特表2022-550919 | 知財ポータル「IP Force」

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青山学院大学 (神奈川県相模原市中央区淵野辺)

特表2022-550919（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－Ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルを投与することにより免疫性血小板減少症を治療する方法

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-12-05

(54)【発明の名称】（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－Ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルを投与することにより免疫性血小板減少症を治療する方法

(51)【国際特許分類】

A61K 31/519 20060101AFI20221128BHJP

A61P 7/04 20060101ALI20221128BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20221128BHJP

A61K 45/00 20060101ALI20221128BHJP

A61K 31/56 20060101ALI20221128BHJP

【ＦＩ】

A61K31/519

A61P7/04

A61P43/00 111

A61K45/00

A61P43/00 121

A61K31/56

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022521584

(86)(22)【出願日】2020-10-13

(85)【翻訳文提出日】2022-05-20

(86)【国際出願番号】 US2020055410

(87)【国際公開番号】W WO2021076514

(87)【国際公開日】2021-04-22

(31)【優先権主張番号】62/914,688

(32)【優先日】2019-10-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/951,302

(32)【優先日】2019-12-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】513288724

【氏名又は名称】プリンシピアバイオファーマインコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林則幸

(72)【発明者】

【氏名】スティーブン・グーレイ

(72)【発明者】

【氏名】アン・ニーレ

(72)【発明者】

【氏名】フィリップ・ナン

(72)【発明者】

【氏名】クレア・ラングリッシュ

(72)【発明者】

【氏名】オルガ・バンドマン

(72)【発明者】

【氏名】ドルカ・トーマス

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZA511

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB06

4C086DA08

4C086MA52

4C086NA14

4C086NA20

4C086ZA51

4C086ZC20

4C086ZC75

(57)【要約】

（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物を投与することを含む免疫性血小板減少症を治療する方法が開示される。ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物も開示される。
【選択図】図１０

【特許請求の範囲】

【請求項1】

それを必要とするヒト患者において免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）を治療する方法であって、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物の治療上有効量を治療期間中１日一回または１日二回それを必要とするヒト患者に投与することを含み、ここで、ヒト患者は：
治療期間開始前の最も最近の血小板数、治療期間開始前の２番目に最も最近の血小板数、および治療期間の最初の日の血小板数について３，０００／μＬ～３３，０００／μＬの平均血漿カウント（ｐｌａｓｍａｃｏｕｎｔ）；
治療期間開始前に少なくとも４つの先のＩＴＰ治療を受けた病歴；および
治療期間開始前の脾臓摘出
から選ばれる少なくとも１つの特徴を有する方法。

【請求項2】

免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）のヒト患者において血小板数を増大させる方法であって、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物の治療上有効量を治療期間中１日一回または１日二回ヒト患者に投与することを含み、ここで、ヒト患者は：
治療期間開始前の最も最近の血小板数、治療期間開始前の２番目に最も最近の血小板数、および治療期間の最初の日の血小板数について３，０００／μＬ～３３，０００／μＬの平均血漿カウント；
治療期間開始前に少なくとも４つの先のＩＴＰ治療を受けた病歴；および
治療期間開始前の脾臓摘出
から選ばれる少なくとも１つの特徴を有する方法。

【請求項3】

血小板数を増大させることは、血小板数を投与前ベースライン血小板数と比べて少なくとも２０，０００／μＬ増大させることを含む、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

血小板数を増大させることは、治療期間中測定される血小板数の少なくとも５０％を投与前ベースライン血小板数と比べて少なくとも２０，０００／μＬ増大させることを含む、請求項２または３に記載の方法。

【請求項5】

血小板数を増大させることは、少なくとも２つの連続した血小板数を投与前ベースライン血小板数と比べて増大させることを含む、請求項２～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

投与前ベースライン血小板数は、治療期間開始前のヒト患者の２つの最も最近の血小板数および治療期間の最初の日のヒト患者の血小板数の平均である、請求項３～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）のヒト患者において少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成する方法であって、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物の治療上有効量を治療期間中１日一回または１日二回ヒト患者に投与することを含み、ここで、ヒト患者は：
治療期間開始前の最も最近の血小板数、治療期間開始前の２番目に最も最近の血小板数、および治療期間の最初の日の血小板数について３，０００／μＬ～３３，０００／μＬの平均血漿カウント；
治療期間開始前に少なくとも４つの先のＩＴＰ治療を受けた病歴；および
治療期間開始前の脾臓摘出
から選ばれる少なくとも１つの特徴を有する方法。

【請求項8】

血小板数を達成することは、少なくとも５０，０００／μＬの少なくとも２つの血小板数を達成することを含む、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

血小板数を達成することは、少なくとも５０，０００／μＬの少なくとも２つの連続した血小板数を達成することを含む、請求項７または８に記載の方法。

【請求項10】

血小板数を達成することは、治療期間中測定される血小板数の少なくとも５０％で少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む、請求項７～９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

血小板数を達成することは、治療期間中測定される最終の８つの血小板数の少なくとも４つで少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む、請求項７～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

血小板数を達成することは、治療期間中測定される最終の６つの血小板数の少なくとも４つで少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む、請求項７～１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）のヒト患者において少なくとも５０，０００／μＬの少なくとも１つの血小板数を達成し、少なくとも１つの血小板数を少なくとも２０，０００／μＬ増大させる方法であって、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物の治療上有効量を治療期間中１日一回または１日二回ヒト患者に投与することを含み、ここで、ヒト患者は：
治療期間開始前の最も最近の血小板数、治療期間開始前の２番目に最も最近の血小板数、および治療期間の最初の日の血小板数について３，０００／μＬ～３３，０００／μＬの平均血漿カウント；
治療期間開始前に少なくとも４つの先のＩＴＰ治療を受けた病歴；および
治療期間開始前の脾臓摘出
から選ばれる少なくとも１つの特徴を有する方法。

【請求項14】

血小板数を達成することは、少なくとも５０，０００／μＬの少なくとも２つの血小板数を達成することを含む、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

血小板数を達成することは、少なくとも５０，０００／μＬの少なくとも２つの連続した血小板数を達成することを含む、請求項１３または１４に記載の方法。

【請求項16】

血小板数を達成することは、治療期間中測定される血小板数の少なくとも５０％で少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む、請求項１３～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

血小板数を達成することは、治療期間中測定される最終の８つの血小板数の少なくとも４つで少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む、請求項１３～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

血小板数を達成することは、治療期間中測定される最終の６つの血小板数の少なくとも４つで少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む、請求項１３～１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

血小板数を達成することは、治療期間中測定される血小板数の少なくとも５０％を投与前ベースライン血小板数と比べて少なくとも２０，０００／μＬ増大させることを含む、請求項１３～１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

投与前ベースライン血小板数は、治療期間開始前のヒト患者の２つの最も最近の血小板数および治療期間の最初の日のヒト患者の血小板数の平均である、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）のヒト患者において少なくとも３０，０００／μＬの血小板数を達成する方法であって、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物の治療上有効量を治療期間中１日一回または１日二回ヒト患者に投与することを含み、ここで、ヒト患者は：
治療期間開始前の最も最近の血小板数、治療期間開始前の２番目に最も最近の血小板数、および治療期間の最初の日の血小板数について３，０００／μＬ～３３，０００／μＬの平均血漿カウント；
治療期間開始前に少なくとも４つの先のＩＴＰ治療を受けた病歴；および
治療期間開始前の脾臓摘出
から選ばれる少なくとも１つの特徴を有する方法。

【請求項22】

血小板数を達成することは、治療期間中測定される血小板数の少なくとも５０％で少なくとも３０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

血小板数を達成することは、治療期間中測定される血小板数の少なくとも７５％で少なくとも３０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む、請求項２１または２２に記載の方法。

【請求項24】

連続した血小板数は少なくとも５日離して測定される、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

ヒト患者は、治療期間開始前の最も最近の血小板数、治療期間開始前の２番目に最も最近の血小板数、および治療期間の最初の日の血小板数について３，０００／μＬ～３３，０００／μＬの平均血漿カウントを有する、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

ヒト患者は、治療期間開始前の最も最近の血小板数、治療期間開始前の２番目に最も最近の血小板数、および治療期間の最初の日の血小板数について３，０００／μＬ～１５，０００／μＬの平均血漿カウントを有する、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

ヒト患者は、治療期間開始前に少なくとも４つの先のＩＴＰ治療を受けた病歴を有する、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

ヒト患者は、治療期間開始前に脾臓摘出を受けた、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

ヒト患者は原発性ＩＴＰを有する、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

ヒト患者は続発性ＩＴＰを有する、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

ヒト患者は慢性ＩＴＰを有する、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

ヒト患者は再発ＩＴＰを有する、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項33】

ヒト患者は難治性ＩＴＰを有する、請求項１～３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項34】

ヒト患者は利用可能な認可された治療上の選択肢がない、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項35】

ヒト患者は治療期間開始前に３０，０００／μＬより少ない血小板数を有する、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項36】

ヒト患者は治療期間開始前に３０，０００／μＬより少ない２つの血小板数を有する、請求項１～３５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項37】

ヒト患者は治療期間開始前に３０，０００／μＬより少ない２つの血小板数を有し、ここで、２つのカウントは治療期間開始前１５日以内に７日以上離して測定される、請求項１～３６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項38】

少なくとも４つの先のＩＴＰ治療はコルチコステロイド、トロンボポエチン受容体アゴニスト、静脈内免疫グロブリン、抗Ｄ免疫グロブリン、およびリツキシマブから選ばれる、請求項１～３７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項39】

治療期間は少なくとも８日である、請求項１～３８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項40】

治療期間は少なくとも２８日である、請求項１～３８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項41】

治療期間は少なくとも８４日である、請求項１～３８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項42】

治療期間は少なくとも１６８日である、請求項１～３８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項43】

ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物４００ｍｇを１日一回または１日二回ヒト患者に投与することを含む、請求項１～４２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項44】

ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物４００ｍｇを１日一回ヒト患者に投与することを含む、請求項１～４３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項45】

ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物４００ｍｇを１日二回ヒト患者に投与することを含む、請求項１～４３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項46】

ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物３００ｍｇを１日二回ヒト患者に投与することを含む、請求項１～４２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項47】

少なくとも１種の化合物は単剤療法として投与される、請求項１～４６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項48】

少なくとも１種の化合物は少なくとも１つの同時ＩＴＰ治療と組み合わせて投与される、請求項１～４６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項49】

少なくとも１つの同時ＩＴＰ治療はコルチコステロイドおよびトロンボポエチン受容体アゴニストから選ばれる、請求項４８に記載の方法。

【請求項50】

少なくとも１つの同時ＩＴＰ治療はコルチコステロイド、エルトロンボパグ、およびロミプロスチムから選ばれる、請求項４８または４９に記載の方法。

【請求項51】

少なくとも１種の化合物は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルおよびその医薬として許容される塩の（Ｅ）異性体から選ばれる少なくとも１種の化合物を含む、請求項１～５０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項52】

少なくとも１種の化合物は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルおよびその医薬として許容される塩の（Ｚ）異性体から選ばれる少なくとも１種の化合物を含む、請求項１～５０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項53】

少なくとも１種の化合物は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルまたはその医薬として許容される塩の（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物を含む、請求項１～５０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項54】

少なくとも１種の化合物はヒト患者に経口投与される、請求項１～５３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項55】

少なくとも１種の化合物は少なくとも１つの錠剤の形態でヒト患者に投与される、請求項１～５４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項56】

少なくとも１種の化合物はコップ一杯の水と共に投与される、請求項１～５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項57】

少なくとも１種の化合物は食物と共に投与される、請求項１～５６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項58】

少なくとも１種の化合物は食物なしで投与される、請求項１～５６のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は２０１９年１０月１４日に出願された米国仮出願第６２／９１４，６８８号、および２０１９年１２月２０日に出願された米国仮出願第６２／９５１，３０２号の優先権を主張し、それらの各々の内容はその全体が参照によって本明細書に組み入れられる。

【0002】

本明細書には免疫性血小板減少症を治療する方法が開示される。ＢＴＫ阻害剤およびそれを含む医薬組成物も開示される。

【背景技術】

【0003】

一般にＩＴＰといわれる免疫性血小板減少症は、血小板の破壊に起因して出血、過度のあざ、および疲労の高い危険性、ならびに生命を脅かす出血の可能性を引き起こす希少な自己免疫性疾患である。ＩＴＰは免疫介在性の（例えば、自己抗体により介在される）血小板破壊および低下した血小板産生、その結果として起きる血小板減少症、罹患および死亡に関わる出血の傾向、ならびに患者のクオリティー・オブ・ライフ（ＱＯＬ）に対する悪影響によって特徴付けられる。

【0004】

ＩＴＰの成人に対する現在の治療法は静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）およびコルチコステロイドによる初期の治療、ならびにその後の脾臓摘出、トロンボポエチン受容体アゴニスト（ＴＰＯ－ＲＡ）、リツキシマブ、フォスタマチニブ、その他の免疫抑制療法（例えば、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）およびシクロスポリンなど）による治療を含む。一般に、薬物療法（例えば、コルチコステロイド、ＩＶＩＧ、または抗Ｄ免疫グロブリン療法）が血小板数低下の症状を示す患者に対して血小板破壊を低減させるために使用される。ほとんどの患者が最初はコルチコステロイドに反応するが、継続した寛解の割合は低い。ＩＴＰに対する第二選択療法はリツキシマブおよび脾臓摘出を含み、これらは敗血症および免疫抑制の危険を伴う。さらに、トロンボポエチン（ＴＰＯ）模倣薬（Ｂｕｓｓｅｌ２００７）がコルチコステロイド、ＩＶＩＧ、または脾臓摘出に充分な反応を示さなかった慢性ＩＴＰの患者の治療用に認可されている。

【0005】

ＩＴＰ患者において血小板数を維持するための新規な安全で有効な経口治療は現在の標準的治療に比べてかなりの治療上の利点を示す。実例として、再発および難治性のＩＴＰにおいてまだ対処されていないニーズは：寛解の割合および耐久性の改善；血小板数の急激な上昇／血栓形成の危険性の回避；ステロイドを含まないレジメン；ならびに良好な患者ＱＯＬを保証する耐えられる安全な治療法を含む。このように、現存する治療法のこれらの制限のいくつかまたはすべてに対処する再発および難治性のＩＴＰを始めとするＩＴＰを治療する新規な経口治療法に対するニーズがある。

【0006】

ブルトン型無ガンマグロブリン血症チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）はＢ細胞受容体（ＢＣＲ）、Ｆｃ－ガンマ受容体（ＦｃγＲ）、およびＦｃ－イプシロン受容体（ＦｃεＲ）の下流の必須のシグナル伝達エレメントである。ＢＴＫは非受容体型チロシンキナーゼであり、ＴＥＣファミリーのキナーゼのメンバーである。ＢＴＫはＢ細胞系統成熟に必須であり、細胞におけるＢＴＫ活性の阻害はＢＣＲの遮断と一致した表現型の変化を生じる。実例として、ＢＴＫ阻害の結果、細胞増殖、分化、成熟、および生存を含む様々なＢ細胞活性の下方調節、ならびにアポトーシスの上方調節が起こる。

【0007】

「オンオフスイッチ」式に作動するよりむしろ、ＢＴＫは免疫機能「モジュレーター」として考えるのが最良であろう（ＣｒｏｆｆｏｒｄＬＪら、２０１６；ＰａｌＳｉｎｇｈＳら、２０１８）。ＢＴＫ機能への重要な洞察はヒトおよびマウスにおける機能喪失分析に由来する。ＢＴＫ遺伝子に機能喪失突然変異を有する個人は、循環Ｂ細胞および形質細胞の完全な欠如ならびにすべての種類の免疫グロブリンの非常に低いレベルにより特徴付けられるＸ連鎖性無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）を発症する（Ｔｓｕｋａｄａ１９９３、Ｖｅｔｒｉｅ１９９３）。これは、ＢＴＫ阻害が例えばＩＴＰのような自己免疫疾患の発症で重要と考えられる自己抗体の産生を抑える可能性を示す。

【0008】

ＢＴＫはＴ細胞、ナチュラルキラー細胞、および形質細胞で発現されず、Ｔ細胞および形質細胞において見出すことができる直接の機能をもたないが（ＳｉｄｅｒａｓおよびＳｍｉｔｈ１９９５；Ｍｏｈａｍｅｄら、２００９）、この酵素は好塩基球、肥満細胞、マクロファージ、好中球、および血小板のような他の造血細胞の活性化を調節する。例えば、ＢＴＫは、創傷治癒に貢献するが組織損傷を引き起こすこともある炎症反応において中心的存在である好中球の活性化においてある役割を果たす（ＶｏｌｍｅｒｉｎｇＳら、２０１６）。

【0009】

したがって、選択的ＢＴＫ阻害剤は、限定されることはないが：ＢＣＲの遮断；形質細胞分化および抗体産生の阻害；単球またはマクロファージにおけるＩｇＧ介在ＦｃγＲ活性化、食作用、および炎症メディエーターの遮断；肥満細胞または好塩基球におけるＩｇＥ介在ＦｃεＲ活性化および脱顆粒の遮断；ならびに好中球における活性化、接着、補充、および酸化的破壊の阻害を始めとする、炎症および自己免疫における多数の経路を標的とする可能性がある。これらの作用に基づいて、選択的ＢＴＫ阻害剤は様々な炎症性疾患の開始および進行を遮断し、これらの疾患の結果生じる組織損傷を軽減する可能性がある。ＢＴＫ遺伝子に機能喪失突然変異がある個人は体液性免疫が低下しており、静脈内免疫グロブリンによる治療を必要とする化膿性細菌およびエンテロウイルス感染症にかかりやすいが、完全な免疫系を有する個人におけるＢＴＫの阻害は感染症に対する類似の感受性を生じるとは予測されない。

