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特表2022-552276５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の調製方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-12-15
(54)【発明の名称】５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の調製方法
(51)【国際特許分類】
C07D 401/04 20060101AFI20221208BHJP
【ＦＩ】
C07D401/04
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022521269
(86)(22)【出願日】2020-10-16
(85)【翻訳文提出日】2022-04-27
(86)【国際出願番号】 US2020055885
(87)【国際公開番号】W WO2021076832
(87)【国際公開日】2021-04-22
(31)【優先権主張番号】62/916,836
(32)【優先日】2019-10-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/931,320
(32)【優先日】2019-11-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】391022452
【氏名又は名称】エフ エム シー コーポレーション
【氏名又は名称原語表記】ＦＭＣ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
(71)【出願人】
【識別番号】518259165
【氏名又は名称】エフエムシー アグロ シンガポール プライベート リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(72)【発明者】
【氏名】ヤンチュン・ツァオ
(72)【発明者】
【氏名】シン・リウ
(72)【発明者】
【氏名】ジャンファ・マオ
(72)【発明者】
【氏名】ジジエン・シュー
【テーマコード（参考）】
4C063
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB02
4C063CC22
4C063DD12
4C063EE03
(57)【要約】
本明細書で、ピラゾール又はピラゾール誘導体からの５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の新規合成方法が記載される。また、本明細書で、新規の反応中間体が記載される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式ＶＩ【化1】
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ13は有機酸である）
の化合物の調製方法であって、前記方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式ＩＩＩ
【化2】
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物；
Ｂ）カルボニル含有化合物；
Ｃ）溶媒；
Ｄ）金属を含む化合物；及び
Ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）前記混合物を反応させる工程と
を含む方法。
【請求項2】
金属を含む前記化合物が、グリニャール試薬及びリチウム含有化合物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記グリニャール試薬が、ＭｅＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＢｒ、ＥｔＭｇＣｌ、ｉＰｒ2ＮＭｇＣｌ、ｉＰｒ2ＮＭｇＢｒ、Ｅｔ2ＮＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ2ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ2ＮＭｇＢｒ・ＬｉＣｌ、及びそれらの組合せから選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記グリニャール試薬がｉＰｒ2ＮＭｇＣｌである、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記リチウム含有化合物が、ＬＤＡ、ｎＢｕＬｉ、及びそれらの組合せから選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項6】
前記溶媒が、ＴＨＦ、トルエン、１，４－ジオキサン、Ｍｅ－ＴＨＦ、及びそれらの組合せから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
前記溶媒がＴＨＦである、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記カルボニル含有化合物が、ジメチルカーボネート、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、二酸化炭素、及びそれらの組合せから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
前記カルボニル含有化合物が二酸化炭素である、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
式ＩＩＩの前記化合物が、Ｉ）下記
Ａ）式ＩＩ
【化3】
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物；
Ｂ）式ＩＶ
【化4】
Ｒ7～Ｒ11のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物；
Ｃ）溶媒；
Ｄ）無機塩基；及び
Ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）前記混合物を反応させる工程と
を含む方法に従って調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項11】
前記無機塩基が、粉末水酸化ナトリウム、粉末水酸化カリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、粉末ナトリウムメトキシド、粉末カリウムｔ－ブトキシド、及びそれらの組合せから選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
前記溶媒が、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル、及びそれらの組合せから選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項13】
前記添加物が、ヨウ化カリウム、相間移動触媒、及びそれらの組合せから選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項14】
前記相間移動触媒が、塩化ブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、アリコート－３３６、１８－クラウン－６、及びそれらの組合せから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
式ＩＩＩ【化5】
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物の調製方法であって、前記方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式ＩＩ
【化6】
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物
［ここで、式ＩＩの前記化合物は、
ｉ）下記
ａ）式Ｉ
【化7】
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のそれぞれは、ハロゲン及び水素から独立して選択され；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3の少なくとも１つはハロゲンである）
の１種以上の化合物；
ｂ）任意選択的に脱ハロゲン化試薬；
ｃ）還元剤；及び
ｄ）溶媒
を含む混合物を形成する工程；並びに
ｉｉ）前記混合物を反応させる工程
を含む方法に従って調製される］；
Ｂ）式ＩＶ
【化8】
Ｒ7～Ｒ11のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物；
Ｃ）溶媒；
Ｄ）無機塩基；及び
Ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）前記混合物を反応させる工程と
を含む方法。
【請求項16】
前記無機塩基が、粉末水酸化ナトリウム、粉末水酸化カリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、粉末ナトリウムメトキシド、粉末カリウムｔ－ブトキシド、及びそれらの組合せから選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記溶媒Ｃ）が、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル、及びそれらの組合せから選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項18】
前記添加物が、ヨウ化カリウム、相間移動触媒、及びそれらの組合せから選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項19】
式ＩＩ－Ａ【化9】
Ｍは、アルカリ金属及びアルカリン金属から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物。
【請求項20】
前記化合物が【化10】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１０月１８日出願の米国仮特許出願第６２／９１６，８３６号の及び２０１９年１１月６日出願の米国仮特許出願第６２／９３１，３２９号の優先権を主張するものである。
本出願は、２０１９年１０月１８日出願の米国仮特許出願第６２／９１６，８３６号の及び２０１９年１１月６日出願の米国仮特許出願第６２／９３１，３２９号の優先権を主張するものである。
【0002】
本開示は、５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の新規の合成方法を指向する。本明細書で開示される方法によって調製される化合物は、例えば、殺虫剤クロラントラニリプロール及びシアントラニリプロールなどの、殺虫剤として興味のあるある種のアントラニルアミド化合物の調製のために有用である。
【背景技術】
【0003】
５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸の従来の製造プロセスは、プロセス可能性、環境危険、高いコスト、試薬反応性、及び必要な特殊装置などの、幾つかの工業的懸念の対象になる。
【0004】
本開示は、５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸及びそれの誘導体を調製するのに有用な新規方法を提供する。以前の方法と比較して本開示の方法の便益は、数多くあり、全収率の改善、コストの低下、混合溶媒分離の必要性の排除、廃棄物の減少、運転複雑性の簡略化、及びプロセス危険の減少を含む。
【0005】
開示される方法は、商業的に入手可能な、且つ、容易に取り扱われる試薬を使って約５０％の全収率を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
一態様において、本明細書で、式ＶＩ
（式中、
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ13は有機酸である）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式ＩＩＩ
（式中、
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物；
Ｂ）カルボニル含有化合物；
Ｃ）溶媒；
Ｄ）金属を含む化合物；及び
Ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法が提供される。
【化1】
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ13は有機酸である）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式ＩＩＩ
【化2】
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物；
Ｂ）カルボニル含有化合物；
Ｃ）溶媒；
Ｄ）金属を含む化合物；及び
Ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法が提供される。
【0007】
一態様において、本明細書で、式ＩＩＩ
（式中、
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式ＩＩ
（式中、
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物
［ここで、式ＩＩの化合物は、
ｉ）下記
ａ）式Ｉ
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のそれぞれは、ハロゲン及び水素から独立して選択され；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3の少なくとも１つはハロゲンである）
