特表 2022-551314 圧縮ニコチンロゼンジ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-12-08

(54)【発明の名称】圧縮ニコチンロゼンジ

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/465 20060101AFI20221201BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20221201BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20221201BHJP

   A61P 25/34 20060101ALI20221201BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20221201BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20221201BHJP

   A61K 47/18 20060101ALI20221201BHJP

   A61K 47/16 20060101ALI20221201BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20221201BHJP

   A61K 47/24 20060101ALI20221201BHJP

   A61K 47/46 20060101ALI20221201BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20221201BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20221201BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20221201BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20221201BHJP

【ＦＩ】

A61K31/465

A61K47/26

A61K47/32

A61P25/34

A61K47/36

A61K47/38

A61K47/18

A61K47/16

A61K47/14

A61K47/24

A61K47/46

A61K47/10

A61K9/20

A61K47/02

A61K47/12

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022521536

(86)(22)【出願日】2020-04-17

(85)【翻訳文提出日】2022-05-30

(86)【国際出願番号】 DK2020050103

(87)【国際公開番号】W WO2021069036

(87)【国際公開日】2021-04-15

(31)【優先権主張番号】16/599,629

(32)【優先日】2019-10-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】507002103

【氏名又は名称】フェルティン ファルマ アー／エス

(74)【代理人】

【識別番号】100105957

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100068755

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 博宣

(74)【代理人】

【識別番号】100142907

【弁理士】

【氏名又は名称】本田 淳

(74)【代理人】

【識別番号】100152489

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 美樹

(72)【発明者】

【氏名】ニールセン、ブルーノ プロフストゴール

(72)【発明者】

【氏名】ボーセン、ドーテ シャキンガー

(72)【発明者】

【氏名】ブルーン、ハイディ ツィーグラー

(72)【発明者】

【氏名】ニールセン、ケント アルビン

(72)【発明者】

【氏名】プランジャー－ラスムセン、リッケ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA49

4C076AA94

4C076BB01

4C076CC01

4C076DD27B

4C076DD31Z

4C076DD37

4C076DD38

4C076DD43Z

4C076DD46Z

4C076DD51Z

4C076DD63Z

4C076EE11

4C076EE31B

4C076EE36B

4C076EE38B

4C076EE58

4C076GG14

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC20

4C086GA08

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA05

4C086MA35

4C086MA52

4C086NA12

4C086ZC39

(57)【要約】

水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジが開示され、経口ニコチンロゼンジは、第１のモジュールおよび第２のモジュールを含み、第１のモジュールおよび第２のモジュールは、圧縮によって融合され、第１のモジュールは、少なくとも１つの糖アルコールを含み、および、第２のモジュールは、少なくとも１つの糖アルコールとニコチンとを含むＦＤＴモジュールである。また、水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジを製造する方法が開示されている。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

第１のモジュールおよび第２のモジュールを含む水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジであって、
前記第１のモジュールおよび前記第２のモジュールは圧縮によって融合され、
前記第１のモジュールは、少なくとも１つの糖アルコールを含むロゼンジモジュールであり、および、
前記第２のモジュールは、少なくとも１つの糖アルコールとニコチンとを含むＦＤＴモジュールである、
前記水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項2】

前記第２のモジュールが、前記第２のモジュールの５重量％未満、例えば、前記第２のモジュールの３重量％未満、例えば、前記第２のモジュールの２重量％未満の量でニコチンを含む、請求項１に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項3】

前記第２のモジュールの重量は、５０ｍｇ～２５０ｍｇ、例えば、７５ｍｇ～１５０ｍｇである、請求項１または２に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項4】

前記第２のモジュールは、そのモジュールの５重量％以下の量のニコチンおよびそのモジュールの重量の少なくとも０．２ｍｇのニコチンを含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項5】

前記第２のモジュールは少なくとも０．２ｍｇのニコチンを含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項6】

前記第２のモジュールは、０．２ｍｇ～５．０ｍｇのニコチン、例えば、０．５ｍｇ～４．０ｍｇのニコチン、例えば、１．０ｍｇ～３．０ｍｇのニコチンを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項7】

前記ロゼンジが、少なくとも０．５ｍｇ、例えば、少なくとも１．０ｍｇ、例えば、少なくとも２．０ｍｇの量でニコチンを含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項8】

前記第２のモジュールは、ニコチン塩を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項9】

前記第２のモジュールが二酒石酸ニコチンを含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項10】

前記第２のモジュールはニコチン遊離塩基を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項11】

前記第１のモジュールはニコチンを含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項12】

前記第１のモジュールは、イオン交換樹脂に結合されたニコチンを含む、請求項１～１１のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項13】

前記第１のモジュールがニコチンポラクリレックス樹脂（ＮＰＲ）を含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項14】

前記第１のモジュール中の前記ニコチンは、前記第２のモジュールの前記ニコチンよりも平均粘膜への取り込みが遅い、請求項１１～１３のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項15】

前記第１のモジュールはニコチン塩を含む、請求項１～１４のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項16】

前記第１のモジュールは二酒石酸ニコチンを含む、請求項１～１５のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項17】

前記第２のモジュールが崩壊剤を含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項18】

前記第２のモジュールが、前記第２のモジュールの０．５重量％から２５重量％の間の量の崩壊剤を含む、請求項１～１７のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項19】

前記崩壊剤が、デンプン、アルファ化デンプン、加工デンプン（ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、デンプン１５００、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプン誘導体を含む）、セルロース、微結晶性セルロース、アルギン酸塩、イオン交換樹脂、および例えば、架橋セルロース（ナトリウムカルボキシメチルセルロースなど）、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋デンプン、架橋アルギン酸、天然超崩壊剤、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）およびケイ酸カルシウムなどの超崩壊剤、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項１～１８のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項20】

前記崩壊剤がデンプンを含む、請求項１～１９のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項21】

前記崩壊剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）を含む、請求項１～２０のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項22】

前記崩壊剤が超崩壊剤を含み、前記超崩壊剤の量が前記第２のモジュールの２～１３重量％、例えば前記第２のモジュールの５～１２重量％の間である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項23】

前記超崩壊剤が架橋ポリマーを含む、請求項１～２２のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項24】

前記超崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、およびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項１～２３のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項25】

前記崩壊剤が架橋ポリビニルピロリドンを含む、請求項１～２４のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項26】

前記架橋ポリビニルピロリドンの少なくとも５０重量％が５０マイクロメートル未満の粒子サイズを有する、請求項１～２５のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項27】

前記架橋ポリビニルピロリドンの少なくとも２５重量％が１５マイクロメートル未満の粒子サイズを有する、請求項１～２６のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項28】

前記第２のモジュールが崩壊剤および糖アルコールを含む、請求項１～２７のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項29】

前記第２のモジュールは、
０．２ｍｇ～５ｍｇの量のニコチン、
４０ｍｇ～２５０ｍｇの量の糖アルコールおよび
５ｍｇ～５０ｍｇの量の崩壊剤
を含む、請求項１～２８のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項30】

前記第１のモジュールの圧縮に適用される粒子の平均粒子サイズが、前記第２のモジュールの圧縮に適用される粒子の平均粒子サイズよりも大きい、請求項１～２９のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項31】

前記第２のモジュールの圧縮に適用される前記粒子の前記平均粒子サイズが、３５０マイクロメートルよりも小さい、例えば、２５０マイクロメートル、例えば、１５０マイクロメートルである、請求項１～３０のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項32】

前記第２のモジュールの圧縮のために適用される前記粒子は、少なくとも５００マイクロメートル、例えば、少なくとも７５０マイクロメートル、少なくとも１００マイクロメートルの粒子サイズを有する粒子を含む、請求項１～３１のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項33】

前記第１のモジュールが、前記ロゼンジの少なくとも５０重量％、例えば、前記ロゼンジの少なくとも６０重量％を含む、請求項１～３２のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項34】

前記第１のモジュールが、前記ロゼンジの５０重量％～９０重量％、例えば、前記ロゼンジの５０重量％～９０重量％、例えば、前記ロゼンジの６０重量％～９０重量％、例えば前記ロゼンジの７０重量％～９０重量％、例えば、前記ロゼンジの７０重量％～８０重量％、例えば、前記ロゼンジの８０重量％～９０重量％、例えば前記ロゼンジの６５重量％～７５重量％を構成する、請求項１～３３のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項35】

前記第２のモジュールが、前記ロゼンジの少なくとも１０重量％、例えば、前記ロゼンジの少なくとも２０重量％を含む、請求項１～３４のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項36】

前記第２のモジュールが、前記ロゼンジの１０重量％～５０重量％、例えば、前記ロゼンジの２０重量％～４０重量％、例えば、前記ロゼンジの１０重量％～３０重量％、例えば前記ロゼンジの２０重量％～３０重量％を構成する、請求項１～３５のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項37】

第２のモジュールが、前記ロゼンジの総露出表面積の最大５０％、例えば、前記ロゼンジの前記総露出表面積の４０％、例えば前記ロゼンジの前記総露出表面積の３０％、例えば前記ロゼンジの前記総露出表面積の２０％を構成する露出表面を有する、請求項１～３６のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項38】

前記ロゼンジは、０．７ｃｍ３、例えば、０．６ｃｍ３、例えば、０．５ｃｍ３、例えば、０．４ｃｍ３、例えば、０．３ｃｍ３の最大総体積を有する、請求項１～３７のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項39】

前記ロゼンジは、１グラムの最大総重量、例えば、０．９グラム、例えば、０．７５グラム、例えば、０．５グラム、例えば、０．４グラム、例えば０．３グラムの最大総重量を有する、請求項１～３８のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項40】

前記第２のモジュールは、少なくとも１０ｋＮ、例えば、少なくとも１５ｋＮ、例えば、少なくとも２０ｋＮ、例えば、少なくとも２５ｋＮ、例えば、少なくとも３０ｋＮの最小圧縮力を加えて前記第１のモジュールに圧縮によって融合される、請求項１～３９のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項41】

前記第１のモジュールおよび前記第２のモジュールは、圧縮によって融合された２つの層である、請求項１～４０のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項42】

前記ロゼンジが、前記ロゼンジなどの少なくとも５０重量％、例えば、前記ロゼンジの少なくとも６０重量％、例えば、前記ロゼンジの少なくとも７０重量％の量で前記少なくとも１つの糖アルコールを含む、請求項１～４１のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項43】

前記第２のモジュールの前記少なくとも１つの糖アルコールが、キシリトール、マルチトール、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ソルビトール、ラクチトールまたはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの糖アルコールを含む、請求項１～４２のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項44】

前記第２のモジュールの前記少なくとも１つの糖アルコールがマンニトールを含む、請求項１～４３のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項45】

前記第２のモジュールの前記少なくとも１つの糖アルコールがエリスリトールを含む、請求項１～４４のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項46】

前記第２のモジュールの前記少なくとも１つの糖アルコールは、摂氏２０度で測定されたときに最大１０００ｇ／Ｌの水溶性を有する、請求項１～４５のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項47】

前記第２のモジュールが、前記第２のモジュールの少なくとも５０重量％、例えば、前記第２のモジュールの少なくとも６０重量％、例えば、前記第２のモジュールの少なくとも７０重量％の量で前記少なくとも１つの糖アルコールを含む、請求項１～４６のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項48】

前記第２のモジュールの前記少なくとも１つの糖アルコールが非ＤＣ（非直接圧縮性）グレードの糖アルコールを含む、請求項１～４７のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項49】

前記第１のモジュールの前記少なくとも１つの糖アルコールが、キシリトール、マルチトール、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ソルビトール、ラクチトールまたはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの糖アルコールを含む、請求項１～４８のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項50】

前記第１のモジュールの前記少なくとも１つの糖アルコールが、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ソルビトール、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１～４９のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項51】

前記第１のモジュールが、前記第１のモジュールの少なくとも５０重量％、例えば、前記第１のモジュールの少なくとも６０重量％、例えば、前記第１のモジュールの少なくとも７０重量％の量で前記少なくとも１つの糖アルコールを含む、請求項１～５０のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項52】

前記ロゼンジは、単糖および二糖を実質的に含まない、請求項１～５１のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項53】

前記ロゼンジがｐＨ調節剤を含む、請求項１～５２のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項54】

前記ｐＨ調節剤が、アルカリ金属、アンモニウム、トリスバッファ、アミノ酸、およびそれらの任意の組み合わせのモノカーボネート、重炭酸塩およびセスキカーボネートを含む炭酸塩、グリセリネート、ホスフェート、グリセロホスフェート、アセテート、グリコネートまたはクエン酸塩から選択される、請求項１～５３のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項55】

前記ｐＨ調節剤が、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項１～５４のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項56】

前記ｐＨ調節剤が炭酸ナトリウムを含むかまたは炭酸ナトリウムである、請求項１～５５のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項57】

前記ロゼンジが、前記ロゼンジの少なくとも０．２重量％、例えば、前記ロゼンジの少なくとも０．３重量％、例えば、前記ロゼンジの少なくとも０．４重量％、例えば、前記ロゼンジの少なくとも０．５重量％の量でｐＨ調節剤を含む、請求項１～５６のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項58】

前記ロゼンジがｐＨ調節剤を含まない、請求項１～５２のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項59】

前記第１のモジュールがｐＨ調節剤を含む、請求項１～５７のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項60】

前記第１のモジュールが、前記第１のモジュールの少なくとも０．２重量％、例えば、前記第１のモジュールの少なくとも０．３重量％、例えば、前記第１のモジュールの少なくとも０．４重量％、例えば、前記第１のモジュールの少なくとも０．５重量％の量でｐＨ調節剤を含む、請求項１～５７および５９のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項61】

前記第２のモジュールがｐＨ調節剤を含む、請求項１～５７および５９～６０のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項62】

