▶ ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒルの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-12-14
(54)【発明の名称】癌表現型を決定する為のＤＮＡコピー数異常（ＣＮＡ）
(51)【国際特許分類】
C12Q 1/68 20180101AFI20221207BHJP
C12Q 1/02 20060101ALI20221207BHJP
C12Q 1/6827 20180101ALI20221207BHJP
C12Q 1/6869 20180101ALI20221207BHJP
C12N 15/11 20060101ALI20221207BHJP
G01N 33/50 20060101ALI20221207BHJP
【ＦＩ】
C12Q1/68
C12Q1/02
C12Q1/6827 Z
C12Q1/6869 Z
C12N15/11 Z
G01N33/50 P
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022521656
(86)(22)【出願日】2020-10-09
(85)【翻訳文提出日】2022-06-08
(86)【国際出願番号】 US2020055093
(87)【国際公開番号】W WO2021072280
(87)【国際公開日】2021-04-15
(31)【優先権主張番号】62/912,727
(32)【優先日】2019-10-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＢＬＵＥＴＯＯＴＨ
２．ＡＮＤＲＯＩＤ
３．ＪＡＶＡ
４．ＪＡＶＡＳＣＲＩＰＴ
５．ＳＭＡＬＬＴＡＬＫ
６．ＷＩＮＤＯＷＳ
７．ＰＹＴＨＯＮ
８．ＲＵＢＹ
(71)【出願人】
【識別番号】501345323
【氏名又は名称】ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル
【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＮＯＲＴＨ ＣＡＲＯＬＩＮＡ ＡＴ ＣＨＡＰＥＬ ＨＩＬＬ
(74)【代理人】
【識別番号】100107364
【弁理士】
【氏名又は名称】斉藤 達也
(72)【発明者】
【氏名】ペルー，チャールズ，エム．
(72)【発明者】
【氏名】パーカー，ジョエル，エス．
(72)【発明者】
【氏名】シャ，ユーリ
(72)【発明者】
【氏名】ファン，チェン
【テーマコード（参考）】
2G045
4B063
【Ｆターム（参考）】
2G045AA26
2G045DA13
2G045DA14
4B063QA08
4B063QA12
4B063QA13
4B063QA17
4B063QA19
4B063QQ02
4B063QQ28
4B063QQ42
4B063QQ62
4B063QR08
4B063QR32
4B063QR42
4B063QR56
4B063QR62
4B063QR66
4B063QR72
4B063QS03
4B063QS34
4B063QS36
4B063QX02
(57)【要約】
本開示は、患者サンプルのコピー数異常（CNA）に基づいて、癌に関係する表現型の計算された癌シグネチャーを生成する為の方法を提供する。計算された癌シグネチャーは、体細胞変異、mRNA発現シグネチャー、又は蛋白質発現シグネチャーに対応し得る。本開示は、計算された癌表現型を用いて患者を処置する方法をもまた提供する。加えて、本開示は、癌表現型を再現する為に、CNAに基づいて、計算されたシグネチャーを生成する為の方法を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ａ）患者からのサンプルを得る事又は得た事と；（ｂ）複数の染色体上の複数の位置に於いて複数のコピー数異常（ＣＮＡ）を測定する事又は測定した事と；
（ｃ）ｍＲＮＡ発現データ及び分子サブタイプに基づく数理モデルを用いて、測定されたＣＮＡを分析する事と、
を含み、
数理モデルが、サンプルの計算された癌シグネチャーを生成する様にして少なくとも２つの異なる統計方法に依ってバリデーションされている、
患者からのサンプルの計算された癌シグネチャーを生成する方法。
【請求項2】
５０超のＣＮＡが測定される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
１００超のＣＮＡが測定される、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
約２５０及び約４００の間のＣＮＡが測定される、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
計算された癌シグネチャーが体細胞変異シグネチャーに対応する、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
体細胞変異シグネチャーを調える為の数理モデルが補足表６の１０以上のベータ係数値に基づく、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
計算された癌シグネチャーがｍＲＮＡ発現シグネチャーに対応する、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
計算された癌シグネチャーが乳癌サブタイプのシグネチャーである、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
乳癌サブタイプシグネチャーを調える為の数理モデルが補足表４の１０以上のベータ係数値に基づく、請求項７に記載の方法。
【請求項10】
計算された癌シグネチャーが蛋白質発現シグネチャーに対応する、請求項１に記載の方法。
【請求項11】
蛋白質発現シグネチャーを調える為の数理モデルが補足表５の１０以上のベータ係数値に基づく、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
蛋白質発現シグネチャーが免疫組織化学（ＩＨＣ）シグネチャーである、請求項１０に記載の方法。
【請求項13】
ＩＨＣシグネチャーがエストロゲン受容体（ＥＲ）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、又は網膜芽細胞腫（ＲＢ）シグネチャーである、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
計算された癌シグネチャーがＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ（登録商標）ＣＤＸ結果、ＭＡＭＭＡＰＲＩＮＴ（登録商標）７０遺伝子再発スコア、ＯｎｃｏｔｙｐｅＤＸ（商標）再発スコア、又はＰｒｏｓｉｇｎａ（登録商標）再発リスクスコアに対応する、請求項１に記載の方法。
【請求項15】
計算された癌シグネチャーがＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ（登録商標）結果であり、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ（登録商標）結果を調える為の数理モデルが補足表９の１０以上のベータ係数値に基づく、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
計算された癌シグネチャーが、膀胱尿路上皮癌（ＢＬＣＡ）、子宮頸部扁平上皮細胞癌及び内頸部腺癌（ＣＥＳＣ）、結腸腺癌（ＣＯＡＤ）、食道癌（ＥＳＣＡ）、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、頭頸部扁平上皮細胞癌（ＨＮＳＣ）、淡明腎細胞腎臓癌（ＫＩＲＣ）、乳頭状腎細胞腎臓癌（ＫＩＲＰ）、急性骨髄性白血病（ＬＡＭＬ）、脳低悪性度グリオーマ（ＬＧＧ）、肝細胞肝臓癌（ＬＩＨＣ）、肺腺癌（ＬＵＡＤ）、肺扁平上皮細胞癌（ＬＵＳＣ）、膵臓腺癌（ＰＡＡＤ）、褐色細胞腫及びパラガングリオーマ（ＰＣＰＧ）、前立腺腺癌（ＰＲＡＤ）、直腸腺癌（ＲＥＡＤ）、肉腫（ＳＡＲＣ）、肌の皮膚メラノーマ（ＳＫＣＭ）、胃腺癌（ＳＴＡＤ）、精巣胚細胞腫瘍（ＴＧＣＴ）、甲状腺癌（ＴＨＣＡ）、胸腺腫（ＴＨＹＭ）、又は子宮体部内膜癌（ＵＣＥＣ）シグネチャーである、請求項１に記載の方法。
【請求項17】
計算されたシグネチャーを調える為の数理モデルが補足表１４の１０以上のベータ係数値に基づく、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
複数のコピー数異常（ＣＮＡ）が全ゲノムシーケンシング（ＷＧＳ）、全エクソームシーケンシング（ＷＥＳ）、又は其れ等の組み合わせから得られる、請求項１に記載の方法。
【請求項19】
（ａ）患者からの生体サンプルを得る事又は得た事と；（ｂ）コピー数が複数の染色体上の複数の位置に於いて測定される生体サンプルの遺伝子レベルコピー数異常（ＣＮＡ）アッセイを行なう事又は行なった事と；（ｃ）ＣＮＡアッセイの結果（ｔｏ ｒｅｓｕｌｔｓ）を標準のセットと比較して、患者が特定の癌サブタイプを有するかどうかを決定する事と；（ｄ）患者が特定の癌サブタイプを有する場合には、決定された癌サブタイプに基づいて、好適な化学療法レジメンを癌患者に投与する事とに依る、患者が特定の癌サブタイプを有するかどうかを決定するステップを含む、癌患者を化学療法に依って処置する為の方法。
【請求項20】
化学療法レジメンが継続中の治療介入である、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
継続中の治療介入が特定の処置を中止する事を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
複数のコピー数異常（ＣＮＡ）が全ゲノムシーケンシング（ＷＧＳ）、全エクソームシーケンシング（ＷＥＳ）、又は其れ等の組み合わせから得られる、請求項１９に記載の方法。
【請求項23】
方法が：（ａ）癌表現型の複数の遺伝子発現シグネチャー及びサブタイプ情報を受け取る事と；
（ｂ）癌表現型の複数のコピー数異常（ＣＮＡ）データセットを受け取る事と；
（ｃ）複数のＣＮＡデータセットを人工知能アルゴリズムに依って分析して、癌表現型のＣＮＡセグメントレベルシグネチャーの予備的なセットを得る事と；
（ｄ）遺伝子発現トレーニングセットを用いて予備的なセットのＣＮＡセグメントレベルシグネチャーを修正し、最終セットＣＮＡセグメントレベルシグネチャーを得る事と；
（ｅ）最終セットＣＮＡセグメントレベルシグネチャーを用いて、癌表現型の計算された癌シグネチャーを調える事と、
を含む、
癌表現型の計算された癌シグネチャーを生成する為の方法。
【請求項24】
癌表現型が体細胞変異に関連する、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
癌表現型がｍＲＮＡ発現のレベルに対応する、請求項２３に記載の方法。
【請求項26】
癌表現型が蛋白質発現のレベルに対応する、請求項２３に記載の方法。
【請求項27】
蛋白質発現のレベルが免疫組織化学（ＩＨＣ）シグネチャーに対応する、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
複数のコピー数異常（ＣＮＡ）データセットが全ゲノムシーケンシング（ＷＧＳ）、全エクソームシーケンシング（ＷＥＳ）、又は其れ等の組み合わせから得られる、請求項２３に記載の方法。
【請求項29】
方法が：（ａ）患者のコピー数異常（ＣＮＡ）データを受け取る事と；
（ｂ）癌表現型に関連する１つ以上のＣＮＡ（単数又は複数）シグネチャー（単数又は複数）を受け取り、ＣＮＡシグネチャーが癌発現分析、癌サブタイプ情報、及びＣＮＡゲイン／ロス情報に基づく事と；
（ｃ）１つ以上のＣＮＡ（単数又は複数）シグネチャー（単数又は複数）に対して相対的に患者特性のＣＮＡデータの特性をキャラクタリゼーションする様にして、癌表現型に関連する１つ以上のＣＮＡ（単数又は複数）シグネチャー（単数又は複数）を利用するアルゴリズムに依って、患者のＣＮＡデータを処理する事と；
（ｄ）患者の計算された癌シグネチャーを調える事と、
を含む、
患者の計算された癌シグネチャーを生成する為の方法。
【請求項30】
癌表現型が体細胞変異に関連する、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
癌表現型がｍＲＮＡ発現のレベルに対応する、請求項２９に記載の方法。
【請求項32】
癌表現型が蛋白質発現のレベルに対応する、請求項２９に記載の方法。
【請求項33】
蛋白質発現のレベルが免疫組織化学（ＩＨＣ）シグネチャーに対応する、請求項２９に記載の方法。
【請求項34】
癌表現型が、副腎、膀胱、骨、乳部、子宮頸部、結腸、肝臓、肺、リンパ、卵巣、膵臓、陰茎、前立腺、直腸、唾液腺、皮膚、脾臓、精巣、胸腺、甲状腺、気管、又は子宮癌に関連する、請求項２９に記載の方法。
【請求項35】
癌表現型が乳癌に関連する、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
コピー数異常（ＣＮＡ）データが全ゲノムシーケンシング（ＷＧＳ）、全エクソームシーケンシング（ＷＥＳ）、又は其れ等の組み合わせから得られる、請求項２９に記載の方法。
【請求項37】
（ａ）患者の計算された癌シグネチャーを生成する事と；（ｂ）患者のコピー数異常（ＣＮＡ）データを受け取る事と；
（ｃ）癌表現型に関連する１つ以上のＣＮＡ（単数又は複数）シグネチャー（単数又は複数）を受け取り、ＣＮＡシグネチャーが癌発現分析、癌サブタイプ情報、及びＣＮＡゲイン／ロス情報に基づく事と；
（ｄ）１つ以上のＣＮＡ（単数又は複数）シグネチャー（単数又は複数）に対して相対的に患者特性のＣＮＡデータの特性をキャラクタリゼーションする様にして、癌表現型に関連する１つ以上のＣＮＡ（単数又は複数）シグネチャー（単数又は複数）を利用するアルゴリズムに依って患者のＣＮＡデータを処理する事と；
（ｅ）キャラクタリゼーションされた特性に基づいて、患者の計算された癌シグネチャーを調える事と；
（ｆ）計算された癌シグネチャーに基づく処置プランに基づいて患者を処置する事と、
を含む、癌を有する対象を処置する為の方法。
【請求項38】
処置が継続中の治療介入である、請求項３７に記載の方法。
【請求項39】
継続中の治療介入が特定の処置を中止する事を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
コピー数異常（ＣＮＡ）データが全ゲノムシーケンシング（ＷＧＳ）、全エクソームシーケンシング（ＷＥＳ）、又は其れ等の組み合わせから得られる、請求項３７に記載の方法。
【請求項41】
請求項２９に記載の患者の計算された癌シグネチャーを生成する為のアルゴリズムに依って、患者ＣＮＡデータと癌表現型に関連する１つ以上のＣＮＡ（単数又は複数）シグネチャー（単数又は複数）とを処理する様に構成されたプロセッサーを含むデバイス。
【請求項42】
請求項４１に記載のデバイスを含むシステム。
【請求項43】
癌表現型に関連する１つ以上のＣＮＡ（単数又は複数）シグネチャー（単数又は複数）と患者ＣＮＡデータを比較する為のアルゴリズムを含むソフトウェアを含む、請求項４１に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本願は２０１９年１０月９日出願の米国出願第６２／９１２，７２７号、ペロー等（Ｐｅｒｏｕ ｅｔ ａｌ．）、代理人整理番号１５０－３２－ＰＲＯＶの利益を主張する。此れは其の全体が参照に依って此処に組み込まれる。
本願は２０１９年１０月９日出願の米国出願第６２／９１２，７２７号、ペロー等（Ｐｅｒｏｕ ｅｔ ａｌ．）、代理人整理番号１５０－３２－ＰＲＯＶの利益を主張する。此れは其の全体が参照に依って此処に組み込まれる。
【0002】
連邦出資の研究又は開発についての申し立て
本発明は国立衛生研究所に依って授与された助成金番号ＣＡ５８２２３、ＣＡ１４８７６１、及びＣＡ１９５７４０に依る政府のサポートに依って成された。政府は本発明に或る種の権利を有する。
本発明は国立衛生研究所に依って授与された助成金番号ＣＡ５８２２３、ＣＡ１４８７６１、及びＣＡ１９５７４０に依る政府のサポートに依って成された。政府は本発明に或る種の権利を有する。
【0003】
ＡＳＣＩＩテキストファイルとして提出される「配列リスト」、表、又はコンピュータプログラムリスト付属書類の参照
本願は十五の（１５）表及び一つの（１）コンピュータプログラムリストを付属書類として含有する。其れ等はＡＳＣＩＩテキストファイルとしてＥＦＳウェブから電子提出された。其れ等は次のファイル属性を有する：（１）補足表１．Ｓｕｐｐ＿Ｔａｂｌｅ１．ｔｘｔと題する遺伝子発現シグネチャーのアノテーションであって、其れは２，０４２，４８６バイトのサイズを有し、２０１９年３月４日に作成された；（２）補足表２．Ｓｕｐｐ＿Ｔａｂｌｅ２．ｔｘｔと題するコピー数セグメントのアノテーションであって、其れは７２８，８２２バイトのサイズを有し、２０１９年１０月９日に作成された；（３）補足表３．Ｓｕｐｐ＿Ｔａｂｌｅ３．ｔｘｔと題する遺伝子のエラスティックネットモデルの概要であって、其れは１，２３６，１８２バイトのサイズを有し、２０１９年１０月９日に作成された；（４）補足表４．Ｓｕｐｐ＿Ｔａｂｌｅ４．ｔｘｔと題する乳癌の分子サブタイプ及び組織学のエラスティックネットモデルの概要であって、其れは３７，３５５バイトのサイズを有し、２０１９年１０月９日に作成された；（５）補足表５．Ｓｕｐｐ＿Ｔａｂｌｅ５．ｔｘｔと題する乳癌の蛋白質発現及び臨床的な受容体ステータスのエラスティックネットモデルの概要であって、其れは４０５，４４３バイトのサイズを有し、２０１９年１０月９日に作成された；（６）補足表６．Ｓｕｐｐ＿Ｔａｂｌｅ６．ｔｘｔと題する乳癌の体細胞変異のエラスティックネットモデルの概要であって、其れは１２０，２８０バイトのサイズを有し、２０１９年１０月９日に作成された；（７）補足表７．Ｓｕｐｐ＿Ｔａｂｌｅ７．ｔｘｔと題する乳癌のサブタイプ特異的なシグネチャー予測の概要であって、其れは１，００１，８３７バイトのサイズを有し、２０１９年１０月９日に作成された；（８）補足表８．Ｓｕｐｐ＿Ｔａｂｌｅ８．ｔｘｔと題する肺癌の遺伝子発現シグネチャーのエラスティックネットモデルの概要であって、其れは１，１９９，７０７バイトのサイズを有し、２０１９年１０月９日に作成された；（９）補足表９．Ｓｕｐｐ＿Ｔａｂｌｅ９．ｔｘｔと題するＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）ゲノム検査遺伝子を用いる遺伝子発現シグネチャーのエラスティックネットモデルの概要であって、其れは５６，１９９バイトのサイズを有し、２０１９年１０月９日に作成された；（１０）補足表１０．Ｓｕｐｐ＿Ｔａｂｌｅ１０．ｔｘｔと題する１０３８のＴＣＧＡ乳部腫瘍の遺伝子発現シグネチャースコアであって、其れは６，８７５，９４８バイトのサイズを有し、２０１９年１０月９日に作成された；（１１）補足表１１．Ｓｕｐｐ＿Ｔａｂｌｅ１１．ｔｘｔと題する５１２のＴＣＧＡ ＬＵＡＤ腫瘍及び４９８のＴＣＧＡ ＬＵＳＣ腫瘍の遺伝子発現シグネチャースコアであって、其れは６，６２７，６６３バイトのサイズを有し、２０１９年１０月９日に作成された；（１２）補足表１２．Ｓｕｐｐ＿Ｔａｂｌｅ１２．ｔｘｔと題する１６８９のＭＥＴＡＢＲＩＣ乳部腫瘍の遺伝子発現シグネチャースコアであって、其れは６，２３５，１０１バイトのサイズを有し、２０１９年１０月９日に作成された；（１３）補足表１３．Ｓｕｐｐ＿Ｔａｂｌｅ１３．ｔｘｔと題する９７２の乳部腫瘍のバイナリ変異マトリクスであって、其れは１６２，９３４バイトのサイズを有し、２０１９年１０月９日に作成された；（１４）補足表１４．Ｓｕｐｐ＿Ｔａｂｌｅ１４．ｔｘｔと題する汎癌シグネチャー予測の概要であって、其れは５７７，６８８バイトのサイズを有し、２０１９年１０月９日に作成された；（１５）補足表１５．Ｓｕｐｐ＿Ｔａｂｌｅ１５．ｔｘｔと題するアンプリコンシグネチャーのリストであって、其れは２，７３９バイトのサイズを有し、２０１９年１０月９日に作成された。（１６）ｈｅｌｐｅｒ．Ｒと題するコンピュータプログラムリストであって、其れは１５，６９７バイトのサイズを有し、２０１９年９月２５日に作成された。全ての十六の（１６）ファイルは其れ等の全体が参照に依って此処に組み込まれる。
本願は十五の（１５）表及び一つの（１）コンピュータプログラムリストを付属書類として含有する。其れ等はＡＳＣＩＩテキストファイルとしてＥＦＳウェブから電子提出された。其れ等は次のファイル属性を有する：（１）補足表１．Ｓｕｐｐ＿Ｔａｂｌｅ１．ｔｘｔと題する遺伝子発現シグネチャーのアノテーションであって、其れは２，０４２，４８６バイトのサイズを有し、２０１９年３月４日に作成された；（２）補足表２．Ｓｕｐｐ＿Ｔａｂｌｅ２．ｔｘｔと題するコピー数セグメントのアノテーションであって、其れは７２８，８２２バイトのサイズを有し、２０１９年１０月９日に作成された；（３）補足表３．Ｓｕｐｐ＿Ｔａｂｌｅ３．ｔｘｔと題する遺伝子のエラスティックネットモデルの概要であって、其れは１，２３６，１８２バイトのサイズを有し、２０１９年１０月９日に作成された；（４）補足表４．Ｓｕｐｐ＿Ｔａｂｌｅ４．ｔｘｔと題する乳癌の分子サブタイプ及び組織学のエラスティックネットモデルの概要であって、其れは３７，３５５バイトのサイズを有し、２０１９年１０月９日に作成された；（５）補足表５．Ｓｕｐｐ＿Ｔａｂｌｅ５．ｔｘｔと題する乳癌の蛋白質発現及び臨床的な受容体ステータスのエラスティックネットモデルの概要であって、其れは４０５，４４３バイトのサイズを有し、２０１９年１０月９日に作成された；（６）補足表６．Ｓｕｐｐ＿Ｔａｂｌｅ６．ｔｘｔと題する乳癌の体細胞変異のエラスティックネットモデルの概要であって、其れは１２０，２８０バイトのサイズを有し、２０１９年１０月９日に作成された；（７）補足表７．Ｓｕｐｐ＿Ｔａｂｌｅ７．ｔｘｔと題する乳癌のサブタイプ特異的なシグネチャー予測の概要であって、其れは１，００１，８３７バイトのサイズを有し、２０１９年１０月９日に作成された；（８）補足表８．Ｓｕｐｐ＿Ｔａｂｌｅ８．ｔｘｔと題する肺癌の遺伝子発現シグネチャーのエラスティックネットモデルの概要であって、其れは１，１９９，７０７バイトのサイズを有し、２０１９年１０月９日に作成された；（９）補足表９．Ｓｕｐｐ＿Ｔａｂｌｅ９．ｔｘｔと題するＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮＯＮＥ（登録商標）ゲノム検査遺伝子を用いる遺伝子発現シグネチャーのエラスティックネットモデルの概要であって、其れは５６，１９９バイトのサイズを有し、２０１９年１０月９日に作成された；（１０）補足表１０．Ｓｕｐｐ＿Ｔａｂｌｅ１０．ｔｘｔと題する１０３８のＴＣＧＡ乳部腫瘍の遺伝子発現シグネチャースコアであって、其れは６，８７５，９４８バイトのサイズを有し、２０１９年１０月９日に作成された；（１１）補足表１１．Ｓｕｐｐ＿Ｔａｂｌｅ１１．ｔｘｔと題する５１２のＴＣＧＡ ＬＵＡＤ腫瘍及び４９８のＴＣＧＡ ＬＵＳＣ腫瘍の遺伝子発現シグネチャースコアであって、其れは６，６２７，６６３バイトのサイズを有し、２０１９年１０月９日に作成された；（１２）補足表１２．Ｓｕｐｐ＿Ｔａｂｌｅ１２．ｔｘｔと題する１６８９のＭＥＴＡＢＲＩＣ乳部腫瘍の遺伝子発現シグネチャースコアであって、其れは６，２３５，１０１バイトのサイズを有し、２０１９年１０月９日に作成された；（１３）補足表１３．Ｓｕｐｐ＿Ｔａｂｌｅ１３．ｔｘｔと題する９７２の乳部腫瘍のバイナリ変異マトリクスであって、其れは１６２，９３４バイトのサイズを有し、２０１９年１０月９日に作成された；（１４）補足表１４．Ｓｕｐｐ＿Ｔａｂｌｅ１４．ｔｘｔと題する汎癌シグネチャー予測の概要であって、其れは５７７，６８８バイトのサイズを有し、２０１９年１０月９日に作成された；（１５）補足表１５．Ｓｕｐｐ＿Ｔａｂｌｅ１５．ｔｘｔと題するアンプリコンシグネチャーのリストであって、其れは２，７３９バイトのサイズを有し、２０１９年１０月９日に作成された。（１６）ｈｅｌｐｅｒ．Ｒと題するコンピュータプログラムリストであって、其れは１５，６９７バイトのサイズを有し、２０１９年９月２５日に作成された。全ての十六の（１６）ファイルは其れ等の全体が参照に依って此処に組み込まれる。
【0004】
１．分野
本開示は、患者サンプルのコピー数異常（ＣＮＡ）に基づいて、癌に関係する表現型の計算された癌シグネチャーを生成する為の方法を提供する。計算された癌シグネチャーは体細胞変異、ｍＲＮＡ発現シグネチャー、又は蛋白質発現シグネチャーに対応し得る。本開示は、計算された癌表現型を用いて患者を処置する為の方法（ａ ｆｏｒ ｍｅｔｈｏｄ）をもまた提供する。加えて、本開示は、癌表現型を再現する為に、ＣＮＡに基づいて、計算されたシグネチャーを生成する為の方法を提供する。
本開示は、患者サンプルのコピー数異常（ＣＮＡ）に基づいて、癌に関係する表現型の計算された癌シグネチャーを生成する為の方法を提供する。計算された癌シグネチャーは体細胞変異、ｍＲＮＡ発現シグネチャー、又は蛋白質発現シグネチャーに対応し得る。本開示は、計算された癌表現型を用いて患者を処置する為の方法（ａ ｆｏｒ ｍｅｔｈｏｄ）をもまた提供する。加えて、本開示は、癌表現型を再現する為に、ＣＮＡに基づいて、計算されたシグネチャーを生成する為の方法を提供する。
【背景技術】
【0005】
２．背景
２．１．序
本明細書に於いて提供される「背景」の記載は、本開示の文脈を一般的に提示する目的である。其れが此の背景セクションに記載される限りの名指しされている本発明者の成果と、別様には出願時の先行技術の資格を持ち得ない本明細書の態様とは、本開示に対する先行技術としては明示的にも暗黙的にも認められない。
腫瘍形成は多くの場合には複数のタイプのＤＮＡの異状に依って駆動され、甚だしい複雑性及び不均質性の疾患に至る。此の不均質性を解析する能力は、癌のメカニズムを理解する事に、及び個別化処置の為に患者サブグループを同定する事にとって重大である。此の不均質性を捕捉する為の１つの限定は、疾患表現型のキャラクタリゼーションに在る。癌ゲノムアトラス（ＴＣＧＡ）を包含する多くのコンソーシアムの努力に依って、大規模マルチプラットフォームゲノムデータが今は利用可能であり、分子レベルで且つ複数のテクノロジータイプを用いる事に依って癌表現型を研究する機会を提供する（非特許文献１～４）１－４。特に、増殖速度から腫瘍微小環境の特徴迄、様々である特定の癌表現型を定義する為の多くの遺伝子発現シグネチャーが開発された（非特許文献５～７）５－７。此れ等のｍＲＮＡ発現特徴は、蛋白質発現、体細胞変異、及び臨床的な特徴と併せて、腫瘍の総合的な分子ポートレートを提供する。マルチプラットフォームゲノムデータを一緒に統合して遺伝子型及び表現型の間の関係性を解き明かす事は、腫瘍挙動の裏にある遺伝学的原因を理解する事にとって決定的である（非特許文献８）８。鍵の腫瘍駆動表現型の予測モデルを構築する事は、個別化処置の為に患者を層化する為に有益であろう。
２．１．序
本明細書に於いて提供される「背景」の記載は、本開示の文脈を一般的に提示する目的である。其れが此の背景セクションに記載される限りの名指しされている本発明者の成果と、別様には出願時の先行技術の資格を持ち得ない本明細書の態様とは、本開示に対する先行技術としては明示的にも暗黙的にも認められない。
腫瘍形成は多くの場合には複数のタイプのＤＮＡの異状に依って駆動され、甚だしい複雑性及び不均質性の疾患に至る。此の不均質性を解析する能力は、癌のメカニズムを理解する事に、及び個別化処置の為に患者サブグループを同定する事にとって重大である。此の不均質性を捕捉する為の１つの限定は、疾患表現型のキャラクタリゼーションに在る。癌ゲノムアトラス（ＴＣＧＡ）を包含する多くのコンソーシアムの努力に依って、大規模マルチプラットフォームゲノムデータが今は利用可能であり、分子レベルで且つ複数のテクノロジータイプを用いる事に依って癌表現型を研究する機会を提供する（非特許文献１～４）１－４。特に、増殖速度から腫瘍微小環境の特徴迄、様々である特定の癌表現型を定義する為の多くの遺伝子発現シグネチャーが開発された（非特許文献５～７）５－７。此れ等のｍＲＮＡ発現特徴は、蛋白質発現、体細胞変異、及び臨床的な特徴と併せて、腫瘍の総合的な分子ポートレートを提供する。マルチプラットフォームゲノムデータを一緒に統合して遺伝子型及び表現型の間の関係性を解き明かす事は、腫瘍挙動の裏にある遺伝学的原因を理解する事にとって決定的である（非特許文献８）８。鍵の腫瘍駆動表現型の予測モデルを構築する事は、個別化処置の為に患者を層化する為に有益であろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】ペローＣ．Ｍ．等（Ｐｅｒｏｕ， Ｃ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．）著「ヒト乳部腫瘍の分子ポートレート（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｏｒｔｒａｉｔｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｔｕｍｏｕｒｓ）」ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第４０６巻， ｐ．７４７－７５２， ｄｏｉ：１０．１０３８／３５０２１０９３（２０００年）
【非特許文献2】「ヒト乳部腫瘍の総合的分子ポートレート（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｏｒｔｒａｉｔｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｔｕｍｏｕｒｓ）」ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第４９０巻， ｐ．６１－７０， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１１４１２（２０１２年）
【非特許文献3】カーティスＣ．等（Ｃｕｒｔｉｓ， Ｃ． ｅｔ ａｌ．）著「２，０００の乳部腫瘍のゲノム及びトランスクリプトームアーキテクチャは新規サブグループを明らかにする（Ｔｈｅ ｇｅｎｏｍｉｃ ａｎｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃ ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ ｏｆ ２，０００ ｂｒｅａｓｔ ｔｕｍｏｕｒｓ ｒｅｖｅａｌｓ ｎｏｖｅｌ ｓｕｂｇｒｏｕｐｓ）」ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第４８６巻， ｐ．３４６－３５２， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１０９８３（２０１２年）
【非特許文献4】ホードリーＫ．Ａ．等（Ｈｏａｄｌｅｙ， Ｋ． Ａ． ｅｔ ａｌ．）著「起源細胞パターンは３３のタイプの癌からの１０，０００の腫瘍の分子分類に於いて優勢である（Ｃｅｌｌ－ｏｆ－Ｏｒｉｇｉｎ Ｐａｔｔｅｒｎｓ Ｄｏｍｉｎａｔｅ ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ １０，０００ Ｔｕｍｏｒｓ ｆｒｏｍ ３３ Ｔｙｐｅｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ）」セル（Ｃｅｌｌ）第１７３巻， ｐ．２９１－３０４ ｅ２９６， ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０１８．０３．０２２（２０１８年）
【非特許文献5】ネヴィンスＪ．Ｒ．（Ｎｅｖｉｎｓ， Ｊ． Ｒ．）＆ポッティＡ．（Ｐｏｔｔｉ， Ａ．）著「遺伝子発現プロファイルをマイニングする：癌表現型としての発現シグネチャー（Ｍｉｎｉｎｇ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ： ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ ａｓ ｃａｎｃｅｒ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ）」ネイチャー・レビューズ・ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）第８巻， ｐ．６０１－６０９， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｇ２１３７（２００７年）
【非特許文献6】ビルトＡ．Ｈ．等（Ｂｉｌｄ， Ａ． Ｈ． ｅｔ ａｌ．）著「標的化治療のガイドとしてのヒトの癌の発癌経路シグネチャー（Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｐａｔｈｗａｙ ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒｓ ａｓ ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）」ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第４３９巻， ｐ．３５３－３５７， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ０４２９６（２００６年）
【非特許文献7】クワＭ．（Ｋｗａ， Ｍ．）， マクリスＡ．（Ｍａｋｒｉｓ， Ａ．）＆エステバＦ．Ｊ．（Ｅｓｔｅｖａ， Ｆ． Ｊ．）著「早期ステージ乳癌の遺伝子発現シグネチャーの臨床的有用性（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｔｉｌｉｔｙ ｏｆ ｇｅｎｅ－ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ ｉｎ ｅａｒｌｙ ｓｔａｇｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）」ネイチャー・レビューズ・クリニカル・オンコロジー（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）第１４巻， ｐ．５９５－６１０， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｃｌｉｎｏｎｃ．２０１７．７４（２０１７年）
【非特許文献8】ガッツァＭ．Ｌ．（Ｇａｔｚａ， Ｍ． Ｌ．）， シルバＧ．Ｏ．（Ｓｉｌｖａ， Ｇ． Ｏ．）， パーカーＪ．Ｓ．（Ｐａｒｋｅｒ， Ｊ． Ｓ．）， ファンＣ．（Ｆａｎ， Ｃ．）＆ ペローＣ．Ｍ．（Ｐｅｒｏｕ， Ｃ． Ｍ．）著「統合的ゲノミクスアプローチはルミナルサブタイプヒト乳癌の増殖の駆動因子を同定する（Ａｎ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｇｅｎｏｍｉｃｓ ａｐｐｒｏａｃｈ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｄｒｉｖｅｒｓ ｏｆ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｌｕｍｉｎａｌ－ｓｕｂｔｙｐｅ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）」ネイチャー・ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ ｇｅｎｅｔｉｃｓ）第４６巻， ｐ．１０５１－１０５９， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｇ．３０７３（２０１４年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明は、上記従来技術における課題を解決するためになされたものである。
【課題を解決するための手段】
【0008】
３．開示の概要
本開示は、患者のサンプルの計算された癌シグネチャーを生成する方法を提供し、此れは：（ａ）患者からのサンプルを得る事又は得た事と；（ｂ）複数の染色体上の複数の位置に於いて複数のコピー数異常（ＣＮＡ）を測定する事又は測定した事と；（ｃ）ｍＲＮＡ発現データ及び分子サブタイプに基づく数理モデルを用いて、測定されたＣＮＡを分析する事とを含み、数理モデルは、サンプルの計算された癌シグネチャーを生成する様にして少なくとも２つの異なる統計方法に依ってバリデーションされている。１つの実施形態では、５０超のＣＮＡが測定され、代替的には１００超のＣＮＡが測定され、代替的には約２５０及び約４００の間のＣＮＡが測定される。別の実施形態では、４００超のＣＮＡが測定される。複数のコピー数異常（ＣＮＡ）は全ゲノムシーケンシング（ＷＧＳ）、全エクソームシーケンシング（ＷＥＳ）、又は其れ等の組み合わせから得られる。
本開示は、患者のサンプルの計算された癌シグネチャーを生成する方法を提供し、此れは：（ａ）患者からのサンプルを得る事又は得た事と；（ｂ）複数の染色体上の複数の位置に於いて複数のコピー数異常（ＣＮＡ）を測定する事又は測定した事と；（ｃ）ｍＲＮＡ発現データ及び分子サブタイプに基づく数理モデルを用いて、測定されたＣＮＡを分析する事とを含み、数理モデルは、サンプルの計算された癌シグネチャーを生成する様にして少なくとも２つの異なる統計方法に依ってバリデーションされている。１つの実施形態では、５０超のＣＮＡが測定され、代替的には１００超のＣＮＡが測定され、代替的には約２５０及び約４００の間のＣＮＡが測定される。別の実施形態では、４００超のＣＮＡが測定される。複数のコピー数異常（ＣＮＡ）は全ゲノムシーケンシング（ＷＧＳ）、全エクソームシーケンシング（ＷＥＳ）、又は其れ等の組み合わせから得られる。
【0009】
本明細書に於いて開示される方法では、計算された癌シグネチャーは体細胞変異シグネチャーに対応し得る。体細胞変異シグネチャーを調える為の数理モデルは補足表６の１０以上のベータ係数値に基づき得る。代替的には、数理モデルは２０以上のベータ係数値、４０以上のベータ係数値、６０以上のベータ係数値、又は１００以上のベータ係数値に基づき得る。別の実施形態では、数理モデルはベータ係数値の上位５％、上位１０％、上位２５％、又は上位５０％に基づき得る。
【0010】
本明細書に於いて開示される方法の別の実施形態では、計算された癌シグネチャーはｍＲＮＡ発現シグネチャーに対応し得、此れは乳癌サブタイプのシグネチャーであり得る。乳癌サブタイプシグネチャーを調える為の数理モデルは補足表４の１０以上のベータ係数値に基づき得る。代替的には、数理モデルは２０以上のベータ係数値、４０以上のベータ係数値、６０以上のベータ係数値、又は１００以上のベータ係数値に基づき得る。別の実施形態では、数理モデルはベータ係数値の上位５％、上位１０％、上位２５％、又は上位５０％に基づき得る。
【0011】
本明細書に於いて開示される方法の尚別の実施形態では、計算された癌シグネチャーは蛋白質発現シグネチャーに対応し得る。蛋白質発現シグネチャーを調える為の数理モデルは補足表５の１０以上のベータ係数値に基づき得る。代替的には、数理モデルは２０以上のベータ係数値、４０以上のベータ係数値、６０以上のベータ係数値、又は１００以上のベータ係数値に基づき得る。別の実施形態では、数理モデルはベータ係数値の上位５％、上位１０％、上位２５％、又は上位５０％に基づき得る。
【0012】
本明細書に於いて開示される方法では、蛋白質発現シグネチャーは免疫組織化学（ＩＨＣ）シグネチャーであり得る。ＩＨＣシグネチャーはエストロゲン受容体（ＥＲ）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、又は網膜芽細胞腫（ＲＢ）シグネチャーであり得る。
【0013】
計算された癌シグネチャーは、癌診断法の商業的なベンダーからの結果に対応し得る。例えば、計算された癌シグネチャーは、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ（登録商標）ＣＤＸ結果、ＭＡＭＭＡＰＲＩＮＴ（登録商標）７０遺伝子再発スコア、ＯｎｃｏｔｙｐｅＤＸ（商標）再発スコア、又はＰｒｏｓｉｇｎａ（登録商標）再発リスクスコアに対応し得る。計算された癌シグネチャーはＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ（登録商標）結果であり得、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ（登録商標）結果を調える為の数理モデルは補足表９の１０以上のベータ係数値に基づき得る。代替的には、数理モデルは２０以上のベータ係数値、４０以上のベータ係数値、６０以上のベータ係数値、又は１００以上のベータ係数値に基づき得る。別の実施形態では、数理モデルはベータ係数値の上位５％、上位１０％、上位２５％、又は上位５０％に基づき得る。
【0014】