【0010】

イブルチニブ（ＰＣＩ－３２７６５）およびスペブルチニブ（ＣＣ－２９２）を始めとしていくつかの経口投与されるＢＴＫ阻害剤（ＢＴＫｉ）が現在上市されているかまたはある範囲の適応症に対して臨床開発中である（ＬｅｅＡら、２０１７）。例えば、イブルチニブはＢＴＫ標的のさらなる臨床評価を提供し、最近アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）によりマントル細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および慢性リンパ性白血病においてヒト用に認可された。イブルチニブはまた他の血液悪性腫瘍にも活性を示した（Ｗａｎｇ２０１３、Ｂｙｒｄ２０１３、ＩｍｂｒｕｖｉｃａＰａｃｋａｇｅＩｎｓｅｒｔ、２０１５）。加えて、ＣＣ－２９２は、健康なボランティア集団においてＢＴＫ酵素の１００％占有率を提供する用量で良好な耐容性を示すことが報告されている（Ｅｖａｎｓ２０１３）。また、エボブルチニブは最近、第２相試験において多数の硬化症に対して効能を示した（ＭｏｎｔａｌｂａｎＸら、２０１９）。他のＢＴＫｉ化合物が天疱瘡（ＮＣＴ０２７０４４２９）、関節リウマチ（ＮＣＴ０３８２３３７８、ＮＣＴ０３６８２７０５、ＮＣＴ０３２３３２３０）、および喘息（ＮＣＴ０３９４４７０７）のような様々な免疫介在性の障害に対して臨床開発中である（ＭｏｎｔａｌｂａｎＸら、２０１９；ＮｏｒｍａｎＰ２０１６；ＴａｍＣＳら、２０１８；ＣｒａｗｆｏｒｄＪＪら、２０１８；ＭｉｎＴＫら、２０１９；ＧｉｌｌｏｏｌｙＫＭ２０１７；ＮａｄｅｅｍＡら、２０１９）。

【0011】

イブルチニブおよびアカラブルチニブのような共有結合性のＢＴＫｉは多くの第一世代キナーゼ阻害剤で問題となった選択性の問題を改善したが、これらの阻害剤は通例不可逆であり、オンターゲットおよびオフターゲットのキナーゼの両方の永久的な変更ならびに血小板減少症、貧血、血小板凝集、および肝毒性のような副作用を引き起こす（ＲＩＴＵＸＡＮＰｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、２０１８；ＤｒｕｇＲｅｃｏｒｄＫｉｎａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、２０１９；ＫｈａｎＹら、２０１９；ＰａｙｄａｓＳ、２０１９；ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ、２０１３；ＲｉｇｇＲＡら、２０１６；ＴａｎｇＣＰＳら、２０１８）。このように、例えばＩＴＰのような免疫介在性疾患に対する、低下した副作用を有するＢＴＫｉに基づく治療法のニーズがある。

【0012】

化合物（Ｉ）は次の構造：

【化1】

のＢＴＫ阻害剤である。ここで、^＊Ｃは立体化学中心である。参照によって本明細書に組み入れる特許文献１、例えば実施例３１参照。

【0013】

次の構造：

【化2】

を有する（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルはＰＲＮ１００８およびリルザブルチニブともいわれる。この化合物は例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、および特許文献５のようないくつかの特許刊行物に開示されており、これらの各々の内容は参照によって本明細書に組み入れる。

【0014】

ＰＲＮ１００８はＢ細胞受容体ＦＣγＲおよび／またはＢＴＫ経路のＦｃεＲシグナル伝達を介してシグナル伝達する非Ｔ細胞白血球細胞の新規で極めて選択的な小分子阻害剤である。ＰＲＮ１００８は可逆の共有結合性ＢＴＫ阻害剤として機能し、その標的と非共有結合および共有結合の両方を形成し、高まった選択性および低い全身曝露で延長された阻害を可能にする。第一および第二世代のＢＴＫｉと比較して、ＰＲＮ１００８は他の分子と最小の交差反応性を示し、オフターゲット影響の危険性が低い（ＳｍｉｔｈＰＦら、２０１７）。重要なことに、ＰＲＮ１００８の可逆の結合は永久に変性したペプチドの可能性を最小にする（ＳｅｒａｆｉｍｏｖａＩＭ２０１２）。さらに、ＰＲＮ１００８は共有結合性ＢＴＫ阻害剤イブルチニブと比べて改善されたキナーゼ選択性を示し、２５１のキナーゼパネルのうちイブルチニブ（１μＭ）が２１のキナーゼに対して＞９０％の阻害を達成するのと比較して、ＰＲＮ１００８（１μＭ）は６つのキナーゼに対して＞９０％の阻害を達成する。

【0015】

ＰＲＮ１００８は免疫介在性疾患の治療に対して励みになる結果を示した。ＰＲＮ１００８は自己免疫疾患に対して開発中（第３相、ＮＣＴ０３７６２２６５）の最も進歩したＢＴＫｉであり、ＩＴＰと同様に自己抗体により誘発される水疱形成疾患である天疱瘡の治療において評価される最初のＢＴＫｉである。ヒトにおいて、ＰＲＮ１００８は経口投与後迅速に吸収され、半減期は速く（３－４ｈ）、薬物動態（ＰＫ）は変化する。

【0016】

１１４人の健康なボランティアを用いたＰＲＮ１００８の第１相研究において、標的ＢＴＫ占有レベルを確実かつ首尾一貫して超えており、ＰＲＮ１００８が自己免疫疾患を治療するのに極めて有効である可能性があることを示唆していた。また、前臨床および臨床ＰＫ／ＰＤデータは、延長された標的滞留時間（ＨｉｌｌＲら、２０１５）および高い占有率（４時間以内＞９０％）（ＳｍｉｔｈＰＦら、２０１５）と一致して、化合物が血液循環から除かれた後でも治療効果が続くことを示した。

【0017】

ＰＲＮ１００８はまた有利な安全性プロファイルも示している。前臨床の再現毒性研究に基づいて、ＰＲＮ１００８は胎児の成長または雄性稔性を害するとは予期されない。健康なボランティアにおける第１相研究で、最も一般的に報告された有害事象は吐き気／嘔吐および下痢を始めとする胃腸の有害事象であった。重大な有害事象または死亡は報告されなかったし、有害事象が原因で治療を中止した参加者はいなかった（ＳｍｉｔｈＰＦ２０１７）。

【0018】

慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の患者においてＢＴＫ／ＥＧＦＲ／ＩＴＫ阻害剤であるイブルチニブによる治療の開始後深刻な自己免疫性の溶血性貧血およびＩＴＰの一連のエピソードが終了した自己免疫性血球減少症の患者におけるＢＴＫ阻害の役割を支持する予備的な証拠がある（Ｒｏｇｅｒｓ２０１６、Ｍｏｎｔｉｌｌｏ２０１７）。さらに、ＩＴＰの治療に関連して、ＰＲＮ１００８治療はインビトロでヒトＢ細胞活性化を大きく阻害し、Ｆｃ受容体シグナル伝達を介して抗体（ＩｇＧ、ＩｇＥ）により介在される免疫細胞の活性化を遮断する。非臨床的な研究において、ＰＲＮ１００８は免疫性血小板減少症のマウスモデルにおいて血小板損失（消費）の有意な用量依存性の低減を示す。ＰＲＮ１００８はまたラットのコラーゲン誘導関節炎モデル、ラット抗体介在アルサスモデル、自発的イヌ落葉状天疱瘡、およびヒト尋常性天疱瘡（ＰＶ）において迅速かつ有意な抗炎症効果も示す。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0019】

【特許文献1】国際公開第２０１４／０３９８９９号

【特許文献2】国際公開第２０１５／１２７３１０号

【特許文献3】国際公開第２０１６／１００９１４号

【特許文献4】国際公開第２０１６／１０５５３１号

【特許文献5】国際公開第２０１８／００５８４９号

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0020】

本明細書には、ヒト患者において免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）を治療する方法であって、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物を治療期間中１日一回または１日二回治療上有効量でそれを必要とするヒト患者に投与することを含む方法が開示されている。

【0021】

いくつかの実施形態において、治療期間は８日である。いくつかの実施形態において、治療期間は２８日である。いくつかの実施形態において、治療期間は８４日である。いくつかの実施形態において、治療期間は１６８日である。

【0022】

いくつかの実施形態において、治療期間は少なくとも８日である。いくつかの実施形態において、治療期間は少なくとも２８日である。いくつかの実施形態において、治療期間は少なくとも８４日である。いくつかの実施形態において、治療期間は少なくとも１６８日である。

【0023】

いくつかの実施形態において、治療期間は８日～２８日である。いくつかの実施形態において、治療期間は８日～８４日である。いくつかの実施形態において、治療期間は８日～１６８日である。いくつかの実施形態において、治療期間は２８日～８４日である。いくつかの実施形態において、治療期間は２８日～１６８日である。いくつかの実施形態において、治療期間は８４日～１６８日である。

【0024】

いくつかの実施形態において、方法はＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物４００ｍｇを１日一回または１日二回ヒト患者に投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法はＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物４００ｍｇを１日一回ヒト患者に投与することを含む。いくつかの実施形態において、方法はＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物４００ｍｇを１日二回ヒト患者に投与することを含む。

【0025】

いくつかの実施形態において、方法はＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物３００ｍｇを１日二回ヒト患者に投与することを含む。

【0026】

いくつかの実施形態において、方法は原発性ＩＴＰを治療することを含む。いくつかの実施形態において、方法は続発性ＩＴＰを治療することを含む。いくつかの実施形態において、方法は慢性ＩＴＰを治療することを含む。いくつかの実施形態において、方法は再発ＩＴＰを治療することを含む。いくつかの実施形態において、方法は難治性ＩＴＰを治療することを含む。

【0027】

いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に：
１８歳～８０歳の年齢；
利用可能な認可された治療上の選択肢がない；
３０，０００／μＬより少ない血小板数；
少なくとも１カ月のＩＴＰ持続期間；
少なくとも１つの先のＩＴＰ治療を受けた病歴；および
脾臓摘出
から選ばれる少なくとも１つの特徴を有する。

【0028】

いくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物は単剤療法として投与される。

【0029】

いくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物は少なくとも１つの同時ＩＴＰ治療と組み合わせて投与される。

【0030】

また、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物を治療上有効量で治療期間中１日一回または１日二回ヒト患者に投与することを含む免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）のヒト患者において血小板数を増大させる方法も本明細書に開示される。

【0031】

いくつかの実施形態において、方法は少なくとも２つの連続した血小板数を投与前ベースライン血小板数と比べて増大させることを含む。いくつかの実施形態において、方法は救済投薬を要することなく少なくとも２つの連続した血小板数を投与前ベースライン血小板数と比べて増大させることを含む。

【0032】

いくつかの実施形態において、方法は投与前ベースライン血小板数と比べて血小板数を少なくとも５，０００／μＬ増大させることを含む。いくつかの実施形態において、方法は投与前ベースライン血小板数と比べて血小板数を少なくとも１０，０００／μＬ増大させることを含む。いくつかの実施形態において、方法は投与前ベースライン血小板数と比べて血小板数を少なくとも１５，０００／μＬ増大させることを含む。いくつかの実施形態において、方法は投与前ベースライン血小板数と比べて血小板数を少なくとも２０，０００／μＬ増大させることを含む。

【0033】

いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される血小板数の少なくとも３０％を投与前ベースライン血小板数と比べて少なくとも２０，０００／μＬ増大させることを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される血小板数の少なくとも４０％を投与前ベースライン血小板数と比べて少なくとも２０，０００／μＬ増大させることを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される血小板数の少なくとも５０％を投与前ベースライン血小板数と比べて少なくとも２０，０００／μＬ増大させることを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される血小板数の少なくとも６０％を投与前ベースライン血小板数と比べて少なくとも２０，０００／μＬ増大させることを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される血小板数の少なくとも７０％を投与前ベースライン血小板数と比べて少なくとも２０，０００／μＬ増大させることを含む。

【0034】

いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される最終の８つの血小板数の少なくとも２つを投与前ベースライン血小板数と比べて少なくとも２０，０００／μＬ増大させることを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される最終の８つの血小板数の少なくとも３つを投与前ベースライン血小板数と比べて少なくとも２０，０００／μＬ増大させることを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される最終の８つの血小板数の少なくとも４つを投与前ベースライン血小板数と比べて少なくとも２０，０００／μＬ増大させることを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される最終の８つの血小板数の少なくとも５つを投与前ベースライン血小板数と比べて少なくとも２０，０００／μＬ増大させることを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される最終の８つの血小板数の少なくとも６つを投与前ベースライン血小板数と比べて少なくとも２０，０００／μＬ増大させることを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される最終の８つの血小板数の少なくとも７つを投与前ベースライン血小板数と比べて少なくとも２０，０００／μＬ増大させることを含む。

【0035】

いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される最終の６つの血小板数の少なくとも２つを投与前ベースライン血小板数と比べて少なくとも２０，０００／μＬ増大させることを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される最終の６つの血小板数の少なくとも３つを投与前ベースライン血小板数と比べて少なくとも２０，０００／μＬ増大させることを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される最終の６つの血小板数の少なくとも４つを投与前ベースライン血小板数と比べて少なくとも２０，０００／μＬ増大させることを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される最終の６つの血小板数の少なくとも５つを投与前ベースライン血小板数と比べて少なくとも２０，０００／μＬ増大させることを含む。

【0036】

いくつかの実施形態において、投与前ベースライン血小板数は治療期間開始前のヒト患者の２つの最も最近の血小板数および治療期間の最初の日のヒト患者の血小板数の平均である。いくつかの実施形態において、投与前ベースライン血小板数は治療期間開始前に７日以上離して測定されたヒト患者の２つの最も最近の血小板数、および治療期間の最初の日のヒト患者の血小板数の平均である。いくつかの実施形態において、投与前ベースライン血小板数は治療期間開始前１５日以内に７日以上離して測定された治療期間開始前のヒト患者の２つの最も最近の血小板数、および治療期間の最初の日のヒト患者の血小板数の平均である。

【0037】

いくつかの実施形態において、連続した血小板数は少なくとも５日離して測定される。

【0038】

【0039】

【0040】

【0041】

【0042】

【0043】

いくつかの実施形態において、ヒト患者は原発性ＩＴＰを有する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は続発性ＩＴＰを有する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は慢性ＩＴＰを有する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は再発ＩＴＰを有する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は難治性ＩＴＰを有する。

【0044】

いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前：
１８歳～８０歳の年齢；
利用可能な認可された治療上の選択肢がない；
３０，０００／μＬより少ない血小板数；
少なくとも１カ月のＩＴＰ持続期間；
少なくとも１つの先のＩＴＰ治療を受けた病歴；および
脾臓摘出
から選ばれる少なくとも１つの特徴を有する。

【0045】

【0046】

【0047】

また本明細書には、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物の治療上有効量を治療期間中１日一回または１日二回免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）のヒト患者に投与することを含む、ヒト患者において少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成する方法も開示される。

【0048】

いくつかの実施形態において、方法は少なくとも５０，０００／μＬの少なくとも２つの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は救済投薬を要することなく少なくとも５０，０００／μＬの少なくとも２つの血小板数を達成することを含む。

【0049】

いくつかの実施形態において、方法は少なくとも５０，０００／μＬの少なくとも２つの連続した血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は救済投薬を要することなく少なくとも５０，０００／μＬの少なくとも２つの連続した血小板数を達成することを含む。

【0050】

いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される血小板数の少なくとも３０％で少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される血小板数の少なくとも３５％で少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される血小板数の少なくとも４０％で少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される血小板数の少なくとも４５％で少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される血小板数の少なくとも５０％で少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される血小板数の少なくとも５５％で少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される血小板数の少なくとも６０％で少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される血小板数の少なくとも６５％で少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される血小板数の少なくとも７０％で少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。

【0051】

いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される最終の８つの血小板数の少なくとも２つで少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される最終の８つの血小板数の少なくとも３つで少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される最終の８つの血小板数の少なくとも４つで少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される最終の８つの血小板数の少なくとも５つで少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される最終の８つの血小板数の少なくとも６つで少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される最終の８つの血小板数の少なくとも７つで少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。

【0052】

いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される最終の６つの血小板数の少なくとも２つで少なくとも５０，０００μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される最終の６つの血小板数の少なくとも３つで少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される最終の６つの血小板数の少なくとも４つで少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される最終の６つの血小板数の少なくとも５つで少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。

【0053】

【0054】

【0055】

【0056】

いくつかの実施形態において、投与前ベースライン血小板数は治療期間開始前のヒト患者の２つの最も最近の血小板数および治療期間の最初の日のヒト患者の血小板数の平均である。いくつかの実施形態において、投与前ベースライン血小板数は７日以上離して測定される治療期間開始前のヒト患者の２つの最も最近の血小板数、および治療期間の最初の日のヒト患者の血小板数の平均である。いくつかの実施形態において、投与前ベースライン血小板数は治療期間開始前１５日以内に７日以上離して測定される治療期間開始前のヒト患者の２つの最も最近の血小板数、および治療期間の最初の日のヒト患者の血小板数の平均である。

【0057】

いくつかの実施形態において、連続した血小板数は少なくとも５日離して測定される。

【0058】

【0059】

【0060】

【0061】

【0062】

【0063】

【0064】

【0065】

【0066】

【0067】

また、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物の治療上有効量を治療期間中１日一回または１日二回ヒト患者に投与することを含む、免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）のヒト患者において少なくとも５０，０００／μＬの少なくとも１つの血小板数を達成し、少なくとも１つの血小板数を少なくとも２０，０００／μＬ増大させる方法も本明細書に開示される。

【0068】

【0069】

【0070】

【0071】

【0072】

いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される最終の６つの血小板数の少なくとも２つで少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される最終の６つの血小板数の少なくとも３つで少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される最終の６つの血小板数の少なくとも４つで少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される最終の６つの血小板数の少なくとも５つで少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。

【0073】

いくつかの実施形態において、連続した血小板数は少なくとも５日離して測定される。

【0074】

【0075】

【0076】

【0077】

【0078】

【0079】

【0080】

【0081】

【0082】

【0083】

また本明細書には、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物の治療上有効量を治療期間中１日一回または１日二回免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）のヒト患者に投与することを含む、ヒト患者において少なくとも３０，０００／μＬの血小板数を達成する方法も開示される。