前記第２のモジュールが、前記第２のモジュールの少なくとも０．２重量％、例えば、前記第２のモジュールの少なくとも０．３％、例えば、前記第２のモジュールの少なくとも０．４重量％、例えば、前記第２のモジュールの少なくとも０．５重量％の量でｐＨ調節剤を含む、請求項１～５７および５９～６１のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項63】

前記ｐＨ調節剤が塩基性ｐＨ調節剤である、請求項１～５７および５９～６２のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項64】

前記ｐＨ調節剤が緩衝剤である、請求項１～５７および５９～６３のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項65】

前記ｐＨ調節剤が塩基性緩衝剤である、請求項１～５７および５９～６４のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項66】

前記製剤が、０．３ｍｇ／ｍＬを超える、例えば０．５ｍｇ／ｍＬを超える、ニコチンのピーク唾液濃度を提供する、請求項１～６５のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項67】

前記製剤が、経口投与時の最初の１２０秒間に８を超えるピーク唾液ｐＨを提供する、請求項１～６６のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項68】

前記ロゼンジが高甘味度甘味料を含む、請求項１～６７のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項69】

前記ロゼンジがフレーバーを含む、請求項１～６８のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項70】

前記ロゼンジが、前記ロゼンジの少なくとも０．１重量％の量でフレーバーを含む、請求項１～６９のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項71】

前記フレーバーがメントール、ペパーミント、ウィンターグリーン、スイートミント、スペアミント、バニリン、チョコレート、コーヒー、シナモン、クローブ、タバコ、柑橘類、およびフルーツフレーバーおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１～７０のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項72】

前記第１のモジュールが、前記第１のモジュールの０．５～１０重量％の量の少なくとも１つの粘膜付着物を含む、請求項１～７１のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項73】

前記第１のモジュールが溶解調整剤を含む、請求項１～７２のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項74】

前記溶解調整剤は、限定するものではないが、アカシア、寒天、アルギン酸またはそれらの塩、カルボマー、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、セルロース、キトサン、コポビドン、シクロデキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、イヌリン、メチルセルロース、ペクチン、ポリカルボフィルまたはその塩、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、プルラン、デンプン、トラガカンス、トレハロース、キサンタンガムおよびそれらの混合物のうちのいずれかを含む、請求項１～７３のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項75】

前記第２のモジュールが、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、またはそれらの混合物などの結合剤を含む、請求項１～７４のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項76】

前記第１のモジュールが、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、またはそれらの混合物などの結合剤を含む、請求項１～７５のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項77】

前記ロゼンジが、少なくとも１００Ｎで、例えば、少なくとも１５０Ｎで、例えば、少なくとも２００Ｎで破壊点を有する、請求項１～７６のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項78】

水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジを製造する方法であって、
－第１の粉末組成物および第２の粉末組成物を提供する工程であって、前記第１の粉末組成物は少なくとも１つの糖アルコールを含み、前記第２の粉末組成物は少なくとも１つの糖アルコールおよびニコチンを含む、前記提供する工程と、
－前記第１の粉末組成物および前記第２の粉末組成物をプレスして、圧縮によってＦＤＴモジュールに融合したロゼンジモジュールを得る工程と
を含む前記方法。

【請求項79】

－前記第１の粉末組成物をプレスすることでロゼンジモジュールを得ることと、
－前記ロゼンジモジュールおよび前記第２の粉末組成物をプレスすることで、圧縮によって前記ロゼンジモジュールに融合したＦＤＴモジュールを得ることと
を含む、請求項７８に記載の方法。

【請求項80】

－前記第２の粉末組成物をプレスすることでＦＤＴモジュールを得ることと、
－前記ＦＤＴモジュールおよび前記第１の粉末組成物をプレスすることで、圧縮によって前記ＦＤＴモジュールに融合したロゼンジモジュールを得ることと
を含む請求項７８または７９に記載の方法。

【請求項81】

プレスが、少なくとも５ｋＮ、例えば、少なくとも１０ｋＮ、例えば、少なくとも１５ｋＮ、例えば、少なくとも２０ｋＮの押圧力で行われる、請求項７８～８０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項82】

請求項１～７７または８３～９２のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジが得られる、請求項７８～８１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項83】

第１のモジュールおよび第２のモジュールを含む水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジであって、
前記第１のモジュールおよび前記第２のモジュールは圧縮によって融合され、
前記第１のモジュールはロゼンジモジュールであり、および、
前記第２のモジュールはニコチンを含むＦＤＴモジュールである、
前記水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項84】

請求項８３、および請求項１～７７のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ、または請求項７８～８１のいずれか１項の方法によって得られる、水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項85】

前記第１のモジュールがニコチンを含まない、請求項１～７７または８３～８４のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項86】

前記ニコチンおよび前記ｐＨ調節剤が前記第２のモジュールに含まれる、請求項１～７７または８３～８５のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項87】

前記高甘味度甘味料が前記第１のモジュールに含まれる、請求項１～７７または８３～８６のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項88】

前記フレーバーが前記第１のモジュールに含まれる、請求項１～７７または８３～８７のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項89】

前記ニコチンが前記第２のモジュールに含まれ、前記フレーバーが前記第１のモジュール中にある、請求項１～７７または８３～８８のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項90】

前記ロゼンジがコーティングを含まない、請求項１～７７または８３～８９のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項91】

前記第２のモジュールが１０重量％未満、例えば５重量％未満、例えば２重量％未満、例えば１重量％未満の含水量を有する、請求項１～７７または８３～９０のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【請求項92】

前記水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジが１０重量％未満、例えば５重量％未満、例えば２重量％未満、例えば１重量％未満の含水量である、請求項１～７７または８３～９１のいずれか１項に記載の水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、圧縮ニコチンロゼンジおよび圧縮ニコチンロゼンジを製造する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ユーザへのニコチンの経口投与には、様々な種類の送達ビヒクルが適用されてきた。このような送達ビヒクルには、ポーチ、チューインガム、およびロゼンジが含まれる。ユーザからの一般的な期待は、ニコチンの投与中に快感を感じながら、適切なタイミングでニコチンの渇望からの解放が得られることである。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

しかしながら、ユーザエクスペリエンスに関してユーザが本当に望んでいることに対処することは、技術分野における重要な課題である。渇望に関連するニコチンの効果に関連して重要なのは何か、味と送達ビヒクルのユーザとに関連する重要なパラメータは何か、および、さらにより重要なのは、送達ビヒクルの使用中に異なる反応と経験の連鎖との間で最も許容可能なトレードオフとは何か、である。

【0004】

これらのトレードオフは、長年にわたって関連業界にとって継続的な課題であった。
本発明は、例えばタバコを吸うときにユーザが経験し得るものと比較したときに、ニコチン送達ビヒクルに関するユーザの期待に特に関連する課題およびトレードオフに対処する。

【課題を解決するための手段】

【0005】

本発明は、第１のモジュールおよび第２のモジュールを含む水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジに関連し、
第１のモジュールおよび第２のモジュールは圧縮によって融合され、
第１のモジュールは、少なくとも１つの糖アルコールを含むロゼンジモジュールであり、および、
第２のモジュールは、少なくとも１つの糖アルコールとニコチンとを含むＦＤＴモジュールである。

【0006】

本文脈において、モジュールは、複数の圧縮された粒子として定義される。そのようなロゼンジの典型的な実施態様は、例えば、第１のモジュールおよび第２のモジュールの２つのモジュールからなるロゼンジであり、各モジュールはロゼンジの層である。言い換えれば、そのような一例は、２層のロゼンジである。本発明の範囲内で、他の数のモジュールを適用し得る。

【0007】

本文脈におけるモジュールの理解は、意図された効果、すなわち、ニコチンの効果的な送達または投与を可能にし、かつ、促進し、同時に意図されたマスキングを提供するモジュールであることに留意されたい。これは、モジュールがニコチンだけでなく、所望のマスキング化合物も適切なタイミングで送達できるように十分に大きくなければならないという意味で、モジュールにいくつかの構造的制限を課す。

【0008】

したがって、本文脈におけるモジュールは、有利な実施形態において、ロゼンジの少なくとも１０重量％の重さの圧縮粒子の集団を包含する。言い換えれば、モジュールは、錠剤化の技術から従来理解されているように、個々の粒子を指すことを意図していない。

【0009】

第１のモジュールがロゼンジであるという点に関して、ロゼンジは、通常は有効成分を放出するために、口の中でゆっくりと溶解または崩壊することを意図された薬用錠剤に関してよく知られている用語である。例えばニコチンロゼンジ、および、咳等を一時的に止め、かつ、喉の炎症を起こした組織（通常は喉の痛みが原因）を潤滑して落ち着かせるためのロゼンジなど、様々な有効成分を有するロゼンジが知られる。

【0010】

第２のモジュールは、それ自体がＦＤＴであることを特徴とするモジュール、すなわち、いわゆる高速崩壊錠の特徴を有するモジュールとして設計および提供されている。高速崩壊錠は、一般に、口に入れてから通常６０秒未満の速い崩壊を示し、または口に入れてから３０秒などさらに速い崩壊を示す。

【0011】

構造的に異なって設計された２つのモジュール（１つはニコチンを含むモジュール）を組み合わせるというアイデアにより、味のマスキングおよび快感がユーザに印象的な効果をもたらすニコチン送達ロゼンジを提供することが可能になる。

【0012】

第２のモジュールは通常、マルチモジュールロゼンジでの経口投与時に６０秒未満で崩壊するように設計されている。
しかしながら、第１のモジュールでマスキングすることによって所望の効果が得られると同時に、ＦＤＴ内のニコチンの濃度を特定のレベルに保つことは驚くべきことである。所望の効果は、例えば、ニコチン渇望の緩和、味および／またはユーザが知覚する快感を含み得る。

【0013】

速溶性錠剤は、ニコチンユーザにニコチンの速い投与／バーストを提供して速い効果を与える理想的な方法を表す。しかしながら、この速い渇望の軽減は、ニコチンユーザにとって望ましい快感にしばしば関連する快感を完全にはカバーしていない。また、高すぎる負荷のニコチンが高速で送達されると、望ましくない副作用が発生する可能性がある。

【0014】

したがって、速い渇望の緩和感覚を第２段階の感覚と融合させて１つのロゼンジにすることによって長時間の快感を得ることができる。
２つのそのような異なる組成物の、単一のマルチモジュラーロゼンジへの圧縮／融合は、本発明が所望の効果を得るために特定の設計を必要とするので、必ずしも些細なことではないかもしれない。

【0015】

本発明は、多くの利点の中で、従来技術の送達ビヒクルと比較して、ニコチンの直感的で誰にでもできる使用から利益を得る。
ユーザの時間は、およそ５分、すなわちタバコを吸うのと同様に、簡単に設計できる。ニコチンの苦味が減らされ得る。

【0016】

本発明のさらなる利点は、驚くほど効果的な渇望の軽減が得られることであり得る。少なくとも１つの糖アルコールおよびニコチンを含むＦＤＴモジュールである第２のモジュールを提供することにより、本発明のロゼンジは、ニコチンの迅速な作用を促進するが、同時に、持続的な渇望の軽減を提供することが示されており、これは非常に効果的である。非常に効果的な渇望の軽減を有することは、結果として生じる効果を損なうことなく、錠剤の必要なニコチン用量を減らすことをさらに提供し得る。ニコチンは比較的高価であり得るため、ニコチンの投与量を減らすと、ひいては生産コストが削減され得るが、また、ニコチンの摂取量を減らしたいユーザを支援し得る。

【0017】

本発明の有利な一実施形態では、第１のモジュールは、ニコチンの適切な長期マスキングを提供し、同時に、第２のモジュールは、好ましくは特定のレベル未満のレベルでのニコチンの非常に速い放出を提供し、それにより、初期の灼熱感が可能な限り最善の方法でマスクされていることを保証する。

【0018】

ニコチン放出ビヒクルとして適用されるロゼンジにおけるモジュールＦＤＴの使用は、堅牢な錠剤の製造をさらにまた容易にし、マスキング化合物の長期放出を提供すると同時に、錠剤の使用中に引き起こされる唾液分泌を延長する。

【0019】

有利な実施形態では、第２のモジュールは、第２のモジュールの５重量％未満、例えば第２のモジュールの３重量％未満、例えば第２のモジュールの２重量％未満の量でニコチンを含む。

【0020】

本発明の一実施形態では、第２のモジュールは、第２のモジュールの０．２～５重量％、例えば第２のモジュールの０．３～３重量％、例えば第２のモジュールの０．５～２重量％の量でニコチンを含む。

【0021】

本発明の実施形態では、第２のモジュールは、第２のモジュールの少なくとも０．２重量％、例えば、第２のモジュールの少なくとも０．３重量％、例えば、第２のモジュールの少なくとも０．５重量％の量でニコチンを含む。

【0022】

本発明の有利な実施形態では、第２のモジュールの重量は、５０ｍｇ～２５０ｍｇ、例えば、７５ｍｇ～１５０ｍｇである。
本文脈において、本発明は、ニコチンの送達が「単相」であっても、マスキングの魅力的な二相送達を提供する。

【0023】

本発明の有利な実施形態では、第２のモジュールは、第２のモジュールの５重量％以下の量のニコチンと、第２のモジュールの重量の少なくとも０．２ｍｇのニコチンとを含む。

【0024】

本発明の有利な実施形態では、第２のモジュールは、少なくとも０．２ｍｇのニコチンを含む。
本発明の有利な実施形態では、第２のモジュールは、０．２ｍｇ～５．０ｍｇのニコチン、例えば、０．５ｍｇ～４．０ｍｇのニコチン、例えば、１．０ｍｇ～３．０ｍｇのニコチンを含む。