計算された癌シグネチャーは次の遺伝子のいずれかの変異、置換、又は挿入若しくは欠失（ｉｎｄｅｌ）に関連し得る：（Ｃ１７ｏｒｆ３９）、（ＭＬＬ）、（ＭＬＬ２）、ＡＢＬ１、ＡＣＶＲ１Ｂ、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＡＬＯＸ１２Ｂ、ＡＭＥＲ１、ＡＰＣ、ＡＲ、ＡＲＡＦ、ＡＲＦＲＰ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＳＸＬ１、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＡＴＲＸ、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢ、ＡＸＩＮ１、ＡＸＬ、ＢＡＰ１、ＢＡＲＤ１、ＢＣＬ２、ＢＣＬ２Ｌ１、ＢＣＬ２Ｌ２、ＢＣＬ６、ＢＣＯＲ、ＢＣＯＲＬ１、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＤ４、ＢＲＩＰ１、ＢＴＧ１、ＢＴＧ２、ＢＴＫ、Ｃ１１ｏｒｆ３０、ＣＡＬＲ、ＣＡＲＤ１１、ＣＡＳＰ８、ＣＢＦＢ、ＣＢＬ、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＤ２、ＣＣＮＤ３、ＣＣＮＥ１、ＣＤ２２、ＣＤ２７４、ＣＤ７０、ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤＣ７３、ＣＤＨ１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ８、ＣＤＫＮ１Ａ、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＣＥＢＰＡ、ＣＨＥＫ１、ＣＨＥＫ２、ＣＩＣ、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＲＫＬ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＦ３Ｒ、ＣＴＣＦ、ＣＴＮＮＡ１、ＣＴＮＮＢ１、ＣＵＬ３、ＣＵＬ４Ａ、ＣＸＣＲ４、ＣＹＰ１７Ａ１、ＤＡＸＸ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＤＩＳ３、ＤＮＭＴ３Ａ、ＤＯＴ１Ｌ、ＥＥＤ、ＥＧＦＲ、ＥＰ３００、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ４、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＥＲＣＣ４、ＥＲＧ、ＥＲＲＦＩ１、ＥＳＲ１、ＥＺＨ２、ＦＡＭ４６Ｃ、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＬ、ＦＡＳ、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦ１０、ＦＧＦ１２、ＦＧＦ１４、ＦＧＦ１９、ＦＧＦ２３、ＦＧＦ３、ＦＧＦ４、ＦＧＦ６、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＨ、ＦＬＣＮ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＯＸＬ２、ＦＵＢＰ１、ＧＡＢＲＡ６、ＧＡＴＡ３、ＧＡＴＡ４、ＧＡＴＡ６、ＧＩＤ４、ＧＮＡ１１、ＧＮＡ１３、ＧＮＡＱ、ＧＮＡＳ、ＧＲＭ３、ＧＳＫ３Ｂ、Ｈ３Ｆ３Ａ、ＨＤＡＣ１、ＨＧＦ、ＨＮＦ１Ａ、ＨＲＡＳ、ＨＳＤ３Ｂ１、ＩＤ３、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＢＫＥ、ＩＫＺＦ１、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＩＲＦ２、ＩＲＦ４、ＩＲＳ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＵＮ、ＫＤＭ５Ａ、ＫＤＭ５Ｃ、ＫＤＭ６Ａ、ＫＤＲ、ＫＥＡＰ１、ＫＥＬ、ＫＩＴ、ＫＬＨＬ６、ＫＭＴ２Ａ、ＫＭＴ２Ｄ、ＫＲＡＳ、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＭＡＦ、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ２、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＡＰ３Ｋ１、ＭＡＰ３Ｋ１３、ＭＡＰＫ１、ＭＣＬ１、ＭＤＭ２、ＭＤＭ４、ＭＥＤ１２、ＭＥＦ２Ｂ、ＭＥＮ１、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＩＴＦ、ＭＫＮＫ１、ＭＬＨ１、ＭＰＬ、ＭＲＥ１１Ａ、ＭＳＨ２、ＭＳＨ３、ＭＳＨ６、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＴＡＰ、ＭＴＯＲ、ＭＵＴＹＨ、ＭＹＣ、ＭＹＣＬ、ＭＹＣＮ、ＭＹＤ８８、ＮＢＮ、ＮＦ１、ＮＦ２、ＮＦＥ２Ｌ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＮＫＸ２－１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＯＴＣＨ３、ＮＰＭ１、ＮＲＡＳ、ＮＴ５Ｃ２、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、ＮＴＲＫ３、Ｐ２ＲＹ８、Ｐａｇｅ ４ ｏｆ ３６ ＲＡＬ－０００３－０１、ＰＡＬＢ２、ＰＡＲＫ２、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、ＰＡＲＰ３、ＰＡＸ５、ＰＢＲＭ１、ＰＤＣＤ１、ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＫ１、ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ、ＰＩＫ３Ｃ２Ｇ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＩＭ１、ＰＭＳ２、ＰＯＬＤ１、ＰＯＬＥ、ＰＰＡＲＧ、ＰＰＰ２Ｒ１Ａ、ＰＰＰ２Ｒ２Ａ、ＰＲＤＭ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＫＣＩ、ＰＴＣＨ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＰＮ１１、ＰＴＰＲＯ、ＱＫＩ、ＲＡＣ１、ＲＡＤ２１、ＲＡＤ５１、ＲＡＤ５１Ｂ、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＲＡＤ５２、ＲＡＤ５４Ｌ、ＲＡＦ１、ＲＡＲＡ、ＲＢ１、ＲＢＭ１０、ＲＥＬ、ＲＥＴ、ＲＩＣＴＯＲ、ＲＮＦ４３、ＲＯＳ１、ＲＰＴＯＲ、ＳＤＨＡ、ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＤ、ＳＥＴＤ２、ＳＦ３Ｂ１、ＳＧＫ１、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＭＯ、ＳＮＣＡＩＰ、ＳＯＣＳ１、ＳＯＸ２、ＳＯＸ９、ＳＰＥＮ、ＳＰＯＰ、ＳＲＣ、ＳＴＡＧ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＫ１１、ＳＵＦＵ、ＳＹＫ、ＴＢＸ３、ＴＥＫ、ＴＥＴ２、ＴＧＦＢＲ２、ＴＩＰＡＲＰ、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＰ５３、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＴＹＲＯ３、Ｕ２ＡＦ１、ＶＥＧＦＡ、ＶＨＬ、ＷＨＳＣ１、ＷＨＳＣ１Ｌ１、ＷＴ１、ＸＰＯ１、ＸＲＣＣ２、ＺＮＦ２１７、又はＺＮＦ７０３。
【0015】
計算された癌シグネチャーは、ＡＬＫイントロン１８、１９；ＢＣＬ２ ３’ＵＴＲ；ＢＣＲイントロン８、１３、１４；ＢＲＡＦイントロン７－１０；ＢＲＣＡ１イントロン２、７、８、１２、１６、１９、２０；ＢＲＣＡ２イントロン２；ＣＤ７４イントロン６－８；ＥＧＦＲイントロン７、１５、２４－２７；ＥＴＶ４イントロン５、６；ＥＴＶ５イントロン６、７；ＥＴＶ６イントロン５、６；ＥＷＳＲ１イントロン７－１３；ＥＺＲイントロン９－１１；ＦＧＦＲ１イントロン１、５、１７；ＦＧＦＲ２イントロン１、１７；ＦＧＦＲ３イントロン１７；ＫＩＴイントロン１６；ＫＭＴ２Ａ（ＭＬＬ）イントロン６－１１；ＭＳＨ２イントロン５；ＭＹＢイントロン１４；ＭＹＣイントロン１；ＮＯＴＣＨ２イントロン２６；ＮＴＲＫ１イントロン８－１０；ＮＴＲＫ２イントロン１２；ＮＵＴＭ１イントロン１；ＰＤＧＦＲＡイントロン７、９、１１；ＲＡＦ１イントロン４－８；ＲＡＲＡイントロン２；ＲＥＴイントロン７－１１；ＲＯＳ１イントロン３１－３５；ＲＳＰＯ２イントロン１；ＳＤＣ４イントロン２；ＳＬＣ３４Ａ２イントロン４；ＴＥＲＣ ｎｃＲＮＡ；ＴＥＲＴプロモーター；又はＴＭＰＲＳＳ２イントロン１－３の再構成に関連し得る。
【0016】
計算された癌シグネチャーは、膀胱尿路上皮癌（ＢＬＣＡ）、子宮頸部扁平上皮細胞癌及び内頸部腺癌（ＣＥＳＣ）、結腸腺癌（ＣＯＡＤ）、食道癌（ＥＳＣＡ）、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、頭頸部扁平上皮細胞癌（ＨＮＳＣ）、淡明腎細胞腎臓癌（ＫＩＲＣ）、乳頭状腎細胞腎臓癌（ＫＩＲＰ）、急性骨髄性白血病（ＬＡＭＬ）、脳低悪性度グリオーマ（ＬＧＧ）、肝細胞肝臓癌（ＬＩＨＣ）、肺腺癌（ＬＵＡＤ）、肺扁平上皮細胞癌（ＬＵＳＣ）、膵臓腺癌（ＰＡＡＤ）、褐色細胞腫及びパラガングリオーマ（ＰＣＰＧ）、前立腺腺癌（ＰＲＡＤ）、直腸腺癌（ＲＥＡＤ）、肉腫（ＳＡＲＣ）、肌の皮膚メラノーマ（ＳＫＣＭ）、胃腺癌（ＳＴＡＤ）、精巣胚細胞腫瘍（ＴＧＣＴ）、甲状腺癌（ＴＨＣＡ）、胸腺腫（ＴＨＹＭ）、又は子宮体部内膜癌（ＵＣＥＣ）シグネチャーであり得る。計算されたシグネチャーを調える為の数理モデルは補足表１４の１０以上のベータ係数値に基づく。代替的には、数理モデルは、２０以上のベータ係数値、４０以上のベータ係数値、６０以上のベータ係数値、又は１００以上のベータ係数値に基づき得る。別の実施形態では、数理モデルはベータ係数値の上位５％、上位１０％、上位２５％、又は上位５０％に基づき得る。
【0017】
本開示は、患者が特定の癌サブタイプを有するかどうかを決定するステップを含む、癌患者を化学療法に依って処置する為の方法をもまた提供し：（ａ）患者からの生体サンプルを得る事又は得た事と；（ｂ）コピー数が複数の染色体上の複数の位置に於いて測定される生体サンプルの遺伝子レベルコピー数異常（ＣＮＡ）アッセイを行なう事又は行なった事と；（ｃ）ＣＮＡアッセイの結果（ｔｏ ｒｅｓｕｌｔｓ）を標準のセットと比較して、患者が特定の癌サブタイプを有するかどうかを決定する事と；（ｄ）患者が特定の癌サブタイプを有する場合には、決定された癌サブタイプに基づいて、好適な化学療法レジメンを癌患者に投与する事とに依る。化学療法レジメンは継続中の治療介入であり得る。継続中の治療介入は、特定の処置を中止する事を含む。
【0018】
別の実施形態では、本開示は、癌表現型の計算された癌シグネチャーを生成する為の方法を提供し、方法は：（ａ）癌表現型の複数の遺伝子発現シグネチャー及びサブタイプ情報を受け取る事と；（ｂ）癌表現型の複数のコピー数異常（ＣＮＡ）データセットを受け取る事と；（ｃ）複数のＣＮＡデータセットを人工知能アルゴリズムに依って分析して、癌表現型のＣＮＡセグメントレベルシグネチャーの予備的なセットを得る事と；（ｄ）遺伝子発現トレーニングセットを用いて予備的なセットのＣＮＡセグメントレベルシグネチャーを修正し、最終セットＣＮＡセグメントレベルシグネチャーを得る事と；（ｅ）最終セットＣＮＡセグメントレベルシグネチャーを用いて、癌表現型の計算された癌シグネチャーを調える事とを含む。癌表現型は体細胞変異、ｍＲＮＡ発現のレベル、蛋白質発現のレベル、又は免疫組織化学（ＩＨＣ）シグネチャーに関連し得る。
【0019】
加えて、本開示は、患者の計算された癌シグネチャーを生成する為の方法を提供し、方法は：（ａ）患者のコピー数異常（ＣＮＡ）データを受け取る事と；（ｂ）癌表現型に関連する１つ以上のＣＮＡ（単数又は複数）シグネチャー（単数又は複数）を受け取り、ＣＮＡシグネチャーは癌発現分析、癌サブタイプ情報、及びＣＮＡゲイン／ロス情報に基づく事と；（ｃ）１つ以上のＣＮＡ（単数又は複数）シグネチャー（単数又は複数）に対して相対的に患者特性のＣＮＡデータの特性をキャラクタリゼーションする様にして、癌表現型に関連する１つ以上のＣＮＡ（単数又は複数）シグネチャー（単数又は複数）を利用するアルゴリズムに依って患者のＣＮＡデータを処理する事と；（ｄ）患者の計算された癌シグネチャーを調える事とを含む。癌表現型は体細胞変異、ｍＲＮＡ発現のレベル、蛋白質発現のレベル、又は免疫組織化学（ＩＨＣ）シグネチャーに関連し得る。
【0020】
本明細書に於いて開示される方法では、癌表現型は副腎、膀胱、骨、乳部、子宮頸部、結腸、肝臓、リンパ、卵巣、膵臓、陰茎、前立腺、直腸、唾液腺、皮膚、脾臓、精巣、胸腺、甲状腺、気管、又は子宮癌に関連し得る。好ましい実施形態では、癌表現型は乳癌に関連する。
【0021】
別の実施形態では、開示は、癌を有する対象を処置する為の方法を提供し：（ｉ）患者のコピー数異常（ＣＮＡ）データを受け取る事と、（ｉｉ）癌表現型に関連する１つ以上のＣＮＡ（単数又は複数）シグネチャー（単数又は複数）を受け取り、ＣＮＡシグネチャーが癌発現分析、癌サブタイプ情報、及びＣＮＡゲイン／ロス情報に基づく事と；（ｉｉｉ）１つ以上のＣＮＡ（単数又は複数）シグネチャー（単数又は複数）に対して相対的に患者特性のＣＮＡデータの特性をキャラクタリゼーションする様にして、癌表現型に関連する１つ以上のＣＮＡ（単数又は複数）シグネチャー（単数又は複数）を利用するアルゴリズムに依って患者のＣＮＡデータを処理する事と；（ｉｖ）キャラクタリゼーションされた特性に基づいて、患者の計算された癌シグネチャーを調える事と；（ｂ）計算された癌シグネチャーに基づく処置プランに基づいて患者を処置する事とを含む。処置は継続中の治療介入であり得る。継続中の治療介入は特定の処置を中止する事を含み得る。
【0022】
本開示は、デバイスをもまた提供し、患者ＣＮＡデータ及び癌表現型に関連する１つ以上のＣＮＡ（単数又は複数）シグネチャー（単数又は複数）をアルゴリズムに依って処理して、上に記載されている計算された癌シグネチャーを生成する様に構成されたプロセッサーを含む。請求項３６のデバイスを含むシステムもまた提供される。加えて、本開示は請求項３６のデバイスを提供し、癌表現型に関連する１つ以上のＣＮＡ（単数又は複数）シグネチャー（単数又は複数）と患者ＣＮＡデータを比較する為のアルゴリズムを含むソフトウェアを含む。
【図面の簡単な説明】
【0023】
４．図面の簡単な説明
【図1】乳癌の遺伝子発現シグネチャー特異的なＣＮＡ関連性の同定。図１Ａ．遺伝子シグネチャーに関連するＣＮＡを同定する為に用いられる戦略の模式的な概観。ゲイン／ロスはＤＮＡコピー数ゲイン又はロスを指示する；Ｐｏｓ／Ｎｅｇは正の又は負の関連性を指示する。図１Ａ－１Ｄ．分子サブタイプを考慮する線形回帰分析ランドスケープが、正に（軸よりも上の暗灰色）又は負に（軸よりも下の暗灰色）遺伝子シグネチャーに関連する遺伝子を同定する為に用いられ、フィッシャーの正確検定が、コピー数ゲイン（軸よりも上の明灰色）又はロス（軸よりも下の明灰色）の度数を網膜芽細胞腫遺伝子ヘテロ接合性の喪失（ＲＢ－ＬＯＨ）（（図１Ｂ）、基底シグナル伝達（図１Ｃ）、及びエストロゲンシグナル伝達（図１Ｄ）遺伝子プログラムシグネチャーについて比較する為に用いられた。点線は有意閾値を指示する（ｑ＝０．０１）。両方の分析で有意な遺伝子のｑ値のみがプロットされた。黒い矢頭は公知経路駆動因子を指示する。各図では、染色体境界が黒い縦線に依って指示されている。
【図2】乳癌のＤＮＡ ＣＮＡ及び遺伝子発現シグネチャーのパターン。図２Ａ．ゲイン及びロスを指示するＤＮＡ ＣＮＡを示すヒートマップ。サンプルは分子サブタイプに従ってＸ軸上に共通に並べられている。遺伝子は染色体位置に従ってＹ軸上に並べられている。図２Ｂ．遺伝子発現シグネチャーを示すヒートマップ。サンプルは分子サブタイプに従ってＸ軸上に共通に並べられている。遺伝子シグネチャースコアはメディアンにセンタリングされ、ピアソン相関に基づいてセントロイドリンケージ階層的クラスタリングに依ってクラスタリングされている。
【図3】ＤＮＡ ＣＮＡ及びアンプリコンシグネチャーの間の関連性のパターン。高いシグネチャースコア（上位四分位）を有するサンプル中に於いて、正の相関及びコピー数ゲインの増大した度数を有した遺伝子（ｑ＜０．０１）が明灰色で示され、負の相関及びコピー数ロスの増大した度数を有した物（ｑ＜０．０１）が暗灰色で示されている。各アンプリコンシグネチャーは其の対応するアンプリコンと正の関連性を有する。
【図4】乳癌の遺伝子シグネチャーのＤＮＡ ＣＮＡに基づくエラスティックネット予測モデル。図４Ａ．遺伝子発現シグネチャーレベルを予測する為のエラスティックネットモデルを構築する為に用いられる戦略の模式的な概観。図４Ｂ．メディアンスコア（横線）、四分位範囲（ＩＱＲ、箱の境界）、及びＩＱＲの１．５倍（ひげ）を指示する箱ひげ図を用いて表示されている５４３のシグネチャーの曲線下面積（ＡＵＣ）値；横線はＡＵＣ＝０．７５を指示し、此れは「高度に予測可能」であると見做される。３つのシグネチャーが強調され、其れ等の特徴ランドスケープもまた図４Ｆ～図４Ｈに示されている。図４Ｃ～図４Ｅ．ＲＢ－ＬＯＨ（図４Ｃ）、基底シグナル伝達（図４Ｄ）、及びエストロゲンシグナル伝達（図４Ｅ）を予測する為のＴＣＧＡテストセット及び乳癌国際コンソーシアムの分子タキソノミー（ＭＥＴＡＢＲＩＣ）バリデーションセットの受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線及び対応するＡＵＣ値。図４Ｆ～図４Ｈ．ＲＢ－ＬＯＨ（図４Ｆ）、基底シグナル伝達（図４Ｇ）、及びエストロゲンシグナル伝達（図４Ｈ）の予測モデルの、エラスティックネットの選択されたＣＮＡセグメント及び／又は染色体全腕、並びに其れ等の係数。
【図5】乳癌のサブタイプ調整された遺伝子シグネチャー特異的なＣＮＡの同定。図５Ａ．分子サブタイプを考慮する遺伝子シグネチャーに関連するＣＮＡを同定する為に用いられる戦略の模式的な概観。ゲイン／ロスはＤＮＡコピー数ゲイン又はロスを指示する；Ｐｏｓ／Ｎｅｇは正の又は負の関連性を指示する。図５Ｂ～図５Ｄ．分子サブタイプを考慮する線形回帰が、正に（軸よりも上）又は負に（軸よりも下）遺伝子シグネチャーに関連する遺伝子を同定する為に用いられ、フィッシャーの正確検定が、コピー数ゲイン（軸よりも上）又はロス（軸よりも下）の度数をＲＢ－ＬＯＨ（図５Ｂ）、基底シグナル伝達（図５Ｃ）、及びエストロゲンシグナル伝達（図５Ｄ）遺伝子プログラムシグネチャーについて比較する為に用いられた。点線は有意閾値を指示する（ｑ＝０．０１）。両方の分析で有意な遺伝子のｑ値のみがプロットされた。
【図6】入れ替えテストセットＡＵＣ値のヒストグラム。各表現型当たり１００の入れ替えからのテストセットＡＵＣ値が、各高度に予測可能な遺伝子発現シグネチャー、臨床的な受容体ステータス、体細胞変異、及び固有の分子サブタイプについてプロットされた。縦線はＡＵＣ＝０．７５を指示し、此れは「高度に予測可能」を定義する為の閾値として用いられる。
【図7】複数の鍵の発現シグネチャー及び予後のＣＮＡに基づくエラスティックネット予測モデル。図７Ａ．ＨＥＲ１－Ｃ２シグネチャーのＴＣＧＡテストセット及びＭＥＴＡＢＲＩＣバリデーションセットのＲＯＣ曲線及び対応するＡＵＣ値。図７Ｂ．ＨＥＲ１－Ｃ２シグネチャーの予測モデルの選択されたＣＮＡセグメント及び／又は染色体全腕、並びに其れ等の係数。ＥＧＦＲ経路の公知の駆動因子が黒い矢印に依って強調されている。図７Ｃ～図７Ｆ．ＲＢ－ＬＯＨ（図７Ｃ）、基底シグナル伝達（図７Ｄ）、エストロゲンシグナル伝達（図７Ｆ）、及びＨＥＲ１－Ｃ２（図７Ｆ）シグネチャーの、遺伝子シグネチャースコア（遺伝子発現）及び対応するエラスティックネット予測モデル（ＤＮＡ ＣＮＡ）に依って層化された１０年の乳癌特異的な生存のカプラン・マイヤー曲線。事象の統計は高及び低の両群に於いて事象数／トータルの患者として指示された。
【図8】３つの臨床的に用いられる乳癌アッセイのＣＮＡに基づくエラスティックネット予測モデル。図８Ａ～図８Ｉ．Ｏｎｃｏｔｙｐｅ ＤＸ（登録商標）再発スコア（図８Ａ～図８Ｃ）、Ｐｒｏｓｉｇｎａ再発リスクスコア（図８Ｄ～図８Ｆ）、及びＭＡＭＭＡＰＲＩＮＴ（登録商標）７０遺伝子再発スコア（図８Ｇ～図８Ｉ）の１０年の乳癌特異的な生存のＲＯＣ曲線及びカプラン・マイヤー曲線。カプラン・マイヤー曲線は遺伝子シグネチャースコア（遺伝子発現）及び対応するエラスティックネットコピー数予測モデル（ＤＮＡ ＣＮＡ）に依って層化された。事象の統計は高及び低群両方に於いて事象数／トータルの患者として指示された。図８Ｊ～図８Ｌ．Ｏｎｃｏｔｙｐｅ ＤＸ（登録商標）再発スコア（図８Ｊ）、Ｐｒｏｓｉｇｎａ（登録商標）再発リスクスコア（ｋ）、及びＭＡＭＭＡＰＲＩＮＴ（登録商標）７０遺伝子再発スコア（図８Ｌ）の予測モデルの、エラスティックネットの選択されたＣＮＡセグメント及び／又は染色体全腕並びに其れ等の係数。
【図9】乳癌の個々の蛋白質発現及び変異ステータスを予測するエラスティックネットモデル。図９Ａ．ＴＣＧＡ ＲＰＰＡアレイからの２１６の蛋白質及びリン蛋白質の蛋白質発現を予測する為のＡＵＣ値のメディアンスコア（横線）、四分位範囲（ＩＱＲ、箱の境界）、及びＩＱＲの１．５倍（ひげ）を指示する箱ひげ図。目当ての５つの蛋白質がドットに依って強調されている。横線はＡＵＣ＝０．７５を指示する。図９Ｂ～図９Ｄ．臨床的なＥＲステータス（図９Ｂ）、臨床的なＰＲステータス（図９Ｃ）、及び臨床的なＨＥＲ２ステータス（図９Ｄ）を予測する為の、ＴＣＧＡテストセット及びＭＥＴＡＢＲＩＣバリデーションセットのＲＯＣ曲線及び対応するＡＵＣ値。図９Ｅ．臨床的なＥＲステータスの予測モデルの、選択されたＣＮＡセグメント及び／又は染色体全腕並びに其れ等の係数。図９Ｆ．ドットプロットは個々の体細胞変異を予測する為のＡＵＣ値を指示する。横線はＡＵＣ＝０．７５を指示する。図９Ｇ～図９Ｈ．ＴＰ５３の変異（図９Ｇ）及び変異量（図９Ｈ）を予測する為の、ＴＣＧＡトレーニングセット及びＴＣＧＡテストセットのＲＯＣ曲線及び対応するＡＵＣ値。図９Ｉ．変異量の予測モデルの選択されたＣＮＡセグメント及び／又は染色体全腕並びに其れ等の係数。
【図10】遺伝子シグネチャーの、乳癌サブタイプ特異的なＣＮＡに基づくエラスティックネット予測モデル。図１０Ａ．箱ひげ図は、基底細胞様（ｎ＝１８５）、ルミナル（ｎ＝８５３）、及びルミナルＡ（ｎ＝５５６）サンプル内の遺伝子シグネチャーを予測する為のＡＵＣ値を指示する；プロットは免疫シグネチャー（ｎ＝７８）及び他のシグネチャー（ｎ＝４６５）へと層化されるという事に注意。横線はＡＵＣ＝０．７５を指示する。図１０Ｂ．基底細胞様サンプル内のＣＤ８ Ｔ細胞発現シグネチャーを予測する為のＴＣＧＡテストセット及びＭＥＴＡＢＲＩＣバリデーションセットのＲＯＣ曲線及び対応するＡＵＣ値。図１０Ｃ．基底細胞様サンプル内のＣＤ８ Ｔ細胞発現シグネチャーの予測モデルの、選択されたＣＮＡセグメント及び／又は染色体全腕並びに其れ等の係数。
【図11】乳癌の固有の及び組織学的サブタイプのＣＮＡに基づくエラスティックネット予測モデル。図１１Ａ～図１１Ｅ．基底細胞様（図１１Ａ）、ＨＥＲ２高発現（図１１Ｂ）、ルミナルＡ（図１１Ｃ）、及びルミナルＢ（図１１Ｄ）サブタイプ、並びに乳癌組織学ＩＤＣ対ＩＬＣ（図１１Ｅ）を予測する為の、ＲＯＣ曲線並びに対応するＡＵＣ値。図１１Ｆ～図１１Ｊ．基底細胞様（図１１Ｆ）、ＨＥＲ２高発現（図１１Ｇ）、ルミナルＡ（１１Ｈ）、及びルミナルＢ（図１１Ｉ）サブタイプ、並びに組織学（図１１Ｊ）の予測モデルの、選択されたＣＮＡセグメント及び／又は染色体全腕並びに其れ等の係数。正のウェイトはＩＬＣ分類を支持する。
【図12】臨床的な受容体ステータス及びＲＰＰＡに依って測定される対応する蛋白質発現のＤＮＡに基づくエラスティックネット予測モデルの選択されたＣＮＡランドスケープ。ＥＲ ＩＨＣステータス（図１２Ａ）、ＥＲ ＲＰＰＡ発現（図１２Ｂ）、ＰＲ ＩＨＣステータス（図１２Ｃ）、ＰＲ ＲＰＰＡ発現（図１２Ｄ）、ＨＥＲ２ ＩＨＣステータス（図１２Ｅ）、及びＨＥＲ２ ＲＰＰＡ発現（図１２Ｆ）の予測モデルの、選択されたＣＮＡセグメント及び／又は染色体全腕並びに其れ等の係数。同じ蛋白質のＲＰＰＡ発現及びＩＨＣステータスを予測するモデルは類似のランドスケープを有する。
【図13】全ての遺伝子及びＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）３１３遺伝子セットの予測因子を用いるエラスティックネットモデル性能の比較。乳癌の全ての遺伝子（各カラムの左のデータ点）及びＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｏｎｅ（登録商標）テスト３１３遺伝子（各カラムの右のデータ点）を用いて遺伝子シグネチャー及び個々の蛋白質発現を予測する為の、ＡＵＣ値のメディアンスコア（横線）、四分位範囲（ＩＱＲ、箱の境界）、及びＩＱＲの１．５倍（ひげ）を指示する箱ひげ図。ＡＵＣ値は２つのカテゴリー間で高度に相関する。
【図14】遺伝子シグネチャーの汎癌ＤＮＡ ＣＮＡに基づくエラスティックネット予測モデル。図１４Ａ．線プロットは、各腫瘍タイプの高度に予測可能なシグネチャーの数（即ちＡＵＣ＞０．７５）（上側の線）及び高度に予測可能な非アンプリコンシグネチャー（下側の線）を指示する。図１４Ｂ．箱ひげ図は各腫瘍タイプのコピー数異常遺伝子のパーセンテージを指示する。図１４Ｃ．ヒートマップは各腫瘍タイプの各遺伝子シグネチャーの予測可能性を示す。灰色は予測可能を指示し、黒は予測可能ではないを指示する。腫瘍及び遺伝子シグネチャーが、ユークリッド距離及び完全なリンケージを用いて階層的クラスタリングに依ってクラスタリングされる。図１４Ｄ及び図１４Ｅ．クローディン低シグネチャー並びに免疫シグネチャーのマルチ腫瘍予測モデルの選択されたＣＮＡセグメント及び／又は染色体全腕並びに其れ等の係数。
【図15】肺癌の遺伝子シグネチャーのＤＮＡ ＣＮＡに基づくエラスティックネット予測モデル。図１５Ａ．箱ひげ図は、肺癌データで構築されたモデル（Ｘ軸のＴＣＧＡトレーニング及びＴＣＧＡテスト）及び乳癌データで構築された物（Ｘ軸の乳癌モデル予測）を用いて肺癌の遺伝子シグネチャーを予測する為のＡＵＣ値を指示する。横線はＡＵＣ＝０．７５を指示する。図１５Ｂ．肺癌データ及び乳癌で構築された両方のモデルが首尾良い（ＡＵＣ＞０．７５）という事を示す、ＴＰ５３ステータスシグネチャーを予測する為のＲＯＣ曲線及び対応するＡＵＣ値。図１５Ｃ．肺組織学、肺腺癌（ＬＵＡＤ）対肺扁平上皮細胞癌（ＬＵＳＣ）を予測する為のＲＯＣ曲線及び対応するＡＵＣ値。図１５Ｄ～１５Ｅ．ＴＰ５３ステータスシグネチャーの肺癌（図１５Ｄ）並びに乳癌（図１５Ｅ）で構築された予測モデルの選択されたＣＮＡセグメント及び／又は染色体全腕並びに其れ等の係数は、類似の特徴ランドスケープを示す。図１５Ｆ．肺組織学ＬＵＡＤ対ＬＵＳＣを分類する為の予測モデルの、選択されたＣＮＡセグメント及び／又は染色体全腕並びに其れ等の係数。正のウェイトはＬＵＳＣ分類を支持する。
【発明を実施するための形態】
【0024】
５．本開示の詳細な記載
当業者は、本明細書に記載される方法への使用の為のコピー数異常（ＣＮＡ）データを得る為の幾つもの方法があるという事を認識するであろう。ＣＮＡデータのソースは従来の方法であり得、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、比較ゲノムハイブリダイゼーション（ＣＧＨ）、アレイ比較ゲノムハイブリダイゼーション（ａＣＧＨ）、又は一塩基多型（ＳＮＰ）アレイを包含するが、此れ等に限定されない。より最近には、全ゲノムシーケンシング（ＷＧＳ）、全エクソームシーケンシング（ＷＥＳ）、又はＷＧＳ及びＷＥＳの組み合わせを用いてサンプルのＣＮＡデータを得る為の方法が記載されている。総説はヘハー・クワ等（Ｈｅｈｉｒ－Ｋｗａ， ｅｔ ａｌ．）著（２０１８年）「次世代シーケンシングの時代のコピー数検出の臨床実装（Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ａｇｅ ｏｆ ｎｅｘｔ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）」エキスパート・レビュー・オブ・モレキュラー・ダイアグノスティックス（Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）第１８巻：１０， ９０７－９１５を見よ。ＷＧＳ又はＷＥＳからＣＮＡデータを得る為の幾つものツールが利用可能である。例はＡＤＴＥｘ、ＣｏｎｔｒｏｌＦＲＥＥＣ、ＶａｒＳｃａｎ２、及びＳｙｎｔｈＥｘを包含する。例えば、シルバ等（Ｓｉｌｖａ ｅｔ ａｌ．）著（２０１７年）「ＳｙｎｔｈＥｘ：コピー数異常検出及び腫瘍不均質性プロファイリングの為の合成的な正常に基づくＤＮＡシーケンシングツール（ＳｙｎｔｈＥｘ： ａ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ－ｎｏｒｍａｌ－ｂａｓｅｄ ＤＮＡ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ）」ゲノム・バイオロジー（Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ）第１８巻：６６；又はセア等（Ｚａｒｅ ｅｔ ａｌ．）著（２０１７年）「全エクソームシーケンシングデータを用いる癌のコピー数バリエーション検出ツールの評価（Ａｎ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｔｏｏｌｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｕｓｉｎｇ ｗｈｏｌｅ ｅｘｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｄａｔａ）」ＢＭＣバイオインフォマティクス（ＢＭＣ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ）（２０１７年）第１８巻：２８６を見よ。ＣＮＡデータを次世代シーケンサーから得る為のソフトウェアプログラム（コピー数バリアント（ＣＮＶ）コーラー）及び其れ等のリリース年は、ＡＤＴｅｘ（２０１４年）、ＢＩＣ－ｓｅｑ（２０１１年）、ＢｒｅａｋＤａｎｃｅｒ（２００９年）、ＣＡＮＯＥＳ（２０１４年）、Ｃａｎｖａｓ（２０１１年）、ＣＬＡＭＭＳ（２０１５年）、ｃｎ．ＭＯＰＳ（２０１２年）、ＣＮＶｅｍ（２０１３年）、ＣＮＶｅｒ（２０１０年）、ＣｎｖＨｉＴＳｅｑ（２０１２年）、ＣＮＶｋｉｔ（２０１６年）、ＣＮＶｎａｔｏｒ（２０１１年）、ＣＮＶｒｄ２（２０１４年）、ＣＮＶ－ｓｅｑ（２００９年）、ＣＯＤＥＸ（２０１５年）、ＣＯＮＩＦＥＲ（２０１２年）、ＣＯＮＴＲＡ（２０１２年）、Ｃｏｎｔｒｏｌ－ＦＲＥＥＣ（２０１１年）、ＣｏＮＶａＤＩＮＧ（２０１５年）、Ｃｏｐｙ－Ｓｅｑ（２０１０年）、Ｃｏｒｔｅｘ（２０１２年）、ＤＥＣｏＮ（２０１６年）、Ｄｅｌｌｙ（２０１２年）、Ｅｘｃａｖａｔｏｒ（２０１３年）、ＥｘｏｍｅＣＮＶ（２０１１年）、ＥｘｏｍｅＣｏｐｙ（２０１１年）、ＥｘｏｍｅＤｅｐｔｈ（２０１２年）、ＦｅｒｍｉＫｉｔ（２０１５年）、ＧＡＳＶ（２００９年）、ＧＡＴＫ（２０１０年）、ＧｅｎｏｍｅＳＴＲｉＰｖ２（２０１５年）、ＧＲＯＭ－ＲＤ（２０１５年）、ｉＣｏｐｙＤＡＶ（２０１８年）、ＪｏｉｎｔＳＬＭ（２０１１年）、ＬＵＭＰＹ（２０１４年）、Ｍａｇｎｏｌｙａ（２００９年）、ｍ－ＨＭＭ（２０１３年）、ｍｒＣａＮａＶＡＲ（２００９年）、ＰＥＭｅｒ（２００９年）、Ｐｉｎｄｅｌ（２００９年）、ＲＤＸｐｌｏｒｅｒ（２００９年）、ＲｅａｄＤｅｐｔｈ（２０１１年）、ＲＳＩＣＮＶ（２０１７年）、Ｓａｍｂｌａｓｔｅｒ（２０１３年）、ＳｅｇＳｅｑ（２００９年）、ＳｅｑＣＮＶ（２０１７年）、ＳＯＡＰｓｖ（２０１１年）、Ｕｌｙｓｓｅｓ（２０１５年）、ＶａｒｉａｔｉｏｎＨｕｎｔｅｒ（２００９年）、ＶａｒＳｃａｎ（２０１２年）、及びＸＨＭＭ（２０１２年）を包含する。マコーミック（ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ）著（２０１９年８月８日）「ＣＮＶ分析は焦点をＮＧＳ配列にシフトする（ＣＮＶ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｈｉｆｔｓ Ｆｏｃｕｓ ｔｏ ＮＧＳ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ）」ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｃｏｍｐａｒｅ．ｃｏｍ／Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ－Ａｒｔｉｃｌｅｓ／３６３０８６－ＣＮＶ－Ａｎａｌｙｓｉｓ－Ｓｈｉｆｔｓ－Ｆｏｃｕｓ－ｔｏ－ＮＧＳ－Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ／を見よ。
当業者は、本明細書に記載される方法への使用の為のコピー数異常（ＣＮＡ）データを得る為の幾つもの方法があるという事を認識するであろう。ＣＮＡデータのソースは従来の方法であり得、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、比較ゲノムハイブリダイゼーション（ＣＧＨ）、アレイ比較ゲノムハイブリダイゼーション（ａＣＧＨ）、又は一塩基多型（ＳＮＰ）アレイを包含するが、此れ等に限定されない。より最近には、全ゲノムシーケンシング（ＷＧＳ）、全エクソームシーケンシング（ＷＥＳ）、又はＷＧＳ及びＷＥＳの組み合わせを用いてサンプルのＣＮＡデータを得る為の方法が記載されている。総説はヘハー・クワ等（Ｈｅｈｉｒ－Ｋｗａ， ｅｔ ａｌ．）著（２０１８年）「次世代シーケンシングの時代のコピー数検出の臨床実装（Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ａｇｅ ｏｆ ｎｅｘｔ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）」エキスパート・レビュー・オブ・モレキュラー・ダイアグノスティックス（Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）第１８巻：１０， ９０７－９１５を見よ。ＷＧＳ又はＷＥＳからＣＮＡデータを得る為の幾つものツールが利用可能である。例はＡＤＴＥｘ、ＣｏｎｔｒｏｌＦＲＥＥＣ、ＶａｒＳｃａｎ２、及びＳｙｎｔｈＥｘを包含する。例えば、シルバ等（Ｓｉｌｖａ ｅｔ ａｌ．）著（２０１７年）「ＳｙｎｔｈＥｘ：コピー数異常検出及び腫瘍不均質性プロファイリングの為の合成的な正常に基づくＤＮＡシーケンシングツール（ＳｙｎｔｈＥｘ： ａ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ－ｎｏｒｍａｌ－ｂａｓｅｄ ＤＮＡ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｔｏｏｌ ｆｏｒ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ）」ゲノム・バイオロジー（Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ）第１８巻：６６；又はセア等（Ｚａｒｅ ｅｔ ａｌ．）著（２０１７年）「全エクソームシーケンシングデータを用いる癌のコピー数バリエーション検出ツールの評価（Ａｎ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｔｏｏｌｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｕｓｉｎｇ ｗｈｏｌｅ ｅｘｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｄａｔａ）」ＢＭＣバイオインフォマティクス（ＢＭＣ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ）（２０１７年）第１８巻：２８６を見よ。ＣＮＡデータを次世代シーケンサーから得る為のソフトウェアプログラム（コピー数バリアント（ＣＮＶ）コーラー）及び其れ等のリリース年は、ＡＤＴｅｘ（２０１４年）、ＢＩＣ－ｓｅｑ（２０１１年）、ＢｒｅａｋＤａｎｃｅｒ（２００９年）、ＣＡＮＯＥＳ（２０１４年）、Ｃａｎｖａｓ（２０１１年）、ＣＬＡＭＭＳ（２０１５年）、ｃｎ．ＭＯＰＳ（２０１２年）、ＣＮＶｅｍ（２０１３年）、ＣＮＶｅｒ（２０１０年）、ＣｎｖＨｉＴＳｅｑ（２０１２年）、ＣＮＶｋｉｔ（２０１６年）、ＣＮＶｎａｔｏｒ（２０１１年）、ＣＮＶｒｄ２（２０１４年）、ＣＮＶ－ｓｅｑ（２００９年）、ＣＯＤＥＸ（２０１５年）、ＣＯＮＩＦＥＲ（２０１２年）、ＣＯＮＴＲＡ（２０１２年）、Ｃｏｎｔｒｏｌ－ＦＲＥＥＣ（２０１１年）、ＣｏＮＶａＤＩＮＧ（２０１５年）、Ｃｏｐｙ－Ｓｅｑ（２０１０年）、Ｃｏｒｔｅｘ（２０１２年）、ＤＥＣｏＮ（２０１６年）、Ｄｅｌｌｙ（２０１２年）、Ｅｘｃａｖａｔｏｒ（２０１３年）、ＥｘｏｍｅＣＮＶ（２０１１年）、ＥｘｏｍｅＣｏｐｙ（２０１１年）、ＥｘｏｍｅＤｅｐｔｈ（２０１２年）、ＦｅｒｍｉＫｉｔ（２０１５年）、ＧＡＳＶ（２００９年）、ＧＡＴＫ（２０１０年）、ＧｅｎｏｍｅＳＴＲｉＰｖ２（２０１５年）、ＧＲＯＭ－ＲＤ（２０１５年）、ｉＣｏｐｙＤＡＶ（２０１８年）、ＪｏｉｎｔＳＬＭ（２０１１年）、ＬＵＭＰＹ（２０１４年）、Ｍａｇｎｏｌｙａ（２００９年）、ｍ－ＨＭＭ（２０１３年）、ｍｒＣａＮａＶＡＲ（２００９年）、ＰＥＭｅｒ（２００９年）、Ｐｉｎｄｅｌ（２００９年）、ＲＤＸｐｌｏｒｅｒ（２００９年）、ＲｅａｄＤｅｐｔｈ（２０１１年）、ＲＳＩＣＮＶ（２０１７年）、Ｓａｍｂｌａｓｔｅｒ（２０１３年）、ＳｅｇＳｅｑ（２００９年）、ＳｅｑＣＮＶ（２０１７年）、ＳＯＡＰｓｖ（２０１１年）、Ｕｌｙｓｓｅｓ（２０１５年）、ＶａｒｉａｔｉｏｎＨｕｎｔｅｒ（２００９年）、ＶａｒＳｃａｎ（２０１２年）、及びＸＨＭＭ（２０１２年）を包含する。マコーミック（ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ）著（２０１９年８月８日）「ＣＮＶ分析は焦点をＮＧＳ配列にシフトする（ＣＮＶ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｈｉｆｔｓ Ｆｏｃｕｓ ｔｏ ＮＧＳ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ）」ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｃｏｍｐａｒｅ．ｃｏｍ／Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ－Ａｒｔｉｃｌｅｓ／３６３０８６－ＣＮＶ－Ａｎａｌｙｓｉｓ－Ｓｈｉｆｔｓ－Ｆｏｃｕｓ－ｔｏ－ＮＧＳ－Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ／を見よ。
【0025】
本明細書に記載される方法から益するであろう承認された薬物の多くの例がある。薬物は、低分子キナーゼ阻害剤、例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）に当初承認されたブレークポイントクラスター領域－アベルソン（ＢＣＲ－ＡＢＬ）の阻害剤イマチニブ（グリベック（Ｇｌｅｅｖａｃ）（登録商標））を包含する。モノクローナル抗体キナーゼ阻害剤の例は、乳癌に承認されたＥＲＢ－Ｂ２の阻害剤トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、又は大腸癌に承認された血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の阻害剤ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））である。コンパニオン診断法に承認された薬物の他の例は、ＢＲＣＡ１／２変異、ＫＲＡＳ変異、ｃＫＩＴ発現に承認された薬物を包含する。表１は、幾つものキナーゼ阻害剤を包含する幾つもの承認された薬物を列記する。ジャン等（Ｊａｎｎｅ ｅｔ ａｌ．）著， ２００９年， ネイチャー・レビューズ・ドラッグ・ディスカバリー（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）第８巻 ｐ．７０９－７２３；レヴィツキ（Ｌｅｖｉｔｚｋｉ）及びクライン（Ｋｌｅｉｎ）著， ２０１０年， モレキュラー・アスペクツ・オブ・メディシン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）第３１巻， ｐ．２８７－３２９；並びにメラー等（Ｍｅｌｌｏｒ ｅｔ ａｌ．）著， ２０１１年， トキシコロジカル・サイエンシズ（Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）第１２０巻（１） ｐ．１４－３２；並びに特定の薬物の添付文書を見よ。
【0026】
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【0027】
略語：遺伝子標的についてはＧｅｎｅ Ｃａｒｄｓ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｃａｒｄｓ．ｏｒｇ／）を見よ。適応症：ＡＬＬ、急性リンパ芽球性白血病；ＡＭＬ、急性骨髄性白血病；ＢｒＣＡ、乳癌；ＣＭＬ、慢性骨髄性白血病；ＣＭＭＬ、慢性骨髄単球性白血病；ＣＲＣ、大腸癌；ＧＩＳＴ、消化管間質腫瘍；ＨＣＣ、肝細胞癌；ＨＮＳＣＣ、頭頸部扁平上皮細胞癌；ＭＤＳ／ＭＰＤ、骨髄異形成症候群／骨髄増殖性疾患；ＮＳＣＬＣ、非小細胞肺癌；ＯｖＣＡ、卵巣癌；ＲＣＣ、腎細胞癌；ＳＴＳ、軟部肉腫；及びＴＮＢＣ、トリプルネガティブ乳癌。
【0028】
此れ等の薬物の多くはコンパニオン診断法への使用を承認されている。例えば、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））はＥＲＢ－Ｂ２を過剰発現する乳癌について、セツキシマブ（アービタックス（登録商標））は野生型ＫＲＡＳを有する患者について承認されている。アマド等（Ａｍａｄｏ ｅｔ ａｌ．）， ２００８年， ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）第２６巻（１０）： ｐ．１６２６－１６３４；アレグラ等（Ａｌｌｅｇｒａ ｅｔ ａｌ．）， ２００９年， ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）第２７巻 ｐ．２０９１－２０９６。診断法への使用を承認された別のキナーゼ阻害剤はクリゾチニブ（ザーコリ（登録商標））であり、ＡＬＫ再構成の蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）検査について承認されている（Ｖｙｓｉｓ ＬＳＩ ＡＬＫデュアルカラー、ブレークアパート再構成プローブ；アボット・モレキュラー、アボットパーク、ＩＬ）。シャー等（Ｓｈａｈ ｅｔ ａｌ．）著， ２０１１年， ランセット・オンコロジー（Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）第１２巻 ｐ．１００４－１０１２；ショー等（Ｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．）著， ２００９年， ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）第２７巻 ｐ．４２４７－４２５３。ベムラフェニブ（ゼルボラフ（登録商標））はＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異を有する患者への使用を承認されている（Ｃｏｂａｓ ４８００ ＢＲＡＦ Ｖ６００変異検査、ロシュ・モレキュラー・ダイアグノスティックス、プレザントン、ＣＡ）。チャップマン等（Ｃｈａｐｍａｎ ｅｔ ａｌ．）， ２０１１年， ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）第３６４巻 ｐ．２５０７－２５１６。追加の詳細はコンパニオン診断法のＵＳ ＦＤＡウェブサイトに見出され得る（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＭｅｄｉｃａｌＤｅｖｉｃｅｓ／ＰｒｏｄｕｃｔｓａｎｄＭｅｄｉｃａｌＰｒｏｃｅｄｕｒｅｓ／ＩｎＶｉｔｒｏＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ／ｕｃｍ３０１４３１．ｈｔｍ）。追加のコンパニオン診断法については表１のバイオマーカーカラムを見よ。
