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特表2022-552263ＣＮＳリンパ腫を治療するためのグルカルピダーゼとメトトレキサート／リツキシマブとの併用療法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-12-15
(54)【発明の名称】ＣＮＳリンパ腫を治療するためのグルカルピダーゼとメトトレキサート／リツキシマブとの併用療法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/519 20060101AFI20221208BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20221208BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20221208BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20221208BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20221208BHJP
A61K 31/56 20060101ALI20221208BHJP
A61K 31/675 20060101ALI20221208BHJP
A61K 31/17 20060101ALI20221208BHJP
A61K 31/7048 20060101ALI20221208BHJP
A61K 31/475 20060101ALI20221208BHJP
A61K 31/166 20060101ALI20221208BHJP
A61K 31/4188 20060101ALI20221208BHJP
A61K 31/7068 20060101ALI20221208BHJP
A61K 38/48 20060101ALI20221208BHJP
C12N 9/48 20060101ALN20221208BHJP
C07K 16/28 20060101ALN20221208BHJP
【ＦＩ】
A61K31/519
A61P35/00
A61P43/00 121
A61K45/00
A61K39/395 T
A61K31/56
A61K31/675
A61K31/17
A61K31/7048
A61K31/475
A61K31/166
A61K31/4188
A61K31/7068
A61K38/48
C12N9/48 ZNA
C07K16/28
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022521244
(86)(22)【出願日】2020-10-07
(85)【翻訳文提出日】2022-05-30
(86)【国際出願番号】 US2020054569
(87)【国際公開番号】W WO2021071941
(87)【国際公開日】2021-04-15
(31)【優先権主張番号】62/912,424
(32)【優先日】2019-10-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】500213834
【氏名又は名称】メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター
(71)【出願人】
【識別番号】522140758
【氏名又は名称】ユーエイビー リサーチ ファンデーション
(74)【代理人】
【識別番号】100094569
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 伸一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100103610
【弁理士】
【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦
(74)【代理人】
【識別番号】100109070
【弁理士】
【氏名又は名称】須田 洋之
(74)【代理人】
【識別番号】100119013
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 一夫
(74)【代理人】
【識別番号】100123777
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 さつき
(74)【代理人】
【識別番号】100111796
【弁理士】
【氏名又は名称】服部 博信
(74)【代理人】
【識別番号】100123766
【弁理士】
【氏名又は名称】松田 七重
(74)【代理人】
【識別番号】100154988
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 真知
(72)【発明者】
【氏名】シャッフ ローレン
(72)【発明者】
【氏名】グロムス クリスチャン
(72)【発明者】
【氏名】デアンジェリス リサ
(72)【発明者】
【氏名】ネイバース バート
【テーマコード（参考）】
4B050
4C084
4C085
4C086
4C206
4H045
【Ｆターム（参考）】
4B050CC07
4B050KK03
4B050LL01
4C084AA22
4C084BA44
4C084DC02
4C084MA02
4C084MA52
4C084MA55
4C084MA56
4C084MA65
4C084MA66
4C084NA06
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZC751
4C085AA14
4C085BB31
4C085CC23
4C085DD61
4C085EE03
4C085GG01
4C085GG02
4C085GG05
4C085GG08
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB05
4C086CB09
4C086CB21
4C086DA08
4C086DA35
4C086DA38
4C086EA11
4C086EA17
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA52
4C086MA55
4C086MA56
4C086MA65
4C086MA66
4C086NA06
4C086ZB26
4C086ZC75
4C206AA01
4C206AA02
4C206HA03
4C206HA26
4C206MA02
4C206MA03
4C206MA04
4C206NA05
4C206ZB26
4C206ZC75
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA09
4H045CA40
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA74
(57)【要約】
本技術は、中枢神経系リンパ腫の治療を必要とする対象において、メトトレキサートおよびグルカルピダーゼを投与して中枢神経系リンパ腫を治療することを含む方法に関する。方法の実施に使用するためのキットも提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
中枢神経系リンパ腫の治療を必要とする対象において、その治療をするための方法であって、（ａ）有効量のメトトレキサートを前記対象に投与する工程と、
（ｂ）前記対象の血清中のメトトレキサートのレベルを９０％を超えて低下させるのに十分な量のグルカルピダーゼを前記対象に投与する工程であって、前記グルカルピダーゼが、メトトレキサートの投与の１０～４８時間後に投与される、工程とを含み、
工程（ａ）～（ｂ）は、１、２、３、４、５、６、７、８またはそれより多くのサイクル行われる、方法。
【請求項2】
高用量メトトレキサート療法に関連する毒性の低減を必要とする対象において、その毒性を低減するための方法であって、（ａ）有効量のメトトレキサートを前記対象に投与する工程と、
（ｂ）前記対象の血清中のメトトレキサートのレベルを９０％を超えて低下させるのに十分な量のグルカルピダーゼを前記対象に投与する工程であって、前記グルカルピダーゼが、メトトレキサートの投与の１０～４８時間後に投与される、工程とを含み、
工程（ａ）～（ｂ）は、１、２、３、４、５、６、７、８またはそれより多くのサイクル行われ、前記対象は、中枢神経系リンパ腫に罹患しているか、または中枢神経系リンパ腫と診断されている、方法。
【請求項3】
前記メトトレキサートの有効量が約３～１０ｇ／ｍ2である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
前記対象が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）に罹患しているか、またはＤＬＢＣＬと診断されている、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項5】
前記中枢神経系リンパ腫が、原発性ＣＮＳＬ（ＰＣＮＳＬ）または二次性ＣＮＳＬ（ＳＣＮＳＬ）である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項6】
前記ＰＣＮＳＬが、脳実質、脊髄、髄膜、脳脊髄液、および眼からなる群から選択される１つまたは複数の組織において発症している、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記対象が、骨髄、精巣、副鼻腔、骨、腹腔後リンパ節および硬膜外腔からなる群から選択される１つまたは複数の組織部位において転移を呈する、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
前記対象がＣＮＳＬ再発を患っている、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
メトトレキサートが、皮下、静脈内、腹腔内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、経口、局所、経粘膜、イオン導入、または頭蓋内注射を介して投与される、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
グルカルピダーゼが、皮下、静脈内、腹腔内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、経口、局所、経粘膜、イオン導入、または頭蓋内注射を介して投与される、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項11】
グルカルピダーゼおよびメトトレキサートが、逐次的に、または別個に投与される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
前記対象がヒトである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項13】
工程（ａ）～（ｂ）が、最大１０サイクル行われる、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
工程（ａ）～（ｂ）が、３～８サイクル行われる、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項15】
少なくとも１回のサイクルにおける前記グルカルピダーゼの量が、約１８００～２２００単位である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項16】
少なくとも１回のサイクルにおける前記グルカルピダーゼの量が、約８００～１２００単位である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項17】
最初の２～４サイクルにおける前記グルカルピダーゼの量が約１８００～２２００単位であり、前記最初の２～４サイクルの後の前記グルカルピダーゼの量が約８００～１２００単位である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項18】
最初の２～４サイクルにおける前記グルカルピダーゼの量が約２０００単位であり、前記最初の２～４サイクルの後の前記グルカルピダーゼの量が約１０００単位である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項19】
ＣＮＳＬを標的とする有効量の追加の治療剤を前記対象に投与する工程をさらに含む、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項20】
ＣＮＳＬを標的とする前記追加の治療剤が、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ１９抗体、ステロイド、化学療法剤、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
前記抗ＣＤ２０抗体が、リツキシマブ、オクレリズマブ、オビヌツズマブ、ベルツズマブ、オファツムマブ、イブリツモマブチウキセタン、131Ｉトシツモマブ、ＡＭＥ－１３３ｖ、ＰＲＯ１３１９２１、ＴＲＵ－０１５、またはＧＡ１０１である、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
前記抗ＣＤ１９抗体が、ブリナツモマブ、ＧＢＲ４０１、コルツキシマブラブタンシン（Ｃｏｌｔｕｘｉｍａｂｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）、ＭＯＲ２０８、ＭＥＤＩ－５５１、デニンツズマブマホドチン、タプリツモマブパプトクス（Ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂｐａｐｔｏｘ）、ＸｍＡｂ５８７１、ＭＤＸ－１３４２、ＡＦＭ１１、またはＳＡＲ３４１９（ｈｕＢ４－ＤＭ４）である、請求項２０に記載の方法。
【請求項23】
前記化学療法剤が、シクロホスファミド、カルムスチン、エトポシド、ビスルファン、ビンクリスチン、プロカルバジン、テモゾロミド、シタラビン、またはチオテパである、請求項２０に記載の方法。
【請求項24】
前記抗ＣＤ２０抗体が、メトトレキサートおよびグルカルピダーゼと共に１回または複数回のサイクルで投与される、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項25】
各サイクルが、（ｉ）３日間にわたって行われ、（ｉｉ）：１日目に約３００～６００ｍｇ／ｍ2の抗ＣＤ２０抗体を前記対象に投与する工程、
２日目に約３～１０ｍｇ／ｍ2のメトトレキサートを前記対象に投与する工程、および
３日目に約８００～２２００単位のグルカルピダーゼを前記対象に投与する工程
を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
前記対象が、ＣＮＳＬと診断された未治療の対照対象において観察される転移発生および／または腫瘍増殖と比較して、ＭＴＸおよびグルカルピダーゼの投与後に転移発生および／または腫瘍増殖の遅延を示す、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項27】
ＭＴＸと、グルカルピダーゼと、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法に従ってＣＮＳＬを治療するための説明書とを含むキット。
【請求項28】
抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ１９抗体、ステロイド、化学療法剤、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される追加の治療剤をさらに含む、請求項２７に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１０月８日に出願された米国仮特許出願第６２／９１２，４２４号の利益および優先権を主張するものであり、その全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年１０月８日に出願された米国仮特許出願第６２／９１２，４２４号の利益および優先権を主張するものであり、その全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本技術は、中枢神経系リンパ腫の治療を必要とする対象において、メトトレキサートおよびグルカルピダーゼを投与して中枢神経系リンパ腫を治療することを含む方法に関する。方法の実施に使用するためのキットも提供される。
【背景技術】
【0003】
本技術の背景の以下の説明は、本技術を理解するための補助として単に提供され、本技術に先行する技術を説明または構成するとは認められない。
中枢神経系リンパ腫（ＣＮＳＬ）は、顕著な患者罹患率および死亡率をもたらす侵襲性悪性腫瘍である。原発性ＣＮＳＬ（ＰＣＮＳＬ）は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の侵襲的サブタイプであり、高用量メトトレキサート（ＨＤ－ＭＴＸ）に典型的に応答し、初期の段階で全奏効率（ＯＲＲ）は最大７４％である（Batchelor, T., et al., J Clin Oncol, 21(6): p. 1044-9 (2003)）。それでも予後は悪く、治癒するのは２０～３０％である（Ferreri, A.J., Blood 118(3): p. 510-22 (2011); Gavrilovic, I.T., et al., J Clin Oncol 24(28): p. 4570-4 (2006)）。骨髄、精巣、副鼻腔、骨、腹腔後リンパ節および硬膜外腔の疾患を有する患者ならびに節外性疾患を有する患者では、二次性ＣＮＳＬ（ＳＣＮＳＬ）の発症リスクが増加する。ＳＣＮＳＬは予後不良であり、生存期間中央値は１～５ヶ月である。Grier, J. and T. Batchelor, Curr Oncol Rep, 7(1): p. 55-60 (2005)を参照されたい。
高用量メトトレキサート（ＭＴＸ）をベースとするレジメンが、ＣＮＳＬの標準治療である。ＣＮＳＬに使用するためのＭＴＸの最適投与は、明確に定義されていない。ＭＴＸは、ＭＴＸから７－ヒドロキシメトトレキサートへの変換を介する肝臓系からの寄与を伴って、主に腎排泄（７０～９０％）を介して排出される。成人の２～１２％は、ＨＤ－ＭＴＸの結果として急性腎損傷を患う可能性がある。Widemann, B.C., et al., J Clin Oncol, 28(25): p. 3979-86 (2010)を参照されたい。急性腎損傷は、翻って、遅延したＭＴＸクリアランスおよび毒性レベルをもたらし、肝損傷、肺炎、および骨髄抑制などの全身的影響をもたらす可能性がある。これらの毒性は稀ではあるが（１０％未満）、発生率の低さは、一部には、ＭＴＸ関連急性腎損傷下でのＭＴＸの用量減少（患者の１４～４４％で必要）または治療の早期中止（患者の５～８％）によるものである。Jahnke, K. et al., Ann Oncol 16(3): p. 445-9 (2005)を参照されたい。
