特表 2022-552642 副作用が軽減されたＨＤＡＣ治療の調剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-12-19

(54)【発明の名称】副作用が軽減されたＨＤＡＣ治療の調剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/167 20060101AFI20221212BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20221212BHJP

   A61K 45/06 20060101ALI20221212BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20221212BHJP

   A61P 31/22 20060101ALI20221212BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20221212BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20221212BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20221212BHJP

   A61K 38/12 20060101ALI20221212BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20221212BHJP

   A61K 31/18 20060101ALI20221212BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALI20221212BHJP

   A61K 31/325 20060101ALI20221212BHJP

   A61K 31/4045 20060101ALI20221212BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20221212BHJP

   A61K 31/4409 20060101ALI20221212BHJP

   A61K 31/522 20060101ALI20221212BHJP

   A61K 31/7072 20060101ALI20221212BHJP

   C07D 401/04 20060101ALN20221212BHJP

   C07D 235/08 20060101ALN20221212BHJP

   C07D 209/14 20060101ALN20221212BHJP

   C07D 239/94 20060101ALN20221212BHJP

   C07D 213/56 20060101ALN20221212BHJP

   C07D 473/18 20060101ALN20221212BHJP

   C07H 19/06 20060101ALN20221212BHJP

【ＦＩ】

A61K31/167

A61P35/00

A61K45/06

A61P35/02

A61P31/22

A61P43/00 121

A61K9/20

A61K9/48

A61K38/12

A61K31/506

A61K31/18

A61K31/4184

A61K31/325

A61K31/4045

A61K31/517

A61K31/4409

A61K31/522

A61K31/7072

C07D401/04

C07D235/08

C07D209/14

C07D239/94

C07D213/56

C07D473/18

C07H19/06

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022520315

(86)(22)【出願日】2020-10-06

(85)【翻訳文提出日】2022-05-31

(86)【国際出願番号】 US2020054356

(87)【国際公開番号】W WO2021071809

(87)【国際公開日】2021-04-15

(31)【優先権主張番号】62/911,862

(32)【優先日】2019-10-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521516581

【氏名又は名称】ヴィラクタ サブシディアリー，インク．

(74)【復代理人】

【識別番号】110003797

【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所

(74)【代理人】

【識別番号】100082072

【弁理士】

【氏名又は名称】清原 義博

(72)【発明者】

【氏名】マクエレ，ロバート

(72)【発明者】

【氏名】ブラウン，ゲイル エル．

(72)【発明者】

【氏名】スラック，デイビッド

(72)【発明者】

【氏名】ウォーレン，マーシャル スミス

(72)【発明者】

【氏名】トラウガー，リチャード

【テーマコード（参考）】

4C055

4C057

4C063

4C076

4C084

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C055AA01

4C055BA01

4C055CA02

4C055CA06

4C055CA34

4C055CB02

4C055CB11

4C055DA01

4C057BB02

4C057CC03

4C057DD01

4C057LL14

4C057LL19

4C063AA01

4C063BB01

4C063CC29

4C063DD12

4C063EE01

4C076AA36

4C076AA53

4C076BB01

4C076CC27

4C076FF01

4C076FF67

4C076FF68

4C084AA02

4C084AA03

4C084AA20

4C084BA16

4C084BA26

4C084BA27

4C084BA28

4C084BA32

4C084MA02

4C084MA35

4C084MA37

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4C084NA05

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4C084ZB33

4C084ZC75

4C086AA01

4C086AA02

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4C086BC46

4C086CB07

4C086EA17

4C086GA07

4C086GA08

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA52

4C086NA05

4C086NA06

4C086ZB26

4C086ZB27

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4C206AA01

4C206AA02

4C206HA16

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4C206MA55

4C206MA57

4C206MA72

4C206NA05

4C206NA06

4C206ZB26

4C206ZB27

4C206ZB33

4C206ZC75

(57)【要約】

本明細書に記載されているのは、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）治療に関連する副作用を効果的に予防および管理する特定の投薬スケジュールおよび量である。必要に応じて、これらのスケジュールおよび投薬計画には、抗ウイルス剤を用いる治療が含まれる。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

個体の癌を治療する方法であって、前記方法は、前記個体に、（ａ）有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）、および（ｂ）有効量の抗ウイルス剤を投与する工程を含み、ここで、前記ＨＤＡＣｉの有効量が最大耐量の約７５％以下である、治療する方法。

【請求項2】

前記ＨＤＡＣｉの有効量が最大耐量の約５０％以下である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記ＨＤＡＣｉの有効量が最大耐量の約３０％以下である、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記ＨＤＡＣｉの有効量が最大耐量の約２５％以下である、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記ＨＤＡＣｉの有効量が最大耐量の約２０％以下である、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記ＨＤＡＣｉの有効量が最大耐量の約１５％以下である、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記ＨＤＡＣｉの有効量が最大耐量の約１０％以下である、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の有効量が、グレード３または４の有害事象の確率が低い量である、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

グレード３または４の有害事象の低い確率が約１０％未満である、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

グレード３または４の有害事象の低い確率が約５％未満である、請求項８に記載の方法。

【請求項11】

前記ＨＤＡＣｉが経口投与される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記ＨＤＡＣｉが、ボリノスタット、ロミデプシン、モセチノスタット、ベリノスタット、プラシノスタット、ギビノスタット、パノビノスタット、ＣＵＤＣ－１０１、ＣＤＸ１０１、チダミド（ｃｈｉｄａｍｉｄｅ）、およびナナチノスタットからなるリストより選択される任意の１つ以上である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記抗ウイルス剤の細胞毒性活性がウイルスキナーゼによって活性化される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記ウイルスキナーゼが、ヒトヘルペスウイルスチミジンキナーゼ、エプスタインバーウイルスチミジンキナーゼ、エプスタインバーウイルスプロテインキナーゼ、またはＣＭＶプロテインキナーゼである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記抗ウイルス剤が、アシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ジドブジン、およびファムシクロビルからなるリストより選択される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記抗ウイルス剤がバルガンシクロビルである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記抗ウイルス剤が、１日の総用量１，８００ミリグラムで投与される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記抗ウイルス剤が、１日の総用量９００ミリグラムで投与される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記抗ウイルス剤が、１日の総用量４５０ミリグラムで投与される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記癌が固形組織癌である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記固形組織癌が、唾液腺癌、鼻咽頭癌、頭頸部癌、胃癌、結腸直腸癌、乳癌、膠芽細胞腫、前立腺癌、腎癌、平滑筋肉腫、膵臓癌、または肺癌である、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記固形組織癌が唾液腺癌、鼻咽頭癌、頭頸部癌、胃癌、結腸直腸癌、または平滑筋肉腫である、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記癌が白血病またはリンパ腫である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記白血病またはリンパ腫がＢ細胞白血病またはリンパ腫である、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記白血病またはリンパ腫がＴ細胞白血病またはリンパ腫である、請求項２３に記載の方法。

【請求項26】

前記白血病またはリンパ腫が非ホジキンリンパ腫である、請求項２３に記載の方法。

【請求項27】

前記白血病またはリンパ腫がエプスタインバー陽性Ｔ細胞またはＮＫ細胞非ホジキンリンパ腫である、請求項２３に記載の方法。

【請求項28】

前記白血病またはリンパ腫がホジキンリンパ腫である、請求項２３に記載の方法。

【請求項29】

前記癌がサイトメガロウイルスウイルス陽性癌である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記癌がエプスタインバーウイルス陽性癌である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記個体が治療スケジュールに従って治療され、前記個体が前記治療スケジュールの少なくとも１日間、前記ＨＤＡＣｉを投与されない、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記個体は、前記治療スケジュールの少なくとも２日間、前記ＨＤＡＣｉを投与されない、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

前記個体は、前記治療スケジュールの少なくとも３日間、前記ＨＤＡＣｉを投与されない、請求項３１に記載の方法。

【請求項34】

前記個体は、前記治療スケジュールの少なくとも４日間、前記ＨＤＡＣｉを投与されない、請求項３１に記載の方法。

【請求項35】

前記個体は、前記治療スケジュールの少なくとも５日間、前記ＨＤＡＣｉを投与されない、請求項３１に記載の方法。

【請求項36】

前記治療スケジュールが１週間の期間を有する、請求項３１に記載の方法。

【請求項37】

前記ＨＤＡＣｉが約３０時間未満の排出半減期を特徴とする、請求項１から３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記ＨＤＡＣｉが約１５時間未満の排出半減期を特徴とする、請求項１から３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

前記ＨＤＡＣｉが約１２時間未満の排出半減期を特徴とする、請求項１から３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記ＨＤＡＣｉが約８時間未満の排出半減期を特徴とする、請求項１から３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記ＨＤＡＣｉが約４時間未満の排出半減期を特徴とする、請求項１から３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記ＨＤＡＣｉが約２時間未満の排出半減期を特徴とする、請求項１から３６のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本出願は、２０１９年１０月７日に出願された米国仮出願第６２／９１１，８６２号の利益を主張し、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【発明の概要】

【0002】

本明細書に記載されているのは、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）治療に関連する副作用を効果的に予防および管理する特定の投薬スケジュールおよび量である。任意選択で、これらのスケジュールおよび投薬計画には、抗ウイルス剤を用いる治療が含まれる。

【背景技術】

【0003】

本明細書に記載の方法および使用は、最大耐量または推奨用量未満のレベルでのＨＤＡＣｉの投与を可能にし、これにより、ＨＤＡＣｉ治療に関連する副作用の有意な減少が可能になる。このような副作用には、悪心／嘔吐、腎機能障害、および好中球減少症、白血球減少症、血小板減少症、貧血などの血液学的副作用が含まれる。これらの投与量レベルは、ウイルス感染に関連する腫瘍または悪性腫瘍、あるいは潜伏性ウイルス感染を含む癌性細胞を含む腫瘍または悪性腫瘍を治療するために、抗ウイルス薬と効果的に組み合わせることができる。

【0004】

本明細書に記載されるのは、１つの態様において、個体の癌を治療する方法であって、この方法は、（ａ）３０時間未満の排出半減期によって特徴付けられる、有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）、および（ｂ）有効量の抗ウイルス薬を個体に投与する工程を含み、ここで、個体は、治療スケジュールに従って治療され、個体は、治療スケジュールの少なくとも１日の間、ＨＤＡＣｉを投与されない。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは経口投与される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、ボリノスタット、ロミデプシン、モセチノスタット、ベリノスタット、プラシノスタット、ギビノスタット、パノビノスタット、ＣＵＤＣ－１０１、ＣＤＸ１０１、チダミド（ｃｈｉｄａｍｉｄｅ）、およびナナチノスタットからなるリストより選択される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、クラスＩヒストンデアセチラーゼの活性を阻害する。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、２４時間未満の排出半減期を特徴とする。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、１２時間未満の排出半減期を特徴とする。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、１２時間未満の排出半減期を特徴とする。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉはナナチノスタットである。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、約１０ミリグラムから約４０ミリグラムまでの合計１日用量で投与される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、約１０ミリグラムの合計１日用量で投与される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、約１５ミリグラムの合計１日用量で投与される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、約２０ミリグラムの合計１日用量で投与される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、約２５ミリグラムの合計１日用量で投与される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、約３０ミリグラムの合計１日用量で投与される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、１日１回投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤の細胞毒性活性は、ウイルスキナーゼによって活性化される。特定の実施形態において、ウイルスキナーゼは、ヒトヘルペスウイルスチミジンキナーゼ、エプスタインバーウイルスチミジンキナーゼ、エプスタインバーウイルスプロテインキナーゼ、またはヒトサイトメガロウイルスプロテインキナーゼである。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、アシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、およびファムシクロビルからなるリストより選択される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤はバルガンシクロビルである。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、１，８００ミリグラムの合計１日用量で投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、９００ミリグラムの合計１日用量で投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、４５０ミリグラムの合計１日用量で投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、治療スケジュールの毎日投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は経口投与される。特定の実施形態において、個体は、治療スケジュールの少なくとも２日間、ＨＤＡＣｉを投与されない。特定の実施形態において、個体は、治療スケジュールの少なくとも３日間、ＨＤＡＣｉを投与されない。特定の実施形態において、個体は、治療スケジュールの少なくとも４日間、ＨＤＡＣｉを投与されない。特定の実施形態において、個体は、治療スケジュールの少なくとも５日間、ＨＤＡＣｉを投与されない。特定の実施形態において、治療スケジュールは１週間の期間を有する。特定の実施形態において、治療スケジュールが繰り返される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、食物またはカロリー物質とともに投与される。特定の実施形態において、癌は固形組織癌である。特定の実施形態において、固形組織癌は、唾液腺癌、鼻咽頭癌、頭頸部癌、胃癌、結腸直腸癌、乳癌、膠芽細胞腫、前立腺癌、腎癌、平滑筋肉腫、膵臓癌、または肺癌である。特定の実施形態において、固形組織癌は、唾液腺癌、鼻咽頭癌、頭頸部癌、胃癌、結腸直腸癌、または平滑筋肉腫である。特定の実施形態において、癌は白血病またはリンパ腫である。特定の実施形態において、白血病またはリンパ腫は、Ｂ細胞白血病またはリンパ腫である。特定の実施形態において、白血病またはリンパ腫は、Ｔ細胞白血病またはリンパ腫である。特定の実施形態において、白血病またはリンパ腫は非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態において、白血病またはリンパ腫はホジキンリンパ腫である。特定の実施形態において、白血病またはリンパ腫は、サイトメガロウイルスウイルス陽性白血病またはリンパ腫である。特定の実施形態において、白血病またはリンパ腫は、エプスタインバーウイルス陽性白血病またはリンパ腫である。特定の実施形態において、個体は血小板減少症に苦しんでいる。特定の実施形態において、個体は、マイクロリットルあたり５０，０００血小板未満の血小板カウントを有する。特定の実施形態において、個体はクレアチニンレベルが上昇している。特定の実施形態において、上昇したクレアチニンレベルは、女性については１．１ｍｇ／ｄＬ、または男性については１．３ｍｇ／ｄＬを超える。特定の実施形態において、個体は、血小板減少症の存在に基づく治療スケジュールに従って治療のために選択される。特定の実施形態において、個体は、マイクロリットルあたり５０，０００未満の血小板数に基づいて選択される。特定の実施形態において、個体は、上昇したクレアチニンレベルの存在に基づく治療スケジュールに従って治療のために選択される。特定の実施形態において、上昇したクレアチニンレベルは、女性については１．１ｍｇ／ｄＬを超え、男性については１．３ｍｇ／ｄＬを超える。

【0005】

本明細書に記載される別の態様において、個体のエプスタインバー関連リンパ腫を治療する方法であり、この方法は、（ａ）有効量のナナチノスタット、および（ｂ）有効量のバルガンシクロビルを個体に投与する工程を含み、ここで、個体は、治療スケジュールに従って治療され、個体は、治療スケジュールの少なくとも３日間、ナナチノスタットを投与されない。

【0006】

別の態様において、本明細書に記載されるのは、（ａ）ＨＤＡＣｉおよび（ｂ）抗ウイルス剤を含むキットであって、ここで、キットは複数の経口剤形を含み、経口剤形は、ＨＤＡＣｉおよび単一の経口剤形に共製剤化された抗ウイルス剤を含み、複数の経口剤形の少なくとも１つは、抗ウイルス剤を含み、ＨＤＡＣｉを含まない。特定の実施形態において、複数の経口剤形は、丸薬、カプセル、錠剤、またはゲルキャップである。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、ボリノスタット、ロミデプシン、モセチノスタット、ベリノスタット、プラシノスタット、ギビノスタット、パノビノスタット、ＣＵＤＣ－１０１、ＣＤＸ１０１、チダミド、およびナナチノスタットからなるリストより選択される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、クラスＩヒストンデアセチラーゼの活性を阻害する。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、約２４時間未満の排出半減期を特徴とする。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、約１２時間未満の排出半減期を特徴とする。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、約８時間未満の排出半減期を特徴とする。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、約４時間未満の排出半減期を特徴とする。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、約２時間未満の排出半減期を特徴とする。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉはナナチノスタットである。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、ウイルスキナーゼによって活性化される。特定の実施形態において、ウイルスキナーゼは、ヒトヘルペスウイルスチミジンキナーゼ、エプスタインバーウイルスチミジンキナーゼ、エプスタインバーウイルスプロテインキナーゼ、またはヒトサイトメガロウイルスプロテインキナーゼである。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、アシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、およびファムシクロビルからなるリストより選択される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤はバルガンシクロビルである。特定の実施形態において、複数の経口剤形は、約９００ｍｇのバルガンシクロビルを含む。特定の実施形態において、複数の経口剤形は、約４５０ｍｇのバルガンシクロビルを含む。特定の実施形態において、複数の経口剤形は、約２０ｍｇのナナチノスタットを含む。特定の実施形態において、複数の経口剤形は、約１５ｍｇのナナチノスタットを含む。特定の実施形態において、複数の経口剤形は、約１０ｍｇのナナチノスタットを含む。特定の実施形態において、複数は７を含む。特定の実施形態において、複数の経口剤形のうちの１つは、抗ウイルス剤を含み、ＨＤＡＣｉを含まない。特定の実施形態において、複数の経口剤形のうちの２つは、抗ウイルス剤を含み、ＨＤＡＣｉを含まない。特定の実施形態において、複数の経口剤形のうちの３つは、抗ウイルス剤を含み、ＨＤＡＣｉを含まない。特定の実施形態において、複数の経口剤形のうちの４つは、抗ウイルス剤を含み、ＨＤＡＣｉを含まない。特定の実施形態において、複数の経口剤形のうちの５つは、抗ウイルス剤を含み、ＨＤＡＣｉを含まない。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉはナナチノスタットを含み、抗ウイルス剤はバルガンシクロビルを含む。

【0007】

参照による組み込み
本明細書に引用されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されるかのようなものと同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。

【図面の簡単な説明】

【0008】

本発明の新規の特徴は、添付の特許請求の範囲に具体的に示されている。本発明の特徴および利点のより良好な理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を説明する以下の詳細な説明、および添付の図面を参照することによって得られる。

【図1】ナナチノスタット用量保持に対する患者における血小板数の急速な回復を示す。

【図2】健常ドナーの末梢血単核細胞におけるナナチノスタットとエンチノスタットの効力の比較を示す。フローサイトメトリーによって決定された、Ｈ３アセチル化を有する細胞のパーセンテージを示す。

【図3】図２と同様に分析された健康なドナーからのＰＢＭＣにおけるＨ３アセチル化の経時変化を示す。

【図4】Ｎｓｔａｔがガンシクロビルと組み合わされたとき、ナナチノスタットの細胞毒性活性がほぼ４０％増加したことを示している。さらに、この図は、３日間の洗い流し後のＮｓｔａｔ活性の期間を示す。

【発明を実施するための形態】

【0009】

ウイルス性の癌および腫瘍を治療および／または予防する方法のための必要性が存在する。多くの患者は、ウイルスが存在するが、アシクロビル、ガンシクロビル、およびバルガンシクロビルなどの一般的な抗ウイルス薬を活性化するウイルスプロテインキナーゼなどのウイルスタンパク質を発現していない、潜伏感染症を患っている。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤－ＨＤＡＣｉ）などのウイルス誘導薬を使用して、被験体のウイルス感染細胞においてウイルスキナーゼの発現を再誘導することができ、次いで、被験体を、抗ウイルス剤を用いて治療して、潜伏性ウイルス感染を排除することができる。ヘルペスウイルスおよび／または他の潜伏性ウイルス感染症は様々な癌および／または腫瘍に関連している可能性があるため、ＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス療法で潜伏性ウイルスを排除することは、そのような状態の予防または治療において有用である。