【0025】

本発明の有利な実施形態において、ロゼンジは、少なくとも０．５ｍｇ、例えば、少なくとも１．０ｍｇ、例えば、少なくとも２．０ｍｇの量のニコチンを含む。
本発明の有利な実施形態において、ロゼンジは、０．５～８．０ｍｇ、例えば、１．０～６．０ｍｇ、例えば、２．０～４．０ｍｇの量のニコチンを含む。

【0026】

一実施形態では、第２のモジュールのニコチンは、ニコチン塩、ニコチン遊離塩基、例えばイオン交換樹脂、例えば、ニコチンポラクリレックス樹脂などのイオン交換体に結合したニコチン、ニコチン包接複合体、または任意の非共有結合のニコチン；ゼオライトに結合したニコチン；例えば微結晶性セルロースなどのセルロースに結合したニコチン、またはデンプンミクロスフェア、およびそれらの混合物からなる群から選択される。

【0027】

本発明の有利な実施形態では、第２のモジュールはニコチン塩を含む。
本発明の一実施形態では、第２のモジュールのニコチンはニコチン塩である。
本発明の一実施形態では、ニコチン塩は、アスコルビン酸ニコチン、アスパラギン酸ニコチン、安息香酸ニコチン、一酒石酸ニコチン（ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｍｏｎｏｔａｒｔｒａｔｅ）、二酒石酸ニコチン、塩化ニコチン（例えば、塩酸ニコチンおよび二塩酸ニコチン）、クエン酸ニコチン、フマル酸ニコチン、ゲンシチン酸ニコチン（ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｇｅｎｓｉｔａｔｅ）、乳酸ニコチン、ニコチンムケート（ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｍｕｃａｔｅ）、ニコチンラウレート、レブリン酸ニコチン、リンゴ酸ニコチン、過塩素酸ニコチン、ピルビン酸ニコチン、サリチル酸ニコチン、ニコチンソルベート、コハク酸ニコチン、塩化亜鉛ニコチン、硫酸ニコチン、トシル酸ニコチンおよびニコチン塩水和物（例えば、ニコチン塩化亜鉛一水和物）から選択される。

【0028】

本発明の有利な実施形態では、第２のモジュールは、二酒石酸ニコチンを含む。
本発明の一実施形態では、第２のモジュールのニコチンは二酒石酸ニコチンである。
本発明の一実施形態では、ニコチンは二酒石酸ニコチンである。

【0029】

本発明の有利な実施形態において、第２のモジュールは、ニコチン遊離塩基を含む。
本発明の有利な実施形態において、第２のモジュールのニコチンは、ニコチン遊離塩基である。

【0030】

遊離塩基ニコチンには、糖アルコールと混合されたニコチン、修飾炭酸カルシウム、水溶性繊維、イオン交換樹脂、およびそれらの組み合わせが含まれる。修飾炭酸カルシウムに結合したニコチンは、参照により本明細書に組み込まれる国際特許出願ＷＯ２０１０／１２１６１９に記載されている。

【0031】

本発明の有利な実施形態では、第１のモジュールはニコチンを含む。
一実施形態では、第１のモジュールのニコチンは、ニコチン塩、ニコチン遊離塩基、例えばイオン交換樹脂、例えば、ニコチンポラクリレックス樹脂などのイオン交換体に結合したニコチン、ニコチン包接複合体、または任意の非共有結合のニコチン；ゼオライトに結合したニコチン；例えば微結晶性セルロースなどのセルロースに結合したニコチン、またはデンプンミクロスフェア、およびそれらの混合物からなる群から選択される。

【0032】

本発明の有利な一実施形態では、第１のモジュールは、イオン交換樹脂に結合したニコチンを含む。
本発明の一実施形態では、第１のモジュールのニコチンは、イオン交換樹脂に結合したニコチンである。

【0033】

有利な一実施形態では、第１のモジュールは、ニコチンポラクリレックス樹脂（ＮＰＲ）を含む。
一実施形態では、第１のモジュールのニコチンは、ニコチンポラクリレックス樹脂（ＮＰＲ）である。

【0034】

本発明の有利な一実施形態では、第１のモジュールのニコチンは、第２のモジュールのニコチンよりも平均粘膜への取り込みが遅い。
本発明の有利な一実施形態では、第１のモジュールはニコチン塩を含む。

【0035】

本発明の一実施形態では、第１のモジュールのニコチンはニコチン塩である。
本発明の一実施形態では、ニコチン塩は、アスコルビン酸ニコチン、アスパラギン酸ニコチン、安息香酸ニコチン、一酒石酸ニコチン、二酒石酸ニコチン、塩化ニコチン（例えば、塩酸ニコチンおよび二塩酸ニコチン）、クエン酸ニコチン、フマル酸ニコチン、ゲンシチン酸ニコチン、ニコチン乳酸塩、ニコチンムケート、ニコチンラウレート、レブリン酸ニコチン、リンゴ酸ニコチン、過塩素酸ニコチン、ピルビン酸ニコチン、サリチル酸ニコチン、ニコチンソルベート、コハク酸ニコチン、塩化亜鉛ニコチン、硫酸ニコチン、トシル酸ニコチンおよびニコチン塩水和物（例えば、ニコチン塩化亜鉛一水和物）から選択される。

【0036】

本発明の有利な実施形態では、第１のモジュールは、二酒石酸ニコチンを含む。
本発明の一実施形態では、第１のモジュールのニコチンは二酒石酸ニコチンである。
本発明の有利な実施形態では、第１のモジュールはニコチンを含まない。

【0037】

したがって、上記の実施形態では、ロゼンジが第１のモジュールおよび第２のモジュールからなる場合、第２のモジュールはニコチンを含む。
本発明の一実施形態では、ニコチンは第２のモジュールに含まれる。したがって、第１のモジュール、および、存在する場合、任意のさらなるモジュールにはニコチンが含まれていない。

【0038】

本発明の一実施形態では、ロゼンジはニコチン塩を含む。
本発明の一実施形態では、ロゼンジのニコチンはニコチン塩である。
本発明の有利な実施形態において、ロゼンジは、二酒石酸ニコチンを含む。

【0039】

本発明の一実施形態では、ロゼンジのニコチンは二酒石酸ニコチンである。
本発明の有利な一実施形態において、ロゼンジは、ニコチン遊離塩基を含む。
本発明の有利な一実施形態において、ロゼンジのニコチンは、ニコチン遊離塩基である。

【0040】

本発明の有利な一実施形態では、第２のモジュールは崩壊剤を含む。
本発明の有利な一実施形態では、第２のモジュールは、第２のモジュールの０．５重量％～２５重量％の量の崩壊剤を含む。

【0041】

本文脈における崩壊剤は、糖アルコール以外の化合物を指す。
本発明の有利な実施形態において、崩壊剤は、デンプン、アルファ化デンプン、加工デンプン（ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、デンプン１５００、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプン誘導体を含む）、セルロース、微結晶性セルロース、アルギン酸塩、イオン交換樹脂、架橋セルロース（ナトリウムカルボキシメチルセルロースなど）、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋デンプン、架橋アルギン酸、天然超崩壊剤、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）およびケイ酸カルシウムなどの超崩壊剤、およびそれらの組み合わせから選択される。

【0042】

本発明の一実施形態では、崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドンを含む。
本発明の一実施形態では、崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドンである。
クロスポビドンとしても知られる架橋ポリビニルピロリドンを崩壊剤として使用することの利点は、かなり短い崩壊時間を可能にしながら、崩壊時間の、圧縮力への依存性を低減することであり得る。また、圧縮力から、より独立していることにより、圧縮力の変動による異なるロゼンジの第２のモジュール間のより低い変動が容易になる。

【0043】

本発明の一実施形態では、架橋ポリビニルピロリドンの少なくとも５０重量％は、５０マイクロメートル未満の粒子サイズを有する。
これは、ＢＡＳＦから入手可能な商用グレードのＫｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－ＦおよびＣＬ－ＳＦに対応している。

【0044】

本発明の一実施形態では、架橋ポリビニルピロリドンの少なくとも２５重量％は、１５マイクロメートル未満の粒子サイズを有する。
これは、ＢＡＳＦから入手可能な商用グレードのＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ－ＳＦに対応している。

【0045】

より小さな粒子サイズを有する架橋ポリビニルピロリドンを使用する上記の実施形態の利点は、例えば崩壊性粒子の相対的な表面が大きいため、より短い崩壊時間を促進する。
本発明の有利な一実施形態では、崩壊剤はデンプンを含む。

【0046】

本発明の有利な一実施形態では、崩壊剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）を含む。
本発明の有利な一実施形態では、崩壊剤は、超崩壊剤を含み、超崩壊剤の量は、第２のモジュールの２～１３重量％、例えば、第２のモジュールの５～１２重量％の間である。

【0047】

本発明の有利な一実施形態では、超崩壊剤は、架橋ポリマーを含む。
本発明の有利な一実施形態では、超崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、およびデンプングリコール酸ナトリウムの群から選択される。

【0048】

本発明の有利な一実施形態では、崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドンを含む。
本発明の有利な一実施形態では、架橋ポリビニルピロリドンの少なくとも５０重量％は、５０マイクロメートル未満の粒子サイズを有する。

【0049】

本発明の有利な一実施形態では、架橋ポリビニルピロリドンの少なくとも２５重量％は、１５マイクロメートル未満の粒子サイズを有する。
本発明の有利な一実施形態では、第２のモジュールは、崩壊剤および糖アルコールを含む。

【0050】

本発明の有利な一実施形態では、第２のモジュールは、
０．２ｍｇ～５ｍｇの量のニコチン、
４０ｍｇ～２５０ｍｇの量の糖アルコールおよび
５ｍｇ～５０ｍｇの量の崩壊剤
を含む。

【0051】

本発明の有利な一実施形態では、第１のモジュールの圧縮に適用される粒子の平均粒子サイズは、第２のモジュールの圧縮に適用される粒子の平均粒子サイズよりも大きい。
本発明の有利な一実施形態では、第２のモジュールの圧縮に適用される粒子の平均粒子サイズは、３５０マイクロメートル未満、例えば、２５０マイクロメートル、例えば、１５０マイクロメートルである。

【0052】

本発明の有利な一実施形態では、第２のモジュールの圧縮に適用される粒子は、少なくとも５００マイクロメートル、例えば少なくとも７５０マイクロメートル、例えば少なくとも１００マイクロメートルの粒子サイズを有する粒子を含む。

【0053】

本発明の一実施形態では、第２のモジュールの圧縮に適用される粒子は、少なくとも５００マイクロメートル、例えば少なくとも７５０マイクロメートル、例えば少なくとも１００マイクロメートルの粒子サイズを有する粒子の少なくとも１０重量％を含む。

【0054】

本発明の有利な一実施形態では、第１のモジュールは、ロゼンジの少なくとも５０重量％、例えば、ロゼンジの少なくとも６０重量％を構成する。
本発明の有利な一実施形態では、第１のモジュールは、ロゼンジの５０重量％～９０重量％、例えば、ロゼンジの５０重量％～９０重量％、例えば、ロゼンジの６０重量％～９０重量％、ロゼンジの７０重量％～９０重量％、例えば、ロゼンジの７０重量％～８０重量％、例えば、ロゼンジの８０重量％～９０重量％、例えば、ロゼンジの６５重量％～７５重量％を構成する。

【0055】

本発明の有利な一実施形態では、第２のモジュールは、ロゼンジの少なくとも１０重量％、例えば、ロゼンジの少なくとも２０重量％を構成する。
本発明の有利な一実施形態では、第２のモジュールは、ロゼンジの１０重量％～５０重量％、例えば、ロゼンジの２０重量％～４０重量％、例えば、ロゼンジの１０重量％～３０重量％、例えばロゼンジの２０重量％～３０重量％を構成する。

【0056】

本発明の有利な一実施形態では、第２のモジュールは、ロゼンジの総露出表面積の最大５０％、例えば、ロゼンジの総露出表面積の４０％、例えば、総露出表面積の３０％、例えば、ロゼンジの総露出表面積の２０％などの表面積を構成する露出表面積を有する。

【0057】

本発明の有利な一実施形態では、ロゼンジは、０．７ｃｍ３、例えば、０．６ｃｍ３、例えば、０．５ｃｍ３、例えば、０．４ｃｍ３、例えば、０．３ｃｍ３の最大総体積を有する。

【0058】

本発明の有利な一実施形態では、ロゼンジは、１グラムの最大総重量、例えば、０．９グラム、例えば、０．７５グラム、例えば、０．５グラム、例えば、０．４グラム、例えば、０．３グラムの最大総重量を有する。

【0059】

記載されている最大体積未満の体積を有するロゼンジの利点は、ロゼンジを個別に使用可能であることである。さらにまた、自己用量調節（ｓｅｌｆ－ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）の選択肢を提供する。

【0060】

本発明の有利な一実施形態では、ロゼンジは、０．２～１グラム、例えば、０．２～０．９グラム、例えば、０．２～０．７５グラム、例えば、０．２～０．５グラムの総重量を有する。

【0061】

記載されている最大体積未満の体積のロゼンジは、ユーザに所望の崩壊時間および溶解時間を提供し得る。
本発明の有利な一実施形態では、第２のモジュールは、少なくとも１０ｋＮ、例えば少なくとも１５ｋＮ、例えば少なくとも２０ｋＮ、例えば少なくとも２５ｋＮ、例えば少なくとも３０ｋＮなどの最小圧縮力を加えて第１のモジュールに圧縮によって融合される。

【0062】

本発明の一実施形態では、第２のモジュールは、１０～４０ｋＮ、例えば１５～４０ｋＮ、例えば２０～４０ｋＮ、例えば２５～４０ｋＮ、例えば３０～４０ｋＮなどの最小圧縮力を加えて第１のモジュールに圧縮によって融合される。