したがって、高用量メトトレキサート療法（ＨＤ－ＭＴＸ）に関連する腎毒性リスクを低減する方法が緊急に必要とされており、特に、医療が限られたリソースであることを強調することとなった進行中のＣＯＶＩＤ－１９パンデミックを考慮すれば、選択的入院が特に問題である。
中枢神経系リンパ腫（ＣＮＳＬ）は、顕著な患者罹患率および死亡率をもたらす侵襲性悪性腫瘍である。原発性ＣＮＳＬ（ＰＣＮＳＬ）は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の侵襲的サブタイプであり、高用量メトトレキサート（ＨＤ－ＭＴＸ）に典型的に応答し、初期の段階で全奏効率（ＯＲＲ）は最大７４％である（Batchelor, T., et al., J Clin Oncol, 21(6): p. 1044-9 (2003)）。それでも予後は悪く、治癒するのは２０～３０％である（Ferreri, A.J., Blood 118(3): p. 510-22 (2011); Gavrilovic, I.T., et al., J Clin Oncol 24(28): p. 4570-4 (2006)）。骨髄、精巣、副鼻腔、骨、腹腔後リンパ節および硬膜外腔の疾患を有する患者ならびに節外性疾患を有する患者では、二次性ＣＮＳＬ（ＳＣＮＳＬ）の発症リスクが増加する。ＳＣＮＳＬは予後不良であり、生存期間中央値は１～５ヶ月である。Grier, J. and T. Batchelor, Curr Oncol Rep, 7(1): p. 55-60 (2005)を参照されたい。
高用量メトトレキサート（ＭＴＸ）をベースとするレジメンが、ＣＮＳＬの標準治療である。ＣＮＳＬに使用するためのＭＴＸの最適投与は、明確に定義されていない。ＭＴＸは、ＭＴＸから７－ヒドロキシメトトレキサートへの変換を介する肝臓系からの寄与を伴って、主に腎排泄（７０～９０％）を介して排出される。成人の２～１２％は、ＨＤ－ＭＴＸの結果として急性腎損傷を患う可能性がある。Widemann, B.C., et al., J Clin Oncol, 28(25): p. 3979-86 (2010)を参照されたい。急性腎損傷は、翻って、遅延したＭＴＸクリアランスおよび毒性レベルをもたらし、肝損傷、肺炎、および骨髄抑制などの全身的影響をもたらす可能性がある。これらの毒性は稀ではあるが（１０％未満）、発生率の低さは、一部には、ＭＴＸ関連急性腎損傷下でのＭＴＸの用量減少（患者の１４～４４％で必要）または治療の早期中止（患者の５～８％）によるものである。Jahnke, K. et al., Ann Oncol 16(3): p. 445-9 (2005)を参照されたい。
したがって、高用量メトトレキサート療法（ＨＤ－ＭＴＸ）に関連する腎毒性リスクを低減する方法が緊急に必要とされており、特に、医療が限られたリソースであることを強調することとなった進行中のＣＯＶＩＤ－１９パンデミックを考慮すれば、選択的入院が特に問題である。
【発明の概要】
【0004】
一態様では、本開示は、中枢神経系リンパ腫の治療を必要とする対象において、中枢神経系リンパ腫を治療するための方法であって、（ａ）有効量のメトトレキサートを対象に投与する工程と、（ｂ）対象の血清中のメトトレキサートのレベルを９０％を超えて低下させるのに十分な量のグルカルピダーゼを対象に投与する工程であって、グルカルピダーゼが、メトトレキサートの投与の１０～４８時間後に投与される、工程とを含み、工程（ａ）～（ｂ）は、１、２、３、４、５、６、７、８またはそれより多くのサイクル行われる、方法を提供する。別の態様では、本開示は、高用量メトトレキサート療法に関連する毒性の低減を必要とする対象において、高用量メトトレキサート療法に関連する毒性を低減するための方法であって、（ａ）有効量のメトトレキサートを対象に投与する工程と、（ｂ）対象の血清中のメトトレキサートのレベルを９０％を超えて低下させるのに十分な量のグルカルピダーゼを対象に投与する工程であって、グルカルピダーゼが、メトトレキサートの投与の１０～４８時間後に投与される、工程とを含み、工程（ａ）～（ｂ）は、１、２、３、４、５、６、７、８またはそれより多くのサイクル行われ、対象は、中枢神経系リンパ腫に罹患しているか、または中枢神経系リンパ腫と診断されている、方法を提供する。中枢神経系リンパ腫は、原発性ＣＮＳＬ（ＰＣＮＳＬ）または二次性ＣＮＳＬ（ＳＣＮＳＬ）でありうる。さらなる実施形態では、ＰＣＮＳＬは、脳実質、脊髄、髄膜、脳脊髄液、および眼からなる群から選択される１つまたは複数の組織において発症している。
【0005】
追加的または代替的に、本明細書に開示される方法の一部の実施形態では、メトトレキサートの有効量は、約３～１０ｇ／ｍ2である。ある特定の実施形態では、メトトレキサートの有効量は、約３ｇ／ｍ2、約３．５ｇ／ｍ2、４ｇ／ｍ2、約４．５ｇ／ｍ2、５ｇ／ｍ2、約５．５ｇ／ｍ2、６ｇ／ｍ2、約６．５ｇ／ｍ2、７ｇ／ｍ2、約７．５ｇ／ｍ2、８ｇ／ｍ2、約８．５ｇ／ｍ2、約９ｇ／ｍ2、約９．５ｇ／ｍ2、または約１０ｇ／ｍ2である。
【0006】
本明細書に開示される方法のいずれかおよび全ての実施形態では、対象は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）に罹患しているか、またはＤＬＢＣＬと診断されている。ある特定の実施形態では、対象は、骨髄、精巣、副鼻腔、骨、腹腔後リンパ節および硬膜外腔からなる群から選択される１つまたは複数の組織部位において転移を呈する。追加的または代替的に、一部の実施形態では、対象は、ＣＮＳＬ再発を患っている。
【0007】
本明細書に開示される方法の前述のいずれかの実施形態では、グルカルピダーゼおよびメトトレキサートは、逐次的に、または別個に投与される。本明細書に開示される方法のある特定の実施形態では、メトトレキサートは、皮下、静脈内、腹腔内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、経口、局所、経粘膜、イオン導入、または頭蓋内注射を介して投与される。追加的または代替的に、一部の実施形態では、グルカルピダーゼは、皮下、静脈内、腹腔内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、経口、局所、経粘膜、イオン導入、または頭蓋内注射を介して投与される。一部の実施形態では、対象はヒトである。
【0008】
追加的または代替的に、一部の実施形態では、工程（ａ）～（ｂ）は、最大１０サイクル行われる。他の実施形態では、工程（ａ）～（ｂ）は、３～８サイクル行われる。本明細書に開示される方法のいずれかおよび全ての実施形態では、少なくとも１つのサイクルにおけるグルカルピダーゼの量は、約１８００～２２００単位である。追加的または代替的に、いくつかの実施形態では、少なくとも１つのサイクルにおけるグルカルピダーゼの量は、約８００～１２００単位である。ある特定の実施形態では、少なくとも１つのサイクルにおけるグルカルピダーゼの量は、約８００単位、約８５０単位、約９００単位、約９５０単位、約１０００単位、約１０５０単位、約１１００単位、約１１５０単位、約１２００単位、約１２５０単位、約１３００単位、約１３５０単位、約１４００単位、約１４５０単位、約１５００単位、約１５５０単位、約１６００単位、約１６５０単位、約１７００単位、約１７５０単位、約１８００単位、約１８５０単位、約１９００単位、約１９５０単位、約２０００単位、約２０５０単位、約２１００単位、約２１５０単位、または約２２００単位である。本明細書に開示される方法の前述のいずれかの実施形態では、最初の２～４サイクルにおけるグルカルピダーゼの量は約１８００～２２００単位であり、最初の２～４サイクルの後のグルカルピダーゼの量は約８００～１２００単位である。ある特定の実施形態では、最初の２～４サイクルにおけるグルカルピダーゼの量は約２０００単位であり、最初の２～４サイクルの後のグルカルピダーゼの量は約１０００単位である。
追加的または代替的に、一部の実施形態では、本技術の方法は、ＣＮＳＬを標的とする有効量の追加の治療剤を対象に投与することをさらに含む。ＣＮＳＬを標的とする追加の治療剤は、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ１９抗体、ステロイド（例えば、グルココルチコイド）、化学療法剤、およびこれらの任意の組合せでありうる。抗ＣＤ２０抗体としては、リツキシマブ（例えば、ＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標）、Ｒｉｘａｔｈｏｎ（登録商標）およびＴｒｕｘｉｍａ（登録商標））、オクレリズマブ、オビヌツズマブ、ベルツズマブ、オファツムマブ、イブリツモマブチウキセタン、131Ｉトシツモマブ、ＡＭＥ－１３３ｖ、ＰＲＯ１３１９２１、ＴＲＵ－０１５、およびＧＡ１０１が挙げられるが、これらに限定されない。抗ＣＤ１９抗体としては、ブリナツモマブ、ＧＢＲ４０１、コルツキシマブラブタンシン（Ｃｏｌｔｕｘｉｍａｂｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）、ＭＯＲ２０８、ＭＥＤＩ－５５１、デニンツズマブマホドチン、タプリツモマブパプトクス（Ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂｐａｐｔｏｘ）、ＸｍＡｂ５８７１、ＭＤＸ－１３４２、ＡＦＭ１１、およびＳＡＲ３４１９（ｈｕＢ４－ＤＭ４）が挙げられるが、これらに限定されない。追加的または代替的に、一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の治療剤は、シクロホスファミド、カルムスチン、エトポシド、ビスルファン、ビンクリスチン、プロカルバジン、テモゾロミド、シタラビン、およびチオテパからなる群から選択される化学療法剤である。
追加的または代替的に、一部の実施形態では、本技術の方法は、ＣＮＳＬを標的とする有効量の追加の治療剤を対象に投与することをさらに含む。ＣＮＳＬを標的とする追加の治療剤は、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ１９抗体、ステロイド（例えば、グルココルチコイド）、化学療法剤、およびこれらの任意の組合せでありうる。抗ＣＤ２０抗体としては、リツキシマブ（例えば、ＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標）、Ｒｉｘａｔｈｏｎ（登録商標）およびＴｒｕｘｉｍａ（登録商標））、オクレリズマブ、オビヌツズマブ、ベルツズマブ、オファツムマブ、イブリツモマブチウキセタン、131Ｉトシツモマブ、ＡＭＥ－１３３ｖ、ＰＲＯ１３１９２１、ＴＲＵ－０１５、およびＧＡ１０１が挙げられるが、これらに限定されない。抗ＣＤ１９抗体としては、ブリナツモマブ、ＧＢＲ４０１、コルツキシマブラブタンシン（Ｃｏｌｔｕｘｉｍａｂｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）、ＭＯＲ２０８、ＭＥＤＩ－５５１、デニンツズマブマホドチン、タプリツモマブパプトクス（Ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂｐａｐｔｏｘ）、ＸｍＡｂ５８７１、ＭＤＸ－１３４２、ＡＦＭ１１、およびＳＡＲ３４１９（ｈｕＢ４－ＤＭ４）が挙げられるが、これらに限定されない。追加的または代替的に、一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の治療剤は、シクロホスファミド、カルムスチン、エトポシド、ビスルファン、ビンクリスチン、プロカルバジン、テモゾロミド、シタラビン、およびチオテパからなる群から選択される化学療法剤である。
【0009】
本明細書に開示される方法の前述のいずれかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、メトトレキサートおよびグルカルピダーゼと共に１回以上のサイクルで投与される。ある特定の実施形態では、各サイクルは、（ｉ）３日間にわたって行われ、（ｉｉ）１日目に約３００～６００ｍｇ／ｍ2の抗ＣＤ２０抗体を対象に投与すること、２日目に約３～１０ｍｇ／ｍ2のメトトレキサートを対象に投与すること、および３日目に約８００～２２００単位のグルカルピダーゼを対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、１日目に対象に投与される抗ＣＤ２０抗体の量は、約３００ｍｇ／ｍ2、約３５０ｍｇ／ｍ2、約４００ｍｇ／ｍ2、約４５０ｍｇ／ｍ2、約５００ｍｇ／ｍ2、約５５０ｍｇ／ｍ2、または約６００ｍｇ／ｍ2である。
【0010】
本明細書に開示される方法のいずれかおよび全ての実施形態では、対象は、ＣＮＳＬと診断された未治療の対照対象において観察される転移発生および／または腫瘍増殖と比較して、ＭＴＸおよびグルカルピダーゼの投与後に転移発生および／または腫瘍増殖の遅延を示す。
【0011】
本開示は、ＭＴＸと、グルカルピダーゼと、本明細書に開示される方法のいずれかおよび全ての実施形態に従ってＣＮＳＬを治療するための説明書とを含むキットも提供する。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【図1】２つの異なるコホート（３ｍｇ／ｍ2および６ｍｇ／ｍ2のメトトレキサート（ＭＴＸ））で対象に投与される治療レジメンの模式図を示す。
【図2】登録された８人の患者のそれぞれの治療レジメンを示す。患者１～４の臨床応答が示される。
【図3】グルカルピダーゼの投与前後の、ＨＤ－ＭＴＸ３または６ｇ／ｍ2後の血清ＭＴＸ濃度を示す。
【図4】グルカルピダーゼの投与前後の、ＨＤ－ＭＴＸ３、６、または８ｇ／ｍ2後の血清およびＣＳＦ ＭＴＸ濃度を示す。
【図5】グルカルピダーゼとの併用でＨＤ－ＭＴＸを用いた場合のＸ線撮影応答を示す。
【発明を実施するための形態】
【0013】
本技術の実質的な理解を提供するために、本発明の方法の特定の態様、様式、実施形態、変形、および特徴が、様々なレベルで以下に詳細に記載されることを理解されたい。
【0014】
本方法の実施に際しては、分子生物学、タンパク質生化学、細胞生物学、免疫学、微生物学、および組換えＤＮＡにおける多くの従来技術が用いられる。例えば、Sambrook and Russell eds. (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd edition; the series Ausubel et al. eds. (2007) Current Protocols in Molecular Biology; the series Methods in Enzymology (Academic Press, Inc., N.Y.); MacPherson et al. (1991) PCR 1: A Practical Approach (IRL Press at Oxford University Press); MacPherson et al. (1995) PCR 2: A Practical Approach; Harlow and Lane eds. (1999) Antibodies, A Laboratory Manual; Freshney (2005) Culture of Animal Cells: A Manual of Basic Technique, 5th edition; Gait ed. (1984) Oligonucleotide Synthesis;米国特許第４，６８３，１９５号;Hames and Higgins eds. (1984) Nucleic Acid Hybridization; Anderson (1999) Nucleic Acid Hybridization; Hames and Higgins eds. (1984) Transcription and Translation; Immobilized Cells and Enzymes (IRL Press (1986)); Perbal (1984) A Practical Guide to Molecular Cloning; Miller and Calos eds. (1987) Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (Cold Spring Harbor Laboratory); Makrides ed. (2003) Gene Transfer and Expression in Mammalian Cells; Mayer and Walker eds. (1987) Immunochemical Methods in Cell and Molecular Biology (Academic Press, London); およびHerzenberg et al. eds (1996) Weir’s Handbook of Experimental Immunologyを参照されたい。ポリペプチド遺伝子発現産物のレベル（すなわち、遺伝子翻訳レベル）を検出および測定する方法は、当技術分野で周知であり、その方法には、抗体検出および定量化技術等のポリペプチド検出方法の使用が含まれる。（Strachan & Read, Human Molecular Genetics, Second Edition (John Wiley and Sons, Inc., NY, 1999)も参照されたい）。
【0015】
本開示は、反復高用量メトトレキサートを、反復低用量グルカルピダーゼと組み合わせて、より具体的にはリツキシマブと併せて、ＣＮＳＬ患者を治療するための方法を提供する。本技術の方法は、治療レベルのメトトレキサート（ＭＴＸ）脳脊髄液濃度を維持しながら、ＭＴＸ血清濃度を全身毒性について問題がないと考えられるレベルまで低下させる。他の研究では、ＭＴＸ／グルカルピダーゼ治療レジメンを受けている患者においてグルカルピダーゼ中和抗体が出現することおよびグルカルピダーゼ活性に対するそれらの潜在的な影響についての懸念が提起されている。Adamson et al., J. Clinical Oncology 10(8): 1359-1364 (1992)を参照されたい。しかしながら、本研究では、グルカルピダーゼの反復投与を受けている治療された患者のサブセットにおけるグルカルピダーゼ抗体の出現は、ＣＮＳリンパ腫の改善に関してＭＴＸ／グルカルピダーゼ治療レジメンの有効性に悪影響はないようであることが示される。実際、本明細書に開示される方法は、複数回のＭＴＸ－リツキシマブ投与に続いて１２～４８時間以内のグルカルピダーゼの投与を含む治療レジメンにわたり、完全またはほぼ完全な患者応答を提供することが可能である。
【0016】
定義
別途定義されない限り、本明細書で使用する全ての技術用語および科学用語は、本技術が属する分野の当業者に一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別のことを指示しない限り、複数の参照物を含む。例えば、「細胞」への言及は、２つ以上の細胞等の組合せを含む。概して、本明細書で使用する呼称、ならびに以下に記載される細胞培養、分子遺伝学、有機化学、分析化学、核酸化学およびハイブリダイゼーションにおける実験手順は、周知であり、当技術分野で通常用いられるものである。