【0010】

ＨＤＡＣｉ治療は癌／腫瘍の治療のために有望であるが、ＨＤＡＣｉ治療は、ＨＤＡＣｉで治療されている間、治療決定、患者コンプライアンス、および患者の生活の質に悪影響を与える用量制限毒性と関連し得る。ＨＤＡＣｉに関連するいくつかの副作用は、ＨＤＡＣｉを利用する効果的な治療法を用いる治療を制限することさえあり得る。本明細書に開示されるのは、ＨＤＡＣｉ治療に関連する副作用を低減するＨＤＡＣｉを用いて患者を治療する方法である。これらの方法は、血小板減少症、好中球減少症、白血球減少症、貧血、またはリンパ球減少症などの血液学的副作用のある患者を治療するか、またはそれらの副作用を回避するために特に有用である。これらの方法は、クレアチニンの上昇など、腎臓毒性を示す副作用のある患者を治療したり、またはその副作用を回避したりするためにもまた有用である。

【0011】

本明細書で提供されるのは、ウイルス性疾患および癌を治療し、副作用を効果的に低減し、したがって、生活の質を改善し、治療の選択肢を拡大するための方法および組成物である。癌または腫瘍は、潜伏性ウイルス感染症に関連し得る。これらの方法は、ＨＤＡＣｉを被験体に投与する工程を含むことができる。これらの方法は、ＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤を被験体に投与する工程を含むことができる。この方法は、ウイルス誘導剤、抗ウイルス剤、および１つ以上の追加の薬剤を被験体に投与する工程を含むことができる。この方法は、同じかまたは別個の製剤のいずれかで、経口ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス剤の同時投与を含み得る。

【0012】

方法および組成物は、本明細書に記載の癌のいずれかを治療および／または予防するために使用することができる。本明細書に記載のＨＤＡＣｉおよび／または抗ウイルス剤のいずれかを、提供される本発明の方法および組成物に使用することができる。阻害されるＨＤＡＣは、クラスＩ ＨＤＡＣのいずれか、例えば、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、およびＨＤＡＣ３であり得る。阻害されるＨＤＡＣは、クラスＩＩｂ ＨＤＡＣ、例えば、ＨＤＡＣ１０であり得る。ＨＤＡＣ阻害剤はベンズアミドであり得る。ベンズアミドは４ＳＣ－２０２であり得る。ベンズアミドはチダミド（ＣＳ０５５またはＨＢＩ－８０００としても知られている）であり得る。ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット、ロミデプシン、モセチノスタット、ベリノスタット、プラシノスタット、ギビノスタット、パノビノスタット、ＣＵＤＣ－１０１、ＣＤＸ１０１、チダミド、およびナナチノスタットからなるリストより選択できる。ＨＤＡＣ阻害剤はナナチノスタットであり得る。

【0013】

本明細書に記載の１つ以上の追加の薬剤を被験体に投与することができる。被験体が有するか、または有すると疑われる状態のタイプに基づいて、投与のための追加の薬剤を選択することができる。

【0014】

本発明の別の態様は、薬剤または薬剤の組み合わせ、例えば、ＨＤＡＣｉ、抗ウイルス剤、または任意選択で１つ以上の追加の薬剤を含む医薬組成物の製剤、投与経路、および有効用量に関する。ＨＤＡＣｉ、抗ウイルス剤、または任意で１つ以上の追加の薬剤を、別個の医薬組成物中で被験体に投与することができ、または単一の医薬組成物中で共製剤化することができる。医薬の組み合わせは、経口製剤であり得る。経口製剤は、丸薬、カプセル、または錠剤であり得る。特定の実施形態において、丸薬、カプセルまたは錠剤は、同時製剤化された用量のＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤を含むことができる。抗ウイルス剤は、ヘルペス、エプスタインバーウイルス、またはサイトメガロウイルス用の抗ウイルス剤であり得る。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、アシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、およびファムシクロビルからなるリストより選択される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤はバルガンシクロビルである。

【0015】

本明細書に記載されるのは、１つの態様において、個体における癌を治療する方法であり、この方法は、（ａ）３０時間未満の排出半減期を有することを特徴とする、有効量のヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）、および（ｂ）有効量の抗ウイルス薬を個体に投与することを含み、ここで、個体は、治療スケジュールに従って治療され、個体は、治療スケジュールの少なくとも１日の間、ＨＤＡＣｉを投与されない。

【0016】

別の態様において、本明細書に記載されるのは、個体におけるエプスタインバー関連リンパ腫を治療する方法であって、この方法は、（ａ）有効量のナナチノスタット、および（ｂ）有効量のバルガンシクロビルを個体に投与することを含み、ここで、個体は、治療スケジュールに従って治療され、個体は、治療スケジュールの少なくとも３日間、ナナチノスタットを投与されない。

【0017】

ＨＤＡＣｉ、抗ウイルス剤、または任意選択で１つ以上の追加の薬剤を投与するための投薬スケジュールに関連する方法もまた提供される。１つ以上の医薬組成物を、一定の期間にわたって断続的に投与することができる。スケジュールには、ＨＤＡＣｉの断続的な投与、および抗ウイルス剤の継続的な投与が含まれ得る。ＨＤＡＣｉの断続的な投与は、オン期間とオフ期間を含むことができ、例えば、１週間の期間中１、２、３、４、または５日間ＨＤＡＣｉで治療した後、６、５、４、３、または２日間ＨＤＡＣｉで治療しない。オン期間の投与量は、１日１回または１日２回の経口用量であり得る。このタイプのスキームで適用される投与量は、３０ｍｇ ＱＤ、２５ｍｇ ＱＤ、２０ｍｇ ＱＤ、１５ｍｇ ＱＤ、１０ｍｇ ＱＤ、５ｍｇ ＢＩＤ、１０ｍｇ ＢＩＤ、または１５ｍｇＢＩＤを含むことができる。

【0018】

抗ウイルス剤の継続的な投与を伴う、オンおよびオフ期間を反映するように製剤化された経口剤形を含むキットもまた本明細書に記載されている。例えば、「オン日」はＨＤＡＣｉと抗ウイルス剤を組み合わせた経口剤形であり、「オフ」日は抗ウイルス剤のみを含む経口剤形である、１週間以上の治療を伴うパッケージである。これらのタイプのキットとパッケージは、利便性を増加させ、したがって、患者のコンプライアンスを増加させることができる。

【0019】

別の態様において、本明細書に記載されるのは、（ａ）ＨＤＡＣｉ、および（ｂ）抗ウイルス剤を含むキットであって、このキットは複数の経口剤形を含み、この経口剤形は、単一の経口剤形に共製剤化されたＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤を含み、複数の経口剤形の少なくとも１つは、抗ウイルス剤を含み、ＨＤＡＣｉを含まない。

【0020】

定義
障害に関連する「ウイルス性」、「ウイルス関連」、および「ウイルス性誘発性」という用語は、本明細書全体を通して交換可能に使用される。

【0021】

「組成物を入手する」のような「入手する」という用語は、組成物（または組成物の薬剤）を購入、合成、または他の方法で手に入れることを含むことを意図している。

【0022】

「含む」、「含むこと」という用語は、それらに帰する広い意味を有することを意図しており、「含有する」、「含有すること」などを意味することができる。

【0023】

「被験体」、「患者」または「個体」という用語は、本明細書では交換可能に使用され、例えば、本明細書に記載の障害に罹患している哺乳動物および非哺乳動物を指す。哺乳動物の例には、哺乳動物クラスの任意のメンバー、ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、ならびに他の類人猿およびサル種、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、ネコなどの家畜、ラット、マウス、モルモットなどの齧歯動物を含む実験動物が含まれるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例には、鳥類、魚類などが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で提供される方法および組成物の１つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。

【0024】

本明細書で使用される「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語、および他の文法的等価物には、症状の緩和、抑制もしくは軽減、疾患もしくは状態の徴候の、重症度の軽減もしくは抑制、その発生率の軽減、その予防的治療、その再発の軽減もしくは抑制、その発症の遅延、その再発の遅延、その軽減もしくは改善、症状の根本的な代謝原因の改善、疾患または状態の阻害、例えば、疾患または状態の発症の阻止、疾患もしくは状態の緩和、疾患または状態の退行を引き起こす、疾患または状態によって引き起こされる状態を緩和すること、または疾患もしくは状態の症状を停止させることが含まれる。この用語はさらに、治療上の利益を達成することを含む。治療上の利益とは、治療されている基礎疾患の根絶もしくは改善、および／または患者において改善が観察されるような基礎疾患に関連する１つ以上の生理学的症状の根絶もしくは改善を意味する。

【0025】

投薬量は、本明細書ではＱＤまたはＢＩＤと呼ばれる。ＱＤは１日１回の投薬を指す。ＢＩＤは、列挙されている用量の１日２回の投与を指す。例えば、１０ｍｇ ＢＩＤは、毎日送達される２つの１０ｍｇ投与単位を指す。ＢＩＤ用量は、それらが少なくとも約１６、１２、１０、８、または４時間離れるように間隔を空けることができる。

【0026】

本明細書で使用される「予防する」、「予防すること」または「予防」という用語、および他の文法上の等価物は、追加の症状を予防すること、症状の根本的な代謝原因を予防すること、疾患または状態を阻害すること、例えば、疾患または状態の発症を阻止することを含み、これは防止を含むことを意図している。用語には、予防的利益を達成することがさらに含まれる。予防的利益のために、組成物は、特定の疾患を発症するリスクのある患者、疾患の１つ以上の生理学的症状を報告している患者、または疾患の再発のリスクのある患者に任意選択で投与される。

【0027】

本明細書で使用される「有効量」または「治療有効量」という用語は、例えば、治療される疾患または状態の１つ以上の症状をある程度緩和するために、所望の結果を達成する、投与される少なくとも１つの薬剤の十分な量を指す。特定の例において、結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および／または緩和、あるいは生物学的システムの他の所望の変化である。特定の例において、治療的使用のための「有効量」は、疾患の臨床的に有意な減少を提供するために必要とされる、本明細書に記載の薬剤を含む組成物の量である。個々の場合における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの任意の適切な技術を使用して決定される。

【0028】

「投与する」、「投与すること」、「投与」などの用語は、本明細書で使用される場合、生物学的作用の所望の部位への薬剤または組成物の送達を可能にするために使用される方法を指す。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所および直腸投与が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの場合において、本明細書に記載の薬剤および方法とともに使用される投与技術には、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（現行版），Ｐｅｒｇａｍｏｎ；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（現行版），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ．において議論されるようなものが含まれる。特定の実施形態において、本明細書に記載の薬剤および組成物は経口投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、非経口的に投与される。

【0029】

本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、本明細書に記載の薬剤の生物学的活性または特性を無効にせず、比較的毒性がない（すなわち、材料の毒性が、材料の利点を大幅に上回っている）材料を指す。いくつかの場合において、薬学的に許容される材料は、重大な望ましくない生物学的効果を引き起こしたり、それが含まれる組成物の成分のいずれかと有害な様式で著しく相互作用したりすることなく、個体に投与される。

【0030】

本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、本発明の医薬組成物の有効成分（例えば、本発明の化合物）と適合性があり（そして好ましくはこれを安定化することができ）、治療される被験体に対して有害ではない、担体およびビヒクルを指す。例えば、本発明の化合物と特異的でより溶解性の高い複合体を形成する可溶化剤は、化合物の送達のための医薬賦形剤として利用することができる。適切な担体およびビヒクルは、当該技術分野の並外れた技能を有する者に知られている。本明細書で使用される「賦形剤」という用語は、そのようなすべての担体、アジュバント、希釈剤、溶媒、または他の不活性添加剤を包含する。適切な薬学的に許容される賦形剤には、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｅｔｈｒａｌ）脂肪酸エステル、ヒドロキシメチル－セルロース、ポリビニルピロリドンなどが含まれるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物はまた、滅菌することができ、所望される場合、本発明の活性化合物と有害に反応しない補助剤、例えば、潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色料、香味料および／または芳香物質などとともに混合することができる。

【0031】

本発明は、本発明の非限定的な実施形態を例示することを意図した以下の詳細な説明および例示的な実施例を参照することによって、より完全に理解することができる。

【0032】

特定の例において、本明細書に記載される方法および減少した最大耐量は、１つ以上の抗ウイルス薬と組み合わせてウイルス状態を治療する際に使用するためのものである。特定の実施形態において、ウイルス状態はヘルペスウイルス状態である。特定の実施形態において、ウイルス状態は癌である。

【0033】

ヘルペスウイルス
ヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）１および２、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびヒトヘルペスウイルス（ＨＨＶ）６Ａ、６Ｂ、７、および８を含み、ヒトに対して様々な疾患を引き起こす可能性がある、ＤＮＡウイルスの大きなファミリーである。ヘルペスウイルスには、溶解性と潜伏性の２つの複製段階がある。一次感染の直後に、宿主による免疫学的監視により、ヘルペスウイルスは潜在的な感染状態に入り、選択された少数の遺伝子のみが発現される。プロドラッグからそれらの毒性代謝物への変換のために必要である、ウイルス酵素チミジンキナーゼ（ＴＫ）またはプロテインキナーゼ（ＰＫ）が、潜在的に感染した細胞では発現されないため、ガンシクロビル、アシクロビルなどの従来の抗ヘルペスウイルス薬は、これらの潜在的に感染した細胞に作用しない。本明細書で提供されるのは、いくつかの実施形態において、溶解複製が誘導され、抗ウイルス剤が同時に投与される組み合わせ治療である。

【0034】

例えば、インビトロでの患者由来細胞を使用し、そしてまた、ＥＢＶ関連リンパ腫を有する一連の患者に関する第Ｉ／ＩＩ相臨床研究からの以前の研究は、この組み合わせ治療アプローチの大きな期待を明確に示している。エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）と様々なヒトリンパ系悪性腫瘍との強い疫学的関連性、および多くのＥＢＶ潜伏遺伝子産物の腫瘍形成活性を示すインビトロ研究は、ＥＢＶとこれらの疾患との間の因果関係を示唆している。しかし、ＥＢＶはこれらのリンパ腫の潜在的な感染状態を維持するとき、ヌクレオシドアナログであるガンシクロビル（ＧＣＶ）やアシクロビルなどの典型的な抗ヘルペスウイルス薬は、それらの活性のために、これらのプロドラッグが溶解相ＥＢＶタンパク質であるチミジンキナーゼ（ＴＫ）またはプロテインキナーゼ（ＥＢＶ－ＰＫ）の発現を必要とするため、効果がない。したがって、潜在的なＥＢＶを有するリンパ腫細胞におけるＥＢＶ溶解相遺伝子発現の選択的誘導は、抗ウイルス剤への同時曝露と相まって、ＥＢＶ感染腫瘍細胞に対する細胞毒性の標的化をもたらすため、有望な標的療法として進展してきた。

【0035】

短鎖脂肪酸および化学療法薬を含む様々な薬剤が、培養細胞においてＥＢＶ溶解相感染を誘発するために使用されてきたが、これらのインビトロ研究は、一般に、臨床応用をもたらさなかった。例えば、最近の第Ｉ／ＩＩ相臨床試験では、酪酸アルギニンとＧＣＶがＥＢＶ陽性リンパ系悪性腫瘍を治療するために使用されている。再発または難治性のＥＢＶ陽性リンパ系腫瘍を有する１５人の患者のこの研究において、４人の患者が完全な腫瘍寛解を達成し、６人の患者が部分的な腫瘍寛解を達成した。しかし、酪酸の急速な代謝には、高用量の継続的なＩＶ投与が必要である。酪酸には汎ＨＤＡＣ阻害活性があり、この活性がＥＢＶ－ＴＫタンパク質の誘導に関与していることが確立されている。ＨＤＡＣ阻害剤は、ＥＢＶ感染腫瘍においてＥＢＶ－ＴＫとＥＢＶ－ＰＫの両方を誘発し得る。ＨＤＡＣ阻害剤は、腫瘍細胞中のＣＭＶプロモーターの活性を高める可能性がある。ＨＤＡＣ阻害剤は、細胞培養および腫瘍における潜在性単純ヘルペスウイルス遺伝子の転写を増加させ得る。近年、いくつかの強力なＨＤＡＣ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）が抗癌剤としてクリニックにおいてテストされている。いくつかの場合において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ウイルスの溶解期遺伝子発現を誘導し、抗ウイルス剤と組み合わせてウイルス感染細胞を殺傷する。特定の例において、いくつかの新しい強力な化合物を含むＨＤＡＣ阻害剤は、ＥＢＶ溶解期の遺伝子発現を誘導し、抗ウイルス剤と組み合わせてＥＢＶ感染細胞を殺傷する。いくつかの場合において、ＨＤＡＣ阻害剤はヘルペスウイルスの溶解期遺伝子発現を誘導し、抗ウイルス剤と組み合わせてウイルス感染細胞を殺傷する。

【0036】

特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）１および２、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびヒトヘルペスウイルス（ＨＨＶ）６Ａ、６Ｂ、７および８を含むがこれらに限定されない１つ以上のヘルペスウイルスに関連する癌を治療する際の使用のためのものである。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）１および２、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびヒトヘルペスウイルス（ＨＨＶ）６Ａ、６Ｂ、７および８を含むがこれらに限定されない１つ以上のヘルペスウイルスに潜伏感染した個体の癌を治療する際の使用のためのものである。

【0037】

ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
提供される本発明の方法は、ウイルス感染細胞において遺伝子産物の発現を誘導するための、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）を含む、本明細書で提供される１つ以上の医薬組成物の使用を含む。発現される遺伝子産物は、ウイルス酵素または細胞酵素またはウイルス感染細胞で主に発現される活性であり得る。標的とすることができる発現産物には、プロテインキナーゼなどを含むウイルスキナーゼ、例えば、ゲノムの修復または複製のためのＤＮＡ複製、完全なウイルス粒子の集合、ウイルス膜または壁の生成、ＲＮＡ転写またはタンパク質の翻訳またはこれらの活性の組み合わせに関与する酵素が含まれる。これらのプロセスへの干渉は、ウイルス遺伝子産物、および、好ましくは、プロセスにおける重要なウイルス遺伝子産物を誘導し、次にそれに対して作用することによって実行することができる。

【0038】

特定の実施形態において、本明細書に記載される投薬スケジュールと併せて使用することができるＨＤＡＣｉは、短い排出半減期を有するＨＤＡＣｉである。特定の実施形態において、排出半減期は３６時間未満である。特定の実施形態において、排出半減期は３０時間未満である。特定の実施形態において、排出半減期は２４時間未満である。特定の実施形態において、排出半減期は１６時間未満である。特定の実施形態において、排出半減期は１４時間未満である。特定の実施形態において、排出半減期は１２時間未満である。特定の実施形態において、排出半減期は１１時間未満である。特定の実施形態において、排出半減期は１０時間未満である。特定の実施形態において、排出半減期は９時間未満である。特定の実施形態において、排出半減期は８時間未満である。特定の実施形態において、排出半減期は７時間未満である。特定の実施形態において、排出半減期は６時間未満である。特定の実施形態において、排出半減期は５時間未満である。特定の実施形態において、排出半減期は４時間未満である。特定の実施形態において、排出半減期は、２時間から１６時間の間、２時間から１４時間の間、２時間から１２時間の間、２時間から１１時間の間、２時間から１０時間の間、２時間から９時間の間、２時間から８時間の間、２時間から７時間の間、２時間から６時間の間、２時間から５時間の間、または２時間から４時間の間である。特定の実施形態において、排出半減期は、３時間から１６時間の間、３時間から１４時間の間、３時間から１２時間の間、３時間から１１時間の間、３時間から１０時間の間、３時間から９時間の間、３時間から８時間の間、３時間から７時間の間、３時間から６時間の間、３時間から５時間の間、または３時間から４時間の間である。特定の実施形態において、排出半減期は、４時間から１６時間の間、４時間から１４時間の間、４時間から１２時間の間、４時間から１１時間の間、４時間から１０時間の間、４時間から９時間の間、４時間から８時間の間、４時間から７時間の間、４時間から６時間の間、または４時間から５時間の間である。

