特表 2022-552156 ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-12-15

(54)【発明の名称】ヒト免疫不全ウイルスの複製阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20221208BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20221208BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20221208BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20221208BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20221208BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20221208BHJP

   A61K 31/5365 20060101ALI20221208BHJP

   A61K 31/537 20060101ALI20221208BHJP

   A61K 31/513 20060101ALI20221208BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20221208BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20221208BHJP

   C07D 403/14 20060101ALI20221208BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20221208BHJP

【ＦＩ】

C07D401/14

A61P31/18

A61P43/00 121

C07D417/14 CSP

A61K31/517

A61K45/00

A61K31/5365

A61K31/537

A61K31/513

A61K31/496

A61K31/4985

C07D403/14

C07D413/14

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022520588

(86)(22)【出願日】2020-10-02

(85)【翻訳文提出日】2022-06-01

(86)【国際出願番号】 IB2020059274

(87)【国際公開番号】W WO2021064677

(87)【国際公開日】2021-04-08

(31)【優先権主張番号】62/910,684

(32)【優先日】2019-10-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520218040

【氏名又は名称】ビーブ、ヘルスケア、ユーケー、（ナンバー５）、リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＶＩＩＶ ＨＥＡＬＴＨＣＡＲＥ ＵＫ （ＮＯ．５） ＬＩＭＩＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100091487

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 行孝

(74)【代理人】

【識別番号】100120031

【弁理士】

【氏名又は名称】宮嶋 学

(74)【代理人】

【識別番号】100120617

【弁理士】

【氏名又は名称】浅野 真理

(74)【代理人】

【識別番号】100172557

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 啓靖

(72)【発明者】

【氏名】マイケル、エス．ボウシャー

(72)【発明者】

【氏名】カイル、イー．パーセラ

(72)【発明者】

【氏名】マノイ、パテル

(72)【発明者】

【氏名】エリック、ピー、ギリス

(72)【発明者】

【氏名】ビー．ナラシムフル、ナイドゥ

【テーマコード（参考）】

4C063

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA03

4C063AA05

4C063BB01

4C063BB02

4C063CC22

4C063CC31

4C063CC34

4C063CC52

4C063CC62

4C063DD12

4C063DD22

4C063DD31

4C063EE01

4C084AA19

4C084MA02

4C084MA17

4C084MA35

4C084MA52

4C084MA66

4C084NA05

4C084ZB331

4C084ZB332

4C084ZC551

4C084ZC552

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC42

4C086BC46

4C086BC48

4C086BC70

4C086BC82

4C086CB05

4C086CB22

4C086GA05

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA09

4C086GA10

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA17

4C086MA35

4C086MA52

4C086MA66

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB33

4C086ZC55

4C086ZC75

(57)【要約】

式Ｉの化合物（その薬学的に許容可能な塩を含む）：
【化１】

並びにヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症を処置するための組成物及び方法が記載される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物：

【化1】

［式中、
Ｘ^１及びＸ^２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及び－ＣＨ_３から独立して選択され、Ｘ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨＦ_２又は－ＯＣＦ_３であるが、ただし、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３の群において、置換基Ｃｌは２回を超えて使用されておらず、かつ、置換基－ＣＨ_３は２回を超えて使用されておらず、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃｌ又はＣＨ_３であり、
Ｒ^２は、Ｈ、１～３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_３アルキル又は１～２個のフッ素で置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、
Ｒ^３は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル又はＣ_３－Ｃ_４シクロアルキルであり、
Ｇ^１は、－ＣＯ_２Ｈ又は－ＣＨ_２Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）で１回置換されたフェニルであり、ここで、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルは１～３個のフッ素で置換されていてもよく、或いは、Ｇ^１は、オルト又はメタ位においてＣ_１－Ｃ_２アルキルで１回置換された、フルオロフェニル又はジフルオロフェニルであり、ここで、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルは１～３個のフッ素で置換されており、或いは、Ｇ^１は、－ＳＦ_５で１回置換された、フェニル、ピリジン、ピラジン又はピリミジンであり、或いは、Ｇ^１は、以下の基：

【化2】

のうちの１種であり、
Ｇ^２は、－ＳＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）であり、
Ｇ^３は、Ｈ、Ｃｌ又はＦであり、
Ｇ^４は、１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、或いは、Ｇ^４は、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｓ（Ｏ_２）ＣＨ_３又は－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨであり、
Ｇ^５は、Ｈ又は１～３個のフッ素で置換されていてもよいメチルであり、
Ｇ^６は、シクロプロピル、－ＣＨ_２シクロプロピル、１～５個のフッ素で置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_４アルキル、Ｃ_５アルキル又は－（Ｃ_２－Ｃ_３アルキル）Ｏ（１～３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_２アルキル）であり、
Ｇ^７は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル又はＧ^６であり、
Ｇ^８は、Ｆ又はＣｌであり、
Ｇ_９は、Ｈ、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）又はＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、ここで、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルは、１～３個のフッ素で置換されていてもよく、
Ｇ^１０は、－ＣＮ、－ＣＯＣＨ_３、－ＳＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）又はＣｌであり、
Ｇ^１１は、－Ｏ（１～３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_２アルキル）、－ＳＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－ＣＮ、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３又は－ＣＦ_２ＣＨ_３であり、
Ｇ^１２は、１～３個のフッ素で置換されていてもよいメチルであり、
Ｇ^１３は、Ｆ、－ＣＨ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－ＳＯ_２ＣＨ_３であり、
Ｇ^１４は、１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキルであり、
Ｇ^１５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、－ＳＯ_２ＣＨ_３であり、
Ｇ_１６は、Ｆ、Ｃｌ、又は１～３個のフッ素で置換されていてもよいメチルであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮであり、
Ｗは、

【化3】

から選択され、
Ｒ^４は、１～３個のフッ素で置換されていてもよいメチルである。］
又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項2】

Ｗが、以下の基：

【化4】

である、請求項１に記載の化合物又は塩。

【請求項3】

Ｗが、以下の基：

【化5】

である、請求項１に記載の化合物又は塩。

【請求項4】

Ｗが、以下の基：

【化6】

である、請求項１に記載の化合物又は塩。

【請求項5】

Ｒ^１がＣｌであり、Ｒ^２がメチル、２，２－ジフルオロエチル又は２，２，２－トリフルオロエチルであり、Ｒ^３がメチル又はシクロプロピルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

【請求項6】

Ｒ^１がＣｌであり、Ｒ^２がメチルであり、Ｒ^３がメチルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

【請求項7】

Ｒ^１がＣｌであり、Ｒ^２が３－フルオロプロピルであり、Ｒ^３がメチルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

【請求項8】

Ｘ^３がＨである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

【請求項9】

Ｘ^１がＦであり、Ｘ^２がＦであり、Ｘ^３がＨである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

【請求項10】

Ｘ^３がＨである場合には、Ｘ^１及びＸ^２のうちの少なくとも１個がＦ以外である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

【請求項11】

Ｘ^１がＨであり、Ｘ^２がＨであり、Ｘ^３がＦである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

【請求項12】

Ｇ^１が、－ＣＯ_２Ｈ又は－ＣＨ_２Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）で１回置換されたフェニルであり、ここで、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルは１～３個のフッ素で置換されていてもよく、或いは、Ｇ^１が、オルト又はメタ位においてＣ_１－Ｃ_２アルキルで１回置換された、フルオロフェニル又はジフルオロフェニルであり、ここで、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルは１～３個のフッ素で置換されており、或いは、Ｇ^１が、以下の基：

【化7】

である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

【請求項13】

Ｇ^１が、以下の基：

【化8】

のうちの１種である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

【請求項14】

Ｇ^１が、以下の基：

【化9】

のうちの１種である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

【請求項15】

Ｇ^１が、以下の基：

【化10】

のうちの１種である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

【請求項16】

Ｇ^１が、以下の基：

【化11】

のうちの１種である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

【請求項17】

Ｇ^１が、以下の基：

【化12】

のうちの１種である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

【請求項18】

Ｇ^１が、以下の基：

【化13】

のうちの１種である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

【請求項19】

Ｇ^１が、以下の基：

【化14】

のうちの１種である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

【請求項20】

Ｇ^１が、以下の基：

【化15】

のうちの１種である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

【請求項21】

立体化学が、

【化16】

に示すとおりである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

【請求項22】

立体化学が、

【化17】

に示すとおりである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又は塩。

【請求項23】

以下の化合物：

【化18】

及びそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は塩。

【請求項24】

以下の化合物：

【化19】

及びそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は塩。

【請求項25】

以下の化合物：

【化20】

及びそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は塩。

【請求項26】

以下の化合物：

【化21】

及びそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は塩。

【請求項27】

以下の構造：

【化22】

を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物又は塩。

【請求項28】

以下の構造：

【化23】

を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物又は塩。

【請求項29】

請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物又は塩を含む医薬組成物。

【請求項30】

薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項２９に記載の医薬組成物。

【請求項31】

経口投与、筋肉内注射又は皮下注射に適した、請求項２９又は３０に記載の医薬組成物。

【請求項32】

請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物又は塩の投与を含む、ヒトにおけるＨＩＶ感染症を処置する方法。

【請求項33】

前記投与が経口投与である、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記投与が筋肉内注射又は皮下注射である、請求項３２に記載の方法。

【請求項35】

前記方法が、ヒトにおけるＨＩＶ感染症の処置に使用される少なくとも１種のその他の薬剤の投与をさらに含む、請求項３２に記載の方法。

【請求項36】

前記少なくとも１種のその他の薬剤が、ドルテグラビル、ビクテグラビル、ラミブジン、ホステムサビル及びカボテグラビルからなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

療法に使用するための、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項38】

ヒトにおけるＨＩＶ感染症の処置に使用するための、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項39】

ヒトにおけるＨＩＶ感染症の処置のための医薬の製造に使用するための、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の処置のための化合物、組成物、及び方法に関する。より具体的には、本発明は、新規のキャプシド阻害剤、そのような化合物を含む医薬組成物、及びＨＩＶ感染症の処置においてこれらの化合物を使用する方法を提供する。本発明はまた、以下に記載される化合物を製造するための方法に関する。

【背景技術】

【0002】

後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、ＨＩＶによる感染の結果である。ＨＩＶは世界の主要な公衆衛生問題であり続けている。２０１５年には、推定３，６７０万人がＨＩＶとともに生きており（１８０万人の子供を含む）、世界のＨＩＶ罹患率（global HIV prevalence）は０．８％である。この数の大部分は、低中所得国に住んでいる。同じ年に、１１０万人がエイズ関連疾患で死亡した。

【0003】

ＨＩＶ感染者に対する現在の療法は、承認された抗レトロウイルス薬の組み合わせで構成されている。現在、単剤、固定用量の組み合わせ、又は単一錠剤のレジメン（後者の２種は、２～４種の承認された薬剤を含む）のいずれかとして、４ダース近くの薬物がＨＩＶ感染症に対して承認されている。これらの薬剤は、ウイルス酵素、又はウイルス複製サイクル中のウイルスタンパク質の機能のいずれかを標的とする、いくつかの異なるクラスに属している。したがって、薬剤は、核酸系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非核酸系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、インテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）又は侵入阻害剤（そのうちの１種の薬剤はマラビロクであり、宿主ＣＣＲ５タンパク質を標的とする一方、別の薬剤はエンフビルチドであり、ウイルスｇｐ１６０タンパク質のｇｐ４１領域を標的とするペプチドである）のいずれかとして分類される。加えて、薬物動態エンハンサー（コビシスタット又はリトナビル）を、ブーストを必要とする抗レトロウイルス剤（ＡＲＶ）と組み合わせて使用することができる。

【0004】

薬剤と薬物の組み合わせとの医療装備にもかかわらず、新しい抗レトロウイルス薬の医学的必要性が依然として存在する。高いウイルス不均質性、薬物関連毒性、忍容性問題及び付着性不良はすべて、処置失敗につながる可能性があり、クラス全体からの１種若しくは２種以上の抗レトロウイルス剤又はさらに複数の薬物に対する耐性を付与する変異を有するウイルスを選択する結果となり得る（Beyrer, C., Pozniak A. HIV drug resistance － an emerging threat to epidemic control. N. Engl. J. Med. 2017, 377, 1605-1607; Gupta, R. K., Gregson J., et al. HIV-1 drug resistance before initiation or re-initiation of first-line antiretroviral therapy in low-income and middle-income countries: a systematic review and meta-regression analysis. Lancet Infect. Dis. 2017, 18, 346-355; Zazzi, M., Hu, H., Prosperi, M. The global burden of HIV-1 drug resistance in the past 20 years. PeerJ. 2018, DOI 10.7717/peerj.4848）。結果として、より摂取しやすく、耐性の発現に対して高い遺伝的障壁を有し、現在の薬剤よりも安全性が向上した新しい薬物が必要とされている。この多数の選択肢において、好ましい抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）の一部として使用され得る新規の作用機序（ＭＯＡ）は、現在の薬剤に耐性のウイルスに対して有効なはずであるので、なお果たすべき主要な役割を有し得る。

【0005】

特定の治療可能性を有する化合物は、現在当技術分野において記載されており、lair, Wade S. et.al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2009), 53(12), 5080-5087、Blair, Wade S. et al. PLoS Pathogens (2010), 6(12), e1001220, Thenin-Houssier, Suzie; Valente, Susana T. Current HIV Research, 2016, 14, 270-282、並びに以下の番号のＰＣＴ特許出願：ＷＯ２０１２０６５０６２、ＷＯ２０１３００６７３８、ＷＯ２０１３００６７９２、ＷＯ２０１４１１０２９６、ＷＯ２０１４１１０２９７、ＷＯ２０１４１１０２９８、ＷＯ２０１４１３４５６６、ＷＯ２０１５１３０９６４、ＷＯ２０１５１３０９６６、ＷＯ２０１６０３３２４３、ＷＯ２０１８０３５３５９、ＷＯ２０１８２０３２３５、ＷＯ２０１９１６１０１７及びＷＯ２０１９１６１２８０に記載されている。

【0006】

当技術分野において現在必要とされている化合物は、新規であり且つＨＩＶの処置において有用であるさらなる化合物である。加えて、これらの化合物は、例えば、それらの作用機序、結合性、阻害効力、標的選択性、溶解度、安全性プロファイル、バイオアベイラビリティ及び投与頻度の低減のうちの１又は２以上に関して、医薬用途に関する利点を提供すべきである。これらの化合物を利用する新しい製剤及び処置方法もまた、必要とされている。

【発明の概要】

【0007】

一態様において、本発明は、式Ｉの化合物：

【化1】

［式中、
Ｘ^１及びＸ^２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ及び－ＣＨ_３から独立して選択され、Ｘ^３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨＦ_２又は－ＯＣＦ_３であるが、ただし、Ｘ^１、Ｘ^２及びＸ^３の群において、置換基Ｃｌは２回を超えて使用されておらず、かつ、置換基－ＣＨ_３は２回を超えて使用されておらず、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃｌ又はＣＨ_３であり、
Ｒ^２は、Ｈ、１～３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_３アルキル又は１～２個のフッ素で置換されていてもよいＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、
Ｒ^３は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル又はＣ_３－Ｃ_４シクロアルキルであり、
Ｇ^１は、－ＣＯ_２Ｈ又は－ＣＨ_２Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）で１回置換されたフェニルであり、ここで、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルは１～３個のフッ素で置換されていてもよく、或いは、Ｇ^１は、オルト又はメタ位においてＣ_１－Ｃ_２アルキルで１回置換された、フルオロフェニル又はジフルオロフェニルであり、ここで、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルは１～３個のフッ素で置換されており、或いは、Ｇ^１は、－ＳＦ_５で１回置換された、フェニル、ピリジン、ピラジン又はピリミジンであり、或いは、Ｇ^１は、以下の基：

【化2】

のうちの１種であり、
Ｇ^２は、－ＳＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）であり、
Ｇ^３は、Ｈ、Ｃｌ又はＦであり、
Ｇ^４は、１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、或いは、Ｇ^４は、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－Ｓ（Ｏ_２）ＣＨ_３又は－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨであり、
Ｇ^５は、Ｈ又は１～３個のフッ素で置換されていてもよいメチルであり、
Ｇ^６は、シクロプロピル、－ＣＨ_２シクロプロピル、１～５個のフッ素で置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキル、１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_４アルキル、Ｃ_５アルキル又は－（Ｃ_２－Ｃ_３アルキル）Ｏ（１～３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_２アルキル）であり、
Ｇ^７は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル又はＧ^６であり、
Ｇ^８は、Ｆ又はＣｌであり、
Ｇ_９は、Ｈ、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）又はＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、ここで、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルは、１～３個のフッ素で置換されていてもよく、
Ｇ^１０は、－ＣＮ、－ＣＯＣＨ_３、－ＳＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）又はＣｌであり、
Ｇ^１１は、－Ｏ（１～３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１－Ｃ_２アルキル）、－ＳＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）、－ＣＮ、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_３、－ＣＦ_３又は－ＣＦ_２ＣＨ_３であり、
Ｇ^１２は、１～３個のフッ素で置換されていてもよいメチルであり、
Ｇ^１３は、Ｆ、－ＣＨ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－ＳＯ_２ＣＨ_３であり、
Ｇ^１４は、１～３個のフッ素で置換されたＣ_１－Ｃ_２アルキルであり、
Ｇ^１５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、－ＳＯ_２ＣＨ_３であり、
Ｇ_１６は、Ｆ、Ｃｌ、又は１～３個のフッ素で置換されていてもよいメチルであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ又はＮであり、
Ｗは、

【化3】

から選択され、
Ｒ^４は、１～３個のフッ素で置換されていてもよいメチルである。］
又はその薬学的に許容可能な塩を開示する。

【0008】

別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を開示する。

【0009】

別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、ヒトにおけるＨＩＶ感染症を処置する方法を開示する。

【0010】

別の態様において、本発明は、療法に使用するための式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を開示する。

【0011】

別の態様において、本発明は、ヒトにおけるＨＩＶ感染症の処置に使用するための式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を開示する。

【0012】

別の態様において、本発明は、ヒトにおけるＨＩＶ感染症の処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用を開示する。

【発明を実施するための形態】

【0013】

一実施形態において、本発明は、Ｗが、以下の基：

【化4】

である、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。

【0014】

一実施形態において、本発明は、Ｗが、以下の基：

【化5】

である、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。

【0015】

一実施形態において、本発明は、Ｗが、以下の基：

【化6】

である、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。

【0016】

一実施形態において、本発明は、Ｒ^１がＣｌであり、Ｒ^２がメチル、２，２－ジフルオロエチル又は２，２，２－トリフルオロエチルであり、Ｒ^３がメチル又はシクロプロピルである、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ^１がＣｌであり、Ｒ^２がメチルであり、Ｒ^３がメチルである、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。別の実施形態において、本発明は、
Ｒ^１がＣｌであり、Ｒ^２が３－フルオロプロピルであり、Ｒ^３がメチルである、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。

