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▶ シャンハイ インスティチュート オブ マテリア メディカ，チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-12-08
(54)【発明の名称】動脈関連疾患を治療するための薬物およびその用途
(51)【国際特許分類】
A61K 31/192 20060101AFI20221201BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20221201BHJP
A61K 31/085 20060101ALI20221201BHJP
A61K 31/216 20060101ALI20221201BHJP
A61K 31/05 20060101ALI20221201BHJP
A61K 31/12 20060101ALI20221201BHJP
A61K 31/235 20060101ALI20221201BHJP
A61K 31/37 20060101ALI20221201BHJP
【ＦＩ】
A61K31/192
A61P9/10
A61K31/085
A61K31/216
A61K31/05
A61K31/12
A61K31/235
A61K31/37
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022519683
(86)(22)【出願日】2020-09-29
(85)【翻訳文提出日】2022-05-24
(86)【国際出願番号】 CN2020118945
(87)【国際公開番号】W WO2021063366
(87)【国際公開日】2021-04-08
(31)【優先権主張番号】201910943781.0
(32)【優先日】2019-09-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】512148861
【氏名又は名称】シャンハイ インスティチュート オブ マテリア メディカ，チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100137213
【弁理士】
【氏名又は名称】安藤 健司
(74)【代理人】
【識別番号】100143823
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 英彦
(74)【代理人】
【識別番号】100183519
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻田 芳恵
(74)【代理人】
【識別番号】100196483
【弁理士】
【氏名又は名称】川嵜 洋祐
(74)【代理人】
【識別番号】100160749
【弁理士】
【氏名又は名称】飯野 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100160255
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 祐輔
(74)【代理人】
【識別番号】100202267
【弁理士】
【氏名又は名称】森山 正浩
(74)【代理人】
【識別番号】100182132
【弁理士】
【氏名又は名称】河野 隆
(74)【代理人】
【識別番号】100172683
【弁理士】
【氏名又は名称】綾 聡平
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】ジアン，バオホン
(72)【発明者】
【氏名】ジャン，シャンジン
(72)【発明者】
【氏名】ディン，イーチャオ
(72)【発明者】
【氏名】ジャイ，ジーイー
【テーマコード（参考）】
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BA19
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA66
4C086NA14
4C086ZA36
4C086ZB26
4C206AA01
4C206AA02
4C206CA16
4C206CA27
4C206CB19
4C206DA21
4C206DB13
4C206DB18
4C206DB43
4C206DB54
4C206KA01
4C206MA01
4C206MA04
4C206MA72
4C206MA86
4C206NA14
4C206ZA36
(57)【要約】
動脈関連疾患を治療するための薬物およびその用途を提供する。具体的には、動脈関連疾患の治療における式Ｉの化合物の適用を提供する。実験は、式Ｉの化合物が動脈瘤、壁内血腫および／または動脈解離に対して有意な治療効果を有することを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉの化合物、その異性体、その結晶形、水和物または溶媒和物、または薬学的に許容される塩またはエステルの用途であって、医薬組成物または製剤の調製に使用され、前記医薬組成物または製剤は、（ｉ）動脈瘤、（ｉｉ）動脈壁内血腫、および／または（ｉｉｉ）動脈解離からなる群から選択される動脈病変の予防および／または治療に使用され、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、－Ｏ－Ｒ１０、－ＮＲａＲｂ、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、－（Ｃ＝Ｏ）－置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
各Ｒ１０は、独立して、－（Ｃ＝Ｏ）－置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、－（Ｃ＝Ｏ）－置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
またはＲ５およびＲ７は、それらに結合している原子とともに、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、またはＮ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～８員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ９、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、＝ＣＲａＲｂからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ヒドロキシル基、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、－ＮＲａＲｂ、－Ｏ－Ｒ１１からなる群から選択され、
Ｒ１１は、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、－置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｃ６－Ｃ１０アリール基、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
またはＲ５とＲ９とは、
特に明記しない限り、前記「置換」とは、ハロゲン、重水素化、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、オキソ（＝Ｏ）、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、カルボキシル基、Ｃ１－Ｃ６エステル基（－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣ１－Ｃ５アルキル基または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ５アルキル基）、またはＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アミン基、Ｃ１－Ｃ６エステル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員複素環式基、－（ＣＨ２）－Ｃ６－Ｃ１０アリール基、－（ＣＨ２）－（Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基）からなる群から選択される置換または非置換の基からなる群から選択される一つまたは複数（例えば、２個、３個または４個）の置換基によって置換されることを指し、かつ前記置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、オキソ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ１－Ｃ６アミン基、Ｃ２－Ｃ６アミド基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
各ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基から選択されることを特徴とする、前記用途。
【請求項2】
医薬組成物または製剤の調製に使用され、前記医薬組成物または製剤は、（ｉ）動脈瘤、（ｉｉ）動脈壁内血腫、および／または（ｉｉｉ）動脈解離からなる群から選択される動脈病変の予防および／または治療に使用され、Ｒ１０は、－（Ｃ＝Ｏ）－置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
またはＲ５およびＲ７は、それらに結合している原子とともに、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、またはＮ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～８員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ８は、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ９、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、＝ＣＲａＲｂからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ヒドロキシル基、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、－ＮＲａＲｂ、－Ｏ－Ｒ１１からなる群から選択され、
Ｒ１１は、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、－置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｃ６－Ｃ１０アリール基、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
またはＲ５とＲ９とは、
特に明記しない限り、前記「置換」とは、ハロゲン、重水素化、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、オキソ（＝Ｏ）、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、カルボキシル基、Ｃ１－Ｃ６エステル基（－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣ１－Ｃ５アルキル基または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ５アルキル基）、またはＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アミン基、Ｃ１－Ｃ６エステル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員複素環式基、－（ＣＨ２）－Ｃ６－Ｃ１０アリール基、－（ＣＨ２）－（Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基）からなる群から選択される置換または非置換の基からなる群から選択される一つまたは複数（例えば、２個、３個または４個）の置換基によって置換されることを指し、かつ前記置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、オキソ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ１－Ｃ６アミン基、Ｃ２－Ｃ６アミド基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
各ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基から選択されることを特徴とする
請求項１に記載の用途。
【請求項3】
請求項１に記載の用途。
【請求項4】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも一つは、ヒドロキシル基またはＣ１－Ｃ８アルコキシ基であることを特徴とする請求項１に記載の用途。
【請求項5】
前記式Ｉの化合物は、式Ｉａの構造を有し、請求項１に記載の用途。
【請求項6】
Ｒ１およびＲ９は、すべてＯＨであることを特徴とする請求項５に記載の用途。
【請求項7】
前記化合物は、式Ｉｂの構造を有し、請求項１に記載の用途。
【請求項8】
前記化合物は、式Ｉｃの構造を有し、Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、置換カルボキシル基またはカルボキシル基、－Ｃ２－Ｃ８エステル基、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、Ｈ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル基、およびＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され、また
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、カルボキシル基、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択されることを特徴とする
請求項１に記載の用途。
【請求項9】
前記化合物は、以下のＡグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の用途。
【請求項10】
前記動脈は、胸部大動脈、腹部大動脈、脾動脈、肝動脈、上腸間膜動脈、腹腔幹動脈、腎動脈、網膜動脈、下腸間膜動脈、頭蓋内動脈、頸動脈、またはその組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の用途。
【請求項11】
前記動脈瘤は、初期動脈瘤、中期動脈瘤、後期動脈瘤、またはその組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の用途。
【請求項12】
式Ｉの化合物を含む薬材または食材および／または式Ｉの化合物を含む抽出物の用途であって、組成物の調製に使用され、前記組成物は、（ｉ）動脈瘤、（ｉｉ）動脈壁内血腫、および／または（ｉｉｉ）動脈解離からなる群から選択される動脈病変の予防および／または治療に使用され、
また、前記式Ｉの化合物は、フェルラ酸、カフェイン酸、ダンシェンス、カフェイン酸フェネチル（Ｐｈｅｎｅｔｈｙｌ ｃａｆｆｅａｔｅ）、ロスマリン酸メチル、クマリン、ｐ－クマル酸、スコポレチン、オイゲノール、カルバクロール、ペオノール、アスピリンオイゲノール、またはその組み合わせから選択されることを特徴とする、前記用途。
【請求項13】
前記薬材は、プロポリス、ペパーミント、阿魏、トウキ、イワヒバ、トクサ、センキュウ、ショウマ、ナツメ種子、黄菊、チョウジ、Ｓｔａｃｈｙｓ ｐａｌｕｓｔｒｉｓ Ｌ．、ソバ、Ｅｌａｅａｇｎｕｓ ｍｕｌｔｉｆｌｏＲａ Ｔｈｕｎｂ．、Ｃｎｉｄｉｕｍ ｍｏｎｎｉｅｒｉ （Ｌ．）Ｃｕｓｓ．、冬凌草、Ｖｉｔｅｘ ｎｅｇｕｎｄｏ Ｌ．、Ｂｏｗｌｅｙ Ｓａｇｅ Ｒｏｏｔ、Ｌｉ ｎｅａｒｓｔｒｉｐｅ Ｒａｂｄｏｓｉａ ＨｅＲｂ、モクセイの皮、カワラヨモギ、ウド、ジンチョウゲ、Ｈｅｄｙｏｔｉｓ ｄｉｆｆｕｓａ、人参、ネナシカズラ、Ｗａｌｎｕｔ Ｌｅａｖｅｓ、ＭｕｒＲａｙａ ｅｘｏｔｉｃａ、紫クスノキ、Ａｌｐｉｎｉａ ｇａｌａｎｇａ （Ｌ．） Ｗｉｌｌｄ．、Ｍ．Ｂｉｏｎｄｉｉ、ナーシサス、ＣｏｍｍｉｐｈｏＲａ ｍｙｒｒｈａ Ｅｎｇｌ．、バラ、ジャコウソウ、ヤコウボク、またはその組み合わせから選択されることを特徴とする請求項１２に記載の用途。
【請求項14】
医薬組成物であって、前記医薬組成物は、
（ａ）式Ｉの化合物、その異性体、その結晶形、水和物または溶媒和物、または薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される第１の有効成分、前記式Ｉの化合物は、請求項１に記載されたとおりであり、
（ｂ）多量体サルビアノール酸、その立体異性体、その結晶形、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される第２の有効成分、および
（ｃ）薬学的に許容されるベクターを含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
【請求項15】
（ｉ）動脈瘤、（ｉｉ）動脈壁内血腫、および／または（ｉｉｉ）動脈解離を予防および／または治療する方法であって、必要とする対象に治療有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物、その異性体、その結晶形、水和物または溶媒和物、または薬学的に許容される塩、またはそれらを含む医薬組成物を投与する段階を含むことを特徴とする、前記（ｉ）動脈瘤、（ｉｉ）動脈壁内血腫、および／または（ｉｉｉ）動脈解離を予防および／または治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬品の分野に属し、具体的には、動脈関連疾患を治療するための薬物およびその用途に関する。