別途定義されない限り、本明細書で使用する全ての技術用語および科学用語は、本技術が属する分野の当業者に一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別のことを指示しない限り、複数の参照物を含む。例えば、「細胞」への言及は、２つ以上の細胞等の組合せを含む。概して、本明細書で使用する呼称、ならびに以下に記載される細胞培養、分子遺伝学、有機化学、分析化学、核酸化学およびハイブリダイゼーションにおける実験手順は、周知であり、当技術分野で通常用いられるものである。
【0017】
本明細書で使用する場合、数値に関する「約」という用語は、別段の記載がない限り、または文脈から明らかでない限り、数値のいずれかの方向（それを超えるまたはそれ未満）において１％、５％、または１０％の範囲内に収まる数値を含む（そのような数値が、可能な値の０％未満であるか、または１００％を超える場合を除く）と一般的に理解される。
本明細書で使用する場合、薬剤または薬物の対象への「投与」は、対象に化合物を導入または送達して、その意図された機能を実行する任意の経路を含む。投与は、経口、鼻腔内、非経口（静脈内、筋肉内、腹腔内、または皮下）、腫瘍内、または局所を含む任意の好適な経路によって実施することができる。投与には、自己投与および他による投与が含まれる。
本明細書で使用する場合、薬剤または薬物の対象への「投与」は、対象に化合物を導入または送達して、その意図された機能を実行する任意の経路を含む。投与は、経口、鼻腔内、非経口（静脈内、筋肉内、腹腔内、または皮下）、腫瘍内、または局所を含む任意の好適な経路によって実施することができる。投与には、自己投与および他による投与が含まれる。
【0018】
本明細書で使用する場合、「対照」は、実験において使用される比較目的のための代替試料である。対照は、「陽性」または「陰性」であることができる。例えば、実験の目的が、特定のタイプの疾患または状態の治療のための治療剤の有効性の相関を決定することである場合、陽性対照（所望の治療効果を示すことが知られている化合物または組成物）および陰性対照（治療を受けていないまたはプラセボを受けている対象または試料）が典型的に用いられる。
【0019】
本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、所望の治療および／または予防効果を達成するために十分な量、例えば、本明細書に記載される疾患もしくは状態の予防もしくは減少、または本明細書に記載される疾患もしくは状態に関連する１つまたは複数の徴候もしくは症状の予防もしくは減少をもたらす量を指す。治療的または予防的適用の文脈において、対象に投与される組成物の量は、組成物、疾患の程度、種類および重症度、ならびに個体の特徴、例えば全体的健康状態、年齢、性別、体重および薬物耐性などに応じて変化する。当業者であれば、これらおよび他の要因に応じて適切な投与量を決定することができる。組成物はまた、１つまたは複数の追加の治療用化合物と組み合わせて投与することもできる。本明細書に記載される方法において、治療用組成物は、疾患または状態の１つまたは複数の徴候または症状を有する対象に投与されうる。本明細書で使用する場合、組成物の「治療有効量」とは、疾患または状態の生理学的影響が改善されるまたは取り除かれる組成物レベルを指す。治療有効量は、１回以上の投与で与えられてもよい。
本明細書で使用する場合、「発現」には、以下の１つまたは複数が含まれる：遺伝子の前駆体ｍＲＮＡへの転写；成熟ｍＲＮＡを生成するための前駆体ｍＲＮＡのスプライシングおよび他のプロセシング;ｍＲＮＡ安定性；成熟ｍＲＮＡのタンパク質への翻訳（コドン用法およびｔＲＮＡ可用性を含む）；ならびに適切な発現および機能に必要な場合、翻訳生成物のグリコシル化および／または他の修飾。
本明細書において、「ＫＰＳ」または「カルノフスキー・パフォーマン・スステータス」とは、がん患者が通常の日常活動を行う能力を測定する標準的な方法を指す。Karnofsky D, Burchenal J, The clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancer. In: MacLeod C, ed. EVALUATION OF CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS. New York, NY: Columbia University Press 191-205 (1949)を参照されたい。ＫＰＳのスコアは０～１００の範囲である。スコアが高いほど、患者は日常活動をよりよく遂行することができる。ＫＰＳは、患者の予後を決定し、患者の機能能力の変化を測定し、または患者が臨床試験に含まれうるかどうかを決定するために使用しうる。
本明細書で使用する場合、「発現」には、以下の１つまたは複数が含まれる：遺伝子の前駆体ｍＲＮＡへの転写；成熟ｍＲＮＡを生成するための前駆体ｍＲＮＡのスプライシングおよび他のプロセシング;ｍＲＮＡ安定性；成熟ｍＲＮＡのタンパク質への翻訳（コドン用法およびｔＲＮＡ可用性を含む）；ならびに適切な発現および機能に必要な場合、翻訳生成物のグリコシル化および／または他の修飾。
本明細書において、「ＫＰＳ」または「カルノフスキー・パフォーマン・スステータス」とは、がん患者が通常の日常活動を行う能力を測定する標準的な方法を指す。Karnofsky D, Burchenal J, The clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancer. In: MacLeod C, ed. EVALUATION OF CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS. New York, NY: Columbia University Press 191-205 (1949)を参照されたい。ＫＰＳのスコアは０～１００の範囲である。スコアが高いほど、患者は日常活動をよりよく遂行することができる。ＫＰＳは、患者の予後を決定し、患者の機能能力の変化を測定し、または患者が臨床試験に含まれうるかどうかを決定するために使用しうる。
【0020】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、薬学的投与と適合するあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌化合物および抗真菌化合物、等張化合物および吸収遅延化合物等を含むことが意図されている。薬学的に許容される担体およびその処方は、当業者に公知であり、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences (20th edition, ed. A. Gennaro, 2000, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa.)に記載されている。
【0021】
本明細書で使用する場合、疾患または状態に関する「予防」、「予防する」、または「予防すること」とは、統計試料において、未治療の対照試料と比較して、治療された試料における疾患もしくは状態の発生を減少させるか、または未治療の対照試料と比較して疾患もしくは状態の１つまたは複数の症状の発生を遅延させる、１種または複数種の化合物を指す。本明細書で使用する場合、予防は、疾患または状態の症状の開始を予防または遅延させることを含む。また、本明細書で使用する場合、予防は、疾患または状態の１つまたは複数の徴候または症状の再発を予防することを含む。
【0022】
「ＲＥＣＩＳＴ」は、「固形腫瘍における応答評価基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ）」を表す頭文字を意味し、がん患者の治療中に改善すること（「奏効」）、同じ状態に留まること（「安定」）、または悪化すること（「進行」）を定義する一連の公開された規則である。ＲＥＣＩＳＴ基準によって定義される奏効は、例えば、Journal of the National Cancer Institute, Vol. 92, No. 3, Feb, 2, 2000に公開されている。ＲＥＣＩＳＴ基準は、他の同様の公開された定義および規則のセットを含むことができる。当業者は、本明細書で使用する「部分奏効（ＰＲ）」、「完全奏効（ＣＲ）」、「安定（ＳＤ）」、および「進行（ＰＤ）」等のＲＥＣＩＳＴ基準に従う定義を理解する。
【0023】
ｉｒＲＥＣＩＳＴ腫瘍全体評価は、測定された標的病変および新たな病変の全測定可能腫瘍量（ＴＭＴＢ）、非標的病変評価、ならびに新たな測定不能病変に基づいている。ベースラインで、全ての標的病変の最長径（ＳｕｍＤ）の合計（臓器当たり最大２つの病変、合計で最大５つの病変）を測定する。その後の各腫瘍評価（ＴＡ）において、標的病変および新たな測定可能病変（臓器当たり最大２つの新たな病変、合計５つの新たな病変）のＳｕｍＤを合わせ、ＴＭＴＢを得る。
【0024】
【表1】
【0025】
本明細書で使用する場合、「別個」の治療的使用という用語は、異なる経路による少なくとも２つの活性成分の同時または実質的に同時の投与を指す。
本明細書で使用する場合、「逐次的」治療的使用という用語は、少なくとも２つの活性成分の異なる時間での投与を指し、投与経路は同一であるか、または異なる。より具体的には、逐次的な使用は、１種または複数種の他の成分の投与が開始される前の活性成分の１種の全投与を指す。したがって、１種または複数種の他の活性成分を投与する前に、数分、数時間、または数日にわたって活性成分のうちの１種を投与することがありうる。この場合において治療は同時ではない。
本明細書で使用する場合、「逐次的」治療的使用という用語は、少なくとも２つの活性成分の異なる時間での投与を指し、投与経路は同一であるか、または異なる。より具体的には、逐次的な使用は、１種または複数種の他の成分の投与が開始される前の活性成分の１種の全投与を指す。したがって、１種または複数種の他の活性成分を投与する前に、数分、数時間、または数日にわたって活性成分のうちの１種を投与することがありうる。この場合において治療は同時ではない。
【0026】
本明細書で使用する場合、「同時」治療的使用という用語は、少なくとも２つの活性成分を、同じ経路によって、同時にまたは実質的に同時に投与することを指す。
本明細書で使用する場合、「対象」、「個体」、または「患者」という用語は、互換的に使用され、個々の生物、脊椎動物、哺乳動物、またはヒトを指す。ある特定の実施形態では、個体、患者、または対象は、ヒトである。
本明細書で使用する場合、「対象」、「個体」、または「患者」という用語は、互換的に使用され、個々の生物、脊椎動物、哺乳動物、またはヒトを指す。ある特定の実施形態では、個体、患者、または対象は、ヒトである。
【0027】
本明細書で使用する「治療すること」、「治療する」、または「治療」は、対象、例えばヒトにおける、本明細書に記載の疾患または障害の治療を包含し、（ｉ）疾患もしくは障害を阻害すること、すなわち、その発生を阻止すること、（ｉｉ）疾患もしくは障害を緩和すること、すなわち、その障害の退縮を引き起こすこと、（ｉｉｉ）その障害の進行を遅らせること、および／または（ｉｖ）その疾患もしくは障害の１つまたは複数の症状の進行を阻害すること、緩和すること、もしくは遅延させることを含む。一部の実施形態では、治療は、疾患に関連する症状が、例えば、緩和する、低減する、治癒する、または寛解状態となることを意味する。
【0028】
記載される医学的疾患および状態の治療または予防の様々な様式が、全治療または予防を含むがそれに満たない治療または予防も含み、いくらかの生物学的または医学的に関連する結果が達成されるものを含む「実質的」なものを意味することが意図されていることも理解されたい。治療は、慢性疾患に対する継続的な長期治療、または急性状態の治療のための単回もしくは数回の投与であってもよい。
【0029】
メトトレキサート
メトトレキサート（ＭＴＸ）をベースとするレジメンは、ＣＮＳＬの標準治療である。ＭＴＸは、高用量（＞１．５ｇ／ｍ2）で急速注入として投与されると、血液脳関門を貫通する（Borsi, J.D. and P.J. Moe, Cancer 1987. 60(1): p. 5-13 (1987); Shapiro, W.R., D.F. Young, and B.M. Mehta, N Engl J Med, 293(4): p. 161-6 (1975)）。３５７人の患者の後ろ向き分析は、３ｇ／ｍ2以上の用量を含むレジメンで統計的に有意な生存利益を示唆したが（Reni, M., et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2001. 51(2): p. 419-25 (2001)）、８ｇ／ｍ2までの用量が、リンパ腫管理において一般的である（Herrlinger, U., et al., Ann Neurol, 51(2): p. 247-52 (2002); Illerhaus, G., et al., J Clin Oncol, 24(24): p. 3865-70 (2006); Rubenstein, J.L., et al., J Clin Oncol, 31(25): p. 3061-8 (2013); Illerhaus, G., et al., Lancet Haematol, 3(8): p. e388-97 (2016)）。ＭＴＸの構造を以下に示す。
メトトレキサート（ＭＴＸ）をベースとするレジメンは、ＣＮＳＬの標準治療である。ＭＴＸは、高用量（＞１．５ｇ／ｍ2）で急速注入として投与されると、血液脳関門を貫通する（Borsi, J.D. and P.J. Moe, Cancer 1987. 60(1): p. 5-13 (1987); Shapiro, W.R., D.F. Young, and B.M. Mehta, N Engl J Med, 293(4): p. 161-6 (1975)）。３５７人の患者の後ろ向き分析は、３ｇ／ｍ2以上の用量を含むレジメンで統計的に有意な生存利益を示唆したが（Reni, M., et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2001. 51(2): p. 419-25 (2001)）、８ｇ／ｍ2までの用量が、リンパ腫管理において一般的である（Herrlinger, U., et al., Ann Neurol, 51(2): p. 247-52 (2002); Illerhaus, G., et al., J Clin Oncol, 24(24): p. 3865-70 (2006); Rubenstein, J.L., et al., J Clin Oncol, 31(25): p. 3061-8 (2013); Illerhaus, G., et al., Lancet Haematol, 3(8): p. e388-97 (2016)）。ＭＴＸの構造を以下に示す。
【0030】
【化1】
ＭＴＸは概して忍容性が良好であるが、ＭＴＸ毒性、腎不全、および他の副作用のある患者は、用量減少、および稀に治療の中止を必要としうる。ＭＴＸは、ＭＴＸから７－ヒドロキシメトトレキサートへの変換を介する肝臓系の寄与を伴って主に腎排泄（７０～９０％）を介して除去される。成人の２～１２％が、ＨＤ－ＭＴＸの結果として急性腎損傷を患う可能性がある。Widemann, B.C., et al., J Clin Oncol, 28(25): p. 3979-86 (2010)を参照されたい。ＭＴＸ毒性は、時に重度で致命的となりうる。ＭＴＸは弱酸であり、低いｐＨほど可溶性である。腎小管におけるＭＴＸの沈殿が腎毒性のメカニズムである可能性が高いが（Garneau, A.P., J. Riopel, and P. Isenring, N Engl J Med, 373(27): p. 2691-3 (2015)）、血管収縮および直接的な管毒性も要因でありうる。腎毒性のリスクを低減するために、補水（体積膨張）および尿中アルカリ化の形態で全ての患者に予防的に支持療法が提供される。その結果、ＨＤ－ＭＴＸは、ほぼ常に、継続的な静脈内補水ならびに尿ｐＨおよび血清中ＭＴＸレベルの頻繁なモニタリングを伴って入院状況下で投与される。患者は、典型的には、イムノアッセイによって測定される血清レベルが≦１００ｎｍｏｌに達するまで、定期的なモニタリングを伴う支持的補水が維持される。ＩＶ ＭＴＸの半減期は８～１２時間であり、クリアランス時間には患者間および患者内の変動が大きい。治療は、少なくとも数日間の多数回の入院を必要とする。
【0031】
ＭＴＸの投薬および投与は全身毒性によって制限されるため、このための救済療法が開発されている。ロイコボリン、またはフォリン酸は、ＭＴＸの全身毒性作用に対して保護するために投与される救済剤であり、５－メチル－テトラヒドロ葉酸に代謝され、ＭＴＸの効果を回避することができる還元型葉酸の供給源を提供する。ロイコボリンは、ＭＴＸ投与の２４～３６時間後から投与される。ＭＴＸの４８時間後を超える遅延は、重度毒性のリスク増加と関連する（Bertino, J.R., Semin Oncol,4(2): p. 203-16 (1977)）。ロイコボリンは、細胞の取込み、ならびに細胞内保持および標的酵素に対する親和性を増強する細胞内ポリグルタミル化について、ＭＴＸと競合する。競合阻害が働くため、ロイコボリンは、ＭＴＸレベルが高い場合には作用が低下する。ロイコボリンはＭＴＸの毒性および致命的副作用の発生率を低下させるが、ＭＴＸ投与後の入院および緊密なモニタリングの必要性を排除するものではない。
【0032】
グルカルピダーゼ
グルカルピダーゼまたはカルボキシペプチダーゼＧ2（例えば、Ｖｏｒａｘａｚｅ（登録商標））は、血清中のＭＴＸを切断して不活性代謝産物とする組換え細菌酵素である。グルカルピダーゼのアミノ酸配列を以下に示す。
グルカルピダーゼ（配列番号１）
グルカルピダーゼまたはカルボキシペプチダーゼＧ2（例えば、Ｖｏｒａｘａｚｅ（登録商標））は、血清中のＭＴＸを切断して不活性代謝産物とする組換え細菌酵素である。グルカルピダーゼのアミノ酸配列を以下に示す。
グルカルピダーゼ（配列番号１）
【0033】
Ｖｏｒａｘａｚｅ（登録商標）は現在、腎不全およびＭＴＸ毒性を有する患者のために米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されている。承認されている用量は５０単位／ｋｇであり、この用量は、腎障害の結果としてＭＴＸ排出が遅延している患者において、安全で有効であることが実証されている。この用量では、グルカルピダーゼの常用は費用抑制的である。良好な忍容性があり、吐き気、嘔吐、低血圧、知覚異常、紅潮、および頭痛の報告がある患者は３％未満である。ＭＴＸが切断されると、グルタミン酸代謝産物と４－デオキシ－４－アミノ－Ｎ１０－メチルプテロイン酸（ＤＡＭＰＡ）が形成される。ＤＡＭＰＡは細胞毒性ではなく、主に肝臓によって取り除かれるが、非ヒト霊長類におけるデータでは、尿中排泄もクリアランスに寄与することが示唆されている。
【0034】
【化2】
【0035】