【0084】

【0085】

【0086】

【0087】

【0088】

【0089】

【0090】

【0091】

【0092】

【0093】

例示の実施形態１：
制限なしに、本開示のいくつかの実施形態は以下を含む：

【0094】

１．それを必要とするヒト患者において免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）を治療する方法であって、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物の治療上有効量を治療期間中１日一回または１日二回ヒト患者に投与することを含み、ヒト患者が：
治療期間開始前の最も最近の血小板数、治療期間開始前２番目に最も最近の血小板数、および治療期間の最初の日の血小板数に対する３，０００／μＬ～３３，０００／μＬの平均血漿カウント（ｐｌａｓｍａｃｏｕｎｔ）；
治療期間開始前に少なくとも４つの先のＩＴＰ治療を受けたという病歴；および
治療期間開始前の脾臓摘出
から選ばれる少なくとも１つの特徴を有する方法。

【0095】

２．免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）のヒト患者において血小板数を増大させる方法であって、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物の治療上有効量を治療期間中１日一回または１日二回ヒト患者に投与することを含み、ヒト患者が：
治療期間開始前の最も最近の血小板数、治療期間開始前２番目に最も最近の血小板数、および治療期間の最初の日血小板数に対する３，０００／μＬ～３３，０００／μＬの平均血漿カウント；
治療期間開始前に少なくとも４つの先のＩＴＰ治療を受けたという病歴；および
治療期間開始前の脾臓摘出
から選ばれる少なくとも１つの特徴を有する方法。

【0096】

３．血小板数を増大させることが、投与前ベースライン血小板数と比べて少なくとも２０，０００／μＬ血小板数を増大させることを含む、実施形態２に記載の方法。

【0097】

４．血小板数を増大させることが、治療期間中測定される血小板数の少なくとも５０％を投与前ベースライン血小板数と比べて少なくとも２０，０００／μＬ増大させることを含む、実施形態２または３に記載の方法。

【0098】

５．血小板数を増大させることが、少なくとも２つの連続した血小板数を投与前ベースライン血小板数と比べて増大させることを含む、実施形態２～４のいずれかに記載の方法。

【0099】

６．投与前ベースライン血小板数が治療期間開始前のヒト患者の２つの最も最近の血小板数および治療期間の最初の日のヒト患者の血小板数の平均である、実施形態３～５のいずれかに記載の方法。

【0100】

７．免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）のヒト患者において少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成する方法であって、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物の治療上有効量を治療期間中１日一回または１日二回ヒト患者に投与することを含み、ヒト患者が：
治療期間開始前の最も最近の血小板数、治療期間開始前の第２の最も最近の血小板数、および治療期間の最初の日の血小板数について３，０００／μＬ～３３，０００／μＬの平均血漿カウント；
治療期間開始前に少なくとも４つの先のＩＴＰ治療を受けたという病歴；および
治療期間開始前の脾臓摘出
から選ばれる少なくとも１つの特徴を有する方法。

【0101】

８．血小板数を達成することが、少なくとも５０，０００／μＬの少なくとも２つの血小板数を達成することを含む、実施形態７に記載の方法。

【0102】

９．血小板数を達成することが、少なくとも５０，０００／μＬの少なくとも２つの連続した血小板数を達成することを含む、実施形態７または８に記載の方法。

【0103】

１０．血小板数を達成することが、治療期間中測定される血小板数の少なくとも５０％で少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む、実施形態７～９のいずれかに記載の方法。

【0104】

１１．血小板数を達成することが、治療期間中測定される最終の８つの血小板数の少なくとも４つで少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む、実施形態７～１０のいずれかに記載の方法。

【0105】

１２．血小板数を達成することが、治療期間中測定される最終の６つの血小板数の少なくとも４つで少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む、実施形態７～１１のいずれかに記載の方法。

【0106】

１３．免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）のヒト患者において少なくとも５０，０００／μＬの少なくとも１つの血小板数を達成し、少なくとも１つの血小板数を少なくとも２０，０００／μＬ増大させる方法であって、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物の治療上有効量を治療期間中１日一回または１日二回ヒト患者に投与することを含み、ヒト患者が：
治療期間開始前の最も最近の血小板数、治療期間開始前の第２の最も最近の血小板数、および治療期間の最初の日の血小板数に対する３，０００／μＬ～３３，０００／μＬの平均血漿カウント；
治療期間開始前の少なくとも４つの先のＩＴＰ治療を受けたという病歴；および
治療期間開始前の脾臓摘出
から選ばれる少なくとも１つの特徴を有する方法。

【0107】

１４．血小板数を達成することが、少なくとも５０，０００／μＬの少なくとも２つの血小板数を達成することを含む、実施形態１３に記載の方法。

【0108】

１５．血小板数を達成することが、少なくとも５０，０００／μＬの少なくとも２つの連続した血小板数を達成することを含む、実施形態１３または１４に記載の方法。

【0109】

１６．血小板数を達成することが、治療期間中測定される血小板数の少なくとも５０％で少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む、実施形態１３～１５のいずれかに記載の方法。

【0110】

１７．血小板数を達成することが、治療期間中測定される最終の８つの血小板数の少なくとも４つで少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む、実施形態１３～１６のいずれかに記載の方法。

【0111】

１８．血小板数を達成することが、治療期間中測定される最終の６つの血小板数の少なくとも４つで少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む、実施形態１３～１７のいずれかに記載の方法。

【0112】

１９．血小板数を達成することが、治療期間中測定される血小板数の少なくとも５０％を投与前ベースライン血小板数と比べて少なくとも２０，０００／μＬ増大させることを含む、実施形態１３～１８のいずれかに記載の方法。

【0113】

２０．投与前ベースライン血小板数が、治療期間開始前のヒト患者の２つの最も最近の血小板数および治療期間の最初の日のヒト患者の血小板数の平均である、実施形態１９に記載の方法。

【0114】

２１．免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）のヒト患者において少なくとも３０，０００／μＬの血小板数を達成する方法であって、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物の治療上有効量を治療期間中１日一回または１日二回ヒト患者に投与することを含み、ヒト患者が：
治療期間開始前の最も最近の血小板数、治療期間開始前の第２の最も最近の血小板数、および治療期間の最初の日の血小板数に対する３，０００／μＬ～３３，０００／μＬの平均血漿カウント；
治療期間開始前の少なくとも４つの先のＩＴＰ治療を受けたという病歴；および
治療期間開始前の脾臓摘出
から選ばれる少なくとも１つの特徴を有する方法。

【0115】

２２．血小板数を達成することが、治療期間中測定される血小板数の少なくとも５０％で少なくとも３０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む、実施形態２１に記載の方法。

【0116】

２３．血小板数を達成することが、治療期間中測定される血小板数の少なくとも７５％で少なくとも３０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む、実施形態２１または２２に記載の方法。

【0117】

２４．連続した血小板数が少なくとも５日離して測定される、実施形態１～２３のいずれかに記載の方法。

【0118】

２５．ヒト患者が、治療期間開始前の最も最近の血小板数、治療期間開始前の第２の最も最近の血小板数、および治療期間の最初の日の血小板数について３，０００／μＬ～３３，０００／μＬの平均血漿カウントを有する、実施形態１～２４のいずれかに記載の方法。

【0119】

２６．ヒト患者が、治療期間開始前の最も最近の血小板数、治療期間開始前の第２の最も最近の血小板数、および治療期間の最初の日の血小板数について３，０００／μＬ～１５，０００／μＬの平均血漿カウントを有する、実施形態１～２４のいずれかに記載の方法。

【0120】

２７．ヒト患者が、治療期間開始前に少なくとも４つの先のＩＴＰ治療を受けたという病歴を有する、実施形態１～２６のいずれかに記載の方法。

【0121】

２８．ヒト患者が治療期間開始前に脾臓摘出を受けた、実施形態１～２７のいずれかに記載の方法。

【0122】

２９．ヒト患者が原発性ＩＴＰを有する、実施形態１～２８のいずれかに記載の方法。

【0123】

３０．ヒト患者が続発性ＩＴＰを有する、実施形態１～２８のいずれかに記載の方法。

【0124】

３１．ヒト患者が慢性ＩＴＰを有する、実施形態１～２８のいずれかに記載の方法。

【0125】

３２．ヒト患者が再発ＩＴＰを有する、実施形態１～２８のいずれかに記載の方法。

【0126】

３３．ヒト患者が難治性ＩＴＰを有する、実施形態１～３２のいずれかに記載の方法。

【0127】

３４．ヒト患者が利用可能な認可された治療上の選択肢がない、実施形態１～３３のいずれかに記載の方法。

【0128】

３５．ヒト患者が治療期間開始前３０，０００／μＬより少ない血小板数を有する、実施形態１～３４のいずれかに記載の方法。

【0129】

３６．ヒト患者が治療期間開始前３０，０００／μＬより少ない２つの血小板数を有する、実施形態１～３５のいずれかに記載の方法。

【0130】

３７．ヒト患者が治療期間開始前３０，０００／μＬより少ない２つの血小板数を有し、２つのカウントが治療期間開始前１５日以内に７日以上離して測定される、実施形態１～３６のいずれかに記載の方法。

【0131】

３８．少なくとも４つの先のＩＴＰ治療がコルチコステロイド、トロンボポエチン受容体アゴニスト、静脈内免疫グロブリン、抗Ｄ免疫グロブリン、およびリツキシマブから選ばれる、実施形態１～３７のいずれかに記載の方法。

【0132】

３９．治療期間が少なくとも８日である、実施形態１～３８のいずれかに記載の方法。

【0133】

４０．治療期間が少なくとも２８日である、実施形態１～３８のいずれかに記載の方法。

【0134】

４１．治療期間が少なくとも８４日である、実施形態１～３８のいずれかに記載の方法。

【0135】

４２．治療期間が少なくとも１６８日である、実施形態１～３８のいずれかに記載の方法。

【0136】

４３．ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物４００ｍｇを１日一回または１日二回ヒト患者に投与することを含む、実施形態１～４２のいずれかに記載の方法。

【0137】

４４．ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物４００ｍｇを１日一回ヒト患者に投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0138】

４５．ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物４００ｍｇを１日二回ヒト患者に投与することを含む、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。

【0139】

４６．ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物３００ｍｇを１日二回ヒト患者に投与することを含む、実施形態１～４２のいずれかに記載の方法。

【0140】

４７．少なくとも１種の化合物が単剤療法として投与される、実施形態１～４６のいずれかに記載の方法。

【0141】

４８．少なくとも１種の化合物が少なくとも１つの同時ＩＴＰ治療と組み合わせて投与される、実施形態１～４６のいずれかに記載の方法。

【0142】

４９．少なくとも１つの同時ＩＴＰ治療がコルチコステロイドおよびトロンボポエチン受容体アゴニストから選ばれる、実施形態４８に記載の方法。

【0143】

５０．少なくとも１つの同時ＩＴＰ治療がコルチコステロイド、エルトロンボパグ、およびロミプロスチムから選ばれる、実施形態４８または４９に記載の方法。

【0144】

５１．少なくとも１種の化合物が（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルおよびその医薬として許容される塩の（Ｅ）異性体から選ばれる少なくとも１種の化合物を含む、実施形態１～５０のいずれかに記載の方法。

【0145】

５２．少なくとも１種の化合物が（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルおよびその医薬として許容される塩の（Ｚ）異性体から選ばれる少なくとも１種の化合物を含む、実施形態１～５０のいずれかに記載の方法。

【0146】

５３．少なくとも１種の化合物が（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルまたはその医薬として許容される塩の（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物を含む、実施形態１～５０のいずれかに記載の方法。

【0147】

５４．少なくとも１種の化合物がヒト患者に経口投与される、実施形態１～５３のいずれかに記載の方法。

【0148】

５５．少なくとも１種の化合物が少なくとも１つの錠剤の形態でヒト患者に投与される、実施形態１～５４のいずれかに記載の方法。

【0149】

５６．少なくとも１種の化合物がコップ一杯の水と共に投与される、実施形態１～５５のいずれかに記載の方法。

【0150】

５７．少なくとも１種の化合物が食物と共に投与される、実施形態１～５６のいずれかに記載の方法。

【0151】

５８．少なくとも１種の化合物が食物なしで投与される、実施形態１～５６のいずれかに記載の方法。

【0152】

例示の実施形態２：
制限なしに、本開示のいくつかの実施形態は以下を含む：

【0153】

１．ヒト患者において免疫性血小板減少症を治療する方法であって：
（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）の１日一回（ＱＤ）４００ｍｇ、１日二回（ＢＩＤ）３００ｍｇ、およびＢＩＤ４００ｍｇから選ばれる用量を患者に投与することを含む方法。

【0154】

２．ＰＲＮ１００８が（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物を含む、実施形態１に記載の方法。

【0155】

３．ＰＲＮ１００８が医薬組成物として製剤化されている、実施形態１に記載の方法。

【0156】

４．医薬組成物が１種またはそれ以上の医薬として許容される担体または賦形剤を含む、実施形態３に記載の方法。

【0157】

５．医薬組成物が、フィルムコーティングと共に微結晶性セルロース、クロスポビドン、およびフマル酸ステアリルナトリウムを含む、実施形態４に記載の方法。

【0158】

６．さらに、治療期間中患者へのＰＲＮ１００８の投与を繰り返すことを含む、実施形態１に記載の方法。

【0159】

７．用量がＰＲＮ１００８の４００ｍｇＢＩＤである、実施形態１に記載の方法。

【0160】

８．患者がＰＲＮ１００８の４００ｍｇＱＤの初期用量を投与され、２８日後、用量がＰＲＮ１００８の３００ｍｇＢＩＤまたは４００ｍｇＢＩＤのより高い用量に上昇される、実施形態１に記載の方法。

【0161】

９．患者がＰＲＮ１００８の３００ｍｇＢＩＤの初期用量を投与され、２８日後、用量がＰＲＮ１００８の４００ｍｇＢＩＤに上昇される、実施形態１に記載の方法。

【0162】

１０．治療期間が１６８日までの期間である、実施形態６に記載の方法。

【0163】

１１．治療期間が２８日～１６８日の範囲である、実施形態６に記載の方法。

【0164】

１２．治療期間が最低８日である、実施形態６に記載の方法。

【0165】

１３．治療期間が８日～２８日の範囲である、実施形態６に記載の方法。

【0166】

１４．投与前、患者の血小板数が２つまたはそれ以上の連続した血小板数について３０，０００／μＬより少ない、実施形態１に記載の方法。

【0167】

１５．治療期間を通しての投与後、患者が少なくとも５日離れた≧５０，０００／μＬの２つまたはそれ以上の連続した血小板数を得る、実施形態１に記載の方法。

【0168】

１６．治療期間が２８日～１６８日の範囲である、実施形態１５に記載の方法。

【0169】

１７．治療期間を通しての投与後、患者が治療期間中５０，０００／μＬ以上の血小板数の安定した反応およびベースラインから≧２０，０００／μＬの血小板数の増大を有する、実施形態６に記載の方法。

【0170】

１８．患者が約５０，０００／μＬ～１００，０００／μＬの増大した血小板数に対応する１～２週（７～１４日）間以内の反応の急激な発現を有する、実施形態１５に記載の方法。

【0171】

１９．患者が６０，０００／μＬ～９０，０００／μＬの増大した血小板数に対応する１～２週（７～１４日）間以内の反応の急激な発現を有する、実施形態１５に記載の方法。

【0172】

２０．反応の急激な発現が１週（７日）間以内である、実施形態１６に記載の方法。

【0173】

２１．患者がＰＲＮ１００８の３００ｍｇＢＩＤまたは４００ｍｇＢＩＤの初期用量を投与される、実施形態１６に記載の方法。

【0174】

２２．投与前、患者が、患者が罹患した他の疾患に対して原発性または続発性である再発または難治性の特発性血小板減少症を有する、実施形態１に記載の方法。

【0175】

２３．患者が続発性ＩＴＰを有する、実施形態１に記載の方法。

【0176】

２４．患者が４００ｍｇＢＩＤの用量を投与される、実施形態２１に記載の方法。

【0177】

２５．患者が１つまたはそれ以上の同時投薬も受ける、実施形態１に記載の方法。

【0178】

２６．１つまたはそれ以上の同時投薬がコルチコステロイド、エルトロンボパグ、およびロミプロスチムから選ばれる、実施形態２５に記載の方法。

【0179】

２７．ヒト患者において免疫性血小板減少症を治療する方法であって：
２－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）の１日一回（ＱＤ）４００ｍｇ、１日二回（ＢＩＤ）３００ｍｇ、およびＢＩＤ４００ｍｇから選ばれる用量を患者に投与することを含み、ここで、投与前、患者の血小板数は２つまたはそれ以上の連続した血小板数について３０，０００／μＬより少なく、投与後、患者は治療期間中５０，０００／μＬ以上の血小板数の安定した反応を有する方法。

【0180】

２８．用量がＰＲＮ１００８の４００ｍｇＢＩＤである、実施形態２７に記載の方法。

【0181】

２９．ヒト患者において免疫性血小板減少症を治療する方法であって：
２－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）の１日一回（ＱＤ）４００ｍｇ、１日二回（ＢＩＤ）３００ｍｇ、およびＢＩＤ４００ｍｇから選ばれる用量を患者に投与することを含み、ここで、投与前、患者の血小板数は２つまたはそれ以上の連続した血小板数について３０，０００／μＬより少なく、治療期間を通しての投与後、患者は少なくとも５日離れた≧５０，０００／μＬの２つまたはそれ以上の連続した血小板数およびベースラインからの≧２０，０００／μＬの血小板数の増大を得る方法。

【0182】

３０．用量がＰＲＮ１００８の４００ｍｇＢＩＤである、実施形態２９に記載の方法。

【図面の簡単な説明】

【0183】

【図1A】最小の薬物曝露で最適化される臨床活性および可逆性に関連する利益を可能にするＰＲＮ１００８の可逆共有結合機構を示す図である。

【図1B】ＰＲＮ１００８に関して２５ｈにわたってＰＫ曝露（ｎｇ／ｍＬ）および％ＢＴＫ阻害を示す図である。

【図2】ＩＴＰ患者においてＰＲＮ１００８を調べる適応非盲検用量設定第１／２相研究の用量設定部分の用量増大ルールを示す図である。

【図3A】血小板アゴニストの標準パネルを用いて通常の健康なボランティアの血液の血小板においてインビトロで評価した血小板機能に対する１μＭのＰＲＮ１００８の効果を示す図である。

