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特表2022-552199（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－Ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルを投与することによる天疱瘡を処置する方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-12-15
(54)【発明の名称】（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－Ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルを投与することによる天疱瘡を処置する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/519 20060101AFI20221208BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20221208BHJP
A61P 17/02 20060101ALI20221208BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20221208BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20221208BHJP
A61K 31/56 20060101ALI20221208BHJP
A61K 31/573 20060101ALI20221208BHJP
【ＦＩ】
A61K31/519
A61P17/00
A61P17/02
A61P37/02
A61P43/00 121
A61K31/56
A61K31/573
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022520968
(86)(22)【出願日】2020-10-08
(85)【翻訳文提出日】2022-05-19
(86)【国際出願番号】 US2020054809
(87)【国際公開番号】W WO2021072095
(87)【国際公開日】2021-04-15
(31)【優先権主張番号】62/913,029
(32)【優先日】2019-10-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/942,877
(32)【優先日】2019-12-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】513288724
【氏名又は名称】プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(72)【発明者】
【氏名】アン・ニーレ
(72)【発明者】
【氏名】ドルカ・トーマス
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB06
4C086DA08
4C086DA10
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA52
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA89
4C086ZB07
4C086ZC75
(57)【要約】
それを必要とするヒト患者における天疱瘡を処置する方法であって、ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を、１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）投与することを含む、天疱瘡を処置する方法を本明細書に開示する。
【選択図】図１１
【選択図】図１１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
それを必要とするヒト患者における天疱瘡を処置する方法であって、ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を、１日１回（ＱＤ）少なくとも１４日間投与することを含む、前記天疱瘡を処置する方法。
【請求項2】
ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１４～１６８日間投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１４日間投与することを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで２８日間投与することを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項5】
ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで８４日間投与することを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項6】
ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１６８日間投与することを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項7】
ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで少なくとも１４日間投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１４～１６８日間投与することを含む、請求項１または７に記載の方法。
【請求項9】
ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１４日間投与することを含む、請求項１、７または８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで２８日間投与することを含む、請求項１、７または８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項11】
ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで８４日間投与することを含む、請求項１、７または８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１６８日間投与することを含む、請求項１、７または８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項13】
ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１４日間投与することと；ヒト患者に、第１の用量の投与後に、４００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）少なくとも１４日間投与することと
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項14】
ヒト患者に、第１の用量の投与後に、４００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで１４～１５４日間投与することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１４日間投与することと；ヒト患者に、第１の用量の投与後に、４００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）１４日間投与することと；
ヒト患者に、第２の用量の投与後に、６００ｍｇの第３の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで投与することと
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項16】
ヒト患者に、第２の用量の投与後に、６００ｍｇの第３の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで最大１４０日間投与することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
ヒト患者に、第２の用量の投与後に、６００ｍｇの第３の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで５６日間投与することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項18】
それを必要とするヒト患者における天疱瘡を処置する方法であって、ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を、１日２回（ＢＩＤ）少なくとも１４日間投与することを含む、前記天疱瘡を処置する方法。
【請求項19】
ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで１４～８４日間投与することを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで１４日間投与することを含む、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項21】
ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで２８日間投与することを含む、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項22】
ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで８４日間投与することを含む、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項23】
ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで少なくとも１４日間投与することを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項24】
ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで１４～８４日間投与することを含む、請求項１８または２３に記載の方法。
【請求項25】
ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで１４日間投与することを含む、請求項１８、２３または２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項26】
ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで２８日間投与することを含む、請求項１８、２３または２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項27】
ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで８４日間投与することを含む、請求項１８、２３または２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項28】
ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで少なくとも１４日間投与することと；ヒト患者に、第１の用量の投与後に、５００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで投与することと
を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項29】
ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで１４～２８日間投与することを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで２８日間より長く投与することを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項31】
ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで３３日間投与することを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項32】
ＰＲＮ１００８は、ヒト患者に最大８４日間投与される、請求項２８～３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項33】
ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで少なくとも１４日間投与することと；ヒト患者に、第１の用量の投与後に、６００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで投与することと
を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項34】
ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで１４～２８日間投与することを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで２２日間投与することを含む、実施形態３３または３４に記載の方法。
【請求項36】
ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで２８日間より長く投与することを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項37】
ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで５６日間投与することを含む、請求項３３または３６に記載の方法。
【請求項38】
ＰＲＮ１００８は、ヒト患者に最大８４日間投与される、請求項３３～３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項39】
ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで少なくとも１４日間投与することと；ヒト患者に、第１の用量の投与後に、５００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで少なくとも１４日間投与することと；
ヒト患者に、第２の用量の投与後に、６００ｍｇの第３の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで投与することと
を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項40】
ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで１４～２８日間投与することを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
ヒト患者に、第１の用量の投与後に、５００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで１４～２８日間投与することを含む、請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項42】
ＰＲＮ１００８は、ヒト患者に最大８４日間投与される、請求項３９～４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項43】
ＰＲＮ１００８を、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含む、請求項１～４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項44】
第１の副腎皮質ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンから選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項45】
ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、無感作または再発性の天疱瘡を特徴とする、請求項１～４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項46】
ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、無感作または再発性の尋常性天疱瘡を特徴とする、請求項１～４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項47】
ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、無感作または再発性の落葉状天疱瘡を特徴とする、請求項１～４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項48】
ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８ポイント～６０ポイントを特徴とする、請求項１～４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項49】
ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下の維持用量の第２の副腎皮質ステロイドを特徴とする、請求項１～４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項50】
第２の副腎皮質ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンから選択される、請求項４９に記載の方法。
【請求項51】
第１の副腎皮質ステロイドは、第２の副腎皮質ステロイドと同じである、請求項４９または５０に記載の方法。
【請求項52】
第１の副腎皮質ステロイドは、第２の副腎皮質ステロイドと同じではない、請求項４９または５０に記載の方法。
【請求項53】
ＰＲＮ１００８は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）異性体を含む、請求項１～５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項54】
ＰＲＮ１００８は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｚ）異性体を含む、請求項１～５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項55】
ＰＲＮ１００８は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）の異性体の混合物を含む、請求項１～５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項56】
尋常性天疱瘡を処置することを含む、請求項１～５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項57】
落葉状天疱瘡を処置することを含む、請求項１～５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項58】
ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を低減することを含む、請求項１～５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項59】
ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を少なくとも２０％低減することを含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項60】
ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を少なくとも５０％低減することを含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項61】
確認された天疱瘡病変を治癒させることを含む、請求項１～６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項62】
確認された天疱瘡病変の少なくとも５０％を治癒させることを含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項63】
新しい天疱瘡病変形成を防ぐことを含む、請求項１～６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項64】
天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを低減することを含む、請求項１～６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項65】
ＰＤＡＩ皮膚スコアを少なくとも２０％低減することを含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項66】
ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与後の、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア０または１を特徴とする、請求項１～６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項67】
ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与後の、ＰＤＡＩ皮膚スコア０を特徴とする、請求項６６に記載の方法。
【請求項68】
ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与後の、ＰＤＡＩ皮膚スコア１を特徴とする、請求項６６に記載の方法。
【請求項69】
天疱瘡の疾患活動性の制御を達成することをさらに含む、請求項１～６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項70】
天疱瘡の強化段階の終了を達成することをさらに含む、請求項１～６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項71】
確認された天疱瘡病変の６０％超が治癒した、請求項７０に記載の方法。
【請求項72】
完全寛解を達成することを含む、請求項１～６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項73】
ＰＲＮ１００８は、ヒト患者に経口投与される、請求項１～７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項74】
ＰＲＮ１００８は、ヒト患者に少なくとも１つの錠剤の形態で投与される、請求項１～７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項75】
ＰＲＮ１００８は、コップ１杯の水と共に投与される、請求項７４に記載の方法。
【請求項76】
ＰＲＮ１００８は、食物と共に投与される、請求項１～７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項77】
ＰＲＮ１００８は、食物を伴わず投与される、請求項１～７５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
この出願は、２０１９年１０月９日に出願された米国仮出願第６２／９１３，０２９号および２０１９年１２月３日に出願された米国仮出願第６２／９４２，８７７号の優先権を主張し、これらのそれぞれの内容はそれらの全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
【0002】
ヒト患者に（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルを投与することによって、それを必要とするヒト患者における例えば尋常性天疱瘡（ＰＶ）または落葉状天疱瘡（ＰＦ）などの天疱瘡を処置する方法、例えば、患者に（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの用量を１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）投与することを含む方法が本明細書で開示される。天疱瘡の処置を受けているヒト患者集団においてある特定の転帰を達成する方法であって、ヒト患者集団の各メンバーに（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルを投与することを含む方法も本明細書で開示される。
【背景技術】
【0003】
ブルトン型無ガンマグロブリン血症チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）、Ｆｃ－ガンマ受容体（ＦｃγＲ）、およびＦｃ－イプシロン受容体（ＦｃεＲ）の下流の必須のシグナル伝達要素である。ＢＴＫは非受容体型チロシンキナーゼであり、キナーゼのＴＥＣファミリーのメンバーである。ＢＴＫはＢ細胞系列の成熟に必須であり、細胞におけるＢＴＫ活性の阻害はＢＣＲの遮断と一致する表現型変化をもたらす。実例として、ＢＴＫ阻害は、細胞増殖、分化、成熟、および生存を含む様々なＢ細胞活動の下方調節、ならびにアポトーシスの上方調節をもたらす。
【0004】
ＢＴＫは、「オン／オフスイッチ」様式で作用するというよりは、最も適切には免疫機能「モジュレーター」とみなすことができる（非特許文献１；非特許文献２）。ＢＴＫ機能についての重要な洞察は、ヒトおよびマウスにおける機能喪失分析から得られる。ＢＴＫ遺伝子における機能喪失変異を有する個体は、循環Ｂ細胞および形質細胞の完全な欠如、ならびに全てのクラスの免疫グロブリンの非常に低いレベルを特徴とするＸ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）を発症する（非特許文献３、非特許文献４）。これはＢＴＫ阻害が、例えば尋常性天疱瘡（ＰＶ）などの自己免疫疾患の発症において重要であると考えられる自己抗体の産生を抑制する可能性を示す。
【0005】
ＢＴＫはＴ細胞、ナチュラルキラー細胞、および形質細胞において発現されず、Ｔ細胞および形質細胞において追跡可能な直接的機能を有していないが（非特許文献５；非特許文献６）、この酵素は好塩基球、肥満細胞、マクロファージ、好中球、および血小板などの他の造血細胞の活性化も調節する。例えばＢＴＫは好中球の活性化において役割を果たし、好中球は、創傷治癒に寄与する炎症反応における重要なプレーヤーであるが、組織損傷を引き起こすこともある（非特許文献７）。
【0006】
したがって、選択的ＢＴＫ阻害剤は、ＢＣＲ媒介Ｂ細胞経路をモジュレートすること、ならびに単球およびマクロファージからのＦｃγＲ誘導サイトカイン放出、ＦｃεＲ誘導肥満細胞脱顆粒、顆粒球遊走、およびメディエーター放出を阻害することを含む、炎症および自己免疫に関与する複数の経路を標的化する可能性を有する。これらの効果に基づいて、選択的ＢＴＫ阻害剤は、様々な炎症疾患の開始および進行を遮断し、これらの疾患に起因する組織損傷を軽くすることができる。ＢＴＫ遺伝子における機能喪失変異を有する個体は、低下した液性免疫を有し、静脈内免役グロブリンによる処置を必要とする化膿菌およびエンテロウイルス感染症にかかりやすいが、無傷の免疫系を有する個体におけるＢＴＫの阻害は、同様の感染感受性をもたらすと予測されない。
【0007】
天疱瘡は、皮膚および／または粘膜上の消耗性上皮内水疱およびびらんを引き起こす稀なＢ細胞媒介自己免疫疾患である。天疱瘡患者において観察される特徴的な上皮内水疱は、ある特定の角化細胞デスモソーム接着タンパク質、デスモグレイン１および３（Ｄｓｇ１およびＤｓｇ３）にＩｇＧ自己抗体が結合し、細胞接着の喪失をもたらすことに起因する（非特許文献８；非特許文献９）。例えばＰＶは表皮タンパク質に対する自己抗体によって引き起こされる。
【0008】
天疱瘡はおよそ０．１～０．５／１００，０００人を毎年侵し、一般的に、損傷した組織から生じる感染症および処置の副作用により１０％の死亡率を有する（非特許文献１０；非特許文献１１）。天疱瘡は、治療法がない慢性疾患であるので、ほとんどの天疱瘡患者は既存の症例である。初発天疱瘡の現在の標準治療は、単独でのまたはリツキシマブ、ミコフェノール酸モフェチル、もしくはアザチオプリンなどの他の免疫抑制薬と組み合わせた（非特許文献１３）高用量副腎皮質ステロイド（ＣＳ）（０．５～１．５ｍｇ／ｋｇ／日）（非特許文献１２）である。実例としてＰＶは、副腎皮質ステロイドの抗炎症効果に急性的に反応し、５～３５週間以内に抗ＣＤ２０療法によるＢ細胞枯渇に反応する（非特許文献１４）。
【0009】
Ｂ細胞表面マーカーＣＤ２０に対するキメラモノクローナル抗体であるリツキシマブは、新しく診断された患者において行われ、ＣＳ単独と比較してステロイドフリー／無処置完全寛解（ＣＲ）率を改善した研究に基づいて、中等度～重度の尋常性天疱瘡（ＰＶ）の処置のためにＦＤＡおよび欧州医薬品庁（ＥＭＡ）によって最近承認された（非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７）。しかし、リツキシマブで処置された患者は、ステロイド漸減が開始される前の２～３カ月間は依然として中～高ステロイド用量（０．５～１．０ｍｇ／ｋｇ／日）を必要とし、どの無作為化対照研究も、再発患者または落葉状天疱瘡（ＰＦ）を有する患者においてリツキシマブの効能を判定していない。静脈内免役グロブリン（ＩＶＩＧ）、血漿交換、および体外循環式光化学療法（非特許文献１８）のような他の天疱瘡処置は、いくつかの利益を有するが、無作為化対照試験または大規模患者集団においてまだ評価されていない（非特許文献１９；非特許文献２０）。したがって、改善された安全性プロファイルを有する、即効性で、ステロイドを控え、簡便に投与される免疫調節療法が大いに必要とされている。
【0010】
Ｂ細胞は、天疱瘡病理に関与する自己抗体の産生および細胞耐性機構において重要な役割を果たし、したがって天疱瘡処置のための興味を引く標的として存在する。例えばＢＴＫ阻害は天疱瘡の魅力的な治療戦略である。
【0011】
イブルチニブ（ＰＣＩ－３２７６５）およびスペブルチニブ（ＣＣ－２９２）を含むいくつかの経口投与ＢＴＫ阻害剤（ＢＴＫｉ）は、現在販売されている、または様々な適応症のために臨床開発中である（非特許文献２１）。例えばイブルチニブは、ＢＴＫ標的のさらなる臨床検証を提供し、マントル細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および慢性リンパ球性白血病におけるヒト使用について米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって最近承認され、他の血液悪性腫瘍における活性も実証した（非特許文献２２、非特許文献２３、非特許文献２４）。加えてＣＣ－２９２は、ＢＴＫ酵素の１００％占有率をもたらす用量で、健康なボランティア集団において忍容性が良好であることが報告されている（非特許文献２５）。さらに、エボブルチニブは第２相試験において多発性硬化症への効能を最近実証した（非特許文献２６）。他のＢＴＫｉ化合物は、免疫性血小板減少症（ＮＣＴ０３３９５２１０）、リウマチ性関節炎（ＮＣＴ０３８２３３７８、ＮＣＴ０３６８２７０５、ＮＣＴ０３２３３２３０）、および喘息（ＮＣＴ０３９４４７０７）などの様々な免疫媒介障害のために臨床開発中である（非特許文献２６；非特許文献２７；非特許文献２８；非特許文献２９；非特許文献３０；非特許文献３１；非特許文献３２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0012】
【非特許文献1】Ｃｒｏｆｆｏｒｄ ＬＪら、２０１６
【非特許文献2】Ｐａｌ Ｓｉｎｇｈ Ｓら、２０１８
【非特許文献3】Ｔｓｕｋａｄａ １９９３
【非特許文献4】Ｖｅｔｒｉｅ １９９３
【非特許文献5】Ｓｉｄｅｒａｓ ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ １９９５
【非特許文献6】Ｍｏｈａｍｅｄら、２００９
【非特許文献7】Ｖｏｌｍｅｒｉｎｇ Ｓら、２０１６
【非特許文献8】Ａｍａｇａｉ Ｍら、２０１２
【非特許文献9】Ｄｉａｚ ＬＡら、２０００
【非特許文献10】Ｓｃｕｌｌｙら、２００２
【非特許文献11】Ｓｃｕｌｌｙら、１９９９
【非特許文献12】Ｍｕｒｒｅｌｌ ＤＦら、２０１８
【非特許文献13】Ｋａｓｐｅｒｋｉｅｗｉｃｚ Ｍら、２０１７
【非特許文献14】Ｈｏｒｖａｔｈら、２０１２
【非特許文献15】Ｊｏｌｙ Ｐら、２０１７
【非特許文献16】ＲＩＴＵＸＡＮ Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ
【非特許文献17】Ｃｉａｎｃｈｉｎｉら、２００７
【非特許文献18】Ｈａｒｍａｎ ＫＥら、２０１７
【非特許文献19】Ａｍａｇａｉ Ｍら、２００９
【非特許文献20】Ｍａｒｔｉｎ ＬＫら、２００９
【非特許文献21】Ｌｅｅ Ａら、２０１７
【非特許文献22】Ｗａｎｇ ２０１３
【非特許文献23】Ｂｙｒｄ ２０１３
【非特許文献24】Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ Ｐａｃｋａｇｅ Ｉｎｓｅｒｔ、２０１５
【非特許文献25】Ｅｖａｎｓ ２０１３
【非特許文献26】Ｍｏｎｔａｌｂａｎ Ｘら、２０１９
【非特許文献27】Ｎｏｒｍａｎ Ｐ ２０１６
【非特許文献28】Ｔａｍ ＣＳら、２０１８
【非特許文献29】Ｃｒａｗｆｏｒｄ ＪＪら、２０１８
【非特許文献30】Ｍｉｎ ＴＫら、２０１９
【非特許文献31】Ｇｉｌｌｏｏｌｙ ＫＭ ２０１７
【非特許文献32】Ｎａｄｅｅｍ Ａら、２０１９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0013】
イブルチニブおよびアカラブルチニブなどの共有結合型ＢＴＫｉは、多くの第１世代キナーゼ阻害剤を悩ませた選択性の問題を改善したが、これらの阻害剤は典型的には不可逆性であり、オンおよびオフターゲットキナーゼの両方の永久的改変ならびに血小板減少症、貧血、血小板凝集、および肝毒性などの副作用を引き起こす（ＲＩＴＵＸＡＮ Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、２０１８；Ｄｒｕｇ Ｒｅｃｏｒｄ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、２０１９；Ｋｈａｎ Ｙら、２０１９；Ｐａｙｄａｓ Ｓ、２０１９；ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ、２０１３；Ｒｉｇｇ ＲＡら、２０１６；Ｔａｎｇ ＣＰＳら、２０１８）。したがって、副作用を低減したＢＴＫｉに基づく、例えば天疱瘡などの免疫媒介疾患のための処置法が必要とされている。
【0014】
化合物（Ｉ）は、以下の構造：
（式中、＊Ｃは立体化学中心である）のＢＴＫ阻害剤である。参照によって本明細書に組み入れられるＰＣＴ公開第ＷＯ２０１４／０３９８９９号、例えば実施例３１を参照されたい。
【化1】
【0015】
以下の構造：
を有する（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルはＰＲＮ１００８およびリルザブルチニブとしても知られている。この化合物は、例えばＰＣＴ公開第ＷＯ２０１４／０３９８９９号、同第ＷＯ２０１５／１２７３１０号、同第ＷＯ２０１６／１００９１４号、同第ＷＯ２０１６／１０５５３１号、および同第ＷＯ２０１８／００５８４９号などのいくつかの特許公報において開示されており、これらのそれぞれの内容は参照によって本明細書に組み入れられる。
【化2】
【0016】
ＰＲＮ１００８は、ＢＴＫ経路のＢ細胞受容体、ＦＣγＲ、および／またはＦｃεＲシグナル伝達を介する非Ｔ細胞白血球シグナル伝達の新規の高度に選択性の低分子阻害剤である。ＰＲＮ１００８は可逆性共有結合型ＢＴＫ阻害剤として機能し、その標的と非共有結合および共有結合の両方を形成し、選択性の増強および阻害の延長を可能にする。第１および第２世代ＢＴＫｉと比較して、ＰＲＮ１００８は他の分子との最小の交差反応性を示し、オフターゲット効果のリスクが低い（Ｓｍｉｔｈ ＰＦら、２０１７）。重要なことに、ＰＲＮ１００８の可逆的結合は、永久に改変されるペプチドの可能性を最小にする（Ｓｅｒａｆｉｍｏｖａ ＩＭ ２０１２）。
【0017】
ＰＲＮ１００８は免疫媒介疾患の処置について励みになる結果を示した。ＰＲＮ１００８は、自己免疫疾患について開発が最も進んでいるＢＴＫｉであり（第３相、ＮＣＴ０３７６２２６５）、天疱瘡の処置において評価される最初のＢＴＫｉである。１１４人の健康なボランティアを用いたＰＲＮ１００８の第１相研究において、目標ＢＴＫ占有レベルは無事に一貫して超え、ＰＲＮ１００８がヒト天疱瘡および他の自己免疫疾患において非常に有効であり得ることを示唆した。さらに、前臨床および臨床ＰＫ／ＰＤデータは、化合物が循環から一掃された後でさえ処置効果が持続することを示し、目標滞留時間の延長（Ｈｉｌｌ Ｒら、２０１５）および高い占有率（４時間以内で＞９０％）（Ｓｍｉｔｈ ＰＦら、２０１５）と一致した。
【0018】
ＰＲＮ１００８は好ましい安全性プロファイルも実証した。前臨床生殖毒性研究に基づいて、ＰＲＮ１００８は胎児発生または雄の妊孕性を害すると予期されない。健康なボランティアにおける第１相研究において、最も多く報告された有害事象は、悪心／嘔吐および下痢を含む胃腸有害事象であった。重篤な有害事象も死亡も報告されず、どの参加者も有害事象により処置を中止しなかった（Ｓｍｉｔｈ ＰＦ、２０１７）。
【0019】
２０１８年１月１８日時点で、ＰＲＮ１００８は天疱瘡（尋常性天疱瘡（ＰＶ）および落葉状天疱瘡（ＰＦ））を有する２１人の患者に投与され、そのうち１８人は４週間以上のＰＲＮ１００８による処置を有した。ＰＲＮ１００８はこの研究において忍容性が良好であった。効能データを有する１８人の患者のうち１１人（６１％）は、５週目の来院までに≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の副腎皮質ステロイド（ＣＳ）用量（低用量ＣＳ）での「疾患活動性の制御」（ＣＤＡ）の主要エンドポイントを満たした。３人の患者はＣＳなしでＣＤＡを達成した。２人の患者は疾患活動性の悪化により、ＰＲＮ１００８処置中に一時的に高用量ＣＳを必要とした。４人の患者は完全寛解（ＣＲ）をＣＳ １～２０ｍｇ／日で達成し、３人はＣＲを１３週目に達成し（２５％）、１人はＣＲを２１週目に達成した。
【0020】
ＰＲＮ１００８の効能効果は、３つの同時の作用機序：抗炎症効果；病原性自己抗体の中和；および自己抗体産生の遮断によりもたらされる。ＰＲＮ１００８は、肥満細胞および好中球における炎症性細胞活性を阻害する（Ｌａｎｇｒｉｓｈ Ｃら、２０１９）。それはまた、抗体のＦｃ領域からのシグナルを遮断することによって自己免疫反応を中和し、Ｂ細胞活性化および成熟を遮断することによって自己抗体生成を低減する（Ｌａｎｇｒｉｓｈ Ｃら、２０１９；Ｌａｎｇｒｉｓｈ ＣＬら、２０１７）。これらの効果は、Ｔ細胞に直接影響を与えることも、Ｂ細胞枯渇を引き起こすこともなくもたらされる。ＰＲＮ１００８は、コラーゲン誘導関節炎を有するラット（Ｈｉｌｌ Ｒら、２０１５）および自然発生ＰＦを有するイヌ（Ｍｕｒｒｅｌｌ ＤＦ、２０１９）において疾患症状および転帰を改善し、ＰＲＮ１００８が炎症を阻害し、組織損傷を後退させることを示唆した（Ｌａｎｇｒｉｓｈ ＣＬら、２０１７）。
【0021】
ＰＶおよびＰＦの処置のためのＰＲＮ１００８による第２相研究の結果が本明細書で考察される。
【課題を解決するための手段】
【0022】
それを必要とするヒト患者における天疱瘡を処置する方法であって、ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を、１日１回（ＱＤ）少なくとも１４日間投与することを含む、天疱瘡を処置する方法を本明細書に開示する。
【0023】
一部の実施形態では、ヒト患者は、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１４～１６８日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１４日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで２８日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで８４日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１６８日間投与される。
【0024】
一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで少なくとも１４日間投与することを含む。
【0025】
一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１４～１６８日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１４日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで２８日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで８４日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１６８日間投与される。
【0026】
一部の実施形態では、本方法は：
ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を１日１回（ＱＤ）１４日間投与することと；
ヒト患者に、第１の用量の投与後に、４００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）少なくとも１４日間投与することと
を含む。
ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を１日１回（ＱＤ）１４日間投与することと；
ヒト患者に、第１の用量の投与後に、４００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）少なくとも１４日間投与することと
を含む。
【0027】
一部の実施形態では、ヒト患者は、第１の用量の投与後に、４００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで１４～１５４日間投与される。
【0028】
一部の実施形態では、ＰＲＮ１００８は、ヒト患者に最大１６８日間投与される。
【0029】
一部の実施形態では、本方法は：
ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を１日１回（ＱＤ）１４日間投与することと；
ヒト患者に、第１の用量の投与後に、４００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）１４日間投与することと；
ヒト患者に、第２の用量の投与後に、６００ｍｇの第３の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）投与することと
を含む。
ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を１日１回（ＱＤ）１４日間投与することと；
ヒト患者に、第１の用量の投与後に、４００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）１４日間投与することと；
ヒト患者に、第２の用量の投与後に、６００ｍｇの第３の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）投与することと
を含む。
【0030】
一部の実施形態では、ヒト患者は、第２の用量の投与後に、６００ｍｇの第３の用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで最大１４０日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、第２の用量の投与後に、６００ｍｇの第３の用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで５６日間投与される。
【0031】
一部の実施形態では、ＰＲＮ１００８は、ヒト患者に最大１６８日間投与される。
【0032】
一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８を、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含む。
【0033】
一部の実施形態では、第１の副腎皮質ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンから選択される。
【0034】
一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、無感作または再発性の天疱瘡を特徴とする。一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、無感作または再発性の尋常性天疱瘡を特徴とする。一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、無感作または再発性の落葉状天疱瘡を特徴とする。
【0035】
一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８ポイント～６０ポイントを特徴とする。
【0036】
一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第２の副腎皮質ステロイドを特徴とする。
【0037】
一部の実施形態では、第２の副腎皮質ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンから選択される。
【0038】
一部の実施形態では、第１の副腎皮質ステロイドは、第２の副腎皮質ステロイドと同じである。一部の実施形態では、第１の副腎皮質ステロイドは、第２の副腎皮質ステロイドと同じではない。
【0039】
一部の実施形態では、ＰＲＮ１００８は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）異性体を含む。一部の実施形態では、ＰＲＮ１００８は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｚ）異性体を含む。一部の実施形態では、ＰＲＮ１００８は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）の異性体の混合物を含む。
【0040】
一部の実施形態では、本方法は、尋常性天疱瘡を処置することを含む。
【0041】
一部の実施形態では、本方法は、落葉状天疱瘡を処置することを含む。
【0042】
それを必要とするヒト患者における天疱瘡を処置する方法であって、ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を、１日２回（ＢＩＤ）少なくとも１４日間投与することを含む、天疱瘡を処置する方法もまた本明細書に開示する。
【0043】
一部の実施形態では、ヒト患者は、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで１４～８４日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで１４日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで２８日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで８４日間投与される。
【0044】