現在、Ｖｏｒａｘａｚｅ（登録商標）は、ＭＴＸのクリアランスが期待される患者または正常もしくはわずかに低い腎機能を有する患者には適応されない。これは、グルカルピダーゼの投与によって、ＭＴＸが治療量以下の用量でもたらされることとなり、したがって、ＣＮＳＬ療法の有効性を低下させることが懸念されるためである。グルカルピダーゼは、８３ｋＤａの大分子であり、血漿に匹敵する３．６Ｌの分布体積を有する。グルカルピダーゼの半減期は、腎機能にかかわらず、６～９時間である。グルカルピダーゼは、そのサイズのために血液脳関門または細胞膜を通過するとは考えられていないが、臨床データの少なさを考慮すると、このことは明確には実証されていない。
【0036】
メトトレキサートおよび／またはグルカルピダーゼを含む製剤
本技術の医薬組成物は、従来の造粒、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、または乳化プロセスなどの当技術分野で周知の方法によって製造することができる。組成物は、顆粒、沈殿物、粒状物、粉末、例えば凍結乾燥、回転乾燥もしくは噴霧乾燥粉末、非晶質粉末、錠剤、カプセル、シロップ、坐剤、注射剤、乳濁液、エリキシル剤、懸濁液、または溶液を含む様々な形態で製造されうる。製剤は、所望の特定の剤形に適するように、溶媒、希釈剤、および他の液体媒体、分散助剤または懸濁助剤、表面活性剤、ｐＨ調節剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、安定剤および保存剤、固体結合剤、潤滑剤などを任意に含有してもよい。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、ヒト等の哺乳動物への投与用に製剤化される。
本技術の医薬組成物は、従来の造粒、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、または乳化プロセスなどの当技術分野で周知の方法によって製造することができる。組成物は、顆粒、沈殿物、粒状物、粉末、例えば凍結乾燥、回転乾燥もしくは噴霧乾燥粉末、非晶質粉末、錠剤、カプセル、シロップ、坐剤、注射剤、乳濁液、エリキシル剤、懸濁液、または溶液を含む様々な形態で製造されうる。製剤は、所望の特定の剤形に適するように、溶媒、希釈剤、および他の液体媒体、分散助剤または懸濁助剤、表面活性剤、ｐＨ調節剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、安定剤および保存剤、固体結合剤、潤滑剤などを任意に含有してもよい。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、ヒト等の哺乳動物への投与用に製剤化される。
【0037】
経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物の他に、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、シクロデキストリン、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含みうる。不活性希釈剤以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、風味料、および香料等の佐剤も含むことができる。
【0038】
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液または乳濁液、例えば１，３－ブタンジオール中溶液であってもよい。使用することができる許容される媒体および溶媒としては、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の低刺激性の不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸等の脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。注射用製剤は、例えば、細菌を保持するフィルターに通して濾過することによって、または使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。非経口投与用に製剤化された組成物は、ボーラス注射または時限プッシュによって注射されてもよく、または連続注入によって投与されてもよい。
【0039】
本開示の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。これは、水溶性の低い結晶または非晶質物質の液体懸濁液の使用によって達成しうる。化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次いで溶解速度は、結晶の大きさおよび結晶形態に依存しうる。代替的に、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性媒体に溶解または懸濁することによって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに対する化合物の比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射製剤は、身体組織と適合しうるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉させることによっても調製される。
【0040】
経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤が挙げられる。そのような固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム等の少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸等の充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア等の結合剤、ｃ）グリセリン等の保水剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリン等の湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土等の吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物等の潤滑剤と混合される。剤形は、カプセル、錠剤および丸剤の場合、リン酸塩または炭酸塩などの緩衝剤を含んでもよい。
【0041】
同様の種類の固形組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコール等の賦形剤等を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤分野で周知の他のコーティング等のコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、不透明化剤を含んでもよく、活性成分のみを放出する組成物、または、任意に遅延様式で、腸管の特定の部分で活性成分を放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【0042】
活性化合物は、上述のように、１種または複数種の賦形剤と共にマイクロカプセル化された形態であってもよい。そのような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合することができる。そのような剤形はまた、常法のとおりに、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、錠剤潤滑剤および他の錠剤補助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース等を含んでもよい。剤形は、カプセル、錠剤および丸剤の場合、緩衝剤を含んでもよい。剤形は、不透明化剤を含んでもよく、活性成分のみを放出する組成物、または、任意に遅延様式で、腸管の特定の部分で活性成分を放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【0043】
投与様式および有効用量
本明細書に開示される方法において有用な有効量のＭＴＸまたはグルカルピダーゼは、医薬化合物を投与するためのいくつかの周知の方法のうちのいずれかによって、それを必要とする哺乳動物に投与されてもよい。有効量は、前臨床試験および臨床試験中に、医師および臨床医が精通している方法によって決定されてもよい。ＭＴＸまたはグルカルピダーゼは全身的または局所的に投与されうる。
ＭＴＸまたはグルカルピダーゼは、本明細書に開示の疾患または状態の治療または予防のために、対象に単独でまたは組み合わせて投与するための医薬組成物に組み込むことができる。そのような組成物は、典型的には、活性剤、および薬学的に許容される担体を含む。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」という用語には、薬学的投与と適合する生理食塩水、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等が含まれる。本開示の組成物には、追加的な活性化合物を組み込むこともできる。
本明細書に開示される方法において有用な有効量のＭＴＸまたはグルカルピダーゼは、医薬化合物を投与するためのいくつかの周知の方法のうちのいずれかによって、それを必要とする哺乳動物に投与されてもよい。有効量は、前臨床試験および臨床試験中に、医師および臨床医が精通している方法によって決定されてもよい。ＭＴＸまたはグルカルピダーゼは全身的または局所的に投与されうる。
ＭＴＸまたはグルカルピダーゼは、本明細書に開示の疾患または状態の治療または予防のために、対象に単独でまたは組み合わせて投与するための医薬組成物に組み込むことができる。そのような組成物は、典型的には、活性剤、および薬学的に許容される担体を含む。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」という用語には、薬学的投与と適合する生理食塩水、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等が含まれる。本開示の組成物には、追加的な活性化合物を組み込むこともできる。
【0044】
医薬組成物は、典型的には、その意図される投与経路と適合するように製剤化される。投与経路の例としては、非経口（例えば、静脈内、皮内、腹腔内または皮下）、経口、吸入、経皮（局所）、眼内、イオン導入、および経粘膜投与が挙げられる。非経口、皮内、または皮下適用に使用される溶液または懸濁液は、以下の成分を含むことができる：注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒等の滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベン等の抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム等の酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩等の緩衝剤；および塩化ナトリウムまたはデキストロース等の張度調整剤。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウム等の酸または塩基で調整することができる。非経口製剤は、アンプル、使い捨ての注射器、または複数回投与用のガラス製もしくはプラスチック製バイアルに封入することができる。患者または治療を行う医師の便宜のために、投与製剤は、治療経過（例えば、治療の７日間）のために必要な全ての機器（例えば、薬物のバイアル、希釈剤のバイアル、注射器、および針）を含むキットで提供されてもよい。
【0045】
注射用に適した医薬組成物は、注射可能な滅菌溶液または分散液の即時調製のための滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散液および滅菌粉末を含むことができる。静脈内投与に関して、好適な担体としては、生理食塩水、静菌水、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。全ての場合で、非経口投与用組成物は滅菌されていなければならず、容易に注射針を通過できる程度の流体であるべきである。組成物は、製造条件および保存条件下で安定でなければならず、かつ細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。
【0046】
ＭＴＸまたはグルカルピダーゼを有する医薬組成物は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール等）ならびにそれらの好適な混合物を含有する溶媒または分散媒でありうる担体を含むことができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングを用いることによって、分散剤の場合には所要の粒径を保つことによって、また界面活性剤を用いることによって、保つことができる。微生物作用の阻止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール（ｔｈｉｏｍｅｒａｓｏｌ）などによって達成しうる。酸化を防ぐために、グルタチオンおよび他の抗酸化物質を含むことができる。多くの場合、等張化剤、例えば、糖、多価アルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、または塩化ナトリウムを組成物に含めることが好ましい。注射用組成物の吸収の延長は、吸収を遅らせる作用剤、例えば、アルミニウムモノステアレートまたはゼラチンをその組成物に含めることによって実現しうる。
【0047】
滅菌注射用溶液は、必要に応じて上記で列挙した成分の１種または組合せと共に活性化合物を必要量で適切な溶媒に組み込んだ後、濾過滅菌することによって調製できる。一般的に、分散液は、塩基性分散媒と上記で列挙したその他の成分のうちの必要な成分とを含む滅菌媒体に活性化合物を組み込むことによって調製される。滅菌注射溶液の調製用の滅菌粉末の場合に、典型的な調製方法は、真空乾燥および冷凍乾燥手法であり、これにより、先に滅菌濾過された溶液から、活性成分と任意のさらなる所望の成分とを含む粉末がもたらされる。
【0048】
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または食用担体を含む。経口治療投与の目的のために、活性化合物を賦形剤に組み込み、錠剤、トローチ、またはカプセル、例えばゼラチンカプセルの形態で使用することができる。経口組成物は、洗口液として使用するための流体担体を使用して調製することもできる。薬学的に適合する結合剤および／または補助物質を組成物の一部として含めてもよい。錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等は、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含有することができる：微結晶性セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチン等の結合剤；デンプンもしくは乳糖等の賦形剤；アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌもしくはトウモロコシデンプン等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはＳｔｅｒｏｔｅｓ等の潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素等の滑沢剤；スクロースもしくはサッカリン等の甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香料等の香味剤。
吸入による投与のために、化合物は、好適な噴射剤、例えば二酸化炭素などの気体を含む加圧容器もしくはディスペンサーまたはネブライザからエアロゾルスプレーの形態で送達されうる。そのような方法としては、米国特許第６，４６８，７９８号に記載されている方法が挙げられる。
吸入による投与のために、化合物は、好適な噴射剤、例えば二酸化炭素などの気体を含む加圧容器もしくはディスペンサーまたはネブライザからエアロゾルスプレーの形態で送達されうる。そのような方法としては、米国特許第６，４６８，７９８号に記載されている方法が挙げられる。
【0049】
本明細書に記載される治療用化合物の全身投与は、経粘膜または経皮的手段によることもできる。経粘膜または経皮投与の場合、浸透する障壁に適した浸透剤が製剤中に使用される。そのような浸透剤は、当技術分野で一般に知られており、例えば、経粘膜投与用には、界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、鼻スプレーまたは坐剤の使用を介して達成することができる。経皮投与の場合、活性化合物は、当技術分野で一般に知られているように、軟膏、膏薬、ゲル、またはクリームに製剤化される。一実施形態では、経皮投与は、イオン導入によって行われうる。
【0050】
治療剤は、担体系で製剤化することができる。担体は、コロイド系でありうる。コロイド系は、リポソーム、リン脂質二重層ビヒクルであることができる。一実施形態では、治療剤は、薬剤の構造的完全性を維持しながら、リポソーム内に封入される。当業者は、リポソームを調製するための様々な方法があることを理解している。（Lichtenberg, et al., Methods Biochem. Anal., 33:337-462 (1988); Anselem, et al., Liposome Technology, CRC Press (1993)を参照されたい）。リポソーム製剤は、クリアランスを遅延させ、細胞の取込みを向上させることができる（Reddy, Ann. Pharmacother., 34(7-8):915-923 (2000)を参照されたい）。活性剤はまた、限定はされないが、可溶性、不溶性、透過性、不透過性、生分解性、または消化促進性ポリマーまたはリポソームを含む薬学的に許容される成分から調製される粒子に装填されてもよい。かかる粒子としては、ナノ粒子、生分解性ナノ粒子、マイクロ粒子、生分解性マイクロ粒子、ナノスフェア、生分解性ナノスフェア、マイクロスフェア、生分解性マイクロスフェア、カプセル、エマルジョン、リポソーム、ミセル、およびウイルスベクター系が挙げられるが、これらに限定されない。
【0051】
担体は、ポリマー、例えば、生分解性の生体適合性ポリマーマトリックスであってもよい。一実施形態では、治療剤は、薬剤の構造的完全性を維持しながら、ポリマーマトリックスに包埋されてもよい。ポリマーは、ポリペプチド、タンパク質もしくは多糖類等の天然物、またはポリα－ヒドロキシ酸等の合成物であってもよい。例えば、コラーゲン、フィブロネクチン、エラスチン、酢酸セルロース、硝酸セルロース、多糖類、フィブリン、ゼラチン、およびこれらの組合せからなる担体が挙げられる。一実施形態では、ポリマーは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）またはコポリ乳酸／グリコール酸（ＰＧＬＡ）である。高分子マトリックスは、マイクロスフェアおよびナノスフェアを含む種々の形態およびサイズで調製および単離することができる。ポリマー製剤は治療効果の持続時間の延長をもたらすことができる（Reddy, Ann. Pharmacother., 34(7-8):915-923 (2000)を参照されたい）。ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）のポリマー製剤は、臨床試験で使用されている。（Kozarich and Rich, Chemical Biology, 2:548-552 (1998)を参照されたい）。
