特表 2022-552745 ワクチンを設計するためのシステムおよび方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-12-19

(54)【発明の名称】ワクチンを設計するためのシステムおよび方法

(51)【国際特許分類】

   G16B 40/20 20190101AFI20221212BHJP

   G06N 3/02 20060101ALI20221212BHJP

   G06N 20/00 20190101ALI20221212BHJP

   C07K 14/005 20060101ALN20221212BHJP

【ＦＩ】

G16B40/20

G06N3/02

G06N20/00

C07K14/005

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022523426

(86)(22)【出願日】2020-10-20

(85)【翻訳文提出日】2022-05-25

(86)【国際出願番号】 US2020056507

(87)【国際公開番号】W WO2021080990

(87)【国際公開日】2021-04-29

(31)【優先権主張番号】62/924,096

(32)【優先日】2019-10-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】517055195

【氏名又は名称】サノフィ パスツール インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(72)【発明者】

【氏名】アルマハン・ワシーム・ナイク

(72)【発明者】

【氏名】マリオ・バロ

【テーマコード（参考）】

4H045

【Ｆターム（参考）】

4H045AA50

4H045CA01

4H045EA31

(57)【要約】

ワクチンを設計するためのシステムは、１つまたはそれ以上のプロセッサと、１つまたはそれ以上のプロセッサによって実行されると１つまたはそれ以上のプロセッサが１つまたはそれ以上の動作を行う実行可能コンピュータ命令を記憶する、コンピュータ記憶装置とを含む。１つまたはそれ以上の動作は、１つまたはそれ以上の分子配列を表す出力データを生成するように構成された複数のドライバモデルを第１の時系列データセットに適用することを含む。１つまたはそれ以上の動作は、複数のドライバモデルのそれぞれについてドライバモデルを訓練することを含む。１つまたはそれ以上の動作は、１つまたはそれ以上の学習済みトランスレーショナル反応に基づいて、複数のドライバモデルのうちの学習済みドライバモデルのセットを選択することを含む。１つまたはそれ以上の動作は、第２のトランスレーショナル反応データに基づいて、学習済みドライバモデルのセットのうちの学習済みドライバモデルのサブセットを選択することを含む。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ワクチンを設計するための方法であって：
１つまたはそれ以上の分子配列を表す出力データを生成するように構成された複数のドライバモデルを第１の時系列データセットに適用する工程であって、該第１の時系列データセットは、１つまたはそれ以上の分子配列と、該１つまたはそれ以上の分子配列のそれぞれについてその分子配列を天然抗原として含む病原株の１つまたはそれ以上の循環期間とを示す、工程と；
複数のドライバモデルのそれぞれについて：
ｉ）ドライバモデルから、受けた第１の時系列データセットに基づいた１つまたはそれ以上の予測分子配列を表す出力データを受けること；
ｉｉ）予測された１つまたはそれ以上の分子配列を表す出力データに、分子配列に対する生体反応を複数のトランスレーショナル軸について予測するように構成されたトランスレーショナルモデルを適用して、複数のトランスレーショナル軸の特定のトランスレーショナル軸に対応する１つまたはそれ以上の第１のトランスレーショナル反応を表す第１のトランスレーショナル反応データを、出力データの１つまたはそれ以上の予測分子配列に基づいて生成すること；
ｉｉｉ）ドライバモデルの１つまたはそれ以上のパラメータを第１のトランスレーショナル反応データに基づいて調整すること；および
ｉｖ）工程ｉ～ｉｉｉをある反復回数だけ繰り返して、特定のトランスレーショナル軸に対応する１つまたはそれ以上の学習済みトランスレーショナル反応を表す学習済みトランスレーショナル反応データを生成すること；
によってドライバモデルを訓練する工程と、
１つまたはそれ以上の学習済みトランスレーショナル反応に基づいて、複数のドライバモデルのうちの学習済みドライバモデルのセットを選択する工程と；
学習済みドライバモデルのセットのうちの学習済みドライバモデルごとに：
第２の時系列データセットに学習済みドライバモデルを適用して、１つまたはそれ以上の予測分子配列を特定の季節について表す学習済み出力データを生成する工程と；
最終出力データにトランスレーショナルモデルを適用して、１つまたはそれ以上の第２のトランスレーショナル反応を複数のトランスレーショナル軸の各トランスレーショナル軸について表す第２のトランスレーショナル反応データを生成する工程と；
該第２のトランスレーショナル反応データに基づいて、学習済みドライバモデルのセットのうちの学習済みドライバモデルのサブセットを選択する工程と
を含む、前記方法。

【請求項2】

複数のドライバモデルのうちの少なくとも１つは、リカレントニューラルネットワークを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

複数のドライバモデルのうちの少なくとも１つは、長短記憶リカレントニューラルネットワークを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

受けた第１の時系列データセットに基づいた１つまたはそれ以上の予測分子配列を表す出力データは、複数の発症季節のそれぞれの抗原を表す出力データを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

複数の発症季節のそれぞれの抗原を表す出力データは、特定の季節に循環しているすべての病原株にわたって最大化集約生物学的反応を生成する分子配列を予測することによって決定される抗原を含む、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

複数の発症季節のそれぞれの抗原を表す出力データは、特定の季節に循環している最大数のウイルスに対して効果的に免疫する反応を生成する分子配列を予測することによって決定される抗原を含む、請求項４に記載の方法。

【請求項7】

複数のトランスレーショナル軸は：フェレット抗体フォレンジックス（ＡＦ）軸、フェレット赤血球凝集阻害（ＨＡＩ）軸、マウスＡＦ軸、マウスＨＡＩ軸、ヒトレプリカＡＦ軸、ヒトＡＦ軸、またはヒトＨＡＩ軸のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

反復回数は、所定の反復回数に基づいている、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

反復回数は、所定の誤差値に基づいている、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

１つまたはそれ以上の第１のトランスレーショナル反応は：予測フェレットＨＡＩ力価、予測フェレットＡＦ力価、予測マウスＡＦ力価、予測マウスＨＡＩ力価、予測ヒトレプリカＡＦ力価、予測ヒトＡＦ力価、または予測ヒトＨＡＩ力価のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

複数のドライバモデルのうちの学習済みドライバモデルのセットを選択する工程は：
複数のドライバモデルの各ドライバモデルをドライバモデルのクラスに割り当てることであって、各クラスは、そのドライバモデルを訓練するために使用される複数のトランスレーショナル軸のうちの特定のトランスレーショナル軸に関連付けられていること；および
複数のドライバモデルのドライバモデルごとに、そのドライバモデルの１つまたはそれ以上の学習済みトランスレーショナル反応を、そのドライバモデルと同じクラスに割り当てられた少なくとも１つの他のドライバモデルの１つまたはそれ以上の学習済みトランスレーショナル反応と比較すること
を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

学習済みドライバモデルのサブセットの学習済みドライバモデルごとに：
その学習済みドライバモデルに対応する第２のトランスレーショナル反応データを観察された実験反応データと比較することによって、その学習済みドライバモデルを検証する工程と；
その学習済みドライバモデルを検証する工程に応じて、その学習済みドライバモデルに対応する学習済み出力データによって表される１つまたはそれ以上の分子配列を含むワクチンを生成する工程と
をさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項13】

ワクチンを設計するためのシステムであって：
１つまたはそれ以上のプロセッサと；
実行可能コンピュータ命令を記憶するコンピュータ記憶装置とを含み、コンピュータ命令が１つまたはそれ以上のプロセッサによって実行されると、該１つまたはそれ以上のプロセッサが：
１つまたはそれ以上の分子配列を表す出力データを生成するように構成された複数のドライバモデルを第１の時系列データセットに適用する動作であって、該第１の時系列データセットは、１つまたはそれ以上の分子配列と、該１つまたはそれ以上の分子配列のそれぞれについてその分子配列を天然抗原として含む病原株の１つまたはそれ以上の循環期間とを示す、動作と；
複数のドライバモデルのそれぞれについて：
ｉ）ドライバモデルから、受けた第１の時系列データセットに基づいた１つまたはそれ以上の予測分子配列を表す出力データを受けること；
ｉｉ）予測された１つまたはそれ以上の分子配列を表す出力データに、分子配列に対する生体反応を複数のトランスレーショナル軸について予測するように構成されたトランスレーショナルモデルを適用して、複数のトランスレーショナル軸の特定のトランスレーショナル軸に対応する１つまたはそれ以上の第１のトランスレーショナル反応を表す第１のトランスレーショナル反応データを、出力データの１つまたはそれ以上の予測分子配列に基づいて生成すること；
ｉｉｉ）ドライバモデルの１つまたはそれ以上のパラメータを第１のトランスレーショナル反応データに基づいて調整すること；および
ｉｖ）工程ｉ～ｉｉｉをある反復回数だけ繰り返して、特定のトランスレーショナル軸に対応する１つまたはそれ以上の学習済みトランスレーショナル反応を表す学習済みトランスレーショナル反応データを生成すること；
によってドライバモデルを訓練する動作と、
１つまたはそれ以上の学習済みトランスレーショナル反応に基づいて、複数のドライバモデルのうちの学習済みドライバモデルのセットを選択する動作と；
学習済みドライバモデルのセットのうちの学習済みドライバモデルごとに：
第２の時系列データセットに学習済みドライバモデルを適用して、１つまたはそれ以上の予測分子配列を特定の季節について表す学習済み出力データを生成する動作と；
最終出力データにトランスレーショナルモデルを適用して、１つまたはそれ以上の第２のトランスレーショナル反応を複数のトランスレーショナル軸の各トランスレーショナル軸について表す第２のトランスレーショナル反応データを生成する動作と；
該第２のトランスレーショナル反応データに基づいて、学習済みドライバモデルのセットのうちの学習済みドライバモデルのサブセットを選択する動作と
を含む動作を行う、前記システム。

【請求項14】

複数のドライバモデルのうちの少なくとも１つは、リカレントニューラルネットワークを含む、請求項１３に記載のシステム。

【請求項15】

複数のドライバモデルのうちの少なくとも１つは、長短記憶リカレントニューラルネットワークを含む、請求項１３に記載のシステム。

【請求項16】

受けた第１の時系列データセットに基づいた１つまたはそれ以上の予測分子配列を表す出力データは、複数の発症季節のそれぞれの抗原を表す出力データを含む、請求項１３に記載のシステム。

【請求項17】

複数の発症季節のそれぞれの抗原を表す出力データは、特定の季節に循環しているすべての病原株にわたって最大化集約生物学的反応を生成する分子配列を予測することによって決定される抗原を含む、請求項１６に記載のシステム。

【請求項18】

複数の発症季節のそれぞれの抗原を表す出力データは、特定の季節に循環している最大数のウイルスに対して効果的に免疫する反応を生成する分子配列を予測することによって決定される抗原を含む、請求項１６に記載のシステム。