【0039】

いくつかの実施形態において、ウイルス誘導剤は、ＨＤＡＣ阻害剤である。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット、ロミデプシン、モセチノスタット、ベリノスタット、プラシノスタット、ギビノスタット、パノビノスタット、ＣＵＤＣ－１０１、ＣＤＸ１０１、チダミド、およびナナチノスタットからなるリストより選択される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤はボリノスタットである。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤はロミデプシンである。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、モセチノスタットである。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤はベリノスタットである。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、プラシノスタットである。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ギビノスタットである。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、パノビノスタットである。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ＣＵＤＣ－１０１である。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ＣＤＸ１０１である。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、チダミドである。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ナナチノスタットである。ナナチノスタットはＣＨＲ－３９９６およびＶＲｘ－３９９６とも呼ばれ、これは化学的に同一である。ナナチノスタットの化学式は、（２－（６－｛［（６－フルオロキノリン－２－イル）メチル］アミノ｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル）－Ｎ－ヒドロキシピリミジン－５－カルボキサミド）である。ナナチノスタットは、選択的クラスＩ ＨＤＡＣ阻害剤であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第７，９３２，２４６号に開示されている。

【0040】

いくつかの実施形態において、ウイルス誘導剤は、ＨＤＡＣｉである。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、それが投与される個体の末梢血単核細胞におけるヒストン３の脱アセチル化を防止する。この脱アセチル化の防止は、より高い定常状態レベルのヒストンアセチル化に反映されている。

【0041】

ウイルス関連遺伝子を含む誘導遺伝子
ＨＤＡＣｉ（発現を誘導する薬剤）は、ウイルスゲノムに直接作用するか、またはウイルス発現に必要な細胞因子を通して間接的に作用し得る。例えば、ウイルス遺伝子発現は、ＺＴＡ、ＲＴＡ、ｔａｔ、およびｔａｘなどのウイルス転写因子、ＡＰ－１、ＡＰ－２、Ｓｐ１、ＮＦ－κＢなどの細胞転写因子、ならびに他の転写活性化因子および／または抑制因子（因子）、共活性化因子およびコリプレッサー、ヒストンアセチレーターおよびデアセチレーター、ＤＮＡメチラーゼおよびデメチラーゼ、オンコジーンまたはプロトオンコジーン、またはプロテインキナーゼＣの発現の調節を通して調節することができる。これらのタンパク質は、特定のウイルスおよび／または他の細胞遺伝子エレメントの発現を調節し、それによってこれを制御するように作用する。本発明の方法によれば、それらの発現の制御は、感染の制御につながる可能性がある。発現を誘導剤で調節することができる、ウイルス由来と細胞由来の両方であるその他の遺伝子産物には、プロテアーゼ、ポリメラーゼ、逆転写酵素、細胞表面受容体、主要組織適合抗原、増殖因子、およびこれらの産物の組み合わせが含まれる。

【0042】

酪酸の存在下で発現または転写調節が変化する追加の遺伝子には、癌遺伝子ｍｙｃ、ｒａｓ、ｍｙｂ、ａｂｌおよびｓｒｃが含まれる。これらの遺伝子産物の活性、および他の癌遺伝子の活性は、Ｓｌａｍｏｎ、Ｊ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．１９８４ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２４：２５６－６２に記載されている。抗増殖活性には、血管新生因子活性の遮断、産生または放出、転写調節、または血管新生または増殖因子またはホルモン制御下の遺伝子の転写を調節する能力を介して腫瘍血管新生を抑制する能力もまた含まれる。いずれも、特に前立腺腫瘍と乳癌の両方に対して効果的な治療法となる。転写および／または細胞分化に影響を与えるさらなる活性には、細胞内ｃＡＭＰレベルの増加、ヒストンアセチル化の阻害、およびゲノムメチル化の阻害が含まれる。これらの各活性は遺伝子発現に直接関係しており、発現の増加は感染細胞を特定の抗ウイルス剤に感作させる可能性がある。

【0043】

他の実施形態において、誘導剤には、ＥＢＶ感染腫瘍においてＥＢＶ－ＰＫ活性（ＢＧＬＦ４としても知られている）を誘導するＨＤＡＣ阻害剤が含まれる。ＥＢＶ－ＰＫ／ＢＧＬＦ４の発現は、細胞を抗ウイルス剤に感作させる。特定の場合において、ＨＤＡＣ阻害剤はＥＢＶ－ＰＫを誘発する。いくつかの場合において、ＨＤＡＣ阻害剤はＥＢＶ－ＴＫおよび／またはＥＢＶ－ＰＫを誘発する。いくつかの場合において、ＨＤＡＣ阻害剤はＨＳＶ－ＴＫおよび／またはＨＳＶ－ＰＫを誘導する。いくつかの場合において、ＨＤＡＣ阻害剤はＣＭＶ－ＰＫを誘導する。

【0044】

本発明に従う予備的なインビトロ研究は、これらの薬物を使用するＥＢＶ不死化Ｂ細胞および患者由来腫瘍細胞におけるＥＢＶ－ＴＫ活性の誘導が可能であること、およびこれらの以前は抵抗性であった細胞がガンシクロビル療法に感受性にされることを実証する。ＥＢＶなどのウイルス関連腫瘍の患者をＥＢＶ－ＴＫ／ＥＢＶ－ＰＫの発現を誘導する誘導剤、およびＧＣＶで治療してＥＢＶ－ＴＫ／ＥＢＶ－ＰＫを発現する腫瘍細胞を排除することは効果的で非毒性の治療法である。この治療レジメンは、腫瘍の原因である関連するウイルスゲノムに依存しない。理論に拘束されることを望まないが、潜在的な形態のＥＢＶゲノムの存在だけが、腫瘍をこの組み合わせプロトコルに対して感受性にすると考えられている。

【0045】

いくつかの実施形態において、誘導剤は、２４時間の処理後に４倍を超えてウイルス遺伝子発現を誘導する。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、２４時間の処理後に４倍を超えてＴＫまたはＥＢＶ－ＰＫ発現を誘導する。いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、約４８時間、約３６時間、約２４時間、約１８時間、約１２時間、約８時間、約６時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、または約３０分後にウイルス遺伝子発現を誘導する。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、４８時間未満、３６時間未満、２４時間未満、１８時間未満、１２時間未満、８時間未満、６時間未満、４時間未満、３時間未満、２時間未満、１時間未満、または３０分未満で、ウイルス遺伝子発現を誘導する。いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、４８時間超、３６時間超、２４時間超、１８時間超、１２時間超、８時間超、６時間超、４時間超、３時間超、２時間未満、１時間超、または３０分超でウイルス遺伝子発現を誘導する。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、３０分超かつ２４時間未満の後にウイルス遺伝子発現を誘導する。

【0046】

抗ウイルス剤
本発明の組成物および方法において使用することができる抗ウイルス剤は、例えば、ウイルス感染細胞をひどく損ない、衰弱させ、またはさもなければ破壊する基質および基質アナログ、阻害剤および他の薬剤を含むことができる。基質アナログには、アミノ酸およびヌクレオシドアナログが含まれる。基質は毒素または他の殺ウイルス物質と結合体化することができる。阻害剤には、インテグラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、および逆転写酵素阻害剤などの転写酵素阻害剤が含まれる。

【0047】

本発明の組成物および方法で使用することができる抗ウイルス剤には、例えば、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、オセルタミビル（タミフル（商標））、ザナミビル（リレンザ（商標））、アバカビル、アシクロビル（ａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリゲン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビル、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、フォサンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、融合阻害剤（例えば、エンフビルチド）、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、インターフェロンＩＩＩ型、インターフェロンＩＩ型、インターフェロンＩ型、インターフェロン、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド（ｌｏｖｉｒｉｄｅ）、マラビロク、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、ヌクレオシドアナログ、ペグインターフェロンアルファ－２ａ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、プロテアーゼ阻害剤、ラルテグラビル、逆転写酵素阻害剤、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピリミジン抗ウイルス薬、サキナビル、スタブジン、相乗的エンハンサー（抗レトロウイルス薬）、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル（バルトレックス（商標））、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、およびジドブジンが含まれ得る。

【0048】

特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、アシクロビル、ガンシクロビル、またはバルガンシクロビルである。

【0049】

いくつかの実施形態において、抗ウイルス剤は、ヌクレオシドアナログである。ヌクレオシドアナログの例には、アシクロビル（ＡＣＶ）、ガンシクロビル（ＧＣＶ）、バルガンシクロビル、ファムシクロビル、ホスカルネット、リバビリン、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ジドブジン（ＡＺＴ）、スタブジン（Ｄ４Ｔ）、ラルニブジン（３ＴＣ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、シタラビン、ジデオキシアデノシン、エドクスジン、フロクスウリジン、イドズウリジン、イノシンプラノベックス、２’－デオキシ－５－（メチルアミノ）ウリジン、トリフルリジンおよびビダラビンが含まれる。ヒトの治療において特に有望であることが示されるいくつかのプロテアーゼ阻害剤の例には、サキニビル、リトナビル、およびインジナビルが含まれる。他の抗ウイルス剤には、インターフェロン（例えば、α－、β－、γ－インターフェロン）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）またはインターロイキンなどのサイトカイン、細胞受容体および増殖因子アンタゴニストが含まれ、これらは精製または組換え産生することができる。

【0050】

いくつかの実施形態において、抗ウイルス剤は、３０００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ウイルス剤は、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約４５０ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日、約７００ｍｇ／日、約８００ｍｇ／日、約９００ｍｇ／日、約１０００ｍｇ／日、約１２００ｍｇ／日、約１２５０ｍｇ／日、約１４００ｍｇ／日、約１５００ｍｇ／日、約１６００ｍｇ／日、約１７５０ｍｇ／日、約１８００ｍｇ／日、約１９００ｍｇ／日、約２０００ｍｇ／日、約２２５０ｍｇ／日、約２５００ｍｇ／日、約２７５０ｍｇ／日、約３０００ｍｇ／日、約３２５０ｍｇ／日、約３５００ｍｇ／日、約３７５０ｍｇ／日、約４０００ｍｇ／日、約４２５０ｍｇ／日、約４５００ｍｇ／日、約４７５０ｍｇ／日、または約５０００ｍｇ／日の用量で投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、１０ｍｇ／日未満、２０ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、１００ｍｇ／日未満、１５０ｍｇ／日未満、２００ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日未満、３００ｍｇ／日未満、３５０ｍｇ／日未満、４００ｍｇ／日未満、４５０ｍｇ／日未満、５００ｍｇ／日未満、６００ｍｇ／日未満、７００ｍｇ／日未満、８００ｍｇ／日未満、９００ｍｇ／日未満、１０００ｍｇ／日未満、１２００ｍｇ／日未満、１２５０ｍｇ／日未満、１４００ｍｇ未満／日、１５００ｍｇ／日未満、１６００ｍｇ／日未満、１７５０ｍｇ／日未満、１８００ｍｇ／日未満、１９００ｍｇ／日未満、２０００ｍｇ／日未満、２２５０ｍｇ／日未満、２５００ｍｇ／日未満、２７５０ｍｇ／日未満、３０００ｍｇ／日未満、３２５０ｍｇ／日未満、３５００ｍｇ／日未満、３７５０ｍｇ／日未満、４０００ｍｇ／日未満、４２５０ｍｇ／日未満、４５００ｍｇ／日未満、４７５０ｍｇ／日未満、または５０００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ウイルス剤は、１０ｍｇ／日超、２０ｍｇ／日超、５０ｍｇ／日超、１００ｍｇ／日超、１５０ｍｇ／日超、２００ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日超、３００ｍｇ／日超、３５０ｍｇ／日超、４００ｍｇ／日超、４５０ｍｇ／日超、５００ｍｇ／日超、６００超ｍｇ／日、７００ｍｇ／日超、８００ｍｇ／日超、９００ｍｇ／日超、１０００ｍｇ／日超、１２００ｍｇ／日超、１２５０ｍｇ／日超、１４００ｍｇ超／日、１５００ｍｇ／日超、１６００ｍｇ／日超、１７５０ｍｇ／日超、１８００ｍｇ／日超、１９００ｍｇ／日超、２０００ｍｇ／日超、２２５０ｍｇ／日超、１日２５００ｍｇ／日超２７５０ｍｇ／日超３０００ｍｇ／日超３２５０ｍｇ／日超、３５００ｍｇ／日超３７５０ｍｇ／日超、４０００ｍｇ／日超、４２５０ｍｇ／日超、４５００ｍｇ／日超、４７５０ｍｇ／日超、または５０００ｍｇ／日超の用量で投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、１０ｍｇ／日超かつ５０００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態において、抗ウイルス剤は、２００ｍｇ／日超かつ１０００ｍｇ／日未満の用量で投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、１日１回（ｑ．ｄ、ＱＤ）、１日２回（ｂ．ｉｄ．、ＢＩＤ）、または１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．、ＴＩＤ）投与される。いくつかの実施形態において、抗ウイルス剤は、毎日、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、または週に５回投与される。

【0051】

特定の実施形態において、抗ウイルス剤はガンシクロビルである。いくつかの実施形態において、ガンシクロビルは、３０００ｍｇ／日の合計１日用量で投与される。特定の実施形態において、ガンシクロビルは、１日３回、１０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ガンシクロビルは、約１００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、約７５０ｍｇ／日、約１０００ｍｇ／日、約１５００ｍｇ／日、約２０００ｍｇの用量で投与される。／日、約２５００ｍｇ／日、約３０００ｍｇ／日、約３５００ｍｇ／日、または約４０００ｍｇ／日の用量で投与される。特定の実施形態において、ガンシクロビルは、１００ｍｇ／日未満、２５０ｍｇ／日未満、５００ｍｇ／日未満、７５０ｍｇ／日未満、１０００ｍｇ／日未満、１５００ｍｇ未満／日、２０００ｍｇ／日未満、２５００ｍｇ／日未満、３０００ｍｇ／日未満、３５００ｍｇ／日未満、または４０００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態において、ガンシクロビルは、１００ｍｇ／日超、２５０ｍｇ／日超、５００ｍｇ／日超、７５０ｍｇ／日超、１０００ｍｇ／日超、１５００ｍｇ超／日、２０００ｍｇ／日超、２５００ｍｇ／日超、３０００ｍｇ／日超、３５００ｍｇ／日超、または４０００ｍｇ／日超の用量で投与される。特定の実施形態において、ガンシクロビルは、５００ｍｇ／日超かつ４０００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態において、ガンシクロビルは、１０００ｍｇ／日超かつ３０００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態において、ガンシクロビルは、１日１回、１日２回、または１日３回投与される。特定の実施形態において、ガンシクロビルは、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、または毎日投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤の用量は、ラベルの指示に従って、抗ウイルスに関連する副作用を管理するように調整される。

【0052】

いくつかの実施形態において、抗ウイルス剤は、バルガンシクロビルである。特定の実施形態において、バルガンシクロビルは、４５０ｍｇ／日の合計１日用量で投与される。特定の実施形態において、バルガンシクロビルは、９００ｍｇ／日の合計１日用量で投与される。いくつかの実施形態において、バルガンシクロビルは、１日１回、９００ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態において、バルガンシクロビルは、１８００ｍｇ／日の合計１日用量で投与される。いくつかの実施形態において、バルガンシクロビルは、１日２回、９００ｍｇの用量で投与される。

【0053】

いくつかの実施形態において、バルガンシクロビルは、約１００ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日、約７００ｍｇ／日、約８００ｍｇ／日、約９００ｍｇ／日、約１０００ｍｇ／日、約１１００ｍｇ／日、約１２００ｍｇ／日、約１３００ｍｇ／日、約１４００ｍｇ／日、約１５００ｍｇ／日、約１６００ｍｇ／日、約１７００ｍｇ／日、約１８００ｍｇ／日、約１９００ｍｇ／日、または約２０００ｍｇ／日の用量で投与される。特定の実施形態において、バルガンシクロビルは、１００ｍｇ／日未満、２００ｍｇ／日未満、３００ｍｇ／日未満、４００ｍｇ／日未満、５００ｍｇ／日未満、６００ｍｇ未満／日、７００ｍｇ／日未満、８００ｍｇ／日未満、９００ｍｇ／日未満、１０００ｍｇ／日未満、１１００ｍｇ／日未満、１２００ｍｇ／日未満、１３００ｍｇ／未満１日、１４００ｍｇ／日未満、１５００ｍｇ／日未満、１６００ｍｇ／日未満、１７００ｍｇ／日未満、１８００ｍｇ／日未満、１９００ｍｇ／日未満、または２０００ｍｇ／未満の用量で投与される。いくつかの実施形態において、バルガンシクロビルは、１００ｍｇ／日超、２００ｍｇ／日超、３００ｍｇ／日超、４００ｍｇ／日超、５００ｍｇ／日超、６００ｍｇ超／日、７００ｍｇ／日超、８００ｍｇ／日超、９００ｍｇ／日超、１０００ｍｇ／日超、１１００ｍｇ／日超、１２００ｍｇ／日超、１３００ｍｇ／日超、１４００ｍｇ／日超、１５００ｍｇ／日超、１６００ｍｇ／日超、１７００ｍｇ／日超、１８００ｍｇ／日超、１９００ｍｇ／日超、または２０００ｍｇ／日超の用量で投与される。特定の実施形態において、バルガンシクロビルは、１００ｍｇ／日超かつ２０００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態において、バルガンシクロビルは、５００ｍｇ／日超かつ１５００ｍｇ／日未満の用量で投与される。いくつかの実施形態において、バルガンシクロビルは、１日１回、１日２回、または１日３回投与される。特定の実施形態において、バルガンシクロビルは、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、または毎日投与される。特定の実施形態において、バルガンシクロビルは、約９００ミリグラムの用量で毎日投与される。特定の実施形態において、バルガンシクロビルは、約８００ミリグラムの用量で毎日投与される。特定の実施形態において、バルガンシクロビルは、約７００ミリグラムの用量で毎日投与される。特定の実施形態において、バルガンシクロビルは、約６００ミリグラムの用量で毎日投与される。特定の実施形態において、バルガンシクロビルは、約５００ミリグラムの用量で毎日投与される。特定の実施形態において、バルガンシクロビルは、約４５０ミリグラムの用量で毎日投与される。特定の実施形態において、バルガンシクロビルは、約４００ミリグラムの用量で毎日投与される。特定の実施形態において、バルガンシクロビルは、ＨＤＡＣｉが投与されない日でも毎日投与される。

【0054】

ＨＤＡＣｉの投与量
本明細書に記載の方法は、ＨＤＡＣｉが単剤療法として展開されるときに使用される用量と比較して、より低い用量でのＨＤＡＣｉの投薬を可能にする。このような投薬計画は、重篤な有害事象（ＳＡＥ）を減らすために有利である。減少するＳＡＥは、貧血、血小板減少症、低カルシウム血症、低リン血症、心房細動、高ビリルビン血症、およびＱＴｃＦ延長のいずれか１つ以上であり得る。減少したＳＡＥは、悪心、倦怠感、食欲不振、嘔吐、および下痢のいずれか１つ以上であり得る。ＨＤＡＣｉは血小板の成熟を防ぎ、血小板減少症を引き起こす可能性がある。投与計画は、最大耐量よりも低いレベルで短い半減期のＨＤＡＣｉを投与することにより、これらの副作用を防ぐように設計することができる。半減期が短いＨＤＡＣｉは、より低レベルで投与するか、休薬日またはスケジュールの特定の日にＨＤＡＣｉを投与しない投与スケジュールと組み合わせて投与でき、このような投与スケジュールは、血小板の成熟度を高め、血小板のレベルを上げることを可能にする。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法で使用されるＨＤＡＣｉは、最大耐量の約７５％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、または１０％以下のレベルで個体に投与することができる。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法で使用されるＨＤＡＣｉは、最大耐量の約５０％以下のレベルで個体に投与することができる。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法で使用されるＨＤＡＣｉは、最大耐量の約３０％以下のレベルで個体に投与することができる。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法で使用されるＨＤＡＣｉは、最大耐量の約２５％以下のレベルで個体に投与することができる。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法で使用されるＨＤＡＣｉは、最大耐量の約２０％以下のレベルで個体に投与することができる。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法で使用されるＨＤＡＣｉは、最大耐量の約１５％以下のレベルで個体に投与することができる。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法で使用されるＨＤＡＣｉは、最大耐量の約１０％以下のレベルで個体に投与することができる。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法で使用されるＨＤＡＣｉは、最大耐量の約５％以下のレベルで個体に投与することができる。「最大耐量」とは、許容できない副作用を引き起こさない薬物または治療の最高用量である。最大耐量は実験的に確立することができ、一般的に薬物の特定のＰＫ／ＰＤ特性に基づいて変動する。一般的に、最大耐量は臨床試験の間に決定される。特定の実施形態において、最大耐量は、承認されたラベル用量である。