【0052】
ポリマーマイクロスフィア持続放出製剤としては、ＰＣＴ公報国際公開第９９／１５１５４号（Tracy, et al.）、米国特許第５，６７４，５３４号および同第５，７１６，６４４号（いずれもZale, et al.）、ＰＣＴ公報国際公開第９６／４００７３号（Zale, et al.）およびＰＣＴ公報国際公開第００／３８６５１号（Shah, et al.）が挙げられる。米国特許第５，６７４，５３４号および同第５，７１６，６４４号、ならびにＰＣＴ公報国際公開第９６／４００７３号は、塩による凝集に対して安定化されたエリスロポエチンの粒子を含有する高分子マトリックスを記載している。
【0053】
一部の実施形態では、治療用化合物は、インプラントおよびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤など、体内からの急速な排出に対して治療用化合物を保護する担体と共に調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性の生体適合性ポリマーを使用してもよい。そのような製剤は既知の技術を使用して調製することができる。材料は、例えば、Ａｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃから商業的に入手することもできる。リポソーム懸濁液（細胞特異的抗原に対するモノクローナル抗体を用いた特異的細胞を標的にするリポソームを含む）もまた、薬学的に許容される担体として使用することができる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されているように、当業者に公知の方法に従って調製することができる。
【0054】
治療用化合物は、細胞内送達を増強するように製剤化することもできる。例えば、リポソーム送達系が当技術分野で公知であり、例えば、Chonn and Cullis, “Recent Advances in Liposome Drug Delivery Systems,” Current Opinion in Biotechnology 6:698-708 (1995); Weiner, “Liposomes for Protein Delivery: Selecting Manufacture and Development Processes,” Immunomethods, 4(3):201-9 (1994);およびGregoriadis, “Engineering Liposomes for Drug Delivery: Progress and Problems,” Trends Biotechnol., 13(12):527-37 (1995)を参照されたい。Mizguchi, et al., Cancer Lett., 100:63-69 (1996)は、インビボおよびインビトロの両方でタンパク質を細胞に送達するための融合リポソームの使用を記載している。
【0055】
治療方法
以下の考察は、例としてのみ提示されるものであり、限定することを意図するものではない。
一態様では、本開示は、中枢神経系リンパ腫の治療を必要とする対象において、中枢神経系リンパ腫を治療するための方法であって、（ａ）有効量のメトトレキサートを対象に投与する工程と、（ｂ）対象の血清中のメトトレキサートのレベルを９０％を超えて低下させるのに十分な量のグルカルピダーゼを対象に投与する工程であって、グルカルピダーゼが、メトトレキサートの投与の１０～４８時間後に投与される、工程とを含み、工程（ａ）～（ｂ）は、１、２、３、４、５、６、７、８またはそれより多くのサイクル行われる、方法を提供する。別の態様では、本開示は、高用量メトトレキサート療法に関連する毒性の低減を必要とする対象において、高用量メトトレキサート療法に関連する毒性を低減するための方法であって、（ａ）有効量のメトトレキサートを対象に投与する工程と、（ｂ）対象の血清中のメトトレキサートのレベルを９０％を超えて低下させるのに十分な量のグルカルピダーゼを対象に投与する工程であって、グルカルピダーゼが、メトトレキサートの投与の１０～４８時間後に投与される、工程とを含み、工程（ａ）～（ｂ）は、１、２、３、４、５、６、７、８またはそれより多くのサイクル行われ、対象は、中枢神経系リンパ腫に罹患しているか、または中枢神経系リンパ腫と診断されている、方法を提供する。中枢神経系リンパ腫は、原発性ＣＮＳＬ（ＰＣＮＳＬ）または二次性ＣＮＳＬ（ＳＣＮＳＬ）でありうる。さらなる実施形態では、ＰＣＮＳＬは、脳実質、脊髄、髄膜、脳脊髄液、および眼からなる群から選択される１つまたは複数の組織において発症している。
追加的または代替的に、本明細書に開示される方法の一部の実施形態では、メトトレキサートの有効量は、約３～１０ｇ／ｍ2である。ある特定の実施形態では、メトトレキサートの有効量は、約３ｇ／ｍ2、約３．５ｇ／ｍ2、４ｇ／ｍ2、約４．５ｇ／ｍ2、５ｇ／ｍ2、約５．５ｇ／ｍ2、６ｇ／ｍ2、約６．５ｇ／ｍ2、７ｇ／ｍ2、約７．５ｇ／ｍ2、８ｇ／ｍ2、約８．５ｇ／ｍ2、約９ｇ／ｍ2、約９．５ｇ／ｍ2、または約１０ｇ／ｍ2である。
以下の考察は、例としてのみ提示されるものであり、限定することを意図するものではない。
一態様では、本開示は、中枢神経系リンパ腫の治療を必要とする対象において、中枢神経系リンパ腫を治療するための方法であって、（ａ）有効量のメトトレキサートを対象に投与する工程と、（ｂ）対象の血清中のメトトレキサートのレベルを９０％を超えて低下させるのに十分な量のグルカルピダーゼを対象に投与する工程であって、グルカルピダーゼが、メトトレキサートの投与の１０～４８時間後に投与される、工程とを含み、工程（ａ）～（ｂ）は、１、２、３、４、５、６、７、８またはそれより多くのサイクル行われる、方法を提供する。別の態様では、本開示は、高用量メトトレキサート療法に関連する毒性の低減を必要とする対象において、高用量メトトレキサート療法に関連する毒性を低減するための方法であって、（ａ）有効量のメトトレキサートを対象に投与する工程と、（ｂ）対象の血清中のメトトレキサートのレベルを９０％を超えて低下させるのに十分な量のグルカルピダーゼを対象に投与する工程であって、グルカルピダーゼが、メトトレキサートの投与の１０～４８時間後に投与される、工程とを含み、工程（ａ）～（ｂ）は、１、２、３、４、５、６、７、８またはそれより多くのサイクル行われ、対象は、中枢神経系リンパ腫に罹患しているか、または中枢神経系リンパ腫と診断されている、方法を提供する。中枢神経系リンパ腫は、原発性ＣＮＳＬ（ＰＣＮＳＬ）または二次性ＣＮＳＬ（ＳＣＮＳＬ）でありうる。さらなる実施形態では、ＰＣＮＳＬは、脳実質、脊髄、髄膜、脳脊髄液、および眼からなる群から選択される１つまたは複数の組織において発症している。
追加的または代替的に、本明細書に開示される方法の一部の実施形態では、メトトレキサートの有効量は、約３～１０ｇ／ｍ2である。ある特定の実施形態では、メトトレキサートの有効量は、約３ｇ／ｍ2、約３．５ｇ／ｍ2、４ｇ／ｍ2、約４．５ｇ／ｍ2、５ｇ／ｍ2、約５．５ｇ／ｍ2、６ｇ／ｍ2、約６．５ｇ／ｍ2、７ｇ／ｍ2、約７．５ｇ／ｍ2、８ｇ／ｍ2、約８．５ｇ／ｍ2、約９ｇ／ｍ2、約９．５ｇ／ｍ2、または約１０ｇ／ｍ2である。
【0056】
本明細書に開示される方法のいずれかおよび全ての実施形態では、対象は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）に罹患しているか、またはＤＬＢＣＬと診断される。ある特定の実施形態では、対象は、骨髄、精巣、副鼻腔、骨、腹腔後リンパ節および硬膜外腔からなる群から選択される１つまたは複数の組織部位において転移を呈する。追加的または代替的に、一部の実施形態では、対象は、ＣＮＳＬ再発を患っている。
【0057】
本明細書に開示される方法の前述のいずれかの実施形態では、グルカルピダーゼおよびメトトレキサートは、逐次的に、または別個に投与される。本明細書に開示される方法のある特定の実施形態では、メトトレキサートは、皮下、静脈内、腹腔内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、経口、局所、経粘膜、イオン導入、または頭蓋内注射を介して投与される。追加的または代替的に、一部の実施形態では、グルカルピダーゼは、皮下、静脈内、腹腔内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、経口、局所、経粘膜、イオン導入、または頭蓋内注射を介して投与される。一部の実施形態では、対象はヒトである。
【0058】
追加的または代替的に、一部の実施形態では、工程（ａ）～（ｂ）は、最大１０サイクル行われる。他の実施形態では、工程（ａ）～（ｂ）は、３～８サイクル行われる。本明細書に開示される方法のいずれかおよび全ての実施形態では、少なくとも１回のサイクルにおけるグルカルピダーゼの量は、約１８００～２２００単位である。追加的または代替的に、いくつかの実施形態では、少なくとも１回のサイクルにおけるグルカルピダーゼの量は、約８００～１２００単位である。ある特定の実施形態では、少なくとも１回のサイクルにおけるグルカルピダーゼの量は、約８００単位、約８５０単位、約９００単位、約９５０単位、約１０００単位、約１０５０単位、約１１００単位、約１１５０単位、約１２００単位、約１２５０単位、約１３００単位、約１３５０単位、約１４００単位、約１４５０単位、約１５００単位、約１５５０単位、約１６００単位、約１６５０単位、約１７００単位、約１７５０単位、約１８００単位、約１８５０単位、約１９００単位、約１９５０単位、約２０００単位、約２０５０単位、約２１００単位、約２１５０単位、または約２２００単位である。本明細書に開示される方法の前述のいずれかの実施形態では、最初の２～４サイクルにおけるグルカルピダーゼの量は約１８００～２２００単位であり、最初の２～４サイクルの後のグルカルピダーゼの量は約８００～１２００単位である。ある特定の実施形態では、最初の２～４サイクルにおけるグルカルピダーゼの量は約２０００単位であり、最初の２～４サイクルの後のグルカルピダーゼの量は約１０００単位である。
【0059】
追加的または代替的に、一部の実施形態では、本技術の方法は、ＣＮＳＬを標的とする有効量の追加の治療剤を対象に投与することをさらに含む。ＣＮＳＬを標的とする追加の治療剤は、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ１９抗体、ステロイド（例えば、グルココルチコイド）、化学療法剤、およびこれらの任意の組合せでありうる。抗ＣＤ２０抗体としては、リツキシマブ（例えば、ＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標）、Ｒｉｘａｔｈｏｎ（登録商標）およびＴｒｕｘｉｍａ（登録商標））、オクレリズマブ、オビヌツズマブ、ベルツズマブ、オファツムマブ、イブリツモマブチウキセタン、131Ｉトシツモマブ、ＡＭＥ－１３３ｖ、ＰＲＯ１３１９２１、ＴＲＵ－０１５、およびＧＡ１０１が挙げられるが、これらに限定されない。抗ＣＤ１９抗体としては、ブリナツモマブ、ＧＢＲ４０１、コルツキシマブラブタンシン、ＭＯＲ２０８、ＭＥＤＩ－５５１、デニンツズマブマホドチン、タプリツモマブパプトクス、ＸｍＡｂ５８７１、ＭＤＸ－１３４２、ＡＦＭ１１、およびＳＡＲ３４１９（ｈｕＢ４－ＤＭ４）等が挙げられるが、これらに限定されない。追加的または代替的に、一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の治療剤は、シクロホスファミド、カルムスチン、エトポシド、ビスルファン、ビンクリスチン、プロカルバジン、テモゾロミド、シタラビン、およびチオテパからなる群から選択される化学療法剤である。
【0060】
本明細書に開示される方法の前述のいずれかの実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、メトトレキサートおよびグルカルピダーゼと共に１回以上のサイクルで投与される。ある特定の実施形態では、各サイクルは、（ｉ）３日間にわたって行われ、（ｉｉ）１日目に約３００～６００ｍｇ／ｍ2の抗ＣＤ２０抗体を対象に投与すること、２日目に約３～１０ｍｇ／ｍ2のメトトレキサートを対象に投与すること、および３日目に約８００～２２００単位のグルカルピダーゼを対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、１日目に対象に投与される抗ＣＤ２０抗体の量は、約３００ｍｇ／ｍ2、約３５０ｍｇ／ｍ2、約４００ｍｇ／ｍ2、約４５０ｍｇ／ｍ2、約５００ｍｇ／ｍ2、約５５０ｍｇ／ｍ2、または約６００ｍｇ／ｍ2である。
【0061】
本明細書に開示される方法のいずれかおよび全ての実施形態では、対象は、ＣＮＳＬと診断された未治療の対照対象において観察される転移発生および／または腫瘍増殖と比較して、ＭＴＸおよびグルカルピダーゼの投与後に転移発生および／または腫瘍増殖の遅延を示す。
【0062】
追加的または代替的に、本明細書に開示される方法の一部の実施形態では、ＭＴＸおよびグルカルピダーゼは、逐次的に、同時に、または別個に投与される。ＭＴＸおよび／またはグルカルピダーゼは、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、鼻腔内に、口腔内に、または移植されたリザーバを介して投与されうる。「非経口」という用語は、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。一部の実施形態では、本発明の組成物は、経口的に、静脈内に、または皮下に投与される。ＭＴＸおよび／またはグルカルピダーゼを含む製剤は、短時間作用型、急速放出型、または長時間作用型となるように設計されてもよい。他の実施形態では、化合物は、腫瘍部位での投与（例えば、注射による）などの全身的手段ではなく、局所的手段で投与されてもよい。
【0063】
追加的または代替的に、本明細書に開示される方法の一部の実施形態では、ＭＴＸは、ＣＮＳＬを有する患者へのグルカルピダーゼの投与の前（例えば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、８時間前、１０時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前、または１２週間前）に、同時に、またはその後（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後、または１２週間後）に投与されうる。
【0064】
一部の実施形態では、ＭＴＸおよびグルカルピダーゼは、患者に、例えば、哺乳動物に、例えば、ヒトに、２つの組成物が一緒に作用して、各組成物が単独で投与される場合よりも大きな利益をもたらすように、順次に、およびある時間間隔内に投与される。例えば、ＭＴＸおよびグルカルピダーゼは、同時に、または異なる時点で任意の順序で逐次的に投与されてもよい。但し、同時に投与されない場合、ＭＴＸおよびグルカルピダーゼは、２つの組成物の組合せの所望の治療または予防効果を提供するように十分近い時間で投与される。一実施形態では、ＭＴＸおよびグルカルピダーゼは、重複する時間においてそれらの効果を発揮する。一部の実施形態では、ＭＴＸおよびグルカルピダーゼは、それぞれ、別個の剤形として、任意の適切な形態で、および任意の適切な経路によって投与される。他の実施形態では、ＭＴＸおよびグルカルピダーゼは、単一の剤形で同時に投与される。
【0065】
これらの治療剤のいずれかを投与することができる頻度は、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間、約１４日間、約２０日間、約２４日間、約２８日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１ヶ月、約２ヶ月ごと、約３ヶ月ごと、約４ヶ月ごと、約５ヶ月ごと、約６ヶ月ごと、約７ヶ月ごと、約８ヶ月ごと、約９ヶ月ごと、約１０ヶ月ごと、約１１ヶ月ごと、約１年ごと、約２年ごと、約３年ごと、約４年ごと、または約５年ごとの期間にわたって１回または１回より多い回数であってもよいことが理解される。
例えば、ＭＴＸおよびグルカルピダーゼレジメン（ＭＴＸ／グルカルピダーゼレジメン）は、１、２、３、４、５、６、７、８またはそれより多くのサイクルで毎週、隔週（２週間ごとに）、または毎月投与されてもよい。追加的または代替的に、一部の実施形態では、各サイクルは、１４日サイクル、１３日サイクル、１２日サイクル、１１日サイクル、１０日サイクル、９日サイクル、８日サイクル、７日サイクル、６日サイクル、５日サイクル、４日サイクル、または３日サイクルである。
例えば、ＭＴＸおよびグルカルピダーゼレジメン（ＭＴＸ／グルカルピダーゼレジメン）は、１、２、３、４、５、６、７、８またはそれより多くのサイクルで毎週、隔週（２週間ごとに）、または毎月投与されてもよい。追加的または代替的に、一部の実施形態では、各サイクルは、１４日サイクル、１３日サイクル、１２日サイクル、１１日サイクル、１０日サイクル、９日サイクル、８日サイクル、７日サイクル、６日サイクル、５日サイクル、４日サイクル、または３日サイクルである。
【0066】
追加的または代替的に、一部の実施形態では、ＭＴＸ／グルカルピダーゼレジメンは、週に１回投与された後、特定の非治療期間が続いてもよく、または週に２回投与され、この場合、ＭＴＸ／グルカルピダーゼレジメンの第１の用量、続いて特定の非治療期間（例えば、１、２、３、４、または５日）があり、その後、ＭＴＸ／グルカルピダーゼレジメンの第２の用量が投与されてもよい。追加的または代替的に、一部の実施形態では、ＭＴＸおよびグルカルピダーゼが同じ日に逐次投与され、続いて６～２７日の非治療期間があってもよい。他の実施形態では、ＭＴＸは、１日目に投与され、グルカルピダーゼは、２日目、３日目、４日目、または５日目のいずれかに投与され、続いて５～２６日の非治療期間がある。
【0067】
一部の実施形態では、ＭＴＸおよびグルカルピダーゼの個々の用量は、２つの組成物が一緒に作用することができるような時間間隔内（例えば、１時間以内、２時間以内、４時間以内、６時間以内、１２時間以内、２４時間以内、４８時間以内、７２時間以内、９６時間以内、５日以内、６日以内、１週間以内、または２週間以内）に投与される。一部の実施形態では、治療剤が投与される治療期間の後に、治療剤が患者に投与されない特定の非治療期間が続く。この非治療期間には、次いで、同じまたは異なる時間の長さの、同じまたは異なる頻度の一連の後続の治療および非治療期間が続いてもよい。一部の実施形態では、治療期間と非治療期間が交互にある。サイクリング療法における治療期間は、患者が完全奏効または部分奏効を達成するまで継続してもよく、その達成時点で、治療を中止してもよいことが理解されるであろう。代替的に、サイクリング療法における治療期間は、患者が完全奏効または部分奏効を達成するまで継続してもよく、その達成時点に際し、治療期間は特定のサイクル数にわたって継続されてもよい。一部の実施形態では、治療期間の長さは、患者の応答に関係なく、特定数のサイクルであってもよい。一部の他の実施形態では、治療期間の長さは、患者が再発するまで継続されてもよい。