【図3B】血小板アゴニストの標準パネルを用いてＩＴＰ患者の血液の血小板においてインビトロで評価した血小板機能に対する１μＭのＰＲＮ１００８の効果を示す図である。

【図4】血小板アゴニストの標準パネルを用いて通常の健康なボランティアの血液の血小板においてインビトロで評価した血小板機能に対する１μＭのイブルチニブの効果を示す図である。

【図5】ＩＴＰ患者においてＰＲＮ１００８を調べる第１／２相研究に登録された続発性ＩＴＰの患者に対する血小板数の反応を経時的に示す図である。

【図6】ＰＲＮ１００８の低い開始用量（ＱＤ投薬）で開始した第１／２相ＩＴＰ用量設定研究患者（ｎ＝１０）に対する血小板数の反応を経時的に示す図である（データカットオフ：２０１９年１１月１３日）。

【図7】ＰＲＮ１００８の高い開始用量（ＢＩＤ投薬）で開始した第１／２相ＩＴＰ用量設定研究患者（ｎ＝２１）に対する血小板数の反応を経時的に示す図である（データカットオフ：２０１９年１１月１３日）。

【図8】第１／２相ＩＴＰ患者における血小板反応に対する要約統計量を示す図である（データカットオフ：２０１９年１１月１３日）。

【図9】ＰＲＮ１００８の４００ｍｇをｂｉｄで開始した第１／２相ＩＴＰ患者（ｎ＝３２）に対する血小板数の反応を経時的に示す図である（データカットオフ：２０２０年４月２２日）。

【図10】第１／２相ＩＴＰ患者における血小板反応に対する要約統計量を示す図である（データカットオフ：２０２０年４月２２日）。

【発明を実施するための形態】

【0184】

定義：
他に断らない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は本出願のために定義され、以下の意味を有する。本出願で使用される定義されていない技術用語および科学用語はすべて、本開示が属する分野で通常の知識を有する者が一般に理解する意味を有する。

【0185】

本明細書で使用されるとき、物に付いている不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は１つまたはそれ以上のその物を意味し；例えば、不定冠詞が付いている化合物は他に断らない限り１つまたはそれ以上の化合物または少なくとも１つの化合物を意味する。それ故、用語「ａ」（または「ａｎ」）、「１つまたはそれ以上」、および「少なくとも１つ」は本明細書中同義で使用されることができる。

【0186】

本明細書で使用されるとき、用語「約」はおよそ、辺り、大ざっぱ、または近くを意味して使用される。用語「約」は、数字の範囲と共に使用されるとき、記載されている数値の上限および下限を上下に広げることによりその範囲を変更する。一般に、用語「約」は本明細書中で数値を規定された値の上下に５％の分散だけ変更するために使用される。具体的な値に関して、対象集団（例えば、記載されている臨床試験の対象）に対して本明細書に記載されている具体的な値は他に規定されない限りメジアン、平均、または統計上の数を表すと理解されたい。したがって、対象において特定の値を必要とする本開示の態様は、その関連のある値が対象集団に対して意味のある限界設定であると評価される集団データにより支持される。

【0187】

本明細書で使用されるとき、用語「医薬品有効成分」または「治療薬」（「ＡＰＩ」）は生物活性化合物を意味する。

【0188】

本明細書で使用されるとき、用語「投与する」、「投与すること」、または「投与」は本明細書中で、医師または委任代理人により供給する、与える、投薬する、および／または処方すること、および／または患者または人自身により服用する、摂取する、または消費することを意味する。例えば、ＡＰＩの患者への「投与」はＡＰＩを患者に導入または送達するあらゆる経路（例えば、経口送達）を意味する。投与は自己投与および別の投与を含む。

【0189】

本明細書で使用されるとき、「ＢＩＤ」および「ｂｉｄ」は１日二回の意味で同義に使用される。

【0190】

本明細書で使用されるとき、「免疫性血小板減少症」（ＩＴＰ）は特発性血小板減少症および特発性血小板減少性紫斑病のような一般に使用されている他の用語を包含するかまたは少なくともそれらの用語も指す。２つの主要なタイプのＩＴＰ：短期（急性）および慢性（長期）がある。急性のＩＴＰは通例６カ月未満続くが、慢性のＩＴＰは６カ月またはそれ以上続く可能性がある。ＩＴＰは複数の年齢層を侵し、児童、１０代の若者、および成人に見ることができる。

【0191】

本明細書で使用される用語「と組み合わせて」は、２種またはそれ以上の化合物、作用物質、または追加の医薬品有効成分をいうとき、治療期間中２種またはそれ以上の化合物、作用物質、または医薬品有効成分の互いの前、同時、または後の患者への投与を意味する。他に特定しない限り、２種またはそれ以上の化合物、作用物質、または医薬品有効成分は治療期間中、例えば、１種またはそれ以上の化合物、作用物質、または医薬品有効成分が１日一回投与され、１種またはそれ以上の他の化合物、作用物質、または医薬品有効成分が１日二回投与されるといったような異なるスケジュールで投与してもよい。

【0192】

本明細書で使用されるとき、「［Ｘ］ｍｇ」として表現される量は［Ｘ］、すなわち遊離の塩基の総量ミリグラムを意味する。いくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８はＰＲＮ１００８の医薬として許容される塩として投与され得、その場合「ＰＲＮ１００８のｍｇ」として表現される量はＰＲＮ１００８、すなわち遊離の塩基、プラスＰＲＮ１００８の１種またはそれ以上の医薬として許容される塩の中の遊離の塩基の重量に基づく当量の総量ミリグラムを意味する。例えば、「ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物４００ｍｇ」はＰＲＮ１００８の４００ｍｇおよびＰＲＮ１００８の４００ｍｇと等価な濃度のＰＲＮ１００８の１種またはそれ以上の医薬として許容される塩を含む。

【0193】

本明細書で使用されるとき、「医薬として許容される担体または賦形剤」は、例えば、哺乳類の薬剤用途に許容される担体または賦形剤のような、概して安全で、生物学的にも他にも望ましくないことのない医薬組成物を製造するのに有用な担体または賦形剤を意味する。

【0194】

本明細書で使用されるとき、用語「医薬として許容される塩」は、医薬として許容され、その塩が作成される元のＡＰＩの望ましい薬理活性を保有する、活性な薬剤物質の塩形態、例えば酸付加塩を意味する。医薬として許容される塩は当技術分野で周知であり、適切な無機および有機酸から誘導されるものを含む。かかる塩には、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、などのような無機酸と共に形成されるか；またはギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、などのような有機酸と共に形成される塩がある。Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは医薬として許容される塩をＪ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９に詳細に記載している。

【0195】

本明細書で使用されるとき、用語「ＰＲＮ１００８」、「リルザブルチニブ」、「（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル」および「２－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル」は構造：

【化3】

を有する化合物を指すために同義で使用される。

【0196】

ＰＲＮ１００８の一服用量は対応する（Ｓ）エナンチオマーを、例えば、約１重量％未満の不純物としてといったように約５重量％未満の不純物として含有し得る。同様に、ＰＲＮ１００８の（Ｅ）異性体の一服用量は対応する（Ｚ）異性体を不純物として約１重量％未満含有し得；ＰＲＮ１００８の（Ｚ）異性体の一服用量は対応する（Ｅ）異性体を不純物として約１重量％未満含有し得る。ＰＲＮ１００８が（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物として示されるとき、混合物中の（Ｅ）または（Ｚ）異性体の量が約１重量％より多いことを意味する。いくつかの実施形態において、（Ｅ）対（Ｚ）異性体のモル比は９：１である。ＰＲＮ１００８またはその医薬として許容される塩はまた本明細書中で「薬物」、「活性物質」、「治療活性物質」、または「ＡＰＩ」ともいわれる。

【0197】

本明細書で使用されるとき、「ＱＤ」および「ｑｄ」は１日一回を意味して同義で使用される。

【0198】

本明細書で使用されるとき、用語「治療上有効量」は、投与される所望の効果（例えば、ＩＴＰもしくはＩＴＰの症状の改善、またはＩＴＰの重症度もしくはＩＴＰの症状の緩和）を生ずる化合物の量を意味する。有効な用量の正確な量は治療の目的に依存し、当業者により公知の技術を用いて確かめられる（例えば、Ｌｌｏｙｄ（１９９９）ＴｈｅＡｒｔ，ＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ参照）。

【0199】

本明細書で使用されるとき、用語「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、障害または状態に関連して使用されるとき、障害または状態の改善をもたらすあらゆる効果、例えば、緩和、低減、モジュレート、改良、または除外を含む。障害または状態のいずれかの症状の重症度の改善または緩和は当技術分野で公知の標準的方法および技術に従って容易に評価することができる。

【0200】

本開示のいくつかの実施形態は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物の治療上有効量を治療期間中１日一回または１日二回それを必要とするヒト患者に投与することを含む、ヒト患者において免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）を治療する方法に関する。

【0201】

【0202】

【0203】

【0204】

【0205】

【0206】

【0207】

【0208】

いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に：
１８歳～８０歳の年齢；
利用可能な認可された治療上の選択肢がない；
３０，０００／μＬより少ない血小板数；
少なくとも１カ月のＩＴＰ持続期間；
少なくとも１つの先のＩＴＰ治療を受けた病歴；および
脾臓摘出
から選ばれる少なくとも２つの特徴を有する。

【0209】

いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に：
１８歳～８０歳の年齢；
利用可能な認可された治療上の選択肢がない；
３０，０００／μＬより少ない血小板数；
少なくとも１カ月のＩＴＰ持続期間；
少なくとも１つの先のＩＴＰ治療を受けた病歴；および
脾臓摘出
から選ばれる少なくとも３つの特徴を有する。

【0210】

いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に：
１８歳～８０歳の年齢；
利用可能な認可された治療上の選択肢がない；
３０，０００／μＬより少ない血小板数；
少なくとも１カ月のＩＴＰ持続期間；
少なくとも１つの先のＩＴＰ治療を受けた病歴；および
脾臓摘出
から選ばれる少なくとも４つの特徴を有する。

【0211】

いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に：
１８歳～８０歳の年齢；
利用可能な認可された治療上の選択肢がない；
３０，０００／μＬより少ない血小板数；
少なくとも１カ月のＩＴＰ持続期間；
少なくとも１つの先のＩＴＰ治療を受けた病歴；および
脾臓摘出
から選ばれる少なくとも５つの特徴を有する。

【0212】

いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に次の特徴：
１８歳～８０歳の年齢；
利用可能な認可された治療上の選択肢がない；
３０，０００／μＬより少ない血小板数；
少なくとも１カ月のＩＴＰ持続期間；
少なくとも１つの先のＩＴＰ治療を受けた病歴；および
脾臓摘出
のすべてを有する。

【0213】

いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に２１～７４歳である。

【0214】

いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に３０，０００／μＬより少ない２つの血小板数を有する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に３０，０００／μＬより少ない２つの血小板数を有し、ここで２つのカウントは７日以上離して測定される。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に３０，０００／μＬより少ない２つの血小板数を有し、ここで２つのカウントは治療期間開始前１５日以内に７日以上離して測定される。

【0215】

いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前の少なくとも２つの連続した血小板数について３０，０００／μＬより少ない血小板数を有する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前の少なくとも２つの連続した血小板数について３０，０００／μＬより少ない血小板数を有し、ここで２つのカウントは７日以上離して測定される。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前の少なくとも２つの連続した血小板数について３０，０００／μＬより少ない血小板数を有し、ここで２つのカウントは治療期間開始前１５日以内に７日以上離して測定される。

【0216】

いくつかの実施形態において、治療期間開始前のヒト患者の２つの最も最近の血小板数の平均は３，０００／μＬ～２８，０００／μＬである。いくつかの実施形態において、治療期間開始前のヒト患者の２つの最も最近の血小板数の平均は３，０００／μＬ～２８，０００／μＬであり、ここで２つのカウントは７日以上離して測定される。いくつかの実施形態において、治療期間開始前のヒト患者の２つの最も最近の血小板数の平均は３，０００／μＬ～２８，０００／μＬであり、ここで２つのカウントは治療期間開始前１５日以内に７日以上離して測定される。

【0217】

いくつかの実施形態において、治療期間開始前のヒト患者の２つの最も最近の血小板数の平均は３，０００／μＬ～３３，０００／μＬである。いくつかの実施形態において、治療期間開始前のヒト患者の２つの最も最近の血小板数の平均は３，０００／μＬ～３３，０００／μＬであり、ここで２つのカウントは７日以上離して測定される。いくつかの実施形態において、治療期間開始前のヒト患者の２つの最も最近の血小板数の平均は３，０００／μＬ～３３，０００／μＬであり、ここで２つのカウントは治療期間開始前１５日以内に７日以上離して測定される。

【0218】

いくつかの実施形態において、治療期間開始前のヒト患者の２つの最も最近の血小板数および治療期間の最初の日のヒト患者の血小板数の平均は３，０００／μＬ～２８，０００／μＬである。いくつかの実施形態において、治療期間開始前に７日以上離して測定されるヒト患者の２つの最も最近の血小板数、および治療期間の最初の日のヒト患者の血小板数の平均は３，０００／μＬ～２８，０００／μＬである。いくつかの実施形態において、治療期間開始前１５日以内に７日以上離して測定される治療期間開始前のヒト患者の２つの最も最近の血小板数、および治療期間の最初の日のヒト患者の血小板数の平均は３，０００／μＬ～２８，０００／μＬである。

【0219】

いくつかの実施形態において、治療期間開始前のヒト患者の２つの最も最近の血小板数および治療期間の最初の日のヒト患者の血小板数の平均は３，０００／μＬ～１５，０００／μＬである。いくつかの実施形態において、７日以上離して測定される治療期間開始前のヒト患者の２つの最も最近の血小板数、および治療期間の最初の日のヒト患者の血小板数の平均は３，０００／μＬ～１５，０００／μＬである。いくつかの実施形態において、治療期間開始前１５日以内に７日以上離して測定される治療期間開始前のヒト患者の２つの最も最近の血小板数、および治療期間の最初の日のヒト患者の血小板数の平均は３，０００／μＬ～１５，０００／μＬである。

【0220】

いくつかの実施形態において、治療期間開始前のヒト患者の２つの最も最近の血小板数および治療期間の最初の日のヒト患者の血小板数の平均は３，０００／μＬ～３３，０００／μＬである。いくつかの実施形態において、７日以上離して測定される治療期間開始前のヒト患者の２つの最も最近の血小板数、および治療期間の最初の日のヒト患者の血小板数の平均は３，０００／μＬ～３３，０００／μＬである。いくつかの実施形態において、治療期間開始前１５日以内に７日以上離して測定される治療期間開始前のヒト患者の２つの最も最近の血小板数、および治療期間の最初の日のヒト患者の血小板数の平均は３，０００／μＬ～３３，０００／μＬである。

【0221】

いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも２カ月間ＩＴＰを有していた。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも３カ月間ＩＴＰを有していた。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも４カ月間ＩＴＰを有していた。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも５カ月間ＩＴＰを有していた。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも６カ月間ＩＴＰを有していた。

【0222】

いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも１年間ＩＴＰを有していた。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも２年間ＩＴＰを有していた。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも３年間ＩＴＰを有していた。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも４年間ＩＴＰを有していた。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも５年間ＩＴＰを有していた。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも６年間ＩＴＰを有していた。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも７年間ＩＴＰを有していた。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも８年間ＩＴＰを有していた。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも９年間ＩＴＰを有していた。

【0223】

いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも１０年間ＩＴＰを有していた。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも２０年間ＩＴＰを有していた。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも３０年間ＩＴＰを有していた。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも４０年間ＩＴＰを有していた。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも５０年間ＩＴＰを有していた。

【0224】

いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に１～４１の先のＩＴＰ治療を受けた病歴を有する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に１～５４の先のＩＴＰ治療を受けた病歴を有する。

【0225】

いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも１つの先のＩＴＰ治療を受けた病歴を有する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも２つの先のＩＴＰ治療を受けた病歴を有する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも３つの先のＩＴＰ治療を受けた病歴を有する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも４つの先のＩＴＰ治療を受けた病歴を有する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも５つの先のＩＴＰ治療を受けた病歴を有する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも６つの先のＩＴＰ治療を受けた病歴を有する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも７つの先のＩＴＰ治療を受けた病歴を有する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも８つの先のＩＴＰ治療を受けた病歴を有する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも９つの先のＩＴＰ治療を受けた病歴を有する。

【0226】

いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも１０の先のＩＴＰ治療を受けた病歴を有する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも１５の先のＩＴＰ治療を受けた病歴を有する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも２０の先のＩＴＰ治療を受けた病歴を有する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも２５の先のＩＴＰ治療を受けた病歴を有する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも３０の先のＩＴＰ治療を受けた病歴を有する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも３５の先のＩＴＰ治療を受けた病歴を有する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも４０の先のＩＴＰ治療を受けた病歴を有する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも４５の先のＩＴＰ治療を受けた病歴を有する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも５０の先のＩＴＰ治療を受けた病歴を有する。

【0227】

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの先のＩＴＰ治療はコルチコステロイド、トロンボポエチン受容体アゴニスト、静脈内免疫グロブリン、抗Ｄ免疫グロブリン、およびリツキシマブから選ばれる。

【0228】

いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に脾臓摘出を受けた。

【0229】

【0230】

【0231】

いくつかの実施形態において、少なくとも１つの同時ＩＴＰ治療はコルチコステロイドおよびトロンボポエチン受容体アゴニストから選ばれる。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの同時ＩＴＰ治療はコルチコステロイド、エルトロンボパグ、およびロミプロスチムから選ばれる。

【0232】

いくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物は（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）異性体およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物を含む。

【0233】

いくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物は（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｚ）異性体およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物を含む。

【0234】

いくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物は（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物または上記のものの医薬として許容される塩を含む。

【0235】

【0236】

いくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物は（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｚ）異性体およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物からなる。