【背景技術】
【0002】
動脈瘤、壁内血腫および動脈解離は、相互に関連し、独立した疾患であり、胸部大動脈、腹部大動脈、脾動脈、肝動脈、上腸間膜動脈、腹腔幹動脈、腎動脈、網膜動脈、下腸間膜動脈、頭蓋内動脈および頸動脈等に発生する可能性がある。これらの疾患は、すべて後の段階で血管の破裂を引き起こし、患者の生命を危険にさらす。動脈瘤、壁内血腫および動脈解離の病因は、非常に複雑であり、喫煙、高血圧およびアテローム性動脈硬化症等が最も一般的な要因である。中膜および外膜の細胞外マトリックスの分解、動脈壁の薄化、および炎症細胞の浸潤によって現れる。疾患が進行するにつれて、血管の破裂は、患者の主な死因になる。
【0003】
臨床的には、動脈瘤、壁内血腫および動脈解離の予防薬および治療薬はなく、手術治療を除いて、患者は治療されることができない状態になるため、動脈瘤、壁内血腫および／または動脈解離を治療して、患者により多くの治療選択肢を提供できる薬物が緊急に必要とされる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
本発明の目的は、動脈瘤、壁内血腫および／または動脈解離を治療するための薬物の調製における式Ｉの化合物の用途を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0005】
本発明の第１の態様は、式Ｉの化合物、その異性体、その結晶形、水和物または溶媒和物、または薬学的に許容される塩の用途を提供し、医薬組成物または製剤の調製に使用され、前記医薬組成物または製剤は、（ｉ）動脈瘤、（ｉｉ）動脈壁内血腫、および／または（ｉｉｉ）動脈解離からなる群から選択される動脈病変の予防および／または治療に使用され、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、－Ｏ－Ｒ１０、－ＮＲａＲｂ、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、－（Ｃ＝Ｏ）－置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、－Ｏ－Ｒ１０、－ＮＲａＲｂ、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、－（Ｃ＝Ｏ）－置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
各Ｒ１０は、独立して、－（Ｃ＝Ｏ）－置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、－（Ｃ＝Ｏ）－置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
またはＲ５およびＲ７は、それらに結合している原子とともに、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、またはＮ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～８員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
は、二重結合または単結合であり、
Ｒ８は、Ｈ、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ９、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、＝ＣＲａＲｂからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ヒドロキシル基、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、－ＮＲａＲｂ、－Ｏ－Ｒ１１からなる群から選択され、
Ｒ１１は、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、－置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｃ６－Ｃ１０アリール基、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
またはＲ５とＲ９とは、
を形成し、ここで、Ｚは、Ｏ、ＮＲａまたはＳであり、
特に明記しない限り、前記「置換」とは、ハロゲン、重水素化、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、オキソ（＝Ｏ）、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、カルボキシル基、Ｃ１－Ｃ６エステル基（－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣ１－Ｃ５アルキル基または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ５アルキル基）、またはＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アミン基、Ｃ１－Ｃ６エステル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員複素環式基、－（ＣＨ２）－Ｃ６－Ｃ１０アリール基、－（ＣＨ２）－（Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基）からなる群から選択される置換または非置換の基からなる群から選択される一つまたは複数（例えば、２個、３個または４個）の置換基によって置換されることを指し、かつ前記置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、オキソ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ１－Ｃ６アミン基、Ｃ２－Ｃ６アミド基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
各ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基から選択される。
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、－Ｏ－Ｒ１０、－ＮＲａＲｂ、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、－（Ｃ＝Ｏ）－置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
各Ｒ１０は、独立して、－（Ｃ＝Ｏ）－置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、－（Ｃ＝Ｏ）－置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
またはＲ５およびＲ７は、それらに結合している原子とともに、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、またはＮ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～８員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ９、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、＝ＣＲａＲｂからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ヒドロキシル基、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、－ＮＲａＲｂ、－Ｏ－Ｒ１１からなる群から選択され、
Ｒ１１は、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、－置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｃ６－Ｃ１０アリール基、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
またはＲ５とＲ９とは、
特に明記しない限り、前記「置換」とは、ハロゲン、重水素化、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、オキソ（＝Ｏ）、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、カルボキシル基、Ｃ１－Ｃ６エステル基（－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣ１－Ｃ５アルキル基または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ５アルキル基）、またはＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アミン基、Ｃ１－Ｃ６エステル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員複素環式基、－（ＣＨ２）－Ｃ６－Ｃ１０アリール基、－（ＣＨ２）－（Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基）からなる群から選択される置換または非置換の基からなる群から選択される一つまたは複数（例えば、２個、３個または４個）の置換基によって置換されることを指し、かつ前記置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、オキソ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ１－Ｃ６アミン基、Ｃ２－Ｃ６アミド基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
各ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基から選択される。
【0006】
別の好ましい例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、－Ｏ－Ｒ１０、－ＮＲａＲｂ、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、－（Ｃ＝Ｏ）－置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ１０は、－（Ｃ＝Ｏ）－置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
またはＲ５およびＲ７は、それらに結合している原子とともに、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、またはＮ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～８員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
は、二重結合または単結合であり、
Ｒ８は、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ９、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、＝ＣＲａＲｂからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ヒドロキシル基、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、－ＮＲａＲｂ、－Ｏ－Ｒ１１からなる群から選択され、
Ｒ１１は、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、－置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｃ６－Ｃ１０アリール基、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
またはＲ５とＲ９とは、
を形成し、ここで、Ｚは、Ｏ、ＮＲａまたはＳであり、
特に明記しない限り、前記「置換」とは、ハロゲン、重水素化、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、オキソ（＝Ｏ）、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、カルボキシル基、Ｃ１－Ｃ６エステル基（－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣ１－Ｃ５アルキル基または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ５アルキル基）、またはＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アミン基、Ｃ１－Ｃ６エステル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員複素環式基、－（ＣＨ２）－Ｃ６－Ｃ１０アリール基、－（ＣＨ２）－（Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基）からなる群から選択される置換または非置換の基からなる群から選択される一つまたは複数（例えば、２個、３個または４個）の置換基によって置換されることを指し、かつ前記置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、オキソ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ１－Ｃ６アミン基、Ｃ２－Ｃ６アミド基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
各ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基から選択される。
Ｒ１０は、－（Ｃ＝Ｏ）－置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
またはＲ５およびＲ７は、それらに結合している原子とともに、置換または非置換のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、またはＮ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～８員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ８は、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ９、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、＝ＣＲａＲｂからなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ヒドロキシル基、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、－ＮＲａＲｂ、－Ｏ－Ｒ１１からなる群から選択され、
Ｒ１１は、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、－置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキレン－Ｃ６－Ｃ１０アリール基、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
またはＲ５とＲ９とは、
特に明記しない限り、前記「置換」とは、ハロゲン、重水素化、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、オキソ（＝Ｏ）、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、カルボキシル基、Ｃ１－Ｃ６エステル基（－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣ１－Ｃ５アルキル基または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ５アルキル基）、またはＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アミン基、Ｃ１－Ｃ６エステル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員複素環式基、－（ＣＨ２）－Ｃ６－Ｃ１０アリール基、－（ＣＨ２）－（Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基）からなる群から選択される置換または非置換の基からなる群から選択される一つまたは複数（例えば、２個、３個または４個）の置換基によって置換されることを指し、かつ前記置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、オキソ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ１－Ｃ６アミン基、Ｃ２－Ｃ６アミド基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択され、
各ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基から選択される。
【0007】
別の好ましい例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、表１の各化合物に対応する基である。
【0008】
別の好ましい例において、