【0017】

一実施形態において、本発明は、Ｘ^３がＨである、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を開示する。別の実施形態において、本発明は、Ｘ^１がＦであり、Ｘ^２がＦであり、Ｘ^３がＨである、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。別の実施形態において、本発明は、Ｘ^３がＨである場合には、Ｘ^１及びＸ^２のうちの少なくとも１個がＦ以外である、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。別の実施形態において、本発明は、Ｘ^１がＨであり、Ｘ^２がＨであり、Ｘ^３がＦである、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。

【0018】

一実施形態において、本発明は、Ｇ^１が、－ＣＯ_２Ｈ又は－ＣＨ_２Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）で１回置換されたフェニルであり、ここで、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルは１～３個のフッ素で置換されていてもよく、或いは、Ｇ^１が、オルト又はメタ位においてＣ_１－Ｃ_２アルキルで１回置換された、フルオロフェニル又はジフルオロフェニルであり、ここで、Ｃ_１－Ｃ_２アルキルは１～３個のフッ素で置換されており、或いは、Ｇ^１が、－ＳＦ_５で１回置換された、フェニル、ピリジン、ピラジン又はピリミジンであり、或いは、Ｇ^１が、以下の基：

【化7】

である、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。

【0019】

一実施形態において、本発明は、Ｇ^１が、以下の基：

【化8】

のうちの１種である、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。

【0020】

一実施形態において、本発明は、Ｇ^１が、以下の基：

【化9】

のうちの１種である、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。

【0021】

一実施形態において、本発明は、Ｇ^１が、以下の基：

【化10】

のうちの１種である、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。

【0022】

一実施形態において、本発明は、Ｇ^１が、以下の基：

【化11】

のうちの１種である、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。

【0023】

一実施形態において、本発明は、Ｇ^１が、以下の基：

【化12】

のうちの１種である、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。

【0024】

一実施形態において、本発明は、Ｇ^１が、以下の基：

【化13】

のうちの１種である、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。

【0025】

一実施形態において、本発明は、Ｇ^１が、以下の基：

【化14】

のうちの１種である、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。

【0026】

一実施形態において、本発明は、Ｇ^１が、以下の基：

【化15】

のうちの１種である、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。

【0027】

一実施形態において、本発明は、立体化学が、

【化16】

に示すとおりである、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。

【0028】

一実施形態において、本発明は、立体化学が、

【化17】

に示すとおりである、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容可能な塩を開示する。

【0029】

一実施形態において、本発明は、以下の化合物：

【化18】

及びそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、化合物及び塩を開示する。

【0030】

一実施形態において、本発明は、以下の化合物：

【化19】

及びそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、化合物及び塩を開示する。

【0031】

一実施形態において、本発明は、以下の化合物：

【化20】

及びそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、化合物及び塩を開示する。

【0032】

一実施形態において、本発明は、以下の化合物：

【化21】

及びそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、化合物及び塩を開示する。

【0033】

一実施形態において、本発明は、以下の化合物：

【化22】

又はその薬学的に許容可能な塩を開示する。

【0034】

一実施形態において、本発明は、以下の化合物：

【化23】

又はその薬学的に許容可能な塩を開示する。

【0035】

本発明の塩は薬学的に許容可能である。そのような塩は、酸付加塩又は塩基付加塩であり得る。適切な薬学的に許容可能な塩の概説については、例えば、Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977を参照されたい。

【0036】

代表的な薬学的に許容可能な酸付加塩としては、限定するものではないが、４－アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリン酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、２，５－ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エデト酸塩（エチレンジアミン四酢酸塩）、エストール酸塩（ラウリル硫酸塩）、エタン－１，２－ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（２，５－ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’－ジ（デヒドロアビエチル）－エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン－２－スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ｐ－アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ－アミノサリチル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビタール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８－クロロテオフィリナート）、チオシアン酸塩、トリエチオジド、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩及び吉草酸塩が挙げられる。

【0037】

代表的な薬学的に許容可能な塩基付加塩としては、限定するものではないが、アルミニウム、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール（ＴＲＩＳ、トロメタミン）、アルギニン、ベネタミン（Ｎ－ベンジルフェネチルアミン）、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン）、ビス－（２－ヒドロキシエチル）アミン、ビスマス、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール（１－ｐ－クロロベンジル－２－ピロリルジン－１’－イルメチルベンズイミダゾール）、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエチルトリアミン、ジメチルアミン、ジメチルエタノールアミン、ドーパミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｌ－ヒスチジン、鉄、イソキノリン、レピジン、リチウム、リシン、マグネシウム、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、ピペラジン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニーネ、キノリン、ナトリウム、ストロンチウム、ｔ－ブチルアミン、及び亜鉛が挙げられる。

【0038】

一実施形態において、本発明の組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。本発明の方法において、好ましい投与経路は、皮下又は筋肉内に送達するための経口及び注射による投与である。したがって、好ましい医薬組成物には、経口投与に適した組成物（例えば、錠剤）及び皮下又は筋肉内注射に適した組成物が含まれる。

【0039】

別の態様において、本発明は、ヒトにおけるＨＩＶ感染を予防するか又は感染のリスクを低減する方法であって、本発明の化合物又は塩を投与することを含む、方法を開示する。暴露前予防（又はＰｒＥＰ：pre-exposure prophylaxis）は、ＨＩＶ感染のリスクがある人々が、ＨＩＶ感染の可能性を下げるために毎日薬を服用する場合である。ＰｒＥＰは、感染のリスクを低減するのに効果的であることが示されている。本明細書で使用される場合には、「ＨＩＶ」又は「ヒト免疫不全ウイルス」は、ＨＩＶ－１及び／又はＨＩＶ－２を指す。

【0040】

本発明の化合物及び塩は、それらの生物学的標的としてＨＩＶキャプシドを有すると考えられており、したがって、それらの作用機序は、ＨＩＶキャプシドの機能を１又は２以上の方法で変更することである。

【0041】

本発明の化合物及び塩は、単独で、又はその他の治療薬と組み合わせて使用することができる。したがって、本発明による併用療法は、本発明の少なくとも１種の化合物又は塩の投与、及びＨＩＶ感染症の処置に有用であり得るその他の少なくとも１種の薬剤の投与を含む。本発明の化合物又は塩、及びその他の薬剤は、単一の医薬組成物に一緒に調合され、投与されてもよいし、或いは、別個に調合され、投与され得る。別個に調合され、投与される場合には、同時に又は任意の順序で順次に投与され得る。適切なその他の薬剤には、例えば、アバカビル、アタザナビル、ビクテグラビル、カボテグラビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ジデオキシイノシン、ドルテグラビル、ドラビリン、エファビレンツ、エルビテグラビル、エムトリシタビン、エタビリン（etavirine）、フォサンプレナビル、ホステムサビル、ＧＳＫ３６４０２５４、抗体Ｎ６ＬＳ、ＧＳＫ３７３９９３７／ＶＨ３７３９９３７、ＧＳＫ４０００４２２／ＶＨ４０００４２２、インジナビル、ラミブジン、ロピナビル、マラビロク、ネルフィナビル、ネビラピン、ラルテグラビル、リルピベリン（rilpiverine）、リトナビル、サキナビル、スラトラビル（slatravir）、スタブジン、チプラナビル、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ザルシタビン、ジドブジン及びＳ－６４８４１４が含まれる。好ましい薬剤には、例えば、ビクテグラビル、カボテグラビル、ドルテグラビル、ホステムサビル、イスラトラビル及びラミブジンが含まれる。特に好ましい薬剤には、例えば、ビクテグラビル、カボテグラビル、ドルテグラビル、ホステムサビル及びラミブジンが含まれる。

【実施例】

【0042】

ＬＣＭＳ 方法Ｂ：
カラム＝Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ粒子；
溶媒Ａ＝０．１％ギ酸（１００％水溶液中）；
溶媒Ｂ＝０．１％ギ酸（１００％アセトニトリル溶液中）；
流速＝０．８ｍＬ／分；
開始％Ｂ＝５、最終％Ｂ＝９５；
グラジエント時間＝１．７分、次いで、９５％Ｂで０．２分保持；
検出＝２１５及び２５４ｎｍ。

【0043】

ＬＣＭＳ 方法Ｃ：
カラム＝Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；
溶媒Ａ＝０．１％ ＴＦＡを含む（９５：５ 水：ＭｅＣＮ）；
溶媒Ｂ＝０．１％ ＴＦＡを含む（５：９５ 水：ＭｅＣＮ）；
流速＝０．８０ｍＬ／分；
開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００；
グラジエント時間＝３．０分、次いで、１００％Ｂで１分保持；
検出＝２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ。

【0044】

ＬＣＭＳ 方法Ｅ：
カラム＝Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；
溶媒Ａ＝０．１％ギ酸（１００％水溶液中）；
溶媒Ｂ＝０．１％ギ酸（１００％アセトニトリル溶液中）；
流速＝１ｍＬ／分；
開始％Ｂ＝５、最終％Ｂ＝９５；
グラジエント時間＝２．１分、次いで、９５％Ｂで０．３分保持；
検出＝２１５及び２５４ｎｍ。

【0045】

ＬＣＭＳ 方法Ｆ：
カラム＝Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ粒子；
溶媒Ａ＝０．１％ ＮＨ_４ＯＨ（１００％水溶液中）；
溶媒Ｂ＝アセトニトリル；
流速＝２．５ｍＬ／分；
開始％Ｂ＝５、最終％Ｂ＝９５；
グラジエント時間＝４分、次いで、９５％Ｂで１分保持；
検出＝２１５ｎｍ及び２５４ｎｍ。

【0046】

ＬＣＭＳ 方法Ｈ：
カラム＝Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ粒子；
溶媒Ａ＝０．１％ギ酸（１００％水溶液中）；
溶媒Ｂ＝０．１％ギ酸（１００％アセトニトリル溶液中）；
流速＝０．８ｍＬ／分；
開始％Ｂ＝５、最終％Ｂ＝９５；
グラジエント時間＝１．７分、次いで、９５％Ｂで０．２分保持；
検出＝２１５及び２５４ｎｍ。

【0047】

一般手順Ｋ：
撹拌子を備えた乾燥した１ドラムバイアルで、（Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－７－ブロモ－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（又は記載のその他のカップリングパートナー）（１当量、通常０．０２８～０．０３７ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（３当量）、ジクロロ［９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）（０．０５～０．１当量）及び記載のボロン酸又はボロン酸エステル（２～３当量）を混合した。バイアルをアルゴンでパージし、セプタムキャップで密閉した。バイアルにＴＨＦ：水（４：１、トリフルオロメタンスルホナートに対して０．０５Ｍ）を加えた。混合物を周囲温度又は６０℃で１～１８時間（通常１８時間）撹拌した。周囲温度に冷却すると、反応物を濃縮し、残留物をＨＰＬＣ精製に供して、記載の生成物を得た。

【0048】

一般手順Ｌ：
撹拌子を備え、アルゴン雰囲気下に置かれたバイアルに、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．１当量）、ジシクロヘキシル（２’，６’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスファン（０．２当量）、リン酸三カリウム（３当量）、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（又は記載のその他のボロン酸エステル）（１当量、通常０．０４０～０．０４３ｍｍｏｌ）及び適切なアリール／ヘテロアリールハロゲン化物（３当量）を加えた。バイアルをセプタムキャップで密閉した。バイアルにＴＨＦ：水（４：１）を加え、ボロン酸エステルにおける反応容量を０．０５Ｍにした。反応混合物をアルゴンで脱気し（バイアルを真空下で短時間排気し、Ａｒを再充填、３回繰り返す。真空中にわずかな発泡が観察される）、次いで、反応混合物を周囲温度又は４５℃で１６～４８時間（通常１８時間）撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空引きにより濃縮し、得られた残留物をＨＰＬＣ精製に供して、記載の生成物を得た。

【0049】

一般手順Ｍ：
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（又は記載のその他のピラゾール）（２５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及び記載のトリフラート（０．０７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１２．３１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１時間加熱し、次いで、混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に取り、混合物にＴＦＡ（１ｍＬ）、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸（０．０５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空引きにより濃縮した。次いで、得られた残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）に取り、濾過し、濾液をＨＰＬＣ精製に供して、記載の生成物を得た。

【0050】

一般ＨＰＬＣ条件：
以下に示される条件の１つを使用して、ＨＰＬＣ精製を実施し、任意選択で、以下に示される異なる条件を使用する第２のＨＰＬＣ精製を続いて実施した。粗反応混合物で得られた分析的ＨＰＬＣデータに基づいて、初期の溶媒Ａ：溶媒Ｂ比、グラジエント時間、最終の溶媒Ａ：溶媒Ｂ比、及び最終の溶媒Ａ：溶媒Ｂ濃度での保持時間を変更することにより、各標的化合物に関する精製条件を最適化した。

【0051】

ＨＰＬＣ条件Ａ：
カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８、２１．２×１００ｍｍ、５μｍ粒子；
溶媒Ａ＝０．１％ギ酸（１００％水溶液中）；
溶媒Ｂ＝アセトニトリル；
流速＝４０ｍＬ／分；
波長＝２１５及び２５４ｎｍ；
ＥＳＩ＋範囲：１５０～１５００ダルトン。

【0052】

ＨＰＬＣ条件Ｂ：
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、３０×１００ｍｍ、５μｍ粒子；
溶媒Ａ：０．１％ＴＦＡを含む、水：ＭｅＣＮ ９５：５；
溶媒Ｂ：０．１％ＴＦＡを含む、ＭｅＣＮ：水 ９５：５；
流速＝４２ｍＬ／分。
波長＝２２０及び２５４ｎｍ。

【0053】

ＨＰＬＣ条件Ｃ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、１０μｍ粒子；
溶媒Ａ＝０．１％ ＮＨ_４ＯＨ（１００％水溶液中）；
溶媒Ｂ＝アセトニトリル；
流速＝４０ｍＬ／分；
波長＝２１５及び２５４ｎｍ；
ＥＳＩ＋範囲：１５０～１５００ダルトン。

【0054】

ＨＰＬＣ条件Ｄ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５μｍ粒子；
溶媒Ａ＝０．１％ギ酸（１００％水溶液中）；
溶媒Ｂ＝アセトニトリル；
流速＝４０ｍＬ／分；
波長＝２１５及び２５４ｎｍ；
ＥＳＩ＋範囲：１５０～１５００ダルトン。

【0055】

ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オールの調製

【0056】

【化24】

【0057】

Ｎ_２雰囲気下、０～５℃で、シクロペント－３－エノール（１３０ｇ、１５４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ撹拌溶液に、ジエチル亜鉛のヘキサン溶液（１．０Ｍ、３０９１ｍＬ、３０９１ｍｍｏｌ）を３時間かけて滴下した。０℃で、溶液に、ジヨードメタン（２４９ｍＬ、３０９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下した。反応混合物を２７℃に加温すると、白色沈殿物の形成が観察された。混合物を１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ_２、２０％ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ、Ｒｆ＝０．３、ＵＶインアクティブ（UV-inactive）、ＰＭＡアクティブ（PMA-active））によりモニターした。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１．５Ｌ）の慎重な添加によりクエンチした。混合物を、セライトパッドを通じて濾過した。水層をＤＣＭ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮して、粗製のビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オールを赤色の液体（１８０ｇ）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 4.41 - 4.35 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.73 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 2H), 1.21 - 1.14 (m, 1H), 0.57 - 0.43 (m, 2H). GCMS: m/z = 98.1).

【0058】

ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オンの調製

【0059】

【化25】

【0060】

Ｎ_２雰囲気下、０℃で、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オール（２１０ｇ、２０５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０００ｍＬ）撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（９５４ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を２７℃に加温し、次いで、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ_２、２０％アセトン／Ｈｅｘ、Ｒｆ＝０．３、ＵＶインアクティブ、ＰＭＡアクティブ）によりモニターした。反応混合物を、セライトパッドを通じて濾過し、濾液をＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、８×１Ｌ）で洗浄した。合わせた水相をＤＣＭ（５×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下（浴温度：２０℃）で濃縮して、粗製のビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オンを褐色の液体として得た。液体を７０℃での下方蒸留によりさらに精製して、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オンを淡黄色の粘性液体（１２５ｇ、６２％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.17 - 2.12 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 0.92 - 0.86 (m, 1H), -0.01 - -0.08 (m, 1H); GCMS: M/Z = 96.1.

【0061】

２－（２，２－ジフルオロアセチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オンの調製

【0062】

【化26】

【0063】

Ｎ_２雰囲気下、－７８℃で、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン（１２５ｇ、１２７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５００ｍＬ）撹拌溶液に、ＬＤＡ（２．０ＭのＴＨＦ溶液、０．７０１Ｌ、１４０２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を－７８℃で１時間撹拌した。溶液に、－７８℃の温度を維持しながらジフルオロ酢酸エチル（１７４ｇ、１４０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を３０分間かけてゆっくりと加えた。反応混合物を２７℃に加温し、次いで、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ_２、２０％アセトン／ヘキサン、Ｒｆ＝０．３、ＵＶアクティブ）によりモニターした。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２０００ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２－（２，２－ジフルオロアセチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オンを淡黄色の粘性液体（１８０ｇ、７１％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 6.18 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.35 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 2.14 (br s, 1H), 1.26 - 1.21 (m, 1H), 1.04-1.03 (m, 1H), 0.22-0.21 (m, 1H), LCMS: M/Z = 173.17).

【0064】

エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセテートの調製

【0065】

【化27】

【0066】

Ｎ_２雰囲気下、２７℃で、２－（２，２－ジフルオロアセチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン（１８０ｇ、９１０ｍｍｏｌ）のエタノール（２Ｌ）撹拌溶液に、エチル２－ヒドラジニルアセテート塩酸塩（４２２ｇ、２７２９ｍｍｏｌ）、次いで、硫酸（２０ｍＬ、３７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ_２、２０％アセトン／ヘキサン、Ｒｆ＝０．３、ＵＶアクティブ（UV-active））によりモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ）に溶解させ、水（２×１Ｌ）、ブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｐｅｔ．：アセトン １００：０→９８：２）に供して、エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセテートをオフホワイトの固体（１１０ｇ、４６％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 6.86 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 - 1.03 (m, 1H), 0.14 (q, J = 4.3 Hz, 1H).

【0067】

エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－５－オキソ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセテートの調製

【0068】

【化28】

【0069】

０℃で、エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセテート（１１０ｇ、４２２ｍｍｏｌ）及びセライト（３９５ｇ）のシクロヘキサン（３．５Ｌ）撹拌溶液に、二クロム酸ピリジニウム（７９４ｇ、２１１０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。窒素雰囲気下、混合物に、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（３５５ｍＬ、２１３０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。反応混合物を２７℃に加温し、次いで、その温度で４８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ_２、３０％アセトン／ｐｅｔ、Ｒｆ＝０．４、ＵＶアクティブ）によりモニターした。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で抽出した。濾液を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（２×５００ｍＬ）、飽和ＦｅＳＯ_４水溶液（３００ｍＬ）、次いで、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物（１５０ｇ）を得た。

【0070】

エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４ａ－ジヒドロスピロ［シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－５，２’－［１，３］ジチオラン］－１（３ｂＨ）－イル）アセテートの調製

【0071】

【化29】

【0072】

窒素雰囲気下、２７℃で、エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－５－オキソ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセテート（７５ｇ、２６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５００ｍＬ）撹拌溶液に、エタン－１，２－ジチオール（４３．０ｍＬ、５１１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、三フッ化ホウ素酢酸（７２．６ｍＬ、５１１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ_２、２０％アセトン／Ｐｅｔ、Ｒｆ＝０．３５、ＵＶアクティブ）によりモニターした。完了後、反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５００ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物をＤＣＭ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の液体を得た。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．：ＥｔＯＡｃ ９５：５→９０：１０）に供して、エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４ａ－ジヒドロスピロ［シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－５，２’－［１，３］ジチオラン］－１（３ｂＨ）－イル）アセテートをオフホワイトの固体（８０ｇ、７４％）として得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 6.61 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 5.00 - 4.85 (m, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 4H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 1.30 - 1.24 (m, 4H), 0.65 - 0.60 (m, 1H). LCMS M+H = 346.9.