【0237】

いくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物は（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物または上記のものの医薬として許容される塩からなる。

【0238】

本開示のいくつかの実施形態は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物の治療上有効量を治療期間中１日一回または１日二回ヒト患者に投与することを含む、免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）のヒト患者において血小板数を増大させる方法に関する。

【0239】

【0240】

いくつかの実施形態において、方法は投与前ベースライン血小板数と比べて少なくとも５，０００／μＬ血小板数を増大させることを含む。いくつかの実施形態において、方法は投与前ベースライン血小板数と比べて少なくとも１０，０００／μＬ血小板数を増大させることを含む。いくつかの実施形態において、方法は投与前ベースライン血小板数と比べて少なくとも１５，０００／μＬ血小板数を増大させることを含む。いくつかの実施形態において、方法は投与前ベースライン血小板数と比べて少なくとも２０，０００／μＬ血小板数を増大させることを含む。

【0241】

【0242】

【0243】

【0244】

いくつかの実施形態において、投与前ベースライン血小板数は治療期間開始前のヒト患者の２つの最も最近の血小板数および治療期間の最初の日のヒト患者の血小板数の平均である。いくつかの実施形態において、投与前ベースライン血小板数は治療期間開始前７日以上離して測定されるヒト患者の２つの最も最近の血小板数、および治療期間の最初の日のヒト患者の血小板数の平均である。いくつかの実施形態において、投与前ベースライン血小板数は治療期間開始前１５日以内に７日以上離して測定される治療期間開始前のヒト患者の２つの最も最近の血小板数、および治療期間の最初の日のヒト患者の血小板数の平均である。

【0245】

いくつかの実施形態において、連続した血小板数は少なくとも５日離して測定される。

【0246】

【0247】

【0248】

いくつかの実施形態において、治療期間は８日～２８日である。いくつかの実施形態において、治療期間は８日～８４日である。いくつかの実施形態において、治療期間は８日～１６８日である。いくつかの実施形態において、治療期間は２８日～８４日である。いくつかの実施形態において、治療期間は２８日～１６８日。いくつかの実施形態において、治療期間は８４日～１６８日である。

【0249】

【0250】

【0251】

【0252】

【0253】

【0254】

【0255】

【0256】

【0257】

【0258】

いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に２１～７４歳である。

【0259】

【0260】

いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも２つの連続した血小板数について３０，０００／μＬより少ない血小板数を有する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも２つの連続した血小板数について３０，０００／μＬより少ない血小板数を有し、ここで２つのカウントは７日以上離して測定される。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも２つの連続した血小板数について３０，０００／μＬより少ない血小板数を有し、ここで２つのカウントは治療期間開始前１５日以内に７日以上離して測定される。

【0261】

いくつかの実施形態において、治療期間開始前ヒト患者の２つの最も最近の血小板数の平均は３，０００／μＬ～２８，０００／μＬである。いくつかの実施形態において、治療期間開始前ヒト患者の２つの最も最近の血小板数の平均は３，０００／μＬ～２８，０００／μＬであり、ここで２つのカウントは７日以上離して測定される。いくつかの実施形態において、治療期間開始前ヒト患者の２つの最も最近の血小板数の平均は３，０００／μＬ～２８，０００／μＬであり、ここで２つのカウントは治療期間開始前１５日以内に７日以上離して測定される。

【0262】

いくつかの実施形態において、治療期間開始前ヒト患者の２つの最も最近の血小板数の平均は３，０００／μＬ～３３，０００／μＬである。いくつかの実施形態において、治療期間開始前ヒト患者の２つの最も最近の血小板数の平均は３，０００／μＬ～３３，０００／μＬであり、ここで２つのカウントは７日以上離して測定される。いくつかの実施形態において、治療期間開始前ヒト患者の２つの最も最近の血小板数の平均は３，０００／μＬ～３３，０００／μＬであり、ここで２つのカウントは治療期間開始前１５日以内に７日以上離して測定される。

【0263】

いくつかの実施形態において、治療期間開始前のヒト患者の２つの最も最近の血小板数および治療期間の最初の日のヒト患者の血小板数の平均は３，０００／μＬ～２８，０００／μＬである。いくつかの実施形態において、７日以上離して測定される治療期間開始前のヒト患者の２つの最も最近の血小板数、および治療期間の最初の日のヒト患者の血小板数の平均は３，０００／μＬ～２８，０００／μＬである。いくつかの実施形態において、治療期間開始前１５日以内に７日以上離して測定される治療期間開始前のヒト患者の２つの最も最近の血小板数、および治療期間の最初の日のヒト患者の血小板数の平均は３，０００／μＬ～２８，０００／μＬである。

【0264】

【0265】

【0266】

【0267】

【0268】

【0269】

【0270】

【0271】

【0272】

【0273】

いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に脾臓摘出を受けていた。

【0274】

【0275】

【0276】

【0277】

【0278】

いくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物は（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｚ）異性体およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物を含む。

【0279】

いくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物は（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物または上記のものの医薬として許容される塩を含む。

【0280】

【0281】

いくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物は（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｚ）異性体およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物からなる。

【0282】

いくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物は（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物または上記のものの医薬として許容される塩からなる。

【0283】

本開示のいくつかの実施形態は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物の治療上有効量を治療期間中１日一回または１日二回ヒト患者に投与することを含む免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）のヒト患者において少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成する方法に関する。

【0284】

【0285】

【0286】

【0287】

【0288】

【0289】

【0290】

【0291】

【0292】

【0293】

いくつかの実施形態において、連続した血小板数は少なくとも５日離して測定される。

【0294】

【0295】

【0296】

【0297】

【0298】

【0299】

【0300】

【0301】

【0302】

【0303】

【0304】

【0305】

【0306】

いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に２１～７４歳である。

【0307】

いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に３０，０００／μＬより少ない２つの血小板数を有する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に７日以上離して測定される３０，０００／μＬより少ない２つの血小板数を有する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前１５日以内に７日以上離して測定される治療期間開始前の３０，０００／μＬより少ない２つの血小板数を有する。

【0308】

いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に少なくとも２つの連続した血小板数について３０，０００／μＬより少ない血小板数を有する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に７日以上離して測定される少なくとも２つの連続した血小板数について３０，０００／μＬより少ない血小板数を有する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前１５日以内に７日以上離して測定される治療期間開始前の少なくとも２つの連続した血小板数について３０，０００／μＬより少ない血小板数を有する。

【0309】

【0310】

【0311】

【0312】

【0313】

【0314】

【0315】

【0316】

【0317】

【0318】

【0319】

【0320】

【0321】

いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に脾臓摘出を受けた。

【0322】

【0323】

【0324】

【0325】

【0326】

いくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物は（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｚ）異性体およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物を含む。

【0327】

いくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物は（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物または上記のものの医薬として許容される塩を含む。

【0328】

【0329】

いくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物は（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｚ）異性体およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物からなる。

【0330】

いくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物は（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物または上記のものの医薬として許容される塩からなる。

【0331】

本開示のいくつかの実施形態は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物の治療上有効量を治療期間中１日一回または１日二回ヒト患者に投与することを含む、免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）のヒト患者において少なくとも５０，０００／μＬの少なくとも１つの血小板数を達成し、少なくとも１つの血小板数を少なくとも２０，０００／μＬ増大させる方法に関する。

【0332】

【0333】

【0334】

いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される血小板数の少なくとも３０％において少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される血小板数の少なくとも３５％において少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される血小板数の少なくとも４０％において少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される血小板数の少なくとも４５％において少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される血小板数の少なくとも５０％において少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される血小板数の少なくとも５５％において少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される血小板数の少なくとも６０％において少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される血小板数の少なくとも６５％において少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される血小板数の少なくとも７０％において少なくとも５０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。

【0335】

【0336】

【0337】

いくつかの実施形態において、連続した血小板数は少なくとも５日離して測定される。

【0338】

【0339】

【0340】

【0341】

【0342】

【0343】

いくつかの実施形態において、ヒト患者は原発性ＩＴＰを有する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は続発性ＩＴＰを有する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は慢性ＩＴＰを有する。いくつかの実施形態において、ヒト患者再発ＩＴＰを有する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は難治性ＩＴＰを有する。

【0344】

【0345】

【0346】

【0347】

【0348】

【0349】

【0350】

いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に２１～７４歳である。

【0351】

【0352】

【0353】

【0354】

【0355】

【0356】

【0357】

【0358】

【0359】

【0360】

【0361】

【0362】

【0363】

【0364】

【0365】

いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に脾臓摘出を受けた。

【0366】

【0367】

【0368】

【0369】

【0370】

いくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物は（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｚ）異性体およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物を含む。

【0371】

いくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物は（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）
異性体の混合物または上記のものの医薬として許容される塩を含む。

【0372】

【0373】

いくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物は（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｚ）異性体およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物からなる。

【0374】

いくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物は（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物または上記のものの医薬として許容される塩からなる。

【0375】

本開示のいくつかの実施形態は（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物の治療上有効量を治療期間中１日一回または１日二回ヒト患者に投与することを含む免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）のヒト患者において少なくとも３０，０００／μＬの血小板数を達成する方法に関する。

【0376】

いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される血小板数の少なくとも３０％で少なくとも３０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される血小板数の少なくとも３５％で少なくとも３０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される血小板数の少なくとも４０％で少なくとも３０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される血小板数の少なくとも４５％で少なくとも３０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される血小板数の少なくとも５０％で少なくとも３０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される血小板数の少なくとも５５％で少なくとも３０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される血小板数の少なくとも６０％で少なくとも３０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される血小板数の少なくとも６５％で少なくとも３０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される血小板数の少なくとも７０％で少なくとも３０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。

【0377】

いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される最終の８つの血小板数の少なくとも２つで少なくとも３０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される最終の８つの血小板数の少なくとも３つで少なくとも３０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される最終の８つの血小板数の少なくとも４つで少なくとも３０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される最終の８つの血小板数の少なくとも５つで少なくとも３０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される最終の８つの血小板数の少なくとも６つで少なくとも３０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される最終の８つの血小板数の少なくとも７つで少なくとも３０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。

【0378】

いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される最終の６つの血小板数の少なくとも２つで少なくとも３０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される最終の６つの血小板数の少なくとも３つで少なくとも３０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される最終の６つの血小板数の少なくとも４つで少なくとも３０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。いくつかの実施形態において、方法は治療期間中測定される最終の６つの血小板数の少なくとも５つで少なくとも３０，０００／μＬの血小板数を達成することを含む。

【0379】

【0380】

【0381】

【0382】

【0383】

【0384】

いくつかの実施形態において、ヒト患者は原発性ＩＴＰを有する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は続発性ＩＴＰを有する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は慢性ＩＴＰである。いくつかの実施形態において、ヒト患者は再発ＩＴＰを有する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は難治性ＩＴＰを有する。

【0385】

【0386】

【0387】

【0388】

【0389】

【0390】

【0391】

いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に２１～７４歳である。

【0392】

【0393】

【0394】

【0395】

【0396】

【0397】

【0398】

【0399】

【0400】

【0401】

【0402】

【0403】

【0404】

【0405】

【0406】

いくつかの実施形態において、ヒト患者は治療期間開始前に脾臓摘出を受けた。

【0407】

【0408】

【0409】

【0410】

【0411】

いくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物は（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｚ）異性体およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物を含む。

【0412】

いくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物は（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物または上記のものの医薬として許容される塩を含む。

【0413】

【0414】

いくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物は（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｚ）異性体およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物からなる。

【0415】

いくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物は（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物または上記のものの医薬として許容される塩からなる。

【0416】

いくつかの実施形態において、本開示は２－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）の１日一回（ＱＤ）４００ｍｇ、１日二回（ＢＩＤ）３００ｍｇ、およびＢＩＤ４００ｍｇから選ばれる用量を患者に投与することを含む、ヒト患者において免疫性血小板減少症を治療する方法に関する。

【0417】

いくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８は２－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物を含む。さらに、いくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８は医薬組成物として製剤化され、医薬組成物は１種またはそれ以上の医薬として許容される担体または賦形剤を含む。例えば、いくつかの実施形態において、医薬組成物はフィルムコーティングと共に微結晶性セルロース、クロスポビドン、およびフマル酸ステアリルナトリウムを含む。

【0418】

本開示のいくつかの実施形態において、方法はさらに治療期間を通してＰＲＮ１００８の患者への投与を繰り返すことを含む。加えて、いくつかの実施形態において、治療期間は最低８日または８日～２８日に対して２８日～１６８日の範囲である。

【0419】

いくつかの実施形態において、本開示は、投与前患者の血小板数が２つまたはそれ以上の連続した血小板数について３０，０００／μＬより少ないことを規定する。さらに、いくつかの実施形態において、治療期間を通しての投与後、患者は≧５０，０００／μＬの少なくとも５日離れた２つまたはそれ以上の連続した血小板数を得；治療期間は２８日～１６８日の範囲である。加えて、いくつかの実施形態において、治療期間を通しての投与後、患者は治療期間中５０，０００／μＬ以上の血小板数の安定した反応およびベースラインから≧２０，０００／μＬの血小板数の増大を有する。

【0420】

いくつかの実施形態において、本開示は投与前患者が再発または難治性の特発性血小板減少症を有することを規定し、これは原発性であるか、または患者が罹患している他の疾患に対して続発性である。例えば、いくつかの実施形態において、患者は続発性のＩＴＰを有する。いくつかの実施形態において、患者は４００ｍｇＱＤの用量を投与される。

【0421】

いくつかの実施形態において、本開示は患者が１つまたはそれ以上の同時の投薬も受けている状況に関する。例えば、いくつかの実施形態において、１つまたはそれ以上の同時の投薬はコルチコステロイド、エルトロンボパグ、およびロミプロスチムから選ばれる。

【0422】

いくつかの実施形態において、本開示は：（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）の１日一回（ＱＤ）４００ｍｇ、１日二回（ＢＩＤ）３００ｍｇ、およびＢＩＤ４００ｍｇから選ばれる用量を患者に投与することを含む、ヒト患者において免疫性血小板減少症を治療する方法に関し、ここで投与前、患者の血小板数は２つまたはそれ以上の連続した血小板数について３０，０００／μＬより少なく、投与後、患者は治療期間中５０，０００／μＬ以上の血小板数という安定した反応を有する。

【0423】

いくつかの実施形態において、本開示は：（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）の１日一回（ＱＤ）４００ｍｇ、１日二回（ＢＩＤ）３００ｍｇ、およびＢＩＤ４００ｍｇから選ばれる用量を患者に投与することを含む、ヒト患者において免疫性血小板減少症を治療する方法に関し、ここで投与前、患者の血小板数は２つまたはそれ以上の連続した血小板数について３０，０００／μＬより少なく、治療期間を通しての投与後、患者は≧５０，０００／μＬの少なくとも５日離れた２つまたはそれ以上の連続した血小板数、およびベースラインから≧２０，０００／μＬの血小板数の増大を得る。

【0424】

医薬組成物：
本開示のいくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８は：ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物；ならびに少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物の一部として投与される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は少なくとも１つの錠剤である。

【0425】

本開示のいくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８は：ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物；ならびに少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物の一部として経口投与される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は少なくとも１つの錠剤の形態である。いくつかの実施形態において、医薬組成物はＰＲＮ１００８を１００ｍｇまたは３００ｍｇ含む少なくとも１つの錠剤の形態である。いくつかの実施形態において、医薬組成物はＰＲＮ１００８を１００ｍｇ含む少なくとも１つの錠剤の形態である。いくつかの実施形態において、医薬組成物はＰＲＮ１００８を３００ｍｇ含む少なくとも１つの錠剤の形態である。

【0426】

いくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８はフィルムコート錠の形態で投与される。

【0427】

本開示のいくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８は：ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物；ならびに少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤を含む少なくとも１つの錠剤の形態で投与される。いくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８は：ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物；少なくとも１種の充填剤；少なくとも１種の崩壊剤；少なくとも１種の滑剤；ならびに少なくとも１種のフィルムコーティングを含む少なくとも１つの錠剤の形態で投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１種の充填剤は微結晶性セルロースである。いくつかの実施形態において、少なくとも１種の崩壊剤はクロスポビドンである。いくつかの実施形態において、少なくとも１種の滑剤はフマル酸ステアリルナトリウムである。

【0428】

本開示のいくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８は：ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物１００ｍｇ；ならびに少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤を含む少なくとも１つの錠剤の形態で投与される。いくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８は：ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物１００ｍｇ；少なくとも１種の充填剤；少なくとも１種の崩壊剤；少なくとも１種の滑剤；ならびに少なくとも１種のフィルムコーティングを含む少なくとも１つの錠剤の形態で投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１種の充填剤は微結晶性セルロースである。いくつかの実施形態において、少なくとも１種の崩壊剤はクロスポビドンである。いくつかの実施形態において、少なくとも１種の滑剤はフマル酸ステアリルナトリウムである。

【0429】

本開示のいくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８は：ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物３００ｍｇ；ならびに少なくとも１種の医薬として許容される賦形剤を含む少なくとも１つの錠剤の形態で投与される。いくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８は：ＰＲＮ１００８およびその医薬として許容される塩から選ばれる少なくとも１種の化合物３００ｍｇ；少なくとも１種の充填剤；少なくとも１種の崩壊剤；少なくとも１種の滑剤；ならびに少なくとも１種のフィルムコーティングを含む少なくとも１つの錠剤の形態で投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１種の充填剤は微結晶性セルロースである。いくつかの実施形態において、少なくとも１種の崩壊剤はクロスポビドンである。いくつかの実施形態において、少なくとも１種の滑剤はフマル酸ステアリルナトリウムである。

【0430】

いくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８はコップ一杯の水と共に投与される。

【0431】

いくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８は食物と共に投与される。

【0432】

いくつかの実施形態において、ＰＲＮ１００８は食物なしで投与される。

【0433】

あらゆる医薬として許容される賦形剤の割合および種類は選ばれた投与経路および標準の薬剤慣習により決定され得る。いずれかの慣習的に医薬として許容される賦形剤がＰＲＮ１００８と適合しない、例えばなんらかの望ましくない生物学的作用を生じるかまたはその他医薬組成物の他のいずれかの成分と有害なように相互作用する場合を除き、その使用は本開示の範囲内であると考えられる。