一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで少なくとも１４日間投与することを含む。
【0045】
一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで１４～８４日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで１４日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで２８日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで８４日間投与される。
【0046】
一部の実施形態では、本方法は：
ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）少なくとも１４日間投与することと；
ヒト患者に、第１の用量の投与後に、５００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）投与することと
を含む。
ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）少なくとも１４日間投与することと；
ヒト患者に、第１の用量の投与後に、５００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）投与することと
を含む。
【0047】
一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで１４～２８日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで２８日間より長く投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで３３日間投与される。
【0048】
一部の実施形態では、ＰＲＮ１００８は、ヒト患者に最大８４日間投与される。
【0049】
一部の実施形態では、本方法は：
ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）少なくとも１４日間投与することと；
ヒト患者に、第１の用量の投与後に、６００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）投与することと
を含む。
ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）少なくとも１４日間投与することと；
ヒト患者に、第１の用量の投与後に、６００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）投与することと
を含む。
【0050】
一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで１４～２８日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで２８日間より長く投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで２２日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで５６日間投与される。
【0051】
一部の実施形態では、ＰＲＮ１００８は、ヒト患者に最大８４日間投与される。
【0052】
一部の実施形態では、本方法は：
ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）少なくとも１４日間投与することと；
ヒト患者に、第１の用量の投与後に、５００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）少なくとも１４日間投与することと；
ヒト患者に、第２の用量の投与後に、６００ｍｇの第３の用量のＰＲＮ１００８を、１日２回（ＢＩＤ）投与することと
を含む。
ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）少なくとも１４日間投与することと；
ヒト患者に、第１の用量の投与後に、５００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）少なくとも１４日間投与することと；
ヒト患者に、第２の用量の投与後に、６００ｍｇの第３の用量のＰＲＮ１００８を、１日２回（ＢＩＤ）投与することと
を含む。
【0053】
一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで１４～２８日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで２８日間より長く投与される。
【0054】
一部の実施形態では、ヒト患者は、第１の用量の投与後に、５００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで１４～２８日間投与される。
【0055】
一部の実施形態では、ＰＲＮ１００８は、ヒト患者に最大８４日間投与される。
【0056】
一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８を、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含む。
【0057】
一部の実施形態では、第１の副腎皮質ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンから選択される。
【0058】
一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、無感作または再発性の天疱瘡を特徴とする。一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、無感作または再発性の尋常性天疱瘡を特徴とする。一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、無感作または再発性の落葉状天疱瘡を特徴とする。
【0059】
一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８ポイント～６０ポイントを特徴とする。一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８ポイント～４５ポイントを特徴とする。
【0060】
一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第２の副腎皮質ステロイドを特徴とする。
【0061】
一部の実施形態では、第２の副腎皮質ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンから選択される。
【0062】
一部の実施形態では、第１の副腎皮質ステロイドは、第２の副腎皮質ステロイドと同じである。一部の実施形態では、第１の副腎皮質ステロイドは、第２の副腎皮質ステロイドと同じではない。
【0063】
一部の実施形態では、ＰＲＮ１００８は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）異性体を含む。一部の実施形態では、ＰＲＮ１００８は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｚ）異性体を含む。一部の実施形態では、ＰＲＮ１００８は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）の異性体の混合物を含む。
【0064】
一部の実施形態では、本方法は、尋常性天疱瘡を処置することを含む。
【0065】
一部の実施形態では、本方法は、落葉状天疱瘡を処置することを含む。
【0066】
例示実施形態１：
限定されることなく、本開示の一部の実施形態は以下を含む：
１．それを必要とするヒト患者における天疱瘡を処置する方法であって、ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を、１日１回（ＱＤ）少なくとも１４日間投与することを含む、天疱瘡を処置する方法。
２．ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１４～１６８日間投与することを含む、実施形態１に記載の方法。
３．ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１４日間投与することを含む、実施形態１または２に記載の方法。
４．ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで２８日間投与することを含む、実施形態１または２に記載の方法。
５．ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで８４日間投与することを含む、実施形態１または２に記載の方法。
６．ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１６８日間投与することを含む、実施形態１または２に記載の方法。
７．ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで少なくとも１４日間投与することを含む、実施形態１に記載の方法。
８．ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１４～１６８日間投与することを含む、実施形態１または７に記載の方法。
９．ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１４日間投与することを含む、実施形態１、７または８のいずれか１つに記載の方法。
１０．ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで２８日間投与することを含む、実施形態１、７または８のいずれか１つに記載の方法。
１１．ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで８４日間投与することを含む、実施形態１、７または８のいずれか１つに記載の方法。
１２．ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１６８日間投与することを含む、実施形態１、７または８のいずれか１つに記載の方法。
１３．ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１４日間投与することと；
ヒト患者に、第１の用量の投与後に、４００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）少なくとも１４日間投与することと
を含む、実施形態１に記載の方法。
１４．ヒト患者に、第１の用量の投与後に、４００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで１４～１５４日間投与することを含む、実施形態１３に記載の方法。
１５．ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１４日間投与することと；
ヒト患者に、第１の用量の投与後に、４００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）１４日間投与することと；
ヒト患者に、第２の用量の投与後に、６００ｍｇの第３の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで投与することと
を含む、実施形態１に記載の方法。
１６．ヒト患者に、第２の用量の投与後に、６００ｍｇの第３の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで最大１４０日間投与することを含む、実施形態１５に記載の方法。
１７．ヒト患者に、第２の用量の投与後に、６００ｍｇの第３の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで５６日間投与することを含む、実施形態１５に記載の方法。
１８．それを必要とするヒト患者における天疱瘡を処置する方法であって、ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を、１日２回（ＢＩＤ）少なくとも１４日間投与することを含む、天疱瘡を処置する方法。
１９．ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで１４～８４日間投与することを含む、実施形態１８に記載の方法。
２０．ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで１４日間投与することを含む、実施形態１８または１９に記載の方法。
２１．ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで２８日間投与することを含む、実施形態１８または１９に記載の方法。
２２．ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで８４日間投与することを含む、実施形態１８または１９に記載の方法。
２３．ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで少なくとも１４日間投与することを含む、実施形態１８に記載の方法。
２４．ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで少なくとも１４～８４日間投与することを含む、実施形態１８または２３に記載の方法。
２５．ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで１４日間投与することを含む、実施形態１８、２３または２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで２８日間投与することを含む、実施形態１８、２３または２４のいずれか１つに記載の方法。
２７．ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで８４日間投与することを含む、実施形態１８、２３または２４のいずれか１つに記載の方法。
２８．ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで少なくとも１４日間投与することと；
ヒト患者に、第１の用量の投与後に、５００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで投与することと
を含む、実施形態１８に記載の方法。
２９．ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで１４～２８日間投与することを含む、実施形態２８に記載の方法。
３０．ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで２８日間より長く投与することを含む、実施形態２８に記載の方法。
３１．ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで３３日間投与することを含む、実施形態２８に記載の方法。
３２．ＰＲＮ１００８は、ヒト患者に最大８４日間投与される、実施形態２８～３１のいずれか１つに記載の方法。
３３．ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで少なくとも１４日間投与することと；
ヒト患者に、第１の用量の投与後に、６００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで投与することと
を含む、実施形態１８に記載の方法。
３４．ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで１４～２８日間投与することを含む、実施形態３３に記載の方法。
３５．ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで２２日間投与することを含む、実施形態３３または３４に記載の方法。
３６．ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで２８日間より長く投与することを含む、実施形態３３に記載の方法。
３７．ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで５６日間投与することを含む、実施形態３３または３６に記載の方法。
３８．ＰＲＮ１００８は、ヒト患者に最大８４日間投与される、実施形態３３～３７のいずれか１つに記載の方法。
３９．ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで少なくとも１４日間投与することと；
ヒト患者に、第１の用量の投与後に、５００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで少なくとも１４日間投与することと；
ヒト患者に、第２の用量の投与後に、６００ｍｇの第３の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで投与することと
を含む、実施形態１８に記載の方法。
４０．ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで１４～２８日間投与することを含む、実施形態３９に記載の方法。
４１．ヒト患者に、第１の用量の投与後に、５００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで１４～２８日間投与することを含む、実施形態３９または４０に記載の方法。
４２．ＰＲＮ１００８は、ヒト患者に最大８４日間投与される、実施形態３９～４１のいずれか１つに記載の方法。
４３．ＰＲＮ１００８を、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含む、実施形態１～４２のいずれか１つに記載の方法。
４４．第１の副腎皮質ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンから選択される、実施形態４３に記載の方法。
４５．ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、無感作または再発性の天疱瘡を特徴とする、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の方法。
４６．ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、無感作または再発性の尋常性天疱瘡を特徴とする、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の方法。
４７．ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、無感作または再発性の落葉状天疱瘡を特徴とする、実施形態１～４６のいずれか１つに記載の方法。
４８．ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８ポイント～６０ポイントを特徴とする、実施形態１～４７のいずれか１つに記載の方法。
４９．ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下の維持用量の第２の副腎皮質ステロイドを特徴とする、実施形態１～４８のいずれか１つに記載の方法。
５０．第２の副腎皮質ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンから選択される、実施形態４９に記載の方法。
５１．第１の副腎皮質ステロイドは、第２の副腎皮質ステロイドと同じである、実施形態４９または５０に記載の方法。
５２．第１の副腎皮質ステロイドは、第２の副腎皮質ステロイドと同じではない、実施形態４９または５０に記載の方法。
５３．ＰＲＮ１００８は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）異性体を含む、実施形態１～５２のいずれか１つに記載の方法。
５４．ＰＲＮ１００８は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｚ）異性体を含む、実施形態１～５２のいずれか１つに記載の方法。
５５．ＰＲＮ１００８は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）の異性体の混合物を含む、実施形態１～５２のいずれか１つに記載の方法。
５６．尋常性天疱瘡を処置することを含む、実施形態１～５５のいずれか１つに記載の方法。
５７．落葉状天疱瘡を処置することを含む、実施形態１～５５のいずれか１つに記載の方法。
５８．ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を低減することを含む、実施形態１～５７のいずれか１つに記載の方法。
５９．ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を少なくとも２０％低減することを含む、実施形態５８に記載の方法。
６０．ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を少なくとも５０％低減することを含む、実施形態５８に記載の方法。
６１．確認された天疱瘡病変を治癒させることを含む、実施形態１～６０のいずれか１つに記載の方法。
６２．確認された天疱瘡病変の少なくとも５０％を治癒させることを含む、実施形態６１に記載の方法。
６３．新しい天疱瘡病変形成を防ぐことを含む、実施形態１～６２のいずれか１つに記載の方法。
６４．天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを低減することを含む、実施形態１～６３のいずれか１つに記載の方法。
６５．ＰＤＡＩ皮膚スコアを少なくとも２０％低減することを含む、実施形態６４に記載の方法。
６６．ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与後の、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア０または１を特徴とする、実施形態１～６４のいずれか１つに記載の方法。
６７．ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与後の、ＰＤＡＩ皮膚スコア０を特徴とする、実施形態６６に記載の方法。
６８．ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与後の、ＰＤＡＩ皮膚スコア１を特徴とする、実施形態６６に記載の方法。
６９．天疱瘡の疾患活動性の制御を達成することをさらに含む、実施形態１～６０のいずれか１つに記載の方法。
７０．天疱瘡の強化段階の終了を達成することをさらに含む、実施形態１～６０のいずれか１つに記載の方法。
７１．確認された天疱瘡病変の６０％超が治癒した、実施形態７０に記載の方法。
７２．完全寛解を達成することを含む、実施形態１～６０のいずれか１つに記載の方法。
７３．ＰＲＮ１００８は、ヒト患者に経口投与される、実施形態１～７２のいずれか１つに記載の方法。
７４．ＰＲＮ１００８は、ヒト患者に少なくとも１つの錠剤の形態で投与される、実施形態１～７３のいずれか１つに記載の方法。
７５．ＰＲＮ１００８は、コップ１杯の水と共に投与される、実施形態７４に記載の方法。
７６．ＰＲＮ１００８は、食物と共に投与される、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の方法。
７７．ＰＲＮ１００８は、食物を伴わず投与される、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の方法。
限定されることなく、本開示の一部の実施形態は以下を含む：
１．それを必要とするヒト患者における天疱瘡を処置する方法であって、ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を、１日１回（ＱＤ）少なくとも１４日間投与することを含む、天疱瘡を処置する方法。
２．ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１４～１６８日間投与することを含む、実施形態１に記載の方法。
３．ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１４日間投与することを含む、実施形態１または２に記載の方法。
４．ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで２８日間投与することを含む、実施形態１または２に記載の方法。
５．ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで８４日間投与することを含む、実施形態１または２に記載の方法。
６．ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１６８日間投与することを含む、実施形態１または２に記載の方法。
７．ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで少なくとも１４日間投与することを含む、実施形態１に記載の方法。
８．ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１４～１６８日間投与することを含む、実施形態１または７に記載の方法。
９．ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１４日間投与することを含む、実施形態１、７または８のいずれか１つに記載の方法。
１０．ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで２８日間投与することを含む、実施形態１、７または８のいずれか１つに記載の方法。
１１．ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで８４日間投与することを含む、実施形態１、７または８のいずれか１つに記載の方法。
１２．ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１６８日間投与することを含む、実施形態１、７または８のいずれか１つに記載の方法。
１３．ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１４日間投与することと；
ヒト患者に、第１の用量の投与後に、４００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）少なくとも１４日間投与することと
を含む、実施形態１に記載の方法。
１４．ヒト患者に、第１の用量の投与後に、４００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで１４～１５４日間投与することを含む、実施形態１３に記載の方法。
１５．ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１４日間投与することと；
ヒト患者に、第１の用量の投与後に、４００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）１４日間投与することと；
ヒト患者に、第２の用量の投与後に、６００ｍｇの第３の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで投与することと
を含む、実施形態１に記載の方法。
１６．ヒト患者に、第２の用量の投与後に、６００ｍｇの第３の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで最大１４０日間投与することを含む、実施形態１５に記載の方法。
１７．ヒト患者に、第２の用量の投与後に、６００ｍｇの第３の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで５６日間投与することを含む、実施形態１５に記載の方法。
１８．それを必要とするヒト患者における天疱瘡を処置する方法であって、ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を、１日２回（ＢＩＤ）少なくとも１４日間投与することを含む、天疱瘡を処置する方法。
１９．ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで１４～８４日間投与することを含む、実施形態１８に記載の方法。
２０．ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで１４日間投与することを含む、実施形態１８または１９に記載の方法。
２１．ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで２８日間投与することを含む、実施形態１８または１９に記載の方法。
２２．ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで８４日間投与することを含む、実施形態１８または１９に記載の方法。
２３．ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで少なくとも１４日間投与することを含む、実施形態１８に記載の方法。
２４．ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで少なくとも１４～８４日間投与することを含む、実施形態１８または２３に記載の方法。
２５．ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで１４日間投与することを含む、実施形態１８、２３または２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで２８日間投与することを含む、実施形態１８、２３または２４のいずれか１つに記載の方法。
２７．ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで８４日間投与することを含む、実施形態１８、２３または２４のいずれか１つに記載の方法。
２８．ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで少なくとも１４日間投与することと；
ヒト患者に、第１の用量の投与後に、５００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで投与することと
を含む、実施形態１８に記載の方法。
２９．ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで１４～２８日間投与することを含む、実施形態２８に記載の方法。
３０．ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで２８日間より長く投与することを含む、実施形態２８に記載の方法。
３１．ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで３３日間投与することを含む、実施形態２８に記載の方法。
３２．ＰＲＮ１００８は、ヒト患者に最大８４日間投与される、実施形態２８～３１のいずれか１つに記載の方法。
３３．ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで少なくとも１４日間投与することと；
ヒト患者に、第１の用量の投与後に、６００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで投与することと
を含む、実施形態１８に記載の方法。
３４．ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで１４～２８日間投与することを含む、実施形態３３に記載の方法。
３５．ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで２２日間投与することを含む、実施形態３３または３４に記載の方法。
３６．ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで２８日間より長く投与することを含む、実施形態３３に記載の方法。
３７．ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで５６日間投与することを含む、実施形態３３または３６に記載の方法。
３８．ＰＲＮ１００８は、ヒト患者に最大８４日間投与される、実施形態３３～３７のいずれか１つに記載の方法。
３９．ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで少なくとも１４日間投与することと；
ヒト患者に、第１の用量の投与後に、５００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで少なくとも１４日間投与することと；
ヒト患者に、第２の用量の投与後に、６００ｍｇの第３の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで投与することと
を含む、実施形態１８に記載の方法。
４０．ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで１４～２８日間投与することを含む、実施形態３９に記載の方法。
４１．ヒト患者に、第１の用量の投与後に、５００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで１４～２８日間投与することを含む、実施形態３９または４０に記載の方法。
４２．ＰＲＮ１００８は、ヒト患者に最大８４日間投与される、実施形態３９～４１のいずれか１つに記載の方法。
４３．ＰＲＮ１００８を、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含む、実施形態１～４２のいずれか１つに記載の方法。
４４．第１の副腎皮質ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンから選択される、実施形態４３に記載の方法。
４５．ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、無感作または再発性の天疱瘡を特徴とする、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の方法。
４６．ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、無感作または再発性の尋常性天疱瘡を特徴とする、実施形態１～４５のいずれか１つに記載の方法。
４７．ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、無感作または再発性の落葉状天疱瘡を特徴とする、実施形態１～４６のいずれか１つに記載の方法。
４８．ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８ポイント～６０ポイントを特徴とする、実施形態１～４７のいずれか１つに記載の方法。
４９．ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下の維持用量の第２の副腎皮質ステロイドを特徴とする、実施形態１～４８のいずれか１つに記載の方法。
５０．第２の副腎皮質ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンから選択される、実施形態４９に記載の方法。
５１．第１の副腎皮質ステロイドは、第２の副腎皮質ステロイドと同じである、実施形態４９または５０に記載の方法。
５２．第１の副腎皮質ステロイドは、第２の副腎皮質ステロイドと同じではない、実施形態４９または５０に記載の方法。
５３．ＰＲＮ１００８は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）異性体を含む、実施形態１～５２のいずれか１つに記載の方法。
５４．ＰＲＮ１００８は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｚ）異性体を含む、実施形態１～５２のいずれか１つに記載の方法。
５５．ＰＲＮ１００８は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）の異性体の混合物を含む、実施形態１～５２のいずれか１つに記載の方法。
５６．尋常性天疱瘡を処置することを含む、実施形態１～５５のいずれか１つに記載の方法。
５７．落葉状天疱瘡を処置することを含む、実施形態１～５５のいずれか１つに記載の方法。
５８．ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を低減することを含む、実施形態１～５７のいずれか１つに記載の方法。
５９．ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を少なくとも２０％低減することを含む、実施形態５８に記載の方法。
６０．ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を少なくとも５０％低減することを含む、実施形態５８に記載の方法。
６１．確認された天疱瘡病変を治癒させることを含む、実施形態１～６０のいずれか１つに記載の方法。
６２．確認された天疱瘡病変の少なくとも５０％を治癒させることを含む、実施形態６１に記載の方法。
６３．新しい天疱瘡病変形成を防ぐことを含む、実施形態１～６２のいずれか１つに記載の方法。
６４．天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを低減することを含む、実施形態１～６３のいずれか１つに記載の方法。
６５．ＰＤＡＩ皮膚スコアを少なくとも２０％低減することを含む、実施形態６４に記載の方法。
６６．ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与後の、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア０または１を特徴とする、実施形態１～６４のいずれか１つに記載の方法。
６７．ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与後の、ＰＤＡＩ皮膚スコア０を特徴とする、実施形態６６に記載の方法。
６８．ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与後の、ＰＤＡＩ皮膚スコア１を特徴とする、実施形態６６に記載の方法。
６９．天疱瘡の疾患活動性の制御を達成することをさらに含む、実施形態１～６０のいずれか１つに記載の方法。
７０．天疱瘡の強化段階の終了を達成することをさらに含む、実施形態１～６０のいずれか１つに記載の方法。
７１．確認された天疱瘡病変の６０％超が治癒した、実施形態７０に記載の方法。
７２．完全寛解を達成することを含む、実施形態１～６０のいずれか１つに記載の方法。
７３．ＰＲＮ１００８は、ヒト患者に経口投与される、実施形態１～７２のいずれか１つに記載の方法。
７４．ＰＲＮ１００８は、ヒト患者に少なくとも１つの錠剤の形態で投与される、実施形態１～７３のいずれか１つに記載の方法。
７５．ＰＲＮ１００８は、コップ１杯の水と共に投与される、実施形態７４に記載の方法。
７６．ＰＲＮ１００８は、食物と共に投与される、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の方法。
７７．ＰＲＮ１００８は、食物を伴わず投与される、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の方法。
【0067】
例示実施形態２：
限定されることなく、本開示の一部の実施形態は以下を含む：
１．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または落葉状天疱瘡（ＰＦ）に罹患しているヒト患者を処置する方法であって：
患者に、４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を、１日１回（ＱＤ）最小１４日間～最大１６８日間投与することを含む、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または落葉状天疱瘡（ＰＦ）に罹患しているヒト患者を処置する方法。
２．患者に、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドを投与することをさらに含む、実施形態１に記載の方法。
３．患者は、ＰＲＮ１００８を１４日間投与される、実施形態１または２に記載の方法。
４．患者は、ＰＲＮ１００８を２８日間投与される、実施形態１または２に記載の方法。
５．患者は、ＰＲＮ１００８を８４日間投与される、実施形態１または２に記載の方法。
６．患者は、ＰＲＮ１００８を１６８日間投与される、実施形態１または２に記載の方法。
７．ＰＲＮ１００８の用量を、１４日後に４００ｍｇに、１日２回（ＢＩＤ）最小１４日間から最大１５４日まで増加させることをさらに含む、実施形態１または２に記載の方法。
８．ＰＲＮ１００８の用量を、１４日後に６００ｍｇに、ＢＩＤで最大１４０日まで増加させることをさらに含む、実施形態７に記載の方法。
９．６００ｍｇのＢＩＤ用量は、５６日間投与される、実施形態８に記載の方法。
１０．ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＱＤ投与の前には、患者は、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持される、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。
１１．ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＱＤ投与の前には、患者は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～６０ポイントを有する、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。
１２．副腎皮質ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、またはメチルプレドニゾロンである、実施形態２または１０に記載の方法。
１３．ＰＲＮ１００８は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）の異性体の混合物を含む、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の２７％～２９％において主要エンドポイントを達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）１４日間、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み、ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＱＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～６０ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；主要エンドポイントは、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶおよびＰＦからの確認された病変が治癒し始める検診のための来院と定義される、疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法。
１５．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の４３％において主要エンドポイントを達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）２８日間投与することを含み、患者集団へのＰＲＮ１００８の投与を通して、患者集団はまた０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドも投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＱＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～６０ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；主要エンドポイントは、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶおよびＰＦからの確認された病変が治癒し始める検診のための来院と定義される、疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法。
１６．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の５０％において主要エンドポイントを達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）８４日間投与することを含み、患者集団へのＰＲＮ１００８の投与を通して、患者集団はまた０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドも投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＱＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～６０ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；主要エンドポイントは、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶおよびＰＦからの確認された病変が治癒し始める検診のための来院と定義される、疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法。
１７．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の５３％において主要エンドポイントを達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）１４日間投与し、続いてＰＲＮ１００８の用量を４００ｍｇまで増加させてＢＩＤで１４日間投与することを含み、患者集団へのＰＲＮ１００８の投与を通して、患者集団はまた０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドも投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＱＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～６０ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；主要エンドポイントは、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶおよびＰＦからの確認された病変が治癒し始める検診のための来院と定義される、疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法。
１８．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の８０％において主要エンドポイントを達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）１４日間投与し、続いてＰＲＮ１００８の用量を４００ｍｇまで増加させてＢＩＤで１４日間投与し、さらに続いてＰＲＮ１００８の用量を６００ｍｇまで増加させてＢＩＤで５６日間投与することを含み、患者集団へのＰＲＮ１００８の投与を通して、患者集団はまた０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドも投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＱＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～６０ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；主要エンドポイントは、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶおよびＰＦからの確認された病変が治癒し始める検診のための来院と定義される、疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法。