【0063】

本発明の一実施形態では、第２のモジュールは、１０～４０ｋＮ、例えば１５～３５ｋＮ、例えば２０～３０ｋＮの最小圧縮力を加えて第１のモジュールに圧縮によって融合される。

【0064】

押圧力とは、特に記載のない限り、直径１０．０ｍｍの円形パンチを使用した場合の加えられる力のことを指す。他の直径または形状のパンチを使用する場合は、パンチの面積に応じて押圧力を調整し、必要なパンチ圧を得る。より高いパンチ圧はより高い圧力をもたらし、逆もまた同様である。

【0065】

本発明の有利な一実施形態では、第１のモジュールおよび第２のモジュールは、圧縮によって融合された２つの層である。
ロゼンジの層またはモジュールは、本発明の範囲内で多くの異なる方法で形成され得る。上記から分かるように、ロゼンジは円形、楕円形、または例えば四角形など縁がある場合がある。

【0066】

本発明の一実施形態では、ロゼンジは、第１のモジュールおよび第２のモジュールからなり、第１のモジュールおよび第２のモジュールは、圧縮によって融合された２つの層である。

【0067】

本発明の一実施形態では、第２のモジュールは、第１のモジュールを少なくとも部分的にカプセル化する。
本発明の一実施形態では、第２のモジュールは、第１のモジュールをカプセル化する。

【0068】

第２のモジュールによってカプセル化された第１のモジュールを備えたロゼンジを得るには、第１のモジュールの周りに第２のモジュールとしてプレスコートを適用することによって得ることができる。

【0069】

本発明の有利な一実施形態では、ロゼンジは、ロゼンジの少なくとも５０重量％、例えば、ロゼンジの少なくとも６０重量％、例えば、ロゼンジの少なくとも７０重量％の量の少なくとも１つの糖アルコールを含む。

【0070】

本発明の一実施形態では、ロゼンジは、ロゼンジの５０～９７重量％、例えば、ロゼンジの６０～９５重量％、例えば、ロゼンジの７０～９０重量％の量の少なくとも１つの糖アルコールを含む。

【0071】

本発明の一実施形態では、ロゼンジは、ロゼンジの５０～９７重量％、例えば、ロゼンジの６０～９７重量％、例えば、ロゼンジの７０～９７重量％の量の少なくとも１つの糖アルコールを含む。

【0072】

本発明の一実施形態では、ロゼンジは、ロゼンジの少なくとも７５重量％、例えば、ロゼンジの少なくとも８０重量％、例えば、ロゼンジの少なくとも８５重量％の量の少なくとも１つの糖アルコールを含む。

【0073】

本発明の一実施形態では、ロゼンジは、ロゼンジの７５～９７重量％、例えば、ロゼンジの８０～９７重量％、例えば、ロゼンジの８５～９７重量％の量の少なくとも１つの糖アルコールを含む。

【0074】

本発明の有利な一実施形態では、第２のモジュールの少なくとも１つの糖アルコールは、キシリトール、マルチトール、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ソルビトール、ラクチトールまたはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの糖アルコールを含む。

【0075】

本発明の一実施形態では、第２のモジュールの少なくとも１つの糖アルコールは、キシリトール、マルチトール、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ソルビトール、ラクチトール、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。

【0076】

本発明の一実施形態では、第２のモジュール中の少なくとも１つの糖アルコールは、マンニトール、エリスリトールまたはキシリトールを含む。
本発明の有利な一実施形態では、第２のモジュールの少なくとも１つの糖アルコールは、マンニトールを含む。

【0077】

本発明の有利な一実施形態では、第２のモジュールの少なくとも１つの糖アルコールは、エリスリトールを含む。
本発明の有利な一実施形態では、第２のモジュールの少なくとも１つの糖アルコールは、摂氏２０度で測定されたときに最大１０００ｇ／Ｌの水溶性を有する。

【0078】

本発明の一実施形態では、第２のモジュールの少なくとも１つの糖アルコールは、摂氏２０度で測定されたときに１０～１０００ｇ／Ｌの水溶性を有する。
本発明の有利な一実施形態では、第２のモジュールは、第２のモジュールの少なくとも５０重量％、例えば、第２のモジュールの少なくとも６０重量％、例えば、第２のモジュールの少なくとも７０重量％の量で少なくとも１つの糖アルコールを含む。

【0079】

本発明の一実施形態では、第２のモジュールは、第２のモジュールの５０～９７重量％、例えば、第２のモジュールの６０～９５重量％、例えば、第２のモジュールの７０～９０重量％の量の少なくとも１つの糖アルコールを含む。

【0080】

本発明の一実施形態では、第２のモジュールは、第２のモジュールの５０～９７重量％、例えば、第２のモジュールの６０～９７重量％、例えば、第２のモジュールの７０～９７の量で少なくとも１つの糖アルコールを含む。

【0081】

本発明の一実施形態では、第２のモジュールは、第２のモジュールの少なくとも７５重量％、例えば、第２のモジュールの少なくとも８０重量％、例えば、第２のモジュールの少なくとも８５重量％の量で少なくとも１つの糖アルコールを含む。

【0082】

本発明の一実施形態では、第２のモジュールは、第２のモジュールの７５～９７重量％、例えば、第２のモジュールの８０～９７重量％、例えば、第２のモジュールの８５～９７重量％、の量で少なくとも１つの糖アルコールを含む。

【0083】

本発明の有利な一実施形態では、第２のモジュールの少なくとも１つの糖アルコールは、非ＤＣ（非直接圧縮性）グレードの糖アルコールを含む。
本発明の有利な一実施形態では、第１のモジュールの少なくとも１つの糖アルコールは、キシリトール、マルチトール、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ソルビトール、ラクチトールまたはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの糖アルコールを含む。

【0084】

本発明の一実施形態では、第１のモジュールの少なくとも１つの糖アルコールは、キシリトール、マルチトール、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ソルビトール、ラクチトールまたはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。

【0085】

本発明の有利な一実施形態では、第１のモジュールの少なくとも１つの糖アルコールは、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ソルビトール、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。

【0086】

本発明の有利な一実施形態では、第１のモジュールは、第１のモジュールの少なくとも５０重量％、例えば、第２のモジュールの少なくとも６０重量％、例えば、第１のモジュールの少なくとも７０重量％の量で少なくとも１つの糖アルコールを含む。

【0087】

本発明の一実施形態では、第１のモジュールは、第１のモジュールの５０～９７重量％、例えば、第１のモジュールの６０～９５重量％、例えば、第１のモジュールの７０～９０重量％の量で少なくとも１つの糖アルコールを含む。

【0088】

本発明の一実施形態では、第１のモジュールは、第１のモジュールの５０～９７重量％、例えば、第１のモジュールの６０～９７重量％、例えば、第１のモジュールの７０～９７重量％の量で少なくとも１つの糖アルコールを含む。

【0089】

本発明の一実施形態では、第１のモジュールは、第１のモジュールの少なくとも７５重量％、例えば、第２のモジュールの少なくとも８０重量％、例えば、第１のモジュールの少なくとも８５重量％、例えば、第１のモジュールの少なくとも９０重量％の量で少なくとも１つの糖アルコールを含む。

【0090】

本発明の一実施形態では、第１のモジュールは、第１のモジュールの７５～９７重量％、例えば、第１のモジュールの８０～９７重量％、例えば、第１のモジュール８５～９７重量％、例えば、第１のモジュールの９０～９７重量％の量で少なくとも１つの糖アルコールを含む。

【0091】

本発明の有利な一実施形態において、ロゼンジは、単糖および二糖を実質的に含まない。
本発明の一実施形態では、ロゼンジは無糖である。したがって、この実施形態では、ロゼンジは糖を含まない。

【0092】

本発明の有利な実施形態では、ロゼンジは、ｐＨ調節剤を含む。
本発明の有利な実施形態において、ｐＨ調節剤は、アルカリ金属、アンモニウム、トリスバッファ、アミノ酸、および任意の組み合わせの、モノカーボネート、重炭酸塩およびセスキカーボネートを含む炭酸塩、グリセリネート、ホスフェート、グリセロホスフェート、アセテート、グリコネートまたはクエン酸塩から選択される。

【0093】

本発明の一実施形態では、Ｅｆｆｅｒｓｏｄａなどのカプセル化されたバッファも使用することができる。
本発明の有利な一実施形態において、ｐＨ調節剤は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。

【0094】

炭酸塩および重炭酸塩の組み合わせが特に有利である場合がある。そのような組み合わせは、例えば、炭酸ナトリウム－重炭酸ナトリウムバッファ系であり得、例えば、炭酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムは、５：１～２．５：１の重量比で、好ましくは４．１：１～３．５：１の重量比である。

【0095】

本発明の有利な一実施形態において、ｐＨ調節剤は、炭酸ナトリウムを含むか、または炭酸ナトリウムである。
本発明の有利な一実施形態において、ロゼンジは、ロゼンジの少なくとも０．２重量％、例えば、ロゼンジの少なくとも０．３重量％、例えば、ロゼンジの少なくとも０．４重量％、例えば、ロゼンジの少なくとも０．５重量％の量でｐＨ調節剤を含む。

【0096】

本発明の一実施形態では、ロゼンジは、ロゼンジの０．２～７重量％、例えば、ロゼンジの０．２～６重量％、例えば、ロゼンジの０．２～５重量％、例えば、ロゼンジの０．３～４重量％、例えば、ロゼンジの０．４～３重量％、例えば、ロゼンジの０．５～２重量％の量のｐＨ調節剤を含む。

【0097】

本発明の有利な一実施形態では、ロゼンジはｐＨ調節剤を含まない。
本発明の一実施形態では、ロゼンジは、０．５重量％以下のｐＨ調節剤、例えば、０．２重量％以下のｐＨ調節剤、例えば、０．１重量％以下のｐＨ調節剤を含む。したがって、この実施形態では、ロゼンジは、ｐＨ調節剤を含まないか、またはロゼンジの０．５重量％以下、例えば、ロゼンジの０．２重量％以下、例えば、ロゼンジの０．１重量％以下の量のｐＨ調節剤を含み得る。

【0098】

本発明の有利な一実施形態では、第１のモジュールは、ｐＨ調節剤を含む。
本発明の有利な一実施形態では、第１のモジュールは、第１のモジュールの少なくとも０．２重量％、例えば、第１のモジュールの少なくとも０．３重量％、例えば、第１のモジュールの少なくとも０．４重量％、例えば、第１のモジュールの少なくとも０．５重量％の量のｐＨ調節剤を含む。

【0099】

本発明の一実施形態では、第１のモジュールは、第１のモジュールの０．２～７重量％、例えば、０．２～６重量％、例えば、第１のモジュールの０．２～５重量％、例えば、第１のモジュールの０．３～４重量％、例えば、第１のモジュールの０．４～３重量％、例えば、第１のモジュールの０．５～２重量％の量でｐＨ調節剤を含む。

【0100】

本発明の一実施形態では、第１のモジュールは、ｐＨ調節剤を含まない。
本発明の一実施形態では、第１のモジュールは、０．５重量％以下のｐＨ調節剤、例えば、０．２重量％以下のｐＨ調節剤、例えば、０．１重量％以下のｐＨ調節剤を含む。したがって、この実施形態では、第１のモジュールは、ｐＨ調節剤を含まないか、または第１のモジュールの０．５重量％以下、例えば、第１のモジュールの０．２重量％以下、例えば、第１のモジュールの０．１重量％以下の量でｐＨ調節剤を含み得る。

【0101】

本発明の有利な一実施形態では、第２のモジュールは、ｐＨ調節剤を含む。
本発明の有利な一実施形態では、第２のモジュールは、第２のモジュールの少なくとも０．２重量％、例えば、第２のモジュールの少なくとも０．３重量％、例えば、第２のモジュールの少なくとも０．４重量％、例えば、第２のモジュールの少なくとも０．５重量％の量でｐＨ調節剤を含む。

【0102】

本発明の一実施形態では、第２のモジュールは、第２のモジュールの０．２～７重量％、例えば、第２のモジュールの０．２～６重量％、例えば、第２のモジュールの０．２～５重量％の量、例えば、第２のモジュールの０．３～４重量％、例えば、第２のモジュールの０．４～３重量％、例えば、第２のモジュールの０．５～２重量％の量でｐＨ調節剤を含む。

【0103】

本発明での使用に適したアルカリ性緩衝剤などのｐＨ調節剤には、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸カリウムおよび重炭酸カリウムが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、緩衝剤は、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、およびそれらの混合物から選択される。ｐＨ調節剤、例えば緩衝剤は、第１のモジュールおよび／または第２のモジュールに組み込まれ得る。本発明の組成物中に存在するバッファの総量は、約５ｍｇ～約２０ｍｇである。一実施形態では、本発明の組成物中に存在するバッファの総量は、約８ｍｇ～約１２ｍｇである。一実施形態では、全バッファに対するニコチンの比率は、総重量で約３：１から約１：３である。

【0104】

本発明の一実施形態では、第２のモジュールは、第２のモジュールの２．０～８．０重量％、例えば第２のモジュールの２．７～５．７重量％の量のｐＨ調節剤を含む。
本発明の一実施形態では、第２のモジュールは、ｐＨ調節剤を含まない。

【0105】

本発明の一実施形態では、第２のモジュールは、０．５重量％以下のｐＨ調節剤、例えば、０．２重量％以下のｐＨ調節剤、例えば、０．１重量％以下のｐＨ調節剤を含む。したがって、この実施形態では、第２のモジュールは、ｐＨ調節剤を含まないか、または第２のモジュールの０．５重量％以下、例えば第２のモジュールの０．２重量％以下、例えば、第２のモジュールの０．１重量％以下の量のｐＨ調節剤を含み得る。