【0434】

医薬として許容される賦形剤として役立ち得る材料のいくつかの非限定例には：（１）例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロースのような糖類；（２）例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンのようなデンプン；（３）例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースのようなセルロースおよびその誘導体；（４）粉末トラガカント；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）例えば、ココアバターおよび座薬ワックスのような賦形剤；（９）例えば、落花生油、綿実油、サフラワー油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油のような油；（１０）例えば、プロピレングリコールのようなグリコール；（１１）例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールのようなポリオール；（１２）例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル；（１３）寒天；（１４）例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱性物質不含水；（１７）等張の生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）医薬製剤に使用される他の非毒性の適合性物質がある。

【0435】

Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ、２１版、２００５年、Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ編、およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｊ．ＳｗａｒｂｒｉｃｋおよびＪ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ編、１９８８－１９９９年、ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ、ＮｅｗＹｏｒｋも医薬として許容される賦形剤の追加の非限定例、ならびにそれらを製造し使用する公知の技術を開示している。

【0436】

当業者は治療する障害または状態、障害または状態の段階、およびその他関係のある状況に応じて適切な投与の形態および経路を容易に選択することができる。

【実施例】

【0437】

以下の実施例は例示を意図したものであり、いかなる意味でも本開示の範囲を限定する意味はない。

【0438】

略語：

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【0439】

実施例１：再発／難治性免疫性血小板減少症の患者において経口ＢＴＫ阻害剤ＰＲＮ１００８の安全性、薬物動態、および臨床活性を調べた適応非盲検用量設定第１／２相研究
再発／難治性免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）の患者において経口ＢＴＫ阻害剤ＰＲＮ１００８の安全性、薬物動態、および臨床活性を調べる進行中の第１／２相臨床試験（ＮＣＴ０３３９５２１０）は２０１８年３月２２日に患者の登録から始まった。２０２０年１０月６日の時点で、研究の推定された一次完了日は２０２２年９月であり、推定された研究完了日は２０２３年９月であった。今までのところ、ＰＲＮ１００８はＩＴＰ患者に良好な耐容性を示しており、治療に関連した出血または血栓事象は報告されていない。また、肯定的な予備的結果が極めて治療抵抗性で難治性の患者集団で観察されている。

【0440】

第１／２相研究の重要な対象患者選定基準は：再発／難治性ＩＴＰ；原発性または他の疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、慢性リンパ性白血病）に続発性のＩＴＰをもつ年齢１８～８０歳の成人；他の利用可能な／認可された治療選択肢がない；治験登録時＜３０，０００／μＬの≧２つの血小板数；ならびに適切な血液学的、肝臓、および腎臓機能であった。重要な除外基準には：妊娠したまたは授乳中の女性；現在の薬物またはアルコール乱用；固形臓器移植の病歴；およびＨＩＶ、Ｂ型肝炎、またはＣ型肝炎の陽性スクリーニングがあった。登録された患者は低い血小板数を有し、利用可能な認可された治療上の選択肢がない先の治療で再発したかもしくは難治性であり、研究中コルチコステロイドおよび／またはトロンボポエチン模倣薬を続ける可能性があった。例えば、安定した同時のコルチコステロイド（ＣＳ）またはトロンボポエチン受容体アゴニスト（ＴＰＯ－ＲＡ）治療は研究中許される。

【0441】

研究に使用したサンプルサイズは通常の近似法を用いて研究結果に充分に高い信頼水準を得る目的で臨床的検討に基づいた。

【0442】

研究の完了したＰＲＮ１００８患者内用量増大部分は３＋３デザインを使用した。具体的にいうと、反応が３人の患者の１人で観察されたならば、３人の追加の患者をその用量レベルに加えた。しかしながら、反応が３人の患者で２８日観察されなかったら、その用量は止め、患者をより高い用量に上昇させ、その後に登録された患者はすべてそのより高い用量で治療を開始した。用量増大部分の間、患者は２４週の有効な治療期間中２００および４００ｍｇのｑｄならびに３００および４００ｍｇのｂｉｄの用量でＰＲＮ１００８を経口で服用した。患者が初期用量で反応を示したら、その患者はその用量を続けた（図２）。患者が初期用量に反応しなかったら、用量をより高い用量に増大した。患者は有効な治療期間を通じて毎週１回血小板数および全血球数（ＣＢＣ）により頻繁にモニタリングした。各々の新たなより高い用量レベルの最初の日に集中的に、そして投薬後不定期に各々の治療経過観察の来院時にＰＫサンプルを集めて用量反応を評価した。以前のＩＴＰ試験で使用されていた出血評価（ＩＴＰ－ＢＡＴ；Ｒｏｄｅｇｈｉｅｒｏ２０１３）を含めて他のＩＴＰ患者の標準的な臨床および実験室評価も用量増大研究で使用した。

【0443】

第１／２相研究の安全性目的はＩＴＰ患者におけるＰＲＮ１００８の４以下の用量レベルの安全性および耐容性を特徴付けることであった。研究において、安全性は身体検査、臨床検査、およびバイタルサインの臨床的に有意な変化を含めてＴＥＡＥの発生、重症度、および関係により評価した。有害事象は、ＰＲＮ１００８の最初の用量を受けた後に出現した治療中発生と分類された。治療後の追跡期間内のＴＥＡＥはまた、先のＰＲＮ１００８治療に対する可能な関連性についても評価し検査した。ＴＥＡＥは研究薬剤の最初の投薬時もしくはその後に始まるすべてのＡＥ、または研究薬剤の最初の投薬に先立って存在していたＡＥを含むが、それらの重症度または関連性は研究薬剤の最初の投薬後最後の研究薬剤の投薬日を含めてその日まで増大した。もし患者の投薬期間中報告された事象が１より多くあれば、各々の好ましい期間内で患者は一度だけカウントされた。

【0444】

研究の薬物動態目的はＩＴＰの患者におけるＰＲＮ１００８の薬物動態を特徴付けることであった。ＩＴＰ患者におけるＰＲＮ１００８の血漿ＰＫパラメーター（Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ、ｔ_１／２、Ｖ／Ｆ、ＣＬ／Ｆ）は各々の患者において新しいより高い投薬レベルの１日目に頻繁なサンプリングに基づいて評価し、用量により、そして関係すれば全体を報告した。ノンコンパートメント解析を使用して各々の個人のＰＫパラメーターを導いた。結果は記述統計学により報告され、予備解析はこれらのデータをＰＲＮ１００８の他の研究に由来するデータと共にプールし得る。

【0445】

研究の効能目的は：（１）ＩＴＰの再発／難治性患者における４つまでの用量レベル（２００および４００ｍｇのｑｄ；３００および４００ｍｇのｂｉｄ）のＰＲＮ１００８の臨床活性を研究し；（２）ＩＴＰの患者におけるＰＲＮ１００８の将来の研究に使用するために潜在的な投薬レジメンを特定することを含んでいた。研究の用量設定／用量増大部分は完了しており、すべての登録された患者は現在４００ｍｇのｂｉｄで治療されている。

【0446】

研究のＡ部において、主要な効能結果尺度は連続した増大した血小板数、すなわち、救済投薬を要することのない２つまたはそれ以上の連続した血小板数≧５０，０００／μＬであった。具体的にいうと、Ａ部では救済投薬を使用することなく最も最近の高まった血小板数に先立つ４週以内に≧５０，０００／μＬの少なくとも５日離れた２つまたはそれ以上の連続した血小板数およびベースラインから≧２０，０００／μＬの血小板数の増大を達成することができる患者の割合を検査した。主要な効能エンドポイントの解析は、血小板反応の二元指標を従属変数とし、総ｍｇ／日の用量レベルを共変量とし、患者に投薬した日数で重みを付けた重み付きロジスティック回帰であった。

【0447】

追加の効能エンドポイントは：あらゆる２つの血小板数≧５０，０００／μＬ；治療の持続期間による経時的血小板反応、および臨床的有益性（≧３０，０００／μＬ）；安定した反応（積極的治療の最後の８週の４週に対して来院時の５０％で血小板数≧５０，０００／μＬ）を含んでいた。例えば、研究の二次的な効能エンドポイントは：（１）最も最近の高まった血小板数に先立つ４週以内に救済投薬を使用することなく（治療の際または経過観察通院中）いつでも≧５０，０００／μＬの２つまたはそれ以上の血小板数およびベースラインから≧２０，０００／μＬの血小板数の増大を達成することができる患者の割合；（２）最も最近の高まった血小板数に先立つ４週以内に救済投薬を使用することなくベースラインから≧２０，０００／μＬの血小板数の増大を表す少なくとも５日離れた２つまたはそれ以上の血小板数を達成することができる患者の用量レベル毎の割合；（３）最も最近の高まった血小板数に先立つ４週以内に救済投薬を使用することなく≧１００，０００／μＬの少なくとも５日離れた２つまたはそれ以上の血小板数を達成することができる患者の用量レベル毎の割合；（４）各々の投薬レベルにおけるベースラインから最後の２つの血小板数の平均までの変化；（５）（主要エンドポイントで定義される）最初の血小板反応までの時間；（６）各々の投薬レベルおよび全体で救済投薬を受ける患者の割合；（７）各々の投薬レベルおよび全体でグレード２以上の出血事象を有する患者の割合；（８）各々の投薬レベルに対する治療期間終了時の出血スケール（ＩＴＰ－ＢＡＴスケール）；および（９）２４週の治療を完了し、有効な治療期間の最後の８週中の来院時の≧５０％で血小板数≧５０，０００／μＬとして定義される血小板反応を示した患者の割合を含んでいた。

【0448】

研究の予備的目的はＰＲＮ１００８の血小板自己抗体レベルに対する影響；ＰＲＮ１００８の溶血反応マーカーに対する影響；ＰＲＮ１００８のトロンボポエチン（ＴＰＯ）レベルに対する影響；Ｅｕｒｏ－ＱｏＬ５－Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ視覚的アナログスケール（ＥＱ－５ＤＶＡＳ）を用いたＰＲＮ１００８のクオリティー・オブ・ライフ（ＱｏＬ）に対する影響；およびＰＲＮ１００８の血漿代謝産物分析／同定を含んでいた。

【0449】

使用した用量および研究の持続期間の理論的解釈：
ルールに基づく患者内用量増大を用いた適応性非盲検用量設定研究は比較的珍しい自己免疫疾患であるＩＴＰをもつ患者においてＰＲＮ１００８の安全性および効果を評価するために適当な第１／２相デザインであった。研究デザインはＩＴＰにおける経口で利用可能なチロシンキナーゼ阻害剤フォスタマチニブの初期の効能および安全性を研究するために使用されたものと同様であった（Ｐｏｄｏｌａｎｃｚｕｋら、２００９）。

【0450】

この研究で調査された用量および曝露は以前のヒト研究で良好な耐容性を示しており、それらの相互関係は十分に特徴付けられていた。血小板は高レベルのＢＴＫを発現する；しかしながら、ＢＴＫシグナル伝達を迂回して通常の血小板機能を保持する代わりのシグナル伝達経路が存在する。ＰＲＮ１００８は、血小板アゴニストの標準パネルを使用してエクスビボ（≦１μＭ）で試験した健康なボランティアまたはＩＴＰ患者の血液からの血小板凝集に影響を示さなかった（図３Ａ、３Ｂ）。例えば、臨床的に関係のある濃度でＰＲＮ１００８を用いたエクスビボ治療は正常またはＩＴＰ患者の血小板サンプルでコラーゲン誘導血小板凝集に影響を与えなかったか、または試験した他のすべての血小板アゴニストに対する反応を妨げなかった。対照的に、ＢＴＫ阻害剤イブルチニブは健康なボランティアで血小板凝集に有意な影響を有していた（図４）。

【0451】

抗血小板物質に誘発された免疫性血小板減少症のマウスモデルにおけるＢＴＫ占有率に基づいて、２００ｍｇｑｄのヒト開始用量は血小板数の最小の改善を示すと予期された。そのモデルで、１０ｍｇ／ｋｇ／ｄの用量は、投与後１ｈで平均５１％のＢＴＫ占有率を伴い、それと共にビヒクル対照に対して血小板数の極めて小さい増大を伴った（抗血小板物質を含むビヒクルに対してベースラインから平均８３．１％の血小板減少と比べて、ＰＲＮ１００８の１０ｍｇ／ｋｇ／ｄでは７１．９％の血小板減少）。そのモデルにおける４０ｍｇ／ｋｇ／ｄの最高用量の結果は９１％の最高のＢＴＫ占有率となり、最大４００ｍｇＱＤおよび４００ｍｇＢＩＤの用量で予期されたピーク占有率と合致した。４００ｍｇのＢＩＤ用量はより高い底値、またはＱＤ投薬に対する５０％に対しておよそ７０％の投与前ＢＴＫ占有率を生成する一方で、同様なピーク値を有すると期待された。４００ｍｇのＢＩＤを超える投薬はより大きい標的阻害を生じそうもないと考えられた。

【0452】

先の研究において、１日一回投与したとき複数のＰＲＮ１００８で曝露の蓄積は観察されなかったのに、１日二回の投薬では小量の蓄積が観察された。

【0453】

水疱形成疾患天疱瘡はＩＴＰのように自己抗体により誘発される疾患である。研究ＰＲＮ１００８－００５において、ほとんどの天疱瘡患者で４週以内に臨床効果の急激な発現が見られ、１２週の治療の終了まで非常に低いレベルの皮膚炎症の改善が続いた。したがって、初期の血小板反応を評価し、患者内の用量上昇を引き起こす２８日のサイクルはＩＴＰを研究するのに適当であると思われた。加えて、２４週の全治療期間はすべての患者の用量をより高い用量に潜在的に上昇させそれらの用量で十分に評価することができるので用量設定研究にとって好ましかった。

【0454】

用量増大研究デザイン：
研究の用量増大部分における患者を表１に示されているように４つのコホートに割り当てた。開始用量レベルは２００ｍｇのＱＤ；４００ｍｇのＱＤ；６００ｍｇ／日（３００ｍｇのＢＩＤ）；８００ｍｇ／日（４００ｍｇのＢＩＤ）であった。研究デザインのため、すべての患者が必ずしも表１に示したすべての用量レベルを投薬されるわけではなかった。各々の用量レベルの「センチネルコホート」は最初の３人の患者、または（主要エンドポイントで定義され、いずれかの用量レベルにおいて４つの連続した血小板数の少なくとも３つで持続する）用量制限毒性（ＤＬＴ）事象または血小板反応のために３人が追加して加えられたら６人からなっていた。センチネルコホートで評価可能であるためには、患者は２８日の投薬期間にわたって≧７５％のコンプライアンスを有していなければならない。

【0455】

以下の用量増大ルールを研究に適用した。個々の患者は、研究から外されるか、現在の用量レベルで血小板反応を有するか、または次の用量レベルが安全性の懸念に起因してさらなる登録にふさわしくないと決定されるかしない限り、次に続く用量レベルに用量を増大した。（主要エンドポイントに対して定義されたように）血小板反応を起こしている患者は次のサイクルでその用量を増大しなかった。もし同じ用量レベルの第２のサイクル中に血小板反応を起こしていなければ、次のサイクルに向けて用量を増大した。血小板反応が単に一時的なものだったのでその後救済投薬を必要とすれば、これらの患者は研究を中止した。ＤＬＴを起こしている患者は研究を中止した。加えて、妊娠している患者ならびにＣＴＣＡＥ≧グレード３としてＤＩＬＩを示唆する異常な肝機能検査の患者：ＡＬＴおよび／またはＡＳＴの上昇（すなわちＡＬＴまたはＡＬＴ＞５×ＵＬＮ）またはＡＬＴもしくはＡＳＴ＞３×ＵＬＮで総ビリルビン＞２×ＵＬＮでＡＬＰ＞２×ＵＬＮなしで別の原因なしは中止した。

【0456】

あらゆる患者のＤＬＴ評価期間はＰＲＮ１００８投薬の持続期間と定義された。完了した用量増大研究を含む第１／２相研究における用量制限毒性は次のように規定された。血液学的ＤＬＴは：≧５日に対してＡＮＣ＜５００／μＬ；事前のグレード２の低下したヘモグロビンの非存在下でグレード３以上の低下したヘモグロビン；発熱性好中球減少、絶対好中球数（ＡＮＣ）＜１０００／ｍｍ^３および単一温度＞セ氏３８．３度（カ氏１０１度）または持続温度≧３８℃（１００．４°Ｆ）１時間超（ＣＴＣＡＥ、バージョン４．０）；および≧血小板輸血を要するグレード３以上の出血事象に基づいて決定された。非造血系ＤＬＴは、ＮＣＩ有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）、バージョン４．０に従い、以下の例外を除いて＞グレード３の非造血系毒性と考えられた：無症状であって７日以内にベースラインまたはグレード１に戻る実験室ＴＥＡＥ；倦怠感；７日以内にベースラインまたはグレード１に戻る吐き気、嘔吐または下痢；および７日以内にベースラインまたはグレード１に戻る（例えば、発熱、頭痛のような）全身性反応。研究者の自由裁量で治験薬を７日より長く保留することを保証すると考えられる毒性もＤＬＴとみなされた。

【0457】

表１で、ｎは持続血小板反応が見られない限り各々のコホートにおける予期された登録またはＤＬＴを示し、各々の場合にその群に３人の追加の患者が加えられた。開始用量レベルは３または６人の患者が評価された後無用のため止めるか、または効能が観察されるならば維持されることができた。特に、各々のコホートの個々の患者はより低い用量レベルまたは毒性で血小板反応があれば用量を増大しない。いくつかの用量レベルが治療的であれば、いくらかまたはすべての患者はより高い用量レベルに達しないであろう。

【0458】

【表2】

【0459】

研究の用量増大部分に登録された各々の患者は、最後の用量レベルで（主要エンドポイントにおいて定義された）血小板反応またはＤＬＴを起こしていなかったら各々の用量レベルでの２８日のＰＲＮ１００８治療後にその用量を漸増させられた。いずれか１つの用量レベルで第１のサイクルにおいて血小板反応を起こしているがその用量で第２のサイクルにおいて血小板反応を起こしていないならば、第２のサイクルの終了時に用量を増大させることができる。（主要エンドポイントに対して定義された）血小板反応を起こしている患者は次のサイクルで増大した用量を有していなかった。