１９．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の７％において疾患の完全寛解を達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）８４日間投与することを含み、ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＱＤ投与前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～６０ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；完全寛解は、ＰＶまたはＰＦからの新しい、確認された病変が存在しないことを意味する、疾患の完全寛解を達成する方法。
２０．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の１３％において疾患の完全寛解を達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）１４日間投与し、続いてＰＲＮ１００８の用量を４００ｍｇまで増加させてＢＩＤで１４日間投与し、続いて用量を６００ｍｇまでさらに増加させてＢＩＤで５６日間投与することを含み、患者集団へのＰＲＮ１００８の投与を通して、患者集団はまた０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドも投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＱＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～６０ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；完全寛解は、ＰＶまたはＰＦからの新しい、確認された病変が存在しないことを意味する、疾患の完全寛解を達成する方法。
２１．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の４０％において疾患の完全寛解を達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）１４日間投与し、続いてＰＲＮ１００８の用量を４００ｍｇまで増加させてＢＩＤで１４日間、続いて用量を６００ｍｇまでさらに増加させてＢＩＤで１４０日間投与することを含み、それ以後に患者集団は２８日間処置後追跡調査の対象となり、その追跡調査の間に、患者集団はＰＲＮ１００８も副腎皮質ステロイドも投与されず；患者集団へのＰＲＮ１００８の投与を通して、患者集団はまた０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドも投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＱＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～６０ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；完全寛解は、ＰＶまたはＰＦからの新しい、確認された病変が存在しないことを意味する、疾患の完全寛解を達成する方法。
２２．患者集団における尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）を処置する方法であって、以下のような投薬レジメンを集団に投与することを含む：
（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を、４００ｍｇのＱＤ開始用量（１週目）で投与し、３週目に４００ｍｇまでのＢＩＤおよび５週目に６００ｍｇまでのＢＩＤが許された用量増加を伴い、投薬期間は２５週で終了し；
用量増加の条件は、（ａ）疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を達成していないか、または（ｂ）強化段階の終了（ＥＣＰ）に達していない患者のいずれかであり；
疾患活動性の制御は、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶまたはＰＦからの確認された病変が治癒し始める来院と定義され；
強化段階の終了は、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変が最低２週間発症しておらず、ＰＶまたはＰＦからの確認された病変の大半が治癒した来院と定義され；
患者集団へのＰＲＮ１００８の投与を通して、患者集団はまた０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドも投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＱＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～６０ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持される、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）を処置する方法。
２３．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または落葉状天疱瘡（ＰＦ）に罹患しているヒト患者を処置する方法であって：
患者に、４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）１６８日間投与することを含み、ＰＲＮ１００８の投与を通して、患者はまた０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドも投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＢＩＤ投与の前には、患者は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～６０ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持される、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または落葉状天疱瘡（ＰＦ）に罹患しているヒト患者を処置する方法。
２４．副腎皮質ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、またはメチルプレドニゾロンである、実施形態１４～２３のいずれか１つに記載の方法。
２５．ＰＲＮ１００８は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）の異性体の混合物を含む、実施形態１４～２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．患者は、ＰＲＮ１００８の投与後、ＰＤＡＩスコア１を有する（清浄な皮膚に近い）、実施形態１４～２５のいずれか１つに記載の方法。
２７．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または落葉状天疱瘡（ＰＦ）に罹患しているヒト患者を処置する方法であって：
４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）少なくとも１４日間投与することを含む、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または落葉状天疱瘡（ＰＦ）に罹患しているヒト患者を処置する方法。
２８．患者に、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドを投与することをさらに含む、実施形態２７に記載の方法。
２９．４００ｍｇのＢＩＤ用量は、最大８４日間投与される、実施形態２７または２８に記載の方法。
３０．４００ｍｇのＢＩＤ用量は、１４日間投与される、実施形態２７または２８に記載の方法。
３１．４００ｍｇのＢＩＤ用量は、２８日間投与される、実施形態２７または２８に記載の方法。
３２．最小１４～２８日後に、４００ｍｇのＢＩＤ用量を、５００ｍｇのＢＩＤまで増加させることをさらに含む、実施形態２７または２８に記載の方法。
３３．３３日後に、４００ｍｇのＢＩＤ用量を、５００ｍｇのＢＩＤまで増加させる、実施形態３２に記載の方法。
３４．最小１４～２８日後に、４００ｍｇのＢＩＤ用量を、６００ｍｇのＢＩＤまで増加させることをさらに含む、実施形態２７または２８に記載の方法。
３５．２２日後に、４００ｍｇのＢＩＤ用量を、６００ｍｇのＢＩＤまで増加させる、実施形態３４に記載の方法。
３６．５６日後に、４００ｍｇのＢＩＤ用量を、６００ｍｇのＢＩＤまで増加させる、実施形態３４に記載の方法。
３７．１４～２８日後に、５００ｍｇのＢＩＤ用量を、６００ｍｇのＢＩＤまで増加させることをさらに含む、実施形態３２に記載の方法。
３８．４００ｍｇのＢＩＤ用量の投与の前には、患者は、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持される、実施形態２７～３７のいずれか１つに記載の方法。
３９．４００ｍｇのＢＩＤ用量の投与の前には、患者は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～４５ポイントを有する、実施形態２７～３８のいずれか１つに記載の方法。
４０．副腎皮質ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、またはメチルプレドニゾロンである、実施形態２８または３９に記載の方法。
４１．ＰＲＮ１００８は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）の異性体の混合物を含む、実施形態２７～４０のいずれか１つに記載の方法。
４２．患者は、ＰＲＮ１００８の投与後、ＰＤＡＩスコア１を有する（清浄な皮膚に近い）、実施形態２７～４１のいずれか１つに記載の方法。
４３．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の２７％において主要エンドポイントを達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）１４日間、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み、ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＢＩＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～４５ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；主要エンドポイントは、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶおよびＰＦからの確認された病変が治癒し始める検診のための来院と定義される、疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法。
４４．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の５４％において主要エンドポイントを達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）２８日間、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み、ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＢＩＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～４５ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；主要エンドポイントは、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶおよびＰＦからの確認された病変が治癒し始める検診のための来院と定義される、疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法。
４５．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の５４％において主要エンドポイントを達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）２８日間、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み、ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＢＩＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～４５ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；主要エンドポイントは、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶおよびＰＦからの確認された病変が治癒し始める検診のための来院と定義される、疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法。
４６．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の７３％において主要エンドポイントを達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）８４日間、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み、ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＢＩＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～４５ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；主要エンドポイントは、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶおよびＰＦからの確認された病変が治癒し始める検診のための来院と定義される、疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法。
４７．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の１７％において疾患の完全寛解を達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）８４日間投与することを含み、ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＢＩＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～４５ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；完全寛解は、ＰＶまたはＰＦからの新しい、確認された病変が存在しないことを意味する、疾患の完全寛解を達成する方法。
４８．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の１５％～１７％において疾患の完全寛解を達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）８４日間投与することを含み、ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＢＩＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～４５ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；完全寛解は、ＰＶまたはＰＦからの新しい、確認された病変が存在しないことを意味する、疾患の完全寛解を達成する方法。
４９．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の２５％において疾患の完全寛解を達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）８４日間投与することを含み、それ以後に患者集団は８４日間処置後追跡調査の対象となり、その追跡調査の間に、患者集団はＰＲＮ１００８も副腎皮質ステロイドも投与されず；患者集団へのＰＲＮ１００８の投与を通して、患者集団はまた０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドも投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＱＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～４５ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；完全寛解は、ＰＶまたはＰＦからの新しい、確認された病変が存在しないことを意味する、疾患の完全寛解を達成する方法。
５０．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の２３％において疾患の完全寛解を達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）８４日間投与することを含み、それ以後に患者集団は８４日間処置後追跡調査の対象となり、その追跡調査の間に、患者集団はＰＲＮ１００８も副腎皮質ステロイドも投与されず；患者集団へのＰＲＮ１００８の投与を通して、患者集団はまた０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドも投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＱＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～４５ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；完全寛解は、ＰＶまたはＰＦからの新しい、確認された病変が存在しないことを意味する、疾患の完全寛解を達成する方法。
５１．患者集団における尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）を処置する方法であって、以下のような投薬レジメンを集団に投与することを含む：
（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を、４００ｍｇのＢＩＤ開始用量（１週目）で投与し、５００ｍｇのＢＩＤまたは６００ｍｇのＢＩＤまで許された患者内の用量増加調整を伴い、投薬期間は１３週で終了し；
用量増加の条件は、（ａ）疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を達成していないか、または（ｂ）強化段階の終了（ＥＣＰ）に達していない患者のいずれかであり；
疾患活動性の制御は、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶまたはＰＦからの確認された病変が治癒し始める来院と定義され；
強化段階の終了は、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変が最低２週間発症しておらず、ＰＶまたはＰＦからの確認された病変の大半が治癒した来院と定義され；
患者集団へのＰＲＮ１００８の投与を通して、患者集団はまた０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドも投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＱＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～６０ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持される、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）を処置する方法。
５２．副腎皮質ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、またはメチルプレドニゾロンである、実施形態４３～５１のいずれか１つに記載の方法。
５３．ＰＲＮ１００８は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）の異性体の混合物を含む、実施形態４３～５２のいずれか１つに記載の方法。
限定されることなく、本開示の一部の実施形態は以下を含む：
１．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または落葉状天疱瘡（ＰＦ）に罹患しているヒト患者を処置する方法であって：
患者に、４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を、１日１回（ＱＤ）最小１４日間～最大１６８日間投与することを含む、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または落葉状天疱瘡（ＰＦ）に罹患しているヒト患者を処置する方法。
２．患者に、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドを投与することをさらに含む、実施形態１に記載の方法。
３．患者は、ＰＲＮ１００８を１４日間投与される、実施形態１または２に記載の方法。
４．患者は、ＰＲＮ１００８を２８日間投与される、実施形態１または２に記載の方法。
５．患者は、ＰＲＮ１００８を８４日間投与される、実施形態１または２に記載の方法。
６．患者は、ＰＲＮ１００８を１６８日間投与される、実施形態１または２に記載の方法。
７．ＰＲＮ１００８の用量を、１４日後に４００ｍｇに、１日２回（ＢＩＤ）最小１４日間から最大１５４日まで増加させることをさらに含む、実施形態１または２に記載の方法。
８．ＰＲＮ１００８の用量を、１４日後に６００ｍｇに、ＢＩＤで最大１４０日まで増加させることをさらに含む、実施形態７に記載の方法。
９．６００ｍｇのＢＩＤ用量は、５６日間投与される、実施形態８に記載の方法。
１０．ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＱＤ投与の前には、患者は、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持される、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。
１１．ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＱＤ投与の前には、患者は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～６０ポイントを有する、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の方法。
１２．副腎皮質ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、またはメチルプレドニゾロンである、実施形態２または１０に記載の方法。
１３．ＰＲＮ１００８は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）の異性体の混合物を含む、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の２７％～２９％において主要エンドポイントを達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）１４日間、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み、ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＱＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～６０ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；主要エンドポイントは、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶおよびＰＦからの確認された病変が治癒し始める検診のための来院と定義される、疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法。
１５．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の４３％において主要エンドポイントを達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）２８日間投与することを含み、患者集団へのＰＲＮ１００８の投与を通して、患者集団はまた０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドも投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＱＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～６０ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；主要エンドポイントは、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶおよびＰＦからの確認された病変が治癒し始める検診のための来院と定義される、疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法。
１６．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の５０％において主要エンドポイントを達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）８４日間投与することを含み、患者集団へのＰＲＮ１００８の投与を通して、患者集団はまた０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドも投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＱＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～６０ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；主要エンドポイントは、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶおよびＰＦからの確認された病変が治癒し始める検診のための来院と定義される、疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法。
１７．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の５３％において主要エンドポイントを達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）１４日間投与し、続いてＰＲＮ１００８の用量を４００ｍｇまで増加させてＢＩＤで１４日間投与することを含み、患者集団へのＰＲＮ１００８の投与を通して、患者集団はまた０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドも投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＱＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～６０ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；主要エンドポイントは、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶおよびＰＦからの確認された病変が治癒し始める検診のための来院と定義される、疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法。
１８．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の８０％において主要エンドポイントを達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）１４日間投与し、続いてＰＲＮ１００８の用量を４００ｍｇまで増加させてＢＩＤで１４日間投与し、さらに続いてＰＲＮ１００８の用量を６００ｍｇまで増加させてＢＩＤで５６日間投与することを含み、患者集団へのＰＲＮ１００８の投与を通して、患者集団はまた０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドも投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＱＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～６０ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；主要エンドポイントは、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶおよびＰＦからの確認された病変が治癒し始める検診のための来院と定義される、疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法。
１９．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の７％において疾患の完全寛解を達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）８４日間投与することを含み、ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＱＤ投与前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～６０ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；完全寛解は、ＰＶまたはＰＦからの新しい、確認された病変が存在しないことを意味する、疾患の完全寛解を達成する方法。
２０．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の１３％において疾患の完全寛解を達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）１４日間投与し、続いてＰＲＮ１００８の用量を４００ｍｇまで増加させてＢＩＤで１４日間投与し、続いて用量を６００ｍｇまでさらに増加させてＢＩＤで５６日間投与することを含み、患者集団へのＰＲＮ１００８の投与を通して、患者集団はまた０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドも投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＱＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～６０ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；完全寛解は、ＰＶまたはＰＦからの新しい、確認された病変が存在しないことを意味する、疾患の完全寛解を達成する方法。
２１．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の４０％において疾患の完全寛解を達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）１４日間投与し、続いてＰＲＮ１００８の用量を４００ｍｇまで増加させてＢＩＤで１４日間、続いて用量を６００ｍｇまでさらに増加させてＢＩＤで１４０日間投与することを含み、それ以後に患者集団は２８日間処置後追跡調査の対象となり、その追跡調査の間に、患者集団はＰＲＮ１００８も副腎皮質ステロイドも投与されず；患者集団へのＰＲＮ１００８の投与を通して、患者集団はまた０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドも投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＱＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～６０ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；完全寛解は、ＰＶまたはＰＦからの新しい、確認された病変が存在しないことを意味する、疾患の完全寛解を達成する方法。
２２．患者集団における尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）を処置する方法であって、以下のような投薬レジメンを集団に投与することを含む：
（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を、４００ｍｇのＱＤ開始用量（１週目）で投与し、３週目に４００ｍｇまでのＢＩＤおよび５週目に６００ｍｇまでのＢＩＤが許された用量増加を伴い、投薬期間は２５週で終了し；
用量増加の条件は、（ａ）疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を達成していないか、または（ｂ）強化段階の終了（ＥＣＰ）に達していない患者のいずれかであり；
疾患活動性の制御は、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶまたはＰＦからの確認された病変が治癒し始める来院と定義され；
強化段階の終了は、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変が最低２週間発症しておらず、ＰＶまたはＰＦからの確認された病変の大半が治癒した来院と定義され；
患者集団へのＰＲＮ１００８の投与を通して、患者集団はまた０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドも投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＱＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～６０ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持される、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）を処置する方法。
２３．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または落葉状天疱瘡（ＰＦ）に罹患しているヒト患者を処置する方法であって：
患者に、４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）１６８日間投与することを含み、ＰＲＮ１００８の投与を通して、患者はまた０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドも投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＢＩＤ投与の前には、患者は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～６０ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持される、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または落葉状天疱瘡（ＰＦ）に罹患しているヒト患者を処置する方法。
２４．副腎皮質ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、またはメチルプレドニゾロンである、実施形態１４～２３のいずれか１つに記載の方法。
２５．ＰＲＮ１００８は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）の異性体の混合物を含む、実施形態１４～２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．患者は、ＰＲＮ１００８の投与後、ＰＤＡＩスコア１を有する（清浄な皮膚に近い）、実施形態１４～２５のいずれか１つに記載の方法。
２７．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または落葉状天疱瘡（ＰＦ）に罹患しているヒト患者を処置する方法であって：
４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）少なくとも１４日間投与することを含む、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または落葉状天疱瘡（ＰＦ）に罹患しているヒト患者を処置する方法。
２８．患者に、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドを投与することをさらに含む、実施形態２７に記載の方法。
２９．４００ｍｇのＢＩＤ用量は、最大８４日間投与される、実施形態２７または２８に記載の方法。
３０．４００ｍｇのＢＩＤ用量は、１４日間投与される、実施形態２７または２８に記載の方法。
３１．４００ｍｇのＢＩＤ用量は、２８日間投与される、実施形態２７または２８に記載の方法。
３２．最小１４～２８日後に、４００ｍｇのＢＩＤ用量を、５００ｍｇのＢＩＤまで増加させることをさらに含む、実施形態２７または２８に記載の方法。
３３．３３日後に、４００ｍｇのＢＩＤ用量を、５００ｍｇのＢＩＤまで増加させる、実施形態３２に記載の方法。
３４．最小１４～２８日後に、４００ｍｇのＢＩＤ用量を、６００ｍｇのＢＩＤまで増加させることをさらに含む、実施形態２７または２８に記載の方法。
３５．２２日後に、４００ｍｇのＢＩＤ用量を、６００ｍｇのＢＩＤまで増加させる、実施形態３４に記載の方法。
３６．５６日後に、４００ｍｇのＢＩＤ用量を、６００ｍｇのＢＩＤまで増加させる、実施形態３４に記載の方法。
３７．１４～２８日後に、５００ｍｇのＢＩＤ用量を、６００ｍｇのＢＩＤまで増加させることをさらに含む、実施形態３２に記載の方法。
３８．４００ｍｇのＢＩＤ用量の投与の前には、患者は、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持される、実施形態２７～３７のいずれか１つに記載の方法。
３９．４００ｍｇのＢＩＤ用量の投与の前には、患者は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～４５ポイントを有する、実施形態２７～３８のいずれか１つに記載の方法。
４０．副腎皮質ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、またはメチルプレドニゾロンである、実施形態２８または３９に記載の方法。
４１．ＰＲＮ１００８は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）の異性体の混合物を含む、実施形態２７～４０のいずれか１つに記載の方法。
４２．患者は、ＰＲＮ１００８の投与後、ＰＤＡＩスコア１を有する（清浄な皮膚に近い）、実施形態２７～４１のいずれか１つに記載の方法。
４３．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の２７％において主要エンドポイントを達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）１４日間、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み、ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＢＩＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～４５ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；主要エンドポイントは、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶおよびＰＦからの確認された病変が治癒し始める検診のための来院と定義される、疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法。
４４．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の５４％において主要エンドポイントを達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）２８日間、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み、ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＢＩＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～４５ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；主要エンドポイントは、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶおよびＰＦからの確認された病変が治癒し始める検診のための来院と定義される、疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法。
４５．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の５４％において主要エンドポイントを達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）２８日間、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み、ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＢＩＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～４５ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；主要エンドポイントは、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶおよびＰＦからの確認された病変が治癒し始める検診のための来院と定義される、疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法。
４６．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の７３％において主要エンドポイントを達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）８４日間、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み、ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＢＩＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～４５ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；主要エンドポイントは、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶおよびＰＦからの確認された病変が治癒し始める検診のための来院と定義される、疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法。
４７．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の１７％において疾患の完全寛解を達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）８４日間投与することを含み、ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＢＩＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～４５ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；完全寛解は、ＰＶまたはＰＦからの新しい、確認された病変が存在しないことを意味する、疾患の完全寛解を達成する方法。
４８．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の１５％～１７％において疾患の完全寛解を達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）８４日間投与することを含み、ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＢＩＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～４５ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；完全寛解は、ＰＶまたはＰＦからの新しい、確認された病変が存在しないことを意味する、疾患の完全寛解を達成する方法。
４９．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の２５％において疾患の完全寛解を達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）８４日間投与することを含み、それ以後に患者集団は８４日間処置後追跡調査の対象となり、その追跡調査の間に、患者集団はＰＲＮ１００８も副腎皮質ステロイドも投与されず；患者集団へのＰＲＮ１００８の投与を通して、患者集団はまた０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドも投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＱＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～４５ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；完全寛解は、ＰＶまたはＰＦからの新しい、確認された病変が存在しないことを意味する、疾患の完全寛解を達成する方法。