【0055】

本明細書に記載の方法を使用するＨＤＡＣｉの投与量はまた、有害事象を発症する確率に基づいて決定することもできる。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉの投与量は、グレード３または４の有害事象を回避するように決定することができる。グレード３の有害事象は、重篤であるが生命を脅かすものではないものである。グレード３の有害事象には通常入院が必要である。グレード３の有害事象の例には、貧血（ヘモグロビン＜８．０ｇ／ｄＬ）、好中球減少症（＜１０００／ｍｍ^３～５００／ｍｍ^３）；血小板減少症（＜５０，０００／ｍｍ^３～２５，０００／ｍｍ^３）；クレアチニンの増加（＞３．０×ベースライン；＞３．０～６．０×ＵＬＮ）；倦怠感（休息によって緩和されない；セルフケアの制限）、または吐き気／嘔吐（２４時間に６回以上のエピソード）が含まれる。グレード４の有害事象は、生命を脅かす、または無力化するものである。グレード４の有害事象の例には、貧血（生命を脅かす）、好中球減少症（＜５００／ｍｍ３）；血小板減少症（＜２５，０００／ｍｍ３）；クレアチニンの増加（＞６．０×ＵＬＮ）、または悪心／嘔吐（非経口栄養または他のサポートが必要）が含まれる。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉの用量は、グレード３の有害事象をもたらす可能性が約５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、１０％、または５％未満のものである。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉの用量は、グレード４の有害事象をもたらす可能性が約２５％、２０％、１０％、または５％未満のものである。

【0056】

本明細書に記載の方法を使用するＨＤＡＣｉの投与量は、ＨＤＡＣｉが単剤療法として投与または承認される場合に、そのＨＤＡＣｉに対して承認された用量よりも低いものであり得る。ロミデプシンは、２８日間の治療サイクルの１、８、および１５日目にＩＶ投与された１４ｍｇ／ｍ^２での使用について承認されている。この投与量レベルで、ロミデプシンは承認されたラベルによると３５％または８３％のグレード３または４の副作用率を有する。グレード３および４の副作用には、貧血および血小板減少症が含まれる。本明細書に記載の方法を使用して、グレード３またはグレード４の副作用率を３５％未満まで減らすことができる。本明細書に記載の方法を使用して、ロミデプシンは、同じ経路およびスケジュールを使用して、約１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１．５、または１ｍｇ／ｍ^２未満の投与量で投与することができる。特定の実施形態において、ロミデプシンは、約１ｍｇ／ｍ^２～約１２ｍｇ／ｍ^２で投与される。特定の実施形態において、ロミデプシンは、約１２ｍｇ／ｍ^２～約１１ｍｇ／ｍ^２、約１２ｍｇ／ｍ^２～約１０ｍｇ／ｍ^２、約１２ｍｇ／ｍ^２～約９ｍｇ／ｍ^２、約１２ｍｇ／ｍ^２～約８ｍｇ／ｍ^２、約１２ｍｇ／ｍ^２～約７ｍｇ／ｍ^２、約１２ｍｇ／ｍ^２～約６ｍｇ／ｍ^２、約１２ｍｇ／ｍ^２～約５ｍｇ／ｍ^２、約１２ｍｇ／ｍ^２～約４ｍｇ／ｍ^２、約１２ｍｇ／ｍ^２～約３ｍｇ／ｍ^２、約１２ｍｇ／ｍ^２～約２ｍｇ／ｍ^２、約１２ｍｇ／ｍ^２～約１ｍｇ／ｍ^２、約１１ｍｇ／ｍ^２～約１０ｍｇ／ｍ^２、約１１ｍｇ／ｍ^２～約９ｍｇ／ｍ^２、約１１ｍｇ／ｍ^２～約８ｍｇ／ｍ^２、約１１ｍｇ／ｍ^２～約７ｍｇ／ｍ^２、約１１ｍｇ／ｍ^２～約６ｍｇ／ｍ^２、約１１ｍｇ／ｍ^２～約５ｍｇ／ｍ^２、約１１ｍｇ／ｍ^２～約４ｍｇ／ｍ^２、約１１ｍｇ／ｍ^２～約３ｍｇ／ｍ^２、約１１ｍｇ／ｍ^２～約２ｍｇ／ｍ^２、約１１ｍｇ／ｍ^２～約１ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２～約９ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２～約８ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ～約７ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２～約６ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２～約５ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２～約４ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２～約３ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２～約２ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２～約１ｍｇ／ｍ^２、約９ｍｇ／ｍ^２～約８ｍｇ／ｍ^２、約９ｍｇ／ｍ^２～約７ｍｇ／ｍ^２、約９ｍｇ／ｍ^２～約６ｍｇ／ｍ^２、約９ｍｇ／ｍ^２～約５ｍｇ／ｍ^２、約９ｍｇ／ｍ^２～約４ｍｇ／ｍ^２、約９ｍｇ／ｍ^２～約３ｍｇ／ｍ^２、約９ｍｇ／ｍ^２～約２ｍｇ／ｍ^２、約９ｍｇ／ｍ^２～約１ｍｇ／ｍ^２、約８ｍｇ／ｍ^２～約７ｍｇ／ｍ^２、約８ｍｇ／ｍ^２～約６ｍｇ／ｍ^２、約８ｍｇ／ｍ^２～約５ｍｇ／ｍ^２、約８ｍｇ／ｍ^２～約４ｍｇ／ｍ^２、約８ｍｇ／ｍ^２～約３ｍｇ／ｍ^２、約８ｍｇ／ｍ^２～約２ｍｇ／ｍ^２、約８ｍｇ／ｍ^２～約１ｍｇ／ｍ^２、約７ｍｇ／ｍ^２～約６ｍｇ／ｍ^２、約７ｍｇ／ｍ^２～約５ｍｇ／ｍ^２、約７ｍｇ／ｍ^２～約４ｍｇ／ｍ^２、約７ｍｇ／ｍ^２～約３ｍｇ／ｍ^２、約７ｍｇ／ｍ^２～約２ｍｇ／ｍ^２、約７ｍｇ／ｍ^２～約１ｍｇ／ｍ^２、約６ｍｇ／ｍ^２～約５ｍｇ／ｍ^２、約６ｍｇ／ｍ^２～約４ｍｇ／ｍ^２、約６ｍｇ／ｍ^２～約３ｍｇ／ｍ^２、約６ｍｇ／ｍ^２～約２ｍｇ／ｍ^２、約６ｍｇ／ｍ^２～約１ｍｇ／ｍ^２、約５ｍｇ／ｍ^２～約４ｍｇ／ｍ^２、約５ｍｇ／ｍ^２～約３ｍｇ／ｍ^２、約５ｍｇ／ｍ^２～約２ｍｇ／ｍ^２、約５ｍｇ／ｍ^２～約１ｍｇ／ｍ^２、約４ｍｇ／ｍ^２～約３ｍｇ／ｍ^２、約４ｍｇ／ｍ^２～約２ｍｇ／ｍ^２、約４ｍｇ／ｍ^２～約１ｍｇ／ｍ^２、約３ｍｇ／ｍ^２～約２ｍｇ／ｍ^２、約３ｍｇ／ｍ^２～約１ｍｇ／ｍ^２、または約２ｍｇ／ｍ^２～約１ｍｇ／ｍ^２で投与される。特定の実施形態において、ロミデプシンは、約１２ｍｇ／ｍ^２、約１１ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２、約９ｍｇ／ｍ^２、約８ｍｇ／ｍ^２、約７ｍｇ／ｍ^２、約６ｍｇ／ｍ^２、約５ｍｇ／ｍ^２、約４ｍｇ／ｍ^２、約３ｍｇ／ｍ^２、約２ｍｇ／ｍ^２、または約１ｍｇ／ｍ^２で投与される。特定の実施形態において、ロミデプシンは、少なくとも約１２ｍｇ／ｍ^２、約１１ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２、約９ｍｇ／ｍ^２、約８ｍｇ／ｍ^２、約７ｍｇ／ｍ^２、約６ｍｇ／ｍ^２、約５ｍｇ／ｍ^２、約４ｍｇ／ｍ^２、約３ｍｇ／ｍ^２、約２ｍｇ／ｍ^２、または約１ｍｇ／ｍ^２で投与される。特定の実施形態において、ロミデプシンは、最大で約１１ｍｇ／ｍ^２、約１０ｍｇ／ｍ^２、約９ｍｇ／ｍ^２、約８ｍｇ／ｍ^２、約７ｍｇ／ｍ^２、約６ｍｇ／ｍ^２、約５ｍｇ／ｍ^２、約４ｍｇ／ｍ^２、約３ｍｇ／ｍ^２、約２ｍｇ／ｍ^２、または約１ｍｇ／ｍ^２で投与される。

【0057】

本明細書に記載の方法を使用するＨＤＡＣｉの投与量は、ＨＤＡＣｉが単剤療法として投与または承認された場合に、そのＨＤＡＣｉに対して承認された用量よりも低いものであり得る。ベリノスタットは、２１日サイクルの１日目から５日目に１日１回ＩＶ投与される１，０００ｍｇ／ｍ^２での使用について承認されている。この投与量レベルでは、承認されたラベルによると、ベリノスタットのグレード３または４の副作用率は４７％である。本明細書に記載の方法を使用して、グレード３またはグレード４の副作用率を４７％未満に減らすことができる。本明細書に記載の方法を使用して、ベリノスタットは、同じ経路とスケジュールを使用して、約１０００、９００、８００、７００、６０、５００、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、１５０、または１００ｍｇ／ｍ^２未満の投与量で投与することができる。特定の実施形態において、ベリノスタットは、約５０ｍｇ／ｍ^２～約１，０００ｍｇ／ｍ^２で投与される。特定の実施形態において、ベリノスタットは、約１，０００ｍｇ／ｍ^２～約９００ｍｇ／ｍ^２、約１，０００ｍｇ／ｍ^２～約８００ｍｇ／ｍ^２、約１，０００ｍｇ／ｍ^２～約７００ｍｇ／ｍ^２、約１，０００ｍｇ／ｍ^２～約６００ｍｇ／ｍ^２、約１，０００ｍｇ／ｍ^２～約５００ｍｇ／ｍ^２、約１，０００ｍｇ／ｍ^２～約４００ｍｇ／ｍ^２、約１，０００ｍｇ／ｍ^２～約３００ｍｇ／ｍ^２、約１，０００ｍｇ／ｍ^２～約２００ｍｇ／ｍ^２、約１，０００ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２、約１，０００ｍｇ／ｍ^２～約５０ｍｇ／ｍ^２、約９００ｍｇ／ｍ^２～約８００ｍｇ／ｍ^２、約９００ｍｇ／ｍ^２～約７００ｍｇ／ｍ^２、約９００ｍｇ／ｍ^２～約６００ｍｇ／ｍ^２、約９００ｍｇ／ｍ^２～約５００ｍｇ／ｍ^２、約９００ｍｇ／ｍ^２～約４００ｍｇ／ｍ^２、約９００ｍｇ／ｍ^２～約３００ｍｇ／ｍ^２、約９００ｍｇ／ｍ^２～約２００ｍｇ／ｍ^２、約９００ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２、約９００ｍｇ／ｍ^２～約５０ｍｇ／ｍ^２、約８００ｍｇ／ｍ^２～約７００ｍｇ／ｍ^２、約８００ｍｇ／ｍ^２～約６００ｍｇ／ｍ^２、約８００ｍｇ／ｍ^２～約５００ｍｇ／ｍ^２、約８００ｍｇ／ｍ^２～約４００ｍｇ／ｍ^２、約８００ｍｇ／ｍ^２～約３００ｍｇ／ｍ^２、約８００ｍｇ／ｍ^２～約２００ｍｇ／ｍ^２、約８００ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２、約８００ｍｇ／ｍ^２～約５０ｍｇ／ｍ^２、約７００ｍｇ／ｍ^２～約６００ｍｇ／ｍ^２、約７００ｍｇ／ｍ^２～約５００ｍｇ／ｍ^２、約７００ｍｇ／ｍ^２～約４００ｍｇ／ｍ^２、約７００ｍｇ／ｍ^２～約３００ｍｇ／ｍ^２、約７００ｍｇ／ｍ^２～約２００ｍｇ／ｍ^２、約７００ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２、約７００ｍｇ／ｍ^２～約５０ｍｇ／ｍ^２、約６００ｍｇ／ｍ^２～約５００ｍｇ／ｍ^２、約６００ｍｇ／ｍ^２～約４００ｍｇ／ｍ^２、約６００ｍｇ／ｍ^２～約３００ｍｇ／ｍ^２、約６００ｍｇ／ｍ^２～約２００ｍｇ／ｍ^２、約６００ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２、約６００ｍｇ／ｍ^２～約５０ｍｇ／ｍ^２、約５００ｍｇ／ｍ^２～約４００ｍｇ／ｍ^２、約５００ｍｇ／ｍ^２～約３００ｍｇ／ｍ^２、約５００ｍｇ／ｍ^２～約２００ｍｇ／ｍ^２、約５００ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２、約５００ｍｇ／ｍ^２～約５０ｍｇ／ｍ^２、約４００ｍｇ／ｍ^２～約３００ｍｇ／ｍ^２、約４００ｍｇ／ｍ^２～約２００ｍｇ／ｍ^２、約４００ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２、約４００ｍｇ／ｍ^２～約５０ｍｇ／ｍ^２、約３００ｍｇ／ｍ^２～約２００ｍｇ／ｍ^２、約３００ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２、約３００ｍｇ／ｍ^２～約５０ｍｇ／ｍ^２、約２００ｍｇ／ｍ^２～約１００ｍｇ／ｍ^２、約２００ｍｇ／ｍ^２～約５０ｍｇ／ｍ^２、または約１００ｍｇ／ｍ^２～約５０ｍｇ／ｍ^２で投与される。特定の実施形態において、ベリノスタットは、約１，０００ｍｇ／ｍ^２、約９００ｍｇ／ｍ^２、約８００ｍｇ／ｍ^２、約７００ｍｇ／ｍ^２、約６００ｍｇ／ｍ^２、約５００ｍｇ／ｍ^２、約４００ｍｇ／ｍ^２で投与される。約３００ｍｇ／ｍ^２、約２００ｍｇ／ｍ^２、約１００ｍｇ／ｍ^２、または約５０ｍｇ／ｍ^２で投与される。特定の実施形態において、ベリノスタットは、少なくとも約１，０００ｍｇ／ｍ^２、約９００ｍｇ／ｍ^２、約８００ｍｇ／ｍ^２、約７００ｍｇ／ｍ^２、約６００ｍｇ／ｍ^２、約５００ｍｇ／ｍ^２、約４００ｍｇ／ｍ^２、約３００ｍｇ／ｍ^２、約２００ｍｇ／ｍ^２、または約１００ｍｇ／ｍ^２で投与される。特定の実施形態において、ベリノスタットは、最大で約９００ｍｇ／ｍ^２、約８００ｍｇ／ｍ^２、約７００ｍｇ／ｍ^２、約６００ｍｇ／ｍ^２、約５００ｍｇ／ｍ^２、約４００ｍｇ／ｍ^２、約３００ｍｇ／ｍ^２、約２００ｍｇ／ｍ^２、約１００ｍｇ／ｍ^２、または約５０ｍｇ／ｍ^２で投与される。本明細書に記載の方法を使用するＨＤＡＣｉの投与量は、ＨＤＡＣｉが単剤療法として承認された場合にそのＨＤＡＣｉに対して承認された用量よりも低いものであり得る。ボリノスタットは、食物とともに４００ｑ．ｄ、または食物なしでは３００ｑ．ｄ．での使用が承認されている。この投与量レベルで本明細書に記載の方法を使用して、ボリノスタットは、約４００、３００、２００、１００、または５０ｑ．ｄ未満の投与量で投与することができる。特定の実施形態において、ボリノスタットは、約５０ｍｇ～約４００ｍｇで投与される。特定の実施形態において、ボリノスタットは、約４００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ～約３００ｍｇ、約４００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ～約２００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約４００ｍｇ～約１００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約２００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約１００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約１００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５０ｍｇ、または約１００ｍｇ～約５０ｍｇで投与される。特定の実施形態において、ボリノスタットは、約４００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ、または約５０ｍｇで投与される。特定の実施形態において、ボリノスタットは、少なくとも約４００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約１００ｍｇで投与される。特定の実施形態において、ボリノスタットは、最大で約３５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ、または約５０ｍｇで投与される。特定の実施形態において、ボリノスタットは、スケジュールの特定の日にのみ投与される。このスケジュールは、１週間のスケジュールの１、２、３、４、５、６、または７日のいずれか１つ以上であり得る。

【0058】

本明細書に記載の方法を使用するＨＤＡＣｉの投与量は、ＨＤＡＣｉが単剤療法として承認されたときにそのＨＤＡＣｉに対して承認または推奨される用量よりも少ない用量であり得る。週に２回３０ｍｇを投与した場合、チダミドは５％のＳＡＥ率を示し、２８％の客観的反応率を示す。しかし、観察された最も一般的な副作用は、血小板減少症、好中球減少症、および白血球減少症などの血液学的副作用であった。本明細書に記載の方法を使用して、グレード３またはグレード４の副作用率を２８％より下まで減らすことができる。本明細書に記載の方法を使用して、血液学的副作用を減らすことができ、チダミドの用量を週に２回３０ｍｇより下に減らすことができる。特定の実施形態において、チダミドは、約５ｍｇ～約３０ｍｇで投与される。特定の実施形態において、チダミドは、約３０ｍｇ～約２５ｍｇ、約３０ｍｇ～約２０ｍｇ、約３０ｍｇ～約１７．５ｍｇ、約３０ｍｇ～約１５ｍｇ、約３０ｍｇ～約１２．５ｍｇ、約３０ｍｇ～約１０ｍｇ、約３０ｍｇ～約７．５ｍｇ、約３０ｍｇ～約５ｍｇ、約２５ｍｇ～約２０ｍｇ、約２５ｍｇ～約１７．５ｍｇ、約２５ｍｇ～約１５ｍｇ、約２５ｍｇ～約１２．５ｍｇ、約２５ｍｇ～約１０ｍｇ、約２５ｍｇ～約７．５ｍｇ、約２５ｍｇ～約５ｍｇ、約２０ｍｇ～約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ～約１５ｍｇ、約２０ｍｇ～約１２．５ｍｇ、約２０ｍｇ～約１０ｍｇ、約２０ｍｇ～約７．５ｍｇ、約２０ｍｇ～約５ｍｇ、約１７．５ｍｇ～約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ～約１２．５ｍｇ、約１７．５ｍｇ～約１０ｍｇ、約１７．５ｍｇ～約７．５ｍｇ、約１７．５ｍｇ～約５ｍｇ、約１５ｍｇ～約１２．５ｍｇ、約１５ｍｇ～約１０ｍｇ、約１５ｍｇ～約７．５ｍｇ、約１５ｍｇ～約５ｍｇ、約１２．５ｍｇ～約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ～約７．５ｍｇ、約１２．５ｍｇ～約５ｍｇ、約１０ｍｇ～約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ～約５ｍｇ、または約７．５ｍｇ～約５ｍｇで投与される。特定の実施形態において、チダミドは、約３０ｍｇ、約２５ｍｇ、約２０ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約７．５ｍｇ、または約５ｍｇで投与される。特定の実施形態において、チダミドは、少なくとも約３０ｍｇ、約２５ｍｇ、約２０ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１０ｍｇ、または約７．５ｍｇで投与される。特定の実施形態において、チダミドは、最大で約２５ｍｇ、約２０ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約７．５ｍｇ、または約５ｍｇで投与される。全体的な投与量は、本明細書に記載の方法を使用して下げることができ、その結果、投与量レベルが低くなり、投与間の期間が長くなり、またはその２つの組み合わせが得られる。チダミドは、これらの用量のいずれかで、毎日、隔日、週に２回、３回、４回、または５回投与することができる。特定の実施形態において、チダミドは、スケジュールの特定の日にのみ投与される。このスケジュールは、１週間のスケジュールの１、２、３、４、５、６、または７日のいずれか１つ以上であり得る。特定の実施形態において、チダミドは、スケジュールの特定の日にのみ投与される。このスケジュールは、１週間のスケジュールの１、２、３、４、５、６、または７日のいずれか１つ以上にすることができる。