は、二重結合である。
【0009】
別の好ましい例において、
は、単結合であり、Ｒ７は、ヒドロキシル基である。
【0010】
別の好ましい例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の少なくとも一つ（１、２または３個）は、ヒドロキシル基またはＣ１－Ｃ８アルコキシ基である。
【0011】
別の好ましい例において、Ｒ１は、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基またはＣ１－Ｃ３アルキル基である。
【0012】
別の好ましい例において、Ｒ２は、ヒドロキシル基、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基またはＣ１－Ｃ３アルキル基である。
【0013】
別の好ましい例において、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一つは、ヒドロキシル基またはＣ１－Ｃ８アルコキシ基である。
【0014】
別の好ましい例において、Ｒ６は、オキソでありかつＲ７は、Ｈである。
【0015】
別の好ましい例において、Ｒ６およびＲ７は、同時にオキソ（＝Ｏ）ではない。
【0016】
別の好ましい例において、前記式Ｉの化合物は、式Ｉａの構造を有し、
式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９および
は、上記で定義されたとおりである。
【0017】
別の好ましい例において、Ｒ９はヒドロキシル基または非置換のまたは置換的Ｃ１－Ｃ８アルキレン－Ｃ６－Ｃ１０アリール基。
【0018】
別の好ましい例において、Ｒ１およびＲ９は、すべてＯＨである。
【0019】
別の好ましい例において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、ヒドロキシル基またはＣ１－Ｃ８アルコキシ基であり、
は、二重結合であり、Ｒ９は、ヒドロキシル基、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルコキシ基である。
【0020】
別の好ましい例において、前記「置換Ｃ１－Ｃ８アルキレン－Ｃ６－Ｃ１０アリール基」は、：－Ｃ２－Ｃ８エステル置換エチレン－（置換または非置換のフェニル基）を含み、ここで、フェニル基の置換基は、－ＯＨ、または－ＯＣＨ３である。
【0021】
別の好ましい例において、前記化合物は、式Ｉｂの構造を有し、
式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７およびＺは、上記で定義されたとおりである。
【0022】
別の好ましい例において、前記化合物は、式Ｉｃの構造を有し、
式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、上記で定義されたとおりであり、
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、カルボキシル基、－Ｃ２－Ｃ８エステル基、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、Ｈ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル基、およびＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、カルボキシル基、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される。
Ｒ１２は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、カルボキシル基、－Ｃ２－Ｃ８エステル基、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、Ｈ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル基、およびＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、カルボキシル基、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される。
【0023】
別の好ましい例において、前記Ｒ１２は、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル基である。
【0024】
別の好ましい例において、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、ヒドロキシル基またはＣ１－Ｃ３アルコキシ基である。
【0025】
別の好ましい例において、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素である。
【0026】
別の好ましい例において、前記化合物は、以下のＡグループから選択される。
【0027】
【0028】
別の好ましい例において、前記薬学的に許容される塩は、フェルラ酸ピペラジン、ナトリウムフェルレートを含む。
【0029】
別の好ましい例において、前記薬学的に許容されるエステルは、ロスマリン酸メチル、アスピリンオイゲノールエステルを含む。
【0030】
別の好ましい例において、前記医薬組成物は、薬学的に許容されるベクターをさらに含む。
【0031】
別の好ましい例において、前記動脈は、胸部大動脈、腹部大動脈、脾動脈、肝動脈、上腸間膜動脈、腹腔幹動脈、腎動脈、網膜動脈、下腸間膜動脈、頭蓋内動脈、頸動脈、またはその組み合わせからなる群から選択される。
【0032】
別の好ましい例において、前記動脈瘤は、初期動脈瘤、中期動脈瘤、後期動脈瘤、またはその組み合わせからなる群から選択される。
【0033】
別の好ましい例において、前記医薬組成物の剤形は、液体製剤（例えば、溶液、乳濁液、懸濁液）、固体製剤（例えば、凍結乾燥製剤）からなる群から選択される。
【0034】
別の好ましい例において、前記医薬組成物の剤形は、注射剤（例えば、注射液または粉末注射剤）、経口製剤（例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤、シロップ、経口液またはチンキ剤）からなる群から選択され、より好ましくは、前記剤形は、経口製剤である。
【0035】
本発明の第２の態様は、式Ｉの化合物を含む薬材または食材および／または式Ｉの化合物を含む抽出物の用途を提供し、組成物の調製に使用され、前記組成物は、（ｉ）動脈瘤、（ｉｉ）動脈壁内血腫、および／または（ｉｉｉ）動脈解離からなる群から選択される動脈病変の予防および／または治療に使用され、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７および
は、上記で定義されたとおりであり、
また、前記式Ｉの化合物は、フェルラ酸、カフェイン酸、ダンシェンス、カフェイン酸フェネチル、ロスマリン酸メチル、クマリン、ｐ－クマル酸、スコポレチン、オイゲノール、カルバクロール、ペオノール、アスピリンオイゲノールエステル、またはその組み合わせから選択される。
また、前記式Ｉの化合物は、フェルラ酸、カフェイン酸、ダンシェンス、カフェイン酸フェネチル、ロスマリン酸メチル、クマリン、ｐ－クマル酸、スコポレチン、オイゲノール、カルバクロール、ペオノール、アスピリンオイゲノールエステル、またはその組み合わせから選択される。
【0036】
別の好ましい例において、前記薬材は、漢方薬材を含む。
【0037】
別の好ましい例において、前記薬材は、プロポリス、ペパーミント、阿魏、トウキ、イワヒバ、トクサ、センキュウ、ショウマ、ナツメ種子、黄菊、チョウジ、Ｓｔａｃｈｙｓ ｐａｌｕｓｔｒｉｓ Ｌ．、ソバ、Ｅｌａｅａｇｎｕｓ ｍｕｌｔｉｆｌｏＲａ Ｔｈｕｎｂ．、Ｃｎｉｄｉｕｍ ｍｏｎｎｉｅｒｉ （Ｌ．）Ｃｕｓｓ．、冬凌草、Ｖｉｔｅｘ ｎｅｇｕｎｄｏ Ｌ．、Ｂｏｗｌｅｙ Ｓａｇｅ Ｒｏｏｔ、Ｌｉ ｎｅａｒｓｔｒｉｐｅ Ｒａｂｄｏｓｉａ ＨｅＲｂ、モクセイの皮、カワラヨモギ、ウド、ジンチョウゲ、Ｈｅｄｙｏｔｉｓ ｄｉｆｆｕｓａ、人参、ネナシカズラ、Ｗａｌｎｕｔ Ｌｅａｖｅｓ、ＭｕｒＲａｙａ ｅｘｏｔｉｃａ、紫クスノキ、Ａｌｐｉｎｉａ ｇａｌａｎｇａ （Ｌ．） Ｗｉｌｌｄ．、Ｍ．Ｂｉｏｎｄｉｉ、ナーシサス、ＣｏｍｍｉｐｈｏＲａ ｍｙｒｒｈａ Ｅｎｇｌ．、バラ、ジャコウソウ、ヤコウボク、またはその組み合わせから選択される。
【0038】
別の好ましい例において、前記食材は、コーヒー、もみ殻、バニラビーンズ、小麦ふすま、米ぬか、ペパーミント、シソ、チョウジ、ソバ、アルテミシア、タマネギ、またはその組み合わせからなる群から選択される。
【0039】
別の好ましい例において、前記抽出物は、プロポリス、ペパーミント、阿魏、トウキ、イワヒバ、トクサ、センキュウ、ショウマ、ナツメ種子、黄菊、チョウジ、Ｓｔａｃｈｙｓ ｐａｌｕｓｔｒｉｓ Ｌ．、ソバ、Ｅｌａｅａｇｎｕｓ ｍｕｌｔｉｆｌｏＲａ Ｔｈｕｎｂ．、Ｃｎｉｄｉｕｍ ｍｏｎｎｉｅｒｉ （Ｌ．）Ｃｕｓｓ．、冬凌草、Ｖｉｔｅｘ ｎｅｇｕｎｄｏ Ｌ．、Ｂｏｗｌｅｙ Ｓａｇｅ Ｒｏｏｔ、Ｌｉ ｎｅａｒｓｔｒｉｐｅ Ｒａｂｄｏｓｉａ ＨｅＲｂ、モクセイの皮、カワラヨモギ、ウド、ジンチョウゲ、Ｈｅｄｙｏｔｉｓ ｄｉｆｆｕｓａ、人参、ネナシカズラ、Ｗａｌｎｕｔ Ｌｅａｖｅｓ、ＭｕｒＲａｙａ ｅｘｏｔｉｃａ、紫クスノキ、Ａｌｐｉｎｉａ ｇａｌａｎｇａ （Ｌ．） Ｗｉｌｌｄ．、Ｍ．Ｂｉｏｎｄｉｉ、ナーシサス、ＣｏｍｍｉｐｈｏＲａ ｍｙｒｒｈａ Ｅｎｇｌ．、バラ、ジャコウソウ、ヤコウボク、コーヒー、もみ殻、バニラビーンズ、小麦ふすま、米ぬか、ペパーミント、シソ、チョウジ、ソバ、アルテミシア、タマネギ、またはその組み合わせからなる物質から抽出された抽出物を含む。
【0040】
別の好ましい例において、前記組成物は、医薬組成物、食品組成物、栄養補助剤、または栄養補助品組成物を含む。
【0041】
別の好ましい例において、前記医薬組成物は、薬学的に許容されるベクターをさらに含む。
【0042】
本発明の第３の態様は、医薬組成物を提供し、前記医薬組成物は、
（ａ）式Ｉの化合物、その異性体、その結晶形、水和物または溶媒和物、または薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される第１の有効成分、前記式Ｉの化合物は、請求項１に記載されたとおりであり、
（ｂ）多量体サルビアノール酸、その立体異性体、その結晶形、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される第２の有効成分、および
（ｃ）薬学的に許容されるベクターを含む。
（ａ）式Ｉの化合物、その異性体、その結晶形、水和物または溶媒和物、または薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される第１の有効成分、前記式Ｉの化合物は、請求項１に記載されたとおりであり、
（ｂ）多量体サルビアノール酸、その立体異性体、その結晶形、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される第２の有効成分、および
（ｃ）薬学的に許容されるベクターを含む。
【0043】
別の好ましい例において、前記式Ｉの化合物は、フェルラ酸、カフェイン酸、ダンシェンス、カフェイン酸フェネチル，ロスマリン酸メチル、クマリン、ｐ－クマル酸、オイゲノール、スコポレチン、またはその組み合わせからなる群から選択される。
【0044】
別の好ましい例において、前記多量体サルビアノール酸は、ロスマリン酸、サルビアノール酸Ｃ、シカル酸またはサルビアノール酸Ａ、サルビアノール酸Ｂ、またはその組み合わせからなる群から選択される。
【0045】
別の好ましい例において、前記式Ｉの化合物は、フェルラ酸であり、前記多量体サルビアノール酸は、ロスマリン酸である。
【0046】
本発明の第４の態様は、必要とする対象に治療有効量の式Ｉの化合物、その異性体、その結晶形、水和物または溶媒和物、または薬学的に許容される塩、または本発明の医薬組成物を投与する段階を含む、（ｉ）動脈瘤、（ｉｉ）動脈壁内血腫、および／または（ｉｉｉ）動脈解離を予防および／または治療する方法を提供する。
【0047】
別の好ましい例において、前記対象は、哺乳動物である。
【0048】
別の好ましい例において、前記対象は、ヒト、マウスまたはラットである。
【発明の効果】
【0049】
本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に説明される各技術的特徴との間を、互いに組み合わせることにより、新しいまたは好ましい技術的解決策を構成することができることに理解されたい。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返さない。
【図面の簡単な説明】
【0050】
【図1】動脈瘤、壁内血腫および／または動脈解離を阻害するフェルラ酸の実験結果である。Ａは、動脈瘤モデリング法の模式図であり、Ｂは、各グループの動脈瘤拡張の概観図であり、Ｃは、動脈瘤の最大直径の定量的結果であり、Ｄは、動脈瘤、壁内血腫および動脈解離のモデリング法の模式図であり、Ｅは、各グループの動脈瘤、動脈壁内血腫および動脈解離モデルの各グループの動脈の概観図であり、Ｆは、動脈病変部位（動脈瘤、壁内血腫または解離破裂）での最大血管直径の定量化であり、Ｇは、動脈瘤、壁内血腫および動脈解離モデルにおける各グループのヘマトキシリン－エオジン（ＨＥ）染色、マッソン（Ｍａｓｓｏｎ）染色およびプルシアンブルー染色の組織学的評価である。
【図2】動脈瘤、壁内血腫および／または動脈解離を阻害するフェルラ酸ピペラジン（胃内投与）の実験結果である。Ａは、動脈瘤、壁内血腫および／または動脈解離モデリング法の模式図であり、Ｂは、各グループの動脈の概観図であり、Ｃは、動脈病変部位での最大血管直径の定量化であり、Ｄは、各グループのヘマトキシリン－エオジン染色およびディーチン染色の組織学的評価である。
【図3】動脈瘤を阻害するダンシェンスの実験結果である。Ａは、動脈瘤モデリング法の模式図であり、Ｂは、各グループの動脈瘤拡張の概観図であり、Ｃは、動脈瘤の最大直径の定量的結果である。
【図4】動脈瘤を阻害するカフェイン酸の実験結果である。Ａは、動脈瘤モデリング法の模式図であり、Ｂは、各グループの動脈瘤拡張の概観図であり、Ｃは、動脈瘤の最大直径の定量的結果である。
【図5】動脈瘤、壁内血腫および／または動脈解離を阻害するカフェイン酸フェネチルの実験結果である。Ａは、動脈瘤モデリング法の模式図であり、Ｂは、各グループの動脈瘤拡張の概観図であり、Ｃは、動脈瘤の最大直径の定量的結果であり、Ｄは、動脈瘤、壁内血腫および／または動脈解離モデリング法の模式図であり、Ｅは、各グループの動脈瘤、動脈壁内血腫および動脈解離モデルの各グループの動脈の概観図であり、Ｆは、動脈病変部位での最大血管直径の定量的結果であり、Ｇは、動脈瘤、壁内血腫および動脈解離モデルにおける各グループのヘマトキシリン－エオジン染色、マッソン染色およびプルシアンブルー染色の組織学的評価である。
【図6】動脈瘤、壁内血腫および動脈解離を阻害するロスマリン酸メチルの実験結果である。Ａは、動脈瘤、壁内血腫および動脈解離のモデリング法の模式図であり、Ｂは、各グループの動脈の概観図であり、Ｃは、各グループのヘマトキシリン－エオジン染色、マッソン染色およびプルシアンブルー染色の組織学的評価である。
【図7】動脈瘤、壁内血腫および動脈解離を阻害するオイゲノールの腹腔内注射の実験結果である。Ａは、動脈瘤、壁内血腫および動脈解離のモデリング法の模式図であり、Ｂは、各グループの動脈の概観図であり、Ｃは、動脈病変部位での最大血管直径の定量的結果であり、Ｄは、各グループのヘマトキシリン－エオジン染色、ディーチン染色の組織学的評価である。
【図8】動脈瘤、壁内血腫および動脈解離を阻害するオイゲノールの強制経口投与の実験結果であり、Ａは、動脈瘤、壁内血腫および動脈解離モデリング法であり、Ｂは、各グループの動脈の概観図であり、Ｃは、各グループの最大血管直径の定量的結果であり、Ｄは、各グループのヘマトキシリン－エオジン染色の組織学的評価である。
【図9】動脈瘤、壁内血腫および動脈解離を阻害するアスピリンオイゲノールエステルの実験結果であり、Ａは、動脈瘤、壁内血腫および動脈解離モデリング法であり、Ｂは、各グループの動脈の概観図であり、Ｃは、各グループの最大血管直径の定量的結果であり、Ｄは、各グループのヘマトキシリン－エオジン染色の組織学的評価である。
【図10】動脈瘤、壁内血腫および動脈解離を阻害するカルバクロールの実験結果である。Ａは、動脈瘤、壁内血腫および動脈解離モデリング法であり、Ｂは、各グループの動脈瘤拡張の概観図であり、Ｃは、各グループの最大血管直径の定量的結果であり、Ｄは、ヘマトキシリン－エオジン染色の組織学的評価である。
【図11】動脈瘤、壁内血腫および動脈解離を阻害するペオノールの実験結果である。Ａは、動脈瘤、壁内血腫および動脈解離モデリング法であり、Ｂは、各グループの動脈瘤拡張の概観図であり、Ｃは、各グループの最大血管直径の定量的結果であり、Ｄは、ヘマトキシリン－エオジン染色の組織学的評価である。
【図12】動脈瘤を阻害するクマリン、ｐ－クマル酸の実験結果であり、Ａは、動脈瘤、壁内血腫および動脈解離モデリング法の模式図であり、Ｂは、各グループの動脈瘤拡張の概観図である。
【図13】動脈瘤を阻害するスコポレチンの実験結果であり、Ａは、動脈瘤モデリング法の模式図であり、Ｂは、各グループの動脈瘤拡張の概観図である。
【図14】実施例における動脈瘤を阻害するペパーミント粉末の実験結果であり、Ａは、動脈瘤モデリング法の模式図であり、Ｂは、各グループの動脈瘤拡張の概観図であり、Ｃは、動脈瘤の最大直径の定量的結果である。
【図15】実施例における動脈瘤を阻害するプロポリスの実験結果である。Ａは、動脈瘤モデリング法の模式図であり、Ｂは、各グループの動脈瘤拡張の概観図であり、Ｃは、動脈瘤の最大直径の定量的結果であり、Ｄは、ヘマトキシリン－エオジン染色の組織学的評価であり、Ｅは、マクロファージ浸潤を評価するＣＤ６８免疫組織化学の結果である。