【請求項19】

複数のトランスレーショナル軸は：フェレット抗体フォレンジックス（ＡＦ）軸、フェレット赤血球凝集阻害（ＨＡＩ）軸、マウスＡＦ軸、マウスＨＡＩ軸、ヒトレプリカＡＦ軸、ヒトＡＦ軸、またはヒトＨＡＩ軸のうちの少なくとも１つを含む、請求項１３に記載のシステム。

【請求項20】

反復回数は、所定の反復回数に基づいている、請求項１３に記載のシステム。

【請求項21】

反復回数は、所定の誤差値に基づいている、請求項１３に記載のシステム。

【請求項22】

１つまたはそれ以上の第１のトランスレーショナル反応は：予測フェレットＨＡＩ力価、予測フェレットＡＦ力価、予測マウスＡＦ力価、予測マウスＨＡＩ力価、予測ヒトレプリカＡＦ力価、予測ヒトＡＦ力価、または予測ヒトＨＡＩ力価のうちの少なくとも１つを含む、請求項１３に記載のシステム。

【請求項23】

複数のドライバモデルのうちの学習済みドライバモデルのセットを選択する動作は：
複数のドライバモデルの各ドライバモデルをドライバモデルのクラスに割り当てる動作であって、各クラスは、そのドライバモデルを訓練するために使用される複数のトランスレーショナル軸のうちの特定のトランスレーショナル軸に関連付けられている、動作と；
複数のドライバモデルのドライバモデルごとに、そのドライバモデルの１つまたはそれ以上の学習済みトランスレーショナル反応を、そのドライバモデルと同じクラスに割り当てられた少なくとも１つの他のドライバモデルの１つまたはそれ以上の学習済みトランスレーショナル反応と比較する動作と
を含む、請求項１３に記載のシステム。

【請求項24】

動作はさらに、学習済みドライバモデルのサブセットの学習済みドライバモデルごとに：
その学習済みドライバモデルに対応する第２のトランスレーショナル反応データを観察された実験反応データと比較することによって、その学習済みドライバモデルを検証することと；
その学習済みドライバモデルを検証する動作に応じて、その学習済みドライバモデルに対応する学習済み出力データによって表される１つまたはそれ以上の分子配列を含むワクチンを生成することと
を含む、請求項１３に記載のシステム。

【請求項25】

システムであって：
コンピュータ実行可能命令を含むコンピュータ可読メモリと；
１つまたはそれ以上の分子配列を予測するように訓練された少なくとも１つの機械学習モデルを含む実行可能ロジックを実行するように構成された、少なくとも１つのプロセッサとを含み、ここで、該少なくとも１つのプロセッサは、該少なくとも１つのプロセッサがコンピュータ実行可能命令を実行しているときに：
１つまたはそれ以上の分子配列と、該１つまたはそれ以上の分子配列のそれぞれについてその分子配列を天然抗原として含む病原株の１つまたはそれ以上の循環期間とを示す、時系列データを受けることと；
機械学習モデルに含まれる実行可能なロジックの１つまたはそれ以上の部分を記憶する１つまたはそれ以上のデータ構造を介して時系列データを処理して、１つまたはそれ以上の分子配列を時系列データに基づいて予測することと
を含む動作を行うように構成される、前記システム。

【請求項26】

時系列データに基づいて１つまたはそれ以上の分子配列を予測することは、予測された１つまたはそれ以上の分子配列が将来の使用のために付与する１つまたはそれ以上の免疫学的特性を予測することを含む、請求項２５に記載のシステム。

【請求項27】

１つまたはそれ以上の分子配列を時系列データに基づいて予測することは、時系列データのすべての病原株にわたって最大化集約生物学的反応を生成する１つまたはそれ以上の分子配列を予測することを含む、請求項２５に記載のシステム。

【請求項28】

１つまたはそれ以上の分子配列を時系列データに基づいて予測することは、時系列データの最大数の病原株を効果的にカバーする生物学的反応を生成する１つまたはそれ以上の分子配列を予測することを含む、請求項２５に記載のシステム。

【請求項29】

予測された１つまたはそれ以上の分子配列は、時系列データの１つまたはそれ以上の循環期間に続く期間中に循環する病原株に対するワクチンを設計するために使用される、請求項２５に記載のシステム。

【請求項30】

機械学習モデルは、リカレントニューラルネットワークを含む、請求項２５に記載のシステム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１０月２１日に出願された米国特許仮出願第６２／９２４，０９６号の優先権を主張し、この出願の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は、一般に、ワクチンを生成するためのシステムおよび方法に関する。

【背景技術】

【0003】

哺乳類の免疫系では、環境病原体から身体を防御するために、２つの一般的な機構が用いられる。病原体由来の分子に遭遇すると、免疫反応が活性化して、その病原体から確実に防御するようになる。

【0004】

第１の免疫系機構は、非特異的（または自然）炎症反応である。自然免疫系は、病原体には存在するが身体自体には存在しない特定の分子を認識するようである。

【0005】

第２の免疫系機構は、特異もしくは獲得（または適応）免疫反応である。生得的反応は、それぞれの傷害や感染に対して基本的に同じである。対照的に、獲得反応は、病原体中の分子または病原体由来の分子に応じて特異的に生じる。免疫系は、自己タンパク質と非自己（たとえば、病原体または病原体由来）タンパク質との構造の違いを認識し、それに反応する。免疫系が非自己と認識するタンパク質は、抗原と呼ばれる。病原体は通常、多数の非常に複雑な抗原を発現する。獲得免疫系は２つの機能を活用する；第１は、病原体に存在する、抗原と呼ばれる多くの異なる分子に応じて免疫グロブリン（抗体）を生成することである。第２には、感染細胞として他の細胞が識別するための、細胞表面に提示される処理された形の抗原に結合する受容体をリクルートすることである。

【0006】

まとめると、獲得免疫は、Ｂリンパ球およびＴリンパ球（または簡単に、Ｂ細胞およびＴ細胞）と呼ばれる特殊な免疫細胞によって媒介される。獲得免疫は、抗原構造を特異的に記憶している。同じ抗原に繰り返し曝露されると、反応が増大し、これにより、その特定の病原体に対する誘導防御のレベルが上昇し得る。Ｂ細胞は、その機能を抗体の作用によって生成し、媒介する。Ｂ細胞依存性の免疫反応は、抗体が体液中に見出されるので「液性免疫」と呼ばれる。Ｔ細胞依存性の免疫反応は、エフェクター活性がエフェクターＴ細胞の局所的な作用によって直接媒介されるので、「細胞媒介性免疫」と呼ばれる。エフェクターＴ細胞の局所作用は、Ｔ細胞と活性化マクロファージなどの二次エフェクター細胞との間の相乗的な相互作用によって増幅される。その結果、病原体は死滅し、病気を引き起こすことが防止される。

【0007】

病原体と同様に、ワクチンは、ワクチン接種部位で自然免疫反応が開始し、二次リンパ組織で長期記憶細胞を生じさせ得る抗原特異的Ｔ細胞およびＢ細胞が活性化することによって、機能する。ワクチンが接種部位の細胞と、ならびにＴ細胞およびＢ細胞と的確に相互作用することは、ワクチンが最終的に成功するのに重要である。

【0008】

候補抗原が機能的で効果的なワクチンとなり得るか否かを判断する際には、候補抗原は通常、厳格な試験プロトコルおよび評価プロトコルを経る必要がある。従来、候補抗原は、インビトロアッセイ、エクスビボアッセイによって、また様々な動物モデル（たとえば、マウスモデル、フェレットモデルなど）を用いることによって、候補抗原が評価されるプロセスにより前臨床試験されている。

【0009】

生物学的反応を測定するのに使用できるアッセイの１つの例示的なタイプは、赤血球凝集阻害アッセイ（ＨＡＩ）である。ＨＡＩでは、血球凝集というプロセスを適用し、このプロセスでは、赤血球（ＲＢＣ）表面のシアル酸受容体が、インフルエンザウイルス（および他のいくつかのウイルス）の表面に見られるヘマグルチニン糖タンパク質と結合し、血球凝集と呼ばれる、相互結合した赤血球とウイルス粒子からなるネットワーク、または格子構造を作成する。この血球凝集は、ウイルス粒子に対して濃度依存的に起きる。ＨＡＩは、体内の病原体標的細胞上の同様のシアル酸受容体に結合するウイルスの能力に関して代理として行われる物理的測定法である。別のウイルスに対するヒトまたは動物の免疫反応で生じた抗ウイルス抗体の導入（この別のウイルスは、アッセイでＲＢＣに結合させるために用いたウイルスと遺伝的に類似していることも異なっていることもある）。これらの抗体は、ウイルスと赤血球の相互作用を妨害し、ウイルスの濃度を、アッセイで赤血球凝集が観察されるときの濃度を変えるのに十分なだけ変化させる。ＨＡＩの目標の１つは、抗血清中の、または抗体を含む他のサンプル中の抗体の濃度を、アッセイにおいて赤血球凝集を誘発する抗体の能力に対して特徴付けることであり得る。赤血球凝集を防止する抗体の最高希釈度は、ＨＡＩ力価（すなわち、評価反応）と呼ばれる。

【0010】

生物学的反応を測定する別の手法は、ヒトまたは動物の免疫反応によって誘発される、より大きい可能性のある抗体のセットを測定することである。このセットは、ＨＡＩアッセイにおいて赤血球凝集に必ずしも影響を及ぼす能力がない。この測定のための一般的な手法では、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）技法を活用しており、ウイルス抗原（たとえば、ヘマグルチニン）が固体表面に固定化された後に抗血清からの抗体が抗原に結合される。読み取りでは、抗血清からの抗体、またはそれ自体が抗血清の抗体に結合する他の抗体のいずれかに複合化した、外因性酵素の基質の触媒作用を測定する。基質の触媒作用により、容易に検出可能な生成物が生じる。この種のインビトロアッセイには、多くのバリエーションがある。このようなバリエーションの１つは、抗体フォレンジックス（ＡＦ）と呼ばれている；これは、単一の血清サンプルを多くの抗原と同時に比べられるようにする多重化ビーズアレイ技法である。これらの測定法では、ヘマグルチニン分子によるシアル酸結合への干渉により特異的に関連すると理解されているＨＡＩ力価と比較した、濃度および総抗体認識の特性を明らかにする。したがって、抗血清の抗体は、場合によって、測定値が、１つのウイルスのヘマグルチニン分子の対応するＨＡＩ力価よりも、別のウイルスのヘマグルチニン分子と比べて比例的に高い、または低い可能性がある；言い換えると、これら２つの測定値ＡＦおよびＨＡＩは、一般に直線的に関連していない。