の１種以上の化合物；
ｂ）任意選択的に脱ハロゲン化試薬；
ｃ）還元剤；及び
ｄ）溶媒
を含む混合物を形成する工程；並びに
ｉｉ）この混合物を反応させる工程
を含む方法に従って調製される］；
Ｂ）式ＩＶ
（式中、
Ｒ7～Ｒ11のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物；
Ｃ）溶媒；
Ｄ）無機塩基；及び
Ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法が提供される。
【化3】
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式ＩＩ
【化4】
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物
［ここで、式ＩＩの化合物は、
ｉ）下記
ａ）式Ｉ
【化5】
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のそれぞれは、ハロゲン及び水素から独立して選択され；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3の少なくとも１つはハロゲンである）
の１種以上の化合物；
ｂ）任意選択的に脱ハロゲン化試薬；
ｃ）還元剤；及び
ｄ）溶媒
を含む混合物を形成する工程；並びに
ｉｉ）この混合物を反応させる工程
を含む方法に従って調製される］；
Ｂ）式ＩＶ
【化6】
Ｒ7～Ｒ11のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物；
Ｃ）溶媒；
Ｄ）無機塩基；及び
Ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法が提供される。
【0008】
一態様において、本明細書で、式ＩＩ
（式中、
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式Ｉ
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のそれぞれは、ハロゲン及び水素から独立して選択され；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3の少なくとも２つはハロゲンである）
の１種以上の化合物
［ここで、式Ｉの１種以上の化合物は、
ｉ）下記
ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
ｂ）ハロゲン化試薬；
ｃ）水；及び
ｄ）任意選択的に無機塩基
を含む混合物を形成する工程；並びに
ｉｉ）この混合物を反応させる工程
を含む方法に従って調製される］；
Ｂ）任意選択的に脱ハロゲン化試薬；
Ｃ）還元剤；及び
Ｄ）溶媒
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法が提供される。
【化7】
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式Ｉ
【化8】
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のそれぞれは、ハロゲン及び水素から独立して選択され；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3の少なくとも２つはハロゲンである）
の１種以上の化合物
［ここで、式Ｉの１種以上の化合物は、
ｉ）下記
ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
ｂ）ハロゲン化試薬；
ｃ）水；及び
ｄ）任意選択的に無機塩基
を含む混合物を形成する工程；並びに
ｉｉ）この混合物を反応させる工程
を含む方法に従って調製される］；
Ｂ）任意選択的に脱ハロゲン化試薬；
Ｃ）還元剤；及び
Ｄ）溶媒
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法が提供される。
【0009】
一態様において、本明細書で、式Ｉ
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のそれぞれは、ハロゲン及び水素から独立して選択され；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3の少なくとも２つはハロゲンである）
の１種以上の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
Ｂ）ハロゲン化試薬；
Ｃ）水；及び
Ｄ）任意選択的に無機塩基
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法が提供される。
【化9】
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のそれぞれは、ハロゲン及び水素から独立して選択され；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3の少なくとも２つはハロゲンである）
の１種以上の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
Ｂ）ハロゲン化試薬；
Ｃ）水；及び
Ｄ）任意選択的に無機塩基
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法が提供される。
【0010】
一態様において、本明細書で、式ＶＩ
（式中、
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ13は有機酸である）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式Ｖ
（式中、
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ12は、エーテル、エステル、及びニトリルから選択される）
の化合物
［ここで、式Ｖの化合物は、
ｉ）下記
ａ）式ＩＩＩ
（式中、
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物；
ｂ）溶媒；
ｃ）有機化合物；
ｄ）金属を含む化合物；及び
ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程；並びに
ｉｉ）この混合物を反応させる工程
を含む方法に従って調製される］と；
Ｂ）金属水酸化物と
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と；
ＩＩＩ）酸をこの混合物に添加する工程と
を含む方法が提供される。
【化10】
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ13は有機酸である）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式Ｖ
【化11】
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ12は、エーテル、エステル、及びニトリルから選択される）
の化合物
［ここで、式Ｖの化合物は、
ｉ）下記
ａ）式ＩＩＩ
【化12】
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物；
ｂ）溶媒；
ｃ）有機化合物；
ｄ）金属を含む化合物；及び
ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程；並びに
ｉｉ）この混合物を反応させる工程
を含む方法に従って調製される］と；
Ｂ）金属水酸化物と
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と；
ＩＩＩ）酸をこの混合物に添加する工程と
を含む方法が提供される。
【0011】
一態様において、本明細書で、式Ｖ
（式中、
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ12は、エーテル、エステル、及びニトリルから選択される）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式ＩＩＩ
（式中、
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物；
Ｂ）溶媒；
Ｃ）有機化合物；
Ｄ）金属を含む化合物；及び
Ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法が提供される。
【化13】
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ12は、エーテル、エステル、及びニトリルから選択される）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式ＩＩＩ
【化14】
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物；
Ｂ）溶媒；
Ｃ）有機化合物；
Ｄ）金属を含む化合物；及び
Ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法が提供される。
【0012】
一態様において、本明細書で、式ＩＩ－Ａ
（式中、
Ｍは、アルカリ金属及びアルカリン金属から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式Ｉ
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のそれぞれは、ハロゲン及び水素から独立して選択され；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3の少なくとも２つはハロゲンである）
の１種以上の化合物
［ここで、式Ｉの１種以上の化合物は、
ｉ）下記
ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
ｂ）ハロゲン化試薬；
ｃ）水；及び
ｄ）任意選択的に無機塩基
を含む混合物を形成する工程；並びに
ｉｉ）この混合物を反応させる工程
を含む方法に従って調製される］；
Ｂ）任意選択的に脱ハロゲン化試薬；
Ｃ）還元剤；及び
Ｄ）溶媒
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法が提供される。
【化15】
Ｍは、アルカリ金属及びアルカリン金属から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式Ｉ
【化16】
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のそれぞれは、ハロゲン及び水素から独立して選択され；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3の少なくとも２つはハロゲンである）
の１種以上の化合物
［ここで、式Ｉの１種以上の化合物は、
ｉ）下記
ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
ｂ）ハロゲン化試薬；
ｃ）水；及び
ｄ）任意選択的に無機塩基
を含む混合物を形成する工程；並びに
ｉｉ）この混合物を反応させる工程
を含む方法に従って調製される］；
Ｂ）任意選択的に脱ハロゲン化試薬；
Ｃ）還元剤；及び
Ｄ）溶媒
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法が提供される。
【0013】
一態様において、本明細書で、式ＩＩ－Ａ
（式中、
Ｍは、アルカリ金属及びアルカリン金属から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物が提供される。
【化17】
Ｍは、アルカリ金属及びアルカリン金属から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【0014】
本明細書で用いるところでは、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「で特徴付けられる」、又はそれらのいかなる他の変形も、明らかに示された任意の制限の対象となる、非排他的な包含をカバーすることが意図される。例えば、要素のリストを含む組成物、混合物、プロセス又は方法は、それらの要素のみに必ずしも限定されず、明確にリストアップされていない又はそのような組成物、混合物、プロセス又は方法に固有の他の要素を含み得る。
【0015】
移行句「からなる」は、明記されていないいかなる要素、工程、又は構成要素も排除する。特許請求の範囲における場合、そのようなものは、それらと通常関係がある不純物を除いて列挙されるもの以外の物質の包含に対して特許請求の範囲を限定するであろう。語句「からなる」が、前文の直後よりはむしろ、特許請求の範囲の本文の条項に現れる場合、それは、その条項に明記される要素のみを制限し；他の要素は、全体として特許請求の範囲から排除されない。
【0016】
移行句「から本質的になる」は、文字どおり開示されるものに加えて、材料、工程、特徴、成分、又は要素を含む組成物又は方法を定義するために用いられる、但し、これらの追加の材料、工程、特徴、成分、又は要素が特許請求される発明の基本的な及び新規な特性に実質的に影響を及ぼさないことを条件とする。用語「から本質的になる」は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と「からなる」との間の中間を占める。
【0017】
発明又はそれの一部が、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのオープンエンドの用語で定義される場合、（特に明記しない限り）その記載は、用語「から本質的になる」又は「からなる」を用いるそのような発明をまた記載すると容易に解釈されるべきである。
