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特表2022-552016高アンモニア血症を治療するためのオルニチンフェニル酢酸塩の投与量および使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-12-14
(54)【発明の名称】高アンモニア血症を治療するためのオルニチンフェニル酢酸塩の投与量および使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/198 20060101AFI20221207BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20221207BHJP
【ＦＩ】
A61K31/198
A61P7/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022523088
(86)(22)【出願日】2020-10-15
(85)【翻訳文提出日】2022-05-13
(86)【国際出願番号】 US2020055706
(87)【国際公開番号】W WO2021076709
(87)【国際公開日】2021-04-22
(31)【優先権主張番号】62/916,159
(32)【優先日】2019-10-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/965,330
(32)【優先日】2020-01-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/979,197
(32)【優先日】2020-02-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/034,602
(32)【優先日】2020-06-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】506164729
【氏名又は名称】オセラ セラピューティクス， インコーポレイテッド
(71)【出願人】
【識別番号】522153622
【氏名又は名称】マリンクロット エンタープライズ エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100110663
【弁理士】
【氏名又は名称】杉山 共永
(72)【発明者】
【氏名】ワン リアーズ，シャオフェン
(72)【発明者】
【氏名】ツェン，ジャック
(72)【発明者】
【氏名】マク，カーメン
(72)【発明者】
【氏名】ポーラ，ナガラジュ
(72)【発明者】
【氏名】ビルチェス，レジス
(72)【発明者】
【氏名】ポトニス，アニルッダ
(72)【発明者】
【氏名】ヴァンミター，スーザン
(72)【発明者】
【氏名】シュタンゲ，ジャン
【テーマコード（参考）】
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C206AA01
4C206AA02
4C206FA53
4C206KA15
4C206MA01
4C206MA04
4C206MA37
4C206MA86
4C206NA14
4C206ZA36
4C206ZA51
(57)【要約】
本開示の実施形態は、高アンモニア血症を治療または寛解させるためのオルニチンフェニル酢酸塩の用量、およびこれを、慢性肝疾患、例えば硬変を有する患者に投与する方法に関する。一部の実施形態において、患者は、肝疾患の合併症として肝性脳症も有する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
必要性のある患者において高アンモニア血症を治療する、または寛解させる方法であって、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩を第１の時間帯に前記患者に投与することと、
第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩を第２の時間帯に前記患者に投与することと、
を含み、
前記第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩が約１０ｇ～約３０ｇであり、前記第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩が前記第１の量よりも少ない、方法。
【請求項2】
前記第１の時間帯が約１時間～約１０時間である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記第２の時間帯が前記第１の時間帯より長く、前記第１の時間帯および前記第２の時間帯の合計が、約１８時間～３６時間である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
前記第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩が約２０ｇである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記第１の時間帯が約６時間である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩が約１５ｇである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記第２の時間帯が約１８時間である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩が、前記第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩の投与が完了した直後に投与される、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩が静脈内注入で投与される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩が静脈内注入で投与される、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
第３の時間帯において、前記第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩の投与が完了した直後に、第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩を投与することをさらに含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記第３の時間帯が約２日間～約１０日間である、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記第３の時間帯が約４日間である、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
１日（２４時間）当たりに投与される前記第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩が、前記第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩と同じである、または前記第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩より少ない、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
１日当たりに投与される前記第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩が約１５ｇである、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
前記第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩が静脈内注入で投与される、請求項１１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記患者が標準治療も受けている、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
必要性のある患者において高アンモニア血症を治療する、または寛解させる方法であって、腎機能の障害を患い、１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２～２９ｍＬ／分／１．７３ｍ２の推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を有する、高アンモニア血症の治療が必要な患者を選択することと、
第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩を第１の時間帯に前記患者に投与することと、
第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩を第２の時間帯に前記患者に投与することと、
を含み、
前記第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩が約５ｇ～約２０ｇであり、前記第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩が前記第１の量よりも少ない、方法。
【請求項19】
前記第１の時間帯が約１時間～約１０時間であり、前記第２の時間帯が前記第１の時間帯より長い、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
前記第１の時間帯および前記第２の時間帯の合計が、約１８時間～３６時間である、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項21】
前記第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩が約７．５ｇ～約１５ｇである、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記第１の時間帯が約４時間～約６時間である、請求項１８から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩が約７．５ｇ～約１５ｇである、請求項１８から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記第２の時間帯が約１２時間～約１８時間である、請求項１８から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩が、前記第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩の投与が完了した直後に投与される、請求項１８から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩が静脈内注入で投与される、請求項１８から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩が静脈内注入で投与される、請求項１８から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
第３の時間帯において、前記第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩の投与が完了した直後に、第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩を投与することをさらに含む、請求項１８から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記第３の時間帯が約２日間～約１０日間である、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
前記第３の時間帯が約３日間～約４日間である、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
１日（２４時間）当たりに投与される前記第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩が、前記第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩と同じである、または前記第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩より少ない、請求項２８から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
１日当たりに投与される前記第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩が約７．５ｇ～約１５ｇである、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
前記第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩が静脈内注入で投与される、請求項２８から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
前記患者が標準治療も受けている、請求項１８から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
必要性のある患者において高アンモニア血症を治療する、または寛解させる方法であって、高アンモニア血症の治療が必要な患者の腎機能を決定する、または腎機能についての情報を受け取ることと、
第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩を第１の時間帯に前記患者に投与し、前記患者の推定クレアチニンクリアランスが３５ｍＬ／分を超える場合、前記第１の量が約１０ｇ～約３０ｇであること、または
第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩を第１の時間帯に前記患者に投与し、前記患者の推定クレアチニンクリアランスが３５ｍＬ／分／１．７３ｍ２以下である場合、前記第１の量が約５ｇ～約１５ｇであること、
を含む、方法。
【請求項36】
必要性のある患者において高アンモニア血症を治療する、または寛解させる方法であって、高アンモニア血症の治療が必要な患者の体重もしくは身体サイズを決定する、または体重もしくは身体サイズについての情報を受け取ることと、
第１の時間帯に前記患者に投与される第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩を投与することと、
前記患者のフェニル酢酸の血漿濃度をモニターすることと、
第２の時間帯に前記患者に投与されるオルニチンフェニル酢酸塩の量を、前記フェニル酢酸の血漿濃度に基づいて調整することと、
を含む、方法。
【請求項37】
必要性のある患者において高アンモニア血症を治療する、または寛解させる方法であって、高アンモニア血症の治療が必要な患者の肝障害の程度を決定する、または肝障害の程度についての情報を受け取ることと、
第１の時間帯に前記患者に投与される第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩を投与することと、
前記患者のフェニル酢酸の血漿濃度をモニターすることと、
第２の時間帯に前記患者に投与されるオルニチンフェニル酢酸塩の量を、前記フェニル酢酸の血漿濃度に基づいて調整することと、
を含む、方法。
【請求項38】
前記第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩を前記患者に投与する前に、前記患者の血清アンモニアレベルを測定することをさらに含む、請求項１から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
前記患者の血清アンモニアレベルが≧２１μｍｏｌ／Ｌである、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
必要性のある患者において高アンモニア血症を治療する、または寛解させる方法であって、急性または慢性の肝疾患または状態を有する、または有するリスクのある患者を確認または選択することと、
前記患者の血清アンモニアレベルを測定する、または血清アンモニアレベルについての情報を受け取ることと、
前記患者の血清アンモニアレベルが≧２１μｍｏｌ／Ｌの場合、第１の量のオルニチンフェニル酢酸を前記患者に投与することと、
を含む、方法。
【請求項41】
前記患者が硬変を有する、請求項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項42】
前記患者が、肝性脳症のリスクがある、または肝性脳症の少なくとも１つのエピソードを有する、請求項１から４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
前記患者が、１つまたは複数の肝性脳症エピソードが原因で入院する、請求項１から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
前記患者が、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩の投与前に、少なくとも４時間～６時間の標準治療を受けている、請求項１から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
オルニチンフェニル酢酸塩が、約２００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬのオルニチンフェニル酢酸塩を含む水溶液として投与される、請求項１から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
前記水溶液が約３００ｍｇ／ｍＬのオルニチンフェニル酢酸塩を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項47】
前記オルニチンフェニル酢酸塩の水溶液が、少なくとも約５のｐＨを有する、請求項４５または４６に記載の方法。
【請求項48】
前記オルニチンフェニル酢酸塩の水溶液が、約５．４～約６．５のｐＨ範囲を有する、請求項４７に記載の方法。
【請求項49】
約２００ｍｇ／ｍＬ～４００ｍｇ／ｍＬのオルニチンフェニル酢酸の水溶液と、少なくとも１種のｐＨ調整剤とを含み、前記水溶液が少なくとも約５のｐＨを有する、医薬製剤。
【請求項50】
前記水溶液のｐＨが、約５．４～約６．５のｐＨ範囲を有する、請求項４９に記載の医薬製剤。
【請求項51】
前記ｐＨ調整剤が、ＨＣｌもしくはクエン酸、またはこれらの組合せである、請求項４９または５０に記載の医薬製剤。
【請求項52】
約２℃～約８℃の範囲の温度で保存される、請求項４９から５１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項53】
前記水溶液が、約３００ｍｇ／ｍＬのＬ－オルニチンフェニル酢酸塩を含む、請求項４９から５２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項54】
１％未満のオルニチンフェニル酢酸塩沈殿物を含む、請求項４９から５３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項55】
約２℃～約８℃の範囲の保存温度で６か月間まで約０．１重量％未満の３－アミノ－２－ピペリドンを含む、請求項４９から５４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項56】
約５℃で６か月間まで３－アミノ－２－ピペリドンが、約０．０５重量％以下である、請求項５５に記載の医薬製剤。【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