【発明を実施するための形態】
【0051】
本発明者らは、広範囲にわたる詳細な研究の後、大量のスクリーニングおよび試験を通じて、式Ｉで示される化合物が、動脈瘤、壁内血腫および／または動脈解離に対して有意な治療効果を有することが初めて発見された。驚くべきことに、初期および中期動脈瘤の拡張速度を遅くするだけでなく、進行性動脈瘤に対する明らかな治療効果を有し、進行性動脈瘤の破裂のリスクを低減することができ、動脈瘤の全過程に使用されることができる。これに基づいて、本発明を完成させた。
【0052】
用語
特に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術的用語および科学的用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
特に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術的用語および科学的用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【0053】
本明細書で使用されるように、「アルキル基」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、指定された数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６またはＣ１－Ｃ３、ここで、Ｃ１－Ｃ８は、１～８個の炭素を表す）を指す。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基等を含む。
【0054】
本明細書で使用されるように、「アルケニル基」という用語は、直鎖または分岐鎖のアルケニル基を含む。例えば、Ｃ２－Ｃ８アルケニル基とは、２～８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルケニル基、例えば、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基またはＣ２－Ｃ４アルケニル基、具体的には、例えば、ビニル基、アリル基、１－プロペニル基、イソプロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、または類似の基を指す。
【0055】
本明細書で使用されるように、「アルキニル基」という用語は、直鎖または分岐鎖のアルキニル基を含む。例えば、Ｃ２－Ｃ８アルキニル基とは、２～８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキニル基、例えば、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基またはＣ２－Ｃ４アルキニル基、具体的には、例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、または類似の基を指す。
【0056】
本明細書で使用されるように、「Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル基」という用語は、３～１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。それは、Ｃ４－Ｃ７シクロアルキル基またはＣ５－Ｃ６シクロアルキル基等の単環式、具体的には、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、または類似の基であり得る。例えば、架橋型環またはスピロ型環形態等の二環式形態もあり得る。
【0057】
本明細書で使用されるように、「Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基」という用語は、１～８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ－ブトキシ基等を指す。
【0058】
本明細書で使用されるように、「Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する３～１０員ヘテロシクロアルキル基」という用語は、３～１０個の原子を有し、１～３個原子が、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子の飽和または部分的に飽和した環状基、例えば、Ｃ４－Ｃ７ヘテロシクロアルキル基またはＣ５－Ｃ６ヘテロシクロアルキル基を指す。単環式または二環式形態、例えば、架橋型環またはスピロ型環形態であり得る。具体的な例としては、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロフラン基、モルホリニル基およびピロリジニル基等であり得る。
【0059】
本明細書で使用されるように、「Ｃ６－Ｃ１０アリール基」という用語は、６～１０個の炭素原子を有するアリール基、例えば、フェニル基またはナフチル基等の類似の基を指す。
【0060】
本明細書で使用されるように、「Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基」という用語は、５～１０個の原子を有し、１～３個原子が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択されるヘテロ原子の環状芳香族基を指す。単環式または縮合環形態であり得る。具体的な例としては、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、（１，２，３）－トリアゾリル基および（１，２，４）－トリアゾリル基、てたらぞリル基、フリル基、チエニル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基等であり得る。
【0061】
本発明の基（例えば、Ｒ１～Ｒ８のいずれか一つの基）については、特に明記しない限り、すべて「置換または非置換」の基を含む。典型的には、本発明的基は、すべて、ハロゲン、重水素化、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、オキソ（＝Ｏ）、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、カルボキシル基、Ｃ１－Ｃ６エステル基（－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣ１－Ｃ５アルキル基または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１－Ｃ５アルキル基）、またはＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ６アミン基、Ｃ１－Ｃ６エステル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員複素環式基、－（ＣＨ２）－Ｃ６－Ｃ１０アリール基、－（ＣＨ２）－（Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基）からなる群から選択される置換または非置換の基からなる群から選択される置換基によって置換されることができ、また前記置換基は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、オキソ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ１－Ｃ６アミン基、Ｃ２－Ｃ６アミド基、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択される。
【0062】
各ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１－Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルケニル基、置換または非置換のＣ２－Ｃ８アルキニル基、置換または非置換のＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の３～１０員ヘテロシクロアルキル基、置換または非置換のＣ６－Ｃ１０アリール基、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基から選択される。
【0063】
本明細書で使用されるように、「ハロゲン」または「ハロゲン原子」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを指す。より好ましくは、ハロゲンまたはハロゲン原子は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される。「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される原子によって置換されることを指す。
【0064】
【0065】
本明細書で使用されるように、「異性体」という用語は、例えば、非対称中心のＲ、Ｓ配置、二重結合の（Ｚ）、（Ｅ）異性体等を含む、すべての異性体形態（例えば、エナンチオマー，ジアステレオマーおよび幾何異性体（または立体配座異性体））を含むことを意図する。従って、本発明の化合物の個々の立体化学異性体またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体（または立体配座異性体）の混合物は、すべて本発明の範囲内にある。
【0066】
本発明の特定の化合物は、水和形態を含む、溶媒和されていない形態および溶媒和された形態で存在することができる。通常、溶媒和された形態は、溶媒和されていない形態と同等であり、本発明の範囲内に含まれることが意図される。本開示の特定の化合物は、様々な結晶形態またはアモルファス形態で存在することができる。通常、すべての物理的形態は、本開示によって企図される用途と同等であり、本開示の範囲内にあることが意図される。
【0067】
本発明の化合物は、また、そのような化合物を構成する一つまたは複数の原子上に不自然な比率の原子同位体を含まれることができる。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）または炭素－１４（１４Ｃ）等の、放射性同位体で放射性標識することができる。放射性であるかどうかにかかわらず、本開示の化合物のすべての同位体変異体は、すべて本開示の範囲内に含まれる。例えば、任意の数の水素原子が重水素（２Ｈ）同位体によって置換されるように、化合物を調製することができる。本発明の化合物は、また、そのような化合物を構成する一つまたは複数の原子上に不自然な比率の原子同位体を含まれることができる。不自然な比率の同位体は、自然界に見られるものから問題の原子の１００％からなるものまでの範囲の量として定義されることができる。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）または炭素－１４（１４Ｃ）等の放射性同位体、または例えば、重水素（２Ｈ）または炭素－１３（１３Ｃ）等の非放射性同位体を組み込むことができる。
【0068】
本明細書で使用されるように、「治療」または「治療」という用語は、疾患調節治療および対症療法の両方を含み、これらのいずれかは、予防的（即ち、症状の発症前に、症状の重症度を予防、遅延、または軽減するため））または治療的（即ち、症状の発症後の症状の重症度および／または持続期間を減らすため）であり得る。
【0069】
有効成分
本明細書で使用されるように、「本発明の化合物」とは、式Ｉに示される化合物を指し、また、式Ｉの化合物の異性体、結晶形、薬学的に許容される塩またはエステル、水和物または溶媒和物をさらに含む。
本明細書で使用されるように、「本発明の化合物」とは、式Ｉに示される化合物を指し、また、式Ｉの化合物の異性体、結晶形、薬学的に許容される塩またはエステル、水和物または溶媒和物をさらに含む。
【0070】
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物と、酸または塩基によって形成された薬物としての使用に適した塩を指す。薬学的に許容される塩は、無機塩および有機塩を含む。好ましい塩は、本発明の化合物と酸とで形成された塩である。塩形成に適した酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸、およびアスパラギン酸およびグルタミン酸等の酸性アミノ酸を含むが、これらに限定されない。好ましい塩は、本発明の化合物と塩基とで形成された塩である。塩形成に適した塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等の無機塩基、アンモニア水、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン等の有機塩基を含むが、これらに限定されない。
【0071】
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容されるエステル」とは、本発明の有効成分の化合物と、酸またはアルコールとで形成された薬物としての使用に適したエステルを指し、好ましいエステルは、本発明の有効成分の一つまたは複数のヒドロキシル基と、酸とで形成されたエステルであり、エステル形成に適した酸は、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等を含むが、これらに限定されず、別の好ましいエステルは、本発明の有効成分のカルボキシル基とアルコールとで形成されたエステルであり、エステル形成に適したアルコールは、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール等のＣ１－Ｃ６アルキル－ＯＨを含むが、これらに限定されない。
【0072】
本発明の化合物は、アモルファス、結晶形またはその混合物であり得る。
【0073】
別の好ましい例において、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して、Ａグループの化合物に対応する基である。
【0074】
本発明の式Ｉの化合物は、アルコール抽出、クロマトグラフィー等によって植物から抽出することができ、また、商業的経路を通じて、または商業的に入手可能な原材料を使用して購入するか、または先行技術の合成方法によって合成することができる。当業者は、既存の周知の技術に従って、本発明の化合物を抽出または合成することができる。抽出物または合成された化合物は、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーまたは結晶化によってさらに精製することができる。
【0075】
合成化学変換および官能基保護方法論は、応用化合物を合成するのに非常に役立ち、先行技術でよく知られている技術であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ ＴＲａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ Ｅｄ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）、Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）、ならびにＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ、ｅｄ．Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）等の文書を参照することができる。
【0076】
式Ｉの化合物を含む薬材、食材、抽出物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を含む薬材および／または食材、ならびに式Ｉの化合物を含む抽出物の用途を提供し、それらは、動脈病変の治療のために、または動脈病変を治療する組成物および／または製剤の調製のために使用される。典型的には、前記動脈病変は、（ｉ）動脈瘤、（ｉｉ）動脈壁内血腫、および／または（ｉｉｉ）動脈解離を含む（これらに限定されない）。
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を含む薬材および／または食材、ならびに式Ｉの化合物を含む抽出物の用途を提供し、それらは、動脈病変の治療のために、または動脈病変を治療する組成物および／または製剤の調製のために使用される。典型的には、前記動脈病変は、（ｉ）動脈瘤、（ｉｉ）動脈壁内血腫、および／または（ｉｉｉ）動脈解離を含む（これらに限定されない）。
【0077】
いくつかの好ましい本発明の化合物は、特定の薬材（例えば、漢方薬材）および食材に存在し、代表的な例としては、フェルラ酸、カフェイン酸、ダンシェンス、カフェイン酸フェネチル、ロスマリン酸メチル、クマリン、ｐ－クマル酸、スコポレチン、オイゲノール、またはその組み合わせを含む（これらに限定されない）。
【0078】
いくつかの薬材および食材（植物または動物または他の供給源に由来する薬材および食材を含む）は、一つまたは複数の種の本発明の化合物を含むことができる。
【0079】
好ましくは、一つまたは複数の種の本発明の化合物は、薬材および食材に由来する抽出物中の主な有効成分である（例えば、含有量≧抽出物の重量の少なくとも０．１ｗｔ％、好ましくは≧０．５ｗｔ％）。
【0080】
好ましい薬材は、プロポリスであり、その有効成分は、カフェイン酸フェネチルを含み、フェルラ酸、カフェイン酸、ｐ－クマル酸等をさらに含む。
【0081】
好ましい薬材または食材は、ペパーミントであり、その有効成分は、ロスマリン酸メチル、カフェイン酸、フェルラ酸、ロスマリン酸エチル、カフェイン酸メチル、ダンシェンス等を含む。
【0082】
フェルラ酸を含む他のいくつかの代表的な薬材は、阿魏、トウキ、イワヒバ、トクサ、タマネギ、センキュウ、ショウマ、プロポリス、ナツメ種子、黄菊、またはその組み合わせを含む（これらに限定されない）。
【0083】