５０．尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の２３％において疾患の完全寛解を達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）８４日間投与することを含み、それ以後に患者集団は８４日間処置後追跡調査の対象となり、その追跡調査の間に、患者集団はＰＲＮ１００８も副腎皮質ステロイドも投与されず；患者集団へのＰＲＮ１００８の投与を通して、患者集団はまた０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドも投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＱＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～４５ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；完全寛解は、ＰＶまたはＰＦからの新しい、確認された病変が存在しないことを意味する、疾患の完全寛解を達成する方法。
５１．患者集団における尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）を処置する方法であって、以下のような投薬レジメンを集団に投与することを含む：
（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を、４００ｍｇのＢＩＤ開始用量（１週目）で投与し、５００ｍｇのＢＩＤまたは６００ｍｇのＢＩＤまで許された患者内の用量増加調整を伴い、投薬期間は１３週で終了し；
用量増加の条件は、（ａ）疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を達成していないか、または（ｂ）強化段階の終了（ＥＣＰ）に達していない患者のいずれかであり；
疾患活動性の制御は、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶまたはＰＦからの確認された病変が治癒し始める来院と定義され；
強化段階の終了は、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変が最低２週間発症しておらず、ＰＶまたはＰＦからの確認された病変の大半が治癒した来院と定義され；
患者集団へのＰＲＮ１００８の投与を通して、患者集団はまた０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドも投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＱＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～６０ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持される、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）を処置する方法。
５２．副腎皮質ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、またはメチルプレドニゾロンである、実施形態４３～５１のいずれか１つに記載の方法。
５３．ＰＲＮ１００８は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）の異性体の混合物を含む、実施形態４３～５２のいずれか１つに記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【0068】
【図1】第２相臨床試験（パートＡ）に登録された患者（ｎ＝２６）のうち疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を２週間（２７％）、４週間（５４％）、および１２週間（７３％）で達成した患者のパーセンテージを示し、第２相臨床試験（パートＡ）において、患者は１２週間の処置期間にＰＲＮ１００８ ４００ｍｇ ＢＩＤを投与され、治験責任医師の裁量でＰＲＮ１００８ ６００ｍｇ ＢＩＤまで用量調整が可能であった。処置に関連しない有害事象（ＡＥ）により１０日目に脱落した、パートＡに登録された１人の患者は解析から除外された。
【図2】第２相臨床試験（パートＡ）に登録された患者についての研究１５日目（２７％）、研究２９日目（５４％）、または研究８５日目（７３％）の疾患活動性の制御の奏効率（％）を示し、第２相臨床試験（パートＡ）において、患者は１２週間の処置期間にＰＲＮ１００８ ４００ｍｇ ＢＩＤを投与され、治験責任医師の裁量でＰＲＮ１００８ ６００ｍｇ ＢＩＤまで用量調整が可能であった。エラーバーは９５％信頼区間（ＣＩ）を示す。研究１５および２９日目でｎ＝２６。研究８５日目でｎ＝２４。
【図3】第２相臨床試験（パートＡ）に登録された患者（ｎ＝２４）のうち完全寛解（ＣＲ）を１２週間（１７％）および２４週間（処置１２週間、処置終了後１２週間）（２５％）で達成した患者のパーセンテージを示し、第２相臨床試験（パートＡ）において、患者は１２週間の処置期間にＰＲＮ１００８ ４００ｍｇ ＢＩＤを投与され、治験責任医師の裁量でＰＲＮ１００８ ６００ｍｇ ＢＩＤまで用量調整が可能であった。パートＡに登録された３人の患者は、１０、４３、および４４日後の処置に関連しない有害事象により解析から除外された。
【図4】第２相臨床試験（パートＡ）に登録された患者についての経時的なＰＤＡＩスコア（中央値（四分位範囲））を示し、第２相臨床試験（パートＡ）において、患者は１２週間の処置期間にＰＲＮ１００８ ４００ｍｇ ＢＩＤを投与され、治験責任医師の裁量でＰＲＮ１００８ ６００ｍｇ ＢＩＤまで用量調整が可能であった。
【図5】第２相臨床試験（パートＡ）に登録された患者についての経時的なＰＤＡＩスコア（平均±９５％ＣＩ）を示し、第２相臨床試験（パートＡ）において、患者は１２週間の処置期間にＰＲＮ１００８ ４００ｍｇ ＢＩＤを投与され、治験責任医師の裁量でＰＲＮ１００８ ６００ｍｇ ＢＩＤまで用量調整が可能であった。
【図6】第２相臨床試験（パートＢ）に登録された患者（ｎ＝１４）のうち疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を２週間（２９％）、４週間（４３％）、および１２週間（５０％）で達成した患者のパーセンテージを示し、第２相臨床試験（パートＢ）において患者は２４週間の処置期間にＰＲＮ１００８ ４００ｍｇ ＱＤを投与された。パートＡからパートＢに移り、ＰＲＮ１００８ ４００ｍｇ ＢＩＤから開始した１人の患者は解析から除外された。
【図7】第２相臨床試験（パートＢ）に登録された患者（ｎ＝１５）のうち疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を２週間（２７％）、４週間（５３％）、および１２週間（８０％）で達成した患者のパーセンテージを示し、第２相臨床試験（パートＢ）において、患者は２４週間の処置期間にＰＲＮ１００８ ４００ｍｇ ＱＤを投与され、治験責任医師の裁量でＰＲＮ１００８ ６００ｍｇ ＢＩＤまで用量調整が可能であった。パートＡからパートＢに移り、ＰＲＮ１００８ ４００ｍｇ ＢＩＤから開始した患者は解析に含まれた。
【図8A】第２相臨床試験（パートＢ）に登録された患者（ｎ＝１５）のうち疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を４週間（６０％）および１２週間（８７％）で達成した患者のパーセンテージを示し、第２相臨床試験（パートＢ）において、患者は２４週間の処置期間にＰＲＮ１００８ ４００ｍｇ ＱＤを投与され、治験責任医師の裁量でＰＲＮ１００８ ６００ｍｇ ＢＩＤまで用量調整が可能であった。パートＡからパートＢに移り、ＰＲＮ１００８ ４００ｍｇ ＢＩＤから開始した患者は解析に含まれた。エラーバーは、Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法によって算出された８０％ＣＩを表す。
【図8B】第２相臨床試験（パートＢ）に登録された患者（ｎ＝１４）のうち疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を４週間（５０％）および１２週間（５０％）で達成した患者のパーセンテージを示し、第２相臨床試験（パートＢ）において患者は２４週間の処置期間にＰＲＮ１００８ ４００ｍｇ ＱＤを投与された。パートＡからパートＢに移り、ＰＲＮ１００８ ４００ｍｇ ＢＩＤから開始した患者は解析から除外された。エラーバーは、Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法によって算出された８０％ＣＩを表す。
【図9A】第２相臨床試験（パートＢ）に登録された患者（ｎ＝１４）のうち完全寛解（ＣＲ）を１２週間（１３％）、２４週間（３３％）、および２８週間（処置２４週間、処置終了後４週間）（４０％）で達成した患者のパーセンテージを示し、第２相臨床試験（パートＢ）において、患者は２４週間の処置期間にＰＲＮ１００８ ４００ｍｇ ＱＤを投与され、治験責任医師の裁量でＰＲＮ１００８ ６００ｍｇ ＢＩＤまで用量調整が可能であった。パートＡからパートＢに移り、ＰＲＮ１００８ ４００ｍｇ ＢＩＤから開始した患者は解析に含まれた。
【図9B】第２相臨床試験（パートＢ）に登録された患者（ｎ＝１４）のうち完全寛解（ＣＲ）を１２週間（７％）、２４週間（７％）、および２８週間（処置２４週間、処置終了後４週間）（７％）で達成した患者のパーセンテージを示し、第２相臨床試験（パートＢ）において患者は２４週間の処置期間にＰＲＮ１００８ ４００ｍｇ ＱＤを投与された。パートＡからパートＢに移り、ＰＲＮ１００８ ４００ｍｇ ＢＩＤから開始した患者は解析から除外された。
【図10】第２相臨床試験（パートＢ）に登録された患者（８週間はｎ＝１６、その後はｎ＝１５）についてのＰＤＡＩスコアの平均および中央値を示し、第２相臨床試験（パートＢ）において、患者は２４週間の処置期間にＰＲＮ１００８ ４００ｍｇ ＱＤを投与され、治験責任医師の裁量でＰＲＮ１００８ ６００ｍｇ ＢＩＤまで用量調整が可能であった。１人の患者は、天疱瘡の悪化により８週間後に研究から脱落し、８週間後のＰＤＡＩスコア算出に含まれなかった。
【図11】第２相臨床試験（パートＢ）に登録された患者（８週間はｎ＝１６、その後はｎ＝１５）についての、ＰＤＡＩスコアの平均および中央値ならびに副腎皮質ステロイド（ＣＳ）使用量の平均および中央値を示し、第２相臨床試験（パートＢ）において、患者は２４週間の処置期間にＰＲＮ１００８ ４００ｍｇ ＱＤを投与され、治験責任医師の裁量でＰＲＮ１００８ ６００ｍｇ ＢＩＤまで用量調整が可能であった。１人の患者は、天疱瘡の悪化により８週間後に研究から脱落し、８週間後のＰＤＡＩスコア／ＣＳ使用量算出に含まれなかった。
【発明を実施するための形態】
【0069】
定義：
特に述べられていない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される以下の用語は、この出願の目的のために定義され、以下の意味を有する。この出願において使用される全ての定義されていない技術および科学用語は、この開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。
特に述べられていない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される以下の用語は、この出願の目的のために定義され、以下の意味を有する。この出願において使用される全ての定義されていない技術および科学用語は、この開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。
【0070】
本明細書で使用される場合、「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」実体は、その実体の１つまたはそれ以上を指し；例えば、特に述べられていない限り、１つの化合物は１つもしくはそれ以上の化合物または少なくとも１つの化合物を指す。したがって、用語「１つの（ａ）」（または「１つの（ａｎ）」）、「１つまたはそれ以上の」、および「少なくとも１つの」は本明細書で互換的に使用される。
【0071】
本明細書で使用される場合、用語「約」は、およそ、～の辺り、だいたい、またはほぼを意味する。用語「約」は、数値範囲と共に使用される場合、境界を記載された数値より上および下に広げることによってその範囲を修正する。一般的に用語「約」は、５％の変動によって、数値を記載された値より上および下に修正するために本明細書で使用される。特定の値に関して、対象集団（例えば、記載されている臨床試験の対象）について本明細書に記載される特定の値は、特に規定されない限り中央値、平均、または統計数を表すことが理解されるべきである。したがって、対象における特定の値を必要とする本開示の態様は、関連する値が対象集団の意味のある限界であると判定される集団データによって本明細書で裏付けられる。
【0072】
本明細書で使用される場合、用語「活性医薬成分」または「治療剤」（「ＡＰＩ」）は生物学的に活性な化合物を指す。
【0073】
本明細書で使用される場合、本明細書における用語「投与する」、「投与すること」、または「投与」は、保険従事者もしくは委任代理人によって提供すること、与えること、投薬すること、および／もしくは処方することならびに／または患者もしくは個人である彼自身もしくは彼女自身によって入れる、服用するもしくは消費することを指す。例えば、患者へのＡＰＩの「投与」は、ＡＰＩを患者に導入または送達する任意の経路（例えば経口送達）を指す。投与は自己投与および他人による投与を含む。
【0074】
本明細書で使用される場合、ヒト患者に関して用語「無感作または再発性の天疱瘡を特徴とする」は、例えば新しく診断されたもしくは再発性尋常性天疱瘡または新しく診断されたもしくは再発性落葉状天疱瘡などの新しく診断されたまたは再発性天疱瘡を有するヒト患者を指す。非限定的な例として、ヒト患者に関して「ＰＲＮ１００８の投与前の無感作または再発性の天疱瘡を特徴とする」は、ＰＲＮ１００８を投与することを含む投薬レジメンを始める前に、天疱瘡と新しく診断されたヒト患者または再発性天疱瘡を患っているヒト患者を指す。
【0075】
本明細書で使用される場合、ヒト患者に関して用語「０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の副腎皮質ステロイドを特徴とする」は、副腎皮質ステロイドを以前に投与されていない患者（０ｍｇ／ｋｇ／日）を含む、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の副腎皮質ステロイドを投与されたヒト患者を指す。非限定的な例として、ヒト患者に関して「ＰＲＮ１００８の投与前の０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の副腎皮質ステロイドを特徴とする」は、ＰＲＮ１００８を投与することおよび場合により副腎皮質ステロイドを投与することを含む投薬レジメンを始める前に、副腎皮質ステロイドを受けていないヒト患者または０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の副腎皮質ステロイドを投与された患者を指し、副腎皮質ステロイドはＰＲＮ１００８の投与前の維持療法として使用された副腎皮質ステロイドと同じまたは異なっていてもよく、ＰＲＮ１００８の投与前の維持療法に使用されたものと同じまたは異なる用量または投薬スケジュールで投与される。
【0076】
本明細書で使用される場合、特に指定されない限り、用語「完全寛解」（ＣＲ）は、新しい、確認された病変が存在しないことと定義され、「疾患活動性がないこと」を意味することが意図される。
【0077】
本明細書で使用される場合、特に指定されない限り、用語「疾患活動性の制御」（ＣＤＡ）（疾患制御）は、新しい天疱瘡病変の形成が止まりかつ確認された天疱瘡病変が治癒し始める来院と定義される。これは強化段階の始まりともみなされる。疾患活動性の制御に到達するまでの時間の予期される間隔は、数週間程度であるが、より短くなる可能性がある。
【0078】
本明細書で使用される場合、特に指定されない限り、用語「強化段階の終了」（ＥＣＰ）は、新しい病変が最低２週間発症しておらずかつ確認された病変の大半（例えば、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％）が治癒した来院と定義される。したがって、ＥＣＰを達成するために、ＣＤＡは≧２週間後の来院時に確認されなければならず、以前に見られた病変の８０％は治癒していなければならない。
【0079】
本明細書で使用される場合、期間を修飾する場合の用語「［Ｘ］の投与後」は、［Ｘ］の投与の完了後に始まる期間を指す。非限定的な例として、「ヒト患者に、第１の用量の投与後に、４００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）１４日間投与すること」は、第１の用量の投与の完了後に第２の用量の投与を始めることおよび第２の用量を１４日間投与すること、すなわち例えば第１の用量が１日１回１～１４日目に投与された場合、第２の用量は１日２回１５～２８日目に投与され、合計処置期間が２８日であることを指す。
【0080】
本明細書で使用される場合、２つまたはそれ以上の化合物、薬剤、または追加の活性医薬成分に言及する場合の用語「組み合わせて」は、２つまたはそれ以上の化合物、薬剤、または活性医薬成分を患者に、互いに前に、同時に、または後に処置期間中に投与することを意味する。特に指定されない限り、２つまたはそれ以上の化合物、薬剤、または活性医薬成分は、例えば１つまたはそれ以上の化合物、薬剤、または活性医薬成分が１日１回投与され、１つまたはそれ以上の他の化合物、薬剤、または活性医薬成分が１日２回投与されるなど、処置期間中に異なるスケジュールで投与されてもよい。
【0081】
本明細書で使用される場合、「［Ｘ］ｍｇ」に関して表される量は、［Ｘ］、すなわち遊離塩基のミリグラムの合計量を指す。一部の実施形態では、ＰＲＮ１００８はＰＲＮ１００８の薬学的に許容される塩として投与することができ、この場合「ＰＲＮ１００８ ｍｇ」に関して表される量は、ＰＲＮ１００８、すなわち遊離塩基プラスその中の遊離塩基の重量に基づくＰＲＮ１００８の等量の１つまたはそれ以上の薬学的に許容される塩のミリグラムの合計量を指す。例えば「ＰＲＮ１００８から選択される少なくとも１つの化合物４００ｍｇおよびその薬学的に許容される塩」は、ＰＲＮ１００８ ４００ｍｇおよびＰＲＮ１００８ ４００ｍｇに等しい濃度のＰＲＮ１００８の１つまたはそれ以上の薬学的に許容される塩を含む。
【0082】
本明細書で使用される場合、用語「天疱瘡病変」は、例えば、尋常性天疱瘡に関連するもしくはそれによって引き起こされる病変または落葉状天疱瘡に関連するもしくはそれによって引き起こされる病変などの天疱瘡に関連するまたはそれによって引き起こされる病変を指す。
【0083】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、活性医薬品の塩形態を指し、塩は非毒性である。薬学的に許容される塩は当技術分野で周知されており、適切な無機酸および有機酸から誘導されるものを含む。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６、１～１９において薬学的に許容される塩を詳細に記載している。
【0084】
本明細書で使用される場合、用語「ＰＲＮ１００８」は構造：
を有する化合物を指す。ＰＲＮ１００８の用量は、対応する（Ｓ）エナンチオマーを不純物として約１重量％未満または約５重量％以下含有し得る。同様に、ＰＲＮ１００８の（Ｅ）異性体の用量は、対応する（Ｚ）異性体を不純物として約１重量％未満含有してもよく；ＰＲＮ１００８の（Ｚ）異性体の用量は、対応する（Ｅ）異性体を不純物として約１重量％未満含有してもよい。ＰＲＮ１００８が（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物として表される場合、混合物中の（Ｅ）または（Ｚ）異性体の量が約１重量％より多いことを意味する。一部の実施形態では、（Ｅ）対（Ｚ）異性体のモル比は９：１である。ＰＲＮ１００８またはその薬学的に許容される塩は、本明細書で「薬物」、「活性剤」、「治療活性剤」、または「ＡＰＩ」とも称される。
【化3】
【0085】
本明細書で使用される場合、用語「再発」は、疾患制御を達成した患者における、１週間以内に自然に治癒しない１カ月以内の３つもしくはそれ以上の新しい病変の出現によって、または確認された病変の拡張によって定義される。
【0086】
本明細書で使用される場合、障害または状態に関して使用される場合の用語「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、障害または状態の改善をもたらす任意の効果、例えば軽減、低減、モジュレート、緩和、または排除を含む。障害または状態の任意の症状の重症度の改善または軽減は、当技術分野で公知の標準的な方法および技術に従って容易に判定することができる。
【0087】
本開示の一部の実施形態は、それを必要とするヒト患者における天疱瘡を処置する方法であって、ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を、１日１回（ＱＤ）少なくとも１４日間投与することを含む、天疱瘡を処置する方法に関する。
【0088】
一部の実施形態では、ヒト患者は、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１４～１６８日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１４日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで２８日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで８４日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１６８日間投与される。
【0089】
一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで少なくとも１４日間投与することを含む。
【0090】
一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１４～１６８日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１４日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで２８日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで８４日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１６８日間投与される。
【0091】
一部の実施形態では、本方法は：
ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を１日１回（ＱＤ）１４日間投与することと；
ヒト患者に、第１の用量の投与後に、４００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）少なくとも１４日間投与することと
を含む。
ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を１日１回（ＱＤ）１４日間投与することと；
ヒト患者に、第１の用量の投与後に、４００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）少なくとも１４日間投与することと
を含む。
【0092】
一部の実施形態では、ヒト患者は、第１の用量の投与後に、４００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで１４～１５４日間投与される。
【0093】
一部の実施形態では、ＰＲＮ１００８は、ヒト患者に最大１６８日間投与される。
【0094】
一部の実施形態では、本方法は：
ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を１日１回（ＱＤ）１４日間投与することと；
ヒト患者に、第１の用量の投与後に、４００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）１４日間投与することと；
ヒト患者に、第２の用量の投与後に、６００ｍｇの第３の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）投与することと
を含む。
ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を１日１回（ＱＤ）１４日間投与することと；
ヒト患者に、第１の用量の投与後に、４００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）１４日間投与することと；
ヒト患者に、第２の用量の投与後に、６００ｍｇの第３の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）投与することと
を含む。
【0095】
一部の実施形態では、ヒト患者は、第２の用量の投与後に、６００ｍｇの第３の用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで最大１４０日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、第２の用量の投与後に、６００ｍｇの第３の用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで５６日間投与される。
【0096】
一部の実施形態では、ＰＲＮ１００８は、ヒト患者に最大１６８日間投与される。
【0097】
一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８を、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含む。
【0098】
一部の実施形態では、第１の副腎皮質ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンから選択される。
【0099】
一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、無感作または再発性の天疱瘡を特徴とする。一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、無感作の天疱瘡を特徴とする。一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、再発性の天疱瘡を特徴とする。
【0100】
一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、無感作または再発性の尋常性天疱瘡を特徴とする。一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、無感作の尋常性天疱瘡を特徴とする。一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、再発性の尋常性天疱瘡を特徴とする。
【0101】
一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、無感作または再発性の落葉状天疱瘡を特徴とする。一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、無感作の落葉状天疱瘡を特徴とする。一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、再発性の落葉状天疱瘡を特徴とする。
【0102】
一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８ポイント～６０ポイントを特徴とする。
【0103】
一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第２の副腎皮質ステロイドを特徴とする。
【0104】
一部の実施形態では、第２の副腎皮質ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンから選択される。
【0105】
一部の実施形態では、第１の副腎皮質ステロイドは、第２の副腎皮質ステロイドと同じである。一部の実施形態では、第１の副腎皮質ステロイドは、第２の副腎皮質ステロイドと同じではない。
【0106】
一部の実施形態では、ＰＲＮ１００８は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）異性体を含む。一部の実施形態では、ＰＲＮ１００８は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｚ）異性体を含む。一部の実施形態では、ＰＲＮ１００８は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）の異性体の混合物を含む。
【0107】
一部の実施形態では、本方法は、尋常性天疱瘡を処置することを含む。
【0108】
一部の実施形態では、本方法は、落葉状天疱瘡を処置することを含む。
【0109】
一部の実施形態では、本方法は、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも２０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも２５％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも３０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも３５％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも４０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも４５％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも５０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも５５％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも６０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも６５％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも７０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも７５％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも８０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも８５％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも９０％低減することを含む。
【0110】
一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の１４日後に、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の２８日後に、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の５６日後に、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の８４日後に、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の１１２日後に、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の１４０日後に、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の１６８日後に、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを低減することを含む。
【0111】
一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の１４日後に、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも２０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の２８日後に、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも２０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の５６日後に、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも５０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の８４日後に、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも５０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の１６８日後に、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも７０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の１６８日後に、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも７５％低減することを含む。
【0112】
一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与後の、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア０または１を特徴とする。一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与後の、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア０を特徴とする。一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与後の、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア１を特徴とする。
【0113】
一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８投与の１６８日後の、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア０または１を特徴とする。一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８投与の１６８日後の、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア０を特徴とする。一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８投与の１６８日後の、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア１を特徴とする。
【0114】
一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を少なくとも２０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を少なくとも２５％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を少なくとも３０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を少なくとも３５％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を少なくとも４０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を少なくとも４５％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を少なくとも５０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を少なくとも５５％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を少なくとも６０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を少なくとも６５％低減することを含む。
【0115】
一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の５６日後に、ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を少なくとも２０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の８４日後に、ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を少なくとも３０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の１１２日後に、ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を少なくとも５０％低減することを含む。
【0116】
一部の実施形態では、本方法は、完全寛解を達成することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の８４日後に、完全寛解を達成することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の１６８日後に、完全寛解を達成することを含む。
【0117】
一部の実施形態では、本方法は、新しい天疱瘡病変の形成が止まりかつ確認された天疱瘡病変が治癒し始める検診のための来院と定義される、疾患活動性の制御を達成することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の８４日後に、疾患活動性の制御を達成することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の１６８日後に、疾患活動性の制御を達成することを含む。
【0118】
一部の実施形態では、本方法は、確認された天疱瘡病変を治癒させることを含む。一部の実施形態では、本方法は、確認された天疱瘡病変の少なくとも５０％を治癒させることを含む。一部の実施形態では、本方法は、確認された天疱瘡病変の少なくとも６０％を治癒させることを含む。一部の実施形態では、本方法は、確認された天疱瘡病変の少なくとも７０％を治癒させることを含む。一部の実施形態では、本方法は、確認された天疱瘡病変の少なくとも８０％を治癒させることを含む。一部の実施形態では、本方法は、確認された天疱瘡病変の少なくとも９０％を治癒させることを含む。
【0119】
一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の８４日後に、確認された天疱瘡病変の少なくとも５０％を治癒させることを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の８４日後に、確認された天疱瘡病変の少なくとも６０％を治癒させることを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の８４日後に、確認された天疱瘡病変の少なくとも７０％を治癒させることを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の８４日後に、確認された天疱瘡病変の少なくとも８０％を治癒させることを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の８４日後に、確認された天疱瘡病変の少なくとも９０％を治癒させることを含む。
【0120】
一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の１６８日後に、確認された天疱瘡病変の少なくとも５０％を治癒させることを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の１６８日後に、確認された天疱瘡病変の少なくとも６０％を治癒させることを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の１６８日後に、確認された天疱瘡病変の少なくとも７０％を治癒させることを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の１６８日後に、確認された天疱瘡病変の少なくとも８０％を治癒させることを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の１６８日後に、確認された天疱瘡病変の少なくとも９０％を治癒させることを含む。
【0121】
一部の実施形態では、本方法は、新しい天疱瘡病変形成を防ぐことを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の８４日後に、新しい天疱瘡病変形成を防ぐことを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の１６８日後に、新しい天疱瘡病変形成を防ぐことを含む。
【0122】
一部の実施形態では、本方法は、新しい天疱瘡病変が最低２週間発症しておらずかつ確認された天疱瘡病変の大半が治癒した医療来院と定義される、強化段階の終了を達成することを含む。一部の実施形態では、確認された天疱瘡病変の５０％超が治癒した。一部の実施形態では、確認された天疱瘡病変の６０％超が治癒した。一部の実施形態では、確認された天疱瘡病変の７０％超が治癒した。一部の実施形態では、確認された天疱瘡病変の８０％超が治癒した。一部の実施形態では、確認された天疱瘡病変の９０％超が治癒した。
【0123】
一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の１６８日後に、新しい天疱瘡病変が最低２週間発症しておらずかつ確認された天疱瘡病変の大半が治癒した医療来院と定義される、強化段階の終了を達成することを含む。一部の実施形態では、確認された天疱瘡病変の５０％超が治癒した。一部の実施形態では、確認された天疱瘡病変の６０％超が治癒した。一部の実施形態では、確認された天疱瘡病変の７０％超が治癒した。一部の実施形態では、確認された天疱瘡病変の８０％超が治癒した。一部の実施形態では、確認された天疱瘡病変の９０％超が治癒した。
【0124】
尋常性天疱瘡または落葉状天疱瘡に罹患しているヒト患者を処置する方法であって、ヒト患者に、４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）少なくとも１４日間投与することを含む、尋常性天疱瘡または落葉状天疱瘡に罹患しているヒト患者を処置する方法もまた本明細書に開示する。
【0125】
一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１４～１６８日間投与される。
【0126】
一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで最大１６８日間投与される。
【0127】
一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１４日間投与される。一部の実施形態では、患者は、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで２８日間投与される。一部の実施形態では、患者は、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで８４日間投与される。一部の実施形態では、患者は、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＱＤで１６８日間投与される。
【0128】
本開示の一部の実施形態は、それを必要とするヒト患者における天疱瘡を処置する方法であって、ヒト患者に、少なくとも４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を、１日２回（ＢＩＤ）少なくとも１４日間投与することを含む、天疱瘡を処置する方法に関する。
【0129】
一部の実施形態では、ヒト患者は、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで１４～８４日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで１４日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで２８日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、少なくとも４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８をＢＩＤで８４日間投与される。
【0130】
一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者に、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで少なくとも１４日間投与することを含む。
【0131】
一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで１４～８４日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで１４日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで２８日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで８４日間投与される。
【0132】
一部の実施形態では、本方法は：
ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）少なくとも１４日間投与することと；
ヒト患者に、第１の用量の投与後に、５００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）投与することと
を含む。
ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）少なくとも１４日間投与することと；
ヒト患者に、第１の用量の投与後に、５００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）投与することと
を含む。
【0133】
一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで１４～２８日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで２８日間より長く投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで３３日間投与される。
【0134】
一部の実施形態では、ＰＲＮ１００８は、ヒト患者に最大８４日間投与される。
【0135】
一部の実施形態では、本方法は：
ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）少なくとも１４日間投与することと；
ヒト患者に、第１の用量の投与後に、６００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）投与することと
を含む。
ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）少なくとも１４日間投与することと；
ヒト患者に、第１の用量の投与後に、６００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）投与することと
を含む。
