特表 2022-552187 選択的カリウムチャネルモジュレータの固体状態結晶形

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-12-15

(54)【発明の名称】選択的カリウムチャネルモジュレータの固体状態結晶形

(51)【国際特許分類】

   C07D 217/04 20060101AFI20221208BHJP

   A61K 31/472 20060101ALI20221208BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20221208BHJP

【ＦＩ】

C07D217/04 CSP

A61K31/472

A61P25/08

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022520908

(86)(22)【出願日】2020-10-09

(85)【翻訳文提出日】2022-05-27

(86)【国際出願番号】 US2020055129

(87)【国際公開番号】W WO2021072307

(87)【国際公開日】2021-04-15

(31)【優先権主張番号】62/913,574

(32)【優先日】2019-10-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】506030826

【氏名又は名称】ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＸＥＮＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100120891

【弁理士】

【氏名又は名称】林 一好

(74)【代理人】

【識別番号】100165157

【弁理士】

【氏名又は名称】芝 哲央

(74)【代理人】

【識別番号】100205659

【弁理士】

【氏名又は名称】齋藤 拓也

(74)【代理人】

【識別番号】100126000

【弁理士】

【氏名又は名称】岩池 満

(74)【代理人】

【識別番号】100185269

【弁理士】

【氏名又は名称】小菅 一弘

(72)【発明者】

【氏名】ビチラー ポール ロバート

(72)【発明者】

【氏名】カデュー ジャン－ジャック エー．

(72)【発明者】

【氏名】タンディ マシュー デイヴィッド

(72)【発明者】

【氏名】ビーッチ グレゴリー エヌ．

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA03

4C086AA04

4C086BC30

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA03

4C086ZA06

(57)【要約】

本開示は、選択的カリウムチャネルモジュレータの固体状態形態と、この固体状態結晶形及び薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物と、この固体状態形態及びその医薬組成物の調製方法並びに使用方法とを提供する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

化合物Ａの結晶形。

【請求項2】

前記結晶形が化合物Ａ形態２である請求項１に記載の結晶形。

【請求項3】

前記結晶形が化合物Ａ形態４である請求項１に記載の結晶形。

【請求項4】

前記結晶形が化合物Ａ形態９である請求項１に記載の結晶形。

【請求項5】

前記結晶形が化合物Ａ形態１１である請求項１に記載の結晶形。

【請求項6】

請求項２から請求項５のいずれか１項に記載の結晶形のうちの２つ以上を含む化合物Ａの固体状態形態。

【請求項7】

前記結晶形が、他の固体状態形態を実質的に含まない請求項２から請求項５のいずれか１項に記載の結晶形。

【請求項8】

薬学的に許容できる賦形剤と、化合物Ａの結晶形とを含む医薬組成物。

【請求項9】

前記化合物Ａの結晶形が化合物Ａ形態２である請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記化合物Ａの結晶形が化合物Ａ形態４である請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記化合物Ａの結晶形が化合物Ａ形態９である請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記化合物Ａの結晶形が化合物Ａ形態１１である請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項13】

薬学的に許容できる賦形剤、担体及び／又は希釈剤と、化合物Ａの２つ以上の結晶形の混合物とを含む医薬組成物。

【請求項14】

ヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、治療有効量の化合物Ａの結晶形を、それを必要とするヒトに投与する工程を含む方法。

【請求項15】

前記化合物Ａの結晶形が化合物Ａ形態２である請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記化合物Ａの結晶形が化合物Ａ形態４である請求項１４に記載の方法。

【請求項17】

前記化合物Ａの結晶形が化合物Ａ形態９である請求項１４に記載の方法。

【請求項18】

前記化合物Ａの結晶形が化合物Ａ形態１１である請求項１４に記載の方法。

【請求項19】

ヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、治療有効量の化合物Ａの２つ以上の結晶形の混合物を、それを必要とするヒトに投与する工程を含む方法。

【請求項20】

化合物Ａの別の結晶形から化合物Ａの結晶形を調製する方法。

【請求項21】

医薬賦形剤及び化合物Ａの結晶形を含む医薬組成物の調製方法であって、前記化合物Ａの結晶形を前記医薬賦形剤と組み合わせて前記医薬組成物を形成する工程を含む方法。

【請求項22】

前記化合物Ａの結晶形が、食事を摂る３０分前から食事を摂った２時間後までに前記ヒトに投与される請求項１４から請求項１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

前記化合物Ａの結晶形が、食事中又は食事を摂った後１５分以内に投与される請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

必要とするヒトにおいて発作性疾患を治療するための医薬の製造における化合物Ａの結晶形の使用。

【請求項25】

前記化合物Ａの結晶形が化合物Ａ形態２である請求項２４に記載の使用。

【請求項26】

前記化合物Ａの結晶形が化合物Ａ形態４である請求項２４に記載の使用。

【請求項27】

前記化合物Ａの結晶形が化合物Ａ形態９である請求項２４に記載の使用。

【請求項28】

前記化合物Ａの結晶形が化合物Ａ形態１１である請求項２４に記載の使用。

【請求項29】

必要とするヒトにおいて発作性疾患を治療するための医薬の製造における化合物Ａの２つ以上の結晶形の混合物の使用。

【請求項30】

前記ヒトが、食事を摂る３０分前から食事を摂った２時間後までに前記化合物Ａの結晶形で処置される請求項２４から請求項２９のいずれか１項に記載の使用。

【請求項31】

前記ヒトが、食事中又は食事を摂った後１５分以内に前記化合物Ａの結晶形で処置される請求項３０に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、選択的カリウムチャネルモジュレータの固体状態結晶形と、この固体状態形態及び薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物と、この固体状態形態及び医薬組成物の調製プロセスとに向けられる。これらの固体状態結晶形及びそれらの医薬組成物は、哺乳動物、特にヒトにおける発作性疾患の治療に有用である。

【背景技術】

【0002】

てんかんは、世界的な推定有病率が人口の０．７％（５０００万人）である一般的な神経障害である（Ｈｉｒｔｚ，Ｄ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．（２００７）、６８：３２６－３３７を参照）。てんかんは、発作をもたらす脳における異常な電気的活動を特徴とする。てんかんを有する患者は、主に疾患の病因に起因して、一般集団と比較して増加した死亡リスクを有する。しかしながら、制御されないてんかんを有する患者において、最も高い発作関連死亡リスクは、てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）に起因する（Ｈｉｔｉｒｉｓ，Ｎ．ら、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ（２００７）、１０：３６３－３７６を参照）。治験抗てんかん薬（ＡＥＤ）の臨床試験に参加する患者は概して、１０年以上にわたっててんかんを有し、複数のＡＥＤ療法に失敗している。

【0003】

Ｎ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミド（本明細書では「化合物Ａ」と呼ぶ）は、発作性疾患の治療のために現在開発されている小分子である。化合物Ａ及び電位依存性カリウムチャネルモジュレータとしてのその使用は、米国特許８，２９３，９１１号明細書及び米国特許８，９９３，５９３号明細書に開示されており、これらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0004】

同じ分子の多形性、つまり異なる固体状態結晶形の発生は、いくつかの分子及び分子複合体の特性である。単一の分子が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）又は熱重量分析（ＴＧ）、Ｘ線回折（ＸＲＰＤ又はＳＣＲＸＤ）、赤外吸収フィンガープリント（ＦＴ－ＩＲ）、及び固体ＮＭＲスペクトル（ＳＳ－ＮＭＲ）等の様々な技術を使用して測定することができる、融点等の異なる結晶構造及び物理的特性を有する様々な多形を生じてもよい。これらの技術の１つ以上は、分子の異なる多型を区別するために使用されてもよい。

【0005】

医薬製品の新しい固体状態結晶形が発見されると、取扱いの容易さ、加工の容易さ、貯蔵安定性、精製の容易さ、又は、必要に応じて、他の多形形態への変換を促進する望ましい中間結晶形などの望ましい加工特性を有する材料がもたらされる可能性がある。薬学的に有用な化合物の新しい固体状態結晶形は、医薬製品の性能特性を改善する機会を提供することもできる。これは、例えば、異なる特性、例えば、より良好な加工又は取扱い特性、改善された溶解プロファイル、又は改善された貯蔵寿命（化学的／物理的安定性）を提供する可能性がある異なる晶癖、より高い結晶化度又は多形安定性を有する生成物を提供することによって、製剤科学者が製剤最適化のために利用可能な材料のレパートリーを拡大する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】米国特許８，２９３，９１１号明細書

【特許文献2】米国特許８，９９３，５９３号明細書

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ｈｉｒｔｚ，Ｄ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．（２００７）、６８：３２６－３３７

【非特許文献2】Ｈｉｔｉｒｉｓ，Ｎ．ら、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ（２００７）、１０：３６３－３７６

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

従って、特に、発作性疾患の治療等の療法に使用される場合の化合物Ａの固体状態結晶形を理解及び開発する必要がある。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本開示は、全体として、化合物Ａの固体状態形態、特に固体状態結晶形、それらの調製方法、それらを含有する医薬組成物、並びにこれらの固体状態形態及びそれらの医薬組成物の使用方法に向けられる。

【0010】

従って、１つの実施形態では、本開示は、化合物Ａの結晶形に向けられる。

【0011】

別の実施形態では、本開示は、本明細書中で化合物Ａ形態１と呼ばれる化合物Ａの結晶形に向けられる。

【0012】

別の実施形態では、本開示は、本明細書中で化合物Ａ形態２と呼ばれる化合物Ａの結晶形に向けられる。

【0013】

別の実施形態では、本開示は、本明細書中で化合物Ａ形態３と呼ばれる化合物Ａの結晶形に向けられる。

【0014】

別の実施形態では、本開示は、本明細書中で化合物Ａ形態４と呼ばれる化合物Ａの結晶形に向けられる。

【0015】

別の実施形態では、本開示は、本明細書中で化合物Ａ形態５と呼ばれる化合物Ａの結晶形に向けられる。

【0016】

別の実施形態では、本開示は、本明細書中で化合物Ａ形態６と呼ばれる化合物Ａの結晶形に向けられる。

【0017】

別の実施形態では、本開示は、本明細書中で化合物Ａ形態７と呼ばれる化合物Ａの結晶形に向けられる。

【0018】

別の実施形態では、本開示は、本明細書中で化合物Ａ形態８と呼ばれる化合物Ａの結晶形に向けられる。

【0019】

別の実施形態では、本開示は、本明細書中で化合物Ａ形態９と呼ばれる化合物Ａの結晶形に向けられる。

【0020】

別の実施形態では、本開示は、本明細書中で化合物Ａ形態１０と呼ばれる化合物Ａの結晶形に向けられる。

【0021】

別の実施形態では、本開示は、本明細書中で化合物Ａ形態１１と呼ばれる化合物Ａの結晶形に向けられる。

【0022】

別の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される化合物Ａの２つ以上の結晶形の混合物に向けられる。

【0023】

別の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態形態を実質的に含まない、本明細書に開示される化合物Ａの結晶形（例えば、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、又は形態１１）に向けられる。

【0024】

別の実施形態では、本開示は、薬学的に許容できる賦形剤と、治療有効量の化合物Ａの結晶形とを含む医薬組成物に向けられる。

【0025】

別の実施形態では、本開示は、薬学的に許容できる賦形剤と、治療有効量の本明細書中で化合物Ａ形態１と呼ばれる化合物Ａの結晶形とを含み、任意に、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態形態を実質的に含まない医薬組成物に向けられる。

【0026】

別の実施形態では、本開示は、薬学的に許容できる賦形剤と、治療有効量の本明細書中で化合物Ａ形態２と呼ばれる化合物Ａの結晶形とを含み、任意に、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態形態を実質的に含まない医薬組成物に向けられる。

【0027】

別の実施形態では、本開示は、薬学的に許容できる賦形剤と、治療有効量の本明細書中で化合物Ａ形態３と呼ばれる化合物Ａの結晶形とを含み、任意に、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態形態を実質的に含まない医薬組成物に向けられる。

【0028】

別の実施形態では、本開示は、薬学的に許容できる賦形剤と、治療有効量の本明細書中で化合物Ａ形態４と呼ばれる化合物Ａの結晶形とを含み、任意に、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態形態を実質的に含まない医薬組成物に向けられる。

【0029】

別の実施形態では、本開示は、薬学的に許容できる賦形剤と、治療有効量の本明細書中で化合物Ａ形態５と呼ばれる化合物Ａの結晶形とを含み、任意に、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態形態を実質的に含まない医薬組成物に向けられる。

【0030】

別の実施形態では、本開示は、薬学的に許容できる賦形剤と、治療有効量の本明細書中で化合物Ａ形態６と呼ばれる化合物Ａの結晶形とを含み、任意に、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態形態を実質的に含まない医薬組成物に向けられる。

【0031】

別の実施形態では、本開示は、薬学的に許容できる賦形剤と、治療有効量の本明細書中で化合物Ａ形態７と呼ばれる化合物Ａの固体状態形態とを含み、任意に、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態形態を実質的に含まない医薬組成物に向けられる。

【0032】

別の実施形態では、本開示は、薬学的に許容できる賦形剤と、治療有効量の本明細書中で化合物Ａ形態８と呼ばれる化合物Ａの結晶形とを含み、任意に、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態形態を実質的に含まない医薬組成物に向けられる。

【0033】

別の実施形態では、本開示は、薬学的に許容できる賦形剤と、治療有効量の本明細書中で化合物Ａ形態９と呼ばれる化合物Ａの結晶形とを含み、任意に、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態形態を実質的に含まない医薬組成物に向けられる。

【0034】

別の実施形態では、本開示は、薬学的に許容できる賦形剤と、治療有効量の本明細書中で化合物Ａ形態１０と呼ばれる化合物Ａの結晶形とを含み、任意に、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態形態を実質的に含まない医薬組成物に向けられる。

【0035】

別の実施形態では、本開示は、薬学的に許容できる賦形剤と、治療有効量の本明細書中で化合物Ａ形態１１と呼ばれる化合物Ａの結晶形とを含み、任意に、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態形態を実質的に含まない医薬組成物に向けられる。

【0036】

別の実施形態では、本開示は、薬学的に許容できる賦形剤と、治療有効量の本明細書に開示される化合物Ａの２つ以上の結晶形の混合物とを含む医薬組成物に向けられる。

【0037】

別の実施形態では、本開示は、ヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、この方法は、治療有効量の本明細書に開示される化合物Ａの結晶形を、それを必要とするヒトに投与する工程を含む方法に向けられる。

【0038】

別の実施形態では、本開示は、ヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、治療有効量の、任意に、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態形態を実質的に含まない化合物Ａ形態１を、それを必要とするヒトに投与する工程を含む方法に向けられる。

【0039】

別の実施形態では、本開示は、ヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、治療有効量の、任意に、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態形態を実質的に含まない化合物Ａ形態２を、それを必要とするヒトに投与する工程を含む方法に向けられる。

【0040】

別の実施形態では、本開示は、ヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、治療有効量の、任意に、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態形態を実質的に含まない化合物Ａ形態３を、それを必要とするヒトに投与する工程を含む方法に向けられる。

【0041】

別の実施形態では、本開示は、ヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、治療有効量の、任意に、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態形態を実質的に含まない化合物Ａ形態４を、それを必要とするヒトに投与する工程を含む方法に向けられる。

【0042】

別の実施形態では、本開示は、ヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、治療有効量の、任意に、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態形態を実質的に含まない化合物Ａ形態５を、それを必要とするヒトに投与する工程を含む方法に向けられる。

【0043】

別の実施形態では、本開示は、ヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、治療有効量の、任意に、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態形態を実質的に含まない化合物Ａ形態６を、それを必要とするヒトに投与する工程を含む方法に向けられる。

【0044】

別の実施形態では、本開示は、ヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、治療有効量の、任意に、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態形態を実質的に含まない化合物Ａ形態７を、それを必要とするヒトに投与する工程を含む方法に向けられる。

【0045】

別の実施形態では、本開示は、ヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、治療有効量の、任意に、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態形態を実質的に含まない化合物Ａ形態８を、それを必要とするヒトに投与する工程を含む方法に向けられる。

【0046】

別の実施形態では、本開示は、ヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、治療有効量の、任意に、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態形態を実質的に含まない化合物Ａ形態９を、それを必要とするヒトに投与する工程を含む方法に向けられる。

【0047】

別の実施形態では、本開示は、ヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、治療有効量の、任意に、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態形態を実質的に含まない化合物Ａ形態１０を、それを必要とするヒトに投与する工程を含む方法に向けられる。

【0048】

別の実施形態では、本開示は、ヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、治療有効量の、任意に、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態形態を実質的に含まない化合物Ａ形態１１を、それを必要とするヒトに投与する工程を含む方法に向けられる。

【0049】

別の実施形態では、本開示は、ヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物Ａの２つ以上の結晶形の混合物を、それを必要とするヒトに投与する工程を含む方法に向けられる。

【0050】

別の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される化合物Ａの結晶形と薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物の調製のための、本明細書に開示される化合物Ａの結晶形のいずれか１つの使用に向けられる。

【0051】

別の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される化合物Ａの結晶形の調製方法に向けられる。

【0052】

別の実施形態では、本開示は、任意に、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態形態を実質的に含まない本明細書に記載される化合物Ａ形態１の調製方法に向けられる。

【0053】

別の実施形態では、本開示は、任意に、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態形態を実質的に含まない本明細書に記載される化合物Ａ形態２の調製方法に向けられる。

【0054】

別の実施形態では、本開示は、任意に、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態形態を実質的に含まない本明細書に記載される化合物Ａ形態３の調製方法に向けられる。

【0055】

別の実施形態では、本開示は、任意に、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態形態を実質的に含まない本明細書に記載される化合物Ａ形態４の調製方法に向けられる。

【0056】

別の実施形態では、本開示は、任意に、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態形態を実質的に含まない本明細書に記載される化合物Ａ形態５の調製方法に向けられる。

【0057】

別の実施形態では、本開示は、任意に、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態形態を実質的に含まない本明細書に記載される化合物Ａ形態６の調製方法に向けられる。

【0058】

別の実施形態では、本開示は、任意に、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態形態を実質的に含まない本明細書に記載される化合物Ａ形態７の調製方法に向けられる。

【0059】

別の実施形態では、本開示は、任意に、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態形態を実質的に含まない本明細書に記載される化合物Ａ形態８の調製方法に向けられる。

【0060】

別の実施形態では、本開示は、任意に、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態形態を実質的に含まない本明細書に記載される化合物Ａ形態９の調製方法に向けられる。

【0061】

別の実施形態では、本開示は、任意に、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態形態を実質的に含まない本明細書に記載される化合物Ａ形態１０の調製方法に向けられる。

【0062】

別の実施形態では、本開示は、任意に、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態形態を実質的に含まない本明細書に記載される化合物Ａ形態１１の調製方法に向けられる。

【0063】

別の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される化合物Ａの結晶形のいずれか１つと薬学的に許容できる賦形剤とを含む上述の医薬組成物の調製方法に向けられる。１つの実施形態では、当該方法は、本明細書に開示される化合物Ａの結晶形のいずれか１つを少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせる工程を含む。

【0064】

別の実施形態では、本開示は、ヒトにおける発作性疾患の治療のための医薬としての、化合物Ａの結晶形のいずれか１つ、又は化合物Ａの結晶形のいずれか１つ及び薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物の使用に向けられる。

【0065】

当該方法及び使用のいくつかの実施形態では、化合物Ａの結晶形のうちの１つ以上が、食事を摂る３０分前から食事を摂った２時間後までにヒトに経口投与され、例えば、化合物Ａの結晶形の１つ以上が、食事中又は食事を摂った後１５分以内に哺乳動物に経口投与されてもよい。

【0066】

別の実施形態では、本開示は、有利な特性を有する本明細書に開示される化合物Ａの結晶形の１つ以上に向けられ、この有利な特性は、以下のものの少なくとも１つ以上から選択される：化学純度、流動性、溶解性、溶解速度、形態又は晶癖、安定性、例えば、多形転換に関する化学的安定性並びに熱的及び機械的安定性、脱水に対する安定性及び／又は貯蔵安定性、残留溶媒の低含有量、低吸湿度、並びに有利な加工及び取り扱い特性、例えば、圧縮性及びかさ密度。

【0067】

１つの実施形態では、化合物Ａの結晶形は、非晶質化合物Ａ又は化合物Ａの別の固体状態結晶形よりも良好な流動性（すなわち、優れたレオロジー特性）を示す。

【0068】

これらの実施形態は、以下でより詳細に説明される。この目的のために、いくつかの背景情報、手順、化合物及び／又は組成物をより詳細に記載する様々な参考文献が本明細書に記載され、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【図面の簡単な説明】

【0069】

【図1】図１は、化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２及び化合物Ａ形態３のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを描く。

【図2】図２は、化合物Ａ形態１の非偏光顕微鏡法像及び偏光顕微鏡法像を描く。

【図3】図３は、化合物Ａ形態１の熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）サーモグラム（示差熱分析曲線）を描く。

【図4】図４は、化合物Ａ形態１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム（１回目の加熱サイクル）を描く。

【図5】図５は、化合物Ａ形態１のＤＳＣサーモグラム（冷却サイクル）を描く。

【図6】図６は、化合物Ａ形態１のＤＳＣサーモグラム（２回目の加熱サイクル）を描く。

【図7】図７は、化合物Ａ形態１の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを描く。

【図8】図８は、化合物Ａ形態２のＸＲＰＤディフラクトグラム（回折図）を描く。

【図9】図９は、化合物Ａ形態２の非偏光顕微鏡法像及び偏光顕微鏡法像を描く。

【図10】図１０は、化合物Ａ形態２のＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを描く。

【図11】図１１は、化合物Ａ形態２のＤＳＣサーモグラム（１回目の加熱サイクル）を描く。

【図12】図１２は、化合物Ａ形態２のＤＳＣサーモグラム（冷却サイクル）を描く。

【図13】図１３は、化合物Ａ形態２のＤＳＣサーモグラム（２回目の加熱サイクル）を描く。

【図14】図１４は、化合物Ａ形態２の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを描く。

【図15】図１５は、化合物Ａ形態２のＦＴＩＲスペクトログラムを描く。

【図16】図１６は、化合物Ａ形態３のＸＲＰＤディフラクトグラムを描く。

【図17】図１７は、化合物Ａ形態４のＸＲＰＤディフラクトグラムを描く。

【図18】図１８は、化合物Ａ形態４の非偏光顕微鏡法像及び偏光顕微鏡法像を描く。

【図19】図１９は、化合物Ａ形態４のＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを描く。

【図20】図２０は、化合物Ａ形態４のＤＳＣサーモグラム（１回目の加熱サイクル）を描く。

【図21】図２１は、化合物Ａ形態４のＤＳＣサーモグラム（冷却サイクル）を描く。

【図22】図２２は、化合物Ａ形態４のＤＳＣサーモグラム（２回目の加熱サイクル）を描く。

【図23】図２３は、化合物Ａ形態４の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを描く。

【図24】図２４は、化合物Ａ形態４のＦＴＩＲスペクトログラムを描く。

【図25】図２５は、化合物Ａ形態５のＸＲＰＤディフラクトグラムを描く。

【図26】図２６は、化合物Ａ形態６のＸＲＰＤディフラクトグラムを描く。

【図27】図２７は、化合物Ａ形態７のＸＲＰＤディフラクトグラムを描く。

【図28】図２８は、化合物Ａ形態８のＸＲＰＤディフラクトグラムを描く。

【図29】図２９は、化合物Ａ形態９のＸＲＰＤディフラクトグラムを描く。

【図30】図３０は、化合物Ａ形態９の非偏光顕微鏡法像及び偏光顕微鏡法像を描く。

【図31】図３１は、化合物Ａ形態９のＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを描く。

【図32】図３２は、化合物Ａ形態９のＤＳＣサーモグラム（１回目の加熱サイクル）を描く。

【図33】図３３は、化合物Ａ形態９のＤＳＣサーモグラム（冷却サイクル）を描く。

【図34】図３４は、化合物Ａ形態９のＤＳＣサーモグラム（２回目の加熱サイクル）を描く。

【図35】図３５は、化合物Ａ形態９の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを描く。

【図36】図３６は、化合物Ａ形態９のＦＴＩＲスペクトログラムを描く。

【図37】図３７は、化合物Ａ形態１０のＸＲＰＤディフラクトグラムを描く。

【図38】図３８は、化合物Ａ形態１０のＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを描く。

【図39】図３９は、化合物Ａ形態１１のＸＲＰＤディフラクトグラムを描く。

【図40】図４０は、化合物Ａ形態１１の非偏光顕微鏡法像及び偏光顕微鏡法像を描く。

【図41】図４１は、化合物Ａ形態１１のＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを描く。

【図42】図４２は、化合物Ａ形態１１のＤＳＣサーモグラム（１回目の加熱サイクル）を描く。

【図43】図４３は、化合物Ａ形態１１のＤＳＣサーモグラム（冷却サイクル）を描く。

【図44】図４４は、化合物Ａ形態１１のＤＳＣサーモグラム（２回目の加熱サイクル）を描く。

【図45】図４５は、化合物Ａ形態１１の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを描く。

【図46】図４６は、化合物Ａ形態１１のＦＴＩＲスペクトログラムを描く。

【発明を実施するための形態】

【0070】

以下の説明では、様々な実施形態の完全な理解を提供するために、特定の具体的な詳細が記載される。しかしながら、当業者は、本開示がこれらの詳細を伴わずに実践されてもよいことを理解するであろう。他の例では、周知の構造は、実施形態の説明を不必要に不明瞭にすることを回避するために、詳細には図示又は説明されていない。文脈と矛盾する場合を除いて、以下の明細書及び特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語並びにその変形（「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等）は、非限定的（オープン型）かつ包括的な意味で、すなわち「含むが、しかしそれに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」と解釈されるべきである。さらに、本明細書で提供される見出しは、単に便宜上のものであり、特許請求される開示の範囲又は意味を解釈するものではない。

【0071】

本明細書全体にわたって、「１つの実施形態」又は「一実施形態」への言及は、その実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造、又は特性が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。従って、本明細書全体にわたる様々な場所における「１つの実施形態では」又は「一実施形態では」という語句の出現は、必ずしもすべてが同じ実施形態を指すわけではない。さらには、特定の特徴、構造、又は特性は、１つ以上の実施形態で任意の好適な様式で組み合わせられてもよい。また、本明細書及び添付の特許請求の範囲に使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈から明らかに複数の指示対象を含まないと分かる場合を除いて、複数の指示対象を含む。また、「又は」、「若しくは」という用語は、文脈から明らかに「及び／又は」の意味ではないと分かる場合を除いて、「及び／又は」を含む意味で一般に使用されることにも留意されたい。さらに、本明細書で使用される「約」という用語は、記載された値の±２０％を意味し、より具体的な実施形態では、記載された値の±１０％、±５％、±２％又は±１％を意味する。

【0072】

１． 定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲に使用される場合、異なる特段の記載がない限り、以下の用語及び略語は、示される意味を有する。

【0073】

本明細書で使用する場合、「化合物Ａ」は、以下の化学構造

【化1】

及びＮ－（４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブタンアミドの化学名を有する化合物を指す。化合物Ａの調製及び選択的カリウムチャネルモジュレータ、特にＫｖ７．２／Ｋｖ７．３（ＫＣＮＱ２／３）開口薬（オープナー）としてのその使用は、米国特許第８，２９３，９１１号明細書及び米国特許第８，９９３，５９３号明細書に開示されている。化合物Ａの作用機序は、ニューロン興奮性の制御において重要である電位依存性カリウムチャネルＫｖ７．２及びＫｖ７．３（Ｋｖ７．２／Ｋｖ７．３）の増強又は強化された開口を伴うという点で、ほとんどの公知のＡＥＤの作用機序とは異なる。化合物Ａは、本明細書に記載される方法及び使用において使用される。