ダンシェンスを含む好ましい薬材は、タンジン、ペパーミント、シソ、またはその組み合わせを含む（これらに限定されない）。
【0084】
カフェイン酸を含む好ましい薬材は、ショウマ、野生のニンジン、Ｓｔａｃｈｙｓ ｐａｌｕｓｔｒｉｓ Ｌ．、ソバ、Ｅｌａｅａｇｎｕｓ ｍｕｌｔｉｆｌｏＲａ Ｔｈｕｎｂ．、またはその組み合わせを含む（これらに限定されない）。
【0085】
カフェイン酸フェネチルを含む好まし薬材は、様々なタイプのプロポリスを含む（これらに限定されない）。
【0086】
ロスマリン酸メチルを含む好ましい薬材は、冬凌草、Ｖｉｔｅｘ ｎｅｇｕｎｄｏ Ｌ．、Ｂｏｗｌｅｙ Ｓａｇｅ Ｒｏｏｔ、Ｌｉ ｎｅａｒｓｔｒｉｐｅ Ｒａｂｄｏｓｉａ ＨｅＲｂ、シソ、またはその組み合わせを含む（これらに限定されない）。
【0087】
クマリンを含む好ましい薬材は、モクセイの皮、カワラヨモギ、Ｃｎｉｄｉｕｍ ｍｏｎｎｉｅｒｉ （Ｌ．）Ｃｕｓｓ．、ウド、ジンチョウゲ、またはその組み合わせを含む（これらに限定されない）。
【0088】
ｐ－クマル酸を含む好ましい薬材は、Ｈｅｄｙｏｔｉｓ ｄｉｆｆｕｓａ、プロポリス、ベニバナ、人参、ネナシカズラ、Ｗａｌｎｕｔ Ｌｅａｖｅｓ、またはその組み合わせを含む（これらに限定されない）。
【0089】
オイゲノールを含む好ましい薬材は、チョウジ、ＭｕｒＲａｙａ ｅｘｏｔｉｃａ、紫クスノキ、Ａｌｐｉｎｉａ ｇａｌａｎｇａ （Ｌ．） Ｗｉｌｌｄ．、Ｍ．Ｂｉｏｎｄｉｉ、ナーシサス、ＣｏｍｍｉｐｈｏＲａ ｍｙｒｒｈａ Ｅｎｇｌ．、バラ、ジャコウソウ、ヤコウボク、またはその組み合わせを含む（これらに限定されない）。
【0090】
フェルラ酸を含む好ましい食材は、阿魏、コーヒー、もみ殻、バニラビーンズ、小麦ふすま、米ぬか、ペパーミント、シソ、またはその組み合わせを含む（これらに限定されない）。
【0091】
ダンシェンスを含む好ましい食材は、タンジン、ペパーミント、シソ、またはその組み合わせを含む（これらに限定されない）。
【0092】
カフェイン酸を含む好ましい食材は、コーヒー、ソバ、アルテミシア、またはその組み合わせを含む（これらに限定されない）。
【0093】
ロスマリン酸メチルを含む好ましい食材は、ペパーミント、シソ等を含む（これらに限定されない）。
【0094】
本発明において、前記薬材、食材または抽出物は、式Ｉの構造を有する一つまたは複数の種の化合物を含むため、（ｉ）動脈瘤、（ｉｉ）動脈壁内血腫、および／または（ｉｉｉ）動脈解離の治療効果の予防および／または治療に使用されることができ、薬物の組み合わせまたは栄養補助品組成物の調製に使用されることができる。
【0095】
医薬組成物および投与方法
本発明は、動脈病変の治療に使用されることができる医薬組成物をさらに提供し、前記医薬組成物は、本発明の式Ｉの化合物、またはその異性体、その結晶形、水和物または溶媒和物、または薬学的に許容される塩を有効成分として含む。本発明の医薬組成物は、動脈瘤、壁内血腫および／または動脈解離を予防および／または治療する優れた効果を有する。
本発明は、動脈病変の治療に使用されることができる医薬組成物をさらに提供し、前記医薬組成物は、本発明の式Ｉの化合物、またはその異性体、その結晶形、水和物または溶媒和物、または薬学的に許容される塩を有効成分として含む。本発明の医薬組成物は、動脈瘤、壁内血腫および／または動脈解離を予防および／または治療する優れた効果を有する。
【0096】
本発明において、前記式Ｉの化合物は、純粋な物質、抽出物（または混合物）の形態で使用されることができるか、または薬材（または食材）の形態で直接使用されることができる。
【0097】
本発明の医薬組成物は、単一（一つの有効成分を含む）または化合物（二つ以上の有効成分を含む）であり得る。
【0098】
別の好ましい例において、本発明の医薬組成物は、（ａ）式Ｉの化合物、その異性体、その結晶形、水和物または溶媒和物、または薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される第１の有効成分、（ｂ）多量体サルビアノール酸、その立体異性体、その結晶形、その薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される第２の有効成分、および（ｃ）薬学的に許容されるベクターを含む。
【0099】
好ましくは、前記第１の有効成分（または任意の第２の有効成分）は、それらを含む抽出物の形態で前記医薬組成物に加えられることができる。
【0100】
本発明において、また、第１の有効成分および第２の有効成分を、二つの別個の製剤に別々に処方することができるか、または一緒に混合されて同じ処方を形成することができる。前記二つの別々の製剤は、同時に、別々にまたは連続して投与される。
【0101】
本明細書で使用されるように、「安全かつ有効量」とは、深刻な副作用を引き起こすことなく病状を有意に改善するのに十分な化合物の量を指す。通常、医薬組成物は、１～２０００ｍｇの本発明の化合物／剤、より好ましくは、１０～５００ｍｇの本発明の化合物／剤を含む。好ましくは、前記「１剤」は、一つのカプセルまたは錠剤である。
【0102】
「薬学的に許容されるベクター」とは、人間の使用に適しており、十分な純度および十分に低い毒性でなければならない、一つまたは複数の種の適合性のある固体または液体の充填剤またはゲル化物質を指す。本明細書で使用される「適合性」は、化合物の有効性を著しく低下させることなく、組成物の各成分を式Ｉの化合物とブレンドできることを指す。薬学的に許容されるベクターの一部の例としては、セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース等）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、大豆油、ごま油、落花生油、オリーブ油等）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトール等）、乳化剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標））、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤、香料、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、パイロジェンフリー水等を含む。
【0103】
本発明の医薬組成物の投与方式は、特に限定されず、代表的な投与方式は、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）、および局所投与を含む（これらに限定されない）。
【0104】
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤および顆粒剤を含む。これらの固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等の少なくとも一つの従来の不活性賦形剤（またはベクター）と混合されるか、または（ａ）例えば、テンプン、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトールおよびケイ酸等の充填剤または増量剤、（ｂ）例えば、ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアラビアガム等の結合剤、（ｃ）例えば、グリセリン等の保湿剤、（ｄ）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモテンプンまたはタピオカテンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、（ｅ）例えば、パラフィン等の遅延溶媒、（ｆ）例えば、第四級アミン化合物等の吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリル等の湿潤剤、（ｈ）例えば、カオリン等の吸着剤、ならびに（ｉ）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、またはその混合物等の成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形は、緩衝剤も含むことができる。
【0105】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤等の固体剤形は、コーティングおよび腸溶コーティングおよび当技術分野で周知の他の材料等のシェル材料を使用して調製することができる。それらは、乳白剤を含むことができ、また、そのような組成物中の活性化合物または化合物の放出は、遅延の方式で消化管の特定の部分で放出されることができる。使用できる埋め込み成分の例としては、高分子物質およびワックスである。必要に応じて、活性化合物は、上記の賦形剤の一つまたは複数の種とマイクロカプセルの形態を形成することができる。
【0106】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。有効成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、蓖麻子油およびごま油またはこれらの物質の混合物等の当技術分野で従来から使用される不活性希釈剤を含むことができる。
【0107】
これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および芳香剤等の補助剤を含むことができる。
【0108】
有効成分に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメトキシドおよび寒天またはそれらの物質の混合物等の懸濁剤を含むことができる。
【0109】
非経口注射用の組成物は、生理学的に許容される滅菌水または無水溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注射可能溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含むことができる。適切な水性および非水性ベクター、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、ポリオールおよびその適切な混合物を含む。
【0110】
局所投与用の本発明の化合物の剤形は、軟膏剤、粉末剤、パッチ剤、スプレー剤および吸入剤を含む。有効成分は、無菌条件下で、生理学的に許容されるベクターおよび任意の防腐剤、緩衝剤、または必要に応じて必要となる可能性のある推進剤と混合される。
【0111】
本発明の有効成分は、単独で、または他の薬学的に許容される化合物と併用して投与されることができ、降圧薬（例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤および／またはアンジオテンシン受容体遮断剤）、脂質低下薬（例えば、スタチン、フィブラート、ニコチン、コレステロール吸収阻害剤）、血糖降下薬（例えば、スルホニル尿素分泌促進剤、インスリン増感剤、ビグアニド）、多量体サルビアノール酸、またはその組み合わせを含む（これらに限定されない）。
【0112】
本発明において、式Ｉの化合物の治療有効量の一般的な範囲は、約１～２０００ｍｇ／日、約１０～約１０００ｍｇ／日、約１０～約５００ｍｇ／日、約１０～約２５０ｍｇ／日または約１０～１００ｍｇ／日である。治療有効量は、一つまたは複数の用量で投与される。しかしながら、任意の特定の患者に対する本発明の有効成分の特定の投与量は、様々な要因、例えば、治療される患者の年齢、性別、体重、一般的な健康状態、食事、個々の反応、投与時間、治療される疾患の重症度、投与される具体的な化合物の活性、剤形、適用様式、および併用する薬物に依存することを理解されたい。所要の状況に対する治療有効量は、日常的な実験を使用して決定することができ、臨床医または医師の能力および判断の範囲内にある。任意の状況において、前記有効成分は、患者の個々の状態に基づいて、治療的に有効量の送達を可能にする方法で、複数回投与される。
【0113】
本発明の主な利点は、次のとおりである。
【0114】
１．本発明は、式Ｉの化合物が、動脈瘤の拡張速度を遅くし、動脈壁内血腫を減少させ、動脈解離を阻害することにより、動脈の破裂を減少させる効果を有し、動脈関連疾患の治療に適していることを初めて発見した。
【0115】
２．本発明の化合物は、初期および中期動脈瘤の拡張速度を遅くするだけでなく、進行性動脈瘤に対して明らかな治療効果を有し、進行性動脈瘤の破裂のリスクを低減することができ、動脈瘤の全過程に使用されることができる。
【0116】
３．本発明の化合物および医薬組成物は、動脈瘤、動脈壁内血腫および／または動脈解離を有する患者に手術治療以外の治療選択を提供する。
【0117】
４．本発明の化合物は、安全に使用でき、毒性および副作用が小さい。
【0118】
５．本発明の化合物は、構造が簡単であり、合成が容易であるか、または中国の漢方薬から取得することが容易である。
【0119】
６．本発明の化合物は、特定の薬材または食材（医薬および食品と同じ起源であり、かつ安全で入手しやすいいくつかの漢方薬材を含む）に豊富に含まれ、本発明は、動脈病変（動脈瘤を含む）の治療におけるプロポリスおよびペパーミント（またはその抽出物）の効果を初めて検証した。
【0120】
以下、本発明は、具体的実施例と併せてさらに説明される。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例において、具体的条件を示さない実験方法は、通常従来の条件または製造業者によって提案された条件に従う。特に明記されない限り、パーセンテージと部数とは、重量パーセンテージと重量部数とで計算される。
【0121】
試薬
実験機器
モデルの調製およびサンプルの検出方法
動脈瘤モデルの調製
マウス体重の２０ｍｇ／ｋｇの用量に従って、１％ペントバルビタールナトリウムの腹腔内注射によって麻酔される。マウスが麻酔状態になった後、剃刀で腹毛を剃り、さらに除毛クリームで脱毛し、腹部を洗浄して手術台に固定し、体の下に加熱パッドを使用して、体温を維持する。ヨウ素で腹部の皮膚を拭いた後、７５％エタノールでデヨージナーゼを行い、腹部の真ん中に約１．５ｃｍの切開を切り、ピンセットで臓器を注意深く押しのけ、次に３％ペニシリン－ストレプトマイシンで湿潤させたガーゼで腸を左右に分け、大動脈の表面の結合組織および筋肉組織を鉗子で注意深く分離することにより、腹部大動脈を完全に露出させた。露出した腹部大動脈の長さは、約０．５ｃｍであり、近位端は、両側腎動脈を超えず、遠位端は、大腿動脈を超えていない。
動脈瘤モデルの調製
マウス体重の２０ｍｇ／ｋｇの用量に従って、１％ペントバルビタールナトリウムの腹腔内注射によって麻酔される。マウスが麻酔状態になった後、剃刀で腹毛を剃り、さらに除毛クリームで脱毛し、腹部を洗浄して手術台に固定し、体の下に加熱パッドを使用して、体温を維持する。ヨウ素で腹部の皮膚を拭いた後、７５％エタノールでデヨージナーゼを行い、腹部の真ん中に約１．５ｃｍの切開を切り、ピンセットで臓器を注意深く押しのけ、次に３％ペニシリン－ストレプトマイシンで湿潤させたガーゼで腸を左右に分け、大動脈の表面の結合組織および筋肉組織を鉗子で注意深く分離することにより、腹部大動脈を完全に露出させた。露出した腹部大動脈の長さは、約０．５ｃｍであり、近位端は、両側腎動脈を超えず、遠位端は、大腿動脈を超えていない。
【0122】
滅菌済み吸収紙（０．３ｃｍ×０．３ｃｍ）をブタ膵臓エラスターゼ（ＰＰＥ）に完全に浸透させ、次に露出した腹部大動脈に適用し、インキュベーション時間は、５０分であり、腹腔切開の上に３％ペニシリン－ストレプトマイシンの生理食塩水で湿潤させたガーゼを置いて、過度の腹腔水分流失を防ぐ。５０分後に、大動脈から吸収紙を注意深く取り除き、３％ペニシリン－ストレプトマイシンを含む生理食塩水で腹腔を洗浄し、腹膜および皮膚を３／８縫合針、５／０縫合糸で縫合する。縫合後、ヨウ素で傷口を拭き取り、１分後に、７５％エタノールでヨウ素を除去する。マウスを植物および水を自由に摂取できる清潔なケージに入れる。
【0123】
動脈瘤、壁内血腫および動脈解離モデルの調製
マウス体重の２０ｍｇ／ｋｇの用量に従って、１％ペントバルビタールナトリウムの腹腔内注射によって麻酔される。マウスが麻酔状態になった後、剃刀で腹毛を剃り、さらに除毛クリームで脱毛し、腹部を洗浄して手術台に固定し、体の下に加熱パッドを使用して、体温を維持する。ヨウ素で腹部の皮膚を拭いた後、７５％エタノールでデヨージナーゼを行い、腹部の真ん中に約１．５ｃｍの切開を切り、ピンセットで臓器を注意深く押しのけ、次に３％ペニシリン－ストレプトマイシンで湿潤させたガーゼで腸を左右に分け、大動脈の表面の結合組織および筋肉組織を鉗子で注意深く分離することにより、腹部大動脈を完全に露出させた。露出した腹部大動脈の長さは、約０．５ｃｍであり、近位端は、両側腎動脈を超えず、遠位端は、大腿動脈を超えていない。
マウス体重の２０ｍｇ／ｋｇの用量に従って、１％ペントバルビタールナトリウムの腹腔内注射によって麻酔される。マウスが麻酔状態になった後、剃刀で腹毛を剃り、さらに除毛クリームで脱毛し、腹部を洗浄して手術台に固定し、体の下に加熱パッドを使用して、体温を維持する。ヨウ素で腹部の皮膚を拭いた後、７５％エタノールでデヨージナーゼを行い、腹部の真ん中に約１．５ｃｍの切開を切り、ピンセットで臓器を注意深く押しのけ、次に３％ペニシリン－ストレプトマイシンで湿潤させたガーゼで腸を左右に分け、大動脈の表面の結合組織および筋肉組織を鉗子で注意深く分離することにより、腹部大動脈を完全に露出させた。露出した腹部大動脈の長さは、約０．５ｃｍであり、近位端は、両側腎動脈を超えず、遠位端は、大腿動脈を超えていない。
【0124】
滅菌済み吸収紙（０．３ｃｍ×０．３ｃｍ）をブタ膵臓エラスターゼ（ＰＰＥ）に完全に浸透させ、次に露出した腹部大動脈に適用し、インキュベーション時間は、５０分であり、腹腔切開の上に３％ペニシリン－ストレプトマイシンの生理食塩水で湿潤させたガーゼを置いて、過度の腹腔水分流失を防ぐ。５０分後に、大動脈から吸収紙を注意深く取り除き、３％ペニシリン－ストレプトマイシンを含む生理食塩水で腹腔を洗浄し、腹膜および皮膚を３／８縫合針、５／０縫合糸で縫合する。縫合後、ヨウ素で傷口を拭き取り、１分後に、７５％エタノールでヨウ素を除去する。マウスを清潔なケージに入れ、１％β－アミノプロピオニトリル（ＢＡＰＮ）食餌を与え、水を自由に摂取させ、食餌を１日おきに変更する。