【0011】

現在のところ、従来の候補抗原試験は、あらかじめ考えた「防御的」免疫反応の誘発を条件付きの前提として、実施されるだけである。すなわち、ある動物またはアッセイが候補抗原に対して適切な反応を実証できない場合、その候補抗原は通常、「選択範囲を狭められる」（すなわち、生産的な候補として放棄される）。たとえば、インフルエンザ抗原は逐次選択プロトコルを用いて試験されることが多く、この場合、抗原が大規模生産しやすいことを確実にするために、抗原はまずインビトロアッセイによって評価される。抗原がこれらの要件を満たすことを条件として、抗原は次に、たとえばマウスの免疫化によって評価されて、マウスから防御免疫反応を誘発するための抗原の能力が測定される。この反応は通常、抗原自体に対して、また、防御することが望ましい他の様々なウイルス株および／またはウイルス株構成要素に対して、保護的であることが予想される。その後、保護反応を示唆すると理解されるものを以前に実証している、マウスまたはその他の以前の測定値を条件として、フェレットも同様に評価される。ヒトについての評価の最後から２番目に、ヒト免疫系レプリカまたは非ヒト霊長類などのエクスビボプラットフォームが評価される；再び、前の工程での成功が条件となる。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0012】

一態様では、ワクチンを設計するためのシステムが提供される。システムは、１つまたはそれ以上のプロセッサを含む。システムは、１つまたはそれ以上のプロセッサによって実行されると１つまたはそれ以上のプロセッサが１つまたはそれ以上の動作を行う実行可能コンピュータ命令を記憶する、コンピュータ記憶装置を含む。１つまたはそれ以上の動作は、１つまたはそれ以上の分子配列を表す出力データを生成するように構成された複数のドライバモデルを第１の時系列データセットに適用する動作を含み、第１の時系列データセットは、１つまたはそれ以上の分子配列と、１つまたはそれ以上の分子配列のそれぞれについてその分子配列を天然抗原として含む病原株の１つまたはそれ以上の循環期間とを示す。１つまたはそれ以上の動作は、複数のドライバモデルのそれぞれについて：ｉ）ドライバモデルから、受けた第１の時系列データセットに基づいた１つまたはそれ以上の予測分子配列を表す出力データを受けること；ｉｉ）予測された１つまたはそれ以上の分子配列を表す出力データに、分子配列に対する生体反応を複数のトランスレーショナル軸について予測するように構成されたトランスレーショナルモデルを適用して、複数のトランスレーショナル軸の特定のトランスレーショナル軸に対応する１つまたはそれ以上の第１のトランスレーショナル反応を表す第１のトランスレーショナル反応データを、出力データの１つまたはそれ以上の予測分子配列に基づいて生成すること；ｉｉｉ）ドライバモデルの１つまたはそれ以上のパラメータを第１のトランスレーショナル反応データに基づいて調整すること；およびｉｖ）工程ｉ～ｉｉｉをある反復回数だけ繰り返して、特定のトランスレーショナル軸に対応する１つまたはそれ以上の学習済みトランスレーショナル反応を表す学習済みトランスレーショナル反応データを生成すること；によって、ドライバモデルを訓練する動作を含む。１つまたはそれ以上の動作は、１つまたはそれ以上の学習済みトランスレーショナル反応に基づいて、複数のドライバモデルのうちの学習済みドライバモデルのセットを選択する動作を含む。１つまたはそれ以上の動作は、学習済みドライバモデルのセットのうちの学習済みドライバモデルごとに：第２の時系列データセットに学習済みドライバモデルを適用して、１つまたはそれ以上の予測分子配列を特定の季節について表す学習済み出力データを生成する動作と；最終出力データにトランスレーショナルモデルを適用して、１つまたはそれ以上の第２のトランスレーショナル反応を複数のトランスレーショナル軸の各トランスレーショナル軸について表す第２のトランスレーショナル反応データを生成する動作と；第２のトランスレーショナル反応データに基づいて、学習済みドライバモデルのセットのうちの学習済みドライバモデルのサブセットを選択する動作とを含む。

【0013】

複数のドライバモデルのうちの少なくとも１つは、リカレントニューラルネットワークを含み得る。複数のドライバモデルの少なくとも１つは、長短記憶リカレントニューラルネットワークを含む。

【0014】

受けた第１の時系列データセットに基づいた１つまたはそれ以上の予測分子配列を表す出力データは、複数の発症季節のそれぞれの抗原を表す出力データを含み得る。複数の発症季節のそれぞれの抗原を表す出力データは、特定の季節に循環しているすべての病原株にわたって最大化集約生物学的反応を生成する分子配列を予測することによって決定される抗原を含み得る。複数の発症季節のそれぞれの抗原を表す出力データは、特定の季節に循環している最大数のウイルスに対して効果的に免疫する反応を生成する分子配列を予測することによって決定される抗原を含み得る。

【0015】

複数のトランスレーショナル軸は：フェレット抗体フォレンジックス（ＡＦ）軸、フェレット赤血球凝集阻害（ＨＡＩ）軸、マウスＡＦ軸、マウスＨＡＩ軸、ヒトレプリカＡＦ軸、ヒトＡＦ軸、またはヒトＨＡＩ軸のうちの少なくとも１つを含み得る。反復回数は、所定の反復回数に基づいている。反復回数は、所定の誤差値に基づいている。１つまたはそれ以上の第１のトランスレーショナル反応は：予測フェレットＨＡＩ力価、予測フェレットＡＦ力価、予測マウスＡＦ力価、予測マウスＨＡＩ力価、予測ヒトレプリカＡＦ力価、予測ヒトＡＦ力価、または予測ヒトＨＡＩ力価のうちの少なくとも１つを含み得る。

【0016】

複数のドライバモデルのうちの学習済みドライバモデルのセットを選択する動作は、複数のドライバモデルの各ドライバモデルをドライバモデルのクラスに割り当てる動作を含み、各クラスは、そのドライバモデルを訓練するために使用される複数のトランスレーショナル軸のうちの特定のトランスレーショナル軸に関連付けられている。複数のドライバモデルのうちの学習済みドライバモデルのセットを選択する動作は、複数のドライバモデルのドライバモデルごとに、そのドライバモデルの１つまたはそれ以上の学習済みトランスレーショナル反応を、そのドライバモデルと同じクラスに割り当てられた少なくとも１つの他のドライバモデルの１つまたはそれ以上の学習済みトランスレーショナル反応と比較する動作を含み得る。

【0017】

動作はさらに、学習済みドライバモデルのサブセットの学習済みドライバモデルごとに：その学習済みドライバモデルに対応する第２のトランスレーショナル反応データを観察された実験反応データと比較することによって、その学習済みドライバモデルを検証することと；その学習済みドライバモデルを検証する動作に応じて、その学習済みドライバモデルに対応する学習済み出力データによって表される１つまたはそれ以上の分子配列を含むワクチンを生成することとを含み得る。

【0018】

一態様では、システムが提供される。システムは、コンピュータ実行可能命令を含むコンピュータ可読メモリを含む。システムは、１つまたはそれ以上の分子配列を予測するように訓練された少なくとも１つの機械学習モデルを含む実行可能ロジックを実行するように構成された、少なくとも１つのプロセッサを含み、少なくとも１つのプロセッサは、少なくとも１つのプロセッサがコンピュータ実行可能命令を実行しているときに、１つまたはそれ以上の動作を行うように構成される。１つまたはそれ以上の動作は、１つまたはそれ以上の分子配列と、１つまたはそれ以上の分子配列のそれぞれについてその分子配列を天然抗原として含む病原株の１つまたはそれ以上の循環期間とを示す、時系列データを受けることを含む。１つまたはそれ以上の動作は、機械学習モデルに含まれる実行可能なロジックの１つまたはそれ以上の部分を記憶する１つまたはそれ以上のデータ構造を介して時系列データを処理して、１つまたはそれ以上の分子配列を時系列データに基づいて予測することを含む。

【0019】

時系列データに基づいて１つまたはそれ以上の分子配列を予測することは、予測された１つまたはそれ以上の分子配列が将来の使用のために付与する１つまたはそれ以上の免疫学的特性を予測することを含み得る。１つまたはそれ以上の分子配列を時系列データに基づいて予測することは、時系列データのすべての病原株にわたって最大化集約生物学的反応を生成する１つまたはそれ以上の分子配列を予測することを含み得る。１つまたはそれ以上の分子配列を時系列データに基づいて予測することは、時系列データの最大数の病原株を効果的にカバーする生物学的反応を生成する１つまたはそれ以上の分子配列を予測することを含み得る。予測された１つまたはそれ以上の分子配列は、時系列データの１つまたはそれ以上の循環期間に続く期間中に循環する病原株に対するワクチンを設計するために使用される。

【0020】

機械学習モデルは、リカレントニューラルネットワークを含み得る。

【0021】

上記およびその他の態様、構成、ならびに実施態様は、方法、装置、システム、構成要素、プログラム製品、ビジネスを行う方法、機能を実行するための手段または工程として表現され、さらに他の方法で表現され、また、特許請求の範囲を含む以下の説明から明らかになろう。

【0022】

本開示の実施態様では、以下の利点のうちの１つまたはそれ以上を提供することができる。従来の技法と比較すると、ワクチンは、将来の発症季節の少なくとも１つの病原株に対する生物学的反応量に関して、その将来の発症季節により多くの保護を付与するように設計される。従来の技術と比較した場合、ワクチンは、その将来の発症季節の複数の病原株に対する有効なカバレッジの幅に関して、より多くの保護を与える（すなわち、将来の発症季節のいくつかの病原株に対する有効な免疫学的反応を誘発する）ように、将来の発症季節に対して設計される。従来の技法とは異なり、頻繁に観察される株よりも多くの株と交差反応するので「より多くの防御」を与え得る、まれにしか観察されない株が評価され、また、その株のワクチン接種効果が予測される。

【0023】

上記およびその他の態様、構成、および実施態様は、方法、装置、システム、構成要素、プログラム製品、機能を実行するための手段または工程として表現され、さらに他の方法で表現される。