【0018】
更に、それとは反対に明確に述べられない限り、「又は（ｏｒ）」は、包括的又は及び排他的又は、を意味する。例えば、条件Ａ又はＢは、以下のいずれか１つによって満たされる：Ａは真であり（又は存在し）、Ｂは偽である（又は存在しない）、Ａは偽であり（又は存在せず）、Ｂは真である（又は存在する）、並びにＡ及びＢは両方とも真である（又は存在する）。
【0019】
また、本発明の要素又は成分に先行する不定冠詞「１つの（ａ）」、及び「１つの（ａｎ）」は、その要素又は成分の場合（すなわち、出現）の数に関して非制限的であることが意図される。それ故「１つの（ａ）」、又は「１つの（ａｎ）」は、１つ又は少なくとも１つを含むと読み取られるべきであり、要素又は成分の単数語形はまた、その数が単数であることを明らかに意味しない限り複数を包含する。
【0020】
本明細書で用いるところでは、用語「約」は、その値のプラス又はマイナス１０％を意味する。
【0021】
用語「ハロゲン」は、単独か又は「ハロアルキル」などの化合物語においてかのどちらかで、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を含む。更に、「ハロアルキル」などの化合物語において用いられる場合、前記アルキルは、同じ若しくは異なるものであってもよいハロゲン原子で部分的に若しくは完全に置換され得る。
【0022】
基が、水素であり得る置換基、例えばＲ4を含有する場合、したがって、この置換基が水素として取られる場合、これは、前記基が非置換であると同等であることが認められる。
【0023】
用語「有機塩基」は、制限なく、アミン化合物（例えば、第一級、第二級及び第三級アミン）、窒素含有複素環などの複素環、及び水酸化アンモニウムを含む。
【0024】
用語「無機塩基」は、制限なく、例えば、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩及びリン酸塩の金属塩などの、酸と反応して、又は酸を中和して塩を形成する能力を持った無機化合物を含む。
【0025】
用語「ハロゲン化試薬」は、制限なく、例えば、臭素、ＮＢＳ、及び１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒルヒダントインなどの、ハロゲン及び無機化合物を含む。
【0026】
用語「相間移動触媒」は、１つの相から反応が起こる別の相への反応剤の移行を容易にする化合物を含む。相間移動触媒作用は、相間移動触媒の添加時の反応の加速を言う。
【0027】
用語「エステル」は、制限なく、エステル結合（Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－）を含む官能基を含む。いくつかの態様において、エステル結合を含む官能基は、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、１－ブチル、１－メチルヘプチル（メプチル）等のような、１～８個の炭素原子を有するアルキル（又はシクロアルキル）である。
【0028】
用語「エーテル」は、制限なく、エーテル結合（Ｃ－Ｏ－Ｃ）を含む官能基を含む。
【0029】
用語「ニトリル」は、制限なく、ニトリル結合（－Ｃ≡Ｎ）を含む官能基を含む。
【0030】
用語「カルボン酸」は、制限なく、カルボン酸結合（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ）を含む官能基を含む。
【0031】
用語「有機酸」は、制限なく、酸性を与える、並びに炭素、窒素、酸素、及び水素から選択される原子からなる官能基を含む。
【0032】
本発明のある種の化合物は、１つ以上の立体異性体として存在することができる。様々な立体異性体は、鏡像異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体及び幾何異性体を含む。当業者は、他の立体異性体と比べて富化された場合に又は他の立体異性体から分離された場合に１つの立体異性体がより活性であり得る及び／又は有益な効果を示し得ることを十分理解するであろう。加えて、当業者は、前記立体異性体を分離する、富化する、及び／又は選択的に調製する方法を知っている。
【0033】
本開示の実施形態は、以下を含む：
【0034】
実施形態１．式ＶＩ
（式中、
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ13は有機酸である）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式ＩＩＩ
（式中、
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物；
Ｂ）カルボニル含有化合物；
Ｃ）溶媒；
Ｄ）金属を含む化合物；及び
Ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法。
【化18】
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ13は有機酸である）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式ＩＩＩ
【化19】
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物；
Ｂ）カルボニル含有化合物；
Ｃ）溶媒；
Ｄ）金属を含む化合物；及び
Ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法。
【0035】
実施形態２．金属を含む化合物が、グリニャール試薬及びリチウム含有化合物から選択される、実施形態１の方法。
【0036】
実施形態３．グリニャール試薬が、ＭｅＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＢｒ、ＥｔＭｇＣｌ、ｉＰｒ2ＮＭｇＣｌ、ｉＰｒ2ＮＭｇＢｒ、Ｅｔ2ＮＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ2ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ2ＮＭｇＢｒ・ＬｉＣｌ、及びそれらの組合せから選択される、実施形態２の方法。
【0037】
実施形態４．グリニャール試薬がｉＰｒ2ＮＭｇＣｌである、実施形態３の方法。
【0038】
実施形態５．リチウム含有化合物が、ＬＤＡ、ｎＢｕＬｉ、及びそれらの組合せから選択される、実施形態２の方法。
【0039】
実施形態６．溶媒が、ＴＨＦ、トルエン、１，４－ジオキサン、Ｍｅ－ＴＨＦ、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１の方法。
【0040】
実施形態７．溶媒がＴＨＦである、実施形態６の方法。
【0041】
実施形態８．カルボニル含有化合物が、ジメチルカーボネート、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、二酸化炭素、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１の方法。
【0042】
実施形態９．カルボニル含有化合物が二酸化炭素である、実施形態８の方法。
【0043】
実施形態１０．混合物を反応させる方法工程が、約０℃～約６０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態１の方法。
【0044】
実施形態１１．混合物を反応させる方法工程が、約０℃～約３０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態１０の方法。
【0045】
実施形態１２．式ＩＩＩのＲ5及びＲ6が、それぞれ独立して水素である、実施形態１の方法。
【0046】
実施形態１３．式ＩＩＩの化合物が、
Ｉ）下記
Ａ）式ＩＩ
（式中、
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物；
Ｂ）式ＩＶ
（式中、
Ｒ7～Ｒ11のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物；
Ｃ）溶媒；
Ｄ）無機塩基；及び
Ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法に従って調製される、実施形態１の方法。
Ｉ）下記
Ａ）式ＩＩ
【化20】
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物；
Ｂ）式ＩＶ
【化21】
Ｒ7～Ｒ11のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物；
Ｃ）溶媒；
Ｄ）無機塩基；及び
Ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法に従って調製される、実施形態１の方法。
【0047】
実施形態１４．無機塩基が、粉末水酸化ナトリウム、粉末水酸化カリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、粉末ナトリウムメトキシド、粉末カリウムｔ－ブトキシド、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１３の方法。
【0048】
実施形態１５．溶媒が、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１３の方法。
【0049】
実施形態１６．添加物が、ヨウ化カリウム、相間移動触媒、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１３の方法。
【0050】
実施形態１７．相間移動触媒が、塩化ブチルアンモニウム、臭気テトラブチルアンモニウム、アリコート－３３６、１８－クラウン－６、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１６の方法。
【0051】
実施形態１８．混合物を反応させる方法工程が、約１００℃～約２００℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態１３の方法。
【0052】
実施形態１９．式ＩＩの化合物が、
Ｉ）下記
Ａ）式Ｉ
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のそれぞれは、ハロゲン及び水素から独立して選択され；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3の少なくとも２つはハロゲンである）
の１種以上の化合物；
Ｂ）任意選択的に脱ハロゲン化試薬；
Ｃ）還元剤；及び
Ｄ）溶媒
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法に従って調製される、実施形態１３の方法。
Ｉ）下記
Ａ）式Ｉ
【化22】
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のそれぞれは、ハロゲン及び水素から独立して選択され；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3の少なくとも２つはハロゲンである）
の１種以上の化合物；
Ｂ）任意選択的に脱ハロゲン化試薬；
Ｃ）還元剤；及び
Ｄ）溶媒
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法に従って調製される、実施形態１３の方法。
【0053】
実施形態２０．溶媒が、酢酸、水、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１９の方法。
【0054】
実施形態２１．還元剤が、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、次亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、水硫化ナトリウム、硫酸ナトリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１９の方法。
【0055】
実施形態２２．脱ハロゲン化試薬が、ヨウ化ナトリウム、ヨウ素、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１９の方法。
【0056】
実施形態２３．混合物を反応させる方法工程が、約１００℃～約１８０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態１９の方法。
【0057】
実施形態２４．式Ｉの１種以上の化合物が、
Ｉ）下記
Ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
Ｂ）ハロゲン化試薬；
Ｃ）水；及び
Ｄ）任意選択的に無機塩基；及び
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法に従って調製される、実施形態１９の方法。
Ｉ）下記
Ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
Ｂ）ハロゲン化試薬；
Ｃ）水；及び
Ｄ）任意選択的に無機塩基；及び
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法に従って調製される、実施形態１９の方法。
【0058】
実施形態２５．ハロゲン化試薬が、
Ａ）臭化水素、臭素、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒルヒダントイン、臭化ナトリウム、臭化カリウム、及びそれらの組合せから選択される試薬；並びに
Ｂ）任意選択的に過酸化水素
を含む、実施形態２４の方法。