【0074】

化合物Ａの固体状態形態、例えば結晶形は、本明細書において、図に「描かれている」又は「実質的に描かれている」画像データによって特徴付けられるとして言及されることがある。このようなデータは、例えば、Ｘ線粉末ディフラクトグラム、ＤＳＣサーモグラム、又はＮＭＲスペクトルを含む。当該技術分野で周知であるように、このような画像データは潜在的に、必ずしも数値又はピーク位置のみを参照することによっては説明されないそれぞれの固体状態形態をさらに規定するための追加の技術情報（いわゆる「指紋」）を提供する。いずれにしても、当業者は、このようなデータのグラフ表示が、当業者に周知である、機器応答における変動並びに試料濃度及び純度における変動等（これらに限定されない）の特定の要因による、例えばピーク相対強度及びピーク位置におけるわずかな変動を受けうることを理解するであろう。それにもかかわらず、当業者なら、添付の図の画像データを未知の結晶形について生成された画像データと比較して、２つの組の画像データが同じ結晶形を特徴付けているか、又は２つの異なる結晶形を特徴付けているかを確認することが容易にできるであろう。従って、図に「描かれている」又は「実質的に描かれている」画像データによって特徴付けられるとして本明細書で言及される化合物Ａの固体状態形態は、図と比較して、当業者に周知であるように、そのような小さい変動を有する画像データによって特徴付けられる化合物Ａの任意の固体状態形態を含むと理解されるであろう。

【0075】

本明細書で使用する場合、「化合物Ａ形態１と称される化合物Ａの固体状態形態」、「本明細書中で化合物Ａ形態１と呼ばれる化合物Ａの固体状態形態」、「化合物Ａ形態１」又は「形態１」は、図１に描かれるＸ線粉末回折パターンのピークを検出することにより組成物の中で特定されてもよい化合物Ａの固体状態形態を指す。

【0076】

本明細書で使用する場合、「化合物Ａ形態２と称される化合物Ａの固体状態形態」、「本明細書中で化合物Ａ形態２と呼ばれる化合物Ａの固体状態形態」、「化合物Ａ形態２」又は「形態２」は、図８に描かれるＸ線粉末回折パターンのピークを検出することにより組成物の中で特定されてもよい化合物Ａの固体状態形態を指す。

【0077】

本明細書で使用する場合、「化合物Ａ形態３と称される化合物Ａの固体状態形態」、「本明細書中で化合物Ａ形態３と呼ばれる化合物Ａの固体状態形態」、「化合物Ａ形態３」又は「形態３」は、図１６に描かれるＸ線粉末回折パターンのピークを検出することにより組成物の中で特定されてもよい化合物Ａの固体状態形態を指す。

【0078】

本明細書で使用する場合、「本明細書中で化合物Ａ形態４と称される化合物Ａの固体状態形態」、「本明細書中で化合物Ａ形態４と呼ばれる化合物Ａの固体状態形態」、「化合物Ａ形態４」又は「形態４」は、図１７に描かれるＸ線粉末回折パターンのピークを検出することにより組成物の中で特定されてもよい化合物Ａの固体状態形態を指す。

【0079】

本明細書で使用する場合、「化合物Ａ形態５と称される化合物Ａの固体状態形態」、「明細書中で化合物Ａ形態と呼ばれる化合物Ａの固体状態形態」、「化合物Ａ形態５」又は「形態５」は、図２５に描かれるＸ線粉末回折パターンのピークを検出することにより組成物の中で特定されてもよい化合物Ａの固体状態形態を指す。

【0080】

本明細書で使用する場合、「化合物Ａ形態６と称される化合物Ａの固体状態形態、「本明細書中で化合物Ａ形態６と呼ばれる化合物Ａの固体状態形態」、「化合物Ａ形態６」又は「形態６」は、図２６に描かれるＸ線粉末回折パターンのピークを検出することにより組成物の中で特定されてもよい化合物Ａの固体状態形態を指す。

【0081】

本明細書で使用する場合、「化合物Ａ形態７と称される化合物Ａの固体状態形態」、「本明細書中で化合物Ａ形態７と呼ばれる化合物Ａの固体状態形態」、「化合物Ａ形態７」又は「形態７」は、図２７に描かれるＸ線粉末回折パターンのピークを検出することにより組成物の中で特定されてもよい化合物Ａの固体状態形態を指す。

【0082】

本明細書で使用する場合、「化合物Ａ形態８と称される化合物Ａの固体状態形態」、「本明細書中で化合物Ａ形態８と呼ばれる化合物Ａの固体状態形態」、「化合物Ａ形態８」又は「形態８」は、図２８に描かれるＸ線粉末回折パターンのピークを検出することにより組成物の中で特定されてもよい化合物Ａの固体状態形を指す。

【0083】

本明細書で使用する場合、「本明細書中で化合物Ａ形態９と称される化合物Ａの固体状態形態」、「本明細書中で化合物Ａ形態９と呼ばれる化合物Ａの固体状態形態」、「化合物Ａ形態９」又は「形態９」は、図２９に描かれるＸ線粉末回折パターンのピークを検出することにより組成物の中で特定されてもよい化合物Ａの固体状態形態を指す。

【0084】

本明細書で使用する場合、「化合物Ａ形態１０と称される化合物Ａの固体状態形態」、「本明細書中で化合物Ａ形態１０と呼ばれる化合物Ａの固体状態形態」、「化合物Ａ形態１０」又は「形態１０」は、図３７に描かれるＸ線粉末回折パターンのピークを検出することにより組成物の中で特定されてもよい化合物Ａの固体状態形態を指す。

【0085】

本明細書で使用する場合、「本明細書中で化合物Ａ形態１１と称される化合物Ａの固体状態形態」、「本明細書中で化合物Ａ形態１１と呼ばれる化合物Ａの固体状態形態」、「化合物Ａ形態１１」又は「形態１１」は、図３９に描かれるＸ線粉末回折パターンのピークを検出することにより組成物の中で特定されてもよい化合物Ａの固体状態形態を指す。

【0086】

「ＡＵＣ」は、血漿中濃度対時間曲線下面積を指す。ＡＵＣは、ある用量の化合物Ａの固体状態形態の血管外投与後の化合物Ａの固体状態形態への実際の全身曝露を反映し、血漿中の化合物Ａの固体状態形態の濃度の時間倍で表される。本開示の目的のために、ＡＵＣは時間×ｎｇ／ｍＬで表される。

【0087】

「ＡＵＣ_ｉｎｆ」は、時間ゼロから無限大までのＡＵＣを指す。

【0088】

「ＡＵＣ_{ｉｎｆｏｂｓ}」は、観察された時間ゼロから無限大までのＡＵＣを指す。

【0089】

「ＡＵＣ_ｌａｓｔ」は、時間ゼロから最後の検出可能な血漿中濃度までのＡＵＣを指す。

【0090】

「％ＡＵＣ_ｅｘｔ」は、全ＡＵＣのパーセンテージとして時間ゼロから無限大まで外挿されたＡＵＣを指す。

【0091】

「バイオアベイラビリティ」は、化合物Ａの固体状態形態が吸収され、作用部位へのさらなる分布のために全身的に利用可能になる速度及び程度を指す。

【0092】

「Ｃ_ｍａｘ」は、観察された最大血漿中濃度を指す。

【0093】

「ｈ（時間）」は、１時間又は複数時間を指す。

【0094】

「高脂肪食」は、全カロリー含有量の約５０パーセントが脂肪に由来する、固体又は液体の任意の食品を指す。

【0095】

「高カロリー食」は、約８００～１０００カロリーを有する任意の食事を指す。代表的な高脂肪高カロリー食は、約１５０カロリー、２５０カロリー、及び５００～６００カロリーがそれぞれ、タンパク質、炭水化物、及び脂肪に由来する。

【0096】

本明細書で使用する場合、化合物Ａの固体状態形態に関する用語「高可溶性」は、室温で１００ｍｇ／ｍＬ超の溶解度を有する化合物Ａの固体状態形態に対応する。１つの実施形態では、化合物Ａの固体状態形態は、１，４－ジオキサン、１－ブタノール、１－プロパノール、アセトン、アニソール、クロロホルム、シクロヘキサノン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、２－プロパノール、メチルエチルケトン、Ｎ－メチル２－ピロリドン、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロフラン／水（９９：１ ｖ／ｖ）等の溶媒に高可溶性である。

【0097】

プロセス又は工程は、本明細書では「一晩」実行されると記載されることがある。これは、例えば、プロセス又は工程のための、そのプロセス又は工程が能動的に観察されない可能性がある夜間の時間に及ぶ時間間隔を指す。この時間間隔は、約８～約２０時間、又は約１０～１８時間、又は典型的には約１６時間である。

【0098】

「薬学的に許容できる賦形剤」には、ヒト又は家畜における使用に許容できると理解される、任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、フレーバー増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、又は乳化剤が含まれるが、これらに限定されない。

【0099】

化合物Ａの固体状態形態及び溶媒等の混合物が、本明細書で、「室温」又は「周囲温度（常温）」（しばしば「ＲＴ」と略される）にあるか、又はそれに近づくことができると特徴付けられる場合、それは、物体又は混合物の温度が、空間、例えばその物体又は混合物が位置する部屋又は換気フードの温度に近いか、又はそれと同じであることを意味することが意図される。典型的には、室温は、約２０℃～約３０℃、又は約２２℃～約２７℃、又は約２５℃である。

【0100】

「ＳＤ」は標準偏差を指す。

【0101】

「発作性疾患」は、部分発症（焦点）発作、光過敏性発作、自己誘発性失神、難治性てんかん、アンジェルマン（Ａｎｇｅｌｍａｎ）症候群、良性ローランドてんかん、ＣＤＫＬ５障害、小児欠神てんかん及び若年欠神てんかん、ドラベ（Ｄｒａｖｅｔ）症候群、前頭葉てんかん、グルコーストランスポーター１（Ｇｌｕｔ１）欠損症、視床下部過誤腫、点頭てんかん／ウェスト（Ｗｅｓｔ）症候群、若年性ミオクロニーてんかん、ランドウ・クレフナー（Ｌａｎｄａｕ－Ｋｌｅｆｆｎｅｒ）症候群、レノックス・ガストー（Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔ）症候群（ＬＧＳ）、ミオクロニー欠神てんかん、大田原症候群、パナエトポラス（Ｐａｎａｙｉｏｔｏｐｏｕｌｏｓ）症候群、ＰＣＤＨ１９てんかん、進行性ミオクローヌスてんかん、ラスムッセン（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ）症候群、環状２０番染色体症候群、反射てんかん、側頭葉てんかん、ラフォラ（Ｌａｆｏｒａ）進行性ミオクローヌスてんかん、神経皮膚症候群、結節性硬化症、早期乳児てんかん性脳症、早期発症てんかん性脳症、全般てんかん熱性けいれんプラス、レット（Ｒｅｔｔ）症候群、多発性硬化症、アルツハイマー病、自閉症、運動失調症、筋緊張低下及び発作性ジスキネジア等の発作及び発作に関連する障害を指す。特定の実施形態では、「発作性疾患」という用語は、部分発症（焦点性）てんかんとしても知られる焦点起始てんかん（焦点性初発てんかん）を指す。

【0102】

本明細書で使用する場合、化合物Ａの固体状態形態に言及する場合の「実質的に含まない」は、本開示の固体状態形態が、２０％（ｗ／ｗ）以下の化合物Ａの任意の他の固体状態形態又は化合物Ａの特定の固体状態形態しか含有しないことを意味することが意図されている。

【0103】

「ｔ１／２_λｚ」は、血漿からの化合物Ａの固体状態形態の消失半減期（すなわち、化合物Ａの固体状態形態の血漿中濃度が消失相中に半分減少するのに必要な時間）を指す。

【0104】

「Ｔ_ｍａｘ」は、化合物Ａの固体状態形態の血管外投与後に最大（ピーク）血漿中濃度に達するまでの時間を指す。

【0105】

本明細書で使用する場合の「治療有効量」は、示される疾患、障害、若しくは状態を治療するために充分であるか、又は疾患、障害、若しくは状態、若しくは疾患、障害、若しくは状態の根底にある１つ以上の作用機序を改善若しくは予防することを含む、所望の記載の効果を有するために充分な化合物Ａの固体状態形態の量を指す。特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態形態が発作性疾患の治療のために投与される場合、治療有効量は、ヒトへの投与時に、ヒトにおける発作性疾患を治療、改善、若しくは予防するか、又は発作性疾患を有するヒトにおいて検出可能な治療効果若しくは予防効果を示す、化合物Ａの固体状態形態の量の範囲を指す。この効果は、例えば、発作の減少（頻度）又は発作の重症度（質）によって検出される。所与のヒトについての正確な治療有効量は、ヒトのサイズ及び健康、発作性疾患の性質及び程度、任意の併用薬の存在、並びに当業者に公知の他の変数に依存することになる。所与の状況に対する治療有効量は、日常的な実験によって決定することができ、臨床医の能力の範囲内である。

【0106】

本明細書で使用される「治療」は、示される疾患、障害、若しくは状態、若しくはこの疾患、障害、若しくは状態の根底にある１つ以上の作用機序を改善又は予防する、例えば疾患、障害、若しくは状態、若しくは根底にある作用機序の１つ以上の進行を遅延させるか又は停止させる、化合物Ａの固体状態形態の投与に関連する治療適用を指す。特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態形態が発作性疾患の治療のために投与される場合、治療は、発作性疾患の進行を遅延若しくは停止させるための治療的適用、発作性疾患の発症を予防するための予防的適用、及び／又は発作性疾患の逆転を指す。発作性疾患の逆転は、逆転の方法によって、発作性疾患の進行が完全に停止するだけでなく、細胞挙動が、発作性疾患の不存在下で観察されるであろう正常状態に向かってある程度移るという点で、発作性疾患を遅延させるか又は停止させる治療的適用とは異なる。

【0107】

「摂食条件下」は、化合物Ａの固体状態形態の（例えば、治療有効用量範囲内である）有効量の経口投与の約４時間前から化合物Ａの固体状態形態の投与の約４時間後までの期間に食物を摂取した状態を指す。食物は、胃の中で急速に溶解及び吸収されない充分なかさ及び脂肪含有量を有する固体、液体、又は固体及び液体の食物の混合物であってもよい。いくつかの例では、食物は、朝食、昼食、夕食等の食事、あるいはベビーフード（例えば、調合乳又は母乳）である。化合物Ａの固体状態形態の治療有効量は、例えば、食事を摂る約３０分前～食事を摂った約２時間後に対象に経口投与されてもよく、最も有利には、化合物Ａの固体状態形態の投与単位は、食事中又は食事を摂った後１５分以内に経口投与される。摂食条件下でのヒトにおける化合物Ａの投与に関連するこの「食物効果」は、米国特許出願公開第２０１９－０３４３８２３号明細書に見出すことができ、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0108】

「絶食条件下」は、治療有効量の化合物Ａの固体状態形態の経口投与の少なくとも４時間前から化合物Ａの固体状態形態の投与の約４時間後までの期間に食物を摂取していない状態を指す。

【0109】

本明細書で使用する場合、「真空下」又は「真空中」という用語は、大気圧未満の圧力を指す。

【0110】

化学プロセス、例えば、反応又は結晶化において使用される溶媒の量は、本明細書において、ある数の「体積」又は「ｖｏｌ」又は「Ｖ」と呼ばれることがある。例えば、材料は、１０体積（又は１０ｖｏｌ若しくは１０Ｖ）の溶媒中に懸濁されていると記載されることがある。この文脈において、この表現は、懸濁される材料のグラム当たりの溶媒のミリリットル数を意味すると理解され、従って、５グラムの材料を１０体積の溶媒に懸濁することは、溶媒が、懸濁される材料１グラム当たり１０ミリリットルの溶媒の量で、又はこの例では５０ｍＬの溶媒で使用されることを意味する。別の文脈では、「ｖ／ｖ」という用語が、液体混合物の体積に基づく、液体混合物に添加される溶媒の体積の数を示すために使用されることがある。例えば、溶媒Ｘ（１．５ｖ／ｖ）を１００ｍＬの反応混合物に加えることは、１５０ｍＬの溶媒Ｘを加えたことを示す。

【0111】

２． 実施形態
いくつかの実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形（例えば、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、又は形態１１）は、２０％（ｗ／ｗ）以下、１９％（ｗ／ｗ）以下、１８％（ｗ／ｗ）以下、１７％（ｗ／ｗ）以下、１６％（ｗ／ｗ）以下、１５％（ｗ／ｗ）以下、１４％（ｗ／ｗ）以下、１３％（ｗ／ｗ）以下、１２％（ｗ／ｗ）以下、１１％（ｗ／ｗ）以下、１０％（ｗ／ｗ）以下、９％（ｗ／ｗ）以下、８％（ｗ／ｗ）以下、７％（ｗ／ｗ）以下、６％（ｗ／ｗ）以下、５％（ｗ／ｗ）以下、４％（ｗ／ｗ）以下、３％（ｗ／ｗ）以下、２％（ｗ／ｗ）以下、１％（ｗ／ｗ）以下、０．５％（ｗ／ｗ）以下、若しくは０．２％（ｗ／ｗ）以下の、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形を含有する。

【0112】

他の実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形（例えば、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、又は形態１１）は、０．１％～２０％（ｗ／ｗ）、０．２％～２０％（ｗ／ｗ）、０．５％～２０％（ｗ／ｗ）、１％～２０％（ｗ／ｗ）、２％～２０％（ｗ／ｗ）、３％～２０％（ｗ／ｗ）、４％～２０％（ｗ／ｗ）、５％～２０％（ｗ／ｗ）、６％～２０％（ｗ／ｗ）、７％～２０％（ｗ／ｗ）、８％～２０％（ｗ／ｗ）、９％～２０％（ｗ／ｗ）、１０％～２０％（ｗ／ｗ）、１１％～２０％（ｗ／ｗ）、１２％～２０％（ｗ／ｗ）、１３％～２０％（ｗ／ｗ）、１４％～２０％（ｗ／ｗ）、１５％～２０％（ｗ／ｗ）、１６％～２０％（ｗ／ｗ）、１７％～２０％（ｗ／ｗ）、１８％～２０％（ｗ／ｗ）、若しくは１９％～２０％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形を含有する。

【0113】

他の実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形（例えば、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、又は形態１１）は、０．１％～１５％（ｗ／ｗ）、０．２％～１５％（ｗ／ｗ）、０．５％～１５％（ｗ／ｗ）、１％～１５％（ｗ／ｗ）、２％～１５％（ｗ／ｗ）、３％～１５％（ｗ／ｗ）、４％～１５％（ｗ／ｗ）、５％～１５％（ｗ／ｗ）、６％～１５％（ｗ／ｗ）、７％～１５％（ｗ／ｗ）、８％～１５％（ｗ／ｗ）、９％～１５％（ｗ／ｗ）、１０％～１５％（ｗ／ｗ）、１１％～１５％（ｗ／ｗ）、１２％～１５％（ｗ／ｗ）、１３％～１５％（ｗ／ｗ）、若しくは１４％～１５％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形を含有する。

【0114】

他の実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形（例えば、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、又は形態１１）は、０．１％～１０％（ｗ／ｗ）、０．２％～１０％（ｗ／ｗ）、０．５％～１０％（ｗ／ｗ）、１％～１０％（ｗ／ｗ）、２％～１０％（ｗ／ｗ）、３％～１０％（ｗ／ｗ）、４％～１０％（ｗ／ｗ）、５％～１０％（ｗ／ｗ）、６％～１０％（ｗ／ｗ）、７％～１０％（ｗ／ｗ）、８％～１０％（ｗ／ｗ）、若しくは９％～１０％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形を含有する。

【0115】

他の実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形（例えば、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、又は形態１１）は、０．１％～５％（ｗ／ｗ）、０．２％～５％（ｗ／ｗ）、０．３％～５％（ｗ／ｗ）、０．４％～５％（ｗ／ｗ）、０．５％～５％（ｗ／ｗ）、０．７％～５％（ｗ／ｗ）、０．８％～５％（ｗ／ｗ）、１％～５％（ｗ／ｗ）、１．５％～５％（ｗ／ｗ）、２％～５％（ｗ／ｗ）、２．５％～５％（ｗ／ｗ）、３％～５％（ｗ／ｗ）、若しくは４％～５％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａの任意の他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形を含有する。

【0116】

２．１． 化合物Ａ形態１混合物
いくつかの実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態１と、合計で２０％（ｗ／ｗ）以下、１９％（ｗ／ｗ）以下、１８％（ｗ／ｗ）以下、１７％（ｗ／ｗ）以下、１６％（ｗ／ｗ）以下、１５％（ｗ／ｗ）以下、１４％（ｗ／ｗ）以下、１３％（ｗ／ｗ）以下、１２％（ｗ／ｗ）以下、１１％（ｗ／ｗ）以下、１０％（ｗ／ｗ）以下、９％（ｗ／ｗ）以下、８％（ｗ／ｗ）以下、７％（ｗ／ｗ）以下、６％（ｗ／ｗ）以下、５％（ｗ／ｗ）以下、４％（ｗ／ｗ）以下、３％（ｗ／ｗ）以下、２％（ｗ／ｗ）以下、１％（ｗ／ｗ）以下、０．５％（ｗ／ｗ）以下、若しくは０．２％（ｗ／ｗ）以下の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0117】

特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態１と、合計で０．１％～２０％（ｗ／ｗ）、０．２％～２０％（ｗ／ｗ）、０．５％～２０％（ｗ／ｗ）、１％～２０％（ｗ／ｗ）、２％～２０％（ｗ／ｗ）、３％～２０％（ｗ／ｗ）、４％～２０％（ｗ／ｗ）、５％～２０％（ｗ／ｗ）、６％～２０％（ｗ／ｗ）、７％～２０％（ｗ／ｗ）、８％～２０％（ｗ／ｗ）、９％～２０％（ｗ／ｗ）、１０％～２０％（ｗ／ｗ）、１１％～２０％（ｗ／ｗ）、１２％～２０％（ｗ／ｗ）、１３％～２０％（ｗ／ｗ）、１４％～２０％（ｗ／ｗ）、１５％～２０％（ｗ／ｗ）、１６％～２０％（ｗ／ｗ）、１７％～２０％（ｗ／ｗ）、１８％～２０％（ｗ／ｗ）、若しくは１９％～２０％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0118】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態１と、合計で０．１％～１５％（ｗ／ｗ）、０．２％～１５％（ｗ／ｗ）、０．５％～１５％（ｗ／ｗ）、１％～１５％（ｗ／ｗ）、２％～１５％（ｗ／ｗ）、３％～１５％（ｗ／ｗ）、４％～１５％（ｗ／ｗ）、５％～１５％（ｗ／ｗ）、６％～１５％（ｗ／ｗ）、７％～１５％（ｗ／ｗ）、８％～１５％（ｗ／ｗ）、９％～１５％（ｗ／ｗ）、１０％～１５％（ｗ／ｗ）、１１％～１５％（ｗ／ｗ）、１２％～１５％（ｗ／ｗ）、１３％～１５％（ｗ／ｗ）、若しくは１４％～１５％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0119】

特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態１と、合計で０．１％～１０％（ｗ／ｗ）、０．２％～１０％（ｗ／ｗ）、０．５％～１０％（ｗ／ｗ）、１％～１０％（ｗ／ｗ）、２％～１０％（ｗ／ｗ）、３％～１０％（ｗ／ｗ）、４％～１０％（ｗ／ｗ）、５％～１０％（ｗ／ｗ）、６％～１０％（ｗ／ｗ）、７％～１０％（ｗ／ｗ）、８％～１０％（ｗ／ｗ）、若しくは９％～１０％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0120】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態１と、合計で０．２％～５％（ｗ／ｗ）、０．３％～５％（ｗ／ｗ）、０．４％～５％（ｗ／ｗ）、０．５％～５％（ｗ／ｗ）、０．７％～５％（ｗ／ｗ）、０．８％～５％（ｗ／ｗ）、１％～５％（ｗ／ｗ）、１．５％～５％（ｗ／ｗ）、２％～５％（ｗ／ｗ）、２．５％～５％（ｗ／ｗ）、３％～５％（ｗ／ｗ）、若しくは４％～５％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0121】

他の実施形態では、化合物Ａの固体状態形態は、少なくとも２５％（ｗ／ｗ）、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも７５％（ｗ／ｗ）、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）、少なくとも８５％（ｗ／ｗ）、少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）、少なくとも９８％（ｗ／ｗ）、又は少なくとも９９％（ｗ／ｗ）の化合物Ａ形態１を含む。

【0122】

２．２． 化合物Ａ形態２混合物
いくつかの実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態２と、合計で２０％（ｗ／ｗ）以下、１９％（ｗ／ｗ）以下、１８％（ｗ／ｗ）以下、１７％（ｗ／ｗ）以下、１６％（ｗ／ｗ）以下、１５％（ｗ／ｗ）以下、１４％（ｗ／ｗ）以下、１３％（ｗ／ｗ）以下、１２％（ｗ／ｗ）以下、１１％（ｗ／ｗ）以下、１０％（ｗ／ｗ）以下、９％（ｗ／ｗ）以下、８％（ｗ／ｗ）以下、７％（ｗ／ｗ）以下、６％（ｗ／ｗ）以下、５％（ｗ／ｗ）以下、４％（ｗ／ｗ）以下、３％（ｗ／ｗ）以下、２％（ｗ／ｗ）以下、１％（ｗ／ｗ）以下、０．５％（ｗ／ｗ）以下、若しくは０．２％（ｗ／ｗ）以下の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0123】

特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態２と、合計で０．１％～２０％（ｗ／ｗ）、０．２％～２０％（ｗ／ｗ）、０．５％～２０％（ｗ／ｗ）、１％～２０％（ｗ／ｗ）、２％～２０％（ｗ／ｗ）、３％～２０％（ｗ／ｗ）、４％～２０％（ｗ／ｗ）、５％～２０％（ｗ／ｗ）、６％～２０％（ｗ／ｗ）、７％～２０％（ｗ／ｗ）、８％～２０％（ｗ／ｗ）、９％～２０％（ｗ／ｗ）、１０％～２０％（ｗ／ｗ）、１１％～２０％（ｗ／ｗ）、１２％～２０％（ｗ／ｗ）、１３％～２０％（ｗ／ｗ）、１４％～２０％（ｗ／ｗ）、１５％～２０％（ｗ／ｗ）、１６％～２０％（ｗ／ｗ）、１７％～２０％（ｗ／ｗ）、１８％～２０％（ｗ／ｗ）、若しくは１９％～２０％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0124】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態２と、合計で０．１％～１５％（ｗ／ｗ）、０．２％～１５％（ｗ／ｗ）、０．５％～１５％（ｗ／ｗ）、１％～１５％（ｗ／ｗ）、２％～１５％（ｗ／ｗ）、３％～１５％（ｗ／ｗ）、４％～１５％（ｗ／ｗ）、５％～１５％（ｗ／ｗ）、６％～１５％（ｗ／ｗ）、７％～１５％（ｗ／ｗ）、８％～１５％（ｗ／ｗ）、９％～１５％（ｗ／ｗ）、１０％～１５％（ｗ／ｗ）、１１％～１５％（ｗ／ｗ）、１２％～１５％（ｗ／ｗ）、１３％～１５％（ｗ／ｗ）、若しくは１４％～１５％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0125】