慢性肝不全の急性増悪（acute on-chronic liver failure）は、初期には異常な行動および損なわれた認知（compromised cognition）として現れる。肝性脳症（ＨＥ）の発症を臨床で正確に指摘できることはまれであるが、進行性肝疾患を有する患者にとっての標識点である。硬変を有する患者のおよそ６０％～７０％が、神経認知障害（neurocognitive impairment）の少なくともかすかな兆候を有し、ＨＥが、硬変で入院した患者の主要な診断である。顕性ＨＥは、硬変母集団においておよそ３０％の有病率を有し、米国で毎年入院する患者のおよそ１５０，０００人を占める。硬変を有する重症ＨＥ患者は、最初の１年間だけで５０％を超える死亡率に関連している。
【0002】
肝性脳症は、主にアンモニアである腸由来毒素が、通常ではそのような薬剤を解毒する欠陥肝臓を迂回し、これらの毒素が循環に入り、血液脳関門を通過し、神経伝達および中枢神経系の機能に障害をもたらすときに発生する精神神経障害である。肝性脳症は、急性肝不全、進行性肝硬変の状況における慢性進行性肝疾患（顕性ＨＥ）、および／または肝疾患を伴う、もしくは伴わない門脈大静脈吻合術の結果という状況で起こりうる。ＨＥの病理発生は不完全にしか理解されていないが、静脈血中アンモニア濃度の増加が依然としてＨＥを理解するための中枢であることに変わりなく、ＨＥのエピソードを治療する、ならびに予防する新規の安全で有効な静脈血中アンモニア低下療法が必要であることを支持している。
【0003】
食事によるタンパク質制限は、硬変を有する患者において循環静脈血中アンモニアを間接的に低減する戦略として、長い間提唱されてきた。しかし、最近のデータは、この戦略がＨＥの予防に有効ではなく、より筋消耗になりやすくして患者に有害でありうることが示されている。
【0004】
顕性ＨＥのエピソードを有する患者の治療のための現行の治療指針は、毎日３回の便通を生じるように調整された非吸収性二糖であるラクツロースを第一選択薬剤として、２５ｍｌの用量で１日２回投与することを推奨している。腸内細菌叢を変更するリファキシミンは、顕性ＨＥの再発のリスクを低減するために承認されている。
【0005】
Ｌ－オルニチンＬ－アスパラギン酸塩（本明細書以下、ＬＯＬＡと称される）は、ヨーロッパおよびアジアにおいてＩＶ製品として入手可能であり、循環静脈血中アンモニアをグルタミンの形態で捕捉することによって患者の利益になりうるが、急性肝不全における利益は実証できなかった。フェニル酢酸およびそのプロドラッグであるフェニル酪酸（塩またはエステル）は、非常に高い循環グルタミンレベルを有する遺伝的尿素サイクル異常症患者において、アンモニアを低減することに成功裏に使用されてきた。高静脈血中アンモニア負荷を低減するためにフェニル酢酸またはフェニル酪酸（塩またはエステル）のみを使用する手法は、慢性肝疾患の患者において有効に働くことが期待されず、それは、これらの患者は典型的には低い循環グルタミンレベル（グルタミンシンターゼの低減された発現）を有するからであるが、グリセロールフェニル酪酸による再発性ＨＥを予防するための経口予防法についての最近のデータは、有望な結果を示している。加えて、不十分な除脂肪筋量を有する硬変患者における慢性的治療および持続的なグルタミン枯渇のリスクは、依然として懸念材料のままである。このように、慢性肝疾患、例えば硬変を有する患者において、ＨＥの代替的で有効な治療の必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
本開示の一部の実施形態は、必要性のある患者において高アンモニア血症を治療する、または寛解させる方法であって、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩を第１の時間帯に患者に投与すること、および第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩を第２の時間帯に患者に投与することを含み、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩が約１０ｇ～約３０ｇであり、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩が第１の量よりも少ない方法に関する。
【0007】
本開示の一部の実施形態は、必要性のある患者において高アンモニア血症を治療する、または寛解させる方法であって、腎機能の障害または低下を患い、前記患者が３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以下の推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を有する、高アンモニア血症の治療が必要な患者を選択すること、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩を第１の時間帯に患者に投与すること、および第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩を第２の時間帯に患者に投与することを含み、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩が約５ｇ～約２０ｇであり、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩が第１の量よりも少ない方法に関する。一部の実施形態において、患者は、１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２～２９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する。
【0008】
本開示の追加の実施形態は、必要性のある患者において高アンモニア血症を治療する、または寛解させる方法であって、高アンモニア血症の治療が必要な患者の腎機能を決定する、または腎機能についての情報を受け取ること、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩を第１の時間帯に患者に投与し、患者の推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）が３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２を超える、もしくは推定クレアチニンクリアランスが３５ｍＬ／分を超える場合、第１の量が約１０ｇ～約３０ｇであること、または第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩を第１の時間帯に患者に投与し、患者の推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）が３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以下である、もしくは推定クレアチニンクリアランスが３５ｍＬ／分以下である場合、第１の量が約５ｇ～約２０ｇであることを含む方法に関する。
【0009】
本開示の一部の実施形態は、必要性のある患者において高アンモニア血症を治療する、または寛解させる方法であって、高アンモニア血症の治療が必要な患者の体重もしくは身体サイズを決定する、または体重もしくは身体サイズについての情報を受け取ること、第１の時間帯に、患者に投与される第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩を投与すること、患者のフェニル酢酸の血漿濃度をモニターすること、および第１の時間帯に患者に投与されるオルニチンフェニル酢酸塩の第１の量を、フェニル酢酸の血漿濃度に基づいて調整することを含む方法に関する。
【0010】
本開示の一部の実施形態は、必要性のある患者において高アンモニア血症を治療する、または寛解させる方法であって、高アンモニア血症の治療が必要な患者の肝障害の程度を決定する、または肝障害の程度についての情報を受け取ること、第１の時間帯に、患者に投与される第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩を投与すること、患者のフェニル酢酸の血漿濃度をモニターすること、および第１の時間帯に患者に投与されるオルニチンフェニル酢酸塩の第１の量を、フェニル酢酸の血漿濃度に基づいて調整することを含む方法に関する。
【0011】
本開示の一部の実施形態は、必要性のある患者において高アンモニア血症を治療する、または寛解させる方法であって、急性または慢性の肝疾患または状態を有する、または有するリスクのある患者を特定または選択すること、患者の血清アンモニアレベルを測定する、または血清アンモニアレベルについての情報を受け取ること、および患者の血清アンモニアレベルが≧２１μｍｏｌ／Ｌの場合、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩を患者に投与することを含む方法に関する。
【0012】
本開示の一部の追加の実施形態は、約２００ｍｇ／ｍＬ～４００ｍｇ／ｍＬのオルニチンフェニル酢酸塩の水溶液と、少なくとも１種のｐＨ調整剤とを含み、水溶液が少なくとも約５のｐＨを有する医薬製剤に関する。
【図面の簡単な説明】
【0013】
【図1】３つの臨床研究（実施例２に記載されている研究２、研究３および研究５）の３５ｍＬ／分を超えるベースラインクレアチニンクリアランスレベルを有する群（ｄ、ｅおよびｆ）と比較した、３５ｍＬ／分未満のベースラインクレアチニンクリアランスレベルを有する群（ａ、ｂおよびｃ）における、フェニル酢酸（ＰＡＡ）、フェニルアセチルグルタミン（ＰＡＧＮ）およびアンモニア曝露の血漿濃度を示す。
【図2】健康な対象における有害事象（ＡＥ）とＰＡＡ血漿濃度の相関関係を示す（実施例２に記載されている研究１）。
【図3】慢性肝疾患（硬変）を有する患者における有害事象（ＡＥ）とＰＡＡ血漿濃度の相関関係を示す（実施例２に記載されている研究２）。
【図4】実施例４に記載されている研究における硬変患者の血清アンモニア分布を例示する。
【発明を実施するための形態】
【0014】
本開示の実施形態は、対象において、例えば、肝性脳症（ＨＥ）の１つまたは複数のエピソードを患っている、または患ったことがある対象において、高アンモニア血症および関連状態を治療する、または寛解させるためのオルニチンフェニル酢酸塩の方法または使用に関する。方法または使用は、いくつかの時間帯における投薬される様々な量のオルニチンフェニル酢酸塩の投薬スケジュールを含む。方法または使用は、また、対象の１つまたは複数の既存の状態、例えば、腎障害、肝障害に基づいてオルニチンフェニル酢酸塩の用量を調整することを含んでもよい。方法または使用は、また、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩を投与する前に、患者の血清アンモニアレベルを測定すること、または血清アンモニアレベルについての情報を得ることを含んでもよい。方法または使用は、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩の投与後に患者のフェニル酢酸の血漿濃度をモニターし、用量を調整することをさらに含んでもよい。方法または使用は、高アンモニア血症が原因の肝性脳症を患っている患者の治療を選択するステップを含んでもよい。例えば本明細書に記載されている顕性肝性脳症スクリーニングツール（Ｏ－ＨＥＳＴ）などの、肝性脳症スクリーニングツール（ＨＥＳＴ）を使用して、患者が顕性肝性脳症を患った、または患っているかを決定してもよい。
【0015】
本開示の追加の実施形態は、オルニチンフェニル酢酸塩を含有する医薬製剤、例えば、オルニチンフェニル酢酸塩と１種以上のｐＨ調整剤とを含む静脈内注入用の医薬液剤に関する。
【0016】
定義
本明細書に使用されるセクションの見出しは、編成の目的のみであり、記載される主題を制限するものと解釈されるべきではない。
本明細書に使用されるセクションの見出しは、編成の目的のみであり、記載される主題を制限するものと解釈されるべきではない。
【0017】
特に定義されない限り、本明細書に使用されるすべての技術および科学用語は、当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、ならびに他の形態、例えば「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」の使用は、制限的ではない。用語「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、ならびに他の形態、例えば「有する（ｈａｖｅ）」、「有する（ｈａｓ）」および「有した（ｈａｄ）」の使用は、制限的ではない。本出願に使用されるとき、移行句または請求項本文であっても、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、制約のない意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、上記用語は、語句「少なくとも～を有する」または「少なくとも～を含む」の同義語として解釈されるべきである。例えば、方法の文脈で使用される場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、方法が少なくとも列挙されたステップを含むが、追加的なステップも含みうることを意味する。化合物、組成物、製剤、またはデバイスの文脈で使用される場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、化合物、組成物、製剤、またはデバイスが、少なくとも列挙された特徴または構成成分を含むが、追加的な特徴または構成成分も含みうることを意味する。
【0018】
フェニル酢酸（ＰＡＡ）のＬ－オルニチン塩であるＬ－オルニチンフェニル酢酸塩（ＬＯＰＡまたはＬ－ＯＰＡとも称される）は、様々な程度の肝性脳症（ＨＥ）を有する患者において、アンモニア濃度を低減するためにアンモニア除去経路を使用する新規のアンモニア低下剤である。
【0019】
ＬＯＰＡの静脈内（ＩＶ）製剤は、オルニチンとフェニル酢酸の相乗効果により高められたアンモニア排除を介して、硬変の状況でアンモニア排泄用の代替的経路を許容する固定用量組合せ療法である。オルニチンはグルタミンシンターゼの活性を刺激し、体筋が、アンモニアの非毒性担体であるグルタミンの形態で循環アンモニアを捕捉することを誘導する。次いで、グルタミンはフェニル酢酸と抱合して、フェニルアセチルグルタミン（ＰＡＧＮ）を形成し、尿中に排泄される。この戦略は、グルタミナーゼによるグルタミンの最終的な再循環および分解を予防し、アンモニアの再形成を回避する。
【0020】
当該技術において良く理解されているように、異なる機器によりＸ線回折パターンが測定されるときの実験変動のため、２シータ（２θ）値が０．２°以内（すなわち、±０．２°）であると認められる場合、ピーク位置は等しいと推定される。例えば、米国薬局方は、１０個の最強回折ピークの角度状況が標準物質の±０．２°以内にあると認められ、ピークの相対強度が２０％を超えて変動しない場合、素性が確証されると記述している。したがって、本明細書に列挙されている位置の０．２°以内のピーク位置は、同一であると推定される。
【0021】
用語「ＨＥＳＴ」は、本明細書に記載されるとき、患者のＨＥの重症度を評価する一連の基準を指す。一部の場合において、ＨＥＳＴは下記の表Ａ、ＢまたはＣを指す。ＨＥＳＴの詳細およびＨＥを患っている患者の診断に関連するその使用は、その全体が参照により組み込まれるＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０３１８５４号明細書に見出すことができる。
【0022】
用語「ＯＨＥＳＴ」または「Ｏ－ＨＥＳＴ」は、本明細書で使用されるとき、顕性肝性脳症スクリーニングツールを指す。ＯＨＥＳＴは、患者が潜在性のＨＥ（ＣＨＥ）から顕性ＨＥ（ＯＨＥ）へ移行する時期を確認するために重要である、ＨＥの治療を評価する臨床試験に使用することができる。ＯＨＥの発生または再発の率を文書化することは、治療の利益または効果を理解するために重要なステップである。ＯＨＥＳＴの詳細およびその使用は、その全体が参照により組み込まれるＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０３１８５４号明細書に見出すことができる。
【0023】
「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「治療している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、本明細書で使用されるとき、予防および／または治療目的で医薬組成物／製剤を投与することを指す。用語「予防処置（prophylactic treatment）」は、まだ疾患を患っていないが特定の疾患にかかりやすい、または特定の疾患のリスクがある患者を治療することを指し、それによって治療は患者が疾患を発症する可能性を低減する。用語「治療処置（therapeutic treatment）」は、すでに疾患を患っている患者に治療を施すことを指す。
【0024】
オルニチンフェニル酢酸塩の投薬スケジュール
本開示の一部の実施形態は、必要性のある患者において高アンモニア血症を治療する、または寛解させる方法であって、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩を第１の時間帯に患者に投与すること、および第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩を第２の時間帯に患者に投与することを含み、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩が約１０ｇ～約３０ｇであり、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩が第１の量よりも少ない方法に関する。
本開示の一部の実施形態は、必要性のある患者において高アンモニア血症を治療する、または寛解させる方法であって、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩を第１の時間帯に患者に投与すること、および第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩を第２の時間帯に患者に投与することを含み、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩が約１０ｇ～約３０ｇであり、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩が第１の量よりも少ない方法に関する。
【0025】
一部の実施形態において、第１の時間帯は、約１時間～約１０時間、例えば、約２時間～約９時間、約３時間～約８時間、約４時間～約７時間、または約５時間～約６時間である。一実施形態において、第１の時間帯は約６時間である。一部の実施形態において、第２の時間帯は第１の時間帯より長い。一部の実施形態において、第２の時間帯は、約１２時間～約２４時間、または約１６時間～約２０時間である。一実施形態において、第２の時間帯は約１８時間である。一部のそのような実施形態において、第１の時間帯および第２の時間帯の合計は、約１８時間～約３６時間、または約２０時間～約３０時間である。一実施形態において、第１および第２の時間帯の合計は約２４時間である。
【0026】
一部の実施形態において、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、約１０ｇ、１２ｇ、１４ｇ、１６ｇ、１８ｇ、２０ｇ、２２ｇ、２４ｇ、２６ｇ、２８ｇもしくは３０ｇ、または前記値のいずれか２つにより確定された範囲である。例えば、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、約１２ｇ～約２８ｇ、約１４ｇ～約２６ｇ、約１６ｇ～約２４ｇ、または約１８ｇ～約２２ｇでありうる。一実施形態において、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩は約２０ｇである。