【0136】
一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで１４～２８日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで２８日間より長く投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで２２日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで５６日間投与される。
【0137】
一部の実施形態では、ＰＲＮ１００８は、ヒト患者に最大８４日間投与される。
【0138】
一部の実施形態では、本方法は：
ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）少なくとも１４日間投与することと；
ヒト患者に、第１の用量の投与後に、５００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）少なくとも１４日間投与することと；
ヒト患者に、第２の用量の投与後に、６００ｍｇの第３の用量のＰＲＮ１００８を、１日２回（ＢＩＤ）投与することと
を含む。
ヒト患者に、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）少なくとも１４日間投与することと；
ヒト患者に、第１の用量の投与後に、５００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）少なくとも１４日間投与することと；
ヒト患者に、第２の用量の投与後に、６００ｍｇの第３の用量のＰＲＮ１００８を、１日２回（ＢＩＤ）投与することと
を含む。
【0139】
一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで１４～２８日間投与される。一部の実施形態では、ヒト患者は、４００ｍｇの第１の用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで２８日間より長く投与される。
【0140】
一部の実施形態では、ヒト患者は、第１の用量の投与後に、５００ｍｇの第２の用量のＰＲＮ１００８を、ＢＩＤで１４～２８日間投与される。
【0141】
一部の実施形態では、ＰＲＮ１００８は、ヒト患者に最大８４日間投与される。
【0142】
一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８を、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含む。
【0143】
一部の実施形態では、第１の副腎皮質ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンから選択される。
【0144】
一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、無感作または再発性の天疱瘡を特徴とする。一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、無感作の天疱瘡を特徴とする。一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、再発性の天疱瘡を特徴とする。
【0145】
一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、無感作または再発性の尋常性天疱瘡を特徴とする。一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、無感作の尋常性天疱瘡を特徴とする。一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、再発性の尋常性天疱瘡を特徴とする。
【0146】
一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、無感作または再発性の落葉状天疱瘡を特徴とする。一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、無感作の落葉状天疱瘡を特徴とする。一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、再発性の落葉状天疱瘡を特徴とする。
【0147】
一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８ポイント～６０ポイントを特徴とする。一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８ポイント～４５ポイントを特徴とする。
【0148】
一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与前の、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第２の副腎皮質ステロイドを特徴とする。
【0149】
一部の実施形態では、第２の副腎皮質ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンから選択される。
【0150】
一部の実施形態では、第１の副腎皮質ステロイドは、第２の副腎皮質ステロイドと同じである。一部の実施形態では、第１の副腎皮質ステロイドは、第２の副腎皮質ステロイドと同じではない。
【0151】
一部の実施形態では、ＰＲＮ１００８は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）異性体を含む。一部の実施形態では、ＰＲＮ１００８は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｚ）異性体を含む。一部の実施形態では、ＰＲＮ１００８は、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）の異性体の混合物を含む。
【0152】
一部の実施形態では、本方法は、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも２０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも２５％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも３０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも３５％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも４０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも４５％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも５０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも５５％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも６０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも６５％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも７０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも７５％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも８０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも８５％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも９０％低減することを含む。
【0153】
一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の１４日後に、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の２８日後に、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の５６日後に、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の８４日後に、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の１１２日後に、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の１４０日後に、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の１６８日後に、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを低減することを含む。
【0154】
一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の１４日後に、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも２０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の２８日後に、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも２０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の５６日後に、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも５０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の８４日後に、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも５０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の１６８日後に、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも７０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の１６８日後に、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを少なくとも７５％低減することを含む。
【0155】
一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与後の、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア０または１を特徴とする。一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与後の、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア０を特徴とする。一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８の投与後の、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア１を特徴とする。
【0156】
一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８投与の１６８日後の、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア０または１を特徴とする。一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８投与の１６８日後の、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア０を特徴とする。一部の実施形態では、ヒト患者は、ＰＲＮ１００８投与の１６８日後の、天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア１を特徴とする。
【0157】
一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を少なくとも２０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を少なくとも２５％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を少なくとも３０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を少なくとも３５％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を少なくとも４０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を少なくとも４５％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を少なくとも５０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を少なくとも５５％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を少なくとも６０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を少なくとも６５％低減することを含む。
【0158】
一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の５６日後に、ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を少なくとも２０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の８４日後に、ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を少なくとも３０％低減することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の１１２日後に、ヒト患者による、平均の１日の副腎皮質ステロイド使用量を少なくとも５０％低減することを含む。
【0159】
一部の実施形態では、本方法は、完全寛解を達成することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の８４日後に、完全寛解を達成することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の１６８日後に、完全寛解を達成することを含む。
【0160】
一部の実施形態では、本方法は、新しい天疱瘡病変の形成が止まりかつ確認された天疱瘡病変が治癒し始める検診のための来院と定義される、疾患活動性の制御を達成することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の８４日後に、疾患活動性の制御を達成することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の１６８日後に、疾患活動性の制御を達成することを含む。
【0161】
一部の実施形態では、本方法は、確認された天疱瘡病変を治癒させることを含む。一部の実施形態では、本方法は、確認された天疱瘡病変の少なくとも５０％を治癒させることを含む。一部の実施形態では、本方法は、確認された天疱瘡病変の少なくとも６０％を治癒させることを含む。一部の実施形態では、本方法は、確認された天疱瘡病変の少なくとも７０％を治癒させることを含む。一部の実施形態では、本方法は、確認された天疱瘡病変の少なくとも８０％を治癒させることを含む。一部の実施形態では、本方法は、確認された天疱瘡病変の少なくとも９０％を治癒させることを含む。
【0162】
一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の８４日後に、確認された天疱瘡病変の少なくとも５０％を治癒させることを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の８４日後に、確認された天疱瘡病変の少なくとも６０％を治癒させることを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の８４日後に、確認された天疱瘡病変の少なくとも７０％を治癒させることを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の８４日後に、確認された天疱瘡病変の少なくとも８０％を治癒させることを含む。一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８投与の８４日後に、確認された天疱瘡病変の少なくとも９０％を治癒させることを含む。
【0163】
一部の実施形態では、方法は、１６８日間のＰＲＮ１００８投与後に、確認された天疱瘡病変の少なくとも５０％を治癒させることを含む。一部の実施形態では、方法は、１６８日間のＰＲＮ１００８投与後に、確認された天疱瘡病変の少なくとも６０％を治癒させることを含む。一部の実施形態では、方法は、１６８日間のＰＲＮ１００８投与後に、確認された天疱瘡病変の少なくとも７０％を治癒させることを含む。一部の実施形態では、方法は、１６８日間のＰＲＮ１００８投与後に、確認された天疱瘡病変の少なくとも８０％を治癒させることを含む。一部の実施形態では、方法は、１６８日間のＰＲＮ１００８投与後に、確認された天疱瘡病変の少なくとも９０％を治癒させることを含む。
【0164】
一部の実施形態では、方法は新しい天疱瘡病変形成を防ぐことを含む。一部の実施形態では、方法は８４日間のＰＲＮ１００８投与後に新しい天疱瘡病変形成を防ぐことを含む。一部の実施形態では、方法は１６８日間のＰＲＮ１００８投与後に新しい天疱瘡病変形成を防ぐことを含む。
【0165】
一部の実施形態では、方法は、新しい天疱瘡病変が最低２週間発症しておらずかつ確認された天疱瘡病変の大半が治癒した来院と定義される、強化段階の終了を達成することを含む。一部の実施形態では、確認された天疱瘡病変の５０％超が治癒している。一部の実施形態では、確認された天疱瘡病変の６０％超が治癒している。一部の実施形態では、確認された天疱瘡病変の７０％超が治癒している。一部の実施形態では、確認された天疱瘡病変の８０％超が治癒している。一部の実施形態では、確認された天疱瘡病変の９０％超が治癒している。
【0166】
一部の実施形態では、方法は、１６８日間のＰＲＮ１００８投与後に、新しい天疱瘡病変が最低２週間発症しておらずかつ確認された天疱瘡病変の大半が治癒した来院と定義される、強化段階の終了を達成することを含む。一部の実施形態では、確認された天疱瘡病変の５０％超が治癒している。一部の実施形態では、確認された天疱瘡病変の６０％超が治癒している。一部の実施形態では、確認された天疱瘡病変の７０％超が治癒している。一部の実施形態では、確認された天疱瘡病変の８０％超が治癒している。一部の実施形態では、確認された天疱瘡病変の９０％超が治癒している。
【0167】
本開示の一部の実施形態は、天疱瘡の処置を受けているヒト患者集団の１７％～３９％において主要エンドポイントを達成する方法であって、
ヒト患者集団の各メンバーに４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）１４日間、場合により０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み、ヒト患者集団の各メンバーは：
ＰＲＮ１００８の投与前の、
無感作または再発性の天疱瘡；および
８～６０ポイントの天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア、
０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第２の副腎皮質ステロイド
を特徴とし、
主要エンドポイントは、新しい天疱瘡病変の形成が止まりかつ確認された天疱瘡病変が治癒し始める検診のための来院と定義される疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法に関する。
ヒト患者集団の各メンバーに４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）１４日間、場合により０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み、ヒト患者集団の各メンバーは：
ＰＲＮ１００８の投与前の、
無感作または再発性の天疱瘡；および
８～６０ポイントの天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア、
０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第２の副腎皮質ステロイド
を特徴とし、
主要エンドポイントは、新しい天疱瘡病変の形成が止まりかつ確認された天疱瘡病変が治癒し始める検診のための来院と定義される疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法に関する。
【0168】
一部の実施形態では、方法はヒト患者集団の２２％～３４％において主要エンドポイントを達成することを含む。
【0169】
一部の実施形態では、方法はヒト患者集団の２７％～２９％において主要エンドポイントを達成することを含む。
【0170】
一部の実施形態では、ヒト患者集団は尋常性天疱瘡または落葉状天疱瘡の処置を受けている。
【0171】
一部の実施形態では、ヒト患者集団の各メンバーは、ＰＲＮ１００８の投与前の無感作もしくは再発性の尋常性天疱瘡または無感作もしくは再発性の落葉状天疱瘡を特徴とした。一部の実施形態では、ヒト患者集団の各メンバーは、ＰＲＮ１００８の投与前の無感作または再発性の尋常性天疱瘡を特徴とした。
【0172】
一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドおよびヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドは独立して、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンから選択される。一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドは、ヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドと同じである。一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドは、ヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドと同じではない。
【0173】
尋常性天疱瘡（ＰＶ）、天疱瘡、または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の２７％～２９％において主要エンドポイントを達成する方法であって、患者集団に４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）１４日間、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み、ＰＲＮ１００８の４００ｍｇ ＱＤ投与前に、患者集団は（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）８～６０ポイントの天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを有し、副腎皮質ステロイドを≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）療法で維持され；主要エンドポイントは、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶおよびＰＦからの確認された病変が治癒し始める検診のための来院と定義される疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法も提供される。
【0174】
本開示の一部の実施形態は、天疱瘡の処置を受けているヒト患者集団の３３％～５３％において主要エンドポイントを達成する方法であって：
ヒト患者集団の各メンバーに４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）２８日間、場合により０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み、ヒト患者集団の各メンバーは：
ＰＲＮ１００８の投与前の、
無感作または再発性の天疱瘡；
８～６０ポイントの天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア；および
０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第２の副腎皮質ステロイド
を特徴とし、
主要エンドポイントは、新しい天疱瘡病変の形成が止まりかつ確認された天疱瘡病変が治癒し始める検診のための来院と定義される疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法に関する。
ヒト患者集団の各メンバーに４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）２８日間、場合により０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み、ヒト患者集団の各メンバーは：
ＰＲＮ１００８の投与前の、
無感作または再発性の天疱瘡；
８～６０ポイントの天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア；および
０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第２の副腎皮質ステロイド
を特徴とし、
主要エンドポイントは、新しい天疱瘡病変の形成が止まりかつ確認された天疱瘡病変が治癒し始める検診のための来院と定義される疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法に関する。
【0175】
一部の実施形態では、方法はヒト患者集団の３８％～４８％において主要エンドポイントを達成することを含む。
【0176】
一部の実施形態では、方法はヒト患者集団の４３％において主要エンドポイントを達成することを含む。
【0177】
一部の実施形態では、ヒト患者集団は尋常性天疱瘡または落葉状天疱瘡の処置を受けている。
【0178】
一部の実施形態では、ヒト患者集団の各メンバーは、ＰＲＮ１００８の投与前の無感作もしくは再発性の尋常性天疱瘡または無感作もしくは再発性の落葉状天疱瘡を特徴とした。一部の実施形態では、ヒト患者集団の各メンバーはＰＲＮ１００８の投与前の無感作または再発性の尋常性天疱瘡を特徴とした。
【0179】
一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドおよびヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドは独立してプレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンから選択される。一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドは、ヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドと同じである。一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドは、ヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドと同じではない。
【0180】
尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の４３％において主要エンドポイントを達成する方法であって、患者集団に４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）２８日間投与することを含み、患者集団へのＰＲＮ１００８の投与の間、患者集団は副腎皮質ステロイドも０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量で投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇ ＱＤ投与前に、患者集団は（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）８～６０ポイントの天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを有し、副腎皮質ステロイドを≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）療法で維持され；主要エンドポイントは、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶおよびＰＦからの確認された病変が治癒し始める検診のための来院と定義される疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法も本明細書で提供される。
【0181】
本開示の一部の実施形態は、天疱瘡の処置を受けているヒト患者集団の４０％～６０％において主要エンドポイントを達成する方法であって：
ヒト患者集団の各メンバーに４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）８４日間、場合により０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み、ヒト患者集団の各メンバーは：
ＰＲＮ１００８の投与前の、
無感作または再発性の天疱瘡；
８～６０ポイントの天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア；および
０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第２の副腎皮質ステロイド
を特徴とし、
主要エンドポイントは、新しい天疱瘡病変の形成が止まりかつ確認された天疱瘡病変が治癒し始める検診のための来院と定義される疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法に関する。
ヒト患者集団の各メンバーに４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）８４日間、場合により０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み、ヒト患者集団の各メンバーは：
ＰＲＮ１００８の投与前の、
無感作または再発性の天疱瘡；
８～６０ポイントの天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア；および
０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第２の副腎皮質ステロイド
を特徴とし、
主要エンドポイントは、新しい天疱瘡病変の形成が止まりかつ確認された天疱瘡病変が治癒し始める検診のための来院と定義される疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法に関する。
【0182】
一部の実施形態では、方法はヒト患者集団の４５％～５５％において主要エンドポイントを達成することを含む。
【0183】
一部の実施形態では、方法はヒト患者集団の５０％において主要エンドポイントを達成することを含む。
【0184】
一部の実施形態では、ヒト患者集団は尋常性天疱瘡または落葉状天疱瘡の処置を受けている。
【0185】
一部の実施形態では、ヒト患者集団の各メンバーは、ＰＲＮ１００８の投与前の無感作もしくは再発性の尋常性天疱瘡または無感作もしくは再発性の落葉状天疱瘡を特徴とした。一部の実施形態では、ヒト患者集団の各メンバーは、ＰＲＮ１００８の投与前の無感作または再発性の尋常性天疱瘡を特徴とした。
【0186】
一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドおよびヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドは独立して、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンから選択される。一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドは、ヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドと同じである。一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドは、ヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドと同じではない。
【0187】
尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の５０％において主要エンドポイントを達成する方法であって、患者集団に４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）８４日間投与することを含み、患者集団へのＰＲＮ１００８の投与の間、患者集団は副腎皮質ステロイドも０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量で投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇ ＱＤ投与前に、患者集団は（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）８～６０ポイントの天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを有し、副腎皮質ステロイドを≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）療法で維持され；主要エンドポイントは、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶおよびＰＦからの確認された病変が治癒し始める検診のための来院と定義される疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法も本明細書で提供される。
【0188】
本開示の一部の実施形態は、天疱瘡の処置を受けているヒト患者集団の４３％～６３％において主要エンドポイントを達成する方法であって：
患者集団の各メンバーに４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）１４日間、場合により０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与し、続いて４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）１４日間、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み、ヒト患者集団の各メンバーは：
ＰＲＮ１００８の投与前の、
無感作または再発性の天疱瘡；
８～６０ポイントの天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア；および
０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第２の副腎皮質ステロイド
を特徴とし、
主要エンドポイントは、新しい天疱瘡病変の形成が止まりかつ確認された天疱瘡病変が治癒し始める検診のための来院と定義される疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法に関する。
患者集団の各メンバーに４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）１４日間、場合により０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与し、続いて４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）１４日間、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み、ヒト患者集団の各メンバーは：
ＰＲＮ１００８の投与前の、
無感作または再発性の天疱瘡；
８～６０ポイントの天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア；および
０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第２の副腎皮質ステロイド
を特徴とし、
主要エンドポイントは、新しい天疱瘡病変の形成が止まりかつ確認された天疱瘡病変が治癒し始める検診のための来院と定義される疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法に関する。
【0189】
一部の実施形態では、方法はヒト患者集団の４８％～５８％において主要エンドポイントを達成することを含む。
【0190】
一部の実施形態では、方法はヒト患者集団の５３％において主要エンドポイントを達成することを含む。
【0191】
一部の実施形態では、ヒト患者集団は尋常性天疱瘡または落葉状天疱瘡の処置を受けている。
【0192】
一部の実施形態では、ヒト患者集団の各メンバーは、ＰＲＮ１００８の投与前の無感作もしくは再発性の尋常性天疱瘡または無感作もしくは再発性の落葉状天疱瘡を特徴とした。一部の実施形態では、ヒト患者集団の各メンバーは、ＰＲＮ１００８の投与前の無感作または再発性の尋常性天疱瘡を特徴とした。
【0193】
一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドおよびヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドは独立して、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンから選択される。一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドは、ヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドと同じである。一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドは、ヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドと同じではない。
【0194】
尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の５３％において主要エンドポイントを達成する方法であって、患者集団に４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）１４日間投与し、続いてＰＲＮ１００８の用量を４００ｍｇ ＢＩＤに１４日間増やすことを含み、患者集団へのＰＲＮ１００８の投与の間、患者集団は副腎皮質ステロイドも０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量で投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇ ＱＤ投与前に、患者集団は（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）８～６０ポイントの天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを有し、副腎皮質ステロイドを≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）療法で維持され；主要エンドポイントは、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶおよびＰＦからの確認された病変が治癒し始める検診のための来院と定義される疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法も含まれる。
【0195】
本開示の一部の実施形態は、天疱瘡の処置を受けているヒト患者集団の７０％～９０％において主要エンドポイントを達成する方法であって：
ヒト患者集団の各メンバーに４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）１４日間、場合により０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与し、続いて４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）１４日間、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与し、さらに続いて６００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）５６日間、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み、ヒト患者集団の各メンバーは：
ＰＲＮ１００８の投与前の、
無感作または再発性の天疱瘡；
８～６０ポイントの天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア；および
０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第２の副腎皮質ステロイド
を特徴とし、
主要エンドポイントは、新しい天疱瘡病変の形成が止まりかつ確認された天疱瘡病変が治癒し始める検診のための来院と定義される疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法に関する。
ヒト患者集団の各メンバーに４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）１４日間、場合により０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与し、続いて４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）１４日間、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与し、さらに続いて６００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）５６日間、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み、ヒト患者集団の各メンバーは：
ＰＲＮ１００８の投与前の、
無感作または再発性の天疱瘡；
８～６０ポイントの天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア；および
０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第２の副腎皮質ステロイド
を特徴とし、
主要エンドポイントは、新しい天疱瘡病変の形成が止まりかつ確認された天疱瘡病変が治癒し始める検診のための来院と定義される疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法に関する。
【0196】
一部の実施形態では、方法はヒト患者集団の７５％～８５％において主要エンドポイントを達成することを含む。
【0197】
一部の実施形態では、方法はヒト患者集団の８０％において主要エンドポイントを達成することを含む。
【0198】
一部の実施形態では、ヒト患者集団は尋常性天疱瘡または落葉状天疱瘡の処置を受けている。
【0199】
一部の実施形態では、ヒト患者集団の各メンバーは、ＰＲＮ１００８の投与前の無感作もしくは再発性の尋常性天疱瘡または無感作もしくは再発性の落葉状天疱瘡を特徴とした。一部の実施形態では、ヒト患者集団の各メンバーは、ＰＲＮ１００８の投与前の無感作または再発性の尋常性天疱瘡を特徴とした。
【0200】
一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドおよびヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドは独立して、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンから選択される。一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドは、ヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドと同じである。一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドは、ヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドと同じではない。
【0201】
尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の８０％において主要エンドポイントを達成する方法であって、患者集団に４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）１４日間投与し、続いてＰＲＮ１００８の用量を４００ｍｇ ＢＩＤに１４日間増やし、さらに続いてＰＲＮ１００８の用量を６００ｍｇ ＢＩＤに５６日間増やすことを含み、患者集団へのＰＲＮ１００８の投与の間、患者集団は副腎皮質ステロイドも０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量で投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇ ＱＤ投与前に、患者集団は（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）８～６０ポイントの天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを有し、副腎皮質ステロイドを≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）療法で維持され；主要エンドポイントは、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶおよびＰＦからの確認された病変が治癒し始める検診のための来院と定義される疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法も含まれる。
【0202】
本開示の一部の実施形態は、天疱瘡の処置を受けているヒト患者集団の４．５％～９．５％において疾患の完全寛解を達成する方法であって：
ヒト患者集団の各メンバーに４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）８４日間投与することを含み、ヒト患者集団の各メンバーは：
ＰＲＮ１００８の投与前の、
無感作または再発性の天疱瘡；
８～６０ポイントの天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア；および
０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第１の副腎皮質ステロイド
を特徴とし、
完全寛解は、新しい、確認された天疱瘡病変が存在しないことと定義される、疾患の完全寛解を達成する方法に関する。