【0460】

患者は１日目に開始し研究の１６９日目に終了する２４週までの間ＰＲＮ１００８治療を受け、その後４週の治療後安全性経過観察を受けることができた。しかしながら、４００ｍｇのＢＩＤに用量増大した患者は４００ｍｇのＢＩＤ用量での２４週の治療が完了するまで有効な治療期間継続することができた。

【0461】

患者は用量増大研究中毎週血小板数およびＣＢＣをモニタリングした。加えて、各々の新しいより高い用量レベルの最初の日に集中的に、そして投薬後各々の治療経過観察の来院時に不定期にＰＫサンプルを集めた。

【0462】

長期延長試験（ＬＴＥ）：
（例えば、用量増大研究のような）第１／２相研究における有効な治療期間が完了した後、有効な治療期間の最後の８週間来院の≧５０％で血小板数≧５０，０００／μＬとして定義される血小板反応を示す患者を長期延長試験（ＬＴＥ）に入れ、４００ｍｇのＢＩＤ用量で治験薬を服用させた。患者は、患者が：ＬＴＥで規定された血小板反応にもはや反応しなくなる、および／または用量制限毒性を経験する；その薬物がもはやスポンサーにより開発されなくなる；安全性の理由からプログラムが中止される；またはその薬物が患者の国で市販されるようになるまで継続することができた。

【0463】

ＬＴＥを継続する患者は、最初の６カ月間は毎週、次いで追加の６カ月間は毎月、その後は３カ月毎に一回血小板数およびＣＢＣをモニタリングした。

【0464】

既に研究を完了し、ＬＴＥ要件に対する反応者であり、ＤＬＴを起こしていない患者はＬＴＥに登録するのに適格であった。

【0465】

同時の投薬：
すべての患者は同時のコルチコステロイドを受けることができたが、受けるように求められたわけではなかった。用量は１日目まで少なくとも２週間固定（±１０％）しなければならず、救済基準が引き起こされない限り研究の間中変わらないままだった。患者が救済治療を必要とするかまたは同時のＩＴＰ薬物が１日目の用量の１０％を超えて上昇したら、患者は研究を中断し、標準的治療に従って救済治療を受けた。これらの薬物は「救済」投薬の一部として用量を増大しなかった。

【0466】

すべての患者はエルトロンボパグまたはロミプロスチムを受けることができたが、受けるように求められたわけではなかった。用量は１日目まで少なくとも２週間固定しなければならず、それらの薬物に関する安全性の懸念がない限り研究の間中一定のままであった（１日目の用量から１０％の変動が許容される）。これらの薬物は「救済」投薬の一部として用量を増大しなかった。

【0467】

インビトロで、ＰＲＮ１００８はＰ－ｇｐおよびＣＹＰ３Ａの基質、ならびにＣＹＰ３Ａの阻害剤であった。健康なボランティアにミダゾラムと共に同時に投与すると、ＰＲＮ１００８は中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤として作用するのを示し、ミダゾラム曝露をおよそ３倍増大させる。シトクロムＰ４５０３Ａ（ＣＹＰ３Ａ）の中程度～強度の誘導物質および阻害剤は、同時に投与するとＰＲＮ１００８の曝露を低減または増大し得るので研究中回避しなければならない。加えて、ＰＲＮ１００８は弱い～中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤であるので、狭い治療濃度域を有する臨床的に関係のあるＣＹＰ３Ａ基質薬物は許されない。他の「感受性基質」はＰＲＮ１００８と同時に使用すると感受性基質薬物の血液レベルを上昇させるので患者に医学的に必要であればモニタリングするべきである。

【0468】

プロトンポンプ阻害薬はＰＲＮ１００８錠剤のバイオアベイラビリティを低下させ得るので第１／２相研究中許容されない。エソメプラゾールの同時投与は先の研究でＰＲＮ１００８の錠剤製剤の曝露を４８％低下し、胃のｐＨの吸収に対する影響を示した。患者は代用品としてのＨ２受容体遮断薬物に切り替えることができた。ＰＲＮ１００８は許容される胃酸抑制剤より２時間以上先に投与すべきであった。

【0469】

対象患者選定基準：
以下の対象患者選定基準を使用して、例えば用量増大研究を含む第１／２相研究における患者の登録を通知した。
１．男性および女性の患者、年齢１８～８０歳（チェコ共和国およびノルウェーのみ：年齢１８～６５歳）
２．免疫関連ＩＴＰ（原発性および続発性の両方）
３．利用可能な認可された治療上の選択肢がない難治性または再発患者で、研究治療開始前１５日以内で７日以上離れた２つの時にカウント＜３０，０００／μＬの血小板数
４．少なくとも１つの先の治療ライン（脾臓摘出は治療ラインとみなされる）に対する反応（２つまたはそれ以上の血小板数≧５０，０００／μＬ、≧２０，０００／μＬの増大）の病歴
５．適切な血液学的、肝臓、および腎臓機能（絶対好中球数≧１．５×１０^９／Ｌ、Ｈｇｂ＞９ｇ／ｄＬ、ＡＳＴ／ＡＬＴ≦１．５×ＵＬＮ、アルブミン≧３ｇ／ｄＬ、総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ、推定ＧＦＲ＞６０（ＣｏｃｋｃｒｏｆｔおよびＧａｕｌｔ方法）（投薬前Ｃ１Ｄ１はＣ１Ｄ１の前３日以内にチェックし得る）
６．生殖能のある女性患者は研究の積極的治療の持続期間中極めて効果的な避妊手段（排卵を抑制するホルモン不妊法、子宮内避妊器具、子宮内ホルモン放出系、卵管結紮術、パートナーのパイプカット、性的禁欲）を使用することに同意しなければならない。外科的に不妊でない限り、閉経後の女性はＦＳＨ試験により月経閉止を確認するべきである
７．書面のインフォームドコンセントを提出でき、評価の予定に同意可能

【0470】

さらに、参加者はすべての参加基準が満たされるまで登録手続を開始することができない。異常なスクリーニング試験結果（実験室またはその他あらゆる試験）の臨床的意義が不明確である場合、試験を繰り返し得る。

【0471】

除外基準：
以下の除外基準を使用して、例えば、用量増大研究を含めた第１／２相研究における患者の登録を通知した。
１．妊娠したまたは授乳中の女性
２．ＱＴｃＦ＞４５０ｍｓｅｃ（男性）または＞４７０ｍｓｅｃ（女性）、制御不良の心房細動（すなわち、症状を示す患者またはＥＣＧで１００回／ｍｉｎを超える心拍数）、またはその他の臨床的に有意な異常のＥＣＧ知見
３．非黒色腫皮膚がんを例外として試験中化学療法または外科的処置を必要とするかまたは必要としそうである過去または現在の活性悪性腫瘍
４．１日目の前２週以内の血液もしくは血液製剤の輸血または血漿交換
５．１日目の前２週以内のコルチコステロイドおよび／またはＴＰＯアゴニスト用量の変化（１日目用量から１０％を超える変動）
６．１日目の前２週以内の除外番号５におけるコルチコステロイドまたはＴＰＯ以外の救済投薬の使用
７．コルチコステロイド以外の免疫抑制剤－これらの薬物は１日目の前に少なくとも１４日間中断しなければならない
８．１日目の前３カ月以内のリツキシマブによる治療または脾臓摘出
９．オメプラゾールおよびエソメプラゾールのようなプロトンポンプ阻害薬の使用に対する継続する必要性（１日目の前にＨ２受容体遮断薬物に対して耐性に変えることが許容される）
１０．１日目の３日または５半減期（いずれか長い方）以内のＣＹＰ３Ａの公知の強度～中程度の誘導物質または阻害剤の同時の使用
１１．限定されることはないが、アルフェンタニル、アステミゾール、シサプリド、シクロスポリン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、フェンタニル、ピモジド、キニジン、シロリムス、タクロリムス、またはテルフェナジンを含む治験薬の投薬の３日または５半減期（いずれか長い方）以内の狭い治療指数のＣＹＰ３Ａ感受性基質薬物の使用
１２．抗凝血剤および血小板凝集阻害剤、例えばアスピリン、ＮＳＡＩＤ、チエノピリデン（ｔｈｉｅｎｏｐｙｒｉｄｅｎｅ）の計画的または同時の使用（経過観察の終了までの計画された投薬の１４日以内）
１３．研究薬物の最初の用量を受ける前３０日、または薬物の排出半減期の少なくとも５倍（いずれか長い方）以内に被験薬を受けている；患者は投薬時に治験用機器を使用していない
１４．現在の薬物またはアルコール乱用
１５．適切な治験薬吸収を妨げる、難治性の吐き気および嘔吐、吸収不良、外部胆汁シャント、またはかなりの腸切除
１６．固形臓器移植の病歴
１７．ＨＩＶ、Ｂ型肝炎（ワクチン接種に無関係な表面およびコア抗体）、またはＣ型肝炎（ＨｅｐＣＲＮＡで裏付けられる抗ＨＣＶ抗体）に関するスクリーニングで陽性
１８．１日目の前最後の３カ月以内の静脈内治療を要する重篤な感染症の病歴
１９．臨床的に有意な認知機能障害（≧グレード１）または研究中の認知機能障害の増大した危険性を示唆する病歴
２０．１日目の前２８日以内の生ワクチンまたは研究中にそれを受ける予定
２１．投薬期間中の手術の予定
２２．研究者の見解で、患者の安全性、研究評価、および／または研究手順に干渉するその他あらゆる臨床的に重要な疾患、状態、または病歴

【0472】

加えて、参加者は研究に登録するためのすべての参加基準を満たさなければならない。参加基準を満たせなかった参加者は研究メディカルモニターに通知した後に研究者の自由裁量で一旦再度スクリーニングしてもよい。

【0473】

評価：
書面によるインフォームドコンセントを提出した後、対象は通例以下の臨床評価を完了した：身体検査；病歴；同時の投薬；体重；身長；バイタルサイン；ＩＴＰ－ＢＡＴ出血スケール；ＱＯＬ評価ＥＱ－５ＤＶＡＳ；オンライン認知検査；および安全性評価。

【0474】

対象は通例研究の一部として以下の実験室およびＥＣＧ評価を完了した：
１．尿検査：ディップスティックまたはローカル要件により測定されるｐＨ、比重、タンパク質、グルコース、ケトン、ビリルビン、血液、亜硝酸塩、ウロビリノーゲンおよび白血球
２．ＢおよびＣ型肝炎、ＨＩＶ
３．出産可能性の女性のみのための妊娠検査。他の来院でのスクリーニング時血清妊娠検査、尿妊娠検査
４．ＦＳＨ：外科的に不妊でなく生殖能がある女性に対して閉経後の状況を確認するため
５．ＡＢＯおよびＲｈ血液型
６．未熟血小板分画および平均血小板容積（地域の実験室で利用可能な場合）
７．血清化学：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、総、直接、および間接ビリルビンレベル、アルカリ性ホスファターゼ（ＡＬＰ）、アルブミン、クレアチニン、尿素、総タンパク質、ナトリウム、塩化物、カルシウム、リン酸塩、カリウム、グルコース（ランダム）、およびクレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）
８．白血球百分率および網状赤血球数を含む血液学（ＣＢＣ）
９．フローサイトメトリーによるＴ／Ｂ／ＮＫ／単球数
１０．ＰＴ／ＩＮＲＰＴＴ
１１．ＴＰＯレベル
１２．クームス試験、ハプトグロビンレベルからなる溶血パネル
１３．血小板自己抗体パネル（オーストラリアのみ：試験除外）
１４．様々な時点でのＰＫサンプリング
１５．１２－ｌｅａｄＥＣＧ（単一および三重）

【0475】

実験室評価は必要であれば中央および地方の両方の実験室で行なってもよい。

【0476】

安全性評価は以下を含む：ＡＥの頻度、重症度および関連性；臨床検査（実験室試験）の変化；身体検査、ＥＣＧ、バイタルサイン、および認知機能。

【0477】

用量増大研究において、患者は各々の新しいより高い投薬レベルの開始時最初の用量の投与後６時間の間クリニックで観察されたままであり、一方集中的なＰＫサンプリングが行なわれた。

【0478】

投薬形態：
研究において、ＰＲＮ１００８はフィルムコート錠の形態で投与した。ＰＲＮ１００８錠剤はチャイルドレジスタント誘導シール蓋付きの白色の高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）瓶に詰めた；これらの瓶は２～８℃で保存することが意図されており、氷なしに室温で輸送することができた。加えて、瓶は室温条件で２週間まで保つことができた。

【0479】

各々のＰＲＮ１００８フィルムコート錠は１００ｍｇまたは３００ｍｇのＰＲＮ１００８薬物物質を含有していた。加えて、錠剤は微結晶性セルロース（充填剤）、クロスポビドン（崩壊剤）、フマル酸ステアリルナトリウム（滑剤）、および非機能性フィルムコーティングを含有していた。１００ｍｇの錠剤は円形でオレンジ色であった。３００ｍｇの錠剤は卵形で白色であった。

【0480】

以前の研究に基づいて、食物はＰＲＮ１００８の吸収の程度に影響を与えないようであるが、速度を低下させた（約２．５時間というより長い平均Ｔ_ｍａｘ）。したがって、ＰＲＮ１００８錠剤はコップ一杯（約８オンス）の水で飲むが、食物と共にまたは食物なしで摂ってもよく、すなわち、絶食期間は必要とされない。

【0481】

分析集団：
この研究のためのスクリーニング集団は、インフォームドコンセントを提供し研究参加のためにスクリーニング評価を下されたすべての参加者がスクリーニング集団に含まれた。

【0482】

安全性集団はＰＲＮ１００８の少なくとも１つの用量を受けたすべての参加者を含み、安全性分析に含まれた。安全性集団はすべての安全性分析に使用された。ＩＤＳＭによる安全性の評価のために、無用として用量レベルを低下することに関して、その用量レベルに対して用量の≧７５％のコンプライアンスとして定義される３人の評価が可能な患者が必要とされる。研究の間、患者はこの要件を満たすために必要であれば交代される。

【0483】

Ｉｎｔｅｎｔ－ｔｏ－ＴｒｅａｔＥｘｐｏｓｅｄ（ＩＴＴ－Ｅ）集団はＰＲＮ１００８の少なくとも１つの用量を受けたすべての参加者を含む。

【0484】

薬物動態分析集団はＰＲＮ１００８の少なくとも１つの用量を受けており少なくとも１つの血漿濃度値を有するすべての参加者を含み、ＰＫ分析に含められた。薬物動態分析集団はすべてのＰＫ分析に使用した。ＴＥＡＥ以外の理由で研究を早期に中止した参加者は評価が可能な参加者の適切な数を確保するためにスポンサーの自由裁量で交代させることができる。

【0485】

研究来院の計画された終了前に研究から除かれた患者は早期に研究から外されたと考えられた。この研究の参加者はいつでも何らかの理由により退く権利があった。加えて、研究者は、併発する病気、ＡＥ、規定の手順後の治療の失敗、研究および／または研究手段のコンプライアンスの欠如、またはその他参加者の利益を最優先にして研究を終了するのがよいと感じられる理由がある場合、参加者を研究から除外することができる。

【0486】

安全性および毒性管理：
ＩＴＰ分野の熟練した臨床医から選ばれる独立データ安全性モニター（ＩＤＳＭ）は第１／２相研究の独立モニタリングを提供した。委員長のＩＤＳＭ、リード研究者、研究メディカルモニター、およびスポンサーのメディカルモニターからなる安全監視委員会（ＳＭＣ）もまた研究の遂行を密に監督し、およそ３カ月ごとに会合し、安全性および効能情報の報告に基づいて研究の修正または終了をスポンサーに推奨した。この研究において患者の安全性に影響するＳＭＣ知見は地域の所轄官庁（ＣＡ）およびＩＲＢ／ＥＣに報告された。

【0487】

ＩＤＳＭは「センチネルコホート」安全性評価を行なった。各々の用量レベルに対する「センチネル患者」のデータは追加の新しい患者に対する開始用量を選ぶためにＩＤＳＭにより点検された。点検後、ＩＤＳＭは新しい患者に対する開始用量を無用のため（血小板反応の欠如）止めるべきか、次の計画された投薬レベルに増大させるべきか、保つべきか、または低減するべきかを決定することができた。ＩＤＳＭにより以下に基づいて決定される用量レベルで開始される研究に入れる新しい患者は：（１）ｆ≧いずれかの用量レベルでＤＬＴを有するセンチネル患者の２／３または≧２／６、そのレベルは「最大限に投与される用量」および開始用量（新しい患者）およびより低い投薬レベルに設定された続く用量（既に研究されている患者）（または現在のセンチネル用量コホートが２００ｍｇのＱＤであれば一時中断された研究）を決定し；（２）センチネル患者における２つまたはそれ以上の持続する血小板反応（４つのカウントの内の３つ）が現在の開始用量レベルで見られ、開始用量は増大されない。

【0488】

臨床有害事象
ＡＥ収集期間は最初のスクリーニング／適格性評価の時点で始まり、各々の患者に対する研究終了時に終わった。ＡＥは参加者または医薬品が投与された参加者の臨床研究における望ましくないあらゆる医学的状況であり、必ずしも治療介入と因果関係を有する必要はない。したがってＡＥは治験薬と関係があると考えられるか否かに関わらず時間的に治験薬の使用と関連するあらゆる不都合で意図されていない兆候（例えば、異常な実験室知見を含む）、症状、または疾患であり得る。研究者は参加者の同意の日から研究追跡期間を通して臨床研究の間に遭遇したすべてのＡＥを詳細に記録するように指示された。研究中に悪化した前から存在した疾患はＡＥとして報告された。