【0027】
一部の実施形態において、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、約５ｇ～約２５ｇ、例えば、約５ｇ、７．５ｇ、１０ｇ、１２．５ｇ、１５ｇ、１７．５ｇ、２０ｇ、２２．５ｇもしくは２５ｇ、または前記値のいずれか２つにより確定された範囲である。例えば、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、約７．５ｇ～約２２．５ｇ、約１０ｇ～約２０ｇ、または約１２．５ｇ～約１７．５ｇである。一実施形態において、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩は約１５ｇである。
【0028】
一部の実施形態において、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩の投与が完了した直後に投与される。一部の他の実施形態において、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩の投与が完了した短時間後に、例えば、第１の量の投与が完了した５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、１時間、１．５時間、または２時間以内に投与される。
【0029】
第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、異なる経路を介して、例えば、静脈内、経口、腹腔内などで投与されうる。一部の実施形態において、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩は静脈内注入で投与される。一実施形態において、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、６時間の連続静脈内注入で投与される。
【0030】
第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、異なる経路を介して、例えば、静脈内、経口、腹腔内などで投与されうる。一部の実施形態において、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩は静脈内注入で投与される。一実施形態において、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、１８時間の連続静脈内注入で投与される。
【0031】
一部の実施形態において、本明細書に記載されている方法は、第３の時間帯において、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩の投与の完了後に、第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩を投与することをさらに含む。一部の実施形態において、第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩の投与が完了した直後に投与される。他の実施形態において、第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩の投与が完了した短時間後に、例えば、第２の量の投与が完了した５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、１時間、１．５時間、または２時間以内に投与される。
【0032】
一部の実施形態において、第３の時間帯は、約２日間～約１０日間、例えば、約３日間～約９日間、または約４日間～約８日間である。一実施形態において、第３の時間帯は４日間（９６時間）である。一部の実施形態において、第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、第３の時間帯に連続的に投与される。他の実施形態において、第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、第３の時間帯の範囲内で別々の投薬時間帯で投与される。
【0033】
一部の実施形態において、１日（２４時間）に投与される第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩と同じである、または第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩より少ない。例えば、第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、約５ｇ～約２５ｇ、例えば、約５ｇ、７．５ｇ、１０ｇ、１２．５ｇ、１５ｇ、１７．５ｇ、２０ｇ、２２．５ｇもしくは２５ｇ、または前記値のいずれか２つにより確定された範囲である。例えば、第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、約７．５ｇ～約２２．５ｇ、約１０ｇ～約２０ｇ、または約１２．５ｇ～約１７．５ｇである。一実施形態において、第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩は約１５ｇである。
【0034】
第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、異なる経路を介して、例えば、静脈内、経口、腹腔内などで投与されうる。一部の実施形態において、第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩は静脈内注入で投与される。一実施形態において、第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、４日間（９６時間）の連続静脈内注入で投与される。
【0035】
腎機能障害を有する患者を治療する方法
本開示の一部の実施形態は、必要性のある患者において高アンモニア血症を治療する、または寛解させる方法であって、腎機能の障害または低下を患い、前記患者が３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以下の推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を有する、高アンモニア血症の治療が必要な患者を選択すること、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩を第１の時間帯に患者に投与すること、および第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩を第２の時間帯に患者に投与することを含み、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩が約５ｇ～約２０ｇであり、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩が第１の量よりも少ない方法に関する。一部の実施形態において、患者は、１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２～２９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する。一部の実施形態において、患者は３５ｍＬ／分以下の推定クレアチニンクリアランスを有する。
本開示の一部の実施形態は、必要性のある患者において高アンモニア血症を治療する、または寛解させる方法であって、腎機能の障害または低下を患い、前記患者が３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以下の推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を有する、高アンモニア血症の治療が必要な患者を選択すること、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩を第１の時間帯に患者に投与すること、および第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩を第２の時間帯に患者に投与することを含み、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩が約５ｇ～約２０ｇであり、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩が第１の量よりも少ない方法に関する。一部の実施形態において、患者は、１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２～２９ｍＬ／分／１．７３ｍ２のｅＧＦＲを有する。一部の実施形態において、患者は３５ｍＬ／分以下の推定クレアチニンクリアランスを有する。
【0036】
一部の実施形態において、第１の時間帯は、約１時間～約２４時間、例えば、約２時間～約９時間、約３時間～約８時間、約４時間～約７時間、または約５時間～約６時間である。一実施形態において、第１の時間帯は約６時間である。一部の実施形態において、第２の時間帯は第１の時間帯より長い。一部の実施形態において、第２の時間帯は、約１２時間～約２４時間、または約１６時間～約２０時間である。一実施形態において、第２の時間帯は約１８時間である。一部のそのような実施形態において、第１の時間帯および第２の時間帯の合計は、約１８時間～約３６時間、または約２０時間～約３０時間である。一実施形態において、第１および第２の時間帯の合計は約２４時間である。
【0037】
一部の実施形態において、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、約５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、１０ｇ、１２．５ｇ、１５ｇ、１７．５ｇもしくは２０ｇ、または前記値のいずれか２つにより確定された範囲である。例えば、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、約５ｇ～約１７．５ｇ、または約７ｇ～約１２．５ｇでありうる。一部の実施形態において、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、約５ｇ～約２０ｇ、例えば、約５ｇ、７．５ｇ、１０ｇ、１２．５ｇ、１５ｇ、１７．５ｇもしくは２０ｇ、または前記値のいずれか２つにより確定された範囲である。例えば、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、約５ｇ～約１７．５ｇ、または約７ｇ～約１２．５ｇである。一部の実施形態において、第１の時間帯が約２４時間である場合、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩は省かれる、または投与されない。
【0038】
一部の実施形態において、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩の投与が完了した直後に投与される。一部の他の実施形態において、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩の投与が完了した短時間後に、例えば、第１の量の投与が完了した５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、１時間、１．５時間、または２時間以内に投与される。
【0039】
第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、異なる経路を介して、例えば、静脈内、経口、腹腔内などで投与されうる。一部の実施形態において、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩は静脈内注入で投与される。一実施形態において、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、約４～６時間の連続静脈内注入で投与される。
【0040】
第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、異なる経路を介して、例えば、静脈内、経口、腹腔内などで投与されうる。一部の実施形態において、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩は静脈内注入で投与される。一実施形態において、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、約１２～１８時間の連続静脈内注入で投与される。
【0041】
一部の実施形態において、本明細書に記載されている方法は、第３の時間帯において、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩の投与の完了後に、第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩を投与することをさらに含む。一部の実施形態において、第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩の投与が完了した直後に投与される。他の実施形態において、第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩の投与が完了した短時間後に、例えば、第２の量の投与が完了した５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、１時間、１．５時間、または２時間以内に投与される。
【0042】
一部の実施形態において、第３の時間帯は、約２日間～約１０日間、例えば、約３日間～約９日間、または約４日間～約８日間である。一実施形態において、第３の時間帯は４日間（９６時間）である。一部の実施形態において、第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、第３の時間帯に連続的に投与される。他の実施形態において、第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、第３の時間帯の範囲内で別々の投薬時間帯で投与される。
【0043】
一部の実施形態において、１日（２４時間）に投与される第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩と同じである、または第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩より少ない。例えば、第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、約５ｇ～約２０ｇ、例えば、約５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、１０ｇ、１２．５ｇ、１５ｇ、１７．５ｇもしくは２０ｇ、または前記値のいずれか２つにより確定された範囲である。例えば、第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、約７．５ｇ～約１７．５ｇ、または約１０ｇ～約１５ｇ、または約７ｇ～約１２．５ｇである。
【0044】
第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、異なる経路を介して、例えば、静脈内、経口、腹腔内などで投与されうる。一部の実施形態において、第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩は静脈内注入で投与される。一実施形態において、第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、３～４日間（７２～９６時間）の連続静脈内注入で投与される。
【0045】
腎機能の評価に基づいて様々な用量のオルニチンフェニル酢酸塩により患者を治療する方法
本開示の追加の実施形態は、必要性のある患者において高アンモニア血症を治療する、または寛解させる方法であって、高アンモニア血症の治療が必要な患者の腎機能を決定する、または腎機能についての情報を受け取ること、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩を第１の時間帯に患者に投与し、患者の推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）が３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２を超える、もしくは患者の推定クレアチニンクリアランスレベルが３５ｍＬ／分を超える場合、第１の量が約１０ｇ～約３０ｇであること、または第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩を第１の時間帯に患者に投与し、患者の推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）が３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以下である、もしくは患者の推定クレアチニンクリアランスレベルが３５ｍＬ／分を超える場合、第１の量が約５ｇ～約２０ｇであることを含む方法に関する。
本開示の追加の実施形態は、必要性のある患者において高アンモニア血症を治療する、または寛解させる方法であって、高アンモニア血症の治療が必要な患者の腎機能を決定する、または腎機能についての情報を受け取ること、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩を第１の時間帯に患者に投与し、患者の推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）が３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２を超える、もしくは患者の推定クレアチニンクリアランスレベルが３５ｍＬ／分を超える場合、第１の量が約１０ｇ～約３０ｇであること、または第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩を第１の時間帯に患者に投与し、患者の推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）が３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以下である、もしくは患者の推定クレアチニンクリアランスレベルが３５ｍＬ／分を超える場合、第１の量が約５ｇ～約２０ｇであることを含む方法に関する。
【0046】
腎機能障害を有する患者を治療する方法の一部のさらなる実施形態において、患者が重症の腎障害を有する場合、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、本明細書に記載されている標準的な第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩より少なくとも約５０％（例えば、約５３％）低減されうる。一部のそのような実施形態において、第１の時間帯において患者に投与される第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、約５ｇ～約１５ｇ、または約７ｇ～約１２．５ｇ、または約１０ｇである。一部のそのような実施形態において、投与は静脈内注入によるものである。一部の実施形態において、第１の時間帯は、約１時間～約２４時間、例えば、約２時間～約９時間、約３時間～約８時間、約４時間～約７時間、または約５時間～約６時間である。一実施形態において、第１の時間帯は約６時間である。別の実施形態において、第１の時間帯は約２４時間である。