一部の実施形態では、ＭＴＸおよびグルカルピダーゼは、患者に周期的に投与される。サイクリング療法は、第１の薬剤（例えば、第１の予防剤または治療剤）を一定期間投与し、続いて第２の薬剤および／または第３の薬剤（例えば、第２および／または第３の予防剤または治療剤）を一定期間投与し、この逐次的投与を繰り返すことを含む。サイクリング療法は、１つまたは複数の治療法に対する抵抗性の発生を低減し、治療法の１つの副作用を回避もしくは低減し、および／または治療の有効性を改善することができる。
一部の実施形態では、ＭＴＸおよびグルカルピダーゼは、患者に周期的に投与される。サイクリング療法は、第１の薬剤（例えば、第１の予防剤または治療剤）を一定期間投与し、続いて第２の薬剤および／または第３の薬剤（例えば、第２および／または第３の予防剤または治療剤）を一定期間投与し、この逐次的投与を繰り返すことを含む。サイクリング療法は、１つまたは複数の治療法に対する抵抗性の発生を低減し、治療法の１つの副作用を回避もしくは低減し、および／または治療の有効性を改善することができる。
【0068】
一部の実施形態では、ＭＴＸは、グルカルピダーゼの投与前の特定の長さの時間にわたって投与される。例えば、２１日サイクルにおいて、ＭＴＸは１～５日目、１～７日目、１～１０日目、または１～１４日目に投与され、グルカルピダーゼは６～２１日目、８～２１日目、１１～２１日目、または１５～２１日目に投与されてもよい。他の実施形態では、グルカルピダーゼは、ＭＴＸの投与前の特定の長さの時間、投与される。例えば、２１日サイクルにおいて、グルカルピダーゼが、１～５日目、１～７日目、１～１０日目、または１～１４日目に投与され、ＭＴＸが、６～２１日目、８～２１日目、１１～２１日目、または１５～２１日目に投与されてもよい。
一実施形態では、ＭＴＸを開始１日目に投与し、続いて、グルカルピダーゼをＭＴＸの投与の約４～９６時間後（例えば、４時間後、６時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後）に投与し（例えば、グルカルピダーゼを、スケジュールの１日目、２日目、３日目、４日目、または５日目に投与し、ＭＴＸを、１日目に投与する）、その後に０～２８日間の非治療が続く投与スケジュールで投与する。
一実施形態では、ＭＴＸを開始１日目に投与し、続いて、グルカルピダーゼをＭＴＸの投与の約４～９６時間後（例えば、４時間後、６時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後）に投与し（例えば、グルカルピダーゼを、スケジュールの１日目、２日目、３日目、４日目、または５日目に投与し、ＭＴＸを、１日目に投与する）、その後に０～２８日間の非治療が続く投与スケジュールで投与する。
【0069】
一部の実施形態では、ＭＴＸおよびグルカルピダーゼは、単剤療法でその薬剤について典型的に使用される用量およびスケジュールでそれぞれ投与される。他の実施形態では、ＭＴＸおよびグルカルピダーゼが同時に投与される場合、薬剤の一方または両方は、その薬剤が単剤療法で使用されるときに通常投与されるよりも少ない用量で、したがって有害な副作用が誘発される閾値を下回るような用量で、有利に投与することができる。
【0070】
ＭＴＸおよびグルカルピダーゼの併用での治療有効量または適切な投与量は、治療される状態の重症度の性質、特定の治療組成、投与経路、ならびに個々の患者の年齢、体重、全体的健康状態、および応答を含むいくつかの因子に依存する。ある特定の実施形態では、好適な用量レベルは、リンパ腫の退縮、または疾患進行、無増悪生存、もしくは全生存期間の他の標準的な尺度によって測定される治療的応答を達成する用量レベルである。他の実施形態では、好適な用量レベルは、この治療的応答を達成し、かつ治療剤の投与に関連する任意の副作用を最小限に抑える用量レベルである。
ＭＴＸの好適な１日投与量は、単回用量もしくは分割用量もしくは複数回用量で、一般的にその最大許容用量の約１０％～約１２０％の範囲でありうる。ある特定の実施形態では、ＭＴＸの好適な投与量は、その最大許容用量の約２０％～約１００％である。他の実施形態では、ＭＴＸの好適な投与量は、その最大許容用量の約２５％～約９０％である。一部の実施形態では、ＭＴＸの好適な投与量は、その最大許容用量の約３０％～約８０％である。他の実施形態では、ＭＴＸの好適な投与量は、その最大許容用量の約４０％～約７５％である。一部の実施形態では、ＭＴＸの好適な投与量は、その最大許容用量の約４５％～約６０％である。他の実施形態では、ＭＴＸの好適な投与量は、その最大許容用量の約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１０５％、約１１０％、約１１５％、または約１２０％である。
ＭＴＸの好適な１日投与量は、単回用量もしくは分割用量もしくは複数回用量で、一般的にその最大許容用量の約１０％～約１２０％の範囲でありうる。ある特定の実施形態では、ＭＴＸの好適な投与量は、その最大許容用量の約２０％～約１００％である。他の実施形態では、ＭＴＸの好適な投与量は、その最大許容用量の約２５％～約９０％である。一部の実施形態では、ＭＴＸの好適な投与量は、その最大許容用量の約３０％～約８０％である。他の実施形態では、ＭＴＸの好適な投与量は、その最大許容用量の約４０％～約７５％である。一部の実施形態では、ＭＴＸの好適な投与量は、その最大許容用量の約４５％～約６０％である。他の実施形態では、ＭＴＸの好適な投与量は、その最大許容用量の約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１０５％、約１１０％、約１１５％、または約１２０％である。
【0071】
グルカルピダーゼの好適な１日投与量は、単回用量もしくは分割用量もしくは複数回用量で、一般的にその最大許容用量の約１０％～約１２０％の範囲でありうる。ある特定の実施形態では、グルカルピダーゼの好適な投与量は、その最大許容用量の約２０％～約１００％である。一部の他の実施形態では、グルカルピダーゼの好適な投与量は、その最大許容用量の約２５％～約９０％である。一部の他の実施形態では、グルカルピダーゼの好適な投与量は、その最大許容用量の約３０％～約８０％である。一部の他の実施形態では、グルカルピダーゼの好適な投与量は、その最大許容用量の約４０％～約７５％である。一部の他の実施形態では、グルカルピダーゼの好適な投与量は、その最大許容用量の約４５％～約６０％である。他の実施形態では、グルカルピダーゼの好適な投与量は、その最大許容用量の約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１０５％、約１１０％、約１１５％、または約１２０％である。
【0072】
任意の治療剤の投与量、毒性、および治療有効性は、例えばＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％で治療的に有効な用量）を決定するための、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手法によって決定することができる。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が有利である。有毒な副作用を呈する化合物を使用してもよいが、そのような化合物を組織患部に向ける送達系を設計して、感染していない細胞に対する潜在的損傷を最小化し、副作用を低減することに注意を払うべきである。
【0073】
細胞培養アッセイおよび動物実験から得られたデータは、ヒトにおける使用のための投与量の範囲を定式化するために使用することができる。そのような化合物の投与量は、毒性がわずかであるか全くないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内でありうる。投与量は、用いられる剤形および利用される投与経路に応じてこの範囲内で変動しうる。本発明の方法で用いられる任意の化合物について、治療有効用量は、まず細胞培養アッセイから推定することができる。動物モデルにおける用量は、細胞培養で決定されたＩＣ５０（すなわち、最大の症状抑制の半量を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するように定式化することができる。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。血漿中レベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定されてもよい。
【0074】
典型的には、治療または予防効果を達成するのに十分なＭＴＸまたはグルカルピダーゼの有効量は、約０．０００００１ｍｇ／キログラム体重／日～約１０，０００ｍｇ／キログラム体重／日の範囲でありうる。好適には、投与量の範囲は、約０．０００１ｍｇ／キログラム体重／日～約１００ｍｇ／キログラム体重／日である。例えば、投与量は、毎日、２日ごと、もしくは３日ごとに１ｍｇ／ｋｇ体重もしくは１０ｍｇ／ｋｇ体重、または１週間ごと、２週間ごと、もしくは３週間ごとに１～１０ｍｇ／ｋｇの範囲内でありうる。一実施形態では、ＭＴＸまたはグルカルピダーゼの単回投与量は、ｋｇ体重当たり０．００１～１０，０００μｇの範囲である。一実施形態では、担体中のＭＴＸまたはグルカルピダーゼ濃度は、送達される１ミリリットル当たり０．２～２０００μｇの範囲である。例示的な治療レジメンは、１日１回または週１回の投与を必要とする。治療適用では、疾患の進行が減少または終了するまで、または対象が疾患の症状の部分的または完全な改善を示すまで、比較的短い間隔で比較的高い用量を必要とすることが時々ある。その後で、患者は、防御的レジメンを投与されてもよい。
一部の実施形態では、ＭＴＸまたはグルカルピダーゼの治療有効量は、１０-12～１０-6モル、例えば約１０-7モルの標的組織におけるＭＴＸまたはグルカルピダーゼの濃度として定義されてもよい。この濃度は、０．００１～１００ｍｇ／ｋｇの全身用量または体表面積による等価用量によって送達されてよい。投与スケジュールは、標的組織における治療濃度を維持するように、例えば、単回の毎日もしくは毎週の投与によって、または継続的投与（例えば、非経口注入もしくは経皮的適用）等によって、最適化される。
一部の実施形態では、ＭＴＸまたはグルカルピダーゼの治療有効量は、１０-12～１０-6モル、例えば約１０-7モルの標的組織におけるＭＴＸまたはグルカルピダーゼの濃度として定義されてもよい。この濃度は、０．００１～１００ｍｇ／ｋｇの全身用量または体表面積による等価用量によって送達されてよい。投与スケジュールは、標的組織における治療濃度を維持するように、例えば、単回の毎日もしくは毎週の投与によって、または継続的投与（例えば、非経口注入もしくは経皮的適用）等によって、最適化される。
【0075】
当業者は、疾患または障害の重症度、以前の治療、対象の全体的健康状態および／または年齢、ならびに存在する他の疾患などが含まれるが限定されない特定の因子が、対象を効果的に治療するために必要な投与量および時期に影響を及ぼしうることを理解する。さらに、治療有効量の本明細書に記載の治療用組成物による対象の治療は、単一治療または一連の治療を含んでもよい。
本方法に従って治療される哺乳動物は、例えば、ヒツジ、ブタ、ウシ、ウマ等の農場動物；イヌ、ネコ等のペット動物；ラット、マウス、ウサギ等の実験動物を含む任意の哺乳動物であることができる。一部の実施形態では、哺乳動物はヒトである。
本方法に従って治療される哺乳動物は、例えば、ヒツジ、ブタ、ウシ、ウマ等の農場動物；イヌ、ネコ等のペット動物；ラット、マウス、ウサギ等の実験動物を含む任意の哺乳動物であることができる。一部の実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【0076】
ＣＮＳリンパ腫を標的とする他の治療剤との併用療法
一部の実施形態では、ＭＴＸまたはグルカルピダーゼのうちの１つまたは複数を、ＣＮＳＬの予防または治療のための１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせてもよい。追加の治療剤としては、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ１９抗体、ステロイド療法（例えば、グルココルチコイド）、化学療法剤、幹細胞移植を伴う高用量化学療法、放射線療法、またはそれらの任意の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、ＭＴＸまたはグルカルピダーゼのうちの１つまたは複数を、ＣＮＳＬの予防または治療のための１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせてもよい。追加の治療剤としては、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ１９抗体、ステロイド療法（例えば、グルココルチコイド）、化学療法剤、幹細胞移植を伴う高用量化学療法、放射線療法、またはそれらの任意の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【0077】
一部の実施形態では、ＭＴＸおよび／またはグルカルピダーゼは、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ１９抗体、ステロイド療法（例えば、グルココルチコイド）、化学療法剤、幹細胞移植を伴う高用量化学療法、放射線療法、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される少なくとも１種の追加の治療剤と共に、別個に、逐次的に、または同時に投与されてもよい。抗ＣＤ２０抗体としては、リツキシマブ（例えば、ＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標）、Ｒｉｘａｔｈｏｎ（登録商標）およびＴｒｕｘｉｍａ（登録商標））、オクレリズマブ、オビヌツズマブ、ベルツズマブ、オファツムマブ、イブリツモマブチウキセタン、131Ｉトシツモマブ、ＡＭＥ－１３３ｖ、ＰＲＯ１３１９２１、ＴＲＵ－０１５およびＧＡ１０１が挙げられるが、これらに限定されない。抗ＣＤ１９抗体としては、例えば、ブリナツモマブ、ＧＢＲ４０１、コルツキシマブラブタンシン、ＭＯＲ２０８、ＭＥＤＩ－５５１、デニンツズマブマホドチン、タプリツモマブパプトクス、ＸｍＡｂ５８７１、ＭＤＸ－１３４２、ＡＦＭ１１、およびＳＡＲ３４１９（ｈｕＢ４－ＤＭ４）等が挙げられるが、これらに限定されない。Naddafi et al., Int J Mol Cell Med. 4(3): 143-151 (2015)を参照されたい。追加的または代替的に、一部の実施形態では、ＭＴＸおよび／またはグルカルピダーゼは、シクロホスファミド、カルムスチン、エトポシド、ビスルファン、ビンクリスチン、プロカルバジン、テモゾロミド、シタラビン、およびチオテパからなる群から選択される少なくとも１種の追加の治療剤と共に、別個に、逐次的に、または同時に投与されてもよい。
【0078】
追加的または代替的に、一部の実施形態では、ＭＴＸおよび／またはグルカルピダーゼは、少なくとも１種の追加の治療剤と共に、別個に、逐次的に、または同時に投与されてもよい。少なくとも１種の追加の治療剤の例としては、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、小胞体ストレス誘導剤、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、アルキルスルホネート、白金剤、タキサン、ビンカ剤、抗エストロゲン薬、アロマターゼ阻害剤、卵巣機能抑制剤、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、細胞抑制性アルカロイド、細胞毒性抗生物質、代謝拮抗剤、内分泌／ホルモン剤、ビスホスホネート療法剤、フェンホルミンおよび標的化生物学的療法剤（例えば、米国特許第６３０６８３２号、国際公開第２０１２００７１３７号、国際公開第２００５０００８８９号、国際公開第２０１００９６６０３号等に記載の治療ペプチド）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、少なくとも１種の追加の治療剤は、化学療法剤である。
【0079】
特定の化学療法剤としては、シクロホスファミド、フルオロウラシル（または５－フルオロウラシルまたは５－ＦＵ）、メトトレキサート、エダトレキサート（１０－エチル－１０－デアザ－アミノプテリン）、チオテパ、カルボプラチン、シスプラチン、タキサン、パクリタキセル、タンパク質結合パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビン、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、ゲムシタビン、イリノテカン、イキサベピロン、テモゾロミド、トポテカン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エリブリン、ムタマイシン、カペシタビン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ロイプロリド、アバレリックス、ブセルリン、ゴセレリン、酢酸メゲストロール、リセドロネート、パミドロネート、イバンドロネート、アレンドロネート、デノスマブ、ゾレドロネート、トラスツズマブ、タイケルブ、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン）、クラドリビン、ミドスタウリン、ベバシズマブ、オキサリプラチン、メルファラン、エトポシド、メクロレタミン、ブレオマイシン、微小管毒素、アノナセオス・アセトゲニン（ａｎｎｏｎａｃｅｏｕｓ ａｃｅｔｏｇｅｎｉｎ）、クロラムブシル、イホスファミド、ストレプトゾシン、カルムスチン、ロムスチン、ブスルファン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ヒドロキシウレア、ペメトレキセド、エピルビシン、イダルビシン、ＳＮ－３８、ＡＲＣ、ＮＰＣ、カンポテシン、９－ニトロカンプトテシン、９－アミノカンプトテシン、ルビフェン、ギマテカン、ジフロモテカン、ＢＮ８０９２７、ＤＸ－８９５１ｆ、ＭＡＧ－ＣＰＴ、アムサクネ、リン酸エトポシド、テニポシド、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）、デシタビン、アクカチンＩＩＩ、１０－デアセチルタキソール、７－キシロシル－１０－デアセチルタキソール、セファロマンニン、１０－デアセチル－７－エピタキソール、７－エピタキソール、１０－デアセチルバッカチンＩＩＩ、１０－デアセチルセファロマンニン、ストレプトゾトシン、ニムスチン、ラニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、マンノスルファン、カンプトテシン、エキサテカン、ルルトテカン、ラメラリンＤ９－アミノカンプトテシン、アムサクリン、エリプチシン、アウリントリカルボン酸、ＨＵ－３３１、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【0080】