【0489】

有害事象の治験薬との関連性
研究者は研究参加者、その事象を取り巻く状況、およびあらゆる潜在的な代わりの原因の評価に関する自身の知識を使用して、それに応じてあるＡＥが治験薬に関連すると考えられるかを、「あり」または「なし」を含めて決定するように指示された。研究者は関連性の評価に際して以下の情報：（１）事象発現と治験薬の開始との時間的な関係；（２）殊に用量低減、治験薬の中断、または治験薬の再導入（妥当であれば）の影響を考えた事象の経過；（３）事象と治験薬または類似の治療との公知の関連；（４）事象と研究中の疾患との公知の関連；（５）研究参加者または事象の出来事を増大させることが知られている同時の投薬の使用における危険因子の存在；および（６）事象の出来事に関連することが知られている治療に関係しない因子の存在を考慮するように依頼された。

【0490】

研究者は薬物のＰＫプロファイルに基づいて最後の投薬（最後の通院とみなされる）後安定化または４週まで、殊に重症度がグレード３以上である場合のＡＥを経過観察するように指示された。

【0491】

実験室およびＥＣＧ異常
研究者は臨床的に有意な、すなわち、１つまたはそれ以上の以下の条件に合うあらゆる治療により出現した異常な実験室またはＥＣＧ結果をＣＲＦのＡＥ頁に単一の診断として記録するように指示された。非限定例として、治験薬の変更（例えば、用量修正、中断または永久的な中止）に至るか、または同時の治療法の変化（例えば、同時の投薬、治療または処置の追加、中断、中止、またはその他あらゆる変化）を必要とする臨床症状を伴う実験室およびＥＣＧ異常は、重篤な有害事象（ＳＡＥ）に対する基準を満たし、それ故にＡＥとして記録されたことに加えて報告されるあらゆる実験室またはＥＣＧ結果異常と共にＡＥとして記録しなければならない。

【0492】

有害事象強さ格付け
研究者は研究中に遭遇するすべての臨床ＡＥを報告するように指示された。ＡＥの強さはＮＣＩＣＴＣＡＥ、バージョン４．０以上に基づいて格付けした。ＣＴＣＡＥにないＡＥについて、強さの格付けの説明は以下に見ることができる：

【0493】

グレード１：軽度；無症状または軽度の症状；臨床または診断観察のみ；治療介入は示されない。

【0494】

グレード２：中程度；最小、部分的または非侵襲性の治療介入が示される；制限的な年相応の手段的日常生活動作。

【0495】

グレード３：重大または医学的に重要だが早急に命に関わることはない；入院または入院の長期化が示される；無力にする；日常生活の制限的な自立活動。

【0496】

重篤な有害事象（ＳＡＥ）は重大な危機、禁忌、副作用、または事前注意を示唆するあらゆる経験（臨床ＡＥまたは異常な臨床検査）である。ＳＡＥはいずれかの用量レベルで以下の基準の少なくとも１つを満たさなければならない：致命的（結果として死に至る）である；命に関わる；患者の入院または現在の入院の長期化を要する；結果として持続性または重大な障害／無能を起こす；先天性異常／出生異常である；または医学的に重要であるか、または上に挙げた結末の１または他を予防するために治療介入を要する。研究者は命に関わる事象を報告するように指示され、または死の結末を有するあらゆる事象はＳＡＥとして報告しなければならない。

【0497】

妊娠
研究中に妊娠した女性の臨床試験参加者はすべて治験薬の服用を中止し、即座に研究者に通知することを指示された。治験薬完了後９０日までの妊娠も研究者に報告しなければならない。

【0498】

倫理規定：
研究者は「ヘルシンキ宣言」の原理または研究が遂行される国の法令のいずれか個人に対してより厚く保護する方に従って研究が遂行されることを保証することを課された。加えて、研究は現行の「臨床試験実施基準（ＧｕｉｄｅｌｉｎｅｆｏｒＧｏｏｄＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅ）」ＩＣＨＴｒｉｐａｒｔｉｔｅＧｕｉｄｅｌｉｎｅに概略が示されている原理に忠実であるかまたは参加者に対してより厚い保護が与えられるならば現地法に従う。

【0499】

研究に参加する前、研究の目標、方法、目的および潜在的危険性の適切な説明の後各々の参加者からサインされた日付入りインフォームドコンセントを得た。研究者または被指名人は参加者がいつでもいかなる理由でも研究に参加するのを拒絶したりやめたりすることが完全に自由であることを説明しなければならない。

【0500】

身体検査手順：
研究においてスクリーニングおよび経過観察来院時、完全な身体検査は次の身体系：全身外観、皮膚、目、耳、鼻、喉、心臓、胸／胸部、腹部、神経系、リンパ節、脊椎および四肢（骨格）の正常性または異常のチェックならびに学習および記憶のオンライン認知検査の実施からなっていた。略式身体検査は次の身体系：全身外観、皮膚、腹部の正常性または異常のチェック、および心肺検査からなっていた。身長はスクリーニング時にのみ記録した。血圧（ＢＰ）、脈拍数、体温および呼吸数は個々の時点で記録した。

【0501】

単一の１２－ｌｅａｄＥＣＧ評価も個々の時点で得て適格性を確認し、研究における参加者のリアルタイムの安全性評価を確保した。ＥＣＧ評価のため、参加者は測定に先立って少なくとも１０分静止位置にいなければならない。体位は各々のＥＣＧ評価に対して一貫して維持しなければならなかった。特に、心拍数の変化は回避するべきであった。ＥＣＧ前の休息およびＥＣＧ記録時の間気を散らす環境（ＴＶ、ラジオ、会話）があってはならない。

【0502】

心拍数（ＨＲ）、ＱＲＳ持続期間および呼吸数（ＲＲ）、ならびにＱＴ間隔を記録した。Ｔ波およびＵ波形態の変化ならびに全体のＥＣＧ解釈は文書に記録されている。すべてのＥＣＧ記録はコンピューターベースの間隔測定を備えた標準の高品質高忠実度デジタル心電計を用いて行なった。三重のＥＣＧ評価のため、１つの時点当たり少なくとも３つの解釈可能なＥＣＧ記録（アーティファクトなし）を１つの時点に付き±１０分期間以内に集めた。

【0503】

臨床検査手順：
実験室評価は中央実験室で行なったが、時には必要であれば地方の実験室で検査した。実験室の安全性試験は特定の時点で集めた。いずれかの試験の結果が基準範囲から外れるか、または臨床症状が参加者の安全性をモニタリングするために追加の試験を必要とするならば、研究者の裁量で追加の血液または尿サンプルを採ってもよい。異常な実験室結果の臨床的意義が不明確と考えられる場合、１日目の前にスクリーニング用の実験室検査を繰り返して適格性を確かめるとよい。説明できない異常な臨床的に重要な実験室検査値の場合、即座に試験を繰り返し、正常な範囲に戻るまで、臨床的に安定したと考えられるまで、および／または異常なことの適切な説明が判明するまで、追跡調査しなければならない。

【0504】

予備的な結果：
正の予備的なデータがＩＴＰの治療におけるＰＲＮ１００８の進行中の第１／２相試験で観察された。実例として、図５は登録された続発性ＩＴＰの患者に対する血小板数反応を示し、４００ｍｇのｑｄでの治療に対する反応性を立証している。完了した用量増大研究の間、ＰＲＮ１００８は免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）をもつ高度に治療抵抗性で難治性の患者集団においてすべての用量（２００および４００ｍｇのｑｄ、３００および４００ｍｇのｂｉｄ）に対して良好な耐容性を示した。すべてのＴＥＡＥは軽度～中程度であり、血栓事象はなかった。

【0505】

初期の研究データは２０１９年１０月に報告された。報告時、ＰＲＮ１００８の第１／２相試験には治療に先立つ１５日以内に２つの血小板数＜３０，０００／μＬを有していた２６人の成人患者が登録されていた。経口ＰＲＮ１００８開始用量は２００ｍｇのｑｄ、４００ｍｇのｑｄ、３００ｍｇのｂｉｄ、および４００ｍｇのｂｉｄであり、患者内用量増大は４週毎に可能であり、報告時試験のメジアン治療持続期間は１２．７週（範囲：０．１４～３９．７１）であった。２０１９年１０月に報告された初期の研究データにおいて、その時点まで登録されていた２６人の患者の３９パーセント（８０％信頼区間（ＣＩ）２７．３、５１．０）が少なくとも５日離れた≧５０，０００／μＬの≧２の連続した血小板数、および救済投薬を要することなくベースラインから≧２０，０００／μＬ増大という試験の主要エンドポイントを達成した（表２および３）。加えて、登録された患者の４６パーセント（８０％ＣＩ３４．２、５８．５）が２つの血小板数≧５０，０００／μＬを達成した（表３）。これらの結果は治療の持続期間が限られ、患者で複数の増大させた用量レベルが用いられたにも関わらず観察された。少なくとも１２週の治療を完了したすべての用量にわたる１５人の患者に対する予備的なデータで、反応割合は両方のエンドポイントに対して５０パーセントを超えていた。初期の報告時、ＰＲＮ１００８は、単剤療法としてであっても、認可された同時のＩＴＰ療法と共にであっても、研究したすべての用量で良好な耐容性を示し、治療に関連した出血または血栓事象は報告されなかった。

【0506】

表２で、百分率は各用量群および全体の患者の数に基づく。患者は血小板反応の開始に先立って受けた用量に従って異なる用量レベルに分類した。９５％信頼区間はＷｉｌｓｏｎＳｃｏｒｅ法による。

【0507】

【表3】

【0508】

【表4】

【0509】

２０１９年１１月１３日の時点で、第１／２相研究の３１人の登録患者は表４および５に示す人口統計情報によって特徴付けられた。登録患者のメジアン年齢は５０歳であり、３１人のうち２９人は原発性ＩＴＰに分類され（９４％）、３１人のち２人は続発性ＩＴＰに分類された（６％）。登録時、患者はメジアン持続期間７．８年のＩＴＰであり、重度に事前処置されており（メジアンで６つの先の治療）、２６％は先の脾臓摘出を受けていた。研究中、１０人の患者（３２％）はＰＲＮ１００８単剤療法を受け、２１人の患者（６８％）は≧１の同時のＩＴＰ療法をしていた。

【0510】

２０１９年１１月１３日の時点で、研究データはＩＴＰの治療においてＰＲＮ１００８に対する最適な安全性および効能用量が４００ｍｇのｂｉｄであることを確認した。

【0511】

救済投薬を要することなく２つの連続した血小板数≧５０，０００μＬとして定義される主要エンドポイントは用量または治療時間と無関係にすべての患者の３９％で満たされた。この患者集団は高度に治療抵抗性で難治性であり、患者はメジアンで６つの先の治療により特徴付けられ、例えば５５％が先のＴＰＯ－ＲＡを受けていた。急激な発現（最初の週の治療で血小板数＞３０ｋ）がＰＲＮ１００８治療の開始後観察され、反応は大部分の患者で持続性であった。血小板反応はより長い治療およびより高い用量でのＰＲＮ１００８によってさらに改善された。

【0512】

【表5】

【0513】

【表6】

【0514】

表６は治療持続期間および用量（データカットオフ：２０１９年１１月１３日）による血小板反応の概要を提供する。低い開始用量（ｑｄ投薬、ｎ＝１０）および高い開始用量（ｂｉｄ投薬）（ｎ＝２１）に対する経時的用量レベルの個々の血小板数はそれぞれ図６および７に示されている（データカットオフ：２０１９年１１月１３日）。図６および７において、反応者は少なくとも１回≧５０，０００／μＬの血小板数を達成した人々である。

【0515】

一次血小板反応のサブセット解析を図８に示す（データカットオフ：２０１９年１１月１３日）。２０１９年１１月１３日の時点で、重度に事前処置した（≧４の先の治療）患者２５人のうちの１０人（４０％）がＰＲＮ１００８治療に反応した。同様な反応がＰＲＮ１００８単剤療法（１０人の患者の内の４人）および同時の治療（２１人の患者のうちの８人）を受けた患者で達成された。

【0516】

【表7】

【0517】

ＰＲＮ１００８はＩＴＰ患者において２０１９年１１月１３日の時点ですべての用量にわたって良好な耐容性を示した（表７）。２０１９年１１月１３日カットオフのメジアン治療持続期間は１２．０週（範囲：０．１～－４１．９）であった。関連するＴＥＡＥは１１人（３５％）の患者で報告され、すべての報告されたＴＥＡＥはグレード１または２（軽度～中程度）であった。治療に関連した出血または血栓事象は報告されなかったし、最終来院までＩＴＰ－ＢＡＴ出血スケールにおけるベースラインからの有意な変化もなかった。用量制限毒性はデータカットオフにより観察されなかった。観察された安全性プロファイルは天疱瘡研究（ＭｕｒｒｅｌｌＤ．ら、ＡＡＤ２０１８）で観察された安全性と一致した。

【0518】

【表8】

【0519】

２０２０年４月２２日の時点で、４７人の患者が研究に登録され、３２人の患者が４００ｍｇのｂｉｄ用量を開始した。２０２０年４月２２日時点の登録患者に関する人口統計情報を表８に示す。ＩＴＰ患者の特徴は治療が困難な集団のすべての治療群で同様であった。２０１９年１１月１３日のカットオフデータと同様に、患者は登録時にメジアンで７＋年ＩＴＰであり、重度に事前に処置されており（メジアンで６つの先の投薬）、２８％が先に脾臓摘出を受けていた。加えて、３１人の患者（６６％）が≧１の同時のＩＴＰ投薬（ＣＳおよび／またはＴＰＯ）を受けており、不適切な反応者と考えられた。

【0520】

【表9】

【0521】

２０２０年４月２２日の時点で、血小板反応は速い発現を有し、ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのｂｉｄ用量を開始した患者の大部分で維持された（図９）。８日目（治療開始後採った最初の血小板数）まで、血小板≧３０×１０^９／Ｌ（臨床的に有意な血小板数）が４００ｍｇのｂｉｄで開始した患者の５３％および主要エンドポイント反応者の７９％で観察され、ここで主要エンドポイントは救済投薬を要することなく５０，０００／μＬ≧の２つの連続した血小板数として定義された。４週目までに、反応者の５７％が主要エンドポイントを達成した。加えて、患者の５０％がＰＲＮ１００８の４００ｍｇのｂｉｄで開始し、１２週以上治療したとき主要エンドポイント反応を達成した。なおその上、反応は持続性であり、反応者は血小板数を：７１％の時間（週）≧５０×１０^９／Ｌに；そして８８％の時間（週）ベースラインの上≧２０×１０^９／Ｌに維持した。

【0522】

血小板反応のサブセット解析を図１０に示す（データカットオフ：２０２０年４月２２日）。全体として、患者の４３％が≧１２週のＰＲＮ１００８で増大した主要エンドポイントを満たした。２０２０年４月２２日の時点で、３８人の重度に事前に処置した（≧４の先の治療）患者のうちの１５人（４０％）がＰＲＮ１００８治療に反応した。類似の反応がＰＲＮ１００８単剤療法を受けた患者（１６人の患者のうち７人）および同時の治療の不適切な反応者（３１人の患者のうちの１３人）で達成された。

【0523】

ＰＲＮ１００８は２０２０年４月２２日の時点でＩＴＰ患者においてすべての用量にわたって良好な耐容性を示した（表９）。２０２０年４月２２日のデータカットオフでのメジアン治療持続期間はすべての患者に対して１７．７週（範囲：０．６～４１．９）、４００ｍｇのｂｉｄを開始した患者に対して１８週（範囲：１．４～２４．６）であった。関連ＴＥＡＥは２１人の患者（４５％）で報告され、すべての報告されたＴＥＡＥは一時的で、グレード１または２（軽度～中程度）であった。関連する重篤な有害事象は報告されなかった。加えて、治療に関連する出血または血栓事象は報告されず、ＩＴＰ－ＢＡＴ出血スケールにおけるベースラインからの有意な変化も最終来院までなかった。観察された安全性プロファイルは天疱瘡研究（ＭｕｒｒｅｌｌＤ．ら、ＡＡＤ２０１８）で観察された安全性と一致した。

【0524】

【表10】

【0525】

２０２０年５月５日の時点で、経口ＰＲＮ１００８は≧１２週治療し（ｎ＝２６）速い発現および持続性反応を示した患者の５０％で主要エンドポイントを達成した。≧１２週のＰＲＮ１００８治療は血小板反応をさらに改善した。２０１９年１１月１３日のカットオフデータと同様に、主要エンドポイントは救済投薬を要することなく２つの連続した血小板数≧５０，０００μＬと規定された。表１０は治療持続期間および用量による血小板反応の概要（データカットオフ：２０２０年５月５日）を示す。

【0526】

【表11】

【0527】

参考文献：
本出願中でいくつかの文献が短縮引用形式で言及されている。言及された文献のいくつかに関する詳細を以下に提供する。
Bussel JB, Cheng G, Saleh MN, Psaila B, Kovaleva L, et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 357:2237-47, 2007.
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【0528】

あるグループの少なくとも１つのメンバーの間に「ｏｒ」または「ａｎｄ／ｏｒ」を含む要求または記載は、反対に指示されるか、またはその他文脈から明らかでない限り、そのグループのメンバーの１つ、１つより多く、またはすべてがある所与の製品またはプロセスに存在するか、使用されるか、またはその他関係があるのであれば満たされると考えられる。本開示は、そのグループの正確に１つのメンバーがある所与の製品またはプロセスに存在するか、使用されるか、またはその他関係がある実施形態を含む。本開示は、そのグループのメンバーの１つより多く、またはすべてがある所与の製品またはプロセスに存在するか、使用されるか、またはその他関係がある実施形態を含む。

【0529】

範囲が与えられている場合端点が含まれる。また、他に指示されているか、またはその他状況および当業者の理解から明白でない限り、範囲として表現された値は、状況が明白に他を示さない限り、本開示の異なる実施形態における規定された範囲内の具体的な値または部分的範囲を範囲の下限の単位の十分の一に仮定することができる。

【0530】

以上の開示は明晰さおよび理解のために実例により少し詳しく記載して来た。したがって、以上の記載は例示であり、制限しないことを意図したものであると理解されたい。したがって、本開示の範囲は以上の記載を参照して決定されるべきではなく、代わりに添付の特許請求の範囲、ならびにかかる特許請求の範囲の権利範囲内に入る均等物の全範囲を参照して決定されるべきである。

【図1A】