【0106】

本発明の有利な一実施形態において、ｐＨ調節剤は、塩基性ｐＨ調節剤である。
したがって、上記の実施形態では、第１のモジュールおよび／または第２のモジュールのｐＨ調節剤は、塩基性ｐＨ調節剤である。

【0107】

本発明の有利な一実施形態では、ｐＨ調節剤は緩衝剤である。
したがって、上記の実施形態では、第１のモジュールおよび／または第２のモジュールのｐＨ調節剤は緩衝剤である。

【0108】

本発明の有利な一実施形態において、ｐＨ調節剤は、塩基性緩衝剤である。
したがって、上記の実施形態では、第１のモジュールおよび／または第２のモジュールのｐＨ調節剤は、塩基性緩衝剤である。

【0109】

本発明の一実施形態では、ニコチンおよびｐＨ調節剤は、同じモジュールに含まれる。
本発明の一実施形態では、ニコチンおよびｐＨ調節剤は、反対のモジュールに含まれる。この実施形態では、ロゼンジが第１のモジュールおよび第２のモジュールに加えてモジュールを有さない場合、ニコチンおよびｐＨ調節剤は、それぞれ第１のモジュールおよび第２のモジュールに含まれ得るか、またはその逆であり得る。

【0110】

本発明の一実施形態では、第１のモジュールは、ニコチンおよびｐＨ調節剤を含む。
本発明の一実施形態では、ニコチンおよびｐＨ調節剤は、第１のモジュールに含まれる。したがって、第２のモジュールにはニコチンおよびｐＨ調節剤が含まれていない。

【0111】

上記の実施形態の１つの利点は、所望のニコチンの放出および取り込みを保持しながら、改善された味および口当たりであり得る。所望のニコチン取り込みを得るために、ニコチンが比較的高いｐＨで唾液に放出されることが望ましい。しかしながら、この高いｐＨを得るために添加されたｐＨ調節剤は、特に第２のモジュール中に配置された場合、不快な味および口当たりを引き起こし得る。しかしながら、ｐＨ調節剤を含まない第２のモジュールを有し、代わりに第１のモジュールにｐＨ調節剤を含めることにより、許容可能な唾液ｐＨが得られ、それにより、不快なアルカリ性の感覚なしにユーザに所望の味および口当たりを与えながら、ニコチン取り込みを促進し得る。

【0112】

本発明の一実施形態では、第２のモジュールは、ニコチンおよびｐＨ調節剤を含む。
本発明の有利な一実施形態において、ニコチンおよびｐＨ調節剤は、第２のモジュールに含まれる。

【0113】

したがって、上記の実施形態では、第１のモジュールは、ニコチンおよびｐＨ調節剤を含まない。
本発明の一実施形態では、第１のモジュールはニコチンを含み、第２のモジュールはｐＨ調節剤を含む。

【0114】

本発明の一実施形態では、ニコチンは第１のモジュールに含まれ、ｐＨ調節剤は第２のモジュールに含まれる。したがって、第１のモジュールにはｐＨ調節剤が含まれておらず、第２のモジュールにはニコチンが含まれていない。

【0115】

本発明の一実施形態では、第２のモジュールはニコチンを含み、第１のモジュールはｐＨ調節剤を含む。
本発明の一実施形態では、ニコチンは第２のモジュールに含まれ、ｐＨ調節剤は第１のモジュールに含まれる。この第１のモジュールにはニコチンが含まれておらず、第２のモジュールにはｐＨ調節剤が含まれていない。

【0116】

本発明の有利な一実施形態において、製剤は、例えば、０．５ｍｇ／ｍＬを超えるなど、０．３ｍｇ／ｍＬを超えるニコチンのピーク唾液濃度を提供する。
本発明の有利な一実施形態において、製剤は、経口投与の最初の１２０秒間に８を超えるピーク唾液ｐＨを提供する。

【0117】

本発明の有利な一実施形態では、ロゼンジは高甘味度甘味料を含む。
本発明の一実施形態では、高甘味度甘味料は、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウムなどアセスルファムの塩、アリテーム、サッカリンおよびその塩、シクラミン酸およびその塩、グリチルリチン、ジヒドロカルコン、タウマチン、モネリン、ステビオシド、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。

【0118】

本発明の一実施形態では、第１のモジュールは、高甘味度甘味料を含む。
本発明の有利な一実施形態では、高甘味度甘味料が第１のモジュールに含まれる。
したがって、上記の実施形態では、すべての高甘味度甘味料は、第１のモジュールに含まれる、すなわち、第２のモジュールは、高甘味度甘味料を含まない。この実施形態の利点は、各モジュールの成分の量が限られているため、ロゼンジの製造が比較的簡単である一方で、ユーザの味およびフレーバーの知覚に関して驚くほど良好な結果が得られることである可能性がある。

【0119】

本発明の一実施形態では、第２のモジュールは、高甘味度甘味料を含まない。
本発明の一実施形態では、第２のモジュールは、０．２重量％以下の高甘味度甘味料、例えば、０．１重量％以下の高甘味度甘味料を含む。したがって、この実施形態では、第２のモジュールは、高甘味度甘味料を含まなくてもよく、または高甘味度甘味料を含み得るが、第２のモジュールの０．１重量％までなど、第２のモジュールの０．２重量％までのみである。

【0120】

本発明の一実施形態では、第２のモジュールは、高甘味度甘味料を含む。
本発明の一実施形態では、高甘味度甘味料は、第２のモジュールに含まれる。
したがって、上記の実施形態では、すべての高甘味度甘味料は、第２のモジュールに含まれる、すなわち、第１のモジュールは、高甘味度甘味料を含まない。

【0121】

本発明の一実施形態では、高甘味度甘味料は、第１のモジュールおよび第２のモジュールに含まれる。
したがって、上記の実施形態では、第１のモジュールおよび第２のモジュールの両方が高甘味度甘味料を含む。

【0122】

本発明の有利な一実施形態では、ロゼンジはフレーバーを含む。
本発明の有利な一実施形態では、ロゼンジは、ロゼンジの少なくとも０．１重量％の量のフレーバーを含む。

【0123】

本発明の一実施形態において、ロゼンジは、ロゼンジの０．１～１５．０重量％、例えば、ロゼンジの０．１から１０．０重量％、例えば、ロゼンジの０．１～５．０重量％、例えば、ロゼンジの０．２～３．０重量％の量のフレーバーを含む。

【0124】

本発明の一実施形態では、第１のモジュールはフレーバーを含む。
本発明の一実施形態では、第１のモジュールは、第１のモジュールの少なくとも０．１重量％の量のフレーバーを含む。

【0125】

本発明の一実施形態では、第１のモジュールは、第１のモジュールの０．１～１５．０重量％、例えば、第１のモジュールの０．１～１０．０重量％、例えば、第１のモジュールの０．１～５．０重量％、例えば第１のモジュールの０．２～３．０重量％の量のフレーバーを含む。

【0126】

本発明の有利な一実施形態では、フレーバーは第１のモジュールに含まれる。
したがって、上記の実施形態では、すべてのフレーバーが第１のモジュールに含まれる、すなわち、第２のモジュールはフレーバーを含まない。

【0127】

上記の実施形態の利点は、フレーバーからのニコチンの分離を容易にし、それにより、第２のモジュールにおけるニコチンのフレーバー誘発性分解を最小限に抑えることによって、ニコチンの安定性が増加することであり得る。上記の実施形態のさらなる利点は、各モジュール中の限られた量の成分のためにロゼンジを製造するのが比較的簡単である一方で、ユーザの味およびフレーバーの知覚に関して驚くほど良好な結果を得ることができる。

【0128】

本発明の一実施形態では、第２のモジュールは、０．２重量％以下のフレーバー、例えば、０．１重量％以下のフレーバーを含む。したがって、この実施形態では、第２のモジュールは、フレーバーを含まないか、またはフレーバーを含み得るが、例えば、第２のモジュールの０．１重量％など、第２のモジュールの０．２重量％までのみである。

【0129】

本発明の一実施形態では、第２のモジュールはフレーバーを含む。
本発明の一実施形態では、第２のモジュールは、第２のモジュールの少なくとも０．１重量％の量のフレーバーを含む。

【0130】

本発明の一実施形態では、第２のモジュールは、第２のモジュールの０．１～１５．０重量％、例えば、第２のモジュールの０．１～１０．０重量％、例えば、第２のモジュールの０．１～５．０重量％、例えば、第２のモジュールの０．２～３．０重量％の量のフレーバーを含む。

【0131】

本発明の一実施形態では、フレーバーは第２のモジュールに含まれる。したがって、この実施形態では、すべてのフレーバーが第２のモジュールに含まれる、すなわち、第１のモジュールはフレーバーを含まない。

【0132】

本発明の一実施形態では、第１のモジュールは、０．２重量％以下のフレーバー、例えば、０．１重量％以下のフレーバーを含む。したがって、この実施形態では、第１のモジュールは、フレーバーを含まないか、またはフレーバーを含み得るが、例えば、第１のモジュールの０．１重量％までなど、第１のモジュールの０．２重量％までのみである。

【0133】

本発明の一実施形態では、フレーバーは、第１のモジュールおよび第２のモジュールに含まれており、すなわち、両方のモジュールがフレーバーを含む。
本発明の一実施形態では、ニコチンおよびフレーバーは、反対のモジュールに含まれる。

【0134】

上記の実施形態の利点は、フレーバーからのニコチンの分離を容易にし、それによって、ニコチンのフレーバー誘発性分解を最小限に抑えることによって、ニコチンの安定性が増加することである可能性がある。

【0135】

本発明の一実施形態では、ニコチンは第１のモジュールに含まれ、フレーバーは第２のモジュールに含まれる。
本発明の有利な一実施形態では、ニコチンは第２のモジュールに含まれ、フレーバーは第１のモジュールに含まれる。

【0136】

本発明の有利な一実施形態において、フレーバーは、メントール、ペパーミント、ウィンターグリーン、スイートミント、スペアミント、バニリン、チョコレート、コーヒー、シナモン、クローブ、タバコ、柑橘類およびフルーツフレーバーおよびそれらの混合物の群から選択される。

【0137】

フレーバーは、例えばロゼンジあたり約１ｍｇ～約１００ｍｇの量で存在する。
本発明の有利な一実施形態では、第１のモジュールは、第１のモジュールの０．５～１０重量％の量で少なくとも１つの粘膜付着剤を含む。

【0138】

本発明の有利な一実施形態では、第１のモジュールは溶解調整剤を含む。
本発明の有利な一実施形態において、溶解調整剤は、限定するものではないが、アカシア、寒天、アルギン酸またはそれらの塩、カルボマー、カルボキシメチルセルロース、カラギーナン、セルロース、キトサン、コポビドン、シクロデキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、イヌリン、メチルセルロース、ペクチン、ポリカルボフィルまたはその塩、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、プルラン、デンプン、トラガカンス、トレハロース、キサンタンガムおよびそれらの混合物のうちのいずれかを含む。

【0139】

一実施形態では、本発明の製剤に含まれる溶解調整剤は、アルギン酸またはその塩、ポリカルボフィルまたはその塩、キサンタンガムおよびそれらの混合物からなる群から選択され得る。一実施形態では、溶解調整剤は、ロゼンジあたり約１０ｍｇ～約３０ｍｇの量で使用され、別の実施形態では、ロゼンジあたり約１５ｍｇ～約２５ｍｇの量で使用される。

【0140】

本発明の有利な一実施形態では、第２のモジュールは、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、またはそれらの混合物などの結合剤を含む。
本発明の有利な一実施形態では、第１のモジュールは、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、またはそれらの混合物などの結合剤を含む。

【0141】

本発明の有利な一実施形態では、ロゼンジは、少なくとも１００Ｎ、例えば、少なくとも１５０Ｎ、例えば、少なくとも２００Ｎの破壊点を有する。
本発明の一実施形態では、ロゼンジは、１００Ｎ～４００Ｎ、例えば、１５０Ｎ～４００Ｎ、例えば、２００Ｎ～４００Ｎの破壊点を有する。

【0142】

本発明の一実施形態では、破壊点は、Ｐｈａｒｍａ ＴｅｓｔからのＰＴＢ３１１によって測定される。
本発明はさらに、水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジを製造する方法に関し、本方法は、
－第１の粉末組成物および第２の粉末組成物を提供することであって、第１の粉末組成物は少なくとも１つの糖アルコールを含み、第２の粉末組成物は少なくとも１つの糖アルコールおよびニコチンを含む、前記提供する工程と、
－第１の粉末組成物および第２の粉末組成物をプレスして、圧縮によってＦＤＴモジュールに融合したロゼンジモジュールを得る工程と
を含む。

【0143】

本発明の有利な一実施形態では、本方法は、
－第１の粉末組成物をプレスしてロゼンジモジュールを得ることと、
－ロゼンジモジュールおよび第２の粉末組成物をプレスして、圧縮によってロゼンジモジュールに融合したＦＤＴモジュールを得ることと、
を含む。

【0144】

本発明の有利な一実施形態では、本方法は、
－第２の粉末組成物をプレスしてＦＤＴモジュールを得ることと、
－ＦＤＴモジュールおよび第１の粉末組成物をプレスして、圧縮によってＦＤＴモジュールに融合したロゼンジモジュールを得ることと
を含む。