【0047】
腎機能障害を有する患者を治療する方法の一部のさらなる実施形態において、腎障害を有する患者には、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩の投与後に第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩がさらに投与される。第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、上記に記載されているように、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩の投与が完了した直後または短時間後に投与されうる。第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、異なる経路を介して、例えば、静脈内、経口、腹腔内などで投与されうる。一部の実施形態において、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩は静脈内注入で投与される。一実施形態において、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、約１２～１８時間の連続静脈内注入で投与される。患者が重症の腎機能障害を有する場合、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、また、本明細書に記載されている標準的な第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩より少なくとも約５０％（例えば、約５３％）低減されてもよく、例えば、低減された第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、約２．５ｇ～約１２．５ｇ、約５ｇ～約１０ｇ、または約７ｇでありうる。一部のさらなる実施形態において、組み合わせた第１および第２の時間帯は約２４時間である。一部のそのような実施形態において、第１の時間帯が約２４時間である場合、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩は省かれる、または投与されない。
【0048】
腎機能障害を有する患者を治療する方法の一部のさらなる実施形態において、腎障害を有する患者には、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩の投与後に第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩がさらに投与される。第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、上記に記載されているように、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩の投与が完了した直後または短時間後に投与されうる。第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、異なる経路を介して、例えば、静脈内、経口、腹腔内などで投与されうる。一部の実施形態において、第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩は静脈内注入で投与される。一実施形態において、第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、３～４日間（７２～９６時間）の連続静脈内注入で投与される。患者が重症の腎障害を有する場合、第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、本明細書に記載されている標準的な第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩より少なくとも約５０％（例えば、約５３％）低減されてもよく、例えば、低減された第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、約２．５ｇ～約１２．５ｇ、約５ｇ～約１０ｇ、または約７ｇでありうる。
【0049】
肝障害の評価に基づいて様々な用量のオルニチンフェニル酢酸塩により患者を治療する方法
本開示の一部の実施形態は、必要性のある患者において高アンモニア血症を治療する、または寛解させる方法であって、高アンモニア血症の治療が必要な患者の肝障害の程度を決定する、または肝障害の程度についての情報を受け取ること、第１の時間帯に、患者に投与される第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩を投与すること、患者のフェニル酢酸の血漿濃度をモニターすること、および第２の時間帯に患者に投与されるオルニチンフェニル酢酸塩の量を、フェニル酢酸の血漿濃度に基づいて調整することを含む方法に関する。
本開示の一部の実施形態は、必要性のある患者において高アンモニア血症を治療する、または寛解させる方法であって、高アンモニア血症の治療が必要な患者の肝障害の程度を決定する、または肝障害の程度についての情報を受け取ること、第１の時間帯に、患者に投与される第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩を投与すること、患者のフェニル酢酸の血漿濃度をモニターすること、および第２の時間帯に患者に投与されるオルニチンフェニル酢酸塩の量を、フェニル酢酸の血漿濃度に基づいて調整することを含む方法に関する。
【0050】
一部の実施形態において、患者が重症の肝障害を有する（例えば、チャイルド・ピュー分類（Child-Pugh）Ｃの患者である）場合、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩の投与後に、上昇した血漿フェニル酢酸（ＰＡＡ）の曝露を受けることがある。例えば、同じ体重の患者では、チャイルド・ピュー分類Ｃの患者は、チャイルド・ピュー分類Ｂの患者より約１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％高いＰＡＡに定常状態で曝露される。一部のそのような実施形態において、上昇した血漿ＰＡＡレベルは、有害事象、例えば、神経系の有害事象（例えば、傾眠、疲労、意識朦朧、頭痛、味覚異常、聴力低下、見当識障害、記憶障害、末梢神経障害、またはこれらの組合せ）を引き起こすことがある。一部のそのような実施形態において、第２の時間帯に投与されるオルニチンフェニル酢酸塩の量は、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩の投与後にモニターされた血漿ＰＡＡレベルに基づいて低減される。一部のさらなる実施形態において、血漿ＰＡＡレベルは、測定時に定常状態（例えば、注入中）のものである。一部の実施形態において、第２の時間帯に投与されるオルニチンフェニル酢酸塩の量（すなわち、第２の量）は、本明細書に記載されている標準的な第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩（例えば、１５ｇ）と比較して、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低減される。一部のさらなる実施形態において、第３の時間帯に投与されるオルニチンフェニル酢酸塩の量（すなわち、第３の量）も、本明細書に記載されている標準的な第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩（例えば、１５ｇ／２４時間）と比較して、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低減される。
【0051】
あるいは、方法は、以下のステップ：高アンモニア血症の治療が必要な患者の肝障害の程度を決定する、または肝障害の程度についての情報を受け取るステップ、対象が１０以上のチャイルド・ピュー分類スコア（分類Ｃ）を有する場合、第１の時間帯に患者に投与されるオルニチンフェニル酢酸塩の第１の量を調整するステップ、を含んでもよい。方法は、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩の投与後に、患者においてフェニル酢酸の血漿濃度をモニターすることをさらに含んでもよい。一部のそのような実施形態において、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、本明細書に記載されている標準的な第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩（例えば、約２０ｇ）と比較して、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低減される。一部のさらなる実施形態において、第２および第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩も、本明細書に記載されている標準的な第２および第３の量（例えば、第２および第３の両方とも１５ｇ）のオルニチンフェニル酢酸塩より、第１の量について上記に記載されたパーセンテージと同様の、または同じパーセンテージで低減される。
【0052】
体重または身体サイズの評価に基づいて様々な用量のオルニチンフェニル酢酸塩により患者を治療する方法
本開示の一部の実施形態は、必要性のある患者において高アンモニア血症を治療する、または寛解させる方法であって、高アンモニア血症の治療が必要な患者の体重もしくは身体サイズを決定する、または体重もしくは身体サイズについての情報を受け取ること、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩を第１の時間帯に患者に投与すること、患者のフェニル酢酸の血漿濃度をモニターすること、および第２の時間帯に患者に投与されるオルニチンフェニル酢酸塩の量を、フェニル酢酸の血漿濃度に基づいて調整することを含む方法に関する。
本開示の一部の実施形態は、必要性のある患者において高アンモニア血症を治療する、または寛解させる方法であって、高アンモニア血症の治療が必要な患者の体重もしくは身体サイズを決定する、または体重もしくは身体サイズについての情報を受け取ること、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩を第１の時間帯に患者に投与すること、患者のフェニル酢酸の血漿濃度をモニターすること、および第２の時間帯に患者に投与されるオルニチンフェニル酢酸塩の量を、フェニル酢酸の血漿濃度に基づいて調整することを含む方法に関する。
【0053】
一部の実施形態において、患者の体重または身体サイズが標準体重／サイズ（例えば、成人では、標準体重は約７０ｋｇである）を有意に下回る場合、患者は、上昇した血漿フェニル酢酸（ＰＡＡ）の曝露を受けることもある。一部のそのような実施形態において、上昇した血漿ＰＡＡレベルは、有害事象、例えば、神経系の有害事象（例えば、傾眠、疲労、意識朦朧、頭痛、味覚異常、聴力低下、見当識障害、記憶障害、末梢神経障害、またはこれらの組合せ）を引き起こすことがある。一部のそのような実施形態において、第２の時間帯に投与されるオルニチンフェニル酢酸塩の量は、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩の投与後にモニターされた血漿ＰＡＡレベルに基づいて低減される。一部のさらなる実施形態において、血漿ＰＡＡレベルは、測定時に定常状態（例えば、注入中）のものである。一部の実施形態において、第２の時間帯に投与されるオルニチンフェニル酢酸塩の量（すなわち、第２の量）は、本明細書に記載されている標準的な第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩（例えば、１５ｇ）と比較して、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低減される。一部のさらなる実施形態において、第３の時間帯に投与されるオルニチンフェニル酢酸塩の量（すなわち、第３の量）も、本明細書に記載されている標準的な第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩（例えば、１５ｇ／２４時間）と比較して、約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低減される。
【0054】
あるいは、方法は、以下のステップ：高アンモニア血症の治療が必要な患者の体重もしくは身体サイズを決定する、または体重もしくは身体サイズについての情報を受け取るステップ、対象の体重または身体サイズが標準体重または身体サイズを有意に下回る場合、第１の時間帯に患者に投与されるオルニチンフェニル酢酸塩の第１の量を調整するステップ、を含んでもよい。方法は、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩の投与後に、患者においてフェニル酢酸の血漿濃度をモニターすることをさらに含んでもよい。一部のそのような実施形態において、対象の体重または身体サイズは、対象が未成年の子供または乳幼児である場合、標準体重または身体サイズを有意に下回ることもある。一部の他の実施形態において、対象の体重または身体サイズは、対象が低体重である、または非常に低いＢＭＩを有する（例えば、典型的な７０ｋｇの成人より少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％少ない体重またはサイズを有する）場合、標準体重または身体サイズを有意に下回ることもある。一部のそのような実施形態において、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、本明細書に記載されている標準的な第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩（例えば、約２０ｇ）と比較して、約２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％低減される。一部のさらなる実施形態において、第２および第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩も、本明細書に記載されている標準的な第２および第３の量（例えば、第２および第３の量の両方とも１５ｇ）のオルニチンフェニル酢酸塩より、第１の量について上記に記載されたパーセンテージと同様の、または同じパーセンテージで低減される。
【0055】
血清アンモニア分析の評価に基づいて様々な用量のオルニチンフェニル酢酸塩により患者を治療する方法
本開示の一部の実施形態は、必要性のある患者において高アンモニア血症を治療する、または寛解させる方法であって、急性または慢性の肝疾患または状態を有する、または有するリスクのある患者を特定または選択すること、患者の血清アンモニアレベルを測定する、または血清アンモニアレベルについての情報を受け取ること、および第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩を患者に投与することを含む方法に関する。一部の実施形態において、血清アンモニアレベルは、ほぼ正常値上限（ＵＬＮ）である、または正常値上限（ＵＬＮ）をほぼ超えるものである。一部の実施形態において、血清アンモニアレベルは、約１５μｍｏｌ／Ｌ、１６μｍｏｌ／Ｌ、１７μｍｏｌ／Ｌ、１８μｍｏｌ／Ｌ、１９μｍｏｌ／Ｌ、２０μｍｏｌ／Ｌ、２１μｍｏｌ／Ｌ、２５μｍｏｌ／Ｌ、３０μｍｏｌ／Ｌ、３５μｍｏｌ／Ｌ、４０μｍｏｌ／Ｌ、４５μｍｏｌ／Ｌ、５０μｍｏｌ／Ｌ、６０μｍｏｌ／Ｌ、７０μｍｏｌ／Ｌ、８０μｍｏｌ／Ｌ、９０μｍｏｌ／Ｌ、１００μｍｏｌ／Ｌ、１２０μｍｏｌ／Ｌ、１４０μｍｏｌ／Ｌ、１６０μｍｏｌ／Ｌ、１８０μｍｏｌ／Ｌもしくは２００μｍｏｌ／Ｌ、またはこれらをほぼ超えるもの、あるいは前記値のいずれか２つにより確定された範囲である。一部の実施形態において、患者は硬変を患っている、または硬変のリスクがある。一実施形態において、硬変を患っている患者の血清アンモニアレベルは、患者が肝性脳症のリスクがある場合、または肝性脳症の少なくとも１つのエピソードを患ったことがある場合、≧２１μｍｏｌ／Ｌである。
本開示の一部の実施形態は、必要性のある患者において高アンモニア血症を治療する、または寛解させる方法であって、急性または慢性の肝疾患または状態を有する、または有するリスクのある患者を特定または選択すること、患者の血清アンモニアレベルを測定する、または血清アンモニアレベルについての情報を受け取ること、および第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩を患者に投与することを含む方法に関する。一部の実施形態において、血清アンモニアレベルは、ほぼ正常値上限（ＵＬＮ）である、または正常値上限（ＵＬＮ）をほぼ超えるものである。一部の実施形態において、血清アンモニアレベルは、約１５μｍｏｌ／Ｌ、１６μｍｏｌ／Ｌ、１７μｍｏｌ／Ｌ、１８μｍｏｌ／Ｌ、１９μｍｏｌ／Ｌ、２０μｍｏｌ／Ｌ、２１μｍｏｌ／Ｌ、２５μｍｏｌ／Ｌ、３０μｍｏｌ／Ｌ、３５μｍｏｌ／Ｌ、４０μｍｏｌ／Ｌ、４５μｍｏｌ／Ｌ、５０μｍｏｌ／Ｌ、６０μｍｏｌ／Ｌ、７０μｍｏｌ／Ｌ、８０μｍｏｌ／Ｌ、９０μｍｏｌ／Ｌ、１００μｍｏｌ／Ｌ、１２０μｍｏｌ／Ｌ、１４０μｍｏｌ／Ｌ、１６０μｍｏｌ／Ｌ、１８０μｍｏｌ／Ｌもしくは２００μｍｏｌ／Ｌ、またはこれらをほぼ超えるもの、あるいは前記値のいずれか２つにより確定された範囲である。一部の実施形態において、患者は硬変を患っている、または硬変のリスクがある。一実施形態において、硬変を患っている患者の血清アンモニアレベルは、患者が肝性脳症のリスクがある場合、または肝性脳症の少なくとも１つのエピソードを患ったことがある場合、≧２１μｍｏｌ／Ｌである。
【0056】
本明細書に記載されている方法の任意の実施形態において、方法は第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩を患者に投与する前に、患者の血中アンモニアレベルを測定することをさらに含んでもよい。一部の場合において、患者の血清アンモニアレベルは正常レベルを上回る。一実施形態において、患者の血清アンモニアレベルは≧２１μｍｏｌ／Ｌである。
【0057】
本明細書に記載されている方法の任意の実施形態において、患者は、また、標準治療（standard of care）も受け、例えば、患者はリファキシミンを伴って、または伴うことなくラクツロースを受ける。
【0058】
本明細書に記載されている方法の任意の実施形態において、患者は硬変を有する。一部の場合において、患者は、肝性脳症のリスクがある、または肝性脳症（ＨＥ）の少なくとも１つのエピソードを、例えば硬変の合併症として顕性ＨＥ（肝性脳症ステージ分けツール（ＨＥＳＴ）により定義して、ステージ２、３、または４）を患ったことがある。一部の場合において、患者は１つまたは複数の肝性脳症エピソードが原因で入院することもある。一部のそのような場合において、患者は、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩の投与前に、少なくとも４時間～６時間の標準治療を受けている。
【0059】
本明細書に記載されている方法の任意の実施形態において、オルニチンフェニル酢酸塩はＬ－オルニチンフェニル酢酸塩である。
【0060】