【0024】

上記およびその他の態様、構成、および実施態様は、特許請求の範囲を含む以下の説明から明らかになろう。

【図面の簡単な説明】

【0025】

【図1】ワクチンを設計するためのシステムの一例を示す図である。

【図2A】ワクチンを設計するシステムを設計するための方法のフロー図である。

【図2B】ワクチンを設計するシステムを設計するための方法のフロー図である。

【図3】ワクチンを設計する方法のフローチャートである。

【図4】ワクチンを設計するために１つまたはそれ以上のドライバモデルを訓練する方法のフローチャートである。

【図5】ワクチンを設計するための従来の技法と比較してトランスレーショナル軸ごとの改善を示す図表である。

【図6】機械学習技法を使用して生物学的反応を予測するためのシステムの一例を示す図である。

【図7】機械学習技法を使用して生物学的反応を予測するための方法の一例を示すフローチャートである。

【図8】生物学的反応を予測するための機械学習モデルを訓練するのに使用されるデータの一例である。

【図9】生物学的反応を予測するための機械学習モデルを訓練する一例のフロー図である。

【発明を実施するための形態】

【0026】

候補ワクチン（ＣＶ）、および／または組換えタンパク質として発現されるその抗原を選択する従来の方法は、一般にいくつかの仮定に依拠し得る。説明のための一例として、インフルエンザの場合、ＣＶを選択する従来の方法では、以下を仮定することができる：（１）所与の発症季節に関して、「支配株」があること；（２）ナイーブフェレットがインフルエンザドリフトの正確なモデルであること（すなわち、フェレットの交差反応性が、抗原としての１つのＣＶが他の循環インフルエンザ株に対する保護を与えるか否かを実証する）；および（３）フェレット交差反応性の獲得は、ヒトワクチン有効性の獲得を確実に予知するものになり得ること。これらの仮定に基づくと、ＣＶを選択する従来の方法には以下の解決策があり得る：（１）支配株に対して防御するＣＶを選択する；（２）たとえばフェレットＨＡＩを用いて防御の相関関係を確立する；および（３）フェレットの臨床分離株の交差反応性を評価する。さらに、ＣＶを選択する従来の方法は通常、ワクチン推奨の年の前年に流行していたＣＶを選択することと、選択されたＣＶを他の頻繁に観察される病原株と照らし合わせて（通常はフェレットを用いて）評価することとを含む。

【0027】

これらの仮定は、１年に１～１０個の病原性分離株が観察された５０年以上前には、効果的なＣＶＶ選択を促進し得たが、これらの仮定は、数千個の病原性分離株が観察され報告される現在の発症季節には効果的なＣＶＶの選択を促進することができない。これは、フェレット評価を数千の病原体分離株に拡大することが困難であり得るからである。その結果、場合によっては、たとえば季節性インフルエンザワクチンの現在の選択では通常、達成されるワクチン効果（すなわち、ワクチン接種されていない集団と比較した、ワクチン接種された集団の症例探索個人における重症疾患の減少率）は５０％未満になる。

【0028】

本明細書に記載のシステムおよび方法は、従来のＣＶ選択技法の前述の欠点のうちの１つまたはそれ以上を軽減するために使用することができる。本開示に記載のシステムおよび方法によれば、初期の複数の機械学習モデル（本明細書ではドライバモデルとも呼ばれる）のサブセットが、少なくとも１つのトランスレーショナル軸において優れていると予測される１つまたはそれ以上の分子配列（たとえば、抗原配列）を選択するために使用される。トランスレーショナル軸は、たとえば、抗原に対するヒトまたは非ヒトモデルの生物学的反応の評価基準（たとえば、特定の抗原に曝露されたマウスの、結果として生じるＨＡＩ力価、または収集されたヒト血清の、結果として生じるＨＡＩ力価など）を表すことができる。ドライバモデルのサブセットは、合理的に使用するために、まず初期の複数のドライバモデルのうちの各ドライバモデルをトランスレーショナル軸の１つのクラスに割り当てることによって選択され、トランスレーショナル軸の各クラスは、複数のトランスレーショナル軸（たとえば、以下のうちの少なくとも１つ：フェレットＡＦ、フェレットＨＡＩ、マウスＡＦ、マウスＨＡＩ、ヒトレプリカＡＦ、ヒトＡＦ、またはヒトＨＡＩ）のうちの１つのトランスレーショナル軸に対応する。

【0029】

いくつかの実施態様では、各ドライバモデルは、複数の分子配列を表す時系列データと、分子配列ごとの、その分子配列を天然抗原として含む病原株の循環期間とに基づいて、特定の発症季節に循環しているすべての病原株中で極大（たとえば、最大化）生物学的反応（たとえば、最大化マウスＨＡＩ力価）を生成するか、または特定の発症季節に循環している最大数の病原株を効果的にカバーする反応を生成する、分子配列を予測するように訓練される。いくつかの実施態様では、ドライバモデルごとに、分子配列に対する生物学的反応を複数のトランスレーショナル軸について予測するように構成されたトランスレーショナルモデルが、そのドライバモデルに割り当てられたトランスレーショナル軸クラスに対応する１つまたはそれ以上のトランスレーショナル反応を表すトランスレーショナル反応データの形でフィードバックを提供するために使用される。

【0030】

このプロセスは、何回かの反復にわたって実施され、反復ごとに、ドライバモデルは、トランスレーショナルモデルからのフィードバックに基づいて、１つまたはそれ以上のパラメータ（しばしば重みおよびバイアスと呼ばれる）を更新する。その回数の反復後、学習済みドライバモデルのセットが選択される。選択された学習済みドライバモデルのセットは、トランスレーショナル軸のクラスごとに、そのクラスのトランスレーショナル軸についてトランスレーショナルモデルによって予測された所望の（しばしば：最高の）集約（たとえば、平均化）生物学的反応（たとえば、免疫反応）をもたらす分子配列を予測した学習済みドライバモデルを含み得る。学習済みドライバモデルのセットのうちの学習済みドライバモデルごとに、その学習済みドライバモデルによって予測された抗原は、次に、その抗原に対する反応をトランスレーショナル軸ごとに予測するトランスレーショナルモデルに適用される。

【0031】

次に、学習済みドライバモデルのセットのうちの学習済みドライバモデルのサブセットが選択される。学習済みドライバモデルのサブセットを選択することは、トランスレーショナル軸ごとに、そのトランスレーショナル軸についてトランスレーショナルモデルによって予測された特定の病原性季節のすべての病原株にわたって最高の集約生物学的反応を誘発する抗原を予測した、学習済みドライバモデルのセットのうちの学習済みドライバモデルを選択することを含み得る。学習済みドライバモデルのサブセットのうちの各学習済みドライバモデルは、ヒトまたは非ヒト実験からの観察データを使用して検証される。学習済みドライバモデルが検証された場合、その学習済みドライバモデルは、その検証された学習済みドライバモデルによって予測された抗原に基づいてワクチンを設計するために使用される。

【0032】

図面では、デバイス、モジュール、命令ブロックおよびデータ要素を表すものなどの、概略的な要素の特定の配置または順序が、説明を容易にするために示されている。しかし、図面中の概略的要素の特定の順序または配置は、処理の特定の順序もしくはシーケンス、または処理の分離が必要であることを暗示するものではないことが当業者には理解されるはずである。さらに、図面に概略的な要素が含まれることは、そのような要素がすべての実施態様で必要であること、あるいはそのような要素によって表される構成が、いくつかの実施態様において他の要素に含まれない、または他の要素と組み合わされないことを暗示するものではない。

【0033】

さらに、図面で、実線もしくは破線または矢印などの連結要素が、２つ以上の他の概略要素間の連結、関係、または関連を説明するために使用されている場合、そのような連結要素が何もないことは、連結、関係、または関連が存在できないことを暗示するものではない。言い換えると、要素間のいくつかの連結、関係、または関連は、開示内容を不明瞭にしないようにするために、図面に示されていない。加えて、図示しやすくするために、単一の連結要素が、要素間の複数の連結、関係、または関連を表すのに用いられる。たとえば、連結要素が信号、データ、または命令の通信を表す場合、このような要素は、必要とされる、通信に影響を与えるための１つまたはそれ以上の信号経路（たとえば、バス）を表すことが当業者には理解されるはずである。

【0034】

次に、添付の図面に例が示されている実施態様を詳細に参照する。以下の詳細な説明では、記載された様々な実施態様の完全な理解をもたらすために、多数の具体的な詳細が示される。しかし、記載された様々な実施態様は、これらの具体的な詳細がなくても実施できることが当業者には明らかであろう。他の例では、よく知られている方法、手順、構成要素、回路、およびネットワークは、実施態様の態様を不必要に不明瞭にしないようにするために、詳細に説明されていない。

【0035】

以下で、それぞれが互いに独立して、または他の構成の任意の組み合わせとともに使用できる、いくつかの構成について説明する。しかし、どの個々の構成も、上で論じた問題のどれにも対処しない、または、上で論じた問題の１つにしか対処しないことがある。上で論じた問題のいくつかは、本明細書に記載された構成のいずれによっても完全には解決されないことがある。見出しが設けられていても、ある特定の見出しに関連するデータが、その見出しを持つセクションで見つからなくて本明細書のどこか他の場所で見つかることもある。

【0036】

図１は、ワクチンを設計するためのシステム１００の一例を示す。システム１００は、コンピュータプロセッサ１１０を含む。コンピュータプロセッサ１１０は、コンピュータ可読メモリ１１１、およびコンピュータ可読命令１１２を含む。システム１００はまた、機械学習システム１５０を含む。機械学習システム１５０は、機械学習モデル１２０を含む。機械学習システム１５０は、コンピュータプロセッサ１１０と別個であっても、コンピュータプロセッサ１１０と統合されていてもよい。

【0037】

コンピュータ可読メモリ１１１（またはコンピュータ可読媒体）は、ローカル技法環境に適している任意のデータ記憶技術型を、半導体ベースのメモリデバイス、磁気メモリデバイスおよびシステム、光学メモリデバイスおよびシステム、固定メモリ、取り外し可能メモリ、ディスクメモリ、フラッシュメモリ、ダイナミックランダムアクセスメモリ（ＤＲＡＭ）、スタティックランダムアクセスメモリ（ＳＲＡＭ）、電子消去可能プログラム可能読み取り専用メモリ（ＥＥＰＲＯＭ）などをこれらだけには限らないが含めて、含み得る。一実施態様では、コンピュータ可読メモリ１１１は、実行可能命令を有するコードセグメントを含む。

【0038】

いくつかの実施態様では、コンピュータプロセッサ１１０は、汎用プロセッサを含む。いくつかの実施態様では、コンピュータプロセッサ１１０は、中央処理ユニット（ＣＰＵ）を含む。いくつかの実施態様では、コンピュータプロセッサ１１０は、少なくとも１つの特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）を含む。コンピュータプロセッサ１１０はまた、汎用プログラマブルマイクロプロセッサ、専用プログラマブルマイクロプロセッサ、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、プログラマブルロジックアレイ（ＰＬＡ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、専用電子回路など、またはこれらの組み合わせを含み得る。コンピュータプロセッサ１１０は、コンピュータ実行可能命令１１２などのプログラムコード手段を実行するように構成される。いくつかの実施態様では、コンピュータプロセッサ１１０は、機械学習モデル１２０を実行するように構成される。