特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態２と、合計で０．１％～１０％（ｗ／ｗ）、０．２％～１０％（ｗ／ｗ）、０．５％～１０％（ｗ／ｗ）、１％～１０％（ｗ／ｗ）、２％～１０％（ｗ／ｗ）、３％～１０％（ｗ／ｗ）、４％～１０％（ｗ／ｗ）、５％～１０％（ｗ／ｗ）、６％～１０％（ｗ／ｗ）、７％～１０％（ｗ／ｗ）、８％～１０％（ｗ／ｗ）、若しくは９％～１０％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0126】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態２と、合計で０．２％～５％（ｗ／ｗ）、０．３％～５％（ｗ／ｗ）、０．４％～５％（ｗ／ｗ）、０．５％～５％（ｗ／ｗ）、０．７％～５％（ｗ／ｗ）、０．８％～５％（ｗ／ｗ）、１％～５％（ｗ／ｗ）、１．５％～５％（ｗ／ｗ）、２％～５％（ｗ／ｗ）、２．５％～５％（ｗ／ｗ）、３％～５％（ｗ／ｗ）、若しくは４％～５％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0127】

他の実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、少なくとも２５％（ｗ／ｗ）、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも７５％（ｗ／ｗ）、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）、少なくとも８５％（ｗ／ｗ）、少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）、少なくとも９８％（ｗ／ｗ）、又は少なくとも９９％（ｗ／ｗ）の化合物Ａ形態２を含む。

【0128】

２．３． 化合物Ａ形態３混合物
いくつかの実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態３と、合計で２０％（ｗ／ｗ）以下、１９％（ｗ／ｗ）以下、１８％（ｗ／ｗ）以下、１７％（ｗ／ｗ）以下、１６％（ｗ／ｗ）以下、１５％（ｗ／ｗ）以下、１４％（ｗ／ｗ）以下、１３％（ｗ／ｗ）以下、１２％（ｗ／ｗ）以下、１１％（ｗ／ｗ）以下、１０％（ｗ／ｗ）以下、９％（ｗ／ｗ）以下、８％（ｗ／ｗ）以下、７％（ｗ／ｗ）以下、６％（ｗ／ｗ）以下、５％（ｗ／ｗ）以下、４％（ｗ／ｗ）以下、３％（ｗ／ｗ）以下、２％（ｗ／ｗ）以下、１％（ｗ／ｗ）以下、０．５％（ｗ／ｗ）以下、若しくは０．２％（ｗ／ｗ）以下の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0129】

特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態３と、合計で０．１％～２０％（ｗ／ｗ）、０．２％～２０％（ｗ／ｗ）、０．５％～２０％（ｗ／ｗ）、１％～２０％（ｗ／ｗ）、２％～２０％（ｗ／ｗ）、３％～２０％（ｗ／ｗ）、４％～２０％（ｗ／ｗ）、５％～２０％（ｗ／ｗ）、６％～２０％（ｗ／ｗ）、７％～２０％（ｗ／ｗ）、８％～２０％（ｗ／ｗ）、９％～２０％（ｗ／ｗ）、１０％～２０％（ｗ／ｗ）、１１％～２０％（ｗ／ｗ）、１２％～２０％（ｗ／ｗ）、１３％～２０％（ｗ／ｗ）、１４％～２０％（ｗ／ｗ）、１５％～２０％（ｗ／ｗ）、１６％～２０％（ｗ／ｗ）、１７％～２０％（ｗ／ｗ）、１８％～２０％（ｗ／ｗ）、若しくは１９％～２０％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0130】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態３と、合計で０．１％～１５％（ｗ／ｗ）、０．２％～１５％（ｗ／ｗ）、０．５％～１５％（ｗ／ｗ）、１％～１５％（ｗ／ｗ）、２％～１５％（ｗ／ｗ）、３％～１５％（ｗ／ｗ）、４％～１５％（ｗ／ｗ）、５％～１５％（ｗ／ｗ）、６％～１５％（ｗ／ｗ）、７％～１５％（ｗ／ｗ）、８％～１５％（ｗ／ｗ）、９％～１５％（ｗ／ｗ）、１０％～１５％（ｗ／ｗ）、１１％～１５％（ｗ／ｗ）、１２％～１５％（ｗ／ｗ）、１３％～１５％（ｗ／ｗ）、若しくは１４％～１５％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0131】

特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態３と、合計で０．１％～１０％（ｗ／ｗ）、０．２％～１０％（ｗ／ｗ）、０．５％～１０％（ｗ／ｗ）、１％～１０％（ｗ／ｗ）、２％～１０％（ｗ／ｗ）、３％～１０％（ｗ／ｗ）、４％～１０％（ｗ／ｗ）、５％～１０％（ｗ／ｗ）、６％～１０％（ｗ／ｗ）、７％～１０％（ｗ／ｗ）、８％～１０％（ｗ／ｗ）、若しくは９％～１０％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0132】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態３と、合計で０．２％～５％（ｗ／ｗ）、０．３％～５％（ｗ／ｗ）、０．４％～５％（ｗ／ｗ）、０．５％～５％（ｗ／ｗ）、０．７％～５％（ｗ／ｗ）、０．８％～５％（ｗ／ｗ）、１％～５％（ｗ／ｗ）、１．５％～５％（ｗ／ｗ）、２％～５％（ｗ／ｗ）、２．５％～５％（ｗ／ｗ）、３％～５％（ｗ／ｗ）、若しくは４％～５％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0133】

他の実施形態では、化合物Ａの固体状態形態は、少なくとも２５％（ｗ／ｗ）、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも７５％（ｗ／ｗ）、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）、少なくとも８５％（ｗ／ｗ）、少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）、少なくとも９８％（ｗ／ｗ）、又は少なくとも９９％（ｗ／ｗ）の化合物Ａ形態３を含む。

【0134】

２．４． 化合物Ａ形態４混合物
いくつかの実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態４と、合計で２０％（ｗ／ｗ）以下、１９％（ｗ／ｗ）以下、１８％（ｗ／ｗ）以下、１７％（ｗ／ｗ）以下、１６％（ｗ／ｗ）以下、１５％（ｗ／ｗ）以下、１４％（ｗ／ｗ）以下、１３％（ｗ／ｗ）以下、１２％（ｗ／ｗ）以下、１１％（ｗ／ｗ）以下、１０％（ｗ／ｗ）以下、９％（ｗ／ｗ）以下、８％（ｗ／ｗ）以下、７％（ｗ／ｗ）以下、６％（ｗ／ｗ）以下、５％（ｗ／ｗ）以下、４％（ｗ／ｗ）以下、３％（ｗ／ｗ）以下、２％（ｗ／ｗ）以下、１％（ｗ／ｗ）以下、０．５％（ｗ／ｗ）以下、若しくは０．２％（ｗ／ｗ）以下の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0135】

特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態４と、合計で０．１％～２０％（ｗ／ｗ）、０．２％～２０％（ｗ／ｗ）、０．５％～２０％（ｗ／ｗ）、１％～２０％（ｗ／ｗ）、２％～２０％（ｗ／ｗ）、３％～２０％（ｗ／ｗ）、４％～２０％（ｗ／ｗ）、５％～２０％（ｗ／ｗ）、６％～２０％（ｗ／ｗ）、７％～２０％（ｗ／ｗ）、８％～２０％（ｗ／ｗ）、９％～２０％（ｗ／ｗ）、１０％～２０％（ｗ／ｗ）、１１％～２０％（ｗ／ｗ）、１２％～２０％（ｗ／ｗ）、１３％～２０％（ｗ／ｗ）、１４％～２０％（ｗ／ｗ）、１５％～２０％（ｗ／ｗ）、１６％～２０％（ｗ／ｗ）、１７％～２０％（ｗ／ｗ）、１８％～２０％（ｗ／ｗ）、若しくは１９％～２０％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0136】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態４と、合計で０．１％～１５％（ｗ／ｗ）、０．２％～１５％（ｗ／ｗ）、０．５％～１５％（ｗ／ｗ）、１％～１５％（ｗ／ｗ）、２％～１５％（ｗ／ｗ）、３％～１５％（ｗ／ｗ）、４％～１５％（ｗ／ｗ）、５％～１５％（ｗ／ｗ）、６％～１５％（ｗ／ｗ）、７％～１５％（ｗ／ｗ）、８％～１５％（ｗ／ｗ）、９％～１５％（ｗ／ｗ）、１０％～１５％（ｗ／ｗ）、１１％～１５％（ｗ／ｗ）、１２％～１５％（ｗ／ｗ）、１３％～１５％（ｗ／ｗ）、若しくは１４％～１５％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0137】

特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態４と、合計で０．１％～１０％（ｗ／ｗ）、０．２％～１０％（ｗ／ｗ）、０．５％～１０％（ｗ／ｗ）、１％～１０％（ｗ／ｗ）、２％～１０％（ｗ／ｗ）、３％～１０％（ｗ／ｗ）、４％～１０％（ｗ／ｗ）、５％～１０％（ｗ／ｗ）、６％～１０％（ｗ／ｗ）、７％～１０％（ｗ／ｗ）、８％～１０％（ｗ／ｗ）、若しくは９％～１０％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0138】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態４と、合計で０．２％～５％（ｗ／ｗ）、０．３％～５％（ｗ／ｗ）、０．４％～５％（ｗ／ｗ）、０．５％～５％（ｗ／ｗ）、０．７％～５％（ｗ／ｗ）、０．８％～５％（ｗ／ｗ）、１％～５％（ｗ／ｗ）、１．５％～５％（ｗ／ｗ）、２％～５％（ｗ／ｗ）、２．５％～５％（ｗ／ｗ）、３％～５％（ｗ／ｗ）、若しくは４％～５％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0139】

他の実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、少なくとも２５％（ｗ／ｗ）、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも７５％（ｗ／ｗ）、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）、少なくとも８５％（ｗ／ｗ）、少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）、少なくとも９８％（ｗ／ｗ）、又は少なくとも９９％（ｗ／ｗ）の化合物Ａ形態４を含む。

【0140】

２．５． 化合物Ａ形態５混合物
いくつかの実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態５と、合計で２０％（ｗ／ｗ）以下、１９％（ｗ／ｗ）以下、１８％（ｗ／ｗ）以下、１７％（ｗ／ｗ）以下、１６％（ｗ／ｗ）以下、１５％（ｗ／ｗ）以下、１４％（ｗ／ｗ）以下、１３％（ｗ／ｗ）以下、１２％（ｗ／ｗ）以下、１１％（ｗ／ｗ）以下、１０％（ｗ／ｗ）以下、９％（ｗ／ｗ）以下、８％（ｗ／ｗ）以下、７％（ｗ／ｗ）以下、６％（ｗ／ｗ）以下、５％（ｗ／ｗ）以下、４％（ｗ／ｗ）以下、３％（ｗ／ｗ）以下、２％（ｗ／ｗ）以下、１％（ｗ／ｗ）以下、０．５％（ｗ／ｗ）以下、若しくは０．２％（ｗ／ｗ）以下の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0141】

特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態５と、合計で０．１％～２０％（ｗ／ｗ）、０．２％～２０％（ｗ／ｗ）、０．５％～２０％（ｗ／ｗ）、１％～２０％（ｗ／ｗ）、２％～２０％（ｗ／ｗ）、３％～２０％（ｗ／ｗ）、４％～２０％（ｗ／ｗ）、５％～２０％（ｗ／ｗ）、６％～２０％（ｗ／ｗ）、７％～２０％（ｗ／ｗ）、８％～２０％（ｗ／ｗ）、９％～２０％（ｗ／ｗ）、１０％～２０％（ｗ／ｗ）、１１％～２０％（ｗ／ｗ）、１２％～２０％（ｗ／ｗ）、１３％～２０％（ｗ／ｗ）、１４％～２０％（ｗ／ｗ）、１５％～２０％（ｗ／ｗ）、１６％～２０％（ｗ／ｗ）、１７％～２０％（ｗ／ｗ）、１８％～２０％（ｗ／ｗ）、若しくは１９％～２０％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0142】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態５と、合計で０．１％～１５％（ｗ／ｗ）、０．２％～１５％（ｗ／ｗ）、０．５％～１５％（ｗ／ｗ）、１％～１５％（ｗ／ｗ）、２％～１５％（ｗ／ｗ）、３％～１５％（ｗ／ｗ）、４％～１５％（ｗ／ｗ）、５％～１５％（ｗ／ｗ）、６％～１５％（ｗ／ｗ）、７％～１５％（ｗ／ｗ）、８％～１５％（ｗ／ｗ）、９％～１５％（ｗ／ｗ）、１０％～１５％（ｗ／ｗ）、１１％～１５％（ｗ／ｗ）、１２％～１５％（ｗ／ｗ）、１３％～１５％（ｗ／ｗ）、若しくは１４％～１５％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0143】

特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態５と、合計で０．１％～１０％（ｗ／ｗ）、０．２％～１０％（ｗ／ｗ）、０．５％～１０％（ｗ／ｗ）、１％～１０％（ｗ／ｗ）、２％～１０％（ｗ／ｗ）、３％～１０％（ｗ／ｗ）、４％～１０％（ｗ／ｗ）、５％～１０％（ｗ／ｗ）、６％～１０％（ｗ／ｗ）、７％～１０％（ｗ／ｗ）、８％～１０％（ｗ／ｗ）、若しくは９％～１０％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0144】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態５と、合計で０．２％～５％（ｗ／ｗ）、０．３％～５％（ｗ／ｗ）、０．４％～５％（ｗ／ｗ）、０．５％～５％（ｗ／ｗ）、０．７％～５％（ｗ／ｗ）、０．８％～５％（ｗ／ｗ）、１％～５％（ｗ／ｗ）、１．５％～５％（ｗ／ｗ）、２％～５％（ｗ／ｗ）、２．５％～５％（ｗ／ｗ）、３％～５％（ｗ／ｗ）、若しくは４％～５％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0145】

他の実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、少なくとも２５％（ｗ／ｗ）、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも７５％（ｗ／ｗ）、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）、少なくとも８５％（ｗ／ｗ）、少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）、少なくとも９８％（ｗ／ｗ）、又は少なくとも９９％（ｗ／ｗ）の化合物Ａ形態５を含む。

【0146】

２．６． 化合物Ａ形態６混合物
いくつかの実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態６と、合計で２０％（ｗ／ｗ）以下、１９％（ｗ／ｗ）以下、１８％（ｗ／ｗ）以下、１７％（ｗ／ｗ）以下、１６％（ｗ／ｗ）以下、１５％（ｗ／ｗ）以下、１４％（ｗ／ｗ）以下、１３％（ｗ／ｗ）以下、１２％（ｗ／ｗ）以下、１１％（ｗ／ｗ）以下、１０％（ｗ／ｗ）以下、９％（ｗ／ｗ）以下、８％（ｗ／ｗ）以下、７％（ｗ／ｗ）以下、６％（ｗ／ｗ）以下、５％（ｗ／ｗ）以下、４％（ｗ／ｗ）以下、３％（ｗ／ｗ）以下、２％（ｗ／ｗ）以下、１％（ｗ／ｗ）以下、０．５％（ｗ／ｗ）以下、若しくは０．２％（ｗ／ｗ）以下の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0147】

特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態６と、合計で０．１％～２０％（ｗ／ｗ）、０．２％～２０％（ｗ／ｗ）、０．５％～２０％（ｗ／ｗ）、１％～２０％（ｗ／ｗ）、２％～２０％（ｗ／ｗ）、３％～２０％（ｗ／ｗ）、４％～２０％（ｗ／ｗ）、５％～２０％（ｗ／ｗ）、６％～２０％（ｗ／ｗ）、７％～２０％（ｗ／ｗ）、８％～２０％（ｗ／ｗ）、９％～２０％（ｗ／ｗ）、１０％～２０％（ｗ／ｗ）、１１％～２０％（ｗ／ｗ）、１２％～２０％（ｗ／ｗ）、１３％～２０％（ｗ／ｗ）、１４％～２０％（ｗ／ｗ）、１５％～２０％（ｗ／ｗ）、１６％～２０％（ｗ／ｗ）、１７％～２０％（ｗ／ｗ）、１８％～２０％（ｗ／ｗ）、若しくは１９％～２０％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0148】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態６と、合計で０．１％～１５％（ｗ／ｗ）、０．２％～１５％（ｗ／ｗ）、０．５％～１５％（ｗ／ｗ）、１％～１５％（ｗ／ｗ）、２％～１５％（ｗ／ｗ）、３％～１５％（ｗ／ｗ）、４％～１５％（ｗ／ｗ）、５％～１５％（ｗ／ｗ）、６％～１５％（ｗ／ｗ）、７％～１５％（ｗ／ｗ）、８％～１５％（ｗ／ｗ）、９％～１５％（ｗ／ｗ）、１０％～１５％（ｗ／ｗ）、１１％～１５％（ｗ／ｗ）、１２％～１５％（ｗ／ｗ）、１３％～１５％（ｗ／ｗ）、若しくは１４％～１５％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0149】

特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態６と、合計で０．１％～１０％（ｗ／ｗ）、０．２％～１０％（ｗ／ｗ）、０．５％～１０％（ｗ／ｗ）、１％～１０％（ｗ／ｗ）、２％～１０％（ｗ／ｗ）、３％～１０％（ｗ／ｗ）、４％～１０％（ｗ／ｗ）、５％～１０％（ｗ／ｗ）、６％～１０％（ｗ／ｗ）、７％～１０％（ｗ／ｗ）、８％～１０％（ｗ／ｗ）、若しくは９％～１０％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0150】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態６と、合計で０．２％～５％（ｗ／ｗ）、０．３％～５％（ｗ／ｗ）、０．４％～５％（ｗ／ｗ）、０．５％～５％（ｗ／ｗ）、０．７％～５％（ｗ／ｗ）、０．８％～５％（ｗ／ｗ）、１％～５％（ｗ／ｗ）、１．５％～５％（ｗ／ｗ）、２％～５％（ｗ／ｗ）、２．５％～５％（ｗ／ｗ）、３％～５％（ｗ／ｗ）、若しくは４％～５％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0151】

他の実施形態では、化合物Ａの固体状態形態は、少なくとも２５％（ｗ／ｗ）、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも７５％（ｗ／ｗ）、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）、少なくとも８５％（ｗ／ｗ）、少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）、少なくとも９８％（ｗ／ｗ）、又は少なくとも９９％（ｗ／ｗ）の化合物Ａ形態６を含む。

【0152】

２．７． 化合物Ａ形態７混合物
いくつかの実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態１と、合計で２０％（ｗ／ｗ）以下、１９％（ｗ／ｗ）以下、１８％（ｗ／ｗ）以下、１７％（ｗ／ｗ）以下、１６％（ｗ／ｗ）以下、１５％（ｗ／ｗ）以下、１４％（ｗ／ｗ）以下、１３％（ｗ／ｗ）以下、１２％（ｗ／ｗ）以下、１１％（ｗ／ｗ）以下、１０％（ｗ／ｗ）以下、９％（ｗ／ｗ）以下、８％（ｗ／ｗ）以下、７％（ｗ／ｗ）以下、６％（ｗ／ｗ）以下、５％（ｗ／ｗ）以下、４％（ｗ／ｗ）以下、３％（ｗ／ｗ）以下、２％（ｗ／ｗ）以下、１％（ｗ／ｗ）以下、０．５％（ｗ／ｗ）以下、若しくは０．２％（ｗ／ｗ）以下の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0153】

特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態７と、合計で０．１％～２０％（ｗ／ｗ）、０．２％～２０％（ｗ／ｗ）、０．５％～２０％（ｗ／ｗ）、１％～２０％（ｗ／ｗ）、２％～２０％（ｗ／ｗ）、３％～２０％（ｗ／ｗ）、４％～２０％（ｗ／ｗ）、５％～２０％（ｗ／ｗ）、６％～２０％（ｗ／ｗ）、７％～２０％（ｗ／ｗ）、８％～２０％（ｗ／ｗ）、９％～２０％（ｗ／ｗ）、１０％～２０％（ｗ／ｗ）、１１％～２０％（ｗ／ｗ）、１２％～２０％（ｗ／ｗ）、１３％～２０％（ｗ／ｗ）、１４％～２０％（ｗ／ｗ）、１５％～２０％（ｗ／ｗ）、１６％～２０％（ｗ／ｗ）、１７％～２０％（ｗ／ｗ）、１８％～２０％（ｗ／ｗ）、若しくは１９％～２０％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0154】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態７と、合計で０．１％～１５％（ｗ／ｗ）、０．２％～１５％（ｗ／ｗ）、０．５％～１５％（ｗ／ｗ）、１％～１５％（ｗ／ｗ）、２％～１５％（ｗ／ｗ）、３％～１５％（ｗ／ｗ）、４％～１５％（ｗ／ｗ）、５％～１５％（ｗ／ｗ）、６％～１５％（ｗ／ｗ）、７％～１５％（ｗ／ｗ）、８％～１５％（ｗ／ｗ）、９％～１５％（ｗ／ｗ）、１０％～１５％（ｗ／ｗ）、１１％～１５％（ｗ／ｗ）、１２％～１５％（ｗ／ｗ）、１３％～１５％（ｗ／ｗ）、若しくは１４％～１５％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0155】

特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態７と、合計で０．１％～１０％（ｗ／ｗ）、０．２％～１０％（ｗ／ｗ）、０．５％～１０％（ｗ／ｗ）、１％～１０％（ｗ／ｗ）、２％～１０％（ｗ／ｗ）、３％～１０％（ｗ／ｗ）、４％～１０％（ｗ／ｗ）、５％～１０％（ｗ／ｗ）、６％～１０％（ｗ／ｗ）、７％～１０％（ｗ／ｗ）、８％～１０％（ｗ／ｗ）、若しくは９％～１０％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0156】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態７と、合計で０．２％～５％（ｗ／ｗ）、０．３％～５％（ｗ／ｗ）、０．４％～５％（ｗ／ｗ）、０．５％～５％（ｗ／ｗ）、０．７％～５％（ｗ／ｗ）、０．８％～５％（ｗ／ｗ）、１％～５％（ｗ／ｗ）、１．５％～５％（ｗ／ｗ）、２％～５％（ｗ／ｗ）、２．５％～５％（ｗ／ｗ）、３％～５％（ｗ／ｗ）、若しくは４％～５％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0157】

他の実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、少なくとも２５％（ｗ／ｗ）、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも７５％（ｗ／ｗ）、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）、少なくとも８５％（ｗ／ｗ）、少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）、少なくとも９８％（ｗ／ｗ）、又は少なくとも９９％（ｗ／ｗ）の化合物Ａ形態７を含む。

【0158】

２．８． 化合物Ａ形態８混合物
いくつかの実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態８と、合計で２０％（ｗ／ｗ）以下、１９％（ｗ／ｗ）以下、１８％（ｗ／ｗ）以下、１７％（ｗ／ｗ）以下、１６％（ｗ／ｗ）以下、１５％（ｗ／ｗ）以下、１４％（ｗ／ｗ）以下、１３％（ｗ／ｗ）以下、１２％（ｗ／ｗ）以下、１１％（ｗ／ｗ）以下、１０％（ｗ／ｗ）以下、９％（ｗ／ｗ）以下、８％（ｗ／ｗ）以下、７％（ｗ／ｗ）以下、６％（ｗ／ｗ）以下、５％（ｗ／ｗ）以下、４％（ｗ／ｗ）以下、３％（ｗ／ｗ）以下、２％（ｗ／ｗ）以下、１％（ｗ／ｗ）以下、０．５％（ｗ／ｗ）以下、若しくは０．２％（ｗ／ｗ）以下の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0159】

特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態８と、合計で０．１％～２０％（ｗ／ｗ）、０．２％～２０％（ｗ／ｗ）、０．５％～２０％（ｗ／ｗ）、１％～２０％（ｗ／ｗ）、２％～２０％（ｗ／ｗ）、３％～２０％（ｗ／ｗ）、４％～２０％（ｗ／ｗ）、５％～２０％（ｗ／ｗ）、６％～２０％（ｗ／ｗ）、７％～２０％（ｗ／ｗ）、８％～２０％（ｗ／ｗ）、９％～２０％（ｗ／ｗ）、１０％～２０％（ｗ／ｗ）、１１％～２０％（ｗ／ｗ）、１２％～２０％（ｗ／ｗ）、１３％～２０％（ｗ／ｗ）、１４％～２０％（ｗ／ｗ）、１５％～２０％（ｗ／ｗ）、１６％～２０％（ｗ／ｗ）、１７％～２０％（ｗ／ｗ）、１８％～２０％（ｗ／ｗ）、若しくは１９％～２０％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0160】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態８と、合計で０．１％～１５％（ｗ／ｗ）、０．２％～１５％（ｗ／ｗ）、０．５％～１５％（ｗ／ｗ）、１％～１５％（ｗ／ｗ）、２％～１５％（ｗ／ｗ）、３％～１５％（ｗ／ｗ）、４％～１５％（ｗ／ｗ）、５％～１５％（ｗ／ｗ）、６％～１５％（ｗ／ｗ）、７％～１５％（ｗ／ｗ）、８％～１５％（ｗ／ｗ）、９％～１５％（ｗ／ｗ）、１０％～１５％（ｗ／ｗ）、１１％～１５％（ｗ／ｗ）、１２％～１５％（ｗ／ｗ）、１３％～１５％（ｗ／ｗ）、若しくは１４％～１５％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0161】

特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態８と、合計で０．１％～１０％（ｗ／ｗ）、０．２％～１０％（ｗ／ｗ）、０．５％～１０％（ｗ／ｗ）、１％～１０％（ｗ／ｗ）、２％～１０％（ｗ／ｗ）、３％～１０％（ｗ／ｗ）、４％～１０％（ｗ／ｗ）、５％～１０％（ｗ／ｗ）、６％～１０％（ｗ／ｗ）、７％～１０％（ｗ／ｗ）、８％～１０％（ｗ／ｗ）、若しくは９％～１０％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0162】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態８と、合計で０．２％～５％（ｗ／ｗ）、０．３％～５％（ｗ／ｗ）、０．４％～５％（ｗ／ｗ）、０．５％～５％（ｗ／ｗ）、０．７％～５％（ｗ／ｗ）、０．８％～５％（ｗ／ｗ）、１％～５％（ｗ／ｗ）、１．５％～５％（ｗ／ｗ）、２％～５％（ｗ／ｗ）、２．５％～５％（ｗ／ｗ）、３％～５％（ｗ／ｗ）、若しくは４％～５％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0163】

他の実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、少なくとも２５％（ｗ／ｗ）、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも７５％（ｗ／ｗ）、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）、少なくとも８５％（ｗ／ｗ）、少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）、少なくとも９８％（ｗ／ｗ）、又は少なくとも９９％（ｗ／ｗ）の化合物Ａ形態８を含む。

【0164】

２．９． 化合物Ａ形態９混合物
いくつかの実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態９と、合計で２０％（ｗ／ｗ）以下、１９％（ｗ／ｗ）以下、１８％（ｗ／ｗ）以下、１７％（ｗ／ｗ）以下、１６％（ｗ／ｗ）以下、１５％（ｗ／ｗ）以下、１４％（ｗ／ｗ）以下、１３％（ｗ／ｗ）以下、１２％（ｗ／ｗ）以下、１１％（ｗ／ｗ）以下、１０％（ｗ／ｗ）以下、９％（ｗ／ｗ）以下、８％（ｗ／ｗ）以下、７％（ｗ／ｗ）以下、６％（ｗ／ｗ）以下、５％（ｗ／ｗ）以下、４％（ｗ／ｗ）以下、３％（ｗ／ｗ）以下、２％（ｗ／ｗ）以下、１％（ｗ／ｗ）以下、０．５％（ｗ／ｗ）以下、若しくは０．２％（ｗ／ｗ）以下の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0165】