【0029】
本明細書に於いて開示される方法は幾つもの癌の診断法及び処置の支援として用いられ得る。一度特定の癌が診断されると、臨床医が患者を処置する為に用い得る種々の標的化治療がある。膀胱癌の限定しない例は、表１のエルダフィチニブ（バルバーサ（商標））又はペムブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））を包含する。追加の治療はアベルマブ（バベンチオ（登録商標））、デュルバルマブ（イミフィンジ（商標））、又はニボルマブ（オプジーボ（登録商標））を包含する。ＢｒＣＡの限定しない例は、表１のアベマシクリブ（ベージニオ（登録商標））、アドトラスツズマブエムタンシン（カドサイラ（登録商標））、アルペリシブ（ピクレイ（登録商標））、アテゾリズマブ（テセントリク（登録商標））、エベロリムス（アフィニトール（登録商標））、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標））、オラパリブ（リムパーザ（ＬＹＮＰＡＲＺＡ）（登録商標））、パルボシクリブ（イブランス（登録商標））、ペルツズマブ（パージェタ（登録商標））、リボシクリブ（キスカリ（登録商標））又はトラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、又はトラスツズマブ（ハーセプチンハイレクタ（商標））を包含する。追加の治療はアナストロゾール（アリミデックス（登録商標））、エキセメスタン（アロマシン（登録商標））、フルベストラント（フェソロデックス（登録商標））、レトロゾール（フェマーラ（登録商標））、ネラチニブ（ネルリンクス（商標））、タモキシフェン（ソルタモックス（登録商標））、又はトレミフェン（フェアストン（登録商標））を包含する。ＣＲＣの限定しない例は、表１のベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、セツキシマブ（アービタックス（登録商標））、パニツムマブ（ベクティビックス（登録商標））、ラムシルマブ（サイラムザ（登録商標））、又はレゴラフェニブ（スチバーガ（登録商標））を包含する。追加の治療はイピリムマブ（ヤーボイ（登録商標））、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、又はジブアフリベルセプト（ザルトラップ（登録商標））を包含する。ＨＣＣの限定しない例は、表１のペムブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））、ラムシルマブ（サイラムザ（登録商標））、レゴラフェニブ（スチバーガ（登録商標））、又はソラフェニブ（ネクサバール（登録商標））を包含する。追加の治療はカボザンチニブ（カボメティクス（商標））、レンバチニブ（レンビマ（登録商標））、又はニボルマブ（オプジーボ（登録商標））を包含する。腎臓癌の限定しない例は、表１のアキシチニブ（インライタ（登録商標））、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、カボザンチニブ（カボメティクス（登録商標））、エベロリムス（アフィニトール（登録商標））、パゾパニブ（ヴォトリエント（登録商標））、ペムブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標））、スニチニブ（スーテント（登録商標））、テムシロリムス（トーリセル（登録商標））を包含する。追加の治療はアベルマブ（バベンチオ（登録商標））、イピリムマブ（ヤーボイ（登録商標））、レンバチニブメシル酸塩（レンビマ（登録商標））、又はニボルマブ（オプジーボ（登録商標））を包含する。白血病の限定しない例は表１のダサチニブ（スプリセル（登録商標））、エナシデニブ（アイディハイファ（登録商標））、ギルテリチニブ（ゾスパタ（登録商標））、イマチニブ（グリベック（登録商標））、イボシデニブ（ティブソボ（登録商標））、ミドスタウリン（ライダプト（登録商標））、ニロチニブ（タシグナ（登録商標））、又はベネトクラクス（ベネクレクスタ（登録商標））を包含する。追加の治療はアレムツズマブ（キャンパス（登録商標））、ブリナツモマブ（ビーリンサイト（登録商標））、ボスチニブ（ボスリフ（登録商標））、デュベリシブ（コピクトラ（商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ（商標））、グラスデギブ（ダウリスモ（商標））、イブルチニブ（イムブルビカ（登録商標））、イデラリシブ（ザイデリグ（登録商標））、イノツズマブオゾガマイシン（ベスポンサ（登録商標））、モキセツモマブパスドトックス－ｔｄｆｋ（ルモキシティ（商標））、オビヌツズマブ（ガザイバ（登録商標））、オファツムマブ（アーゼラ（登録商標））、ポナチニブ（アイクルシグ（登録商標））、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、リツキシマブ及びヒトヒアルロニダーゼ（リツキサンハイセラ（商標））、タグラクソフスプエルゾス（エルゾンリス（商標））、チサゲンレクロイセル（キムリア（登録商標））、又はトレチノイン（ベサノイド（登録商標））を包含する。肺癌、例えばＮＳＣＬＣの限定しない例は、表１のアファチニブ（ジオトリフ（ＧＩＬＯＲＡＦ）（登録商標））、アレクチニブ（アレセンサ（登録商標））、アテゾリズマブ（テセントリク（登録商標））、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、セリチニブ（ＬＤＫ３７８／ジカディア（登録商標））、クリゾチニブ（ザーコリ（登録商標））、ダブラフェニブ（タフィンラー（ＴＡＦＩＮＡＲ）（登録商標））、ダコミチニブ（ビジンプロ（登録商標））、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））、オシメルチニブ（タグリッソ（登録商標））、ペムブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））、ペメトレキセド（アリムタ（登録商標））、ラムシルマブ（サイラムザ（登録商標））、トラメチニブ（メカニスト（登録商標））を包含する。追加の治療はブリガチニブ（アルンブリグ（商標））、デュルバルマブ（イミフィンジ（商標））、ロルラチニブ（ローブレナ（登録商標））、ネシツムマブ（ポートラーザ（商標））、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））を包含する。リンパ腫の限定しない例は、表１のアカラブルチニブ（カルケンス（登録商標））、ペムブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））、ベネトクラクス（ベネクレクスタ（登録商標））を包含する。追加の治療は、アキシカブタゲンシロルユーセル（イエスカルタ（商標））、ベリノスタット（ベレオダク（登録商標））、ベキサロテン（タルグレチン（登録商標））、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標））、ブレンツキシマブベドチン（アドセトリス（登録商標））、コパンリシブ（アリコパ（商標））、デニロイキンジフチトクス（オンタック（登録商標））、デュベリシブ（コピクトラ（商標））、イブリツモマブチウキセタン（ゼヴァリン（登録商標））、イブルチニブ（イムブルビカ（登録商標））、イデラリシブ（ザイデリグ（登録商標））、モガムリズマブ－ｋｐｋｃ（ポテリジオ（登録商標））、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、オビヌツズマブ（ガザイバ（登録商標））、ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ（ポライビー（商標））、プララトレキサート（フォロチン（登録商標））、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、リツキシマブ及びヒトヒアルロニダーゼ（リツキサンハイセラ（商標））、ロミデプシン（イストダックス（登録商標））、シルツキシマブ（シルバント（登録商標））、チサゲンレクロイセル（キムリア（登録商標））、ボリノスタット（ゾリンザ（登録商標））を包含する。メラノーマの限定しない例は、表１のアリトレチノイン（パンレチン（登録商標））、ビニメチニブ（メクトビ（登録商標））、コビメチニブ（コテリック（登録商標））、ダブラフェニブ（タフィンラー（ＴＡＦＩＮＡＲ）（登録商標））、エンコラフェニブ（ビラフトビ（商標））、ペムブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））、トラメチニブ（メカニスト（登録商標））、又はベムラフェニブ（ゼルボラフ（登録商標））を包含する。追加の治療は、アベルマブ（バベンチオ（登録商標））、セミプリマブ－ｒｗｌｃ（リブタヨ（登録商標））、イピリムマブ（ヤーボイ（登録商標））、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ソニデジブ（オドムゾ（登録商標））、又はビスモデギブ（エリベッジ（登録商標））を包含する。多発性骨髄腫（ＭＭ）の限定しない例は、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標））、カルフィルゾミブ（カイプロリス（登録商標））、ダラツムマブ（ダラザレックス（商標））、エロツズマブ（エムプリシティ（商標））、イキサゾミブ（ニンラーロ（登録商標））、パノビノスタット（ファリーダック（登録商標））、セリネクソール（エクスポビオ（商標））を包含する。前立腺癌の限定しない例は表１の酢酸アビラテロン（ザイティガ（登録商標））を包含する。追加の治療はアパルタミド（アーリーダ（商標））、カバジタキセル（ジェブタナ（登録商標））、ダロルタミド（ニュベクオ（登録商標））、エンザルタミド（イクスタンジ（登録商標））、ラジウム２２３二塩化物（ゾーフィゴ（登録商標））を包含する。癌処置に用いられ得る追加の薬物は、デノスマブ（ザイゲバ（登録商標））、ジヌツキシマブ（ユニツキシン（商標））、ヨーベングアンＩ１３１（アゼドラ（登録商標））、ランレオチド酢酸塩（ソマチュリン（登録商標）デポ）、ルテチウムＬｕ１７７－ドータテート（ルタテラ（登録商標））、ニラパリブ（ゼジューラ（商標））、ルカパリブカンシル酸塩（ルブラカ（商標））、ルキソリチニブリン酸塩（ジャカフィ（登録商標））、シロリムス（ラパミューン（登録商標））、又はタラゾパリブ（タルゼナ（登録商標））を包含する。
【0030】
５．１．定義
次の用語は当業者に依って良く理解されると思われるが、次の定義は本開示の主題の説明を助ける為に提出される。
次の用語は当業者に依って良く理解されると思われるが、次の定義は本開示の主題の説明を助ける為に提出される。
【0031】
本明細書に於いて用いられる計算されたシグネチャーの「曲線下面積」又は「ＡＵＣ」は、ＡＵＣが０．６０又は０．６５超である場合には予測可能である。計算されたシグネチャーのＡＵＣは、其れが０．７５又はより多大である場合には「高度に予測可能」である。計算されたシグネチャーのＡＵＣは０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、０．９７、又はより多大であり得る。
【0032】
本明細書に於いて用いられる「癌の臨床的徴候」は対象に於ける癌の存在の何れかの徴候又は指標を意味及び包含し、此の徴候又は指標は当業者（例えば、腫瘍医、診療看護師）には周知であろう。癌の臨床的徴候は、癌に関連する事が公知の何れかの症状であり得る。幾つかの癌の臨床的徴候は、例えば、慢性疼痛、吐き気、嘔吐、異状な味覚、便秘、尿路症状（例えば、膀胱痙攣）、呼吸器症状、皮膚の問題（例えば、痒み、脱毛）、又は高熱を取り分け包含する。
【0033】
寛解が腫瘍学分野に於いて平常で定義される通り、本明細書に於いて用いられる「寛解」は、癌の症状が縮減又は消失した期間を意味及び包含する。
【0034】
本明細書に於いて用いられるサンプル中のバイオマーカーのレベルを「続けて測定する」は、サンプル中のバイオマーカーのレベルを１回よりも多く、例えば四半期毎、隔月で、毎月、隔週で、毎週、３日毎、毎日、又は毎日数回測定する事を言う。レベルの続けてのモニタリングは、当業者に依って必要と見做される通り、バイオマーカーのレベルを定期的なインターバルで周期的に測定する事を包含する。
【0035】
本明細書に於いて用いられる用語「標準レベル」は、１つ以上の正常な対象に於いて決定されるバイオマーカーのベースラインレベルを言う。例えば、ベースラインは少なくとも１つの対象から得られ得、好ましくは対象（例えば、ｎ＝２から１００以上）の平均から得られ、対象（単数又は複数）は癌の先立つ既往を有さない。本発明では、バイオマーカーレベルの測定は、記載される通り多重のコピー数を用いて実施され得る。
【0036】
本明細書に於いて用いられるように、標準レベルに対して相対的なバイオマーカーの測定レベルの「上昇」は、サンプル中のバイオマーカーの量又は濃度が、標準に対して相対的に、本明細書に記載される方法に依って検出される為に対象に於いて十分に多大であるという事を意味する。例えば、標準レベルに対して相対的な測定レベルの上昇は、検出可能である何れかの統計的に有意な上昇であり得る。斯かる上昇は、標準に対して相対的に約１％、約１０％、約２０％、約４０％、約８０％、約２倍、約４倍、約８倍、約２０倍、又は約１００倍の上昇、又はより多くを包含し得るが、此れ等に限定されない。本明細書に於いて用いられる用語「約」は、或る数値プラス又はマイナス数値の１０％を言う。
【0037】
当分野に於いて公知のシグナル伝達経路調節薬又は化学療法薬剤の限定しない例は、５－フルオロウラシル；アスパラギナーゼ；ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））；ブレオマイシン；カンパテシン；セツキシマブ（アービタックス（登録商標））；クリゾチニブ（ザーコリ（登録商標））；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；ダサチニブ（スプリセル（登録商標））；ダウノルビシン；ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（ＤＮＭＴ）、例えばアザシチジン（ビダーザ（登録商標））及びデシタビン；ドキソルビシン；ドキソルビシン；エピルビシン；エルブスタチン；エルロチニブ（タルセバ（登録商標））；エストラムスチン；エトポシド；エトポシド；ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））、ゲムシタビン、ゲニステイン、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤（ＨＡＴ）；ヒストンデアセチルトランスフェラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ）、例えばベリノスタット、エンチノスタット（ＭＳ－２７５）、パノビノスタット、ＰＣＩ－２４７８１、ロミデプシン（デプシペプチド、ＦＫ－２２８）、バルプロ酸、ボリノスタット（ゾリンザ（登録商標）、ＳＡＨＡ）、又はＨＳＰ９０阻害剤を包含する熱ショック蛋白質阻害剤、例えばアルベスピマイシン（ＩＰＩ－４９３）、ＡＴ１３３８７、ＡＵＹ９２２（レゾルシノールイソオキサゾールアミド）、ＣＮＦ２０２４（ＢＩＩＢ０２１）、ＨＳＰ９９０、ＭＰＣ－３１００、レタスピマイシン（ＩＰＩ－５０４）、ＳＮＸ－２１１２、ＳＮＸ－５４２２、ＳＴＡ－９０９０、タネスピマイシン（１７－ＡＡＧ；ＫＯＳ－９５３）、又はＸＬ８８８；ハービマイシンＡ；ヘキサメチルメラミン；ヘッジホッグ経路阻害剤、例えばサリデジブ（ＩＰＬ－９２６）、ビスモデギブ（エリベッジ（商標））；ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ（グリベック（登録商標））、イリノテカン、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標））、ラベンダスチンＡ、ロイコボリン、レバミゾール、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばエベロリムス（アフィニトール（登録商標））、シロリムス（ラパミューン（登録商標））、テムシロリムス（トーリセル（登録商標））；ニロチニブ（タシグナ（登録商標））；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン及びロムスチン；パクリタキセル；パニツムマブ（ベクティビックス（登録商標））；パゾパニブ（ヴォトリエント（登録商標））；ペガプタニブ（マクジェン（登録商標））；白金化合物、例えばカルボプラチン、シスプラチン、オキサプラチン；プリカマイシン、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂｉｚｉｎｅ）；プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標））；ラニビズマブ（ルセンティス（登録商標））；ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標））；スニチニブ（スーテント（登録商標））；タキサン、例えばドセタキセル、パクリタキセル、タキソール；チオグアニン；トポテカン；トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；バンデタニブ（カプレルサ（登録商標））；ベムラフェニブ（ゼルボラフ（登録商標））；ビンブラスチン；ビンカアルカロイド；ビンクリスチン；又はビノレルビンである。好ましい実施形態では、化学療法薬剤はベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、セツキシマブ（アービタックス（登録商標））、クリゾチニブ（ザーコリ（登録商標））、ダサチニブ（スプリセル（登録商標））、エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、エベロリムス（アフィニトール（登録商標））、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））、イマチニブ（グリベック（登録商標））、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標））、ニロチニブ（タシグナ（登録商標））、パニツムマブ（ベクティビックス（登録商標））、パゾパニブ（ヴォトリエント（登録商標））、シロリムス（ラパミューン（登録商標））、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標））、スニチニブ（スーテント（登録商標））、テムシロリムス（トーリセル（登録商標））、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、バンデタニブ（カプレルサ（登録商標））、又はベムラフェニブ（ゼルボラフ（登録商標））である。化学療法薬剤の更なる例は、上の表１、標準的な刊行物及びテキストに見出され得る。例えば、全米総合癌ネットワーク（ＮＣＣＮガイドライン（商標））又は「臨床腫瘍学マニュアル（Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）」デニスＡ．カシアート（Ｄｅｎｎｉｓ Ａ． Ｃａｓｃｉａｔｏ）及びバリーＢ．ローウィッツ（Ｂａｒｒｙ Ｂ． Ｌｏｗｉｔｚ）編， 第４版， ２０００年７月１５日， リトル・ブラウン・アンド・カンパニー， 米国を見よ。
【0038】
其れ等の発現シグネチャーが本明細書に於いて開示される方法を用いて計算され得る蛋白質の限定しない例は：１４－３－３＿ゼータ、４Ｅ－ＢＰ１、４Ｅ－ＢＰ１＿ｐＳ６５、４Ｅ－ＢＰ１＿ｐＴ３７＿Ｔ４６、４Ｅ－ＢＰ１＿ｐＴ７０、５３ＢＰ１、ＡＣＣ＿ｐＳ７９、ＡＣＣ１、ＡＤＡＲ１、Ａｋｔ＿ｐＳ４７３、Ａｋｔ＿ｐＴ３０８、ＡＭＰＫ＿アルファ、アネキシン＿ＶＩＩ、ＡＲ、Ａ－Ｒａｆ＿ｐＳ２９９、ＡＳＮＳ、Ｂａｐ１－ｃ－４、Ｂｃｌ－２、Ｂｉｍ、Ｂ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ＿ｐＳ４４５、ＢＲＤ４、カスパーゼ－８、ＣＤＫ１＿ｐＹ１５、Ｃｈｋ２、Ｃｈｋ２＿ｐＴ６８、ｃＩＡＰ、ＣＯＧ３、サイクリン＿Ｂ１、サイクリン＿Ｅ１、ＤＪ－１、ＤＵＳＰ４、Ｄｖｌ３、ｅＥＦ２Ｋ、ＥＧＦＲ、ｅＩＦ４Ｅ、ｅＩＦ４Ｇ、ＥＲ、ＥＲ－アルファ、ＥＲ－アルファ＿ｐＳ１１８、ＥＲＫ２、ＦＡＳＮ、ＦｏｘＭ１、ＧＡＰＤＨ、ＧＡＴＡ３、ＨＥＲ２、ＨＥＲ２＿ｐＹ１２４８、ＩＮＰＰ４Ｂ、ＩＲＳ１、ＪＮＫ２、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＮＦ２、ｐ１６＿ＩＮＫ４ａ、ｐ５３、ｐ６２－ＬＣＫリガンド、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ｐ９０ＲＳＫ、Ｐ－カドヘリン、ＰＣＮＡ、ＰＤＫ１、ＰＤＫ１＿ｐＳ２４１、ＰＩ３Ｋ－ｐ１１０－アルファ、ＰＩ３Ｋ－ｐ８５、ＰＲ、ＰＲＥＸ１、Ｒａｂ２５、Ｒａｄ５０、Ｒａｐｔｏｒ、Ｓ６、Ｓｍａｃ、Ｓｍａｄ１、Ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ２、ＸＲＣＣ１、又はＹＡＰ＿ｐＳ１２７である。追加の詳細及び蛋白質は図９Ａ～９Ｅ及び補足表５を見よ。
【0039】
本明細書に於いて、用語「約」及び／又は「大凡」は数的な値及び／又は範囲に用いられ得る。用語「約」は、記載されている値に近い値を意味すると理解される。例えば、「約４０［単位］」は、４０の±２５％以内（例えば３０から５０）、±２０％、±１５％、±１０％、±９％、±８％、±７％、±６％、±５％、±４％、±３％、±２％、±１％、±１％未満、又は其の中の若しくは其の下の何れかの他の値若しくは値の範囲以内を意味し得る。代替的には、文脈に依存して、用語「約」は±標準偏差の半分、±１標準偏差、又は±２標準偏差を意味し得る。更に其の上、言い回し「約［或る値］未満」又は「約［或る値］超」は、本明細書に於いて提供される用語「約」の定義から判断して理解されるべきである。用語「約」及び「大凡」は交換可能に用いられ得る。
【0040】
本明細書に於いて、或る種の数量については、数的範囲が提供される。此れ等の範囲は其の中の全ての部分範囲を含むという事は理解されるべきである。其れ故に、範囲「５０から８０」は其の中の全ての可能な範囲を包含する（例えば、５１～７９、５２～７８、５３～７７、５４～７６、５５～７５、６０～７０等）。更に其の上、所与の範囲内の全ての値は、それに依って包含される範囲のエンドポイントであり得る（例えば、範囲５０～８０は、例えば５５～８０、５０～７５等のエンドポイントを有する範囲を包含する）。
【0041】
本明細書及び請求項に於いて用いられる動詞「含む」並びに其の活用は、其の限定しない意味で用いられて、単語に後続する項目が包含されるが、具体的に言及されてはいない項目が除外されないという事を意味する。
【0042】
本明細書に於いて、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」又は変形、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」若しくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、何れかの他の要素、完全体、若しくはステップ、又は要素、完全体、若しくはステップの群の除外ではなく、申し立てられる要素、完全体、若しくはステップ、又は要素、完全体、若しくはステップの群の包含を含意すると理解されるであろう。本開示は、好適には、請求項に記載されるステップ、要素、及び／又は試薬「を含み」得るか、「から成り」得るか、又は「から本質的に成り」得る。
【0043】
５．２．コンピューティングデバイス
コンピューティングデバイスは、プログラマブルハードウェアデバイス、例えばプロセッサー、デジタルシグナルプロセッサー、中央処理装置、フィールドプログラマブルゲートアレイ、プログラマブルロジックアレイ、プログラマブルロジックデバイス、クラウド処理システム、又は同類に実装され得る。コンピューティングデバイスは、種々のタイプのプロセッサーに依る実行の為のソフトウェアにもまた実装され得る。同定されるデバイスは実行可能コードを包含し得、例えば、コンピュータ命令の１つ以上の物理又は論理ブロックを含み得る。此れ等は例えばオブジェクト、手続き、ファンクション、又は他の構文として構成され得る。其れでも、同定されるデバイスの実行可能ファイルは物理的に一緒に位置する必要はなく、異なる位置に記憶された相違する命令を含み得る。此れ等が、一緒に論理的に連結される時にコンピューティングデバイスを構成し、コンピューティングデバイスの申し立てられる目的を達成する。別の例では、コンピューティングデバイスは、病院又は外来患者環境に位置した、且つ病院又は外来患者環境に於いて会計、購入処理、及び他のプロセスを管理する為の他のコンピューティングデバイス（例えば、ＰＯＳ機器又はコンピュータ）に通信接続されたサーバー又は他のコンピュータであり得る。別の例では、コンピューティングデバイスはモバイルコンピューティングデバイスであり得る。例えば、スマートフォン、携帯電話、ページャー、パーソナルデジタルアシスタント（ＰＤＡ）、スマートフォンクライアントを有するモバイルコンピュータ、又は同類等だが此れ等に限定されない。別の例では、コンピューティングデバイスは、何れかのタイプのウェアラブルコンピュータ、例えばヘッドマウントディスプレイ（ＨＭＤ）を有するコンピュータ、又はスマートウォッチ若しくは幾つかの他のウェアラブルスマートデバイスであり得る。コンピュータセンシングの幾らかは、ユーザーが着用している衣服の生地の一部であり得る。コンピューティングデバイスは、何れかのタイプの従来のコンピュータ、例えばラップトップコンピュータ又はタブレットコンピュータをもまた包含し得る。典型的なモバイルコンピューティングデバイスはワイヤレスデータアクセス対応デバイス（例えば、ｉＰＨＯＮＥ（登録商標）スマートフォン、ＢＬＡＣＫＢＥＲＲＹ（登録商標）スマートフォン、ＮＥＸＵＳ ＯＮＥ（商標）スマートフォン、ｉＰＡＤ（登録商標）デバイス、スマートウォッチ、又は同類）であり、此れはインターネットプロトコル又はＩＰ及びワイヤレスアプリケーションプロトコル又はＷＡＰの様なプロトコルを用いてワイヤレスな様式でデータを送る事及び受け取る事ができる。此れは、ユーザーがワイヤレスデバイス、例えばスマートウォッチ、スマートフォン、携帯電話、ページャー、双方向ラジオ、通信機、及び同類を介して情報にアクセスする事を許す。ワイヤレスデータアクセスは、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ、近距離無線通信、ＣＤＰＤ、ＣＤＭＡ、ＧＳＭ、ＰＤＣ、ＰＨＳ、ＴＤＭＡ、ＦＬＥＸ、ＲｅＦＬＥＸ、ｉＤＥＮ、ＴＥＴＲＡ、ＤＥＣＴ、ＤａｔａＴＡＣ、Ｍｏｂｉｔｅｘ、ＥＤＧＥ、並びに他の２Ｇ、３Ｇ、４Ｇ、５Ｇ、及びＬＴＥテクノロジーを包含するが此れ等に限定されない多くのワイヤレスネットワークに依ってサポートされ、其れは多くのハンドヘルドデバイスオペレーティングシステム、例えばＰａｌｍＯＳ、ＥＰＯＣ、Ｗｉｎｄｏｗｓ ＣＥ、ＦＬＥＸＯＳ、ＯＳ／９、ＪａｖａＯＳ、ｉＯＳ、及びＡｎｄｒｏｉｄで作動する。典型的には、此れ等のデバイスはグラフィカルディスプレイを用い、ワイヤレスネットワークの縮減されたメモリ制約を備え得る小さいファイルサイズを有するウェブブラウザである、所謂ミニ又はマイクロブラウザに依ってインターネット（又は他の通信ネットワーク）にアクセスし得る。代表的な実施形態では、モバイルデバイスは携帯電話又はスマートフォン又はスマートウォッチであり、此れが、ＧＳＭネットワークのデータテクノロジーであるＧＰＲＳ（汎用パケット無線サービス）に依って作動するか、又は近距離無線通信、例えばＢｌｕｅｔｏｏｔｈに依って作動する。従来の音声通信に加えて、所与のモバイルデバイスは、別の斯かるデバイスとＢｌｕｅｔｏｏｔｈ、近距離無線通信、ＳＭＳ（ショートメッセージサービス）、拡張ＳＭＳ（ＥＭＳ）、マルチメディアメッセージ（ＭＭＳ）、ｅメールＷＡＰ、ページング、又は他の公知の若しくは後で開発されるワイヤレスデータフォーマットを包含する多くの異なるタイプのメッセージ転送技術に依って通信し得る。本明細書に於いて提供される例の多くはスマートフォンに実装されるが、例は、類似に、何れかの好適なコンピューティングデバイス、例えばコンピュータに実装され得る。
コンピューティングデバイスは、プログラマブルハードウェアデバイス、例えばプロセッサー、デジタルシグナルプロセッサー、中央処理装置、フィールドプログラマブルゲートアレイ、プログラマブルロジックアレイ、プログラマブルロジックデバイス、クラウド処理システム、又は同類に実装され得る。コンピューティングデバイスは、種々のタイプのプロセッサーに依る実行の為のソフトウェアにもまた実装され得る。同定されるデバイスは実行可能コードを包含し得、例えば、コンピュータ命令の１つ以上の物理又は論理ブロックを含み得る。此れ等は例えばオブジェクト、手続き、ファンクション、又は他の構文として構成され得る。其れでも、同定されるデバイスの実行可能ファイルは物理的に一緒に位置する必要はなく、異なる位置に記憶された相違する命令を含み得る。此れ等が、一緒に論理的に連結される時にコンピューティングデバイスを構成し、コンピューティングデバイスの申し立てられる目的を達成する。別の例では、コンピューティングデバイスは、病院又は外来患者環境に位置した、且つ病院又は外来患者環境に於いて会計、購入処理、及び他のプロセスを管理する為の他のコンピューティングデバイス（例えば、ＰＯＳ機器又はコンピュータ）に通信接続されたサーバー又は他のコンピュータであり得る。別の例では、コンピューティングデバイスはモバイルコンピューティングデバイスであり得る。例えば、スマートフォン、携帯電話、ページャー、パーソナルデジタルアシスタント（ＰＤＡ）、スマートフォンクライアントを有するモバイルコンピュータ、又は同類等だが此れ等に限定されない。別の例では、コンピューティングデバイスは、何れかのタイプのウェアラブルコンピュータ、例えばヘッドマウントディスプレイ（ＨＭＤ）を有するコンピュータ、又はスマートウォッチ若しくは幾つかの他のウェアラブルスマートデバイスであり得る。コンピュータセンシングの幾らかは、ユーザーが着用している衣服の生地の一部であり得る。コンピューティングデバイスは、何れかのタイプの従来のコンピュータ、例えばラップトップコンピュータ又はタブレットコンピュータをもまた包含し得る。典型的なモバイルコンピューティングデバイスはワイヤレスデータアクセス対応デバイス（例えば、ｉＰＨＯＮＥ（登録商標）スマートフォン、ＢＬＡＣＫＢＥＲＲＹ（登録商標）スマートフォン、ＮＥＸＵＳ ＯＮＥ（商標）スマートフォン、ｉＰＡＤ（登録商標）デバイス、スマートウォッチ、又は同類）であり、此れはインターネットプロトコル又はＩＰ及びワイヤレスアプリケーションプロトコル又はＷＡＰの様なプロトコルを用いてワイヤレスな様式でデータを送る事及び受け取る事ができる。此れは、ユーザーがワイヤレスデバイス、例えばスマートウォッチ、スマートフォン、携帯電話、ページャー、双方向ラジオ、通信機、及び同類を介して情報にアクセスする事を許す。ワイヤレスデータアクセスは、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ、近距離無線通信、ＣＤＰＤ、ＣＤＭＡ、ＧＳＭ、ＰＤＣ、ＰＨＳ、ＴＤＭＡ、ＦＬＥＸ、ＲｅＦＬＥＸ、ｉＤＥＮ、ＴＥＴＲＡ、ＤＥＣＴ、ＤａｔａＴＡＣ、Ｍｏｂｉｔｅｘ、ＥＤＧＥ、並びに他の２Ｇ、３Ｇ、４Ｇ、５Ｇ、及びＬＴＥテクノロジーを包含するが此れ等に限定されない多くのワイヤレスネットワークに依ってサポートされ、其れは多くのハンドヘルドデバイスオペレーティングシステム、例えばＰａｌｍＯＳ、ＥＰＯＣ、Ｗｉｎｄｏｗｓ ＣＥ、ＦＬＥＸＯＳ、ＯＳ／９、ＪａｖａＯＳ、ｉＯＳ、及びＡｎｄｒｏｉｄで作動する。典型的には、此れ等のデバイスはグラフィカルディスプレイを用い、ワイヤレスネットワークの縮減されたメモリ制約を備え得る小さいファイルサイズを有するウェブブラウザである、所謂ミニ又はマイクロブラウザに依ってインターネット（又は他の通信ネットワーク）にアクセスし得る。代表的な実施形態では、モバイルデバイスは携帯電話又はスマートフォン又はスマートウォッチであり、此れが、ＧＳＭネットワークのデータテクノロジーであるＧＰＲＳ（汎用パケット無線サービス）に依って作動するか、又は近距離無線通信、例えばＢｌｕｅｔｏｏｔｈに依って作動する。従来の音声通信に加えて、所与のモバイルデバイスは、別の斯かるデバイスとＢｌｕｅｔｏｏｔｈ、近距離無線通信、ＳＭＳ（ショートメッセージサービス）、拡張ＳＭＳ（ＥＭＳ）、マルチメディアメッセージ（ＭＭＳ）、ｅメールＷＡＰ、ページング、又は他の公知の若しくは後で開発されるワイヤレスデータフォーマットを包含する多くの異なるタイプのメッセージ転送技術に依って通信し得る。本明細書に於いて提供される例の多くはスマートフォンに実装されるが、例は、類似に、何れかの好適なコンピューティングデバイス、例えばコンピュータに実装され得る。
【0044】
コンピューティングデバイスの実行可能コードは単一の命令又は多くの命令であり得、更には、異なるアプリケーション間で及び幾つかのメモリデバイス間で幾つかの異なるコードセグメントに分散され得る。類似に、オペレーションデータは、本明細書に於いてはコンピューティングデバイス内で同定及び例解され得、何れかの好適な形態で具現化され及び何れかの好適なタイプのデータ構造内で構成され得る。オペレーションデータは単一のデータセットとして収集され得るか、又は異なるストレージデバイスを包含する異なる位置に分散され得、少なくとも部分的には電子信号としてシステム又はネットワーク上に存在し得る。
【0045】
記載されている特徴、構造、又は特質は１つ以上の実施形態に於いて何れかの好適な様式で組み合わせられ得る。次の記載に於いては、本開示の主題の実施形態の綿密な理解を提供する為に、数々の具体的な詳細が提供される。然し乍ら、当業者は、本開示の主題が、特定の詳細の１つ以上なしに、又は他の方法、コンポーネント、材料等に依って実施され得るという事を認識するであろう。他の場合には、本開示の主題の態様を曖昧化する事を避けるために、周知の構造、材料、又はオペレーションは詳細には示されないか又は記載されない。
【0046】
本明細書に於いて用いられる用語「メモリ」は一般的にはコンピューティングデバイスのストレージデバイスである。例は、リードオンリーメモリ（ＲＯＭ）及びランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）を包含するが、此れ等に限定されない。
【0047】
コンピューティングデバイスのメモリ上で１つ以上のオペレーションを行なう為のデバイス又はシステムは、ソフトウェア、ハードウェア、ファームウェア、又は此れ等の組み合わせであり得る。デバイス又はシステムは、更に、種々の此れ迄に開示された決定、計算、又は同類を本開示の目的の為に行なうことができる全てのソフトウェア又はコンピュータプログラムを包含又は別様にカバーする事が意図される。例えば、例示的な実施形態は、プロセッサーが本開示のプロセスを実装する事を可能化できる全てのソフトウェア又はコンピュータプログラムをカバーする事が意図される。例示的な実施形態は、斯かるソフトウェア又はコンピュータプログラムを記録又は記憶する何れかの及び全ての現行で公知の関係する技術又は後で開発される非一時的な記録若しくは記憶媒体（例えばＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ－ＲＯＭ、ハードドライブ、ＲＡＭ、ＲＯＭ、フロッピーディスク、磁気テープカセット等）をカバーする事をもまた意図される。例示的な実施形態は、更に、下で開示される例示的なオペレーションを実装する事に使用可能な何れかの他の現行で公知の関係する技術又は後で開発される媒体（例えば一時的な媒体、搬送波等）に依って提供される斯かるソフトウェア、コンピュータプログラム、システム、及び／又はプロセスをカバーする事が意図される。
【0048】
例示的な実施形態に従うと、本開示のコンピュータプログラムは多くの例示的なやり方で実行され得る。例えば、デバイスのメモリに常駐するか、又はサーバー上で実行され、幾つもの標準プロトコル、例えばＴＣＰ／ＩＰ、ＨＴＴＰ、ＸＭＬ、ＳＯＡＰ、ＲＥＳＴ、ＪＳＯＮ、及び他の十分なプロトコルに依ってデバイスアプリケーション若しくはブラウザと通信するホストアプリケーションとしての、アプリケーションである。本開示のコンピュータプログラムは、デバイス上のメモリから又はホストサーバーから実行する例示的なプログラミング言語、例えばＢＡＳＩＣ、ＣＯＢＯＬ、Ｃ、Ｃ＋＋、Ｊａｖａ、Ｐａｓｃａｌ、又はスクリプト言語、例えばＪａｖａＳｃｒｉｐｔ、Ｐｙｔｈｏｎ、Ｒｕｂｙ、ＰＨＰ、Ｐｅｒｌ、又は他の好適なプログラミング言語で書かれ得る。
【0049】
本明細書に於いて言われる用語「コンピューティングデバイス」及び「実態」は幅広く解釈されるべきであり、交換可能であると理解されるべきである。其れ等は、何れかのタイプのコンピューティングデバイス、例えばサーバー、デスクトップコンピュータ、ラップトップコンピュータ、スマートフォン、携帯電話、ページャー、パーソナルデジタルアシスタント（例えばＧＰＲＳ ＮＩＣに依るＰＤＡ）、スマートフォンクライアントを有するモバイルコンピュータ、又は同類を包含し得る。
【0050】
本明細書に於いて言われるユーザーインターフェースは、一般的には、ユーザーがコンピューティングデバイスとインタラクションするシステムである。ユーザーインターフェースは、ユーザーがコンピューティングデバイスを操作する事を許す入力を包含し得、システムが情報及び／又はデータを提示する事、ユーザーの操作の効果を指示する事等を許す出力を包含し得る。コンピューティングデバイス（例えばモバイルデバイス）のユーザーインターフェースの例は、ユーザーがタイピングよりも多くのやり方でプログラムとインタラクションする事を許すグラフィカルユーザーインターフェース（ＧＵＩ）を包含する。ＧＵＩは、典型的には、ユーザーに利用可能な情報及びアクションを表す為に、テキストに基づくインターフェース、タイピングされるコマンドラベル、又はテキストナビゲーションではなくて表示オブジェクト及びビジュアルインジケータをオファーし得る。例えば、インターフェースはディスプレイウィンドウ又は表示オブジェクトであり得、此れがインタラクションの為にモバイルデバイスのユーザーに依って選択可能である。ユーザーインターフェースは、ユーザーがコンピューティングデバイスを操作する事を許す為の入力を包含し得、コンピューティングデバイスが情報及び／又はデータを提示する事、ユーザーの操作の効果を指示する事等を許す為の出力を包含し得る。コンピューティングデバイスのユーザーインターフェースの例は、ユーザーがタイピングよりも多くのやり方でプログラム又はアプリケーションとインタラクションする事を許すグラフィカルユーザーインターフェース（ＧＵＩ）を包含する。ＧＵＩは、典型的には、ユーザーに利用可能な情報及びアクションを表す為に、テキストに基づくインターフェース、タイピングされたコマンドラベル、又はテキストナビゲーションではなくて表示オブジェクト及びビジュアルインジケータをオファーし得る。例えば、ユーザーインターフェースはディスプレイウィンドウ又は表示オブジェクトであり得、此れがインタラクションの為にコンピューティングデバイスのユーザーに依って選択可能である。表示オブジェクトはコンピューティングデバイスのディスプレイスクリーン上に表示され得、ユーザーインターフェースを用いるユーザーに依って選択及びインタラクションされ得る。或る例では、コンピューティングデバイスのディスプレイは、ディスプレイアイコンを表示し得るタッチスクリーンであり得る。ディスプレイアイコンを選択する為に、ユーザーはディスプレイアイコンが表示されるディスプレイスクリーンのエリアを押し下げ得る。別の例では、ユーザーはコンピューティングデバイスの何れかの他の好適なユーザーインターフェース、例えばキーパッドを用いて、ディスプレイアイコン又は表示オブジェクトを選択し得る。例えば、ユーザーは、カーサーを移動して表示オブジェクトを強調及び選択する為にトラックボール又は矢印キーを用い得る。
【0051】
表示オブジェクトは、モバイルデバイスのディスプレイスクリーン上に表示され得、インターフェースを用いるユーザーに依って選択及びインタラクションされ得る。或る例では、モバイルデバイスのディスプレイはタッチスクリーンであり得、此れがディスプレイアイコンを表示し得る。ディスプレイアイコンを選択する為に、ユーザーはディスプレイアイコンが表示されるディスプレイスクリーンのエリアを押し下げ得る。別の例では、ユーザーはモバイルデバイスの何れかの他の好適なインターフェース、例えばキーパッドを用いて、ディスプレイアイコン又は表示オブジェクトを選択し得る。例えば、プロセッサーが本開示の態様を実施する事を引き起こす為に、ユーザーはトラックボール又はタイムズ（ｔｉｍｅｓ）プログラム命令を其れに用い得る。
【0052】
本明細書に於いて言われるコンピュータネットワークは、一緒にリンクされているコンピューティングシステム、デバイス、又は機器の何れかの群であり得る。例は、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）及びワイドエリアネットワーク（ＷＡＮ）を包含するが、此れ等に限定されない。ネットワークは其の設計モデル、トポロジー、又はアーキテクチャに基づいてカテゴリー化され得る。或る例では、ネットワークは階層的インターネットワーキングモデルを有するとしてキャラクタリゼーションされ得、此れがネットワークを３つの層：アクセス層、ディストリビューション層、及びコア層に分ける。アクセス層は、クライアントノード、例えばワークステーションをネットワークに接続する事に焦点を合わせる。ディストリビューション層はルーティング、フィルタリング、及びサーバー品質（ＱｏＳ）ポリシーを管理する。コア層は、ネットワークの異なる領域のディストリビューション層デバイス間でパケットを移動する為の高速の高冗長性のフォワーディングサービスを提供し得る。コア層は典型的には複数のルーター及びスイッチを包含する。
【0053】
本主題は、システム、方法、及び／又はコンピュータプログラム製品であり得る。コンピュータプログラム製品は、プロセッサーが本主題の態様を実施する事を引き起こす為のコンピュータ読み取り可能なプログラム命令を其の上に有するコンピュータ読み取り可能な記憶媒体（単数又は複数）を包含し得る。
【0054】