【0039】

コンピュータプロセッサ１１０は、時系列データセット１６１を受けるように構成される。時系列データセット１６１は、１つまたはそれ以上の分子配列と、１つまたはそれ以上の分子配列のそれぞれについてその分子配列を天然抗原として含む病原株の１つまたはそれ以上の循環期間とを表すデータを含み得る。説明のための一例として、時系列データセット１６１は、Ａ／ＳＩＮＧＡＰＯＲＥ／ＩＮＦＩＭＨ１６００１９／２０１６、Ａ／ＭＩＳＳＯＵＲＩ／３７／２０１７、Ａ／ＫＥＮＹＡ／１０５／２０１７、Ａ／ＭＩＹＡＺＡＫＩ／８９／２０１７、Ａ／ＥＴＨＩＯＰＩＡ／１８７７／２０１、Ａ／ＯＳＯＲＮＯ／６０５８０／２０１７、Ａ／ＢＲＩＳＢＡＮＥ／１０５９／２０１７およびＡ／ＶＩＣＴＯＲＩＡ／１１／２０１７について、分子配列および循環期間（たとえば特定の月、特定の発症季節など）を示し得る。８つの病原株しか記載されていないが、時系列データセット１６１は、数十億の病原株に対応する分子配列情報および循環期間を含み得る。時系列データセット１６１は、データベース（クラウドベース環境を含む）との有線通信または無線通信、光ファイバ通信、ユニバーサルシリアルバス（ＵＳＢ）、読み出し専用メモリ（ＣＤ－ＲＯＭ）などの、１つまたはそれ以上の手段を介して取得される。

【0040】

機械学習システム１５０では、機械学習モデル１２０を訓練するために機械学習技法を適用し、入力データに適用されると、機械学習モデルは、特定のブールプロパティ、スカラープロパティの推定値、またはベクトル（すなわち、複数のスカラーの順序付き組み合わせ）の推定値を入力データ項目が有する確率などの、関連するプロパティを入力データ項目が有するか否かの標示を生成する。

【0041】

機械学習モデル１２０の訓練の一部として、機械学習システム１５０は、当該のプロパティを有すると判定された入力データ項目の正の訓練セットを特定することによって、入力データの訓練セットを形成することができ、いくつかの実施態様では、当該のプロパティを欠いている入力データ項目の負の訓練セットを形成する。

【0042】

機械学習システム１５０は、訓練セットの入力データから構成値を抽出し、これらの構成は、入力データ項目が関連するプロパティを有するか否かに潜在的に関連するとみなされる変数である。入力データの構成の順序付きリストは、本明細書では入力データの構成ベクトルと呼ばれる。いくつかの実施態様では、機械学習システム１５０は、次元削減を適用して（たとえば、線形判別分析（ＬＤＡ）、主成分分析（ＰＣＡ）、ニューラルネットワークからの学習された深層構成などによって）、入力データの構成ベクトルのデータ量をより小さい、より代表的なデータのセットに低減する。

【0043】

いくつかの実施態様では、機械学習システム１５０は、機械学習モデル１２０を訓練するために教師あり機械学習を使用し、正の訓練セットおよび負の訓練セットの構成ベクトルが入力となる。線形サポートベクターマシン（線形ＳＶＭ）、他のアルゴリズムのブースト（たとえば、ＡｄａＢｏｏｓｔ）、ニューラルネットワーク、ロジスティック回帰、ナイーブベイズ、記憶ベース学習、ランダムフォレスト、バギングツリー、決定木、ブーストツリー、またはブーストスタンプなどの、様々な機械学習技法がいくつかの実施態様で使用される。機械学習モデル１２０は、入力データ項目から抽出された構成ベクトルに適用されると、入力データ項目が、ブールのはい／いいえ推定値、確率を表すスカラー値、複数のプロパティを表すスカラー値のベクトル、または複数のプロパティの別々の、かつ経験的ではない固定数を表すスカラー値のノンパラメトリック分布などの、当該のプロパティを有するか否かの標示を出力し、この標示は、ヒルベルト空間または同様の無限次元空間で明示的または暗黙的に表現される。

【0044】

いくつかの実施態様では、検証セットは、訓練セット中の入力データ以外の、当該のプロパティを有しているか欠いているかがすでに判定されている追加の入力データから形成される。機械学習システム１５０では、学習済みの機械学習モデル１２０を検証セットのデータに適用して、機械学習モデル１２０の精度を定量化する。精度測定に適用される一般的な測定基準に含まれるのは：精度＝ＴＰ／（ＴＰ＋ＦＰ）および再現度＝ＴＰ／（ＴＰ＋ＦＮ）であり、ここで、精度とは、機械学習モデル１２０が予測した総数（ＴＰ＋ＦＰすなわち偽陽性）のうち、機械学習モデル１２０が（ＴＰすなわち真陽性を）いくつ正しく予測したかであり、再現度とは、当該のプロパティを有していた入力データ項目の総数（ＴＰ＋ＦＮすなわち偽陰性）のうち、機械学習モデル１２０が（ＴＰを）いくつ正しく予測したかである。Ｆスコア（Ｆスコア＝２×ＰＲ／（Ｐ＋Ｒ））は、精度と再現度を単一の評価基準に統一するものである。いくつかの実施態様では、機械学習システム１５０は、モデル１２０が十分に正確であることの精度測定標示、または何回か行われた訓練ラウンド、などの停止条件が生じるまで、機械学習モデル１２０を反復して再トレーニングする。

【0045】

いくつかの実施態様では、機械学習モデル１２０は、ニューラルネットワークを含む。いくつかの実施態様では、ニューラルネットワークは、リカレントニューラルネットワークＲＮＮを含む。ＲＮＮは一般に、ノード間の接続が有向グラフを時系列に沿って形成する人工ニューラルネットワークのクラスを記述し、これにより、時間的な動的挙動を示すことができる。フィードフォワードニューラルネットワークとは異なり、ＲＮＮは、入力シーケンスを処理するために、その内部状態（メモリ）を使用することができる。いくつかの実施態様では、ＲＮＮは、長短記憶（ＬＳＴＭ）アーキテクチャを含む。ＬＳＴＭとは、フィードバック接続を有し、かつ、単一のデータ点（画像など）を処理するだけでなく、データのシーケンス全体（音声またはビデオなど）を処理できるＲＮＮアーキテクチャのことを指す。機械学習モデル１２０は、畳み込みニューラルネットワーク、ラジアル基底関数ニューラルネットワーク、物理ニューラルネットワーク（たとえば、光ニューラルネットワーク）などの、他の種類のニューラルネットワークを含み得る。機械学習モデル１２０を設計および訓練する例示的な方法について、後で図２Ａ～４を参照してより詳細に論じる。

【0046】

機械学習モデル１２０は、受けた時系列データセット１６１に基づいて、１つまたはそれ以上の分子配列と、予測された１つまたはそれ以上の分子配列が将来の使用のためにどんな免疫学的特性を付与するかとを予測するように構成される。説明のための一例として、受けた時系列データセット１６１が、複数の病原株を表すデータを含み、各病原株が、２０１４年１月１日から２０１８年１２月３１日の間の１つまたはそれ以上の時点に循環していることが判明していると仮定する。機械学習モデル１２０は、２０１９年１月１日から２０１９年５月３１日の間に循環するすべてのウイルス中の最大化集約生物学的反応（たとえば、最大化平均ヒトＨＡＩ力価）を、２０１４年１月１日から２０１８年１２月３１日の間の１つまたはそれ以上の時点に循環していることが判明している病原株に基づいて生成する、１つまたはそれ以上の分子配列（たとえば抗原）を予測することができる。加えて、または別法として、機械学習モデル１２０は、２０１９年１月１日から２０１９年５月３１日の間に循環する最大数のウイルスを、２０１４年１月１日から２０１８年１２月３１日の間の１つまたはそれ以上の時点に循環していることが判明している病原株に基づいて効果的にカバーする（たとえば、有効にワクチン接種する）、生物学的反応を生成する１つまたはそれ以上の分子配列を予測することができる。予測された１つまたはそれ以上の分子配列は、将来（先の例の２０１９年１月１日から２０１９年５月３１日までなど）の間に循環するウイルスに対するワクチンを設計するために使用することができる。

【0047】

図２Ａ～２Ｂは、ワクチンを設計するシステムを設計するためのアーキテクチャ２００のフロー図を示す。アーキテクチャ２００は、複数のドライバモデル２１０、トランスレーショナルモデル２２０、およびフィードバック選択モジュール２３０を含む。まず、複数のドライバモデル２１０が起動される。複数のドライバモデル２１０のそれぞれは、図１の機械学習モデル１２０を参照して論じたように、１つまたはそれ以上の分子配列（たとえば、抗原）を表すデータと、分子配列のそれぞれが使用のためにどんな免疫学的特性を与えるかについての予測とを生成するように構成される。図示の実施態様では、複数のドライバモデル２１０は、第１のドライバモデル２１０ａ、第２のドライバモデル２１０ｂ、第３のドライバモデル２１０ｃ、第４のドライバモデル２１０ｄ、第５のドライバモデル２１０ｅ、第６のドライバモデル２１０ｆ、第７のドライバモデル２１０ｇ、第８のドライバモデル２１０ｈ、第９のドライバモデル２１０ｉ、および第１０のドライバモデル２１０ｊを含む。１０個のドライバモデルが図示されているが、複数のドライバモデル２１０は、もっと多い、または少ないドライバモデル（たとえば、５個のドライバモデル、３０個のドライバモデル、１００個のドライバモデルなど）を含み得る。ドライバモデルのうちの１つまたはそれ以上は、たとえば、図１を参照して以前に説明したＲＮＮであり得る。

【0048】

トランスレーショナルモデル２２０は、複数のトランスレーショナル軸について、分子配列に対する生物学的反応を予測するように構成される。図示の実施態様では、トランスレーショナルモデル２２０は、フェレットＨＡＩトランスレーショナル軸２２０ａ、フェレットＡＦトランスレーショナル軸２２０ｂ、マウスＨＡＩ軸２２０ｃ、マウスＡＦトランスレーショナル軸２２０ｄ、およびヒトレプリカＡＦトランスレーショナル軸２２０ｅを含む。特定のトランスレーショナル軸が図示されているが、実施態様は、これらの特定のトランスレーショナル軸に限定されない。たとえば、トランスレーショナルモデルは、加えて、または別法として、ヒトＨＡＩトランスレーショナル軸、ヒトＡＦトランスレーショナル軸、ヒトレプリカＨＡＩ軸、またはこれらの組み合わせをとりわけ含み得る。トランスレーショナルモデル２２０のいくつかの実施態様については、後で図６～９を参照してより詳細に論じる。

【0049】

図２Ａを参照すると、複数のドライバモデル２１０のうちのドライバモデルのそれぞれが、トランスレーショナルモデル２２０の特定のトランスレーショナル軸に割り当てられている。図示の実施態様では、第１のドライバモデル２１０ａおよび第３のドライバモデル２１０ｃは、フェレットＨＡＩトランスレーショナル軸２２０ａに割り当てられ、第２のドライバモデル２１０ｂおよび第６のドライバモデル２１０ｆは、フェレットＡＦトランスレーショナル軸２２０ｂに割り当てられ、第４のドライバモデル２１０ｄおよび第８のドライバモデル２１０ｈはマウスＨＡＩトランスレーショナル軸２２０ｃに割り当てられ、第５のドライバモデル２１０ｅおよび第９のドライバモデル２１０ｉはマウスＡＦトランスレーショナル軸２２０ｄに割り当てられ、第７のドライバモデル２１０ｇおよび第１０のドライバモデル２１０ｊはヒトレプリカＡＦトランスレーショナル軸２２０ｅに割り当てられている。