【0059】

本明細書に記載の方法を使用するＨＤＡＣｉの投与量は、ＨＤＡＣｉが単剤療法として承認されたときにそのＨＤＡＣｉに対して承認または推奨される用量よりも少ない用量であり得る。特定の実施形態において、エンチノスタットは、約０．２５ｍｇで週１回～約５ｍｇで週１回投与される。特定の実施形態において、エンチノスタットは、約５ｍｇで週１回～約４ｍｇで週１回、約５ｍｇで週１回～約３ｍｇで週１回、約５ｍｇで週１回～約２ｍｇで週１回、約５ｍｇで週１回～約１ｍｇで週１回、約５ｍｇで週１回～約０．５ｍｇで週１回、約５ｍｇで週１回～約０．２５ｍｇで週１回、約４ｍｇで週１回～約３ｍｇで週１回、約４ｍｇで週１回～約２ｍｇで週１回、約４ｍｇで週１回～約１ｍｇで週１回、約４ｍｇで週１回～約０．５ｍｇで週１回、約４ｍｇで週１回～約０．２５ｍｇで週１回、約３ｍｇで週１回～約２ｍｇで週１回、約３ｍｇで週１回～約１ｍｇで週１回、約３ｍｇで週１回～約０．５ｍｇで週１回、約３ｍｇで週１回～約０．２５ｍｇで週１回、約２ｍｇで週１回～約１ｍｇで週１回、約２ｍｇで週１回～約０．５ｍｇで週１回、約２ｍｇで週１回～約０．２５ｍｇで週１回、約１ｍｇで週１回～約０．５ｍｇで週１回、約１ｍｇで週１回～約０．２５ｍｇで週１回、または約０．５ｍｇで週１回～約０．２５ｍｇで週１回投与される。特定の実施形態において、エンチノスタットは、約５ｍｇで週１回、約４ｍｇで週１回、約３ｍｇで週１回、約２ｍｇで週１回、約１ｍｇで週１回、約０．５ｍｇで週１回、または約０．２５ｍｇで週１回投与される。特定の実施形態において、エンチノスタットは、少なくとも約５ｍｇで週１回、約４ｍｇで週１回、約３ｍｇで週１回、約２ｍｇで週１回、約１ｍｇで週１回、または約０．５ｍｇで週１回投与される。特定の実施形態において、エンチノスタットは、最大で約４ｍｇで週１回、約３ｍｇで週１回、約２ｍｇで週１回、約１ｍｇで週１回、約０．５ｍｇで週１回、または約０．２５ｍｇで週１回投与される。全体的な投与量は、本明細書に記載の方法を使用して下げることができ、その結果、投与量レベルが低くなり、投与間の期間が長くなり、またはその２つの組み合わせが得られる。エンチノスタットは、これらの用量のいずれかで、毎日、隔日、週に２回、３回、４回、または５回投与できる。特定の実施形態において、エンチノスタットは、スケジュールの特定の日にのみ投与される。このスケジュールは、１週間のスケジュールの１、２、３、４、５、６、または７日のいずれか１つ以上にすることができる。特定の実施形態において、エンチノスタットは、スケジュールの特定の日にのみ投与される。このスケジュールは、１週間のスケジュールの１、２、３、４、５、６、または７日のいずれか１つ以上にすることができる。

【0060】

本明細書に記載の方法を使用するＨＤＡＣｉの投与量は、ＨＤＡＣｉが単剤療法として承認されたときにそのＨＤＡＣｉに対して承認または推奨される用量よりも少ない用量であり得る。特定の実施形態において、キシノスタットは、隔日で約１ｍｇから隔日で約１２ｍｇ投与される。特定の実施形態において、キシノスタットは、隔日で約１２ｍｇ～隔日で約１１ｍｇ、隔日で約１２ｍｇ～隔日で約１０ｍｇ、隔日で約１２ｍｇ～隔日で約９ｍｇ、隔日で約１２ｍｇ～隔日で約８ｍｇ、隔日で約１２ｍｇ～隔日で約７ｍｇ、隔日で約１２ｍｇ～隔日で約６ｍｇ、隔日で約１２ｍｇ～約隔日で５ｍｇ、隔日で約１２ｍｇ～隔日で約４ｍｇ、隔日で約１２ｍｇ～隔日で約３ｍｇ、隔日で約１２ｍｇ～隔日で約２ｍｇ、隔日で約１２ｍｇ～隔日で約１ｍｇ、隔日で約１１ｍｇ～隔日で約１０ｍｇ、隔日で約１１ｍｇ～隔日で約９ｍｇ、隔日で約１１ｍｇ～隔日で約８ｍｇ、約１１ｍｇ～隔日で約７ｍｇ、隔日で約１１ｍｇ～隔日で約６ｍｇ、隔日で約１１ｍｇ～隔日で約５ｍｇ、隔日で約１１ｍｇ～隔日で約４ｍｇ、隔日で約１１ｍｇ～隔日で約３ｍｇ、隔日で約１１ｍｇ～隔日で約２ｍｇ、隔日で約１１ｍｇ～隔日で約１ｍｇ、隔日で約１０ｍｇ～隔日で約９ｍｇ、隔日で約１０ｍｇ～隔日で約８ｍｇ、約隔日で１０ｍｇ～隔日で約７ｍｇ、隔日で約１０ｍｇ～隔日で約６ｍｇ、隔日で約１０ｍｇ～隔日で約５ｍｇ、隔日で約１０ｍｇ～隔日で約４ｍｇ、隔日で約１０ｍｇ～隔日で約３ｍｇ、隔日で約１０ｍｇ～隔日で約２ｍｇ、隔日で約１０ｍｇ～隔日で約１ｍｇ、隔日で約９ｍｇ～約８ｍｇ、隔日で約９ｍｇ～隔日で約７ｍｇ、隔日で約９ｍｇ～隔日で約６ｍｇ、隔日で約９ｍｇ～隔日で約５ｍｇ、隔日で約９ｍｇ～隔日で約４ｍｇ、隔日で約９ｍｇ～隔日で約３ｍｇ、隔日で約９ｍｇ隔日で約２ｍｇ、隔日で約９ｍｇ～隔日で約１ｍｇ、隔日で約８ｍｇ～隔日で約７ｍｇ、隔日で約８ｍｇ～隔日で約６ｍｇ、約隔日で８ｍｇ～隔日で約５ｍｇ、隔日で約８ｍｇ～隔日で約４ｍｇ、隔日で約８ｍｇ～隔日で約３ｍｇ、隔日で約８ｍｇ～隔日で約２ｍｇ、隔日で約８ｍｇ～隔日で約１ｍｇ、隔日で約７ｍｇ～隔日で約６ｍｇ、隔日で約７ｍｇ～隔日で約５ｍｇ、約７ｍｇ～隔日で約４ｍｇ、隔日で約７ｍｇ～隔日で約３ｍｇ、隔日で約７ｍｇ～隔日で約２ｍｇ、約７ｍｇ～隔日で約１ｍｇ、隔日で約６ｍｇ～隔日で約５ｍｇ、隔日で約６ｍｇ～隔日で約４ｍｇ、隔日で約６ｍｇ～隔日で約３ｍｇ、隔日で約６ｍｇ～隔日で約２ｍｇ、隔日で約６ｍｇ～隔日で約１ｍｇ、隔日で約５ｍｇ～隔日で約４ｍｇ、隔日で約５ｍｇ～隔日で約３ｍｇ、隔日で約５ｍｇ～隔日で約２ｍｇ、隔日で約５ｍｇ～隔日で約１ｍｇ、隔日で約４ｍｇ～隔日で約３ｍｇ、隔日で約４ｍｇ～隔日で約２ｍｇ、隔日で約４ｍｇ～隔日で約１ｍｇ、隔日で約３ｍｇ～隔日で約２ｍｇ、隔日で約３ｍｇ～隔日で約１ｍｇ、または隔日で約２ｍｇ～隔日で約１ｍｇ投与される。特定の実施形態において、キシノスタットは、隔日で約１２ｍｇ、隔日で約１１ｍｇ、隔日で約１０ｍｇ、隔日で約９ｍｇ、隔日で約８ｍｇ、隔日で約７ｍｇで投与される。隔日で約６ｍｇ、隔日で約５ｍｇ、隔日で約４ｍｇ、隔日で約３ｍｇ、隔日で約２ｍｇ、または隔日で約１ｍｇ投与される。特定の実施形態において、キシノスタットは、少なくとも約１２ｍｇを隔日で、約１１ｍｇを隔日で、約１０ｍｇを隔日で、約９ｍｇを隔日で、約８ｍｇを隔日で、約７ｍｇを隔日で、約６ｍｇを隔日で、約５ｍｇを隔日で、隔日で約４ｍｇを隔日で、隔日で約３ｍｇを隔日で、または隔日で約２ｍｇを隔日で投与される。特定の実施形態において、キシノスタットは、最大で隔日で約１１ｍｇ、隔日で約１０ｍｇ、隔日で約９ｍｇ、隔日で約８ｍｇ、隔日で約７ｍｇ、隔日で約６ｍｇ、隔日で約５ｍｇ、隔日で約４ｍｇ、隔日で約３ｍｇ、隔日で約２ｍｇ、または隔日で約１ｍｇ投与される。全体的な投与量は、本明細書に記載の方法を使用して下げることができ、その結果、投与量レベルが低くなり、投与間の期間が長くなり、またはその２つの組み合わせが得られる。キシノスタットは、これらの用量のいずれかで、毎日、隔日、週に２回、３回、４回、または５回投与することができる。特定の実施形態において、エンチノスタットは、スケジュールの特定の日にのみ投与される。このスケジュールは、１週間のスケジュールの１、２、３、４、５、６、または７日のいずれか１つ以上にすることができる。特定の実施形態において、キシノスタットは、スケジュールの特定の日にのみ投与される。このスケジュールは、１週間のスケジュールの１、２、３、４、５、６、または７日のいずれか１つ以上にすることができる。

【0061】

本明細書に記載の方法を使用するＨＤＡＣｉの投与量は、ＨＤＡＣｉが単剤療法として承認されたときにそのＨＤＡＣｉに対して承認または推奨される用量よりも少ない用量であり得る。特定の実施形態において、モセチノスタットは、約１ｍｇで週３回～約７０ｍｇで週３回投与される。特定の実施形態において、モセチノスタットは、約７０ｍｇで週３回～約６０ｍｇで週３回、約７０ｍｇで週３回～約５０ｍｇで週３回、約７０ｍｇで週３回～約４０ｍｇで週３回、約７０ｍｇで週３回～約３０ｍｇで週３回、約７０ｍｇで週３回～約２０ｍｇで週３回、約７０ｍｇで週３回～約１０ｍｇで週３回、約７０ｍｇで週３回～約５ｍｇで週３回、約７０ｍｇで週３回～約４ｍｇで週３回、約７０ｍｇで週３回～約３ｍｇで週３回週、約７０ｍｇで週３回～約２ｍｇで週３回、約７０ｍｇで週３回～約１ｍｇで週３回、約６０ｍｇで週３回～約５０ｍｇで週３回、約６０ｍｇで週３回～約４０ｍｇで週３回、約６０ｍｇで週３回～約３０ｍｇで週３回、約６０ｍｇで週３回～約２０ｍｇで週３回、約６０ｍｇで週３回～約１０ｍｇで週３回、約６０ｍｇで週３回～約５ｍｇで週３回、約６０ｍｇで週３回～約４ｍｇで週３回、約６０ｍｇで週３回～約３ｍｇで週３回、約６０ｍｇで週３回～約２ｍｇで週３回、約６０ｍｇで週３回～約１ｍｇで週３回、約５０ｍｇで週３回～約４０ｍｇで週３回、約５０ｍｇで週３回～約３０ｍｇで週３回、約５０ｍｇで週３回～約２０ｍｇで週３回、約５０ｍｇで週３回～約１０ｍｇで週３回、約５０ｍｇで週３回～約５ｍｇで週３回、約５０ｍｇで週３回～約４ｍｇで週３回、約５０ｍｇで週３回～約３ｍｇで週３回、約５０ｍｇで週３回～約２ｍｇで週３回週、約５０ｍｇで週３回～約１ｍｇで週３回、約４０ｍｇで週３回～約３０ｍｇで週３回、約４０ｍｇで週３回～約２０ｍｇで週３回、約４０ｍｇで週３回～約１０ｍｇで週３回、約４０ｍｇで週３回～約５ｍｇで週３回、約４０ｍｇで週３回～約４ｍｇで週３回、約４０ｍｇで週３回～約３ｍｇで週３回、約４０ｍｇで週３回～約２ｍｇで週３回週、約４０ｍｇで週３回～約１ｍｇで週３回、約３０ｍｇで週３回～約２０ｍｇで週３回、約３０ｍｇで週３回～約１０ｍｇで週３回、約３０ｍｇで週３回～約５ｍｇで週３回、約３０ｍｇで週３回～約４ｍｇで週３回、約３０ｍｇで週３回～約３ｍｇで週３回、約３０ｍｇで週３回～約２ｍｇで週３回、約３０ｍｇで週３回～約１ｍｇで週３回、約２０ｍｇで週３回～約１０ｍｇで週３回、約２０ｍｇで週３回～約５ｍｇで週３回、約２０ｍｇで週３回～約４ｍｇで週３回、約２０ｍｇで週３回～約３ｍｇで週３回、約２０ｍｇで週３回～約２ｍｇで週３回、約２０ｍｇで週３回～約１ｍｇで週３回、約１０ｍｇで週３回～約５ｍｇで週３回、約１０ｍｇで週３回～約４ｍｇで週３回、約１０ｍｇで週３回～約３ｍｇで週３回、約１０ｍｇで週３回週～約２ｍｇで週３回、約１０ｍｇで週３回～約１ｍｇで週３回、約５ｍｇで週３回～約４ｍｇで週３回、約５ｍｇで週３回～約３ｍｇで週３回、約５ｍｇで週３回～約２ｍｇで週３回、約５ｍｇで週３回～約１ｍｇで週３回、約４ｍｇで週３回～約３ｍｇで週３回、約４ｍｇで週３回～約２ｍｇで週３回、約４ｍｇで週３回～約１ｍｇで週３回、約３ｍｇで週３回～約２ｍｇで週３回、約３ｍｇで週３回～約１ｍｇで週３回、または約２ｍｇで週３回～約１ｍｇで週３回投与される。特定の実施形態において、モセチノスタットは、約７０ｍｇで週３回、約６０ｍｇで週３回、約５０ｍｇで週３回、約４０ｍｇで週３回、約３０ｍｇで週３回、約２０ｍｇで週３回、約１０ｍｇで週３回、約５ｍｇで週３回、約４ｍｇで週３回、約３ｍｇで週３回、約２ｍｇで週３回、または約１ｍｇで週３回投与される。特定の実施形態において、モセチノスタットは、少なくとも約７０ｍｇを週３回、約６０ｍｇを週３回、約５０ｍｇを週３回、約４０ｍｇを週３回、約３０ｍｇを週３回、約２０ｍｇを週に３回、約１０ｍｇを週に３回、約５ｍｇを週に３回、約４ｍｇを週に３回、約３ｍｇを週に３回、または約２ｍｇを週に３回投与される。特定の実施形態において、モセチノスタットは、最大で約６０ｍｇを週３回、約５０ｍｇを週３回、約４０ｍｇを週３回、約３０ｍｇを週３回、約２０ｍｇを週３回、約１０ｍｇを週に３回、約５ｍｇを週に３回、約４ｍｇを週に３回、約３ｍｇを週に３回、約２ｍｇを週に３回、または約１ｍｇを週に３回。全体的な投与量は、本明細書に記載の方法を使用して下げることができ、その結果、投与量レベルが低くなり、投与間の期間が長くなり、またはその２つの組み合わせが得られる。モセチノスタットは、これらの用量のいずれかで、毎日、隔日、週に２回、３回、４回、または５回投与できる。特定の実施形態において、エンチノスタットは、スケジュールの特定の日にのみ投与される。このスケジュールは、１週間のスケジュールの１、２、３、４、５、６、または７日のいずれか１つ以上であり得る。

【0062】

方法および組成物
１つの態様において、本明細書で提供されるのは、ヘルペスウイルス関連状態を治療および／または予防するための方法である。いくつかの実施形態において、状態は、潜伏性ウイルス感染に関連している。特定の実施形態において、ヘルペスウイルス関連状態は癌である。特定の実施形態において、癌は、エプスタインバーウイルスによる感染に関連している。特定の実施形態において、癌は単純ヘルペスウイルスによる感染に関連している。特定の実施形態において、癌は、サイトメガロウイルスによる感染に関連している。特定の実施形態において、これらの方法は、ウイルス誘導剤（例えば、ＨＤＡＣ阻害剤）および抗ウイルス剤を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、これらの方法は、ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス剤を投与する工程を含む。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス剤は、同時製剤化される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は毎日投与され、一方、ＨＤＡＣｉは特定の日にのみ投与される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉはナナチノスタットである。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、食物または別の栄養補助食品と共に投与される。特定の実施形態において、ナナチノスタットは、食物または別の栄養補助食品と共に投与される。

【0063】

いくつかの実施形態において、組成物は、断続的な様式で投与される。特定の実施形態において、このことは、負の副作用の管理を可能にする「用量保持」または「構造化された治療の中断」を可能にする。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤は、スケジュールの少なくとも１、２、３、４、または５日間投与され、ＨＤＡＣｉは、スケジュールの１、２、３、４、または５日間投与されない。特定の実施形態において、スケジュールは１週間であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回以上繰り返される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、スケジュールの毎日投与される。

【0064】

特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉは、投与スケジュールの１日間投与される。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉは、投与スケジュールの２日間投与される。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉは、投与スケジュールの３日間投与される。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉは、投与スケジュールの４日間投与される。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉは、投与スケジュールの５日間投与される。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉは、投与スケジュールの６日間投与される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、３４時間未満の排出半減期を有する。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、２０時間未満の排出半減期を有する。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、１２時間未満の排出半減期を有する。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、６時間未満の排出半減期を有する。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、ＱＤおよび３０ミリグラムで投与される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、２０ミリグラムのＱＤで投与される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、１５ミリグラムのＱＤで投与される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、１０ミリグラムのＱＤで投与される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、１５ミリグラムのＢＩＤで投与される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、１０ミリグラムのＢＩＤで投与される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、５ミリグラムのＢＩＤで投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、スケジュールの間、毎日投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤はバルガンシクロビルであり、バルガンシクロビルは、９００ミリグラムまたは４５０ミリグラムの用量で投与される。

【0065】

特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉを１日間投与し、その後６日間、ＨＤＡＣｉ治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉが２日間投与され、その後５日間、ＨＤＡＣｉ治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉが３日間投与され、その後４日間、ＨＤＡＣｉ治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉが４日間投与され、その後３日間、ＨＤＡＣｉ治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉが５日間投与され、その後２日間、ＨＤＡＣｉ治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉが６日間投与され、その後１日間、ＨＤＡＣｉ治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉは、１、２、５、および７日目に隔日で投与される。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ＨＤＡＣｉは、２、４、および６日目に隔日で投与される。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉの消失半減期は３４時間未満である。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、２０時間未満の排出半減期を有する。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、１２時間未満の排出半減期を有する。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉは、６時間未満の排出半減期を有する。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、スケジュールの間、毎日投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤はバルガンシクロビルであり、バルガンシクロビルは、９００ミリグラムまたは４５０ミリグラムの用量で投与される。