【0073】

エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセテートの調製

【0074】

【化30】

【0075】

Ｎ_２雰囲気下、－７０℃で、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（２６．３ｇ、９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＦ－ピリジン（２．４６０ｇ、２４．８３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０分間撹拌した。溶液に、エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４ａ－ジヒドロスピロ［シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－５，２’－１，３］ジチオラン］－１（３ｂＨ）－イル）アセテート（１０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を－４０℃に加温し、次いで、その温度で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ_２、３０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ、Ｒｆ＝０．３、ＵＶインアクティブ）によりモニターした。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を室温に加温し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の固体を得た。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．：ＥｔＯＡｃ １００：０→７５－２５）に供して、エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセテートを淡黄色の固体（８．５ｇ、９１％）として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ = 6.62 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 2.51 - 2.37 (m, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 1.31 - 1.23 (m, 3H), 1.14 - 1.08 (m, 1H). LCMS M+H = 293.07.

【0076】

２－（３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸の調製

【0077】

【化31】

【0078】

Ｎ_２雰囲気下、０℃で、エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセテート（１５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６６ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（１．７８８ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）の水（６６ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を２７℃に加温し、次いで、その温度で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ_２、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒｆ＝０．２、ＵＶアクティブ）によりモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で洗浄して、不純物を除去した。水層を、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を使用してｐＨ２～３に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸をオフホワイトの固体（１４ｇ、９８％）として得た。LCMS M+H = 265.15.

【0079】

得られた２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸及び２－（（３ｂＲ，４ａＳ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸の分離

【0080】

【化32】

【0081】

２－（３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸（５．５ｇ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）に溶解させた。溶液を以下のとおり、ＳＦＣキラル分離に少量ずつ供した：機器＝Ｔｈａｒ ８０；カラム＝Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ３０×２５０ｍｍ、５ミクロン；溶媒Ａ＝超臨界ＣＯ_２；溶媒Ｂ＝０．５％イソプロピルアミン含有イソプロパノール（ｖ／ｖ）；溶離液組成＝７０％Ａ：３０％Ｂ；流速＝６５ｇ／分；背圧＝１００ｂａｒ；温度＝３０℃；注入体積＝２．５ｍＬ；検出＝２２０ｎｍ。２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸を、７．５分～１４分で溶出するピークとして収集し、２－（（３ｂＲ，４ａＳ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸を、２．７分～５．８分で溶出するピークとして収集した。それぞれのエナンチオマーについて、得られた溶液を減圧下で濃縮し、得られた固体をＥｔＯＡｃに溶解させ、次いで、クエン酸水溶液（１Ｍ）、続いて水、続いてブラインで２回洗浄した。有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで、真空引きにより濃縮して、分離したエナンチオマーを回収率８０～９０％で得た。

【0082】

Ｎ－（７－アミノ－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミドの調製

【0083】

【化33】

【0084】

合成スキーム：

【0085】

【化34】

【0086】

工程１：２，６－ジクロロ－３－ニトロベンズアルデヒドの調製

【0087】

【化35】

【0088】

０～５℃の丸底フラスコ中の硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）（５．６３Ｌ、４．５Ｖ）溶液に、２，６－ジクロロベンズアルデヒド（１．２５ｋｇ、７．１０ｍｏｌ、１．０当量）を１５℃未満で少しずつ加えた。反応物を０～５℃で３０分間撹拌した。新たに調製したニトロ化混合物の溶液［０℃で濃Ｈ_２ＳＯ_４（０．４２５Ｌ、０．３４Ｖ）及び７０％ ＨＮＯ_３（０．８５ｋｇ、１３．４９ｍｏｌ、１．３０当量）から調製］を、上記の反応混合物に１０℃未満で加えた［注：わずかに発熱反応（３～６℃）であり、そのため、低温での添加が好ましい］。反応混合物を５～１０℃で２～３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、２５℃未満で、氷冷水（１８．７５Ｌ、１５Ｖ）でクエンチした。次いで、反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。固体を濾過により単離し、次いで、水（２．５Ｌ、２．０Ｖ）で洗浄した。真空濾過を６０～９０分間維持することにより、固体からバルク残留水を除去した。粗湿固体を最初に空気雰囲気下で乾燥させた。次いで、５０～５５℃の熱風オーブンで１０～１２時間（含水率が５．０％以下になるまで）、乾燥させた表題生成物である２，６－ジクロロ－３－ニトロベンズアルデヒド（１．４４ｋｇ、９２％収率）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 10. 44 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H).

【0089】

工程２：２，６－ジクロロ－３－ニトロベンゾニトリルの調製

【0090】

【化36】

【0091】

（工程－２ａ）
丸底フラスコ中のＤＭＳＯ（５．９Ｌ、５．０Ｖ）溶液に、２，６－ジクロロ－３－ニトロベンズアルデヒド（１．１７ｋｇ、５．３１ｍｏｌ、１．０当量）を室温で加えた。室温で３０分間撹拌した後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．６３ｋｇ、９．０４ｍｏｌ、１．７０当量）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、温度を３０℃未満に維持するのに十分な速度で加える氷冷水（１８．０Ｌ、１５．０Ｖ）の添加により、反応物をクエンチした（観察：水添加時に形成された固体）。反応物を室温で６０～９０分間撹拌した。固体を濾過により単離し、水（２．５Ｌ、２．０Ｖ）で洗浄し、次いで、アセトン及びヘキサンの混合物（６．０Ｌ、１：１の比率）で洗浄した。真空濾過を６０～９０分間維持することにより、固体からバルク残留水を除去した。湿った固体を先ず風乾し、次いで、５０～５５℃の熱風オーブンで１０～１２時間（水分含有量が１．０％以下になるまで）最終乾燥させて、乾燥した標的生成物である２，６－ジクロロ－３－ニトロベンズアルデヒドオキシム（１．２２ｋｇ、９２％収率）をオフホワイトの固体として得た。粗生成物（２，６－ジクロロ－３－ニトロベンゾニトリルを１０～２０％含む）を、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。

【0092】

（工程－２ｂ）
０～５℃で、粗オキシム（上記の調製物、１．１３ｋｇ、４．８０ｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（９．０４Ｌ、８．０Ｖ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（「ＴＥＡ」、１．０２ｋｇ、１０．０９ｍｏｌ、２．１当量）を加えた。５分間撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．６０ｋｇ、５．２９ｍｏｌ、１．１当量）を１５℃でゆっくりと加えた（観察：添加中に発熱が認められた）。次いで、反応物を室温で３０～４５分間撹拌した。反応の完了後（反応の進行はＴＬＣでモニターされた。移動相：２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）、反応物を水（６．７８Ｌ、６．０Ｖ）で希釈し、有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３．４Ｌ、３．０Ｖ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５．６５Ｌ、５．０Ｖ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗固体を、室温でヘキサン（４．５０Ｌ、４．０Ｖ）によりトリチュレーションした。湿った物質を５０～５５℃の熱風オーブンで５～６時間乾燥させて、乾燥生成物である２，６－ジクロロ－３－ニトロベンゾニトリル（０．９５ｋｇ、９１％収率）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H).

【0093】

工程３：４－クロロ－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－アミンの調製

【0094】

【化37】

【0095】

１５～２０℃で、２，６－ジクロロ－３－ニトロベンゾニトリル（７５０．０ｇ、３．４５ｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（７．５Ｌ、１０．０Ｖ）撹拌溶液に、反応物を２５℃未満に維持しながら、ヒドラジン水和物（５１９．０ｇ、１０．３６ｍｏｌ、３．０当量）をゆっくりと加えた（観察：添加によりわずかに発熱し、添加すると固体形成が始まる）。反応混合物の温度をゆっくりと室温に上げ、次いで、混合物を３時間撹拌した（観察：この時間の間に固体量が増加する）。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、混合物を水（７．５Ｌ、１０．０Ｖ）で希釈し、さらに室温で１時間撹拌した。固体を濾過により単離し、次いで、水（２．２５Ｌ、３．０Ｖ）で洗浄した。湿った固体を、アセトン（１．８７５Ｌ、２．５Ｖ）及びヘキサン（１．８７５Ｌ、２．５Ｖ）の１：１の比率の混合物で洗浄した。真空濾過を６０～９０分間維持することにより、固体からバルク残留水を除去した。最後に、湿った固体を５０℃の熱風オーブンで７～８時間（水分含有量が１．５％未満になるまで）乾燥させて、乾燥生成物である４－クロロ－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（５４９．０ｇ、７５％収率）を赤レンガ色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 10.36 (bs, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 4.73 (bs, 2H).

【0096】

工程４：４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－アミンの調製

【0097】

【化38】

【0098】

５～１０℃で、４－クロロ－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（５００ｇ、０．４２ｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５．０Ｌ、１０．０Ｖ）撹拌溶液に、反応物を１０℃未満に維持しながら、炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）（１．９１ｋｇ、５．８８ｍｏｌ、２．５当量）をゆっくりと加えた。５～１０分間撹拌した後、反応物を１０℃未満に維持しながら硫酸ジメチル（３２６．３ｇ、２．５９ｍｏｌ、１．１当量）を加えた（注：より好ましい位置選択性を得るには、ゆっくりと加えることが好ましい）。次いで、反応温度をゆっくりと室温まで上げ、同じ温度でさらに２時間撹拌を続けた。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、氷冷水（１５．０Ｌ、３０．０Ｖ）の添加により反応物をクエンチし、得られた混合物を室温で６～８時間撹拌した。固体を濾過により単離し、次いで、水（１．５Ｌ、３．０Ｖ）で洗浄した。湿った固体をＩＰＡ（１．５Ｌ、３．０Ｖ）、次いで、ヘキサン（１．０Ｌ、２．０Ｖ）で洗浄した。真空濾過を６０～９０分間維持することにより、固体からバルク残留水を除去した。湿った固体を５０℃の熱風オーブンで７～８時間（水分含有量が１．０％未満になるまで）乾燥させた。単離された物質、４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（３１９．０ｇ、６０％収率）を、さらに精製することなく次の工程で使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.97 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 4.63 (bs, 2H), 3.96 (s, 3H).

【0099】

工程５：Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドの調製

【0100】

【化39】

【0101】

（工程５ａ）
０～５℃で、４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（６２５．０ｇ、２．７６ｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（６．２５Ｌ、１０．０Ｖ）溶液に、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（８３７．０ｇ、８．２７ｍｏｌ、３．０当量）を加え、次いで、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２０．６０ｇ、０．１６５ｍｏｌ、０．０６当量）を加えた。反応物を５～１０分間撹拌し、次いで、反応物を１０℃未満に維持しながら、メタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）（７９０．０ｇ、６．８９ｍｏｌ、２．５当量）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで加温し、次いで、１．５～２．０時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、混合物を水（６．２５Ｌ、１０．０Ｖ）で希釈し、次いで、室温で１５分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（６．２５Ｌ、１０．０Ｖ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１．２５Ｌ、２．０Ｖ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗固体を得た。固体を室温でヘキサン（１．２５Ｌ、２．０Ｖ）によりトリチュレーションして、中間体であるＮ－（４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドを得、次の工程で直接使用した。

【0102】

（ｉｉ）
室温で、Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（上記で調製）のエタノール（１０．５Ｌ、２０．０Ｖ）撹拌溶液に、ゆっくりと５％ ＮａＯＨ水溶液（４．３８Ｌ、７．０Ｖ）を加えた［注：滴下漏斗を介してゆっくりと添加することが好ましい］。反応物を同じ温度で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）［ＴＬＣ分析用のサンプル調製：約１．０ｍＬのサンプルを２．０Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２～３になるまで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機層をＴＬＣで分析する］、反応物を０～５℃に冷却した。反応温度を１０℃未満に維持しながら、２．０Ｎ ＨＣｌ水溶液（３．１３Ｌ、５．０Ｖ）の添加により、ｐＨを２～３に調整した［注：沈殿はＨＣｌの添加時に生じ、撹拌により増加した］。反応混合物を室温に加温し、次いで、１．５～２．０時間撹拌した。得られた固体を濾過により単離し、次いで、水（１．２５Ｌ、２．０Ｖ）で洗浄し、次いで、ヘキサン（１．２５Ｌ、２．０Ｖ）で洗浄した。真空濾過を６０～９０分間維持することにより、固体からバルク残留水を除去した。湿った物質を５０℃の熱風オーブンで６～７時間（水分含有量が１．０％未満になるまで）乾燥させて、乾燥生成物Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（６４０．０ｇ、７６％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.05 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.32 (bs, 1H), 7.17 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).

【0103】

工程６：Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミドの調製

【0104】

【化40】

【0105】

室温で、Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（６３５．０ｇ、２．０８ｍｏｌ、１．０当量）及び１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（３５９．０ｇ、２．３０ｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（６．３５Ｌ、１０．０Ｖ）溶液に、炭酸カリウム（３７４．７ｇ、２．７０ｍｏｌ、１．３当量）を加えた。反応混合物を８０～９０℃に加熱し、その温度で３時間維持した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、混合物を氷冷水（１９．０５Ｌ、３０．０Ｖ）に注いだ［注：生成物が沈殿する際の凝集を避けるために、激しく撹拌しながらゆっくりとクエンチすることが好ましい］。得られた固体を濾過により単離し、水（１．９０Ｌ、３．０Ｖ）で洗浄し、次いで、固体をヘキサン（１．２７Ｌ、２．０Ｖ）で洗浄した。真空濾過を６０～９０分間維持することにより、固体からバルク残留水を除去した。単離した固体を酢酸エチル（１２．７Ｌ、２０．０Ｖ）に溶解させ、炭（６３．５ｇ）を加えた。混合物を６０～７０℃に加熱し、次いで、その温度で３０～４５分間撹拌した。まだ熱いうちに（４０～５０℃）、セライトパッドを通じて混合物を濾過し、次いで、セライトパッドを酢酸エチル（３．１７Ｌ、５．０Ｖ）で抽出した。合わせた濾液を減圧下、５０℃未満で濃縮乾固に供した。酢酸エチル（０．６３５Ｌ、１．０Ｖ）を室温で固体に加えた。得られた固体懸濁液を３０分間撹拌した。固体を濾過により単離し、次いで、ヘキサン（１．２７Ｌ、２．０Ｖ）で洗浄した。真空濾過を４５～６０分間維持することにより、固体から残留水を除去して、生成物Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（７０５．０ｇ、８０％収率）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.99 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.68 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 4.95-4.76 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.01 (s, 3H).

【0106】

工程７：Ｎ－（７－アミノ－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミドの調製

【0107】

【化41】

【0108】

室温で、亜鉛粉末（５４０．０ｇ、８．２３ｍｏｌ、１０．０当量）の、ＴＨＦ（３．５０Ｌ、１０．０Ｖ）及び水（７．０Ｌ、２０．０Ｖ）混合液の撹拌懸濁液に、塩化アンモニウム（ＮＨ_４Ｃｌ）（４４９．０ｇ、８．２３ｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。混合物に、Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（３５０ｇ、０．８２３ｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（７．０Ｌ、２０．０Ｖ）溶液を加えた。反応混合物を室温で３～４時間撹拌した。反応の完了後（インプロセスＴＬＣ／ＨＰＬＣでモニター）、混合物を酢酸エチル（３．５Ｌ、１０．０Ｖ）及び水（１．１２Ｌ、２．５Ｖ）で希釈した。混合物を１５分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１．７５Ｌ、５．０Ｖ）で洗浄するセライトベッドのパッドを通じて濾過した。二相性濾液を収集し、相を分離した。水層を酢酸エチル（３．５０Ｌ、１０．０Ｖ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３．５０Ｌ、１０Ｖ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで、真空引きにより濃縮して、粗固体を得た。粗生成物にＭＴＢＥ（３．２５Ｌ、１０Ｖ）を加え、懸濁液を室温で３０分間撹拌した。固体を濾過により単離した。真空濾過を３０～４５分間維持することにより、固体からバルク残留水を除去した。湿った生成物を熱風オーブン（５０℃）で２時間乾燥させて、表題生成物Ｎ－（７－アミノ－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（２７６．０ｇ、８５％収率）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.29-7.26 (m, 2H), 6.86-6.79 (m, 2H), 6.42 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 4.99-4.70 (m, 2H), 4.25 (s, 3H), 3.77 (s, 5H), 2.98 (s, 3H).

【0109】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメートの調製

【0110】

【化42】

【0111】

（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン酸（３．８２ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）、２－アミノ－４－ブロモ安息香酸（３．０１ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）及びＮ－（７－アミノ－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（５ｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液に、亜リン酸ジフェニル（９．８０ｍＬ、５０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を予熱した油浴（７０℃）に置き、７０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（約５００ｍＬ）で希釈し、クエン酸水溶液（０．５Ｍ、２×５０ｍＬ）、次いで、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ０：１００→５０：５０の勾配）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（６．２ｇ、７．２２ｍｍｏｌ、５７．１％収率）を淡黄色の固体泡状物（アトロプ異性体の分離不可能な混合物）として得た。LC/MS: m/z = 801.10 [M-tBu].

【0112】

（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－ブロモ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドの調製

【0113】

【化43】

【0114】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（６．２ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸（０．７７０ｍＬ、８．６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた暗赤色の溶液を室温で１時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは、２種のジアステレオマーアトロプ異性体（約３０：７０の比率）の存在と一致する、所望の生成物塊を含む２種のピークを示す。混合物を真空引きにより濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）との間で分配した。相をテストし、ｐＨ≧８．０であると決定した。有機相を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで、真空引きにより濃縮した。残留物を、Ｃ１８クロマトグラフィー（２７５ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄカラム、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む（５：９５ アセトニトリル：水）；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含む（９５：５ アセトニトリル：水）；３０分間かけて１０－６０％Ｂの勾配）により、ほぼ等しい３つの部分に精製した。主要なアトロプ異性体を含む画分（２番目に溶出）を合わせ、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液の添加によりｐＨ８に調整し、酢酸エチルで抽出し、ブライン（飽和ＮａＣｌ水溶液）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して、所望の主要なアトロプ異性体（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－ブロモ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（２．４ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、５２％収率）を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.11 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1 H), 7.33 (s, 2 H), 6.96 - 7.05 (m, 1 H), 6.75 (br d, J=7.02 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.56 (dd, J=7.63, 5.19 Hz, 1 H), 3.25 - 3.29 (m, 1 H), 3.21 (s, 3 H), 2.81 (dd, J=13.43, 8.24 Hz, 1 H). LCMS: m/z = 637.05 [M+H]⁺.