Ａ）臭化水素、臭素、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒルヒダントイン、臭化ナトリウム、臭化カリウム、及びそれらの組合せから選択される試薬；並びに
Ｂ）任意選択的に過酸化水素
を含む、実施形態２４の方法。
【0059】
実施形態２６．無機塩基が、粉末水酸化ナトリウム、水酸化ナトリウム溶液、粉末酢酸ナトリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態２４の方法。
【0060】
実施形態２７．混合物を反応させる方法工程が、約０℃～約７０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態２４の方法。
【0061】
実施形態２８．ハロゲン化試薬が、約１重量部の過酸化水素と約２重量部の臭化水素との混合物である、実施形態２４の方法。
【0062】
実施形態２９．式ＩＩＩ
（式中
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式ＩＩ
（式中、
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物
［ここで、式ＩＩの化合物は、
ｉ）下記
ａ）式Ｉ
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のそれぞれは、ハロゲン及び水素から独立して選択され；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3の少なくとも２つはハロゲンである）
の１種以上の化合物；
ｂ）任意選択的に脱ハロゲン化試薬；
ｃ）還元剤；及び
ｄ）溶媒
を含む混合物を形成する工程；並びに
ｉｉ）この混合物を反応させる工程
を含む方法に従って調製される］；
Ｂ）式ＩＶ
（式中、
Ｒ7～Ｒ11のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物；
Ｃ）溶媒；
Ｄ）無機塩基；及び
Ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法。
【化23】
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式ＩＩ
【化24】
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物
［ここで、式ＩＩの化合物は、
ｉ）下記
ａ）式Ｉ
【化25】
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のそれぞれは、ハロゲン及び水素から独立して選択され；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3の少なくとも２つはハロゲンである）
の１種以上の化合物；
ｂ）任意選択的に脱ハロゲン化試薬；
ｃ）還元剤；及び
ｄ）溶媒
を含む混合物を形成する工程；並びに
ｉｉ）この混合物を反応させる工程
を含む方法に従って調製される］；
Ｂ）式ＩＶ
【化26】
Ｒ7～Ｒ11のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物；
Ｃ）溶媒；
Ｄ）無機塩基；及び
Ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法。
【0063】
実施形態３０．無機塩基が、粉末水酸化ナトリウム、粉末水酸化カリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、粉末ナトリウムメトキシド、粉末カリウムｔ－ブトキシド、及びそれらの組合せから選択される、実施形態２９の方法。
【0064】
実施形態３１．溶媒Ｃ）が、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル、及びそれらの組合せから選択される、実施形態２９の方法。
【0065】
実施形態３２．添加物が、ヨウ化カリウム、相間移動触媒、及びそれらの組合せから選択される、実施形態２９の方法。
【0066】
実施形態３３．相間移動触媒が、塩化ブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、アリコート－３３６、１８－クラウン－６、及びそれらの組合せから選択される、実施形態３２の方法。
【0067】
実施形態３４．混合物を反応させる方法工程ＩＩ）が、約１４０℃～約２００℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態２９の方法。
【0068】
実施形態３５．溶媒ｄ）が、酢酸、水、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、及びそれらの組合せから選択される、実施形態２９の方法。
【0069】
実施形態３６．還元剤が、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、次亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、水硫化ナトリウム、硫酸ナトリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態２９の方法。
【0070】
実施形態３７．脱ハロゲン化試薬が、ヨウ化ナトリウム、ヨウ素、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態２９の方法。
【0071】
実施形態３８．混合物を反応させる方法工程ｉｉ）が、約１００℃～約１８０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態２９の方法。
【0072】
実施形態３９．式Ｉの１種以上の化合物が、
Ｉ）下記
Ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
Ｂ）ハロゲン化試薬；
Ｃ）水；及び
Ｄ）任意選択的に無機塩基及び
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法に従って調製される、実施形態２９の方法。
Ｉ）下記
Ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
Ｂ）ハロゲン化試薬；
Ｃ）水；及び
Ｄ）任意選択的に無機塩基及び
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法に従って調製される、実施形態２９の方法。
【0073】
実施形態４０．ハロゲン化試薬が、
Ａ）臭化水素、臭素、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒルヒダントイン、臭化ナトリウム、臭化カリウム、及びそれらの組合せから選択される試薬；並びに
Ｂ）任意選択的に過酸化水素
を含む、実施形態３９の方法。
Ａ）臭化水素、臭素、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒルヒダントイン、臭化ナトリウム、臭化カリウム、及びそれらの組合せから選択される試薬；並びに
Ｂ）任意選択的に過酸化水素
を含む、実施形態３９の方法。
【0074】
実施形態４１．無機塩基が、粉末水酸化ナトリウム、水酸化ナトリウム溶液、粉末酢酸ナトリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態３９の方法。
【0075】
実施形態４２．混合物を反応させる方法工程が、約０℃～約７０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態３９の方法。
【0076】
実施形態４３．ハロゲン化試薬が、約１重量部の過酸化水素と約２重量部の臭化水素との混合物である、実施形態３９の方法。
【0077】
実施形態４４．式ＩＩ
（式中、
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式Ｉ
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のそれぞれは、ハロゲン及び水素から独立して選択され；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3の少なくとも２つはハロゲンである）
の１種以上の化合物
［ここで、式Ｉの１種以上の化合物は、
ｉ）下記
ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
ｂ）ハロゲン化試薬；
ｃ）水；及び
ｄ）任意選択的に無機塩基
を含む混合物を形成する工程；並びに
ｉｉ）この混合物を反応させる工程
を含む方法に従って調製される］；
Ｂ）任意選択的に脱ハロゲン化試薬；
Ｃ）還元剤；及び
Ｄ）溶媒
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法。
【化27】
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式Ｉ
【化28】
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のそれぞれは、ハロゲン及び水素から独立して選択され；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3の少なくとも２つはハロゲンである）
の１種以上の化合物
［ここで、式Ｉの１種以上の化合物は、
ｉ）下記
ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
ｂ）ハロゲン化試薬；
ｃ）水；及び
ｄ）任意選択的に無機塩基
を含む混合物を形成する工程；並びに
ｉｉ）この混合物を反応させる工程
を含む方法に従って調製される］；
Ｂ）任意選択的に脱ハロゲン化試薬；
Ｃ）還元剤；及び
Ｄ）溶媒
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法。
【0078】
実施形態４５．溶媒が、酢酸、水、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、及びそれらの組合せから選択される、実施形態４４の方法。
【0079】
実施形態４６．還元剤が、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、次亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、水硫化ナトリウム、硫酸ナトリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態４４の方法。
【0080】
実施形態４７．脱ハロゲン化試薬が、ヨウ化ナトリウム、ヨウ素、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態４４の方法。
【0081】
実施形態４８．混合物を反応させる方法工程ＩＩ）が、約１００℃～約１８０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態４４の方法。
【0082】
実施形態４９．ハロゲン化試薬が、
Ａ）臭化水素、臭素、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒルヒダントイン、臭化ナトリウム、臭化カリウム、及びそれらの組合せから選択される試薬；並びに
Ｂ）任意選択的に過酸化水素
を含む、実施形態４４の方法。
Ａ）臭化水素、臭素、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒルヒダントイン、臭化ナトリウム、臭化カリウム、及びそれらの組合せから選択される試薬；並びに
Ｂ）任意選択的に過酸化水素
を含む、実施形態４４の方法。
【0083】
実施形態５０．無機塩基が、粉末水酸化ナトリウム、水酸化ナトリウム溶液、粉末酢酸ナトリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態４４の方法。
【0084】
実施形態５１．混合物を反応させる方法工程ｉｉ）が、約０℃～約７０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態４４の方法。
【0085】
実施形態５２．ハロゲン化試薬が、約１重量部の過酸化水素と約２重量部の臭化水素との混合物である、実施形態４４の方法。
【0086】
実施形態５３．式Ｉ
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のそれぞれは、ハロゲン及び水素から独立して選択され；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3の少なくとも２つはハロゲンである）
の１種以上の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
Ｂ）ハロゲン化試薬；
Ｃ）水；及び
Ｄ）任意選択的に無機塩基
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法。
【化29】
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のそれぞれは、ハロゲン及び水素から独立して選択され；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3の少なくとも２つはハロゲンである）
の１種以上の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
Ｂ）ハロゲン化試薬；
Ｃ）水；及び
Ｄ）任意選択的に無機塩基
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法。
【0087】
実施形態５４．ハロゲン化試薬が、