コンピュータ読み取り可能な記憶媒体は、命令実行デバイスに依る使用の為の命令を保持及び記憶し得るタンジブルデバイスであり得る。コンピュータ読み取り可能な記憶媒体は、例えば、電子ストレージデバイス、磁気式ストレージデバイス、光学式ストレージデバイス、電磁式ストレージデバイス、半導体ストレージデバイス、又は前述の何れかの好適な組み合わせであり得るが、此れ等に限定されない。コンピュータ読み取り可能な記憶媒体のより具体的な例の非網羅的なリストは次を包含する：ポータブルコンピュータディスケット、ハードディスク、ＲＡＭ、ＲＯＭ、消去可能プログラマブル読み取り専用メモリ（ＥＰＲＯＭ又はフラッシュメモリ）、スタティックランダムアクセスメモリ（ＳＲＡＭ）、ポータブルコンパクトディスクリードオンリーメモリ（ＣＤ－ＲＯＭ）、デジタル多用途ディスク（ＤＶＤ）、メモリースティック、フロッピーディスク、機械的にコード化されたデバイス、例えば命令が其の上に記録されたパンチカード又は溝中の隆起構造、及び前述の何れかの好適な組み合わせ。本明細書に於いて用いられるコンピュータ読み取り可能な記憶媒体は、一時的なシグナル其の物、例えばラジオ波又は他の自由伝搬電磁波、ウェーブガイド若しくは他の伝送媒体に依って伝搬する電磁波（例えば、光ファイバーケーブルを通る光パルス）、又は配線に依って伝送される電気信号であると解釈されるべきではない。
【0055】
本明細書に記載されるコンピュータ読み取り可能なプログラム命令は、コンピュータ読み取り可能な記憶媒体から其々のコンピューティング／処理デバイスに、或いはネットワーク、例えばインターネット、ローカルエリアネットワーク、ワイドエリアネットワーク、及び／又はワイヤレスネットワーク若しくは近距離無線通信を介して外部コンピュータ若しくは外部ストレージデバイスにダウンロードされ得る。ネットワークは、銅伝送ケーブル、光伝送ファイバー、ワイヤレス伝送、ルーター、ファイヤーウォール、スイッチ、ゲートウェイコンピュータ、及び／又はエッジサーバーを含み得る。各コンピューティング／処理デバイスのネットワークアダプターカード又はネットワークインターフェースは、コンピュータ読み取り可能なプログラム命令をネットワークから受け取り、其々のコンピューティング／処理デバイス内のコンピュータ読み取り可能な記憶媒体に於ける記憶の為に、コンピュータ読み取り可能なプログラム命令をフォワーディングする。
【0056】
本主題のオペレーションを実施する為のコンピュータ読み取り可能なプログラム命令は、アセンブラ命令、命令セットアーキテクチャ（ＩＳＡ）命令、機械命令、機械依存命令、マイクロコード、ファームウェア命令、ステート設定データ、又はソースコード若しくはオブジェクトコード何方かであり得、オブジェクト指向プログラミング言語、例えばＪａｖａ、Ｓｍａｌｌｔａｌｋ、Ｃ＋＋、Ｊａｖａｓｃｒｉｐｔ、又は同類、及び従来の手続き型プログラミング言語、例えば「Ｃ」プログラミング言語又は類似のプログラミング言語を包含する１つ以上のプログラミング言語の何れかの組み合わせで書かれ得る。コンピュータ読み取り可能なプログラム命令は、全体がユーザーのコンピュータ上で、一部がユーザーのコンピュータ上で、スタンドアローンソフトウェアパッケージとして、一部がユーザーのコンピュータ上で且つ一部がリモートコンピュータ上で、又は全体がリモートコンピュータ若しくはサーバー上で実行され得る。後者のシナリオでは、リモートコンピュータは、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）若しくはワイドエリアネットワーク（ＷＡＮ）を包含する何れかのタイプのネットワークに依ってユーザーのコンピュータに接続され得るか、又は接続は外部コンピュータに対して（例えば、インターネットサービスプロバイダーを用いるインターネットに依って）為され得る。幾つかの実施形態では、本主題の態様を行なう為に、例えばプログラマブルロジック回路、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、又はプログラマブルロジックアレイ（ＰＬＡ）を包含する電子回路が、電子回路を個別化する為にコンピュータ読み取り可能なプログラム命令のステート情報を利用する事に依って、コンピュータ読み取り可能なプログラム命令を実行し得る。
【0057】
本主題の態様が、主題の実施形態に従う方法、装置（システム）、及びコンピュータプログラム製品のフローチャート図解及び／又はブロック図を参照して本明細書に記載される。フローチャート図解及び／又はブロック図の各ブロック並びにフローチャート図解及び／又はブロック図のブロックの組み合わせは、コンピュータ読み取り可能なプログラム命令に依って実装され得るという事は理解されるであろう。
【0058】
此れ等のコンピュータ読み取り可能なプログラム命令は、コンピュータ、専用のコンピュータ、又は他のプログラマブルデータ処理装置のプロセッサーに提供されて、機械を生じ得る。其の結果、コンピュータ又は他のプログラマブルデータ処理装置のプロセッサーに依って実行される命令は、フローチャート及び／又はブロック図のブロック（単数又は複数）に指定された機能／役割を実装する為の手段を作り出す。また、此れ等のコンピュータ読み取り可能なプログラム命令はコンピュータ読み取り可能な記憶媒体上に記憶され得、此れがコンピュータ、プログラマブルデータ処理装置、及び／又は他のデバイスが特定の様式で機能する様に指図し得る。其の結果、其の中に命令が記憶されたコンピュータ読み取り可能な記憶媒体が、フローチャート及び／又はブロック図のブロック（単数又は複数）に指定された機能／役割の態様を実装する命令を包含する製造品を構成する。
【0059】
また、コンピュータ読み取り可能なプログラム命令はコンピュータ、他のプログラマブルデータ処理装置、又は他のデバイスにロードされて、一連のオペレーションステップがコンピュータ、他のプログラマブル装置、又は他のデバイス上で行われる事を引き起こして、コンピュータに実装されたプロセスを生じ得る。其の結果、コンピュータ、他のプログラマブル装置、又は他のデバイス上で実行される命令が、フローチャート及び／又はブロック図のブロック（単数又は複数）に指定された機能／役割を実装する。
【0060】
図中のフローチャート及びブロック図は、本主題の種々の実施形態に従うシステム、方法、及びコンピュータプログラム製品の可能な実装のアーキテクチャ、機能性、及びオペレーションを例解する。此の点で、フローチャート又はブロック図の各ブロックは、命令のモジュール、セグメント、又は部分を表し得、此れは指定された論理機能（単数又は複数）を実装する為の１つ以上の実行可能な命令を含む。幾つかの代替的な実装では、ブロックに注記されている機能は、図に注記されている順序から外れて起こり得る。例えば、関わる機能性に依存して、連続して示されている２つのブロックは事実実質的に同時的に実行され得るか、又はブロックは場合に依っては逆の順序で実行され得る。ブロック図及び／又はフローチャート図解の各ブロック並びにブロック図及び／又はフローチャート図解のブロックの組み合わせが、専用のハードウェアに基づくシステムに依って実装され得、此れ等が、指定された機能若しくは役割を行なうか又は専用のハードウェア及びコンピュータ命令の組み合わせを実施するという事もまた注記される。
【0061】
請求項は何れかの任意の要素を除外する様にドラフトされ得るという事が更に注記される。其の為、此の申し立ては、請求項の要素についての「専ら」、「のみ」、及び同類等の排他的な術語の記載の使用又は「否定的」限定の使用の先行する根拠として働く事が意図される。
【0062】
別様に定義されない限り、本明細書に於いて用いられる全ての技術的及び科学的用語は、本開示が属する分野の業者に依って普通に理解される同じ意味を有する。好ましい方法、デバイス、及び材料が記載されるが、本明細書に記載される物と類似の又は同等の何れかの方法及び材料は本開示の実施又はテストに用いられ得る。本明細書に於いて引用される全ての参照は、其れ等の全体が参照に依って組み込まれる。
【0063】
次の例は本開示を更に例解し、範囲を限定する事は意図されない。特に、本開示は記載される特定の実施形態には限定されないという事は理解されるべきである。何故なら、其れ等は当然の事乍ら変形し得るからである。本開示の範囲は添付の請求項に依ってのみ限定されるであろうから、本明細書に於いて用いられる術語は特定の実施形態を記載する目的の為のみであり、限定する事は意図されないという事もまた理解されるべきである。
【実施例】
【0064】
６．例
６．１．概要
腫瘍表現型を正確にキャラクタリゼーション及び予測する能力は、患者の予後を予測する為に重大である。加えて、シグナル伝達経路の活性の様な鍵の表現型の予測モデルを構築する事は、処置選択をガイドする為に有益であろう。此の研究では、腫瘍ＤＮＡ情報と遺伝子発現シグネチャーの総合的アーカイブとが、腫瘍生物学の複数の態様を詳しくキャラクタリゼーションする為のフレームワークとして利用された。ゲノムワイドな関連性分析及びエラスティックネット予測方法を用いる統合的な計算論的アプローチが、ＤＮＡコピー数異常及び遺伝子発現シグネチャーの間の関係性を分析する為に提示される。アプローチは、増殖ステータス及びＥＧＦＲ経路活性を包含するＤＮＡコピー数特徴単独に基づいて、高い正確度で、乳癌の個々の腫瘍内の多くの発現シグネチャーレベルを定量的に予測する事ができた。また、エラスティックネットモデルは、固有の分子サブタイプを包含する多くの他の鍵の表現型、エストロゲン受容体ステータスを包含する幾つかの蛋白質発現特徴、並びに（ａｎｄ ｆｏｒ）ＴＰ５３及びＣＤＨ１を包含する体細胞変異ステータスを予測することができた。此のアプローチは複数の他の腫瘍タイプに首尾良く適用され（汎癌）、此れは扁平上皮／基底細胞様癌の免疫細胞特徴を包含する幾つもの繰り返し予測可能なシグネチャーを同定した。また、此れ等のエラスティックネットＤＮＡ予測因子は、普通に用いられるＤＮＡに基づく遺伝子パネルから、其れ故に、多くの場合に治療の方針決定をガイドする非遺伝学的腫瘍特徴について情報提供する為にもまた、コールされ得た。シャ等（Ｘｉａ ｅｔ ａｌ．）（２０１９年１２月１１日公開）「上皮癌の分子ポートレートの遺伝学的決定因子（Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｏｒｔｒａｉｔｓ ｏｆ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｃａｎｃｅｒｓ）」ネイチャーコミュニケーションズ（Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）第１０巻： ｐ．５６６６を見よ。此れの内容は其の全体が組み込まれる。
６．１．概要
腫瘍表現型を正確にキャラクタリゼーション及び予測する能力は、患者の予後を予測する為に重大である。加えて、シグナル伝達経路の活性の様な鍵の表現型の予測モデルを構築する事は、処置選択をガイドする為に有益であろう。此の研究では、腫瘍ＤＮＡ情報と遺伝子発現シグネチャーの総合的アーカイブとが、腫瘍生物学の複数の態様を詳しくキャラクタリゼーションする為のフレームワークとして利用された。ゲノムワイドな関連性分析及びエラスティックネット予測方法を用いる統合的な計算論的アプローチが、ＤＮＡコピー数異常及び遺伝子発現シグネチャーの間の関係性を分析する為に提示される。アプローチは、増殖ステータス及びＥＧＦＲ経路活性を包含するＤＮＡコピー数特徴単独に基づいて、高い正確度で、乳癌の個々の腫瘍内の多くの発現シグネチャーレベルを定量的に予測する事ができた。また、エラスティックネットモデルは、固有の分子サブタイプを包含する多くの他の鍵の表現型、エストロゲン受容体ステータスを包含する幾つかの蛋白質発現特徴、並びに（ａｎｄ ｆｏｒ）ＴＰ５３及びＣＤＨ１を包含する体細胞変異ステータスを予測することができた。此のアプローチは複数の他の腫瘍タイプに首尾良く適用され（汎癌）、此れは扁平上皮／基底細胞様癌の免疫細胞特徴を包含する幾つもの繰り返し予測可能なシグネチャーを同定した。また、此れ等のエラスティックネットＤＮＡ予測因子は、普通に用いられるＤＮＡに基づく遺伝子パネルから、其れ故に、多くの場合に治療の方針決定をガイドする非遺伝学的腫瘍特徴について情報提供する為にもまた、コールされ得た。シャ等（Ｘｉａ ｅｔ ａｌ．）（２０１９年１２月１１日公開）「上皮癌の分子ポートレートの遺伝学的決定因子（Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｏｒｔｒａｉｔｓ ｏｆ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｃａｎｃｅｒｓ）」ネイチャーコミュニケーションズ（Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）第１０巻： ｐ．５６６６を見よ。此れの内容は其の全体が組み込まれる。
【0065】
複数の遺伝子シグネチャー特異的なＤＮＡコピー数異常のキャラクタリゼーション
ＤＮＡコピー数異常（ＣＮＡ）及び複数の遺伝子発現シグネチャーの間の可能な関連性が第１に検討された。当初の焦点は、複数の遺伝子発現シグネチャーが既に普通に臨床使用中である乳部腫瘍である１０－１２。複数のシグナル伝達経路、公知の予後／予測モデル、腫瘍微小環境特徴、並びにＤＮＡアンプリコン及び欠失の特徴を包含する多様な表現型を測定する５４３の公開された遺伝子発現シグネチャーのパネル１３が、ＴＣＧＡ乳癌プロジェクトから来るＲＮＡ－ｓｅｑデータを用いる１０３８の乳癌に適用された２（補足表１）。各シグネチャーに基づく表現型にＤＮＡ ＣＮＡをリンクする可能な関連性を同定する為に、ＤＮＡコピー数データが用いられた。先に、ガッツァ等（Ｇａｔｚａ ｅｔ ａｌ．）８は、ＣＮＡ及び５２遺伝子シグネチャーの限定されたパネルの間の可能な関連性を調べる為に、患者のかなり小さいコホートの関連性分析方法を開発した。此の関連性分析は、別の４９１シグネチャーを包含し、固有の分子サブタイプ情報を考慮する様に改変された（図１Ａ）。何故なら、幾つかの遺伝子シグネチャーはサブタイプ特異的な関連性を示したからである（図２Ａ～図２Ｂ）。各シグネチャーでは、２つの独立の統計方法が関連性について検定する為に用いられた。発現シグネチャースコア及び遺伝子レベルＤＮＡセグメント値の間の正の又は負の相関を同定する為に、サブタイプを共変量とする線形回帰が用いられた。ガッツァ等（Ｇａｔｚａ ｅｔ ａｌ．）の成果を踏襲して、高いシグネチャースコアを有するサンプル（上位四分位）及び低いシグネチャースコアを有する物（他の全て）に於けるＣＮＡゲイン又はロスの度数を比較する為に、フィッシャーの正確検定が用いられた。両方の検査は偽発見率をコントロールする為にベンジャミーニ－ホッホベルク補正された１４。あり得る偽陽性結果を更に縮減する為に、発現シグネチャーに関連するＤＮＡ ＣＮＡ特徴は、値が両方の分析に於いて統計的に有意である場合にのみコールされた（ｑ＜０．０１）。高いシグネチャースコアを有するサンプルに於いては、シグネチャーのあり得るＤＮＡ ＣＮＡ駆動因子は正の相関と増大したコピー数ゲインとを有するはずであり、あり得る抑圧因子は負の相関とコピー数ロスの増大した度数とを有するであろう。此のアプローチに依って、関連性ランドスケープが各シグネチャーについて分析され、多くの発現シグネチャーは斯かる関連性を有さないという事を指摘した。
ＤＮＡコピー数異常（ＣＮＡ）及び複数の遺伝子発現シグネチャーの間の可能な関連性が第１に検討された。当初の焦点は、複数の遺伝子発現シグネチャーが既に普通に臨床使用中である乳部腫瘍である１０－１２。複数のシグナル伝達経路、公知の予後／予測モデル、腫瘍微小環境特徴、並びにＤＮＡアンプリコン及び欠失の特徴を包含する多様な表現型を測定する５４３の公開された遺伝子発現シグネチャーのパネル１３が、ＴＣＧＡ乳癌プロジェクトから来るＲＮＡ－ｓｅｑデータを用いる１０３８の乳癌に適用された２（補足表１）。各シグネチャーに基づく表現型にＤＮＡ ＣＮＡをリンクする可能な関連性を同定する為に、ＤＮＡコピー数データが用いられた。先に、ガッツァ等（Ｇａｔｚａ ｅｔ ａｌ．）８は、ＣＮＡ及び５２遺伝子シグネチャーの限定されたパネルの間の可能な関連性を調べる為に、患者のかなり小さいコホートの関連性分析方法を開発した。此の関連性分析は、別の４９１シグネチャーを包含し、固有の分子サブタイプ情報を考慮する様に改変された（図１Ａ）。何故なら、幾つかの遺伝子シグネチャーはサブタイプ特異的な関連性を示したからである（図２Ａ～図２Ｂ）。各シグネチャーでは、２つの独立の統計方法が関連性について検定する為に用いられた。発現シグネチャースコア及び遺伝子レベルＤＮＡセグメント値の間の正の又は負の相関を同定する為に、サブタイプを共変量とする線形回帰が用いられた。ガッツァ等（Ｇａｔｚａ ｅｔ ａｌ．）の成果を踏襲して、高いシグネチャースコアを有するサンプル（上位四分位）及び低いシグネチャースコアを有する物（他の全て）に於けるＣＮＡゲイン又はロスの度数を比較する為に、フィッシャーの正確検定が用いられた。両方の検査は偽発見率をコントロールする為にベンジャミーニ－ホッホベルク補正された１４。あり得る偽陽性結果を更に縮減する為に、発現シグネチャーに関連するＤＮＡ ＣＮＡ特徴は、値が両方の分析に於いて統計的に有意である場合にのみコールされた（ｑ＜０．０１）。高いシグネチャースコアを有するサンプルに於いては、シグネチャーのあり得るＤＮＡ ＣＮＡ駆動因子は正の相関と増大したコピー数ゲインとを有するはずであり、あり得る抑圧因子は負の相関とコピー数ロスの増大した度数とを有するであろう。此のアプローチに依って、関連性ランドスケープが各シグネチャーについて分析され、多くの発現シグネチャーは斯かる関連性を有さないという事を指摘した。
【0066】
此れ等の結果を同じシグネチャーについてのガッツァ等（Ｇａｔｚａ ｅｔ ａｌ．）からの物と比較する事に依って、関連性ランドスケープの再現性が分析された８。此処では、ガッツァ等（Ｇａｔｚａ ｅｔ ａｌ．）の全ての５２のシグネチャーが包含された。特に、ＲＢ－ＬＯＨシグネチャー１５が焦点であり、現行の分析がＴＣＧＡ乳部腫瘍のかなり大きいコホートのデータを用いたという事を指摘する（ｎ＝１０３８対ｎ＝４７６）；加えて、２つの研究の間の別の体系的な違いは、ガッツァ等（Ｇａｔｚａ ｅｔ ａｌ．）は遺伝子発現マイクロアレイを用いたが、ｍＲＮＡ－ｓｅｑが用いられたという事である。より重要な事には、サブタイプに拘らず普遍的関連性を同定する為に、分子サブタイプが考慮された。此れ等の方法論的違いにも拘らず、ＲＢ－ＬＯＨシグネチャーの関連性ランドスケープとガッツァ等（Ｇａｔｚａ ｅｔ ａｌ．）に依って公開された物との間には高い一致があった（図１Ｂ）；両方のランドスケープは公知のＲＢ－Ｅ２Ｆコンポーネントの同定を強調し、ＲＢ１のＤＮＡロス並びにＥ２Ｆ１及びＥ２Ｆ３のゲインと、ＭＹＣ及びＣＣＮＤ２を包含する複数の細胞周期駆動因子の増幅とを包含した１６。ＳＯＳ１等の先の結果に存在するが此の分析では不在の関連性もまたあった；此れは固有のサブタイプの補正を原因とした。何故なら、ＳＯＳ１及びＲＢ－ＬＯＨシグネチャーの間の相関は基底細胞様腫瘍にのみ存在したからである。
【0067】
新たな及び古い可能な関連性が、全ての５４３の遺伝子シグネチャーを用いて調べられた。先に決定されたＤＮＡアンプリコン遺伝子発現シグネチャーに対する関連性が見出され、全ては対応するアンプリコンの領域を包含し（図３）、関連性分析が、発現シグネチャーの公知のＤＮＡに基づく駆動因子を同定する事ができるという事を示した。ホードリー等（Ｈｏａｄｌｅｙ ｅｔ ａｌ．）２０１４年１７の１２腫瘍タイプのＰａｎＣａｎ（ｎ＝３５００）腫瘍分析から定義される２つの重要な「遺伝子プログラム」の普遍的発現シグネチャー、詰まり「基底シグナル伝達」シグネチャー及び「エストロゲンシグナル伝達」シグネチャーは、両方とも多くの情報に富む関連性を示した。基底シグナル伝達シグネチャーでは、ＲＡＤ１７、ＲＡＤ５０、ＰＡＬＢ２、及びＢＲＣＡ１等のＤＮＡ修復に関わる遺伝子のロス／欠失を包含する先に公知の関連性が同定された（図１Ｃ）。エストロゲンシグナル伝達シグネチャーでは、多くの独特なルミナル腫瘍ＤＮＡコピー数変化が同定され、１６ｐゲイン及び１６ｑロスを包含した２（図１Ｄ）。総括すると、此れ等の結果は、本明細書に於いて開示される戦略が、其れ等の多くが先に公知であった特定の遺伝子シグネチャーにＣＮＡをリンクする関連性を客観的に見出す事ができるという事を実証している。
【0068】
エラスティックネットモデルに依るＣＮＡに基づく遺伝子シグネチャー予測
此れ等の関連性の強さから、ＤＮＡ ＣＮＡ特徴のみに基づく遺伝子発現シグネチャーレベルの計算論的予測因子を構築する事の実現可能性が評価された。ＣＮＡ及び遺伝子シグネチャーの間の関連性が見出され得たという事実に基づくと、発現シグネチャーの少なくとも幾つかはＤＮＡ情報単独を用いて予測可能であろうという事が可能であった。予測モデルを首尾良く構築する為に、エラスティックネットと呼ばれる統計モデリングアプローチが用いられた。此れは正則化回帰モデルであり、此れは多数のあり得るコリニア変数を扱う事ができ、其れから、最終モデルを構築する為の最も妥当な特徴を選択する事ができる９。遺伝子レベルＣＮＡスコアを予測因子として用いる代わりに、５３６のセグメントレベルＣＮＡスコアが、癌に重要である事が示されている所定の染色体領域を用いて計算された１８－２２（補足表２）。此れ等のＤＮＡセグメントは、有意な汎癌体細胞ＣＮＡ及び乳癌サブタイプ特異的なＣＮＡ領域を包含した。１０３８サンプルＴＣＧＡ乳癌データセットがトレーニングセット（７０％）及びテストセット（３０％）に分割された。モデルが専らＴＣＧＡトレーニングセットから構築され、ＴＣＧＡテストセット及び大きい独立の乳部腫瘍データセット（乳癌国際コンソーシアムの分子タキソノミー（ＭＥＴＡＢＲＩＣ）、ｎ＝１，６８９）両方に依ってバリデーションされた３。サンプルを高いシグネチャースコア（上位３分の１）対低いシグネチャースコア（下位３分の２）を有する物に分類する様に、モデルがトレーニングされた。ＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）値がモデル性能を評価する為に用いられた（図４Ａ）。
此れ等の関連性の強さから、ＤＮＡ ＣＮＡ特徴のみに基づく遺伝子発現シグネチャーレベルの計算論的予測因子を構築する事の実現可能性が評価された。ＣＮＡ及び遺伝子シグネチャーの間の関連性が見出され得たという事実に基づくと、発現シグネチャーの少なくとも幾つかはＤＮＡ情報単独を用いて予測可能であろうという事が可能であった。予測モデルを首尾良く構築する為に、エラスティックネットと呼ばれる統計モデリングアプローチが用いられた。此れは正則化回帰モデルであり、此れは多数のあり得るコリニア変数を扱う事ができ、其れから、最終モデルを構築する為の最も妥当な特徴を選択する事ができる９。遺伝子レベルＣＮＡスコアを予測因子として用いる代わりに、５３６のセグメントレベルＣＮＡスコアが、癌に重要である事が示されている所定の染色体領域を用いて計算された１８－２２（補足表２）。此れ等のＤＮＡセグメントは、有意な汎癌体細胞ＣＮＡ及び乳癌サブタイプ特異的なＣＮＡ領域を包含した。１０３８サンプルＴＣＧＡ乳癌データセットがトレーニングセット（７０％）及びテストセット（３０％）に分割された。モデルが専らＴＣＧＡトレーニングセットから構築され、ＴＣＧＡテストセット及び大きい独立の乳部腫瘍データセット（乳癌国際コンソーシアムの分子タキソノミー（ＭＥＴＡＢＲＩＣ）、ｎ＝１，６８９）両方に依ってバリデーションされた３。サンプルを高いシグネチャースコア（上位３分の１）対低いシグネチャースコア（下位３分の２）を有する物に分類する様に、モデルがトレーニングされた。ＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）値がモデル性能を評価する為に用いられた（図４Ａ）。
【0069】
全ての遺伝子シグネチャーのＡＵＣ分布はシグネチャーの全てではないが幾つかについて高い予測可能性を実証した（図４Ｂ）。当然の事乍ら、ＡＵＣ値はＴＣＧＡトレーニングセットで最も高かった。然し乍ら、ＡＵＣ値は多くのシグネチャーについてＴＣＧＡテストセット及びＭＥＴＡＢＲＩＣバリデーションセットの間で高く且つ非常に類似であり、首尾良いモデルが複数の発現特徴について開発されるという事を示した。注目すべき事に、５４３のシグネチャーの中で１４２は両方のバリデーションセットに於いて０．７５よりも上のＡＵＣ値を有し、「高度に予測可能」である事が決定された。此れ等の１４２シグネチャーの中で、３３のみが、本質的に特異的なＣＮＡ事象を測定するＤＮＡに基づくアンプリコンシグネチャーであり、因って、高いＡＵＣ値を生ずる事が予想された。例えば、シグネチャー１６ｑ２３アンプリコン２３はＭＥＴＡＢＲＩＣバリデーションセットに於いて最も高いＡＵＣ値を有した（ＡＵＣ＝０．９６）。注目すべき事に、関連性ランドスケープで強調された３つのシグネチャー、詰まりＲＢ－ＬＯＨシグネチャー、基底シグナル伝達シグネチャー、及びエストロゲンシグナル伝達シグネチャーは、対応する受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線に依って示される通り、全て高度に予測可能であった（ＡＵＣ＞０．８５）（図４Ｃ～図４Ｅ）。最も予測可能なシグネチャーは、複数の増殖シグネチャー及び少数の発癌経路を包含し、最も予測可能でないシグネチャーは、殆ど、腫瘍微小環境の免疫浸潤物及び他の特徴を表す物であった。特に、ＥＧＦＲ経路活性を指示するホードリー等（Ｈｏａｄｌｅｙ ｅｔ ａｌ．）２００７年に依って先に開発されたＨＥＲ１－Ｃ２シグネチャー２４は両方のバリデーションセットに於いて～０．９０のＡＵＣ値を有した（図５Ａ）。更に其の上、乳癌クリニックで普通に用いられる市販のシグネチャーの３つの研究に基づく実装、詰まりＯｎｃｏｔｙｐｅＤＸ（登録商標）再発スコア２５、ＭＡＭＭＡＰＲＩＮＴ（登録商標）７０遺伝子再発スコア２６、及びＰｒｏｓｉｇｎａ（登録商標）再発リスクスコア１１は、高度に予測可能なシグネチャーの内であり、０．８９、０．８８、及び０．９１という対応するＴＣＧＡテストセットＡＵＣ値を有した（図５Ｂ～図５Ｄ）。入れ替えテストは、０．７５のテストセットＡＵＣが有意な予測力を指示するという事を示し（図６）、予想され得る通り、入れ替えデータでは、達成された最も高いＡＵＣは０．６３であるという事と、大多数が０．５に近いという事とを指摘した。此れ等の１４２のシグネチャーの中で、３３のみが本質的に特異的なＣＮＡ事象を測定するＤＮＡに基づくアンプリコンシグネチャーであり、因って、高いＡＵＣ値を生ずる事が予想された。例えば、シグネチャー１６ｑ２３アンプリコン２３はＭＥＴＡＢＲＩＣバリデーションセットに於いて最も高いＡＵＣ値を有した（ＡＵＣ＝０．９６）。
【0070】
此れ等の予測モデルをより良く理解する為に、エラスティックネットモデルに依って選択されたＣＮＡ領域（補足表３）が検討された。関連性ランドスケープに対して直接的に比較する為に、３つのシグネチャーのモデル特徴ランドスケープが示されている。顕著には、ＣＮＡとの多くの関連性を有したＲＢ－ＬＯＨシグネチャー及び基底シグナル伝達シグネチャーでは、関連性ランドスケープ及びエラスティックネットモデル特徴ランドスケープの間に有意な量のオーバーラップがあった（図４Ｆ～図４Ｇ）。例えば、ＲＢ－Ｅ２Ｆコンポーネント及び細胞周期コンポーネントはＲＢ－ＬＯＨシグネチャーと有意に関連し、エラスティックネットに依ってＲＢ－ＬＯＨシグネチャースコアの予測の為に選択された。反対に、エストロゲンシグナル伝達シグネチャーは単純な関連性ランドスケープを有したが、エラスティックネットモデルは、関連性分析に基づく領域の物以外の多くの更なる特徴を選択した（図４Ｈ）。此れは、遺伝子を１つずつ評価する関連性分析よりも寧ろ、全ゲノムのデータを一緒にする事に依って、エラスティックネットがＣＮＡ及び遺伝子シグネチャーの間の関係性についての追加の情報を提供するという事を示唆する。加えて、高度に予測可能なＨＥＲ１－Ｃ２シグネチャーでは、多くのＥＧＦＲ経路関連遺伝子が其のエラスティックネットモデルに依って選択され、ＥＧＦＲ其れ自体、ＫＲＡＳ、ＳＯＳ１、及びＮＲＡＳを包含した（図７Ｂ）。一緒にすると、此れ等の結果は、高い正確度と生物学的に見込みある且つ情報に富む特徴セットとを有するＤＮＡ ＣＮＡのみを用いて、多くの遺伝子発現シグネチャーを予測する能力を示している。
【0071】
固有の分子サブタイプのＣＮＡに基づく予測
次に、エラスティックネットＤＮＡ特徴モデリング戦略は、乳癌の個々のサンプル分子サブタイプの予測を包含する他の複雑な腫瘍表現型の予測に適用された１１。全ての固有のサブタイプの予測モデルは高いＡＵＣ値を実証し（即ち＞０．７５）、此れ等のＲＮＡに基づく表現型がＤＮＡに基づく情報に依って良く説明され得るという事を指示した（図１１Ａ～図１１Ｄ、補足表４）。基底細胞様乳癌がユニークな疾患実体に相当するという先の知見と整合して、基底細胞様サブタイプは最も高いテストセットＡＵＣ値を有した（＞０．９）１７。１ｐゲイン及び５ｑロス等の基底細胞様サンプルに於いて高頻度で異常である領域は、予測エラスティックネットモデルに依って選択された２０，２１（図１１Ｆ）。ＨＥＲ２高発現サブタイプもまた高いＡＵＣ値を有し（＞０．８２）、意外ではないが、其のモデルに依って選択された領域はＥＲＢＢ２領域を包含した。此れは此のサブタイプの有力な駆動因子である（図１１Ｇ）。ルミナルＡ及びルミナルＢサブタイプは予測する事がより難しかったが、依然として高度に予測可能であった（ＭＥＴＡＢＲＩＣバリデーションセットのルミナルＡのＡＵＣ＝０．８２及びルミナルＢのＡＵＣ＝０．７６）。此れ等の２つのサブタイプ間の独特な違いは増殖速度であり、此処で、ルミナルＢ腫瘍は一般的にルミナルＡ腫瘍よりも高い増殖速度を有する；予想され得る通り、８ｑ（ＭＹＣ）増幅及びＲＢ１欠失を包含する増殖に関係する領域はルミナルＢ予測モデルのみに存在した（図１１Ｈ～図１１Ｉ）。組織学的サブタイプもまた臨床処置の方針決定を左右するので、ＤＮＡ ＣＮＡに基づくエラスティックネットモデルが、２つの主要な乳癌組織学、詰まり浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）及び浸潤性小葉癌（ＩＬＣ）を如何に予測するかが評価された。ＲＯＣ曲線は高いＡＵＣ値をＴＣＧＡトレーニングセット（０．８７）及びテストセット（０．８）両方（図１１Ｅ）に於いて示した。ＩＬＣのホールマークの染色体１６ｑ２２．１に位置するＣＤＨ１のロスは、モデルの特徴ランドスケープに反映された（図１１Ｊ）。
次に、エラスティックネットＤＮＡ特徴モデリング戦略は、乳癌の個々のサンプル分子サブタイプの予測を包含する他の複雑な腫瘍表現型の予測に適用された１１。全ての固有のサブタイプの予測モデルは高いＡＵＣ値を実証し（即ち＞０．７５）、此れ等のＲＮＡに基づく表現型がＤＮＡに基づく情報に依って良く説明され得るという事を指示した（図１１Ａ～図１１Ｄ、補足表４）。基底細胞様乳癌がユニークな疾患実体に相当するという先の知見と整合して、基底細胞様サブタイプは最も高いテストセットＡＵＣ値を有した（＞０．９）１７。１ｐゲイン及び５ｑロス等の基底細胞様サンプルに於いて高頻度で異常である領域は、予測エラスティックネットモデルに依って選択された２０，２１（図１１Ｆ）。ＨＥＲ２高発現サブタイプもまた高いＡＵＣ値を有し（＞０．８２）、意外ではないが、其のモデルに依って選択された領域はＥＲＢＢ２領域を包含した。此れは此のサブタイプの有力な駆動因子である（図１１Ｇ）。ルミナルＡ及びルミナルＢサブタイプは予測する事がより難しかったが、依然として高度に予測可能であった（ＭＥＴＡＢＲＩＣバリデーションセットのルミナルＡのＡＵＣ＝０．８２及びルミナルＢのＡＵＣ＝０．７６）。此れ等の２つのサブタイプ間の独特な違いは増殖速度であり、此処で、ルミナルＢ腫瘍は一般的にルミナルＡ腫瘍よりも高い増殖速度を有する；予想され得る通り、８ｑ（ＭＹＣ）増幅及びＲＢ１欠失を包含する増殖に関係する領域はルミナルＢ予測モデルのみに存在した（図１１Ｈ～図１１Ｉ）。組織学的サブタイプもまた臨床処置の方針決定を左右するので、ＤＮＡ ＣＮＡに基づくエラスティックネットモデルが、２つの主要な乳癌組織学、詰まり浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）及び浸潤性小葉癌（ＩＬＣ）を如何に予測するかが評価された。ＲＯＣ曲線は高いＡＵＣ値をＴＣＧＡトレーニングセット（０．８７）及びテストセット（０．８）両方（図１１Ｅ）に於いて示した。ＩＬＣのホールマークの染色体１６ｑ２２．１に位置するＣＤＨ１のロスは、モデルの特徴ランドスケープに反映された（図１１Ｊ）。
【0072】
個々の蛋白質発現のＣＮＡに基づく予測
加えて、エラスティックネットのＤＮＡに基づくモデリング戦略は、個々の蛋白質の予測モデルを構築する為に適用された。ＴＣＧＡ乳癌サンプルから来る２１６の蛋白質及びリン蛋白質を測定する逆相蛋白質アレイ（ＲＰＰＡ）データ２が利用された。多くの研究が蛋白質レベル及びｍＲＮＡ存在量の間の関係性に取り組み、ｍＲＮＡ転写物レベルが蛋白質レベルを約５０％の確率で予測するという事を結論付けた２７。少数の研究は、蛋白質発現に対するＤＮＡコピー数の影響をもまた検討しており、有意な相関を有する幾つかの蛋白質、典型的には増幅又は欠失の標的である物を見出している２８，２９。然し乍ら、此れ等の研究は相関を個々の遺伝子について評価している。此処では、蛋白質発現を予測する為に全ゲノムを考慮に入れる為のエラスティックネットモデルが構築される。０．７５に等しいか又はより多大な「高精度」ＡＵＣの前述の定義を用いて、モデルは、ＲＰＰＡアレイに存在する２１６の蛋白質発現レベルの内、１６を正確に予測する事ができた（テストセットＡＵＣ＞０．７５）（図１２Ａ～図１２Ｆ、補足表５）。臨床的には、乳癌に於いて、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、及びヒト上皮成長因子受容体（ＨＥＲ２）の蛋白質発現は乳癌処置を指図し、免疫組織化学（ＩＨＣ）染色に依ってルーチン的に評価される。ＲＰＰＡに依って評価された此れ等の３つの蛋白質の発現は、本明細書に於いて開示されるモデルに依って全て高度に予測可能であった（ＡＵＣ＞０．７５）（図９Ａ～図９Ｄ、補足表５）。他の１３の高度に予測可能な蛋白質の中で、其れ等の多くは細胞周期に関係し、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＥ１、及びＦＯＸＭ１を包含した。別の興味深い予測可能な蛋白質はＡＳＮＳであった（テストセットＡＵＣ＝０．８２）；最近、ＡＳＮＳは乳癌転移に重要な役割を演ずる事が示されている。此処では、其の高い発現が、肺転移の増大した転移ポテンシャルにリンクされた。此れは可能な治療標的を表す３０，３１。
加えて、エラスティックネットのＤＮＡに基づくモデリング戦略は、個々の蛋白質の予測モデルを構築する為に適用された。ＴＣＧＡ乳癌サンプルから来る２１６の蛋白質及びリン蛋白質を測定する逆相蛋白質アレイ（ＲＰＰＡ）データ２が利用された。多くの研究が蛋白質レベル及びｍＲＮＡ存在量の間の関係性に取り組み、ｍＲＮＡ転写物レベルが蛋白質レベルを約５０％の確率で予測するという事を結論付けた２７。少数の研究は、蛋白質発現に対するＤＮＡコピー数の影響をもまた検討しており、有意な相関を有する幾つかの蛋白質、典型的には増幅又は欠失の標的である物を見出している２８，２９。然し乍ら、此れ等の研究は相関を個々の遺伝子について評価している。此処では、蛋白質発現を予測する為に全ゲノムを考慮に入れる為のエラスティックネットモデルが構築される。０．７５に等しいか又はより多大な「高精度」ＡＵＣの前述の定義を用いて、モデルは、ＲＰＰＡアレイに存在する２１６の蛋白質発現レベルの内、１６を正確に予測する事ができた（テストセットＡＵＣ＞０．７５）（図１２Ａ～図１２Ｆ、補足表５）。臨床的には、乳癌に於いて、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、及びヒト上皮成長因子受容体（ＨＥＲ２）の蛋白質発現は乳癌処置を指図し、免疫組織化学（ＩＨＣ）染色に依ってルーチン的に評価される。ＲＰＰＡに依って評価された此れ等の３つの蛋白質の発現は、本明細書に於いて開示されるモデルに依って全て高度に予測可能であった（ＡＵＣ＞０．７５）（図９Ａ～図９Ｄ、補足表５）。他の１３の高度に予測可能な蛋白質の中で、其れ等の多くは細胞周期に関係し、ＣＣＮＢ１、ＣＣＮＥ１、及びＦＯＸＭ１を包含した。別の興味深い予測可能な蛋白質はＡＳＮＳであった（テストセットＡＵＣ＝０．８２）；最近、ＡＳＮＳは乳癌転移に重要な役割を演ずる事が示されている。此処では、其の高い発現が、肺転移の増大した転移ポテンシャルにリンクされた。此れは可能な治療標的を表す３０，３１。
【0073】
乳癌では、最も決定的な治療バイオマーカーはＥＲ、ＰＲ、及びＨＥＲ２であり、免疫組織化学に依ってスコア付けされる。ＨＥＲ２予測では、ＨＥＲ２及び１７ｑが、最も大きい係数で、ＨＥＲ２ ＲＰＰＡ蛋白質発現のモデル及びＨＥＲ２臨床ＩＨＣステータスに依ってガイドされるモデル両方に依って選択された（図１２Ｅ～図１２Ｆ）。対照的に、ＥＳＲ１コピー数ゲイン／ロスは稀であるので、ＥＲの蛋白質発現はＥＳＲ１コピー数変化に依って説明され得ない３２。尚も、エラスティックネットモデルは、ＤＮＡコピー数情報のみを利用する時に、ＥＲ ＲＰＰＡ蛋白質発現（ＡＵＣ ０．８２）及びＥＲ臨床ＩＨＣステータス（ＭＥＴＡＢＲＩＣバリデーションセットでＡＵＣ ０．８９）を正確に予測する事ができた。此れ等の２つのモデルの特徴のランドスケープは複雑であり、多くの正の及び負の予測因子を有した。注目すべき事に、ルミナル特徴の１６ｐゲイン及び１６ｑロスがモデルに包含され、ＥＲの正値がルミナル腫瘍に於いて広まっているという事実と整合した（図９Ｅ）。ＰＲの正値はＥＲの正値と高度に一致し、ＥＲ発現を予測する多くの領域がＰＲ発現をもまた予測したという事と整合する（図１２Ａ～図１２Ｄ）。
【0074】
最後に、癌患者の為の今日のますます普通の臨床アッセイは遺伝子パネルアッセイである。此処では、典型的には数百の遺伝子が超並列シーケンシングを用いてＤＮＡシーケンシングされ、其れ故に体細胞変異ステータス及びＤＮＡコピー数値を各遺伝子について与える３３。最も広く利用される遺伝子パネルの１つはＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ（登録商標）であり、此れは此の草稿の執筆の時点で３１３遺伝子を含有した。此れ等の３１３遺伝子のＤＮＡコピー数情報のみを用いて、全ての遺伝子シグネチャー及び蛋白質発現のエラスティックネット予測モデルは本質的に同一の結果及びＡＵＣ値を達成した（図１３）；其れ故に、此れ等の複雑な発現及び蛋白質表現型は、ヒトゲノムの小さいサブセットのみを用いる時に正確に予測され得る。
【0075】
体細胞変異のＣＮＡに基づく予測
次に、個々の体細胞変異を予測する能力が調べられた。高度に信頼できる変異コールを有するＴＣＧＡ乳部腫瘍からの変異データ３４が利用され、分析は先の成果に依って同定された有意に変異した遺伝子リストと高頻度変異遺伝子（度数＞５％）とに限定され、ＨＬＡ及びＩＧＨ遺伝子は除外した。少数の変異のみ、詰まりＴＰ５３、ＣＤＨ１、ＭＡＰ３Ｋ１が、０．７５のテストセットＡＵＣ閾値をパスした（図９Ｆ～図９Ｆ）；また、ＧＡＴＡ３及びＰＩＫ３ＣＡは０．７５よりも僅かに下だが比較的高いＡＵＣ値を有した。其れ等の公知の腫瘍抑制表現型と整合して、ＴＰ５３及びＣＤＨ１モデル両方は、此れ等の２つの遺伝子を包含するＣＮＡセグメントを負の予測因子として選択した。ルミナルサブタイプ特異的な変異モデル、詰まりＧＡＴＡ３及びＭＡＰ３Ｋ１は、１６ｐゲインを包含するルミナルコピー数変化を選択した。興味深い事に、免疫治療応答に関係する事が示されているサンプル当たりのトータルの変異数として此処では定義される腫瘍変異負荷３５，３６は、ＤＮＡ ＣＮＡから高度に予測可能であった（図９Ｆ）。
次に、個々の体細胞変異を予測する能力が調べられた。高度に信頼できる変異コールを有するＴＣＧＡ乳部腫瘍からの変異データ３４が利用され、分析は先の成果に依って同定された有意に変異した遺伝子リストと高頻度変異遺伝子（度数＞５％）とに限定され、ＨＬＡ及びＩＧＨ遺伝子は除外した。少数の変異のみ、詰まりＴＰ５３、ＣＤＨ１、ＭＡＰ３Ｋ１が、０．７５のテストセットＡＵＣ閾値をパスした（図９Ｆ～図９Ｆ）；また、ＧＡＴＡ３及びＰＩＫ３ＣＡは０．７５よりも僅かに下だが比較的高いＡＵＣ値を有した。其れ等の公知の腫瘍抑制表現型と整合して、ＴＰ５３及びＣＤＨ１モデル両方は、此れ等の２つの遺伝子を包含するＣＮＡセグメントを負の予測因子として選択した。ルミナルサブタイプ特異的な変異モデル、詰まりＧＡＴＡ３及びＭＡＰ３Ｋ１は、１６ｐゲインを包含するルミナルコピー数変化を選択した。興味深い事に、免疫治療応答に関係する事が示されているサンプル当たりのトータルの変異数として此処では定義される腫瘍変異負荷３５，３６は、ＤＮＡ ＣＮＡから高度に予測可能であった（図９Ｆ）。
【0076】
遺伝子シグネチャーのサブタイプ特異的な予測
分子サブタイプが遺伝子シグネチャーの予測可能性に影響するかどうかを検討する為に、上で記載されている同一のエラスティックネット分析が行なわれたが、基底細胞様サブタイプ腫瘍、ルミナルＡサブタイプ腫瘍、又はルミナル腫瘍（ＨＥＲ２高発現、ルミナルＡ及びルミナルＢが組み合わせられる）のみに適用された。結果は、予測正確度が異なるサブタイプに於いて異なるという事を示し（補足表７）、幾つかのケースでは、どのシグネチャーが予測可能であるかもまた様々であった。１つの際立った現象は、全ての乳癌サンプルを用いて構築されたモデルを用いると低いＡＵＣ値を有する幾つかの免疫シグネチャーが、基底細胞様腫瘍のみを用いる時にはより高いＡＵＣ値を有するという事であった（図１０Ａ）。例えば、全てのサンプル対基底細胞様サンプルを用いる時に、ＣＤ８ Ｔ細胞シグネチャー３７は０．７１及び０．８４のＡＵＣ値を有した（図１０Ｂ）。此のシグネチャーを予測する為に選択されたセグメントは、ＣＤ８ Ｔ細胞ケモカインＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びケモカイン分泌に関係する遺伝子ＳＥＣ３１Ａをコードする遺伝子を包含した。此れ等の両方はＴ細胞トラフィッキングに影響する３８。興味深い事に、ＥＧＦＲは負の予測因子として選択され、腫瘍の固有のメカニズムが腫瘍免疫微小環境を形作るという証拠を提供した３９（図１０Ｃ）。此の知見は、異なるサブタイプの裏にある不均質性を実証し、免疫療法について基底細胞様腫瘍を優先する事についての洞察を提供する。