【0115】

Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－７－ブロモ－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0116】

【化44】

【0117】

（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－ブロモ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（２．０８ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸（０．８６１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（「ＤＩＰＥＡ」）（１．７０９ｍＬ、９．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（１．３６４ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物に、アンモニアのメタノール溶液（２Ｍ、３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出しｍブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空引きにより濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １００：０→３０：７０）に供して、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－７－ブロモ－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（２．５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.18 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.16 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 6.57 - 6.83 (m, 4 H), 6.38 (br d, J=5.80 Hz, 2 H), 4.71 - 4.80 (m, 1 H), 4.63 (d, J=6.71 Hz, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 3.40 (s, 3 H), 3.18 (dd, J=13.73, 6.10 Hz, 1 H), 2.86 (dd, J=13.58, 7.48 Hz, 1 H), 2.52 - 2.61 (m, 1 H), 2.41 - 2.50 (m, 1 H), 1.42 - 1.50 (m, 1 H), 1.09 - 1.16 (m, 1 H). LCMS: m/z = 883.05 [M+H]⁺.

【0118】

Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0119】

【化45】

【0120】

撹拌子を備えた丸底フラスコに、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－７－ブロモ－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１．００ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（４３１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３３３ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２」）（８３ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を得た。フラスコをゴムセプタムで密閉し、次いで、アルゴン雰囲気下に置いた。フラスコにジオキサン（２３ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気し、次いで、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で引きにより濃縮し、セライトに吸着させた。得られた粉末をシリカゲルクロマトグラフィー（１０カラム体積超のヘキサン：ＥｔＯＡｃ １００：０→０：１００）に供して、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１．２ｇ、定量的収率）を得た。ＬＣＭＳ：ＬＣＭＳ分析中に、ボロン酸とボロネートの両方を観測した。条件：波長１：２２０ｎｍ、波長２：２５４ｎｍ、注入量：５．００μＬ、停止時間：４．００、グラジエント時間：３．０、開始％Ｂ：０、最終％Ｂ：１００、総流速：０．８０ｍＬ／分、溶媒Ａ：９５：５ 水：ＭｅＣＮ ０．１％ ＴＦＡ、溶媒Ｂ：５：９５ 水：ＭｅＣＮ ０．１％ ＴＦＡ、カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ；結果：保持時間（ボロン酸）：２．１１２分、検出質量：８４９．１５（Ｍ＋Ｈ）；保持時間（ボロン酸エステル）：２．７３３分、検出質量：９３１．２５（Ｍ＋Ｈ）。¹H NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 8.26 (d, 1H, J=7.6 Hz), 8.11 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.3-7.3 (m, 1H), 7.14 (d, 1H, J=7.9 Hz), 6.7-6.7 (m, 3H), 6.35 (d, 2H, J=6.8 Hz), 4.7-4.8 (m, 1H), 4.1-4.2 (m, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.8-2.9 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 1H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.24 (s, 12H), 1.1-1.2 (m, 1H)

【0121】

Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－７－ブロモ－３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0122】

【化46】

【0123】

１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（０．２７６ｍＬ、２．０３６ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－７－ブロモ－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１．５ｇ、１．６９７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．５５３ｇ、１．６９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）に加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ９５：５→７０：３０）に供して、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－７－ブロモ－３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１．４ｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ分析条件：波長１：２２０ｎｍ；波長２：２５４ｎｍ；注入量：５．００μＬ；停止時間：４．５０分；グラジエント時間：３．５０分；開始％Ｂ：０；最終％Ｂ：１００；総流速：０．８０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．１％ＴＦＡを含む（９５：５ 水：ＭｅＣＮ）；溶媒Ｂ：０．１％ＴＦＡを含む（５：９５ 水：ＭｅＣＮ）；カラム＝Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ。ＬＣＭＳ分析結果：保持時間：３．５３６分、Ｍ＋Ｈ：１００３．０５。

【0124】

Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0125】

【化47】

【0126】

Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－７－ブロモ－３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（３４０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ボロン酸（１１４ｍｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_４（２１６ｍｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）／水（１．２５０ｍＬ）溶液に、ジクロロ［９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）（２５．６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは、予想されるＭ＋Ｈでピークを示した。混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空引きにより濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５－１００％ ＥｔＯＡＣのヘキサン溶液）に供して、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（２６０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。LCMS (M+H)+ = 991.05

【0127】

実施例１：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0128】

【化48】

【0129】

（Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－７－ブロモ－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（３５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）チアゾール（２２．１０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、ジクロロ［９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）（２．９９ｍｇ、３．９６μｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_４（２５．２ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を装入した１ドラムバイアルに、脱気した（１分間の窒素バブリング）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）／水（０．２５ｍＬ）を加え、得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応塊を２０ｍＬシンチレーションバイアルに移した。反応物にＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及び１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉して振盪した。有機層をピペットで除去し、濃縮した。残留物をＨＰＬＣ精製に供して、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（２－（トリフルオロメチル）チアゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｂを使用して分析した：保持時間＝１．６分；観測されたイオン＝９５４．１（Ｍ－Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.59 - 8.63 (m, 1 H), 8.54 - 8.56 (m, 1 H), 8.39 (d,
J=8.35 Hz, 1 H), 8.28 (dd, J=8.35, 1.79 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.58 - 6.82 (m, 4 H), 4.54 (d, J=4.47 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.50 (dd, J=14.01, 5.07 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.13 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.39 - 2.49 (m, 2 H), 1.34 - 1.39 (m, 1 H), 0.99 - 1.04 (m, 1 H)

【0130】

実施例２：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（４－（メチルスルホニル）フェニル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0131】

【化49】

【0132】

カップリングパートナーとして１－ブロモ－４－（メチルスルホニル）ベンゼンを使用して、一般手順Ｋに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（４－（メチルスルホニル）フェニル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｃを使用して分析した：保持時間＝２．３４分；観測されたイオン＝９５９．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.67 (br d, 1H, J=8.5 Hz), 8.31 (br d, 1H, J=8.5 Hz), 8.0-8.1 (m, 3H), 8.0-8.0 (m, 2H), 7.90 (br d, 1H, J=8.5 Hz), 7.21 (br d, 1H, J=7.0 Hz), 7.10 (br d, 1H, J=7.9 Hz), 6.7-6.7 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.52 (br d, 2H, J=7.3 Hz), 6.47 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.13 (br d, 6H, J=17.7 Hz), 3.0-3.0 (m, 1H), 2.3-2.3 (m, 2H), 1.2-1.3 (m, 2H), 0.9-0.9 (m, 1H)

【0133】

実施例３：２－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－イル）安息香酸の調製

【0134】

【化50】

【0135】

カップリングパートナーとして２－ブロモ安息香酸を使用して、一般手順Ｋに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物２－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－イル）安息香酸を得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｆを使用して分析した：保持時間＝１．６８分；観測されたイオン＝９２５．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) δ 8.3-8.3 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.7-7.8 (m, 2H), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.31 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.1-7.2 (m, 1H), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.62 (br d, 2H, J=6.7 Hz), 4.9-4.9 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.19 (br s, 1H), 3.10 (br dd, 1H, J=8.9, 13.7 Hz), 2.43 (br dd, 2H, J=3.5, 5.0 Hz), 1.3-1.4 (m, 2H), 1.01 (br s, 1H)

【0136】

実施例５：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－メトキシピリミジン－４－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0137】

【化51】

【0138】

カップリングパートナーとして４－クロロ－２－メトキシピリミジンを使用して、一般手順Ｌに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－メトキシピリミジン－４－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｂを使用して分析した：保持時間＝１．４１分；観測されたイオン＝９１３．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) Shift 8.76 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.71 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.4-8.5 (m, 1H), 8.43 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.83 (d, 1H, J=5.1 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.24 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=3.3 Hz), 4.19 (s, 3H), 3.6-3.7 (m, 3H), 3.51 (dd, 1H, J=5.1, 14.0 Hz), 3.26 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H, J=9.4, 13.9 Hz), 2.43 (br dd, 2H, J=4.6, 7.0 Hz), 1.36 (br d, 1H, J=5.7 Hz), 1.0-1.0 (m, 1H)

【0139】

実施例６：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２，６－ジフルオロピリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0140】

【化52】

【0141】

カップリングパートナーとして３－ブロモ－２，６－ジフルオロピリジンを使用して、一般手順Ｌに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２，６－ジフルオロピリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｂを使用して分析した：保持時間＝１．５１分；観測されたイオン＝９１８．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) Shift 8.64 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.45 (t, 1H, J=1.3 Hz), 8.41 (d, 1H, J=8.9 Hz), 8.23 (td, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 7.84 (ddd, 1H, J=2.4, 8.4, 11.0 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.24 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=3.9 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.50 (dd, 1H, J=4.8, 14.0 Hz), 3.25 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.43 (br dd, 2H, J=4.0, 6.1 Hz), 1.36 (br d, 1H, J=5.7 Hz), 1.01 (br dd, 1H, J=1.8, 3.6 Hz)

【0142】

実施例７：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0143】

【化53】

【0144】

カップリングパートナーとして２－ブロモ－３，５－ジフルオロピリジンを使用して、一般手順Ｌに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｂを使用して分析した：保持時間＝１．４９分；観測されたイオン＝９１８．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) Shift 8.42 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (td, 1H, J=1.4, 8.3 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.24 (s, 1H), 7.2-7.2 (m, 1H), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.63 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (t, 1H, J=54.7 Hz), 4.62 (br s, 2H), 4.53 (d, 2H, J=2.7 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.50 (dd, 1H, J=5.2, 14.2 Hz), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.43 (dt, 2H, J=4.0, 7.5 Hz), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)

【0145】

実施例８：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0146】

【化54】

【0147】

カップリングパートナーとして２－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロピリジンを使用して、一般手順Ｌに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｂを使用して分析した：保持時間＝１．５８分；観測されたイオン＝９３２．１（Ｍ－Ｈ）。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) Shift 8.68 (dd, 1H, J=1.0, 1.9 Hz), 8.48 (t, 1H, J=1.3 Hz), 8.41 (d, 1H, J=8.2 Hz), 8.26 (td, 1H, J=1.5, 8.3 Hz), 8.03 (dd, 1H, J=1.9, 10.9 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.24 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.8-4.8 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=4.2 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.50 (dd, 1H, J=5.1, 14.0 Hz), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)

【0148】

実施例９：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0149】

【化55】

【0150】

カップリングパートナーとして４－クロロ－２－（メチルスルホニル）ピリミジンを使用して、一般手順Ｌに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｂを使用して分析した：保持時間＝１．３３分；観測されたイオン＝９６１．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) Shift 9.18 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.83 (d, 1H, J=0.9 Hz), 8.57 (s, 1H), 8.5-8.5 (m, 3H), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.25 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.54 (d, 2H, J=3.3 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.37 (br d, 1H, J=6.0 Hz), 1.00 (br dd, 1H, J=1.8, 3.6 Hz)

【0151】

実施例１０：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0152】

【化56】

【0153】

カップリングパートナーとして２－ブロモ－３－クロロ－５－フルオロピリジンを使用して、一般手順Ｌに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｂを使用して分析した：保持時間＝１．５２分；観測されたイオン＝９３４．３（Ｍ－Ｈ）。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) Shift 8.67 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.40 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.20 (s, 1H), 8.0-8.1 (m, 1H), 7.95 (dd, 1H, J=1.8, 8.3 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.24 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.79 (br t, 1H, J=2.4 Hz), 6.63 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.69 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.53 (d, 2H, J=3.6 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.4-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.43 (br dd, 2H, J=3.3, 6.9 Hz), 1.36 (s, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)

【0154】

実施例１１：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－シアノピリミジン－４－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0155】

【化57】

【0156】

カップリングパートナーとして４－クロロピリミジン－２－カルボニトリルを使用して、一般手順Ｌに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－シアノピリミジン－４－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｂを使用して分析した：保持時間＝１．４４分；観測されたイオン＝９０６．３（Ｍ－Ｈ）。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) Shift 9.10 (d, 1H, J=5.4 Hz), 8.76 (s, 1H), 8.4-8.5 (m, 3H), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.25 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.8-6.8 (m, 1H), 6.64 (dd, 2H, J=2.2, 8.2 Hz), 6.70 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=3.9 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.4-2.5 (m, 2H), 1.37 (s, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)

【0157】

実施例１２：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（４－シアノ－６－メチルピリミジン－２－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0158】

【化58】

【0159】

カップリングパートナーとして２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－カルボニトリルを使用して、一般手順Ｌに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（４－シアノ－６－メチルピリミジン－２－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｂを使用して分析した：保持時間＝１．５１分；観測されたイオン＝９２０．４（Ｍ－Ｈ）。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) Shift 9.0-9.0 (m, 1H), 8.7-8.7 (m, 1H), 8.43 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.26 (d, 1H, J=8.0 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.5-4.6 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.51 (dd, 1H, J=4.8, 14.0 Hz), 3.26 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.79 (s, 3H), 2.44 (br d, 2H, J=12.5 Hz), 1.37 (br dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 1.02 (td, 1H, J=2.0, 3.7 Hz)

【0160】

実施例１６：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－メトキシ－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0161】

【化59】

【0162】

カップリングパートナーとして４－クロロ－２－メトキシ－６－メチルピリミジンを使用して、一般手順Ｌに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－メトキシ－６－メチルピリミジン－４－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｂを使用して分析した：保持時間＝１．４６分；観測されたイオン＝９２７．４（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) Shift 8.70 (s, 1H), 8.4-8.4 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.24 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.80 (br t, 1H, J=2.4 Hz), 6.70 (br t, 1H, J=54.8 Hz), 6.64 (dd, 2H, J=2.4, 8.0 Hz), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=3.3 Hz), 4.18 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.51 (dd, 1H, J=4.8, 14.0 Hz), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=9.4, 14.2 Hz), 2.62 (s, 3H), 2.43 (br dd, 2H, J=4.0, 6.4 Hz), 1.36 (s, 1H), 1.0-1.0 (m, 1H)

【0163】

実施例１７：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0164】

【化60】

【0165】

カップリングパートナーとして３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）ピリジンを使用して、一般手順Ｌに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｂを使用して分析した：保持時間＝１．５２分；観測されたイオン＝９３２．１（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) Shift 8.6-8.7 (m, 1H), 8.4-8.4 (m, 2H), 8.28 (d, 1H, J=7.8 Hz), 8.18 (t, 1H, J=7.9 Hz), 7.79 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.32 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J=7.7 Hz), 6.6-7.0 (m, 5H), 4.8-4.9 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=3.9 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.51 (dd, 1H, J=5.1, 14.0 Hz), 3.26 (s, 3H), 3.14 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.44 (br dd, 2H, J=4.0, 7.6 Hz), 1.36 (s, 1H), 1.01 (br dd, 1H, J=1.9, 3.4 Hz)

【0166】

実施例１８：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0167】

【化61】

【0168】

カップリングパートナーとして１－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンゼンを使用して、一般手順Ｌに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｂを使用して分析した：保持時間＝１．５５分；観測されたイオン＝９４７．２（Ｍ－Ｈ）。1H NMR (メタノール-d4, 500 MHz) Shift 8.40 (d, 1H, J=8.1 Hz), 8.10 (t, 1H, J=1.5 Hz), 7.8-7.9 (m, 2H), 7.77 (t, 1H, J=6.9 Hz), 7.53 (t, 1H, J=7.7 Hz), 7.32 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.24 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.15 (br t, 1H, J=54.7 Hz), 6.6-6.8 (m, 4H), 4.8-4.8 (m, 1H), 4.54 (d, 2H, J=4.5 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.5-3.5 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=9.2, 14.0 Hz), 2.43 (dt, 2H, J=4.0, 7.7 Hz), 1.36 (br d, 1H, J=7.7 Hz), 1.01 (br dd, 1H, J=1.8, 3.6 Hz)

【0169】

実施例１９：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－（メトキシメチル）フェニル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0170】

【化62】

【0171】

カップリングパートナーとして（２－（メトキシメチル）フェニル）ボロン酸を使用して、一般手順Ｋに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－（メトキシメチル）フェニル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．４７分；観測されたイオン＝９２５．８（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.35 (d, J=8.64 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=1.19 Hz, 1 H), 7.66 - 7.73 (m, 1 H), 7.58 - 7.64 (m, 1 H), 7.49 - 7.53 (m, 2 H), 7.42 - 7.46 (m, 1 H), 7.32 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 6.54 - 6.84 (m, 4 H), 4.87 - 4.90 (m, 1 H), 4.54 (d, J=2.38 Hz, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.47 - 3.52 (m, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 3.26 (s, 3 H), 3.11 (dd, J=14.01, 8.94 Hz, 1 H), 2.40 - 2.47 (m, 2 H), 1.35 - 1.39 (m, 1 H), 0.97 - 1.06 (m, 1 H).

【0172】

実施例２０：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0173】

【化63】

【0174】

カップリングパートナーとして（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸を使用して、一般手順Ｋに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．２９分；観測されたイオン＝８８５．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.41 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=1.19 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J=8.20, 1.64 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=2.09 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.57 - 6.82 (m, 5 H), 4.87 - 4.88 (m, 1 H), 4.54 (d, J=4.17 Hz, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.47 - 3.51 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.09 - 3.15 (m, 1 H), 2.39 - 2.47 (m, 2 H), 1.34 - 1.39 (m, 1 H), 0.98 - 1.03 (m, 1 H).

【0175】

実施例２１：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（３－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0176】

【化64】

【0177】

カップリングパートナーとして２－クロロ－３－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジンを使用して、一般手順Ｌに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（３－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．６分；観測されたイオン＝９６８．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.57 (s, 1 H), 8.45 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 8.29 - 8.35 (m, 1 H), 8.04 - 8.09 (m, 1 H), 7.99 - 8.02 (m, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 7.26 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.55 - 6.84 (m, 4 H), 4.90 - 4.92 (m, 1 H), 4.49 - 4.62 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.45 - 3.53 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.14 (dd, J=14.16, 9.39 Hz, 1 H), 2.39 - 2.49 (m, 2 H), 1.35 - 1.38 (m, 1 H), 0.97 - 1.04 (m, 1 H).

【0178】

実施例２２：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0179】

【化65】

【0180】

カップリングパートナーとして２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピラジンを使用して、一般手順Ｌに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（６－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．５３分；観測されたイオン＝９５１．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.67 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 8.66 - 8.77 (m, 1 H), 8.43 - 8.53 (m, 2 H), 7.33 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.53 - 6.87 (m, 4 H), 4.89 - 4.93 (m, 1 H), 4.49 - 4.60 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.51 (dd, J=14.01, 5.07 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.14 (dd, J=14.16, 9.39 Hz, 1 H), 2.39 - 2.52 (m, 2 H), 1.33 - 1.40 (m, 1 H), 0.97 - 1.06 (m, 1 H).