【0145】

有利な一実施形態では、プレスは、少なくとも５ｋＮ、例えば、少なくとも１０ｋＮ、例えば、少なくとも１５ｋＮ、例えば、少なくとも２０ｋＮの押圧力で実行される。
押圧力を指すとき、特に記載のない限り、これは直径１０．０ｍｍの円形パンチを使用した場合の加えられる力を指す。他の直径または形状のパンチを使用する場合、パンチの面積に応じて押圧力を調整し、必要なパンチ圧を得る。より高いパンチ圧はより高い圧力をもたらし、逆もまた同様である。

【0146】

本発明の一実施形態では、プレスは、５～４０ｋＮ、例えば１０～４０ｋＮ、例えば１５～４０ｋＮ、例えば２０～４０ｋＮの押圧力で行われる。
本発明の一実施形態において、本発明またはその実施形態のいずれかの水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジは、本発明の方法またはその実施形態のいずれかによって得られる。

【0147】

本発明の有利な一実施形態では、ロゼンジはコーティングを含まない。
本発明の有利な一実施形態では、第２のモジュールは、１０重量％未満、例えば５重量％未満、例えば２重量％未満、例えば１重量％未満の含水量を有する。

【0148】

上記の実施形態の利点は、第２のモジュールの安定性が向上することであり得る。これは特に、第２のモジュールが超崩壊剤などの崩壊剤を含む場合である。
本発明の一実施形態では、第２のモジュールは、０～１０重量％、例えば０．０１～５重量％、例えば０．０５～２重量％、例えば０．１～１重量％の含水量を有する。

【0149】

すなわち上記の実施形態では、第２のモジュールは水を含まなくてもよい。
本発明の一実施形態では、第１のモジュールは、１０重量％未満、例えば５重量％未満、例えば２重量％未満、例えば１重量％未満の含水量を有する。

【0150】

本発明の一実施形態では、第１のモジュールは、０～１０重量％、例えば０．０１～５重量％、例えば０．０５～２重量％、例えば０．１～１重量％の含水量を有する。
すなわち上記の実施形態では、第１のモジュールは水を含まなくてもよい。

【0151】

本発明の有利な一実施形態において、水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジは、１０重量％未満、例えば５重量％未満、例えば２重量％未満、例えば１重量％未満の含水量を有する。

【0152】

本発明の一実施形態では、水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジは、０～１０重量％、例えば０．０１～５重量％、例えば０．０５～２重量％、例えば０．１～１重量％の含水量を有する。

【0153】

すなわち上記の実施形態において、水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジは、水を含まなくてもよい。
本発明はさらに、第１のモジュールおよび第２のモジュールを含む水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジに関連し、
第１のモジュールおよび第２のモジュールは圧縮によって融合され、
第１のモジュールはロゼンジモジュールであり、
第２のモジュールはニコチンを含むＦＤＴモジュールである。

【0154】

本発明の一実施形態では、実施形態による水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジは、最初に記載されたまたはその実施形態のいずれかに従って作られるか、または本発明の方法またはその実施形態によって得られる。

【0155】

次に、本発明は、以下の図を参照して説明される。

【図面の簡単な説明】

【0156】

【図1】本発明の実施形態によるロゼンジの渇望緩和を示す図。

【発明を実施するための形態】

【0157】

本明細書で使用される場合、「水溶解性圧縮経口ニコチンロゼンジ」という用語は、全体がゆっくりと水に溶解する圧縮錠剤を指す。本発明のニコチンロゼンジは、速く溶解するＦＤＴモジュールを含むが、それはまた、ゆっくりと溶解するロゼンジモジュールを含む。もちろん、ニコチンロゼンジは、例えば、水に溶けないチューインガムモジュールを含まない。さらにまた、ニコチンロゼンジは、分解し、主成分が水に溶解するという意味で水に溶解する。本発明のニコチンロゼンジは、少なくとも第１の粉末組成物および第２の粉末組成物を圧縮してそれぞれ第１層および第２層を与えることによって形成される圧縮ロゼンジである。ニコチンロゼンジは、例えば、ＭＣＣなど水不溶性物質のいくらかの量を含み得る。例えば、ニコチンロゼンジは、経口投与時に少なくとも２分、例えば、少なくとも３分、例えば、少なくとも４分、例えば、少なくとも５分以内に溶解し得る。

【0158】

本明細書で使用される場合、「ＦＤＴモジュール」（高速崩壊錠モジュール）という用語は、経口投与用のロゼンジのモジュールを指す。ＦＤＴモジュールは、経口投与から約６０秒以内など、投与から比較的速く口腔内で崩壊する。

【0159】

本明細書で使用される場合、「ロゼンジモジュール」という用語は、ロゼンジ特性を付与するモジュール、すなわち、口の中でゆっくりと溶解または崩壊し、それによって、その成分（特定の実施形態に応じて、ｐＨ調節剤、フレーバー、ニコチンなど）がゆっくりと放出されるモジュールを指す。例えば、ロゼンジモジュールは、経口投与時に少なくとも２分、例えば、少なくとも３分、例えば、少なくとも４分、例えば、少なくとも５分以内に溶解し得る。

【0160】

本明細書で使用される場合、「崩壊する」という用語は、物体を成分、断片、または粒子に還元することを指す。崩壊時間は、インビトロまたはインビボで測定することができる。特に明記しない限り、ｉｎ ｖｉｔｒｏ測定は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ９．０、セクション２．９．１、錠剤およびカプセルの崩壊に従って実施される。

【0161】

本明細書で使用される場合、「溶解する」という用語は、固体物質が溶媒（口腔唾液）に入って溶液を生成するプロセスである。特に明記しない限り、溶解とは、問題の化合物が完全に溶解することを含意する。

【0162】

本明細書で使用される場合、「崩壊剤」という用語は、ＦＤＴモジュールが唾液と接触したときに、ＦＤＴモジュールの崩壊を促進する成分を指す。本発明の範囲内で使用可能な崩壊剤には、デンプン、アルファ化デンプン、加工デンプン（ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、デンプン１５００、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプン誘導体を含む）、セルロース、微結晶性セルロース、アルギン酸塩、イオン交換樹脂、および、架橋セルロース（ナトリウムカルボキシメチルセルロースなど）、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋デンプン、架橋アルギン酸、天然超崩壊剤、およびケイ酸カルシウムなどの超崩壊剤が含まれ得る。崩壊剤は、ニコチンの放出および最終的な吸収を促進するために、投与時にモジュールのより小さな断片への分解を促進する手段とみなされることがよくある。

【0163】

本明細書で使用される場合、「ニコチン」という用語は、遊離塩基ニコチン、ニコチン塩、ニコチンポラクリレックスなどのイオン交換樹脂に結合したニコチン、ゼオライトに結合したニコチン、微生物起源またはデンプンミクロスフェアのような微結晶性セルロースの繊維などのセルロースに結合したニコチン、ＣａＣＯ３に結合したニコチン、およびそれらの混合物を含む、任意の形態のニコチンを指す。したがって、ニコチン用量としても理解されるニコチン量に言及する場合、その量は純粋なニコチンの量を指す。したがって、ニコチン塩として添加されたニコチンの濃度を測定する場合、関連するのは、塩の質量ではなく、同等量の純粋なニコチンの質量である。ニコチンはまた、しばしば合成ニコチンと呼ばれる、タバコから得られないニコチンを包含する。ニコチンは第２層に含まれ、いくつかの実施形態では第１層にも含まれる。他の実施形態では、ニコチンは第２層に含まれるが、第１層には含まれない。

【0164】

本明細書で使用される場合、「ニコチン塩」という用語は、対イオンに結合したイオン化形態のニコチンを指す。
本明細書で使用される場合、「ＮＢＴ」という用語は、二酒石酸ニコチンおよびその水和物を指す。

【0165】

本明細書で使用される場合、「％」および「パーセント」という用語は、特に明記しない限り、重量パーセントを指す。
本明細書で使用される場合、「ニコチンの放出」という用語は、生物学的に利用可能である、すなわち、口腔内の粘膜を介した吸収のために利用可能であるニコチンを指す。ニコチンのいくつかの形態は、生物学的に利用可能であるために溶解を必要とするが、他の形態は、溶解することなく体内に容易に吸収され得る。例えば、ニコチンが生物学的に利用可能であるためには、固体製剤のマトリックスが崩壊されるべきである。ニコチンのいくつかの形態は、例えばニコチンポラクリレックスなどのニコチンイオン交換樹脂からのニコチンなど、ニコチンが例えば担体からさらに放出されることを必要とする。ニコチン塩、後述の二酒石酸ニコチンなどの他のニコチン形態は、固体製剤のマトリックスが崩壊すると容易に溶解し得る。それでも、一部のニコチン形態は溶解を必要としない場合がある。これは、例えば固体製剤マトリックスの崩壊時に放出されるニコチン遊離塩基にあてはまる。

【0166】

本明細書で使用される場合、「ｐＨ調節剤」という用語は、それらが添加された、または添加される予定の溶液のｐＨ値を能動的に調整および調節する薬剤を指す。したがって、ｐＨ調節剤は、酸性緩衝剤およびアルカリ性緩衝剤を含む酸および塩基であり得る。一方、ｐＨ調節剤には、希釈によってのみｐＨに影響を与える可能性のある物質および組成物は含まれていない。さらにまた、ｐＨ調節剤は、例えば、フレーバー、賦形剤などを含まない。

【0167】

本明細書で使用される場合、「緩衝剤」という用語は、「バッファ」と交換可能に使用され、緩衝液を得るための薬剤を指す。緩衝剤には、酸性緩衝剤、すなわち酸性ｐＨの緩衝液を得るためのもの、およびアルカリ性緩衝剤、すなわちアルカリ性ｐＨの緩衝液を得るためのものが含まれる。

【0168】

「未満」、「以下」などの用語で成分の量を指す場合、これは一般に、存在しないか、または、微量から指定された最大量までの範囲で存在する特定の成分を指す。
ロゼンジが賦形剤を含む実施形態では、異なる賦形剤を使用することができる。微結晶性セルロースは、本発明のいくつかの実施形態において賦形剤として使用され得る。使用可能な賦形剤の例には、炭酸マグネシウムおよび炭酸カルシウム、硫酸ナトリウム、粉砕石灰石、ケイ酸マグネシウムおよびケイ酸アルミニウムなどのケイ酸塩化合物、カオリンおよび粘土、酸化アルミニウム、酸化ケイ酸、タルク、酸化チタン、モノ－、ジ－およびトリ－リン酸カルシウム、木材などのセルロースポリマー、デンプンポリマー、繊維およびそれらの組み合わせが含まれる。

【0169】

本発明の実施形態において、マンニトールは、バルク甘味料として使用される。他の使用可能な甘味料には、砂糖甘味料および／または無糖甘味料が含まれる。
甘味料は、多くの場合、製剤のフレーバープロファイルをサポートし得る。

【0170】

砂糖甘味料には、限定するものではないが、一般に、ショ糖、デキストロース、マルトース、サッカロース、ラクトース、ソルボース、デキストリン、トレハロース、Ｄ－タガトース、乾燥転化糖、フルクトース、果糖、ガラクトース、コーンシロップ固形物、グルコースシロップ、水素化グルコースシロップなど、単独または組み合わせてなどの糖含有成分が含まれる。これらの砂糖甘味料はまた、保湿剤として含まれ得る。

【0171】

無糖甘味料には、一般に、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、マンニトール、ラクチトール、およびイソマルトなどの糖アルコール（ポリオールとも時々呼ばれる）が含まれるが、これらに限定されない。

【0172】

使用可能な崩壊剤の例には、デンプン、アルファ化デンプン、加工デンプン（ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、デンプン１５００、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプン誘導体を含む）、セルロース、微結晶性セルロース、アルギン酸塩、イオン交換樹脂、およびクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムなどの超崩壊剤、架橋セルロース（カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋デンプン、架橋アルギン酸、天然超崩壊剤、ケイ酸カルシウム、およびそれらの組み合わせが含まれる。

【0173】

使用可能な高甘味度甘味料には、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウムなどのアセスルファムの塩、アリテーム、サッカリンおよびその塩、シクラミン酸およびその塩、グリシルリチン、ジヒドロカルコン、タウマチン、モネリン、ステビオシドなどが単独または組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。

【0174】

使用できるフレーバーには、アーモンド、アーモンドアマレット、アップル、ババロア、ブラックチェリー、黒ゴマシード、ブルーベリー、ブラウンシュガー、バブルガム、バタースコッチ、カプチーノ、キャラメル、キャラメルカプチーノ、チーズケーキ（グラハムクラスト）、シナモンレッドホット、コットンキャンディー、サーカスコットンキャンディー、クローブ、ココナッツ、コーヒー、クリアコーヒー、ダブルチョコレート、エナジーカウ、グラハムクラッカー、グレープジュース、青リンゴ、ハワイアンパンチ、蜂蜜、ジャマイカラム、ケンタッキーバーボン、キウイ、クーラダ、レモン、レモンライム、タバコ、メープルシロップ、マラスキノチェリー、マシュマロ、メントール、ミルクチョコレート、モカ、マウンテンデュー、ピーナッツバター、ピーカン、ペパーミント、ラズベリー、バナナ、熟したバナナ、ルートビール、ＲＹ４、スピアミント、ストロベリー、スイートクリーム、スイートタルト、甘味料、トーストアーモンド、タバコ、タバコブレンド、バニラビーンズアイスクリーム、バニラカップケーキ、バニラスワール、バニリン、ワッフル、ベルギーワッフル、スイカ、ホイップクリーム、ホワイトチョコレート、ウィンターグリーン、アマレット、バナナクリーム、ブラックウォールナット、ブラックベリー、バター、バターラム、チェリー、チョコレートヘーゼルナッツ、シナモンロール、コーラ、クレームドメンテ、エッグノグ、イングリッシュタフィー、グアバ、レモネード、リコリス、メープル、ミントチョコレートチップ、オレンジクリーム、ピーチ、ピニャコラーダ、パイナップル、プラム、ザクロ、プラリネとクリーム、赤い甘草、塩水タフィー、ストロベリーバナナ、ストロベリーキウイ、トロピカルパンチ、トゥッティフルッティ、バニラ、またはそれらの任意の組み合わせなどがある。