分子サブタイプが遺伝子シグネチャーの予測可能性に影響するかどうかを検討する為に、上で記載されている同一のエラスティックネット分析が行なわれたが、基底細胞様サブタイプ腫瘍、ルミナルＡサブタイプ腫瘍、又はルミナル腫瘍（ＨＥＲ２高発現、ルミナルＡ及びルミナルＢが組み合わせられる）のみに適用された。結果は、予測正確度が異なるサブタイプに於いて異なるという事を示し（補足表７）、幾つかのケースでは、どのシグネチャーが予測可能であるかもまた様々であった。１つの際立った現象は、全ての乳癌サンプルを用いて構築されたモデルを用いると低いＡＵＣ値を有する幾つかの免疫シグネチャーが、基底細胞様腫瘍のみを用いる時にはより高いＡＵＣ値を有するという事であった（図１０Ａ）。例えば、全てのサンプル対基底細胞様サンプルを用いる時に、ＣＤ８ Ｔ細胞シグネチャー３７は０．７１及び０．８４のＡＵＣ値を有した（図１０Ｂ）。此のシグネチャーを予測する為に選択されたセグメントは、ＣＤ８ Ｔ細胞ケモカインＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、及びケモカイン分泌に関係する遺伝子ＳＥＣ３１Ａをコードする遺伝子を包含した。此れ等の両方はＴ細胞トラフィッキングに影響する３８。興味深い事に、ＥＧＦＲは負の予測因子として選択され、腫瘍の固有のメカニズムが腫瘍免疫微小環境を形作るという証拠を提供した３９（図１０Ｃ）。此の知見は、異なるサブタイプの裏にある不均質性を実証し、免疫療法について基底細胞様腫瘍を優先する事についての洞察を提供する。
【0077】
肺癌の遺伝子シグネチャーの予測
エラスティックネットモデリング戦略の一般化可能性を評価する為に、肺腺癌（ＬＵＡＤ）及び肺扁平上皮細胞癌（ＬＵＳＣ）両方を包含するＴＣＧＡ肺癌データを用いる予測モデルが評価された４０，４１。再び、遺伝子発現シグネチャーを用いた。第１に、乳癌に由来するＤＮＡに基づく予測モデルが肺癌に適用された。結果は、肺トレーニングセット、肺テストセット、及び乳癌テストセットに於いて０．７５のＡＵＣ閾値をパスした３７のシグネチャーを同定した（図１５Ａ、補足表８）。意外ではないが、此れ等のシグネチャーの殆どはアンプリコンシグネチャーであった。然し乍ら、２つはそうではなく、ＴＰ５３変異ステータス及びＰＴＥＮ／ＰＩ３Ｋ経路活性に関係した。乳癌又は肺癌で構築されたモデルに依って選択されたＣＮＡセグメント及び／又は染色体全腕は、ＴＰ５３ステータスシグネチャーについては類似であり（図１５Ｄ～図１５Ｅ）、エラスティックネットアプローチが最も妥当な特徴を一貫して選択する事ができるという事を指示した。最後に、肺癌データでトレーニングされた場合には、より多数のシグネチャーが予測可能である事が見出され、幾つかのモデルは腫瘍タイプ依存的であり得、他は腫瘍タイプ非依存的であり得る（即ちＴＰ５３）という事を示唆した。ＤＮＡ ＣＮＡに基づくエラスティックネットモデルが２つの肺癌組織学を首尾良く分類し得るかどうかという問いが評価された（ｅｖａｌｕｔａｔｅｄ）。結果は、ＬＵＡＤ対ＬＵＳＣを非常に高い正確度で分類する事が可能であるという事を示し（トレーニング及びテストセットではＡＵＣ＝０．９８及び０．９７）、ＬＵＡＤ及びＬＵＳＣが独特な体細胞駆動因子を有するという先の知見と整合した４２（図１５Ｃ、図１５Ｆ）。
エラスティックネットモデリング戦略の一般化可能性を評価する為に、肺腺癌（ＬＵＡＤ）及び肺扁平上皮細胞癌（ＬＵＳＣ）両方を包含するＴＣＧＡ肺癌データを用いる予測モデルが評価された４０，４１。再び、遺伝子発現シグネチャーを用いた。第１に、乳癌に由来するＤＮＡに基づく予測モデルが肺癌に適用された。結果は、肺トレーニングセット、肺テストセット、及び乳癌テストセットに於いて０．７５のＡＵＣ閾値をパスした３７のシグネチャーを同定した（図１５Ａ、補足表８）。意外ではないが、此れ等のシグネチャーの殆どはアンプリコンシグネチャーであった。然し乍ら、２つはそうではなく、ＴＰ５３変異ステータス及びＰＴＥＮ／ＰＩ３Ｋ経路活性に関係した。乳癌又は肺癌で構築されたモデルに依って選択されたＣＮＡセグメント及び／又は染色体全腕は、ＴＰ５３ステータスシグネチャーについては類似であり（図１５Ｄ～図１５Ｅ）、エラスティックネットアプローチが最も妥当な特徴を一貫して選択する事ができるという事を指示した。最後に、肺癌データでトレーニングされた場合には、より多数のシグネチャーが予測可能である事が見出され、幾つかのモデルは腫瘍タイプ依存的であり得、他は腫瘍タイプ非依存的であり得る（即ちＴＰ５３）という事を示唆した。ＤＮＡ ＣＮＡに基づくエラスティックネットモデルが２つの肺癌組織学を首尾良く分類し得るかどうかという問いが評価された（ｅｖａｌｕｔａｔｅｄ）。結果は、ＬＵＡＤ対ＬＵＳＣを非常に高い正確度で分類する事が可能であるという事を示し（トレーニング及びテストセットではＡＵＣ＝０．９８及び０．９７）、ＬＵＡＤ及びＬＵＳＣが独特な体細胞駆動因子を有するという先の知見と整合した４２（図１５Ｃ、図１５Ｆ）。
【0078】
遺伝子シグネチャーの汎癌予測
最後に、エラスティックネットモデリングアプローチはＴＣＧＡからの２３の他の腫瘍タイプに適用された。此れ等はマルチプラットフォームデータと少なくとも１００サンプルとを有する４。各腫瘍タイプに対する５０４のメディアン発現に基づく遺伝子シグネチャーが、各腫瘍タイプの各シグネチャーの予測可能性を調べた（ｗｅｒｅ ｅｘａｍｉｎｅｄ）。結果は、高い正確度（ＡＵＣ＞０．７５）を有する首尾良いモデルが乳癌及び肺癌以外の複数の腫瘍タイプについて構築されたという事を示した。意外ではないが、より多くのＣＮＡ事象を有する腫瘍タイプに於いては、高度に予測可能であるより多くの遺伝子シグネチャーがあった（図１４Ａ、図１４Ｂ）。遺伝子シグネチャーの予測可能性に基づく腫瘍タイプの階層的クラスタリングは、汎扁平上皮群を包含する腫瘍タイプ間の類似性についての先の知見と整合する情報に富む腫瘍サブグループ分けを明らかにした（図１４Ｃ）４。基底細胞様乳癌は、ＬＵＳＣ及び頭頸部扁平上皮細胞癌（ＨＮＳＣ）を包含する扁平上皮癌とクラスタリングした。多くの免疫に関係するシグネチャーが此れ等の腫瘍タイプに於いて特有に予測可能であり、前述のＣＤ８ Ｔ細胞シグネチャー並びにＰＤ１及びＣＴＬＡ４シグナル伝達経路を包含した。他方で、ルミナル乳癌はＬＵＡＤ及び膀胱尿路上皮癌（ＢＬＣＡ）とクラスタリングし、此処では、ＲＢ－ＬＯＨシグネチャーを包含する増殖速度を測定する複数のシグネチャーが高度に予測可能であった。最後に、アンプリコンシグネチャーは、コピー数異常遺伝子の高いパーセンテージを有する腫瘍タイプに於いて普遍的に予測可能であった。
最後に、エラスティックネットモデリングアプローチはＴＣＧＡからの２３の他の腫瘍タイプに適用された。此れ等はマルチプラットフォームデータと少なくとも１００サンプルとを有する４。各腫瘍タイプに対する５０４のメディアン発現に基づく遺伝子シグネチャーが、各腫瘍タイプの各シグネチャーの予測可能性を調べた（ｗｅｒｅ ｅｘａｍｉｎｅｄ）。結果は、高い正確度（ＡＵＣ＞０．７５）を有する首尾良いモデルが乳癌及び肺癌以外の複数の腫瘍タイプについて構築されたという事を示した。意外ではないが、より多くのＣＮＡ事象を有する腫瘍タイプに於いては、高度に予測可能であるより多くの遺伝子シグネチャーがあった（図１４Ａ、図１４Ｂ）。遺伝子シグネチャーの予測可能性に基づく腫瘍タイプの階層的クラスタリングは、汎扁平上皮群を包含する腫瘍タイプ間の類似性についての先の知見と整合する情報に富む腫瘍サブグループ分けを明らかにした（図１４Ｃ）４。基底細胞様乳癌は、ＬＵＳＣ及び頭頸部扁平上皮細胞癌（ＨＮＳＣ）を包含する扁平上皮癌とクラスタリングした。多くの免疫に関係するシグネチャーが此れ等の腫瘍タイプに於いて特有に予測可能であり、前述のＣＤ８ Ｔ細胞シグネチャー並びにＰＤ１及びＣＴＬＡ４シグナル伝達経路を包含した。他方で、ルミナル乳癌はＬＵＡＤ及び膀胱尿路上皮癌（ＢＬＣＡ）とクラスタリングし、此処では、ＲＢ－ＬＯＨシグネチャーを包含する増殖速度を測定する複数のシグネチャーが高度に予測可能であった。最後に、アンプリコンシグネチャーは、コピー数異常遺伝子の高いパーセンテージを有する腫瘍タイプに於いて普遍的に予測可能であった。
【0079】
クローディン低サブタイプ及び上皮間葉転換（ＥＭＴ）様状態を表すクローディン低シグネチャーが４３、１１の腫瘍タイプに於いて高度に予測可能であったという事に注意して、此のシグネチャーを予測する上で普遍的に重要であるＣＮＡ領域が、此れ等の腫瘍タイプからの組み合わせられたデータからのモデルとして構築された。齎されたモデルは０．８のトレーニングセットＡＵＣ及び０．７４のテストセットＡＵＣを有し、マルチ腫瘍モデルが１１の腫瘍タイプに於いてシグネチャーを予測する事ができるという事を指示した。加えて、此のモデルに依って選択されたＣＮＡ領域は、より公知でない遺伝子ＥＲＡＳを包含する多くのＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路コンポーネントを強調し（図１４Ｄ）、其の強制発現がヒト乳腺細胞のＥＭＴを誘導したという知見と整合した４４。総括すると、此れ等の結果は、エラスティックネットアプローチが、多くの腫瘍型に於ける鍵の遺伝子シグネチャーの予測モデルを堅牢に構築する事ができるという事を実証した。
【0080】
６．２．考察
変異ステータス若しくはバイオマーカーレベルの様な鍵の腫瘍表現型又は複雑な発現表現型を予測する能力は、固形上皮癌の生物学的複雑性を理解する上で決定的である。近年、乳癌では、ＥＲ、ＰＲ、及びＨＥＲ２の蛋白質発現分析が要求され、遺伝子発現検査は普通である。肺癌では、遺伝子パネル検査が標準治療に包含され、主として免疫療法を原因として、発現分析（ｍＲＮＡ及び蛋白質両方）は注目が増している。多くの固形上皮癌、特に乳部及び肺は、少なくとも部分的にはＤＮＡコピー数に依って駆動されると考えられる。何故なら、多数のコピー数事象が起こり、多くは公知の遺伝的駆動因子であるからである４５，４６。提案されるコピー数に依って駆動される腫瘍タイプを調べる時に、ＤＮＡコピー数変化の多様性を用いる時には、多くの鍵の腫瘍表現型は予測可能であり得るという事が推論された。此の仮説に取り組む為に、複数の刊行物から取られたマニュアルキュレーションされた遺伝子発現シグネチャーの大規模なアーカイブが、腫瘍表現型を研究し及び其れ等の予測可能性を推定する為に用いられた。ＤＮＡコピー数異常及び各遺伝子発現シグネチャーの間の関係性が２つの手段に依って分析された；第１はゲノムワイド関連性方法であり、第２はエラスティックネット予測モデルを構築して其れ等の正確度を評価する事であった。関連性研究は、遺伝子を１つずつ評価する事に依って、我々が発現シグネチャーに対する遺伝子の正又は負に相関したＤＮＡ特徴を見出す事を許した。此れ等の２つの方法は、協同的に、ＣＮＡ及び遺伝子シグネチャーの間のリンクの大きな全体像を生じた。ＣＮＡ及び遺伝子シグネチャーの間の公知の関連性が一貫して見出され、ＤＮＡ増幅及びロスの遺伝子シグネチャー、並びに（ａｎｄ ｆｏｒ）シグナル伝達経路活性（即ちＴＰ５３及びＥＧＦＲ）を包含するより複雑な表現型の遺伝子シグネチャー、並びに細胞増殖ステータスの遺伝子シグネチャーを包含した；事実、方法は、此れ等のシグネチャーの多くを非常に高い正確度（ＡＵＣ＞０．９）で、異なる遺伝子発現及びＤＮＡコピー数テクノロジー（即ちＭＥＴＡＢＲＩＣ）さえ用いた真のテストセットについて予測する事ができた。一緒にすると、各遺伝子シグネチャーの関連性ランドスケープ及びエラスティックネットの特徴ランドスケープは、あり得る遺伝的駆動因子の更なる検討の為のＣＮＡ領域を提供する。加えて、固有の分子サブタイプ、蛋白質発現レベル、及び体細胞変異ステータス（腫瘍変異負荷を包含する）を包含する種々の他の分子表現型へのエラスティックネットモデリング戦略の更なる適用は、乳癌の多くの鍵の表現型を正確に予測する能力を明らかにした。癌クリニックに於けるＤＮＡエクソーム及び遺伝子パネルの増して行く使用から、此れ等のモデルは臨床的に有用であり得、少なくとも、乳癌のＥＲ、ＰＲ、及びＨＥＲ２ステータスの様な鍵の特徴をコールする為の直交的なアプローチを提供し得て、恐らくは、其れ自体で、結果的には鍵の表現型をコールする為にさえも用いられ得る。
変異ステータス若しくはバイオマーカーレベルの様な鍵の腫瘍表現型又は複雑な発現表現型を予測する能力は、固形上皮癌の生物学的複雑性を理解する上で決定的である。近年、乳癌では、ＥＲ、ＰＲ、及びＨＥＲ２の蛋白質発現分析が要求され、遺伝子発現検査は普通である。肺癌では、遺伝子パネル検査が標準治療に包含され、主として免疫療法を原因として、発現分析（ｍＲＮＡ及び蛋白質両方）は注目が増している。多くの固形上皮癌、特に乳部及び肺は、少なくとも部分的にはＤＮＡコピー数に依って駆動されると考えられる。何故なら、多数のコピー数事象が起こり、多くは公知の遺伝的駆動因子であるからである４５，４６。提案されるコピー数に依って駆動される腫瘍タイプを調べる時に、ＤＮＡコピー数変化の多様性を用いる時には、多くの鍵の腫瘍表現型は予測可能であり得るという事が推論された。此の仮説に取り組む為に、複数の刊行物から取られたマニュアルキュレーションされた遺伝子発現シグネチャーの大規模なアーカイブが、腫瘍表現型を研究し及び其れ等の予測可能性を推定する為に用いられた。ＤＮＡコピー数異常及び各遺伝子発現シグネチャーの間の関係性が２つの手段に依って分析された；第１はゲノムワイド関連性方法であり、第２はエラスティックネット予測モデルを構築して其れ等の正確度を評価する事であった。関連性研究は、遺伝子を１つずつ評価する事に依って、我々が発現シグネチャーに対する遺伝子の正又は負に相関したＤＮＡ特徴を見出す事を許した。此れ等の２つの方法は、協同的に、ＣＮＡ及び遺伝子シグネチャーの間のリンクの大きな全体像を生じた。ＣＮＡ及び遺伝子シグネチャーの間の公知の関連性が一貫して見出され、ＤＮＡ増幅及びロスの遺伝子シグネチャー、並びに（ａｎｄ ｆｏｒ）シグナル伝達経路活性（即ちＴＰ５３及びＥＧＦＲ）を包含するより複雑な表現型の遺伝子シグネチャー、並びに細胞増殖ステータスの遺伝子シグネチャーを包含した；事実、方法は、此れ等のシグネチャーの多くを非常に高い正確度（ＡＵＣ＞０．９）で、異なる遺伝子発現及びＤＮＡコピー数テクノロジー（即ちＭＥＴＡＢＲＩＣ）さえ用いた真のテストセットについて予測する事ができた。一緒にすると、各遺伝子シグネチャーの関連性ランドスケープ及びエラスティックネットの特徴ランドスケープは、あり得る遺伝的駆動因子の更なる検討の為のＣＮＡ領域を提供する。加えて、固有の分子サブタイプ、蛋白質発現レベル、及び体細胞変異ステータス（腫瘍変異負荷を包含する）を包含する種々の他の分子表現型へのエラスティックネットモデリング戦略の更なる適用は、乳癌の多くの鍵の表現型を正確に予測する能力を明らかにした。癌クリニックに於けるＤＮＡエクソーム及び遺伝子パネルの増して行く使用から、此れ等のモデルは臨床的に有用であり得、少なくとも、乳癌のＥＲ、ＰＲ、及びＨＥＲ２ステータスの様な鍵の特徴をコールする為の直交的なアプローチを提供し得て、恐らくは、其れ自体で、結果的には鍵の表現型をコールする為にさえも用いられ得る。
【0081】
此処で提示される分析では、発現シグネチャーは最も高い三分位対２つの下位三分位に分けられた；然し乍ら、発現シグネチャーが連続変数として処置されるエラスティックネットモデルもまた分析され、此れ等もまた、依然として許容されるがより低い正確度ではあるが、二値変数としてテストされた時に高いＡＵＣを示すモデルについて首尾良かった（図１２Ａ～図１２Ｆ）。其れ故に、予測因子の多数についてされた様な単純な高対低に加えて、定量的な形質を予測する事さえも実現可能であり得る。
【0082】
プレシジョンメディシンを改善するゴールの為に、多くの商業的な遺伝子パネル検査が開発されている。ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ（登録商標）ゲノム検査に依って導出され得る３１３遺伝子のみのＤＮＡ ＣＮＡ情報を用いると、ＣＮＡ値の全エクソームを用いる物と比較された時に、遺伝子発現シグネチャー予測及び蛋白質発現予測正確度は同じ儘であった。３１３遺伝子は高度に癌に妥当するとして選択され、腫瘍形成に重要である事が報告されている。此の結果は、ゲノムの小さい一部が、幾つかの固形上皮癌タイプで見られる癌表現型の予測力の大きい一部を占めるという事を示唆する。また、此れはクリニックに於けるエラスティックネットモデルの適用に光を当てる。例えば、此処で評価されたＲＢ－ＬＯＨシグネチャーを包含する種々の増殖シグネチャーは、ＲＢ／Ｅ２Ｆ経路を標的化するＣＤＫ４／６阻害剤について、あり得るバイオマーカーとして働き得る４７。ＲＢ－ＬＯＨシグネチャーのエラスティックネットモデルは、患者を高い増殖速度を有する者へと層化する為に用いられ得る。此れは典型的にはＲＢロスを有する者を同定し、此れ等にはＣＤＫ４／６阻害剤は推奨されないであろう。此の特定の仮定上の適用を確認する為には、更なるバリデーションが必要とされる。然し乍ら、バリデーションされた場合には、予後及び予測バイオマーカーの全く新たなセットが既存のＤＮＡに基づく遺伝子パネルから読み出され、其れ故に、プレシジョンメディシンの為のより多くの手引きを追加のコストなしに提供し得る。
【0083】
最後に、此のアプローチの一般化可能性が２３の異なる腫瘍タイプの汎癌分析に依って示された。作業仮説と整合して、アンプリコンシグネチャー以外の種々の遺伝子シグネチャーが、多くのコピー数変化を有する腫瘍タイプに於いて予測可能であった。類似の特徴を共有する事が示された腫瘍タイプは、シグネチャー予測可能性の類似のパターンを有した。より重要な事には、扁平上皮腫瘍の免疫特徴及び腺癌の増殖速度等の其れ等の共有された鍵の特徴は、多くの場合には高度に予測可能であった。
【0084】
総括すると、此れ等の結果は、乳及び非小細胞肺癌患者について複数の鍵の癌表現型のＣＮＡに基づく予測因子を構築する能力を実証している。殆どの研究は腫瘍形成の遺伝的駆動因子を見出す事に焦点を合わせているが、成果は、決定的な複雑な腫瘍表現型がＤＮＡ情報を用いて予測され得るという重要な含意を保有している。此れは可能性としてクリニックに於いて用いられ得る。
【0085】
６．３．方法
遺伝子発現データ．ヒト乳癌及び肺癌（肺腺癌及び肺扁平上皮細胞癌両方）のイルミナＨｉＳｅｑ ２０００ ＲＮＡシーケンシングデータはブロード研究所ＴＣＧＡ ＧＤＡＣファイアホースから取得された４。ＭＥＴＡＢＲＩＣプロジェクト（ｎ＝１，９９２サンプル）のイルミナＨＴ－２９ ｖ３発現データは欧州バイオインフォマティクス研究所の欧州ゲノム－フェノームアーカイブから取得された３。ＴＣＧＡ乳癌及び肺癌遺伝子発現データでは、遺伝子レベルＲＮＡ－Ｓｅｑリードが上四分位正規化及びｌｏｇ２変換され、サンプルの７０％超で発現される遺伝子へとフィルタリングされ、メディアンにセンタリングされ、各データセット内でサンプル毎に標準化された。ＭＥＴＡＢＲＩＣマイクロアレイ遺伝子発現データでは、取得されたデータはサンプルの７０％超で発現される遺伝子へとフィルタリングされ、各遺伝子についてメディアンにセンタリングされ、各サンプルについて標準化された。ＴＣＧＡ及びＭＥＴＡＢＲＩＣ乳癌データ両方では、ＰＡＭ５０サブタイピングが先に記載されている通り適用された２，３，１１。全ての他の腫瘍タイプの遺伝子発現データはＧＤＣ ＰａｎＣａｎＡｔｌａｓ公開サイトからダウンロードされた。各腫瘍タイプについて、遺伝子発現データは、サンプルの７０％超で発現される遺伝子にフィルタリングされ、メディアンにセンタリングされ、各腫瘍タイプ内でサンプル毎に標準化された。
遺伝子発現データ．ヒト乳癌及び肺癌（肺腺癌及び肺扁平上皮細胞癌両方）のイルミナＨｉＳｅｑ ２０００ ＲＮＡシーケンシングデータはブロード研究所ＴＣＧＡ ＧＤＡＣファイアホースから取得された４。ＭＥＴＡＢＲＩＣプロジェクト（ｎ＝１，９９２サンプル）のイルミナＨＴ－２９ ｖ３発現データは欧州バイオインフォマティクス研究所の欧州ゲノム－フェノームアーカイブから取得された３。ＴＣＧＡ乳癌及び肺癌遺伝子発現データでは、遺伝子レベルＲＮＡ－Ｓｅｑリードが上四分位正規化及びｌｏｇ２変換され、サンプルの７０％超で発現される遺伝子へとフィルタリングされ、メディアンにセンタリングされ、各データセット内でサンプル毎に標準化された。ＭＥＴＡＢＲＩＣマイクロアレイ遺伝子発現データでは、取得されたデータはサンプルの７０％超で発現される遺伝子へとフィルタリングされ、各遺伝子についてメディアンにセンタリングされ、各サンプルについて標準化された。ＴＣＧＡ及びＭＥＴＡＢＲＩＣ乳癌データ両方では、ＰＡＭ５０サブタイピングが先に記載されている通り適用された２，３，１１。全ての他の腫瘍タイプの遺伝子発現データはＧＤＣ ＰａｎＣａｎＡｔｌａｓ公開サイトからダウンロードされた。各腫瘍タイプについて、遺伝子発現データは、サンプルの７０％超で発現される遺伝子にフィルタリングされ、メディアンにセンタリングされ、各腫瘍タイプ内でサンプル毎に標準化された。
【0086】
ＤＮＡコピー数データ．ヒト乳癌及び肺癌のＧＩＳＴＩＣ２遺伝子レベルコピー数データは、更なる処理なしにブロード研究所ＴＣＧＡ ＧＤＡＣファイアホースから取得された。ＭＥＴＡＢＲＩＣプロジェクトでは、サーキュラーバイナリセグメンテーション（ＣＢＳ）アルゴリズムを用いるコピー数セグメンテーションデータが欧州ゲノム－フェノームアーカイブから取得された３。Ｅｎｓｅｍｂｌ ５４（ｈｇ１８）ゲノムビルドを用いて、遺伝子レベルコピー数スコアが、ＧＩＳＴＩＣ２４８に用いられた極値法に依って導出された：ＣＢＳに依って同定されたコピー数セグメント内に完全に収まった遺伝子は、対応するセグメント値を割り当てられた。複数のセグメントとオーバーラップした遺伝子は、オーバーラップしたセグメントの中で最も多大な増幅又は最も小さい欠失値を割り当てられた。オーバーラップセグメントを有さない遺伝子は更なる分析から除外された。全ての他の腫瘍タイプのＧＩＳＴＩＣ２遺伝子レベルコピー数データは、更なる処理なしにＧＤＣ ＰａｎＣａｎＡｔｌａｓ公開サイトからダウンロードされた。
【0087】
蛋白質発現データ．ヒト乳癌の正規化された蛋白質発現データは、更なる処理なしにブロード研究所ＴＣＧＡ ＧＤＡＣファイアホースから取得された。
【0088】
変異データ．２０１５ ＴＣＧＡ小葉乳癌データセットからの変異アノテーションフォーマット（ＭＡＦ）データが用いられた３４。ＭＡＦファイルは、第１に、次のバリアント分類のみを包含する様にフィルタリングされた：Ｆｒａｍｅ＿Ｓｈｉｆｔ＿Ｄｅｌ、Ｆｒａｍｅ＿Ｓｈｉｆｔ＿Ｉｎｓ、Ｉｎ＿Ｆｒａｍｅ＿Ｄｅｌ、Ｉｎ＿Ｆｒａｍｅ＿Ｉｎｓ、Ｍｉｓｓｅｎｓｅ＿Ｍｕｔａｔｉｏｎ、Ｎｏｎｓｅｎｓｅ＿Ｍｕｔａｔｉｏｎ、Ｎｏｎｓｔｏｐ＿Ｍｕｔａｔｉｏｎ、ＲＮＡ，Ｓｐｌｉｃｅ＿Ｓｉｔｅ、Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ＿Ｓｔａｒｔ＿Ｓｉｔｅ。其れから、いずれかの変異を指示する１及び変異なしを指示する０のサンプルマトリクスに依るバイナリ遺伝子が、フィルタリングされたＭＡＦに基づいて構築された（補足表１５）。其れから、各サンプルの変異量が其のサンプル中の変異遺伝子のトータル数に依って決定された。
【0089】
遺伝子発現シグネチャー．５４３の先に公開された遺伝子発現シグネチャーのパネルが、癌表現型を詳しくキャラクタリゼーションする為に用いられた。此れ等の５４３のシグネチャーは複数の刊行物又はＧＳＥＡから得られ４９、部分的に谷岡等（Ｔａｎｉｏｋａ ｅｔ ａｌ）に依って要約されている１３。各シグネチャーの遺伝子及び其れ等の参照の完全なリストは補足表１に示されている。シグネチャースコアは其れ等の由来と整合した様式で計算された。遺伝子間の均質な発現を有する５０４のシグネチャーでは、メディアン発現値がシグネチャースコアとして用いられた。シグネチャーの残りは所定の遺伝子セントロイドに対する相関に基づくか又は公開されたアルゴリズムに基づいた。相関に基づくシグネチャーでは、全ての所定のトレーニングセットはＧｉｔＨｕｂレポジトリからダウンロードする様に利用可能である（ｈｔｔｐｓ：／／ｇｉｔｈｕｂ．ｃｏｍ／ｘｙｏｕｌｉ／ＤＮＡ－ｂａｓｅｄ－ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ－ｏｆ－ｎｏｎ－ｇｅｎｅｔｉｃ－ｃａｎｃｅｒ－ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ）。斯かる各シグネチャーでは、ＤＷＤ５３が第１に遺伝子発現マトリクスを対応するトレーニングセットとマージする為に用いられ、其れから、ピアソン／スピアマン相関／ユークリッド距離がマージデータの各サンプルについて演算された。幾つかのアルゴリズムに基づくシグネチャーでは、各シグネチャーを計算する為に、対応するＲコードが提供された。コンピュータプログラムリスト付属書類を見よ。全ての（Ｓｅｅ Ａｌｌ）５４３のシグネチャーがＴＣＧＡ乳癌及び肺癌データ並びにＭＥＴＡＢＲＩＣデータに適用された（補足表１２～１４を見よ）。５０４のメディアン発現に基づくシグネチャーが汎癌データに適用された。
【0090】
遺伝子シグネチャー特異的なＣＮＡの同定．ＣＮＡ及び遺伝子発現シグネチャーの間の関連性を同定する為に、２つの独立の統計検定が８、マッチした遺伝子発現及びコピー数データを有するＴＣＧＡ乳癌コホートに用いられ、全ての正常様サンプルを除外した（ｎ＝１０３８）。各シグネチャーについて、各遺伝子は、交絡変数として考慮に入れられた分子サブタイプとの有意な関連性について検定された：シグネチャー～ＣＮＡ＋（１｜基底）＋（１｜ＨＥＲ２）＋（１｜ＬｕｍＡ）＋（１｜ＬｕｍＢ）。正の／負の相関はモデルのＣＮＡの係数及びｐ値に依って決定された。高いシグネチャースコアを有するサンプル（上位四分位）及び低いシグネチャースコアを有する物（下位の３つの四分位）のＣＮＡゲイン又はロスの度数何方かを比較する為に、フィッシャーの正確検定が用いられた。各分析では、全ての遺伝子について各シグネチャーのｐ値を調整する為に、ベンジャミーニ－ホッホベルク多重検定補正が用いられた。両方の分析に於いて有意である遺伝子を同定する為に、有意閾値は０．０１に設定された。
【0091】
エラスティックネット予測モデルを構築する．リッジ回帰のＬ１及びＬ２ペナルティ並びに最小絶対縮小及び選択オペレータ（ラッソ）を線形的に組み合わせる正則化回帰方法であるエラスティックネットモデリングアプローチが、癌表現型のＤＮＡ ＣＮＡに基づく予測因子を構築する為に用いられた９。代替的には、機械学習の他の方法がモデルを構築する為に用いられ得る。斯かる他の方法の例は、ラッソ：ロバート・ティブシラニ（Ｔｉｂｓｈｉｒａｎｉ， Ｒｏｂｅｒｔ）著， １９９６年「ラッソに依る回帰縮小及び選択（Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｓｈｒｉｎｋａｇｅ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｖｉａ ｔｈｅ ｌａｓｓｏ）」ジャーナル・オブ・ザ・ロイヤル・スタティスティカル・ソサイエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）：シリーズＢ（方法論）第５８．１巻： ｐ．２６７－２８８；リッジ：アーサーＥ．ホール（Ｈｏｅｒｌ， Ａｒｔｈｕｒ Ｅ．）及びロバートＷ．ケナード（Ｒｏｂｅｒｔ Ｗ． Ｋｅｎｎａｒｄ）著， １９７０年「リッジ回帰：非直交問題のバイアス推定（Ｒｉｄｇｅ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ： Ｂｉａｓｅｄ ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｎｏｎｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｐｒｏｂｌｅｍｓ）」テクノメトリクス（Ｔｅｃｈｎｏｍｅｔｒｉｃｓ）第１２．１巻： ｐ．５５－６７；サポートベクターマシン：コルテス（Ｃｏｒｔｅｓ）， コリーナ（Ｃｏｒｉｎｎａ）， 及びウラジミール・バプニック（Ｖｌａｄｉｍｉｒ Ｖａｐｎｉｋ）， １９９５年「サポートベクターネットワーク（Ｓｕｐｐｏｒｔ－ｖｅｃｔｏｒ ｎｅｔｗｏｒｋｓ）」マシンラーニング（Ｍａｃｈｉｎｅ ｌｅａｒｎｉｎｇ）第２０．３巻： ｐ．２７３－２９７；又はディープラーニング：ルカン（ＬｅＣｕｎ）， ヤン（Ｙａｎｎ）， ヨシュア・ベンジオ（Ｙｏｓｈｕａ Ｂｅｎｇｉｏ）， 及びジェフリー・ヒントン（Ｇｅｏｆｆｒｅｙ Ｈｉｎｔｏｎ）著， ２０１５年「ディープラーニング（Ｄｅｅｐ ｌｅａｒｎｉｎｇ）」ネイチャー（ｎａｔｕｒｅ）第５２１．７５５３巻： ｐ．４３６を包含するが、此れ等に限定されない。一般的に、遺伝子レベルＣＮＡスコアは第１にセグメントレベルＣＮＡスコアにコラプスされた。各セグメントの遺伝子の完全なリストは補足表２に示されている１８－２２。各セグメントスコアはセグメント内の遺伝子の平均ＣＮＡスコアとして計算された。各癌表現型では、トータルのサンプルが７０％トレーニングセット及び３０％テストセットに分割され（Ｒパッケージサンプリング）、臨床的な変数：利用可能な時には総体的な生存、性別、人種、ＥＲステータス、ＰＲステータス、及びＨＥＲ２ステータス、組織学的サブタイプ、病理学的ステージ、並びに分子サブタイプに依って層化された。モデルがトレーニングセットのみから構築された；２００ラウンドのモンテカルロクロスバリデーション（Ｒパッケージｃａｒｅｔ）がチューニングパラメータを選択する為に用いられた。ラムダ値は０．１から１迄のアルファの範囲から０．１ずつ選択された。最適なパラメータ組み合わせは、最も良好な分類正確度を有する様に決定された。其れから、利用可能な場合には、最適なパラメータを有するモデルがテストセット及び他のバリデーションセットに適用された。受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線が構築され、ＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）値がモデル性能を評価する為に用いられた。０．７５よりも上のＡＵＣ値を有する表現型は高度に予測可能と見做される。
【0092】
連続的なスコアを有する遺伝子発現シグネチャー、蛋白質発現、及び変異量を予測する為に、高いスコア（上位３分の１）対低いスコア（下位３分の２）でサンプルを分類する為のモデルが構築された。分子サブタイプ、臨床的な受容体ステータス、癌組織学、及びバイナリアウトカムを有した変異について、各アウトカムを分類する為のモデルが構築された。上に記載されている関連性検定の通り、乳癌遺伝子発現シグネチャーでは、正常様のサンプルは除外された（ｎ＝１０３８）。体細胞変異については、全てのＩＧＨ及びＨＬＡ遺伝子が除去され、２０１５ ＴＣＧＡ小葉乳癌分析３４に於いて同定された５％超の変異度数を有する遺伝子及び／又は有意に変異した遺伝子のみが包含された（補足表１５）。
【0093】
サブタイプ特異的な遺伝子シグネチャー予測では、同じエラスティックネットモデルアプローチが、７０％トレーニング及び３０％テストに分割された特定のサブタイプのサンプル内で繰り返され、モデルが、同じサブタイプを有するＭＥＴＡＢＲＩＣサンプルに適用された。
【0094】
非小細胞肺癌データを用いる遺伝子シグネチャー及び組織学予測では、ＬＵＡＤ（ｎ＝４９８）及びＬＵＳＣ（ｎ＝５１２）両方を組み合わせた全ＴＣＧＡ肺データセットが用いられた。此れ等はトレーニング及びテストセットに分割され、臨床的な変数：総体的な生存、性別、病理学的ステージ、及び組織学（ＬＵＡＤ又はＬＵＳＣ）について均一化された。モデルがトレーニングセットから構築され、テストセットに適用された。また、ＴＣＧＡ乳癌トレーニングセットから構築されたモデルが全肺データセットに適用された。また、モデルは別々にＬＵＡＤ及びＬＵＳＣ内で構築された。
【0095】
汎癌遺伝子発現シグネチャー予測では、分析は、ＲＮＡ、ＤＮＡ、及び臨床データを有する少なくとも１００サンプルを有する腫瘍タイプに限定された。５０４のメディアン発現に基づく遺伝子シグネチャーが各腫瘍タイプに適用された。各腫瘍タイプの各シグネチャー予測では、トータルのサンプルは７０％トレーニングセット及び３０％テストセットに分割され、性別、人種、及び総体的な生存について均一化された。其れから、モデルがトレーニングセットから構築され、テストセットに適用されて、トレーニング及びテストＡＵＣ値を得た。
【0096】
各予測モデルに依って選択される特徴を眺める為に、ＣＮＡセグメントの係数が各セグメント内の遺伝子に対して再マッピングされ、プロットされた。ＣＮＡセグメントの係数及びＡＵＣ値を包含する全てのエラスティックネットモデルの概要は補足表に報告されている。
【0097】
データの利用可能性．現行の研究の間に生成及び／又は分析されたデータセットは、本開示及び其の補足情報表から利用可能である。全ての生の及び一次データはＴＣＧＡ及びＭＥＴＡＢＲＩＣパブリックデータレポジトリから来る。
【0098】
異なるコピー数異常（ＣＮＡ）データソースへの適用．
方法
ＤＮＡエクソームシーケンシングに依って決定されたコピー数異常（ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ）プロファイルが、ＴＣＧＡ乳癌プロジェクトからの１０６７の乳癌サンプルについてＣＮＶｋｉｔに依ってコールされた５０。５３６のセグメント値が上で記載されている通り計算された。鍵の遺伝子発現シグネチャー、臨床アッセイ、臨床的な受容体ステータス、及び分子サブタイプのエラスティックネット予測が、本明細書に記載される通り、ＳＮＰアレイコピー数データから構築された既存のモデルにエクソームシーケンシングからのセグメント値を適用する事に依って為された。受信者動作曲線下面積（ＡＵＣ）値が計算されて、モデル性能を反映した。
方法
ＤＮＡエクソームシーケンシングに依って決定されたコピー数異常（ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎ）プロファイルが、ＴＣＧＡ乳癌プロジェクトからの１０６７の乳癌サンプルについてＣＮＶｋｉｔに依ってコールされた５０。５３６のセグメント値が上で記載されている通り計算された。鍵の遺伝子発現シグネチャー、臨床アッセイ、臨床的な受容体ステータス、及び分子サブタイプのエラスティックネット予測が、本明細書に記載される通り、ＳＮＰアレイコピー数データから構築された既存のモデルにエクソームシーケンシングからのセグメント値を適用する事に依って為された。受信者動作曲線下面積（ＡＵＣ）値が計算されて、モデル性能を反映した。
【0099】
結果
エラスティックネットモデルがＤＮＡエクソームシーケンシングデータからコールされ得るかどうかを検討する為に、ＤＮＡエクソームシーケンシングに依って決定されたコピー数データが、代表的な高度に予測可能な表現型について、ＤＮＡ ＳＮＰアレイデータから構築されたモデルに適用された。図１７Ａ～１７Ｄに示されている結果は、４つの鍵の遺伝子発現シグネチャー、３つの臨床アッセイ、３つの受容体ステータス、及び４つの分子サブタイプを包含する全ての１４の表現型が、高いＡＵＣ値を有するという事を実証し（＞＝０．８８）、異なるプラットフォームに由来するＤＮＡコピー数データへの本明細書に於いて開示されるモデル及び方法の適用可能性を実証している。
エラスティックネットモデルがＤＮＡエクソームシーケンシングデータからコールされ得るかどうかを検討する為に、ＤＮＡエクソームシーケンシングに依って決定されたコピー数データが、代表的な高度に予測可能な表現型について、ＤＮＡ ＳＮＰアレイデータから構築されたモデルに適用された。図１７Ａ～１７Ｄに示されている結果は、４つの鍵の遺伝子発現シグネチャー、３つの臨床アッセイ、３つの受容体ステータス、及び４つの分子サブタイプを包含する全ての１４の表現型が、高いＡＵＣ値を有するという事を実証し（＞＝０．８８）、異なるプラットフォームに由来するＤＮＡコピー数データへの本明細書に於いて開示されるモデル及び方法の適用可能性を実証している。
【0100】
７．参照
１ ペローＣ．Ｍ．等（Ｐｅｒｏｕ， Ｃ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．）著「ヒト乳部腫瘍の分子ポートレート（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｏｒｔｒａｉｔｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｔｕｍｏｕｒｓ）」ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第４０６巻， ｐ．７４７－７５２， ｄｏｉ：１０．１０３８／３５０２１０９３（２０００年）．
２ 「ヒト乳部腫瘍の総合的分子ポートレート（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｏｒｔｒａｉｔｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｔｕｍｏｕｒｓ）」ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第４９０巻， ｐ．６１－７０， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１１４１２（２０１２年）．
３ カーティスＣ．等（Ｃｕｒｔｉｓ， Ｃ． ｅｔ ａｌ．）著「２，０００の乳部腫瘍のゲノム及びトランスクリプトームアーキテクチャは新規サブグループを明らかにする（Ｔｈｅ ｇｅｎｏｍｉｃ ａｎｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃ ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ ｏｆ ２，０００ ｂｒｅａｓｔ ｔｕｍｏｕｒｓ ｒｅｖｅａｌｓ ｎｏｖｅｌ ｓｕｂｇｒｏｕｐｓ）」ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第４８６巻， ｐ．３４６－３５２， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１０９８３（２０１２年）．
４ ホードリーＫ．Ａ．等（Ｈｏａｄｌｅｙ， Ｋ． Ａ． ｅｔ ａｌ．）著「起源細胞パターンは３３のタイプの癌からの１０，０００の腫瘍の分子分類に於いて優勢である（Ｃｅｌｌ－ｏｆ－Ｏｒｉｇｉｎ Ｐａｔｔｅｒｎｓ Ｄｏｍｉｎａｔｅ ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ １０，０００ Ｔｕｍｏｒｓ ｆｒｏｍ ３３ Ｔｙｐｅｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ）」セル（Ｃｅｌｌ）第１７３巻， ｐ．２９１－３０４ ｅ２９６， ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０１８．０３．０２２（２０１８年）．
５ ネヴィンスＪ．Ｒ．（Ｎｅｖｉｎｓ， Ｊ． Ｒ．）＆ポッティＡ．（Ｐｏｔｔｉ， Ａ．）著「遺伝子発現プロファイルをマイニングする：癌表現型としての発現シグネチャー（Ｍｉｎｉｎｇ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ： ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ ａｓ ｃａｎｃｅｒ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ）」ネイチャー・レビューズ・ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）第８巻， ｐ．６０１－６０９， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｇ２１３７（２００７年）．
６ ビルトＡ．Ｈ．等（Ｂｉｌｄ， Ａ． Ｈ． ｅｔ ａｌ．）著「標的化治療のガイドとしてのヒトの癌の発癌経路シグネチャー（Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｐａｔｈｗａｙ ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒｓ ａｓ ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）」ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第４３９巻， ｐ．３５３－３５７， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ０４２９６（２００６年）．
７ クワＭ．（Ｋｗａ， Ｍ．）， マクリスＡ．（Ｍａｋｒｉｓ， Ａ．）＆エステバＦ．Ｊ．（Ｅｓｔｅｖａ， Ｆ． Ｊ．）著「早期ステージ乳癌の遺伝子発現シグネチャーの臨床的有用性（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｔｉｌｉｔｙ ｏｆ ｇｅｎｅ－ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ ｉｎ ｅａｒｌｙ ｓｔａｇｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）」ネイチャー・レビューズ・クリニカル・オンコロジー（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）第１４巻， ｐ．５９５－６１０， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｃｌｉｎｏｎｃ．２０１７．７４（２０１７年）．
８ ガッツァＭ．Ｌ．（Ｇａｔｚａ， Ｍ． Ｌ．）， シルバＧ．Ｏ．（Ｓｉｌｖａ， Ｇ． Ｏ．）， パーカーＪ．Ｓ．（Ｐａｒｋｅｒ， Ｊ． Ｓ．）， ファンＣ．（Ｆａｎ， Ｃ．）＆ ペローＣ．Ｍ．（Ｐｅｒｏｕ， Ｃ． Ｍ．）著「統合的ゲノミクスアプローチはルミナルサブタイプヒト乳癌の増殖の駆動因子を同定する（Ａｎ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｇｅｎｏｍｉｃｓ ａｐｐｒｏａｃｈ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｄｒｉｖｅｒｓ ｏｆ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｌｕｍｉｎａｌ－ｓｕｂｔｙｐｅ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）」ネイチャー・ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ ｇｅｎｅｔｉｃｓ）第４６巻， ｐ．１０５１－１０５９， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｇ．３０７３（２０１４年）．
９ ゾウＨ．（Ｚｏｕ， Ｈ．）＆ヘイスティＴ．（Ｈａｓｔｉｅ， Ｔ．）著「エラスティックネットに依る正則化及び変数選択（Ｒｅｇｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｖｉａ ｔｈｅ ｅｌａｓｔｉｃ ｎｅｔ）」（第Ｂ６７巻， ｐ．３０１， ２００５年）ジャーナル・オブ・ザ・ロイヤル・スタティスティカル・ソサイエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）Ｂ 第６７巻， ｐ．７６８－７６８， ｄｏｉ：ＤＯＩ １０．１１１１／ｊ．１４６７－９８６８．２００５．００５２７．ｘ（２００５年）．