本明細書に記載されている方法の任意の実施形態において、第１、第２、および第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩のうちの少なくとも１つは、約１００ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬのオルニチンフェニル酢酸塩を含む水溶液として投与される。一部の実施形態において、第１、第２、および第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩のそれぞれは、約２００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬのオルニチンフェニル酢酸塩を含む水溶液として投与される。一実施形態において、第１、第２、および第３の量のオルニチンフェニル酢酸塩のそれぞれは、約３００ｍｇ／ｍＬのオルニチンフェニル酢酸塩を含む水溶液として投与される。一部のそのような実施形態において、オルニチンフェニル酢酸塩の水溶液は、少なくとも約５のｐＨ、例えば、約５．４～約６．５のｐＨ範囲を有する。一部の実施形態において、オルニチンフェニル酢酸塩の水溶液は、投与前に、約２℃～約８℃（例えば、５℃）の温度で保存される。
【0061】
本明細書に記載されている方法の任意の実施形態において、オルニチンフェニル酢酸塩は静脈内注入により投与されうる。一部のさらなる実施形態において、オルニチンフェニル酢酸塩は、連続静脈内注入により投与される。一部の実施形態において、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、約６時間かけて連続静脈内注入により投与され、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩は、約１８時間かけて連続静脈内注入により投与され、第３量のオルニチンフェニル酢酸塩は、１、２、３、４、または５日間（２４、４８、７２、９６、または１２０時間）かけて連続静脈内注入により投与される。一部の実施形態において、第１の量のオルニチンフェニル酢酸塩は約２０ｇであり、約６時間かけて連続静脈内注入により投与され、第２の量のオルニチンフェニル酢酸塩は約１５ｇであり、約１８時間かけて連続静脈内注入により投与され、第３量のオルニチンフェニル酢酸塩は約１５ｇ／２４時間であり、３または４日間（７２または９６時間）かけて連続静脈内注入により投与される。オルニチンフェニル酢酸塩の静脈内注入の時間および／または量は、対象が有害事象、例えば、上昇した血漿フェニル酢酸レベルが原因の有害事象を有する場合に低減されうる。一部の実施形態において、患者は、本明細書に記載されているように、重症の腎障害、肝障害、または低体重を有する。
【0062】
オルニチンフェニル酢酸塩の製剤および調製方法
本開示の追加の実施形態は、オルニチンフェニル酢酸塩の水溶液を含む医薬製剤に関する。一部の実施形態において、水溶液は、約１００ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２２５ｍｇ／ｍＬ、２５０ｍｇ／ｍＬ、２７５ｍｇ／ｍＬ、３００ｍｇ／ｍＬ、３２５ｍｇ／ｍＬ、３５０ｍｇ／ｍＬ、３７５ｍｇ／ｍＬ、４００ｍｇ／ｍＬ、４２５ｍｇ／ｍＬ、４５０ｍｇ／ｍＬもしくは５００ｍｇ／ｍＬ、または前記値のいずれか２つにより確定された範囲の濃度のオルニチンフェニル酢酸塩を有する。例えば、一部の実施形態において、水溶液は約２００～４００ｍｇ／ｍＬのオルニチンフェニル酢酸塩を有する。一実施形態において、水溶液は約３００ｍｇ／ｍＬのオルニチンフェニル酢酸塩を有する。一部の実施形態において医薬製剤は、少なくとも１種のｐＨ調整剤をさらに含む。一部のそのような実施形態において、ｐＨ調整剤は、塩酸（ＨＣｌ）、クエン酸、もしくは医薬製剤に適した任意の水溶性の酸性ｐＨ調整剤、またはこれらの組合せである。一実施形態において、ｐＨ調整剤はＨＣｌである。一部の実施形態において、水溶液は、少なくとも約４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９もしくは７、または前記値のいずれか２つにより確定された範囲のｐＨを有する。例えば、一部の実施形態において、水溶液は約５．４～約６．５のｐＨ範囲を有する。一部の実施形態において、医薬製剤は室温で保存される。他の実施形態において、医薬製剤は、約－５℃、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃もしくは１５℃の温度、または前記値のいずれか２つにより確定された範囲で保存される。例えば、一部の実施形態において、医薬製剤は約２℃～８℃の温度で保存される。一実施形態において、医薬製剤は、投与前に約５℃で保存される。一部のさらなる実施形態において、医薬製剤は、約２℃～８℃（例えば、５℃）の温度で５．４～６．５のｐＨ範囲（例えば、ｐＨ＝５．５）を有する。
本開示の追加の実施形態は、オルニチンフェニル酢酸塩の水溶液を含む医薬製剤に関する。一部の実施形態において、水溶液は、約１００ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２２５ｍｇ／ｍＬ、２５０ｍｇ／ｍＬ、２７５ｍｇ／ｍＬ、３００ｍｇ／ｍＬ、３２５ｍｇ／ｍＬ、３５０ｍｇ／ｍＬ、３７５ｍｇ／ｍＬ、４００ｍｇ／ｍＬ、４２５ｍｇ／ｍＬ、４５０ｍｇ／ｍＬもしくは５００ｍｇ／ｍＬ、または前記値のいずれか２つにより確定された範囲の濃度のオルニチンフェニル酢酸塩を有する。例えば、一部の実施形態において、水溶液は約２００～４００ｍｇ／ｍＬのオルニチンフェニル酢酸塩を有する。一実施形態において、水溶液は約３００ｍｇ／ｍＬのオルニチンフェニル酢酸塩を有する。一部の実施形態において医薬製剤は、少なくとも１種のｐＨ調整剤をさらに含む。一部のそのような実施形態において、ｐＨ調整剤は、塩酸（ＨＣｌ）、クエン酸、もしくは医薬製剤に適した任意の水溶性の酸性ｐＨ調整剤、またはこれらの組合せである。一実施形態において、ｐＨ調整剤はＨＣｌである。一部の実施形態において、水溶液は、少なくとも約４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９もしくは７、または前記値のいずれか２つにより確定された範囲のｐＨを有する。例えば、一部の実施形態において、水溶液は約５．４～約６．５のｐＨ範囲を有する。一部の実施形態において、医薬製剤は室温で保存される。他の実施形態において、医薬製剤は、約－５℃、０℃、１℃、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃もしくは１５℃の温度、または前記値のいずれか２つにより確定された範囲で保存される。例えば、一部の実施形態において、医薬製剤は約２℃～８℃の温度で保存される。一実施形態において、医薬製剤は、投与前に約５℃で保存される。一部のさらなる実施形態において、医薬製剤は、約２℃～８℃（例えば、５℃）の温度で５．４～６．５のｐＨ範囲（例えば、ｐＨ＝５．５）を有する。
【0063】
ｐＨ範囲の選択は、オルニチンフェニル酢酸塩が長期保存の間（例えば、約２℃～８℃）で水溶液に沈殿するのを有利に予防することができる。水溶液のｐＨが５．４から５．３、５．２、５．１、または５に減少する場合、水溶液が約５℃で保存されると、１２日後に様々な量の結晶形態のオルニチンフェニル酢酸塩が水溶液に沈殿することが観察されている。加えて、ｐＨは、また、Ｌ－オルニチンのラクタム不純物である３－アミノ－２－ピペリドンの形成の主な推進要因でもある。ラクタムの形成は、安定性研究の加速温度条件下において、低いｐＨ値で遅くなったことが観察された。一部の実施形態において、本明細書に記載されているオルニチンフェニル酢酸塩の水溶液は、約２℃～８℃の温度で少なくとも２週間、４週間、２か月間、３か月間、６か月間、または９か月間保存された場合、約５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、または０．１％未満のオルニチンフェニル酢酸塩沈殿物を有する。一部の実施形態において、本明細書に記載されているオルニチンフェニル酢酸塩の水溶液は、約２℃～約８℃の範囲の保存温度で、３、６、または９か月間まで、約０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０９重量％、０．０８重量％、０．０７重量％、０．０６重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、または０．０１重量％未満のラクタム不純物である３－アミノ－２－ピペリドンを含む。一部のさらなる実施形態において、本明細書に記載されているオルニチンフェニル酢酸塩の水溶液は、約２℃～約８℃の範囲（例えば、５℃）の保存温度で、６か月間まで、約０．０５重量％以下のラクタム不純物である３－アミノ－２－ピペリドンを含む。
【0064】
一部の実施形態において、医薬製剤は、オルニチンフェニル酢酸塩を水溶液に溶解することによって調製される。一部のそのような実施形態において、オルニチンフェニル酢酸塩はＬ－オルニチンフェニル酢酸塩である。一部のさらなる実施形態において、Ｌ－オルニチンフェニル酢酸塩は、結晶形態であり、例えば、その全体が参照により組み込まれる米国特許出願公開第２０１０／０２８０１１９号明細書に開示されている形態ＩＩ、形態Ｉ、または形態ＩＩＩである。形態ＩＩのＬ－オルニチンフェニル酢酸塩は、およそ６．０°、１３．９°、１４．８°、１７．１°、１７．８°および２４．１°の２θからなる群から選択される少なくとも３つの特徴的ピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンを有する。形態ＩのＬ－オルニチンフェニル酢酸塩は、およそ５．８°、１４．１°、１８．６°、１９．４°、２２．３°および２４．８°の２θからなる群から選択される少なくとも３つの特徴的ピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンを有する。形態ＩＩＩのＬ－オルニチンフェニル酢酸塩は、およそ４．９°、１３．２°、１７．４°、２０．８°および２４．４°の２θからなる群から選択される少なくとも３つの特徴的ピークを含む、Ｘ線粉末回折パターンを有する。一部の実施形態において、方法は、少なくとも１種のｐＨ調整剤を水溶液に添加することをさらに含む。一部の実施形態において、方法は、水溶液を冷却することをさらに含んでもよい。
【0065】
オルニチンフェニル酢酸塩の医薬製剤は、高アンモニア血症を治療する、または寛解させるための、本明細書に記載されている方法または使用のいずれかに使用することができる。
【0066】
ＨＥＳＴおよびＯ－ＨＥＳＴ
以下のツールは、ＨＥまたは顕性ＨＥを患っている患者の診断に使用することができる。表Ａ～ＣはＨＥＳＴであり、表ＤはＯ－ＨＥＳＴである。
以下のツールは、ＨＥまたは顕性ＨＥを患っている患者の診断に使用することができる。表Ａ～ＣはＨＥＳＴであり、表ＤはＯ－ＨＥＳＴである。
【0067】
【表1】
【0068】
【表2】
【0069】
【表3】
【0070】
ＯＨＥＳＴを使用する場合、ＯＨＥＳＴ文書化のための情報源（例えば、臨床医の観察、介護者からの情報、外部の医療専門家の観察、診療録の審査、または仮想来診など）を確認する必要がある。精神変容状態（altered mental status）の他の潜在的原因（例えば、アルコール中毒、睡眠不足）は、ＯＨＥ事象を確証する前に合理的に除外されなければならない。一部の場合において、臨床知見は、ＯＨＥ事象が考慮されるために少なくとも１時間にわたって存在するべきである。
【0071】
【表4】
【0072】
患者が、４つの「時」の質問の２つ以上に間違って答える場合、患者は、時に関して見当識障害があると考慮され、ＯＨＥ事象を有すると文書化される。患者が、４つの「場所」の質問の１つまたは複数に間違って答える場合、患者は、場所に関して見当識障害があると考慮され、ＯＨＥ事象を有すると文書化される。場所に関して見当識障害がある人（典型的には、時に関する見当識障害より重篤であると見なされる）は、一般に、時に関してすでに見当識障害がある。患者が、「注意力があり、応答性がある」または「眠そうであるが、応答性がある」のいずれかであると確認される場合、ＯＨＥ事象は、患者が時または場所のいずれかに関して見当識障害がある場合にのみ発生する。より重篤なステージの肝性脳症（すなわち、ステージ３または４）を経験している患者は、あらゆる意味のある会話をする、または見当識の質問に応答できる可能性が低い。したがって、これらの患者は、主に意識レベル（「重篤な眠気、嗜眠もしくは傾眠」、「昏迷」、または「昏睡」）に基づいて、ＯＨＥ事象を有すると文書化される。ＯＨＥＳＴは、ＨＥ重症度の決定において、羽ばたき振戦の存在または非存在に依存しない。
【0073】
多数および様々な変更を本発明の精神から逸脱することなく行うことができることを、当業者は理解する。したがって、本開示の実施形態は、例示のためだけであり、本発明の範囲を制限することを意図しないことが、明確に理解されるべきである。本明細書に参照される任意の参考文献は、本明細書に考察される材料として、その全体が参照により組み込まれる。
【実施例】
【0074】
以下の実施例は、非限定的であり、本開示の様々な態様の単なる代表例である。
[実施例１]
肝性脳症のエピソードに関連する硬変および高アンモニア血症を有する入院患者において、ＬＯＰＡ（Ｌ－オルニチンフェニル酢酸塩の静脈内製剤）の有効性、安全性、および耐性を評価するための、多施設無作為化二重盲検プラセボ対照第３相試験。
[実施例１]
肝性脳症のエピソードに関連する硬変および高アンモニア血症を有する入院患者において、ＬＯＰＡ（Ｌ－オルニチンフェニル酢酸塩の静脈内製剤）の有効性、安全性、および耐性を評価するための、多施設無作為化二重盲検プラセボ対照第３相試験。
【0075】
目的および終点
下記に列挙されている第１の目的および終点を、高アンモニア血症に関連する顕性ＨＥのエピソードを経験している硬変の入院患者において、プラセボ＋ＳｏＣと比べてＬＯＰＡ＋標準治療（ＳｏＣ）により評価する。
下記に列挙されている第１の目的および終点を、高アンモニア血症に関連する顕性ＨＥのエピソードを経験している硬変の入院患者において、プラセボ＋ＳｏＣと比べてＬＯＰＡ＋標準治療（ＳｏＣ）により評価する。
【0076】
【表5】
【0077】
確証された臨床応答までの時間、および完全応答までの時間は、患者が十分に改善されない場合に測定された最終的な時点で打ち切られる。しかし、死亡または肝移植の場合、この時間は終点の時間枠の終了前に打ち切られず、それは、患者が全体を通して改善されないことが分かっているからである。
【0078】
下記に列挙されている主な第２および他の第２の目的および終点を、高アンモニア血症に関連する顕性ＨＥのエピソードを経験している硬変の入院患者において、ＬＯＰＡ＋ＳｏＣ対プラセボ＋ＳｏＣにより以下のように評価する。
【0079】
【表6】
【0080】
【表7】
【0081】
【表8】
【0082】
試験設計
これは、２つの並行群による無作為化プラセボ対照二重盲検多施設優位第３相試験である。およそ４００人の患者が、世界中のおよそ１５０箇所の試験場に登録する計画である。この試験には、硬変の合併症として、高アンモニア血症に関連する（肝性脳症ステージ分けツール［ＨＥＳＴ］によりステージ２、３または４と評価された）顕性ＨＥのエピソードを経験している入院患者が登録する。患者を２つの治療群の１つに無作為化する。
１．ＬＯＰＡ＋ＳｏＣ。
２．プラセボ＋ＳｏＣ。
これは、２つの並行群による無作為化プラセボ対照二重盲検多施設優位第３相試験である。およそ４００人の患者が、世界中のおよそ１５０箇所の試験場に登録する計画である。この試験には、硬変の合併症として、高アンモニア血症に関連する（肝性脳症ステージ分けツール［ＨＥＳＴ］によりステージ２、３または４と評価された）顕性ＨＥのエピソードを経験している入院患者が登録する。患者を２つの治療群の１つに無作為化する。
１．ＬＯＰＡ＋ＳｏＣ。
２．プラセボ＋ＳｏＣ。
【0083】
患者を、３つの要因に従って無作為層別化する対話型電話／ウエブ応答システム（ＩＸＲＳ）を使用して、治療群に１：１比で割り当てる。
・リファキシミンの使用（あり対なし）。
・ＨＥＳＴステージ２対ＨＥＳＴステージ３およびステージ４。
・チャイルド・ピュー分類（Ｃ－Ｐ）の分類Ｃ対ＡおよびＢ。
・リファキシミンの使用（あり対なし）。
・ＨＥＳＴステージ２対ＨＥＳＴステージ３およびステージ４。
・チャイルド・ピュー分類（Ｃ－Ｐ）の分類Ｃ対ＡおよびＢ。
【0084】
顕性ＨＥの標準治療（ＳｏＣ）としてラクツロース±リファキシミンの治療は、研究者の臨床判断および通常の医療施設診療に従って投与されるべきである。患者は、医療状態および通常の臨床トリアージに従って病院のいずれかの場所に配置されうる（すなわち、患者は、この試験に参加するために特定のユニット、例えば集中治療室に、配置される必要はなく、救急部門を含む任意の入院設定が受け入れられる）。
【0085】
患者の５０％までが、ＳｏＣの一部としてリファキシミンを受けることが許容される。リファキシミン包含の条件は、以下の通りである。
・スクリーニングの１０日以内にリファキシミン治療を開始した、またはリファキシミン治療に変更した患者は、除外される。
・スクリーニング前の１０日以内にリファキシミンの投与を全く受けなかった患者は、ＨＥの治療の一部としてリファキシミンを始めることができる。これらの患者では、リファキシミンを試験治療の１日目の開始と同時に始めるべきである。
・スクリーニングの１０日以内にリファキシミン治療を開始した、またはリファキシミン治療に変更した患者は、除外される。
・スクリーニング前の１０日以内にリファキシミンの投与を全く受けなかった患者は、ＨＥの治療の一部としてリファキシミンを始めることができる。これらの患者では、リファキシミンを試験治療の１日目の開始と同時に始めるべきである。
【0086】
独立データ安全性モニタリング委員会（Independent data and safety monitoring board）（ＩＤＳＭＢ）は、およそ１０％（±４０）の患者が治療を完了したとき、または最初の患者が登録してから約６か月間経過したときのいずれか早いほうの場合、非盲検安全性データおよびＰＡＡ／ＰＡＧＮ濃度、神経学的検査、アンモニア濃度、ならびに有害事象（ＡＥ）（中枢神経系（ＣＮＳ）のＡＥを含む）を審査する。
【0087】
２回目の審査は、最初の年のおよそ６か月後に行われてもよい。ＩＤＳＭＢは、治験依頼者（sponsor）の要請によって、またはＩＤＳＭＢが決定して、毎年の追加の登録患者についての安全性データをモニターし続ける。
【0088】
試験は、以下の試験期間を含む。
【0089】
スクリーニング／無作為化／ベースライン期間。顕性ＨＥを有すると診断された患者が、ラクツロース±リファキシミンのＳｏＣ治療を最低６時間受けた後（ただし、用量は、スクリーニング前の１０日以内に開始されず、変更もされないことが条件である）、書面によるインフォームドコンセントから始めて、スクリーニング作業を開始してもよい。スクリーニングおよびベースライン評価は、患者が試験治療を可能な限り早く、顕性ＨＥの診断時からおよそ２４時間以内に受け始めることができるように、可能な限り迅速に完了されるべきである。スクリーニング中に、評価および手順を実施し、情報を収集して、試験の適格性を決定し、患者のベースライン情報を確立する。すべてのスクリーニング手順が完了した後、患者を治療のために無作為化する。
【0090】
治療期間。患者は１：１に無作為化されて、ＬＯＰＡ＋ＳｏＣまたはプラセボ＋ＳｏＣのいずれかを５日間（１２０時間）まで受ける。以下の投薬レジメンがこの試験のために計画される。
・最初の２４時間の治療（０～２４時間未満）
初期投薬（ＬＤ）：２０ｇのＬＯＰＡ＋ＳｏＣまたはプラセボ＋ＳｏＣを含有する６時間のＩＶ注入（０～６時間）。
中間投薬：最初のＬＤの直後に、１５ｇのＬＯＰＡ＋ＳｏＣまたはプラセボ＋ＳｏＣを含有する１８時間のＩＶ注入（６～２４時間）。
・治療の残り（２４時間以上～１２０時間以下）
維持投薬：１５ｇのＬＯＰＡ＋ＳｏＣまたはプラセボ＋ＳｏＣを２４時間当たり１５ｇの速度の連続ＩＶ注入で４日間まで（２４時間～１２０時間まで）。
・最初の２４時間の治療（０～２４時間未満）
初期投薬（ＬＤ）：２０ｇのＬＯＰＡ＋ＳｏＣまたはプラセボ＋ＳｏＣを含有する６時間のＩＶ注入（０～６時間）。
中間投薬：最初のＬＤの直後に、１５ｇのＬＯＰＡ＋ＳｏＣまたはプラセボ＋ＳｏＣを含有する１８時間のＩＶ注入（６～２４時間）。