【0181】

実施例２３：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0182】

【化66】

【0183】

カップリングパートナーとして２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピラジンを使用して、一般手順Ｌに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．４６分；観測されたイオン＝９５１．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.04 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 8.89 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=1.49 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J=8.20, 1.64 Hz, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 6.54 - 6.83 (m, 4 H), 4.89 - 4.92 (m, 1 H), 4.47 - 4.58 (m, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.46 - 3.53 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.12 (dd, J=14.16, 9.39 Hz, 1 H), 2.39 - 2.48 (m, 2 H), 1.34 - 1.40 (m, 1 H), 0.98 - 1.04 (m, 1 H).

【0184】

実施例２４：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0185】

【化67】

【0186】

カップリングパートナーとして２－クロロ－５－フルオロピリミジンを使用して、一般手順Ｌに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．４８分；観測されたイオン＝９０１．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.95 (s, 2 H), 8.92 (d, J=1.49 Hz, 1 H), 8.68 (dd, J=8.49, 1.64 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.53 - 6.84 (m, 4 H), 4.89 - 4.92 (m, 1 H), 4.51 - 4.59 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.48 - 3.54 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.13 (dd, J=14.16, 9.09 Hz, 1 H), 2.40 - 2.50 (m, 2 H), 1.34 - 1.39 (m, 1 H), 0.96 - 1.05 (m, 1 H)

【0187】

実施例２５：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0188】

【化68】

【0189】

カップリングパートナーとして４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンを使用して、一般手順Ｌに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．５３分；観測されたイオン＝９５１．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.35 - 9.00 (m, 3 H), 7.52 - 7.81 (m, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 6.50 - 6.85 (m, 4 H), 4.90 - 4.92 (m, 1 H), 4.50 - 4.55 (m, 2 H), 3.62 - 3.68 (m, 3 H), 3.46 - 3.56 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.09 - 3.16 (m, 1 H), 2.38 - 2.49 (m, 2 H), 1.33 - 1.42 (m, 1 H), 0.99 - 1.06 (m, 1 H).

【0190】

実施例２６：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（６－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0191】

【化69】

【0192】

カップリングパートナーとして４－クロロ－６－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピリミジンを使用して、一般手順Ｌに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（６－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．５６分；観測されたイオン＝９６５．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.79 (t, J=1.04 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=1.19 Hz, 2 H), 8.34 (s, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.24 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.53 - 6.85 (m, 4 H), 4.89 - 4.92 (m, 1 H), 4.49 - 4.59 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.51 (dd, J=14.01, 5.07 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.14 (dd, J=14.16, 9.39 Hz, 1 H), 2.79 (s, 3 H), 2.37 - 2.49 (m, 2 H), 1.34 - 1.39 (m, 1 H), 0.98 - 1.03 (m, 1 H).

【0193】

実施例２７：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0194】

【化70】

【0195】

カップリングパートナーとして４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジンを使用して、一般手順Ｌに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．５２分；観測されたイオン＝９５１．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.16 (d, J=5.07 Hz, 1 H), 8.81 (t, J=1.19 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=0.89 Hz, 2 H), 8.44 (d, J=5.36 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.56 - 6.84 (m, 4 H), 4.89 - 4.92 (m, 1 H), 4.49 - 4.59 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.51 (dd, J=14.16, 4.92 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.14 (dd, J=14.16, 9.39 Hz, 1 H), 2.39 - 2.48 (m, 2 H), 1.34 - 1.41 (m, 1 H), 0.98 - 1.04 (m, 1 H).

【0196】

実施例２８：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0197】

【化71】

【0198】

カップリングパートナーとして２－クロロ－６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジンを使用して、一般手順Ｌに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．６分；観測されたイオン＝９４６．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.63 - 8.70 (m, 1 H), 8.36 - 8.45 (m, 2 H), 8.24 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 8.14 (t, J=7.90 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=7.90, 0.75 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.55 - 6.85 (m, 4 H), 4.89 - 4.92 (m, 1 H), 4.49 - 4.63 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.51 (dd, J=14.01, 5.07 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.14 (dd, J=14.31, 9.24 Hz, 1 H), 2.38 - 2.48 (m, 2 H), 2.16 (t, J=18.78 Hz, 3 H), 1.34 - 1.39 (m, 1 H), 1.01 (dtd, J=5.70, 3.78, 3.78, 2.53 Hz, 1 H).

【0199】

実施例２９：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－ネオペンチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0200】

【化72】

【0201】

カップリングパートナーとして３－ブロモ－１－ネオペンチル－１Ｈ－ピラゾールを使用して、一般手順Ｌに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－ネオペンチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．６分；観測されたイオン＝９４１．４（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 10.79 - 10.80 (m, 1 H), 8.26 - 8.34 (m, 2 H), 8.11 (dd, J=8.34, 1.49 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.56 - 6.83 (m, 4 H), 4.89 - 4.92 (m, 1 H), 4.55 (d, J=2.98 Hz, 2 H), 4.09 (s, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.49 (dd, J=14.31, 5.36 Hz, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.11 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.39 - 2.49 (m, 2 H), 1.33 - 1.40 (m, 1 H), 1.06 (s, 9 H), 0.99 - 1.03 (m, 1 H).

【0202】

実施例３０：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0203】

【化73】

【0204】

カップリングパートナーとして６－クロロ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジンを使用して、一般手順Ｌに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．６１分；観測されたイオン＝９６８．１（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.64 (d, J=1.19 Hz, 1 H), 8.50 (dd, J=8.64, 3.28 Hz, 1 H), 8.41 - 8.45 (m, 1 H), 8.34 - 8.39 (m, 1 H), 8.07 (t, J=9.39 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.61 - 6.84 (m, 4 H), 4.89 - 4.91 (m, 1 H), 4.55 (d, J=5.36 Hz, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.50 (dd, J=14.16, 4.92 Hz, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.14 (dd, J=14.16, 9.39 Hz, 1 H), 2.38 - 2.49 (m, 2 H), 1.33 - 1.39 (m, 1 H), 0.97 - 1.04 (m, 1 H).

【0205】

実施例３１：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0206】

【化74】

【0207】

Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（トリブチルスタンニル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（６５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール（２１．５２ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）溶液をアルゴンでパージし、次いで、その溶液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３．７６ｍｇ、５．３５μｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、次いで、真空引きにより濃縮した。残留物をＤＣＭ（０．５ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解させ、溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（０．０５ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１５分間撹拌し、次いで、真空引きにより濃縮した。残留物をＤＭＦに溶解させ、濾過し、ＨＰＬＣ精製に供して、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－（シクロプロピルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．５分；観測されたイオン＝９２５．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.28 - 8.33 (m, 2 H), 8.11 (dd, J=8.34, 1.79 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.58 - 6.83 (m, 4 H), 4.54 (d, J=1.49 Hz, 2 H), 4.15 (d, J=6.85 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.46 - 3.53 (m, 1 H), 3.34 - 3.38 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.11 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.40 - 2.52 (m, 2 H), 1.34 - 1.46 (m, 2 H), 0.98 - 1.04 (m, 1 H), 0.66 - 0.75 (m, 2 H), 0.48 - 0.54 (m, 2 H).

【0208】

実施例３２：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0209】

【化75】

【0210】

Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ、５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（８．７７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（２．９３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ホウ酸（６．６４ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）及び粉末状の活性化された４Ａ分子ふるい（２５ｍｇ）を装入した５ｍＬマイクロ波に、アセトニトリル（２ｍＬ）を加えた。混合物を空気中、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空引きにより濃縮した。残留物をＨＰＬＣ精製に供して、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．５５分；観測されたイオン＝９３９．１（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.70 (dd, J=2.53, 0.75 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=8.64 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=2.09 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=8.79, 2.24 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=2.68 Hz, 1 H), 6.54 - 6.85 (m, 4 H), 4.48 - 4.59 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.50 (dd, J=14.16, 4.92 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.13 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.38 - 2.50 (m, 2 H), 1.34 - 1.40 (m, 1 H), 0.99 - 1.04 (m, 1 H).

【0211】

実施例３４：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0212】

【化76】

【0213】

カップリングパートナーとして１－（２，２－ジフルオロエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを使用して、一般手順Ｋに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．４４分；観測されたイオン＝９３５．１（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.37 (s, 1 H), 8.28 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=0.60 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=1.79 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=8.34, 1.49 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.58 - 6.83 (m, 4 H), 6.16 - 6.42 (m, 1 H), 4.84 - 4.86 (m, 1 H), 4.69 (td, J=14.31, 3.87 Hz, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.45 - 3.53 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.11 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.43 (ddd, J=11.18, 7.60, 4.17 Hz, 2 H), 1.34 - 1.40 (m, 1 H), 0.99 - 1.04 (m, 1 H).

【0214】

実施例３５：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0215】

【化77】

【0216】

カップリングパートナーとして１－（ジフルオロメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを使用して、一般手順Ｋに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．４５分；観測されたイオン＝９２１．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.75 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.32 (d, J=8.64 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=1.49 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J=8.34, 1.79 Hz, 1 H), 7.47 - 7.76 (m, 1 H), 7.31 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 6.56 - 6.85 (m, 4 H), 4.52 (s, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.45 - 3.53 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.12 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.43 (ddd, J=11.33, 7.60, 4.02 Hz, 2 H), 1.34 - 1.41 (m, 1 H), 0.97 - 1.05 (m, 1 H).

【0217】

実施例３６：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0218】

【化78】

【0219】

カップリングパートナーとして（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）ボロン酸を使用して、一般手順Ｋに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．５９分；観測されたイオン＝９５２．１（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.40 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=1.79 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=1.79 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J=8.34, 1.79 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J=8.34, 1.79 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.55 - 6.84 (m, 4 H), 4.89 - 4.92 (m, 1 H), 4.51 - 4.61 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.51 (dd, J=14.01, 5.07 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.14 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.92 (s, 3 H), 2.43 (ddd, J=11.62, 7.75, 4.17 Hz, 2 H), 1.34 - 1.39 (m, 1 H), 0.97 - 1.04 (m, 1 H).

【0220】

実施例３７：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（４－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0221】

【化79】

【0222】

カップリングパートナーとして２－クロロ－４－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジンを使用して、一般手順Ｌに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（４－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．５６分；観測されたイオン＝９４６．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.88 (d, J=5.07 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=1.49 Hz, 1 H), 8.39 - 8.44 (m, 1 H), 8.34 (dd, J=8.34, 1.79 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.64 (dd, J=5.07, 1.49 Hz, 1 H), 7.15 - 7.35 (m, 2 H), 6.58 - 6.81 (m, 4 H), 4.53 (d, J=2.98 Hz, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.49 (dd, J=14.16, 5.22 Hz, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 3.11 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.37 - 2.46 (m, 2 H), 2.05 (t, J=18.63 Hz, 3 H), 1.32 - 1.37 (m, 1 H), 0.97 - 1.02 (m, 1 H).

【0223】

実施例３８：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0224】

【化80】

【0225】

Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（７．０１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（２．３４１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ホウ酸（５．３１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及び粉末状の活性化された４Ａ分子ふるい（２５ｍｇ）を装入した５ｍＬマイクロ波バイアルに、アセトニトリル（２ｍＬ）を加えた。混合物を空気中、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空引きにより濃縮した。残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、濾過し、濾液をＨＰＬＣ精製に供して、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．５４分；観測されたイオン＝９３９．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.09 (s, 1 H), 8.41 (d, J=8.64 Hz, 1 H), 8.37 (d, J=2.09 Hz, 1 H), 8.13 - 8.18 (m, 2 H), 7.29 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.53 - 6.81 (m, 4 H), 4.50 (d, J=2.09 Hz, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.48 (dd, J=14.01, 5.07 Hz, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.10 (dd, J=13.86, 9.39 Hz, 1 H), 2.37 - 2.45 (m, 2 H), 1.32 - 1.37 (m, 1 H), 0.96 - 1.01 (m, 1 H).

【0226】

実施例３９：Ｎ－（（Ｓ）－１－（７－（４－アセチルピリミジン－２－イル）－（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0227】

【化81】

【0228】

カップリングパートナーとして１－（２－クロロピリミジン－４－イル）エタン－１－オンを使用して、一般手順Ｌに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（７－（４－アセチルピリミジン－２－イル）－（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．４９分；観測されたイオン＝９２５．４（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.24 (d, J=5.07 Hz, 1 H), 9.03 - 9.08 (m, 1 H), 8.81 (dd, J=8.35, 1.49 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J=8.34, 0.60 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=5.07 Hz, 1 H), 7.22 - 7.34 (m, 2 H), 6.57 - 6.84 (m, 4 H), 4.57 (d, J=5.66 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.51 (dd, J=14.16, 4.92 Hz, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.15 (dd, J=13.86, 9.39 Hz, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.39 - 2.47 (m, 2 H), 1.33 - 1.40 (m, 1 H), 0.98 - 1.04 (m, 1 H).

【0229】

実施例４０：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0230】

【化82】

【0231】

カップリングパートナーとして１－シクロプロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを使用して、一般手順Ｋに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．４８分；観測されたイオン＝９１１．４（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.34 (s, 1 H), 8.19 - 8.27 (m, 1 H), 7.99 - 8.08 (m, 2 H), 7.86 (dd, J=8.20, 1.64 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.54 - 6.83 (m, 4 H), 4.50 (s, 2 H), 3.73 - 3.79 (m, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 3.43 - 3.50 (m, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 3.08 (dd, J=13.86, 9.39 Hz, 1 H), 2.35 - 2.46 (m, 2 H), 1.33 - 1.37 (m, 1 H), 1.18 - 1.22 (m, 2 H), 1.08 - 1.14 (m, 2 H), 0.95 - 1.02 (m, 1 H).

【0232】

実施例４１の調製：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0233】

【化83】

【0234】

カップリングパートナーとして４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾールを使用して、一般手順Ｋに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．４７分；観測されたイオン＝９５３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.41 (s, 1 H), 8.25 - 8.30 (m, 1 H), 8.18 (d, J=0.60 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=1.19 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J=8.34, 1.79 Hz, 1 H), 7.14 - 7.31 (m, 2 H), 6.51 - 6.82 (m, 4 H), 5.02 - 5.09 (m, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.44 - 3.51 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.09 (dd, J=13.86, 9.09 Hz, 1 H), 2.36 - 2.46 (m, 2 H), 1.32 - 1.37 (m, 1 H), 0.96 - 1.03 (m, 1 H).

【0235】

実施例４２：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0236】

【化84】

【0237】

カップリングパートナーとして１－（２－フルオロエチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを使用して、一般手順Ｋに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－（２－フルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．３９分；観測されたイオン＝９１７．４（Ｍ＋Ｈ）。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５μｍ粒子；溶媒Ａ＝０．１％ギ酸の１００％水溶液。溶媒Ｂ＝アセトニトリル。流速＝４０ｍＬ／分。開始％Ｂ＝４９。最終％Ｂ＝６９。グラジエント時間＝６分、次いで、９８％Ｂで２分保持。波長＝２１５及び２５４ｎｍ。ＥＳＩ＋範囲：１５０～２０００ダルトン。サンプルを開始Ｂ％で１分間ロードした。

【0238】

実施例４３：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0239】

【化85】

【0240】

カップリングパートナーとして１－シクロプロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを使用して、一般手順Ｋに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．４５分；観測されたイオン＝９１１．４（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.28 - 8.42 (m, 1 H), 8.14 (d, J=1.19 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J=8.34, 1.79 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=1.79 Hz, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 1 H), 7.22 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 6.71 (s, 5 H), 4.51 (d, J=1.79 Hz, 2 H), 3.80 - 3.90 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.42 - 3.50 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.09 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.35 - 2.47 (m, 2 H), 1.31 - 1.38 (m, 1 H), 1.01 - 1.10 (m, 4 H), 0.96 - 1.00 (m, 1 H).

【0241】

実施例４４：Ｎ－（（Ｓ）－１－（７－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0242】

【化86】

【0243】

カップリングパートナーとしてベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルボロン酸を使用して、一般手順Ｋに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（７－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．５分；観測されたイオン＝９３８．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.35 (s, 1 H), 8.57 (d, J=1.49 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 8.21 - 8.28 (m, 2 H), 8.04 (ddd, J=8.49, 4.62, 1.79 Hz, 2 H), 7.16 - 7.31 (m, 2 H), 6.55 - 6.83 (m, 4 H), 4.52 (d, J=2.98 Hz, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.46 - 3.53 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.11 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.35 - 2.48 (m, 2 H), 1.31 - 1.36 (m, 1 H), 0.96 - 1.03 (m, 1 H).

【0244】

実施例４５：Ｎ－（（Ｓ）－１－（７－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0245】

【化87】

【0246】

カップリングパートナーとしてベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルボロン酸を使用して、一般手順Ｋに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（７－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イル）－（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．５３分；観測されたイオン＝９３８．４（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.37 (s, 1 H), 8.51 (d, J=1.49 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=8.64 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=1.49 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J=8.34, 1.79 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=8.34, 1.79 Hz, 1 H), 7.19 - 7.33 (m, 2 H), 6.56 - 6.81 (m, 4 H), 4.53 (d, J=4.17 Hz, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.49 (dd, J=14.16, 4.92 Hz, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.09 - 3.15 (m, 1 H), 2.37 - 2.46 (m, 2 H), 1.32 - 1.37 (m, 1 H), 0.96 - 1.03 (m, 1 H).

【0247】

実施例４６：Ｎ－（（Ｓ）－１－（７－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0248】

【化88】

【0249】

カップリングパートナーとしてベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルボロン酸を使用して、一般手順Ｋに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（７－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．４８分；観測されたイオン＝９２２．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.59 (s, 1 H), 8.38 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 8.18 (dd, J=12.67, 1.64 Hz, 2 H), 8.00 (dd, J=8.20, 1.94 Hz, 1 H), 7.91 - 7.95 (m, 1 H), 7.84 - 7.89 (m, 1 H), 7.30 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.56 - 6.81 (m, 5 H), 4.49 - 4.57 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.49 (dd, J=14.01, 5.07 Hz, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.11 (dd, J=13.71, 9.24 Hz, 1 H), 2.36 - 2.47 (m, 2 H), 1.32 - 1.37 (m, 1 H), 0.96 - 1.01 (m, 1 H).

【0250】

実施例４７：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（１－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0251】

【化89】

【0252】

カップリングパートナーとして２，２，３，３－テトラフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホナートを使用して、一般手順Ｍに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（１－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．４８分；観測されたイオン＝９８５．４（Ｍ＋Ｈ）1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.30 - 8.37 (m, 2 H), 8.15 (dd, J=8.34, 1.79 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.59 - 6.83 (m, 4 H), 6.16 - 6.42 (m, 1 H), 4.96 - 5.02 (m, 2 H), 4.50 - 4.59 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.49 (dd, J=14.01, 5.07 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.12 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.37 - 2.48 (m, 2 H), 1.34 - 1.40 (m, 1 H), 0.98 - 1.05 (m, 1 H).