【0066】

特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは、投与スケジュールの１日間投与される。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは、投与スケジュールの２日間投与される。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは、投与スケジュールの３日間投与される。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは、投与スケジュールの４日間投与される。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは、投与スケジュールの５日間投与される。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは、投与スケジュールの６日間投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、スケジュールの間、毎日投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤はバルガンシクロビルであり、バルガンシクロビルは、９００ミリグラムまたは４５０ミリグラムの用量で投与される。

【0067】

特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは１日間投与され、その後６日間ナナチノスタット治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは２日間投与され、その後５日間ナナチノスタット治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは３日間投与され、その後４日間ナナチノスタット治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは４日間投与され、その後３日間ナナチノスタット治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは５日間投与され、その後２日間ナナチノスタット治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは６日間投与され、その後１日間ナナチノスタット治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは１、２、５、および７日目に隔日で投与される。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは２、４、および６日目に隔日で投与される。特定の実施形態において、ナナチノスタットは、ＱＤおよび３０ミリグラムで投与される。特定の実施形態において、ナナチノスタットは、２０ミリグラムのＱＤで投与される。特定の実施形態において、ナナチノスタットは、１５ミリグラムのＱＤで投与される。特定の実施形態において、ナナチノスタットは、１０ミリグラムのＱＤで投与される。特定の実施形態において、ナナチノスタットは、１５ミリグラムのＢＩＤで投与される。特定の実施形態において、ナナチノスタットは、１０ミリグラムのＢＩＤで投与される。特定の実施形態において、ナナチノスタットは、５ミリグラムのＢＩＤで投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、スケジュールの間、毎日投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤はバルガンシクロビルであり、バルガンシクロビルは、９００ミリグラムまたは４５０ミリグラムの用量で投与される。

【0068】

特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは、２０ｍｇのＱＤを１日間投与され、その後６日間ナナチノスタット治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは、２０ｍｇのＱＤを２日間投与され、その後５日間ナナチノスタット治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは、２０ｍｇのＱＤを３日間投与され、その後４日間ナナチノスタット治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは、２０ｍｇのＱＤを４日間投与され、その後３日間ＨＤＡＣｉ治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは、２０ｍｇのＱＤを５日間投与され、その後２日間ナナチノスタット治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは、２０ｍｇのＱＤを６日間投与され、その後１日ナナチノスタット治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは１、２、５、および７日目に隔日で投与される。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは２、４、および６日目に隔日で投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、スケジュールの間、毎日投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤はバルガンシクロビルであり、バルガンシクロビルは、９００ミリグラムまたは４５０ミリグラムの用量で投与される。

【0069】

特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは１０ｍｇ ＱＤで１日間投与され、その後６日間ナナチノスタット治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは１０ｍｇ ＱＤで２日間投与され、その後５日間ナナチノスタット治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは１０ｍｇ ＱＤで３日間投与され、その後４日間ナナチノスタット治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは、１０ｍｇのＱＤを４日間投与され、その後３日間ＨＤＡＣｉ治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは１０ｍｇのＱＤを５日間投与され、その後２日間ナナチノスタット治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは１０ｍｇのＱＤを６日間投与され、その後１日間ナナチノスタット治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは１、２、５、および７日目に隔日で投与される。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは２、４、および６日目に隔日で投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、スケジュールの間、毎日投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤はバルガンシクロビルであり、バルガンシクロビルは、９００ミリグラムまたは４５０ミリグラムの用量で投与される。

【0070】

特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは１０ｍｇのＢＩＤを１日間投与され、その後６日間ナナチノスタット治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは１０ｍｇのＢＩＤを２日間投与され、その後５日間ナナチノスタット治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは１０ｍｇのＢＩＤを３日間投与され、その後４日間ナナチノスタット治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは１０ｍｇのＢＩＤを４日間投与され、その後３日間ＨＤＡＣｉ治療治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは１０ｍｇのＢＩＤを５日間投与され、その後２日間ナナチノスタット治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは１０ｍｇのＢＩＤを６日間投与され、その後１日間ナナチノスタット治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは１、２、５、および７日目に隔日で投与される。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは２、４、および６日目に隔日で投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、スケジュールの間、毎日投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤はバルガンシクロビルであり、バルガンシクロビルは、９００ミリグラムまたは４５０ミリグラムの用量で投与される。

【0071】

特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは５ｍｇのＢＩＤを１日間投与され、その後６日間ナナチノスタット治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは５ｍｇのＢＩＤが２日間投与され、その後５日間ナナチノスタット治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは５ｍｇのＢＩＤを３日間投与され、その後４日間ナナチノスタット治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは５ｍｇのＢＩＤを４日間投与され、その後３日間ＨＤＡＣｉ治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは５ｍｇのＢＩＤが５日間投与され、その後２日間ナナチノスタット治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは５ｍｇのＢＩＤを６日間投与され、その後１日間ナナチノスタット治療を行わない。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは１、２、５、および７日目に隔日で投与される。特定の実施形態において、投与スケジュールは１週間であり、ナナチノスタットは２、４、および６日目に隔日で投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、スケジュールの間、毎日投与される。特定の実施形態において、抗ウイルス剤はバルガンシクロビルであり、バルガンシクロビルは、９００ミリグラムまたは４５０ミリグラムの用量で投与される。

【0072】

ＨＤＡＣｉは、食物または食事、または一種の栄養補助食品とともに与えることができる。特定の実施形態において、ナナチノスタットは、食物または食事または一種の栄養補助食品とともに与えられる。食物とともにＨＤＡＣｉを投与することは、上記のスケジュールと組み合わせて、ＨＤＡＣｉまたはナナチノスタットのＣｍａｘおよび生物学的利用能をさらに高めることができる。

【0073】

また、本明細書では、上記の用量スケジュールを効率的かつ容易に実施するための用量パッケージングも想定されている。パッケージングは、例えば、ブリスターパックまたは他の密封可能なパッキングであり得、これにより、任意の所定の日のＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス用量にアクセスすることを可能にする。特定の実施形態において、ＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤は、それぞれの製剤が分離されるようにパッケージングされ得る（例えば、１日の用量は、分離されたＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤を含む）。特定の実施形態において、パッキングは、同時製剤化されたＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤を含み得る。特定の実施形態において、パッキングは、同時製剤化されたナナチノスタットおよびバルガンシクロビルを含むことができる。そのようなパッケージングが本明細書に開示されるスケジュールとともに利用される場合、ＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤の両方が投与される日は、パッキングは、ＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤；および抗ウイルス剤のみを投与する日は、ＨＤＡＣｉなしで抗ウイルス剤を含むことができる。このようなパッケージングを本明細書に開示するスケジュールとともに使用する場合、ナナチノスタットとバルガンシクロビルの両方を投与する日は、パッキングは、ナナチノスタットとバルガンシクロビルの両方を含む単一の経口剤型を含み、バルガンシクロビルのみが投与される日は、パッキングは、ナナチノスタットなしでバルガンシクロビルを含むことができる。

【0074】

本明細書に記載のスケジュールは、ＨＤＡＣｉまたは抗ウイルス剤副作用を有する特定の患者に投与することができる。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、血小板減少症の患者（ｐａｔｅｎｔ）を選択する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法およびＨＤＡＣｉ組成物は、血小板減少症の患者（ｐａｔｅｎｔ）における使用のためである。血小板減少症は、一般に、マイクロリットルあたり１５０，０００血小板より下の血小板数として定義される。特定の実施形態において、１マイクロリットルあたり約５０，０００、７５，０００、１００，０００、または１２５，０００血小板よりも下の血小板数を有する患者が、本明細書の方法による治療のために選択され得る。特定の実施形態において、これらの方法は、ＨＤＡＣｉ投与の設定されたスケジュールを含まないが、ＨＤＡＣｉを用いる再治療の前に血小板減少症の解決をさらに監視する工程を含む。

【0075】

本明細書に記載のスケジュールは、ＨＤＡＣｉまたは抗ウイルス剤副作用を有する特定の患者に投与することができる。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、クレアチニンレベルが高い患者（ｐａｔｅｎｔ）または腎機能障害の別のマーカーを選択する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法およびＨＤＡＣｉ組成物は、クレアチニンレベルが高いか、または腎機能障害の別のマーカーを有する患者（ｐａｔｅｎｔ）における使用のためのものである。女性の場合は１．１ｍｇ／ｄＬ、または男性の場合は１．３ｍｇ／ｄＬを超える血清クレアチニンレベルは一般的に上昇していると見なされる。特定の実施形態において、個体は、女性の場合は１．１ｍｇ／ｄＬ、または男性の場合は１．３ｍｇ／ｄＬを超える血清クレアチニンレベルを有する場合、本明細書に記載のスケジュールに従ってＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス薬を受容するように選択される。特定の実施形態において、患者は、正常範囲を超える血中尿素窒素レベルを有する場合、本明細書に記載のスケジュールに従って、ＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤を受容するように患者を選択することができる。特定の実施形態において、デシリットルあたり２０ミリグラムのＢＵＮが正常範囲を超える。

【0076】

本明細書に記載のＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤の投薬スケジュールはまた、リスクのある個体における特定の副作用を防ぐために前向きに展開することができる。特定の実施形態において、患者は、腎機能障害または血小板減少症の危険因子を有する場合、本明細書に記載のスケジュールに従って、ＨＤＡＣｉおよび抗ウイルス剤を受容するように選択することができる。腎機能障害の危険因子には、既存の腎疾患、腎移植の受け入れ、糖尿病、高血圧、腎疾患の家族歴、高齢、またはアフリカ系アメリカ人、アジア人、ネイティブアメリカン、またはヒスパニック系の民族が含まれる。血小板減少症の危険因子には、化学療法または放射線療法による以前の治療、貧血または血小板減少症の病歴が含まれる。

【0077】

特定の実施形態において、本明細書に記載の方法およびスケジュールによって治療されるように選択される個体は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対して陽性である。

【0078】

ウイルスおよびウイルス誘発性癌の種類
本明細書で提供される方法および組成物は、ウイルス関連癌を治療および／または予防するために使用することができる。感染を引き起こすウイルスは、ヘルペスウイルスファミリーのメンバー、ヒト免疫不全ウイルス、パルボウイルス、またはコクサッキーウイルスであり得る。ヘルペスウイルスファミリーのメンバーは、単純ヘルペスウイルス、陰部ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタインバーウイルス、ヒトヘルペスウイルス６、ヒトヘルペスウイルス８、またはサイトメガロウイルスであり得る。被験体は、サイトメガロウイルスまたは単純ヘルペスウイルス感染に関連する冠状動脈状態を有すし得る。被験体は、エプスタインバーウイルス感染に関連する自己免疫状態を有する可能性がある。被験体は、エプスタインバーウイルス感染に関連するリンパ腫または他の癌を有する可能性がある。被験体は、ヒトヘルペスウイルス８型感染に関連するリンパ腫または他の癌を有する可能性がある。被験体は、単純ヘルペスウイルス感染に関連する自己免疫状態を有する可能性がある。被験体は単純ヘルペスウイルスに関連する癌を有する可能性がある。被験体は、サイトメガロウイルス感染に関連する自己免疫状態を有する可能性がある。被験体は、サイトメガロウイルス感染に関連するリンパ腫または他の癌を有する可能性がある。

【0079】

本明細書に記載の方法は、固形腫瘍または癌を治療するために使用することができる。特定の実施形態において、固形癌または腫瘍は、エプスタインバーウイルスまたはサイトメガロウイルスに関連している。特定の実施形態において、固形癌は、唾液腺癌、鼻咽頭癌、頭頸部癌、胃癌、結腸直腸癌、乳癌、膠芽細胞腫、前立腺癌、腎癌、膵臓癌、または肺癌である。特定の実施形態において、固形腫瘍または癌は、本明細書では、固形組織癌であり、唾液腺癌、鼻咽頭癌、頭頸部癌、胃癌、結腸直腸癌、または平滑筋肉腫である。特定の実施形態において、固形腫瘍または癌は唾液腺癌である。特定の実施形態において、固形腫瘍または癌は鼻咽頭癌である。特定の実施形態において、固形腫瘍または癌は頭頸部癌である。特定の実施形態において、固形腫瘍または癌はカポジ肉腫である。特定の実施形態において、固形腫瘍または癌は胃癌である。特定の実施形態において、固形腫瘍または癌は結腸直腸癌である。特定の実施形態において、固形腫瘍または癌（ｃａｎｅｒ）は、エプスタインバーウイルスに対して陽性である。特定の実施形態において、固形腫瘍または癌（ｃａｎｅｒ）は、サイトメガロウイルスに対して陽性である。

【0080】

本明細書に記載の方法は、血液腫瘍または癌を治療するために使用することができる。特定の実施形態において、血液腫瘍または癌は、白血病またはリンパ腫を含む。特定の実施形態において、白血病またはリンパ腫は、エプスタインバーウイルスまたはサイトメガロウイルスに関連している。特定の実施形態において、血液癌は、白血病またはリンパ腫である。特定の実施形態において、白血病またはリンパ腫は、Ｂ細胞白血病またはリンパ腫である。特定の実施形態において、白血病またはリンパ腫は、Ｔ細胞白血病またはリンパ腫である。特定の実施形態において、白血病またはリンパ腫は非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態において、白血病またはリンパ腫はホジキンリンパ腫である。特定の実施形態において、白血病またはリンパ腫は、サイトメガロウイルスウイルス陽性の白血病またはリンパ腫である。特定の実施形態において、白血病またはリンパ腫は、エプスタインバーウイルス陽性の白血病またはリンパ腫である。

【0081】

製剤、投与経路、および有効用量
本発明の別の態様は、薬剤または薬剤の組み合わせを含む医薬組成物の製剤、投与経路、および有効用量に関する。そのような医薬組成物は、上記のようにウイルス誘発性炎症状態を治療するために使用することができる。医薬組成物は、ウイルス誘導剤を含むことができる。医薬組成物は、ウイルス誘導剤および１つ以上の追加の薬剤を含むことができる。医薬組成物は、抗ウイルス剤を含むことができる。医薬組成物は、抗ウイルス剤および１つ以上の追加の薬剤を含むことができる。医薬組成物は、ウイルス誘導剤および抗ウイルス剤を含むことができる。医薬組成物は、ウイルス誘導剤、抗ウイルス剤、および１つ以上の追加の薬剤を含むことができる。

【0082】

薬剤またはそれらの薬学的に許容される塩は、単独で、または１つ以上の他の薬剤と、または１つ以上の他の形態と組み合わせて提供することができる。例えば、製剤は、各薬剤の相対的な効力および意図された適応症に応じて、特定の比率で１つ以上の薬剤を含むことができる。例えば、２つの異なる標的を標的とするための組成物において、そして効力が類似している場合、約１：１の比率の薬剤を使用することができる。２つの形態は、同じ投与単位で、例えば、１つのクリーム、坐剤、錠剤、カプセル、腸溶性コーティング錠またはカプセル、エアゾールスプレー、もしくは飲料に溶解する粉末のパケット中で一緒に製剤化することができ、または、各形態は、別個のユニット、例えば、２つのクリーム、２つの坐剤、２つの錠剤、２つのカプセル、錠剤および錠剤を溶解するための液体、２つのエアロゾルスプレー、もしくは粉末および粉末を溶解するための液体のパケットなどに製剤化することができる。

【0083】

「薬学的に許容される塩」は、１つ以上の薬剤の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたは他の方法で望ましくないものではない塩であり得る。例えば、薬学的に許容される塩は、ウイルス誘導剤または抗ウイルス剤の有益な効果を妨害しない。

【0084】

塩は、無機イオン、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのイオンなどの塩を含むことができる。塩には、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸またはマレイン酸の塩が含まれ得る。１つ以上の薬剤がカルボキシ基または他の酸性基を含む場合、それは、無機または有機塩基との薬学的に許容される付加塩に変換することができる。適切な塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが含まれる。

【0085】

薬学的に許容されるエステルまたはアミドは、１つ以上の薬剤の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的または他の方法で望ましくないものではないエステルまたはアミドであり得る。例えば、エステルまたはアミドは、ウイルス誘導剤、抗ウイルス剤、または追加の薬剤の有益な効果を妨害しない。エステルには、例えば、エチル、メチル、イソブチル、エチレングリコールなどが含まれ得る。アミドには、例えば、非置換アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミドなどが含まれ得る。

【0086】

１つ以上の薬剤および／または薬剤の組み合わせは、さらに他の薬剤とともに投与することができる。薬剤および／または薬剤の組み合わせと同時投与することができる薬剤の選択は、少なくとも部分的に、治療される状態に依存する可能性がある。本発明の製剤において特に使用される薬剤には、例えば、炎症状態を治療するために使用される薬物を含む、例えば、ウイルス誘発性炎症状態に対する治療効果を有する任意の薬剤が含まれる。例えば、本発明の製剤は、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、アセトミノフェン、ケトプロフェン、またはアスピリンなどの１つ以上の従来の抗炎症薬をさらに含むことができる。いくつかの代替の実施形態において、ウイルス誘発性炎症状態の治療は、アマンタジン、リマンタジン、ザナミビル、およびオセルタミビルなどの１つ以上の従来のインフルエンザ抗ウイルス剤をさらに含むことができる。ＨＩＶなどのレトロウイルス感染症の治療において、本発明の製剤は、プロテアーゼ阻害剤（ロピナビル／リトナビル｛カレトラ（商標）｝、インジナビル｛クリキシバン（商標）｝、リトナビル｛ノルビル（商標）｝、ネルフィナビル｛Ｖｉｒａｃｅｐｔ（商標）｝、サキナビル ハードゲルカプセル｛Ｉｎｖｉｒａｓｅ（商標）｝、アタザナビル｛Ｒｅｙａｔａｚ（商標）｝、アンプレナビル｛Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（商標）｝、フォサンプレナビル｛Ｔｅｌｚｉｒ（商標）｝、チプラナビル｛Ａｐｔｉｖｕｓ（商標）｝）、非ヌクレオシドおよびヌクレオシドを含む逆転写酵素阻害剤／ヌクレオチド阻害剤（ＡＺＴ｛ジドブジン、レトロビル（商標）｝、ｄｄＩ｛ジダノシン、Ｖｉｄｅｘ（商標）｝、３ＴＣ｛ラミブジン、Ｅｐｉｖｉｒ（商標）｝、ｄ４Ｔ｛スタブジン、Ｚｅｒｉｔ（商標）｝、アバカビル｛Ｚｉａｇｅｎ（商標）｝、ＦＴＣ｛ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ、Ｅｍｔｒｉｖａ（商標）｝、テノホビル｛Ｖｉｒｅａｄ（商標）｝、エファビレンツ｛Ｓｕｓｔｉｖａ（商標）｝およびネビラピン｛Ｖｉｒａｍｕｎｅ（商標）｝）、融合阻害剤Ｔ２０｛エンフビルチド、Ｆｕｚｅｏｎ（商標）｝、インテグラーゼ阻害剤（ＭＫ－０５１８およびＧＳ－９１３７）、および成熟阻害剤（ＰＡ－４５７｛Ｂｅｖｉｒｉｍａｔ（商標）｝）などの１つ以上の従来の抗ウイルス薬をさらに含み得る。別の例として、製剤は、ビタミンＣ、Ｅまたは他の抗酸化剤などの１つ以上のサプリメントをさらに含むことができる。