・治療の残り（２４時間以上～１２０時間以下）
維持投薬：１５ｇのＬＯＰＡ＋ＳｏＣまたはプラセボ＋ＳｏＣを２４時間当たり１５ｇの速度の連続ＩＶ注入で４日間まで（２４時間～１２０時間まで）。
【0091】
注入開始時間は０時間（１日目）であり、１２０時間（５日目）まで続く。治療期間は、有効性、安全性、およびＰＫの評価を含む。注入は、退院の少なくとも３時間前に停止させなければならない。したがって、連続試験治療の５日目（１２０時間）の前に（医学的に適切であれば）退院する患者は、完全な１２０時間の意図される治療を受けないことになる。治療終了時（ＥＯＴ）評価は、最後の注入の終了後に実施される。最後の評価は、最後の注入の終了後の３時間以内（±１時間）に実施されるべきである。すべての患者は、治療終了時（ＥＯＴ）評価を完成することが予測される（完全な１２０時間の意図される治療を受けなかった患者も含まれる）。
【0092】
安全性のために、患者が試験薬物治療を受けている間は、静脈血中アンモニア濃度およびＰＡＡ濃度がモニターされる。独立した非盲検医療監視員（independent unblinded medical monitor）は、ＰＡＡおよびアンモニア濃度データを継続的にレビューする。独立した非盲検医療監視員は、安全性モニタリング計画（Safety Monitoring Plans）に概説されたように、ＩＤＳＭＢと特別安全性審査会議を開催する必要がある治験依頼者に通知することがある。
【0093】
治療終了時（ＥＯＴ）までに臨床応答を達成した、チャイルド・ピュー分類の分類ＡまたはＢを有する最低２１６人の患者は、８５％の検出力を達成するために一次分析を必要とし、したがって、チャイルド・ピュー分類の分類ＡまたはＢを有する少なくとも３６０人（１群当たり１８０人）の患者の登録が、この試験には予期される。チャイルド・ピュー分類の分類Ｃを有する追加の４０人までの患者も、この患者母集団における試験治療の安全性および有効性を探究するために登録される。この試験の合計試料サイズは４００人と推定されるが、試験は、２１６の臨床事象がチャイルド・ピュー分類ＡおよびＢ母集団に観察されるまで、４００人を超えて登録し続ける。
【0094】
最初の患者の最初の来診から最後の患者の最後の来診までの試験継続期間は、適格な患者を確認および登録する試験場所の能力によって左右される。試験全体は、最初の患者が無作為化される時間から完了するまでおよそ３０～３６か月間を必要とすると予測される。
【0095】
追跡期間。ＥＯＴ評価が完了した後、患者は、この試験の３０日間までの追跡（Ｆ／Ｕ）期間に入る。Ｆ／Ｕ期間は、安全性評価を含む。すべての患者は、２回のＦ／Ｕ来診のために試験場所に戻り、これは、１４日目（±２日）および３０日目（±２日）に行われる。
【0096】
最終ＥＯＩ後に２４時間以上にわたって依然として入院している患者では、適切であれば、追加の安全性および有効性評価を、最終ＥＯＩの２４時間後および退院前の時点の２つの時点で実施する。
【0097】
患者は、合計でおよそ５週間まで試験に参加することができる。患者の試験参加は、最後の追跡評価が完了した後に完了したと考慮される。試験は、２４時間までのスクリーニング／ベースライン／無作為化期間、５日治療期間（１２０時間またはＥＯＴまで）、および３０日追跡（Ｆ／Ｕ）期間を含む。
【0098】
包含基準
スクリーニング期間中（下記に示されているものを除く）に、それぞれの患者は、この試験に登録するために以下の基準をすべて満たさなければならない。
１．患者または介護者による書面のインフォームドコンセントを、あらゆるスクリーニング評価が実施される前に入手しなければならない。患者または介護者は、試験の性質およびリスクを適切に知らされ、理解しなければならない。同意が患者により書面で表すことができない場合、介護者または適切な法定代理人は、地方条例に従って、参加する患者のために同意書を提出しなければならない。
２．スクリーニングの来診時に年齢が１８歳以上かつ８０歳以下であり、男性または女性でありうる。
３．既知の、または明らかな肝硬変。肝硬変の診断は、以下の１つまたは複数が含まれる、臨床的、放射線学的、および／または組織学的基準に基づいたものでありうる。
ａ．肝生検の以前の組織学的診断、例えば、３を超えるＭｅｔａｖｉｒスコア（３／４または３～４を含む）、４を超えるＩｓｈａｋスコア、あるいは
ｂ．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ＞アラニンアミノトランスフェラーゼ（すなわち、ＡＳＴ＞ＡＬＴ）、血小板数＜１５，０００、およびコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンまたは磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）による結節性肝表面として定義される、硬変の臨床的証拠、あるいは、
ｃ．内視鏡検査による現在の食道胃静脈瘤もしくはその病歴、門脈体静脈側枝（portosystemic collateral）の証拠（造影ＣＴもしくは造影剤を用いるＭＲＩによる）、および／または腹水の存在に基づいた、著しい門脈圧亢進症の臨床的証拠、あるいは、
ｄ．硬変と一致するトランジエントエラストグラフィー、すなわち、１３．０ｋＰａを超える結果。
４．硬変の合併症として顕性ＨＥのエピソードを経験している入院患者。適格な患者は、すでに入院している（おそらくは、無関係の診断によって）、または救急部門から入院を待っていることもありうることに留意すること。
５．地域の研究室で、上昇した静脈血中アンモニア濃度＞ＵＬＮと定義された、スクリーニング時の高アンモニア血症。
６．妊娠可能な女性（women of childbearing potential）（ＷＯＣＢＰ）はスクリーニング時に陰性の尿妊娠検査を受けなければならない。血清妊娠検査は、尿妊娠検査の結果が陽性である場合、妊娠を確証するために実施され、確証は、試験薬物に無作為化される前に入手されなければならない。
７．無作為化前のＨＥＳＴ評価を含む、スクリーニング期間の全体にわたってステージ２以上（ＨＥＳＴ）と定義される、顕性ＨＥエピソード。
注：スクリーニング期間の終了時に、ＨＥのＳｏＣ治療としてラクツロース（治療が顕性ＨＥ診断前の１０日以内に開始または変更されない場合は、±リファキシミン）を、適宜少なくとも６時間＋最大２時間にわたって受けているにもかかわらず、ＨＥＳＴはスクリーニング手順中および無作為化前の評価時にステージ２以上のままで、患者は依然として明らかに顕性脳症であること。
８．末期肝疾患モデル（Model for End stage Liver Disease）（ＭＥＬＤ）スコア≦２５。
スクリーニング期間中（下記に示されているものを除く）に、それぞれの患者は、この試験に登録するために以下の基準をすべて満たさなければならない。
１．患者または介護者による書面のインフォームドコンセントを、あらゆるスクリーニング評価が実施される前に入手しなければならない。患者または介護者は、試験の性質およびリスクを適切に知らされ、理解しなければならない。同意が患者により書面で表すことができない場合、介護者または適切な法定代理人は、地方条例に従って、参加する患者のために同意書を提出しなければならない。
２．スクリーニングの来診時に年齢が１８歳以上かつ８０歳以下であり、男性または女性でありうる。
３．既知の、または明らかな肝硬変。肝硬変の診断は、以下の１つまたは複数が含まれる、臨床的、放射線学的、および／または組織学的基準に基づいたものでありうる。
ａ．肝生検の以前の組織学的診断、例えば、３を超えるＭｅｔａｖｉｒスコア（３／４または３～４を含む）、４を超えるＩｓｈａｋスコア、あるいは
ｂ．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ＞アラニンアミノトランスフェラーゼ（すなわち、ＡＳＴ＞ＡＬＴ）、血小板数＜１５，０００、およびコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンまたは磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）による結節性肝表面として定義される、硬変の臨床的証拠、あるいは、
ｃ．内視鏡検査による現在の食道胃静脈瘤もしくはその病歴、門脈体静脈側枝（portosystemic collateral）の証拠（造影ＣＴもしくは造影剤を用いるＭＲＩによる）、および／または腹水の存在に基づいた、著しい門脈圧亢進症の臨床的証拠、あるいは、
ｄ．硬変と一致するトランジエントエラストグラフィー、すなわち、１３．０ｋＰａを超える結果。
４．硬変の合併症として顕性ＨＥのエピソードを経験している入院患者。適格な患者は、すでに入院している（おそらくは、無関係の診断によって）、または救急部門から入院を待っていることもありうることに留意すること。
５．地域の研究室で、上昇した静脈血中アンモニア濃度＞ＵＬＮと定義された、スクリーニング時の高アンモニア血症。
６．妊娠可能な女性（women of childbearing potential）（ＷＯＣＢＰ）はスクリーニング時に陰性の尿妊娠検査を受けなければならない。血清妊娠検査は、尿妊娠検査の結果が陽性である場合、妊娠を確証するために実施され、確証は、試験薬物に無作為化される前に入手されなければならない。
７．無作為化前のＨＥＳＴ評価を含む、スクリーニング期間の全体にわたってステージ２以上（ＨＥＳＴ）と定義される、顕性ＨＥエピソード。
注：スクリーニング期間の終了時に、ＨＥのＳｏＣ治療としてラクツロース（治療が顕性ＨＥ診断前の１０日以内に開始または変更されない場合は、±リファキシミン）を、適宜少なくとも６時間＋最大２時間にわたって受けているにもかかわらず、ＨＥＳＴはスクリーニング手順中および無作為化前の評価時にステージ２以上のままで、患者は依然として明らかに顕性脳症であること。
８．末期肝疾患モデル（Model for End stage Liver Disease）（ＭＥＬＤ）スコア≦２５。
【0099】
除外基準
以下の基準のいずれかを（下記に示されたものを除いて、スクリーニング期間中に）満たす患者は、試験から除外される。
１．臨床場所の従業員（臨時、非常勤、常勤など）である、または試験を行っている研究職員の家族、もしくは治験依頼者の家族、もしくは契約研究機関の家族、もしくは施設内審査委員会（institutional review board）（ＩＲＢ）／独立倫理委員会（independent ethics committee）（ＩＥＣ）の家族である。
２．５週間未満の平均余命を有する。悪性腫瘍（例えば、肝細胞癌）を有する患者は、この平均余命を超える場合、除外される必要はない。
３．血中ナトリウムレベル≦１２５ｍｍｏｌ／Ｌと定義される、低ナトリウム血症を有する。
４．スクリーニング時に重症の腎障害、末期腎疾患、または急性腎不全を有する。患者は、以下の基準のどちらかを満たす場合に試験から除外されなければならない。
・ｅＧＦＲ≦３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２。
・腎不全のために任意の方法の血液濾過（例えば、血液透析、腹膜透析、持続的静脈血液濾過）を必要とする。
注：ｅＧＦＲ≦３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２の患者は、この母集団における継続試験の結果が適切であると示された後でのみ、治験依頼者の試験医療監視員の承認によって、参加することができる。
５．ニューヨーク心臓協会（New York Heart Association）分類３または分類４のうっ血性心不全、またはうっ血性心不全の顕性臨床兆候を有する。
６．人工呼吸を必要とする患者は、挿管が選択肢であり、重症のＨＥが原因で（すなわち、誤嚥を予防するために）気道を保護するのみであり、継続的鎮静の必要がない場合に登録が容認されうる。２４時間未満であることが予期されている、特定の手順または介入のための鎮静用の一時的な挿管は容認される。呼吸不全または重症の肺炎のために挿管を必要とする患者を除外する意図によって、以下の設定の人工呼吸器の使用は、患者を不適格にする。
・吸入酸素濃度（Fraction of inspired oxygen）（ＦｉＯ２）＞０．５（＞５０％の酸素）。
・終末呼気陽圧（ＰＥＥＰ）＞１０ｃｍＨ２Ｏ（水）。
注：持続的気道陽圧法は容認される。
７．残存性認知後遺症（residual cognitive sequelae）を伴う以前の脳血管発作の病歴を有する。
８．ＨＥＳＴを使用したＨＥの評価を妨げる統合失調症、認知症、または他の重症の精神障害を有する。
９．急性アルコールまたは薬物中毒による来院（アルコールが原因のアルコール性肝疾患／硬変を有するが、現在は酩酊状態ではない患者は許容される）。酩酊患者、および直前の病歴によって、全体的な臨床評価によって、または血中アルコールレベル≧１．６ｇ／Ｌ（０．１６％ｗ／ｖ、１６０ｍｇ／ｄＬ、３４．７４ｍｍｏｌ／Ｌ）である、来院時に急性アルコール作用を有するものは、スクリーニング期間に血中アルコールレベルが検出不能レベルに戻らない限り、および急性禁断症状またはアルコール関連脳症の兆候がない限り、除外される。スクリーニングまたはベースラインのどちらかにおいて重篤なアルコール禁断症状を有する患者は、除外される。
１０．胃腸出血を有する患者は、以下のいずれかかがスクリーニング時に発生する場合に除外される。
・激しく、制御不能な胃腸出血のために継続的輸血が必要である、および／または
・研究者が、患者が胃腸出血により死亡する可能性を考慮する。
注：門脈圧亢進症性胃疾患のみが原因の出血を有する患者は登録されうるが、上記に特定された除外基準１０番を満たさないことが条件である。経頸静脈的肝内門脈大循環短絡術（ＴＩＰＳ）を有する患者は、この試験に容認される。
１１．以下のいずれかを満たすと定義される、血行動態不安定を有する。
・平均動脈圧＜６０ｍｍＨｇ、
・不十分な臓器灌流の証拠がある、または
・血圧を維持する２種以上の昇圧薬を使用する。
注：この母集団に特異的な複雑な血管力学的問題（例えば静脈瘤出血、腎灌流）に対処するためのテルリプレシン、バソプレシン（および類似体）、ならびにオクトレオチド（およびソマトスタチン類似体）の使用は容認される。しかし、２種以上の昇圧薬が、ショックおよび後遺症が示唆される不安定な平均動脈圧の血行動態維持のために与えられる場合、患者は除外される。
１２．ＰＡＧＮの腎排泄を妨げることが知られている薬物、例えば、プロベネシドの同時投与。
１３．分子吸着剤再循環システム（Molecular Adsorbent Recirculating System ）（ＭＡＲＳ）の使用。
１４．以下のいずれかを現在受けている、または患者が受けると予測される。Ｌ－オルニチンＬ－アスパラギン酸塩（ＬＯＬＡ／Ｈｅｐａ Ｍｅｒｚ（登録商標））、安息香酸ナトリウム、Ａｍｍｏｎｕｌ（登録商標）、フェニル酪酸ナトリウム（Ｂｕｐｈｅｎｙｌ（登録商標））、フェニル酪酸グリセロール（Ｒａｖｉｃｔｉ（登録商標））、またはセクション６．５．２に従って禁止されている他の服薬／療法（例えば、鎮静薬、高アンモニア血症を引き起こす薬物）。
１５．試行の全体にわたって、参加が許される前の３０日以内に別の介入的調査実験用装置、または新規薬物臨床試験への参加。確立された服薬（ＨＥ用ではない）または新たな技術の試行は、医療監視員により事例ごとに審査されなければならない。
注：観察試験は許容される。
１６．肝移植の最優先候補者としてリストに挙げられている、すなわち、全米臓器配分ネットワーク（United Network for Organ Sharing）の定義に従って「ステータス１」である、または、５日以内に差し迫った肝移植があることを研究者が予期する患者。
１７．以前の移植レシピエントである（実質臓器、骨髄、または幹細胞）。
１８．不可逆性の脳損傷、大量誤嚥性肺炎、および／または研究者により決定される精神変容状態の原因である非肝性脳症、すなわち、敗血症を有する。
１９．ＯＲＮ、ＰＡＡ、またはＬＯＰＡの任意の構成成分に対する既知の、または推定される過敏症またはアレルギー反応を有する。
２０．女性の場合、妊娠している、または母乳で育てている。
２１．任意の他の臨床的に有意な疾患、障害、または検査所見の異常（laboratory abnormality）、あるいは研究者の意見では、試験への参加が原因で患者にリスクを負わせるかもしれない、または試験の結果に、もしくは患者が試験を完了する能力に影響を及ぼすかもしれない状況を有する。
２２．スクリーニング来診時に以下の検査所見の異常のいずれかを有する。
・ヘモグロビンが８．０ｇ／ｄＬ以下である。
・血小板数が２５，０００細胞／μＬ以下である。
・絶対好中球数が１０００細胞／μＬ以下である。
２３．患者は、スクリーニングの１０日以内にリファキシミン治療を開始している、またはその用量を変更している。
以下の基準のいずれかを（下記に示されたものを除いて、スクリーニング期間中に）満たす患者は、試験から除外される。
１．臨床場所の従業員（臨時、非常勤、常勤など）である、または試験を行っている研究職員の家族、もしくは治験依頼者の家族、もしくは契約研究機関の家族、もしくは施設内審査委員会（institutional review board）（ＩＲＢ）／独立倫理委員会（independent ethics committee）（ＩＥＣ）の家族である。
２．５週間未満の平均余命を有する。悪性腫瘍（例えば、肝細胞癌）を有する患者は、この平均余命を超える場合、除外される必要はない。
３．血中ナトリウムレベル≦１２５ｍｍｏｌ／Ｌと定義される、低ナトリウム血症を有する。
４．スクリーニング時に重症の腎障害、末期腎疾患、または急性腎不全を有する。患者は、以下の基準のどちらかを満たす場合に試験から除外されなければならない。
・ｅＧＦＲ≦３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２。
・腎不全のために任意の方法の血液濾過（例えば、血液透析、腹膜透析、持続的静脈血液濾過）を必要とする。
注：ｅＧＦＲ≦３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２の患者は、この母集団における継続試験の結果が適切であると示された後でのみ、治験依頼者の試験医療監視員の承認によって、参加することができる。
５．ニューヨーク心臓協会（New York Heart Association）分類３または分類４のうっ血性心不全、またはうっ血性心不全の顕性臨床兆候を有する。
６．人工呼吸を必要とする患者は、挿管が選択肢であり、重症のＨＥが原因で（すなわち、誤嚥を予防するために）気道を保護するのみであり、継続的鎮静の必要がない場合に登録が容認されうる。２４時間未満であることが予期されている、特定の手順または介入のための鎮静用の一時的な挿管は容認される。呼吸不全または重症の肺炎のために挿管を必要とする患者を除外する意図によって、以下の設定の人工呼吸器の使用は、患者を不適格にする。
・吸入酸素濃度（Fraction of inspired oxygen）（ＦｉＯ２）＞０．５（＞５０％の酸素）。
・終末呼気陽圧（ＰＥＥＰ）＞１０ｃｍＨ２Ｏ（水）。
注：持続的気道陽圧法は容認される。
７．残存性認知後遺症（residual cognitive sequelae）を伴う以前の脳血管発作の病歴を有する。
８．ＨＥＳＴを使用したＨＥの評価を妨げる統合失調症、認知症、または他の重症の精神障害を有する。
９．急性アルコールまたは薬物中毒による来院（アルコールが原因のアルコール性肝疾患／硬変を有するが、現在は酩酊状態ではない患者は許容される）。酩酊患者、および直前の病歴によって、全体的な臨床評価によって、または血中アルコールレベル≧１．６ｇ／Ｌ（０．１６％ｗ／ｖ、１６０ｍｇ／ｄＬ、３４．７４ｍｍｏｌ／Ｌ）である、来院時に急性アルコール作用を有するものは、スクリーニング期間に血中アルコールレベルが検出不能レベルに戻らない限り、および急性禁断症状またはアルコール関連脳症の兆候がない限り、除外される。スクリーニングまたはベースラインのどちらかにおいて重篤なアルコール禁断症状を有する患者は、除外される。