【0125】
サンプルの固定、脱水、パラフィン包埋、切片
１００ｍｌのホルムアルデヒド、４ｇのリン酸二水素ナトリウム、６．５ｇのリン酸水素二ナトリウムを、９００ｍＬの蒸留水に溶解し、体積比が１０％であるパラホルムアルデヒド固定液として調製する。大動脈組織をパラホルムアルデヒド固定液で７２時間固定した後、水道水で４～６時間すすぎ、脱水機に入れて、自動的に脱水するようにプログラムを設定し、順次に７５％エタノールで１．５時間、９５％エタノールで１．５時間、１００％エタノールで１．５時間、キシレンで１．５時間、パラフィンで１．５時間通る。２時間前にパラフィン埋め込み機を開いてパラフィンを溶かし、温度を６０℃に制御する。パラフィンが溶けた後、脱水した大動脈組織をパラフィンに包埋し、包埋ボックスに注ぎ、加熱したピンセットを使用して、パラフィンを染み込ませた組織ブロックを埋め込みフレームに配置させ、それを冷たいテーブルに静かに移動し、パラフィンが固化した後、パラフィンブロックを取り外して、切片化を準備する。切片する前に、パラフィンブロックを冷蔵庫に入れて予冷し、冷却後、ミクロトームを厚さ５μｍのパラフィン切片に連続的に切断する。切片で３８℃の温水で切片を広げ、ＡＰＥＳでスライドを取り除き、その後の組織病理学的染色のために風乾させる。
１００ｍｌのホルムアルデヒド、４ｇのリン酸二水素ナトリウム、６．５ｇのリン酸水素二ナトリウムを、９００ｍＬの蒸留水に溶解し、体積比が１０％であるパラホルムアルデヒド固定液として調製する。大動脈組織をパラホルムアルデヒド固定液で７２時間固定した後、水道水で４～６時間すすぎ、脱水機に入れて、自動的に脱水するようにプログラムを設定し、順次に７５％エタノールで１．５時間、９５％エタノールで１．５時間、１００％エタノールで１．５時間、キシレンで１．５時間、パラフィンで１．５時間通る。２時間前にパラフィン埋め込み機を開いてパラフィンを溶かし、温度を６０℃に制御する。パラフィンが溶けた後、脱水した大動脈組織をパラフィンに包埋し、包埋ボックスに注ぎ、加熱したピンセットを使用して、パラフィンを染み込ませた組織ブロックを埋め込みフレームに配置させ、それを冷たいテーブルに静かに移動し、パラフィンが固化した後、パラフィンブロックを取り外して、切片化を準備する。切片する前に、パラフィンブロックを冷蔵庫に入れて予冷し、冷却後、ミクロトームを厚さ５μｍのパラフィン切片に連続的に切断する。切片で３８℃の温水で切片を広げ、ＡＰＥＳでスライドを取り除き、その後の組織病理学的染色のために風乾させる。
【0126】
ヘマトキシリン－エオジン染色
組織を固定して包埋し、４μｍのパラフィン切片に切断し、最初にパラフィン切片に対して焼き（６５℃、６０分間）、次に水相に脱ロウし（キシレン１５分間→無水エタノール５分間→９５％エタノール５分間→７５％エタノール５分間→流水１分間）、ヘマトキシリン染色液で１５分間染色した後、流水で４分間すすぎ、１％塩酸エタノールで５秒間分化させ（分化時間は、分化液の調製時間に応じて調整される）、流水で５分間すすぎ、エオジン染色液で１分間染色したと、水中に１分間置き、脱水してからキシレンで透過処理し（７５％エタノール５分間→９５％エタノール５分間→無水エタノール５分間→キシレン１５分間）、切片をニュートラルガムで密封し、ＢＸ５１顕微鏡で写真を撮影する。
組織を固定して包埋し、４μｍのパラフィン切片に切断し、最初にパラフィン切片に対して焼き（６５℃、６０分間）、次に水相に脱ロウし（キシレン１５分間→無水エタノール５分間→９５％エタノール５分間→７５％エタノール５分間→流水１分間）、ヘマトキシリン染色液で１５分間染色した後、流水で４分間すすぎ、１％塩酸エタノールで５秒間分化させ（分化時間は、分化液の調製時間に応じて調整される）、流水で５分間すすぎ、エオジン染色液で１分間染色したと、水中に１分間置き、脱水してからキシレンで透過処理し（７５％エタノール５分間→９５％エタノール５分間→無水エタノール５分間→キシレン１５分間）、切片をニュートラルガムで密封し、ＢＸ５１顕微鏡で写真を撮影する。
【0127】
マッソン染色
パラフィン切片を６５℃下で６０分間焼いた後、水相に脱ロウし（キシレン１５分間→無水エタノール５分間→９５％エタノール５分間→７５％エタノール５分間→流水１分間）、塩の沈殿をクロミングまたはデマーキュレーションし、水道水および蒸留水で連続して洗浄する。Ｈａｒｒｉｓヘマトキシリン染色液またはＷｅｉｇｅｒｔヘマトキシリン溶液で核を１～２分間染色する。水で十分に洗浄し、過度に染色した場合、塩酸およびアルコールで２～３秒環分化する。温水が青くなる。マッソン（Ｍａｓｓｏｎ）ポンソーレッドアシッドレッド溶液を５～１０分間使用する。１％リンモリブデン酸水溶液を３～５分間分化させ（顕微鏡での観察、着色の程度）、１％アニリンブルーまたはライトグリーン溶液で５分間染色し、１％氷酢酸水溶液を数秒間分化させ（顕微鏡での観察、着色の程度）、キシレンで透過処理し（７５％エタノール５分間→９５％エタノール５分間→無水エタノール５分間→キシレン１５分間）、切片をニュートラルガムで密封する。ＢＸ５１顕微鏡で写真を撮影する。
パラフィン切片を６５℃下で６０分間焼いた後、水相に脱ロウし（キシレン１５分間→無水エタノール５分間→９５％エタノール５分間→７５％エタノール５分間→流水１分間）、塩の沈殿をクロミングまたはデマーキュレーションし、水道水および蒸留水で連続して洗浄する。Ｈａｒｒｉｓヘマトキシリン染色液またはＷｅｉｇｅｒｔヘマトキシリン溶液で核を１～２分間染色する。水で十分に洗浄し、過度に染色した場合、塩酸およびアルコールで２～３秒環分化する。温水が青くなる。マッソン（Ｍａｓｓｏｎ）ポンソーレッドアシッドレッド溶液を５～１０分間使用する。１％リンモリブデン酸水溶液を３～５分間分化させ（顕微鏡での観察、着色の程度）、１％アニリンブルーまたはライトグリーン溶液で５分間染色し、１％氷酢酸水溶液を数秒間分化させ（顕微鏡での観察、着色の程度）、キシレンで透過処理し（７５％エタノール５分間→９５％エタノール５分間→無水エタノール５分間→キシレン１５分間）、切片をニュートラルガムで密封する。ＢＸ５１顕微鏡で写真を撮影する。
【0128】
ディーチン染色
組織を固定して包埋し、４μｍのパラフィン切片に切断し、最初にパラフィン切片に対して焼き（６５℃、６０分間）、次に水相に脱ロウし（キシレン１５分間→無水エタノール５分間→９５％エタノール５分間→７５％エタノール５分間→流水１分間）、ディーチン染色液で６０分間染色した後、１％塩酸エタノールで５分間分化させ、次に蒸留水ですすぎ、切片をニュートラルガムで密封する。ＢＸ５１顕微鏡で写真を撮影する。統計学的に分析する。
組織を固定して包埋し、４μｍのパラフィン切片に切断し、最初にパラフィン切片に対して焼き（６５℃、６０分間）、次に水相に脱ロウし（キシレン１５分間→無水エタノール５分間→９５％エタノール５分間→７５％エタノール５分間→流水１分間）、ディーチン染色液で６０分間染色した後、１％塩酸エタノールで５分間分化させ、次に蒸留水ですすぎ、切片をニュートラルガムで密封する。ＢＸ５１顕微鏡で写真を撮影する。統計学的に分析する。
【0129】
プルシアンブルー染色
組織を固定して包埋し、４μｍのパラフィン切片に切断し、最初にパラフィン切片に対して焼き（６５℃、６０分間）、次に水相に脱ロウし（キシレン１５分間→無水エタノール５分間→９５％エタノール５分間→７５％エタノール５分間→流水１分間）、プルシアンブルー染色液で６０分間染色した後、核ファストレッド試薬を加えて５分間染色し、次に蒸留水ですすぎ、切片をニュートラルガムで密封する。ＢＸ５１顕微鏡で写真を撮影する。
組織を固定して包埋し、４μｍのパラフィン切片に切断し、最初にパラフィン切片に対して焼き（６５℃、６０分間）、次に水相に脱ロウし（キシレン１５分間→無水エタノール５分間→９５％エタノール５分間→７５％エタノール５分間→流水１分間）、プルシアンブルー染色液で６０分間染色した後、核ファストレッド試薬を加えて５分間染色し、次に蒸留水ですすぎ、切片をニュートラルガムで密封する。ＢＸ５１顕微鏡で写真を撮影する。
【0130】
免疫組織化学的染色
スライドを１０％ＡＰＥＳを含むアセトン溶液に３０分間浸し、次にドラフト内で乾燥させ、大動脈組織を４μｍのワックススライスに切断し、スライドに平らに取り付ける。パラフィン切片を６５℃下で６０分間焼いた後、水相に脱ロウし（キシレン１５分間→無水エタノール５分間→９５％エタノール５分間→７５％エタノール５分間→流水１分間）、組織をクエン酸ナトリウム修復溶液（ｐＨ＝６．０）に入れて、マイクロ波で２０分間修復させ（９６℃）、取り出して室温に冷却し、ＰＢＳで３回、毎回５分間すすぎ、暗所で室温下で３％過酸化水素で１５分間インキュベートし（内因性ペルオキシダーゼの不活性化）、ＰＢＳで３回、毎回５分間すすぎ、切片に１０％正常ヤギ血清ブロッキング溶液を加え、３７℃下で３０分間インキュベートし、ブロッキング溶液を吸引除去し、一次抗体（ＣＤ６８）を加え、冷蔵庫４℃下で一晩インキュベートし、ＰＢＳで５回、毎回５分間すすぎ、二次抗体（ヤギ抗ウサギ）を加え、３７℃下で１時間インキュベートし、ＰＢＳで５回、毎回５分間すすぎ、新たに調製したＤＡＢ作業溶液を加え、２分間発色させ、水で３分間すすぎ、ヘマトキシリンで１５分間対比染色させ、１％塩酸エタノールで５秒間分化させ（分化時間は、分化液の調製時間に応じて調整される）、流水で５分間すすぎ、キシレンで透過処理し（７５％エタノール５分間→９５％エタノール５分間→無水エタノール５分間→キシレン１５分間）、切片をニュートラルガムで密封し、ＢＸ５１顕微鏡で写真を撮影する。
スライドを１０％ＡＰＥＳを含むアセトン溶液に３０分間浸し、次にドラフト内で乾燥させ、大動脈組織を４μｍのワックススライスに切断し、スライドに平らに取り付ける。パラフィン切片を６５℃下で６０分間焼いた後、水相に脱ロウし（キシレン１５分間→無水エタノール５分間→９５％エタノール５分間→７５％エタノール５分間→流水１分間）、組織をクエン酸ナトリウム修復溶液（ｐＨ＝６．０）に入れて、マイクロ波で２０分間修復させ（９６℃）、取り出して室温に冷却し、ＰＢＳで３回、毎回５分間すすぎ、暗所で室温下で３％過酸化水素で１５分間インキュベートし（内因性ペルオキシダーゼの不活性化）、ＰＢＳで３回、毎回５分間すすぎ、切片に１０％正常ヤギ血清ブロッキング溶液を加え、３７℃下で３０分間インキュベートし、ブロッキング溶液を吸引除去し、一次抗体（ＣＤ６８）を加え、冷蔵庫４℃下で一晩インキュベートし、ＰＢＳで５回、毎回５分間すすぎ、二次抗体（ヤギ抗ウサギ）を加え、３７℃下で１時間インキュベートし、ＰＢＳで５回、毎回５分間すすぎ、新たに調製したＤＡＢ作業溶液を加え、２分間発色させ、水で３分間すすぎ、ヘマトキシリンで１５分間対比染色させ、１％塩酸エタノールで５秒間分化させ（分化時間は、分化液の調製時間に応じて調整される）、流水で５分間すすぎ、キシレンで透過処理し（７５％エタノール５分間→９５％エタノール５分間→無水エタノール５分間→キシレン１５分間）、切片をニュートラルガムで密封し、ＢＸ５１顕微鏡で写真を撮影する。
【0131】
統計学的分析
データは、平均値±ＳＥで表される。ＧＲａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６を使用して統計学的分析を実行する。一元配置分散分析を使用して、各グループ間の差異の統計学的有意性について多重比較を行う。正規分布および分散の均一性を決定した後、Ｔｕｋｅｙ検定を実行する。Ｐ＜０．０５は、統計的に有意であると見なされる。
データは、平均値±ＳＥで表される。ＧＲａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６を使用して統計学的分析を実行する。一元配置分散分析を使用して、各グループ間の差異の統計学的有意性について多重比較を行う。正規分布および分散の均一性を決定した後、Ｔｕｋｅｙ検定を実行する。Ｐ＜０．０５は、統計的に有意であると見なされる。
【0132】
実施例１
動脈瘤、壁内血腫および動脈解離に対するフェルラ酸の予防および治療効果
（１）動脈瘤に対するフェルラ酸の予防および治療効果
動物投与およびグループ分けの状況：３０匹の８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを動物室に入れて、１週間食餌に慣れさせ、次にランダムに正常対照群、モデル対照群およびフェルラ酸群に分け（各グループでｎ＝１０）、ブタ膵臓エラスターゼにより、動脈瘤を誘発し、手術の当日は０日目であり、５日目から、動物に通常の腹腔内注射の方式でそれぞれ生理食塩水またはフェルラ酸を投与し、フェルラ酸の投与量は、２０ｍｇ／ｋｇであり、１０日間投与し続け、かつ動物の活動状況を注意深く観察し、１５日目に動物を安楽死させた後に、動脈組織を採取して、動脈瘤の拡張状況を評価する。
動脈瘤、壁内血腫および動脈解離に対するフェルラ酸の予防および治療効果
（１）動脈瘤に対するフェルラ酸の予防および治療効果
動物投与およびグループ分けの状況：３０匹の８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを動物室に入れて、１週間食餌に慣れさせ、次にランダムに正常対照群、モデル対照群およびフェルラ酸群に分け（各グループでｎ＝１０）、ブタ膵臓エラスターゼにより、動脈瘤を誘発し、手術の当日は０日目であり、５日目から、動物に通常の腹腔内注射の方式でそれぞれ生理食塩水またはフェルラ酸を投与し、フェルラ酸の投与量は、２０ｍｇ／ｋｇであり、１０日間投与し続け、かつ動物の活動状況を注意深く観察し、１５日目に動物を安楽死させた後に、動脈組織を採取して、動脈瘤の拡張状況を評価する。
【0133】
実験結果および分析：
実験結果は、図１Ａ－Ｃに示されるように、正常対照群のマウスと比較して、モデル対照群の腎下動脈部分に明らかな膨らみおよび拡張があり、フェルラ酸は、マウスの動脈瘤の直径を大幅に低下させることができ（Ｐ＜０．００１）、動脈瘤に対して有意な予防および治療効果を有することが分かる。
実験結果は、図１Ａ－Ｃに示されるように、正常対照群のマウスと比較して、モデル対照群の腎下動脈部分に明らかな膨らみおよび拡張があり、フェルラ酸は、マウスの動脈瘤の直径を大幅に低下させることができ（Ｐ＜０．００１）、動脈瘤に対して有意な予防および治療効果を有することが分かる。
【0134】
（２）動脈瘤、壁内血腫および動脈解離に対するフェルラ酸の予防および治療効果
動物投与およびグループ分けの状況：３０匹の８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを動物室に入れて、１週間食餌に慣れさせ、次にランダムに正常対照群、モデル対照群およびフェルラ酸群に分け（各グループでｎ＝１０）、ブタ膵臓エラスターゼおよび１％β－アミノプロピオニトリル食餌により、動脈瘤、壁内血腫および動脈解離を誘発し、手術の当日は０日目であり、５日目から、動物に通常の腹腔内注射の方式でそれぞれ生理食塩水またはフェルラ酸を投与し、フェルラ酸の投与量は、１００ｍｇ／ｋｇであり、１０日間投与し続け、かつ動物の活動状況を注意深く観察し、１５日目に動物を安楽死させた後に、動脈組織を採取して、動脈壁内血腫および動脈解離破裂の状況を評価する。
動物投与およびグループ分けの状況：３０匹の８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを動物室に入れて、１週間食餌に慣れさせ、次にランダムに正常対照群、モデル対照群およびフェルラ酸群に分け（各グループでｎ＝１０）、ブタ膵臓エラスターゼおよび１％β－アミノプロピオニトリル食餌により、動脈瘤、壁内血腫および動脈解離を誘発し、手術の当日は０日目であり、５日目から、動物に通常の腹腔内注射の方式でそれぞれ生理食塩水またはフェルラ酸を投与し、フェルラ酸の投与量は、１００ｍｇ／ｋｇであり、１０日間投与し続け、かつ動物の活動状況を注意深く観察し、１５日目に動物を安楽死させた後に、動脈組織を採取して、動脈壁内血腫および動脈解離破裂の状況を評価する。
【0135】
実験結果および分析：ブタ膵臓エラスターゼおよび１％β－アミノプロピオニトリル食餌を使用して動脈瘤、壁内血腫および動脈解離モデルを誘発すると、動脈瘤の増殖に対する薬物の影響だけでなく、壁内血腫および動脈解離破裂に対する薬物の影響も観察することができる。実験結果は、図１Ｄ－Ｇに示されるように、フェルラ酸が、動脈瘤の拡張速度を大幅に低下させるだけでなく（Ｐ＜０．００１）、マウスの壁内血腫および動脈解離の発生を大幅に低下させ、動脈の破裂を軽減することができることが分かる。組織学的分析から、フェルラ酸は、血管構造の完全性を保護し、弾性層の分解を阻害し、壁内血腫の発生を阻害し、外来コラーゲンの形態を保護し、血管の裂傷および破裂のリスクを軽減することが分かる。
【0136】
実施例２
動脈瘤、壁内血腫および動脈解離に対するフェルラ酸ピペラジン（強制経口投与）の予防および治療効果
動物投与およびグループ分けの状況：３０匹の８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを動物室に入れて、１週間食餌に慣れさせ、次にランダムに正常対照群、モデル対照群およびフェルラ酸ピペラジン群に分け（各グループでｎ＝１０）、ブタ膵臓エラスターゼおよび１％β－アミノプロピオニトリル食餌により、壁内血腫および動脈解離を誘発し、手術の当日は０日目であり、５日目から、動物に胃内投与の方式でそれぞれ０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはフェルラ酸ピペラジンを投与し、フェルラ酸ピペラジンの投与量は、５０ｍｇ／ｋｇであり、１０日間投与し続け、かつ動物の活動状況を注意深く観察し、１５日目に動物を安楽死させた後に、大動脈組織を採取して、動脈壁内血腫および動脈解離の情况を評価する。
動脈瘤、壁内血腫および動脈解離に対するフェルラ酸ピペラジン（強制経口投与）の予防および治療効果