Ａ）臭化水素、臭素、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒルヒダントイン、臭化ナトリウム、臭化カリウム、及びそれらの組合せから選択される試薬；並びに
Ｂ）任意選択的に過酸化水素
を含む、実施形態５３の方法。
Ａ）臭化水素、臭素、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒルヒダントイン、臭化ナトリウム、臭化カリウム、及びそれらの組合せから選択される試薬；並びに
Ｂ）任意選択的に過酸化水素
を含む、実施形態５３の方法。
【0088】
実施形態５５．無機塩基が、粉末水酸化ナトリウム、水酸化ナトリウム溶液、粉末酢酸ナトリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態５３の方法。
【0089】
実施形態５６．混合物を反応させる方法工程が、約０℃～約７０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態５３の方法。
【0090】
実施形態５７．ハロゲン化試薬が、約１重量部の過酸化水素と約２重量部の臭化水素との混合物である、実施形態５３の方法。
【0091】
実施形態５８．式ＶＩ
（式中、
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ13は有機酸である）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式Ｖ
（式中、
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ12は、エーテル、エステル、及びニトリルから選択される）
の化合物
［ここで、式Ｖの化合物は、
ｉ）下記
ａ）式ＩＩＩ
（式中、
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物；
ｂ）溶媒；
ｃ）有機化合物；
ｄ）金属を含む化合物；及び
ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程；並びに
ｉｉ）この混合物を反応させる工程
を含む方法に従って調製される］と；
Ｂ）金属水酸化物と
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と；
ＩＩＩ）酸をこの混合物に添加する工程と
を含む方法。
【化30】
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ13は有機酸である）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式Ｖ
【化31】
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ12は、エーテル、エステル、及びニトリルから選択される）
の化合物
［ここで、式Ｖの化合物は、
ｉ）下記
ａ）式ＩＩＩ
【化32】
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物；
ｂ）溶媒；
ｃ）有機化合物；
ｄ）金属を含む化合物；及び
ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程；並びに
ｉｉ）この混合物を反応させる工程
を含む方法に従って調製される］と；
Ｂ）金属水酸化物と
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と；
ＩＩＩ）酸をこの混合物に添加する工程と
を含む方法。
【0092】
実施形態５９．金属水酸化物が、アルカリ水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、及びそれらの組合せから選択される、実施形態５８の方法。
【0093】
実施形態６０．アルカリ水酸化物が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムから選択される、実施形態５９の方法。
【0094】
実施形態６１．アルカリ土類金属水酸化物が、水酸化カルシウム及び水酸化バリウムから選択される、実施形態５９の方法。
【0095】
実施形態６２．混合物を反応させる方法工程ＩＩ）が、約０℃～約９０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態５８の方法。
【0096】
実施形態６３．金属を含む化合物が、グリニャール試薬、及びリチウム含有化合物から選択される、実施形態５８の方法。
【0097】
実施形態６４．グリニャール試薬が、ＭｅＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＢｒ、ＥｔＭｇＣｌ、ｉＰｒ2ＮＭｇＣｌ、ｉＰｒ2ＮＭｇＢｒ、Ｅｔ2ＮＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ2ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ2ＮＭｇＢｒ・ＬｉＣｌ、及びそれらの組合せから選択される、実施形態６３の方法。
【0098】
実施形態６５．グリニャール試薬がｉＰｒ2ＮＭｇＣｌ、Ｂ）任意選択的に過酸化水素である、実施形態６４の方法。
【0099】
実施形態６６．リチウム含有化合物が、ＬＤＡ、ｎＢｕＬｉ、及びそれらの組合せから選択される、実施形態６３の方法。
【0100】
実施形態６７．溶媒が、ＴＨＦ、トルエン、１，４－ジオキサン、Ｍｅ－ＴＨＦ、及びそれらの組合せから選択される、実施形態５８の方法。
【0101】
実施形態６８．溶媒がＴＨＦである、実施形態６７の方法。
【0102】
実施形態６９．有機化合物が、ジメチルカーボネート、Ｎ，Ｎ－ジメチアセトアミド、及びそれらの組合せから選択される、実施形態５８の方法。
【0103】
実施形態７０．有機化合物がジメチルカーボネートである、実施形態６９の方法。
【0104】
実施形態７１．混合物を反応させる方法工程ｉｉ）が、約０℃～約６０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態５８の方法。
【0105】
実施形態７２．混合物を反応させる方法工程ｉｉ）が、約０℃～約３０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態７１の方法。
【0106】
実施形態７３．式ＩＩＩのＲ5及びＲ6が、それぞれ独立して水素である、実施形態５８の方法。
【0107】
実施形態７４．式ＩＩＩの化合物が、
Ｉ）下記
Ａ）式ＩＩ
（式中、
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物；
Ｂ）式ＩＶ
（式中、
Ｒ7～Ｒ11のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物；
Ｃ）溶媒；
Ｄ）無機塩基；及び
Ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法に従って調製される、実施形態５８の方法。
Ｉ）下記
Ａ）式ＩＩ
【化33】
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物；
Ｂ）式ＩＶ
【化34】
Ｒ7～Ｒ11のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物；
Ｃ）溶媒；
Ｄ）無機塩基；及び
Ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法に従って調製される、実施形態５８の方法。
【0108】
実施形態７５．無機塩基が、粉末水酸化ナトリウム、粉末水酸化カリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、粉末ナトリウムメトキシド、粉末カリウムｔ－ブトキシド、及びそれらの組合せから選択される、実施形態７４の方法。
【0109】
実施形態７６．溶媒が、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル、及びそれらの組合せから選択される、実施形態７４の方法。
【0110】
実施形態７７．添加物が、ヨウ化カリウム、相間移動触媒、及びそれらの組合せから選択される、実施形態７４の方法。
【0111】
実施形態７８．相間移動触媒が、塩化ブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、アリコート－３３６、１８－クラウン－６、及びそれらの組合せから選択される、実施形態７７の方法。
【0112】
実施形態７９．混合物を反応させる方法工程が、約１００℃～約２００℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態７４の方法。
【0113】
実施形態８０．式ＩＩの化合物が、
Ｉ）下記
Ａ）式Ｉ
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のそれぞれは、ハロゲン及び水素から独立して選択され；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3の少なくとも２つはハロゲンである）
の１種以上の化合物
Ｂ）任意選択的に脱ハロゲン化試薬；
Ｃ）還元剤；及び
Ｄ）溶媒
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法に従って調製される、実施形態７４の方法。
Ｉ）下記
Ａ）式Ｉ
【化35】
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のそれぞれは、ハロゲン及び水素から独立して選択され；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3の少なくとも２つはハロゲンである）
の１種以上の化合物
Ｂ）任意選択的に脱ハロゲン化試薬；
Ｃ）還元剤；及び
Ｄ）溶媒
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法に従って調製される、実施形態７４の方法。
【0114】
実施形態８１．溶媒が、酢酸、水、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、及びそれらの組合せから選択される、実施形態８０の方法。
【0115】
実施形態８２．還元剤が、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、次亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、水硫化ナトリウム、硫酸ナトリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態８０の方法。
【0116】
実施形態８３．脱ハロゲン化試薬が、ヨウ化ナトリウム、ヨウ素、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態８０の方法。
【0117】
実施形態８４．混合物を反応させる方法工程が、約１００℃～約１８０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態８０の方法。
【0118】
実施形態８５．式Ｉの１種以上の化合物が、
Ｉ）下記
Ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
Ｂ）ハロゲン化試薬；
Ｃ）水；及び
Ｄ）任意選択的に無機塩基
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法に従って調製される、実施形態８０の方法。
Ｉ）下記
Ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
Ｂ）ハロゲン化試薬；
Ｃ）水；及び
Ｄ）任意選択的に無機塩基
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法に従って調製される、実施形態８０の方法。
【0119】
実施形態８６．ハロゲン化試薬が、
Ａ）臭化水素、臭素、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒルヒダントイン、臭化ナトリウム、臭化カリウム、及びそれらの組合せから選択される試薬；並びに
Ｂ）任意選択的に過酸化水素
を含む、実施形態８５の方法。
Ａ）臭化水素、臭素、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒルヒダントイン、臭化ナトリウム、臭化カリウム、及びそれらの組合せから選択される試薬；並びに
Ｂ）任意選択的に過酸化水素
を含む、実施形態８５の方法。
【0120】
実施形態８７．無機塩基が、粉末水酸化ナトリウム、水酸化ナトリウム溶液、粉末酢酸ナトリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態８５の方法。
【0121】
実施形態８８．混合物を反応させる方法工程が、約０℃～約７０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態８５の方法。
【0122】
実施形態８９．ハロゲン化試薬が、約１重量部の過酸化水素と約２重量部の臭化水素との混合物である、実施形態８５の方法。
【0123】
実施形態９０．式Ｖ
（式中、
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ12は、エーテル、エステル、及びニトリルから選択される）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式ＩＩＩ
（式中、
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物；
Ｂ）溶媒；