【0087】

１つ以上の薬剤（またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはアミド）は、それ自体で投与することができ、または、１つ以上の活性薬剤が１つ以上の薬学的に許容される担体と混合されているか、もしくは１つ以上の活性薬剤が１つ以上の薬学的に許容される担体との混合物である医薬組成物の形態で投与することができる。本明細書で使用される医薬組成物は、被験体への投与のために調製された任意の組成物であり得る。医薬組成物は、例えば、投与可能な調製物への活性剤の処理を容易にする、賦形剤、希釈剤、および／または助剤を含む、１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して従来の様式で製剤化することができる。適切な製剤は、選択した投与経路に少なくとも部分的に依存する可能性がある。１つ以上の薬剤、またはそれらの薬学的に許容される塩、エステル、またはアミドは、経口、頬側、局所、直腸、経皮、経粘膜、皮下、静脈内、ならびに筋肉内投与、および吸入によるものを含む、多数の投与経路または投与様式を使用して患者に送達することができる。

【0088】

経口投与の場合、治療される患者による経口摂取のために、１つ以上の活性薬剤を、当該技術分野で周知の薬学的に許容される担体と組み合わせることにより、１つ以上の薬剤を容易に製剤化することができる。そのような担体は、１つ以上の薬剤が、チュアブル錠、丸薬、糖衣錠、カプセル、ロゼンジ、ハードキャンディー、液体、ゲル、シロップ、スラリー、粉末、懸濁液、エリキシル、ウエハーなどを含む錠剤として製剤化されることを可能にし得る。そのような製剤は、固体希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体、および様々な非毒性有機溶媒を含む薬学的に許容される担体を含むことができる。一般に、本発明の薬剤は、所望の投薬単位を提供するために十分な量の、経口剤形の全組成物の重量に対して、約０．５％、約５％、約１０％、約２０％、または約３０％から約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０重量％の範囲の濃度レベルで含まれ得る。

【0089】

経口使用のための水性懸濁液は、懸濁剤（例えば、メチルセルロース）、湿潤剤（例えば、レシチン、リゾレシチンおよび／または長鎖脂肪アルコール）、ならびに着色剤、防腐剤、香味剤などのような薬学的に許容される賦形剤を有する１つ以上の薬剤を含むことができる。

【0090】

例えば、大きな親油性部分の存在に起因して、１つ以上の薬剤を溶液にするために、油または非水性溶媒が必要とされ得る。あるいは、乳濁液、懸濁液、または他の調製物、例えば、リポソーム調製物を使用することができる。リポソーム調製物に関して、状態の治療のためのリポソームを調製するための任意の既知の方法を使用することができる。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｂａｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２３：２３８－２５２（１９６５）およびＳｚｏｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７５：４１９４－４１９８（１９７８）を参照のこと。リガンドは、リポソームに付着されて、これらの組成物を特定の作用部位に向けることもできる。１つ以上の薬剤を食品、例えば、クリームチーズ、バター、サラダドレッシング、またはアイスクリームに組み入れて、特定の患者集団における可溶化、投与、および／またはコンプライアンスを促進することもできる。

【0091】

経口使用のための医薬製剤は、固体賦形剤として得ることができ、任意選択で、得られた混合物を粉砕し、望ましい場合、適切な助剤を添加した後、顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣錠コアを得る。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤、香味料成分、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物である。崩壊剤、例えば、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩を添加することができる。徐放性調製物として１つ以上の薬剤を製剤化することもできる。

【0092】

糖衣錠コアは、適切なコーティングを提供することができる。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を任意に含み得る濃縮糖溶液を使用することができる。染料または顔料を、識別のために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加することができ、または１つ以上の活性剤の様々な組み合わせを特徴づけることができる。

【0093】

経口的に使用することができる医薬製剤には、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチン、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作られた柔らかく密封されたカプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および任意選択で安定剤と混合した有効成分を含むことができる。ソフトカプセルでは、活性剤は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁することができる。さらに、安定剤を加えることができる。経口投与用のすべての製剤は、投与に適した投与量にすることができる。

【0094】

注射の場合、１つ以上の薬剤は、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液などの生理学的に適合性のある緩衝液を含むがこれらに限定されない水溶液中に製剤化することができる。そのような組成物はまた、１つ以上の賦形剤、例えば、防腐剤、可溶化剤、充填剤、滑沢剤、安定剤、アルブミンなどを含むことができる。製剤化の方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｌａｔｅｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ Ｐ．に開示されているように、当該技術分野で知られている。

【0095】

１つ以上の薬剤はまた、デポー調製物としても製剤化することができる。そのような長時間作用型製剤は、移植または経皮送達（例えば、皮下または筋肉内）、筋肉内注射、または経皮パッチの使用によって投与することができる。したがって、例えば、１つ以上の薬剤は、適切なポリマーまたは疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂として、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化することができる。

【0096】

１つ以上の薬剤を含む医薬組成物は、局所的に投与されるか、または特定の感染部位またはその近くに注射されると、局所的および局部的な効果を発揮することができる。例えば、粘稠な液体、ゲル、ゼリー、クリーム、ローション、軟膏、坐剤、フォーム、またはエアロゾルスプレーの直接局所適用は、例えば、局所的および／または局部的効果を生み出すために、局所投与のために使用することができる。そのような製剤のために薬学的に適切なビヒクルには、例えば、低級脂肪族アルコール、ポリグリコール（例えば、グリセロールまたはポリエチレングリコール）、脂肪酸のエステル、油、脂肪、シリコーンなどが含まれる。そのような調製物はまた、防腐剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エステル）および／または抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸およびトコフェロール）を含み得る。皮膚製剤：経皮吸収、Ｂａｒｒｙ（編）、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃｌ，１９８３も参照のこと。いくつかの実施形態において、ウイルス誘導剤および／または抗ウイルス剤を含む局所／局部製剤を使用して、表皮または粘膜のウイルス誘発性炎症状態を治療する。

【0097】

医薬組成物は、美容上または皮膚科学的に許容される担体を含むことができる。そのような担体は、皮膚、爪、粘膜、組織および／または毛と適合性があり得、そしてこれらの要件を満たす任意の従来使用されている化粧品または皮膚科学的担体を含み得る。そのような担体は、当業者によって容易に選択することができる。皮膚軟膏を製剤化する際に、薬剤または薬剤の組み合わせは、油性炭化水素ベース、無水吸収ベース、油中水吸収ベース、水中油水除去可能ベースおよび／または水可溶性ベース中で製剤化することができる。

【0098】

本発明による組成物は、水相（Ｏ／Ｗまたは水中油）、または逆に（Ｗ／Ｏまたは油中水）、マイクロエマルジョン、あるいはイオン性および／または非イオン性タイプのマイクロカプセル、微粒子または脂質小胞分散液中で、水性、水性－アルコール性、または油性溶液、ローションまたは血清分散液、水性、無水または油性ゲル、脂肪相の分散によって得られるエマルジョンを含む、局所適用に適した任意の形態であり得る。これらの組成物は、従来の方法に従って調製することができる。本発明による組成物の様々な構成要素の量は、当該技術分野で従来から使用されているものであり得る。これらの組成物は、顔、手、体および／または粘膜、または皮膚のクレンジングのための保護、治療またはケア用のクリーム、乳液、ローション、ジェルまたはフォームを構成する。組成物はまた、石鹸またはクレンジングバーを構成する固形調製物からなり得る。

【0099】

医薬組成物はまた、化粧品および皮膚科学分野に共通のアジュバント、例えば、親水性または親油性ゲル化剤、親水性または親油性活性剤、保存剤、抗酸化剤、溶媒、香料、充填剤、日焼け止め剤、臭気吸収剤および染料を含み得る。これらの様々なアジュバントの量は、考慮される分野で従来から使用されているものであり得、例えば、組成物の総重量の約０．０１％から約２０％である。それらの性質に応じて、これらのアジュバントは、脂肪相、水相、および／または脂質小胞に導入することができる。

【0100】

眼のウイルス感染症は、本発明の薬剤または薬剤の組み合わせを含む点眼液、懸濁液、軟膏または挿入物で効果的に治療することができる。

【0101】

いくつかの実施形態において、耳のウイルス感染は、本発明の薬剤または薬剤の組み合わせを含む耳用溶液、懸濁液、軟膏または挿入物で効果的に治療することができる。

【0102】

１つ以上の薬剤は、懸濁液の形態ではなく可溶性の形態で送達することができ、これにより、作用部位へのより迅速かつ定量的な吸収を可能にすることができる。一般に、ゼリー、クリーム、ローション、坐剤および軟膏などの製剤は、本発明の薬剤へのより広範な曝露を有する領域を提供することができ、一方、溶液中の製剤、例えば、スプレーは、より即時的な短期間の曝露を提供する。

【0103】

局所的／局部的適用に関連して、医薬組成物は、１つ以上の浸透促進剤を含むことができる。例えば、製剤は、浸透を増加させるか、または透過性バリア、例えば皮膚を横切る本発明の薬剤または薬剤の組み合わせの送達を助ける適切な固相またはゲル相担体または賦形剤を含むことができる。これらの浸透促進化合物の多くは、局所製剤の分野で知られており、例えば、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノールのようなテルペン）、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、テトラデシルメチルスルホキシド）、ピロリドン（例えば、２－ピロリドン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピロリドン）、ラウロカプラム、アセトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフルフリルアルコール、Ｌ－α－アミノ酸、アニオン性、カチオン性、両性または非イオン性界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸ナトリウム）、脂肪酸、脂肪アルコール（例えば、オレイン酸）、アミン、アミド、クロフィブリン酸アミド、ヘキサメチレンラウラミド、タンパク質分解酵素、α－ビサボロール、ｄ－リモネン、尿素およびＮ、Ｎ－ジエチル－ｍ－トルアミドなどが含まる。追加の例には、保湿剤（例えば、尿素）、グリコール（例えば、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール）、モノラウリン酸グリセロール、アルカン、アルカノール、オルゲラーゼ（ＯＲＧＥＬＡＳＥ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、および／または他のポリマーが含まれる。医薬組成物は、１つ以上のそのような浸透促進剤を含むことができる。

【0104】

局所／局部適用のための医薬組成物は、１つ以上の抗菌性防腐剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、有機水銀、ｐ－ヒドロキシ安息香酸、芳香族アルコール、クロロブタノールなどを含むことができる。

【0105】

胃腸ウイルス感染症は、本発明の薬剤または薬剤の組み合わせを含む、経口または直腸送達された溶液、懸濁液、軟膏、浣腸および／または坐剤で効果的に治療することができる。

【0106】

呼吸器ウイルス感染症は、本発明の薬剤または薬剤の組み合わせを含むエアロゾル溶液、懸濁液または乾燥粉末で効果的に治療することができる。吸入による投与は、インフルエンザなどの肺のウイルス感染症の治療に特に有用である。エアロゾルは、呼吸器系または鼻腔を通して投与することができる。例えば、当業者は、本発明の組成物が、適切な担体、例えば、薬学的に許容される噴射剤に懸濁または溶解され、点鼻スプレーまたは吸入剤を使用して肺に直接投与され得ることを認識する。例えば、ウイルス誘導剤および／または抗ウイルス剤を含むエアロゾル製剤は、例えば、点鼻スプレーまたは吸入剤として投与するために、推進剤または溶媒と推進剤の混合物に溶解、懸濁または乳化することができる。エアロゾル製剤は、当該技術分野で従来から使用されているように、美容的または皮膚科学的または薬学的に許容される推進剤など、圧力下で許容可能な任意の推進剤を含み得る。

【0107】

経鼻投与用のエアロゾル製剤は、一般に、滴またはスプレーで鼻腔に投与されるように設計された水溶液である。鼻液は、一般に等張であり、約５．５から約６．５のｐＨを維持するためにわずかに緩衝されるという点で鼻分泌物に類似し得るが、この範囲外のｐＨ値をさらに使用することができる。抗菌剤または防腐剤もまた製剤に含めることができる。

【0108】

吸入および吸入剤用のエアロゾル製剤は、鼻または経口呼吸経路によって投与されたときに、薬剤または薬剤の組み合わせが被験体の呼吸樹に運ばれることができるように設計することができる。吸入液は、例えば、ネブライザーによって投与することができる。微粉末または液体の薬物を含む吸入または送気は、例えば、分配を助けるために、推進剤中の薬剤または薬剤の組み合わせの溶液または懸濁液の医薬エアロゾルとして呼吸器系に送達することができる。推進剤は、ハロカーボン、例えば、フッ化塩素化炭化水素、ヒドロクロロフルオロカーボン、およびヒドロクロロカーボンなどのフルオロカーボン、ならびに炭化水素および炭化水素エーテルを含む液化ガスであり得る。

【0109】

ハロカーボン推進剤は、すべての水素がフッ素で置き換えられているフルオロカーボン推進剤、すべての水素が塩素および少なくとも１つのフッ素で置き換えられているクロロフルオロカーボン推進剤、水素含有フルオロカーボン推進剤、および水素含有クロロフルオロカーボン推進剤を含むことができる。ハロカーボン推進剤は、１９９４年１２月２７日に発行された、Ｊｏｈｎｓｏｎ，米国特許第５，３７６，３５９号；１９９３年３月２日に発行された、Ｂｙｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，１９０，０２９号、および１９９８年７月７日に発行された、Ｐｕｒｅｗａｌ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５，７７６，４３４号に記載されている。本発明において有用な炭化水素推進剤には、例えば、プロパン、イソブタン、ｎ－ブタン、ペンタン、イソペンタンおよびネオペンタンが含まれる。炭化水素のブレンドも推進剤として使用できる。エーテル推進剤には、例えば、ジメチルエーテルならびにエーテルが含まれる。本発明のエアロゾル製剤はまた、１つより多くの推進剤を含むことができる。例えば、エアロゾル製剤は、２つ以上のフルオロカーボンなど、同じクラスからの１つより多くの推進剤を含むことができ、または、フルオロ炭化水素と炭化水素など、異なるクラスの１つより多く、２つより多く、３つより多くの推進剤を含むことができる。本発明の医薬組成物はまた、圧縮ガス、例えば、二酸化炭素、亜酸化窒素または窒素などの不活性ガスを分配することができる。

【0110】

エアロゾル製剤はまた、他の成分、例えば、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ならびに界面活性剤または他の成分、例えば、油および洗剤を含み得る。これらの構成要素は、製剤を安定させたり、および／またはバルブコンポーネントを潤滑したりするのに役立ち得る。

【0111】

エアロゾル製剤は、圧力下でパッケージングすることができ、溶液、懸濁液、乳濁液、粉末、および半固体製剤を使用してエアロゾルとして製剤化することができる。例えば、溶液エアロゾル製剤は、（実質的に）純粋な推進剤中の、または推進剤と溶媒の混合物としてのウイルス誘導剤および／または抗ウイルス剤などの薬剤の溶液を含むことができる。溶媒は、薬剤を溶解するため、および／または推進剤の蒸発を遅らせるために使用することができる。本発明において有用な溶媒には、例えば、水、エタノールおよびグリコールが含まれる。適切な溶媒の任意の組み合わせを使用することができ、任意選択で防腐剤、酸化防止剤、および／または他のエアロゾル成分と組み合わせることができる。

【0112】

エアロゾル製剤はまた、分散液または懸濁液であり得る。懸濁液エアロゾル製剤は、本発明の薬剤または薬剤の組み合わせ、例えば、ウイルス誘導剤および／または抗ウイルス剤、ならびに分散剤の懸濁液を含み得る。本発明において有用な分散剤には、例えば、トリオレイン酸ソルビタン、オレイルアルコール、オレイン酸、レシチンおよびコーン油が含まれる。懸濁液エアロゾル製剤はまた、潤滑剤、防腐剤、抗酸化剤、および／または他のエアロゾル成分を含み得る。

【0113】

エアロゾル製剤は、エマルジョンとして製剤化することができる。エマルジョンエアロゾル製剤は、例えば、エタノールなどのアルコール、界面活性剤、水、および噴射剤、ならびに薬剤または薬剤の組み合わせ、例えば、ウイルス誘導剤および／または抗ウイルス剤を含むことができる。使用される界面活性剤は、非イオン性、陰イオン性、または陽イオン性であり得る。エマルジョンエアロゾル製剤の一例は、例えば、エタノール、界面活性剤、水および噴射剤を含む。エマルジョンエアロゾル製剤の別の例は、例えば、植物油、モノステアリン酸グリセリルおよびプロパンを含む。

【0114】

本発明での使用に適した医薬組成物は、有効成分が有効量で、すなわち、少なくとも１つのウイルス誘導性炎症状態を有する宿主において治療的および／または予防的利益を達成するのに有効な量で存在する組成物を含むことができる。特定の用途のために有効な実際の量は、治療される１つまたは複数の状態、被験体の状態、製剤、および投与経路、ならびに当業者に知られている他の要因に依存する。ウイルス誘導剤および／または抗ウイルス剤の有効量の決定は、本明細書の開示に照らして十分に当業者の能力の範囲内であり、日常的な最適化技術を使用して決定することができる。

【0115】

ヒトで使用するための有効量は、動物モデルから決定することができる。例えば、ヒトの用量は、動物において有効であることが見出されている循環、肝臓、局所および／または胃腸の濃度を達成するように製剤化することができる。当業者は、特に本明細書に記載の動物モデルの実験データに照らして、ヒトでの使用のために有効な量を決定することができる。動物データ、および他のタイプの同様のデータに基づいて、当業者は、ヒトのために適切な組成物の有効量を決定することができる。

【0116】

本発明の薬剤または薬剤の組み合わせに言及する場合の有効量は、一般に、医療または製薬技術（ＦＤＡ、ＡＭＡなど）における様々な規制機関または諮問機関のいずれかによって、または製造業者もしくは供給業者によって、推奨または承認された用量範囲、投与様式、製剤などを意味し得る。

【0117】

さらに、ウイルス誘導剤および／または抗ウイルス剤の適切な用量は、インビトロ実験結果に基づいて決定することができる。

【0118】

当業者は、特定の薬剤の投与の効果を患者において監視することが可能である。例えば、ＨＩＶまたはＥＢＶウイルス負荷レベルは、ＣＤ４細胞数の測定などの当該技術分野で標準的な技術、および／またはＰＣＲによって検出されるウイルスレベルによって決定することができる。他の技術は、当業者には明らかである。

【0119】

本開示はキットを提供し、キットは１つ以上の容器を含むことができ、キットは、適切なパッケージに本開示で言及されるＨＤＡＣ阻害剤、抗ウイルス剤または追加の薬剤の任意の組み合わせを含むことができる。キットには使用説明書が含まれている場合がある。ＨＤＡＣ阻害剤または抗ウイルス剤は、本明細書に開示される任意の濃度で存在することができ、本明細書に開示される任意の経路による投与のために、または本明細書に開示される任意の製剤にパッケージングすることができる。いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣおよび抗ウイルス剤は、キット内の適切なパッケージまたは容器に一緒にパッケージングされる。キットは、便利な投与または投薬、およびそれらの管理のためのものであり得る。いくつかのさらなる実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス剤は、単回投与で医薬組成物として一緒に製剤化される。いくつかの代替の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス剤は、別個の医薬組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤の医薬組成物は、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回またはそれ以上、月に１回、月に２回、月に３回、月に４回、またはそれ以上の投薬、そして、抗ウイルス剤の医薬組成物は、毎日、１日２回、１日３回、１日４回、またはそれ以上の投薬のためにパッケージングされる。いくつかの実施形態において、抗ウイルス剤は、ＨＤＡＣ阻害剤なしで投与または服用される。いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス剤の治療経過は、以下の通りであり得る：ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス剤は、治療の第１日目、第２日目、第３日目、第４日目、第５日目またはそれ以上の日のいずれかに同じ医薬組成物で一緒に服用または投与され、そして抗ウイルス薬は、第２日目、第３日目、第４日目、第５日目、第６日目、第７日目、第８日目、第９日目、第１０日目、第１１日目、第１２日目、第１３日目、またはそれ以上の日のいずれかに、それ自体で服用または投与される。いくつかのさらなる実施形態において、治療経過は以下の通りであり得る：ＨＤＡＣ阻害剤および抗ウイルス剤は、治療の第１日目、第２日目、第３日目、第４日目、第５日目またはそれ以上の日のいずれかで、同時に、または時間的に、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、またはそれ以上の時間の間隔をあけてのいずれかで、異なる医薬組成物中で別々に服用または投与され、抗ウイルス薬は、第２日目、第３日目、第４日目、第５日目、第６日目、第７日目、第８日目、第９日目、第１０日目、第１１日目、第１２日目、第１３日目、またはそれ以上の日のいずれかに、それ自体で服用または投与される。いくつかの実施形態において、キットにパッケージされたＨＤＡＣ阻害剤は、他の実施形態においてチダミドであり、それは４ＳＣ－２０２である。いくつかの実施形態において、抗ウイルス薬はガンシクロビルであり、他の実施形態において、それはバルガンシクロビルである。いくつかの実施形態において、治療経過は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４回、またはそれ以上の反復で繰り返される。