特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態９と、合計で０．１％～２０％（ｗ／ｗ）、０．２％～２０％（ｗ／ｗ）、０．５％～２０％（ｗ／ｗ）、１％～２０％（ｗ／ｗ）、２％～２０％（ｗ／ｗ）、３％～２０％（ｗ／ｗ）、４％～２０％（ｗ／ｗ）、５％～２０％（ｗ／ｗ）、６％～２０％（ｗ／ｗ）、７％～２０％（ｗ／ｗ）、８％～２０％（ｗ／ｗ）、９％～２０％（ｗ／ｗ）、１０％～２０％（ｗ／ｗ）、１１％～２０％（ｗ／ｗ）、１２％～２０％（ｗ／ｗ）、１３％～２０％（ｗ／ｗ）、１４％～２０％（ｗ／ｗ）、１５％～２０％（ｗ／ｗ）、１６％～２０％（ｗ／ｗ）、１７％～２０％（ｗ／ｗ）、１８％～２０％（ｗ／ｗ）、若しくは１９％～２０％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0166】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態９と、合計で０．１％～１５％（ｗ／ｗ）、０．２％～１５％（ｗ／ｗ）、０．５％～１５％（ｗ／ｗ）、１％～１５％（ｗ／ｗ）、２％～１５％（ｗ／ｗ）、３％～１５％（ｗ／ｗ）、４％～１５％（ｗ／ｗ）、５％～１５％（ｗ／ｗ）、６％～１５％（ｗ／ｗ）、７％～１５％（ｗ／ｗ）、８％～１５％（ｗ／ｗ）、９％～１５％（ｗ／ｗ）、１０％～１５％（ｗ／ｗ）、１１％～１５％（ｗ／ｗ）、１２％～１５％（ｗ／ｗ）、１３％～１５％（ｗ／ｗ）、若しくは１４％～１５％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0167】

特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態９と、合計で０．１％～１０％（ｗ／ｗ）、０．２％～１０％（ｗ／ｗ）、０．５％～１０％（ｗ／ｗ）、１％～１０％（ｗ／ｗ）、２％～１０％（ｗ／ｗ）、３％～１０％（ｗ／ｗ）、４％～１０％（ｗ／ｗ）、５％～１０％（ｗ／ｗ）、６％～１０％（ｗ／ｗ）、７％～１０％（ｗ／ｗ）、８％～１０％（ｗ／ｗ）、若しくは９％～１０％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0168】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態９と、合計で０．２％～５％（ｗ／ｗ）、０．３％～５％（ｗ／ｗ）、０．４％～５％（ｗ／ｗ）、０．５％～５％（ｗ／ｗ）、０．７％～５％（ｗ／ｗ）、０．８％～５％（ｗ／ｗ）、１％～５％（ｗ／ｗ）、１．５％～５％（ｗ／ｗ）、２％～５％（ｗ／ｗ）、２．５％～５％（ｗ／ｗ）、３％～５％（ｗ／ｗ）、若しくは４％～５％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態１０、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0169】

他の実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、少なくとも２５％（ｗ／ｗ）、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも７５％（ｗ／ｗ）、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）、少なくとも８５％（ｗ／ｗ）、少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）、少なくとも９８％（ｗ／ｗ）、又は少なくとも９９％（ｗ／ｗ）の化合物Ａ形態９を含む。

【0170】

２．１０． 化合物Ａ形態１０混合物
いくつかの実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態１０と、合計で２０％（ｗ／ｗ）以下、１９％（ｗ／ｗ）以下、１８％（ｗ／ｗ）以下、１７％（ｗ／ｗ）以下、１６％（ｗ／ｗ）以下、１５％（ｗ／ｗ）以下、１４％（ｗ／ｗ）以下、１３％（ｗ／ｗ）以下、１２％（ｗ／ｗ）以下、１１％（ｗ／ｗ）以下、１０％（ｗ／ｗ）以下、９％（ｗ／ｗ）以下、８％（ｗ／ｗ）以下、７％（ｗ／ｗ）以下、６％（ｗ／ｗ）以下、５％（ｗ／ｗ）以下、４％（ｗ／ｗ）以下、３％（ｗ／ｗ）以下、２％（ｗ／ｗ）以下、１％（ｗ／ｗ）以下、０．５％（ｗ／ｗ）以下、若しくは０．２％（ｗ／ｗ）以下の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態９、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0171】

特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態１０と、合計で０．１％～２０％（ｗ／ｗ）、０．２％～２０％（ｗ／ｗ）、０．５％～２０％（ｗ／ｗ）、１％～２０％（ｗ／ｗ）、２％～２０％（ｗ／ｗ）、３％～２０％（ｗ／ｗ）、４％～２０％（ｗ／ｗ）、５％～２０％（ｗ／ｗ）、６％～２０％（ｗ／ｗ）、７％～２０％（ｗ／ｗ）、８％～２０％（ｗ／ｗ）、９％～２０％（ｗ／ｗ）、１０％～２０％（ｗ／ｗ）、１１％～２０％（ｗ／ｗ）、１２％～２０％（ｗ／ｗ）、１３％～２０％（ｗ／ｗ）、１４％～２０％（ｗ／ｗ）、１５％～２０％（ｗ／ｗ）、１６％～２０％（ｗ／ｗ）、１７％～２０％（ｗ／ｗ）、１８％～２０％（ｗ／ｗ）、若しくは１９％～２０％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0172】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態１０と、合計で０．１％～１５％（ｗ／ｗ）、０．２％～１５％（ｗ／ｗ）、０．５％～１５％（ｗ／ｗ）、１％～１５％（ｗ／ｗ）、２％～１５％（ｗ／ｗ）、３％～１５％（ｗ／ｗ）、４％～１５％（ｗ／ｗ）、５％～１５％（ｗ／ｗ）、６％～１５％（ｗ／ｗ）、７％～１５％（ｗ／ｗ）、８％～１５％（ｗ／ｗ）、９％～１５％（ｗ／ｗ）、１０％～１５％（ｗ／ｗ）、１１％～１５％（ｗ／ｗ）、１２％～１５％（ｗ／ｗ）、１３％～１５％（ｗ／ｗ）、若しくは１４％～１５％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0173】

特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態１０と、合計で０．１％～１０％（ｗ／ｗ）、０．２％～１０％（ｗ／ｗ）、０．５％～１０％（ｗ／ｗ）、１％～１０％（ｗ／ｗ）、２％～１０％（ｗ／ｗ）、３％～１０％（ｗ／ｗ）、４％～１０％（ｗ／ｗ）、５％～１０％（ｗ／ｗ）、６％～１０％（ｗ／ｗ）、７％～１０％（ｗ／ｗ）、８％～１０％（ｗ／ｗ）、若しくは９％～１０％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0174】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態１０と、合計で０．２％～５％（ｗ／ｗ）、０．３％～５％（ｗ／ｗ）、０．４％～５％（ｗ／ｗ）、０．５％～５％（ｗ／ｗ）、０．７％～５％（ｗ／ｗ）、０．８％～５％（ｗ／ｗ）、１％～５％（ｗ／ｗ）、１．５％～５％（ｗ／ｗ）、２％～５％（ｗ／ｗ）、２．５％～５％（ｗ／ｗ）、３％～５％（ｗ／ｗ）、若しくは４％～５％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、若しくは化合物Ａ形態１１、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0175】

他の実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、少なくとも２５％（ｗ／ｗ）、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも７５％（ｗ／ｗ）、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）、少なくとも８５％（ｗ／ｗ）、少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）、少なくとも９８％（ｗ／ｗ）、又は少なくとも９９％（ｗ／ｗ）の化合物Ａ形態１０を含む。

【0176】

２．１１． 化合物Ａ形態１１混合物
いくつかの実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態１１と、合計で２０％（ｗ／ｗ）以下、１９％（ｗ／ｗ）以下、１８％（ｗ／ｗ）以下、１７％（ｗ／ｗ）以下、１６％（ｗ／ｗ）以下、１５％（ｗ／ｗ）以下、１４％（ｗ／ｗ）以下、１３％（ｗ／ｗ）以下、１２％（ｗ／ｗ）以下、１１％（ｗ／ｗ）以下、１０％（ｗ／ｗ）以下、９％（ｗ／ｗ）以下、８％（ｗ／ｗ）以下、７％（ｗ／ｗ）以下、６％（ｗ／ｗ）以下、５％（ｗ／ｗ）以下、４％（ｗ／ｗ）以下、３％（ｗ／ｗ）以下、２％（ｗ／ｗ）以下、１％（ｗ／ｗ）以下、０．５％（ｗ／ｗ）以下、若しくは０．２％（ｗ／ｗ）以下の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、若しくは化合物Ａ形態１０、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0177】

特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態１１と、合計で０．１％～２０％（ｗ／ｗ）、０．２％～２０％（ｗ／ｗ）、０．５％～２０％（ｗ／ｗ）、１％～２０％（ｗ／ｗ）、２％～２０％（ｗ／ｗ）、３％～２０％（ｗ／ｗ）、４％～２０％（ｗ／ｗ）、５％～２０％（ｗ／ｗ）、６％～２０％（ｗ／ｗ）、７％～２０％（ｗ／ｗ）、８％～２０％（ｗ／ｗ）、９％～２０％（ｗ／ｗ）、１０％～２０％（ｗ／ｗ）、１１％～２０％（ｗ／ｗ）、１２％～２０％（ｗ／ｗ）、１３％～２０％（ｗ／ｗ）、１４％～２０％（ｗ／ｗ）、１５％～２０％（ｗ／ｗ）、１６％～２０％（ｗ／ｗ）、１７％～２０％（ｗ／ｗ）、１８％～２０％（ｗ／ｗ）、若しくは１９％～２０％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、若しくは化合物Ａ形態１０、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0178】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態１１と、合計で０．１％～１５％（ｗ／ｗ）、０．２％～１５％（ｗ／ｗ）、０．５％～１５％（ｗ／ｗ）、１％～１５％（ｗ／ｗ）、２％～１５％（ｗ／ｗ）、３％～１５％（ｗ／ｗ）、４％～１５％（ｗ／ｗ）、５％～１５％（ｗ／ｗ）、６％～１５％（ｗ／ｗ）、７％～１５％（ｗ／ｗ）、８％～１５％（ｗ／ｗ）、９％～１５％（ｗ／ｗ）、１０％～１５％（ｗ／ｗ）、１１％～１５％（ｗ／ｗ）、１２％～１５％（ｗ／ｗ）、１３％～１５％（ｗ／ｗ）、若しくは１４％～１５％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0179】

特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態１１と、合計で０．１％～１０％（ｗ／ｗ）、０．２％～１０％（ｗ／ｗ）、０．５％～１０％（ｗ／ｗ）、１％～１０％（ｗ／ｗ）、２％～１０％（ｗ／ｗ）、３％～１０％（ｗ／ｗ）、４％～１０％（ｗ／ｗ）、５％～１０％（ｗ／ｗ）、６％～１０％（ｗ／ｗ）、７％～１０％（ｗ／ｗ）、８％～１０％（ｗ／ｗ）、若しくは９％～１０％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0180】

いくつかの実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、化合物Ａ形態１１と、合計で０．２％～５％（ｗ／ｗ）、０．３％～５％（ｗ／ｗ）、０．４％～５％（ｗ／ｗ）、０．５％～５％（ｗ／ｗ）、０．７％～５％（ｗ／ｗ）、０．８％～５％（ｗ／ｗ）、１％～５％（ｗ／ｗ）、１．５％～５％（ｗ／ｗ）、２％～５％（ｗ／ｗ）、２．５％～５％（ｗ／ｗ）、３％～５％（ｗ／ｗ）、若しくは４％～５％（ｗ／ｗ）の、本明細書に開示される化合物Ａのすべての他の固体状態結晶形、又は本明細書に開示される化合物Ａの特定の固体状態結晶形、例えば化合物Ａ形態１、化合物Ａ形態２、化合物Ａ形態３、化合物Ａ形態４、化合物Ａ形態５、化合物Ａ形態６、化合物Ａ形態７、化合物Ａ形態８、化合物Ａ形態９、化合物Ａ形態１０、若しくはこれらの組み合わせとを含有する。

【0181】

他の実施形態では、化合物Ａの固体状態結晶形は、少なくとも２５％（ｗ／ｗ）、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）、少なくとも７５％（ｗ／ｗ）、少なくとも８０％（ｗ／ｗ）、少なくとも８５％（ｗ／ｗ）、少なくとも９０％（ｗ／ｗ）、少なくとも９５％（ｗ／ｗ）、少なくとも９８％（ｗ／ｗ）、又は少なくとも９９％（ｗ／ｗ）の化合物Ａ形態１１を含む。

【0182】

２．１２． 化合物Ａの固体形態を使用する治療方法
いくつかの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおけるＫｖ７カリウムチャネル機能障害と関連する疾患、障害、又は状態の治療方法であって、治療有効量の化合物Ａの固体状態形態、例えば結晶形をそのヒトに経口投与する工程を含む方法に向けられる。特定の例では、Ｋｖ７カリウムチャネル機能障害と関連する疾患、障害、又は状態は、発作性疾患、例えば焦点起始てんかんである。特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態形態は、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、又は形態１１である。

【0183】

いくつかの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおけるＫｖ７カリウムチャネル機能障害と関連する疾患、障害、又は状態の治療に使用するための化合物であって、この化合物は化合物Ａの固体状態形態であり、治療有効量のこの化合物がヒトに経口投与される化合物に向けられる。特定の例では、Ｋｖ７カリウムチャネル機能障害と関連する疾患、障害、又は状態は、発作性疾患、例えば焦点起始てんかんである。特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態形態は、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、又は形態１１である。

【0184】

Ｋｖ７カリウムチャネル機能障害と関連する疾患、障害又は病態に向けられる実施形態では、いくつかの例において、上記方法は、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、及びＫｖ７．５のうちの１以上等のＫｖ７カリウムチャネルの開口を高める。特定の例では、上記方法又は使用は、Ｋｖ７．１よりも、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、及びＫｖ７．５のうちの１つ以上から選択されるＫｖ７カリウムチャネルの開口を高めるために選択的である。いくつかの実施形態では、上記方法又は使用は、任意にＫｖ７．１よりもＫｖ７．２のために選択的である。他の実施形態では、上記方法又は使用は、任意にＫｖ７．１よりもＫｖ７．３のために選択的である。なお他の実施形態では、上記方法又は使用は、任意にＫｖ７．１よりもＫｖ７．４のために選択的である。なおさらなる他の実施形態では、上記方法又は使用は、任意にＫｖ７．１よりもＫｖ７．５のために選択的である。特定の実施形態では、上記方法又は使用は、任意にＫｖ７．１よりもＫｖ７．２及びＫｖ７．３のために選択的である。

【0185】

１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、ある量の化合物Ａの固体状態形態を上記ヒトに経口投与する工程を備え、化合物Ａの固体状態形態の量は、上記ヒトにおいて上記発作性疾患を治療するために充分である方法を提供する。特定の実施形態では、この量は、発作の重症度、発作の頻度、又はその両方を低下させるために充分である。特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態形態は、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、又は形態１１である。

【0186】

１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおいて発作性疾患の治療に使用するための化合物であって、上記化合物は化合物Ａの固体状態形態であり、上記化合物は上記ヒトに経口投与される化合物を提供する。特定の実施形態では、この量は、発作の重症度、発作の頻度、又はその両方を低減するために充分である。特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態形態は、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、又は形態１１である。

【0187】

１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、ある量の化合物Ａの固体状態形態をヒトに経口投与する工程を含み、化合物Ａの固体状態形態の量は、２～２００ｍｇである方法を提供する。特定の実施形態では、２～２００ｍｇの化合物Ａ形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、又は形態１１が経口投与される。

【0188】

いくつかの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおけるＫｖ７カリウムチャネル機能障害と関連する疾患、障害、又は状態の治療方法であって、治療有効量の化合物Ａの固体状態形態を摂食条件下でヒトに経口投与する工程を含む方法に向けられる。特定の例では、Ｋｖ７カリウムチャネル機能障害と関連する疾患、障害、又は状態は、焦点起始てんかん等の発作性疾患である。特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態形態は、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、又は形態１１である。

【0189】

特定の実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおけるＫｖ７カリウムチャネル機能障害と関連する疾患、障害、又は状態の治療方法であって、治療有効量の化合物Ａの固体状態形態を、食物を摂取する３０分前から食物を摂取してから２時間後までにヒトに経口投与する工程を含む方法に向けられる。特定の例では、Ｋｖ７カリウムチャネル機能障害と関連する疾患、障害、又は状態は、焦点起始てんかん等の発作性疾患である。特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態形態は、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、又は形態１１である。

【0190】

いくつかの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおけるＫｖ７カリウムチャネル機能障害と関連する疾患、障害、又は状態の治療に使用するための化合物であって、上記化合物は化合物Ａの固体状態形態であり、治療有効量の化合物が摂食条件下でヒトに経口投与される化合物に向けられる。特定の例では、Ｋｖ７カリウムチャネル機能障害と関連する疾患、障害、又は状態は、焦点起始てんかん等の発作性疾患である。特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態形態は、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、又は形態１１である。

【0191】

特定の実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおけるＫｖ７カリウムチャネル機能障害と関連する疾患、障害、又は状態の治療に使用するための化合物であって、上記化合物は、化合物Ａの固体状態形態であり、治療有効量の上記化合物が、食物を摂取する３０分前から食物を摂取してから２時間後までにヒトに経口投与される化合物に向けられる。特定の例では、Ｋｖ７カリウムチャネル機能障害と関連する疾患、障害、又は状態は、焦点起始てんかん等の発作性疾患である。特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態形態は、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、又は形態１１である。

【0192】

１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、ある量の化合物Ａの固体状態形態を摂食条件下でヒトに経口投与する工程を含み、化合物Ａの量は、ヒトにおいて発作性疾患を治療するために充分である方法を提供する。特定の実施形態では、この量は、発作の重症度、発作の頻度、又はその両方を低減するために充分である。特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態形態は、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、又は形態１１である。

【0193】

１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおける発作性疾患の治療に使用するための化合物であって、上記化合物は化合物Ａの固体状態形態であり、上記化合物は摂食条件下でヒトに経口投与される化合物を提供する。特定の実施形態では、この量は、発作の重症度、発作の頻度、又はその両方を低減するために充分である。特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態形態は、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、又は形態１１である。

【0194】

１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、ある量の化合物Ａの固体状態形態を、食物を摂取する３０分前から食物を摂取してから２時間後までにヒトに経口投与する工程を含み、化合物Ａの固体状態形態の量は、ヒトにおいて発作性疾患を治療するために充分である方法を提供する。特定の実施形態では、この量は、発作の重症度、発作の頻度、又はその両方を低減するために充分である。特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態形態は、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、又は形態１１である。

【0195】

１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおける発作性疾患の治療に使用するための化合物であって、上記化合物は、化合物Ａの固体状態形態であり、上記化合物は、食物を摂取する３０分前から食物を摂取してから２時間後までにヒトに経口投与される化合物を提供する。特定の実施形態では、この量は、発作の重症度、発作の頻度、又はその両方を低減するために充分である。特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態形態は、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、又は形態１１である。

【0196】

１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、ある量の化合物Ａの固体状態形態を摂食条件下でヒトに経口投与する工程を含み、化合物Ａの固体状態形態の量は、２～２００ｍｇである方法を提供する。特定の実施形態では、２～２００ｍｇの化合物Ａ形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、又は形態１１が経口投与される。

【0197】

１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおける発作性疾患の治療方法であって、ある量の化合物Ａの固体状態形態を、食物を摂取する３０分前から食物を摂取してから２時間後までにヒトに経口投与する工程を含み、化合物Ａの固体状態形態の量は、２～２００ｍｇである方法を提供する。特定の実施形態では、２～２００ｍｇの化合物Ａ形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、又は形態１１が経口投与される。

【0198】

１つの実施形態では、本開示は、化合物Ａの固体状態形態（例えば、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、又は形態１１）の経口投与を受けているヒトにおいてその化合物Ａの固体状態形態のＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｉｎｆ、Ｔ_ｍａｘ、又はｔ１／２_λｚのうち１つ以上を増加させる方法であって、ある量の化合物Ａの固体状態形態を摂食条件下でヒトに経口投与する工程を含む方法を提供する。特定の実施形態では、当該方法は、同じ量の化合物Ａの固体状態形態が絶食条件下でヒトに経口投与される場合と比較して、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｉｎｆ、Ｔ_ｍａｘ、又はｔ１／２_λｚのうち１つ以上を増加させる。

【0199】

１つの実施形態では、本開示は、化合物Ａの固体状態形態（例えば、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、又は形態１１）の経口投与を受けているヒトにおいてその化合物Ａの固体状態形態のＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｉｎｆ、Ｔ_ｍａｘ、又はｔ１／２_λｚのうち１つ以上を増加させる方法であって、ある量の化合物Ａの固体状態形態を、食物を摂取する３０分前から食物を摂取してから２時間後までにヒトに経口投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態では、当該方法は、同じ量の化合物Ａの固体状態形態が絶食条件下でヒトに経口投与される場合と比較して、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｉｎｆ、Ｔ_ｍａｘ、又はｔ１／２_λｚのうち１つ以上を増加させる。

【0200】

１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトに化合物Ａの固体状態形態（例えば、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、又は形態１１）を経口投与する方法であって、化合物Ａの固体状態形態を摂食条件下でヒトに経口投与する工程を含む方法を提供する。特定の実施形態では、当該方法は、同じ量の化合物Ａの固体状態形態が絶食条件下でヒトに経口投与される場合と比較して、化合物Ａの固体状態形態のＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｉｎｆ、Ｔ_ｍａｘ、又はｔ１／２_λｚのうち１つ以上を増加させる。

【0201】

１つの実施形態では、本開示は、必要とするヒトに化合物Ａの固体状態形態（例えば、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、又は形態１１）を経口投与する方法であって、化合物Ａの固体状態形態を、食物を摂取する３０分前から食物を摂取してから２時間後までにヒトに経口投与する工程を含む方法を提供する。特定の実施形態では、当該方法は、同じ量の化合物Ａの固体状態形態が絶食条件下でヒトに経口投与される場合と比較して、化合物Ａの固体状態形態のＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｉｎｆ、Ｔ_ｍａｘ、又はｔ１／２_λｚのうち１つ以上を増加させる。

【0202】

１つの実施形態では、化合物Ａの固体状態形態（例えば、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、又は形態１１）は、経口投与に適した投与単位形態で提供される。化合物Ａは、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇの範囲のレベルで投与単位形態中に存在する。より具体的な代表的なレベルには、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１０ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．３０ｍｇ／ｋｇ、０．４０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８０ｍｇ／ｋｇ、０．９０ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．３ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇ及び２．０ｍｇ／ｋｇが含まれる。いくつかの態様では、当該方法は、０．１～１．０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａの固体状態形態を経口投与することを含む。いくつかの態様では、当該方法は、０．２～０．５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａの固体状態形態を経口投与することを含む。

【0203】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法及び使用、例えば本明細書に記載される方法及び使用に係る必要とするヒトにおける発作性疾患の治療方法又は治療における使用は、２～２００ｍｇの化合物Ａの固体状態形態（例えば、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、又は形態１１）を経口投与することによって達成される。例えば、当該方法は、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５１ｍｇ、約５２ｍｇ、約５３ｍｇ、約５４ｍｇ、約５５ｍｇ、約５６ｍｇ、約５７ｍｇ、約５８ｍｇ、約５９ｍｇ、約６０ｍｇ、約６１ｍｇ、約６２ｍｇ、約６３ｍｇ、約６４ｍｇ、約６５ｍｇ、約６６ｍｇ、約６７ｍｇ、約６８ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、約７１ｍｇ、約７２ｍｇ、約７３ｍｇ、約７４ｍｇ、約７５ｍｇ、約７６ｍｇ、約７７ｍｇ、約７８ｍｇ、約７９ｍｇ、約８０ｍｇ、約８１ｍｇ、約８２ｍｇ、約８３ｍｇ、約８４ｍｇ、約８５ｍｇ、約８６ｍｇ、約８７ｍｇ、約８８ｍｇ、約８９ｍｇ、約９０ｍｇ、約９１ｍｇ、約９２ｍｇ、約９３ｍｇ、約９４ｍｇ、約９５ｍｇ、約９６ｍｇ、約９７ｍｇ、約９８ｍｇ、約９９ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０１ｍｇ、約１０２ｍｇ、約１０３ｍｇ、約１０４ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１０６ｍｇ、約１０７ｍｇ、約１０８ｍｇ、約１０９ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１１ｍｇ、約１１２ｍｇ、約１１３ｍｇ、約１１４ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１１６ｍｇ、約１１７ｍｇ、約１１８ｍｇ、約１１９ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２１ｍｇ、約１２２ｍｇ、約１２３ｍｇ、約１２４ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１２６ｍｇ、約１２７ｍｇ、約１２９ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３１ｍｇ、約１３２ｍｇ、約１３３ｍｇ、約１３４ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１３６ｍｇ、約１３７ｍｇ、約１３８ｍｇ、約１３９ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４１ｍｇ、約１４２ｍｇ、約１４３ｍｇ、約１４４ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１４６ｍｇ、約１４７ｍｇ、約１４８ｍｇ、約１４９ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５１ｍｇ、約１５２ｍｇ、約１５３ｍｇ、約１５４ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１５６ｍｇ、約１５７ｍｇ、約１５８ｍｇ、約１５９ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６１ｍｇ、約１６２ｍｇ、約１６３ｍｇ、約１６４ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１６６ｍｇ、約１６７ｍｇ、約１６８ｍｇ、約１６９ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７１ｍｇ、約１７２ｍｇ、約１７３ｍｇ、約１７４ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１７６ｍｇ、約１７７ｍｇ、約１７８ｍｇ、約１７９ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８１ｍｇ、約１８２ｍｇ、約１８３ｍｇ、約１８４ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１８６ｍｇ、約１８７ｍｇ、約１８８ｍｇ、約１８９ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９１ｍｇ、約１９２ｍｇ、約１９３ｍｇ、約１９４ｍｇ、約１９５ｍｇ、約１９６ｍｇ、約１９７ｍｇ、約１９８ｍｇ、約１９９ｍｇ、又は約２００ｍｇを経口投与することを含むことができる。いくつかの態様では、経口投与は、５～５０ｍｇの化合物Ａを含む。いくつかの態様では、経口投与は、１０ｍｇ、２０ｍｇ、又は２５ｍｇの化合物Ａを含む。いくつかの態様では、経口投与は、２０ｍｇの化合物Ａを含む。いくつかの態様では、経口投与は、少なくとも２０ｍｇの化合物Ａを含む。

【0204】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法及び使用、例えば本明細書に記載される方法及び使用に係る必要とするヒトにおける発作性疾患の治療方法又は治療における使用は、１日あたり５～１０００ｍｇの化合物Ａの固体状態形態（例えば、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、又は形態１１）、例えば１日あたり５～５００ｍｇ又は５～２５０ｍｇの化合物Ａの固体状態形態を経口投与することによって達成される。例えば、当該方法は、１日あたり約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３０５ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３１５ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３３５ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３４５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３５５ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３６５ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３８５ｍｇ、約３９０ｍｇ、約３９５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４０５ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４１５ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４３５ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４４５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４５５ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４６５ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４８５ｍｇ、約４９０ｍｇ、約４９５ｍｇ、約５００ｍｇ、又は約１０００ｍｇを経口投与することを含むことができる。いくつかの態様では、経口投与は、１日当たり１０～２００ｍｇの化合物Ａの固体状態形態、例えば１日当たり２０～１５０ｍｇを含む、１日当たり１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、又は４０ｍｇから７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、又は２００ｍｇの化合物Ａの固体状態形態を経口投与することを含む。いくつかの態様では、経口投与は、１日あたり５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、又は１２５ｍｇ、例えば１日あたり１００ｍｇの化合物Ａの固体状態形態を含む。