【0050】

複数のドライバモデル２１０の各ドライバモデルは、第１の時系列データセット２０１を受ける。第１の時系列データセット２０１は、複数の分子配列と、複数の分子配列のうちの少なくとも１つを天然抗原として含む病原株の循環期間とを含み得る。説明のための一例として、第１の時系列データセット２０１は、２０１４年１月１日から２０１８年１２月３１日の間の期間（「発症時期」とも呼ばれる）に循環していた、観察されたすべての病原株の分子配列および循環期間を含み得る。受けた第１の時系列データセット２０１に基づいて、複数のドライバモデル２２０の各ドライバモデルは、１つまたはそれ以上の分子配列を表す出力データを生成することができる。たとえば、出力データは、発症時期の発症季節ごとに分子配列（抗原など）を表すことができる。発症季節ごとに、分子配列は、その発症季節の循環しているすべてのウイルスにわたって最大化集約生物学的反応を生成する分子配列を、および／または、その発症季節の循環している最大数のウイルスを効果的にカバーする（たとえば、有効にワクチン接種する）反応を生成する分子配列を、その発症季節に先立つ１つまたはそれ以上の発症季節からの時系統データに基づいて予測することによって、決定することができる。

【0051】

トランスレーショナルモデル２２０は、複数のドライバモデル２１０の各ドライバモデルから出力データを受けること、ならびに、複数のドライバモデル２１０のドライバモデルごとに、そのドライバモデルに割り当てられた特定のトランスレーショナル軸に対応する１つまたはそれ以上のトランスレーショナル反応を表す第１のトランスレーショナル反応データを生成することができる。図示の例では、トランスレーショナルモデル２２０は、第１のドライバモデル２１０ａから、予測された１つまたはそれ以上の分子配列を表す出力データを受け、フェレットＨＡＩトランスレーショナル軸２２０ａに応じて、各発症季節に循環するすべての病原株にわたって１つまたはそれ以上の分子配列のうちの分子配列ごとに、フェレットＨＡＩ力価を予測することができる。（すなわち、特定の発症季節の病原株ごとに、予測分子配列によって免疫された後にその病原株に曝露されるフェレットの免疫反応を予測する）。

【0052】

複数のドライバモデル２１０の各ドライバモデルに対応する第１のトランスレーショナル反応データは、フィードバック選択モジュール２３０で受けられ、このモジュールは、各発症季節の予測反応を閾値反応と比較する。たとえば、フィードバック選択モジュール２３０は、ドライバモデルごとに各発症季節のすべてのウイルスにわたって予測生物学的反応を集約（たとえば、平均）し、その集約反応を閾値集約反応と比較し、その比較に基づいて誤差値を生成することができる。加えて、または別法として、フィードバック選択モジュール２３０は、ドライバモデルごとに、効果的にワクチン接種されたウイルスの数を発症季節ごとに閾値数と比較し、その比較に基づいて誤差値を生成することができる。次いで、フィードバック選択モジュール２３０により各ドライバモデルが、各発症季節の誤差値に基づいて、１つまたはそれ以上のパラメータ（ドライバモデルの重みおよびバイアスなど）を調整することになり得る。このプロセスは、何回かの反復のために繰り返される。反復回数は、設定反復回数であっても、閾誤差値に基づいて決定されてもよい（すなわち、プロセスは、閾誤差値を超えるまで継続する）。したがって、ある高いレベルで：（１）各ドライバモデルは、発症時期の特定の発症季節について、先行する発症季節の病原株に基づき、その特定の発症季節の病原株に対して免疫するために使用予定の１つまたはそれ以上の分子配列を予測することができ；（２）各ドライバモデルの動作は、発症季節ごとに評価され；（３）各ドライバモデルのパラメータは、各発症季節中のモデルの動作に基づいて調整される。

【0053】

その回数の反復後、ドライバモデル（ここでは、学習済みドライバモデルと呼ばれることもある）のそれぞれの動作は、そのドライバモデルと同じトランスレーショナル軸に割り当てられた他のドライバモデルと比較され、最高の動作を示すドライバモデルが選択されて、学習済みドライバモデルの選択セット２４０が生成される。たとえば、その回数の反復後、第１のドライバモデル２１０ａによって予測された分子配列の集約予測フェレットＨＡＩ力価は、第３のドライバモデルによって予測された分子配列の集約予測フェレットＨＡＩ力価と比較され、フィードバック選択モジュール２３０は、発症時期の発症季節の全部または一部にわたって最高集約予測フェレットＨＡＩ力価（または効果的にワクチン接種されている病原株の最大数）に対応する、ドライバモデルを選択することができる。図示の実施態様では、ドライバモデルの選択セット２４０は、第１のドライバモデル２１０ａ、第２のドライバモデル２１０ｂ、第５のドライバモデル２１０ｅ、第７のドライバモデル２１０ｇ、および第１０のドライバモデル２１０ｊを含む。

【0054】

図２Ｂを参照すると、ドライバモデルの選択セット２４０のそれぞれは、第２の時系列データセット２０２を受け、この第２の時系列データセット２０２に基づいて、特定の発症季節についての１つまたはそれ以上の分子配列を表す学習済み出力データを生成する。第１の時系列データセット２０１と同様に、第２の時系列データセット２０２は、所定の発症時期に循環していたすべての観察病原株の分子配列および循環期間を表すデータを含み得る。第２の時系列データセット２０２の発症時期は、第１の時系列データセット２０１の発症時期と同じであることも異なることもある。ドライバモデルの選択セット２４０のうちのドライバモデルのそれぞれは、１つまたはそれ以上の発症季節についての１つまたはそれ以上の分子配列（たとえば、抗原）を予測することができる。いくつかの実施態様では、予測された１つまたはそれ以上の分子配列は、一時的な期間の発症季節のうちの１つ（たとえば、最新の発症季節）についてのものである。説明のための一例として、受けられた第２の時系列データセット２０２が、各病原株が２０１４年１月１日から２０１８年４月３１日の間の１つまたはそれ以上の時点に循環していることが判明している、複数の病原株を表すデータを含むと仮定する。ドライバモデルの選択セット２４０のうちのドライバモデルのそれぞれは、２０１７年１０月１日から２０１９年４月３１日の間に循環するすべてのウイルスにわたって最大化集約生物学的反応を、先行する２０１４年１月１日から２０１７年９月３０日の間の発症季節に循環していることが判明している病原株に基づいて生成する、１つまたはそれ以上の分子配列（たとえば、抗原）を予測することができる。加えて、または別法として、ドライバモデルの選択セット２４０のうちのドライバモデルのそれぞれは、２０１７年１０月０１日から２０１８年４月３１日の間に循環しているウイルスの最大数を、先行する２０１４年１月１日から２０１７年９月３０日の間の発症季節に循環していることが判明している病原株に基づいて有効にカバーする（たとえば、有効にワクチン接種する）生物学的反応を生成する、１つまたはそれ以上の分子配列を予測することができる。

【0055】

トランスレーショナルモデル２２０は、ドライバモデルの選択セット２４０のうちのドライバモデルのそれぞれから学習済み出力データを受け、その学習済み出力データに基づいて、ドライバモデルごとに第２のトランスレーショナル反応データを生成する。第２のトランスレーショナル反応データは、ドライバモデルごとに、そのドライバモデルの１つまたはそれ以上の予測分子配列に基づいて、トランスレーショナルモデル２２０のすべてのトランスレーショナル軸にわたる１つまたはそれ以上のトランスレーショナル反応を表す。説明のための一例として、トランスレーショナルモデル２２０は、１つまたはそれ以上の分子配列を表す第１のドライバモデル２１０ａから学習済み出力データを受けることができる。トランスレーショナルモデル２２０は、すべての株にわたって第１のドライバモデル２１０ａによって予測された１つまたはそれ以上の分子配列について、フェレットＨＡＩ力価、フェレットＡＦ力価、マウスＨＡＩ力価、マウスＡＦ力価、およびヒトレプリカＡＦ力価を予測することができる。ドライバモデルの選択セット２４０のうちのドライバモデルごとの第２のトランスレーショナル反応データは、フィードバック選択モジュール２３０で受けられる。フィードバック選択モジュール２３０は、各ドライバモデルの動作をトランスレーショナル軸ごとに比較して、また、各軸において、または軸の組み合わせにおいて最高の動作をするドライバモデルを選択して、ドライバモデルの選択サブセット２５０を生成することができる。説明のための前の例を用いて、フェレットＨＡＩ軸２２０ａに関して、フィードバック選択モジュール２３０は、ドライバモデルの選択セット２４０のうちのドライバモデルのそれぞれによって予測された１つまたはそれ以上の分子配列について、２０１９年１月１日から２０１９年５月３１日の間に循環するすべての病原株にわたって集約ＨＡＩ力価を比較することができる。次いで、フィードバック選択モジュール２３０は、すべての病原株にわたって最高集約ＨＡＩ力価を有することが判明しているドライバモデルを選択することができる。図示の実施態様では、ドライバモデルの選択サブセット２５０は、第２のドライバモデル２１０ｂおよび第１０のドライバモデル２１０ｊを含む。ドライバモデルの選択サブセット２５０のうちの１つまたはそれ以上は、図１を参照して前に論じた機械学習モデル１２０に含まれる。

【0056】

次に、ドライバモデルの選択サブセット２５０のうちのドライバモデルのそれぞれは、実世界の実験による観察に基づいて検証される。たとえば、第２のドライバモデル２１０ｂに対応する第２のトランスレーショナル反応データは、ヒトＨＡＩ実験（またはフェレットＨＡＩ実験、マウスＨＡＩ実験など）で観察される生物学的反応と比較され、このヒトＨＡＩ実験では、ヒト被験者が、第２のドライバ２１０ｂによって予測された１つまたはそれ以上の分子配列でワクチン接種され、２０１７年１０月１日から２０１８年４月３１日の間に循環している病原株のうちの１つまたはそれ以上に曝露される。予測反応および観察反応は、フィードバック選択モジュール２３０によって比較されて誤差値が生成され、フィードバック選択モジュール２３０は、その誤差値に基づいて、第２のドライバモデル２１０ｂに対応するトランスレーショナル軸のうちの１つまたはそれ以上（たとえば、第２のドライバモデル２１０ｂがそのフェレットＨＡＩトランスレーショナル軸２２０ａでの動作に基づいて選択された場合には、フェレットＨＡＩトランスレーショナル軸２２０ａ）がヒトの反応の良好な、または不良の予測器であるか否かを判定することができる。誤差値が誤差閾値を満たす場合には、第２のドライバモデル２１０ｂによって予測された１つまたはそれ以上の分子配列は、少なくとも２０１７年１０月１日から２０１８年４月３１日の間の発症季節、または、さらにはその発症季節に続く発症季節に対するワクチンを設計するために使用することができる。たとえば、実世界のフェレットＨＡＩ実験が第２のドライバモデル２１０ｂを検証するために使用された場合、決定された誤差値は、トランスレーショナルモデル２２０もしくは第２のドライバモデル２１０ｂ、またはその両方のパラメータを調整するために使用することができる。