ヒト患者集団の各メンバーに４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）８４日間投与することを含み、ヒト患者集団の各メンバーは：
ＰＲＮ１００８の投与前の、
無感作または再発性の天疱瘡；
８～６０ポイントの天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア；および
０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第１の副腎皮質ステロイド
を特徴とし、
完全寛解は、新しい、確認された天疱瘡病変が存在しないことと定義される、疾患の完全寛解を達成する方法に関する。
【0203】
一部の実施形態では、方法はヒト患者集団の６％～８％において疾患の完全寛解を達成することを含む。
【0204】
一部の実施形態では、方法はヒト患者集団の７％において疾患の完全寛解を達成することを含む。
【0205】
一部の実施形態では、ヒト患者集団は尋常性天疱瘡または落葉状天疱瘡の処置を受けている。
【0206】
一部の実施形態では、ヒト患者集団の各メンバーは、ＰＲＮ１００８の投与前の無感作もしくは再発性の尋常性天疱瘡または無感作もしくは再発性の落葉状天疱瘡を特徴とした。一部の実施形態では、ヒト患者集団の各メンバーは、ＰＲＮ１００８の投与前の無感作または再発性の尋常性天疱瘡を特徴とした。
【0207】
一部の実施形態では、方法はヒト患者集団の各メンバーに４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）８４日間、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第２の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含む。
【0208】
一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドおよびヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドは独立して、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンから選択される。一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドは、ヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドと同じである。一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドは、ヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドと同じではない。
【0209】
尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の７％において疾患の完全寛解を達成する方法であって、患者集団に４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）８４日間投与することを含み、ＰＲＮ１００８の４００ｍｇ ＱＤ投与前に、患者集団は（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）８～６０ポイントの天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを有し、副腎皮質ステロイドを≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）療法で維持され；完全寛解はＰＶまたはＰＦからの新しい、確認された病変が存在しないことを意味する、疾患の完全寛解を達成する方法も提供される。
【0210】
一部の実施形態では、ＰＲＮ１００８は、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与される。
【0211】
本開示の一部の実施形態は、天疱瘡の処置を受けているヒト患者集団の３％～２３％において疾患の完全寛解を達成する方法であって：
ヒト患者集団の各メンバーに４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）１４日間、場合により０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与し、続いて４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）１４日間、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与し、さらに続いて６００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）５６日間、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み、ヒト患者集団の各メンバーは：
ＰＲＮ１００８の投与前の、
無感作または再発性の天疱瘡；
８～６０ポイントの天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア；および
０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第２の副腎皮質ステロイド
を特徴とし、
完全寛解は、新しい、確認された天疱瘡病変が存在しないことと定義される、疾患の完全寛解を達成する方法に関する。
ヒト患者集団の各メンバーに４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）１４日間、場合により０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与し、続いて４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）１４日間、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与し、さらに続いて６００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）５６日間、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み、ヒト患者集団の各メンバーは：
ＰＲＮ１００８の投与前の、
無感作または再発性の天疱瘡；
８～６０ポイントの天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア；および
０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第２の副腎皮質ステロイド
を特徴とし、
完全寛解は、新しい、確認された天疱瘡病変が存在しないことと定義される、疾患の完全寛解を達成する方法に関する。
【0212】
一部の実施形態では、方法はヒト患者集団の８％～１８％において疾患の完全寛解を達成することを含む。
【0213】
一部の実施形態では、方法はヒト患者集団の１３％において疾患の完全寛解を達成することを含む。
【0214】
一部の実施形態では、ヒト患者集団は尋常性天疱瘡または落葉状天疱瘡の処置を受けている。
【0215】
一部の実施形態では、ヒト患者集団の各メンバーは、ＰＲＮ１００８の投与前の無感作もしくは再発性の尋常性天疱瘡または無感作もしくは再発性の落葉状天疱瘡を特徴とした。一部の実施形態では、ヒト患者集団の各メンバーは、ＰＲＮ１００８の投与前の無感作または再発性の尋常性天疱瘡を特徴とした。
【0216】
一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドおよびヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドは独立して、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンから選択される。一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドは、ヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドと同じである。一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドは、ヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドと同じではない。
【0217】
尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の１３％において疾患の完全寛解を達成する方法であって、患者集団に４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）１４日間投与し、続いてＰＲＮ１００８の用量を４００ｍｇ ＢＩＤに１４日間増やし、続いて用量を６００ｍｇ ＢＩＤに５６日間さらに増やすことを含み、患者集団へのＰＲＮ１００８の投与の間、患者集団は副腎皮質ステロイドも０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量で投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇ ＱＤ投与前に、患者集団は（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）８～６０ポイントの天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを有し、副腎皮質ステロイドを≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）療法で維持され；完全寛解は、ＰＶまたはＰＦからの新しい、確認された病変が存在しないことを意味する、疾患の完全寛解を達成する方法も提供される。
【0218】
本開示の一部の実施形態は、天疱瘡の処置を受けているヒト患者集団の３０％～５０％において疾患の完全寛解を達成する方法であって：
ヒト患者集団の各メンバーに４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）１４日間、場合により０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与し、続いて４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）１４日間、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与し、さらに続いて６００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）１４０日間、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することと；
ヒト患者集団の各メンバーを、ＰＲＮ１００８も副腎皮質ステロイドも投与されない、ＰＲＮ１００８の投与後の２８日間の処置後期間に供することとを含み、ヒト患者集団の各メンバーは：
ＰＲＮ１００８の投与前の、
無感作または再発性の天疱瘡；
８～６０ポイントの天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア；および
０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第２の副腎皮質ステロイド
を特徴とし、
完全寛解は、新しい、確認された天疱瘡病変が存在しないことと定義される、疾患の完全寛解を達成する方法に関する。
ヒト患者集団の各メンバーに４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）１４日間、場合により０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与し、続いて４００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）１４日間、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与し、さらに続いて６００ｍｇの用量のＰＲＮ１００８を１日２回（ＢＩＤ）１４０日間、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することと；
ヒト患者集団の各メンバーを、ＰＲＮ１００８も副腎皮質ステロイドも投与されない、ＰＲＮ１００８の投与後の２８日間の処置後期間に供することとを含み、ヒト患者集団の各メンバーは：
ＰＲＮ１００８の投与前の、
無感作または再発性の天疱瘡；
８～６０ポイントの天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア；および
０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第２の副腎皮質ステロイド
を特徴とし、
完全寛解は、新しい、確認された天疱瘡病変が存在しないことと定義される、疾患の完全寛解を達成する方法に関する。
【0219】
一部の実施形態では、方法はヒト患者集団の３５％～４５％において疾患の完全寛解を達成することを含む。
【0220】
一部の実施形態では、方法はヒト患者集団の４０％において疾患の完全寛解を達成することを含む。
【0221】
一部の実施形態では、ヒト患者集団は尋常性天疱瘡または落葉状天疱瘡の処置を受けている。
【0222】
一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドおよびヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドは独立して、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンから選択される。一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドは、ヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドと同じである。一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドは、ヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドと同じではない。
【0223】
尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の４０％において疾患の完全寛解を達成する方法であって、患者集団に４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回（ＱＤ）１４日間投与し、続いてＰＲＮ１００８の用量を４００ｍｇ ＢＩＤに１４日間増やし、続いて用量を６００ｍｇ ＢＩＤに１４０日間さらに増やすことと、その後患者集団を処置後追跡調査に２８日間供することであって、その追跡調査中、患者集団はＰＲＮ１００８も副腎皮質ステロイドも全く投与されないこととを含み；患者集団へのＰＲＮ１００８の投与の間、患者集団は副腎皮質ステロイドも０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量で投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇ ＱＤ投与前に、患者集団は（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）８～６０ポイントの天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを有し、副腎皮質ステロイドを≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）療法で維持され；完全寛解は、ＰＶまたはＰＦからの新しい、確認された病変が存在しないことを意味する、疾患の完全寛解を達成する方法も提供される。
【0224】
本開示の一部の実施形態は、ヒト患者における天疱瘡を処置する方法であって：
ヒト患者に４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回、場合により０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与すること；
ヒト患者が３週目中に疾患活動性の制御を達成しているかどうかおよび／または強化期間の終了に到達しているかどうかを判定し、ヒト患者が３週目中に疾患活動性の制御を達成していないおよび／または強化期間の終了に到達していない場合に、ＰＲＮ１００８の用量を４００ｍｇ ＢＩＤに増やすこと；
ヒト患者が５週目中に疾患活動性の制御を達成しているかどうかおよび／または強化期間の終了に到達しているかどうかを判定し、ヒト患者が５週目中に疾患活動性の制御を達成していないおよび／または強化期間の終了に到達していない場合に、ＰＲＮ１００８の用量を６００ｍｇ ＢＩＤに増やすことを含み、
疾患活動性の制御（ＣＤＡ）は、新しい天疱瘡病変の形成が止まりかつ確認された天疱瘡病変が治癒し始める検診のための来院と定義され；
強化段階の終了は、新しい天疱瘡病変が最低２週間発症しておらずかつ確認された天疱瘡病変の大半が治癒した来院と定義される、天疱瘡を処置する方法に関する。
ヒト患者に４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日１回、場合により０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与すること；
ヒト患者が３週目中に疾患活動性の制御を達成しているかどうかおよび／または強化期間の終了に到達しているかどうかを判定し、ヒト患者が３週目中に疾患活動性の制御を達成していないおよび／または強化期間の終了に到達していない場合に、ＰＲＮ１００８の用量を４００ｍｇ ＢＩＤに増やすこと；
ヒト患者が５週目中に疾患活動性の制御を達成しているかどうかおよび／または強化期間の終了に到達しているかどうかを判定し、ヒト患者が５週目中に疾患活動性の制御を達成していないおよび／または強化期間の終了に到達していない場合に、ＰＲＮ１００８の用量を６００ｍｇ ＢＩＤに増やすことを含み、
疾患活動性の制御（ＣＤＡ）は、新しい天疱瘡病変の形成が止まりかつ確認された天疱瘡病変が治癒し始める検診のための来院と定義され；
強化段階の終了は、新しい天疱瘡病変が最低２週間発症しておらずかつ確認された天疱瘡病変の大半が治癒した来院と定義される、天疱瘡を処置する方法に関する。
【0225】
一部の実施形態では、ヒト患者はＰＲＮ１００８の投与前の無感作または再発性の天疱瘡を特徴とする。一部の実施形態では、ヒト患者はＰＲＮ１００８の投与前の無感作または再発性の尋常性天疱瘡を特徴とする。一部の実施形態では、ヒト患者はＰＲＮ１００８の投与前の無感作または再発性の落葉状天疱瘡を特徴とする。
【0226】
一部の実施形態では、ヒト患者はＰＲＮ１００８の投与前の８～６０ポイントの天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを特徴とする。
【0227】
一部の実施形態では、ヒト患者はＰＲＮ１００８の投与前の０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第２の副腎皮質ステロイドを特徴とする。
【0228】
一部の実施形態では、ヒト患者は：
ＰＲＮ１００８の投与前の、
無感作または再発性の天疱瘡；
８～６０ポイントの天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア；および
０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第２の副腎皮質ステロイド
を特徴とする。
ＰＲＮ１００８の投与前の、
無感作または再発性の天疱瘡；
８～６０ポイントの天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア；および
０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第２の副腎皮質ステロイド
を特徴とする。
【0229】
一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドおよびヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドは独立して、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンから選択される。一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドは、ヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドと同じである。一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドは、ヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドと同じではない。
【0230】
一部の実施形態では、ＰＲＮ１００８は患者に２５週間投与される。
【0231】
一部の実施形態では、強化段階の終了は、新しい天疱瘡病変が最低２週間発症しておらずかつ確認された天疱瘡病変の少なくとも５０％が治癒している来院と定義される。一部の実施形態では、強化段階の終了は、新しい天疱瘡病変が最低２週間発症しておらずかつ確認された天疱瘡病変の少なくとも６０％が治癒している来院と定義される。一部の実施形態では、強化段階の終了は、新しい天疱瘡病変が最低２週間発症しておらずかつ確認された天疱瘡病変の少なくとも７０％が治癒している来院と定義される。一部の実施形態では、強化段階の終了は、新しい天疱瘡病変が最低２週間発症しておらずかつ確認された天疱瘡病変の少なくとも８０％が治癒している来院と定義される。一部の実施形態では、強化段階の終了は、新しい天疱瘡病変が最低２週間発症しておらずかつ確認された天疱瘡病変の少なくとも９０％が治癒している来院と定義される。
【0232】
患者集団において尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）を処置する方法であって、集団に以下の通りの投薬レジメンを投与すること：
（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を４００ｍｇ ＱＤの開始用量で投与する（１週目）ことであって、３週目に４００ｍｇ ＢＩＤにおよび５週目に６００ｍｇ ＢＩＤに用量増加が許され、投薬期間は２５週目に終了することを含み；
用量増加の条件は（ａ）疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を達成していないまたは（ｂ）強化段階の終了（ＥＣＰ）に到達していない患者であり；
疾患活動性の制御は、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶまたはＰＦからの確認された病変が治癒し始める来院と定義され；
強化段階の終了は、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変が最低２週間発症しておらずかつＰＶまたはＰＦからの確認された病変の大半が治癒した来院と定義され；
患者集団へのＰＲＮ１００８の投与の間、患者集団は副腎皮質ステロイドも０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量で投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇ ＱＤ投与前に、患者集団は（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）８～６０ポイントの天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを有し、副腎皮質ステロイドを≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）療法で維持される、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）を処置する方法も提供される。
（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を４００ｍｇ ＱＤの開始用量で投与する（１週目）ことであって、３週目に４００ｍｇ ＢＩＤにおよび５週目に６００ｍｇ ＢＩＤに用量増加が許され、投薬期間は２５週目に終了することを含み；
用量増加の条件は（ａ）疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を達成していないまたは（ｂ）強化段階の終了（ＥＣＰ）に到達していない患者であり；
疾患活動性の制御は、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶまたはＰＦからの確認された病変が治癒し始める来院と定義され；
強化段階の終了は、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変が最低２週間発症しておらずかつＰＶまたはＰＦからの確認された病変の大半が治癒した来院と定義され；
患者集団へのＰＲＮ１００８の投与の間、患者集団は副腎皮質ステロイドも０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量で投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇ ＱＤ投与前に、患者集団は（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）８～６０ポイントの天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを有し、副腎皮質ステロイドを≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）療法で維持される、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）を処置する方法も提供される。
【0233】
本開示の一部の実施形態は、ヒト患者における天疱瘡を処置する方法であって、ヒト患者に４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）１６８日間、場合により０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含む、天疱瘡を処置する方法に関する。
【0234】
一部の実施形態では、ヒト患者は：
ＰＲＮ１００８の投与前の、
無感作または再発性の天疱瘡；および
８～６０ポイントの天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア、
０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第２の副腎皮質ステロイド
を特徴とする。
ＰＲＮ１００８の投与前の、
無感作または再発性の天疱瘡；および
８～６０ポイントの天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア、
０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第２の副腎皮質ステロイド
を特徴とする。
【0235】
一部の実施形態では、方法は尋常性天疱瘡を処置することを含む。一部の実施形態では、方法は落葉状天疱瘡を処置することを含む。
【0236】
一部の実施形態では、ヒト患者はＰＲＮ１００８の投与前の無感作または再発性の尋常性天疱瘡を特徴とする。一部の実施形態では、ヒト患者はＰＲＮ１００８の投与前の無感作または再発性の落葉状天疱瘡を特徴とする。
【0237】
一部の実施形態では、方法は尋常性天疱瘡を処置することを含み、ヒト患者はＰＲＮ１００８の投与前の無感作または再発性の尋常性天疱瘡を特徴とする。一部の実施形態では、方法は落葉状天疱瘡を処置することを含み、ヒト患者はＰＲＮ１００８の投与前の無感作または再発性の落葉状天疱瘡を特徴とする。
【0238】
一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドおよびヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドは独立して、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンから選択される。一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドは、ヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドと同じである。一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドは、ヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドと同じではない。
【0239】
尋常性天疱瘡（ＰＶ）または落葉状天疱瘡（ＰＦ）に罹患しているヒト患者を処置する方法であって：
患者に４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）１６８日間投与することを含み、ＰＲＮ１００８の投与の間、患者は副腎皮質ステロイドも０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量で投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇ ＢＩＤ投与前に、患者は（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）８～６０ポイントの天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを有し、副腎皮質ステロイドを≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）療法で維持される、方法も提供される。
患者に４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）１６８日間投与することを含み、ＰＲＮ１００８の投与の間、患者は副腎皮質ステロイドも０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量で投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇ ＢＩＤ投与前に、患者は（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）８～６０ポイントの天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコアを有し、副腎皮質ステロイドを≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）療法で維持される、方法も提供される。
【0240】
本開示は、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または落葉状天疱瘡（ＰＦ）に罹患しているヒト患者を処置する方法であって：
４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）少なくとも１４日間投与することを含む、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または落葉状天疱瘡（ＰＦ）に罹患しているヒト患者を処置する方法も提供する。
４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）少なくとも１４日間投与することを含む、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または落葉状天疱瘡（ＰＦ）に罹患しているヒト患者を処置する方法も提供する。
【0241】
本開示の一部の実施形態は、天疱瘡の処置を受けているヒト患者集団の１７％～３７％において主要エンドポイントを達成する方法であって：
ヒト患者集団の各メンバーに４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）１４日間、場合により０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み、ヒト患者集団の各メンバーは：
ＰＲＮ１００８の投与前の、
無感作または再発性の天疱瘡；
８～４５ポイントの天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア；および
０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第２の副腎皮質ステロイド
を特徴とし、
主要エンドポイントは、新しい天疱瘡病変の形成が止まりかつ確認された天疱瘡病変が治癒し始める検診のための来院と定義される疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法に関する。
ヒト患者集団の各メンバーに４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）１４日間、場合により０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み、ヒト患者集団の各メンバーは：
ＰＲＮ１００８の投与前の、
無感作または再発性の天疱瘡；
８～４５ポイントの天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア；および
０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第２の副腎皮質ステロイド
を特徴とし、
主要エンドポイントは、新しい天疱瘡病変の形成が止まりかつ確認された天疱瘡病変が治癒し始める検診のための来院と定義される疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法に関する。
【0242】
一部の実施形態では、方法はヒト患者集団の２２％～３２％において疾患の完全寛解を達成することを含む。
【0243】
一部の実施形態では、方法はヒト患者集団の２７％において疾患の完全寛解を達成することを含む。
【0244】
一部の実施形態では、ヒト患者集団は尋常性天疱瘡または落葉状天疱瘡の処置を受けている。
【0245】
一部の実施形態では、ヒト患者集団の各メンバーは尋常性天疱瘡または落葉状天疱瘡の処置を受けている。
【0246】
一部の実施形態では、ヒト患者集団の各メンバーはＰＲＮ１００８の投与前の無感作もしくは再発性の尋常性天疱瘡または無感作もしくは再発性の落葉状天疱瘡を特徴とした。
【0247】
一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドおよびヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドは独立して、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンから選択される。一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドは、ヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドと同じである。一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドは、ヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドと同じではない。
【0248】
尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の２７％において主要エンドポイントを達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）１４日間、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み、ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＢＩＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～４５ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；主要エンドポイントは、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶおよびＰＦからの確認された病変が治癒し始める検診のための来院と定義される、疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法もまた提供される。
【0249】
本開示の一部の実施形態は、天疱瘡の処置を受けているヒト患者集団の４４％～６４％において主要エンドポイントを達成する方法であって：
ヒト患者集団の各メンバーに、４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）２８日間、場合により０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み、ヒト患者集団の各メンバーは：
ＰＲＮ１００８の投与前の、
無感作または再発性の天疱瘡；
天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～４５ポイント；および
０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第２の副腎皮質ステロイド
を特徴とし、
主要エンドポイントは、新しい天疱瘡病変の形成が止まりかつ確認された天疱瘡病変が治癒し始める検診のための来院と定義される、疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、
主要エンドポイントを達成する方法に関する。
ヒト患者集団の各メンバーに、４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）２８日間、場合により０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み、ヒト患者集団の各メンバーは：
ＰＲＮ１００８の投与前の、
無感作または再発性の天疱瘡；
天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～４５ポイント；および
０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第２の副腎皮質ステロイド
を特徴とし、
主要エンドポイントは、新しい天疱瘡病変の形成が止まりかつ確認された天疱瘡病変が治癒し始める検診のための来院と定義される、疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、
主要エンドポイントを達成する方法に関する。
【0250】
一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者集団の４９％～５９％において疾患の完全寛解を達成することを含む。
【0251】
一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者集団の５４％において疾患の完全寛解を達成することを含む。
【0252】
一部の実施形態では、ヒト患者集団は、尋常性天疱瘡または落葉状天疱瘡の処置を受けている。
【0253】
一部の実施形態では、ヒト患者集団の各メンバーは、尋常性天疱瘡または落葉状天疱瘡の処置を受けている。
【0254】
一部の実施形態では、ヒト患者集団の各メンバーは、ＰＲＮ１００８の投与前の、無感作もしくは再発性の尋常性天疱瘡または無感作もしくは再発性の落葉状天疱瘡を特徴とした。
【0255】
一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドおよびヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンから独立して選択される。一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドは、ヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドと同じである。一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドは、ヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドと同じではない。
【0256】
本開示の一部の実施形態は、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の５４％において主要エンドポイントを達成する方法であって、ヒト患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を、１日２回（ＢＩＤ）２８日間、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み、ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＢＩＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～４５ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；主要エンドポイントは、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶおよびＰＦからの確認された病変が治癒し始める検診のための来院と定義される、疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法に関する。
【0257】
本開示の一部の実施形態は、天疱瘡の処置を受けているヒト患者集団の６３％～８３％において主要エンドポイントを達成する方法であって：
ヒト患者集団の各メンバーに、４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）８４日間、場合により０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み、ヒト患者集団の各メンバーは：
ＰＲＮ１００８の投与前の、
無感作または再発性の天疱瘡；
天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～４５ポイント；および
０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第２の副腎皮質ステロイド
を特徴とし、
主要エンドポイントは、新しい天疱瘡病変の形成が止まりかつ確認された天疱瘡病変が治癒し始める検診のための来院と定義される、疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法に関する。
ヒト患者集団の各メンバーに、４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）８４日間、場合により０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み、ヒト患者集団の各メンバーは：
ＰＲＮ１００８の投与前の、
無感作または再発性の天疱瘡；
天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～４５ポイント；および
０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第２の副腎皮質ステロイド
を特徴とし、
主要エンドポイントは、新しい天疱瘡病変の形成が止まりかつ確認された天疱瘡病変が治癒し始める検診のための来院と定義される、疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法に関する。
【0258】
一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者集団の６８％～７８％において主要エンドポイントを達成することを含む。
【0259】
一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者集団の７３％において主要エンドポイントを達成することを含む。
【0260】
一部の実施形態では、ヒト患者集団は、尋常性天疱瘡または落葉状天疱瘡の処置を受けている。
【0261】
一部の実施形態では、ヒト患者集団の各メンバーは、尋常性天疱瘡または落葉状天疱瘡の処置を受けている。
【0262】
一部の実施形態では、ヒト患者集団の各メンバーは、ＰＲＮ１００８の投与前の、無感作もしくは再発性の尋常性天疱瘡または無感作もしくは再発性の落葉状天疱瘡を特徴とした。一部の実施形態では、ヒト患者集団の各メンバーは、無感作または再発性の尋常性天疱瘡を特徴とした。
【0263】
一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドおよびヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンから独立して選択される。一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドは、ヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドと同じである。一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドは、ヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドと同じではない。
【0264】
尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の７３％において主要エンドポイントを達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）８４日間、０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み、ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＢＩＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～４５ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；主要エンドポイントは、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶおよびＰＦからの確認された病変が治癒し始める検診のための来院と定義される、疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を含む、主要エンドポイントを達成する方法もまた提供される。
【0265】
本開示の一部の実施形態は、天疱瘡の処置を受けているヒト患者集団の６％～２６％において疾患の完全寛解を達成する方法であって：
ヒト患者集団の各メンバーに、４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）８４日間、場合により０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み、ヒト患者集団の各メンバーは：
ＰＲＮ１００８の投与前の、
無感作または再発性の天疱瘡；
天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～４５ポイント；および
０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第２の副腎皮質ステロイド
を特徴とし、
完全寛解は、新しい、確認された天疱瘡病変が存在しないことと定義される、疾患の完全寛解を達成する方法に関する。