【0253】

実施例４８：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0254】

【化90】

【0255】

カップリングパートナーとして２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホナートを使用して、一般手順Ｍに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．５４分；観測されたイオン＝１００３．４（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.30 - 8.36 (m, 2 H), 8.11 - 8.17 (m, 1 H), 7.93 (d, J=2.68 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=2.68 Hz, 1 H), 6.59 - 6.82 (m, 4 H), 5.16 (t, J=14.60 Hz, 2 H), 4.50 - 4.59 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.49 (dd, J=13.86, 4.92 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.12 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.38 - 2.49 (m, 2 H), 1.34 - 1.40 (m, 1 H), 0.98 - 1.05 (m, 1 H).

【0256】

実施例４９：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－（２，２－ジフルオロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0257】

【化91】

【0258】

カップリングパートナーとして２，２－ジフルオロブチルトリフルオロメタンスルホナートを使用して、一般手順Ｍに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－（２，２－ジフルオロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．５２分；観測されたイオン＝９６３．４（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.30 - 8.34 (m, 2 H), 8.13 (dd, J=8.34, 1.49 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.59 - 6.82 (m, 4 H), 4.72 (t, J=12.96 Hz, 2 H), 4.50 - 4.58 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.49 (dd, J=14.01, 5.07 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.12 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.39 - 2.48 (m, 2 H), 1.89 - 2.01 (m, 2 H), 1.34 - 1.40 (m, 1 H), 1.14 (t, J=7.45 Hz, 3 H), 0.99 - 1.05 (m, 1 H).

【0259】

実施例５０：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0260】

【化92】

【0261】

カップリングパートナーとして３，３，３－トリフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホナートを使用して、一般手順Ｍに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．４９分；観測されたイオン＝９６７（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.30 - 8.34 (m, 2 H), 8.10 - 8.15 (m, 1 H), 7.84 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.91 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.59 - 6.84 (m, 4 H), 4.57 (t, J=7.00 Hz, 2 H), 4.54 (d, J=3.28 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.49 (dd, J=14.16, 5.22 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.09 - 3.14 (m, 1 H), 2.90 - 3.00 (m, 2 H), 2.38 - 2.50 (m, 2 H), 1.34 - 1.40 (m, 1 H), 0.98 - 1.05 (m, 1 H).

【0262】

実施例５１：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－（３－フルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0263】

【化93】

【0264】

カップリングパートナーとして３－フルオロプロピルトリフルオロメタンスルホナートを使用して、一般手順Ｍに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－（３－フルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．４４分；観測されたイオン＝９３１（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.30 - 8.35 (m, 2 H), 8.13 (dd, J=8.34, 1.79 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.60 - 6.83 (m, 4 H), 4.60 (d, J=5.07 Hz, 2 H), 4.51 - 4.55 (m, 4 H), 3.64 (s, 3 H), 3.50 (dd, J=14.01, 5.07 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.10 - 3.14 (m, 1 H), 2.40 - 2.48 (m, 2 H), 1.33 - 1.40 (m, 1 H), 0.98 - 1.05 (m, 1 H).

【0265】

実施例５２：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－（３，３－ジフルオロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0266】

【化94】

【0267】

カップリングパートナーとして３，３－ジフルオロブチルトリフルオロメタンスルホナートを使用して、一般手順Ｍに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－（３，３－ジフルオロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．５３分；観測されたイオン＝９６３．４（Ｍ＋Ｈ）。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５μｍ粒子；溶媒Ａ＝０．１％ギ酸（１００％水溶液中）。溶媒Ｂ＝アセトニトリル。流速＝４０ｍＬ／分。開始％Ｂ＝５６．６。最終％Ｂ＝７６．６。グラジエント時間＝６分、次いで、９８％Ｂで２分保持。波長＝２１５及び２５４ｎｍ。ＥＳＩ＋範囲：１５０～２０００ダルトン。サンプルを開始Ｂ％で１分間ロードした。

【0268】

実施例５３：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（１－（４，４，４－トリフルオロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0269】

【化95】

【0270】

カップリングパートナーとして４，４，４－トリフルオロブチルトリフルオロメタンスルホナートを使用して、一般手順Ｍに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（１－（４，４，４－トリフルオロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．５５分；観測されたイオン＝９８１．４（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.30 - 8.34 (m, 2 H), 8.12 (dd, J=8.49, 1.64 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.61 - 6.82 (m, 4 H), 4.49 - 4.59 (m, 2 H), 4.38 (t, J=6.26 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.50 (dd, J=14.31, 5.07 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.13 (dd, J=13.56, 4.32 Hz, 1 H), 2.39 - 2.47 (m, 2 H), 2.20 - 2.30 (m, 4 H), 1.34 - 1.39 (m, 1 H), 0.99 - 1.04 (m, 1 H).

【0271】

実施例５４：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（１－（２－（トリフルオロメトキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0272】

【化96】

【0273】

カップリングパートナーとして２－（トリフルオロメトキシ）エチルトリフルオロメタンスルホナートを使用して、一般手順Ｍに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（１－（２－（トリフルオロメトキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．５分；観測されたイオン＝９８３．４（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.30 - 8.35 (m, 2 H), 8.13 (dd, J=8.34, 1.79 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.60 - 6.83 (m, 4 H), 4.60 (d, J=5.07 Hz, 2 H), 4.51 - 4.55 (m, 4 H), 3.64 (s, 3 H), 3.50 (dd, J=14.01, 5.07 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.10 - 3.14 (m, 1 H), 2.40 - 2.48 (m, 2 H), 1.33 - 1.40 (m, 1 H), 0.98 - 1.05 (m, 1 H).

【0274】

３－ブロモ－１－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾールの調製

【0275】

【化97】

【0276】

３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（１ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）及び２，２，３，３－テトラフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート（１．９７７ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．４１０ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、次いで、エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、３－ブロモ－１－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール（１．５ｇ、８４％収率）を淡黄色の液体として得た。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.43 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.40 (d, J=2.68 Hz, 1 H), 5.68 - 6.04 (m, 1 H), 4.66 (tt, J=13.30, 1.30 Hz, 2 H).

【0277】

１－（２，２－ジフルオロプロピル）－３－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾールの調製

【0278】

【化98】

【0279】

Ａｒ下で、３－ブロモ－１－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール（１．６ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２－ヘキサブチルジスタンナン（６．２０ｍＬ、１２．２６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７０８ｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）を装入した密閉チューブに、トルエン（３０ｍＬ）を加えた。混合物を脱気し（短時間の高真空、次いで、Ａｒを再充填）、次いで、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を減圧下でセライト上に濃縮し、得られた粉末を、０－１５％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、表題化合物１－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）－３－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール（６００ｍｇ、２１％収率）を、トリフェニルホスフィンで汚染された透明な粘稠性の油状物として得た。ＬＣＭＳの方法：カラム＝Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ粒子；溶媒Ａ＝０．１％ギ酸（９５：５ 水：ＭｅＣＮ中）；溶媒Ｂ＝０．１％ギ酸（５：９５ 水：ＭｅＣＮ中）；流速＝０．８ｍＬ／分；グラジエントプロファイル（時間／％Ｂ）＝０分／０％、３．５分／１００％、５．５分／１００％；検出波長＝２２０及び２５４ｎｍ。ＬＣＭＳの結果：保持時間＝４．０２分；ｍ／ｚ＝４７３．０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。生成物をさらに精製することなく、その後の化学工程に使用した。

【0280】

１－（２，２－ジフルオロプロピル）－３－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾールの調製

【0281】

【化99】

【0282】

Ａｒ下で、３－ブロモ－１－（２，２－ジフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール（３７０ｍｇ、１．６４４ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２－ヘキサブチルジスタンナン（１．６６２ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を装入した密閉チューブに、トルエン（１０ｍＬ）を加えた。反応溶液をＡｒで脱気し、次いで、１１０℃で一晩撹拌した。反応溶液を室温に冷却した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機相を減圧下でセライト上に濃縮し、得られた粉末を、０－１５％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラム）に供して、１－（２，２－ジフルオロプロピル）－３－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール（３２０ｍｇ、４５％収率）を、トリフェニルホスフィンで汚染された透明な粘稠性の油状物として得た。生成物を、さらに精製することなく、その後の化学工程に使用した。

【0283】

（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－（１－（２，２－ジフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドの調製

【0284】

【化100】

【0285】

（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－ブロモ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（４００ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）、１－（２，２－ジフルオロプロピル）－３－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール（４０９ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１１．９４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）混合液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７２．５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を脱気し（短時間の高真空、次いで、Ａｒを再充填）、１００℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、濾液を真空引きにより濃縮した。残留物を、５－１００％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、表題化合物（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－（１－（２，２－ジフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（２２０ｍｇ、５０％収率）を淡黄色の固体として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.23 (br d, J=11.62 Hz, 2 H), 8.10 (br d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.92 - 7.98 (m, 1 H), 7.60 - 7.67 (m, 1 H), 7.54 - 7.58 (m, 1 H), 7.35 (s, 2 H), 7.13 (d, J=2.09 Hz, 1 H), 7.02 (br t, J=9.39 Hz, 1 H), 6.76 (br d, J=6.85 Hz, 2 H), 4.79 (br t, J=13.41 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.53 - 3.59 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 2.85 (br dd, J=13.41, 8.34 Hz, 1 H), 1.70 (t, J=19.07 Hz, 3 H).ＬＣＭＳの方法：カラム＝Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ粒子；溶媒Ａ＝０．１％ギ酸（９５：５ 水：ＭｅＣＮ中）；溶媒Ｂ＝０．１％ギ酸（５：９５ 水：ＭｅＣＮ中）；流速＝０．８ｍＬ／分；グラジエントプロファイル（時間／％Ｂ）＝０分／０％、３．５分／１００％、４．５分／１００％；検出波長＝２２０及び２５４ｎｍ。ＬＣＭＳの結果：保持時間＝２．２０分；ｍ／ｚ＝７０３．０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0286】

（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－オキソ－７－（１－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）キナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドの調製

【0287】

【化101】

【0288】

（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－ブロモ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（５００ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）、１－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）－３－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール（５５４ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１４．９３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）混合液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し（短時間の高真空、次いで、Ａｒを再充填）、次いで、１００℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空引きにより濃縮した。得られた残留物を、５－１００％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、表題化合物（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－オキソ－７－（１－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）キナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（２２０ｍｇ、３８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳの方法：カラム＝Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ粒子；溶媒Ａ＝０．１％ギ酸（９５：５ 水：ＭｅＣＮ中）；溶媒Ｂ＝０．１％ギ酸（５：９５ 水：ＭｅＣＮ中）；流速＝０．８ｍＬ／分；グラジエントプロファイル（時間／％Ｂ）＝０分／０％、３．５分／１００％、４．５分／１００％；検出波長＝２２０及び２５４ｎｍ。ＬＣＭＳの結果：保持時間＝２．３７分；ｍ／ｚ＝７３９．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0289】

Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0290】

【化102】

【0291】

Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－７－ブロモ－３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（３００ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ボロン酸（１１３ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_４（１９０ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）／水（１．０００ｍＬ）溶液に、ジクロロ［９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）（２２．５８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で２時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５－１００％ ＥｔＯＡＣのヘキサン溶液）に供して、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（２４０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。ＬＣＭＳの方法：カラム＝Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×１００ｍｍ、１．７ｐμｍ粒子；溶媒Ａ＝０．１％ｖ／ｖギ酸を含む（９５：５ 水：ＭｅＣＮ）；溶媒Ｂ＝０．１％ｖ／ｖギ酸を含む（５：９５ 水：ＭｅＣＮ）；流速＝０．８０ｍＬ／分；グラジエントプロファイル（時間／％Ｂ）＝０分／０％、３．５分／１００％、４．５分／１００％；検出波長＝２２０及び２５４ｎｍ。ＬＣ／ＭＳの結果：保持時間＝３．７４分；ｍ／ｚ＝１００５．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0292】

Ｎ－（７－アミノ－４－クロロ－１－（３－フルオロプロピル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミドの調製
合成スキーム：

【0293】

【化103】

【0294】

工程１：４－クロロ－１－（３－フルオロプロピル）－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－アミンの調製

【0295】

【化104】

【0296】

０℃で、４－クロロ－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（１２ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（９２ｇ、２８２ｍｍｏｌ）、次いで、１－ブロモ－３－フルオロプロパン（６．３７ｍＬ、６７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応塊を２７℃に加温し、１８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ_２、５０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．Ｒｆ＝０．７）でモニターした。完了後、反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（５００ｍＬ）、次いで、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製物（１８ｇ）を黄色の半固体として得た。１０－５０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、この物質を精製して、４－クロロ－１－（３－フルオロプロピル）－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－アミンを赤色の固体（６ｇ、３９％収率）として得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.34－4.26 (m, 3H), 2.13－1.99 (m, 2H).ＬＣＭＳの方法：カラム＝Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒子）；移動相Ａ＝０．０５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ＝０．０５％ギ酸のアセトニトリル溶液；グラジエントプロファイル（時間（分）／％Ｂ）：０／３、０．４／３、２．５／９８、３．４／９８、３．５／３、４／３；カラム温度＝３５℃；流速＝０．６ｍＬ／分。ＬＣＭＳの結果：保持時間＝１．８０分；観測されたイオン＝２７３．００（Ｍ＋Ｈ）；ＬＣＭＳ純度＝９９％。

【0297】

工程２：２－アミノ－６－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ニコチン酸の調製

【0298】

【化105】

【0299】

０℃で、４－クロロ－１－（３－フルオロプロピル）－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（６ｇ、２２．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（９．２０ｍＬ、６６．０ｍｍｏｌ）、次いで、メタンスルホニルクロリド（４．２９ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応塊を２７℃に加温し、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ_２、５０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．Ｒｆ＝０．８）でモニターした。完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（１００ｍＬ）、次いで、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－（４－クロロ－１－（３－フルオロプロピル）－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドを淡黄色の固体（８．４ｇ、８５％収率）として得た。生成物をさらに精製することなく、次の工程に直接使用した。¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.62 (s, 6H), 2.33－2.20 (m, 2H).ＬＣＭＳの方法：カラム＝Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒子）；移動相Ａ＝０．０５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ＝０．０５％ギ酸のアセトニトリル溶液；グラジエントプロファイル（時間（分）／％Ｂ）：０／３、０．４／３、２．５／９８、３．４／９８、３．５／３、４／３；カラム温度＝３５℃；流速＝０．６ｍＬ／分。ＬＣＭＳの結果：保持時間＝１．９６分；観測されたイオン＝４２９．９４（Ｍ＋Ｈ）；ＬＣＭＳ純度＝９６％。

【0300】

工程３：Ｎ－（４－クロロ－１－（３－フルオロプロピル）－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドの調製

【0301】

【化106】

【0302】

２７℃で、Ｎ－（４－クロロ－１－（３－フルオロプロピル）－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（８ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＯＨ溶液（５％の水溶液、２２ｍＬ、１８．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応塊を２７℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ_２、５０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．Ｒｆ＝０．３）でモニターした。完了後、反応塊を１０℃未満に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（約２０ｍＬ）の添加によい、ｐＨを２～３ｐＨに調整した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水（２０ｍＬ）、次いで、ｎ－ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、Ｎ－（４－クロロ－１－（３－フルオロプロピル）－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドを黄色の固体（６ｇ、８８％収率）として得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.30－2.20 (m, 2H).ＬＣＭＳの方法：カラム＝Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒子）；移動相Ａ＝０．０５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ＝０．０５％ギ酸のアセトニトリル溶液；グラジエントプロファイル（時間（分）／％Ｂ）：０／３、０．４／３、２．５／９８、３．４／９８、３．５／３、４／３；カラム温度＝３５℃；流速＝０．６ｍＬ／分。ＬＣＭＳの結果：保持時間＝２．１６分；観測されたイオン＝３５１．１８（Ｍ＋Ｈ）；ＬＣＭＳ純度＝９６％。

【0303】

工程４：Ｎ－（４－クロロ－１－（３－フルオロプロピル）－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミドの調製

【0304】

【化107】

【0305】

２７℃で、Ｎ－（４－クロロ－１－（３－フルオロプロピル）－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（６ｇ、１７．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（７．０９ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）、次いで、１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（２．７７ｍＬ、２０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応塊を９０℃で５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ_２、４０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．Ｒｆ＝０．５）でモニターした。完了後、反応塊を冷水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（１００ｍＬ）、次いで、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物（２０ｇ）を１０－４０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、Ｎ－（４－クロロ－１－（３－フルオロプロピル）－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミドを淡黄色のガム状物（６．４ｇ、７４％収率）として得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24－7.21 (m, 3H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.98－4.94 (m, 1H), 4.84－4.79 (m, 1H), 4.71－4.66 (m, 2H), 4.40－4.32 (m, 1H), 4.29－4.21 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.23－2.10 (m, 2H).ＬＣＭＳの方法：カラム＝Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒子）；移動相Ａ＝０．０５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ＝０．０５％ギ酸のアセトニトリル溶液；グラジエントプロファイル（時間（分）／％Ｂ）：０／３、０．４／３、２．５／９８、３．４／９８、３．５／３、４／３；カラム温度＝３５℃；流速＝０．６ｍＬ／分。ＬＣＭＳの結果：保持時間＝２．１４分；観測されたイオン＝４７０．９３（Ｍ＋Ｈ）；ＬＣＭＳ純度＝９３％。

【0306】

工程５：Ｎ－（７－アミノ－４－クロロ－１－（３－フルオロプロピル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミドの調製

【0307】

【化108】

【0308】

０℃で、亜鉛（１０．６６ｇ、１６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）撹拌懸濁液に、塩化アンモニウム（８．７２ｇ、１６３ｍｍｏｌ）及び水（６０ｍＬ）、次いで、Ｎ－（４－クロロ－１－（３－フルオロプロピル）－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（６．４ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を２７℃に加温し、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ_２、６０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．Ｒｆ＝０．６）でモニターした。完了後、反応混合物を吸引下でセライトパッドを通じて濾過した。フィルターパッドをＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた濾液を分配し、有機層を確保し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機物（約７５０ｍＬ）を水（１００ｍＬ）、次いで、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物（５．５ｇ）をｎ－ペンタン（３×５０ｍＬ）でトリチュレーションし、２７℃で２０分間撹拌した。固体を濾過により単離し、次いで、ｎ－ペンタン（５０ｍＬ）で洗浄した。残留揮発性物質を高真空下で除去して、Ｎ－（７－アミノ－４－クロロ－１－（３－フルオロプロピル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミドをオフホワイトの固体（４．９３ｇ、８０％収率）として得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.82－4.60 (m, 4H), 4.29－4.14 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.12－2.02 (m, 2H).ＬＣＭＳの方法：カラム＝Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒子）；移動相Ａ＝０．０５％ギ酸水溶液；移動相Ｂ＝０．０５％ギ酸のアセトニトリル溶液；グラジエントプロファイル（時間（分）／％Ｂ）：０／３、０．４／３、３．２／９８、３．８／９８、４．２／３、４．５／３；カラム温度＝３５℃；流速＝０．６ｍＬ／分。ＬＣＭＳの結果：保持時間＝２．２７分；観測されたイオン＝４４０．９５（Ｍ＋Ｈ）；ＬＣＭＳ純度＝９７％；ＨＰＬＣ純度：９８％。

【0309】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－３－（４－クロロ－１－（３－フルオロプロピル）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメートの調製