【0205】

特定の例では、上記の化合物Ａの固体状態形態の１日用量は、１日当たりの複数回用量として、例えば１日当たり２回、３回、４回、又は５回の用量で経口投与される。例えば、１００ｍｇの１日用量は、その日全体にわたって（１日を通して）４回の２５ｍｇ用量で投与されてもよい。

【0206】

いくつかの実施形態では、上記の化合物Ａの１日用量は単回用量として経口投与される。例えば、１日あたり約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ又は３０ｍｇから約５０ｍｇ、６５ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ又は１５０ｍｇの化合物Ａが単回用量として経口投与されることが可能で、これには、単回用量としての１日あたり１０～２５ｍｇ、１０～３０ｍｇ、及び１０～４０ｍｇ、例えば単回用量としての１日あたり１０～２５ｍｇが含まれる。

【0207】

本開示の１つの実施形態では、例えば発作性疾患を治療するための、化合物Ａの固体状態形態の投与は、Ｋｖ７．２／Ｋｖ７．３（ＫＣＮＱ２／３）カリウムチャネルの開口から恩恵を受けると考えられる。化合物ＡはＫｖ７．２／Ｋｖ７．３（ＫＣＮＱ２／３）開口薬である。特定の実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおいてＫｖ７．２／Ｋｖ７．３（ＫＣＮＱ２／３）カリウムチャネルを開口する方法であって、ある量の化合物Ａの固体状態形態（例えば、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、又は形態１１）を投与する工程を含む方法を提供する。類似の実施形態では、本開示は、必要とするヒトにおいてＫｖ７．２／Ｋｖ７．３（ＫＣＮＱ２／３）カリウムチャネルを開口することに使用するための化合物Ａの固体状態形態を提供する。

【0208】

特定の実施形態では、本明細書に記載される方法及び使用は、化合物Ａの固体状態形態（例えば、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、又は形態１１）を、化合物Ａの固体状態形態及び１種以上の薬学的に許容できる担体又は賦形剤を含む薬学的に許容できる経口組成物の形態で投与する。これらの組成物に含まれる化合物Ａの固体状態形態の量は、本明細書に記載される量のうちの１つ以上に対応する。いくつかの実施形態では、この組成物は単位用量である。

【0209】

化合物Ａの固体状態形態を含む薬学的に許容できる経口組成物の例としては、固体製剤（錠剤、カプセル、トローチ剤、糖剤（糖衣錠）、顆粒剤、散剤、多微粒子（多粒子剤）、及びフィルム等）、並びに液体製剤（水溶液、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、及び分散剤（分散液）等）が挙げられる。１つの実施形態では、化合物Ａの固体状態形態の薬学的に許容できる経口組成物としては、小児用の懸濁剤又は顆粒剤が挙げられる。すべての上記の量の化合物Ａの固体状態形態が、このような製剤に含まれてよく、例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ又は３５ｍｇの化合物Ａの固体状態形態を含むカプセルが挙げられる。

【0210】

本開示の１つの実施形態では、化合物Ａの固体状態形態の治療有効量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇである。

【0211】

絶食条件下で経口化合物Ａの固体状態形態を投与されたヒトが関与する比較がなされる本開示の特定の実施形態では、化合物Ａの固体状態形態の経口投与の約４時間前から化合物Ａの固体状態形態の経口投与の約４時間後までの間、例えば化合物Ａの固体状態形態の経口投与の約４時間、約３時間、約２時間、約１．５時間、約１時間、又は約０．５時間前から化合物Ａの固体状態形態の経口投与の約０．５時間、約１時間、約１．５時間、約２時間、約３時間、又は約４時間までの間の期間に食物を摂取していないヒトが関与する同様の比較を行うことができる。

【0212】

特定の実施形態では、発作性疾患が本発明で治療される場合、その発作性疾患は、部分発症（焦点）発作、光過敏性発作、自己誘発性失神、難治性てんかん、アンジェルマン症候群、良性ローランドてんかん、ＣＤＫＬ５障害、小児欠神てんかん及び若年欠神てんかん、ドラベ症候群、前頭葉てんかん、グルコーストランスポーター１欠損症、視床下部過誤腫、点頭てんかん／ウェスト症候群、若年性ミオクロニーてんかん、ランドウ・クレフナー症候群、レノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）、ミオクロニー欠神てんかん、大田原症候群、パナエトポラス症候群、ＰＣＤＨ１９てんかん、進行性ミオクローヌスてんかん、ラスムッセン症候群、環状２０番染色体症候群、反射てんかん、側頭葉てんかん、ラフォラ進行性ミオクローヌスてんかん、神経皮膚症候群、結節性硬化症、早期乳児てんかん性脳症、早期発症型てんかん性脳症、全般てんかん熱性けいれんプラス、レット症候群、多発性硬化症、アルツハイマー病、自閉症、運動失調症、筋緊張低下及び発作性ジスキネジアから選択される。ある実施形態では、発作性疾患は、部分初発（焦点性）てんかんとしても知られる焦点性初発てんかんである。

【0213】

本開示のさらなる実施形態及び実施例が本明細書に記載される。これらの実施形態及び実施例は例示的なものであり、特許請求される開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

【0214】

３． 医薬組成物及び投与
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載される化合物Ａの固体状態形態（例えば、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、又は形態１１）と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物に向けられる。１つの実施形態では、本開示は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトに投与された場合に発作性疾患を治療するのに有効な量の化合物Ａの固体状態形態及び薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物に向けられる。

【0215】

純粋な形態における又は適切な医薬組成物としての化合物Ａの固体状態形態（例えば、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、又は形態１１）の投与は、同様の有用性を果たすための薬剤の許容できる投与様式のいずれかを介して行うことができる。１つの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、本明細書に開示される化合物Ａの固体状態形態を適切な薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせることによって調製することができ、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア及びエアロゾル剤等の固体、半固体、液体又は気体形態の調製物に製剤化されてもよい。このような薬学的組成物を投与する典型的な経路としては、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、直腸、膣内、及び鼻腔内が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内への注射又は注入技術を含む。本明細書に開示される医薬組成物は、その中に含有される活性成分が、患者への当該組成物の投与時に生物学的に利用可能であることを可能にするように製剤化される。哺乳動物、好ましくはヒトに投与される医薬組成物は、１つ以上の投与単位の形態をとり、例えば、錠剤は、単回投与単位であってもよく、エアロゾル形態の本開示の化合物の容器は、複数の投与単位を保持してもよい。このような剤形の実際の調製方法は、当業者に公知であるか、又は明らかであろう。例えば、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、最新版（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００）を参照されたい。投与される組成物は、いずれにせよ、本開示に係る目的の疾患又は状態の治療のために、治療有効量の本明細書に開示される化合物Ａの固体状態形態（例えば、結晶形）を含有する。

【0216】

１つの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、薬学的に許容できる賦形剤も含有し、この賦形剤は、それ自体が組成物を投与される個体に有害な抗体の産生を誘導せず、過度の毒性を伴わずに投与されうる任意の医薬剤を含む。１つの実施形態では、薬学的に許容できる賦形剤としては、水、食塩水、グリセロール、及びエタノール等の液体などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容できる賦形剤の詳細な考察は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．、ニュージャージー州、最新版）に提示されている。

【0217】

１つの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、固体又は液体の形態にあってもよい。１つの態様では、賦形剤は微粒子であり、従って当該組成物は、例えば錠剤又は粉末の形態にある。賦形剤は液体であってもよく、このとき当該組成物は、例えば、経口シロップ、注射用液体、又は例えば吸入投与に有用であるエアロゾルである。

【0218】

１つの実施形態では、経口投与が意図される場合、本明細書に開示される医薬組成物は、好ましくは固体又は液体のいずれかの形態にあり、半固体、半液体、懸濁液及びゲルの形態は、固体又は液体のいずれかとして本明細書で考慮される形態内に含まれる。

【0219】

１つの実施形態では、経口投与用の固体組成物として、本明細書に開示される医薬組成物は、粉末、顆粒、圧縮錠剤、丸薬、カプセル、チューインガム、ウエハース等の形態に製剤化されてもよい。このような固体組成物は、典型的には、１種以上の不活性又は食用の賦形剤を含有する。加えて、以下のうちの１つ以上が存在してもよい：カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロース、ガムトラガント（トラガカントガム）又はゼラチン等の結合剤；デンプン、ラクトース又はデキストリン等の賦形剤；アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、コーンスターチ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム又はＳｔｅｒｏｔｅｘ等の滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤；スクロース又はサッカリン等の甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチル又はオレンジ香料等の矯味矯臭剤（着香剤）；及び着色剤。

【0220】

１つの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物がカプセル、例えば、ゼラチンカプセルの形態にある場合、その医薬組成物は、上記のタイプの材料に加えて、ポリエチレングリコール又は油等の液体賦形剤を含有してもよい。

【0221】

１つの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、液体、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、溶液、エマルション、又は懸濁液の形態にあってもよい。この液体は、２つの例として、経口投与用又は注射による送達用であってもよい。経口投与が意図される場合、好ましい組成物は、化合物Ａの固体状態形態に加えて、甘味剤、保存剤、染料／着色剤及びフレーバー増強剤のうち１つ以上を含有する。注射によって投与されることが意図される組成物には、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、安定剤及び等張剤の１つ以上が含まれてもよい。

【0222】

１つの実施形態では、本明細書に開示される液体医薬組成物は、それが溶液であろうと、懸濁液であろうと、又は他の同様の形態であろうと、以下のアジュバントのうち１つ以上を含んでもよい：注射用水、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム等の滅菌希釈剤；溶媒又は懸濁媒体として機能してもよい合成モノグリセリド又はジグリセリド等の不揮発性油；ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の溶媒；ベンジルアルコール又はメチルパラベン等の抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化剤；エチレンジアミンテトラ酢酸等のキレート剤；緩衝剤（例えば、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩）及び塩化ナトリウム又はデキストロース等の張度（浸透圧）の調整のための薬剤。非経口調製物は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ又は複数回用量バイアルに封入することができる。生理食塩水が好ましいアジュバントである。注射用医薬組成物は、好ましくは無菌である。

【0223】

１つの実施形態では、非経口投与又は経口投与のいずれかが意図される本明細書に開示される液体医薬組成物は、適切な投与量が得られるような量の化合物Ａの固体状態形態を含む必要がある。１つの実施形態では、この量は、製剤中の化合物Ａの固体状態形態の少なくとも０．０１％である。経口投与が意図される場合、この量は、１つの実施形態では、組成物の重量の０．１～約７０％であるように変動してもよい。１つの実施形態では、本明細書に開示される経口医薬組成物は、約４％～約５０％の化合物Ａの固体状態形態を含有する。別の実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、非経口投与単位が希釈前に０．０１～１０重量％の化合物Ａの固体状態形態を含有するように調製される。

【0224】

１つの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、局所投与が意図されてもよく、その場合、賦形剤は、溶液、エマルション、軟膏、又はゲル基剤を適切に含んでもよい。この基剤は、例えば、以下のうちの１つ以上を含んでもよい：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、水及びアルコール等の希釈剤、並びに乳化剤及び安定剤。局所投与用の医薬組成物中に増粘剤が存在してもよい。経皮投与が意図される場合、当該組成物は、経皮パッチ又はイオン導入デバイスを含んでもよい。局所製剤は、約０．１～約１０％ｗ／ｖ（単位体積当たりの重量）の濃度の化合物Ａの固体状態形態を含有してもよい。

【0225】

１つの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、直腸内で融解して薬物を放出する、例えば坐剤の形態で直腸投与を意図されてもよい。直腸投与用の組成物は、適切な非刺激性賦形剤として油性基剤を含有してもよい。このような基剤としては、ラノリン、カカオバター、及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。

【0226】

１つの実施形態では、筋肉内投与又は髄腔内投与のための本明細書に開示される医薬組成物は、油中の活性成分の懸濁液若しくは溶液、又は油、例えば落花生油若しくはゴマ油中の活性成分の溶液からなる。１つの実施形態では、静脈内投与又は髄腔内投与のための本明細書に開示される医薬組成物は、例えば、活性成分及びデキストロース若しくは塩化ナトリウム又はデキストロースと塩化ナトリウムとの混合物を含有する滅菌等張水溶液からなる。

【0227】

１つの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、当該技術分野で公知の手順を用いることによって、患者への投与後に、活性成分、すなわち化合物Ａの固体状態形態の迅速な、持続した、又は遅延した放出を提供するように製剤化することができる。制御放出薬物送達システムとしては、浸透圧ポンプシステム及びポリマーコーティングされたリザーバ又は薬物－ポリマーマトリクス製剤を含有する溶解システムが挙げられる。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号明細書及び米国特許第４，３２６，５２５号明細書、並びにＰ．Ｊ．Ｋｕｚｍａら、Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ２２（６）：５４３－５５１（１９９７）に示されており、これらのすべては参照により本明細書に組み込まれる。

【0228】

１つの実施形態では、本明細書に開示される薬学的組成物は、局所、全身、及び鼻から脳への医学的療法のための鼻腔内薬物送達システムを介して送達されることも可能である。Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ（ＣＰＤ）（商標）技術、伝統的な鼻スプレーボトル、吸入器又はネブライザーは、嗅覚領域及び副鼻腔を標的とすることによって薬物の効果的な局所送達及び全身送達を提供することが当業者に公知である。

【0229】

１つの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、ヒト女性又は動物の雌への投与に適した膣内シェル又はコア薬物送達デバイスに向けられる。当該デバイスは、シースによって取り囲まれ、毎日、実質的にゼロ次パターンで化合物Ａの固体状態形態を放出することができるポリマーマトリクス中の活性医薬成分から構成されてもよい。

【0230】

１つの実施形態では、本明細書に開示される化合物Ａの固体状態形態又は医薬組成物の最も適切な投与経路は、治療される状態の性質及び重症度に依存することになる。当業者は、投与方法（例えば、経口、静脈内、吸入、皮下、直腸等）、剤形、適切な医薬賦形剤、及び化合物Ａの固体状態形態を必要とする対象への化合物Ａの固体状態形態の送達に関連する他の事項を決定することにも精通している。

【0231】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、固体又は液体の投与単位の物理的形態を改変する様々な材料を含んでもよい。例えば、この医薬組成物は、活性成分の周囲にコーティングシェルを形成する材料を含んでもよい。コーティングシェルを形成する材料は、典型的には不活性であり、例えば、糖、シェラック、及び他の腸溶コーティング剤から選択されてもよい。あるいは、活性成分がポリマーカプセルに入れられてもよい。

【0232】

１つの実施形態では、固体又は液体形態の本明細書に開示される医薬組成物は、化合物Ａの固体状態形態に結合し、それによって固体状態形態の送達を補助する薬剤を含んでもよい。この能力で作用しうる適切な薬剤としては、モノクローナル抗体若しくはポリクローナル抗体、タンパク質、又はリポソームが挙げられる。

【0233】

１つの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、エアロゾルとして投与することができる投与単位からなってもよい。エアロゾルという用語は、コロイド性のものから加圧パッケージからなる系に及ぶ様々な系を示すために使用される。送達は、液化ガス若しくは圧縮ガスによるか、又は活性成分を分配する適切なポンプシステムによってもよい。化合物Ａの固体状態形態のエアロゾルは、活性成分（複数種可）を送達するために、単相系、二相系、又は三相系で送達されてもよい。エアロゾルの送達は、必要な容器、活性化剤、弁、副容器等を含み、これらは一緒にキットを形成してもよい。当業者は、過度の実験を行うことなく、好ましいエアロゾルを決定することができよう。

【0234】

１つの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、医薬分野において周知の方法論によって調製されてもよい。例えば、注射によって投与されることが意図される医薬組成物は、化合物Ａの固体状態形態を滅菌蒸留水と組み合わせて溶液を形成することによって調製することができる。界面活性剤を添加して、均質な溶液又は懸濁液の形成を促進してもよい。界面活性剤は、水性送達システムにおける化合物の溶解又は均質な懸濁を促進するように化合物Ａの固体状態形態と非共有結合的に相互作用する化合物である。

【0235】

１つの実施形態では、化合物Ａの固体状態形態、又は本明細書に開示される化合物Ａの固体状態形態、例えば結晶形（例えば、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、又は形態１１）を含む医薬組成物は、治療有効量で投与されることになる。一般に、化合物Ａの固体状態形態の治療上有効な１日用量は、（７０Ｋｇの哺乳動物に対して）約０．００１ｍｇ／Ｋｇ（すなわち、０．０７ｍｇ）～約１００ｍｇ／Ｋｇ（すなわち、７．０ｇ）であり、好ましくは、治療有効用量は、（７０Ｋｇの哺乳動物について）約０．０１ｍｇ／Ｋｇ（すなわち、０．７０ｍｇ）～約５０ｍｇ／Ｋｇ（すなわち、３．５ｇ）であり、より好ましくは、治療有効用量は、（７０Ｋｇの哺乳動物に対して）約１ｍｇ／Ｋｇ（すなわち、７０ｍｇ）～約２５ｍｇ／Ｋｇ（すなわち、１．７５ｇ）である。

【0236】

本明細書に提供される有効用量の範囲は、限定的であることを意図しておらず、好ましい用量範囲を表す。しかしながら、有効用量は、当業者によって周知の方法によって決定することができる（例えば、Ｂｅｒｋｏｗら編、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、第１９版、Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏ．、ローウェイ（Ｒａｈｗａｙ）、ニュージャージー州、２０１１；Ｂｒｕｎｔｏｎら編、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｃｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１２版、ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ ２０１１；ＡｖｅｒｙのＤｒｕｇ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第３版、ＡＤＩＳ Ｐｒｅｓｓ，ＬＴＤ．、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ、ボルチモア、メリーランド州（１９８７）、Ｅｂａｄｉ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｌｉｔｔｌｅ，Ｂｒｏｗｎ ａｎｄ Ｃｏ．、ボストン（１９８５）；Ｏｓｏｌｃｉら編、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、最新版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、イーストン（Ｅａｓｔｏｎ）、ペンシルベニア州；Ｋａｔｚｕｎｇ、Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ、ノーウォーク（Ｎｏｒｗａｌｋ）、コネチカット州（１９９２）を参照）。

【0237】

各治療に必要とされる総用量は、所望に応じて、その日の過程にわたって、複数回用量又は単回用量で投与することができる。概して、治療は、化合物の最適用量より少ないより少ない用量で開始される。その後、状況下で最適な効果に達するまで、投与量は少しずつ増加される。診断用の医薬化合物又は医薬組成物は、単独で、又は病態に向けられた、若しくはその病態の他の症状に向けられた他の診断薬及び／若しくは医薬品と併せて投与することができる。化合物Ａの固体状態形態の有効量は、約０．１μｇ～約１００ｍｇ／Ｋｇ体重であり、４～７２時間の間隔で、２時間～１年の期間、及び／又はその中の任意の範囲若しくは値で、例えば０．０００１～０．００１、０．００１～０．０１、０．０１～０．１、０．１～１．０、１．０～１０、５～１０、１０～２０、２０～５０及び５０～１００ｍｇ／Ｋｇが、１～４、４～１０、１０～１６、１６～２４、２４～３６、２４～３６、３６～４８、４８～７２時間の間隔で、１～１４、１４～２８、若しくは３０～４４日、若しくは１～２４週間の期間、又はその中の任意の範囲若しくは値で投与される。

【0238】

１つの実施形態では、本明細書に記載の化合物Ａの固体状態形態又は化合物Ａの固体状態形態を含む医薬組成物の投与のレシピエントは、哺乳動物等の任意の動物であることができる。哺乳動物の中でも、好ましいレシピエントは、霊長目（ヒト、類人猿及びサルを含む）、偶蹄目（ウマ、ヤギ、ウシ、ヒツジ、ブタを含む）、齧歯目（マウス、ラット及びハムスターを含む）、ウサギ目（ウサギを含む）及び食肉目（ネコ及びイヌを含む）の哺乳動物である。鳥類の中で、好ましいレシピエントはシチメンチョウ、ニワトリ及び同じ目の他のメンバーである。最も好ましいレシピエントはヒトである。

【0239】

４． 化合物Ａの固体状態結晶形の調製方法
特定の実施形態では、本開示は、例えば、化合物Ａの別の形態から再結晶化することによる、本明細書に記載される化合物Ａの固体状態結晶形（例えば、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、又は形態１１）の調製方法を提供する。

【0240】

１つの実施形態では、本開示は、化合物Ａ形態１から化合物Ａ形態２を調製する方法であって、例えば、アルコール－水溶液（例えば、エタノール－水）中で化合物Ａ形態１のスラリーを形成し、任意にこのスラリーを（例えば、周囲温度で）振盪し、スラリーを冷却し、このスラリーを（例えば、遠心分離によって）分離することによって化合物Ａ形態２を調製することによる方法を提供する。

【0241】

１つの実施形態では、本開示は、化合物Ａ形態２及び化合物Ａ形態４から化合物Ａ形態３を調製する方法であって、例えば、ハロカーボン溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で化合物Ａ形態２及び化合物Ａ形態４のスラリーを形成し、任意にこのスラリーを（例えば、周囲温度で）振盪し、スラリーを冷却し、このスラリーを（例えば、遠心分離によって）分離して化合物Ａ形態３を調製することによる方法を提供する。

【0242】

１つの実施形態では、本開示は、化合物Ａ形態１から化合物Ａ形態４を調製する方法であって、例えば、化合物Ａ形態１を温アルコール溶媒（例えば、４０℃のエタノール）に溶解し、このスラリーを冷却し、貧溶媒（例えば、水）を添加し、沈殿物を（例えば、遠心分離によって）分離して化合物Ａ形態４を調製することによる方法を提供する。

【0243】

１つの実施形態では、本開示は、化合物Ａ形態１から化合物Ａ形態５を調製する方法であって、例えば、非環式ケトン溶媒（例えば、メチルイソブチルケトン）中で化合物Ａ形態１のスラリーを形成し、任意に追加の化合物Ａ形態１を添加し、このスラリーを１回以上の加熱及び冷却サイクル（例えば、４０℃～周囲温度）で処理し、このスラリーを（例えば、濾過により）分離して化合物Ａ形態５を調製することによる方法を提供する。

【0244】

１つの実施形態では、本開示は、化合物Ａ形態１から化合物Ａ形態６を調製する方法であって、例えば、エーテル水溶液（例えば、テトラヒドロフラン－水）中で化合物Ａ形態１のスラリーを形成し、任意に追加の化合物Ａ形態１を添加し、このスラリーを１回以上の加熱及び冷却サイクル（例えば、４０℃～周囲温度）で処理し、このスラリーを（例えば、濾過により）分離して化合物Ａ形態６を調製することによる方法を提供する。

【0245】

１つの実施形態では、本開示は、化合物Ａ形態１から化合物Ａ形態７を調製する方法であって、例えば、エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）又はケトン－水溶液（例えば、アセトン－水）中で化合物Ａ形態１のスラリーを形成し、任意に追加の化合物Ａ形態１を添加し、このスラリーを１回以上の加熱及び冷却サイクル（例えば、４０℃～周囲温度）で処理し、このスラリーを（例えば、濾過によって）分離して化合物Ａ形態７を調製することによる方法を提供する。

【0246】

１つの実施形態では、本開示は、化合物Ａ形態１から化合物Ａ形態８を調製する方法であって、例えば、環状ケトン溶媒（例えば、シクロヘキサノン）中で化合物Ａ形態１のスラリーを形成し、任意に追加の化合物Ａ形態１を添加し、このスラリーを１回以上の加熱及び冷却サイクル（例えば、４０℃～周囲温度）で処理し、このスラリーを（例えば、濾過によって）分離し、上澄みをゆっくりと蒸発させて化合物Ａ形態８を調製することによる方法を提供する。

【0247】

１つの実施形態では、本開示は、化合物Ａ形態４から化合物Ａ形態９を調製する方法であって、例えば、化合物Ａ形態４をＶＴ－ＸＲＰＤ試料ホルダー中に置き、任意にこのＶＴ－ＸＰＲＤ試料ホルダーに添加する前に化合物Ａ形態４を平らに押圧し、１回以上の走査及び加熱サイクル（例えば、２５℃～１４０℃）で処理して化合物Ａ形態９を調製することによる方法を提供する。

【0248】

１つの実施形態では、本開示は、化合物Ａ形態１から化合物Ａ形態９を調製する方法であって、例えば、アルコール溶媒（例えば、メタノール）に溶解し、酸水溶液（例えば、１Ｍ硫酸）を添加し、貧溶媒（例えば、水）を添加し、沈殿物を（例えば、濾過により）分離して化合物Ａ形態９を調製することによる方法を提供する。

【0249】

１つの実施形態では、本開示は、化合物Ａ形態１から化合物Ａ形態１０を調製する方法であって、例えば、化合物Ａ形態１をエーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中でスラリー化し、このスラリーをさらなるエーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で希釈し、このスラリーを１回以上の加熱及び冷却サイクル（例えば、４０℃～周囲温度）で処理し、このスラリーを（例えば、遠心分離によって）分離して、化合物Ａ形態１０を調製することによる方法を提供する。

【0250】

１つの実施形態では、本開示は、化合物Ａ形態１から化合物Ａ形態１１を調製する方法であって、例えば、アルコール溶媒（例えば、エタノール）中で化合物Ａ形態１のスラリーを形成し、このスラリーを振盪及び冷却し（例えば、５℃で）、溶解するまでこのスラリーを加熱し、溶液を冷却し（例えば、５℃で）、１回以上の加熱及び冷却サイクル（例えば、４０℃～周囲温度）で処理し、このスラリーを（例えば、遠心分離によって）分離して化合物Ａ形態１１を調製することによる方法を提供する。

【0251】

別の実施形態では、本開示は、医薬賦形剤及び本明細書に記載される化合物Ａの固体状態結晶形（例えば、形態１、形態２、形態３、形態４、形態５、形態６、形態７、形態８、形態９、形態１０、又は形態１１）を含む医薬組成物を調製する方法であって、例えば、化合物Ａの固体状態結晶形を医薬賦形剤と組み合わせて医薬組成物を形成することによる方法を提供する。

【実施例】

【0252】

１． 分析方法
化合物Ａの固体状態結晶形を、以下の分析方法の１つ以上によって特徴付けた。同様の機器を使用して等価データを生成してもよいことを理解されたい。

【0253】

１．１． Ａ． Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＰＩＸｃｅｌ検出器（１２８チャネル）を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ｐｅｒｔ ｐｒｏでＸＲＰＤ分析を実施し、試料を３～３５°２θの間で走査した。材料を穏やかに粉砕して凝集物を解放し、試料を支持するためのＫａｐｔｏｎ又はＭｙｌａｒポリマーフィルムを有するマルチウェルプレートに装填（ロード）した。次いで、このマルチウェルプレートを回折計に入れ、４０ｋＶ／４０ｍＡ発生器設定を使用して透過モード（ステップサイズ０．０１３０°２θ、ステップ時間１８．８７秒）で走るＣｕ Ｋ線（α_１ λ＝１．５４０６０Å；α_２＝１．５４４４３Å；β＝１．３９２２５Å；α_１：α_２比＝０．５）を使用して分析した。データを可視化し、ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓ ４．７デスクトップアプリケーション（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ（パナリティカル）、２０１７）を使用して画像を生成した。

【0254】

１．２． Ｂ． 偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）
結晶化度（複屈折）の存在は、交差偏光レンズ及びＭｏｔｉｃカメラを備えたＯｌｙｍｐｕｓ（オリンパス） ＢＸ５０顕微鏡を用いて決定した。画像は、Ｍｏｔｉｃ Ｉｍａｇｅｓ Ｐｌｕｓ ２．０を用いて撮影した。特段の記載がない限り、すべての画像は２０倍対物レンズを用いて記録した。すべての画像を交差偏光子及び非交差偏光子を用いて収集して複屈折領域を強調した。