ヒト患者集団の各メンバーに、４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）８４日間、場合により０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み、ヒト患者集団の各メンバーは：
ＰＲＮ１００８の投与前の、
無感作または再発性の天疱瘡；
天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～４５ポイント；および
０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第２の副腎皮質ステロイド
を特徴とし、
完全寛解は、新しい、確認された天疱瘡病変が存在しないことと定義される、疾患の完全寛解を達成する方法に関する。
【0266】
一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者集団の１１％～２１％において疾患の完全寛解を達成することを含む。
【0267】
一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者集団の１５％～１７％において疾患の完全寛解を達成することを含む。
【0268】
一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者集団の１５％または１７％において疾患の完全寛解を達成することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者集団の１５％において疾患の完全寛解を達成することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者集団の１７％において疾患の完全寛解を達成することを含む。
【0269】
一部の実施形態では、ヒト患者集団は、尋常性天疱瘡または落葉状天疱瘡の処置を受けている。
【0270】
一部の実施形態では、ヒト患者集団の各メンバーは、尋常性天疱瘡または落葉状天疱瘡の処置を受けている。
【0271】
一部の実施形態では、ヒト患者集団の各メンバーは、ＰＲＮ１００８の投与前の、無感作もしくは再発性の尋常性天疱瘡または無感作もしくは再発性の落葉状天疱瘡を特徴とした。一部の実施形態では、ヒト患者集団の各メンバーは、無感作または再発性の尋常性天疱瘡を特徴とした。
【0272】
一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドおよびヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンから独立して選択される。一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドは、ヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドと同じである。一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドは、ヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドと同じではない。
【0273】
尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の１５％または１７％において疾患の完全寛解を達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）８４日間投与することを含み、ＲＮ１００８の４００ｍｇのＢＩＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～４５ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；完全寛解は、ＰＶまたはＰＦからの新しい、確認された病変が存在しないことを意味する、疾患の完全寛解を達成する方法もまた提供される。
【0274】
本開示の一部の実施形態は、天疱瘡の処置を受けているヒト患者集団の１４％～３４％において疾患の完全寛解を達成する方法であって：
ヒト患者集団の各メンバーに、４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）８４日間、場合により０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み；
患者集団の各メンバーは、ＰＲＮ１００８の投与後に８４日間処置後期間の対象となり、その間に、ＰＲＮ１００８も副腎皮質ステロイドも投与されず、ヒト患者集団の各メンバーは：
ＰＲＮ１００８の投与前の、
無感作または再発性の天疱瘡；
天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～４５ポイント；および
０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第２の副腎皮質ステロイド
を特徴とし、
完全寛解は、新しい、確認された天疱瘡病変が存在しないことと定義される、
完全寛解を達成する方法に関する。
ヒト患者集団の各メンバーに、４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）８４日間、場合により０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することを含み；
患者集団の各メンバーは、ＰＲＮ１００８の投与後に８４日間処置後期間の対象となり、その間に、ＰＲＮ１００８も副腎皮質ステロイドも投与されず、ヒト患者集団の各メンバーは：
ＰＲＮ１００８の投与前の、
無感作または再発性の天疱瘡；
天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～４５ポイント；および
０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第２の副腎皮質ステロイド
を特徴とし、
完全寛解は、新しい、確認された天疱瘡病変が存在しないことと定義される、
完全寛解を達成する方法に関する。
【0275】
一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者集団の１９％～２９％において主要エンドポイントを達成することを含む。
【0276】
一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者集団の２３％～２５％において主要エンドポイントを達成することを含む。
【0277】
一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者集団の２３％または２５％において主要エンドポイントを達成することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者集団の２３％において主要エンドポイントを達成することを含む。一部の実施形態では、本方法は、ヒト患者集団の２５％において主要エンドポイントを達成することを含む。
【0278】
一部の実施形態では、ヒト患者集団は、尋常性天疱瘡または落葉状天疱瘡の処置を受けている。
【0279】
一部の実施形態では、ヒト患者集団の各メンバーは、尋常性天疱瘡または落葉状天疱瘡の処置を受けている。
【0280】
一部の実施形態では、ヒト患者集団の各メンバーは、ＰＲＮ１００８の投与前の、無感作もしくは再発性の尋常性天疱瘡または無感作もしくは再発性の落葉状天疱瘡を特徴とした。一部の実施形態では、ヒト患者集団の各メンバーは、無感作または再発性の尋常性天疱瘡を特徴とした。
【0281】
一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドおよびヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンから独立して選択される。一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドは、ヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドと同じである。一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドは、ヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドと同じではない。
【0282】
尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）の処置を受けているヒト患者集団の２３％または２５％において疾患の完全寛解を達成する方法であって、患者集団に、４００ｍｇの（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）８４日間投与することを含み、それ以後に患者集団は８４日間処置後追跡調査の対象となり、その追跡調査の間に、患者集団はＰＲＮ１００８も副腎皮質ステロイドも投与されず；患者集団へのＰＲＮ１００８の投与を通して、患者集団はまた０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドも投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＱＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～４５ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持され；完全寛解は、ＰＶまたはＰＦからの新しい、確認された病変が存在しないことを意味する、疾患の完全寛解を達成する方法もまた提供される。
【0283】
患者集団における尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）を処置する方法であって、以下のような投薬レジメンを集団に投与することを含む：
（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を、４００ｍｇのＱＤ開始用量（１週目）で投与し、３週目に４００ｍｇまでのＢＩＤおよび５週目に６００ｍｇまでのＢＩＤが許された用量増加を伴い、投薬期間は２５週で終了し；
用量増加の条件は、（ａ）疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を達成していないか、または（ｂ）強化段階の終了（ＥＣＰ）に達していない患者のいずれかであり；
疾患活動性の制御は、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶまたはＰＦからの確認された病変が治癒し始める来院と定義され；
強化段階の終了は、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変が最低２週間発症しておらず、ＰＶまたはＰＦからの確認された病変の大半が治癒した来院と定義され；
患者集団へのＰＲＮ１００８の投与を通して、患者集団はまた０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドも投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＱＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～６０ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持される、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）を処置する方法。
（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を、４００ｍｇのＱＤ開始用量（１週目）で投与し、３週目に４００ｍｇまでのＢＩＤおよび５週目に６００ｍｇまでのＢＩＤが許された用量増加を伴い、投薬期間は２５週で終了し；
用量増加の条件は、（ａ）疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を達成していないか、または（ｂ）強化段階の終了（ＥＣＰ）に達していない患者のいずれかであり；
疾患活動性の制御は、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶまたはＰＦからの確認された病変が治癒し始める来院と定義され；
強化段階の終了は、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変が最低２週間発症しておらず、ＰＶまたはＰＦからの確認された病変の大半が治癒した来院と定義され；
患者集団へのＰＲＮ１００８の投与を通して、患者集団はまた０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドも投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＱＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～６０ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持される、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）を処置する方法。
【0284】
尋常性天疱瘡（ＰＶ）または落葉状天疱瘡（ＰＦ）に罹患しているヒト患者を処置する方法であって：
患者に、４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）１６８日間投与することを含み、ＰＲＮ１００８の投与を通して、患者はまた０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドも投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＢＩＤ投与の前には、患者は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～６０ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持される、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または落葉状天疱瘡（ＰＦ）に罹患しているヒト患者を処置する方法もまた提供される。
患者に、４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回（ＢＩＤ）１６８日間投与することを含み、ＰＲＮ１００８の投与を通して、患者はまた０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドも投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＢＩＤ投与の前には、患者は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～６０ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持される、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または落葉状天疱瘡（ＰＦ）に罹患しているヒト患者を処置する方法もまた提供される。
【0285】
本開示の一部の実施形態は、ヒト患者における天疱瘡を処置する方法であって：
ヒト患者に、４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回、場合により０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することと；
ヒト患者が、疾患活動性の制御を達成および／または強化段階の終了に到達しているかどうかを評価して、ヒト患者が、疾患活動性の制御を達成せず、および／または強化段階の終了に達していない場合、ＰＲＮ１００８の用量を５００ｍｇのＢＩＤまたは６００ｍｇのＢＩＤまで増加させることと
を含み：
疾患活動性の制御（ＣＤＡ）は、新しい天疱瘡病変の形成が止まりかつ確認された天疱瘡病変が治癒し始める検診のための来院と定義され；
強化段階の終了は、新しい天疱瘡病変が最低２週間発症しておらずかつ確認された天疱瘡病変の大半が治癒した医療来院と定義される、ヒト患者における天疱瘡を処置する方法に関する。
ヒト患者に、４００ｍｇの用量の（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を１日２回、場合により０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における第１の副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与することと；
ヒト患者が、疾患活動性の制御を達成および／または強化段階の終了に到達しているかどうかを評価して、ヒト患者が、疾患活動性の制御を達成せず、および／または強化段階の終了に達していない場合、ＰＲＮ１００８の用量を５００ｍｇのＢＩＤまたは６００ｍｇのＢＩＤまで増加させることと
を含み：
疾患活動性の制御（ＣＤＡ）は、新しい天疱瘡病変の形成が止まりかつ確認された天疱瘡病変が治癒し始める検診のための来院と定義され；
強化段階の終了は、新しい天疱瘡病変が最低２週間発症しておらずかつ確認された天疱瘡病変の大半が治癒した医療来院と定義される、ヒト患者における天疱瘡を処置する方法に関する。
【0286】
一部の実施形態では、ヒト患者は：
ＰＲＮ１００８の投与前の、
無感作または再発性の天疱瘡；
天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～６０ポイント；および
０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第２の副腎皮質ステロイド
を特徴とする。
ＰＲＮ１００８の投与前の、
無感作または再発性の天疱瘡；
天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～６０ポイント；および
０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の維持用量の第２の副腎皮質ステロイド
を特徴とする。
【0287】
一部の実施形態では、本方法は、ＰＲＮ１００８を１３週間投与することを含む。
【0288】
一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドおよびヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロンから独立して選択される。一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドは、ヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドと同じである。一部の実施形態では、ヒト患者集団のメンバーに投与される第１の副腎皮質ステロイドは、ヒト患者集団のメンバーに投与される第２の副腎皮質ステロイドと同じではない。
【0289】
患者集団における尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）を処置する方法であって、以下のような投薬レジメンを集団に投与することを含む：
（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を、４００ｍｇのＢＩＤ開始用量（１週目）で投与し、５００ｍｇのＢＩＤまたは６００ｍｇのＢＩＤまで許された患者内の用量増加調整を伴い、投薬期間は１３週で終了し；
用量増加の条件は、（ａ）疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を達成していないか、または（ｂ）強化段階の終了（ＥＣＰ）に達していない患者のいずれかであり；
疾患活動性の制御は、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶまたはＰＦからの確認された病変が治癒し始める来院と定義され；
強化段階の終了は、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変が最低２週間発症しておらず、ＰＶまたはＰＦからの確認された病変の大半が治癒した来院と定義され；
患者集団へのＰＲＮ１００８の投与を通して、患者集団はまた０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドも投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＱＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～６０ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持される、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）を処置する方法もまた提供される。
（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル（ＰＲＮ１００８）を、４００ｍｇのＢＩＤ開始用量（１週目）で投与し、５００ｍｇのＢＩＤまたは６００ｍｇのＢＩＤまで許された患者内の用量増加調整を伴い、投薬期間は１３週で終了し；
用量増加の条件は、（ａ）疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を達成していないか、または（ｂ）強化段階の終了（ＥＣＰ）に達していない患者のいずれかであり；
疾患活動性の制御は、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変の形成が止まりかつＰＶまたはＰＦからの確認された病変が治癒し始める来院と定義され；
強化段階の終了は、ＰＶまたはＰＦからの新しい病変が最低２週間発症しておらず、ＰＶまたはＰＦからの確認された病変の大半が治癒した来院と定義され；
患者集団へのＰＲＮ１００８の投与を通して、患者集団はまた０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下（≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日）の用量における副腎皮質ステロイドも投与され；ＰＲＮ１００８の４００ｍｇのＱＤ投与の前には、患者集団は、（ａ）無感作または再発性のＰＶ；および（ｂ）天疱瘡疾患活動性指数（ＰＤＡＩ）皮膚スコア８～６０ポイントを有し、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量における副腎皮質ステロイドを投与することを含む低用量副腎皮質ステロイド（ＬＤＣＳ）治療を維持される、尋常性天疱瘡（ＰＶ）または天疱瘡または落葉状天疱瘡（ＰＦ）を処置する方法もまた提供される。
【0290】
医薬組成物：
本開示の一部の実施形態では、ＰＲＮ１００８は：ＰＲＮ１００８および薬学的に許容されるその塩から選択される少なくとも１つの化合物；ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の一部として投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの錠剤の形態である。
本開示の一部の実施形態では、ＰＲＮ１００８は：ＰＲＮ１００８および薬学的に許容されるその塩から選択される少なくとも１つの化合物；ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の一部として投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの錠剤の形態である。
【0291】
本開示の一部の実施形態では、ＰＲＮ１００８は：ＰＲＮ１００８および薬学的に許容されるその塩から選択される少なくとも１つの化合物；ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の一部として経口投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの錠剤の形態である。
【0292】
本開示の一部の実施形態では、ＰＲＮ１００８は：ＰＲＮ１００８および薬学的に許容されるその塩から選択される少なくとも１つの化合物；ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む少なくとも１つの錠剤の形態で投与される。
【0293】
一部の実施形態では、ＰＲＮ１００８は、コップ１杯の水と共に投与される。
【0294】
一部の実施形態では、ＰＲＮ１００８は、食物と共に投与される。
【0295】
一部の実施形態では、ＰＲＮ１００８は、食物を伴わず投与される。
【0296】
任意の薬学的に許容される賦形剤の比率および性質は、選択された投与経路および標準的な薬務により決定される。従来の薬学的に許容される賦形剤が、任意の望ましくない生物学的影響をもたらすか、またはそうでなければ薬学的な組成物の任意の他の成分（複数可）と有害な様式で相互作用することによるなどの、ＰＲＮ１００８と不適合性である場合を除外して、その使用は本開示の範囲内であると企図される。
【0297】
薬学的に許容される賦形剤として役立ち得る材料のいくつかの非限定的な例には：（１）例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖；（２）例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンのようなデンプン；（３）例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなセルロース、およびその誘導体；（４）粉末化トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）例えば、カカオバターおよび坐薬ワックスのような賦形剤；（９）例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油のような油脂；（１０）例えば、プロピレングリコールのようなグリコール；（１１）例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールのようなポリオール；（１２）例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル；（１３）寒天；（１４）例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリーの水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）医薬製剤に利用される他の無毒で適合性の物質が含まれる。
【0298】
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、２００５年、ｅｄ． Ｄ．Ｂ． Ｔｒｏｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ｅｄｓ． Ｊ． Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ． Ｃ． Ｂｏｙｌａｎ、１９８８～１９９９頁、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋもまた、薬学的に許容される賦形剤の付加的な非限定的例、同様にそれらを製造し使用する公知の技術を開示している。
【0299】
当業者は、処置される障害または状態、障害または状態の段階、および他の関連する環境に応じて、適切な形態および投与経路を容易に選択することができる。
【0300】
実施例
以下の実施例は説明を意図しており、決して本開示の範囲を限定しようとするものではない。
以下の実施例は説明を意図しており、決して本開示の範囲を限定しようとするものではない。
【0301】
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【実施例1】
【0302】
新しく診断されたまたは再発性尋常性天疱瘡を有する患者におけるＢＴＫ阻害剤ＰＲＮ１００８による経口処置の安全性、臨床活性、薬物動態、および薬力学を調べるオープンラベル、第２相、パイロット研究
臨床研究は、例えば新しく診断されたまたは再発性尋常性天疱瘡などの新しく診断されたまたは再発性天疱瘡を有する患者におけるＢＴＫ阻害剤ＰＲＮ１００８による経口処置の安全性、臨床活性、薬物動態、および薬力学を調べるオープンラベル、第２相パイロットコホート研究であった。研究は倫理指針に従って行った。
臨床研究は、例えば新しく診断されたまたは再発性尋常性天疱瘡などの新しく診断されたまたは再発性天疱瘡を有する患者におけるＢＴＫ阻害剤ＰＲＮ１００８による経口処置の安全性、臨床活性、薬物動態、および薬力学を調べるオープンラベル、第２相パイロットコホート研究であった。研究は倫理指針に従って行った。
【0303】
薬物開発の重要な目標は処置のリスク－利益比を改善することである。天疱瘡および他の免疫媒介疾患のための現在の標準治療は、高用量ＣＳ単独または他の免疫抑制薬と組み合わせた高用量ＣＳであり、これはＡＥの高いリスク、作用開始の遅延、長期Ｂ細胞枯渇、および慢性投与への不良な適切性を有する。効能に必要とされる高い投与量は重篤な有害事象に関連するため、ＣＳは限られた長期有用性を有する。
【0304】
研究の主目的は：（１）例えば尋常性天疱瘡（ＰＶ）などの天疱瘡を有する患者におけるＰＲＮ１００８の臨床安全性を１２週間（パートＡ）または２４週間（パートＢ）の処置期間にわたり評価すること；および（２）例えばＰＶなどの天疱瘡を有する患者におけるＰＲＮ１００８の臨床活性を、完全寛解の定義を改変し、定義の２カ月耐久性の部分を除外したＥｕｒｏｐｅａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｙ（ＥＡＤＶ）２０１４ Ｐｅｍｐｈｉｇｕｓ Ｓ２ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（Ｈｅｒｔｌら、２０１５）における基準により評価することであった。研究の副次的目的は、例えばＰＶなどの天疱瘡を有する患者におけるＰＲＮ１００８の薬物動態（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）を評価することであった。研究の探索的エンドポイントは、ＰＫおよびＰＤの互いの関係ならびにＰＫおよびＰＤとこの患者集団における効能および安全性との関係を評価することであった。
【0305】
【表2】
【0306】
パートＡ（１２週間の処置期間の研究）において、初期のＰＲＮ１００８投薬は４００ｍｇ ＢＩＤであり、ＢＴＫ占有率および臨床反応、ならびに必要ならば副腎皮質ステロイドレスキュー処置に基づいて、６００ｍｇ ＢＩＤまでの患者内用量調整が許された（表１）。表１において「忍容性が良好」は、ＰＲＮ１００８療法に関連する、グレード３以上の胃腸ＡＥまたは肝機能変化を含むグレード２非胃腸ＡＥが存在しないことと定義される。低用量副腎皮質ステロイド（副腎皮質ステロイド≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日、副腎皮質ステロイドはプレドニゾンまたは均等物であった）をＰＲＮ１００８と組み合わせて投与することができた。
【0307】
パートＡにおいて許されるＰＲＮ１００８の最大用量は、用量調整後、６００ｍｇ ＢＩＤであった。（１）疾患制御が達成された後に副腎皮質ステロイド用量を２週間維持し、その後副腎皮質ステロイド用量を３週間ごとに１５％ずつ減らすこと；または（２）Ｗｅｒｔｈ ＶＰら、Ａｒｃｈ Ｄｅｍａｔｏｌ．２００８年１月；１４４（１）：２５～３２の表１に開示されているグルココルチコイド漸減スケジュール（以下ではＷｅｒｔｈ漸減）に従うことを含む副腎皮質ステロイド漸減プロトコールの下で患者を処置した。典型的には、パートＡの対象は、１日目に開始し、研究８５日目に終わる１日２回のＰＲＮ１００８処置を１２週間受け、さらに１２週間の追跡調査があった（個々の対象の参加の合計期間はおよそ２８週間である）。典型的には、臨床反応および忍容性を各来院で判定した。
【0308】
【表3】
【0309】
パートＢ（２４週間の処置期間）において、患者がパートＡからパートＢに移ることが適格でない限り、初期のＰＲＮ１００８投薬は４００ｍｇ ＱＤであり、４００ｍｇ ＢＩＤへの患者内用量増加は、３週目の来院以降、不十分な臨床反応について許された（次いで必要な場合５週目の来院以降に再び６００ｍｇ ＢＩＤへ）（表２）。表２における不十分な臨床反応は治験責任医師の裁量で決定された。一般的に、臨床反応は、５週目の来院までに達成されるＣＤＡを伴う最初の２週間に見られる何らかの改善によって示される。典型的には、パートＢの対象は、１日目に開始し、研究１６９日目に終わる１日１回または２回のＰＲＮ１００８を２４週間受け、４週間後に追跡調査来院があった（個々の対象の参加の合計期間はおよそ３２週間である）。低用量副腎皮質ステロイド（副腎皮質ステロイド≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日、副腎皮質ステロイドはプレドニゾンまたは均等物であった）をＰＲＮ１００８と組み合わせて投与することができた。典型的には、臨床反応および忍容性を各来院で判定した。
【0310】
ＰＲＮ１００８初期投与量選択：
４００ｍｇ ＢＩＤ（パートＡ）：
４００ｍｇ ＢＩＤ開始用量は、相対バイオアベイラビリティ研究の結果によって調整した、トラフで約７０％ＢＴＫ占有率をもたらすことがわかっている用量に基づいており（１日で約８５％の平均占有率）、錠剤は等しい用量の液体製剤の曝露の約７０％を有した。ＩＲ錠剤の４００ｍｇ ＢＩＤ投薬による十分なＢＴＫ占有率が、今日まで研究された天疱瘡を有する多くの患者において確認されている。目標の達成を確認するために、第１の用量後のＢＴＫ占有率測定値を迅速に処理し、１５日目（パートＡだけ）の追跡調査来院に間に合うように、処置する医師に提供した。この用量レベルは、慢性毒性研究において曝露に対して十分な安全係数を示した。
４００ｍｇ ＢＩＤ（パートＡ）：
４００ｍｇ ＢＩＤ開始用量は、相対バイオアベイラビリティ研究の結果によって調整した、トラフで約７０％ＢＴＫ占有率をもたらすことがわかっている用量に基づいており（１日で約８５％の平均占有率）、錠剤は等しい用量の液体製剤の曝露の約７０％を有した。ＩＲ錠剤の４００ｍｇ ＢＩＤ投薬による十分なＢＴＫ占有率が、今日まで研究された天疱瘡を有する多くの患者において確認されている。目標の達成を確認するために、第１の用量後のＢＴＫ占有率測定値を迅速に処理し、１５日目（パートＡだけ）の追跡調査来院に間に合うように、処置する医師に提供した。この用量レベルは、慢性毒性研究において曝露に対して十分な安全係数を示した。
【0311】
４００ｍｇ ｑｄ（パートＢ）：
全てではないが一部の動物研究において、投薬前ＢＴＫ占有率と臨床効能の用量反応関係が観察されている。１日１回ＰＲＮ１００８用量が十分な薬力学的効果をもたらすかどうかわからなかったので、３週目の来院以降に、より高い用量に迅速に用量を増やす選択肢を用いて４００ｍｇ ＱＤ用量をパートＢにおいて試験した。この用量レベルは、慢性毒性研究において曝露に対して十分な安全係数を示した。
全てではないが一部の動物研究において、投薬前ＢＴＫ占有率と臨床効能の用量反応関係が観察されている。１日１回ＰＲＮ１００８用量が十分な薬力学的効果をもたらすかどうかわからなかったので、３週目の来院以降に、より高い用量に迅速に用量を増やす選択肢を用いて４００ｍｇ ＱＤ用量をパートＢにおいて試験した。この用量レベルは、慢性毒性研究において曝露に対して十分な安全係数を示した。
【0312】
６００ｍｇ ｂｉｄの最大用量：
４００ｍｇ ｂｉｄの目標上限用量レベルより５０％高い用量レベルを、より高い曝露での健康なボランティアにおける以前の臨床安全性データおよび動物毒性研究における曝露に対する十分な安全係数に基づいて任意に選択した。
４００ｍｇ ｂｉｄの目標上限用量レベルより５０％高い用量レベルを、より高い曝露での健康なボランティアにおける以前の臨床安全性データおよび動物毒性研究における曝露に対する十分な安全係数に基づいて任意に選択した。
【0313】
研究対象集団：
研究対象集団は、初期のＰＲＮ１００８単剤療法が臨床的に許容されると判断される、新しく診断された（すなわち有効な導入処置レジメン無感作）または再発性の生検診断された軽度～重度ＰＶ（ＰＤＡＩ８～６０）を有する男性または女性患者からなった。粘膜の関与はないが、ＰＶを示唆する病歴を有する患者は研究に入ることを許されたので、この疾患と異なる落葉状天疱瘡（ＰＦ）を示唆する臨床特徴を有する一部の患者が登録された可能性がある。
研究対象集団は、初期のＰＲＮ１００８単剤療法が臨床的に許容されると判断される、新しく診断された（すなわち有効な導入処置レジメン無感作）または再発性の生検診断された軽度～重度ＰＶ（ＰＤＡＩ８～６０）を有する男性または女性患者からなった。粘膜の関与はないが、ＰＶを示唆する病歴を有する患者は研究に入ることを許されたので、この疾患と異なる落葉状天疱瘡（ＰＦ）を示唆する臨床特徴を有する一部の患者が登録された可能性がある。
【0314】
１つまたはそれ以上の用量の研究薬を服用する前に研究から離脱した場合、患者は研究から早期に離脱したとみなされた。
【0315】
パートＡについて、最大２８日間のスクリーニングにより５２人の患者を適格性について判定した。２５人の患者を除外し、６人は同意書を提出することおよび判定スケジュールに同意することができず、６人はウイルス（Ｂ型およびＣ型肝炎またはＨＩＶ）スクリーニング陽性、５人はＴＢスクリーニング陽性、４人は年齢範囲外または生検診断された軽度～中等度ＰＶを有しておらず、４人は他の理由で除外した。２７人の患者が登録され、ＰＲＮ１００８（４００ｍｇ ＢＩＤ～６００ｍｇ ＢＩＤ）を受け、全員が４００ｍｇ ＢＩＤから開始し、３人の患者が用量増加を経験した（１人の患者が５００ｍｇ ＢＩＤに、および２人の患者が６００ｍｇ ＢＩＤに）。１人の患者が、主要エンドポイントＣＤＡ判定前に非関連ＡＥ（急性呼吸不全）により早期に中止した。２人の患者は主要エンドポイントＣＤＡ判定後、早期に中止し、２件の非関連ＡＥ（膵仮性嚢胞；胸痛）が主要エンドポイントＣＤＡ判定と処置の完了の間に報告された。２４人の登録された患者が、１２週間の処置後判定を受けた。
【0316】
パートＢについて、最大２８日間のスクリーニングにより１８人の患者を適格性について判定した。１５人の患者が登録され、４００ｍｇ ＱＤを受け、患者内増加用量調整が許された（４００ｍｇ ＢＩＤ、６００ｍｇ ＢＩＤ）。１人の患者がＭＭＦの停止後スクリーニング中に始まった天疱瘡の悪化により９週目に中止し、これは継続し、９週目に入院になった。
【0317】
パートＡおよびＢに登録された患者についてのベースラインの人口統計学的特性は表３にまとめられている。表３において中等度～重度は、再発性疾患対新しく診断された疾患の軽度～中等度についてのＰＤＡＩ重症度四分位数による、重度の再発性疾患を有する患者を含んだ。
【0318】
【表4】
【0319】
組入れ基準（下に記載されていない限りパートＡおよびパートＢ）：
以下の組入れ基準を使用して、この研究における患者の登録を知らせた。
１． １８～８０歳、生検診断された（直接免疫蛍光陽性およびＨ＆Ｅ顕微鏡検査の外観）、パートＡにおいて軽度～中等度ＰＶ（ＰＤＡＩ８～４５）およびパートＢにおいて軽度～重度ＰＶ（ＰＤＡＩ８～６０）を有する男性または女性患者
２． 初期のＰＲＮ１００８単剤療法または低用量副腎皮質ステロイド（≦０．５ｍｇ／ｋｇのプレドニゾ［ロ］ンまたは均等物）との併用療法が臨床的に許容されると判断される、新しく診断されたまたは再発患者、ただしＰＲＮ１００８に対する良好な臨床反応により副腎皮質ステロイド処置レジメンの漸減が期待されることを条件とする
３． ＢＭＩ＞１７．５および＜４０ｋｇ／ｍ２（パートＡのみ）
４． 十分な血液、肝、および腎機能（好中球絶対数≧１．５×１０９／Ｌ、Ｈｇｂ＞９ｇ／ｄＬ、血小板数≧１００×１０９／Ｌ、ＡＳＴ／ＡＬＴ≦１．５×ＵＬＮ、アルブミン≧３ｇ／ｄＬ、クレアチニン≦ＵＬＮ（パートＡ）およびクレアチニン≦１．５×ＵＬＮ（パートＢ）
５． 生殖能を有する女性患者は、研究における積極的処置の期間、有効な避妊手段（排卵を阻害するホルモン避妊法、子宮内避妊器具、子宮内ホルモン放出システム、両側卵管結紮、精管切除したパートナー、コンドームまたは性的禁欲）を使用することに同意しなければならない。外科的に不妊でない限り、閉経後女性は、ＦＳＨ検査によって確認された閉経を有するべきである。
６． 書面によるインフォームドコンセントを提出でき、判定のスケジュールに同意可能であること。
以下の組入れ基準を使用して、この研究における患者の登録を知らせた。
１． １８～８０歳、生検診断された（直接免疫蛍光陽性およびＨ＆Ｅ顕微鏡検査の外観）、パートＡにおいて軽度～中等度ＰＶ（ＰＤＡＩ８～４５）およびパートＢにおいて軽度～重度ＰＶ（ＰＤＡＩ８～６０）を有する男性または女性患者
２． 初期のＰＲＮ１００８単剤療法または低用量副腎皮質ステロイド（≦０．５ｍｇ／ｋｇのプレドニゾ［ロ］ンまたは均等物）との併用療法が臨床的に許容されると判断される、新しく診断されたまたは再発患者、ただしＰＲＮ１００８に対する良好な臨床反応により副腎皮質ステロイド処置レジメンの漸減が期待されることを条件とする
３． ＢＭＩ＞１７．５および＜４０ｋｇ／ｍ２（パートＡのみ）
４． 十分な血液、肝、および腎機能（好中球絶対数≧１．５×１０９／Ｌ、Ｈｇｂ＞９ｇ／ｄＬ、血小板数≧１００×１０９／Ｌ、ＡＳＴ／ＡＬＴ≦１．５×ＵＬＮ、アルブミン≧３ｇ／ｄＬ、クレアチニン≦ＵＬＮ（パートＡ）およびクレアチニン≦１．５×ＵＬＮ（パートＢ）
５． 生殖能を有する女性患者は、研究における積極的処置の期間、有効な避妊手段（排卵を阻害するホルモン避妊法、子宮内避妊器具、子宮内ホルモン放出システム、両側卵管結紮、精管切除したパートナー、コンドームまたは性的禁欲）を使用することに同意しなければならない。外科的に不妊でない限り、閉経後女性は、ＦＳＨ検査によって確認された閉経を有するべきである。
６． 書面によるインフォームドコンセントを提出でき、判定のスケジュールに同意可能であること。
【0320】
除外基準：
以下の除外基準を使用して、この研究における患者の登録を知らせた。
１． ＢＴＫ阻害剤の以前の使用
プロトコールの以前のバージョンに登録され、依然としてそれらのＰＲＮ１００８による１２週間の積極的処置期間にある患者は、ＥＣが承認した患者の同意の再検討および署名後に、追加の１２週間、すなわち合計２４週間、修正されたプロトコールの下で初めはそれらの現在の用量レベルを用いて処置を継続するのに適格であった。パートＡを完了し、安全性判定を損い得る医学的状態により、またはＰＲＮ１００８関連有害事象のために研究を中止しなかった患者はパートＢへの参加についてスクリーニングすることができる。
２． 妊娠中または授乳中の女性
３． ＱＴｃ＞４５０ミリ秒（男性）または＞４７０ミリ秒（女性）のＥＣＧ所見、管理不良心房細動（すなわち症候性患者またはＥＣＧで１００回／分を超える心室レート）、または他の臨床的に重大な異常
４． 投薬日前５年以内の、外科的に切除された非黒色腫皮膚がんまたは上皮内子宮頸がん以外の任意の種類の悪性腫瘍の履歴
５． １日目の前の以下の期間の免疫反応調整剤の使用：併用療法としての、この除外部分に詳述されていない、副腎皮質ステロイド以外の他の免疫反応調整剤；１週間：シクロホスファミド；４週間：ＩＶＩＧ、Ｋｉｎｅｒｅｔ（アナキンラ）およびＥｎｂｒｅｌ（エタネルセプト）；１２週間：Ｒｅｍｉｃａｄｅ（インフリキシマブ）、Ｈｕｍｉｒａ（アダリムマブ）、Ｓｉｍｐｏｎｉ（ゴリムマブ）、Ｏｒｅｎｃｉａ（アバタセプト）、Ａｃｔｅｍｒａ（トシリズマブ）、Ｃｉｍｚｉａ（セルトリズマブ）、Ｃｏｓｅｎｔｙｘ（セクキヌマブ）、血漿交換；６カ月：Ｒｉｔｕｘａｎ／ＭａｂＴｈｅｒａ（リツキシマブ）、オファツムマブ、任意の他の抗ＣＤ２０抗体、他の長期作用型バイオ医薬品
６． １日目の前の２週間以内の１日当たり０．５ｍｇ／ｋｇを超えるプレドニゾ（ロ）ン（「低用量副腎皮質ステロイド」）
７． オメプラゾールおよびエソメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害薬の使用（ＰＲＮ１００８の第１の用量の前に患者をＨ２受容体遮断薬に変えることは許容される）
８． 研究薬投薬から３日または５半減期以内（どちらか長いほう）のＣＹＰ３Ａの強力～中程度誘導剤または阻害剤（付録２）の併用
９． アルフェンタニル、アステミゾール、シサプリド、シクロスポリン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、フェンタニル、ピモジド、キニジン、シロリムス、タクロリムス、またはテルフェナジンを含むがこれらに限定されない、研究薬投薬から３日または５半減期以内（どちらか長いほう）の狭い治療指数を有するＣＹＰ３Ａ感受性基質薬（付録３）の使用
１０． 研究薬品の第１の用量を受ける前の３０日以内、またはそれぞれの消失半減期の少なくとも５倍以内（どちらか長いほう）に任意の治験薬を受けた（または治験デバイスを現在使用している）
１１． 過去１２カ月以内の薬物乱用の履歴
１２． １日当たりおよそ３基準飲酒量を超える定期的な消費と定義されるアルコール中毒または過剰なアルコール使用
１３． 難治性悪心および嘔吐、吸収不良、外部胆管シャント、または十分な研究薬吸収を妨げる大幅な腸切除
１４． 過去５年間の神経性食欲不振または３カ月以上の低体重（ＢＭＩ＜１７．５）期間の履歴
１５． １日目の前の４週間以内の１単位以上の血液または血液産物の提供
１６． 実質臓器移植の履歴
１７． 過去５年間のてんかんまたは他の形態の発作の履歴
１８． ＨＩＶ、Ｂ型肝炎（ワクチン接種に関連しない表面およびコア抗体）、またはＣ型肝炎（Ｈｅｐ Ｃ ＲＮＡにより確認された抗ＨＣＶ抗体）についてのスクリーニング陽性
１９． スクリーニング時にインターフェロンガンマ遊離試験（ＩＧＲＡ）（例えばＴ－スポットＴＢ検査、ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）－ＴＢ Ｇｏｌｄ、またはＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）－ＴＢ Ｇｏｌｄ Ｐｌｕｓ（ＱＦＴ Ｐｌｕｓ）陽性。患者が潜在性ＴＢを有し、以下の３つの条件の全てが当てはまる場合を除く：
ａ． 胸部Ｘ線が活動性結核（ＴＢ）疾患を示唆する証拠を示さない
ｂ． 肺および／または肺外ＴＢ疾患の臨床徴候および症状がない
ｃ． 以下の予防処置レジメンのうちの１つの受領記録：
ｉ． ６カ月間の経口で毎日のイソニアジド
または
ｉｉ． ４カ月間の経口で毎日のリファンピン（ＲＩＦ）
または
ｉｉｉ． ３カ月間の毎週のイソニアジドおよびリファペンチン（３ＨＰ）
個々の場合に応じて、スポンサーによる検討および承認後、陰性であり、上の検査の１つと同等とみなされる現地ＴＢ検査を適格性のために使用することができる。例えば、ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）－ＴＢ ＧｏｌｄまたはＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ－ＴＢ Ｇｏｌｄ Ｐｌｕｓ（ＱＦＴ Ｐｌｕｓ）が陽性で、現地血液検査またはＴ－スポットＴＢ検査が陰性である場合、スポンサーの承認により、現地結果を使用して患者を登録することができる。
２０． 静脈内療法を必要とし、再発の可能性がある重篤な感染症の履歴
２１． ベースライン前２８日以内の生ワクチンまたは研究中にそれを受ける計画
２２． 治験責任医師の意見で、対象の安全性、研究評価、および／または研究手順に干渉する任意の他の臨床的に重大な疾患、状態、または病歴
以下の除外基準を使用して、この研究における患者の登録を知らせた。
１． ＢＴＫ阻害剤の以前の使用
プロトコールの以前のバージョンに登録され、依然としてそれらのＰＲＮ１００８による１２週間の積極的処置期間にある患者は、ＥＣが承認した患者の同意の再検討および署名後に、追加の１２週間、すなわち合計２４週間、修正されたプロトコールの下で初めはそれらの現在の用量レベルを用いて処置を継続するのに適格であった。パートＡを完了し、安全性判定を損い得る医学的状態により、またはＰＲＮ１００８関連有害事象のために研究を中止しなかった患者はパートＢへの参加についてスクリーニングすることができる。