【0057】

図３は、ワクチンを設計するための方法３００のフローチャートを示す。例示の目的で、方法３００は、図２Ａ～２Ｂを参照して以前に説明したアーキテクチャ２００によって実行されるとして説明される。この方法は、複数のドライバモデルを第１の時系列データセットに適用すること（ブロック３１０）、第１の時系列データセットを用いて各ドライバモデルを訓練すること（ブロック３２０）、学習済みドライバモデルのセットを選択すること（ブロック３３０）、学習済みドライバモデルのうちの選択セットを第２の時系列データセットに適用すること（ブロック３４０）、および学習済みドライバモデルのサブセットを選択すること（ブロック３５０）を含む。

【0058】

ブロック３１０で、複数のドライバモデル２１０の各ドライバモデルは、第１の時系列データセット２０１を受ける。受けた第１の時系列データセット２０１に基づいて、複数のドライバモデル２２０の各ドライバモデルは、１つまたはそれ以上の分子配列を表す出力データを生成することができる。

【0059】

ブロック３２０で、ドライバモデル２１０のそれぞれについて、ドライバモデルは、そのドライバモデルに割り当てられたトランスレーショナルモデル２２０のトランスレーショナル軸を使用して訓練される。図４は、ワクチンを設計するための１つまたはそれ以上のドライバモデルを訓練する方法４００のフローチャートを示す。図４を参照すると、方法４００は、複数のドライバモデル２１０の各ドライバモデルから出力データを受けること（ブロック４１０）、トランスレーショナルモデル２２０を出力データに適用して、第１のトランスレーショナル反応データを複数のドライバモデル２１０のドライバモデルごとに、そのドライバモデルに割り当てられたトランスレーショナル軸に応じて生成すること（ブロック４２０）、複数のドライバモデル２１０のドライバモデルごとに、そのドライバモデルの１つまたはそれ以上のパラメータを、そのドライバモデルに対応する第１のトランスレーショナル反応データに基づいて調整すること（ブロック４３０）、およびブロック４１０～４３０をある反復回数だけ繰り返すこと（ブロック４４０）を含む。

【0060】

ブロック３３０で、ドライバモデルの選択セット２４０が、トランスレーショナルモデル２２０のトランスレーショナル軸ごとに、そのトランスレーショナル軸に割り当てられたドライバモデルの動作に基づいて生成される。たとえば、その回数の反復後、第１のドライバモデル２１０ａによって予測された分子配列の集約予測フェレットＨＡＩ力価は、第３のドライバモデル２１０ｃによって予測された分子配列の集約予測フェレットＨＡＩ力価と比較され、フィードバック選択モジュール２３０は、最高集約予測フェレットＨＡＩ力価（または効果的にワクチン接種された病原株の最大数）に対応するドライバモデルを選択することができる。

【0061】

ブロック３４０で、ドライバモデルの選択セット２４０のそれぞれは、第２の時系列データセット２０２を受け、第２の時系列データセット２０２に基づいて、特定の発症季節についての１つまたはそれ以上の分子配列を表す学習済み出力データを生成する。

【0062】

ブロック３５０で、トランスレーショナルモデル２２０は、ドライバモデルの選択セット２４０のうちのドライバモデルのそれぞれから学習済み出力データを受け、この学習済み出力データに基づいて、ドライバモデルごとに第２のトランスレーショナル反応データを生成する。第２のトランスレーショナル反応データは、ドライバモデルごとに、トランスレーショナルモデル２２０のすべてのトランスレーショナル軸にわたる１つまたはそれ以上のトランスレーショナル反応を、そのドライバモデルの予測された１つまたはそれ以上の分子配列に基づいて表す。説明のための一例として、トランスレーショナルモデル２２０は、１つまたはそれ以上の分子配列を表す第１のドライバモデル２１０ａから学習済み出力データを受けることができる。トランスレーショナルモデル２２０は、第１のドライバモデル２１０ａによって予測された１つまたはそれ以上の分子配列について、フェレットＨＡＩ力価、フェレットＡＦ力価、マウスＨＡＩ力価、マウスＡＦ力価、およびヒトレプリカＡＦ力価を予測することができる。ドライバモデルの選択セット２４０のうちのドライバモデルごとの第２のトランスレーショナル反応データは、フィードバック選択モジュール２３０で受けられる。フィードバック選択モジュール２３０は、各ドライバモデルの動作をトランスレーショナル軸ごとに比較し、各軸において最高の動作をするドライバモデルを選択して、ドライバモデルの選択サブセット２５０を生成することができる。

【0063】

図５は、ワクチンを設計するための従来の技法と比較したトランスレーショナル軸ごとの改善を表す図表を示す。例示的な実験で、５つの異なるワクチン候補が、先に説明したプロセスの特定のインスタンス（株のＡ／ＭＩＳＳＯＵＲＩ／３７／２０１７、Ａ／ＯＳＯＲＮＯ／６０５８０／２０１７、Ａ／ＭＩＹＡＺＡＫＩ／８９／２０１７、Ａ／ＥＴＨＩＯＰＩＡ／１８７７／２０１７、およびＡ／ＫＥＮＹＡ／１０５／２０１７それぞれと同種である、略語ＭＯ／１７、ＯＳ／１７、ＭＩ／１７、ＥＴ／１７、およびＫＥ／１７で参照される）によって選択され、次に、従来通りに選択されたＣＶのＡ／ＳＩＮＧＡＰＯＲＥ／ＩＮＦＩＭＨ１６００１９／２０１６について、５つの異なるトランスレーショナル軸（ｘ軸と交差して表示）と対照して評価された。本明細書に記載のシステムおよび方法によって選択された５つの異なるＣＶのそれぞれが、トランスレーショナル軸のそれぞれにラベル付けされたマーカーとして表示されており、見やすくするために各トランスレーショナル軸内で少しずらしてある。Ｙ軸は、トランスレーショナル軸ごとに、Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｏｎ Ｓｈａｒｉｎｇ Ａｌｌ Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ｄａｔａ（ＧＩＳＡＩＤ）グローバルデータベースにおいて２０１８年４月１５日現在で報告されている２０１８年３月の臨床分離株の割合（後で「季節性代理株」と呼ばれる）を示し、これらの臨床分離株は、Ｈ３Ｎ２の２０１８年３月現在の標準治療（ＳＯＣ）であった従来選択のＣＶ（Ａ／ＳＩＮＧＡＰＯＲＥ／ＩＮＦＩＭＨ１６００１９／２０１６）よりも、特定の抗原によってより良く保護されると予測された。たとえば、最も左の列（フェレットＨＡＩ）は、Ａ／ＭＩＳＳＯＵＲＩ／３７／２０１７が、これらの季節性代理株すべてに対して従来選択されていたＣＶよりも一様に高いＨＡＩ力価を有しているフェレットの抗体を高めることをトランスレーショナルモデルが予測したことを示す。別の例として、最も右の列（ヒト血清抗体フォレンジックス（ＡＦ））では、Ａ／ＥＴＨＩＯＰＩＡ／１８７７／２０１７およびＡ／ＯＳＯＲＮＯ／６０５８０／２０１７は、従来選択されているＣＶに対して非劣性であると予測された。これらの結果は、まとめると、これら５つの候補が、異なるトランスレーショナル軸によって評価されると、多様で異なる誘発免疫反応の非劣性パターンを示すはずであることを示唆した。

【0064】

例示的トランスレーショナルモデル：
図６は、本開示の１つまたはそれ以上の実施形態による、機械学習技法を使用して生物学的反応を予測するためのシステム６００の一例を示す。システム６００は、先に論じたように、トランスレーショナルモデルとして使用することができる。システム６００は、コンピュータプロセッサ６１０を含む。コンピュータプロセッサ６１０は、コンピュータ可読メモリ６１１、およびコンピュータ可読命令６１２を含む。システム６００はまた、機械学習システム６５０を含む。機械学習システム６５０は、機械学習モデル６２０を含む。機械学習システム６５０は、コンピュータプロセッサ６１０と別個であることも一体化されていることもある。

【0065】

コンピュータ可読メモリ６１１（またはコンピュータ可読媒体）は、ローカル技法環境に適している任意のデータ記憶技術型を、半導体ベースのメモリデバイス、磁気メモリデバイスおよびシステム、光学メモリデバイスおよびシステム、固定メモリ、取り外し可能メモリ、ディスクメモリ、フラッシュメモリ、ダイナミックランダムアクセスメモリ（ＤＲＡＭ）、スタティックランダムアクセスメモリ（ＳＲＡＭ）、電子消去可能プログラム可能読み取り専用メモリ（ＥＥＰＲＯＭ）などをこれらだけには限らないが含めて、含み得る。いくつかの実施態様では、コンピュータ可読メモリ６１１は、実行可能命令を有するコードセグメントを含む。

【0066】

いくつかの実施態様では、コンピュータプロセッサ６１０は、汎用プロセッサを含む。いくつかの実施態様では、コンピュータプロセッサ６１０は、中央処理ユニット（ＣＰＵ）を含む。いくつかの実施態様では、コンピュータプロセッサ６１０は、少なくとも１つの特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）を含む。コンピュータプロセッサ６１０はまた、汎用プログラマブルマイクロプロセッサ、専用プログラマブルマイクロプロセッサ、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、プログラマブルロジックアレイ（ＰＬＡ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、専用電子回路など、またはこれらの組み合わせを含み得る。コンピュータプロセッサ６１０は、コンピュータ実行可能命令６１２などのプログラムコード手段を実行するように構成される。いくつかの実施態様では、コンピュータプロセッサ６１０は、機械学習モデル６２０を実行するように構成される。