【0255】

１．３． Ｃ． ホットステージ光学顕微鏡法
熱事象を、Ｍｏｔｉｃカメラ及び画像キャプチャソフトウェア（Ｍｏｔｉｃ Ｉｍａｇｅｓ Ｐｌｕｓ ２．０）を備えたＯｌｙｍｐｕｓ（オリンパス） ＢＸ５０偏光顕微鏡に結合された、接続されたコントローラユニットを有する較正されたＬｉｎｋａｍ ＴＨＭ６００ホットステージを使用して視覚的にモニタリングした。充分な量の材料を顕微鏡カバースリップ上に置き、１０℃／分の速度で加熱し、画像を常法による間隔で撮影して熱転移を記録した。すべての画像は、特段の記載がない限り、１０倍対物レンズを用いて記録した。以下の加熱プログラムをすべての試料に使用した。
１． 周囲温度から１００℃への初期加熱を１０℃／分で行い、画像を１０℃刻み毎に取得した。
２． １００℃～１６０℃の加熱を１℃／分で行い、画像を１℃刻み毎に取得した。
３． １６０℃～２００℃の最終加熱を１０℃／分で行い、画像を１０℃毎に取得した。

【0256】

１．４． Ｄ． 熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）
約５ｍｇの材料を開放アルミニウムパンに秤量し、同時熱重量／示差熱分析器（ＴＧ／ＤＴＡ）に装填し、室温で保持した。次いで、試料を２０℃から４００℃まで１０℃／分の速度で加熱し、その間に試料重量の変化を任意の示差熱事象（ＤＴＡ）とともに記録した。パージガスとして窒素を３００ｃｍ^３／分の流量で使用した。

【0257】

１．５． Ｅ． 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
約５ｍｇの材料をアルミニウムＤＳＣパンに秤量し、穴あきアルミニウム蓋で非気密に封止した。次いで、試料パンをＳｅｉｋｏ（セイコー） ＤＳＣ６２００（冷却装置を備える）に装填し、冷却し、２０℃に保持した。安定した熱流応答が得られたら、試料及び参照を１０℃／分の走査速度で２２０℃に加熱し、得られた熱流応答をモニタリングした。パージガスとして窒素を５０ｃｍ^３／分の流量で使用した。次いで、試料（最初は２２０℃）を１０℃／分の走査速度で２０℃の最終温度に達するまで冷却する冷却サイクルにおいて、同様のデータを得た。試料を２０℃で３分間保持した後、２回目の加熱サイクルを行った。この２回目の加熱サイクルを１０℃／分の走査速度で２２０℃の最終温度まで行い、その後２２０℃で５分間保持した。

【0258】

１．６． Ｆ． カールフィッシャー電量滴定（ＫＦ）
約１０～１５ｍｇの固体材料を正確に秤量してバイアルに入れた。次いで、この固体をＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ（メトラー・トレド） Ｃ３０ Ｃｏｍｐａｃｔ Ｔｉｔｒａｔｏｒの滴定セルに手動で導入した。固体を添加した後、バイアルを逆秤量し、添加した固体の重量を機器に入力した。試料がセル中に完全に溶解した時点で滴定を開始した。水分含量は、パーセンテージとして機器によって自動的に計算され、データは印刷された。

【0259】

１．７． Ｇ． フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）
赤外分光法をＢｒｕｋｅｒ ＡＬＰＨＡ Ｐ分光計で実施した。充分な材料を分光計のプレートの中心に置き、以下のパラメータを使用してスペクトルを得た。
分解能： ４ｃｍ^－１
バックグラウンド走査時間：１６走査
試料走査時間： １６走査
データ収集： ４０００～４００ｃｍ^－１
結果スペクトル： 透過率
ソフトウェア： ＯＰＵＳバージョン６

【0260】

１．８． Ｈ． ^１Ｈ核磁気共鳴（^１Ｈ ＮＭＲ）
^１Ｈ ＮＭＲ実験は、プロトンについて５００．１２ＭＨｚで動作するＤＣＨクライオプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩＨＤ分光計で実施した。実験は重水素化ＤＭＳＯ－ｄ_６中で行い、各試料を約１０ｍＭの濃度に調製した。

【0261】

１．９． Ｉ． 重量蒸気収着（ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ ｖａｐｏｕｒ ｓｏｒｐｔｉｏｎ、ＧＶＳ）
約１０～２０ｍｇの試料をメッシュ蒸気収着天秤皿に入れ、Ｈｉｄｅｎ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ（ハイデン・アナリティカル）によるＩＧＡＳｏｒｐ Ｍｏｉｓｔｕｒｅ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｅｒ天秤に装填した。試料を、１０％刻み（増分）で４０～９０％相対湿度（ＲＨ）のランピングプロファイルに供し、２５℃で安定な重量が達成されるまで（９８％ステップ完了、最小ステップ長３０分、最大ステップ長６０分）各ステップで試料を維持した。収着サイクルの完了後、試料を同じ手順を用いて０％ＲＨまで乾燥させ、最後に、上記で概説したのと同じパラメータを用いて４０％ＲＨの開始点に戻した。２回の完全なサイクルを行った。収着／脱着サイクル中の重量変化をプロットし、試料の吸湿性を決定することを可能にした。

【0262】

１．１０． Ｊ． 可変温度Ｘ線粉末回折（ＶＴ－ＸＲＰＤ）
ＶＴ－ＸＲＰＤ分析は、温度チャンバーを備えたＰｈｉｌｉｐｓ（フィリップス） Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ多目的回折計で実施した。試料をＶＴステージ上に装填し、４０ｋＶ／４０ｍＡ発生器設定を使用して、Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ（ブラッグ－ブレンターノ）構造（ステップサイズ０．００８°２θ）で走るＣｕ Ｋ線（α_１ λ＝１．５４０６０Å；α_２＝１．５４４４３Å；β＝１．３９２２５Å；α_１：α_２比＝０．５）を使用して、４～３５．９９°２θの間で走査した。測定は、様々な温度プロファイルで行った。特定の温度でのあらゆる保持は、個々の試料についての温度プロファイルに記載されている。

【0263】

１．１１． Ｋ． 高速液体クロマトグラフィー－紫外線検出（ＨＰＬＣ－ＵＶ）
ＨＰＬＣ－ＵＶを、以下のパラメータを用いて化合物Ａに対して行った。
カラム： ＬＣ ２０１／２１６ Ｗａｔｅｒｓ（ウォーターズ） Ａｃｑｕｉｔｙ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度： ５０℃
オートサンプラー温度：周囲温度
ＵＶ波長： ２６５ｎｍ
注入量： ２．００μＬ
流量： ０．７５ｍＬ／分
移動相Ａ： ９０：１０ｖ／ｖ％水：アセトニトリル中の０．１％ ＴＦＡ
移動相Ｂ： アセトニトリル中の０．１％ ＴＦＡ
希釈剤： ７５：２５ｖ／ｖ％ アセトニトリル：水

【0264】

勾配プログラム：

【表1】

注：結果に組み込まれていないピークはいずれもブランクに存在しなかった。

【0265】

１．１２． Ｌ． ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）
ＧＣを、以下のパラメータを用いて化合物Ａに対して実施した。
カラム： Ａｇｉｌｅｎｔ（アジレント） Ｊ＆Ｗ ＤＢ－６２４ ３０ｍ×０．３２ｍｍ １．８μｍ ｄ．ｆ．又は同等のもの
オーブン温度： ３５℃（０．５分保持）→４５℃（１６．５℃／分）→７０℃（５．０℃／分）→２２０℃（３０．０Ｃ／分）
流量： ２．２ｍＬ／分（定流量）
キャリアガス： 水素
注入モード： スプリット
注入温度： ２２５℃
注入スプリット比： ５：１
検出器温度： ２７０℃
検出器水素： ４０．０ｍＬ／分
検出器空気： ４００ｍＬ／分
メークアップフロー：３０．０ｍＬ／分
メイクアップガス： 空気

【0266】

ヘッドスペースパラメータ：
オーブン温度： １００℃
ループ温度： １１０℃
トランスファライン温度：１５０℃
バイアル平衡化時間： １０．０分
加圧時間： ０．２分
ループ充填時間： ０．２分
ループ平衡時間： ０．０５分
ループ体積： １ｍＬ
注入時間： １．０分
バイアル振盪： 高
ＧＣサイクル時間： １５分

【0267】

１．１３． Ｍ． 粒径（粒子サイズ）分布（ＰＳＤ）
約６０ｍｇの試料を２０ｍＬシンチレーションバイアルに秤量した。１０ｍＬの分散剤を添加し、混合した。この試料を３０秒間超音波処理し、次いでピペットで充分に撹拌し、分散ユニットに添加して、８～２０％の吸光度を達成した。以下のパラメータに従って測定を行った。
吸収 １．０
粒子ＲＩ １．５６
分散剤ＲＩ １．３９
分散剤 ヘプタン中の０．０５％ｗ／ｖ スパン－８５
撹拌速度 ２０００ｒｐｍ
吸光度限界 ８～２０％
超音波処理時間 ３０秒
測定 ３×１０秒
バックグラウンド １０秒
解析モデル 汎用
感度 通常
粒子形状 不規則性

【0268】

２． 化合物Ａ及び化合物Ａの固体状態形態の調製
２．１． Ａ． 化合物Ａ形態１の調製
１つの実施形態では、化合物Ａ形態１を、以下の反応スキームに記載するように調製した。スキーム中、化合物（１）、（２）、（３）及び（４）は、市販されているか、又は当業者に公知の方法に従って調製することができる。

【化2】

【0269】

工程１：４－ブロモ－２，６－ジメチルアニリン（化合物１）のアセトニトリル溶液をＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）で処理し、この混合物を０℃に冷却した。１０℃未満の温度を維持しながら、化合物１の溶液にｔｅｒｔ－ブチルアセチルクロリド（化合物２）を９０分間かけて添加した。次いで、混合物をアセトニトリルで希釈し、この溶液を２０～２５℃に加温し、２時間撹拌した。完了すると、混合物をプロセス水で希釈し、得られたスラリーを３０分間撹拌した。次いで、固体を真空濾過によって回収し、プロセス水で２回洗浄し、窒素下で最低２時間乾燥させた。次いで、濾過ケーキを真空オーブン中５０℃でＮ_２下でさらに乾燥させて、Ｎ－（４－ブロモ－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブタンアミド（化合物２）を得た。

【0270】

工程２Ａ：Ｎ－（４－ブロモ－２，６－ジメチルフェニル）－３，３－ジメチルブタンアミド（化合物３）を、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）中で６－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（化合物４）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドと反応させた。この混合物に窒素（Ｎ_２）ガスを１時間注入し、次いでビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｐｄ（ｄｂａ）_２）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン）ビフェニル（ＤａｖｅＰｈｏｓ）を添加し、この混合物をＮ_２雰囲気下で７７℃に加熱し、１２時間撹拌した。次いで、この混合物を４０℃に冷却し、２－ＭｅＴＨＦで希釈した。この溶液を注射用水（ＷＦＩ）でさらに希釈し、この混合物を２５℃に冷却し、３０分間撹拌した。得られた二相混合物を最低１時間沈降させた後に分離した。次いで、水相及び有機相を除去し、反応器を追加の２－ＭｅＴＨＦですすいだ。

【0271】

工程２Ｂ：合わせた有機物を、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ－ＤＭＴ（登録商標）を充填し、追加の２－ＭｅＴＨＦで希釈した別の反応器に加えた。混合物を窒素で５回パージし、４５℃で最低４時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、固体を５０℃で２－ＭｅＴＨＦですすぎ、次いで約２０～３０℃に冷却した。次いで、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ－ＤＭＴ（登録商標）処理を、先に記載したものと同じ様式でもう１回繰り返した。

【0272】

次いで、１０％ｎ－ヘプタンの２－ＭｅＴＨＦ溶液を、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ－ＤＭＴ（登録商標）での処理後に単離した化合物Ａ形態１の２－ＭｅＴＨＦ溶液に加える。すべての固体が溶解するように見えるまで、混合物を５０℃に１５分間加熱した。次いで、この溶液を冷却し、２－ＭｅＴＨＦでさらに希釈し、真空中で濃縮した。次いで、この濃縮溶液を２－ＭｅＴＨＦでもう一回希釈し、５０℃に１５分間加熱した。次いで、この溶液を冷却し、さらなる２－ＭｅＴＨＦで希釈し、そして固体が明らかになるまで真空中で濃縮した。次いで、この溶液を加熱還流して、存在するすべての固体を溶解し、次いでｎ－ヘプタンで希釈し、冷却し、真空中で濃縮した。次いで、この濃縮溶液をｎ－ヘプタンで希釈し、真空中で濃縮し、固体を濾過し、濾液ですすぎ、１０％ｎ－ヘプタンの２－ＭｅＴＨＦ溶液で２回すすいだ。濾過した固体を真空下で乾燥させ、次いで真空オーブンに移し、さらに乾燥させた。

【0273】

次いで、上記固体を、予めＮ_２を最低１５分間注入した２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）中で２回目の再結晶をした。固体を添加したら、混合物にさらに１５分間Ｎ_２を注入し、次いで７６℃に加熱した。次いで、この溶液を２０～２５℃に冷却し、最低１時間撹拌した。次いでこの懸濁液を濾過し、固体をＮ_２の定常流下で維持した。濾過ケーキをヘプタンですすぎ、次いでＮ_２ブランケット下で乾燥させた後、真空オーブンに移し、Ｎ_２雰囲気下で５０℃に加熱して、化合物Ａ形態１を得た（図１参照）。

【0274】

２．２． Ｂ． 化合物Ａ形態２の調製
１つの実施形態では、化合物Ａ形態２を、約３ｍＬのエタノール：水（１０：９０ｖ／ｖ％）溶液中に約５００ｍｇの化合物Ａ形態１を最初にスラリー化することによって調製した。次いで、このスラリーを周囲温度で約２時間振盪した後、５℃で約７２時間保存した。次いで、このスラリーを遠心分離によって分離し、湿った固体を真空下４０℃で約２４時間乾燥させた。得られた乾燥物質は、図８に示すＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ形態２であることが判明した。

【0275】

２．３． Ｃ． 化合物Ａ形態３の調製
１つの実施形態では、化合物Ａ形態３を、約１５ｍｇの化合物Ａ形態２及び化合物Ａ形態４を２ｍＬガラスバイアルに秤量することにより調製した。ジクロロメタンのアリコートを、可動スラリーが形成されるまで周囲温度でバイアルに加えた。得られたスラリーを周囲温度下で約２４時間撹拌した。観察された固体を単離し、ＸＲＰＤによって特徴付け、図１６に示すＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ形態３であることが判明した。

【0276】

２．４． Ｄ． 化合物Ａ形態４の調製
１つの実施形態では、化合物Ａ形態４を、約２５０ｍｇの化合物Ａ形態１を約３．５ｍＬのエタノールに４０℃で溶解することにより調製した。４０℃で１時間後、溶液を０．２℃／分の速度で２０℃に冷却した。溶液を２０℃で１時間保持した後、０．１℃／分で５℃に冷却した。５℃で１８時間後、貧溶媒として１５ｍＬの水を添加し、次いで５℃で２時間保持した後に遠心分離を用いて分離した。次いで母液を濃度についてＨＰＬＣにより分析した。湿った固体を４０℃で約２時間真空乾燥した後、分析した。得られた乾燥材料は、図１７に示すＸＲＰＤパターンを有する化合物形態４であることが判明した。

【0277】

２．５． Ｅ． 化合物Ａ形態５の調製
１つの実施形態では、約４０ｍｇの化合物Ａ形態１を５００μＬのメチルイソブチルケトンに添加してスラリーを調製した。調製中に溶解が起こった場合、追加量の化合物Ａ形態１を添加した。得られたスラリーを４０℃と周囲温度との間の連続的な４時間の加熱冷却サイクルに７２時間供した。得られた混合物を濾過し、単離した湿潤固体をＸＲＰＤによって分析し、図２５に示すＸＲＰＤパターンを有する化合物形態５であることが判明した。

【0278】

２．６． Ｆ． 化合物Ａ形態６の調製
１つの実施形態では、約４０ｍｇの化合物Ａ形態１を３００μＬのテトラヒドロフラン／水（９９：１）に添加してスラリーを調製した。調製中に溶解が起こった場合、追加量の化合物Ａ形態１を添加した。得られたスラリーを４０℃と周囲温度との間の連続的な４時間の加熱冷却サイクルに７２時間供した。得られた混合物を濾過し、単離した湿潤固体をＸＲＰＤによって分析し、図２６に示すＸＲＰＤパターンを有する化合物形態６であることが判明した。

【0279】

２．７． Ｇ． 化合物Ａ形態７の調製
１つの実施形態では、約４０ｍｇの化合物Ａ形態１を３００μＬのテトラヒドロフランに添加してスラリーを調製した。調製中に溶解が起こった場合、追加量の化合物Ａ形態１を添加した。得られたスラリーを４０℃と周囲温度との間の連続的な４時間の加熱冷却サイクルに７２時間供した。得られた混合物を濾過し、単離した湿潤固体をＸＲＰＤによって分析し、図２７に示すＸＲＰＤパターンを有する化合物形態７であることが判明した。

【0280】

別の実施形態では、約４０ｍｇの化合物Ａ形態１を１５００μＬのアセトン／水（７５：２５）に添加してスラリーを調製した。調製中に溶解が起こった場合、追加量の化合物Ａ形態１を添加した。得られたスラリーを４０℃と周囲温度との間の連続的な４時間の加熱冷却サイクルに７２時間供した。得られた混合物を濾過し、単離した湿潤固体をＸＲＰＤによって分析し、図２７に示すＸＲＰＤパターンを有する化合物形態７であることが判明した。

【0281】

２．８． Ｈ． 化合物Ａ形態８の調製
１つの実施形態では、約４０ｍｇの化合物Ａ形態１を３００μＬのシクロヘキサノンに添加してスラリーを調製した。調製中に溶解が起こった場合、追加量の化合物Ａ形態１を添加した。得られたスラリーを４０℃と周囲温度との間の連続的な４時間の加熱冷却サイクルに７２時間供した。得られた混合物を濾過し、上澄みをベールに移し、キャップをせずに放置して周囲温度で蒸発させた。充分な材料が得られたら、その材料をＸＲＰＤによって分析し、図２８に示すＸＲＰＤパターンを有する化合物形態８であることが判明した。

【0282】

２．９． Ｉ． 化合物Ａ形態９の調製
１つの実施形態では、化合物Ａ形態４の試料をＶＴ－ＸＲＰＤ試料ホルダーに入れ、平らに押圧した後、ＶＴ－ＸＲＰＤに装填し、約１４０℃超に加熱し、次いで下記表１３の方法を用いて冷却した。

【0283】

【表2】

【0284】

得られた乾燥物質は、図２９に示すＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ形態９であることが判明した。

【0285】

別の実施形態では、化合物Ａ形態９を、メタノール（３ｍＬ）を約５００ｍｇの化合物Ａ形態１に加え、続いて硫酸水溶液（１Ｍ、１４２５μｌ、１．０５当量）を加えることによって調製した。約２分後、水（５ｍＬ）を貧溶媒として添加し、沈殿を引き起こして濃厚なスラリーを作製した。固体を濾過し、ＸＲＰＤによって分析し、図２９に示すＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ形態９であることが判明した。

【0286】

２．１０． Ｊ． 化合物Ａ形態１０の調製
１つの実施形態では、約５００ｍｇの化合物Ａ形態１を２０ｍＬシンチレーションバイアル中に秤量した。可動スラリーが形成されるまで、テトラヒドロフランの５００μＬアリコートを添加した。２ｍＬのテトラヒドロフランを添加した。試料を、約４時間、１時間サイクルで周囲温度と４０℃との間の温度サイクルに供した。観察された固体を遠心分離によって単離し、ＸＲＰＤによって特徴付け、図３７に示すような化合物Ａ形態１０であることが判明した。

【0287】

２．１１． Ｋ． 化合物Ａ形態１１の調製
１つの実施形態では、化合物Ａ形態１１を、約５００ｍｇの化合物Ａ形態１を約３ｍＬのエタノールに溶解することにより調製した。得られたスラリーを周囲温度で約２時間振盪した後、５℃で約９０時間保存した。ＸＲＰＤによって分析した試料は、材料が化合物Ａ形態４であることを示した。次いで、スラリーを、固体が完全に溶解するまで約２時間４０℃に加熱した。次いで、この材料を５℃で７２時間保存した。次いで、このスラリーを、約７２時間、周囲温度と４０℃との間の温度サイクルに供した。次いで、このスラリーを遠心分離によって分離し、湿った固体を周囲温度で１８時間乾燥させた後、真空下、４０℃で約６時間乾燥させた。得られた乾燥物質をＸＲＰＤによって分析し、図３９に示すＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ形態１１であることが判明した。

【0288】

３． 化合物Ａの固体状態形態の特性解析
３．１． Ａ． 化合物Ａ形態１の特性解析
１つの実施形態では、本開示は、本明細書中で化合物Ａ形態２と呼ばれる化合物Ａの固体形態を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、図１に示されるものと実質的に類似するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ形態２を提供する。他の実施形態では、本開示は、化合物Ａ形態２が優勢である、化合物Ａ形態２と化合物Ａ形態３との混合物を提供する。これらの形態は、ＸＲＰＤによって区別することができる（図１参照）。

【0289】

１つの実施形態では、化合物Ａ形態１のＰＧＭ分析は、明確な形態を有さず、いくらかの凝集及び複屈折を有する小さい粒子を示した（図２を参照）。

【0290】

別の実施形態では、化合物Ａ形態１のＴＧ分析は、２００℃まで０．６％の重量損失及びその後の分解を示した。ＤＴＡでは、１８４℃の開始、１８６℃の吸熱ピーク、１８８℃の発熱ピーク及び１９３℃のより大きい吸熱ピークを有する複雑な熱事象が認められる（図３参照）。

【0291】

別の実施形態では、初期加熱による化合物Ａ形態１のＤＳＣ分析は１８４℃の開始、１８６℃の吸熱ピーク、１８８℃の発熱ピーク及び１９３℃のより大きい吸熱ピークを有する複雑な熱事象を示した（図４参照）。冷却サイクルは、１５３℃の開始、１５１℃のピークを有する発熱ピークを示した（図５参照）。２回目の加熱は、２つの吸熱事象を示し、１８５℃の開始、１８７℃のピークを有する小さい吸熱ピーク、及び１９１℃の開始、１９３℃のピークを有する２番目に大きいピークが見られた（図６参照）。

【0292】

化合物Ａ形態１を、ＤＭＳＯ－ｄ_６への溶解後に^１Ｈ ＮＭＲによって分析した。１つの実施形態では、得られた^１Ｈ ＮＭＲスペクトログラフ（図７参照）は、化合物Ａ形態１の構造との整合性を示した。

【0293】

３．２． Ｂ． 化合物Ａ形態２の特性解析
１つの実施形態では、本開示は、本明細書中で化合物Ａ形態２と呼ばれる化合物Ａの固体状態形態に向けられる。いくつかの実施形態では、本開示は、図８に示されるものと実質的に類似するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ形態２を提供する。

【0294】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態２は、下記表１に列挙するものから選択される組成物のＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0295】

【表3】

【0296】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態２は、表１のピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの２つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態２は、表１のピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの３つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態２は、表１のピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの４つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態２は、表１のピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの５つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態２は、表１のピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの６つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態２は、表１のピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの７つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態２は、表１のピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの８つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態２は、組成物のＸＲＰＤパターンにおける表１のピークのすべてを検出することによって、組成物中で特定される。

【0297】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態２は、表１中の８つの最も強いピーク（相対パーセント強度に基づく）±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θに対応する、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも８つのピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0298】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態２は、表１中の７つの最も強いピーク（相対パーセント強度に基づく）±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θに対応する、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも７つのピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0299】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態２は、表１中の６つの最も強いピーク（相対パーセント強度に基づく）±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θに対応する、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも６つのピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0300】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態２は、表１中の５つの最も強いピーク（相対パーセント強度に基づく）±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θに対応する、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも５つのピークを検出することによって、組成物中で特定される。例えば、特定の実施形態では、化合物Ａ形態２は、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも以下の５つのピークを検出することによって、組成物中で特定される：約５．５１、約１１．０１、約１９．１７、約２０．８３、及び約２１．４８°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θ。

【0301】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態２は、表１中の４つの最も強いピーク（相対パーセント強度に基づく）±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θに対応する、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも４つのピークを検出することによって、組成物中で特定される。例えば、特定の実施形態では、化合物Ａ形態２は、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも以下の４つのピークを検出することによって、組成物中で特定される：約５．５１、約１１．０１、約１９．１７、及び約２０．８３°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θ。

【0302】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態２は、表１中の３つの最も強いピーク（相対パーセント強度に基づく）±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θに対応する、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも３つのピークを検出することによって、組成物中で特定される。例えば、特定の実施形態では、化合物Ａ形態２は、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも以下の３つのピークを検出することによって、組成物中で特定される：約５．５１、約１１．０１、及び約１９．１７°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θ。

【0303】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態２は、表１中の２つの最も強いピーク（相対パーセント強度に基づく）±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θに対応する、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも２つのピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0304】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態２は、表１中の最も強いピーク（相対パーセント強度に基づく）±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θに対応する、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも１つのピークを検出することによって、組成物中で特定される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態２は、約５．５１、約１１．０１、約１１．５３、約１４．９１、約１６．５４、約１９．１７、約２０．８３、約２１．４８、約２２．６８、約２４．１８°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θのピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの１つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0305】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態２は、約５．５１、約１１．０１、約１１．５３、約１４．９１、約１６．５４、約１９．１７、約２０．８３、約２１．４８、約２２．６８、約２４．１８°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θのピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの２つ以上のピーク、例えば少なくとも２つの最も強いピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0306】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態２は、約５．５１、約１１．０１、約１１．５３、約１４．９１、約１６．５４、約１９．１７、約２０．８３、約２１．４８、約２２．６８、約２４．１８°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θのピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの３つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0307】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態２は、約５．５１、約１１．０１、約１１．５３、約１４．９１、約１６．５４、約１９．１７、約２０．８３、約２１．４８、約２２．６８、約２４．１８°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θのピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの４つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0308】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態２は、約５．５１、約１１．０１、約１１．５３、約１４．９１、約１６．５４、約１９．１７、約２０．８３、約２１．４８、約２２．６８、約２４．１８°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θのピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの５つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0309】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態２は、約５．５１、約１１．０１、約１１．５３、約１４．９１、約１６．５４、約１９．１７、約２０．８３、約２１．４８、約２２．６８、約２４．１８°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θのピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの６つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0310】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態２は、約５．５１、約１１．０１、約１１．５３、約１４．９１、約１６．５４、約１９．１７、約２０．８３、約２１．４８、約２２．６８、約２４．１８°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θのピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの７つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0311】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態２は、約５．５１、約１１．０１、約１１．５３、約１４．９１、約１６．５４、約１９．１７、約２０．８３、約２１．４８、約２２．６８、約２４．１８°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θのピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの８つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0312】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態２は、約５．５１、約１１．０１、約１１．５３、約１４．９１、約１６．５４、約１９．１７、約２０．８３、約２１．４８、約２２．６８、約２４．１８°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θの組成物のＸＲＰＤパターンのピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0313】

別の実施形態では、化合物Ａ形態２のＰＬＭ分析は、固体が、凝集及び複屈折を有する針状形態を有することを示した。

【0314】

別の実施形態では、化合物Ａ形態２のＴＧ分析は、２００℃までの０．９％の重量損失及び分解を示した。別の実施形態では、ＤＴＡにおいて、約１８３℃の開始、１８６℃の吸熱ピーク、１８８℃の発熱ピーク及び１９２℃の第２の吸熱ピークを有する複数の熱事象が認められる（図１０参照）。