動物投与およびグループ分けの状況：３０匹の８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを動物室に入れて、１週間食餌に慣れさせ、次にランダムに正常対照群、モデル対照群およびフェルラ酸ピペラジン群に分け（各グループでｎ＝１０）、ブタ膵臓エラスターゼおよび１％β－アミノプロピオニトリル食餌により、壁内血腫および動脈解離を誘発し、手術の当日は０日目であり、５日目から、動物に胃内投与の方式でそれぞれ０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはフェルラ酸ピペラジンを投与し、フェルラ酸ピペラジンの投与量は、５０ｍｇ／ｋｇであり、１０日間投与し続け、かつ動物の活動状況を注意深く観察し、１５日目に動物を安楽死させた後に、大動脈組織を採取して、動脈壁内血腫および動脈解離の情况を評価する。
【0137】
実験結果および分析：実験結果は、図２に示されるように、正常対照群のマウスと比較して、フェルラ酸ピペラジンが、マウスの動脈拡張の速度を大幅に低下させることができ（Ｐ＜０．００１）、またマウスの動脈瘤、壁内血腫および動脈解離の発生を大幅に低下させ、動脈の破裂の比率を軽減し、大動脈解離を阻害することができ、組織学的分析から、フェルラ酸ピペラジンが血管壁の厚さを減らし、血管構造の完全性を保護できることが分かる。
【0138】
実施例３
動脈瘤に対するダンシェンスの予防および治療効果
動物投与およびグループ分けの状況：３０匹の８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを動物室に入れて、１週間食餌に慣れさせ、次にランダムに正常対照群、モデル対照群およびダンシェンス群に分け（各グループでｎ＝１０）、ブタ膵臓エラスターゼにより、動脈瘤を誘発し、手術の当日は０日目であり、５日目から、動物に腹腔内注射の方式でそれぞれ生理食塩水またはダンシェンスを投与し、ダンシェンスの投与量は、２０ｍｇ／ｋｇであり、１０日間投与し続け、かつ動物の活動状況を注意深く観察し、１５日目に動物を安楽死させた後に、動脈組織を採取して、動脈瘤の拡張状況を評価する。
動脈瘤に対するダンシェンスの予防および治療効果
動物投与およびグループ分けの状況：３０匹の８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを動物室に入れて、１週間食餌に慣れさせ、次にランダムに正常対照群、モデル対照群およびダンシェンス群に分け（各グループでｎ＝１０）、ブタ膵臓エラスターゼにより、動脈瘤を誘発し、手術の当日は０日目であり、５日目から、動物に腹腔内注射の方式でそれぞれ生理食塩水またはダンシェンスを投与し、ダンシェンスの投与量は、２０ｍｇ／ｋｇであり、１０日間投与し続け、かつ動物の活動状況を注意深く観察し、１５日目に動物を安楽死させた後に、動脈組織を採取して、動脈瘤の拡張状況を評価する。
【0139】
実験結果および分析：実験結果は、図３に示されるように、正常対照群のマウスと比較して、モデル対照群の腎下動脈が明らか膨らみおよび拡張を示し、ダンシェンスが動脈瘤の直径および拡張速度を大幅に減少させることができ（Ｐ＜０．０１）、動脈瘤に対する有意な予防および治療効果を示すことが分かる。
【0140】
実施例４
動脈瘤に対するカフェイン酸の予防および治療効果
動物投与およびグループ分けの状況：３０匹の８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを動物室に入れて、１週間食餌に慣れさせ、次にランダムに正常対照群、モデル対照群およびカフェイン酸群に分け（各グループでｎ＝１０）、ブタ膵臓エラスターゼにより、動脈瘤を誘発し、手術の当日は０日目であり、５日目から、動物に腹腔内注射の方式でそれぞれ生理食塩水またはカフェイン酸を投与し、カフェイン酸の投与量は、２０ｍｇ／ｋｇであり、１０日間投与し続け、かつ動物の活動状況を注意深く観察し、１５日目に動物を安楽死させた後に、動脈組織を採取して、動脈瘤の拡張状況を評価する。
動脈瘤に対するカフェイン酸の予防および治療効果
動物投与およびグループ分けの状況：３０匹の８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを動物室に入れて、１週間食餌に慣れさせ、次にランダムに正常対照群、モデル対照群およびカフェイン酸群に分け（各グループでｎ＝１０）、ブタ膵臓エラスターゼにより、動脈瘤を誘発し、手術の当日は０日目であり、５日目から、動物に腹腔内注射の方式でそれぞれ生理食塩水またはカフェイン酸を投与し、カフェイン酸の投与量は、２０ｍｇ／ｋｇであり、１０日間投与し続け、かつ動物の活動状況を注意深く観察し、１５日目に動物を安楽死させた後に、動脈組織を採取して、動脈瘤の拡張状況を評価する。
【0141】
実験結果および分析：実験結果は、図４に示されるように、正常対照群のマウスと比較して、モデル対照群の腎下動脈部分に明らかな膨らみおよび拡張があり、カフェイン酸がマウスの動脈瘤の直径および拡張速度を大幅に減少させることができ（Ｐ＜０．０１）、動脈瘤に対する有意な予防および治療効果を示すことが分かる。
【0142】
実施例５
動脈瘤、壁内血腫および動脈解離に対するカフェイン酸フェネチルの予防および治療効果
（１）動脈瘤に対するカフェイン酸フェネチルの予防および治療効果
動物投与およびグループ分けの状況：３０匹の８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを動物室に入れて、１週間食餌に慣れさせ、次にランダムに正常対照群、モデル対照群およびカフェイン酸フェネチル群に分け（各グループでｎ＝１０）、ブタ膵臓エラスターゼにより、動脈瘤を誘発し、手術の当日は０日目であり、５日目から、動物に胃内投与の方式でそれぞれ０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカフェイン酸フェネチルを投与し、カフェイン酸フェネチルの投与量は、１００ｍｇ／ｋｇであり、１０日間投与し続け、かつ動物の活動状況を注意深く観察し、１５日目に動物を安楽死させた後に、動脈組織を採取して、動脈瘤の拡張状況を評価する。
動脈瘤、壁内血腫および動脈解離に対するカフェイン酸フェネチルの予防および治療効果
（１）動脈瘤に対するカフェイン酸フェネチルの予防および治療効果
動物投与およびグループ分けの状況：３０匹の８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを動物室に入れて、１週間食餌に慣れさせ、次にランダムに正常対照群、モデル対照群およびカフェイン酸フェネチル群に分け（各グループでｎ＝１０）、ブタ膵臓エラスターゼにより、動脈瘤を誘発し、手術の当日は０日目であり、５日目から、動物に胃内投与の方式でそれぞれ０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカフェイン酸フェネチルを投与し、カフェイン酸フェネチルの投与量は、１００ｍｇ／ｋｇであり、１０日間投与し続け、かつ動物の活動状況を注意深く観察し、１５日目に動物を安楽死させた後に、動脈組織を採取して、動脈瘤の拡張状況を評価する。
【0143】
実験結果および分析：実験結果は、図５Ａ－Ｃに示されるように、正常対照群のマウスと比較して、モデル対照群の腎下動脈部分に明らかな膨らみおよび拡張があり、カフェイン酸フェネチルが、マウスの腎下動脈瘤の直径を大幅に低下させることができ（Ｐ＜０．００１）、動脈瘤に対する有意な予防与または治療効果を示すことが分かる。
【0144】
（２）動脈瘤、壁内血腫および動脈解離に対するカフェイン酸フェネチルの予防および治療効果
動物投与およびグループ分けの状況：３０匹の８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを動物室に入れて、１週間食餌に慣れさせ、次にランダムに正常対照群、モデル対照群およびカフェイン酸フェネチル群に分け（各グループでｎ＝１０）、ブタ膵臓エラスターゼおよび１％β－アミノプロピオニトリル食餌により、壁内血腫および動脈解離を誘発し、手術の当日は０日目であり、５日目から、動物に腹腔内注射の方式でそれぞれ生理食塩水またはカフェイン酸フェネチルを投与し、カフェイン酸フェネチルの投与量は、１００ｍｇ／ｋｇであり、１０日間投与し続け、かつ動物の活動状況を注意深く観察し、１５日目に動物を安楽死させた後に、大動脈組織を採取して、動脈壁内血腫および動脈解離の情况を評価する。
動物投与およびグループ分けの状況：３０匹の８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを動物室に入れて、１週間食餌に慣れさせ、次にランダムに正常対照群、モデル対照群およびカフェイン酸フェネチル群に分け（各グループでｎ＝１０）、ブタ膵臓エラスターゼおよび１％β－アミノプロピオニトリル食餌により、壁内血腫および動脈解離を誘発し、手術の当日は０日目であり、５日目から、動物に腹腔内注射の方式でそれぞれ生理食塩水またはカフェイン酸フェネチルを投与し、カフェイン酸フェネチルの投与量は、１００ｍｇ／ｋｇであり、１０日間投与し続け、かつ動物の活動状況を注意深く観察し、１５日目に動物を安楽死させた後に、大動脈組織を採取して、動脈壁内血腫および動脈解離の情况を評価する。
【0145】
実験結果および分析：実験結果は、図５Ｄ－Ｇに示されるように、カフェイン酸フェネチルが、マウスの動脈拡張の直径を大幅に低下させるだけでなく（Ｐ＜０．０１）、マウスの壁内血腫および動脈解離の発生を大幅に低下させ、動脈の破裂を軽減することができることが分かる。組織学的分析から、カフェイン酸フェネチルは、血管壁の厚さを低下させ、血管構造の完全性を保護し、弾性層の分解を阻害し、壁内血腫の発生を阻害し、外来コラーゲンの形態を保護することができることが分かる。
【0146】
実施例６
動脈瘤、壁内血腫および動脈解離に対するロスマリン酸メチルの予防および治療効果
動物投与およびグループ分けの状況：３０匹の８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを動物室に入れて、１週間食餌に慣れさせ、次にランダムに正常対照群、モデル対照群およびロスマリン酸メチル群に分け（各グループでｎ＝１０）、ブタ膵臓エラスターゼおよび１％β－アミノプロピオニトリル食餌により、壁内血腫および動脈解離を誘発し、手術の当日は０日目であり、５日目から、動物に腹腔内注射の方式でそれぞれ生理食塩水またはロスマリン酸メチルを投与し、ロスマリン酸メチルの投与量は、１００ｍｇ／ｋｇであり、１０日間投与し続け、かつ動物の活動状況を注意深く観察し、１５日目に動物を安楽死させた後に、動脈組織を採取して、評価を行う。
動脈瘤、壁内血腫および動脈解離に対するロスマリン酸メチルの予防および治療効果
動物投与およびグループ分けの状況：３０匹の８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを動物室に入れて、１週間食餌に慣れさせ、次にランダムに正常対照群、モデル対照群およびロスマリン酸メチル群に分け（各グループでｎ＝１０）、ブタ膵臓エラスターゼおよび１％β－アミノプロピオニトリル食餌により、壁内血腫および動脈解離を誘発し、手術の当日は０日目であり、５日目から、動物に腹腔内注射の方式でそれぞれ生理食塩水またはロスマリン酸メチルを投与し、ロスマリン酸メチルの投与量は、１００ｍｇ／ｋｇであり、１０日間投与し続け、かつ動物の活動状況を注意深く観察し、１５日目に動物を安楽死させた後に、動脈組織を採取して、評価を行う。
【0147】
実験結果および分析：実験結果は、図６に示されるように、ロスマリン酸メチルが、マウスの腎下動脈瘤、壁内血腫および動脈解離の発生を大幅に減少させることにより、動脈の破裂を低下させることができることが分かる。組織学的分析から、ロスマリン酸メチルは、血管壁の厚さを低下させ、血管構造の完全性を保護し、弾性層の分解を阻害し、壁内血腫の発生を阻害し、外来コラーゲンの形態を保護することができることが分かる。
【0148】
実施例７
壁内血腫および動脈解離に対するオイゲノール（腹腔内注射）の予防および治療効果
動物投与およびグループ分けの状況：３０匹の８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを動物室に入れて、１週間食餌に慣れさせ、次にランダムに正常対照群、モデル対照群およびオイゲノール群に分け（各グループでｎ＝１０）、ブタ膵臓エラスターゼおよび１％β－アミノプロピオニトリル食餌により、壁内血腫および動脈解離を誘発し、手術の当日は０日目であり、５日目から、動物に腹腔内注射の方式でそれぞれ生理食塩水またはオイゲノールを投与し、オイゲノールの投与量は、１００ｍｇ／ｋｇであり、１０日間投与し続け、かつ動物の活動状況を注意深く観察し、１５日目に動物を安楽死させた後に、動脈組織を採取して、評価を行う。
壁内血腫および動脈解離に対するオイゲノール（腹腔内注射）の予防および治療効果
動物投与およびグループ分けの状況：３０匹の８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを動物室に入れて、１週間食餌に慣れさせ、次にランダムに正常対照群、モデル対照群およびオイゲノール群に分け（各グループでｎ＝１０）、ブタ膵臓エラスターゼおよび１％β－アミノプロピオニトリル食餌により、壁内血腫および動脈解離を誘発し、手術の当日は０日目であり、５日目から、動物に腹腔内注射の方式でそれぞれ生理食塩水またはオイゲノールを投与し、オイゲノールの投与量は、１００ｍｇ／ｋｇであり、１０日間投与し続け、かつ動物の活動状況を注意深く観察し、１５日目に動物を安楽死させた後に、動脈組織を採取して、評価を行う。
【0149】
実験結果および分析：実験結果は、図７に示されるように、オイゲノールが、マウスの腎下動脈瘤の直径を大幅に低下させることにより（Ｐ＜０．０１）、動脈壁内血腫および動脈解離の発生および動脈の破裂を軽減できることが分かる。
【0150】
実施例８
動脈瘤、壁内血腫および動脈解離に対するオイゲノール（強制経口投与）の予防および治療効果
動物投与およびグループ分けの状況：１５匹の８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを動物室に入れて、１週間食餌に慣れさせ、次にランダムに正常対照群、モデル対照群およびオイゲノール胃内投与群に分け（各グループでｎ＝５）、ブタ膵臓エラスターゼおよび１％β－アミノプロピオニトリル食餌により、壁内血腫および動脈解離を誘発し、手術の当日は０日目であり、５日目から、動物に強制経口投与の方式でそれぞれ０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはオイゲノールを投与し、オイゲノールの投与量は、１００ｍｇ／ｋｇであり、１０日間投与し続け、かつ動物の活動状況を注意深く観察し、１５日目に動物を安楽死させた後に、動脈瘤の拡張状況を評価する。
動脈瘤、壁内血腫および動脈解離に対するオイゲノール（強制経口投与）の予防および治療効果
動物投与およびグループ分けの状況：１５匹の８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを動物室に入れて、１週間食餌に慣れさせ、次にランダムに正常対照群、モデル対照群およびオイゲノール胃内投与群に分け（各グループでｎ＝５）、ブタ膵臓エラスターゼおよび１％β－アミノプロピオニトリル食餌により、壁内血腫および動脈解離を誘発し、手術の当日は０日目であり、５日目から、動物に強制経口投与の方式でそれぞれ０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはオイゲノールを投与し、オイゲノールの投与量は、１００ｍｇ／ｋｇであり、１０日間投与し続け、かつ動物の活動状況を注意深く観察し、１５日目に動物を安楽死させた後に、動脈瘤の拡張状況を評価する。
【0151】
実験結果および分析：実験結果は、図８に示されるように、オイゲノールの胃内投与後、マウスの腎下動脈瘤の直径を大幅に低下させることにより（Ｐ＜０．００１）、マウスの腎下動脈壁内血腫および動脈解離の発生を軽減できることが分かる。
【0152】
実施例９
動脈瘤、壁内血腫および動脈解離に対するアスピリンオイゲノールエステルの予防および治療効果
動物投与およびグループ分けの状況：８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを動物室に入れて、１週間食餌に慣れさせ、次にランダムに正常対照群、モデル対照群およびアスピリンオイゲノールエステル群に分け、ブタ膵臓エラスターゼおよび１％β－アミノプロピオニトリル食餌により、動脈瘤、壁内血腫および動脈解離を誘発し、手術の当日は０日目であり、５日目から、動物に腹腔内注射の方式でそれぞれ生理食塩水またはアスピリンオイゲノールエステルを投与し、投与量は、１００ｍｇ／ｋｇであり、１０日間投与し続け、かつ動物の活動状況を注意深く観察し、１５日目に動物を安楽死させた後に、動脈組織を採取して、評価を行う。
動脈瘤、壁内血腫および動脈解離に対するアスピリンオイゲノールエステルの予防および治療効果
動物投与およびグループ分けの状況：８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを動物室に入れて、１週間食餌に慣れさせ、次にランダムに正常対照群、モデル対照群およびアスピリンオイゲノールエステル群に分け、ブタ膵臓エラスターゼおよび１％β－アミノプロピオニトリル食餌により、動脈瘤、壁内血腫および動脈解離を誘発し、手術の当日は０日目であり、５日目から、動物に腹腔内注射の方式でそれぞれ生理食塩水またはアスピリンオイゲノールエステルを投与し、投与量は、１００ｍｇ／ｋｇであり、１０日間投与し続け、かつ動物の活動状況を注意深く観察し、１５日目に動物を安楽死させた後に、動脈組織を採取して、評価を行う。
【0153】
実験結果および分析：実験結果は、図９に示されるように、アスピリンオイゲノールエステルが、マウスの腎下動脈壁内血腫および動脈解離の発生を大幅に減少させることができることが分かる（Ｐ＜０．００１）。組織学的分析から、アスピリンオイゲノールエステルは、血管壁の厚さを低下させ、血管構造の完全性を保護する。