１０．胃腸出血を有する患者は、以下のいずれかかがスクリーニング時に発生する場合に除外される。
・激しく、制御不能な胃腸出血のために継続的輸血が必要である、および／または
・研究者が、患者が胃腸出血により死亡する可能性を考慮する。
注：門脈圧亢進症性胃疾患のみが原因の出血を有する患者は登録されうるが、上記に特定された除外基準１０番を満たさないことが条件である。経頸静脈的肝内門脈大循環短絡術（ＴＩＰＳ）を有する患者は、この試験に容認される。
１１．以下のいずれかを満たすと定義される、血行動態不安定を有する。
・平均動脈圧＜６０ｍｍＨｇ、
・不十分な臓器灌流の証拠がある、または
・血圧を維持する２種以上の昇圧薬を使用する。
注：この母集団に特異的な複雑な血管力学的問題（例えば静脈瘤出血、腎灌流）に対処するためのテルリプレシン、バソプレシン（および類似体）、ならびにオクトレオチド（およびソマトスタチン類似体）の使用は容認される。しかし、２種以上の昇圧薬が、ショックおよび後遺症が示唆される不安定な平均動脈圧の血行動態維持のために与えられる場合、患者は除外される。
１２．ＰＡＧＮの腎排泄を妨げることが知られている薬物、例えば、プロベネシドの同時投与。
１３．分子吸着剤再循環システム（Molecular Adsorbent Recirculating System ）（ＭＡＲＳ）の使用。
１４．以下のいずれかを現在受けている、または患者が受けると予測される。Ｌ－オルニチンＬ－アスパラギン酸塩（ＬＯＬＡ／Ｈｅｐａ Ｍｅｒｚ（登録商標））、安息香酸ナトリウム、Ａｍｍｏｎｕｌ（登録商標）、フェニル酪酸ナトリウム（Ｂｕｐｈｅｎｙｌ（登録商標））、フェニル酪酸グリセロール（Ｒａｖｉｃｔｉ（登録商標））、またはセクション６．５．２に従って禁止されている他の服薬／療法（例えば、鎮静薬、高アンモニア血症を引き起こす薬物）。
１５．試行の全体にわたって、参加が許される前の３０日以内に別の介入的調査実験用装置、または新規薬物臨床試験への参加。確立された服薬（ＨＥ用ではない）または新たな技術の試行は、医療監視員により事例ごとに審査されなければならない。
注：観察試験は許容される。
１６．肝移植の最優先候補者としてリストに挙げられている、すなわち、全米臓器配分ネットワーク（United Network for Organ Sharing）の定義に従って「ステータス１」である、または、５日以内に差し迫った肝移植があることを研究者が予期する患者。
１７．以前の移植レシピエントである（実質臓器、骨髄、または幹細胞）。
１８．不可逆性の脳損傷、大量誤嚥性肺炎、および／または研究者により決定される精神変容状態の原因である非肝性脳症、すなわち、敗血症を有する。
１９．ＯＲＮ、ＰＡＡ、またはＬＯＰＡの任意の構成成分に対する既知の、または推定される過敏症またはアレルギー反応を有する。
２０．女性の場合、妊娠している、または母乳で育てている。
２１．任意の他の臨床的に有意な疾患、障害、または検査所見の異常（laboratory abnormality）、あるいは研究者の意見では、試験への参加が原因で患者にリスクを負わせるかもしれない、または試験の結果に、もしくは患者が試験を完了する能力に影響を及ぼすかもしれない状況を有する。
２２．スクリーニング来診時に以下の検査所見の異常のいずれかを有する。
・ヘモグロビンが８．０ｇ／ｄＬ以下である。
・血小板数が２５，０００細胞／μＬ以下である。
・絶対好中球数が１０００細胞／μＬ以下である。
２３．患者は、スクリーニングの１０日以内にリファキシミン治療を開始している、またはその用量を変更している。
【0100】
[実施例２]
異なる亜集団におけるフェニル酢酸（ＰＡＡ）およびフェニルアセチルグルタミン（ＰＡＧＮ）の曝露、およびそれらの有害事象との相関関係
この実施例は、健康な対象および様々な程度の硬変を有する対象の両方における、Ｌ－オルニチンフェニル酢酸塩（ＬＯＰＡ）の静脈内投与による様々な臨床試験をまとめる。
異なる亜集団におけるフェニル酢酸（ＰＡＡ）およびフェニルアセチルグルタミン（ＰＡＧＮ）の曝露、およびそれらの有害事象との相関関係
この実施例は、健康な対象および様々な程度の硬変を有する対象の両方における、Ｌ－オルニチンフェニル酢酸塩（ＬＯＰＡ）の静脈内投与による様々な臨床試験をまとめる。
【0101】
臨床試験および分析方法
５つの臨床試験のＰＫおよびＡＥデータを下記に記載する。
５つの臨床試験のＰＫおよびＡＥデータを下記に記載する。
【0102】
試験１：ＬＯＰＡの２つの静脈内投与用量、（ａ）単回上昇用量（ＳＡＤ）および（ｂ）多回上昇用量（ＭＡＤ）を健康な対象に投与した。ＳＡＤの試験用量は、４時間の注入による１ｇ、１０ｇ、２０ｇおよび３０ｇ、ならびに２４時間の注入による３０ｇ、４０ｇおよび６０ｇであった。ＭＡＤの試験用量は、２４時間の注入により５日間投与した１ｇ、３ｇ、１０ｇおよび２０ｇであった。
【0103】
試験２：ＳＡＤ試験は、安定した硬変［チャイルド・ピュー分類Ａ（Ｃ－Ｐ Ａ）、ｎ＝３１、チャイルド・ピュー分類Ｂ（Ｃ－Ｐ Ｂ）、ｎ＝１２］を有する患者に実施して、ＬＯＰＡの耐容性およびＰＫを評価した。４時間の静脈内注入による１ｇ、３ｇ、１０ｇおよび２０ｇの用量、ならびに２４時間の静脈内注入による３０ｇ、４０ｇおよび６０ｇの用量を試験した。
【0104】
試験３：肝硬変（Ｃ－Ｐ Ａ、ｎ＝３、Ｃ－Ｐ Ｂ、ｎ＝６６、Ｃ－Ｐ Ｃ、ｎ＝１３２）、高アンモニア血症、およびＨＥの急性エピソードを有する入院患者において、ＬＯＰＡの安全性、ＰＫ、および有効性を評価する第２ｂ相プラセボ対照無作為化二重盲検臨床試験を実施した。ＬＯＰＡまたはプラセボのどちらかを、連続静脈内投与として、標準治療と一緒に５日間まで患者に投与した。投与量は、肝臓合成門脈元素（hepatic synthetic and portal element）のベースライン計算に従い、４～６ポイント：２０ｇ／２４時間、７～９ポイント、１５ｇ／２４時間、および１０～１２ポイント、１０ｇ／２４時間であった。
【0105】
試験４：非盲検試験は、健康な中国人漢民族および日本人対象においてＬＯＰＡのＰＫおよび安全性を評価した。この試験のために選択された用量は、２４時間の静脈内注入による２０ｇであった。
【0106】
試験５：非盲検試験は、重症の腎障害を有する成人へのＬＯＰＡの静脈内投与の後、ＰＫおよび安全性について評価した。重症の腎障害を有する７人の対象、および正常な腎機能を有し、年齢、性別および体重が適合している７人の対象が参加し、両群において男性５人および女性２人が参加した。平均年齢および体重が正常な腎機能群と重症の腎障害群で類似していた（それぞれ、６２歳対５９．１歳、および８７．７ｋｇ対８４．８ｋｇ）。正常な腎機能（ベースラインのＣＬｃｒ≧９０ｍＬ／分）を有する対象は、１５ｇ／２４時間の単回ＩＶ注入を受け、重症の腎機能障害（ベースラインのｅＧＦＲが１５～２９ｍＬ／分／１．７３ｍ２）を有する対象は、低減された用量の７ｇ／２４時間を受けた。
【0107】
薬物動態分析
ＯＲＮ、ＰＡＡおよびＰＡＧＮの完全ＰＫプロファイルを得るために、豊富な血液試料を試験１、２、４および５において収集し、低密度のＰＫ試料のみを試験３から収集した。ＯＲＮ、ＰＡＡ、ＰＡＧＮの血漿濃度、およびＰＡＧＮの尿中濃度を、検証済ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して測定した。
ＯＲＮ、ＰＡＡおよびＰＡＧＮの完全ＰＫプロファイルを得るために、豊富な血液試料を試験１、２、４および５において収集し、低密度のＰＫ試料のみを試験３から収集した。ＯＲＮ、ＰＡＡ、ＰＡＧＮの血漿濃度、およびＰＡＧＮの尿中濃度を、検証済ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して測定した。
【0108】
ノンコンパートメント分析（non-compartmental analysis）および母集団ＰＫ分析の両方を実施して、ＰＡＡ、ＯＲＮおよびＰＡＧＮのＰＫに起用する要因を確認した。ＰＡＡのＰＫにおける民族的要因を、試験１および４の白人、中国人および日本人の健康な対象からのＰＫデータを使用して探索した。ＰＡＡのＰＫにおける肝機能不全を、試験２および３の患者からのＰＫデータを使用して調査した。ＰＡＡおよびＰＡＧＮ血漿曝露における腎機能不全を、試験２、３および５からのＰＫデータを使用して探索した。
【0109】
有害事象の評価
有害事象（ＡＥ）を評価し、医薬品規制用語集（Medical Dictionary for Regulatory Activities）（ＭｅｄＤＲＡ）の好ましい用語および器官別大分類（system organ class）を使用してコード化した。ＬＯＰＡの特に注目すべきＡＥ（ＡＥＳＩ）には、傾眠、疲労、意識朦朧、頭痛、味覚異常、聴力低下、見当識障害、記憶障害、および末梢神経障害が含まれた。
有害事象（ＡＥ）を評価し、医薬品規制用語集（Medical Dictionary for Regulatory Activities）（ＭｅｄＤＲＡ）の好ましい用語および器官別大分類（system organ class）を使用してコード化した。ＬＯＰＡの特に注目すべきＡＥ（ＡＥＳＩ）には、傾眠、疲労、意識朦朧、頭痛、味覚異常、聴力低下、見当識障害、記憶障害、および末梢神経障害が含まれた。
【0110】
ＡＥとＰＡＡ／ＰＡＧＮ曝露との関係性
中枢神経系（ＣＮＳ）ＡＥとＰＡＡ曝露との潜在的な相関関係の評価を、試験１～３のデータで実施した。最初に報告された薬物関連ＣＮＳのＡＥが分析に含まれた。そのようなＣＮＳのＡＥのそれぞれにおいて、２つのＰＡＡ濃度が、ＡＥの発症時点およびＰＡＡ評価の時点に基づいて確認され、（１）ＡＥの発症前に一番近いＰＡＡ濃度、および（２）ＡＥの発症後に一番近いＰＡＡ濃度であった。すべての時点を試験薬物注入開始に対して計算した。
中枢神経系（ＣＮＳ）ＡＥとＰＡＡ曝露との潜在的な相関関係の評価を、試験１～３のデータで実施した。最初に報告された薬物関連ＣＮＳのＡＥが分析に含まれた。そのようなＣＮＳのＡＥのそれぞれにおいて、２つのＰＡＡ濃度が、ＡＥの発症時点およびＰＡＡ評価の時点に基づいて確認され、（１）ＡＥの発症前に一番近いＰＡＡ濃度、および（２）ＡＥの発症後に一番近いＰＡＡ濃度であった。すべての時点を試験薬物注入開始に対して計算した。
【0111】
腎機能不全は、ＰＡＧＮ血漿濃度を上昇させることが予測される。重症の腎障害を有する対象からのＡＥデータをまとめた。加えて、試験３のクレアチンクリアランス（ＣＬｃｒ）≦３５ｍＬ／分およびＣＬｃｒ＞３５ｍＬ／分を有する患者間において、ＰＡＡ、ＰＡＧＮ血漿濃度、血漿循環中のアンモニアレベルの低減、およびＡＥの比較を実施した。３５ｍＬ／分のＣＬｃｒをカットオフ値として選択して、相対的に悪い腎機能を有する群の相対的に十分な試料サイズを得た。
【0112】
結果
ＰＡＡの薬物動態
ＰＡＡは、健康な対象および安定した硬変を有する対象の両方において、１０ｇ／４時間から、または２０ｇ／２４時間までのＣｍａｘおよびＡＵＣの両方に、用量比例増加よりも大きな非線形ＰＫを実証した。ＰＡＡの半減期の幾何平均は、用量を３ｇ／４時間から３０ｇ／４時間に増加すると、０．６５時間から５．９９時間に増加し、用量を３０ｇ／２４時間から６０ｇ／２４時間に増加すると、１．２５時間から４．０９時間に増加した。ＰＡＧＮの血漿濃度は、ＰＡＡピーク濃度と比較してわずかに遅れてピークに達し、ＰＡＧＮの迅速な形成が確証された。ＰＡＧＮの尿中回収は、等用量が４時間または２４時間の注入で投与された場合に類似していた。尿中に不変化合物として回収されたＰＡＡは、ＰＡＡの投与用量の＜１％を占めた。
ＰＡＡの薬物動態
ＰＡＡは、健康な対象および安定した硬変を有する対象の両方において、１０ｇ／４時間から、または２０ｇ／２４時間までのＣｍａｘおよびＡＵＣの両方に、用量比例増加よりも大きな非線形ＰＫを実証した。ＰＡＡの半減期の幾何平均は、用量を３ｇ／４時間から３０ｇ／４時間に増加すると、０．６５時間から５．９９時間に増加し、用量を３０ｇ／２４時間から６０ｇ／２４時間に増加すると、１．２５時間から４．０９時間に増加した。ＰＡＧＮの血漿濃度は、ＰＡＡピーク濃度と比較してわずかに遅れてピークに達し、ＰＡＧＮの迅速な形成が確証された。ＰＡＧＮの尿中回収は、等用量が４時間または２４時間の注入で投与された場合に類似していた。尿中に不変化合物として回収されたＰＡＡは、ＰＡＡの投与用量の＜１％を占めた。
【0113】
ＰＡＡ血漿曝露は、健康な白人、中国人および日本人の対象の間に目立った差を示した。肝障害もＰＡＡ血漿曝露を変えた。ＰＡＡ血漿曝露が寄与する要因を確認するため、母集団ＰＫモデル化を実施した。ＰＡＡからのＰＡＧＮの形成を記載するミカエリスメンテン速度式（Michaelis-Menten kinetics）の１コンパートメントモデルは、健康な対象および患者においてＰＡＡ血漿濃度プロファイルを適切に定量化した。体重は、健康な対象および患者の両方において、ＰＡＡのＰＫの有意な共変数と確認された。ＰＡＡのＰＫにおける他の要因、例えば、民族性および肝／腎障害が下記に記載される。
【0114】
ＰＡＡのＰＫにおける肝および腎機能不全
試験３の様々な肝機能不全を有する患者に観察された定常状態ＰＡＡ濃度は、定常状態（注入期間中）の血漿ＰＡＡ濃度が、１５ｇ／２４時間の投与後のチャイルド・ピュー分類Ｂ（Ｃ－Ｐ Ｂ）患者より、チャイルド・ピュー分類Ｃ（Ｃ－Ｐ Ｃ）患者においておよそ３５％高いことを明らかにした。患者母集団（試験２および３）に実施された母集団ＰＫモデル化は、体重に加えて、肝障害がＰＡＡ血漿曝露を変更する別の有意な共変数であることを確証した。したがって、同じ体重の患者で比べると、チャイルド・ピュー分類Ｃの患者は、チャイルド・ピュー分類Ｂの患者より３６％高くＰＡＡに定常状態で曝露される。ＰＡＡのＰＫにおける軽症、中等症、または重症の腎機能不全を、試験２、３および５のデータセットにより母集団ＰＫ分析を介して評価した。腎機能不全は、ＰＡＡの曝露に大した影響を与えなかった。試験５において、平均用量正規化ＰＡＡ曝露（ＣｍａｘおよびＡＵＣｔ）は、正常な腎機能を有する対象では、それぞれ２．６１μｇ／ｍＬ／ｇおよび５４．９μｇ・時間／ｍＬ／ｇであり、重症の腎機能障害を有する対象では、それぞれ１．５８μｇ／ｍＬ／ｇおよび４５．４μｇ・時間／ｍＬ／ｇであった。加えてＯＲＮ曝露（ＣｍａｘおよびＡＵＣ０－ｉｎｆ）に修正された平均用量正規化ベースラインは、正常な腎機能を有する対象のほうが、重症の腎機能障害を有する対象より低かった（それぞれ、２．０９μｇ／ｍＬ／ｇおよび６４．１μｇ・時間／ｍＬ／ｇ対２．２８μｇ／ｍＬ／ｇおよび８０．３μｇ・時間／ｍＬ／ｇ）。
試験３の様々な肝機能不全を有する患者に観察された定常状態ＰＡＡ濃度は、定常状態（注入期間中）の血漿ＰＡＡ濃度が、１５ｇ／２４時間の投与後のチャイルド・ピュー分類Ｂ（Ｃ－Ｐ Ｂ）患者より、チャイルド・ピュー分類Ｃ（Ｃ－Ｐ Ｃ）患者においておよそ３５％高いことを明らかにした。患者母集団（試験２および３）に実施された母集団ＰＫモデル化は、体重に加えて、肝障害がＰＡＡ血漿曝露を変更する別の有意な共変数であることを確証した。したがって、同じ体重の患者で比べると、チャイルド・ピュー分類Ｃの患者は、チャイルド・ピュー分類Ｂの患者より３６％高くＰＡＡに定常状態で曝露される。ＰＡＡのＰＫにおける軽症、中等症、または重症の腎機能不全を、試験２、３および５のデータセットにより母集団ＰＫ分析を介して評価した。腎機能不全は、ＰＡＡの曝露に大した影響を与えなかった。試験５において、平均用量正規化ＰＡＡ曝露（ＣｍａｘおよびＡＵＣｔ）は、正常な腎機能を有する対象では、それぞれ２．６１μｇ／ｍＬ／ｇおよび５４．９μｇ・時間／ｍＬ／ｇであり、重症の腎機能障害を有する対象では、それぞれ１．５８μｇ／ｍＬ／ｇおよび４５．４μｇ・時間／ｍＬ／ｇであった。加えてＯＲＮ曝露（ＣｍａｘおよびＡＵＣ０－ｉｎｆ）に修正された平均用量正規化ベースラインは、正常な腎機能を有する対象のほうが、重症の腎機能障害を有する対象より低かった（それぞれ、２．０９μｇ／ｍＬ／ｇおよび６４．１μｇ・時間／ｍＬ／ｇ対２．２８μｇ／ｍＬ／ｇおよび８０．３μｇ・時間／ｍＬ／ｇ）。
【0115】
ＰＡＧＮが尿によりほぼ１００％排泄されるので、腎機能不全は、ＰＡＧＮ血漿曝露を増加させると予測される。重症の腎障害試験では、用量を重症の腎障害群で５３％低減したが、ＰＡＧＮ血漿曝露（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）は、正常な腎機能群よりはるかに高かった。具体的には、平均用量正規化ＰＡＧＮ曝露（ＣｍａｘおよびＡＵＣｔ）は、正常な腎機能を有する対象のほうが、重症の腎機能障害を有する対象と比較して低かった（それぞれ、３．３５μｇ／ｍＬ／ｇおよび６９．９μｇ・時間／ｍＬ／ｇ対１６．１μｇ／ｍＬ／ｇおよび３８３μｇ・時間／ｍＬ／ｇ）。２４．５Ｌ／時間の腎クリアランスを有する正常な腎機能の対象と比較して、重症の腎障害対象のＰＡＧＮの平均腎クリアランスは実質的に低く、約４．６６Ｌ／時間であった。試験３において、ベースラインの最低クレアチニンクリアランスは２８．７ｍＬ／分であった。２８．７～３５ｍＬ／分のベースラインクレアチニンクリアランスを有する対象が９人いた。これらの９人の対象のうち、６人がチャイルド・ピュー分類スコアＣを有し、２人がチャイルド・ピュー分類スコアＢを有し、１人がチャイルド・ピュー分類スコアＡを有した。この部分群におけるＣ－Ｐ Ｃ患者の分布（６７％）は、ベースラインクレアチニンクリアランスが＞３５ｍＬ／分の部分群（６６％）と類似していた。
【0116】
図１は、試験２、３、および５の３５ｍＬ／分を超えるベースラインクレアチニンクリアランスレベルを有する群（ｄ、ｅおよびｆ）と比較した、３５ｍＬ／分未満のベースラインクレアチニンクリアランスレベルを有する腎障害群（ａ、ｂおよびｃ）における、観察されたＰＡＡ、ＰＡＧＮ、およびアンモニアの血漿曝露を示す。結果は、２つの群間でＰＡＡ血漿濃度に差が観察されなかったことを示唆している。しかし、ＰＡＧＮの血漿曝露は明らかに高く、ＣＬｃｒ≦３５ｍＬ／分を有する患者における連続的な蓄積を示した。ＰＡＧＮ血漿曝露が上昇したが、２つの部分群のアンモニア低減は似ており、低減されたＰＡＧＮ排泄は、血漿循環からのアンモニアの除去と解釈されないこと、および重症の腎機能不全がＰＡＡの排除に影響を示さなかったことを示唆している。
【0117】
ＰＡＡのＰＫにおける民族性
試験４の結果は、中国人と日本人におけるＰＫの差が、むしろ、体重（中国人７４．２ｋｇ対日本人５６．７ｋｇ）における差および不均衡な性別分布（中国人の群ではすべて男性対日本人の群では２５％が男性）に起因していることを明らかにした。性別は、ＰＡＡの分布量にのみ寄与しており、ＰＡＡのクリアランスに寄与していないことが注目に値する。このことは、男性および女性の対象が同じ体重を有する場合、定常状態血漿ＰＡＡ曝露が両方の性別で似ていることを示している。分析を白人母集団に広げると、この結論は白人対アジア人の群にも当てはまる。要するに、民族群の健康な対象において観察されたＰＫの差は、Ｐ４５０の遺伝的多型ではなく、むしろ体重の差および不均衡な性別分布が原因であった。性別の差が、安定した硬変を有する患者またはＨＥ患者において統計的に有意ではなかったので、体重および肝不全が、アジア人のＨＥ患者への投薬レジメンを決定する２つの重要な要因である。
試験４の結果は、中国人と日本人におけるＰＫの差が、むしろ、体重（中国人７４．２ｋｇ対日本人５６．７ｋｇ）における差および不均衡な性別分布（中国人の群ではすべて男性対日本人の群では２５％が男性）に起因していることを明らかにした。性別は、ＰＡＡの分布量にのみ寄与しており、ＰＡＡのクリアランスに寄与していないことが注目に値する。このことは、男性および女性の対象が同じ体重を有する場合、定常状態血漿ＰＡＡ曝露が両方の性別で似ていることを示している。分析を白人母集団に広げると、この結論は白人対アジア人の群にも当てはまる。要するに、民族群の健康な対象において観察されたＰＫの差は、Ｐ４５０の遺伝的多型ではなく、むしろ体重の差および不均衡な性別分布が原因であった。性別の差が、安定した硬変を有する患者またはＨＥ患者において統計的に有意ではなかったので、体重および肝不全が、アジア人のＨＥ患者への投薬レジメンを決定する２つの重要な要因である。