【0315】

従って、いくつかの実施形態では、本開示は、図１０と実質的に同様のＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを有する化合物Ａ形態２を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態２は、約１８３℃の開始、１８６℃の吸熱ピーク、１８８℃の発熱ピーク、及び１９２℃の第２の吸熱ピークを有するＤＴＡサーモグラムを検出することによって、組成物中で特定される。

【0316】

別の実施形態では、化合物Ａ形態２のＤＳＣ分析は、初期加熱において１２２℃の開始、１３２℃のピークを有する浅い吸熱事象を示した。これに続いて、１８３℃の開始、１８６℃の小さい吸熱ピーク、１８７℃の発熱ピーク及び１９２℃の大きい吸熱ピークを有する複数の熱事象が起こる（図１１参照）。冷却サイクルでは、１５１℃の開始、１４９℃のピークを有する単独の発熱事象が認められる（図１２参照）。２回目の加熱サイクルの間、１７２℃の開始、１８０℃のピークを有する小さい発熱事象が認められる。これに続いて、１９１℃の開始、１９２℃のピークを有する大きい吸熱事象が起こる（図１３参照）。

【0317】

従って、いくつかの実施形態では、本開示は、図１１、図１２、及び図１３と実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する化合物Ａ形態２を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態２は、１回目の加熱サイクルにおける、１２２℃の開始、１３２℃の特徴的なピーク、続いて１８３℃の開始、１８６℃の第２の特徴的な小さい吸熱ピーク、１８７℃の第３の特徴的な発熱ピーク及び１９２℃の大きい特徴的な吸熱ピークを有する浅い吸熱事象、冷却サイクルにおける、１５１℃の開始、１４９℃のピークを有する単独の特徴的な発熱事象、並びに２回目の加熱サイクルにおける１７２℃の開始、１８０℃の特徴的なピーク、及びその後の１９１℃の開始、１９２℃の特徴的なピークを有する特徴的な小さい発熱事象を有するＤＳＣサーモグラムを検出することによって、組成物中で特定される。

【0318】

化合物Ａ形態２を、ＤＭＳＯ－ｄ_６への溶解後に^１Ｈ ＮＭＲによって分析した。別の実施形態では、得られた^１Ｈ ＮＭＲスペクトログラフ（図１４参照）は、化合物Ａ形態２の構造との整合性を示した。

【0319】

別の実施形態では、化合物Ａ形態２を、参照のためにＦＴＩＲにより分析した（図１５参照）。

【0320】

別の実施形態では、化合物Ａ形態２のＨＰＬＣ純度分析は、９９．３％の純度値を示した。

【0321】

別の実施形態では、化合物Ａ形態２のＧＶＳ分析は、化合物Ａ形態２がわずかに吸湿性であり、０～９０％ＲＨで０．３７％の取り込みを有することを明らかにした。試験した材料をＧＶＳ後にＸＲＰＤで分析したところ、化合物Ａ形態２であることが判明した。

【0322】

別の実施形態では、化合物Ａ形態２の水溶性は、０．１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度値を返し、溶解度後の試料のｐＨは６．４であった。分析後、過剰の固体をＸＲＰＤによって分析し、化合物Ａ形態２であることが判明した。

【0323】

別の実施形態では、化合物Ａ形態２のＶＴ－ＸＲＰＤ分析を、下記表２の加熱プログラムを使用して実施した。

【0324】

【表4】

【0325】

別の実施形態では、各温度での化合物Ａ形態２の固体状態形態をＸＲＰＤによって分析し、結果を下記表３に示す。

【0326】

【表5】

【0327】

別の実施形態では、化合物Ａ形態２のホットステージ顕微鏡法を、本明細書に記載する方法を使用して実施した。化合物Ａ形態２は、約１４３℃で融解を開始し、１４８℃に加熱した後、材料は完全に融解したことが認められた。

【0328】

３．３． Ｃ． 化合物Ａ形態３の特性解析
１つの実施形態では、本開示は、本明細書中で化合物Ａ形態３と呼ばれる化合物Ａの固体状態形態に向けられる。いくつかの実施形態では、本開示は、図１６に示されるものと実質的に類似するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ形態３を提供する。

【0329】

３．４． Ｄ． 化合物Ａ形態４の特性解析
１つの実施形態では、本開示は、本明細書中で化合物Ａ形態４と呼ばれる化合物Ａの固体状態形態に向けられる。いくつかの実施形態では、本開示は、図１７に示されるものと実質的に類似するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ形態４を提供する。

【0330】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態４は、下記表４に列挙するものから選択される組成物のＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0331】

【表6】

【0332】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態４は、表４のピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの２つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態４は、表４のピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの３つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態４は、表４のピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの４つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態４は、表４のピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの５つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態４は、表４のピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの６つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態４は、表４のピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの７つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態４は、組成物のＸＲＰＤパターンにおける表４のピークのすべてを検出することによって、組成物中で特定される。

【0333】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態４は、表４中の８つの最も強いピーク（相対パーセント強度に基づく）±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θに対応する、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも８つのピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0334】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態４は、表４中の７つの最も強いピーク（相対パーセント強度に基づく）±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θに対応する、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも７つのピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0335】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態４は、表４中の６つの最も強いピーク（相対パーセント強度に基づく）±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θに対応する、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも６つのピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0336】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態４は、表４中の５つの最も強いピーク（相対パーセント強度に基づく）±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θに対応する、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも５つのピークを検出することによって、組成物中で特定される。例えば、特定の実施形態では、化合物Ａ形態４は、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも以下の５つのピークを検出することによって、組成物中で特定される：約１３．６２、約１４．１６、約１４．６１、約１８．４４、及び約２２．９７°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θ。

【0337】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態４は、表４中の４つの最も強いピーク（相対パーセント強度に基づく）±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θに対応する、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも４つのピークを検出することによって、組成物中で特定される。例えば、特定の実施形態では、化合物Ａ形態４は、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも以下の４つのピークを検出することによって、組成物中で特定される：約１３．６２、約１４．６１、約１８．４４、及び約２２．９７°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θ。

【0338】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態４は、表４中の３つの最も強いピーク（相対パーセント強度に基づく）±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θに対応する、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも３つのピークを検出することによって、組成物中で特定される。例えば、特定の実施形態では、化合物Ａ形態４は、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも以下の３つのピークを検出することによって、組成物中で特定される：約１４．６１、約１８．４４、及び約２２．９７°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θ。

【0339】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態４は、表４中の２つの最も強いピーク（相対パーセント強度に基づく）±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θに対応する、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも２つのピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0340】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態４は、表４中の最も強いピーク（相対パーセント強度に基づく）±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θに対応する、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも１つのピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0341】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態４は、約１３．６２、約１４．１６、約１４．６１、約１８．４４、約１９．９２、約２２．９７、約２３．７３°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θのピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの１つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0342】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態４は、約１３．６２、約１４．１６、約１４．６１、約１８．４４、約１９．９２、約２２．９７、約２３．７３°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θのピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの２つ以上のピーク、例えば少なくとも２つの最も強いピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0343】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態４は、約１３．６２、約１４．１６、約１４．６１、約１８．４４、約１９．９２、約２２．９７、約２３．７３°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θのピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの３つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0344】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態４は、約１３．６２、約１４．１６、約１４．６１、約１８．４４、約１９．９２、約２２．９７、約２３．７３°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θのピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの４つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0345】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態４は、約１３．６２、約１４．１６、約１４．６１、約１８．４４、約１９．９２、約２２．９７、約２３．７３°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θのピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの５つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0346】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態４は、約１３．６２、約１４．１６、約１４．６１、約１８．４４、約１９．９２、約２２．９７、約２３．７３°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θのピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの６つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0347】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態４は、約１３．６２、約１４．１６、約１４．６１、約１８．４４、約１９．９２、約２２．９７、約２３．７３°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θの組成物のＸＲＰＤパターンのピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0348】

別の実施形態では、化合物Ａ形態４のＰＬＭ分析は、固体が、凝集及び複屈折を有して形態がラス様であることを示した。

【0349】

別の実施形態では、化合物Ａ形態４のＴＧ分析は、２００℃までの１．０％の重量損失及び分解を示した。別の実施形態では、ＤＴＡにおいて、１２７℃の開始、１３５℃のピークを有する浅い吸熱事象が認められ、続いて、１９１℃の開始、１９３℃のピークを有する大きい吸熱事象が認められた（図１９参照）。

【0350】

従って、いくつかの実施形態では、本開示は、図１９とほぼ同様のＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを有する化合物Ａ形態４を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態４は、１２７℃の開始、１３５℃のピークを有する浅い吸熱事象、及び１９１℃の開始、１９３℃のピークを有する大きい吸熱事象を有するＤＴＡサーモグラムを検出することによって、組成物中で特定される。

【0351】

別の実施形態では、化合物Ａ形態４のＤＳＣ分析は、初期加熱において、１２２℃の開始、１３０℃のピークを有する浅い吸熱事象を示した。これに続いて、１９０℃の開始、１９２℃のピークを有する大きい吸熱事象が起こった（図２０参照）。冷却サイクルでは、１５１℃の開始、１５０℃のピークを有する単独の発熱事象が認められた（図２１参照）。２回目の加熱サイクルの間、１８３℃の開始、１８０℃のピークを有する小さい吸熱事象が認められた。これは、１９３℃のより大きい吸熱ピークと繋がっていた（図２２参照）。

【0352】

従って、いくつかの実施形態では、本開示は、図２０、図２１、及び図２２と実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する化合物Ａ形態４を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態４は、１回目の加熱サイクルにおける、１２２℃の開始、１３０℃の特徴的なピークを有する浅い吸熱事象、続いて１９０℃の開始、１９２℃の特徴的なピークを有する大きい吸熱事象、冷却サイクルにおける、１５１℃の開始、１５０℃の特徴的なピークを有する発熱事象、並びに、２回目の加熱サイクルおける１８３℃の開始、１９３℃のより大きい特徴的な吸熱ピークにつながる１８０℃の特徴的なピークを有する小さい発熱事象を有するＤＳＣサーモグラムを検出することにより、組成物中で特定される。

【0353】

化合物Ａ形態４を、ＤＭＳＯ－ｄ_６への溶解後に^１Ｈ ＮＭＲによって分析した。別の実施形態では、得られた^１Ｈ ＮＭＲスペクトログラフ（図２３参照）は、化合物Ａ形態４の構造との整合性を示した。

【0354】

別の実施形態では、化合物Ａ形態４を、参照のためにＦＴＩＲにより分析した（図２４参照）。

【0355】

別の実施形態では、化合物Ａ形態４のＨＰＬＣ純度分析は、９９．５％の純度値を示した。

【0356】

別の実施形態では、化合物Ａ形態４のＧＶＳ分析は、化合物Ａ形態４がわずかに吸湿性であり、９０％ＲＨで０．４％の取り込みを有することを明らかにした。試験した材料をＧＶＳ後にＸＲＰＤで分析したところ、化合物Ａ形態４であることが判明した。

【0357】

別の実施形態では、化合物Ａ形態４の水溶性は、０．１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度値を返し、溶解度後の試料のｐＨは６．３であった。分析後、過剰の固体をＸＲＰＤによって分析し、化合物Ａ形態４であることが判明した。

【0358】

別の実施形態では、化合物Ａ形態４のＶＴ－ＸＲＰＤ分析を、下記表５の加熱プログラムを使用して実施した。

【0359】

【表7】

【0360】

別の実施形態では、各温度での化合物Ａ形態４の固体状態形態をＸＲＰＤによって分析し、結果を下記表６に示す。

【0361】

【表8】

【0362】

別の実施形態では、化合物Ａ形態４のホットステージ顕微鏡法を、本明細書に記載する方法を使用して実施した。化合物Ａ形態４は、約１３８℃で融解を開始し、１６０℃に加熱した後、材料は完全に融解したことが認められた。

【0363】

３．５． Ｅ． 化合物Ａ形態５の特性解析
１つの実施形態では、本開示は、本明細書中で化合物Ａ形態５と呼ばれる化合物Ａの固体状態形態に向けられる。いくつかの実施形態では、本開示は、図２５に示されるものと実質的に類似するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ形態５を提供する。

【0364】

３．６． Ｆ． 化合物Ａ形態６の特性解析
１つの実施形態では、本開示は、本明細書中で化合物Ａ形態６と呼ばれる化合物Ａの固体状態形態に向けられる。いくつかの実施形態では、本開示は、図２６に示されるものと実質的に類似するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ形態６を提供する。

【0365】

３．７． Ｇ． 化合物Ａ形態７の特性解析
１つの実施形態では、本開示は、本明細書中で化合物Ａ形態７と呼ばれる化合物Ａの固体状態形態に向けられる。いくつかの実施形態では、本開示は、図２７に示されるものと実質的に類似するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ形態７を提供する。

【0366】

３．８． Ｈ． 化合物Ａ形態８の特性解析
１つの実施形態では、本開示は、本明細書中で化合物Ａ形態８と呼ばれる化合物Ａの固体状態形態に向けられる。いくつかの実施形態では、本開示は、図２８に示されるものと実質的に類似するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ形態８を提供する。

【0367】

３．９． Ｉ． 化合物Ａ形態９の特性解析
１つの実施形態では、本開示は、本明細書中で化合物Ａ形態９と呼ばれる化合物Ａの固体状態形態に向けられる。いくつかの実施形態では、本開示は、図２９に示されるものと実質的に類似するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ形態９を提供する。

【0368】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態９は、下記表７に列挙するものから選択される組成物のＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0369】

【表9】

【0370】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態９は、表７のピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの２つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態９は、表７のピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの３つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態９は、表７のピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの４つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態９は、表７のピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの５つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態９は、表７のピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの６つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態９は、表７のピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの７つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態９は、組成物のＸＲＰＤパターンにおける表７のピークのすべてを検出することによって、組成物中で特定される。

【0371】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態９は、表７中の８つの最も強いピーク（相対パーセント強度に基づく）±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θに対応する、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも８つのピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0372】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態９は、表７中の７つの最も強いピーク（相対パーセント強度に基づく）±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θに対応する、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも７つのピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0373】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態９は、表７中の６つの最も強いピーク（相対パーセント強度に基づく）±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θに対応する、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも６つのピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0374】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態９は、表７中の５つの最も強いピーク（相対パーセント強度に基づく）±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θに対応する、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも５つのピークを検出することによって、組成物中で特定される。例えば、特定の実施形態では、化合物Ａ形態９は、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも以下の５つのピークを検出することによって、組成物中で特定される：約３．０５、約１５．３３、約１８．０８、約２０．９８、及び約２３．４９°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θ。

【0375】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態９は、表７中の４つの最も強いピーク（相対パーセント強度に基づく）±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θに対応する、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも４つのピークを検出することによって、組成物中で特定される。例えば、特定の実施形態では、化合物Ａ形態９は、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも以下の４つのピークを検出することによって、組成物中で特定される：約３．０５、約１５．３３、約１８．０８、及び約２３．４９°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θ。

【0376】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態９は、表７中の３つの最も強いピーク（相対パーセント強度に基づく）±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θに対応する、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも３つのピークを検出することによって、組成物中で特定される。例えば、特定の実施形態では、化合物Ａ形態９は、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも以下の３つのピークを検出することによって、組成物中で特定される：約３．０５、約１８．０８、及び約２３．４９°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θ。

【0377】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態９は、表７中の２つの最も強いピーク（相対パーセント強度に基づく）±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θに対応する、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも２つのピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0378】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態９は、表７中の最も強いピーク（相対パーセント強度に基づく）±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θに対応する、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも１つのピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0379】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態９は、約３．０５、約６．１０７、約１０．６９、約１５．３３、約１８．０８、約２０．９８、約２３．４９、約２５．２５°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θのピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの１つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0380】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態９は、約３．０５、約６．１０７、約１０．６９、約１５．３３、約１８．０８、約２０．９８、約２３．４９、約２５．２５°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θのピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの２つ以上のピーク、例えば少なくとも２つの最も強いピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0381】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態９は、約３．０５、約６．１０７、約１０．６９、約１５．３３、約１８．０８、約２０．９８、約２３．４９、約２５．２５°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θのピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの３つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0382】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態９は、約３．０５、約６．１０７、約１０．６９、約１５．３３、約１８．０８、約２０．９８、約２３．４９、約２５．２５°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θのピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの４つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0383】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態９は、約３．０５、約６．１０７、約１０．６９、約１５．３３、約１８．０８、約２０．９８、約２３．４９、約２５．２５°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θのピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの５つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0384】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態９は、約３．０５、約６．１０７、約１０．６９、約１５．３３、約１８．０８、約２０．９８、約２３．４９、約２５．２５°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θのピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの６つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0385】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態９は、約６．１０７、約１０．６９、約１５．３３、約１８．０８、約２０．９８、約２３．４９、約２５．２５°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θの組成物のＸＲＰＤパターンのピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0386】

別の実施形態では、化合物Ａ形態９のＰＬＭ分析は、固体が、凝集及び複屈折を有して形態が板状であることを示した。

【0387】

別の実施形態では、化合物Ａ形態９のＴＧ分析は、２００℃までの０．４％の重量損失及び分解を示した。ＤＴＡでは、１９１℃の開始、１９２℃のピークを有する吸熱事象が認められた（図３１参照）。

【0388】

従って、いくつかの実施形態では、本開示は、図３１と実質的に同様のＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを有する化合物Ａ形態９を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態４は、１９１℃の開始、１９２℃のピークを有するに吸熱事象を有するＤＴＡサーモグラムを検出することによって、組成物中で特定される。

【0389】

別の実施形態では、化合物Ａ形態９のＤＳＣ分析は、初期加熱において４２℃の開始、５５℃のピークを有する浅い発熱事象、これに続いて１２７℃の開始、１３３℃のピークを有する浅い吸熱事象を示した。これに続いて、１８９℃の開始、１９２℃のピークを有する大きい吸熱事象が起こった（図３２参照）。冷却サイクルでは、１５７℃の開始、１５５℃のピークを有する単独の発熱事象が認められた（図３３参照）。２回目の加熱サイクルの間、１４０℃の開始、１４２℃のピークを有する小さい発熱事象が認められ、これに続いて１８１℃の開始、１８７℃にピーク、及び１９０℃の第２の開始、１９２℃のピークを有する複雑な吸熱事象が認められた（図３４参照）。

【0390】

従って、いくつかの実施形態では、本開示は、図３２、図３３、及び図３４と実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する化合物Ａ形態９を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態９は、１回目の加熱サイクルにおける、１８９℃の開始、１９２℃の特徴的なピークを有する大きい吸熱事象、冷却サイクルにおける、１５７℃の開始、１５５℃の特徴的なピークを有する単独の発熱事象、並びに２回目の加熱サイクルにおける、１８１℃の開始、１８７℃の特徴的なピーク、１９０℃の第２の開始、１９２℃の特徴的なピークを有する複雑な吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムを検出することにより、組成物中で特定される。

【0391】

化合物Ａ形態９を、ＤＭＳＯ－ｄ_６への溶解後に^１Ｈ ＮＭＲによって分析した。別の実施形態では、得られた^１Ｈ ＮＭＲスペクトログラフ（図３５参照）は、化合物Ａ形態９の構造との整合性を示した。

【0392】

別の実施形態では、化合物Ａ形態９を、参照のためにＦＴＩＲにより分析した（図３６参照）。

【0393】

別の実施形態では、化合物Ａ形態９のＨＰＬＣ純度分析は、９７．６％の純度値を示した。

【0394】

別の実施形態では、化合物Ａ形態９のＧＶＳ分析は、化合物Ａ形態９がわずかに吸湿性であり、９０％ＲＨで０．８％の取り込みを有することを明らかにした。試験した材料をＧＶＳ後にＸＲＰＤで分析したところ、化合物Ａ形態９であることが判明した。

【0395】

別の実施形態では、化合物Ａ形態９の水溶性は、０．１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度値を返し、溶解度後の試料のｐＨは７．３であった。分析後、過剰の固体をＸＲＰＤによって分析し、化合物Ａ形態４に変換されたことが判明した。

【0396】

別の実施形態では、化合物Ａ形態９のＶＴ－ＸＲＰＤ分析を、下記表８の加熱プログラムを使用して実施した。

【0397】

【表10】

【0398】

別の実施形態では、各温度での化合物Ａ形態９の固体状態形態をＸＲＰＤによって分析し、結果を下記表９に示す。

【0399】

【表11】

【0400】

別の実施形態では、化合物Ａ形態９のホットステージ顕微鏡法を、本明細書に記載する方法を使用して実施した。化合物Ａ形態９は、約１５６℃で融解を開始し、１７２℃に加熱した後、材料は完全に融解したことが認められた。

【0401】

３．１０． Ｊ． 化合物Ａ形態１０の特性解析
１つの実施形態では、本開示は、本明細書中で化合物Ａ形態１０と呼ばれる化合物Ａの固体状態形態に向けられる。いくつかの実施形態では、本開示は、図３７に示されるものと実質的に類似するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ形態１０を提供する。

【0402】

別の実施形態では、化合物Ａ形態１０のＴＧ分析は、加熱の開始から約６．３％の重量損失を示した（図３８参照）。観察された質量損失は、０．３４当量のテトラヒドロフランに相当する。

【0403】

別の実施形態では、化合物Ａ形態１０のＤＴＡ分析は、化合物Ａ形態１及び化合物Ａ形態２において観察される再結晶化に関して、約１８６℃の小さい吸熱事象、続いて約１８９℃の発熱事象を示した。約１９２℃で大きい融解吸熱が観察された（図３８参照）。

【0404】

熱分析は、化合物Ａ形態１０が、加熱すると脱溶媒和し、化合物Ａ形態１及び化合物形態２に変換されるテトラヒドロフラン溶媒和物であることを示した。

【0405】

３．１１． Ｋ． 化合物Ａ形態１１の特性解析
１つの実施形態では、本開示は、本明細書中で化合物Ａ形態１１と呼ばれる化合物Ａの固体状態形態に向けられる。いくつかの実施形態では、本開示は、図３９に示されるものと実質的に類似するＸＲＰＤパターンを有する化合物Ａ形態１１を提供する。

【0406】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態１１は、下記表１０に列挙するものから選択される組成物のＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0407】

【表12(1)】

【表12(2)】

【0408】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態１１は、表１０のピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの２つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態１１は、表１０のピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの３つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態１１は、表１０のピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの４つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態１１は、表１０のピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの５つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態１１は、表１０のピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの６つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態１１は、表１０のピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの７つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態１１は、表１０のピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの８つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態１１は、表１０のピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの９つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態１１は、組成物のＸＲＰＤパターンにおける表１０のピークのすべてを検出することによって、組成物中で特定される。

【0409】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態１１は、表１０中の８つの最も強いピーク（相対パーセント強度に基づく）±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θに対応する、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも８つのピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0410】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態１１は、表１０中の７つの最も強いピーク（相対パーセント強度に基づく）±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θに対応する、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも７つのピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0411】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態１１は、表１０中の６つの最も強いピーク（相対パーセント強度に基づく）±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θに対応する、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも６つのピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0412】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態１１は、表１０中の５つの最も強いピーク（相対パーセント強度に基づく）±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θに対応する、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも５つのピークを検出することによって、組成物中で特定される。例えば、特定の実施形態では、化合物Ａ形態１１は、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも以下の５つのピークを検出することによって、組成物中で特定される：約３．０５、約１５．３３、約１８．０８、約２０．９８、及び約２３．４９°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θ。

【0413】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態１１は、表１０中の４つの最も強いピーク（相対パーセント強度に基づく）±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θに対応する、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも４つのピークを検出することによって、組成物中で特定される。例えば、特定の実施形態では、化合物Ａ形態１１は、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも以下の４つのピークを検出することによって、組成物中で特定される：約３．０５、約１５．３３、約１８．０８、及び約２３．４９°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θ。

【0414】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態１１は、表１０中の３つの最も強いピーク（相対パーセント強度に基づく）±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θに対応する、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも３つのピークを検出することによって、組成物中で特定される。例えば、特定の実施形態では、化合物Ａ形態１１は、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも以下の３つのピークを検出することによって、組成物中で特定される：約３．０５、約１８．０８、及び約２３．４９°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θ。

【0415】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態１１は、表１０中の２つの最も強いピーク（相対パーセント強度に基づく）±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θに対応する、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも２つのピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0416】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態１１は、表１０中の最も強いピーク（相対パーセント強度に基づく）±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θに対応する、組成物のＸＲＰＤパターンの少なくとも１つのピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0417】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態１１は、約１１．４０、約１１．６９、約１５．０８、約１９．４８、約２０．５２、約２１．４０、約２２．４７、約２３．４４、約２３．６１°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θのピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの１つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0418】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態１１は、約１１．４０、約１１．６９、約１５．０８、約１９．４８、約２０．５２、約２１．４０、約２２．４７、約２３．４４、約２３．６１°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θのピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの２つ以上のピーク、例えば少なくとも２つの最も強いピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0419】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態１１は、約１１．４０、約１１．６９、約１５．０８、約１９．４８、約２０．５２、約２１．４０、約２２．４７、約２３．４４、約２３．６１°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θのピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの３つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0420】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態１１は、約１１．４０、約１１．６９、約１５．０８、約１９．４８、約２０．５２、約２１．４０、約２２．４７、約２３．４４、約２３．６１°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θのピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの４つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0421】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態１１は、約１１．４０、約１１．６９、約１５．０８、約１９．４８、約２０．５２、約２１．４０、約２２．４７、約２３．４４、約２３．６１°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θのピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの５つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0422】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態１１は、約１１．４０、約１１．６９、約１５．０８、約１９．４８、約２０．５２、約２１．４０、約２２．４７、約２３．４４、約２３．６１°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θのピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの６つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0423】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態１１は、約１１．４０、約１１．６９、約１５．０８、約１９．４８、約２０．５２、約２１．４０、約２２．４７、約２３．４４、約２３．６１°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θのピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの７つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0424】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態１１は、約１１．４０、約１１．６９、約１５．０８、約１９．４８、約２０．５２、約２１．４０、約２２．４７、約２３．４４、約２３．６１°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θのピークから選択される組成物のＸＲＰＤパターンの８つ以上のピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0425】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態１１は、約１１．４０、約１１．６９、約１５．０８、約１９．４８、約２０．５２、約２１．４０、約２２．４７、約２３．４４、約２３．６１°２θ±０．３°２θ、より好ましくは±０．２°２θ、さらにより好ましくは±０．１°２θ、最も好ましくは±０．０５°２θの組成物のＸＲＰＤパターンのピークを検出することによって、組成物中で特定される。

【0426】

別の実施形態では、化合物Ａ形態１１のＰＬＭ分析は、固体が、凝集及び複屈折を有して棒状の形態を有する小さい粒子であることを示した（図４０を参照）。

【0427】

別の実施形態では、化合物Ａ形態１１のＴＧ分析は、２００℃までの１．１％の重量損失及び分解を示した。ＤＴＡでは、１９１℃の開始、１９２℃のピークを有する吸熱事象が認められた（図４１参照）。

【0428】

従って、いくつかの実施形態では、本開示は、図４１と実質的に同様のＴＧ／ＤＴＡサーモグラムを有する化合物Ａ形態１１を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態４は、１９１℃の開始、１９２℃のピークを有する吸熱事象を有するＤＴＡサーモグラムを検出することによって、組成物中で特定される。