【0175】

本発明の一実施形態によれば、フレーバーは、ニコチンの味覚マスキングとして使用され得る。
本発明のいくつかの実施形態では、第１のおよび／または第２のモジュールは、ｐＨ調節剤を含む。

【0176】

本発明のいくつかの実施形態では、ｐＨ調節剤はバッファを含む。
使用可能な緩衝剤には、アルカリ金属、アンモニウム、トリスバッファ、アミノ酸およびそれらの混合物の、モノカーボネート、重炭酸塩およびセスキカーボネートを含むカーボネート、グリセリネート、ホスフェート、グリセロホスフェート、アセテート、グリコネートまたはクエン酸塩を含む炭酸塩が含まれる。Ｅｆｆｅｒｓｏｄａなどのカプセル化されたバッファも使用され得る。

【0177】

緩衝剤は、水溶性成分と一緒に第１のモジュールおよび／または第２のモジュールの製剤に添加され得る。ロゼンジ中の緩衝剤を使用して、ロゼンジユーザの唾液中で所望のｐＨ値を得ることができる。

【0178】

いくつかの実施形態において、緩衝剤は、例えば５：１から２．５：１の間の重量比で、好ましくは４．１：１から３．５：１の間の重量比で炭酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムを含む。

【0179】

二酸化ケイ素は滑剤として使用され得る。製剤に使用可能な他の滑剤もまた、本発明の範囲内で使用され得る。
ステアリン酸マグネシウムおよび／またはステアリルフメリン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｓｔｅａｒｙｌ ｆｕｍｅｒａｔｅ）は、潤滑剤として使用され得る。製剤に使用可能な他の潤滑剤もまた、本発明の範囲内で使用され得る。

【0180】

すぐに使用できるシステムを本発明の範囲内で使用し得る。通常、そのようなすぐに使用できるシステムは、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑剤または同様のものを単一の粉末混合物に置き換える。目的に適したすぐに使用できるシステムには、限定するものではないが、パーリトールフラッシュ（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ）、ファーマバースト５００（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ）、ルディフラッシュ（ＢＡＳＦ）、プロソルブ（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ）、プロソルブイージータブ（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ）、Ｆ－Ｍｅｌｔ（Ｆｕｊｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、ＳｍａｒｔＥｘ５０またはＳｍａｒｔＥｘ１００（Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ／Ｈａｒｋｅ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。崩壊剤を含むすぐに使用できるシステムを使用することは、特に有利である可能性がある。

【0181】

経口投与時に６０秒以内に崩壊するように設計されたＦＤＴモジュールを得るために、パラメータの範囲を調整することができる。
第一に、組成を変えることにより、崩壊時間を変えることができる。水溶性の高い成分を使用すると、崩壊時間を短縮できる場合がある。

【0182】

特に、崩壊剤を含むことは、第２のモジュールの全体的な組成に応じて、崩壊時間に大きく影響する可能性がある。また、崩壊剤の量および種類を変えることにより、崩壊時間をさらに調整し得る。例えば、より短い崩壊時間を有する第２層が望まれる場合、崩壊剤の含有率を増加させることができ、および／または崩壊剤のタイプを、より効果的な崩壊剤と少なくとも部分的に交換することができる。

【0183】

また、崩壊剤の粒子サイズを小さくすると、おそらく表面積対体積比が増加するために、崩壊時間が短くなる傾向がある。
さらにまた、第２のモジュールをプレスするために使用される圧縮力は、第２のモジュールの得られた硬度と有意に相関し、その結果、高い圧縮力は、通常、得られた第２のモジュールの硬度を増加させる。第２のモジュールの硬度を調整することにより、崩壊時間も影響を受ける可能性があり、その結果、硬度が低下すると、通常、崩壊時間が短くなる。ここで、多くの組成物について、正しい圧縮力を加えることにより、経口投与時に６０秒未満の崩壊時間を達成できるが、圧縮力が高すぎると、崩壊時間が６０秒を超えて長くなる可能性があることが観察されている。これに関して、閾値圧縮力は、全体的な組成、崩壊剤の含有量および種類などの他のパラメータに応じて、大幅に変化する可能性があることに留意されたい。例えば、特定の設定で崩壊が遅すぎる場合、調整のさらなる方法は、通常の崩壊剤を超崩壊剤に置き換えること、すなわち、より効率的な方法で崩壊を促進することであり得る。

【0184】

水溶性の低い成分を水溶性の高い成分と交換することにより、水溶性の向上を促進することもできる。例えば、糖アルコールが代替の賦形剤よりも高い水溶性を有する限り、賦形剤として糖アルコールを使用することは非常に有利であり得る。

【0185】

また、圧縮性の低い糖アルコールを使用すると、崩壊時間が短くなる。圧縮性が低すぎると、第２のモジュールおよびロゼンジの機械的強度が損なわれ、望ましくないほど高いもろさと亀裂などのリスクにつながる可能性がある。

【0186】

経口投与時に６０秒以内に崩壊するように設計されている第２のモジュールを得るために調整できるパラメータのさらなる例には、第２のモジュールおよびロゼンジのサイズおよび形状が含まれる。第２のモジュールの体積が大きいほど、崩壊時間が長くなり、したがってニコチンおよびｐＨ調節剤の放出時間が長くなる。

【0187】

例えば、円盤状のロゼンジにおいて、平坦度（例えば、直径の高さに対する比率で定量化）を上げることは、通常、表面積対体積を増加させることにより、崩壊時間を短縮する。ロゼンジが十分な機械的強度を有する限り、平坦度を上げることができる。

【0188】

また、断面プロファイルを凸型のロゼンジから凹形状のロゼンジに変更すると、崩壊時間が短縮される。これは、ロゼンジの機械的強度をある程度低下させる可能性があるが、満足できるものである限り、凹面断面を追求することは、崩壊を増加させ得、したがって崩壊時間を短縮するのに役立ち得ることに留意されたい。

【0189】

また、結合剤を使用する場合、例えばロゼンジのより高い凝集性および機械的強度を得るために、そのような結合剤の量を可能な限り減らして、より高い崩壊速度、したがってより短い崩壊時間を得ることができる。例えばＰＶＰなど一部の崩壊剤は、結合剤としても機能し得る。

【0190】

さらにまた、ニコチンロゼンジに唾液分泌剤を添加することにより、ロゼンジ付近の唾液の量を増加させることが容易になり、これもまた、第２のモジュールの溶解および崩壊をサポートして、崩壊時間を短縮し得る。

【0191】

さらに、潤滑剤の種類および量は、あったとしても、崩壊時間を最適化するために調整され得る。例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム（ＳＳＦ）を使用すると、通常、ステアリン酸マグネシウムＭｇＳｔを使用した場合に比べて崩壊時間が短くなる。

【0192】

したがって、経口投与時に６０秒の崩壊時間で第２のモジュールを設計する場合、広範囲のパラメータを調整することができる。
通常、第２のモジュールの製剤は、バルク甘味料、賦形剤、すぐに使用できるシステム、フレーバー、乾式結合剤、崩壊剤、以下、超崩壊剤、錠剤化助剤、固化防止剤、乳化剤、抗酸化剤、促進剤、吸収促進剤、緩衝剤、高甘味度甘味料、着色料、滑剤、潤滑剤、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される成分を含み得る。吸収促進剤には、例えば、緩衝剤などのｐＨ調節剤、および粘膜付着剤を含み得る。

【0193】

本発明の一実施形態によれば、ニコチンの少なくとも一部は、乾式結合剤粒子に付着している。
本発明の一実施形態によれば、ある量の乾式結合剤を使用して、ニコチンをバルク甘味料に付着させる。

【0194】

実施例
実施例１～８－ニコチン量の変動
５００ｍｇのニコチンロゼンジは、各々３５０ｍｇの第１モジュールおよび１５０ｍｇの第２モジュールで作成された。

【0195】

層１の組成物は、糖アルコールの約半分をミキシングボウルに注ぎ、続いて潤滑剤を除く残りの成分、そして最後に残りの糖アルコールを注ぐことによって調製される。それら成分をミキサー（ＴｕｒｂｕｌａまたはＤｕｍａ）で４９ｒｐｍで４～１０分間振り混ぜ／混合する。

【0196】

ミキサー（ＴｕｒｂｕｌａまたはＤｕｍａ）内で約５％の糖アルコールとＭｇＳｔを４９ｒｐｍで１分間混合することによって作成された、事前に作成されたＭｇＳｔ－糖アルコール混合物を添加し、成分を４９ｒｐｍで１～２分間さらに混合する。

【0197】

層２の組成物は、潤滑剤を除くすべての成分をミキシングボウルに注ぐことによって調製される。それら成分をミキサー（ＴｕｒｂｕｌａまたはＤｕｍａ）で４９ｒｐｍで４～１０分間転倒／混合する。

【0198】

ミキサー（ＴｕｒｂｕｌａまたはＤｕｍａ）内で約５％の糖アルコールとＭｇＳｔを４９ｒｐｍで１分間混合することによって作成された、事前に作成されたＭｇＳｔ－糖アルコール混合物を添加し、成分を４９ｒｐｍで１～２分間さらに混合する。

【0199】

潤滑された粉末ブレンドは、打錠機のホッパーに順次移される。
次に、層１は、約３ｋＮの圧縮力で圧縮され、その後、層２は、約１５～２０ｋＮの圧縮力で、圧縮によって層１に融合される。使用したパンチ：１０．００ｍｍ、円形、浅い凹面、Ｄ工具。

【0200】

高速崩壊錠は、実験室規模の機械、例えばＲＩＶＡ Ｐｉｃｃｏｌａ二層錠剤プレスで製造される。錠剤機は、ロゼンジの重量および硬度が許容基準に一致するように、充填深さおよび圧縮力を調整することによって遂行される。キャッピングを回避するために、事前圧縮力を含めることができる。

【0201】

【表1】

マンニトールは、層１および層２の糖アルコールとして使用され得る。層１で使用するための他の使用可能な糖アルコールには、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、およびイソマルトが含まれ得る。これらのうち、イソマルト、エリスリトール、およびソルビトールが特に好ましい。層２で使用するための他の使用可能な糖アルコールには、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、およびイソマルトが含まれ得る。層２の崩壊剤は、例えば、デンプンベースの崩壊剤であり得る。本発明の実施形態において、崩壊剤は、例えば、おおよそ１７重量％の崩壊剤を含むマンニトールベースの製品であるＲｏｑｕｅｔｔｅ社のＰｅａｒｌｉｔｏｌ Ｆｌａｓｈなど、すぐに使用できるシステムの一部として供給され得る。他の使用可能なすぐに使用できるシステムの例には、例えば、Ｐｈａｒｍａｂｕｒｓｔ５００（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ）、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（ＢＡＳＦ）、ＰｒｏＳｏｌｖ（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ）、ＰｒｏＳｏｌｖ ＥａｓｙＴａｂ（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ）、Ｆ－Ｍｅｌｔ（Ｆｕｊｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、ＳｍａｒｔＥｘ５０またはＳｍａｒｔＥｘ１００（Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ／Ｈａｒｋｅ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。

【0202】

好ましい高甘味度甘味料（ＨＩＳ）は、例えば、スクラロース、アセスルファムカリウム、およびそれらの混合物であり得る。アスパルテーム、アセスルファムカリウムなどのアセスルファムの塩、アリテーム、サッカリンおよびその塩、シクラミン酸およびその塩、グリチルリチン、ジヒドロカルコン、タウマチン、モネリン、ステビオシドなどの他の高甘味度甘味料も、単独でまたは組み合わせで、本発明の範囲で使用可能である。

【0203】

メントール、ペパーミント、およびそれらの混合物は、フレーバーとして上記の製剤に使用され得る。他のフレーバーもまた、本発明の範囲内で使用され得る。
炭酸ナトリウムはバッファとして使用され得る。さらに使用可能なバッファには、アルカリ金属、アンモニウム、トリスバッファ、アミノ酸およびそれらの混合物の、モノカーボネート、重炭酸塩およびセスキカーボネートを含む他の炭酸塩、グリセリネート、ホスフェート、グリセロホスフェート、アセテート、グリコネートまたはクエン酸塩が含まれる。

【0204】

上記では、ＭｇＳｔ（ステアリン酸マグネシウム）が潤滑剤として使用されている。ステアリルフメリン酸ナトリウムなどの他の潤滑剤もまた、本発明の範囲内で使用可能であり得る。

【0205】

実施例１～８では、デンプンが崩壊剤として使用されている。他の使用可能な崩壊剤の例には、例えば、アルファ化デンプン、加工デンプン（ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、デンプン１５００、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプン誘導体を含む）、セルロース、微結晶性セルロース、アルギン酸塩、およびイオン交換樹脂を含む。

【0206】

実施例９～１６－超崩壊剤の使用
５００ｍｇのニコチンロゼンジ、各々３５０ｍｇの第１モジュールおよび１５０ｍｇの第２モジュールで作られている。

【0207】

ロゼンジは、実施例１－８に関して記載されているように調製された。

【0208】

【表2】

実施例９～１６では、クロスポビドンが超崩壊剤として使用されている。代替の超崩壊剤は、例えば、架橋セルロース（ナトリウムカルボキシメチルセルロースなど）、架橋デンプン、架橋アルギン酸、天然超崩壊剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ）、およびケイ酸カルシウムが含まれ得る。