１０ パイクＳ．等（Ｐａｉｋ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．）著「リンパ節転移陰性のエストロゲン受容体陽性乳癌を有する女性に於ける遺伝子発現及び化学療法のベネフィット（Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｂｅｎｅｆｉｔ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ｎｏｄｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅ， ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）」ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー：米国臨床腫瘍学会公式雑誌（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｎｃｏｌｏｇｙ ： ｏｆｆｉｃｉａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）第２４巻， ｐ．３７２６－３７３４， ｄｏｉ：１０．１２００／ＪＣＯ．２００５．０４．７９８５（２００６年）．
１１ パーカー， Ｊ． Ｓ．等（Ｐａｒｋｅｒ， Ｊ． Ｓ． ｅｔ ａｌ．）著「固有のサブタイプに基づく乳癌の教師ありリスク予測因子（Ｓｕｐｅｒｖｉｓｅｄ ｒｉｓｋ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｓｕｂｔｙｐｅｓ）」ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー：米国臨床腫瘍学会公式雑誌（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｎｃｏｌｏｇｙ ： ｏｆｆｉｃｉａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）第２７巻， ｐ．１１６０－１１６７， ｄｏｉ：１０．１２００／ＪＣＯ．２００８．１８．１３７０（２００９年）．
１２ ファンデフェイヴァＭ．Ｊ．等（ｖａｎ ｄｅ Ｖｉｊｖｅｒ， Ｍ． Ｊ． ｅｔ ａｌ．）著「乳癌の生存の予測因子としての遺伝子発現シグネチャー（Ａ ｇｅｎｅ－ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ａｓ ａ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）」ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）第３４７巻， ｐ．１９９９－２００９， ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ０２１９６７（２００２年）．
１３ 谷岡Ｍ．等（Ｔａｎｉｏｋａ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．）著「第ＩＩＩ相治験ＣＡＬＧＢ ４０６０１からのＲＮＡ及びＤＮＡの統合的分析は、ＨＥＲ２陽性乳癌に於けるトラスツズマブに基づくネオアジュバント化学療法への応答の予測因子を同定する（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＲＮＡ ａｎｄ ＤＮＡ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ Ｔｒｉａｌ ＣＡＬＧＢ ４０６０１ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ－Ｂａｓｅｄ Ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ＨＥＲ２－Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ）」クリニカル・キャンサー・リサーチ：米国癌学会公式雑誌（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ： ａｎ ｏｆｆｉｃｉａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）， ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１７－３４３１（２０１８年）．
１４ ベンジャミーニＹ．（Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ， Ｙ．）＆ホッホベルクＹ．（Ｈｏｃｈｂｅｒｇ， Ｙ．）著「偽発見率をコントロールする－多重検定の実際的且つ強力なアプローチ（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｔｈｅ Ｆａｌｓｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｒａｔｅ － ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｏｗｅｒｆｕｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｔｅｓｔｉｎｇ）」ジャーナル・オブ・ザ・ロイヤル・スタティスティカル・ソサイエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）Ｂ Ｍｅｔ 第５７巻， ｐ．２８９－３００（１９９５年）．
１５ ヘルシュコヴィッツＪ．Ｉ．（Ｈｅｒｓｃｈｋｏｗｉｔｚ， Ｊ． Ｉ．）， ヒーＸ．（Ｈｅ， Ｘ．）， ファンＣ．（Ｆａｎ， Ｃ．）＆ペローＣ．Ｍ．（Ｐｅｒｏｕ， Ｃ． Ｍ）著「網膜芽細胞腫腫瘍抑制因子の機能喪失は基底細胞様及びルミナルＢ乳癌に於ける普通の事象である（Ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｌｏｓｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ ｔｕｍｏｕｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｉｓ ａ ｃｏｍｍｏｎ ｅｖｅｎｔ ｉｎ ｂａｓａｌ－ｌｉｋｅ ａｎｄ ｌｕｍｉｎａｌ Ｂ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）」ブレスト・キャンサー・リサーチ（Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）： ＢＣＲ 第１０巻， Ｒ７５， ｄｏｉ：１０．１１８６／ｂｃｒ２１４２（２００８年）．
１６ クヌーセンＥ．Ｓ．（Ｋｎｕｄｓｅｎ， Ｅ． Ｓ．）＆ワンＪ．Ｙ．（Ｗａｎｇ， Ｊ． Ｙ．）著「癌治療に於いてＲＢ経路を標的化する（Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＲＢ－ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ）」クリニカル・キャンサー・リサーチ：米国癌学会公式雑誌（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ： ａｎ ｏｆｆｉｃｉａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）第１６巻， ｐ．１０９４－１０９９， ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ｃｃｒ－０９－０７８７（２０１０年）．
１７ ホードリーＫ．Ａ．等（Ｈｏａｄｌｅｙ， Ｋ． Ａ． ｅｔ ａｌ．）著「１２の癌タイプのマルチプラットフォーム分析は起源組織内及び間に於ける分子分類を明らかにする（Ｍｕｌｔｉｐｌａｔｆｏｒｍ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ １２ ｃａｎｃｅｒ ｔｙｐｅｓ ｒｅｖｅａｌｓ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｗｉｔｈｉｎ ａｎｄ ａｃｒｏｓｓ ｔｉｓｓｕｅｓ ｏｆ ｏｒｉｇｉｎ）」セル（Ｃｅｌｌ）第１５８巻， ｐ．９２９－９４４， ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０１４．０６．０４９（２０１４年）．
１８ ベルキムＲ．等（Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ， Ｒ． ｅｔ ａｌ．）著「ヒトの癌の体細胞コピー数異常のランドスケープ（Ｔｈｅ ｌａｎｄｓｃａｐｅ ｏｆ ｓｏｍａｔｉｃ ｃｏｐｙ－ｎｕｍｂｅｒ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ａｃｒｏｓｓ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒｓ）」ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第４６３巻， ｐ．８９９－９０５， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ０８８２２（２０１０年）．
１９ ザックＴ．Ｉ．等（Ｚａｃｋ， Ｔ． Ｉ． ｅｔ ａｌ．）著「体細胞コピー数異常の汎癌パターン（Ｐａｎ－ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｓｏｍａｔｉｃ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）」ネイチャー・ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ ｇｅｎｅｔｉｃｓ）第４５巻， ｐ．１１３４－１１４０， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｇ．２７６０（２０１３年）．
２０ シルバＧ．Ｏ．等（Ｓｉｌｖａ， Ｇ． Ｏ． ｅｔ ａｌ．）著「種間ＤＮＡコピー数分析が乳癌の複数の１ｑ２１－ｑ２３サブタイプ特異的な駆動遺伝子を同定する（Ｃｒｏｓｓ－ｓｐｅｃｉｅｓ ＤＮＡ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ａｎａｌｙｓｅｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ １ｑ２１－ｑ２３ ｓｕｂｔｙｐｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｒｉｖｅｒ ｇｅｎｅｓ ｆｏｒ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）」ブレスト・キャンサー・リサーチ・アンド・トリートメント（Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）第１５２巻， ｐ．３４７－３５６， ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１０５４９－０１５－３４７６－２（２０１５年）．
２１ ヴァイクマンＶ．Ｊ．等（Ｗｅｉｇｍａｎ， Ｖ． Ｊ． ｅｔ ａｌ．）著「基底細胞様乳癌ＤＮＡコピー数ロスは、ゲノム不安定性、治療応答、及び患者生存に関わる遺伝子を同定する（Ｂａｓａｌ－ｌｉｋｅ Ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ＤＮＡ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ｌｏｓｓｅｓ ｉｄｅｎｔｉｆｙ ｇｅｎｅｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｇｅｎｏｍｉｃ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ， ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｔｈｅｒａｐｙ， ａｎｄ ｐａｔｉｅｎｔ ｓｕｒｖｉｖａｌ）」ブレスト・キャンサー・リサーチ・アンド・トリートメント（Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）第１３３巻， ｐ．８６５－８８０， ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１０５４９－０１１－１８４６－ｙ（２０１２年）．
２２ チャオＨ．Ｈ．（Ｃｈａｏ， Ｈ． Ｈ．）， ヒーＸ．（Ｈｅ， Ｘ．）， パーカーＪ．Ｓ．（Ｐａｒｋｅｒ， Ｊ． Ｓ．）， ジャオＷ．（Ｚｈａｏ， Ｗ．）＆ペローＣ．Ｍ．（Ｐｅｒｏｕ， Ｃ． Ｍ．）著「乳癌の突然変異の別の手段としてのマイクロスケールゲノムＤＮＡコピー数異状（Ｍｉｃｒｏ－ｓｃａｌｅ ｇｅｎｏｍｉｃ ＤＮＡ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ａｂｅｒｒａｔｉｏｎｓ ａｓ ａｎｏｔｈｅｒ ｍｅａｎｓ ｏｆ ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）」ＰＬｏＳワン（ＰＬｏＳ Ｏｎｅ）第７巻， ｅ５１７１９， ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００５１７１９（２０１２年）．
２３ ファンＣ．等（Ｆａｎ， Ｃ． ｅｔ ａｌ．）著「臨床的な変数及び数百の遺伝子発現シグネチャーを用いて乳癌患者の予後モデルを構築する（Ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｕｓｉｎｇ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｖａｒｉａｂｌｅｓ ａｎｄ ｈｕｎｄｒｅｄｓ ｏｆ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ）」ＢＭＣメディカルゲノミクス（ＢＭＣ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）第４巻， ｐ．３， ｄｏｉ：１７５５－８７９４－４－３１０．１１８６／１７５５－８７９４－４－３（２０１１年）．
２４ ホードリーＫ．Ａ．等（Ｈｏａｄｌｅｙ， Ｋ． Ａ． ｅｔ ａｌ．）著「ＥＧＦＲ関連発現プロファイルは乳部腫瘍サブタイプに依って様々である（ＥＧＦＲ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｖａｒｙ ｗｉｔｈ ｂｒｅａｓｔ ｔｕｍｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅ）」ＢＭＣゲノミクス（ＢＭＣ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）第８巻， ｐ．２５８， ｄｏｉ：１０．１１８６／１４７１－２１６４－８－２５８（２００７年）．
２５ パイクＳ．等（Ｐａｉｋ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．）著「タモキシフェン処置されたリンパ節転移陰性乳癌の再発を予測する為のマルチ遺伝子アッセイ（Ａ ｍｕｌｔｉｇｅｎｅ ａｓｓａｙ ｔｏ ｐｒｅｄｉｃｔ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ ｏｆ ｔａｍｏｘｉｆｅｎ－ｔｒｅａｔｅｄ， ｎｏｄｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）」ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）第３５１巻， ｐ．２８１７－２８２６， ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ０４１５８８（２００４年）．
２６ ファントフィールＬ．Ｊ．等（ｖａｎ’ｔ Ｖｅｅｒ， Ｌ． Ｊ． ｅｔ ａｌ．）著「遺伝子発現プロファイリングは乳癌の臨床アウトカムを予測する（Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｕｔｃｏｍｅ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）」ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第４１５巻， ｐ．５３０－５３６， ｄｏｉ：１０．１０３８／４１５５３０ａ（２００２年）．
２７ リウＹ．（Ｌｉｕ， Ｙ．）， バイヤーＡ．（Ｂｅｙｅｒ， Ａ．）＆エバーソルドＲ．（Ａｅｂｅｒｓｏｌｄ， Ｒ．）著「ｍＲＮＡ存在量に対する細胞蛋白質レベルの依存性について（Ｏｎ ｔｈｅ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｌｅｖｅｌｓ ｏｎ ｍＲＮＡ Ａｂｕｎｄａｎｃｅ）」セル（Ｃｅｌｌ）第１６５巻， ｐ．５３５－５５０， ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０１６．０３．０１４（２０１６年）．
２８ マイヤーＳ．等（Ｍｙｈｒｅ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．）著「乳癌関係蛋白質の発現に対するＤＮＡコピー数及びｍＲＮＡレベルの影響（Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ＤＮＡ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ａｎｄ ｍＲＮＡ ｌｅｖｅｌｓ ｏｎ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）」モレキュラー・オンコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）第７巻， ｐ．７０４－７１８， ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｍｏｌｏｎｃ．２０１３．０２．０１８（２０１３年）．
２９ ガイガーＴ．（Ｇｅｉｇｅｒ， Ｔ．）， コックスＪ．（Ｃｏｘ， Ｊ．）＆マンＭ．（Ｍａｎｎ， Ｍ．）著「癌細胞の遺伝子コピー数バリエーションから齎されるプロテオーム変化（Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ ｃｈａｎｇｅｓ ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ ｆｒｏｍ ｇｅｎｅ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ）」ＰＬｏＳジェネティクス（ＰＬｏＳ ｇｅｎｅｔｉｃｓ）第６巻， ｅ１００１０９０， ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｇｅｎ．１００１０９０（２０１０年）．
３０ ノットＳ．Ｒ．Ｖ．等（Ｋｎｏｔｔ， Ｓ． Ｒ． Ｖ． ｅｔ ａｌ．）著「アスパラギンバイオアベイラビリティは乳癌のモデルに於ける転移を支配する（Ａｓｐａｒａｇｉｎｅ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｇｏｖｅｒｎｓ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｉｎ ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）」ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第５５４巻， ｐ．３７８－３８１， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ２５４６５（２０１８年）．
３１ バラスブラマニアンＭ．Ｎ．（Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ， Ｍ． Ｎ．）， バターワースＥ．Ａ．（Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ， Ｅ． Ａ．）＆キルバーグＭ． Ｓ．（Ｋｉｌｂｅｒｇ， Ｍ． Ｓ．）著「アスパラギンシンセターゼ：細胞ストレスに依る制御及び腫瘍生物学への関わり（Ａｓｐａｒａｇｉｎｅ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ： ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｃｅｌｌ ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｂｉｏｌｏｇｙ）」アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジロジー・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム（Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）第３０４巻， Ｅ７８９－７９９， ｄｏｉ：１０．１１５２／ａｊｐｅｎｄｏ．０００１５．２０１３（２０１３年）．
３２ ホーリングスＨ．Ｍ．等（Ｈｏｒｌｉｎｇｓ， Ｈ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．）著「乳癌に於けるＥＳＲ１遺伝子増幅：普通の現象？（ＥＳＲ１ ｇｅｎｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ： ａ ｃｏｍｍｏｎ ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ？）」ネイチャー・ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ ｇｅｎｅｔｉｃｓ）第４０巻， ｐ．８０７－８０８； 著者返信ｐ．８１０－８０２， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｇ０７０８－８０７（２００８年）．
３３ フランプトンＧ．Ｍ．等（Ｆｒａｍｐｔｏｎ， Ｇ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．）著「超並列ＤＮＡシーケンシングに基づく臨床的な癌ゲノムプロファイリング検査の開発及びバリデーション（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ ｇｅｎｏｍｉｃ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｔｅｓｔ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｍａｓｓｉｖｅｌｙ ｐａｒａｌｌｅｌ ＤＮＡ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）」ネイチャー・バイオテクノロジー（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）第３１巻， ｐ．１０２３－１０３１， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｂｔ．２６９６（２０１３年）．
３４ チリエッロＧ．等（Ｃｉｒｉｅｌｌｏ， Ｇ． ｅｔ ａｌ．）著「浸潤性小葉乳癌の総合的分子ポートレート（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｏｒｔｒａｉｔｓ ｏｆ Ｉｎｖａｓｉｖｅ Ｌｏｂｕｌａｒ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ）」セル（Ｃｅｌｌ）第１６３巻， ｐ．５０６－５１９， ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０１５．０９．０３３（２０１５年）．
３５ リオントスＭ．（Ｌｉｏｎｔｏｓ， Ｍ．）， アナスタシウＩ．（Ａｎａｓｔａｓｉｏｕ， Ｉ．）， バミアスＡ．（Ｂａｍｉａｓ， Ａ．）＆ディモプーロスＭ．Ａ．（Ｄｉｍｏｐｏｕｌｏｓ， Ｍ． Ａ．）著「ＤＮＡダメージ、腫瘍変異量、及び癌に対する免疫応答に対する其れ等のインパクト（ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ， ｔｕｍｏｒ ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ ｌｏａｄ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｉｍｐａｃｔ ｏｎ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ｃａｎｃｅｒ）」アナルズ・オブ・トランスレーショナル・メディシン（Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）第４巻， ｐ．２６４， ｄｏｉ：１０．２１０３７／ａｔｍ．２０１６．０７．１１（２０１６年）．
３６ ヴァン・アレンＥ．Ｍ．等（Ｖａｎ Ａｌｌｅｎ， Ｅ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．）著「転移性メラノーマに於けるＣＴＬＡ－４遮断に対する応答のゲノム相関（Ｇｅｎｏｍｉｃ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｏｆ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ＣＴＬＡ－４ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｉｎ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｍｅｌａｎｏｍａ）」サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）第３５０巻， ｐ．２０７－２１１， ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．ａａｄ００９５（２０１５年）．
３７ イグレシアＭ．Ｄ．等（Ｉｇｌｅｓｉａ， Ｍ． Ｄ． ｅｔ ａｌ．）著「１１の腫瘍タイプの免疫細胞浸潤物のゲノム分析（Ｇｅｎｏｍｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｅ Ｃｅｌｌ Ｉｎｆｉｌｔｒａｔｅｓ Ａｃｒｏｓｓ １１ Ｔｕｍｏｒ Ｔｙｐｅｓ）」国立癌研究所雑誌（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）第１０８巻， ｄｏｉ：１０．１０９３／ｊｎｃｉ／ｄｊｗ１４４（２０１６年）．
３８ ソコルＣ．Ｌ．（Ｓｏｋｏｌ， Ｃ． Ｌ．）＆ラスターＡ．Ｄ．（Ｌｕｓｔｅｒ， Ａ． Ｄ．）著「自然免疫に於けるケモカインシステム（Ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ）」コールドスプリングハーバー・パースペクティブス・イン・バイオロジー（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ）第７巻， ｄｏｉ：１０．１１０１／ｃｓｈｐｅｒｓｐｅｃｔ．ａ０１６３０３（２０１５年）．
３９ ヴェレンシュタインＭ．Ｄ．（Ｗｅｌｌｅｎｓｔｅｉｎ， Ｍ． Ｄ．）＆デ・フィッセルＫ．Ｅ．（ｄｅ Ｖｉｓｓｅｒ， Ｋ． Ｅ．）著「腫瘍免疫ランドスケープを形作る癌細胞に固有のメカニズム（Ｃａｎｃｅｒ－Ｃｅｌｌ－Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ Ｓｈａｐｉｎｇ ｔｈｅ Ｔｕｍｏｒ Ｉｍｍｕｎｅ Ｌａｎｄｓｃａｐｅ）」イミュニティ（Ｉｍｍｕｎｉｔｙ）第４８巻， ｐ．３９９－４１６， ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｉｍｍｕｎｉ．２０１８．０３．００４（２０１８年）．
４０ 癌ゲノムアトラス研究Ｎ．（Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｎ．）著「扁平上皮細胞肺癌の総合的ゲノムキャラクタリゼーション（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｇｅｎｏｍｉｃ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒｓ）」ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第４８９巻， ｐ．５１９－５２５， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１１４０４（２０１２年）．
４１ 癌ゲノムアトラス研究Ｎ． （Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｎ．）著「肺腺癌の総合的分子プロファイリング（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）」ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第５１１巻， ｐ．５４３－５５０， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１３３８５（２０１４年）．
４２ キャンベルＪ．Ｄ．等（Ｃａｍｐｂｅｌｌ， Ｊ． Ｄ． ｅｔ ａｌ．）著「肺腺癌及び扁平上皮細胞癌の体細胞ゲノム異常の独特なパターン（Ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｓｏｍａｔｉｃ ｇｅｎｏｍｅ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ ａｎｄ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）」ネイチャー・ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ ｇｅｎｅｔｉｃｓ）第４８巻， ｐ．６０７－６１６， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｇ．３５６４（２０１６年）．
４３ ヘルシュコヴィッツＪ．Ｉ．等（Ｈｅｒｓｃｈｋｏｗｉｔｚ， Ｊ． Ｉ． ｅｔ ａｌ．）著「ネズミ乳腺癌モデル及びヒト乳部腫瘍の間の保存された遺伝子発現特徴の同定（Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｍｕｒｉｎｅ ｍａｍｍａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｏｄｅｌｓ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｔｕｍｏｒｓ）」ゲノム・バイオロジー（Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ）第８巻， Ｒ７６， ｄｏｉ：１０．１１８６／ｇｂ－２００７－８－５－ｒ７６（２００７年）．
４４ スアレス－カブレラＣ．等（Ｓｕａｒｅｚ－Ｃａｂｒｅｒａ， Ｃ． ｅｔ ａｌ．）著「Ｒａｓ近縁遺伝子ＥＲＡＳはヒト及びネズミ乳癌に関わる（Ｔｈｅ Ｒａｓ－ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ ＥＲＡＳ ｉｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｎｄ ｍｕｒｉｎｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）」サイエンティフィック・リポーツ（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ）第８巻， ｐ．１３０３８， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１５９８－０１８－３１３２６－４（２０１８年）．
４５ ベイリーＭ．Ｈ．等（Ｂａｉｌｅｙ， Ｍ． Ｈ． ｅｔ ａｌ．）著「癌駆動遺伝子及び変異の総合的キャラクタリゼーション（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｉｖｅｒ Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ）」セル（Ｃｅｌｌ）第１７３巻， ｐ．３７１－３８５ ｅ３１８， ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０１８．０２．０６０（２０１８年）．
４６ ディンＬ．等（Ｄｉｎｇ， Ｌ． ｅｔ ａｌ．）著「癌ゲノミクスの始まりの終わりに於ける発癌プロセスの展望（Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ ｏｎ Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ａｔ ｔｈｅ Ｅｎｄ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｅｇｉｎｎｉｎｇ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）」セル（Ｃｅｌｌ）第１７３巻， ｐ．３０５－３２０ ｅ３１０， ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０１８．０３．０３３（２０１８年）．
４７ アスガーＵ．（Ａｓｇｈａｒ， Ｕ．）， ヴィトキェーヴィチＡ．Ｋ．（Ｗｉｔｋｉｅｗｉｃｚ， Ａ． Ｋ．）， ターナーＮ．Ｃ．（Ｔｕｒｎｅｒ， Ｎ． Ｃ．）＆ クヌーセンＥ．Ｓ．（Ｋｎｕｄｓｅｎ， Ｅ． Ｓ．）著「癌治療に於いてサイクリン依存性キナーゼを標的化する事の歴史及び将来（Ｔｈｅ ｈｉｓｔｏｒｙ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ）」ネイチャー・レビューズ・ドラッグ・ディスカバリー（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）第１４巻， ｐ．１３０－１４６， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ４５０４（２０１５年）．
４８ マーメルＣ．Ｈ．（Ｍｅｒｍｅｌ， Ｃ． Ｈ． ｅｔ ａｌ．）著「ＧＩＳＴＩＣ２．０は、ヒト癌の病巣体細胞コピー数異常の標的の高感度な且つ信頼できる所在確認を助ける（ＧＩＳＴＩＣ２．０ ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ ｃｏｎｆｉｄｅｎｔ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔａｒｇｅｔｓ ｏｆ ｆｏｃａｌ ｓｏｍａｔｉｃ ｃｏｐｙ－ｎｕｍｂｅｒ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒｓ）」ゲノム・バイオロジー（Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ）第１２巻， Ｒ４１， ｄｏｉ：１０．１１８６／ｇｂ－２０１１－１２－４－ｒ４１（２０１１年）．
４９ スブラマニアンＡ．等（Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ， Ａ． ｅｔ ａｌ．）著「遺伝子セット濃縮分析：ゲノムワイド発現プロファイルを解釈する為のナレッジベースアプローチ（Ｇｅｎｅ ｓｅｔ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ ａｎａｌｙｓｉｓ： ａ ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ－ｂａｓｅｄ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｉｎｔｅｒｐｒｅｔｉｎｇ ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ）」米国科学アカデミー紀要（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）第１０２巻， ｐ．１５５４５－１５５５０， ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．０５０６５８０１０２（２００５年）．
５０ タレヴィッチＥ（Ｔａｌｅｖｉｃｈ Ｅ）， シェーンＡＨ（Ｓｈａｉｎ ＡＨ）， ボトンＴ（Ｂｏｔｔｏｎ Ｔ）， バスティアンＢＣ（Ｂａｓｔｉａｎ ＢＣ）著（２０１６年）「ＣＮＶｋｉｔ：標的化ＤＮＡシーケンシングからのゲノムワイドコピー数検出及び可視化（ＣＮＶｋｉｔ： Ｇｅｎｏｍｅ－Ｗｉｄｅ Ｃｏｐｙ Ｎｕｍｂｅｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ Ｔａｒｇｅｔｅｄ ＤＮＡ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）」ＰＬｏＳコンピュテーショナル・バイオロジー（ＰＬｏＳ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ）第１２巻（４）： ｅ１００４８７３．
１ ペローＣ．Ｍ．等（Ｐｅｒｏｕ， Ｃ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．）著「ヒト乳部腫瘍の分子ポートレート（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｏｒｔｒａｉｔｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｔｕｍｏｕｒｓ）」ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第４０６巻， ｐ．７４７－７５２， ｄｏｉ：１０．１０３８／３５０２１０９３（２０００年）．
２ 「ヒト乳部腫瘍の総合的分子ポートレート（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｏｒｔｒａｉｔｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｔｕｍｏｕｒｓ）」ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第４９０巻， ｐ．６１－７０， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１１４１２（２０１２年）．
３ カーティスＣ．等（Ｃｕｒｔｉｓ， Ｃ． ｅｔ ａｌ．）著「２，０００の乳部腫瘍のゲノム及びトランスクリプトームアーキテクチャは新規サブグループを明らかにする（Ｔｈｅ ｇｅｎｏｍｉｃ ａｎｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃ ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ ｏｆ ２，０００ ｂｒｅａｓｔ ｔｕｍｏｕｒｓ ｒｅｖｅａｌｓ ｎｏｖｅｌ ｓｕｂｇｒｏｕｐｓ）」ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第４８６巻， ｐ．３４６－３５２， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１０９８３（２０１２年）．
４ ホードリーＫ．Ａ．等（Ｈｏａｄｌｅｙ， Ｋ． Ａ． ｅｔ ａｌ．）著「起源細胞パターンは３３のタイプの癌からの１０，０００の腫瘍の分子分類に於いて優勢である（Ｃｅｌｌ－ｏｆ－Ｏｒｉｇｉｎ Ｐａｔｔｅｒｎｓ Ｄｏｍｉｎａｔｅ ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ １０，０００ Ｔｕｍｏｒｓ ｆｒｏｍ ３３ Ｔｙｐｅｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ）」セル（Ｃｅｌｌ）第１７３巻， ｐ．２９１－３０４ ｅ２９６， ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０１８．０３．０２２（２０１８年）．
５ ネヴィンスＪ．Ｒ．（Ｎｅｖｉｎｓ， Ｊ． Ｒ．）＆ポッティＡ．（Ｐｏｔｔｉ， Ａ．）著「遺伝子発現プロファイルをマイニングする：癌表現型としての発現シグネチャー（Ｍｉｎｉｎｇ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ： ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ ａｓ ｃａｎｃｅｒ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ）」ネイチャー・レビューズ・ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）第８巻， ｐ．６０１－６０９， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｇ２１３７（２００７年）．
６ ビルトＡ．Ｈ．等（Ｂｉｌｄ， Ａ． Ｈ． ｅｔ ａｌ．）著「標的化治療のガイドとしてのヒトの癌の発癌経路シグネチャー（Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｐａｔｈｗａｙ ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒｓ ａｓ ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）」ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第４３９巻， ｐ．３５３－３５７， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ０４２９６（２００６年）．