【0310】

【化109】

【0311】

－２５℃で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン酸（０．７５２ｇ、２．４９５ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－４－ブロモ安息香酸（０．５３９ｇ、２．４９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、ピリジン（１．４６８ｍＬ、１８．１４ｍｍｏｌ）、次いで、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（「Ｔ３Ｐ」、５０重量％のＥｔＯＡｃ溶液、６．７５ｍＬ、１１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を－２５℃から１２℃に３時間かけて加温しながら撹拌した。混合物に、Ｎ－（７－アミノ－４－クロロ－１－（３－フルオロプロピル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（１ｇ、２．２６８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、室温に加温しながら混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、次いで、水、次いで、０．５Ｍクエン酸、次いで、水で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。５－８０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄカラム）により、得られた残留物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－３－（４－クロロ－１－（３－フルオロプロピル）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメートを淡黄色の固体（８１４ｍｇ、４０％収率）として得た。ＬＣＭＳの方法：カラム＝Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ粒子；溶媒Ａ＝０．１％ギ酸の９５：５ 水：ＭｅＣＮ溶液；溶媒Ｂ＝０．１％ギ酸の５：９５ 水：ＭｅＣＮ溶液；流速＝０．８ｍＬ／分；グラジエントプロファイル（時間／％Ｂ）＝０分／０％、３．５分／１００％、４．５分／１００％；検出波長＝２２０及び２５４ｎｍ。ＬＣＭＳの結果：保持時間＝３．８８分；ｍ／ｚ＝８４６．９０［Ｍ－ｔＢｕ］^＋。

【0312】

（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－ブロモ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－（３－フルオロプロピル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドの調製

【0313】

【化110】

【0314】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－３－（４－クロロ－１－（３－フルオロプロピル）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（８１４ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．３８７ｍＬ、１８．００ｍｍｏｌ）、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸（０．１６０ｍＬ、１．８００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解させた。残留酸を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液の添加により中和した。分離した有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（１５０ｇ カラム）に供し、１０～６０％移動相Ｂの移動相Ａ溶液で２０分かけて溶出した（移動相Ａ＝０．１％ギ酸を含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ＝０．１％ギ酸を含む、９５：５アセトニトリル：水）。このクロマトグラフィー工程により、所望の生成物塊に対応する２種のジアステレオマー（アトロプ異性体）を分離する。２番目に溶出する（主要な）アトロプ異性体に対応する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、アセトニトリルを除去し、水性混合物を得た。水性混合物のｐＨを、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液の添加によりｐＨ＝８に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－ブロモ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－（３－フルオロプロピル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドを白色固体（２４５ｍｇ、４０％収率）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.09 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=1.79 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J=8.49, 1.94 Hz, 1 H), 7.33 - 7.43 (m, 2 H), 6.96 - 7.05 (m, 1 H), 6.71 (dd, J=8.34, 2.09 Hz, 2 H), 4.23 - 4.34 (m, 1 H), 4.13 - 4.23 (m, 1 H), 4.05 - 4.11 (m, 1 H), 3.91 (ddd, J=14.31, 8.34, 5.96 Hz, 1 H), 3.51 (dd, J=8.49, 4.62 Hz, 1 H), 3.23 - 3.27 (m, 1 H), 3.21 (s, 3 H), 2.78 (dd, J=13.41, 8.64 Hz, 1 H), 1.88 - 2.06 (m, 2H). ).ＬＣＭＳの方法：カラム＝Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ粒子；溶媒Ａ＝０．１％ギ酸の９５：５ 水：ＭｅＣＮ溶液；溶媒Ｂ＝０．１％ギ酸の５：９５ 水：ＭｅＣＮ溶液；流速＝０．８ｍＬ／分；グラジエントプロファイル（時間／％Ｂ）＝０分／０％、３．５分／１００％、４．５分／１００％；検出波長＝２２０及び２５４ｎｍ。ＬＣＭＳの結果：保持時間＝２．２７分；ｍ／ｚ＝６８４．８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0315】

Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－７－ブロモ－３－（４－クロロ－１－（３－フルオロプロピル）－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0316】

【化111】

【0317】

（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－ブロモ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－（３－フルオロプロピル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（２４０ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）及び２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸（９３ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４ｍＬ）溶液に、２，６－ルチジン（０．１０２ｍＬ、０．８７７ｍｍｏｌ）、次いで、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（「Ｔ３Ｐ」、５０重量％のＥｔＯＡｃ、０．４３５ｍＬ、０．７０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルでトリチュレーションし、固体を濾過により分離し、次いで、酢酸エチルで洗浄した。残留溶媒を高真空下で除去して、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－７－ブロモ－３－（４－クロロ－１－（３－フルオロプロピル）－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを白色固体（２８０ｍｇ、８６％収率）として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 - 9.16 (m, 1 H), 8.13 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=1.79 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J=8.49, 1.94 Hz, 1 H), 7.63 - 7.74 (m, 1 H), 7.36 - 7.48 (m, 1 H), 6.74 - 7.08 (m, 2 H), 6.61 (br d, J=6.56 Hz, 2 H), 4.65 - 4.71 (m, 1 H), 4.54 - 4.60 (m, 1 H), 4.46 - 4.52 (m, 1 H), 4.17 - 4.22 (m, 1 H), 4.06 - 4.15 (m, 1 H), 3.80 - 3.92 (m, 1 H), 3.63 - 3.73 (m, 1 H), 3.09 - 3.17 (m, 2 H), 2.94 (dd, J=14.31, 10.73 Hz, 1 H), 1.78 - 1.95 (m, 2 H), 1.32 - 1.38 (m, 1 H), 0.83 - 0.88 (m, 1 H).ＬＣＭＳの方法：カラム＝Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ粒子；溶媒Ａ＝０．１％ギ酸の９５：５ 水：ＭｅＣＮ溶液；溶媒Ｂ＝０．１％ギ酸の５：９５ 水：ＭｅＣＮ溶液；流速＝０．８ｍＬ／分；グラジエントプロファイル（時間／％Ｂ）＝０分／０％、３．５分／１００％、４．５分／１００％；検出波長＝２２０及び２５４ｎｍ。ＬＣＭＳの結果：保持時間＝３．３５分；ｍ／ｚ＝９３１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0318】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－３－（４－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメートの調製

【0319】

【化112】

【0320】

（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン酸（１５ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－４－ブロモ安息香酸（１０．７６ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）のピリジン（１５０ｍＬ）撹拌溶液に、２７℃で亜リン酸ジフェニル（９．６４ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンでフラッシュし、次いで、フラスコを密閉した。反応混合物を８０℃に加熱し、その温度で２時間撹拌した。反応混合物を２７℃に冷却し、混合物にＮ－（７－アミノ－４－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミドを加えた。フラスコを密閉し、混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ_２、３０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．、Ｒｆ＝０．４、ＵＶアクティブ）でモニターした。反応混合物を２７℃に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．：ＥｔＯＡｃ ８０：２０→７０：３０）に供して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－３－（４－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメートをオフホワイトの固体（１８ｇ、３５％）として得た。分離された物質は、立体異性体の混合物である。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝９０７．１８及び９０９．１２；純度＝８９％。

【0321】

（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－ブロモ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドの調製

【0322】

【化113】

【0323】

Ｎ_２雰囲気下２７℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－３－（４－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（Ｎ６８０８５－３３－Ａ２、１５ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（１５０ｍＬ、１９４７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１０分間撹拌した。反応混合物にトリフルオロメタンスルホン酸（１５ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２７℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ_２、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒｆ＝０．４、ＵＶアクティブ）でモニターした。完了後、溶媒を穏やかな窒素流下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×２５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体を得た。固体のＬＣＭＳ分析により、ジアステレオマーの比率が７５．４２％：２１．４７％であることが見出された。粗固体をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（移動相Ａ＝０．１％ＴＦＡ水溶液及び移動相Ｂ＝０．１％ＴＦＡのＭｅＣＮ溶液）に供した。主要なジアステレオマー（アトロプ異性体）を含む純粋な画分を合わせて、減圧下で濃縮した。得られた水溶液を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加により塩基性にし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－ブロモ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドを白色固体（８．０ｇ、７６％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６８７．３４、純度＝９６％。この物質をさらに精製して、主要なエナンチオマーを以下のように単離した。（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－ブロモ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（４．５ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ：ＭｅＣＮ（１：１、１７０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、以下のようにＳＦＣキラル分離に少しずつ供した：カラム＝（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ－０１、３０×２５０ｍｍ、５ミクロン；溶媒Ａ＝超臨界ＣＯ_２；溶媒Ｂ＝メタノール；溶離液の組成＝５０％Ａ：５０％Ｂ；流速＝１００ｇ／分；背圧＝９０バール；注入量＝１．１ｍＬ；検出＝２１４ｎｍ；スタック時間＝６．８分。単離した各エナンチオマーについて、得られた溶液を減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体を得た。（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－ブロモ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドを、６分～８分に溶出するピークとして単離し、２．１ｇ（４８％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.11－8.05 (m, 2H), 7.83－7.78 (m, 1H), 7.47－7.41 (m, 2H), 7.03－6.97 (m, 1H), 6.76－6.69 (m, 2H), 6.41－6.14 (m, 1H), 4.47－4.22 (m, 2H), 3.54－3.49 (m, 1H), 3.25－3.21 (m, 4H), 2.83－2.76 (m, 1H).ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６８７．０４、純度＝９９％、キラルＨＰＬＣ純度＝９６％。

【0324】

Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－７－ブロモ－３－（４－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0325】

【化114】

【0326】

窒素雰囲気下、２７℃で、（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－ブロモ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（１．７５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸（０．７３９ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（０．４２４ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（０．５７９ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ－メチルモルホリン（２．２１５ｍＬ、２０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２７℃で３６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ_２、５０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．、Ｒｆ＝０．５、ＵＶアクティブ）でモニターした。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により分離し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、粗生成物を得た。この物質をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で処理し、１５分間撹拌し、次いで、固体を濾過により分離し、真空下で乾燥させて、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－７－ブロモ－３－（４－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドをオフホワイトの固体（１．６ｇ、６４％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 10.00 (brs, 1H), 9.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.0, 2.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H ), 7.07－6.99 (m, 1H), 6.92 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.61(d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.11 (t, J = 54.6 Hz, 1H), 4.72－4.57 (m, 2H), 4.38 (tt, J = 107, 2.9 Hz, 1H), 4.31－4.19 (m, 1H), 3.96－3.83 (m, 1H), 3.44－3.37 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.00－2.92 (m, 1H), 2.49－2.45 (m, 2H), 1.39－1.31 (m, 1H), 0.87－0.82 (m, 1H).ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝９３３．１３、ＬＣＭＳ純度＝９５％、ＨＰＬＣ純度＝９６％、キラルＨＰＬＣ純度＝９７％。

【0327】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－３－（４－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）シクロプロパンスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメートの調製

【0328】

【化115】

【0329】

２６℃の密閉チューブに中の、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン酸（１５ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－４－ブロモ安息香酸（１２．９１ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）のピリジン（１５０ｍＬ）撹拌溶液に、亜リン酸ジフェニル（３５．７ｍＬ、１８４ｍｍｏｌ）を加えた。試薬の添加ごとにＮ_２バブリングにより、反応混合物を脱気した。反応混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を２６℃に冷却し、次いで、Ｎ－（７－アミノ－４－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）シクロプロパンスルホンアミド（Ｎ６６７３４－９０－Ａ２、２０．４９ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ_２、３０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．、Ｒｆ＝０．３）でモニターした。反応混合物を２６℃に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をクエン酸水溶液（５％ ｗ／ｖ、２×１５０ｍＬ）、次いで、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色のガム状液体（４０ｇ）を得た。上記の手順を繰り返し、繰り返しの両方の粗生成物を合わせた。次いで、この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｐｅｔ．：ＥｔＯＡｃ、６０：４０→５５：４５）に供して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－３－（４－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）シクロプロパンスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（ジアステレオマーの混合物）を黄色の固体（４２ｇ、９８％）として得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝９３３．８８及び９３５．８８；純度＝７６．９１％。

【0330】

（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－ブロモ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）シクロプロパンスルホンアミドの調製

【0331】

【化116】

【0332】

Ｎ_２雰囲気下、２７℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（７－ブロモ－３－（４－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）シクロプロパンスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１４ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（１４０ｍＬ）を加えた。溶液を１０分間撹拌した。この溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（７．１６ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２７℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ_２、５０％ ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ、Ｒｆ＝０．２）でモニターした。穏やかな窒素流下で溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解させ、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて、粗化合物をオフホワイトの固体（１２ｇ）として得た。上記の手順をさらに２回繰り返し、追加の粗固体（２×１４ｇ）を上記と合わせた。合わせた物質をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解させ、濃縮して、均質な粗固体を得た。この物質を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（８０：２０）で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させて、褐色の固体（３０ｇ）を得た。次いで、この物質を、以下の条件下でＣ１８逆相クロマトグラフィーに供した：カラム＝ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８ ２７５ｇ；移動相Ａ＝水：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ（９５０：５０：１）；移動相Ｂ＝水：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ（５０：９５０：１）；流速＝８０ｍＬ／分；グラジエントプロファイル（時間／％Ｂ）＝５／５、５／１０、５／１５、１０／２０、１５／３０、２０／４０、１５／４５、１０／５０；温度＝周囲。主要ピークの画分をプールし、減圧下で濃縮して、非水性溶媒を除去した。得られた水溶液を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０００ｍＬ）の添加により中和し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－ブロモ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）シクロプロパンスルホンアミド（単一のジアステレオマー）をオフホワイトの固体として得た。次いで、この物質を以下の条件下でＳＦＣ精製に供した：カラム／寸法＝Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ－Ｈ（３０×２５０ｍｍ）、５μ；溶媒Ａ＝液体ＣＯ_２；溶媒Ｂ＝０．５％ジエチルアミンを含むメタノール；溶出液＝Ａ：Ｂ（７０：３０）；流速＝１００．０ｇ／分；背圧＝１００．０ｂａｒ；検出＝ＵＶ（２１４ｎｍ）；注入量＝１．３ｍＬ（９３ｍｇ／注入）；１６０回の注入。２種のピークを別々に収集し、主要ピークを減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－ブロモ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）シクロプロパンスルホンアミド（単一のジアステレオマー）を淡黄色の固体（７．５ｇ、２０％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.76-6.69 (m, 2H), 6.38 - 6.19 (m, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 3.3 -3.20 (m, 1 H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 1.05 - 0.99 (m, 4H).ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７１２．９４及び７１４．９４；純度＝９８．３７％、キラルＨＰＬＣ純度＝９６％。

【0333】

Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－７－ブロモ－３－（４－クロロ－３－（シクロプロパンスルホンアミド）－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール１－イル）アセトアミドの調製

【0334】

【化117】

【0335】

２７℃で、（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－ブロモ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）シクロプロパンスルホンアミド（５００ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸（Ｎ６８０８４－１５－Ａ１、１８５ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４２．９ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ－メチルモルホリン（０．３０８ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（２４２ｍｇ、１．２６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２７℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ_２、５０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．、Ｒｆ＝０．３、ＵＶアクティブ）でモニターした。完了後、反応混合物を氷冷水（７０ｍＬ）で希釈し、次いで、２７℃で１５分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により収集し、次いで、真空下で乾燥させて、粗化合物をオフホワイトの固体として得た。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｐｅｔ．：ＥｔＯＡｃ（９８：２→５０：５０））に供して、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－７－ブロモ－３－（４－クロロ－３－（シクロプロパンスルホンアミド）－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール１－イル）アセトアミドをオフホワイトの固体（５５０ｍｇ、８０％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ = 9.99 (s, 1H), 9.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87－7.83 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06－6.79 (m, 2H), 6.64－6.58 (m, 2H), 6.23－5.98 (m, 1H), 4.74－4.57 (m, 2H), 4.41－4.35 (m, 1H), 4.29－4.16 (m, 1H), 3.94－3.84 (m, 1H), 3.38－3.34 (m, 1H), 3.02－2.93 (m, 1H), 2.90－2.83 (m, 1H), 2.48－2.35 (m, 2H), 1.37－1.30 (m, 1H), 1.02－0.90 (m, 4H), 0.87－0.82 (m, 1H).ＬＣＭＳ分析方法Ｆ：ＲＴ＝６．７４分、（Ｍ＋Ｈ）＝９５９．０及び９６１．０；ＬＣＭＳ純度＝９８％；キラルＨＰＬＣ純度＝９８％。

【0336】

一般手順Ｎ：
（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－（１－（２，２－ジフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍＬ）溶液に、適切なカルボン酸、ＤＩＰＥＡ（０．０１９ｍＬ、０．１０７ｍｍｏｌ）及び２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（０．０４４ｍＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物に、アンモニアのメタノール溶液（２Ｍ、１ｍＬ）を加え、撹拌を１．５時間続けた。次いで、反応混合物を濾過し、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。

【0337】

実施例５５：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－（フルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0338】

【化118】

【0339】

カップリングパートナーとして４－クロロ－２－（フルオロメチル）ピリミジンを使用し、以下のように変更して、一般手順Ｌに従って表題化合物を調製した：Ｐｄ（ＯＡｃ）_２及びジシクロヘキシル（２’，６’－ジメトキシ－［１，ｌ’－ビフェニル］－２－イル）ホスファンの代わりにＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．１当量）を使用し、反応を６０℃で２４時間行った。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－（フルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．３９３分；観測されたイオン＝９１５．４（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, CDCl3, 303 K) δ (ppm) = 9.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 - 6.60 (m, 4H), 6.40 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.78 - 5.64 (m, 2H), 4.82 - 4.77 (m, 1H), 4.72 - 4.66 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.21 (dd, J = 6.0, 13.7 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 7.2, 13.7 Hz, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.43 (td, J = 4.1, 8.7 Hz, 1H), 1.47 - 1.42 (m, 1H), 1.34 - 1.24 (m, 1H), 1.18 - 1.12 (m, 1H)

【0340】

実施例５６：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－（ジフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0341】

【化119】

【0342】

カップリングパートナーとして４－クロロ－２－（ジフルオロメチル）ピリミジンを使用し、以下のように変更して、一般手順Ｌに従って表題化合物を調製した：Ｐｄ（ＯＡｃ）_２及びジシクロヘキシル（２’，６’－ジメトキシ－［１，ｌ’－ビフェニル］－２－イル）ホスファンの代わりにＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．１当量）を使用し、反応を６０℃で２４時間行った。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（２－（ジフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｃを使用して分析した：保持時間＝３．１６６分；観測されたイオン＝９３３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, CD3OD, 303 K) δ (ppm) = 9.10 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 2H), 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 - 6.57 (m, 5H), 4.85 - 4.82 (m, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.51 (dd, J = 4.9, 14.2 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 9.5, 14.0 Hz, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 1.39 - 1.31 (m, 1H), 1.03 - 0.98 (m, 1H)

【0343】

実施例５７：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（５－メチル－１－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－ｌ－イル）アセトアミドの調製

【0344】

【化120】

【0345】

カップリングパートナーとして２，２，３，３－テトラフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホナートを使用し、以下のように変更して、一般手順Ｍに従って表題化合物を調製した：反応温度は７０℃であり、反応時間は２時間であり、ピラゾールは、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドであった。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（５－メチル－１－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－ｌ－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｂを使用して分析した：保持時間＝３．７５分；観測されたイオン＝９９９．０５（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.23 - 8.30 (m, 2 H), 8.07 (dd, J=8.34, 1.79 Hz, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.18 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 6.55 - 6.81 (m, 5 H), 6.17 - 6.43 (m, 1 H), 4.79 - 4.85 (m, 2 H), 4.47 - 4.55 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.46 (dd, J=14.01, 5.07 Hz, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.09 (dd, J=14.16, 9.09 Hz, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.32 - 2.42 (m, 2 H), 1.31 - 1.36 (m, 1 H), 0.99 (dtd, J=5.74, 3.91, 3.91, 2.24 Hz, 1 H).