代謝拮抗剤としては、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、ペメトレキセド、およびそれらの混合物が挙げられる。
タキサンとしては、アクカチンＩＩＩ、１０－デアセチルタキソール、７－キシロシル－１０－デアセチルタキソール、セファロマンニン、１０－デアセチル－７－エピタキソール、７－エピタキソール、１０－デアセチルバッカチンＩＩＩ、１０－デアセチルセファロマンニン、およびこれらの混合物が挙げられる。
ＤＮＡアルキル化剤としては、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾトシン、ブスルファン、マンノスルファン、およびこれらの混合物が挙げられる。
トポイソメラーゼＩ阻害剤としては、ＳＮ－３８、ＡＲＣ、ＮＰＣ、カンプトテシン、トポテカン、９－ニトロカンプトテシン、エキサテカン、ルルトテカン、ラメラリンＤ９－アミノカンプトテシン、ルビフェン、ギマテカン、ジフロモテカン、ＢＮ８０９２７、ＤＸ－８９５１ｆ、ＭＡＧ－ＣＰＴ、およびこれらの混合物が挙げられる。トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、ダウノルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エリプチン、アウリントリカルボン酸、ドキソルビシン、およびＨＵ－３３１、ならびにそれらの組合せが挙げられる。
タキサンとしては、アクカチンＩＩＩ、１０－デアセチルタキソール、７－キシロシル－１０－デアセチルタキソール、セファロマンニン、１０－デアセチル－７－エピタキソール、７－エピタキソール、１０－デアセチルバッカチンＩＩＩ、１０－デアセチルセファロマンニン、およびこれらの混合物が挙げられる。
ＤＮＡアルキル化剤としては、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾトシン、ブスルファン、マンノスルファン、およびこれらの混合物が挙げられる。
トポイソメラーゼＩ阻害剤としては、ＳＮ－３８、ＡＲＣ、ＮＰＣ、カンプトテシン、トポテカン、９－ニトロカンプトテシン、エキサテカン、ルルトテカン、ラメラリンＤ９－アミノカンプトテシン、ルビフェン、ギマテカン、ジフロモテカン、ＢＮ８０９２７、ＤＸ－８９５１ｆ、ＭＡＧ－ＣＰＴ、およびこれらの混合物が挙げられる。トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、ダウノルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エリプチン、アウリントリカルボン酸、ドキソルビシン、およびＨＵ－３３１、ならびにそれらの組合せが挙げられる。
【0081】
いずれの場合においても、複数の治療剤は、任意の順序で、または同時に投与されうる。同時に投与される場合、複数の治療剤は、単一で、統一された形態で、または複数の形態で（例として、単一の丸剤として、または２つの別個の丸剤としてのいずれかで）提供されうる。治療剤のうちの１つが複数回投与で投与されてもよく、または両方が複数回投与として投与されてもよい。同時でない場合、複数回投与間の時期は、ゼロ週を超えて４週未満で変化しうる。加えて、併用方法、併用組成物および併用製剤は、２つの薬剤のみの使用に限定されるものではない。
【0082】
キット
本開示は、ＭＴＸと、グルカルピダーゼと、本明細書に開示される方法のいずれかおよび全ての実施形態に従ってＣＮＳＬを治療するための説明書を含むキットを提供する。同時投与が企図される場合、キットは、錠剤等の単一の医薬組成物または別個の医薬組成物として製剤化されたＭＴＸおよびグルカルピダーゼを含んでもよい。ＭＴＸおよびグルカルピダーゼが同時に投与されない場合、キットは、単一のパッケージ、または別々のパッケージのいずれかで、別個の医薬組成物として製剤化されたＭＴＸおよびグルカルピダーゼを含んでもよい。本技術のキットの上述の構成要素は、適切な容器に詰められ、ＣＮＳＬの治療のために標識されてもよい。ＣＮＳＬは、原発性ＣＮＳＬ（ＰＣＮＳＬ）であってもよく、二次性ＣＮＳＬ（ＳＣＮＳＬ）であってもよい。
本開示は、ＭＴＸと、グルカルピダーゼと、本明細書に開示される方法のいずれかおよび全ての実施形態に従ってＣＮＳＬを治療するための説明書を含むキットを提供する。同時投与が企図される場合、キットは、錠剤等の単一の医薬組成物または別個の医薬組成物として製剤化されたＭＴＸおよびグルカルピダーゼを含んでもよい。ＭＴＸおよびグルカルピダーゼが同時に投与されない場合、キットは、単一のパッケージ、または別々のパッケージのいずれかで、別個の医薬組成物として製剤化されたＭＴＸおよびグルカルピダーゼを含んでもよい。本技術のキットの上述の構成要素は、適切な容器に詰められ、ＣＮＳＬの治療のために標識されてもよい。ＣＮＳＬは、原発性ＣＮＳＬ（ＰＣＮＳＬ）であってもよく、二次性ＣＮＳＬ（ＳＣＮＳＬ）であってもよい。
【0083】
追加的または代替的に、一部の実施形態では、キットは、ＣＮＳＬを治療するために有用な、本明細書に開示の少なくとも１種の追加の治療剤をさらに含む。そのような治療剤の例としては、ステロイド（例えば、グルココルチコイド）、リツキシマブ、オクレリズマブ、オビヌツズマブ、ベルツズマブ、オファツムマブ、イブリツモマブチウキセタン、131Ｉトシツモマブ、ＡＭＥ－１３３ｖ、ＰＲＯ１３１９２１、ＴＲＵ－０１５、ＧＡ１０１、ブリナツモマブ、ＧＢＲ４０１、コルツキシマブラブタンシン、ＭＯＲ２０８、ＭＥＤＩ－５５１、デニンツズマブマホドチン、タプリツモマブパプトクス、ＸｍＡｂ５８７１、ＭＤＸ－１３４２、ＡＦＭ１１、ＳＡＲ３４１９（ｈｕＢ４－ＤＭ４）、シクロホスファミド、カルムスチン、エトポシド、ビスルファン、ビンクリスチン、プロカルバジン、テモゾロミド、シタラビン、およびチオテパが挙げられるが、これらに限定されない。
上述の成分は、水性の、好ましくは滅菌の、溶液として、または凍結乾燥された、好ましくは滅菌の、復元用製剤として、密封アンプル、バイアル、ボトル、シリンジ、および試験管等のユニットまたは複数用量容器内に保存されてもよい。キットは、より高体積に医薬組成物を希釈するために適した希釈剤を保持する第２の容器をさらに含んでもよい。好適な希釈剤としては、医薬組成物の薬学的に許容される賦形剤および生理食塩水が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、キットは、希釈されているか否かにかかわらず、医薬組成物を希釈するための説明書および／または医薬組成物を投与するための説明書を含んでもよい。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成されてよく、無菌アクセスポートを有してもよい（例えば、容器は、静脈内溶液バッグ、または皮下注射針によって突き通しうるストッパーを有するバイアルであってもよい）。キットはさらにリン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、およびデキストロース溶液などの、薬学的に許容される緩衝液を含むさらなる容器を含んでもよい。キットは、商業的およびユーザの立場から望ましい他の材料、例えば他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、注射器、１種または複数種の好適な宿主のための培養培地をさらに含んでもよい。キットは、治療製品の市販のパッケージに通常含まれる、例えばそのような治療製品の使用に関する適応症、使用法、投与量、製造、投与、禁忌および／または警告に関する情報を含む、説明書を含んでもよい。
上述の成分は、水性の、好ましくは滅菌の、溶液として、または凍結乾燥された、好ましくは滅菌の、復元用製剤として、密封アンプル、バイアル、ボトル、シリンジ、および試験管等のユニットまたは複数用量容器内に保存されてもよい。キットは、より高体積に医薬組成物を希釈するために適した希釈剤を保持する第２の容器をさらに含んでもよい。好適な希釈剤としては、医薬組成物の薬学的に許容される賦形剤および生理食塩水が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、キットは、希釈されているか否かにかかわらず、医薬組成物を希釈するための説明書および／または医薬組成物を投与するための説明書を含んでもよい。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成されてよく、無菌アクセスポートを有してもよい（例えば、容器は、静脈内溶液バッグ、または皮下注射針によって突き通しうるストッパーを有するバイアルであってもよい）。キットはさらにリン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、およびデキストロース溶液などの、薬学的に許容される緩衝液を含むさらなる容器を含んでもよい。キットは、商業的およびユーザの立場から望ましい他の材料、例えば他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、注射器、１種または複数種の好適な宿主のための培養培地をさらに含んでもよい。キットは、治療製品の市販のパッケージに通常含まれる、例えばそのような治療製品の使用に関する適応症、使用法、投与量、製造、投与、禁忌および／または警告に関する情報を含む、説明書を含んでもよい。
【0084】
キットは、例えば、緩衝剤、保存剤、または安定化剤も含むことができる。キットはまた、アッセイされ、被験試料と比較することができる対照試料または一連の対照試料を含むことができる。キットの各構成要素は、個々の容器内に封入することができ、様々な容器の全ては、キットを使用して行われたアッセイの結果を解釈するための説明書と共に、単一のパッケージ内にあってもよい。本技術のキットは、キット容器の上部または内部に製品説明文書を含んでもよい。製品説明文書には、キットに含まれる試薬の使用方法が記載されている。ある特定の実施形態では、試薬の使用は、本技術の方法に従って行うことができる。
【実施例】
【0085】
本技術は、以下の実施例によってさらに例示されるが、これらはいかなる方法でも限定されるものと解釈されるべきではない。本明細書の実施例は、本技術の利点を示すため、ならびに本技術の組成物およびシステムの調製または使用に関して当業者をさらに支援するために提供される。実施例は、添付の特許請求の範囲によって定義される本技術の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。実施例には、上述の本技術の変形、態様、または実施形態のいずれかを含めるまたは組み込むことができる。上述の変形例、態様、または実施形態には、それぞれ、本技術のいずれかまたは全ての他の変形、態様、または実施形態の変形をさらに含めるまたは組み込むことができる。
【0086】
（実施例１）本技術の併用療法は、患者におけるＣＮＳリンパ腫の治療に有用である。
方法：全身関与のないＣＮＳリンパ腫を有し、ＫＰＳ５０以上および年齢１８歳以上で、正常な末端器官機能を有する適格患者を、リツキシマブおよびメトトレキサートによる治療のために、腫瘍学者によって選択した。ＭＴＸ３ｇ／ｍ2を受けるコホートＡおよびＭＴＸ６ｇ／ｍ2を受けるコホートＢの２つのコホートに患者を登録した。２０００Ｕまたは１０００Ｕのグルカルピダーゼを、ＭＴＸ注入の開始後２４時間で投与した。サイクルは通常１４±７日である。本実施例では、リツキシマブを１日目に、ＭＴＸを２日目に、グルカルピダーゼを３日目に投与し、続いて１１日の非治療期間の後、次のサイクルを開始した。
方法：全身関与のないＣＮＳリンパ腫を有し、ＫＰＳ５０以上および年齢１８歳以上で、正常な末端器官機能を有する適格患者を、リツキシマブおよびメトトレキサートによる治療のために、腫瘍学者によって選択した。ＭＴＸ３ｇ／ｍ2を受けるコホートＡおよびＭＴＸ６ｇ／ｍ2を受けるコホートＢの２つのコホートに患者を登録した。２０００Ｕまたは１０００Ｕのグルカルピダーゼを、ＭＴＸ注入の開始後２４時間で投与した。サイクルは通常１４±７日である。本実施例では、リツキシマブを１日目に、ＭＴＸを２日目に、グルカルピダーゼを３日目に投与し、続いて１１日の非治療期間の後、次のサイクルを開始した。
【0087】
血清を所定の時点（例えば、グルカルピダーゼ投与の前、グルカルピダーゼ投与の１時間後、グルカルピダーゼ投与の６時間後、グルカルピダーゼ投与の２４時間後、その後、クリアランスまで２４時間ごと）で収集し、ＭＴＸおよび２，４－ジアミノ－Ｎ10－メチルプテロイン酸（ＤＡＭＰＡ）の濃度を質量分析によって分析した。治療中に脳脊髄液（ＣＳＦ）を収集した。抗グルカルピダーゼ抗体の分析のために血清を収集した。図１は、コホートＡおよびコホートＢの対象に投与される投与レジメンを示す。リツキシマブ、ＭＴＸおよびグルカルピダーゼは静脈内投与した。リツキシマブは常に５００ｍｇ／ｍ2で投与した。
【0088】
結果：試験には８人の患者を登録した。図２は、８人の登録患者それぞれについての治療レジメンを示す。合計４２用量のＭＴＸを８人の患者に集約的に投与した（３ｇ／ｍ2で２４用量、６ｇ／ｍ2で２４用量）。患者は、３２用量の２０００Ｕのグルカルピダーゼおよび１０用量の１０００Ｕのグルカルピダーゼを集約的に受けた。図２を参照されたい。
登録された５人の患者のうち、グルカルピダーゼの投与は、２４用量のうち２３用量（９６％）で、投与から１５分以内に血清ＭＴＸレベルの少なくとも９５％の低下をもたらした。残りの用量（２０００Ｕ）では、９３％の低下が見られた。２４用量のうち２３用量では、グルカルピダーゼ投与の１５分以内に、ＭＴＸレベルが１００ｎｍｏｌ／Ｌ未満に低下した。１００ｎｍｏｌ／Ｌを超えるＭＴＸレベルの一時的増加が、２４用量のうち８用量（３３％）の後に見られ、典型的にはグルカルピダーゼの投与の約２４時間後に見られた（ＭＴＸの中央値が２９０ｎｍｏｌ／Ｌへ上昇；範囲１１９～５１６ｎｍｏｌ／Ｌ）。２人の患者でＣＳＦメトトレキサート濃度が評価され、グルカルピダーゼ投与後も治療的状態に維持されていた。
登録された５人の患者のうち、グルカルピダーゼの投与は、２４用量のうち２３用量（９６％）で、投与から１５分以内に血清ＭＴＸレベルの少なくとも９５％の低下をもたらした。残りの用量（２０００Ｕ）では、９３％の低下が見られた。２４用量のうち２３用量では、グルカルピダーゼ投与の１５分以内に、ＭＴＸレベルが１００ｎｍｏｌ／Ｌ未満に低下した。１００ｎｍｏｌ／Ｌを超えるＭＴＸレベルの一時的増加が、２４用量のうち８用量（３３％）の後に見られ、典型的にはグルカルピダーゼの投与の約２４時間後に見られた（ＭＴＸの中央値が２９０ｎｍｏｌ／Ｌへ上昇；範囲１１９～５１６ｎｍｏｌ／Ｌ）。２人の患者でＣＳＦメトトレキサート濃度が評価され、グルカルピダーゼ投与後も治療的状態に維持されていた。
【0089】
治療終了応答は、完全奏効（ＣＲ）を示した１人と、ほぼＣＲを示した１人の、２人の患者で評価した。治療中間応答は、部分奏効（ＰＲ）を示した１人と、安定（ＳＤ）を示した１人の、２人のさらなる患者で評価した。１人の患者は、治療継続のため、奏効評価の対象とはならなかった。肺感染（肺胞性肺炎）、中心ライン感染に関連する敗血症、およびリンパ球数減少を含む３つのグレード３の有害事象が２人の患者で見られた。グレード４または５の有害事象は発生しなかった。グルカルピダーゼ投与に関連する有害事象は見られなかった。最も一般的な有害事象は、治療に関連しない可能性の高い低血糖（Holdhoff, M., et al., Neurology, 83(3): p. 235-9 (2014)）、貧血、およびリンパ球数減少（Kansara, R., et al., Am J Hematol, 90(12): p. 1149-54 (2015)）であった。抗グルカルピダーゼ抗体の分析は、後の時点で決定された。
【0090】
ＭＴＸの２４時間後の低用量グルカルピダーゼの投与は、血清ＭＴＸレベルの急速な低下をもたらした。これまでに分析された患者において、ＣＳＦ ＭＴＸレベルの治療的状態は維持され、臨床反応が観察された。２人の患者について抗グルカルピダーゼ抗体力価レベルを得た。第１の患者は、検出可能な抗グルカルピダーゼ抗体を示したが、依然としてＭＴＸ／グルカルピダーゼレジメンの反復投与に応答した。第２の患者は、抗グルカルピダーゼ抗体を発生せず、ＭＴＸ／グルカルピダーゼレジメンに良好に応答した。
これらの結果は、本技術の併用療法が、ＣＮＳリンパ腫の治療を必要とする対象においてＣＮＳリンパ腫を治療するための方法に有用であることを実証する。
これらの結果は、本技術の併用療法が、ＣＮＳリンパ腫の治療を必要とする対象においてＣＮＳリンパ腫を治療するための方法に有用であることを実証する。
【0091】
（実施例２）ＣＮＳリンパ腫患者における本技術の併用療法の拡張効果
方法。ＨＤ－ＭＴＸ後の計画使用グルカルピダーゼの第Ｉ相用量設定試験では、患者を、３ｇ／ｍ2、６ｇ／ｍ2、または８ｇ／ｍ2のいずれかでＭＴＸで治療した。グルカルピダーゼを１０００Ｕまたは２０００Ｕに用量減少させ、ＭＴＸの２４時間後に投与した。これまでに、１２人の患者に５０回の治療が行われた。イムノアッセイではＭＴＸと副生物とを区別することができないため、グルカルピダーゼ後のＭＴＸレベルは質量分析によって決定した。
方法。ＨＤ－ＭＴＸ後の計画使用グルカルピダーゼの第Ｉ相用量設定試験では、患者を、３ｇ／ｍ2、６ｇ／ｍ2、または８ｇ／ｍ2のいずれかでＭＴＸで治療した。グルカルピダーゼを１０００Ｕまたは２０００Ｕに用量減少させ、ＭＴＸの２４時間後に投与した。これまでに、１２人の患者に５０回の治療が行われた。イムノアッセイではＭＴＸと副生物とを区別することができないため、グルカルピダーゼ後のＭＴＸレベルは質量分析によって決定した。
【0092】
１０００Ｕ（１４治療）または２０００Ｕ（３６治療）のグルカルピダーゼは、５０用量のうち４９用量で、１５分以内に血清ＭＴＸレベルの少なくとも９５％の低下をもたらした。残りの用量では９３％の減少が見られた（図３）。ＭＴＸレベルのリバウンドは、５人の患者で５０用量のうち１９用量後に見られ、グルカルピダーゼの６時間後に最も頻繁に見られた。リバウンドは、１０００Ｕのグルカルピダーゼで１４用量のうち１１用量後で起こり、開始ＭＴＸレベルの平均３９％に達し、２０００Ｕのグルカルピダーゼで３６用量のうち９用量後で起こり、開始ＭＴＸレベルの平均１８％に達した。グルカルピダーゼは、これまでに分析された７人の患者のＣＳＦにおいて検出されなかった。抗グルカルピダーゼ抗体は、これまでに分析された８人の患者のうち６人で検出された。
【0093】