Ｃ）有機化合物；
Ｄ）金属を含む化合物；及び
Ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法。
【化36】
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
Ｒ12は、エーテル、エステル、及びニトリルから選択される）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式ＩＩＩ
【化37】
Ｒ4は水素であり；
Ｒ5～Ｒ10のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物；
Ｂ）溶媒；
Ｃ）有機化合物；
Ｄ）金属を含む化合物；及び
Ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法。
【0124】
実施形態９１．金属を含む化合物が、グリニャール試薬及びリチウム含有化合物から選択される、実施形態９０の方法。
【0125】
実施形態９２．グリニャール試薬が、ＭｅＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＢｒ、ＥｔＭｇＣｌ、ｉＰｒ2ＮＭｇＣｌ、ｉＰｒ2ＮＭｇＢｒ、Ｅｔ2ＮＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ2ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ2ＮＭｇＢｒ・ＬｉＣｌ、及びそれらの組合せから選択される、実施形態９１の方法。
【0126】
実施形態９３．グリニャール試薬がｉＰｒ2ＮＭｇＣｌである、実施形態９２の方法。
【0127】
実施形態９４．リチウム含有化合物が、ＬＤＡ、ｎＢｕＬｉ、及びそれらの組合せから選択される、実施形態９１の方法。
【0128】
実施形態９５．溶媒が、ＴＨＦ、トルエン、１，４－ジオキサン、Ｍｅ－ＴＨＦ、及びそれらの組合せから選択される、実施形態９０の方法。
【0129】
実施形態９６．溶媒がＴＨＦである、実施形態９５の方法。
【0130】
実施形態９７．有機化合物が、ジメチルカーボネート、Ｎ，Ｎ－ジメチアセトアミド、及びそれらの組合せから選択される、実施形態９０の方法。
【0131】
実施形態９８．有機化合物がジメチルカーボネートである、実施形態９７の方法。
【0132】
実施形態９９．混合物を反応させる方法工程ＩＩ）が、約０℃～約６０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態９０の方法。
【0133】
実施形態１００．混合物を反応させる方法工程ＩＩ）が、約０℃～約３０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態９９の方法。
【0134】
実施形態１０１．式ＩＩＩのＲ5及びＲ6が、それぞれ独立して水素である、実施形態９０の方法。
【0135】
実施形態１０２．式ＩＩＩの化合物が、
Ｉ）下記
Ａ）式ＩＩ
（式中、
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物；
Ｂ）式ＩＶ
（式中、
Ｒ7～Ｒ11のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物；
Ｃ）溶媒；
Ｄ）無機塩基；及び
Ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法に従って調製される、実施形態９０の方法。
Ｉ）下記
Ａ）式ＩＩ
【化38】
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物；
Ｂ）式ＩＶ
【化39】
Ｒ7～Ｒ11のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択される）
の化合物；
Ｃ）溶媒；
Ｄ）無機塩基；及び
Ｅ）任意選択的に添加物
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法に従って調製される、実施形態９０の方法。
【0136】
実施形態１０３．無機塩基が、粉末水酸化ナトリウム、粉末水酸化カリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、粉末ナトリウムメトキシド、粉末カリウムｔ－ブトキシド、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１０２の方法。
【0137】
実施形態１０４．溶媒が、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１０２の方法。
【0138】
実施形態１０５．添加物が、ヨウ化カリウム、相間移動触媒、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１０２の方法。
【0139】
実施形態１０６．相間移動触媒が、塩化ブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、アリコート－３３６、１８－クラウン－６、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１０５の方法。
【0140】
実施形態１０７．混合物を反応させる方法工程が、約１００℃～約２００℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態１０２の方法。
【0141】
実施形態１０８．式ＩＩの化合物が、
Ｉ）下記
Ａ）式Ｉ
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のそれぞれは、ハロゲン及び水素から独立して選択され；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3の少なくとも２つはハロゲンである）
の１種以上の化合物；
Ｂ）任意選択的に脱ハロゲン化試薬；
Ｃ）還元剤；及び
Ｄ）溶媒
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法に従って調製される、実施形態１０２の方法。
Ｉ）下記
Ａ）式Ｉ
【化40】
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のそれぞれは、ハロゲン及び水素から独立して選択され；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3の少なくとも２つはハロゲンである）
の１種以上の化合物；
Ｂ）任意選択的に脱ハロゲン化試薬；
Ｃ）還元剤；及び
Ｄ）溶媒
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法に従って調製される、実施形態１０２の方法。
【0142】
実施形態１０９．溶媒が、酢酸、水、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１０８の方法。
【0143】
実施形態１１０．還元剤が、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、次亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、水硫化ナトリウム、硫酸ナトリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１０８の方法。
【0144】
実施形態１１１．脱ハロゲン化試薬が、ヨウ化ナトリウム、ヨウ素、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１０８の方法。
【0145】
実施形態１１２．混合物を反応させる方法工程ＩＩ）が、約１００℃～約１８０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態１０８の方法。
【0146】
実施形態１１３．式Ｉの１種以上の化合物が、
Ｉ）下記
Ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
Ｂ）ハロゲン化試薬；
Ｃ）水；及び
Ｄ）任意選択的に無機塩基；及び
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法に従って調製される、実施形態１０８の方法。
Ｉ）下記
Ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
Ｂ）ハロゲン化試薬；
Ｃ）水；及び
Ｄ）任意選択的に無機塩基；及び
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法に従って調製される、実施形態１０８の方法。
【0147】
実施形態１１４．ハロゲン化試薬が、
Ａ）臭化水素、臭素、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒルヒダントイン、臭化ナトリウム、臭化カリウム、及びそれらの組合せから選択される試薬；並びに
Ｂ）任意選択的に過酸化水素
を含む、実施形態１１３の方法。
Ａ）臭化水素、臭素、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒルヒダントイン、臭化ナトリウム、臭化カリウム、及びそれらの組合せから選択される試薬；並びに
Ｂ）任意選択的に過酸化水素
を含む、実施形態１１３の方法。
【0148】
実施形態１１５．無機塩基が、粉末水酸化ナトリウム、水酸化ナトリウム溶液、粉末酢酸ナトリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１１３の方法。
【0149】
実施形態１１６．混合物を反応させる方法工程が、約０℃～約７０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態１１３の方法。
【0150】
実施形態１１７．ハロゲン化試薬が、約１重量部の過酸化水素と約２重量部の臭化水素との混合物である、実施形態１１３の方法。
【0151】
実施形態１１８．式ＩＩ－Ａ
（式中、
Ｍは、アルカリ金属及びアルカリン金属から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式Ｉ
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のそれぞれは、ハロゲン及び水素から独立して選択され；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3の少なくとも２つはハロゲンである）
の１種以上の化合物
［ここで、式Ｉの１種以上の化合物は、
ｉ）下記
ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
ｂ）ハロゲン化試薬；
ｃ）水；及び
ｄ）任意選択的に無機塩基
を含む混合物を形成する工程；並びに
ｉｉ）この混合物を反応させる工程
を含む方法に従って調製される］；
Ｂ）任意選択的に脱ハロゲン化試薬；
Ｃ）還元剤；及び
Ｄ）溶媒
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法。
【化41】
Ｍは、アルカリ金属及びアルカリン金属から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物の調製方法であって、この方法が、
Ｉ）下記
Ａ）式Ｉ
【化42】
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3のそれぞれは、ハロゲン及び水素から独立して選択され；
ここで、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3の少なくとも２つはハロゲンである）
の１種以上の化合物
［ここで、式Ｉの１種以上の化合物は、
ｉ）下記
ａ）ピラゾール又はピラゾール誘導体；
ｂ）ハロゲン化試薬；
ｃ）水；及び
ｄ）任意選択的に無機塩基
を含む混合物を形成する工程；並びに
ｉｉ）この混合物を反応させる工程
を含む方法に従って調製される］；
Ｂ）任意選択的に脱ハロゲン化試薬；
Ｃ）還元剤；及び
Ｄ）溶媒
を含む混合物を形成する工程と；
ＩＩ）この混合物を反応させる工程と
を含む方法。
【0152】
実施形態１１９．溶媒が、酢酸、水、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１１８の方法。
【0153】
実施形態１２０．還元剤が、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、次亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、水硫化ナトリウム、硫酸ナトリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１１８の方法。
【0154】
実施形態１２１．脱ハロゲン化試薬が、ヨウ化ナトリウム、ヨウ素、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１１８の方法。
【0155】
実施形態１２２．混合物を反応させる方法工程ＩＩ）が、約１００℃～約１８０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態１１８の方法。
【0156】
実施形態１２３．ハロゲン化試薬が、
Ａ）臭化水素、臭素、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒルヒダントイン、臭化ナトリウム、臭化カリウム、及びそれらの組合せから選択される試薬；並びに
Ｂ）任意選択的に過酸化水素
を含む、実施形態１１８の方法。
Ａ）臭化水素、臭素、Ｎ－ブロモスクシンイミド、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒルヒダントイン、臭化ナトリウム、臭化カリウム、及びそれらの組合せから選択される試薬；並びに