【0209】

実施例１～８に関連して記載された代替成分もまた、実施例９～１６に適用され得る。
実施例１７～２４－崩壊剤の使用
５００ｍｇのニコチンロゼンジ、各々３５０ｍｇの第１モジュールおよび１５０ｍｇの第２モジュールで作られている。

【0210】

ロゼンジは、実施例１－８に関して記載されているように調製された。

【0211】

【表3】

デンプン崩壊剤の示された含有量は、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社から市販されているすぐに使用できるシステムであるＰｅａｒｌｉｔｏｌ Ｆｌａｓｈの一部として含まれている。
おおよそ１７重量％のデンプン崩壊剤を含むＰｅａｒｌｉｔｏｌ Ｆｌａｓｈが使用される。他の使用可能なすぐに使用できるシステムの例には、例えば、Ｐｈａｒｍａｂｕｒｓｔ５００（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ）、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（ＢＡＳＦ）、ＰｒｏＳｏｌｖ（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ）、ＰｒｏＳｏｌｖ ＥａｓｙＴａｂ（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ）、Ｆ－Ｍｅｌｔ（Ｆｕｊｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、ＳｍａｒｔＥｘ５０またはＳｍａｒｔＥｘ１００（Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ／Ｈａｒｋｅ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。

【0212】

実施例１～１６に関連して記載された代替成分もまた、実施例１７～２４に適用され得る。
実施例２５～３２
５００ｍｇのニコチンロゼンジ、各々３５０ｍｇの第１モジュールおよび１５０ｍｇの第２モジュールで作られている。

【0213】

ロゼンジは、実施例１～８に関して記載されているように調製された。

【0214】

【表4-1】

実施例１～２４に関連して記載された代替成分もまた、実施例２５～３２に適用され得る。
実施例２５Ａ～３２Ａ
５００ｍｇのニコチンロゼンジ、各々３５０ｍｇの第１モジュールおよび１５０ｍｇの第２モジュールで作られている。

【0215】

ロゼンジは、実施例１～８に関して記載されているように調製された。

【0216】

【表4-2】

実施例１～２４に関連して記載された代替成分もまた、実施例２５Ａ～３２Ａに適用され得る。
実施例３３～４０－様々な糖アルコール
５００ｍｇのニコチンロゼンジ、各々３５０ｍｇの第１モジュールおよび１５０ｍｇの第２モジュールで作られている。

【0217】

ロゼンジは、実施例１～８に関して記載されているように調製された。

【0218】

【表5】

実施例１～３２に関連して記載された代替成分もまた、実施例３３～４０に適用され得る。
実施例４１～４８
実施例４１～４２は、各々３００ｍｇの第１モジュールおよび１００ｍｇの第２モジュールで作られた４００ｍｇのニコチンロゼンジである。

【0219】

実施例４３～４８は、各々３５０ｍｇの第１モジュールおよび１５０ｍｇの第２モジュールで作られた５００ｍｇのニコチンロゼンジである。
上記を条件として、ロゼンジは、実施例１～８に記載されるように調製された。

【0220】

【表6-1】

実施例４１～４２は、層２における結合剤としてのＭＣＣ（微結晶性セルロース）の使用、および層２における滑剤としてのステアリルフメリン酸ナトリウムの使用を示している。

【0221】

実施例１～４０に関連して記載された代替成分もまた、実施例４１～４８に適用され得る。
実施例４１Ａ～４８Ａ
実施例４１Ａ～４８Ａは、各々２２５ｍｇの第１のモジュールおよび７５ｍｇの第２のモジュールで作られた３００ｍｇのニコチンロゼンジである。

【0222】

上記を条件として、ロゼンジは、実施例１～８に関して記載されるように調製された。

【0223】

【表6-2】

実施例１～４０に関連して記載された代替成分もまた、実施例４１Ａ～４８Ａに適用され得る。
実施例４９～５６－ニコチン源およびすぐに使えるシステム
５００ｍｇのニコチンロゼンジ、各々３５０ｍｇの第１モジュールおよび１５０ｍｇの第２モジュールで作られている。

【0224】

ロゼンジは、実施例１～８に関して記載されているように調製された。

【0225】

【表7】

実施例１～４８に関連して記載された代替成分もまた、実施例４９～５６に適用され得る。
実施例５７～６４－糖アルコールの粒子サイズと溶解調整剤
ロゼンジは、実施例１～８に関して記載されているように調製された。

【0226】

【表8】

マンニトールＤＣ３００、マンニトール１５０ ＳＤ、およびマンニトール２００ ＳＤは、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社から市販されており、平均粒子サイズが異なる。
実施例１～５６に関連して記載された代替成分もまた、実施例５７～６４に適用され得る。

【0227】

実施例６５。評価－実施例４３および４７の第１層
実施例４３および４７は、各々３つのバージョンで製造され、第１層をプレスするために使用される印加圧力は、それぞれ１０ｋＮ、２０ｋＮ、および３０ｋＮ（パンチ直径１０．０ｍｍの単一パンチ装置）であった。これらのバージョンごとに５つのニコチンロゼンジが作られた。

【0228】

ロゼンジ４３および４７の各バージョンについて、破壊点試験、脆弱性試験、および溶解時間測定が第１層で実施された。
限界点の測定には、ＰｈａｒｍａＴｅｓｔのＰＴＢ３１１を使用した。

【0229】

脆弱性試験では、生成された破砕層の数を評価した。５つすべてが無傷の場合、「合格」グレードが割り当てられたが、１つ以上の破砕層は破砕層の数で示される。あるいは、もろさは脆弱性の尺度として使用できる。

【0230】

溶解時間を試験するために、次の方法を使用した。スクリューキャップ付きの測定管内の５０ｍＬの水に、１５ｍＬの０．０２Ｍリン酸二水素カリウムバッファ（ｐＨは７．４に調整されている）を添加する。ロゼンジを測定管に挿入し、スクリューキャップを固定する。測定管は水平に固定されている。ロゼンジが測定管内を前後に移動できるように、測定管を約１１０ＲＰＭで振動させる。当該ロゼンジまたはそのモジュールが完全に溶解するまで測定管を振動させ、振動の時間を溶解時間として記録する。

【0231】

【表9】

表９から分かるように、破壊点試験は、糖アルコールとしてのソルビトールに基づく第１層を有する実施例４７が、糖アルコールとしてのイソマルトに基づく第１の層を有する実施例４３よりも高い破壊点を与えることを明らかにする。実施例４３は、３０ｋＮでプレスされたバージョンは、２０ｋＮでプレスされたバージョンよりも実際には破壊点が低いことを示している。これは、３０ｋＮの押圧力が高すぎること、および糖アルコール（イソマルト）の直接圧縮性が損なわれていることを示している。

【0232】

また、すべての試験された層が脆弱性テストで合格を記録したことが観察され、これは、各バージョンの５つのうち、製造中に脆弱であるか、または破砕されたと評価されたものはなかったことを意味する。

【0233】

さらに、溶解時間試験によって、ソルビトールベースの実施例４７が、イソマルトベースの実施例４３よりも一般に速く溶解することを示された。さらに、より高い押圧力はより長い溶解時間をもたらした。

【0234】

最後に、実施例４８を実施例４３と比較する。実施例４８は、実施例４３と幾分類似しているが、キサンタンガムをさらに含む。表９からわかるように、キサンタンガムの添加は破壊点試験または脆弱性試験に目立った影響を与えなかったが、溶解時間はおよそ９～１０分（実施例４３）から約１２～１６分（実施例４８）に大幅に増加し、キサンタンガムの溶解を遅らせ、したがって糖アルコール、フレーバー、ニコチン（もしあれば）などの成分の放出を遅らせる効果を示している。上記を得る間、第１層のマスキング効果の妥協は観察されなかった。

【0235】

実施例６６．評価－実施例４３、４４、４５、および４６の第２層
実施例４３、４４、および４５は、各々３つのバージョンで製造され、第１層をプレスするために使用された加えられた圧力は、それぞれ１０ｋＮ、２０ｋＮ、および３０ｋＮであった。これらのバージョンごとに５つのニコチンロゼンジが作られた。

【0236】

ロゼンジ４３、４４、および４５の各バージョンについて、破壊点試験、脆弱性試験、および溶解時間測定が第２層で実施された。

【0237】

【表10】

まず、実施例４３～４５を見ると、表１０は、圧縮力が１０ｋＮから３０ｋＮに増加すると、生成されたロゼンジの第２層の破壊点が一般に増加することを示している。
それにもかかわらず、表１０は、脆弱性が懸念される場合があることも示している。実施例４３は、試験中に１つのロゼンジが壊れただけで、適度に良好に機能したことに留意されたい。

【0238】

表１０は、非脆弱性の第２層を得るために十分な圧縮力を適用することの間にはトレードオフが存在する可能性があることも示しているが、圧縮力を増やすと溶解時間にも影響する。

【0239】

さらに、第２層（実施例４４～４５）で崩壊剤を使用すると、第２層（実施例４３）に崩壊剤がない場合よりも溶解時間が短縮されること、さらに、実施例４４よりも実施例４５のように崩壊剤の量を増加させると溶解時間のさらなる短縮につながることに留意されたい。

【0240】

例４６も考慮に入れると、非常に壊れやすい第２のモジュールが生成されたものの、かなり短い溶解時間が測定されたことに留意されたい。実施例４３～４４および４６で使用されたマンニトール、実施例４４～４５で使用されたＰｅａｒｌｉｔｏｌ Ｆｌａｓｈ、および実施例４６で使用されたエリスリトールの粒子サイズ分布を評価した場合、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ Ｆｌａｓｈは、最小の粒子サイズを示し、次にマンニトールであったのに対し、適用されたエリスリトール（非ＤＣグレードのエリスリトール）は著しく大きな粒子を有していたことに留意されたい。より大きな粒子で非ＤＣグレードのエリスリトールを使用すると、溶解時間が比較的速くなった。

【0241】

実施例６７．実施例４５の評価
表１１に示されている圧縮力で作られた実施例４５のロゼンジ。

【0242】

【表11】

表１１は、層２に加えられた圧縮力よりも高い圧縮力で層１を圧縮できる一方で、脆弱すぎないニコチンロゼンジを得ることができることを示している。しかしながら、層１に加えられる圧縮力が高すぎない場合、層１からの層２の脱キャップは回避され得ることに留意されたい。さらにまた、特に第２層が１分以内に溶解したのに対し、第１層はすべて溶解するのに５分以上かかったため、測定された溶解時間は完全に許容範囲内であった。

【0243】

実施例６８．一般評価
実施例４１～４３および４５のロゼンジは、７人の訓練を受けた評価者のパネルによって評価された。

【0244】

評価されたロゼンジは、一般に、従来のニコチンロゼンジよりも例えばニコチン放出および長期マスキングに関して、改善された放出を与えると評価された。
実施例６９．放出のｉｎ ｖｉｖｏ試験
サンプル錠剤は、８人の試験者の試験パネルで試験された。被験者は、試験開始の少なくとも３０分前に飲食を控える。試験者は、特定の要件に従って客観的に任命された健康な人であった。

【0245】

試験のために、錠剤を秤量し、舌と口蓋との間の口の中に置いた。錠剤を吸引し、０．５分ごとに回転させた。０、０．５、１、２、３、および５分後、ニコチンの含有量を、まだ存在する場合は残りの錠剤残留物で測定した。所望の試験時間（０、０．５、１、２、３および５分）に達すると、錠剤を取り出し、ニコチン含有量の分析に使用するための測定ガラスに直接秤量した。ニコチン含有量は、関連するバッファに抽出した後、標準的なＨＰＬＣ技術を使用して分析した。

【0246】

錠剤は、８人の試験者のそれぞれに対して繰り返し測定され、各サンプルに対して合計１６回の測定が行われた。１６回の測定の平均を計算し、サンプル中のニコチンの元の含有量に基づいて重量％放出を計算した。

【0247】

上で概説した方法を適用して、選択されたサンプルについてインビボ溶解プロファイルが得られた。

【0248】

【表12】

実施例７０．渇望の軽減の評価
実施例４１Ａのロゼンジは、摂取後の時間の経過とともにニコチン渇望（喫煙への衝動）がどのように影響を受けるかに関して評価された。

【0249】

評価は１０３人の評価者のパネルによって実施された。各評価者は、事前定義された時間間隔で１から１５まで評価された喫煙への衝動に注目した。結果を表１３に示し、ここで、列記されている値は、評価者からの結果の平均値である。

【0250】

また、市販の従来型ロゼンジ（ＮｉＱｕｉｔｉｎ Ｌｏｚｅｎｇｅ ２ｍｇ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ニコチンＦＤＴ（１ｍｇ）、およびタバコを同じ方法で試験した。従来のロゼンジおよびタバコの場合、時間間隔は、実施例４１ＡのＦＤＴおよびロゼンジの場合とはわずかに異なる。

【0251】

【表13】

表１３の結果は、図１にも示されている。これらの結果は、実施例４１Ａのロゼンジが喫煙意欲を急速に低下させ、従来のロゼンジよりも明らかに優れている一方で、ニコチンＦＤＴよりもわずかに良好な結果を提供するという点で非常に注目すべき結果を提供することを示している。

【0252】

さらに、実施例４１Ａのロゼンジは、ニコチンＦＤＴの効果が薄れるときでさえ、持続的な渇望の軽減を提供することに留意されたい。
最後に、そしてとりわけ、１ｍｇのニコチンを含む実施例４１Ａのロゼンジが、これが２倍の量のニコチン、すなわち２ｍｇを含むとしても、従来のロゼンジよりも著しく良好な渇望緩和を提供し続けることに留意されたい。これは非常に驚くべきことであり、本発明のロゼンジの優れた効果を示している。

【図1】

【国際調査報告】