７ クワＭ．（Ｋｗａ， Ｍ．）， マクリスＡ．（Ｍａｋｒｉｓ， Ａ．）＆エステバＦ．Ｊ．（Ｅｓｔｅｖａ， Ｆ． Ｊ．）著「早期ステージ乳癌の遺伝子発現シグネチャーの臨床的有用性（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｔｉｌｉｔｙ ｏｆ ｇｅｎｅ－ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ ｉｎ ｅａｒｌｙ ｓｔａｇｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）」ネイチャー・レビューズ・クリニカル・オンコロジー（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）第１４巻， ｐ．５９５－６１０， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｃｌｉｎｏｎｃ．２０１７．７４（２０１７年）．
８ ガッツァＭ．Ｌ．（Ｇａｔｚａ， Ｍ． Ｌ．）， シルバＧ．Ｏ．（Ｓｉｌｖａ， Ｇ． Ｏ．）， パーカーＪ．Ｓ．（Ｐａｒｋｅｒ， Ｊ． Ｓ．）， ファンＣ．（Ｆａｎ， Ｃ．）＆ ペローＣ．Ｍ．（Ｐｅｒｏｕ， Ｃ． Ｍ．）著「統合的ゲノミクスアプローチはルミナルサブタイプヒト乳癌の増殖の駆動因子を同定する（Ａｎ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｇｅｎｏｍｉｃｓ ａｐｐｒｏａｃｈ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｄｒｉｖｅｒｓ ｏｆ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｌｕｍｉｎａｌ－ｓｕｂｔｙｐｅ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）」ネイチャー・ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ ｇｅｎｅｔｉｃｓ）第４６巻， ｐ．１０５１－１０５９， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｇ．３０７３（２０１４年）．
９ ゾウＨ．（Ｚｏｕ， Ｈ．）＆ヘイスティＴ．（Ｈａｓｔｉｅ， Ｔ．）著「エラスティックネットに依る正則化及び変数選択（Ｒｅｇｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｖｉａ ｔｈｅ ｅｌａｓｔｉｃ ｎｅｔ）」（第Ｂ６７巻， ｐ．３０１， ２００５年）ジャーナル・オブ・ザ・ロイヤル・スタティスティカル・ソサイエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）Ｂ 第６７巻， ｐ．７６８－７６８， ｄｏｉ：ＤＯＩ １０．１１１１／ｊ．１４６７－９８６８．２００５．００５２７．ｘ（２００５年）．
１０ パイクＳ．等（Ｐａｉｋ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．）著「リンパ節転移陰性のエストロゲン受容体陽性乳癌を有する女性に於ける遺伝子発現及び化学療法のベネフィット（Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｂｅｎｅｆｉｔ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ｎｏｄｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅ， ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）」ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー：米国臨床腫瘍学会公式雑誌（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｎｃｏｌｏｇｙ ： ｏｆｆｉｃｉａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）第２４巻， ｐ．３７２６－３７３４， ｄｏｉ：１０．１２００／ＪＣＯ．２００５．０４．７９８５（２００６年）．
１１ パーカー， Ｊ． Ｓ．等（Ｐａｒｋｅｒ， Ｊ． Ｓ． ｅｔ ａｌ．）著「固有のサブタイプに基づく乳癌の教師ありリスク予測因子（Ｓｕｐｅｒｖｉｓｅｄ ｒｉｓｋ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｓｕｂｔｙｐｅｓ）」ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー：米国臨床腫瘍学会公式雑誌（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｎｃｏｌｏｇｙ ： ｏｆｆｉｃｉａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）第２７巻， ｐ．１１６０－１１６７， ｄｏｉ：１０．１２００／ＪＣＯ．２００８．１８．１３７０（２００９年）．
１２ ファンデフェイヴァＭ．Ｊ．等（ｖａｎ ｄｅ Ｖｉｊｖｅｒ， Ｍ． Ｊ． ｅｔ ａｌ．）著「乳癌の生存の予測因子としての遺伝子発現シグネチャー（Ａ ｇｅｎｅ－ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ａｓ ａ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ ｏｆ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）」ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）第３４７巻， ｐ．１９９９－２００９， ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ０２１９６７（２００２年）．
１３ 谷岡Ｍ．等（Ｔａｎｉｏｋａ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．）著「第ＩＩＩ相治験ＣＡＬＧＢ ４０６０１からのＲＮＡ及びＤＮＡの統合的分析は、ＨＥＲ２陽性乳癌に於けるトラスツズマブに基づくネオアジュバント化学療法への応答の予測因子を同定する（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＲＮＡ ａｎｄ ＤＮＡ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ Ｔｒｉａｌ ＣＡＬＧＢ ４０６０１ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ－Ｂａｓｅｄ Ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ＨＥＲ２－Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ）」クリニカル・キャンサー・リサーチ：米国癌学会公式雑誌（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ： ａｎ ｏｆｆｉｃｉａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）， ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１７－３４３１（２０１８年）．
１４ ベンジャミーニＹ．（Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ， Ｙ．）＆ホッホベルクＹ．（Ｈｏｃｈｂｅｒｇ， Ｙ．）著「偽発見率をコントロールする－多重検定の実際的且つ強力なアプローチ（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｔｈｅ Ｆａｌｓｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｒａｔｅ － ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｏｗｅｒｆｕｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｔｅｓｔｉｎｇ）」ジャーナル・オブ・ザ・ロイヤル・スタティスティカル・ソサイエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）Ｂ Ｍｅｔ 第５７巻， ｐ．２８９－３００（１９９５年）．
１５ ヘルシュコヴィッツＪ．Ｉ．（Ｈｅｒｓｃｈｋｏｗｉｔｚ， Ｊ． Ｉ．）， ヒーＸ．（Ｈｅ， Ｘ．）， ファンＣ．（Ｆａｎ， Ｃ．）＆ペローＣ．Ｍ．（Ｐｅｒｏｕ， Ｃ． Ｍ）著「網膜芽細胞腫腫瘍抑制因子の機能喪失は基底細胞様及びルミナルＢ乳癌に於ける普通の事象である（Ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｌｏｓｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ ｔｕｍｏｕｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｉｓ ａ ｃｏｍｍｏｎ ｅｖｅｎｔ ｉｎ ｂａｓａｌ－ｌｉｋｅ ａｎｄ ｌｕｍｉｎａｌ Ｂ ｂｒｅａｓｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）」ブレスト・キャンサー・リサーチ（Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）： ＢＣＲ 第１０巻， Ｒ７５， ｄｏｉ：１０．１１８６／ｂｃｒ２１４２（２００８年）．
１６ クヌーセンＥ．Ｓ．（Ｋｎｕｄｓｅｎ， Ｅ． Ｓ．）＆ワンＪ．Ｙ．（Ｗａｎｇ， Ｊ． Ｙ．）著「癌治療に於いてＲＢ経路を標的化する（Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＲＢ－ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ）」クリニカル・キャンサー・リサーチ：米国癌学会公式雑誌（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ： ａｎ ｏｆｆｉｃｉａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）第１６巻， ｐ．１０９４－１０９９， ｄｏｉ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ｃｃｒ－０９－０７８７（２０１０年）．
１７ ホードリーＫ．Ａ．等（Ｈｏａｄｌｅｙ， Ｋ． Ａ． ｅｔ ａｌ．）著「１２の癌タイプのマルチプラットフォーム分析は起源組織内及び間に於ける分子分類を明らかにする（Ｍｕｌｔｉｐｌａｔｆｏｒｍ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ １２ ｃａｎｃｅｒ ｔｙｐｅｓ ｒｅｖｅａｌｓ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｗｉｔｈｉｎ ａｎｄ ａｃｒｏｓｓ ｔｉｓｓｕｅｓ ｏｆ ｏｒｉｇｉｎ）」セル（Ｃｅｌｌ）第１５８巻， ｐ．９２９－９４４， ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０１４．０６．０４９（２０１４年）．
１８ ベルキムＲ．等（Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ， Ｒ． ｅｔ ａｌ．）著「ヒトの癌の体細胞コピー数異常のランドスケープ（Ｔｈｅ ｌａｎｄｓｃａｐｅ ｏｆ ｓｏｍａｔｉｃ ｃｏｐｙ－ｎｕｍｂｅｒ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ａｃｒｏｓｓ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒｓ）」ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第４６３巻， ｐ．８９９－９０５， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ０８８２２（２０１０年）．
１９ ザックＴ．Ｉ．等（Ｚａｃｋ， Ｔ． Ｉ． ｅｔ ａｌ．）著「体細胞コピー数異常の汎癌パターン（Ｐａｎ－ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｓｏｍａｔｉｃ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）」ネイチャー・ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ ｇｅｎｅｔｉｃｓ）第４５巻， ｐ．１１３４－１１４０， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｇ．２７６０（２０１３年）．
２０ シルバＧ．Ｏ．等（Ｓｉｌｖａ， Ｇ． Ｏ． ｅｔ ａｌ．）著「種間ＤＮＡコピー数分析が乳癌の複数の１ｑ２１－ｑ２３サブタイプ特異的な駆動遺伝子を同定する（Ｃｒｏｓｓ－ｓｐｅｃｉｅｓ ＤＮＡ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ａｎａｌｙｓｅｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ １ｑ２１－ｑ２３ ｓｕｂｔｙｐｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｒｉｖｅｒ ｇｅｎｅｓ ｆｏｒ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）」ブレスト・キャンサー・リサーチ・アンド・トリートメント（Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）第１５２巻， ｐ．３４７－３５６， ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１０５４９－０１５－３４７６－２（２０１５年）．
２１ ヴァイクマンＶ．Ｊ．等（Ｗｅｉｇｍａｎ， Ｖ． Ｊ． ｅｔ ａｌ．）著「基底細胞様乳癌ＤＮＡコピー数ロスは、ゲノム不安定性、治療応答、及び患者生存に関わる遺伝子を同定する（Ｂａｓａｌ－ｌｉｋｅ Ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ＤＮＡ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ｌｏｓｓｅｓ ｉｄｅｎｔｉｆｙ ｇｅｎｅｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｇｅｎｏｍｉｃ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ， ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｔｈｅｒａｐｙ， ａｎｄ ｐａｔｉｅｎｔ ｓｕｒｖｉｖａｌ）」ブレスト・キャンサー・リサーチ・アンド・トリートメント（Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）第１３３巻， ｐ．８６５－８８０， ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１０５４９－０１１－１８４６－ｙ（２０１２年）．
２２ チャオＨ．Ｈ．（Ｃｈａｏ， Ｈ． Ｈ．）， ヒーＸ．（Ｈｅ， Ｘ．）， パーカーＪ．Ｓ．（Ｐａｒｋｅｒ， Ｊ． Ｓ．）， ジャオＷ．（Ｚｈａｏ， Ｗ．）＆ペローＣ．Ｍ．（Ｐｅｒｏｕ， Ｃ． Ｍ．）著「乳癌の突然変異の別の手段としてのマイクロスケールゲノムＤＮＡコピー数異状（Ｍｉｃｒｏ－ｓｃａｌｅ ｇｅｎｏｍｉｃ ＤＮＡ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ａｂｅｒｒａｔｉｏｎｓ ａｓ ａｎｏｔｈｅｒ ｍｅａｎｓ ｏｆ ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）」ＰＬｏＳワン（ＰＬｏＳ Ｏｎｅ）第７巻， ｅ５１７１９， ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００５１７１９（２０１２年）．
２３ ファンＣ．等（Ｆａｎ， Ｃ． ｅｔ ａｌ．）著「臨床的な変数及び数百の遺伝子発現シグネチャーを用いて乳癌患者の予後モデルを構築する（Ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｕｓｉｎｇ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｖａｒｉａｂｌｅｓ ａｎｄ ｈｕｎｄｒｅｄｓ ｏｆ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ）」ＢＭＣメディカルゲノミクス（ＢＭＣ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）第４巻， ｐ．３， ｄｏｉ：１７５５－８７９４－４－３１０．１１８６／１７５５－８７９４－４－３（２０１１年）．
２４ ホードリーＫ．Ａ．等（Ｈｏａｄｌｅｙ， Ｋ． Ａ． ｅｔ ａｌ．）著「ＥＧＦＲ関連発現プロファイルは乳部腫瘍サブタイプに依って様々である（ＥＧＦＲ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｖａｒｙ ｗｉｔｈ ｂｒｅａｓｔ ｔｕｍｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅ）」ＢＭＣゲノミクス（ＢＭＣ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）第８巻， ｐ．２５８， ｄｏｉ：１０．１１８６／１４７１－２１６４－８－２５８（２００７年）．
２５ パイクＳ．等（Ｐａｉｋ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．）著「タモキシフェン処置されたリンパ節転移陰性乳癌の再発を予測する為のマルチ遺伝子アッセイ（Ａ ｍｕｌｔｉｇｅｎｅ ａｓｓａｙ ｔｏ ｐｒｅｄｉｃｔ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ ｏｆ ｔａｍｏｘｉｆｅｎ－ｔｒｅａｔｅｄ， ｎｏｄｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）」ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）第３５１巻， ｐ．２８１７－２８２６， ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ０４１５８８（２００４年）．
２６ ファントフィールＬ．Ｊ．等（ｖａｎ’ｔ Ｖｅｅｒ， Ｌ． Ｊ． ｅｔ ａｌ．）著「遺伝子発現プロファイリングは乳癌の臨床アウトカムを予測する（Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｕｔｃｏｍｅ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）」ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第４１５巻， ｐ．５３０－５３６， ｄｏｉ：１０．１０３８／４１５５３０ａ（２００２年）．
２７ リウＹ．（Ｌｉｕ， Ｙ．）， バイヤーＡ．（Ｂｅｙｅｒ， Ａ．）＆エバーソルドＲ．（Ａｅｂｅｒｓｏｌｄ， Ｒ．）著「ｍＲＮＡ存在量に対する細胞蛋白質レベルの依存性について（Ｏｎ ｔｈｅ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｌｅｖｅｌｓ ｏｎ ｍＲＮＡ Ａｂｕｎｄａｎｃｅ）」セル（Ｃｅｌｌ）第１６５巻， ｐ．５３５－５５０， ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０１６．０３．０１４（２０１６年）．
２８ マイヤーＳ．等（Ｍｙｈｒｅ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．）著「乳癌関係蛋白質の発現に対するＤＮＡコピー数及びｍＲＮＡレベルの影響（Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ＤＮＡ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ａｎｄ ｍＲＮＡ ｌｅｖｅｌｓ ｏｎ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）」モレキュラー・オンコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）第７巻， ｐ．７０４－７１８， ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｍｏｌｏｎｃ．２０１３．０２．０１８（２０１３年）．
２９ ガイガーＴ．（Ｇｅｉｇｅｒ， Ｔ．）， コックスＪ．（Ｃｏｘ， Ｊ．）＆マンＭ．（Ｍａｎｎ， Ｍ．）著「癌細胞の遺伝子コピー数バリエーションから齎されるプロテオーム変化（Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ ｃｈａｎｇｅｓ ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ ｆｒｏｍ ｇｅｎｅ ｃｏｐｙ ｎｕｍｂｅｒ ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ）」ＰＬｏＳジェネティクス（ＰＬｏＳ ｇｅｎｅｔｉｃｓ）第６巻， ｅ１００１０９０， ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｇｅｎ．１００１０９０（２０１０年）．
３０ ノットＳ．Ｒ．Ｖ．等（Ｋｎｏｔｔ， Ｓ． Ｒ． Ｖ． ｅｔ ａｌ．）著「アスパラギンバイオアベイラビリティは乳癌のモデルに於ける転移を支配する（Ａｓｐａｒａｇｉｎｅ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｇｏｖｅｒｎｓ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｉｎ ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）」ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第５５４巻， ｐ．３７８－３８１， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ２５４６５（２０１８年）．
３１ バラスブラマニアンＭ．Ｎ．（Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ， Ｍ． Ｎ．）， バターワースＥ．Ａ．（Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ， Ｅ． Ａ．）＆キルバーグＭ． Ｓ．（Ｋｉｌｂｅｒｇ， Ｍ． Ｓ．）著「アスパラギンシンセターゼ：細胞ストレスに依る制御及び腫瘍生物学への関わり（Ａｓｐａｒａｇｉｎｅ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ： ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｃｅｌｌ ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｂｉｏｌｏｇｙ）」アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジロジー・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム（Ａｍｅｒｉｃａｎ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）第３０４巻， Ｅ７８９－７９９， ｄｏｉ：１０．１１５２／ａｊｐｅｎｄｏ．０００１５．２０１３（２０１３年）．
３２ ホーリングスＨ．Ｍ．等（Ｈｏｒｌｉｎｇｓ， Ｈ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．）著「乳癌に於けるＥＳＲ１遺伝子増幅：普通の現象？（ＥＳＲ１ ｇｅｎｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ： ａ ｃｏｍｍｏｎ ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ？）」ネイチャー・ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ ｇｅｎｅｔｉｃｓ）第４０巻， ｐ．８０７－８０８； 著者返信ｐ．８１０－８０２， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｇ０７０８－８０７（２００８年）．
３３ フランプトンＧ．Ｍ．等（Ｆｒａｍｐｔｏｎ， Ｇ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．）著「超並列ＤＮＡシーケンシングに基づく臨床的な癌ゲノムプロファイリング検査の開発及びバリデーション（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ ｇｅｎｏｍｉｃ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｔｅｓｔ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｍａｓｓｉｖｅｌｙ ｐａｒａｌｌｅｌ ＤＮＡ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）」ネイチャー・バイオテクノロジー（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）第３１巻， ｐ．１０２３－１０３１， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｂｔ．２６９６（２０１３年）．
３４ チリエッロＧ．等（Ｃｉｒｉｅｌｌｏ， Ｇ． ｅｔ ａｌ．）著「浸潤性小葉乳癌の総合的分子ポートレート（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｏｒｔｒａｉｔｓ ｏｆ Ｉｎｖａｓｉｖｅ Ｌｏｂｕｌａｒ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ）」セル（Ｃｅｌｌ）第１６３巻， ｐ．５０６－５１９， ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０１５．０９．０３３（２０１５年）．
３５ リオントスＭ．（Ｌｉｏｎｔｏｓ， Ｍ．）， アナスタシウＩ．（Ａｎａｓｔａｓｉｏｕ， Ｉ．）， バミアスＡ．（Ｂａｍｉａｓ， Ａ．）＆ディモプーロスＭ．Ａ．（Ｄｉｍｏｐｏｕｌｏｓ， Ｍ． Ａ．）著「ＤＮＡダメージ、腫瘍変異量、及び癌に対する免疫応答に対する其れ等のインパクト（ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ， ｔｕｍｏｒ ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ ｌｏａｄ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｉｍｐａｃｔ ｏｎ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ｃａｎｃｅｒ）」アナルズ・オブ・トランスレーショナル・メディシン（Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）第４巻， ｐ．２６４， ｄｏｉ：１０．２１０３７／ａｔｍ．２０１６．０７．１１（２０１６年）．
３６ ヴァン・アレンＥ．Ｍ．等（Ｖａｎ Ａｌｌｅｎ， Ｅ． Ｍ． ｅｔ ａｌ．）著「転移性メラノーマに於けるＣＴＬＡ－４遮断に対する応答のゲノム相関（Ｇｅｎｏｍｉｃ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｏｆ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ＣＴＬＡ－４ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｉｎ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｍｅｌａｎｏｍａ）」サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）第３５０巻， ｐ．２０７－２１１， ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．ａａｄ００９５（２０１５年）．
３７ イグレシアＭ．Ｄ．等（Ｉｇｌｅｓｉａ， Ｍ． Ｄ． ｅｔ ａｌ．）著「１１の腫瘍タイプの免疫細胞浸潤物のゲノム分析（Ｇｅｎｏｍｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｅ Ｃｅｌｌ Ｉｎｆｉｌｔｒａｔｅｓ Ａｃｒｏｓｓ １１ Ｔｕｍｏｒ Ｔｙｐｅｓ）」国立癌研究所雑誌（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）第１０８巻， ｄｏｉ：１０．１０９３／ｊｎｃｉ／ｄｊｗ１４４（２０１６年）．
３８ ソコルＣ．Ｌ．（Ｓｏｋｏｌ， Ｃ． Ｌ．）＆ラスターＡ．Ｄ．（Ｌｕｓｔｅｒ， Ａ． Ｄ．）著「自然免疫に於けるケモカインシステム（Ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ）」コールドスプリングハーバー・パースペクティブス・イン・バイオロジー（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ）第７巻， ｄｏｉ：１０．１１０１／ｃｓｈｐｅｒｓｐｅｃｔ．ａ０１６３０３（２０１５年）．
３９ ヴェレンシュタインＭ．Ｄ．（Ｗｅｌｌｅｎｓｔｅｉｎ， Ｍ． Ｄ．）＆デ・フィッセルＫ．Ｅ．（ｄｅ Ｖｉｓｓｅｒ， Ｋ． Ｅ．）著「腫瘍免疫ランドスケープを形作る癌細胞に固有のメカニズム（Ｃａｎｃｅｒ－Ｃｅｌｌ－Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ Ｓｈａｐｉｎｇ ｔｈｅ Ｔｕｍｏｒ Ｉｍｍｕｎｅ Ｌａｎｄｓｃａｐｅ）」イミュニティ（Ｉｍｍｕｎｉｔｙ）第４８巻， ｐ．３９９－４１６， ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｉｍｍｕｎｉ．２０１８．０３．００４（２０１８年）．
４０ 癌ゲノムアトラス研究Ｎ．（Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｎ．）著「扁平上皮細胞肺癌の総合的ゲノムキャラクタリゼーション（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｇｅｎｏｍｉｃ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒｓ）」ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第４８９巻， ｐ．５１９－５２５， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１１４０４（２０１２年）．
４１ 癌ゲノムアトラス研究Ｎ． （Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｎ．）著「肺腺癌の総合的分子プロファイリング（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）」ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）第５１１巻， ｐ．５４３－５５０， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１３３８５（２０１４年）．
４２ キャンベルＪ．Ｄ．等（Ｃａｍｐｂｅｌｌ， Ｊ． Ｄ． ｅｔ ａｌ．）著「肺腺癌及び扁平上皮細胞癌の体細胞ゲノム異常の独特なパターン（Ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｓｏｍａｔｉｃ ｇｅｎｏｍｅ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ ａｎｄ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）」ネイチャー・ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ ｇｅｎｅｔｉｃｓ）第４８巻， ｐ．６０７－６１６， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｇ．３５６４（２０１６年）．
４３ ヘルシュコヴィッツＪ．Ｉ．等（Ｈｅｒｓｃｈｋｏｗｉｔｚ， Ｊ． Ｉ． ｅｔ ａｌ．）著「ネズミ乳腺癌モデル及びヒト乳部腫瘍の間の保存された遺伝子発現特徴の同定（Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｍｕｒｉｎｅ ｍａｍｍａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｏｄｅｌｓ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｔｕｍｏｒｓ）」ゲノム・バイオロジー（Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ）第８巻， Ｒ７６， ｄｏｉ：１０．１１８６／ｇｂ－２００７－８－５－ｒ７６（２００７年）．
４４ スアレス－カブレラＣ．等（Ｓｕａｒｅｚ－Ｃａｂｒｅｒａ， Ｃ． ｅｔ ａｌ．）著「Ｒａｓ近縁遺伝子ＥＲＡＳはヒト及びネズミ乳癌に関わる（Ｔｈｅ Ｒａｓ－ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ ＥＲＡＳ ｉｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｎｄ ｍｕｒｉｎｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）」サイエンティフィック・リポーツ（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ）第８巻， ｐ．１３０３８， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１５９８－０１８－３１３２６－４（２０１８年）．
４５ ベイリーＭ．Ｈ．等（Ｂａｉｌｅｙ， Ｍ． Ｈ． ｅｔ ａｌ．）著「癌駆動遺伝子及び変異の総合的キャラクタリゼーション（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｉｖｅｒ Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ）」セル（Ｃｅｌｌ）第１７３巻， ｐ．３７１－３８５ ｅ３１８， ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０１８．０２．０６０（２０１８年）．
４６ ディンＬ．等（Ｄｉｎｇ， Ｌ． ｅｔ ａｌ．）著「癌ゲノミクスの始まりの終わりに於ける発癌プロセスの展望（Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ ｏｎ Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ａｔ ｔｈｅ Ｅｎｄ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｅｇｉｎｎｉｎｇ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）」セル（Ｃｅｌｌ）第１７３巻， ｐ．３０５－３２０ ｅ３１０， ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０１８．０３．０３３（２０１８年）．
４７ アスガーＵ．（Ａｓｇｈａｒ， Ｕ．）， ヴィトキェーヴィチＡ．Ｋ．（Ｗｉｔｋｉｅｗｉｃｚ， Ａ． Ｋ．）， ターナーＮ．Ｃ．（Ｔｕｒｎｅｒ， Ｎ． Ｃ．）＆ クヌーセンＥ．Ｓ．（Ｋｎｕｄｓｅｎ， Ｅ． Ｓ．）著「癌治療に於いてサイクリン依存性キナーゼを標的化する事の歴史及び将来（Ｔｈｅ ｈｉｓｔｏｒｙ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ）」ネイチャー・レビューズ・ドラッグ・ディスカバリー（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）第１４巻， ｐ．１３０－１４６， ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ４５０４（２０１５年）．
４８ マーメルＣ．Ｈ．（Ｍｅｒｍｅｌ， Ｃ． Ｈ． ｅｔ ａｌ．）著「ＧＩＳＴＩＣ２．０は、ヒト癌の病巣体細胞コピー数異常の標的の高感度な且つ信頼できる所在確認を助ける（ＧＩＳＴＩＣ２．０ ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ ｃｏｎｆｉｄｅｎｔ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔａｒｇｅｔｓ ｏｆ ｆｏｃａｌ ｓｏｍａｔｉｃ ｃｏｐｙ－ｎｕｍｂｅｒ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒｓ）」ゲノム・バイオロジー（Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ）第１２巻， Ｒ４１， ｄｏｉ：１０．１１８６／ｇｂ－２０１１－１２－４－ｒ４１（２０１１年）．
４９ スブラマニアンＡ．等（Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ， Ａ． ｅｔ ａｌ．）著「遺伝子セット濃縮分析：ゲノムワイド発現プロファイルを解釈する為のナレッジベースアプローチ（Ｇｅｎｅ ｓｅｔ ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ ａｎａｌｙｓｉｓ： ａ ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ－ｂａｓｅｄ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｉｎｔｅｒｐｒｅｔｉｎｇ ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ）」米国科学アカデミー紀要（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）第１０２巻， ｐ．１５５４５－１５５５０， ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．０５０６５８０１０２（２００５年）．
５０ タレヴィッチＥ（Ｔａｌｅｖｉｃｈ Ｅ）， シェーンＡＨ（Ｓｈａｉｎ ＡＨ）， ボトンＴ（Ｂｏｔｔｏｎ Ｔ）， バスティアンＢＣ（Ｂａｓｔｉａｎ ＢＣ）著（２０１６年）「ＣＮＶｋｉｔ：標的化ＤＮＡシーケンシングからのゲノムワイドコピー数検出及び可視化（ＣＮＶｋｉｔ： Ｇｅｎｏｍｅ－Ｗｉｄｅ Ｃｏｐｙ Ｎｕｍｂｅｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ ｆｒｏｍ Ｔａｒｇｅｔｅｄ ＤＮＡ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）」ＰＬｏＳコンピュテーショナル・バイオロジー（ＰＬｏＳ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ）第１２巻（４）： ｅ１００４８７３．
【0101】
８．本開示の一般化された申し立て
次の付番された申し立ては本開示の一般的な記載を提供するが、添付の請求項を限定する事は意図されない。
次の付番された申し立ては本開示の一般的な記載を提供するが、添付の請求項を限定する事は意図されない。
【0102】
申し立て１：患者のサンプルの計算された癌シグネチャーを生成する方法であって、此れが：（ａ）患者からのサンプルを得る事又は得た事と；（ｂ）複数の染色体上の複数の位置に於いて複数のコピー数異常（ＣＮＡ）を測定する事又は測定した事と；（ｃ）ｍＲＮＡ発現データ及び分子サブタイプに基づく数理モデルを用いて、測定されたＣＮＡを分析する事とを含み、数理モデルは、サンプルの計算された癌シグネチャーを生成する様にして少なくとも２つの異なる統計方法に依ってバリデーションされている。
【0103】
申し立て２：申し立て１の方法であって、５０超のＣＮＡが測定される。
【0104】
申し立て３：申し立て１の方法であって、１００超のＣＮＡが測定される。
【0105】
申し立て４：申し立て１の方法であって、約２５０及び約４００の間のＣＮＡが測定される。
【0106】
申し立て５：申し立て１～４の何れかの方法であって、計算された癌シグネチャーが体細胞変異シグネチャーに対応する。
【0107】
申し立て６：申し立て５の方法であって、体細胞変異シグネチャーを調える為の数理モデルが補足表６の１０以上のベータ係数値に基づく。
【0108】
申し立て７：申し立て１～４の何れかの方法であって、計算された癌シグネチャーがｍＲＮＡ発現シグネチャーに対応する。
【0109】
申し立て８：申し立て７の方法であって、計算された癌シグネチャーが乳癌サブタイプのシグネチャーである。
【0110】
申し立て９：申し立て７の方法であって、乳癌サブタイプシグネチャーを調える為の数理モデルが補足表４の１０以上のベータ係数値に基づく。
【0111】