Ｂ）任意選択的に過酸化水素
を含む、実施形態１１８の方法。
【0157】
実施形態１２４．無機塩基が、粉末水酸化ナトリウム、水酸化ナトリウム溶液、粉末酢酸ナトリウム、及びそれらの組合せから選択される、実施形態１１８の方法。
【0158】
実施形態１２５．混合物を反応させる方法工程ｉｉ）が、約０℃～約７０℃の範囲の反応温度で起こる、実施形態１１８の方法。
【0159】
実施形態１２６．ハロゲン化試薬が、約１重量部の過酸化水素と約２重量部の臭化水素との混合物である、実施形態１１８の方法。
【0160】
実施形態１２７．Ｍが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムから選択される、実施形態１１８の方法。
【0161】
実施形態１２８．式ＩＩ－Ａの化合物が、
である、実施形態１１８の方法。
【化43】
【0162】
実施形態１２９．式ＩＩ－Ａ
（式中、
Ｍは、アルカリ金属及びアルカリン金属から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物。
【化44】
Ｍは、アルカリ金属及びアルカリン金属から選択され；
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6のそれぞれは、水素及びハロゲンから独立して選択され；
ここで、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6の少なくとも１つは水素である）
の化合物。
【0163】
実施形態１３０．化合物が、
である、実施形態１２９の化合物。
【化45】
【0164】
一態様において、式ＶＩの化合物は、スキーム１で表される方法に従って調製される。Ｒ基は、本開示のどこにでも定義されているとおりである。
【化46】
【0165】
一態様において、式ＶＩの化合物は、スキーム２で表される方法に従って調製される。Ｒ基は、本開示のどこにでも定義されているとおりである。式ＩＡ及び式ＩＢは、式Ｉの２つの別個の化合物を表す。
【化47】
【0166】
一態様において、式ＶＩの化合物は、スキーム３で表される方法に従って調製される。Ｒ基は、本開示のどこにでも定義されているとおりである。
【化48】
【0167】
一態様において、式ＶＩの化合物は、スキーム４で表される方法に従って調製される。Ｒ基は、本開示のどこにでも定義されているとおりである。式ＩＡ及び式ＩＢは、式Ｉの２つの別個の化合物を表す。
【化49】
【0168】
一態様において、５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸は、スキーム５で表される方法に従って調製される。
【化50】
【0169】
一態様において、５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸は、スキーム６で表される方法に従って調製される。
【化51】
【0170】
一態様において、５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸は、スキーム７で表される方法に従って調製される。
【化52】
【0171】
一態様において、５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸は、スキーム８で表される方法に従って調製される。
【化53】
【0172】
一態様において、５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸は、スキーム９で表される方法に従って調製される。
【化54】
【0173】
一態様において、５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸は、スキーム１０で表される方法に従って調製される。
【化55】
【0174】
一態様において、式Ｉの少なくとも１つの別個の化合物は、スキーム１１で表される方法に従って調製される。Ｒ基は、本開示のどこにでも定義されているとおりである。
【化56】
【0175】
この態様は、ピラゾールを、水、及び任意選択的に無機塩基の存在下でハロゲン化試薬と反応させる工程を含む。一実施形態において、ハロゲン化試薬は、過酸化水素／ＨＢｒ、臭素（Ｂｒ2）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒルヒダントイン，過酸化水素／ＮａＢｒ、過酸化水素／ＫＢｒ、過酸化水素／Ｂｒ2、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態において、ハロゲン化試薬は過酸化水素／ＨＢｒである。一実施形態において、無機塩基は、粉末水酸化ナトリウム、水酸化ナトリウム溶液、粉末酢酸ナトリウム、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態において、塩基は存在しない。一実施形態において、反応温度は、約０℃～約４０℃の範囲にある。別の実施形態において、反応温度は、約０℃～２０℃の範囲にある。反応によって生成する式Ｉの別個の化合物の相対量は、過酸化水素／ＨＢｒの比に従って制御することができる。一実施形態において、臭化水素及び過酸化水素及びピラゾールは、約２当量：２当量：１当量～約１０当量：２当量：１当量の範囲の比で存在する。別の実施形態において、臭化水素及び過酸化水素及びピラゾールは、４当量：２当量：１当量の比で存在する。一実施形態において、ハロゲン化試薬は、約１重量部の過酸化水素と約１重量部の臭化水素との混合物である。別の実施形態において、ハロゲン化試薬は、約１重量部の過酸化水素と約２重量部の臭化水素との混合物である。別の実施形態において、ハロゲン化試薬は、約１重量部の過酸化水素と約５重量部の臭化水素との混合物である。
【0176】
一態様において、式ＩＩの化合物は、スキーム１２で表される方法に従って調製される。Ｒ基は、本開示のどこにでも定義されているとおりである。
【化57】
【0177】
この態様は、式Ｉの少なくとも１つの別個の化合物を還元剤の存在下に溶媒中で脱ハロゲン化試薬と反応させる工程を含む。一実施形態において、溶媒は、水、酢酸、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、及びそれらの組合せから選択される。好ましい実施形態において、溶媒は水である。別の実施形態において、脱ハロゲン化試薬は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ素、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態において、脱ハロゲン化試薬はヨウ化カリウムである。一実施形態において、還元剤は、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、次亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、水硫化ナトリウム、硫酸ナトリウム、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態において、還元剤は亜硫酸ナトリウムである。一実施形態において、反応温度は、約１００℃～約１８０℃の範囲にある。別の好ましい実施形態において、反応温度は、約１６０℃～約１８０℃の範囲である。
【0178】
一態様において、式ＩＩ－Ａの化合物は、スキーム１３で表される方法に従って調製される。Ｒ基は、本開示のどこにでも定義されているとおりである。
【化58】
【0179】
一実施形態において、式ＩＩ－Ａの化合物は、式ＩＩの金属塩である。一実施形態において、ＭとＮとの間の結合はイオン結合である。一実施形態において、Ｍは、アルカリ金属及びアルカリン金属から選択される。一実施形態において、Ｍは、リチウム、ナトリウム、及びカリウムから選択される、別の実施形態において、Ｍはナトリウムである。別の実施形態において、Ｍは、カルシウム及びマグネシウムから選択される。
【0180】
一実施形態において、式ＩＩ－Ａの化合物は、
である。
【化59】
【0181】
この態様は、式Ｉの少なくとも１つの別個の化合物を還元剤の存在下に溶媒中で脱ハロゲン化試薬と反応させる工程を含む。一実施形態において、溶媒は、水、酢酸、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、及びそれらの組合せから選択される。好ましい実施形態において、溶媒は水である。別の実施形態において、脱ハロゲン化試薬は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ素、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態において、脱ハロゲン化試薬はヨウ化カリウムである。一実施形態において、還元剤は、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、次亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、水硫化ナトリウム、硫酸ナトリウム、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態において、還元剤は亜硫酸ナトリウムである。一実施形態において、反応温度は、約１００℃～約１８０℃の範囲にある。別の好ましい実施形態において、反応温度は、約１６０℃～約１８０℃の範囲である。
【0182】
一態様において、式ＩＩＩの化合物は、スキーム１４で表される方法に従って調製される。Ｒ基は、本開示のどこにでも定義されているとおりである。
【化60】
【0183】
この態様は、式ＩＩの化合物を、無機塩基及び任意選択的に添加物の存在下に溶媒中で式ＩＶの化合物と混合することを含む。一実施形態において、無機塩基は、粉末水酸化ナトリウム、粉末水酸化カリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム 粉末ナトリウムメトキシド、粉末カリウムｔ－ブトキシド、及びそれらの組合せから選択される。一実施形態において、溶媒は、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）及びＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリル、並びにそれらの組合せから選択される。別の実施形態において、溶媒はトルエンである。一実施形態において、反応温度は、約１００℃～約２００℃の範囲にある。別の実施形態において、反応温度は、約１３０℃～約１８０℃の範囲にある。別の一実施形態において、温度は、１４５℃～約１６０℃である。
【0184】
一態様において、式ＶＩの化合物は、スキーム１５で表される方法に従って調製される。Ｒ基は、本開示のどこにでも定義されているとおりである。
【化61】
【0185】
この態様は、式ＩＩＩの化合物を、塩基試薬及び任意選択的に添加物の存在下に溶媒中でＣＯ2と反応させる工程を含む。一実施形態において、塩基試薬は、ＭｅＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＢｒ、ＥｔＭｇＣｌ、ＬＤＡ、ｎＢｕＬｉ、ｉＰｒ2ＮＭｇＣｌ、ｉＰｒ2ＮＭｇＢｒ、Ｅｔ2ＮＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ2ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ2ＮＭｇＢｒ・ＬｉＣｌ、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態において、塩基試薬はｉＰｒ2ＮＭｇＣｌである。一実施形態において、溶媒は、ＴＨＦ、トルエン、１，４－ジオキサン、Ｍｅ－ＴＨＦ、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態において、溶媒はＴＨＦである。一実施形態において、反応温度は、約０℃～約６０℃の範囲にある。別の実施形態において、温度は、約０℃～約３０℃の範囲にある。
【0186】
一態様において、式Ｖの化合物は、スキーム１６で表される方法に従って調製される。Ｒ基は、本開示のどこにでも定義されているとおりである。
【化62】
【0187】
この態様は、塩基試薬及び任意選択的に添加物の存在下に溶媒中で式ＩＩＩの化合物をジメチルカーボネート（ＤＭＣ）と混合する工程を含む。一実施形態において、塩基試薬は、ＭｅＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＢｒ、ＥｔＭｇＣｌ、ＬＤＡ、ｎＢｕＬｉ、ｉＰｒ2ＮＭｇＣｌ、ｉＰｒ2ＮＭｇＢｒ、Ｅｔ2ＮＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ、ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ2ＮＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、ｉＰｒ2ＮＭｇＢｒ・ＬｉＣｌ、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態において、塩基試薬ｉＰｒ2ＮＭｇＣｌである。一実施形態において、溶媒は、ＴＨＦ、トルエン、１，４－ジオキサン、２－Ｍｅ－ＴＨＦ、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態において、溶媒はＴＨＦである。一実施形態において、反応温度は、約０℃～約６０℃の範囲にある。別の実施形態において、温度は、約０℃～約３０℃の範囲にある。
【0188】
一態様において、式ＶＩの化合物は、スキーム１７で表される方法に従って調製される。Ｒ基は、本開示のどこにでも定義されているとおりである。