【0154】
実施例１０
動脈瘤、壁内血腫および動脈解離に対するカルバクロールの予防および治療効果
動物投与およびグループ分けの状況：８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを動物室に入れて、１週間食餌に慣れさせ、次にランダムに正常対照群、モデル対照群およびカルバクロール群に分け、ブタ膵臓エラスターゼおよび１％β－アミノプロピオニトリル食餌により、壁内血腫および動脈解離を誘発し、手術の当日は０日目であり、５日目から、動物に腹腔内注射の方式でそれぞれ生理食塩水またはカルバクロールを投与し、投与量は、１００ｍｇ／ｋｇであり、１０日間投与し続け、かつ動物の活動状況を注意深く観察し、１５日目に動物を安楽死させた後に、動脈組織を採取して、評価を行う。
動脈瘤、壁内血腫および動脈解離に対するカルバクロールの予防および治療効果
動物投与およびグループ分けの状況：８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを動物室に入れて、１週間食餌に慣れさせ、次にランダムに正常対照群、モデル対照群およびカルバクロール群に分け、ブタ膵臓エラスターゼおよび１％β－アミノプロピオニトリル食餌により、壁内血腫および動脈解離を誘発し、手術の当日は０日目であり、５日目から、動物に腹腔内注射の方式でそれぞれ生理食塩水またはカルバクロールを投与し、投与量は、１００ｍｇ／ｋｇであり、１０日間投与し続け、かつ動物の活動状況を注意深く観察し、１５日目に動物を安楽死させた後に、動脈組織を採取して、評価を行う。
【0155】
実験結果および分析：実験結果は、図１０に示されるように、カルバクロールが、マウスの腎下動脈瘤の直径を大幅に低下させ（Ｐ＜０．００１）、マウスの腎下動脈動脈瘤、壁内血腫および動脈解離の発生を低下させることができることが分かる。組織学的分析から、カルバクロールは、低血管壁の厚さを低下させ、血管構造の完全性を保護できることが分かる。
【0156】
実施例１１
動脈瘤、壁内血腫および動脈解離に対するペオノールの予防および治療効果
動物投与およびグループ分けの状況：８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを動物室に入れて、１週間食餌に慣れさせ、次にランダムに正常対照群、モデル対照群およびペオノール群に分け、ブタ膵臓エラスターゼおよび１％β－アミノプロピオニトリル食餌により、動脈瘤、壁内血腫および動脈解離を誘発し、手術の当日は０日目であり、５日目から、動物に腹腔内注射の方式でそれぞれ生理食塩水またはペオノールを投与し、投与量は、１００ｍｇ／ｋｇであり、１０日間投与し続け、かつ動物の活動状況を注意深く観察し、１５日目に動物を安楽死させた後に、動脈組織を採取して、評価を行う。
動脈瘤、壁内血腫および動脈解離に対するペオノールの予防および治療効果
動物投与およびグループ分けの状況：８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを動物室に入れて、１週間食餌に慣れさせ、次にランダムに正常対照群、モデル対照群およびペオノール群に分け、ブタ膵臓エラスターゼおよび１％β－アミノプロピオニトリル食餌により、動脈瘤、壁内血腫および動脈解離を誘発し、手術の当日は０日目であり、５日目から、動物に腹腔内注射の方式でそれぞれ生理食塩水またはペオノールを投与し、投与量は、１００ｍｇ／ｋｇであり、１０日間投与し続け、かつ動物の活動状況を注意深く観察し、１５日目に動物を安楽死させた後に、動脈組織を採取して、評価を行う。
【0157】
実験結果および分析：実験結果は、図１１に示されるように、ペオノールが、マウスの腎下動脈瘤の直径を大幅に低下させ（Ｐ＜０．００１）、マウスの腎下動脈壁内血腫および動脈解離の発生低下させることができることが分かる。組織学的分析から、ペオノールは、低血管壁の厚さを低下させ、血管構造の完全性を保護できることが分かる。
【0158】
実施例１２
動脈瘤、壁内血腫および動脈解離に対するクマリン、ｐ－クマル酸の予防および治療効果
動物投与およびグループ分けの状況：８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを動物室に入れて、１週間食餌に慣れさせ、次にランダムに正常対照群、モデル対照群、クマリンおよびｐ－クマル酸群に分ける。ブタ膵臓エラスターゼおよび１％β－アミノプロピオニトリル食餌により、動脈瘤、壁内血腫および動脈解離を誘発し、手術の当日は０日目であり、５日目から、動物に胃内投与の方式でそれぞれ０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはクマリン、ｐ－クマル酸を投与し、投与量は、それぞれ１００ｍｇ／ｋｇであり、１０日間投与し続け、かつ動物の活動状況を注意深く観察し、１５日目に動物を安楽死させた後に、動脈組織を採取して、動脈瘤の拡張状況を評価する。
動脈瘤、壁内血腫および動脈解離に対するクマリン、ｐ－クマル酸の予防および治療効果
動物投与およびグループ分けの状況：８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを動物室に入れて、１週間食餌に慣れさせ、次にランダムに正常対照群、モデル対照群、クマリンおよびｐ－クマル酸群に分ける。ブタ膵臓エラスターゼおよび１％β－アミノプロピオニトリル食餌により、動脈瘤、壁内血腫および動脈解離を誘発し、手術の当日は０日目であり、５日目から、動物に胃内投与の方式でそれぞれ０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはクマリン、ｐ－クマル酸を投与し、投与量は、それぞれ１００ｍｇ／ｋｇであり、１０日間投与し続け、かつ動物の活動状況を注意深く観察し、１５日目に動物を安楽死させた後に、動脈組織を採取して、動脈瘤の拡張状況を評価する。
【0159】
実験結果および分析：実験結果は、図１２に示されるように、クマリン、ｐ－クマル酸が、マウスの腎下動脈瘤の直径を大幅に低下させ、大動脈瘤の拡張速度を阻害できることが分かる。
【0160】
実施例１３
動脈瘤、壁内血腫および動脈解離に対するスコポレチンの予防および治療効果
動物投与およびグループ分けの状況：８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを動物室に入れて、１週間食餌に慣れさせ、次にランダムに正常対照群、モデル対照群、スコポレチン群に分ける。ブタ膵臓エラスターゼおよび１％β－アミノプロピオニトリル食餌により、動脈瘤、壁内血腫および動脈解離を誘発し、手術の当日は０日目であり、５日目から、動物に胃内投与の方式でそれぞれ０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはスコポレチンを投与し、投与量は、それぞれ１００ｍｇ／ｋｇであり、１０日間投与し続け、かつ動物の活動状況を注意深く観察し、１５日目に動物を安楽死させた後に、動脈組織を採取して、動脈瘤の拡張状況を評価する。
動脈瘤、壁内血腫および動脈解離に対するスコポレチンの予防および治療効果
動物投与およびグループ分けの状況：８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを動物室に入れて、１週間食餌に慣れさせ、次にランダムに正常対照群、モデル対照群、スコポレチン群に分ける。ブタ膵臓エラスターゼおよび１％β－アミノプロピオニトリル食餌により、動脈瘤、壁内血腫および動脈解離を誘発し、手術の当日は０日目であり、５日目から、動物に胃内投与の方式でそれぞれ０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはスコポレチンを投与し、投与量は、それぞれ１００ｍｇ／ｋｇであり、１０日間投与し続け、かつ動物の活動状況を注意深く観察し、１５日目に動物を安楽死させた後に、動脈組織を採取して、動脈瘤の拡張状況を評価する。
【0161】
実験結果および分析：実験結果は、図１３に示されるように、スコポレチンが、マウスの腎下動脈瘤の直径を大幅に低下させ、大動脈瘤の拡張速度を阻害できることが分かる。
【0162】
各化合物の構造および有効性は、表１に示される。
【0163】
ここで、ブタ膵臓エラスターゼ誘発動脈瘤モデル（ＰＰＥモデル）の場合、「無効」は、保護効果がないことを表し、「＊」は、保護効果があることを表し、「＊＊」は、有意な保護効果があることを表し、「＊＊＊」は、非常に有意な保護効果をあることを表す。
【0164】
ここで、ブタ膵臓エラスターゼおよび１％β－アミノプロピオニトリル食餌によって誘発される壁内血腫および動脈解離モデル（ＰＰＥ＋ＢＡＰＮモデル）の場合、「無効」は、保護効果がないことを表し、「＊」は、保護効果があることを表し、「＊＊」は、有意な保護効果があることを表し、「＊＊＊」は、非常に有意な保護効果があることを表す。
【表1】
【0165】
【0166】
実施例１４
動脈瘤に対するペパーミント（Ｍｅｎｔｈａ ｈａｐｌｏｃａｌｙｘ Ｂｒｉｑ．）の予防および治療効果
本実施例において、薬材である式Ｉの化合物を含むペパーミント粉末を使用して、動脈瘤に対する予防および治療を研究する。ペパーミントに含まれる主な化学成分は、揮発性油、フラボノイド、フェノール酸、アントラキノン、およびアミノ酸である。フェノール酸の成分におけるロスマリン酸メチル、カフェイン酸、フェルラ酸、ロスマリン酸エチル、カフェイン酸メチルは、本発明の式Ｉの化合物に属する。
動脈瘤に対するペパーミント（Ｍｅｎｔｈａ ｈａｐｌｏｃａｌｙｘ Ｂｒｉｑ．）の予防および治療効果
本実施例において、薬材である式Ｉの化合物を含むペパーミント粉末を使用して、動脈瘤に対する予防および治療を研究する。ペパーミントに含まれる主な化学成分は、揮発性油、フラボノイド、フェノール酸、アントラキノン、およびアミノ酸である。フェノール酸の成分におけるロスマリン酸メチル、カフェイン酸、フェルラ酸、ロスマリン酸エチル、カフェイン酸メチルは、本発明の式Ｉの化合物に属する。
【0167】
動物投与およびグループ分けの状況：３０匹の８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを動物室に入れて、１週間食餌に慣れさせ、次にランダムに正常対照群、モデル対照群およびペパーミント粉末（植物全体の粉末）群に分け（各グループでｎ＝１０）、ブタ膵臓エラスターゼにより、動脈瘤を誘発し、手術の当日は０日目であり、５日目から、動物に胃内投与の方式でそれぞれ０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはペパーミント粉末を投与し、ペパーミント粉末の投与量は、２００ｍｇ／ｋｇであり、１０日間投与し続け、かつ動物の活動状況を注意深く観察し、１５日目に動物を安楽死させた後に、大動脈組織を採集して、動脈瘤の拡張状況を評価する。
【0168】
実験結果および分析：実験結果は、図１４に示されるように、正常対照群のマウスと比較して、モデル対照群の腎下動脈部分に明らかな膨らみおよび拡張があり、ペパーミントがマウスの腎下動脈瘤の直径を大幅に低下させ（Ｐ＜０．０１）、動脈瘤に対する有意な予防与または治療効果を示すことができることが分かる。
【0169】
実施例１５
動脈瘤に対するプロポリス（Ｃｏｌｌａ Ａｐｉｓ）の予防および治療効果
本実施例において、薬材である式Ｉの化合物を含むプロポリスを使用して、動脈瘤に対する予防および治療を研究する。プロポリスには、大量のフラボノイド、テルペン、エステル、フェノール酸、砂糖、大量のアミノ酸およびビタミンが含まれる。エステルの成分におけるカフェイン酸フェネチル、カフェイン酸ベンジル、カフェイン酸イソアミル、ｐ－クマル酸ベンジル、ｐ－クマル酸フェネチルおよびカフェイン酸シンナミル、ならびに、フェノール酸の成分におけるフェルラ酸、ｐ－クマル酸、長鎖カフェイン酸エステル、カフェイン酸、ｏ－クマル酸は、本発明の式Ｉの化合物に属する。
動脈瘤に対するプロポリス（Ｃｏｌｌａ Ａｐｉｓ）の予防および治療効果
本実施例において、薬材である式Ｉの化合物を含むプロポリスを使用して、動脈瘤に対する予防および治療を研究する。プロポリスには、大量のフラボノイド、テルペン、エステル、フェノール酸、砂糖、大量のアミノ酸およびビタミンが含まれる。エステルの成分におけるカフェイン酸フェネチル、カフェイン酸ベンジル、カフェイン酸イソアミル、ｐ－クマル酸ベンジル、ｐ－クマル酸フェネチルおよびカフェイン酸シンナミル、ならびに、フェノール酸の成分におけるフェルラ酸、ｐ－クマル酸、長鎖カフェイン酸エステル、カフェイン酸、ｏ－クマル酸は、本発明の式Ｉの化合物に属する。
【0170】
動物投与およびグループ分けの状況：３０匹の８週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスを動物室に入れて、１週間食餌に慣れさせ、次にランダムに正常対照群、モデル対照群およびプロポリス群に分け（各グループでｎ＝１０）、ブタ膵臓エラスターゼにより、動脈瘤を誘発し、手術の当日は０日目であり、５日目から、動物に胃内投与の方式でそれぞれ０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはプロポリスを投与し、プロポリスの投与量は、１００ｍｇ／ｋｇであり、１０日間投与し続け、かつ動物の活動状況を注意深く観察し、１５日目に動物を安楽死させた後に、動脈組織を採取して、動脈瘤の拡張状況を評価する。
【0171】
実験結果および分析：実験結果は、図１５に示されるように、正常対照群のマウスと比較して、モデル対照群の腎下動脈部分に明らかな膨らみおよび拡張があり、プロポリスがマウスの腎下動脈瘤の直径を大幅に低下させることが分かる（Ｐ＜０．００１）。正常対照群のマウスと比較して、モデル対照群の腎下動脈の血管壁は、明らかに厚くなり、腎下腹部大動脈の部分に大量のマクロファージの浸潤があり、プロポリスを使用した後、マウスの腎下動脈の血管壁の厚さおよびマクロファージの浸潤を大幅に減少させることができ、投与量が同じである場合、プロポリスのカフェイン酸フェネチル、フェルラ酸およびカフェイン酸等の有効成分の含有量が、純粋な化合物の量よりもはるかに少ないため、プロポリスにはこれらの化合物の相乗的な治療効果があり、および／またはこれらの化合物とプロポリスの他の物質との相乗的な治療効果がある。
【0172】
議論
動脈瘤は、動脈壁の病変または損傷が原因で、動脈壁の局所的またはびまん性拡張または膨らみを引き起こし、壁内血腫は、主に動脈の中層の出血として現れ、出血量の増加は、血管の破裂を引き起こす可能性があり、動脈解離は、動脈壁の裂傷であり、内腔の血液は、破裂を通して動脈壁に入り、偽の内腔を形成することにより、破裂する。動脈瘤、壁内血腫および動脈解離は、動脈の破裂につながる可能性のある主要な動脈関連疾患であり、それらは、疾患の過程に密接に関連し、相互に影響を及ぼしたり、変化したりする可能性があり、例えば、動脈瘤および壁内血腫は、動脈解離に発展する可能性があり、壁内血腫は、動脈解離および破裂につながる可能性がある。動脈瘤、動脈解離および壁内血腫は、すべて疾患の初期段階では動脈の直径の様々な程度の拡張を示し、後期段階では、すべて動脈の破裂を示し、患者の生命を危険にさらす。
動脈瘤は、動脈壁の病変または損傷が原因で、動脈壁の局所的またはびまん性拡張または膨らみを引き起こし、壁内血腫は、主に動脈の中層の出血として現れ、出血量の増加は、血管の破裂を引き起こす可能性があり、動脈解離は、動脈壁の裂傷であり、内腔の血液は、破裂を通して動脈壁に入り、偽の内腔を形成することにより、破裂する。動脈瘤、壁内血腫および動脈解離は、動脈の破裂につながる可能性のある主要な動脈関連疾患であり、それらは、疾患の過程に密接に関連し、相互に影響を及ぼしたり、変化したりする可能性があり、例えば、動脈瘤および壁内血腫は、動脈解離に発展する可能性があり、壁内血腫は、動脈解離および破裂につながる可能性がある。動脈瘤、動脈解離および壁内血腫は、すべて疾患の初期段階では動脈の直径の様々な程度の拡張を示し、後期段階では、すべて動脈の破裂を示し、患者の生命を危険にさらす。
【0173】
動脈瘤は、胸部大動脈瘤、腹部大動脈瘤、脾動脈瘤、肝動脈瘤、上腸間膜動脈瘤、腹腔幹動脈瘤、腎動脈瘤、網膜動脈瘤、下腸間膜動脈瘤、頭蓋内動脈瘤および頸動脈瘤等を含む（これらに限定されない）動脈系の任意の部位にでも発生することができる。
【0174】
現在、動脈瘤、動脈解離および壁内血腫の治療手段は、主に破裂による死を防ぐための手術治療によるものである。世界中で、現在、動脈瘤、動脈解離および壁内血腫の予防および治療に使用される新薬は開発されていない。
【0175】
本発明は、ブタ膵臓エラスターゼを介して腹部大動脈をインキュベートして、動脈壁の連続的な拡張を引き起こし、動脈瘤の初期および中期の疾患のプロセスをシミュレートし、ブタ膵臓エラスターゼを介して、β－アミノプロピオニトリル食餌と重ね合わせてインキュベートして、動脈瘤、壁内血腫および血管裂傷を誘発し、動脈解離、壁内血腫および動脈瘤の末期段階をシミュレートする。
【0176】
本発明において、本発明の化合物は、初期および中期ならびに末期動脈瘤に対して治療効果を有し、動脈瘤の過程全体にわたって使用することができることが予想がに観察された。動脈疾患は、主に高齢者に発生され、動脈解離、壁内血腫および動脈瘤の末期は、動脈の破裂を引き起こして、患者の生命を危険にさらす可能性があるが、手術治療およびその術後の回復（特に、高齢者の場合）も大きなリスクを伴うため、本発明の化合物は、また進行性動脈瘤を有する患者に新しい治療手段を提供することができ、重要な意味を有する。
【0177】
本発明で言及されたすべての文書は、あたかも各文書が個別に参照として引用されたかのように、本出願における参照として引用される。さらに、本発明の上記の教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態も、本出願の添付の請求範囲によって定義される範囲に含まれる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【国際調査報告】