【0429】

別の実施形態では、化合物Ａ形態１１のＤＳＣ分析は、初期加熱において、４１℃の開始、５０℃のピークを有する浅い発熱事象を示し、続いて１１６℃の開始、１２２℃のピークを有する浅い吸熱事象を示した。これに続いて、１７６℃の開始、１８０℃のピークを有し、１８８℃の開始、１９２℃のピークを有する大きい吸熱事象につながる小さい発熱事象が続く（図４２参照）。冷却サイクルでは、１４８℃の開始、１４７℃のピークを有する単独の発熱事象が認められた（図４３参照）。２回目の加熱サイクルの間、２つの吸熱事象が認められ、第１は１８４℃の開始、１８７℃のピークを有する吸熱事象であり、第２は１９１℃の開始、１９２℃のピークを有する吸熱事象であった（図４４参照）。

【0430】

従って、いくつかの実施形態では、本開示は、図４２、図４３、及び図４４と実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する化合物Ａ形態１１を提供する。いくつかの実施形態では、化合物Ａ形態１１は、１回目の加熱サイクルにおける、４１℃の開始、５０℃の特徴的なピークを有する浅い発熱事象、続いて１１６℃の開始、１２２℃の特徴的なピークを有する浅い吸熱事象、続いて１７６℃の開始、１８０℃の特徴的なピークを有し、１８８℃の開始、１９２℃の特徴的なピークを有する大きい吸熱事象につながる小さい発熱事象、１４８℃の開始、１４７℃のピークを有する単独の発熱事象、並びに２回目の加熱サイクルにおける１８４℃の開始、１８７℃の特徴的なピークを有する第１の吸熱事象、及び１９１℃の開始、１９２℃の特徴的なピークを有する第２の吸熱事象を有するＤＳＣサーモグラムを検出することにより、組成物中で特定される。

【0431】

化合物Ａ形態１１を、ＤＭＳＯ－ｄ_６への溶解後に^１Ｈ ＮＭＲによって分析した。別の実施形態では、得られた^１Ｈ ＮＭＲスペクトログラフ（図４５参照）は、化合物Ａ形態１１の構造との整合性を示した。

【0432】

別の実施形態では、化合物Ａ形態１１を、参照のためにＦＴＩＲにより分析した（図４６参照）。

【0433】

別の実施形態では、化合物Ａ形態１１のＨＰＬＣ純度分析は、９９．６％の純度値を示した。

【0434】

別の実施形態では、化合物Ａ形態１１のＧＶＳ分析は、化合物Ａ形態１１がわずかに吸湿性であり、９０％ＲＨで０．５％の取り込みを有することを明らかにした。試験した材料をＧＶＳ後にＸＲＰＤによって分析したところ、化合物Ａ形態４及び化合物Ａ形態１１の混合物であることが判明した。

【0435】

別の実施形態では、化合物Ａ形態４の水溶性は、０．１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度値を返し、溶解度後の試料のｐＨは４．９であった。分析後、過剰の固体をＸＲＰＤによって分析し、化合物Ａ形態４及び化合物Ａ形態１１の混合物であることが判明した。

【0436】

別の実施形態では、化合物Ａ形態１１のＶＴ－ＸＲＰＤ分析を、下記表１１の加熱プログラムを使用して実施した。

【0437】

【表13】

【0438】

別の実施形態では、各温度での化合物Ａ形態１１の固体状態形態をＸＲＰＤによって分析し、結果を下記表１２に示す。

【0439】

【表14】

【0440】

別の実施形態では、化合物Ａ形態１１のホットステージ顕微鏡法を、本明細書に記載する方法を使用して実施した。化合物Ａ形態１１は、約１５０℃で融解し始め、１８５℃に加熱した後、材料は完全に融解したことが認められた。

【0441】

４． Ｃａｒｒ指数の決定
治療的使用のために、化合物Ａ及び化合物Ａの固体状態結晶形は、有利には、許容できる剤形（カプセル剤、錠剤、滅菌注射剤、局所調製物等）で投与される。関連する品質要件のすべてを満たしながら、これらの剤形を（特に商業規模で）首尾よく製造するためには、一般に、着目する活性医薬成分が許容できるレオロジー（流動）特性を示すことが必要である。乏しいレオロジー特性を有する活性医薬成分は、重力及び／又は振動供給ホッパーに依存する自動高速カプセル充填装置等の製造装置と適合しないことが多い。乏しいレオロジー特性を有する活性医薬成分は、これらのプロセストレインを通って均等に流れず、結果として得られる剤形に著しい許容できないばらつきをもたらす。従って、開発のための活性医薬成分の形態を選択する場合、その形態のレオロジー特性が重要な考慮事項であることが当該技術分野においてよく認識されている。

【0442】

粉末がどれだけ良好に流れるかについての広く使用される測定基準は、Ｃａｒｒ指数（例えば、Ｗａｎｇ，Ｙ．Ｂ．及びＷｉｌｌｉａｍｓ，Ｒ．Ｏ．ＩＩＩ、「Ｐｏｗｄｅｒｓ」、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｆｅｌｔｏｎ，Ｌ．編、Ｌｏｎｄｏｎ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、２０１３、４２２－４２３頁を参照）である。粉末のかさ密度は、その対応するタップ密度（標準的なタップ密度試験機、例えば、Ｇａｒｄｃｏ ＪＶ１０００、Ｐａｕｌ Ｎ．Ｇａｒｄｎｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙ（ポール・エヌ・ガードナー・カンパニー）、ポンパノビーチ、フロリダ州において、標準的な方法、例えば米国薬局方の第６１６章に記載されている方法に従って、粉末を圧縮した後）とともに測定される。粉末のかさ密度及びタップ密度が実験的に決定されると、Ｃａｒｒ指数は、以下の式から計算することができる。
Ｃａｒｒ指数＝（タップ密度－かさ密度）／タップ密度×１００

【0443】

Ｃａｒｒ指数と粉末流動性との関係を下記表に要約する。

【0444】

【表15】

【0445】

化合物Ａ及び化合物Ａ形態４の両方を、それぞれ、ｄ_５０≦３μｍ及びｄ_９０≦５μｍの仕様に微粉化し、それらのそれぞれのＣａｒｒ指数を決定した。化合物Ａは３６のＣａｒｒ指数（すなわち、非常に低い流動性）を示したが、化合物Ａ形態４は８のＣａｒｒ指数（すなわち、優れた流動性）を有することが判明した。

【0446】

５． 安定性試験
化合物Ａ形態４と化合物Ａ形態１１との間の熱力学的関係を決定するために、種（シード）として化合物Ａ形態４及び化合物形態１１を使用し、溶媒としてエタノール及び１－プロパノールを使用したスラリー試験を行った。化合物Ａ形態スラリー及び化合物Ａ形態１１スラリーの試料を、４０℃で２４時間後、５℃で２時間後、及び５℃で２４時間後に、ＸＲＰＤ分析のために採取した。４つの実験すべてについての結果を下記表１３に示し、５℃で２時間後及び５℃で２４時間後に４つの実験すべてから単離した固体を、化合物Ａ形態４として特定した。

【0447】

化合物Ａ形態４を種としたエタノール実験は、試験したすべての試料点で化合物Ａ形態４材料を戻したが、１－プロパノール実験は、４０℃で２４時間後に化合物Ａ形態２と化合物Ａ形態４の混合物であることが認められた。この材料は、５℃に冷却した後に形態４に戻った。

【0448】

２つの実験に化合物Ａ形態１１を種としたにもかかわらず、スラリー試料のいずれにおいても化合物Ａ形態１１材料は認められなかった。エタノール及び化合物Ａ形態１１のシードを含むスラリーは、４０℃で２４時間後に化合物Ａ形態２であることが認められ、これは５℃に冷却した後に化合物Ａ形態４に変換された。４０℃で２４時間後、化合物Ａ形態１１を種とした１－プロパノール実験においてＸＲＰＤ分析のための固体は不充分であったが、５℃で２時間後、固体の量は増加し、ＸＲＰＤによって化合物Ａ形態４と特定された。

【0449】

【表16】

【0450】

６． 結晶化試験
以下の結晶化試験を化合物Ａ形態４について行った。

【0451】

６．１． Ａ． 結晶化試験１
１つの実施形態では、化合物Ａ形態４の結晶化試験は、脱気したエタノール及び水を使用して、６０ｍｇ／ｍＬの濃度で完了した。４５℃で完全に溶解した後、系を３０℃に冷却し、透明な溶液を認めた後に播種した。種は約１時間にわたって持続した後、貧溶媒を３０℃で添加した。乾燥した固体の試料及び最終生成物について、以下の結果を得た。
１． 貧溶媒添加後に採取した試料を遠心分離によって分離し、固体をＸＲＰＤによって分析した。この材料は形態４であることが確認された。
２． 最終回収した固体を、湿った固体及び乾燥固体の両方としてＸＲＰＤによって分析し、両方の試料が形態４であることを確認した。
３． 回収した物質は、９０％の単離収率を有し、ＨＰＬＣによると９９．６％の固体純度を有していた。
４． 回収母液は０．７ｍｇ／ｍＬの濃度を有し、これは９８％の理論回収収率に相当する。母液純度は８８％であると決定された。洗浄液は、０．１ｍｇ／ｍＬ未満の濃度を有していた。
５． 乾燥固体のＰＬＭ分析は、材料が凝集及び複屈折を有する板状結晶であることを示した。
６． 固体のＴＧ分析は、約２２０℃までの０．３％の重量損失及びその後の分解を示した。１１８℃の開始、１２７℃のピークでＤＴＡにおいて吸熱事象が認められる。これに続いて、１９１℃の開始、１９２℃のピークを有する第２のより大きい吸熱事象が認められ、これはおそらく材料溶融に関連する。
７． ＫＦ分析は、固体の３つの試料に対して直接添加法を用いて行った。０．５３重量％の平均水分含量を決定した。
８． 乾燥した固体のＧＣ分析は、１８８ｐｐｍの残留エタノール値を戻した。
９． 材料の粒子サイズ分析を実施し、以下のＰＳＤ値を得た。
Ｄ１０＝８．０μｍ
Ｄ５０＝２２．１μｍ
Ｄ９０＝５２．１μｍ

【0452】

６．２． Ｂ． 結晶化試験２
別の実施形態では、化合物Ａ形態４の結晶化試験は、脱気した１－プロパノール及び水を使用して、６０ｍｇ／ｍＬの濃度で完了した。４５℃で完全に溶解した後、系を３０℃に冷却し、透明な溶液を認めた後に播種した。種は約１時間にわたって持続した後、貧溶媒を３０℃で添加した。乾燥した固体の試料及び最終生成物について、以下の結果を得た。
１． 貧溶媒添加後に採取した試料を遠心分離によって分離し、固体をＸＲＰＤによって分析した。この材料は形態４であることが確認された。
２． 回収した固体を、湿った固体及び乾燥した固体の両方としてＸＲＰＤによって分析し、両方の試料が形態４であることを確認した。
３． 最終回収物質は、８０％の単離収率を有し、ＨＰＬＣによると９９．６％の固体純度を有していた。回収収率は、いくらかの取扱い損失のために低かった。
４． 回収母液は２．６ｍｇ／ｍＬの濃度を有し、これは９３％の理論回収収率に相当する。母液純度は８４％であると決定された。洗浄液は、０．１ｍｇ／ｍＬ未満の濃度を有していた。
５． 乾燥固体のＰＬＭ分析は、材料が凝集及び複屈折を有する板状結晶であることを示した。粒子サイズが大きいため、２０倍及び１０倍の倍率の両方で画像を取得した。
６． 固体のＴＧ分析は、約２００℃までの０．１％の重量損失及びその後の分解を示した。１０８℃の開始、１１６℃のピークでＤＴＡにおいて吸熱事象が認められる。これに続いて、１９２℃の開始、１９３℃のピークを有する第２のより大きい吸熱事象が認められ、これはおそらく材料溶融に関連する。
７． ＫＦ分析は、固体の２つの試料に対して直接添加法を用いて行った。０．０８重量％の平均水分含量を決定した。
８． 乾燥した固体のＧＣ分析は、３９１ｐｐｍの残留１－プロパノール値を戻した。
９． 材料の粒子サイズ分析を実施し、以下のＰＳＤ値を得た。
Ｄ_１０＝１８．１μｍ
Ｄ_５０＝６５．１μｍ
Ｄ_９０＝１５２．９μｍ

【0453】

６．３． Ｃ． 結晶化試験３
別の実施形態では、化合物Ａ形態４の結晶化試験は、１－プロパノール：水系を使用して、より低い温度で貧溶媒を添加して実施した。濃度は、結晶化試験２と同じ値に維持した。４５℃で完全に溶解した後、系を３０℃に冷却し、透明な溶液を認めた後に播種した。種は、容器温度を３５℃に上昇させる前に約１時間にわたって持続した。３５℃への温度上昇は種のいくらかの溶解をもたらした。次いで系を３０℃に冷却した後、さらに３０分間保持し、次いで５℃に冷却した。次いで、貧溶媒を５℃で添加した。乾燥した固体の試料及び最終生成物について、以下の結果を得た。
１． ５℃で保持した後に採取した試料を遠心分離によって分離し、固体をＸＲＰＤによって分析した。この材料は形態４であることが確認された。試料母液の濃度は５２．８ｍｇ／ｍＬであると決定された。
２． 回収した固体を、湿った材料及び乾燥した材料の両方としてＸＲＰＤによって分析し、両方の試料が形態４であることを確認した。
３． 回収した物質は、８０％の単離収率を有し、ＨＰＬＣによると９９．６％の固体純度を有していた。
４． 回収母液は３．７ｍｇ／ｍＬの濃度を有し、これは９０％の理論回収収率に相当する。母液純度は９２％であると決定された。洗浄液は０．２ｍｇ／ｍＬの濃度を有していた。
５． 乾燥固体のＰＬＭ分析は、材料が凝集及び複屈折を有する板状結晶であることを示した。
６． 固体のＴＧ分析は、約２２０℃までの０．１％の重量損失及びその後の分解を示した。１１３℃の開始、１１９℃のピークでＤＴＡにおいて吸熱事象が認められる。これに続いて、１９１℃の開始、１９２℃のピークを有する第２のより大きい吸熱事象が認められ、これはおそらく材料溶融に関連する。
７． ＫＦ分析は、固体の２つの試料に対して直接添加法を用いて行った。０．０８重量％の平均水分含量を決定した。
８． 乾燥した固体のＧＣ分析は、４７７ｐｐｍの残留１－プロパノール値を戻した。
９． 材料の粒子サイズ分析を実施し、以下のＰＳＤ値を得た。
Ｄ_１０＝１６．４μｍ
Ｄ_５０＝５４．４μｍ
Ｄ_９０＝１４６．７μｍ

【0454】

６．４． Ｄ． 結晶化試験４
別の実施形態では、化合物Ａ形態４の結晶化試験は、６５ｍｇ／ｍＬというより高い濃度で実施した。使用した溶媒系は再び１－プロパノール：水であり、最終溶媒比は６５：３５ｖ／ｖ％であった。４５℃で完全に溶解した後、系を３０℃に冷却し、透明な溶液を認めた後に播種した。種は約１時間にわたって持続した後、５℃に冷却し、試料を５℃で採取した。次いで、貧溶媒を添加し、乾燥した固体の試料及び最終生成物について、以下の結果を得た。
１． ５℃で保持した後に採取した試料を遠心分離によって分離し、固体をＸＲＰＤによって分析した。この材料は形態４であることが確認された。試料母液の濃度は、３７．７ｍｇ／ｍＬであると決定された。スラリー試料のＰＬＭ画像は、材料が形態において板状であり、凝集及び複屈折が認められることを示した。
２． 回収した固体を、湿った固体及び乾燥固体の両方としてＸＲＰＤによって分析し、両方の試料が形態４であることを確認した。
３． 回収した物質は、８７％の単離収率を有し、ＨＰＬＣによると９９．６％の固体純度を有していた。
４． 回収母液は３．１ｍｇ／ｍＬの濃度を有し、これは９０％の理論回収収率に相当する。母液純度は９３％であると決定された。洗浄液は、０．１ｍｇ／ｍＬ未満の濃度を有していた。
５． 湿った固体のＰＬＭ分析は、材料が形態において板状であり、この固体が凝集及び複屈折も示すことを示した。
６． 乾燥固体のＰＬＭ分析は、材料が、いくつかの棒状粒子の存在を伴う板状結晶であることを示した。粒子サイズは、視覚的に、以前の結晶化よりも小さいように見えた。回収した固体は凝集及び複屈折も示した。
７． 乾燥固体のＴＧ分析は、約２００℃までの０．１％の重量損失及びその後の分解を示した。１２０℃の開始、１２７℃のピークでＤＴＡにおいて吸熱事象が認められる。これに続いて、１９１℃の開始、１９２℃のピークを有する第２のより大きい吸熱事象が認められ、これはおそらく材料溶融に関連する。
８． ＫＦ分析は、固体の２つの試料に対して直接添加法を用いて行った。０．０６重量％の平均水分含量を決定した。
９． 乾燥した固体のＧＣ分析は、４７７ｐｐｍの残留１－プロパノール値を戻した。
１０． 材料の粒子サイズ分析を実施し、以下のＰＳＤ値を得た。
Ｄ_１０＝６．０μｍ
Ｄ_５０＝１８．０μｍ
Ｄ_９０＝４５．８μｍ

【0455】

６．５． Ｅ． 結晶化試験５
別の実施形態では、化合物Ａ形態４の結晶化試験を、１－プロパノール：水中６０ｍｇ／ｍＬというより低い濃度で実施した。４５℃で完全に溶解した後、系を３０℃に冷却し、透明な溶液を認めた後に播種した。種は約１時間にわたって持続した後、２５℃に冷却し、この温度で貧溶媒をより遅い速度で添加した。添加後、試料を２５℃で採取し、次いで系を５℃に冷却した後、分離した。乾燥した固体の試料及び最終生成物について、以下の結果を得た。
１． 貧溶媒添加後に採取した試料を遠心分離によって分離し、固体をＸＲＰＤによって分析した。この材料は形態４であることが確認された。試料母液の濃度は、４．２ｍｇ／ｍＬであると決定された。
２． 回収した固体を、湿った固体及び乾燥固体の両方としてＸＲＰＤによって分析し、両方の試料が形態４であることを確認した。乾燥試料の好ましい配向が認められたことに起因して、材料を軽く粉砕し、ＸＲＰＤによって再分析し、この材料も形態４として特定された。
３． 回収した物質は、８５％の単離収率を有し、ＨＰＬＣによると９９．５％の固体純度を有していた。
４． 回収母液は２．３ｍｇ／ｍＬの濃度を有し、これは９４％の理論回収収率に相当する。母液純度は８７％であると決定された。洗浄液は０．２ｍｇ／ｍＬの濃度を有していた。
５． 湿った固体のＰＬＭ分析は、材料が形態において板状であり、この固体が凝集及び複屈折も示すことを示した。粒子サイズに起因して、画像を２０倍及び１０倍の倍率の両方で取得した。
６． 乾燥固体のＰＬＭ分析は、材料が凝集及び複屈折を有する板状結晶であることを示した。
７． 乾燥固体のＴＧ分析は、分解前の重量損失を示さなかった。１１２℃の開始、１１７℃のピークでＤＴＡにおいて吸熱事象が認められる。これに続いて、１９１℃の開始、１９２℃のピークを有する第２のより大きい吸熱事象が認められ、これはおそらく材料溶融に関連する。
８． ＫＦ分析は、固体の２つの試料に対して直接添加法を用いて行った。０．０９重量％の平均水分含量を決定した。
９． 乾燥した固体のＧＣ分析は、３８０ｐｐｍの残留１－プロパノール値を戻した。
１０． 材料の粒子サイズ分析を実施し、以下のＰＳＤ値を得た。
Ｄ_１０＝１３．１μｍ
Ｄ_５０＝５４．５μｍ
Ｄ_９０＝１６２．１μｍ

【0456】

６．６． Ｆ． 結晶化試験６
別の実施形態では、化合物Ａ形態４の結晶化試験は、１－プロパノール：水系において６５ｍｇ／ｍＬのより高い濃度で実施した。４５℃で完全に溶解した後、系を３５℃に冷却し、透明な溶液を認めた後に播種した。種は約１時間にわたって持続した後、５℃に冷却し、次いで貧溶媒をゆっくりとした速度で添加した。乾燥した固体の試料及び最終生成物について、以下の結果を得た。
１． 回収した固体を、湿った固体及び乾燥固体の両方としてＸＲＰＤによって分析し、両方の試料が形態４であることを確認した。乾燥試料の好ましい配向が認められたことに起因して、材料を軽く粉砕し、ＸＲＰＤによって再分析し、この材料も形態４として特定された。
２． 回収した物質は、８８％の単離収率を有し、ＨＰＬＣによると９９．５％の固体純度を有していた。
３． 回収母液は１．９ｍｇ／ｍＬの濃度を有し、これは９６％の理論回収収率に相当する。母液純度は８４％であると決定された。洗浄液は０．１ｍｇ／ｍＬの濃度を有していた。
４． 湿った固体のＰＬＭ分析は、材料が形態において板状であり、この固体が凝集及び複屈折も示すことを示した。
５． 乾燥固体のＰＬＭ分析は、材料が凝集及び複屈折を有する板状結晶であることを示した。粒子サイズに起因して、画像を２０倍及び１０倍の倍率の両方で取得した。
６． 乾燥固体のＴＧ分析は、２００℃までの０．２％の重量損失及びその後の分解を示した。１１７℃の開始、１２３℃のピークでＤＴＡにおいて吸熱事象が認められる。これに続いて、１９１℃の開始、１９２℃のピークを有する第２のより大きい吸熱事象が認められ、これはおそらく材料溶融に関連する。
７． ＫＦ分析は、固体の２つの試料に対して直接添加法を用いて行った。０．０３重量％の平均水分含量を決定した。
８． 乾燥した固体のＧＣ分析は、３３１ｐｐｍの残留１－プロパノール値を戻した。
９． 材料の粒子サイズ分析を実施し、以下のＰＳＤ値を得た。
Ｄ_１０＝１４．６μｍ
Ｄ_５０＝４５．０μｍ
Ｄ_９０＝１１９．１μｍ

【0457】

６．７． Ｇ． 結晶化試験７
別の実施形態では、化合物Ａ形態４の結晶化試験は、１－プロパノール：水系において６５ｍｇ／ｍｌのより高い濃度で、脱気溶媒を使用して実施した。４５℃で完全に溶解した後、系を３２℃に冷却し、透明な溶液を認めた後に播種した。種は約１時間にわたって持続した後、５℃に冷却し、次いでこの温度で貧溶媒を添加した。乾燥した固体の試料及び最終生成物について、以下の結果を得た。
１． 回収した固体を、湿った固体及び乾燥固体の両方としてＸＲＰＤによって分析し、両方の試料が形態４であることを確認した。乾燥試料の好ましい配向が認められたことに起因して、材料を軽く粉砕し、ＸＲＰＤによって再分析し、この材料も形態４として特定された。
２． 回収した物質は、８４％の単離収率を有し、ＨＰＬＣによると９９．５％の固体純度を有していた。
３． 回収母液は４．５ｍｇ／ｍＬの濃度を有し、これは８９％の理論回収収率に相当する。母液純度は９２％であると決定された。洗浄液は０．２ｍｇ／ｍＬの濃度を有していた。
４． 湿った固体のＰＬＭ分析は、材料が形態において板状であり、この固体が凝集及び複屈折も示すことを示した。
５． 乾燥固体のＰＬＭ分析は、材料が凝集及び複屈折を有する板状結晶であることを示した。
６． 乾燥固体のＴＧ分析は、２００℃までの０．２％の重量損失及びその後の分解を示した。１１１℃の開始、１２０℃のピークでＤＴＡにおいて吸熱事象が認められる。これに続いて、１９１℃の開始、１９２℃のピークを有する第２のより大きい吸熱事象が認められ、これはおそらく材料溶融に関連する。
７． ＫＦ分析は、固体の２つの試料に対して直接添加法を用いて行った。０．０７重量％の平均水分含量を決定した。
８． 乾燥した固体のＧＣ分析は、３４９ｐｐｍの残留１－プロパノール値を戻した。
９． 材料の粒子サイズ分析を実施し、以下のＰＳＤ値を得た。
Ｄ_１０＝１３．４μｍ
Ｄ_５０＝４８．６μｍ
Ｄ_９０＝１３２．５μｍ

【0458】

６．８． Ｈ． 結晶化試験８
別の実施形態では、化合物Ａ形態４の結晶化試験は、１－プロパノール：水中において６５ｍｇ／ｍＬのより高い濃度で、脱気溶媒を使用して実施した。４５℃で完全に溶解した後、系を３２℃に冷却し、透明な溶液を認めた後に播種した。種は約１時間にわたって持続した後、３０℃に冷却し、次いでこの温度で貧溶媒を添加した。貧溶媒の添加後、系を５℃に冷却した。乾燥した固体の試料及び最終生成物について、以下の結果を得た。
１． 回収した固体を、湿った固体及び乾燥固体の両方としてＸＲＰＤによって分析し、両方の試料が形態４であることを確認した。乾燥試料の好ましい配向が認められたことに起因して、材料を軽く粉砕し、ＸＲＰＤによって再分析し、この材料も形態４として特定された。
２． 回収した物質は、８８％の単離収率を有し、ＨＰＬＣによると９９．６％の固体純度を有していた。
３． 回収母液は１．８ｍｇ／ｍＬの濃度を有し、これは９６％の理論回収収率に相当する。母液純度は９１％であると決定された。洗浄液は０．６ｍｇ／ｍＬの濃度を有していた。
４． 湿った固体のＰＬＭ分析は、材料が形態において板状であり、この固体が凝集及び複屈折も示すことを示した。粒子サイズに起因して、画像を２０倍及び１０倍の倍率の両方で取得した。
５． 乾燥固体のＰＬＭ分析は、材料が凝集及び複屈折を有する板状結晶であることを示した。粒子サイズに起因して、画像を２０倍及び１０倍の倍率の両方で取得した。
６． 乾燥固体のＴＧ分析は、２００℃までの０．３％の重量損失及びその後の分解を示した。１１３℃の開始、１１５℃のピークでＤＴＡにおいて吸熱事象が認められる。これに続いて、１９１℃の開始、１９２℃のピークを有する第２のより大きい吸熱事象が認められ、これはおそらく材料溶融に関連する。
７． ＫＦ分析は、固体の２つの試料に対して直接添加法を用いて行った。０．１１重量％の平均水分含量を決定した。
８． 乾燥した固体のＧＣ分析は、４０１ｐｐｍの残留１－プロパノール値を戻した。
９． 材料の粒子サイズ分析を実施し、以下のＰＳＤ値を得た。
Ｄ_１０＝１１．９μｍ
Ｄ_５０＝４８．３μｍ
Ｄ_９０＝１１９．９μｍ

【0459】

２０１９年１０月１０日出願の米国仮出願第６２／９１３，５７４号を含めて本明細書で言及される米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許刊行物はすべて、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0460】

上述の開示は、理解を容易にするためにある程度詳細に提示されているが、添付の特許請求の範囲の範囲内で特定の変更及び改変が実施されてもよいことは明らかであろう。従って、説明された実施形態は、限定的ではなく例示的であると見なされるべきであり、請求項に係る発明は、本明細書に与えられる詳細に限定されず、添付の特許請求の範囲の範囲及び均等物内で改変されてもよい。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】

【図36】

【図37】

【図38】

【図39】

【図40】

【図41】

【図42】

【図43】

【図44】

【図45】

【図46】

【国際調査報告】