潜在的な細胞毒性ＭＴＸ濃度（１０-6Ｍ）が、ＭＴＸ投与（グルカルピダーゼ後１時間）後のＣＳＦ２５時間で観察された（１０／１１）（図４）。９人の患者でＸ線撮影応答の評価が可能であり、５人は完全奏効と評価され、２人は部分奏効と評価され、全奏効率（ＯＲＲ）は７８％であった（図５）。１人の患者の評価は安定であり、１人の患者の評価は進行であった。非奏効患者は、複数回再発し、３回の以前の治療に失敗していた。グルカルピダーゼは、良好な忍容性を有し、グレード４のアナフィラキシー反応は１つのみであり、グレード３の事象はなかった。これらのデータに基づいて、２０００Ｕの用量をさらなる試験のために選択した。
【0094】
これらの結果は、低用量グルカルピダーゼが、９５％を超えてＭＴＸレベルを低下させるのに有効であり、反復用量後、ならびに抗グルカルピダーゼ抗体の生成にもかかわらず、有効であり続けることを実証する。これらの結果は、以前の研究において、そのような抗グルカルピダーゼ抗体が中和効力を有しうること、したがってＭＴＸ／グルカルピダーゼ治療レジメンを受ける患者のグルカルピダーゼ酵素活性に悪影響を及ぼすことが報告されていることを考慮すると、予想外であった。Adamson et al., J. Clinical Oncology 10(8): 1359-1364 (1992); EMEA Pre-authorisation Evaluation EMEA/CHMP/171907/2008を参照されたい。実際、患者のＣＳＦにおいてグルカルピダーゼは検出されず、グルカルピダーゼ後のＣＳＦ ＭＴＸ濃度は細胞毒性レベルにとどまっていた。臨床反応は高いままであり、奏効率は７８％であった。
したがって、これらの結果は、本技術の併用療法が、ＣＮＳリンパ腫の治療を必要とする対象において、ＣＮＳリンパ腫を治療するための方法に有用であることを実証する。
したがって、これらの結果は、本技術の併用療法が、ＣＮＳリンパ腫の治療を必要とする対象において、ＣＮＳリンパ腫を治療するための方法に有用であることを実証する。
【0095】
（実施例３）ＣＮＳリンパ腫患者における、計画的使用の低用量グルカルピダーゼとの併用での外来ＨＤ－ＭＴＸ投与の実行可能性
２０２０年春、ＣＯＶＩＤ－１９のパンデミックは、ニューヨーク市でピークに達していた。ＣＯＶＩＤ－１９感染患者のための病床を確保するため、待機的手続と入院がキャンセルされた。ＨＤ－ＭＴＸ治療中の患者との対面接触を最小限に抑えるため、本試験を修正して、外来でのＨＤ－ＭＴＸ投与と併せた低用量グルカルピダーゼの計画的使用を試験した。この試験では、１０回の単独の外来でのＨＤ－ＭＴＸ治療が可能であった。適格患者は、ベースライン時に正常な腎機能を有し、以前に忍容性のある標準的な入院ＨＤ－ＭＴＸ治療を受けていた。患者は、１日目に、外来患者用の化学療法注入特別室で、３．５ｇ／ｍ2のＭＴＸで補水前および補水後に治療された。患者は、翌日、追加のＩＶ補水および２０００Ｕのグルカルピダーゼのために再来し、次いで３日目にＭＴＸレベルの質量分析のために再来した。入院の適用については、ＭＴＸレベルおよびグレード３以上のクレアチニン上昇の発生によって定義した。これまでに３人の患者に７回の外来ＨＤ－ＭＴＸ治療を行った。いずれの場合も、血清ＭＴＸレベルは、４８時間で１００ｎｍｏｌ／Ｌ未満に低下した。いずれの治療後も入院は必要なかった。３つの治療により、グレード１のＡＳＴ／ＡＬＴ上昇が生じた（２人の患者）。１つの治療により、グレード２のクレアチニン増加が生じたが、外来での追加の補水後に消失した。
これらの結果は、計画的使用の低用量グルカルピダーゼとの併用での外来ＨＤ－ＭＴＸ投与の実行可能性を実証する。
したがって、これらの結果は、本技術の併用療法が、ＣＮＳリンパ腫の治療を必要とする対象においてＣＮＳリンパ腫を治療するための方法に有用であることを実証する。
２０２０年春、ＣＯＶＩＤ－１９のパンデミックは、ニューヨーク市でピークに達していた。ＣＯＶＩＤ－１９感染患者のための病床を確保するため、待機的手続と入院がキャンセルされた。ＨＤ－ＭＴＸ治療中の患者との対面接触を最小限に抑えるため、本試験を修正して、外来でのＨＤ－ＭＴＸ投与と併せた低用量グルカルピダーゼの計画的使用を試験した。この試験では、１０回の単独の外来でのＨＤ－ＭＴＸ治療が可能であった。適格患者は、ベースライン時に正常な腎機能を有し、以前に忍容性のある標準的な入院ＨＤ－ＭＴＸ治療を受けていた。患者は、１日目に、外来患者用の化学療法注入特別室で、３．５ｇ／ｍ2のＭＴＸで補水前および補水後に治療された。患者は、翌日、追加のＩＶ補水および２０００Ｕのグルカルピダーゼのために再来し、次いで３日目にＭＴＸレベルの質量分析のために再来した。入院の適用については、ＭＴＸレベルおよびグレード３以上のクレアチニン上昇の発生によって定義した。これまでに３人の患者に７回の外来ＨＤ－ＭＴＸ治療を行った。いずれの場合も、血清ＭＴＸレベルは、４８時間で１００ｎｍｏｌ／Ｌ未満に低下した。いずれの治療後も入院は必要なかった。３つの治療により、グレード１のＡＳＴ／ＡＬＴ上昇が生じた（２人の患者）。１つの治療により、グレード２のクレアチニン増加が生じたが、外来での追加の補水後に消失した。
これらの結果は、計画的使用の低用量グルカルピダーゼとの併用での外来ＨＤ－ＭＴＸ投与の実行可能性を実証する。
したがって、これらの結果は、本技術の併用療法が、ＣＮＳリンパ腫の治療を必要とする対象においてＣＮＳリンパ腫を治療するための方法に有用であることを実証する。
【0096】
（実施例４）ＣＮＳリンパ腫患者における、計画的使用の低用量グルカルピダーゼと組み合わせた外来でのＨＤ－ＭＴＸ投与の拡張分析
本試験の目的は、外来でのＨＤ－ＭＴＸと続いてのグルカルピダーゼ（２０００単位）の安全性および忍容性を決定し、それを用いて治療されるＣＮＳＬ患者における全体的腫瘍応答率を、国際的原発ＣＮＳＬ協議グループ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｉｍａｒｙ ＣＮＳＬ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｅ Ｇｒｏｕｐ、（ＩＰＣＧ））ガイドラインによって定義されるように特徴付けることである。
本試験の目的は、外来でのＨＤ－ＭＴＸと続いてのグルカルピダーゼ（２０００単位）の安全性および忍容性を決定し、それを用いて治療されるＣＮＳＬ患者における全体的腫瘍応答率を、国際的原発ＣＮＳＬ協議グループ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｒｉｍａｒｙ ＣＮＳＬ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｅ Ｇｒｏｕｐ、（ＩＰＣＧ））ガイドラインによって定義されるように特徴付けることである。
【0097】
方法。新たに診断されたまたは再発したＣＮＳＬを有し、３．５ｇ／ｍ2のＨＤ－ＭＴＸでの治療に適格である１２人の患者を採用する。活動性全身疾患を有する患者は、グルカルピダーゼが全身療法を妨げる可能性があるため除外する。ベースラインで腎機能障害を有する患者も、ＭＴＸ関連腎毒性のリスクが増加するため除外する。全ての患者で、３．５ｇ／ｍ2の用量で８サイクルのＨＤ－ＭＴＸを計画する。リツキシマブ、ビンクリスチン、およびプロカルバジン等の追加の薬剤は、治療する医師の裁量で、標準治療に従って同時に投与することが可能である。
【0098】
治療投与：サイクル１日目に、患者は、４時間にわたってＤ５Ｗ ＮａＨＣＯ3で予備補水を受け、続いて３．５ｇ／ｍ2でＭＴＸを受け、次いで追加の２時間の補水を受ける。２０００Ｕのグルカルピダーゼが、２日目のＭＴＸの２４時間後に、追加の補水と共に投与される。ＭＴＸレベルのため、血液を３日目に採取し、質量分析にかける。最初の２サイクルは、忍容性を確実にするために入院患者に投与し、残りの６サイクルは外来患者に行う。この試験では、ＭＴＸ療法を完了した後に、医師が強化療法を選択することができる。
【0099】
モニタリング：１～３日目に、全血球数、包括的代謝パネル、および尿ｐＨを含む臨床検査を実施する。ＭＴＸレベルを２日目および３日目に評価する。グルカルピダーゼ投与後４８時間以内に抽出されたＭＴＸレベルを、質量分析によって処理する。外来サイクル（３～８）中に、患者は、ＭＴＸクリアランスが記述されるまで、自宅で尿のｐＨをチェックし、記録する。尿のｐＨが７．０未満の場合、患者は追加の炭酸水素ナトリウムを経口服用する。神経画像診断およびＣＳＦサンプリングは、ベースライン時、サイクル４後、および治療終了時に行う。全ての患者で有害事象についての評価を行い、評価は、有害事象共通毒性基準（Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔ、（ＣＴＣＡＥ））バージョン５．０に基づいてまとめる。有害事象（ＡＥ）は、発生および重症度の観点で報告および記載する。応答は、腫瘍応答評価のためのＩＰＣＧガイドラインに基づいて決定する。前向き研究では、治療された患者の５０～９０％において、ＭＴＸベースの療法に対する全奏効率（ＯＲＲ）が報告されている。この事例と、この研究の小さなサンプルサイズに基づいて、登録された患者の７０％が治療に対する応答を示すと予想される。
ＣＳＦを、サイクル１および２において、それぞれ、グルカルピダーゼ投与の６時間後および１時間後にサンプリングする。ＭＴＸ濃度およびグルカルピダーゼの存在についてＣＳＦを分析する。収集されたデータは非特定化し、分析のためにＭｅｄｉｄａｔａに保存する。この試験を通じて得られたＣＳＦ試料を使用して、ＣＳＦ ＭＴＸ濃度を応答および生存の指標とさらに相関させる。
ＣＳＦを、サイクル１および２において、それぞれ、グルカルピダーゼ投与の６時間後および１時間後にサンプリングする。ＭＴＸ濃度およびグルカルピダーゼの存在についてＣＳＦを分析する。収集されたデータは非特定化し、分析のためにＭｅｄｉｄａｔａに保存する。この試験を通じて得られたＣＳＦ試料を使用して、ＣＳＦ ＭＴＸ濃度を応答および生存の指標とさらに相関させる。
【0100】
患者報告アウトカム（ＰＲＯ）測定を行い、半構造化定性面接を、グルカルピダーゼとの併用での外来ＭＴＸの試験に登録された患者に行う。また、現行の対照とするために、入院状況下の標準治療ＨＤ－ＭＴＸについて１２人の追加の患者を登録する。ＰＲＯは、ベースライン、ＨＤ－ＭＴＸ治療の途中（サイクル４）、および治療の終了時に、全ての患者で評価する。患者は、ＣＮＳＬからの症状、治療に関連する副作用、治療中の心理的および感情的な健康状態（ｗｅｌｌ－ｂｅｉｎｇ）、ならびに医療システムとの接触に費やされる時間が評価される一連の調査を受ける。次の指標が得られる。
【0101】
（１）ＦＡＣＴ－ＣＮＳ（バージョン５）：身体的健康状態、社会的／家庭的健康状態、感情的健康状態、機能的健康状態、およびＣＮＳ下位スケールの５つのドメインに分かれた３９項目の一般的な質問の編集物。これは、ＦＡＣＴ－Ｇを補足するものであり、腫瘍学的集団において十分に検証されたスケールであり、ＣＮＳ悪性腫瘍を有する成人患者での使用に適したものである。この指標は、治療過程にわたる疾患の身体的および実存的症状を把握するために取得される。
（２）ＣＴＣＡＥのＰＲＯバージョン（ＰＲＯ－ＣＴＣＡＥ）：国立がん研究所によって、がん臨床試験における患者の症候性毒性を評価するために開発されたものであり、ＡＥ報告のためのＣＴＣＡＥ標準スケールの補助として機能する。この指標は、治療からの副作用／毒性を把握するために含まれる。
（３）病院不安およびうつスケール：がん集団において検証されている簡潔な評価であり、不安／うつの有無を示し、重症度と相関する。
（４）がんケアの時間的側面調査：脳腫瘍集団において使用される５分間の調査である。生活の質を評価し、医療システムとの接触に費やされる患者の時間に取り組む。合計調査時間は３５分間である。治療中に調査を実施する。治験参加を早期に終了した場合は、治療終了調査は、診療所においてまたは患者自身の時間において実施する。
（２）ＣＴＣＡＥのＰＲＯバージョン（ＰＲＯ－ＣＴＣＡＥ）：国立がん研究所によって、がん臨床試験における患者の症候性毒性を評価するために開発されたものであり、ＡＥ報告のためのＣＴＣＡＥ標準スケールの補助として機能する。この指標は、治療からの副作用／毒性を把握するために含まれる。
（３）病院不安およびうつスケール：がん集団において検証されている簡潔な評価であり、不安／うつの有無を示し、重症度と相関する。
（４）がんケアの時間的側面調査：脳腫瘍集団において使用される５分間の調査である。生活の質を評価し、医療システムとの接触に費やされる患者の時間に取り組む。合計調査時間は３５分間である。治療中に調査を実施する。治験参加を早期に終了した場合は、治療終了調査は、診療所においてまたは患者自身の時間において実施する。
【0102】
ＰＲＯデータを補完するために、半構造化定性面接を両グループの患者に実施する。治療トラジェクトリー全体にわたる患者の経験を理解し、経時的な認識の変化を評価するために、患者は、治療開始前、治療の途中（サイクル４）、および治療終了時の合計３回の面接に参加する。各時点で別個の半構造化モデレーターガイドを作成し、ガイドにはモデレーターがフォローアップ質問（「探索」）をする柔軟性を含めており、患者が詳細を説明できるようにする。面接では、医療利用と家族の負担の影響を把握し、他の課題を引き出すことを試みる。面接は、最長で３０分間行い、録音し、分析のために複写する。
【0103】
ＰＲＯ投与：グルカルピダーゼを併用する外来ＨＤ－ＭＴＸについて、試験に登録された１２名の患者に対してＰＲＯ調査を実施する。さらに、入院状況下で標準ＨＤ－ＭＴＸを受ける単独ＣＮＳＬを有する１２人の対照患者から、同意を得る。対照患者は、治療の同じ時間点で同じ調査を受ける。全ての患者にわたって４回の面接が完了した後、面接官の間の一貫性を評価するための信頼性保証（ｑｕａｌｉｔｙ ａｓｓｕｒａｎｃｅ）レビューを実施する。
チャート調査および患者面接は、サイクル４（途中）および治療終了時に実施し、治療開始以降の医療システムとの計画外の接触点を決定する。この評価は、計画外の入院、入院日数、計画外の救急治療室または緊急治療の利用、ならびに、計画外のあらゆる種類の医療専門家およびプライマリケア提供者への臨床外来を対象とする。来院および入院時のチェックインおよびチェックアウトの時間に基づいて、医療システム（入院および外来）との接触に費やされた時間数を表にする。入手できない場合、推定時間が患者によって提出される。
グルカルピダーゼとの併用での外来ＨＤ－ＭＴＸは、安全かつ有効であると予測される。この結果は、標準的ＣＮＳＬ治療を用いたＰＲＯに対するベースライン情報を提供し、将来のＣＮＳＬ治験のためにそれらの指標を標準化する。さらに、定性的面接により、ＣＮＳＬ患者の新たな経験的課題が明らかになることが予想され、これは将来のＰＲＯのための新たな項目を設けるために使用することができる。
したがって、これらの結果は、本技術の併用療法が、ＣＮＳリンパ腫の治療を必要とする対象においてＣＮＳリンパ腫を治療するための方法に有用であることを実証する。
チャート調査および患者面接は、サイクル４（途中）および治療終了時に実施し、治療開始以降の医療システムとの計画外の接触点を決定する。この評価は、計画外の入院、入院日数、計画外の救急治療室または緊急治療の利用、ならびに、計画外のあらゆる種類の医療専門家およびプライマリケア提供者への臨床外来を対象とする。来院および入院時のチェックインおよびチェックアウトの時間に基づいて、医療システム（入院および外来）との接触に費やされた時間数を表にする。入手できない場合、推定時間が患者によって提出される。
グルカルピダーゼとの併用での外来ＨＤ－ＭＴＸは、安全かつ有効であると予測される。この結果は、標準的ＣＮＳＬ治療を用いたＰＲＯに対するベースライン情報を提供し、将来のＣＮＳＬ治験のためにそれらの指標を標準化する。さらに、定性的面接により、ＣＮＳＬ患者の新たな経験的課題が明らかになることが予想され、これは将来のＰＲＯのための新たな項目を設けるために使用することができる。
したがって、これらの結果は、本技術の併用療法が、ＣＮＳリンパ腫の治療を必要とする対象においてＣＮＳリンパ腫を治療するための方法に有用であることを実証する。
【0104】
均等論
本技術は、本技術の個々の態様の一つの例示として意図されている本出願に記載の特定の実施形態の観点に限定されるものではない。当業者には明らかであるように、本技術の多くの改変および変形が、その趣旨および範囲から逸脱することなく行われうる。本明細書に列挙されたものに加え、機能的に同等の本開示の範囲内の方法および装置が、前述の説明から当業者には明らかである。そのような改変および変形は、本技術の範囲内に含まれることが意図される。本技術は、当然ながら変動がありうる特定の方法、試薬、化合物、組成物または生物学的システムに限定されないことを理解されたい。本明細書で使用する用語は特定の実施形態のみを記載するためのものであり、限定することを意図するものではないことも理解されたい。
本技術は、本技術の個々の態様の一つの例示として意図されている本出願に記載の特定の実施形態の観点に限定されるものではない。当業者には明らかであるように、本技術の多くの改変および変形が、その趣旨および範囲から逸脱することなく行われうる。本明細書に列挙されたものに加え、機能的に同等の本開示の範囲内の方法および装置が、前述の説明から当業者には明らかである。そのような改変および変形は、本技術の範囲内に含まれることが意図される。本技術は、当然ながら変動がありうる特定の方法、試薬、化合物、組成物または生物学的システムに限定されないことを理解されたい。本明細書で使用する用語は特定の実施形態のみを記載するためのものであり、限定することを意図するものではないことも理解されたい。
【0105】
さらに、本開示の特徴または態様がマーカッシュグループの観点で説明されている場合、当業者は、本開示が、マーカッシュグループの任意の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループに関しても説明していることを認識するであろう。
【0106】
当業者によって理解されるように、あらゆる目的のために、特に書面による説明を提供することに関して、本明細書に開示される全ての範囲は、あらゆる可能な部分範囲およびその部分範囲の組合せも包含する。任意の列挙された範囲は、少なくとも等分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分解されたその範囲を十分に説明し、可能にするものとして容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で論じられる各範囲は、下部３分の１、中部３分の１、および上部３分の１などに容易に分解されうる。さらに当業者によって理解されるように、「まで」、「少なくとも」、「を超え」、「未満」等の全ての言語は、列挙された数を含み、上記で論じたように、順次、部分範囲に分解されうる範囲を指す。最後に、当業者によって理解されるように、範囲は、個々のメンバーを含む。したがって、例えば、１～３個の細胞を有するグループは、１、２、または３個の細胞を有するグループを指す。同様に、１～５個の細胞を有するグループは、１、２、３、４または５個の細胞を有するグループを指し、他も同様である。
【0107】
本明細書で言及または引用される全ての特許、特許出願、仮出願、および刊行物は、本明細書の明示的な教示と矛盾しない範囲で、全ての図および表を含むそれらの全体として、参照により本明細書に組み込まれる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【配列表】
【国際調査報告】