【0120】

本発明のキットは、適切なパッケージングに入っている。適切なパッケージングには、バイアル、ボトル、ジャー、柔軟なパッケージング（例えば、密封されたマイラー、ブリスターパック、プラスチックバッグ）などが含まれるが、これらに限定されない。吸入器、経鼻投与装置（例えば、噴霧器）またはミニポンプなどの注入装置などの特定の装置と組み合わせて使用するためのパッケージも企図されている。キットは、滅菌アクセスポートを備えていてもよい（例えば、容器は、静脈内溶液バッグまたは皮下注射針によって貫通可能なストッパーを備えたバイアルであり得る）。容器はまた、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、静脈内溶液バッグまたは皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有するバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも１つの活性剤は、ＨＤＡＣ阻害剤である。ＨＤＡＣ阻害剤は４ＳＣ－２０２またはチダミドであり得る。容器は、第２の薬学的に活性な薬剤をさらに含み得る。この第２の薬学的に活性な薬剤は、抗ウイルス剤であり得る。抗ウイルス剤は、ガンシクロビルまたはバルガンシクロビルであり得る。

【実施例】

【0121】

実施例１－ＨＤＡＣｉと抗ウイルス治療を組み合わせた第１相臨床試験
ナナチノスタット（Ｎｓｔａｔ）（ＶＲｘ－３９９６、以前はＣＨＲ－３９９６として知られていた）は、ＨＤＡＣ１－３に対して活性であるがＨＤＡＣ６に対しては活性でないクラス１選択的、経口、ヒドロキサメートヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である。単剤のＮｓｔａｔは、以前は固形腫瘍患者のフェーズ１試験で評価されていた。

【0122】

オントラクト（ＮＣＴ０３３９７７０６）は、フェーズ１ｂ／２、非盲検、用量漸増（３＋３デザイン）研究であり、その後、ＥＢＶ関連リンパ腫の患者におけるｐ．ｏ．Ｎ＋ＶＧの推奨されるフェーズ２用量（ＲＰ２Ｄ）での拡大段階が続く。
。試験した投与スケジュールを以下の表１に示す。

【0123】

【表1】

【0124】

主目的
・フェーズ１ｂ：Ｎ＋ＶＧの安全性、忍容性、およびＲ２ＰＤを決定する。
・フェーズ２：Ｒ２ＰＤの安全性および忍容性を評価し、ホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫の初期評価、病期分類、および反応評価に関する推奨事項によって客観的反応率（ＯＲＲ）を評価する：Ｌｕｇａｎｏ分類^７（Ｌｕｇａｎｏ）およびセントラルレビューによるＲＥＣＩＬ ２０１７^８
副次的目的
・フェーズ１ｂ／２：Ｎの薬物動態（ＰＫ）およびガンシクロビルのＰＫを評価する。
・フェーズ２：腫瘍反応までの時間、反応期間、腫瘍進行までの時間、および無増悪生存期間を評価する。
探索的成果
・フェーズ１ｂ／２：適用できる場合、ウイルス負荷（ＣＭＶ、ＥＢＶ、ＨＨＶ－６、ＨＨＶ－８、ＨＩＶ）の変化、ＥＢＶ潜伏／溶解プロファイルおよびゲノムメチル化状態、ヒストンＨ３アセチル化（ＰＢＭＣ）の変化を評価する。
肝要な適格基準
・組織学的サブタイプに関係なく、再発／難治性の病理学的に確認されたＥＢＶ＋リンパ腫（ＥＢＥＲ－ＩＳＨ）またはリンパ増殖性疾患、これは以下を含む：
ｏ同種造血細胞移植（ａｌｌｏＨＣＴ）または固形臓器移植（ＳＯＴ）後のＥＢＶ関連移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）
ｏＥＢＶ関連リンパ増殖性疾患（ＬＰＤ）およびＨＩＶ＋感染症を含む後天性免疫不全症に関連する悪性腫瘍
ｏ免疫不全に関連しないＥＢＶ関連リンパ腫およびＬＰＤ
・測定可能な病気の存在
・年齢≧１８歳、０から２のＥＣＯＧ一般状態、適切な血液、腎臓、および肝機能

【0125】

試験に登録された個体の人口統計学的データを表２に示し、コホートおよび強度による投薬を以下の表３に示す。

【0126】

【表2】

【0127】

【表3】

【0128】

コホート１（１０ｍｇ、ＢＩＤ）は、２人の患者における４つの異なる血液学的用量制限毒性に基づく最大耐量を超えた。コホート２（５ｍｇ ＢＩＤまたは１０ｍｇ ＱＤ）では、用量制限毒性はなく、用量保持も少なかった。表４に示すように、血小板減少症が最も一般的な用量制限毒性であった。血小板の最下点（ｎａｄｉｒ）は、３～５日間の用量保持後に急速に回復した。図１を参照のこと。これは、患者が１、２、３、４、または５日間ＨＤＡＣｉで治療し、６、５、４、３、または２日間治療しないスケジュールに従った治療が、血小板減少症などの血液学的副作用を制限する可能性があることを示した。

【0129】

【表4】

【0130】

全体として、客観的応答は、すべての用量コホートにおいて、およびＢ細胞およびＴ細胞リンパ腫にわたって観察された。表５を参照のこと。抗腫瘍活性の証拠は、ＰＥＴによって評価可能な１２人の患者のうち９人においてＰＥＴによって観察された。主要な反応は８週目の最初のスキャンで観察された。興味深いことに、約４か月目に２人の患者で偽進行が観察され、その後に主要な反応（ＣＲ、ＰＲ）が続き、免疫監視反応を示している可能性がある。２人の患者において、ＣＲまたはＰＲの全身反応を維持しながら皮膚の進行が観察された。治療の２週間後に皮膚がきれいになった１人の患者は治療を中止し、無病のままであった。ＨＩＶ＋患者では、評価可能な２人中２人で進行していた。

【0131】

【表5】

【0132】

実施例２－Ｎｓｔａｔは他のＨＤＡＣｉよりも強力であり、治療はより長期のヒストンアセチル化を生じる
ヒトにおいて実施された実験において、ナナチノスタットは、表６に示されるように、約２時間のＴ_１／２を有する。研究に登録された患者は、事前に規定された用量で経口ナナチノスタットおよびバルガンシクロビルを投与された。薬物動態研究のための血液サンプルは、ナナチノスタットの最初の投与から３０分、１、２、４、６、および２４時間後のサイクル１の１日目に採取された。ナナチノスタットの血清濃度は、Ｉｎｏｔｉｖ，Ｉｎｃ．において、および、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ｖ．８．１ソフトウェアを使用して計算された終末半減期を含むＰＫパラメータでアッセイした。

【0133】

【表6】

【0134】

ナナチノスタット、ロミデプシン（ＦＫ２２８）、エンチノスタット（ＭＳ－２７５）、スベラニロヒドロキサム酸（ＳＡＨＡまたはボリノスタット）、またはトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）に対するＨＤＡＣ阻害のＩＣ_５０は、インビトロヒストンアセチル化アッセイにおいて決定された。簡単に説明すると、すべての化合物をＤＭＳＯに溶解した。化合物の一連の希釈液をＨＤＡＣアッセイバッファー中の１０％ＤＭＳＯで調製し、５μｌの希釈液を５０μｌの反応液に加えて、ＤＭＳＯの最終濃度がすべての反応において１％になるようにした。化合物は、ＨＤＡＣアッセイバッファー、５μｇ ＢＳＡ、ＨＤＡＣ酵素（表７を参照）、および特定のＨＤＡＣｉを含む混合物中で、ＲＴで１時間、２連でプレインキュベートした。１時間後、ＨＤＡＣ基質（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を最終濃度が１０μＭまたは２μＭになるように添加することにより、酵素反応を開始した。酵素反応は３７℃で３０分間進行した。酵素反応後、５０μｌの２×ＨＤＡＣ ＤｅｖｅｌｏｐｅｒをＨＤＡＣ酵素の各ウェルに添加し、プレートを室温でさらに１５分間インキュベートした。Ｔｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ１０００マイクロプレートリーダーを使用して、３６０ｎｍの励起と４６０ｎｍの発光で蛍光強度を測定した。

【0135】

ＨＤＡＣ活性アッセイは、各濃度において２連で実施した。蛍光強度データは、コンピューターソフトウェア、ＧｒａｐｈｐａｄＰｒｉｓｍを使用して分析した。化合物の非存在下では、各データセットの蛍光強度（Ｆｔ）は１００％の活性として定義された。ＨＤＡＣがない場合、各データセットの蛍光強度（Ｆｂ）は０％の活性として定義された。各化合物の存在下でのパーセント活性は、次の式に従って計算された：％活性＝（Ｆ－Ｆｂ）／（Ｆｔ－Ｆｂ）、ここで、Ｆ＝化合物の存在下における蛍光強度。

【0136】

次に、一連の化合物濃度に対する％活性の値を、方程式Ｙ＝Ｂ＋（Ｔ－Ｂ）／１＋１０^{（（ＬｏｇＥＣ５０－Ｘ）×ヒルスロープ）}、ここで、Ｙ＝パーセント活性、Ｂ＝最小パーセント活性、Ｔ＝最大パーセント活性、Ｘ＝化合物の対数、およびヒルスロープ＝勾配係数またはヒル係数。ＩＣ_５０値は、最大パーセントの半分の活性を引き起こす濃度によって決定された。

【0137】

【表7】

【0138】

これらの実験の結果を表８に示す。全体として、他のＨＤＡＣｉと比較して、Ｎｓｔａｔは、試験した他のすべてのＨＤＡＣｉと比較した場合、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ８、およびＨＤＡＣ９の高い効力阻害を示す。全体として、結果は、ＨＤＡＣｉに抗ウイルス薬を投与する理論的根拠を裏付けており、ＨＤＡＣｉは、最大耐量よりも下のレベルで投与される。

【0139】

【表8】

【0140】

薬物動態学的観点から用量保持を実施することが実現可能であるかどうかを決定するために、末梢血単核細胞を健常ボランティアから単離し、ナナチノスタットまたはエンチノスタット（約３６時間の排除の半減期を有するＨＤＡＣｉ）のいずれかで処理した。Ｈ３のアセチル化はＮｓｔａｔ活性の薬力学的バイオマーカーであるため、Ｈ３のアセチル化を処理細胞で調べた。図２に示すように、Ｎｓｔａｔは、１００ｎＭの用量においても、高レベルのヒストン３アセチル化を誘導する点でエンチノスタットよりもはるかに強力であった。図３に示すように、Ｈ３アセチル化に対するこの効果は、１０ｎＭまで低い用量でも長続きした。

【0141】

ナナチノスタットは、ガンシクロビルと組み合わせた場合に、ＥＢＶ感染細胞株における細胞毒性を増加させる。この効果は、図４に示すように、Ｎｓｔａｔを除去した後でさえも見られる。Ｐ３ＨＲ１バーキットリンパ腫細胞をＤＭＳＯ（溶媒対照）またはＮｓｔａｔとともに３日間インキュベートした。その後、細胞培養物をガンシクロビル（ＧＣＶ）でさらに３日間洗浄して再供給した。すべてのテスト条件は３連で実行した。細胞死は７ＡＡＤ染色によって測定した。

【0142】

全体として、これらのデータおよび実験は、ＨＤＡＣｉが、治療効率を維持しながら、有害反応を制御するために最大耐量よりも低いレベルで行うことが投与できる（ｃａｎ ｂｅ ｄｏｅｓ）という合理性を提供する。

【0143】

実施例３－Ｎｓｔａｔとバルガンシクロビルは非ホジキンリンパ腫で有効性を示する
背景：ホジキン、Ｂ細胞およびＴ細胞リンパ腫を含むＥＢＶ陽性（ＥＢＶ＋）リンパ腫は、特に、再発したか、または標準的な治療に抵抗性（Ｒ／Ｒ）である患者（ｐｔ）の臨床転帰不良と一般に関連している。現在、ＥＢＶ＋リンパ腫の承認された治療法はなく、養子Ｔ細胞療法を除いて、ＥＢＶを標的とした抗リンパ腫治療法は開発されていない。ＥＢＶは、ＥＢＶでコードされたＲＮＡ（ＥＢＥＲ－ＩＳＨ）のインサイチュハイブリダイゼーションによって癌細胞において検出可能である。Ｎｓｔａｔ（ＶＲｘ－３９９６）は、ＨＤＡＣ１－３に対して活性なクラスＩ選択的経口ヒドロキサメートヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤であり、モノリン酸化を介して抗ウイルスヌクレオシドアナログＶＧＣＶを活性化するＥＢＶプロテインキナーゼの発現を誘導する。これにより、ＥＢＶ＋腫瘍細胞において、および潜在的に周囲のＥＢＶ－腫瘍細胞においても同様に（バイスタンダー効果）、ウイルスと細胞の両方のＤＮＡ合成が阻害をもたらし、アポトーシスが引き起こされる。この試験は、Ｒ／Ｒ ＥＢＶ＋リンパ腫の患者において、経口Ｎｓｔａｔを経口ＶＧＣＶと組み合わせて使用する、この標的アプローチの安全性および臨床活性を調べた最初の試験である。ここでは、本発明者らは、登録されたすべての患者の安全性と有効性の最新情報に加えて、ＮｓｔａｔとＶＧＣＶ（ＮＣＴ０３３９７７０６）の推奨されるフェーズ２用量（ＲＰ２Ｄ）の予備的な安全性を提示する。

【0144】

方法：生検を用いて証明されたＥＢＶ＋リンパ腫（ＥＢＥＲ－ＩＳＨによる；任意の陽性腫瘍細胞）を有する患者で、１回以上の全身療法に失敗し、治験責任医師の判断による治療選択肢がなかった患者は、登録のために適格であった。フェーズ１ｂは、３×３設計を使用して、Ｎｓｔａｔ＋ＶＧＣＶのＲＰ２Ｄを決定した。フェーズ２の患者は、ＰＤまたは離脱までＲＰ２Ｄ（Ｎｓｔａｔ ２０ｍｇ 日（ｄ）１－４／７＋ＶＧＣＶ ９００ｍｇを２８日サイクルで毎日経口投与）を受けた。主要エンドポイントは、安全性／ＲＰ２Ｄ選択（フェーズ１ｂ）およびＯＲＲ（フェーズ２）であり、副次的評価項目は、薬物動態、奏効期間（ＤｏＲ）、奏効までの時間（ＴＴＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、および全生存期間（ＯＳ）であった。応答評価は、Ｌｕｇａｎｏ２０１４応答基準を使用したサイクル２の後に開始した。

【0145】

結果：２０２０年７月５日の時点で、４３例の患者が登録されている（フェーズ１ｂ：２５；フェーズ２：１８）。リンパ腫のサブタイプは、びまん性大細胞型Ｂ細胞（ＤＬＢＣＬ）（６）、結節外ＮＫ／Ｔ細胞（ＥＮＫＴＬ）（６）、末梢Ｔ細胞、ＮＯＳ（ＰＴＣＬ－ＮＯＳ）（３）、血管免疫芽球性（ＡＩＴＬ）（４）、皮膚Ｔ細胞（ＣＴＣＬ）（１）、ホジキン（ＨＬ）（８）、その他のＢ細胞（２）、および移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）（４）を含む免疫不全関連リンパ増殖性疾患（ＩＡ－ＬＰＤ）（１３）、

【0146】

ＨＩＶ関連（５）、およびその他［４：全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）（２）、一般的な可変免疫不全症／原発性免疫不全症（２）］であった。Ｐｔの以前の治療のメジアンは２であり（範囲１～１１）、２以上の以前の治療を受けたものは７７％であり、８６％は彼らの最も直近の以前の治療に対して難治性であり、７７％は治験責任医師の判断で標準治療をやり尽くしていた。ＥＢＥＲ陽性は、セントラル実験室レビューによる１８の研究前腫瘍生検で１未満から８０％までの範囲であった。ほとんどの治療関連ＡＥ（ＴＲＡＥ）は軽度または中等度であり、最も一般的には血小板減少症（３３％）、悪心（２９％）、好中球減少症（２６％）および倦怠感（２４％）であった。ＲＰ２Ｄでは、２３ｐｔが安全性について評価可能であった。最も頻度の高いＧ３／４ ＴＲＡＥ（ｐｔの５％以上）は、好中球減少症（１４％）、貧血（９％）、および悪心（９％）であった。すべての評価可能なｐｔ（ｎ＝３４）について、ＯＲＲは４４％（１５／３４）であり、８例（２４％）の完全な応答（ＣＲ）であった。メジアンＴＴＲは５３日（範囲４４－１６１日）であった。１０例の評価可能なＴ／ＮＫ－ＮＨＬ ｐｔ（ＯＲＲ／ＣＲ ８０％／４０％）の応答を表１［ＥＮＫＴＬ（ｎ＝５；１ ＣＲ ３ ＰＲ）；Ｔ細胞（ｎ＝５；３ ＣＲ １ ＰＲ）］に示す。ＰＲ／ＣＲの２例のｐｔ（ＥＮＫＴＬおよびＰＴＣＬ－ＮＯＳ）は、自己幹細胞移植（ＡＳＣＴ）のためにそれぞれ撤回された。ＤＬＢＣＬ（ｎ＝６）の場合、ＯＲＲ／ＣＲは６６％／３３％であった（両方のＣＲは一次Ｒ－ＣＨＯＰに抵抗性のｐｔであった）。ＩＡ－ＬＰＤ（主にＢ細胞）の場合、ＯＲＲ／ＣＲは３０％／２０％であった（ＰＴＬＤ：１ ＣＲ、その他：１ＣＲ、１ＰＲ）。すべてのレスポンダーのメジアンＤｏＲは１０．６ヶ月であり、応答からの追跡調査のメジアンは５．０ｍ（範囲０．４～２２．９ｍ）である。

【0147】

結論：経口ＮｓｔａｔのＶＧＣＶとの同時投与は、好ましい安全性プロファイルを有し、追加の薬剤との組み合わせのために適している可能性があり、様々なＲ／Ｒ、高度に前処理されたＥＢＶ＋リンパ腫、その大多数は治療の選択肢を欠いていた。予備データは、このレジメンがＡＳＣＴ（表９）を含む標準治療に対して抵抗性であり、ＥＢＶ＋Ｔ／ＮＫＮＨＬ患者で非常に活発であり、ＥＢＶ＋ＤＬＢＣＬで有望であることを示唆する。これまでのところ、研究前の腫瘍生検におけるＥＢＥＲ陽性の程度と、ＯＲＲとの間に明らかな相関関係は認められなかった。

【0148】

【表9】

【0149】

本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され、説明されてきたが、そのような実施形態が単なる例示として提供されることは当業者には明らかである。多数のバリエーション、変更、および置換が、本発明から逸脱することなく、当該技術分野の当業者によって認識される。本明細書に記載の本発明の実施形態に対する様々な代替案が、本発明を実施する際に使用され得ることが理解されるべきである。

【0150】

本明細書に引用されるすべての刊行物、特許出願、発行済み特許、および他の文書は、あたかも個々の刊行物、特許出願、発行済み特許、または他の文書が、その全体として参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。全体として、参照により組み込まれたテキストに含まれる定義は、本開示の定義と矛盾する範囲で除外される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【国際調査報告】