２． 妊娠中または授乳中の女性
３． ＱＴｃ＞４５０ミリ秒（男性）または＞４７０ミリ秒（女性）のＥＣＧ所見、管理不良心房細動（すなわち症候性患者またはＥＣＧで１００回／分を超える心室レート）、または他の臨床的に重大な異常
４． 投薬日前５年以内の、外科的に切除された非黒色腫皮膚がんまたは上皮内子宮頸がん以外の任意の種類の悪性腫瘍の履歴
５． １日目の前の以下の期間の免疫反応調整剤の使用：併用療法としての、この除外部分に詳述されていない、副腎皮質ステロイド以外の他の免疫反応調整剤；１週間：シクロホスファミド；４週間：ＩＶＩＧ、Ｋｉｎｅｒｅｔ（アナキンラ）およびＥｎｂｒｅｌ（エタネルセプト）；１２週間：Ｒｅｍｉｃａｄｅ（インフリキシマブ）、Ｈｕｍｉｒａ（アダリムマブ）、Ｓｉｍｐｏｎｉ（ゴリムマブ）、Ｏｒｅｎｃｉａ（アバタセプト）、Ａｃｔｅｍｒａ（トシリズマブ）、Ｃｉｍｚｉａ（セルトリズマブ）、Ｃｏｓｅｎｔｙｘ（セクキヌマブ）、血漿交換；６カ月：Ｒｉｔｕｘａｎ／ＭａｂＴｈｅｒａ（リツキシマブ）、オファツムマブ、任意の他の抗ＣＤ２０抗体、他の長期作用型バイオ医薬品
６． １日目の前の２週間以内の１日当たり０．５ｍｇ／ｋｇを超えるプレドニゾ（ロ）ン（「低用量副腎皮質ステロイド」）
７． オメプラゾールおよびエソメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害薬の使用（ＰＲＮ１００８の第１の用量の前に患者をＨ２受容体遮断薬に変えることは許容される）
８． 研究薬投薬から３日または５半減期以内（どちらか長いほう）のＣＹＰ３Ａの強力～中程度誘導剤または阻害剤（付録２）の併用
９． アルフェンタニル、アステミゾール、シサプリド、シクロスポリン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、フェンタニル、ピモジド、キニジン、シロリムス、タクロリムス、またはテルフェナジンを含むがこれらに限定されない、研究薬投薬から３日または５半減期以内（どちらか長いほう）の狭い治療指数を有するＣＹＰ３Ａ感受性基質薬（付録３）の使用
１０． 研究薬品の第１の用量を受ける前の３０日以内、またはそれぞれの消失半減期の少なくとも５倍以内（どちらか長いほう）に任意の治験薬を受けた（または治験デバイスを現在使用している）
１１． 過去１２カ月以内の薬物乱用の履歴
１２． １日当たりおよそ３基準飲酒量を超える定期的な消費と定義されるアルコール中毒または過剰なアルコール使用
１３． 難治性悪心および嘔吐、吸収不良、外部胆管シャント、または十分な研究薬吸収を妨げる大幅な腸切除
１４． 過去５年間の神経性食欲不振または３カ月以上の低体重（ＢＭＩ＜１７．５）期間の履歴
１５． １日目の前の４週間以内の１単位以上の血液または血液産物の提供
１６． 実質臓器移植の履歴
１７． 過去５年間のてんかんまたは他の形態の発作の履歴
１８． ＨＩＶ、Ｂ型肝炎（ワクチン接種に関連しない表面およびコア抗体）、またはＣ型肝炎（Ｈｅｐ Ｃ ＲＮＡにより確認された抗ＨＣＶ抗体）についてのスクリーニング陽性
１９． スクリーニング時にインターフェロンガンマ遊離試験（ＩＧＲＡ）（例えばＴ－スポットＴＢ検査、ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）－ＴＢ Ｇｏｌｄ、またはＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）－ＴＢ Ｇｏｌｄ Ｐｌｕｓ（ＱＦＴ Ｐｌｕｓ）陽性。患者が潜在性ＴＢを有し、以下の３つの条件の全てが当てはまる場合を除く：
ａ． 胸部Ｘ線が活動性結核（ＴＢ）疾患を示唆する証拠を示さない
ｂ． 肺および／または肺外ＴＢ疾患の臨床徴候および症状がない
ｃ． 以下の予防処置レジメンのうちの１つの受領記録：
ｉ． ６カ月間の経口で毎日のイソニアジド
または
ｉｉ． ４カ月間の経口で毎日のリファンピン（ＲＩＦ）
または
ｉｉｉ． ３カ月間の毎週のイソニアジドおよびリファペンチン（３ＨＰ）
個々の場合に応じて、スポンサーによる検討および承認後、陰性であり、上の検査の１つと同等とみなされる現地ＴＢ検査を適格性のために使用することができる。例えば、ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）－ＴＢ ＧｏｌｄまたはＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ－ＴＢ Ｇｏｌｄ Ｐｌｕｓ（ＱＦＴ Ｐｌｕｓ）が陽性で、現地血液検査またはＴ－スポットＴＢ検査が陰性である場合、スポンサーの承認により、現地結果を使用して患者を登録することができる。
２０． 静脈内療法を必要とし、再発の可能性がある重篤な感染症の履歴
２１． ベースライン前２８日以内の生ワクチンまたは研究中にそれを受ける計画
２２． 治験責任医師の意見で、対象の安全性、研究評価、および／または研究手順に干渉する任意の他の臨床的に重大な疾患、状態、または病歴
【0321】
以前の療法：
１日目の前の以下の期間内の免疫反応調整剤の使用は許可されなかった：（１）シクロホスファミドについては１週間；（２）Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標）（アナキンラ）、静脈内ガンマグロブリン（ＩＶＩＧ）、およびＥｎｂｒｅｌ（登録商標）（エタネルセプト）については４週間；（３）Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）（インフリキシマブ）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）（アダリムマブ）、Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標）（ゴリムマブ）、Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）（アバタセプト）、Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）（トシリズマブ）、Ｃｉｍｚｉａ（登録商標）（セルトリズマブ）、Ｃｏｓｅｎｔｙｘ（商標）（セクキヌマブ）、血漿交換については１２週間；ならびに（４）Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）／ＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標）（リツキシマブ）、オファツムマブ、任意の他の抗ＣＤ２０抗体、または任意の他の長期作用型バイオ医薬品については６カ月。
１日目の前の以下の期間内の免疫反応調整剤の使用は許可されなかった：（１）シクロホスファミドについては１週間；（２）Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標）（アナキンラ）、静脈内ガンマグロブリン（ＩＶＩＧ）、およびＥｎｂｒｅｌ（登録商標）（エタネルセプト）については４週間；（３）Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）（インフリキシマブ）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）（アダリムマブ）、Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標）（ゴリムマブ）、Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）（アバタセプト）、Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）（トシリズマブ）、Ｃｉｍｚｉａ（登録商標）（セルトリズマブ）、Ｃｏｓｅｎｔｙｘ（商標）（セクキヌマブ）、血漿交換については１２週間；ならびに（４）Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）／ＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標）（リツキシマブ）、オファツムマブ、任意の他の抗ＣＤ２０抗体、または任意の他の長期作用型バイオ医薬品については６カ月。
【0322】
併用療法：
低用量副腎皮質ステロイド以外の免疫抑制薬品の併用は、レスキュー基準が発動されない限り避けられた。ＰＲＮ１００８を用いた投薬から１４日または５半減期以内（どちらか長いほう）のＣＹＰ３Ａの公知の強力～中程度の誘導剤または阻害剤の併用は避けられた。アルフェンタニル、アステミゾール、シサプリド、シクロスポリン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、フェンタニル、ピモジド、キニジン、シロリムス、タクロリムス、またはテルフェナジンを含むがこれらに限定されない、ＰＲＮ１００８投薬から１４日または５半減期以内（どちらか長いほう）の狭い治療指数を有するＣＹＰ３Ａ感受性基質薬の使用は避けられた。プロトンポンプ阻害剤は許可されなかった。
低用量副腎皮質ステロイド以外の免疫抑制薬品の併用は、レスキュー基準が発動されない限り避けられた。ＰＲＮ１００８を用いた投薬から１４日または５半減期以内（どちらか長いほう）のＣＹＰ３Ａの公知の強力～中程度の誘導剤または阻害剤の併用は避けられた。アルフェンタニル、アステミゾール、シサプリド、シクロスポリン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、フェンタニル、ピモジド、キニジン、シロリムス、タクロリムス、またはテルフェナジンを含むがこれらに限定されない、ＰＲＮ１００８投薬から１４日または５半減期以内（どちらか長いほう）の狭い治療指数を有するＣＹＰ３Ａ感受性基質薬の使用は避けられた。プロトンポンプ阻害剤は許可されなかった。
【0323】
経口プレドニゾ（ロ）ンの使用は、一部の状況において差し支えないとみなされた。研究への参加のために、１日目の前の２週間の経口プレドニゾ（ロ）ンの用量は、１日当たり０．５ｍｇ／ｋｇを超えてはならなかった（吸入および粘膜［口腔病変の対症処置用］副腎皮質ステロイドは許される）。患者が低用量副腎皮質ステロイド中に研究に参加する場合、レジメンをＰＲＮ１００８療法の初めの２週間維持することができた。１５日目の審査時に、ＰＲＮ１００８に対する良好な臨床反応は、Ｗｅｒｔｈ漸減を使用して副腎皮質ステロイドの漸減を始めさせることができた。一部の状況では、臨床的に適当である場合、ＰＲＮ１００８の停止を伴ってまたは伴わずに、副腎皮質ステロイドを追加するまたは用量を増やすことができた。
【0324】
判定：
書面によるインフォームドコンセントを提出した後、対象は典型的には、ＰＲＮ１００８の第１の用量の前の２８日以内にスクリーニング判定を完了した：（１）病歴および併用薬品の審査；（２）ＰＤＡＩ、ＡＢＳＩＳ判定；（３）組入れおよび除外基準の審査；（４）身長および体重の測定；（５）身体検査；（６）１２誘導ＥＣＧ；（７）バイタルサイン（血圧、心拍数、呼吸数、および体温）；（８）臨床検査（血液学、凝固、血清化学、および尿検査）ＨＩＶ、Ｂ型肝炎（表面抗原およびコア抗原および抗体）、Ｃ型肝炎（Ｈｅｐ Ｃ ＲＮＡで確認された抗ＨＣＶ抗体）；（９）Ｔ－スポットＴＢ検査、ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）－ＴＢ Ｇｏｌｄ、またはＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）－ＴＢ Ｇｏｌｄ Ｐｌｕｓ（ＱＦＴ Ｐｌｕｓ）でのＴＢスクリーニング；（１０）出産可能性を有する女性のための血清妊娠検査；（１１）ＦＳＨ（外科的に不妊でない閉経後女性のみにおいて）；（１２）まだ行われていない場合は皮膚生検：病変のＨ＆Ｅ染色、病変周囲の直接免疫蛍光。
書面によるインフォームドコンセントを提出した後、対象は典型的には、ＰＲＮ１００８の第１の用量の前の２８日以内にスクリーニング判定を完了した：（１）病歴および併用薬品の審査；（２）ＰＤＡＩ、ＡＢＳＩＳ判定；（３）組入れおよび除外基準の審査；（４）身長および体重の測定；（５）身体検査；（６）１２誘導ＥＣＧ；（７）バイタルサイン（血圧、心拍数、呼吸数、および体温）；（８）臨床検査（血液学、凝固、血清化学、および尿検査）ＨＩＶ、Ｂ型肝炎（表面抗原およびコア抗原および抗体）、Ｃ型肝炎（Ｈｅｐ Ｃ ＲＮＡで確認された抗ＨＣＶ抗体）；（９）Ｔ－スポットＴＢ検査、ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）－ＴＢ Ｇｏｌｄ、またはＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）－ＴＢ Ｇｏｌｄ Ｐｌｕｓ（ＱＦＴ Ｐｌｕｓ）でのＴＢスクリーニング；（１０）出産可能性を有する女性のための血清妊娠検査；（１１）ＦＳＨ（外科的に不妊でない閉経後女性のみにおいて）；（１２）まだ行われていない場合は皮膚生検：病変のＨ＆Ｅ染色、病変周囲の直接免疫蛍光。
【0325】
ＰＤＡＩおよびＡＢＳＩＳ判定を用いて天疱瘡疾患活動性をモニターした。パートＡおよびＢのほとんどの対象について、簡略化された身体検査、ＰＤＡＩ、およびＡＢＳＩＳ判定を以下の判定で行った：（１）１日目、１週目（投薬前）；（２）１５日目、３週目（±３日）；（３）２９日目、５週目（±３日）；（４）５７日目、９週目（±７日）；（５）８５日目、１３週目（±７日）；（６）１１３日目、１７週目（±７日）；（７）１４１日目、２１週目（±７日）；（８）１６９日目、２５週目（±７日）；（９）１９７日目、２９週目（±７日）；および（１０）任意のスケジュールされていない来院。適当な場合、写真撮影を使用して皮膚疾患変化を記録した。
【0326】
ＡＢＱＯＬおよびＴＡＢＱＯＬ判定を用いて、対象の生活の質をモニターした。パートＡおよびＢのほとんどの対象について、ＡＢＱＯＬおよびＴＡＢＱＯＬ判定は以下の判定で行った：（１）１日目、１週目（投薬前）；（２）１５日目、３週目（±３日）；（３）２９日目、５週目（±３日）；（４）５７日目、９週目（±７日）；（５）８５日目、１３週目（±７日）；（６）１１３日目、１７週目（±７日）；（７）１４１日目、２１週目（±７日）；（８）１６９日目、２５週目（±７日）；（９）１９７日目、２９週目（±７日）；および（１０）任意のスケジュールされていない来院。
【0327】
処置の安全性を評価するための特定の判定は以下を含んだ：（１）ＡＥの頻度および種類；（２）臨床検査；（３）ＳＮＡＱ食欲質問票；および（４）バイタルサイン。典型的には、第１のＰＲＮ１００８用量の投与後２時間およびＰＫサンプルを採取するまで、患者はクリニックにおいて観察下にあった。
【0328】
主要評価項目：
主要安全性評価項目は、身体検査、臨床検査、およびバイタルサインにおける臨床的に重大な変化を含む、処置により出現したＡＥ（ＴＥＡＥ）の発生率であった。
主要安全性評価項目は、身体検査、臨床検査、およびバイタルサインにおける臨床的に重大な変化を含む、処置により出現したＡＥ（ＴＥＡＥ）の発生率であった。
【0329】
主要効能評価項目は、プレドニゾ（ロ）ン＞０．５ｍｇ／ｋｇの用量を必要とせずにＰＲＮ１００８処置の開始から４週間以内に疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を達成することができる対象の割合であった。
【0330】
副次的評価項目：
以下の臨床活性エンドポイントも判定した：（１）４週間以内に副腎皮質ステロイドなしでＣＤＡを達成することができる対象の割合；（２）１２週間（およびパートＢにおいて２４週間）以内に副腎皮質ステロイドなしで完全奏効（ＣＲ）を達成することができる対象の割合；（３）１２週間（およびパートＢにおいて２４週間）以内に０．５ｍｇ／ｋｇを超えるプレドニゾ（ロ）ンの用量を必要とせずにＣＲを達成することができる対象の割合；（４）ＣＤＡまでの時間；（５）ＣＲまでの時間；（６）強化段階の終了までの時間；（７）ＰＲＮ１００８処置中止後の再発までの時間；（８）最初の１２週間（およびパートＢにおいて２４週間）にわたる累積副腎皮質ステロイド使用量；（９）各追跡調査来院時の天疱瘡重症度判定基準（Ｐｅｍｐｈｉｇｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｒｅａ Ｉｎｄｅｘ）（ＰＤＡＩ）および自己免疫性水疱性皮膚障害強度スコア（ＡＢＳＩＳ）のスコアにおけるベースラインからの変化；（１０）各追跡調査来院時の自己免疫性水疱性疾患の生活の質（ＡＢＱＯＬ）および自己免疫性水疱性疾患の処置の生活の質（ＴＡＢＱＯＬ）のスコアにおけるベースラインからの変化；ならびに（１１）各追跡調査来院時の食欲（ＳＮＡＱスコア）におけるベースラインからの変化。
以下の臨床活性エンドポイントも判定した：（１）４週間以内に副腎皮質ステロイドなしでＣＤＡを達成することができる対象の割合；（２）１２週間（およびパートＢにおいて２４週間）以内に副腎皮質ステロイドなしで完全奏効（ＣＲ）を達成することができる対象の割合；（３）１２週間（およびパートＢにおいて２４週間）以内に０．５ｍｇ／ｋｇを超えるプレドニゾ（ロ）ンの用量を必要とせずにＣＲを達成することができる対象の割合；（４）ＣＤＡまでの時間；（５）ＣＲまでの時間；（６）強化段階の終了までの時間；（７）ＰＲＮ１００８処置中止後の再発までの時間；（８）最初の１２週間（およびパートＢにおいて２４週間）にわたる累積副腎皮質ステロイド使用量；（９）各追跡調査来院時の天疱瘡重症度判定基準（Ｐｅｍｐｈｉｇｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｒｅａ Ｉｎｄｅｘ）（ＰＤＡＩ）および自己免疫性水疱性皮膚障害強度スコア（ＡＢＳＩＳ）のスコアにおけるベースラインからの変化；（１０）各追跡調査来院時の自己免疫性水疱性疾患の生活の質（ＡＢＱＯＬ）および自己免疫性水疱性疾患の処置の生活の質（ＴＡＢＱＯＬ）のスコアにおけるベースラインからの変化；ならびに（１１）各追跡調査来院時の食欲（ＳＮＡＱスコア）におけるベースラインからの変化。
【0331】
ＣＲを、≧２カ月呈するのではなく単一の時点でのＣＲと定義したことを除いて、臨床活性エンドポイントはＥＡＤＶ ２０１４ ｐｅｍｐｈｉｇｕｓ Ｓ２ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（Ｈｅｒｔｌら ２０１５）によって定義された通りであった。
【0332】
ＰＫ／ＰＤ尺度：
調べたＰＫ評価項目は、１日目の最大濃度のおよその時間および外来患者投薬中の様々なその後の時間でのＰＲＮ１００８の血漿中濃度を含んだ。調べたＰＤ評価項目は、第１のＰＲＮ１００８用量の２および２４時間後の、および外来患者投薬中の様々なその後の時間での末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）における個体のＢＴＫ占有パーセンテージ、ならびに様々な時点でのＥＬＩＳＡによる抗ｄｓｇ１～３自己抗体レベルにおけるベースラインからの変化を含んだ。探索的ＰＫ／ＰＤ解析は、あるならばＰＫおよび／またはＰＤに対する共変量の影響、ならびにこの集団におけるＰＫ、ＰＤ、および効能の関係を調査した。
調べたＰＫ評価項目は、１日目の最大濃度のおよその時間および外来患者投薬中の様々なその後の時間でのＰＲＮ１００８の血漿中濃度を含んだ。調べたＰＤ評価項目は、第１のＰＲＮ１００８用量の２および２４時間後の、および外来患者投薬中の様々なその後の時間での末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）における個体のＢＴＫ占有パーセンテージ、ならびに様々な時点でのＥＬＩＳＡによる抗ｄｓｇ１～３自己抗体レベルにおけるベースラインからの変化を含んだ。探索的ＰＫ／ＰＤ解析は、あるならばＰＫおよび／またはＰＤに対する共変量の影響、ならびにこの集団におけるＰＫ、ＰＤ、および効能の関係を調査した。
【0333】
解析対象集団：
４つの研究対象集団を定義した：スクリーニング集団；安全性解析対象集団；効能解析対象集団；および薬物動態解析対象集団。
４つの研究対象集団を定義した：スクリーニング集団；安全性解析対象集団；効能解析対象集団；および薬物動態解析対象集団。
【0334】
インフォームドコンセントを示し、研究参加についてスクリーニング判定を評価した全ての参加者は、スクリーニング集団に含まれた。ＰＲＮ１００８の少なくとも１つの用量を受けた全ての参加者は安全性解析（安全性解析対象集団）に含まれた。安全性解析対象集団は全ての安全性解析について定義した。
【0335】
ＰＲＮ１００８の少なくとも１つの用量を受けた全ての患者は、効能解析（効能解析対象集団）に含まれた。対象の反応および疾患進行を、ＰＤＡＩ、ＡＢＳＩＳ、ＡＢＱＯＬ、およびＴＡＢＱＯＬスコアを使用して決定した。
【0336】
薬物動態解析対象集団は、ＰＫ解析を可能にするのに十分な血漿中濃度データを提供した参加者を含んだ。参加者が組入れもしくは除外基準に著しく背いた場合、プロトコールから著しく逸脱した場合、またはデータが入手不可能もしくは不完全である場合、参加者をＰＫ解析対象集団から除外することができ、これらの全ては解析に影響を与える可能性がある。
【0337】
臨床有害事象：
有害事象（ＡＥ）は、医薬品を投与された参加者または治験参加者における、介入との因果関係を必ずしも有する必要がない任意の望ましくない医療上の出来事である。したがって、ＡＥは、製品に関連するとみなされるかどうかにかかわらず、治験製品の使用に一時的に関連する任意の好ましくない、意図しない徴候（例えば異常な検査所見を含む）、症状、または疾患であり得る。治験責任医師は、参加者の同意日から追跡調査来院まで、臨床研究中に遭遇した全てのＡＥを原資料に詳細に報告するように指示された。他の測定において捕捉されることが意図された天疱瘡疾患活動性の変動があり得ることが予期されたので、治験責任医師は、研究中の疾患を除いて、研究中に悪化した既存の状態をＡＥとして報告するようにも指示された。
有害事象（ＡＥ）は、医薬品を投与された参加者または治験参加者における、介入との因果関係を必ずしも有する必要がない任意の望ましくない医療上の出来事である。したがって、ＡＥは、製品に関連するとみなされるかどうかにかかわらず、治験製品の使用に一時的に関連する任意の好ましくない、意図しない徴候（例えば異常な検査所見を含む）、症状、または疾患であり得る。治験責任医師は、参加者の同意日から追跡調査来院まで、臨床研究中に遭遇した全てのＡＥを原資料に詳細に報告するように指示された。他の測定において捕捉されることが意図された天疱瘡疾患活動性の変動があり得ることが予期されたので、治験責任医師は、研究中の疾患を除いて、研究中に悪化した既存の状態をＡＥとして報告するようにも指示された。
【0338】
治験責任医師はＮＣＩ ＣＴＣＡＥ、Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０以上に基づいてＡＥをグレード分類するように指示された。ＣＴＣＡＥにない任意のＡＥについて、以下の強度グレード分類を用いることができた：
グレード１：軽度；症状がないまたは軽度症状；臨床または検査所見のみ；介入は必要ない。
グレード２：中等度；最小、局所的または非侵襲的介入が必要である；年齢相応の手段的日常生活動作に制限がある。
グレード３：重度または医学的に重大であるが直ちに生命を脅かさない；入院または入院の延長が必要である；障害がある；身の回りの日常生活動作に制限がある。
グレード４：生命を脅かす結果；緊急介入が必要である。
グレード５：ＡＥに関連する死亡。
グレード１：軽度；症状がないまたは軽度症状；臨床または検査所見のみ；介入は必要ない。
グレード２：中等度；最小、局所的または非侵襲的介入が必要である；年齢相応の手段的日常生活動作に制限がある。
グレード３：重度または医学的に重大であるが直ちに生命を脅かさない；入院または入院の延長が必要である；障害がある；身の回りの日常生活動作に制限がある。
グレード４：生命を脅かす結果；緊急介入が必要である。
グレード５：ＡＥに関連する死亡。
【0339】
治験責任医師は、研究参加者の情報、事象の周囲の状況、および任意の潜在的な代替の原因の評価を使用して、ＡＥが研究薬に関連するとみなされるかどうかを決定し、それに対応する「はい」または「いいえ」を示すように指示された。治験責任医師は、ＡＥが研究薬に関連するかどうかの決定において考慮されるべき以下の手引きに従うように求められた：（１）事象の発生と研究薬の開始との一時的関係；（２）事象の経過、特に用量低減、研究薬の中止、または研究薬の再導入（該当する場合）の影響を考慮する；（３）事象と研究薬または同様の処置との既知の関連；（４）事象と研究中の疾患との既知の関連；（５）研究参加者におけるリスク因子の存在または事象の発生を増加させることが知られている併用薬品の使用；および（６）事象の発生に関連することが知られている非処置関連因子の存在。
【0340】
重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、重大な危険、禁忌、副作用、または注意を示唆する任意の経験（臨床ＡＥまたは異常な臨床検査）である。ＳＡＥは任意の用量レベルで以下の基準の少なくとも１つを満たさなければならない：（１）致命的である（死亡の転帰をもたらす）；（２）生命を脅かす；（３）治療のための入院または入院期間の延長が必要である；（４）永続的または重大な障害／機能不全をもたらす；（５）先天異常／先天性欠損をきたす；または（６）医学的に重大であるもしくは上に記載の転帰のどれかを防ぐための介入が必要である。
【0341】
研究設計パートＡ：
パートＡは、天疱瘡患者におけるＰＲＮ１００８の効能および安全性を評価するために設計された多施設、オープンラベル、シングルアーム第２相研究（ＮＣＴ０２７０４４２９）であった。オーストラリア、クロアチア、フランス、ギリシャ、およびイスラエルにおける１３の施設からの患者を組入れについてスクリーニングした。オーストラリア、クロアチア、フランス、ギリシャ、およびイスラエルにおける５２人の患者をスクリーニングし、２５人は適格性基準を満たさなかった。高いスクリーニング失敗率は、Ｂ型もしくはＣ型肝炎（ｎ＝６）または結核（ｎ＝５）について検査が陽性であった患者に起因した。２７人の患者を登録し、安全性解析に含めた。１人の患者を非処置関連ＡＥにより除外し、合計２６人の患者を、主要効能解析に使用される修正ＩＴＴ（ｍＩＴＴ）集団に含めた。２人の他の患者が非処置関連ＡＥにより研究から離脱し、研究を完了した合計２４人の患者が残った。
パートＡは、天疱瘡患者におけるＰＲＮ１００８の効能および安全性を評価するために設計された多施設、オープンラベル、シングルアーム第２相研究（ＮＣＴ０２７０４４２９）であった。オーストラリア、クロアチア、フランス、ギリシャ、およびイスラエルにおける１３の施設からの患者を組入れについてスクリーニングした。オーストラリア、クロアチア、フランス、ギリシャ、およびイスラエルにおける５２人の患者をスクリーニングし、２５人は適格性基準を満たさなかった。高いスクリーニング失敗率は、Ｂ型もしくはＣ型肝炎（ｎ＝６）または結核（ｎ＝５）について検査が陽性であった患者に起因した。２７人の患者を登録し、安全性解析に含めた。１人の患者を非処置関連ＡＥにより除外し、合計２６人の患者を、主要効能解析に使用される修正ＩＴＴ（ｍＩＴＴ）集団に含めた。２人の他の患者が非処置関連ＡＥにより研究から離脱し、研究を完了した合計２４人の患者が残った。
【0342】
平均患者年齢は５２．１（範囲：３７～７２）であり、患者の大部分は白人（８１．５％）および女性（５５．６％）であった。９人の患者（３３．３％）は新しく診断され、１８人（６６．７％）は再発であった。診断からスクリーニングまでの平均時間は６年（範囲：０～２５）であった。１１人の患者は軽度～中等度の天疱瘡を有し、１６人の患者は中等度～重度の天疱瘡を有した。２６人の患者は併用ＣＳ薬品を研究中のある時点で受けた。合計２２人の患者はＰＶ表現型（１３人は抗ｄｓｇ３＋、１０人は抗ｄｓｇ１／３＋）であり、３人はＰＦ表現型（抗ｄｓｇ１＋）であり、１人の患者は抗ｄｓｇ１／３について二重陰性であった。研究登録時のＣＳ用量の中央値は１４ｍｇ／日であり、範囲は０～３０ｍｇ／日であった。
【0343】
患者は４００ｍｇ ＰＲＮ１００８ １日２回（ＢＩＤ）の初期用量を受け、治験責任医師の裁量で６００ｍｇ ＢＩＤまで用量調整が可能であった。処置期間は１２週間と追加の１２週間の処置終了後追跡調査であった。３人の患者は疾患活動性の悪化により用量を増やした。ＣＤＡを１５日目に達成した１人の患者は、３４日目にＣＳと共に５００ｍｇ ｂｉｄに増やした。２人の別の患者は６００ｍｇ ｂｉｄに増やし；１人は２３日目に２５ｍｇのＣＳ用量と共に増やし（ＣＤＡを２９日目に達成した）、もう１人は５７日目に増やした。
【0344】
疾患の「レスキュー」が必要でない限り、患者は研究薬レジメンに加えて０．５ｍｇ／ｋｇ／日以下のＣＳを受けることを許可された。患者は、研究を通してモニターされ、バイタルサイン、有害事象（ＡＥ）、併用薬品、ＰＫ／ＰＤ、および他の臨床検査について判定された。
【0345】
主要効能エンドポイントは、≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日のＣＳの用量でＰＲＮ１００８処置を開始してから４週間以内に疾患活動性の制御（ＣＤＡ）を達成した患者の割合であった（Ｍｕｒｒｅｌｌ ＤＦら、２００８）。ＣＤＡは、新しい病変の形成が止まりかつ確認された病変が治癒し始める時間と定義した。主要安全性エンドポイントは、身体検査、臨床検査、およびバイタルサインにおける臨床的に重大な変化を含む、処置により出現した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率であった。副次的エンドポイントは、第１のＰＲＮ１００８用量から２および２４時間後の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるＢＴＫ占有率によって測定されるＰＫ／ＰＤデータならびに様々な時点での抗ｄｓｇ１および抗ｄｓｇ３自己抗体レベルにおけるベースラインからの変化を含んだ。
【0346】
小さいサンプルサイズゆえに、推計解析から得られた全てのｐ値は情報価値があるとみなした。概して、全ての有意性検定は、有意水準０．０５で両側であった。全ての検定は、多重性または多重比較について調整せずに行った。効能エンドポイントの奏効率の両側８０％および９５％ＣＩを示した。
【0347】
１人を除く全ての患者が末梢白血球における治療レベルのＢＴＫ占有率（目標≧７０％）を有した。第１の用量後１日目に高い占有率が達成され、十分な初期用量が使用されたことが確認された。投薬後２時間での平均１日目ＢＴＫ占有率は８８％であり、定常状態での投薬前平均は８７％であった。迅速な全身クリアランスおよび遅いオフ動態は、投薬後１２時間において９．５ｎｇ／ｍＬの最小血漿中レベル（トラフ点）をもたらし、８７％の高いＢＴＫ占有率が維持された。
【0348】
２６人のうち１４人（５４％）の患者は、２９日目までに（４週間の期間後）低用量ＣＳでＣＤＡを達成した（図１）。４００、５００、および６００ｍｇ ＢＩＤ投薬亜群におけるこのエンドポイントはそれぞれ、２３人のうち１２人（５２％）、１人のうち１人（１００％）、および２人のうち１人（５０％）であった。合計３人の患者はＣＤＡを５週目の来院以前にＣＳを使用することなく達成した（図２）。２６人のうち１９人（７３％）の患者はＣＤＡを、低用量ＣＳで８５日目までに達成した（図１、２）。
【0349】
２６人のうち６人（２３％）の患者は、ＣＲを研究期間中に達成した（図３）。４人の患者（１５％）はＣＲをＣＳ用量≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日で８５日目までに達成し、２人の別の患者はＣＲをＣＳ≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日で１４１日目までに達成した。研究を完了した患者のうち、２４人のうち４人（１６．７％）はＣＲを処置期間中に達成し、別の２人の患者（すなわち２４人のうち合計６人、２５％）はＣＲをＣＳ≦０．５ｍｇ／ｋｇ／日で追跡調査期間に（１４１日目までに）達成した。平均ＣＳ用量は、全ての患者について、ベースラインで１４ｍｇ／日（ＳＤ＝１１）および１２週間の処置後１２ｍｇ／日（ＳＤ＝１０）であった。ＣＲを達成した患者について、患者がＣＲを達成した時点の平均ＣＳ用量は８ｍｇ（範囲：１～２０ｍｇ）であった。ＣＲ期間の中央値は処置後９６日であり、その間の平均ＣＳ用量は８ｍｇ／日（範囲：０．７～２０ｍｇ／日）であった。
【0350】
ＰＤＡＩスコアにおける７０％の中央値の低減および抗ｄｓｇ３抗体における関連する低減が１２週間の処置にわたり見られた（図４、５）。ＰＤＡＩスコアの低減は、やや重度の疾患を有する患者において、治療に入って早くも２週間で見られた。より軽度の疾患を有する１１人の患者において、ＰＤＡＩスコアは最初の４週間の治療で下がり、全ての患者は８５日目の来院時に５以下のＰＤＡＩスコアを有した。ベースラインで高レベルの自己抗体を有した患者を含み、６５％までの自己抗体レベルの中央値の低減が観察された。
【0351】
新しい症例対慢性、抗ｄｓｇ１および３抗体力価＜１００対≧１００、および軽度対中等度～重度天疱瘡患者群を含む全ての亜群において結果は同様であった。再発および新しく診断された患者におけるＣＤＡ率はそれぞれ、１８人のうち１３人（７２％）および８人のうち６人（７５％）であった。抗ｄｓｇ３抗体陽性患者において、ＣＤＡ率はｍＩＴＴ集団全体のものよりもわずかに高かった（６４％）。
【0352】
全体で、ＰＲＮ１００８は臨床症状を迅速に改善し、パートＡの患者の＞５０％がＣＤＡを４週間以内に達成し、全体で７０％のＰＤＡＩスコアにおける中央値の低減を達成した。亜群における効能は４３～６４％の範囲であり、処置の成功が疾患特性によって影響を受けず、天疱瘡と診断された全ての患者に有効であり得ることを示唆した。患者の９０％は、奏効を達成するのに用量増加を必要としなかった。抗ｄｓｇ３の低減の不足にもかかわらずＣＤＡを４週目までに達成した患者の割合が高いことは（５４％）、これが迅速な抗炎症効果の結果である可能性があり、自己抗体低減と独立している可能性があることを示唆する。１２週目までに、ＰＤＡＩスコアおよび抗ｄｓｇ３レベルの両方において低減が見られた。この観察は、ＰＲＮ１００８の３つの同時の作用機序、すなわち迅速な抗炎症効果、病原性自己抗体の中和、および自己抗体産生の遮断に起因する可能性がある。
【0353】
特に、パートＡの研究集団の２／３は、かなりの時間（平均：６年）この状態と共に生きてきた、複数の処置に不応性である可能性があった、再発性天疱瘡を有する患者であった。加えて、登録された患者の５０％超は中等度～重度の天疱瘡に一致するＰＤＡＩスコアを有した。ほとんどの他の天疱瘡処置は、新しく診断された患者または最大２年間処置された患者において研究されてきただけである（Ｃｈａｍｓ－Ｄａｖａｔｃｈｉ Ｃら、２０１３）。この研究において、ＰＲＮ１００８は、処置するのが非常に難しく、この状態の現実世界の人口統計をよく表す集団において有効性を実証した。
【0354】
ＰＲＮ１００８は、現在の標準治療と比較してＣＳ使用の低減の可能性も示す。患者は、少ないＣＳ～ＣＳなしで症状の改善を達成し（平均がベースラインの１４ｍｇ／日からＣＲ時の８ｍｇ／日まで下がった）、これは天疱瘡の通常の標準治療（典型的には、１ｍｇ／ｋｇ／日または少なくとも６０ｍｇ／日）より好ましい（Ｇｒｅｇｏｒｉｏｕ Ｓら、２０１５；Ｃｈｏｌｅｒａ Ｍら、２０１６）。３人の患者はＣＤＡを５週目以前にＣＳ使用なしで達成し、４人の別の患者はＣＲを１３週目にＣＳ使用なしで達成した。３人の患者だけは標準４００ｍｇ ｂｉｄを超える用量増加を必要とし、４人の患者だけはＰＲＮ１００８終了後１２週間においてＣＳレスキュー＞０．５ｍｇ／ｋｇを必要とした。ＰＲＮ１００８療法のより長い期間が、ＣＳ使用のさらなる低減またはさらには中止を可能にし得る可能性がある。これは、実現すれば、現在の療法によく見られるＣＳ誘導ＡＥのリスクを低減し、長期の高強度ＣＳ療法の有害な結果を軽くするであろう（Ｈｗａｎｇ ＪＬら、２０１４；Ｒｏｓｔａｉｎｇ Ｌら、２０１６）。
【0355】
安全性解析対象集団における２７人の患者のうち２０人（７４％）はＴＥＡＥを経験した。患者の＞１０％によって報告されたＴＥＡＥを付録１７に示す。研究薬に関連すると判定されたＡＥは悪心（１５％）、上腹部痛（１１％）および頭痛（１１％）を含んだ。ほとんどのＡＥは、軽度～中等度の重症度であり（９４／９７はグレード１または２であった）、一時的であることが多かった。
【0356】
３人の患者は重篤なＡＥ（ＳＡＥ）を経験した。第１の唯一の処置関連ＳＡＥは、ＩＩ型糖尿病と９年間の再発性天疱瘡を有する患者における２６日目の蜂巣炎（グレード３）であった。試験薬を止めた３日間コースのＩＶ抗生物質後、患者は退院し、全１２週間の処置を完了した。第２のＳＡＥは、２９日目に発見された膵仮性嚢胞であり、その後患者は待期的手術のために研究から離脱した。第３のＳＡＥは、診断されていない先天性肺分画症の炎症による急性呼吸不全（８日目）であった。患者は回復せず、ＰＲＮ１００８への最後の曝露後３４日で死亡し；死亡の原因は、肺手術後の脳ヘルニア形成脳動脈塞栓症と判断された。
【0357】
パートＡにおけるＰＲＮ１００８の安全性結果は好ましいリスク／利益プロファイルを示す。この研究で報告されたＴＥＡＥの大部分は、軽度および一時的であり、大出血、心房細動、または血小板減少症／好中球減少症などの販売されているＢＴＫｉに一般的に関連するＡＥの症例は報告されなかった。
【0358】
パートＡの研究の制限は、対照群が存在しないことなどのオープンラベル試験設計に典型的に関連するものを含む。したがって、データを注意深く解釈すべきであり、より堅牢な評価を提供するためにプラセボ対照試験が必要である。研究期間は短く、１２週間の処置および１２週間の追跡調査であり、より長期のデータが必要である。２７人の患者のサンプルサイズは小さかった。しかし、天疱瘡は比較的稀な疾患であり、したがって、この疾患領域における任意の研究はサイズが比較的控え目であろう。研究集団のおよそ半分がギリシャから登録されたが、ＩＴＴ集団の患者の臨床および人口統計学的特性は天疱瘡を有する患者を広く表すことができる。
【0359】
研究設計パートＢ：
パートＢは、天疱瘡患者におけるＰＲＮ１００８の効能および安全性をさらに評価するために設計された多施設、オープンラベル、シングルアーム第２相研究（ＮＣＴ０２７０４４２９）であった。患者は、４００ｍｇの初期用量のＰＲＮ１００８を１日１回（ＱＤ）受け、治験責任医師の裁量で６００ｍｇ ＢＩＤまで用量調整が可能であった。処置期間は２４週間であり、追加の４週間は処置終了後追跡調査であった。１人の患者は天疱瘡の悪化により５週目に脱落した。
パートＢは、天疱瘡患者におけるＰＲＮ１００８の効能および安全性をさらに評価するために設計された多施設、オープンラベル、シングルアーム第２相研究（ＮＣＴ０２７０４４２９）であった。患者は、４００ｍｇの初期用量のＰＲＮ１００８を１日１回（ＱＤ）受け、治験責任医師の裁量で６００ｍｇ ＢＩＤまで用量調整が可能であった。処置期間は２４週間であり、追加の４週間は処置終了後追跡調査であった。１人の患者は天疱瘡の悪化により５週目に脱落した。
【0360】
パートＢにおいて、ＰＲＮ１００８による処置は高いＣＤＡ率をもたらした（図６、７、８Ａ、８Ｂ）。４００ｍｇ ＱＤ投薬の患者は、ＣＤＡを４週間で、低用量副腎皮質ステロイドで達成することができたが、ＢＩＤ投薬と比較して低い率であった。１２週間での全体のＣＤＡ率は８０％（１５人の患者のうち１２人）であった。
【0361】
４００ｍｇ ＱＤ投薬の患者は、１２週間でＢＩＤ投薬と比較して低い完全寛解率を有した（図９Ａ、９Ｂ）。しかし、２４週間までに、ＰＤＡＩ活動性スコアの中央値の９４％の低減および平均ＰＤＡＩ活動性スコアの７９％の低減が、パートＢに登録された患者について観察された（図１０、１１）。ＰＤＡＩの中央値は、１日目の１２から１２週間で４、および２４週間で１になり、１５人の患者のうち１０人（６７％）が２４週間で１または０のＰＤＡＩに到達した。
【0362】
加えて、２４週間のＰＲＮ１００８処置は、毎日の副腎皮質ステロイド使用量を減らした（図１１）。累積ステロイド用量は、パートＡにおいて第１の１２週間と第２の１２週間の間に増加したが、パートＢではその逆が当てはまった。
【0363】
全体で、ＰＲＮ１００８はパートＢにおいて忍容性が良好であり、天疱瘡患者へのプラスの利益／リスクを維持し続けた。全ての処置関連ＡＥは軽度～中等度および一時的であった。パートＢ処置関連有害事象は、パートＡにおいて観察されたものと一致しており、最も多いＡＥは胃腸由来であった。パートＢにおいて、１５人の患者のうち２人は軽度の関連感染症（それぞれ１つの事象：グレード１鼻咽頭炎；グレード１気管炎）を報告した。１０％を超える発生率を有する処置関連ＡＥは、軽度～中等度（グレード１および２）である悪心、腹部膨満、感染症、および口咽頭痛であった。
【0364】
ある特定の文献がこの出願において短い引用形式で参照される。参考文献のより詳細な列挙は以下に提供される。
Ｂｙｒｄ ＪＣ、Ｆｕｒｍａｎ ＲＲ、Ｃｏｕｔｒｅ ＳＥ、Ｆｌｉｎｎ ＩＷ、Ｂｕｒｇｅｒ ＪＡ、Ｂｌｕｍ ＫＡ、Ｇｒａｎｔ Ｂ、Ｓｈａｒｍａｎ ＪＰ、Ｃｏｌｅｍａｎ Ｍ、Ｗｉｅｒｄａ ＷＧ、Ｊｏｎｅｓ ＪＡ、Ｚｈａｏ Ｗ、Ｈｅｅｒｅｍａ ＮＡ、Ｊｏｈｎｓｏｎ ＡＪ、Ｓｕｋｂｕｎｔｈｅｒｎｇ Ｊ、Ｃｈａｎｇ ＢＹ、Ｃｌｏｗ Ｆ、Ｈｅｄｒｉｃｋ Ｅ、Ｂｕｇｇｙ ＪＪ、Ｊａｍｅｓ ＤＦ、Ｏ’Ｂｒｉｅｎ Ｓ． Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＢＴＫ ｗｉｔｈ Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ ｉｎ Ｒｅｌａｐｓｅｄ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ Ｌｅｕｋｅｍｉａ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．、３６９（１）：３２～４２、２０１３．
Ｂｉｚｉｋｏｖａ Ｐ、Ｏｌｉｖｒｙ Ｔ、Ｍａｍｏ ＬＢ、Ｄｕｎｓｔｏｎ ＳＭ． Ｓｅｒｕｍ ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ ＩｇＡ，ＩｇＥ ａｎｄ ＩｇＭ ｉｎ ｃａｎｉｎｅ ｐｅｍｐｈｉｇｕｓ ｆｏｌｉａｃｅｕｓ． Ｖｅｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２０１４；２５：４７１～ｅ７５．
Ｂｉｚｉｋｏｖａ Ｐ、Ｄｅａｎ ＧＡ、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ Ｔ、Ｏｌｉｖｒｙ Ｔ． Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ ｏｆ ｃａｎｉｎｅ ｄｅｓｍｏｃｏｌｌｉｎ－１ ａｓ ａ ｍａｊｏｒ ａｕｔｏａｎｔｉｇｅｎ ｉｎ ｃａｎｉｎｅ ｐｅｍｐｈｉｇｕｓ ｆｏｌｉａｃｅｕｓ． Ｖｅｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ ２０１２；１４９：１９７～２０７．
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔ ＃ＤＶＲ０２１０、Ａ Ｐｉｌｏｔ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａ Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ＢＴＫｉ） ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｏｇｓ ｗｉｔｈ Ｐｅｍｐｈｉｇｕｓ Ｆｏｌｉａｃｅｕｓ （ＰＦ）． Ｐｒｉｎｃｉｐｉａ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ、９４０８０、Ｕ．Ｓ．Ａ．
Ｅｖａｎｓ ＥＫ、Ｔｅｓｔｅｒ Ｒ、Ａｓｌａｎｉａｎ Ｓ、Ｋａｒｐ Ｒ、Ｓｈｅｅｔｓ Ｍ、Ｌａｂｅｎｓｋｉ ＭＴ、Ｗｉｔｏｗｓｋｉ ＳＲ、Ｌｏｕｎｓｂｕｒｙ Ｈ、Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｉ Ｐ、Ｍａｚｄｉｙａｓｎｉ Ｈ、Ｚｈｕ Ｚ、Ｎａｃｈｔ Ｍ、Ｆｒｅｅｄ ＭＩ、Ｐｅｔｔｅｒ ＲＣ、Ｄｕｂｒｏｖｓｋｉｙ Ａ、Ｓｉｎｇｈ Ｊ、Ｗｅｓｔｌｉｎ ＷＦ． Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｔｋ ｗｉｔｈ ＣＣ－２９２ Ｐｒｏｖｉｄｅｓ Ｅａｒｌｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｍｉｃｅ ａｎｄ Ｈｕｍａｎｓ． Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ、３４６（２）：２１９～２８、２０１３．
Ｈｅｒｔｌ，Ｍ．、Ｊｅｄｌｉｃｋｏｖａ，Ｈ．、Ｋａｒｐａｔｉ，Ｓ．ら（２０１５）、Ｐｅｍｐｈｉｇｕｓ． Ｓ２ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ － ｇｕｉｄｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｆｏｒｕｍ（ＥＤＦ） ｉｎ ｃｏｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｙ（ＥＡＤＶ）． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｙ、２９：４０５～４１４． ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊｄｖ．１２７７２．
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Ｖｅｔｒｉｅ，Ｄ．、Ｖｏｒｅｃｈｏｖｓｋｙ，Ｉ．、Ｓｉｄｅｒａｓ，Ｐ．、Ｈｏｌｌａｎｄ，Ｊ．、Ｄａｖｉｅｓ，Ａ．、Ｆｌｉｎｔｅｒ，Ｆ．、Ｈａｍｍａｒｓｔｒｏｍ，Ｌ．、Ｋｉｎｎｏｎ，Ｃ．、Ｌｅｖｉｎｓｋｙ，Ｒ．、Ｂｏｂｒｏｗ，Ｍ．ら、Ｔｈｅ ｇｅｎｅ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ Ｘ－ｌｉｎｋｅｄ ａｇａｍｍａｇｌｏｂｕｌｉｎａｅｍｉａ ｉｓ ａ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｓｒｃ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ－ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ． Ｎａｔｕｒｅ、３６１： ２２６～２３３、１９９３．
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【0365】
群の少なくとも１つのメンバーの間に「または」または「および／または」を含む請求項または記載は、反対のことが示されない限り、または文脈からそうでないことが明らかでない限り、群のメンバーの１つ、１つより多くまたは全てが所与の生成物または方法において存在し、用いられ、または他の方法でそれらに関連する場合に満たされるとみなされる。本開示は、群のちょうど１つのメンバーが所与の生成物または方法において存在し、用いられ、または他の方法でそれらに関連する実施形態を含む。本開示は、１つより多くのまたは全ての群メンバーが、所与の生成物または方法において存在する、用いられる、または他の方法でそれらに関連する実施形態を含む。
【0366】
範囲が与えられる場合、終点が含まれる。さらに、そうでないことが示されない限りまたは文脈および当業者の理解からそうでないことが明らかでない限り、範囲として表される値は、本開示の異なる実施形態における記載された範囲内の任意の特定の値または部分範囲を、文脈がそうでないことを明らかに指示しない限り、その範囲の下限の単位の１０分の１までとることができる。
【0367】
前述の開示は、明確さおよび理解のために説明および例によってある程度詳細に記載されている。したがって、上記の記載は説明を意図しており、限定を意図していないことが理解されるべきである。したがって、本開示の範囲は上記の記載を参照して決定されるべきでなく、代わりに以下の添付の特許請求の範囲を、そのような特許請求の範囲が権利を与えられる均等物の全範囲と共に参照して決定されるべきである。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8A】
【図8B】
【図9A】
【図9B】
【図10】
【図11】
【国際調査報告】