【0118】
安定性／耐容性
健康な対象における試験１において、ＳＡＤ部分のＬＯＰＡ治療関連ＴＥＡＥには、頭痛（２２人の対象）、体位性眩暈（dizziness postural）（１０人の対象）、嘔気（１２人の対象）、傾眠（８人の対象）、耳鳴（７人の対象）、嘔吐（６人の対象）、および眩暈（４人の対象）が含まれた。試験のＭＡＤ部分において、ＬＯＰＡ治療関連ＴＥＡＥには、頭痛（５人の対象）、傾眠（４人の対象）、および耳鳴（４人の対象）が含まれ、すべて２０ｇ／４時間のレジメンで報告された。臨床的に有意な異常検査パラメーターはなく、試験の際に死亡または他のＳＡＥはなかった。１０ｇ／４時間以下の用量は、十分に耐容された。２４時間の注入による投薬は、耐容性のために好ましいレジメンであると思われた。
健康な対象における試験１において、ＳＡＤ部分のＬＯＰＡ治療関連ＴＥＡＥには、頭痛（２２人の対象）、体位性眩暈（dizziness postural）（１０人の対象）、嘔気（１２人の対象）、傾眠（８人の対象）、耳鳴（７人の対象）、嘔吐（６人の対象）、および眩暈（４人の対象）が含まれた。試験のＭＡＤ部分において、ＬＯＰＡ治療関連ＴＥＡＥには、頭痛（５人の対象）、傾眠（４人の対象）、および耳鳴（４人の対象）が含まれ、すべて２０ｇ／４時間のレジメンで報告された。臨床的に有意な異常検査パラメーターはなく、試験の際に死亡または他のＳＡＥはなかった。１０ｇ／４時間以下の用量は、十分に耐容された。２４時間の注入による投薬は、耐容性のために好ましいレジメンであると思われた。
【0119】
健康な中国人および日本人の単回用量２０ｇ／２４時間試験において、検査パラメーター、バイタルサイン、身体検査、またはＥＣＧに臨床的に有意な知見は観察されなかった。試験薬物におそらく関連するであろう唯一のＴＥＡＥは、１人の日本人対象における軽度な嘔気であり、他のＬＯＰＡ試験における健康な対象で報告された嘔気の胃腸ＡＥと一致していた。
【0120】
安定した硬変を有する患者の試験２において、ＬＯＰＡは、２０ｇ／４時間まで、または２４時間注入による４０ｇまで十分に耐容された。４０ｇ／２４時間コホートのＬＯＰＡ関連ＴＥＡＥには、頭痛、傾眠、および不穏状態が含まれた。
【0121】
硬変およびＨＥの急性エピソードを有する入院患者の試験３において、ＴＥＡＥを経験した大多数の患者（６２．３％）は、重症度が最大で軽度または中等度であった事象を有した。ＴＥＡＥを有する患者のパーセンテージにおける臨床的に有意な差は、ＬＯＰＡ用量群およびプラセボにおいて観察されなかった。合計で２６人の患者（プラセボの１５人、ＬＯＰＡの１１人）が試験中に死亡した。ＬＯＰＡとプラセボの死亡率は、それぞれ、１０ｇ／２４時間では２４％対２６％、１５ｇ／２４時間では５％対１２％、および２０ｇ／２４時間では４％対０％であった。
【0122】
試験５において、ＬＯＰＡの単回７ｇまたは１５ｇ用量は、重症の腎障害または適合正常腎機能を有するすべての対象でそれぞれ十分に耐容され、試験を中止した対象はいなかった。ＴＥＡＥに関連したＬＯＰＡは報告されなかった。すべてのＡＥは軽度であり、重篤なＡＥ、ＡＥが原因の用量中断、ＡＥが原因の薬物取り止め、または死亡につながるＡＥを経験した対象はいなかった。
【0123】
ＰＡＡの曝露、およびＣＮＳのＡＥとの関連性
試験１は、研究者により試験薬物に関連すると考慮される、安全性母集団における２９人の健康な対象から３６件のＣＮＳのＡＥを報告した。３６件の薬物関連ＣＮＳのＡＥのうち１６件は、中等度から重度の重症度を報告し、３６件の薬物関連ＣＮＳのＡＥのうち３２件（８９％）は、試験薬物注入の開始後の８時間より前に発生した。この健康な対象の母集団において、ＣＮＳのＡＥの重症度は、図２に示されているように、ＰＡＡ血漿濃度と相関していると思われた。
試験１は、研究者により試験薬物に関連すると考慮される、安全性母集団における２９人の健康な対象から３６件のＣＮＳのＡＥを報告した。３６件の薬物関連ＣＮＳのＡＥのうち１６件は、中等度から重度の重症度を報告し、３６件の薬物関連ＣＮＳのＡＥのうち３２件（８９％）は、試験薬物注入の開始後の８時間より前に発生した。この健康な対象の母集団において、ＣＮＳのＡＥの重症度は、図２に示されているように、ＰＡＡ血漿濃度と相関していると思われた。
【0124】
試験２の安全性母集団の４３人の患者のうち、３５人がＬＯＰＡを受け、８人がプラセボを受けた。ＬＯＰＡを受けた１４人の対象は、ＣＮのＡＥを経験し、そのうち１０人は重症度が軽度であり、事象のうちで重度と報告されたものはなかった。ＰＡＡ濃度とＣＮＳのＡＥ発生との間に相関関係は、図３に示されているように観察されなかった。
【0125】
試験３の安全性母集団の２２６人の患者のうち１１人（４．８７％）は、ＣＮＳ関連ＡＥを経験した。これらの１１人の患者のうち、８人はプラセボを受け、３人はＬＯＰＡを受けた。ＬＯＰＡで治療された３人の患者は、すべてチャイルド・ピュー分類Ｃの患者であり、治療の際に１回の軽度頭痛の発生を経験した。ＡＥまでの時間は、試験薬物注入の開始後およそ２９～４３時間の範囲であった。ＰＡＡ濃度は、事象前ではおよそ９１～１０９ｍｃｇ／ｍＬの範囲、事象後ではおよそ１２３～２３８ｍｃｇ／ｍＬの範囲であった。試験の際にＬＯＰＡで治療されたすべてのチャイルド・ピュー分類Ｃ患者の定常状態のＰＡＡ濃度中間値は、１０ｇ／２４時間（ｎ＝２３）および１５ｇ／２４時間（ｎ＝３８）用量群の患者において、それぞれ１１８μｇ／ｍＬ（１１．４～２２３ｍｃｇ／ｍＬの範囲）および１２０μｇ／ｍＬ（７．１５～４５４ｍｃｇ／ｍＬの範囲）であった。ゆえに、ＣＮＳのＡＥの時点あたりのＰＡＡ濃度は、一般に中央値あたりであった。
【0126】
全体として、ＰＡＡ濃度とＣＮＳのＡＥとの相関関係は、母集団にわたって変動すると思われる。健康な対象において、ＣＮＳのＡＥの重症度は、血漿ＰＡＡ濃度と共に増えた。しかし、そのような相関関係は、安定した硬変を有する患者、または肝硬変、高アンモニア血症および肝臓ＨＥの急性エピソードを有する入院患者において観察されなかった。
【0127】
ＡＥを伴うＰＡＧＮ曝露
試験３においてＣＬｃｒ≦３５ｍＬ／分を有する９人の患者は、はるかに高いＰＡＧＮレベルを経験し、５日間の注入の間にＰＡＧＮを蓄積し続けた。９人の患者のうち３人は、起こりうる薬物関連ＡＥを経験した。しかし、ＡＥのうちで重篤と認められるものはかなった。ＡＥデータは、悪化した腎機能が原因の高いＰＡＧＮ血症濃度が、ＡＥプロファイルに寄与しなかったことを示唆している。
試験３においてＣＬｃｒ≦３５ｍＬ／分を有する９人の患者は、はるかに高いＰＡＧＮレベルを経験し、５日間の注入の間にＰＡＧＮを蓄積し続けた。９人の患者のうち３人は、起こりうる薬物関連ＡＥを経験した。しかし、ＡＥのうちで重篤と認められるものはかなった。ＡＥデータは、悪化した腎機能が原因の高いＰＡＧＮ血症濃度が、ＡＥプロファイルに寄与しなかったことを示唆している。
【0128】
考察
低下したＰＡＧＮ排泄がＰＡＡ曝露および血漿循環中のアンモニアレベルの低下に影響を与えなかったという事実は、ＰＡＡからＰＡＧＮへの形成は、不可逆的過程であること、したがって上昇したＰＡＧＮ血漿濃度は、ＰＡＡとグルタミンとの抱合速度を変更しないことを確証した。
低下したＰＡＧＮ排泄がＰＡＡ曝露および血漿循環中のアンモニアレベルの低下に影響を与えなかったという事実は、ＰＡＡからＰＡＧＮへの形成は、不可逆的過程であること、したがって上昇したＰＡＧＮ血漿濃度は、ＰＡＡとグルタミンとの抱合速度を変更しないことを確証した。
【0129】
高アンモニア血症およびＨＥの急性エピソードを有する入院患者において、ＬＯＰＡ関連肝毒性または腎機能低下は観察されなかった。ＰＡＡ曝露関連神経毒性も観察されなかった。神経学的ＡＥを経験する見込み率は、ＵＣＤまたはＨＥ患者において、上昇したＰＡＡ濃度と共に増えなかった。したがって、他の母集団のＰＡＡ閾値（例えば、癌患者の閾値５００μｇ／ｍＬ）は、異なっていることがあり、慢性肝疾患（硬変）およびＨＥを有する患者に推測されるべきではない。
【0130】
まとめると、様々な試験結果は、ＰＡＡ曝露がＨＥ患者における神経学的ＡＥと相関しなかったことを示唆している。体重／体表面積は、ＰＡＡプロドラッグのＰＫに有意に影響を与えており、身体サイズに基づいた投薬を支持する。固定用量（flat dose）のＬＯＰＡが選択される場合、低体重かつ重症の肝障害を有する患者に注意が払われるべきである。腎障害はＰＡＧＮ血漿曝露を有意に増加するが、ＡＥおよび血漿アンモニアレベルに比較的小さい影響を有する。
【0131】
[実施例３]
この実施例では、長期保存安定性について異なる濃度および様々なｐＨでＬ－オルニチンフェニル酢酸塩を含む水溶液を調製し、試験し、評価した。
この実施例では、長期保存安定性について異なる濃度および様々なｐＨでＬ－オルニチンフェニル酢酸塩を含む水溶液を調製し、試験し、評価した。
【0132】
溶解度およびｐＨ
初期試験では、ＬＯＰＡの４００ｍｇ／ｍＬ濃度の溶解度を５．０、５．１、５．２、５．３および５．４のｐＨで評価した。ＬＯＰＡ溶液のｐＨを濃ＨＣｌの添加で調整し、溶解を室温で実施し、２～８℃で保存した。５℃で５．４を超えるｐＨはＬＯＰＡの沈殿を回避したことが見出されたが、様々な量の結晶化が、ｐＨ５．４を下回るすべての試料において見出され、結晶化の増加は、試料のｐＨが減少すると観察された。
初期試験では、ＬＯＰＡの４００ｍｇ／ｍＬ濃度の溶解度を５．０、５．１、５．２、５．３および５．４のｐＨで評価した。ＬＯＰＡ溶液のｐＨを濃ＨＣｌの添加で調整し、溶解を室温で実施し、２～８℃で保存した。５℃で５．４を超えるｐＨはＬＯＰＡの沈殿を回避したことが見出されたが、様々な量の結晶化が、ｐＨ５．４を下回るすべての試料において見出され、結晶化の増加は、試料のｐＨが減少すると観察された。
【0133】
追跡試験では、ＬＯＰＡの溶解度を様々なｐＨにより室温および５℃で調査し、結果を下記の表５に示す。ＬＯＰＡ溶液のｐＨをクエン酸の添加により調整し、溶液を２４時間混合した。
【0134】
【表9】
【0135】
表５に示されているように、４００ｍｇ／ｍＬ濃度のＬＯＰＡが沈殿する確率は、ｐＨが５℃で５．５を下回る場合、３００ｍｇ／ｍＬ濃度より相対的に高くなる。
【0136】
ＤＯＥ安定性試験（６か月間まで）の結果に基づいて、安定性を示す観察された唯一の不純物は、Ｌ－オルニチンのラクタム不純物である３－アミノ－２－ピペリドンであった。オルニチンラクタムの形成における主な推進要因はｐＨであると思われ、ラクタム形成は加速温度条件下で低いｐＨ値において示され、一方、５℃での長期保存は、ラクタム不純物にいかなる有意な変化も示さなかった。冷蔵試料のラクタムレベルは、正常なオルニチン濃度と比べて０．０５％ｗ：ｗのレベルを上回って上昇しなかった。長期保存の臨床バッチ安定性試験は、約９か月間まで関連物質にいかなる増加も示さなかった。
【0137】
[実施例４]
この実施例では、匿名化患者レベルデータ（anonymized patient level data）（ＡＰＬＤ）に基づいた米国一般人口における肝性脳症（ＨＥ）の有病率の横断的コホートベース分析（cross-sectional cohort-based analysis）。特に、硬変診断の１年以内にＡＰＬＤデータセットにおいて硬変と診断された患者を使用して、データセットの範囲内でＨＥの有病率を推論し、１年間の有病率（本明細書以下、「有病率」）の米国一般人口におけるＨＥの患者数を推定する。加えて、匿名化患者診断検査データ（de-identified patient diagnostic laboratory data）を使用して、ＨＥ事象を血清アンモニアレベル検査データと適合させた。
この実施例では、匿名化患者レベルデータ（anonymized patient level data）（ＡＰＬＤ）に基づいた米国一般人口における肝性脳症（ＨＥ）の有病率の横断的コホートベース分析（cross-sectional cohort-based analysis）。特に、硬変診断の１年以内にＡＰＬＤデータセットにおいて硬変と診断された患者を使用して、データセットの範囲内でＨＥの有病率を推論し、１年間の有病率（本明細書以下、「有病率」）の米国一般人口におけるＨＥの患者数を推定する。加えて、匿名化患者診断検査データ（de-identified patient diagnostic laboratory data）を使用して、ＨＥ事象を血清アンモニアレベル検査データと適合させた。
【0138】
対象
硬変有病率分析は、医療要件または病院要件活動（medical-claim or hospital-claim activity）を有し、国際疾病分類（ＩＣＤ）、第９および１０版、クリニカルモディフィケーション（clinical modification）（ＩＣＤ－９－ＣＭ、ＩＣＤ－１０－ＣＭ）の硬変用の診断コードを有するＡＰＬＤデータベース内の成人患者（≧１８歳）を含んだ。ＨＥ有病率分析では、観察期間（１２か月間）の開始の１年前の２４か月の時間枠内で最初に硬変の診断を有した場合に、ＡＰＬＤデータベース内の成人患者（≧１８歳）を確認した。インデックス日は、観察期間内の最も早い硬変診断日として定義した。患者は、新たに診断されることを確実にするため、少なくとも１２か月間の要件プレインデックス日を有することが求められた。患者は、インデックス日の前にＨＥの診断コードを有した場合、または観察期間の四分の二より少ないときに要件活動を有した場合、分析から除外された。得られた硬変分析コホートにおいて、硬変診断（インデックス日）の１年以内のＨＥのＩＣＤ－９－ＣＭおよびＩＣＤ－１０－ＣＭコードの有病症例数を、観察期間中に分析した。
硬変有病率分析は、医療要件または病院要件活動（medical-claim or hospital-claim activity）を有し、国際疾病分類（ＩＣＤ）、第９および１０版、クリニカルモディフィケーション（clinical modification）（ＩＣＤ－９－ＣＭ、ＩＣＤ－１０－ＣＭ）の硬変用の診断コードを有するＡＰＬＤデータベース内の成人患者（≧１８歳）を含んだ。ＨＥ有病率分析では、観察期間（１２か月間）の開始の１年前の２４か月の時間枠内で最初に硬変の診断を有した場合に、ＡＰＬＤデータベース内の成人患者（≧１８歳）を確認した。インデックス日は、観察期間内の最も早い硬変診断日として定義した。患者は、新たに診断されることを確実にするため、少なくとも１２か月間の要件プレインデックス日を有することが求められた。患者は、インデックス日の前にＨＥの診断コードを有した場合、または観察期間の四分の二より少ないときに要件活動を有した場合、分析から除外された。得られた硬変分析コホートにおいて、硬変診断（インデックス日）の１年以内のＨＥのＩＣＤ－９－ＣＭおよびＩＣＤ－１０－ＣＭコードの有病症例数を、観察期間中に分析した。
【0139】
現実の患者レベルの診断検査データを使用して、ＨＥを有する確認済患者内のアンモニアレベルの分布を評価した。血清アンモニア値は、有病率分析に使用されたＨＥ診断要件を有する患者部分群で確認した。検査データを、独自の患者識別子を使用してＡＰＬＤデータに結合して、記録されたＨＥ事象の際または±２日以内に測定された血清アンモニアレベルを有する患者（≧１８歳）を記述した。
【0140】
検査データが、より大きなＨＥ患者母集団の疾患重症度を反映するように、ＨＥ事象の数を検査データセットとＡＰＬＤデータの間で比較した。ＡＰＬＤデータベースのＨＥコホートを、最初のＨＥ診断（インデックス日：観察期間開始の２年前）を有するすべての患者と定義し、事象数を、インデックス日の２年前から出発して、インデックス日の２年後に終了する長期間を見ることによって定義した。検査コホートは、ＨＥ事象の±２日以内に測定した血清アンモニアレベルデータを有する、ＨＥの患者を含んだ。
【0141】
統計分析
患者の計数は、医療または病院要件を硬変有病率分析における年齢群（１８～２５歳、２６～３４歳、３５～４４歳、４５～６４歳、≧６５歳）に入れることによって集合体とした。硬変を有する患者内のＨＥの有病率は、ＨＥ診断コードを有する患者数を、最初の硬変診断コードを有する患者数で割ることによって計算した。次いで、得られたＨＥ有病率を米国硬変患者推定数に適用して、ＨＥを有する患者の亜集団を計算した。ＨＥを有する患者のアンモニアレベル分布を分析するため、ＨＥを有する患者の割合を、事前指定血清アンモニアレベル群について報告した。
患者の計数は、医療または病院要件を硬変有病率分析における年齢群（１８～２５歳、２６～３４歳、３５～４４歳、４５～６４歳、≧６５歳）に入れることによって集合体とした。硬変を有する患者内のＨＥの有病率は、ＨＥ診断コードを有する患者数を、最初の硬変診断コードを有する患者数で割ることによって計算した。次いで、得られたＨＥ有病率を米国硬変患者推定数に適用して、ＨＥを有する患者の亜集団を計算した。ＨＥを有する患者のアンモニアレベル分布を分析するため、ＨＥを有する患者の割合を、事前指定血清アンモニアレベル群について報告した。
【0142】
結果
硬変要件を有する全体の２７２，２５６人の患者を、ＡＰＬＤデータベースから確認した。分析の硬変患者は、年齢が４５～６４歳であり、男性であり（５４％）、メディケア保障（Medicare coverage）を有する（５２％）可能性が最も高かった。有病率は、年齢が４５～６４歳の個人において最も高かった（それぞれ、０．５６％および０．２９％）。ソースデータで説明すると、１年間の観察期間中の米国における硬変を有する患者の重み付け合計数は、０．２１％の有病率をもたらす５３６，８５６人だった。
硬変要件を有する全体の２７２，２５６人の患者を、ＡＰＬＤデータベースから確認した。分析の硬変患者は、年齢が４５～６４歳であり、男性であり（５４％）、メディケア保障（Medicare coverage）を有する（５２％）可能性が最も高かった。有病率は、年齢が４５～６４歳の個人において最も高かった（それぞれ、０．５６％および０．２９％）。ソースデータで説明すると、１年間の観察期間中の米国における硬変を有する患者の重み付け合計数は、０．２１％の有病率をもたらす５３６，８５６人だった。
【0143】
ＡＰＬＤデータベースの範囲内において、硬変を有する患者の３７．６％（ｎ＝３７，２１４）は、硬変診断の対応するインデックス日の１年以内にＨＥの診断を受けたことが決定された。この割合を米国の硬変患者の推定数に適用して、観察期間においてＨＥを有する硬変患者の有病推定数の２０１，８５８人という結果になった。
【0144】
血清アンモニアデータを有することが確認された、ＨＥを有する患者の１１，１１３人の範囲内では、血清アンモニアレベルは、平均濃度の９３．５μｍｏｌ／Ｌを呈し、図４に示されている。２００，０００人より少ない、ＨＥを有する硬変患者は、２１μｍｏｌ／Ｌを超える血清アンモニアレベルを有すると推定された（ｎ＝１９６，１９１）。
【0145】
【表10】
【0146】
考察
この分析は、米国の一般公衆におけるＨＥ有病率推定についての独自の段階的手法を提供する。肝硬変有病率についての以前の試験は、米国の一般人口におけるＨＥの有病率を評価しなかった。この試験は、硬変を有する患者に３７．６％のＨＥ有病率を実証し、このことは、観察期間において推定２０１，８５８人の患者が硬変およびＨＥを有すると解釈される。検査データと結合すると、ＨＥを有するおよそ１９６，０００人の患者が、２１μｍｏｌ／Ｌを超える血清アンモニアレベルを有した。ＨＥの有病率とアンモニアレベルとの関連性は、この試験の予想外の有益な結果である。
この分析は、米国の一般公衆におけるＨＥ有病率推定についての独自の段階的手法を提供する。肝硬変有病率についての以前の試験は、米国の一般人口におけるＨＥの有病率を評価しなかった。この試験は、硬変を有する患者に３７．６％のＨＥ有病率を実証し、このことは、観察期間において推定２０１，８５８人の患者が硬変およびＨＥを有すると解釈される。検査データと結合すると、ＨＥを有するおよそ１９６，０００人の患者が、２１μｍｏｌ／Ｌを超える血清アンモニアレベルを有した。ＨＥの有病率とアンモニアレベルとの関連性は、この試験の予想外の有益な結果である。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【国際調査報告】