【化63】
【0189】
この態様は、式Ｖの化合物を、水性金属水酸化物溶液と反応させる工程と酸を加える工程とを含む。一実施形態において、金属水酸化物は、アルカリ水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、及びそれらの組合せから選択される。一実施形態において、アルカリ水酸化物は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及び組合せから選択される。一実施形態において、アルカリ土類金属水酸化物は、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、及びそれらの組合せから選択される。別の実施形態において、金属水酸化物は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。一実施形態において、反応温度は、約０℃～約９０℃の範囲にある。別の実施形態において、反応温度は、約６０℃～約８０℃の範囲にある。別の実施形態において、反応温度は、約４０℃～約７０℃の範囲にある。一実施形態において、酸は、希硫酸、希塩酸、及び希リン酸から選択される。別の実施形態において、酸は希硫酸である。
【実施例】
【0190】
さらなる詳細なしに、先行記載を用いる当業者は、本発明を最大まで利用することができると考えられる。以下の実施例は、それ故、単に例示的なものとして、及びどんなものであれ少しも本開示を限定するものではないと解釈されるべきである。以下の実施例のための出発原料は、他の実施例においてその手順が記載される特定の調製実験によって必ずしも調製されなくてもよい。本明細書で列挙される任意の数値範囲は、より低い値からより高い値までの全ての値を含むことがまた理解される。例えば、範囲が１０～５０と述べられる場合、１２～３０、２０～４０、又は３０～５０等などの値がこの明細書において明らかに列挙されていることが意図される。これらは、特に意図されるものの例にすぎず、列挙された最低値及び最高値の間の及びそれらを含む数値の全ての可能な組合せが、この明細書において明らかに述べられていると考えられるべきである。
【0191】
実施例１．ハロゲン化試薬としての過酸化水素／ＨＢｒ
３４グラムのピラゾールを１００ｇの水に溶解させ、３３７．２ｇの４８％臭化水素溶液と共に反応器に装入した。１７０ｇの３０％過酸化水素を０℃で２時間にわたって滴加した。反応温度を０～２０℃に制御した。反応後に、生成物は、固体として沈澱し、次いで反応混合物を１０％亜硫酸ナトリウムでクエンチした。濾過及び乾燥後に、１４２ｇの高純度（９７％、ＬＣ面積）の３，４，－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾールと３，４，５－トリブロモ－１Ｈ－ピラゾールとの混合物が得られる（３，４－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール対３，４，５－トリブロモ－１Ｈ－ピラゾールの比＝９：１、ＬＣ面積）。
３４グラムのピラゾールを１００ｇの水に溶解させ、３３７．２ｇの４８％臭化水素溶液と共に反応器に装入した。１７０ｇの３０％過酸化水素を０℃で２時間にわたって滴加した。反応温度を０～２０℃に制御した。反応後に、生成物は、固体として沈澱し、次いで反応混合物を１０％亜硫酸ナトリウムでクエンチした。濾過及び乾燥後に、１４２ｇの高純度（９７％、ＬＣ面積）の３，４，－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾールと３，４，５－トリブロモ－１Ｈ－ピラゾールとの混合物が得られる（３，４－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール対３，４，５－トリブロモ－１Ｈ－ピラゾールの比＝９：１、ＬＣ面積）。
【0192】
実施例２．ハロゲン化試薬としての臭素／水酸化ナトリウム
３４グラムのピラゾールを水に溶解させ、次いで水酸化ナトリウムを０℃で添加して対応するピラゾールナトリウム塩を得た。次に、２３９．７ｇの臭素を２時間にわたって０℃で滴加した。反応温度を２０～４０℃に制御した。反応後に、生成物は固体として沈澱し、次いで反応混合物を１０％亜硫酸ナトリウムでクエンチした。濾過及び乾燥後に、１４７ｇの高純度（９８％、ＬＣ面積）の３，４，５－トリブロモ－１Ｈ－ピラゾールが得られた。
３４グラムのピラゾールを水に溶解させ、次いで水酸化ナトリウムを０℃で添加して対応するピラゾールナトリウム塩を得た。次に、２３９．７ｇの臭素を２時間にわたって０℃で滴加した。反応温度を２０～４０℃に制御した。反応後に、生成物は固体として沈澱し、次いで反応混合物を１０％亜硫酸ナトリウムでクエンチした。濾過及び乾燥後に、１４７ｇの高純度（９８％、ＬＣ面積）の３，４，５－トリブロモ－１Ｈ－ピラゾールが得られた。
【0193】
実施例３．脱ハロゲン化試薬としてのヨウ化カリウム／亜硫酸ナトリウム
１００グラムの３，４，５－トリブロモ－１Ｈ－ピラゾールと３，４，－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾールとの混合物（３，４－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール対３，４，５－トリブロモ－１Ｈ－ピラゾールの比＝９：１、ＬＣ面積）、５００ｍＬ水中の１１１ｇのＮａ2ＳＯ3を１６０～１８０℃で４時間反応させて反応を完了させた。反応の完了後に、反応混合物をメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）で抽出し、４０～４５℃で真空下に濃縮して３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾールを固体として得た。
１００グラムの３，４，５－トリブロモ－１Ｈ－ピラゾールと３，４，－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾールとの混合物（３，４－ジブロモ－１Ｈ－ピラゾール対３，４，５－トリブロモ－１Ｈ－ピラゾールの比＝９：１、ＬＣ面積）、５００ｍＬ水中の１１１ｇのＮａ2ＳＯ3を１６０～１８０℃で４時間反応させて反応を完了させた。反応の完了後に、反応混合物をメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）で抽出し、４０～４５℃で真空下に濃縮して３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾールを固体として得た。
【0194】
実施例４．カップリング反応
１１．５グラムの３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール及び１４．７ｇの４０％ＮａＯＨ溶液を、１５０～１６０℃の温度でトルエンの存在下に反応させた。水を、還流温度下に共沸蒸留によって除去して対応する３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾールナトリウム塩をもたした。次いで、トルエン及び１３．５ｇの２，３－ジクロロピリジンを添加し、混合物を１５０～１６０℃で反応させた。反応後に、反応混合物を水でクエンチし、有機層を分離した。有機層を次いで水で洗浄し、４０～４５℃で真空下に濃縮して２－（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－クロロピリジンを固体として得た。
１１．５グラムの３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール及び１４．７ｇの４０％ＮａＯＨ溶液を、１５０～１６０℃の温度でトルエンの存在下に反応させた。水を、還流温度下に共沸蒸留によって除去して対応する３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾールナトリウム塩をもたした。次いで、トルエン及び１３．５ｇの２，３－ジクロロピリジンを添加し、混合物を１５０～１６０℃で反応させた。反応後に、反応混合物を水でクエンチし、有機層を分離した。有機層を次いで水で洗浄し、４０～４５℃で真空下に濃縮して２－（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－クロロピリジンを固体として得た。
【0195】
実施例５．グリニャール試薬の存在下での反応
３２グラムの２－（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－クロロピリジンをＴＨＦに溶解させ、次いでｉＰｒ2ＮＭｇＣｌ（その場ＭｅＭｇＣｌ及びｉＰｒ2ＮＨ）を０℃で添加して対応する２－（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－クロロピリジンマグネシウム塩をもたらした。２．５時間後に、５２．０ｇのＤＭＣを６時間にわたって室温で滴加した。反応温度を２０～４０℃に制御した。反応後に、ＴＨＦ及びＤＭＣを減圧下で留去し、次いで反応混合物を水でクエンチした。次に、トルエンを添加した。分離及び濃縮後に、３６．７ｇの高純度（９０％、ＬＣ面積）の３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチルが得られた。
３２グラムの２－（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－クロロピリジンをＴＨＦに溶解させ、次いでｉＰｒ2ＮＭｇＣｌ（その場ＭｅＭｇＣｌ及びｉＰｒ2ＮＨ）を０℃で添加して対応する２－（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－クロロピリジンマグネシウム塩をもたらした。２．５時間後に、５２．０ｇのＤＭＣを６時間にわたって室温で滴加した。反応温度を２０～４０℃に制御した。反応後に、ＴＨＦ及びＤＭＣを減圧下で留去し、次いで反応混合物を水でクエンチした。次に、トルエンを添加した。分離及び濃縮後に、３６．７ｇの高純度（９０％、ＬＣ面積）の３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチルが得られた。
【0196】
実施例６．加水分解
９０ｇのトルエン中の３０グラムの３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル及び苛性ソーダ溶液を８５℃でフラスコに装入した。混合物を２時間８０～８５℃に保って反応を完了させた。水相をトルエンで２回洗浄した。希Ｈ2ＳＯ4を使用してｐＨを約１に調整した。濾過及び乾燥後に、２６．５ｇ（９７％、ＬＣ面積）の５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸が得られた。
９０ｇのトルエン中の３０グラムの３－ブロモ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル及び苛性ソーダ溶液を８５℃でフラスコに装入した。混合物を２時間８０～８５℃に保って反応を完了させた。水相をトルエンで２回洗浄した。希Ｈ2ＳＯ4を使用してｐＨを約１に調整した。濾過及び乾燥後に、２６．５ｇ（９７％、ＬＣ面積）の５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸が得られた。
【0197】
実施例７．カルボキシル化
３２グラムの２－（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－クロロピリジンをＴＨＦに溶解させ、次いで、ＭｅＭｇＣｌ及びｉＰｒ2ＮＨを別々に添加することによってその場で得られた、ｉＰｒ2ＮＭｇＣｌを０℃で添加して対応する２－（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－クロロピリジンマグネシウム塩をもたらした。２．５時間後に、ＣＯ2ガスを１時間にわたって室温で添加した。反応温度を２０～４０℃に制御した。反応後に、ＴＨＦを減圧下で留去し、次いで反応混合物を水でクエンチした。次に、トルエンを添加した。分離及び濃縮後に、３０．０ｇの高純度（９５％、ＬＣ面積）の５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸が得られた。
３２グラムの２－（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－クロロピリジンをＴＨＦに溶解させ、次いで、ＭｅＭｇＣｌ及びｉＰｒ2ＮＨを別々に添加することによってその場で得られた、ｉＰｒ2ＮＭｇＣｌを０℃で添加して対応する２－（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－クロロピリジンマグネシウム塩をもたらした。２．５時間後に、ＣＯ2ガスを１時間にわたって室温で添加した。反応温度を２０～４０℃に制御した。反応後に、ＴＨＦを減圧下で留去し、次いで反応混合物を水でクエンチした。次に、トルエンを添加した。分離及び濃縮後に、３０．０ｇの高純度（９５％、ＬＣ面積）の５－ブロモ－２－（３－クロロ－ピリジン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸が得られた。
【0198】
この明細書は、最良の形態を含めて、本開示を例示するために、及びまた、あらゆる当業者が、任意のデバイス又はシステムを作製する及び使用すること並びに任意の組み込まれた方法を行うことを含めて、本開示を実践することを可能にするために、実施例を用いる。本開示の特許性のある範囲は、特許請求の範囲によって定義され、当業者が思い付く他の例を包含し得る。そのような他の例は、特許請求の範囲の文字言語とは異ならない構造要素を有する場合、又は特許請求の範囲の文字言語からの相違が実質的ではない同等の構造要素を含む場合、特許請求の範囲内であることが意図される。
【国際調査報告】