】
[0095]ロータロッドアッセイでは、マウスは回転する円筒上に乗せ、マウスが落ちるまでにかかる時間、すなわち待ち時間をモニターする。待ち時間が短いのは、運動機能の欠損を示す。ＣＢＤおよびイソフルランは、ＣＣＩ ＴＢＩを受けたラットで待ち時間の増加において相乗効果を発揮した。
【0077】
【表5】
【0078】
[0096]ＣＢＤで７日間治療（すなわち、負荷用量＋６回連続維持用量）した場合に、負荷用量のみと比較して有益かどうかを決定するために、損傷の日のみにイソフルランを１．５％ならびにＣＢＤを２０ｍｇ／ｋｇで投与される治療群も含まれた。負荷用量の投与のみでもＴＢＩの症状を改善するのに十分であったが、７日間の治療によりＭＷＭおよびロータロッドアッセイの両方でよりよい成果が得られた（表６）。
【0079】
【表6】
【0080】
結論
[0097]本明細書に示されたデータは、ＣＢＤと揮発性麻酔薬、例えば、イソフルランの組合せが、相乗作用により頭部損傷後のＴＢＩの症状の発現を効果的に治療または予防することを実証するものである。
[0097]本明細書に示されたデータは、ＣＢＤと揮発性麻酔薬、例えば、イソフルランの組合せが、相乗作用により頭部損傷後のＴＢＩの症状の発現を効果的に治療または予防することを実証するものである。
【0081】
[0098]ＣＢＤおよび揮発性麻酔薬の単回負荷用量の投与は、確立されたＴＢＩのｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて空間記憶および運動機能を改善するのに十分である。ＣＢＤおよび揮発性麻酔薬の単回負荷用量の投与後に観察された運動機能の改善は、最初の負荷用量に続く６回連続の維持用量の投与でさらに改善された。以上のことから、これらのデータは、ＴＢＩの治療または予防のための方法ならびにＣＢＤおよび揮発性麻酔薬を含む組成物の実現を可能にする。
参考文献目録
・Blair and Frampton, 2016, Clinical Drug Investigation, 36(12): 1067-1073;
・Deacon, 2013, Journal of Visualized Expreiments, e2609-e2609;
・D’Hooge et al., 2001, Brain Research Reviews, 36: 60-90;
・Ghelichkhani et al., 2018, Emergency (Tehran), 6(1): e42;
・Jain et al., 2010, Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 30(9): 1598-1607;
・Nunez, 2008, Journal of Visualized Experiments, 897;
・Rahn and Hohmann, 2009, Neurotherapeutics 6:713-37;
・Sanchez and Verpoote, 2008, Plant and Cell Physiology, 49(12): 1767-82;
・Shiotsuki et al., 2010, Journal of Neuroscience Methods, 189: 180-185;
・Solowij et al., 2014, BMC Pharmacology and Toxicology, 15;
・US Patent No. 10189762;
・WO 2004/016277; and
・WO 2016/001922.
参考文献目録
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・Solowij et al., 2014, BMC Pharmacology and Toxicology, 15;
・US Patent No. 10189762;
・WO 2004/016277; and
・WO 2016/001922.
【国際調査報告】