【0346】

実施例５８：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－（２，２－ジフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパンアミドの調製

【0347】

【化121】

【0348】

カップリングパートナーとして（Ｓ）－２－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸を使用して、一般手順Ｎに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－（２，２－ジフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパンアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．４８分；観測されたイオン＝８６５．４（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.24 - 8.35 (m, 2 H), 8.11 (dd, J=8.34, 1.79 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 1 H), 6.96 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.73 (tt, J=9.24, 2.38 Hz, 1 H), 6.64 (dd, J=8.34, 2.09 Hz, 2 H), 5.93 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 4.95 (dd, J=9.09, 5.22 Hz, 1 H), 4.69 (t, J=12.52 Hz, 2 H), 4.51 (q, J=7.15 Hz, 1 H), 3.47 (s, 3 H), 3.42 - 3.46 (m, 1 H), 3.28 (s, 3 H), 3.08 (dd, J=14.01, 8.94 Hz, 1 H), 1.87 (tt, J=8.42, 4.99 Hz, 1 H), 1.68 (t, J=18.78 Hz, 3 H), 1.31 (d, J=7.15 Hz, 3 H), 0.84 - 0.88 (m, 2 H), 0.60 - 0.68 (m, 2 H).

【0349】

実施例５９：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（１－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0350】

【化122】

【0351】

カップリングパートナーとして２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸を使用し、以下のように変更して、一般手順Ｎに従って表題化合物を調製した：使用したピラゾールは、（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－オキソ－７－（１－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）キナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドであった。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（１－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｂを使用して分析した：保持時間＝３．４５分；観測されたイオン＝１００３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.27 - 8.33 (m, 2 H), 8.12 (dd, J=8.35, 1.49 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.77 (tt, J=9.13, 2.35 Hz, 1 H), 6.60 (dd, J=8.05, 2.09 Hz, 2 H), 6.12 - 6.39 (m, 1 H), 4.95 (t, J=14.16 Hz, 2 H), 4.80 - 4.84 (m, 1 H), 4.52 - 4.65 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.48 (dd, J=14.01, 5.36 Hz, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.10 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.40 - 2.51 (m, 2 H), 1.34 - 1.40 (m, 1 H), 1.01 - 1.08 (m, 1 H).

【0352】

実施例６０：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（５－メチル－１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0353】

【化123】

【0354】

カップリングパートナーとして２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネートを使用し、以下のように変更して、一般手順Ｍに従って表題化合物を調製した：使用したピラゾールは、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ））－３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドであった。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（５－メチル－１－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｂを使用して分析した：保持時間＝３．８５分；観測されたイオン＝１０１７（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.24 - 8.32 (m, 2 H), 8.07 (dd, J=8.20, 1.64 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.54 - 6.80 (m, 5 H), 5.05 (t, J=14.60 Hz, 2 H), 4.82 - 4.85 (m, 1 H), 4.46 - 4.56 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.47 (dd, J=14.01, 5.07 Hz, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.09 (dd, J=14.16, 9.39 Hz, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.36 - 2.43 (m, 2 H), 1.31 - 1.37 (m, 1 H), 0.96 - 1.02 (m, 1 H).

【0355】

実施例６１：（Ｓ）－Ｎ－（１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－（２，２－ジフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0356】

【化124】

【0357】

カップリングパートナーとして２－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸を使用して、一般手順Ｎに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物（Ｓ）－Ｎ－（１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－（２，２－ジフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．４２分；観測されたイオン＝８５１．４（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.24 - 8.34 (m, 2 H), 8.11 (dd, J=8.34, 1.49 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 2 H), 7.20 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.74 (tt, J=9.20, 2.27 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J=8.20, 2.24 Hz, 2 H), 5.92 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 4.93 - 4.96 (m, 1 H), 4.69 (t, J=12.52 Hz, 2 H), 4.21 - 4.42 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.49 (dd, J=14.01, 5.66 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.07 (dd, J=14.01, 8.64 Hz, 1 H), 1.81 - 1.88 (m, 1 H), 1.68 (t, J=18.63 Hz, 3 H), 0.82 - 0.88 (m, 2 H), 0.59 - 0.67 (m, 2 H).

【0358】

１－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル及び１－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－ＩＨ－ピラゾ－ルの調製

【0359】

【化125】

【0360】

３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１００ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）及び２，２，３，３－テトラフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホナート（２７２ｍｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）混合液に、炭酸セシウム（２５２ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２種の異性体の混合物として表題化合物を得た。生成物の混合物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。LC/MS m/z = 226.90 [M+H]⁺.

【0361】

実施例６２：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－（３－フルオロプロピル）－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（１－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製、及び、
実施例６７：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－（３－フルオロプロピル）－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（１－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0362】

【化126】

【0363】

Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－７－ブロモ－３－（４－クロロ－１－（３－フルオロプロピル）－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（３０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、［１－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾ－ル及び１－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－ＩＨ－ピラゾ－ルの混合物、上記の調製を参照］（２９．８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_４（２０．５４ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）／水（０．２５０ｍＬ）溶液に、ジクロロ［９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）（２．４３８ｍｇ、３．２３μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で２時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣ精製に供した（カラム＝直列に接続された２個の同一のカラム、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、３０×１００ｍｍ、５μｍ粒子；溶媒Ａ＝０．１％ギ酸を含む、水：ＭｅＣＮ ９５：５、溶媒Ｂ＝０．１％ギ酸を含む、ＭｅＣＮ：水 ９５：５；流速＝４２ｍＬ／分；グラジエントプロファイル（時間（分）／溶媒Ａ中の％溶媒Ｂ）＝０／３０、１５／１００、２０／１００；検出波長＝２２０及び２５４ｎｍ）。所望の生成物塊に対応する２種の異性体を単離した：
最初に溶出した異性体：
実施例６２：サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｂを使用して分析した：保持時間＝３．２２分：観測されたイオン＝１０３１．０５（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.37 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.96 - 8.02 (m, 1 H), 7.68 - 7.77 (m, 2 H), 7.34 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 6.51 - 6.80 (m, 5 H), 6.04 - 6.31 (m, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 4.80 - 4.84 (m, 1 H), 4.50 - 4.62 (m, 2 H), 4.06 - 4.29 (m, 3 H), 3.78 (ddd, J=14.23, 8.27, 6.11 Hz, 1 H), 3.42 (dd, J=14.01, 5.07 Hz, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.05 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.41 (td, J=7.67, 3.73 Hz, 2 H), 1.94 - 2.00 (m, 1 H), 1.31 - 1.37 (m, 1 H), 0.96 - 1.02 (m, 1 H).
２番目に溶出した異性体：
実施例６７：サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｂを使用して分析した：保持時間＝３．２６分；観測されたイオン＝１０３１（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.31 (d, J=1.49 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 8.11 (dd, J=8.34, 1.49 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.53 - 6.80 (m, 4 H), 6.14 - 6.40 (m, 1 H), 4.95 (t, J=14.16 Hz, 2 H), 4.82 (dd, J=9.09, 4.92 Hz, 1 H), 4.53 - 4.64 (m, 2 H), 4.06 - 4.29 (m, 3 H), 3.78 (ddd, J=14.08, 8.12, 6.11 Hz, 1 H), 3.41 (dd, J=13.71, 5.07 Hz, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 3.05 (dd, J=13.86, 9.09 Hz, 1 H), 2.37 - 2.46 (m, 2 H), 1.91 - 2.04 (m, 2 H), 1.31 - 1.38 (m, 1 H), 0.98 - 1.03 (m, 1 H).

【0364】

実施例６３：（Ｓ）－Ｎ－（１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（１－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0365】

【化127】

【0366】

カップリングパートナーとして２－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸を使用し、以下のように変更して、一般手順Ｎに従って表題化合物を調製した：使用したピラゾールは、（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－オキソ－７－（１－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）キナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドであった。実験により、表題化合物（Ｓ）－Ｎ－（１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（１－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．４３分；観測されたイオン＝８８７．４（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.27 - 8.35 (m, 2 H), 8.12 (dd, J=8.35, 1.79 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=2.68 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.74 (tt, J=9.20, 2.27 Hz, 1 H), 6.59 - 6.68 (m, 2 H), 6.11 - 6.40 (m, 1 H), 5.92 (d, J=2.09 Hz, 1 H), 4.91 - 5.00 (m, 3 H), 4.35 - 4.43 (m, 1 H), 4.25 - 4.34 (m, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 3.49 (dd, J=13.86, 5.81 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.07 (dd, J=13.71, 8.64 Hz, 1 H), 1.81 - 1.87 (m, 1 H), 0.83 - 0.89 (m, 2 H), 0.58 - 0.66 (m, 2 H).

【0367】

実施例６４：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－（２，２－ジフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0368】

【化128】

【0369】

Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－７－ブロモ－３－（４－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（３０ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、１－（２，２－ジフルオロプロピル）－３－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール（２０．９７ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．６１２ｍｇ、３．２１μｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．５ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．７１ｍｇ、３．２１μｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し（短時間の高真空、次いで、Ａｒを再充填）、次いで、１００℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液をＨＰＬＣ精製に直接供して、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－（２，２－ジフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．４８分；観測されたイオン＝９９９．４（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.29 (dd, J=9.69, 1.34 Hz, 2 H), 8.11 (dd, J=8.35, 1.79 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=2.68 Hz, 1 H), 6.51 - 6.81 (m, 4 H), 5.87 - 6.14 (m, 1 H), 4.74 (dd, J=9.24, 4.77 Hz, 1 H), 4.64 - 4.71 (m, 2 H), 4.53 - 4.62 (m, 2 H), 4.30 - 4.42 (m, 1 H), 3.89 - 4.01 (m, 1 H), 3.41 (dd, J=14.16, 4.92 Hz, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.06 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.34 - 2.45 (m, 2 H), 1.68 (t, J=18.78 Hz, 3 H), 1.31 - 1.37 (m, 1 H), 0.93 - 1.02 (m, 1 H).

【0370】

実施例６５：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－（２，２－ジフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパンアミドの調製

【0371】

【化129】

【0372】

カップリングパートナーとして（Ｒ）－２－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン酸を使用して、一般手順Ｎに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－（２，２－ジフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパンアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．４６分；観測されたイオン＝８６５．４（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.26 - 8.33 (m, 2 H), 8.10 (dd, J=8.34, 1.49 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.78 (tt, J=9.16, 2.31 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J=8.05, 2.09 Hz, 2 H), 5.95 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 4.81 (dd, J=9.39, 4.92 Hz, 1 H), 4.64 - 4.77 (m, 3 H), 3.48 (s, 3 H), 3.38 (dd, J=13.86, 4.92 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.05 (dd, J=14.01, 9.54 Hz, 1 H), 1.83 (tt, J=8.49, 5.07 Hz, 1 H), 1.68 (t, J=18.78 Hz, 3 H), 1.40 (d, J=7.15 Hz, 3 H), 0.82 (ddt, J=8.34, 2.31, 1.38, 1.38 Hz, 2 H), 0.55 - 0.67 (m, 2 H).

【0373】

実施例６６：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－（２，２－ジフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0374】

【化130】

【0375】

カップリングパートナーとして２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸を使用して、一般手順Ｎに従って表題化合物を調製した。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－（２，２－ジフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．５１分；観測されたイオン＝９６７．２（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.25 - 8.33 (m, 2 H), 8.11 (dd, J=8.34, 1.49 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=7.75 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.73 - 6.80 (m, 1 H), 6.60 (dd, J=8.05, 2.09 Hz, 2 H), 4.82 (dd, J=5.81, 3.43 Hz, 1 H), 4.69 (t, J=12.67 Hz, 2 H), 4.52 - 4.63 (m, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.48 (dd, J=14.01, 5.07 Hz, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.10 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.41 - 2.50 (m, 2 H), 1.68 (t, J=18.78 Hz, 3 H), 1.33 - 1.40 (m, 1 H), 1.00 - 1.07 (m, 1 H).

【0376】

実施例６８：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－（２，２－ジフルオロプロピル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0377】

【化131】

【0378】

カップリングパートナーとして２，２－ジフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネートを使用し、以下のように変更して、一般手順Ｍに従って表題化合物を調製した：ピラゾールは、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドであった。実験により、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－（２，２－ジフルオロプロピル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｂを使用して分析した：保持時間＝３．３８分；観測されたイオン＝９６３．０５（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.24 - 8.31 (m, 2 H), 8.06 (dd, J=8.20, 1.64 Hz, 1 H), 7.15 - 7.31 (m, 2 H), 6.56 - 6.80 (m, 5 H), 4.82 - 4.85 (m, 1 H), 4.61 (t, J=12.52 Hz, 2 H), 4.51 (d, J=1.19 Hz, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.46 (dd, J=13.86, 5.22 Hz, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.08 (dd, J=14.01, 9.24 Hz, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.38 - 2.42 (m, 1 H), 1.72 (t, J=18.93 Hz, 3 H), 1.31 - 1.37 (m, 1 H), 0.95 - 1.02 (m, 1 H).

【0379】

実施例６９：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－３－（シクロプロパンスルホンアミド）－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－（２，２－ジフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製

【0380】

【化132】

【0381】

Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－７－ブロモ－３－（４－クロロ－３－（シクロプロパンスルホンアミド）－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（３０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、１－（２，２－ジフルオロプロピル）－３－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－ピラゾール（２０．４０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．５９５ｍｇ、３．１２μｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．５ｍＬ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．６１ｍｇ、３．１２μｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し（短時間の高真空、次いで、Ａｒを再充填）、１００℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液をＨＰＬＣ精製に直接供して、表題化合物Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－３－（シクロプロパンスルホンアミド）－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（１－（２，２－ジフルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得た。サンプルを、ＬＣＭＳ 方法Ｈを使用して分析した：保持時間＝１．５１分；観測されたイオン＝１０２５．３（Ｍ＋Ｈ）。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.26 - 8.32 (m, 2 H), 8.06 - 8.14 (m, 1 H), 7.83 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 6.96 (d, J=2.38 Hz, 1 H), 6.50 - 6.81 (m, 4 H), 5.88 - 6.14 (m, 1 H), 4.66 - 4.75 (m, 3 H), 4.55 - 4.65 (m, 2 H), 4.31 - 4.43 (m, 1 H), 3.85 - 4.00 (m, 1 H), 3.40 (dd, J=14.16, 4.92 Hz, 1 H), 3.05 (dd, J=14.16, 9.39 Hz, 1 H), 2.84 - 2.93 (m, 1 H), 2.33 - 2.47 (m, 2 H), 1.68 (t, J=18.78 Hz, 3 H), 1.31 - 1.37 (m, 1 H), 1.05 - 1.10 (m, 2 H), 0.93 - 1.01 (m, 3 H).

【0382】

ＩＵＰＡＣ化学名
各実施例のＩＵＰＡＣ化学名を以下に示す。現時点では、これらの名称は、一般的なソフトウェア、例えば、ツール、例えば、ＣｈｅｍＤｒａｗ又はＪＣｈｅｍでは認識されない。そのため、上記の実施例のセクション全体で使用されている化学名は、Ｐ／Ｍ命名法を手動で書き込んだＣｈｅｍＤｒａｗを使用して生成された。化学名は、Ｐ／Ｍ命名体系（例えば、「（３Ｐ）－」）を削除した後、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して化学構造に変換可能である。

【0383】

【表1】

【0384】

生物学的方法
ＨＩＶ細胞培養アッセイ
ＭＴ－２細胞、２９３Ｔ細胞及びＮＬ_４－３ウイルスのプロウイルスＤＮＡクローンを、ＮＩＨのＡＩＤＳ研究及び標準試薬プログラム（NIH AIDS Research and Reference Reagent Program）から入手した。ＭＴ－２細胞を、１０％の熱非働化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００ｍｇ／ｍＬのペニシリンＧ及び最大１００ユニット／ｍＬのストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で増殖させた。２９３Ｔ細胞を、１０％の熱不活性化ＦＢＳ、１００ｍｇ／ｍＬのペニシリンＧ及び最大１００ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ培地中で増殖させた。ｎｅｆ遺伝子の一部分をウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子に置き換えた組換えＮＬ_４－３プロウイルスクローンを使用して、これらの研究において使用する参照ウイルスを作製した。Ｍｉｒｕｓ Ｂｉｏ ＬＬＣ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）製のＴｒａｎｓｉｔ－２９３トランスフェクション試薬を使用する、２９３Ｔ細胞への組換えＮＬ_４－３プロウイルスクローンのトランスフェクションにより、組換えウイルスを調製した。２～３日後に上清を回収し、ルシフェラーゼ酵素活性をマーカーとして使用してルシフェラーゼ酵素活性を測定することにより、存在するウイルスの量をＭＴ－２細胞において力価測定した。ルシフェラーゼは、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）製のＥｎｄｕＲｅｎ Ｌｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを使用して定量した。段階希釈された化合物の存在下において組換えウイルスに４～５日間感染させたＭＴ－２細胞でルシフェラーゼ活性を測定することによって、組換えウイルスに対する化合物の抗ウイルス活性を定量化した。

【0385】

（Ｆａ）＝１／［１＋（ＥＤ_５０／薬物濃度）ｍ］であるメジアン効果式(median effect equation)の指数形式を使用することにより、５０％有効濃度（ＥＣ_５０）を算出した(Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press.1990)。阻害パーセント＝１／［１＋（ＥＣ_５０／薬物濃度）ｍ］（式中、ｍは濃度応答曲線の傾きを反映するパラメータである）であるメジアン効果式の指数形式を使用することにより、５０％阻害濃度（ＥＣ_５０）を算出した。

【0386】

化合物細胞毒性及び対応するＣＣ_５０値は、非感染細胞を使用したこと以外は抗ウイルスアッセイに記載のプロトコールと同じプロトコールを使用して決定した。細胞毒性は、ＸＴＴ（２，３－ビス［２－メトキシ－４－ニトロ－５－スルホフェニル］－２Ｈ－テトラゾリウム－５－カルボキシアニリド分子内塩）に基づく比色アッセイ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ）を使用することにより、非感染ＭＴ－２細胞において４日目に評価した。

【0387】

【表2】

【0388】

本開示は上述の例示的な実施例に限定されず、実施例はあらゆる点において限定的ではなく例示的とみなされるべきであり、参照は上述の実施例よりもむしろ添付の特許請求の範囲に対して行われ、したがって、特許請求の範囲と均等の意味及び範囲内にあるすべての変更が包含されることが意図される。

【国際調査報告】