申し立て１０：申し立て１～４の何れかの方法であって、計算された癌シグネチャーが蛋白質発現シグネチャーに対応する。
【0112】
申し立て１１：申し立て１０の方法であって、蛋白質発現シグネチャーを調える為の数理モデルが補足表５の１０以上のベータ係数値に基づく。
【0113】
申し立て１２：申し立て１０の方法であって、蛋白質発現シグネチャーが免疫組織化学（ＩＨＣ）シグネチャーである。
【0114】
申し立て１３：申し立て１２の方法であって、ＩＨＣシグネチャーがエストロゲン受容体（ＥＲ）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、又は網膜芽細胞腫（ＲＢ）シグネチャーである。
【0115】
申し立て１４：申し立て１～４の何れかの方法であって、計算された癌シグネチャーがＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ（登録商標）ＣＤＸ結果、ＭＡＭＭＡＰＲＩＮＴ（登録商標）７０遺伝子再発スコア、ＯｎｃｏｔｙｐｅＤＸ（商標）再発スコア、又はＰｒｏｓｉｇｎａ（登録商標）再発リスクスコアに対応する。
【0116】
申し立て１５：申し立て１４の方法であって、計算された癌シグネチャーがＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ（登録商標）結果であり、ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ（登録商標）結果を調える為の数理モデルが補足表９の１０以上のベータ係数値に基づく。
【0117】
申し立て１６：申し立て１～４の何れかの方法であって、計算された癌シグネチャーが、膀胱尿路上皮癌（ＢＬＣＡ）、子宮頸部扁平上皮細胞癌及び内頸部腺癌（ＣＥＳＣ）、結腸腺癌（ＣＯＡＤ）、食道癌（ＥＳＣＡ）、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、頭頸部扁平上皮細胞癌（ＨＮＳＣ）、淡明腎細胞腎臓癌（ＫＩＲＣ）、乳頭状腎細胞腎臓癌（ＫＩＲＰ）、急性骨髄性白血病（ＬＡＭＬ）、脳低悪性度グリオーマ（ＬＧＧ）、肝細胞肝臓癌（ＬＩＨＣ）、肺腺癌（ＬＵＡＤ）、肺扁平上皮細胞癌（ＬＵＳＣ）、膵臓腺癌（ＰＡＡＤ）、褐色細胞腫及びパラガングリオーマ（ＰＣＰＧ）、前立腺腺癌（ＰＲＡＤ）、直腸腺癌（ＲＥＡＤ）、肉腫（ＳＡＲＣ）、肌の皮膚メラノーマ（ＳＫＣＭ）、胃腺癌（ＳＴＡＤ）、精巣胚細胞腫瘍（ＴＧＣＴ）、甲状腺癌（ＴＨＣＡ）、胸腺腫（ＴＨＹＭ）、又は子宮体部内膜癌（ＵＣＥＣ）シグネチャーである。
【0118】
申し立て１７：申し立て１６の方法であって、計算されたシグネチャーを調える為の数理モデルが補足表１４のベータ係数値に基づく。
【0119】
申し立て１８：申し立て１～１７の何れかの方法であって、複数のコピー数異常（ＣＮＡ）は全ゲノムシーケンシング（ＷＧＳ）、全エクソームシーケンシング（ＷＥＳ）、又は其れ等の組み合わせから得られる。
【0120】
申し立て１９：患者が特定の癌サブタイプを有するかどうかを決定するステップを含む、癌患者を化学療法に依って処置する為の方法であって：（ａ）患者からの生体サンプルを得る事又は得た事と；（ｂ）コピー数が複数の染色体上の複数の位置に於いて測定される生体サンプルの遺伝子レベルコピー数異常（ＣＮＡ）アッセイを行なう事又は行なった事と；（ｃ）ＣＮＡアッセイの結果（ｔｏ ｒｅｓｕｌｔｓ）を標準のセットと比較して、患者が特定の癌サブタイプを有するかどうかを決定する事と；（ｄ）患者が特定の癌サブタイプを有する場合には、決定された癌サブタイプに基づいて、好適な化学療法レジメンを癌患者に投与する事とに依る。
【0121】
申し立て２０：申し立て１９の方法であって、化学療法レジメンが継続中の治療介入である。
【0122】
申し立て２１：申し立て２０の方法であって、継続中の治療介入が特定の処置を中止する事を含む。
【0123】
申し立て２２：申し立て１９～２１の何れかの方法であって、コピー数異常（ＣＮＡ）アッセイが全ゲノムシーケンシング（ＷＧＳ）、全エクソームシーケンシング（ＷＥＳ）、又は其れ等の組み合わせから得られる。
【0124】
申し立て２３：癌表現型の計算された癌シグネチャーを生成する為の方法であって、方法が：（ａ）癌表現型の複数の遺伝子発現シグネチャー及びサブタイプ情報を受け取る事と；（ｂ）癌表現型の複数のコピー数異常（ＣＮＡ）データセットを受け取る事と；（ｃ）複数のＣＮＡデータセットを人工知能アルゴリズムに依って分析して、癌表現型のＣＮＡセグメントレベルシグネチャーの予備的なセットを得る事と；（ｄ）遺伝子発現トレーニングセットを用いて予備的なセットのＣＮＡセグメントレベルシグネチャーを修正し、最終セットＣＮＡセグメントレベルシグネチャーを得る事と；（ｅ）最終セットＣＮＡセグメントレベルシグネチャーを用いて、癌表現型の計算された癌シグネチャーを調える事とを含む。
【0125】
申し立て２４：申し立て２３の方法であって、癌表現型が体細胞変異に関連する。
【0126】
申し立て２５：申し立て２３の方法であって、癌表現型がｍＲＮＡ発現のレベルに対応する。
【0127】
申し立て２６：申し立て２３の方法であって、癌表現型が蛋白質発現のレベルに対応する。
【0128】
申し立て２７：申し立て２６の方法であって、蛋白質発現のレベルが免疫組織化学（ＩＨＣ）シグネチャーに対応する。
【0129】
申し立て２８：申し立て２３～２６の何れかの方法であって、複数のコピー数異常（ＣＮＡ）データセットが全ゲノムシーケンシング（ＷＧＳ）、全エクソームシーケンシング（ＷＥＳ）、又は其れ等の組み合わせから得られる。
【0130】
申し立て２９：患者の計算された癌シグネチャーを生成する為の方法であって、方法が：（ａ）患者のコピー数異常（ＣＮＡ）データを受け取る事と；（ｂ）癌表現型に関連する１つ以上のＣＮＡ（単数又は複数）シグネチャー（単数又は複数）を受け取り、ＣＮＡシグネチャーが癌発現分析、癌サブタイプ情報、及びＣＮＡゲイン／ロス情報に基づく事と；（ｃ）１つ以上のＣＮＡ（単数又は複数）シグネチャー（単数又は複数）に対して相対的に患者特性のＣＮＡデータの特性をキャラクタリゼーションする様にして、癌表現型に関連する１つ以上のＣＮＡ（単数又は複数）シグネチャー（単数又は複数）を利用するアルゴリズムに依って患者のＣＮＡデータを処理する事と；（ｄ）患者の計算された癌シグネチャーを調える事とを含む。
【0131】
申し立て３０：申し立て２９の方法であって、癌表現型が体細胞変異に関連する。
【0132】
申し立て３１：申し立て２９の方法であって、癌表現型がｍＲＮＡ発現のレベルに対応する。
【0133】
申し立て３２：申し立て２９の方法であって、癌表現型が蛋白質発現のレベルに対応する。
【0134】
申し立て３３：申し立て２９の方法であって、蛋白質発現のレベルが免疫組織化学（ＩＨＣ）シグネチャーに対応する。
【0135】
申し立て３４：申し立て２９の方法であって、癌表現型が副腎、膀胱、骨、乳部、子宮頸部、結腸、肝臓、肺、リンパ、卵巣、膵臓、陰茎、前立腺、直腸、唾液腺、皮膚、脾臓、精巣、胸腺、甲状腺、気管、又は子宮癌に関連する。
【0136】
申し立て３５：申し立て４１の方法であって、癌表現型が乳癌に関連する。
【0137】
申し立て３６：申し立て２９～３５の何れかの方法であって、コピー数異常（ＣＮＡ）データが全ゲノムシーケンシング（ＷＧＳ）、全エクソームシーケンシング（ＷＥＳ）、又は其れ等の組み合わせから得られる。
【0138】
申し立て３７：癌を有する対象を処置する為の方法であって：（ａ）患者の計算された癌シグネチャーを生成する事を含み：（ｉ）患者のコピー数異常（ＣＮＡ）データを受け取る事と；（ｉｉ）癌表現型に関連する１つ以上のＣＮＡ（単数又は複数）シグネチャー（単数又は複数）を受け取り、ＣＮＡシグネチャーが癌発現分析、癌サブタイプ情報、及びＣＮＡゲイン／ロス情報に基づく事と；（ｉｉｉ）１つ以上のＣＮＡ（単数又は複数）シグネチャー（単数又は複数）に対して相対的に患者特性のＣＮＡデータの特性をキャラクタリゼーションする様にして、癌表現型に関連する１つ以上のＣＮＡ（単数又は複数）シグネチャー（単数又は複数）を利用するアルゴリズムに依って患者のＣＮＡデータを処理する事と；（ｉｖ）キャラクタリゼーションされた特性に基づいて、患者の計算された癌シグネチャーを調える事と；（ｂ）計算された癌シグネチャーに基づく処置プランに基づいて患者を処置する事とを含む。
【0139】
申し立て３８：申し立て３７の方法であって、処置が継続中の治療介入である。
【0140】
申し立て３９：申し立て３７の方法であって、継続中の治療介入が特定の処置を中止する事を含む。
【0141】
申し立て４０：申し立て３７～３９の何れかの方法であって、コピー数異常（ＣＮＡ）データが全ゲノムシーケンシング（ＷＧＳ）、全エクソームシーケンシング（ＷＥＳ）、又は其れ等の組み合わせから得られる。
【0142】
申し立て４１：デバイスであって、申し立て２９の患者の計算された癌シグネチャーを生成する為のアルゴリズムに依って、患者ＣＮＡデータと癌表現型に関連する１つ以上のＣＮＡ（単数又は複数）シグネチャー（単数又は複数）とを処理する様に構成されたプロセッサーを含む。
【0143】
申し立て４２：申し立て４１のデバイスを含むシステム。
【0144】
申し立て４３：申し立て４１のデバイスであって、癌表現型に関連する１つ以上のＣＮＡ（単数又は複数）シグネチャー（単数又は複数）と患者ＣＮＡデータを比較する為のアルゴリズムを含むソフトウェアを含む。
【0145】
申し立て３６：申し立て４１～４３の何れかのデバイスであって、コピー数異常（ＣＮＡ）データが全ゲノムシーケンシング（ＷＧＳ）、全エクソームシーケンシング（ＷＥＳ）、又は其れ等の組み合わせから得られる。
【0146】
上の記載は例解的な実施形態及び例を代表するのみであるという事は理解されるべきである。読者の便宜の為に、上の記載は、全ての可能な実施形態の限定された数の代表的な例、本開示の原理を教示する例に焦点を合わせた。記載は、全ての可能な変形、又は更には記載されている変形の組み合わせを網羅的に列挙する事を試みてはいない。代わりの実施形態が本開示の特定の部分で提示されずにあり得るという事、又は記載されていない更なる代わりの実施形態が或る部分では利用可能であり得るという事は、其れ等の代わりの実施形態の権利放棄と見做されるべきではない。其れ等の記載されていない実施形態の多くには、本開示の原理の適用の違いよりも寧ろテクノロジー及び材料の違いが関わるという事を、当業者は了解するであろう。従って、本開示は、次の請求項に於いて提出される範囲及び同等物未満に限定される事は意図されない。
【0147】
参照に依る組み込み
本明細書に於いて引用される全ての参照、記事、刊行物、特許、特許公開、及び特許出願は、全ての目的について其れ等の全体が参照に依って組み込まれる。然し乍ら、本明細書に於いて引用される何れかの参照、記事、刊行物、特許、特許公開、及び特許出願の言及は、其れ等が正式な先行技術に当たるか又は世界の何れかの国に於ける共通一般知識の一部を形成するという認知又は何れかの形態の示唆ではなく、そう取られるべきではない。本開示は其の詳細な記載に於いて記載されたが、上述の記載は、範囲を例解するが限定しない事が意図されるという事は理解されるべきである。他の態様、利点、及び改変は、下で提出される請求項の範囲内である。本明細書に於いて引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各個々の刊行物又は特許出願が参照に依って組み込まれる事を具体的に且つ個々に指示される場合の様に、参照に依って本明細書に組み込まれる。
本明細書に於いて引用される全ての参照、記事、刊行物、特許、特許公開、及び特許出願は、全ての目的について其れ等の全体が参照に依って組み込まれる。然し乍ら、本明細書に於いて引用される何れかの参照、記事、刊行物、特許、特許公開、及び特許出願の言及は、其れ等が正式な先行技術に当たるか又は世界の何れかの国に於ける共通一般知識の一部を形成するという認知又は何れかの形態の示唆ではなく、そう取られるべきではない。本開示は其の詳細な記載に於いて記載されたが、上述の記載は、範囲を例解するが限定しない事が意図されるという事は理解されるべきである。他の態様、利点、及び改変は、下で提出される請求項の範囲内である。本明細書に於いて引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各個々の刊行物又は特許出願が参照に依って組み込まれる事を具体的に且つ個々に指示される場合の様に、参照に依って本明細書に組み込まれる。
【0148】
９．コンピュータプログラム
ＤＮＡ－ｂａｓｅｄ－ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ－ｏｆ－ｎｏｎ－ｇｅｎｅｔｉｃ－ｃａｎｃｅｒ－ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ
シャ等（Ｘｉａ ｅｔ ａｌ．）に依る論文「上皮癌の分子ポートレートの遺伝学的決定因子（Ｇｅｎｅｔｉｃ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｏｒｔｒａｉｔｓ ｏｆ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃａｎｃｅｒｓ）」で用いられた分析スクリプト及び関係する（ｒｅｌａｔｉｖｅ）データ。
データは、分析に即使用可能な多くの．ｒｄａファイルを含有する。ｈｔｔｐｓ：／／ｇｉｔｈｕｂ．ｃｏｍ／ｘｙｏｕｌｉ／ＤＮＡ－ｂａｓｅｄ－ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ－ｏｆ－ｎｏｎ－ｇｅｎｅｔｉｃ－ｃａｎｃｅｒ－ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓに於いて見出され得る。
ＤＮＡ－ｂａｓｅｄ－ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ－ｏｆ－ｎｏｎ－ｇｅｎｅｔｉｃ－ｃａｎｃｅｒ－ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ
シャ等（Ｘｉａ ｅｔ ａｌ．）に依る論文「上皮癌の分子ポートレートの遺伝学的決定因子（Ｇｅｎｅｔｉｃ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｏｒｔｒａｉｔｓ ｏｆ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃａｎｃｅｒｓ）」で用いられた分析スクリプト及び関係する（ｒｅｌａｔｉｖｅ）データ。
データは、分析に即使用可能な多くの．ｒｄａファイルを含有する。ｈｔｔｐｓ：／／ｇｉｔｈｕｂ．ｃｏｍ／ｘｙｏｕｌｉ／ＤＮＡ－ｂａｓｅｄ－ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ－ｏｆ－ｎｏｎ－ｇｅｎｅｔｉｃ－ｃａｎｃｅｒ－ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓに於いて見出され得る。
【0149】
Ｒスクリプト
ｈｅｌｐｅｒ．Ｒ：此のスクリプトは分析に用いられる多くのＲ関数を有する。
ｓｉｇｎａｔｕｒｅ＿ｓｃｏｒｅ ＿ａｎｄ＿ｓｅｇｍｅｎｔ＿ｓｃｏｒｅ＿ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ．Ｒ：此のスクリプトは、ＲＮＡ発現データからのシグネチャースコア及び遺伝子レベルコピー数データからのセグメントスコアを計算する為に用いられる。
ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ＿ｔｅｓｔ．Ｒ：此のスクリプトは、遺伝子シグネチャー及びＤＮＡコピー数異常の間のゲノムワイド関連性検定を行なう為に用いられる。
Ｅｌａｓｔｉｃ＿Ｎｅｔ＿ｍｏｄｅｌｉｎｇ．Ｒ：此のスクリプトはエラスティックネットモデリング分析を行なう為に用いられる。エラスティックネットモデルを構築する為に用いられる全てのデータはデータフォルダに包含されている。
Rscript/Elastic_Net_modeling.R
57 lines (43 sloc) 1.81
library(caret)
library(glmnet)
library(ROCR)
library(doMC)
registerDoMC(cores = 8)
set.seed(1992)
source("~/script/helper.R")
# load data, BRCA_signatue for example
# predictor: CN_score
# response: signature_score/rppa/mutation/clinical variables
# for balanced stratification: balancing_variables
load('~/data/BRCA_signature_elastic_net_data.rda')
# choose a phenotype to model
# for example, RB-LOH signature
pheno <- "UNC_RB_LOH_Median_Breast.Cancer.Res.2008_PMID.18782450"
score <- unlist(signature_score[pheno,])
score_bi <- ifelse(score >= quantile(score,0.67),1,0)
# split sample into 70% training set and 30% test set
strata <- score_bi
pik <- rep(7/10,times=length(strata))
balanced_split <- balancedstratification(balancing_variables,strata,pik,comment = F)
train <- which(balanced_split==1)
test <- which(balanced_split==0)
trainX <- CN_score[train,]
testX <- CN_score[test,]
trainY <- score_bi[train]
testY <- score_bi[test]
glmnet_obj <- caret_wrap(trainX,trainY,testX,testY,bi = T)
# look at model performance: receiving operating curve and precision recall curve
pred_train <- predict(glmnet_obj,newdata = trainX,type = 'prob')
pred_test <- predict(glmnet_obj,newdata = testX,type = 'prob')
pred_train <- prediction(pred_train$pos,labels = trainY)
pred_test <- prediction(pred_test$pos,labels = testY)
perf_train <- performance(pred_train,measure = 'tpr',x.measure = 'fpr')
perf_test <- performance(pred_test,measure = 'tpr',x.measure = 'fpr')
auc_train <- signif(performance(pred_train,measure = 'auc')@y.values[[1]][1],2)
auc_test <- signif(performance(pred_test,measure = 'auc')@y.values[[1]][1],2)
plot_ROC(perf_train,perf_test,auc_train,auc_test,pheno)
# look at feature landscape
beta <- as.matrix(coef(glmnet_obj$finalModel,glmnet_obj$bestTune$lambda))
beta <- beta[-1,1]
plot_seg_ss(beta,pheno)
--------------------------------------------------------------------------------
DNA-based-predictors-of-non-genetic-cancer-phenotypes/Rscript/association_test.R
27 lines (22 sloc) 1.14 KB
# Test for associations between gene signatures and DNA CNA
# Given a signature_score matrix and
# gene-level CNA matrix CN_score: continuous CNA score for each gene,
# CN_gain: binary matrix where 1 is copy number gain for a gene and 0 is no gain
# CN_loss: binary matrix where 1 is copy number loss for a gene and 0 is no loss
# Fisher's exact test and spearman correlation test/linear model control for subtypes
# choose a gene signature to test, for example RB-LOH signature
load('BRCA_association_test_data.rda')
pheno <- "UNC_RB_LOH_Median_Breast.Cancer.Res.2008_PMID.18782450"
score <- unlist(signature_score[pheno,])
p_value <- sigCNTest(score, CN_score, CN_gain, CN_loss)
# Benjamini-Hochberg correct p values
p_value_adj <- apply(p_value,2,function(x){return(p.adjust(x,method = "BH"))})
# log10 transform adjusted p values
log_p <- -log(p_value_adj,10)
# plot association landscape
v <- vertical_lines
# for unadjusted associations
p <- log_p[,1:4]
# for subtype-adjusted associations
p <- log_p[,c(5:6,3:4)]
P_Plot(p,main = 'UNC_RB_LOH_Median_Breast.Cancer.Res.2008_PMID.18782450',y1 = 35,y2=50,label_up = seq(0,35,by=10),label_down = seq(10,50,by=10))
--------------------------------------------------------------------------------
DNA-based-predictors-of-non-genetic-cancer-phenotypes/Rscript/signature_score_and_segment_score_calculation.R
48 lines (34 sloc) 2.2 KB
# This script is for calculating gene signature scores based on RNA and segment scores based on gene-level DNA CNA
# Given a gene expression data matrix (gene X sample): edata
# rows are genes in Entrez ID and columns are samples
# run calc_signatures
signature_score <- calc_signatures(edata,"~/data/gene_signatures_20170111.gmt",method = "median")
# find NA signatures
NAsig <- rownames(signature_score[is.na(signature_score[,1]),])
# remove NA signatures
i <- match(NAsig,rownames(signature_score))
signature_score <- signature_score[-i,]
# CD103_Ratio
CD103_pos <- signature_score[rownames(signature_score)=="CD103_Positive_Median_Cancer.Cell.2014_PMID.25446897"]
CD103_neg <- signature_score[rownames(signature_score)=="CD103_Negative_Median_Cancer.Cell.2014_PMID.25446897"]
CD103_ratio <- CD103_pos - CD103_neg # log2 scale division
signature_score <- rbind(signature_score,CD103_ratio)
rownames(signature_score)[nrow(signature_score)] <- "CD103_Ratio_Cancer.Cell.2014_PMID.25446897"
# differentiation score
diff_centroid <- read.table("~/data/special_gene_signature_training_sets/UNC_Differentiation.Score_Model_BCR.2010_PMID.20813035",sep = '＼t',header = T,row.names = 1,check.names = F)
diff_score <- assignDiffScore.dwd(diff_centroid,edata)
signature_score <- rbind(signature_score,diff_score)
rownames(signature_score)[nrow(signature_score)] <- "UNC_Differentiation.Score_Model_BCR.2010_PMID.20813035"
# oncotype DX score
oncotype <- GHI_RS(edata)
signature_score <- rbind(signature_score,diff_score)
rownames(signature_score)[nrow(signature_score)] <- "GHI_RS_Model_NJEM.2004_PMID.15591335"
save(signature_score,file = 'signature_score.rda')
# For special signatures calculated as correlation to predetermined gene centroids
# All traing sets files are included in the ~/data/special_gene_signature_training_sets folder
# For calculation of such special signature, DWD was used to merge current edata with
# training set, then DWD prediction tool was used to compute pearson/spearman correlation/euclidean distance
# for each sample
# Given a gene-level CNA score matrix (gene X sample): CNdata
# rows are genes in Entrez ID and columns are samples
segment_score <- calc_segments(CNdata,'CNA_segments.gmt',method = 'mean')
ｈｅｌｐｅｒ．Ｒ：此のスクリプトは分析に用いられる多くのＲ関数を有する。
ｓｉｇｎａｔｕｒｅ＿ｓｃｏｒｅ ＿ａｎｄ＿ｓｅｇｍｅｎｔ＿ｓｃｏｒｅ＿ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ．Ｒ：此のスクリプトは、ＲＮＡ発現データからのシグネチャースコア及び遺伝子レベルコピー数データからのセグメントスコアを計算する為に用いられる。
ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ＿ｔｅｓｔ．Ｒ：此のスクリプトは、遺伝子シグネチャー及びＤＮＡコピー数異常の間のゲノムワイド関連性検定を行なう為に用いられる。
Ｅｌａｓｔｉｃ＿Ｎｅｔ＿ｍｏｄｅｌｉｎｇ．Ｒ：此のスクリプトはエラスティックネットモデリング分析を行なう為に用いられる。エラスティックネットモデルを構築する為に用いられる全てのデータはデータフォルダに包含されている。
Rscript/Elastic_Net_modeling.R
57 lines (43 sloc) 1.81
library(caret)
library(glmnet)
library(ROCR)
library(doMC)
registerDoMC(cores = 8)
set.seed(1992)
source("~/script/helper.R")
# load data, BRCA_signatue for example
# predictor: CN_score
# response: signature_score/rppa/mutation/clinical variables
# for balanced stratification: balancing_variables
load('~/data/BRCA_signature_elastic_net_data.rda')
# choose a phenotype to model
# for example, RB-LOH signature
pheno <- "UNC_RB_LOH_Median_Breast.Cancer.Res.2008_PMID.18782450"
score <- unlist(signature_score[pheno,])
score_bi <- ifelse(score >= quantile(score,0.67),1,0)
# split sample into 70% training set and 30% test set
strata <- score_bi
pik <- rep(7/10,times=length(strata))
balanced_split <- balancedstratification(balancing_variables,strata,pik,comment = F)
train <- which(balanced_split==1)
test <- which(balanced_split==0)
trainX <- CN_score[train,]
testX <- CN_score[test,]
trainY <- score_bi[train]
testY <- score_bi[test]
glmnet_obj <- caret_wrap(trainX,trainY,testX,testY,bi = T)
# look at model performance: receiving operating curve and precision recall curve
pred_train <- predict(glmnet_obj,newdata = trainX,type = 'prob')
pred_test <- predict(glmnet_obj,newdata = testX,type = 'prob')
pred_train <- prediction(pred_train$pos,labels = trainY)
pred_test <- prediction(pred_test$pos,labels = testY)
perf_train <- performance(pred_train,measure = 'tpr',x.measure = 'fpr')
perf_test <- performance(pred_test,measure = 'tpr',x.measure = 'fpr')
auc_train <- signif(performance(pred_train,measure = 'auc')@y.values[[1]][1],2)
auc_test <- signif(performance(pred_test,measure = 'auc')@y.values[[1]][1],2)
plot_ROC(perf_train,perf_test,auc_train,auc_test,pheno)
# look at feature landscape
beta <- as.matrix(coef(glmnet_obj$finalModel,glmnet_obj$bestTune$lambda))
beta <- beta[-1,1]
plot_seg_ss(beta,pheno)
--------------------------------------------------------------------------------
DNA-based-predictors-of-non-genetic-cancer-phenotypes/Rscript/association_test.R
27 lines (22 sloc) 1.14 KB
# Test for associations between gene signatures and DNA CNA
# Given a signature_score matrix and
# gene-level CNA matrix CN_score: continuous CNA score for each gene,
# CN_gain: binary matrix where 1 is copy number gain for a gene and 0 is no gain
# CN_loss: binary matrix where 1 is copy number loss for a gene and 0 is no loss
# Fisher's exact test and spearman correlation test/linear model control for subtypes
# choose a gene signature to test, for example RB-LOH signature
load('BRCA_association_test_data.rda')
pheno <- "UNC_RB_LOH_Median_Breast.Cancer.Res.2008_PMID.18782450"
score <- unlist(signature_score[pheno,])
p_value <- sigCNTest(score, CN_score, CN_gain, CN_loss)
# Benjamini-Hochberg correct p values
p_value_adj <- apply(p_value,2,function(x){return(p.adjust(x,method = "BH"))})
# log10 transform adjusted p values
log_p <- -log(p_value_adj,10)
# plot association landscape
v <- vertical_lines
# for unadjusted associations
p <- log_p[,1:4]
# for subtype-adjusted associations
p <- log_p[,c(5:6,3:4)]
P_Plot(p,main = 'UNC_RB_LOH_Median_Breast.Cancer.Res.2008_PMID.18782450',y1 = 35,y2=50,label_up = seq(0,35,by=10),label_down = seq(10,50,by=10))
--------------------------------------------------------------------------------
DNA-based-predictors-of-non-genetic-cancer-phenotypes/Rscript/signature_score_and_segment_score_calculation.R
48 lines (34 sloc) 2.2 KB
# This script is for calculating gene signature scores based on RNA and segment scores based on gene-level DNA CNA
# Given a gene expression data matrix (gene X sample): edata
# rows are genes in Entrez ID and columns are samples
# run calc_signatures
signature_score <- calc_signatures(edata,"~/data/gene_signatures_20170111.gmt",method = "median")
# find NA signatures
NAsig <- rownames(signature_score[is.na(signature_score[,1]),])
# remove NA signatures
i <- match(NAsig,rownames(signature_score))
signature_score <- signature_score[-i,]
# CD103_Ratio
CD103_pos <- signature_score[rownames(signature_score)=="CD103_Positive_Median_Cancer.Cell.2014_PMID.25446897"]
CD103_neg <- signature_score[rownames(signature_score)=="CD103_Negative_Median_Cancer.Cell.2014_PMID.25446897"]
CD103_ratio <- CD103_pos - CD103_neg # log2 scale division
signature_score <- rbind(signature_score,CD103_ratio)
rownames(signature_score)[nrow(signature_score)] <- "CD103_Ratio_Cancer.Cell.2014_PMID.25446897"
# differentiation score
diff_centroid <- read.table("~/data/special_gene_signature_training_sets/UNC_Differentiation.Score_Model_BCR.2010_PMID.20813035",sep = '＼t',header = T,row.names = 1,check.names = F)
diff_score <- assignDiffScore.dwd(diff_centroid,edata)
signature_score <- rbind(signature_score,diff_score)
rownames(signature_score)[nrow(signature_score)] <- "UNC_Differentiation.Score_Model_BCR.2010_PMID.20813035"
# oncotype DX score
oncotype <- GHI_RS(edata)
signature_score <- rbind(signature_score,diff_score)
rownames(signature_score)[nrow(signature_score)] <- "GHI_RS_Model_NJEM.2004_PMID.15591335"
save(signature_score,file = 'signature_score.rda')
# For special signatures calculated as correlation to predetermined gene centroids
# All traing sets files are included in the ~/data/special_gene_signature_training_sets folder
# For calculation of such special signature, DWD was used to merge current edata with
# training set, then DWD prediction tool was used to compute pearson/spearman correlation/euclidean distance
# for each sample
# Given a gene-level CNA score matrix (gene X sample): CNdata
# rows are genes in Entrez ID and columns are samples
segment_score <- calc_segments(CNdata,'CNA_segments.gmt',method = 'mean')
【図1】
【図2】
【図3】
【図4-1】
【図4-2】
【図5】
【図6】
【図7-1】
【図7-2】
【図8-1】
【図8-2】
【図9-1】
【図9-2】
【図10】
【図11-1】
【図11-2】
【図11-3】
【図12-1】
【図12-2】
【図13】
【図14-1】
【図14-2】
【図14-3】
【図15-1】
【図15-2】
【図16】
【図17】
【国際調査報告】