【0067】

コンピュータプロセッサ６１０は、第１の分子配列の第１の分子配列データ６６１と、第２の分子配列の第２の分子配列データ６６２とを取得するように構成される。第１の分子配列データ６６１は、候補抗原（たとえば、接種株）のアミノ酸配列データを含み得る。候補抗原は、たとえば、Ｈ３Ｎ１ウイルスに対応し得る。第２の分子配列データ６６２は、防御することが求められている既知のウイルス株のアミノ酸配列データを含み得る。たとえば、第２の分子配列は、２００１年に発生した既知のウイルス株とすることができる。いくつかの実施態様では、後で図９を参照してさらに詳細に説明するように、コンピュータプロセッサ６１０はまた、第１および第２の分子配列に関連する非ヒト生物学的反応データを受けるようにも構成される。非ヒト生物学的反応データは、たとえば、第１の分子配列を接種された後の第２の分子配列に対する非ヒトモデル（たとえば、マウス、フェレット、ヒト免疫系レプリカなど）の生物学的反応の尺度となる、生物学的反応読み出し（たとえば、抗体価）を含み得る。後で図９を参照してさらに詳細に論じるように、いくつかの実施態様では、コンピュータプロセッサ６１０は、第１の分子配列データ６６１および第２の分子配列データ６６２をアミノ酸ミスマッチとしてコード化することができる。前述のデータは、データベース（クラウドベース環境を含む）との有線通信または無線通信、光ファイバ通信、ユニバーサルシリアルバス（ＵＳＢ）、読み出し専用メモリ（ＣＤ－ＲＯＭ）などの、１つまたはそれ以上の手段を介して取得される。

【0068】

機械学習システム６５０では、機械学習モデル６２０を訓練するために機械学習技法を適用し、入力データに適用されると、機械学習モデルは、特定のブールプロパティ、またはスカラープロパティの推定値を入力データ項目が有する確率などの、関連するプロパティを入力データ項目が有するか否かの標示を生成する。

【0069】

機械学習モデル６２０の訓練の一部として、機械学習システム６５０は、当該のプロパティを有すると判定された入力データ項目の正の訓練セットを特定することによって、入力データの訓練セットを形成することができ、いくつかの実施態様では、当該のプロパティを欠いている入力データ項目の負の訓練セットを形成する。

【0070】

機械学習システム６５０は、訓練セットの入力データから構成値を抽出し、これらの構成は、入力データ項目が関連するプロパティを有するか否かに潜在的に関連するとみなされる変数である。入力データの構成の順序付きリストは、本明細書では入力データの構成ベクトルと呼ばれる。いくつかの実施態様では、機械学習システム６５０は、次元削減を適用して（たとえば、線形判別分析（ＬＤＡ）、主成分分析（ＰＣＡ）、ニューラルネットワークからの学習された深層構成などによって）、入力データの構成ベクトルのデータ量をより小さい、より代表的なデータのセットに低減する。

【0071】

いくつかの実施態様では、機械学習システム６５０は、機械学習モデル６２０を訓練するために教師あり機械学習を使用し、正の訓練セットおよび負の訓練セットの構成ベクトルが入力となる。線形サポートベクターマシン（線形ＳＶＭ）、他のアルゴリズムのブースト（たとえば、ＡｄａＢｏｏｓｔ）、ニューラルネットワーク、ロジスティック回帰、ナイーブベイズ、記憶ベース学習、ランダムフォレスト、バギングツリー、決定木、ブーストツリー、またはブーストスタンプなどの、様々な機械学習技法がいくつかの実施態様で使用される。機械学習モデル６２０は、入力データ項目から抽出された構成ベクトルに適用されると、入力データ項目が、ブールのはい／いいえ推定値、確率を表すスカラー値、複数のプロパティを表すスカラー値のベクトル、または複数のプロパティの別々の、かつ経験的ではない固定数を表すスカラー値のノンパラメトリック分布などの、当該のプロパティを有するか否かの標示を出力し、この標示は、ヒルベルト空間または同様の無限次元空間で明示的または暗黙的に表現される。

【0072】

いくつかの実施態様では、検証セットは、訓練セット中の入力データ以外の、当該のプロパティを有しているか欠いているかがすでに判定されている追加の入力データから形成される。機械学習システム６５０では、学習済みの機械学習モデル６２０を検証セットのデータに適用して、機械学習モデル６２０の精度を定量化する。精度測定に適用される一般的な測定基準に含まれるのは：精度＝ＴＰ／（ＴＰ＋ＦＰ）および再現度＝ＴＰ／（ＴＰ＋ＦＮ）であり、ここで、精度とは、機械学習モデル６２０が予測した総数（ＴＰ＋ＦＰすなわち偽陽性）のうち、機械学習モデル６２０が（ＴＰすなわち真陽性を）いくつ正しく予測したかであり、再現度とは、当該のプロパティを有していた入力データ項目の総数（ＴＰ＋ＦＮすなわち偽陰性）のうち、機械学習モデル６２０が（ＴＰを）いくつ正しく予測したかである。Ｆスコア（Ｆスコア＝２×ＰＲ／（Ｐ＋Ｒ））は、精度と再現度を単一の評価基準に統一するものである。いくつかの実施態様では、機械学習システム６５０は、モデル６２０が十分に正確であることの精度測定標示、または何回か行われた訓練ラウンド、などの停止条件が生じるまで、機械学習モデル６２０を反復して再トレーニングする。

【0073】

いくつかの実施態様では、機械学習モデル６２０は、ニューラルネットワークを含む。いくつかの実施態様では、ニューラルネットワークは、畳み込みニューラルネットワークを含む。機械学習モデル６２０は、リカレントニューラルネットワーク、ラジアル基底関数ニューラルネットワーク、物理ニューラルネットワーク（たとえば、光ニューラルネットワーク）などの、他の種類のニューラルネットワークを含み得る。本開示の１つまたはそれ以上の実施態様による、機械学習モデルを訓練する具体的な方法については、後で図８～９を参照してより詳細に論じる。

【0074】

機械学習モデル６２０は、受けたデータに基づいて、第２の分子配列に対する生物学的反応６６３を予測するように構成される。たとえば、第１の分子配列データ６６１が、ワクチン接種として使用予定の候補抗原のアミノ酸配列を表し、第２の分子配列データ６６２が、２０１２年に循環していたことが知られているウイルス株のアミノ酸配列を表すと仮定する。機械学習モデル６２０は、ヒト免疫系が第１の分子配列（すなわち、候補抗原）を接種されていた場合に、第２の分子配列（たとえば、既知のウイルス株）に遭遇後にヒト免疫系が生成する生物学的反応（たとえば、抗体価）を予測することができる。

【0075】

図７は、本開示の１つまたはそれ以上の実施態様による、機械学習技法を使用して生物学的反応を予測するための方法７００の一例を示すフローチャートである。例示の目的で、方法７００は、図６を参照して以前に論じた機械学習技法を使用して生物学的反応を予測するための、システム６００によって実行されるとして説明される。方法７００は、第１の分子配列の第１の配列データを受けること（ブロック７１０）、第２の分子配列の第２の配列データを受けること（ブロック７２０）、および第２の分子配列に対する生物学的反応を予測すること（ブロック７３０）を含む。

【0076】

ブロック７１０で、コンピュータプロセッサ７１０は、第１の分子配列の第１の分子配列データ１６１を受ける。先に示したように、第１の分子配列データ１６１は、候補抗原（たとえば、接種株）のアミノ酸配列データを含み得る。たとえば、候補抗原は、Ｈ３Ｎ１ウイルスに対応することができる。

【0077】

ブロック７２０で、コンピュータプロセッサ７２０は、第２の分子配列の第２の分子配列データ６６２を受ける。第２の分子配列データ６６２は、防御することが求められている既知のウイルス株のアミノ酸配列データを含み得る。たとえば、第２の分子配列は、２００１年に発生した既知のウイルス株とすることができる。

【0078】

いくつかの実施態様では、方法７００はさらに、第１の分子配列データ６６１および第２の分子配列データ６６２をアミノ酸ミスマッチとしてコード化することを含む。たとえば、第１の分子配列と第２の分子配列の類似している領域同士が比較され、「１」の値が領域内のそれぞれの非一致アミノ酸対に対してコード化され、「０」の値が領域内のそれぞれの一致アミノ酸対に対してコード化される。こうして、分子配列間で類似している領域内の位置にある非マッチングアミノ酸によって画成される、第１の分子配列と第２の分子配列の間の非類似度が機械学習モデル６２０に提供される。

【0079】

いくつかの実施態様では、方法７００はさらに、第１および第２の分子配列に関連する非ヒト生物学的反応データを受けることを含む。非ヒト生物学的反応データは、たとえば、第１の分子配列を接種された後の第２の分子配列に対する非ヒトモデル（たとえば、マウス、フェレット、レプリカヒト免疫系など）の生物学的反応の尺度となる、生物学的反応読み出し（たとえば、抗体価）を含み得る。

【0080】

ブロック７３０で、機械学習モデル６２０は、受けたデータに基づいて、第２の分子配列に対する生物学的反応を予測する。たとえば、機械学習モデル６２０は、ヒト免疫系が第１の分子配列（すなわち、候補抗原）を接種されていた場合に、ヒト免疫系が第２の分子配列（すなわち、既知のウイルス株）に遭遇後に生成する生物学的反応（たとえば、抗体価）を予測することができる。いくつかの実施態様では、機械学習モデル６２０は、第２の分子配列に対する非ヒト生物学的反応を予測するように構成される。たとえば、機械学習モデルは、動物の免疫系（たとえば、マウス、フェレットなど）が第１の分子配列を接種されていた場合に、第２の分子配列に遭遇後に動物の免疫系が生成する抗体価を予測することができる。

【0081】

生物学的反応を予測するための機械学習モデルを訓練する方法：
次に、生物学的反応を予測するための機械学習モデル６２０を訓練する方法について説明する。図８は、本開示の１つまたはそれ以上の実施態様による、生物学的反応を予測するための機械学習モデルを訓練するのに使用されるデータの一例を示す。図示のように、数千（または数百万、数十億など）の実験によるデータが使用されて、たとえば、フェレット、マウス、およびインビトロヒト免疫系レプリカ（たとえば、ＭＩＭＩＣ（登録商標））のモデルからの、生物学的反応読み出しデータおよびウイルス配列データからなる包括的リポジトリが構築される。図示の実施形態では、データは、抗原配列データと、ウイルス配列データと、血球凝集阻害アッセイ（ＨＡＩ）および抗体フォレンジックス（ＡＦ）によって評価された生物学的反応の読み出しとを含む。ウイルス配列データは、既知のウイルス株のパネル（「読み出し」パネルと呼ばれる）を含む。実験は、「サイクル」と呼ばれるバッチに分けられる（たとえば、サイクル１およびサイクル２）。各サイクルにおいて、モデル系は、選択された分子配列（たとえば、Ｈ３タンパク質、ワクチン製剤など）でチャレンジされ、「読み出し」ウイルス株のパネル（「読み出しパネル」と呼ばれる）に対する免疫反応を生成する能力が評価される。ウイルス読み出しパネルは、画成された期間（たとえば、１９５０年から２０１６年）中に循環していたインフルエンザ株の広範なサンプリングを表すように選択される。

【0082】

モデル実験とヒトの結果を関連付けるために、ヒト血清が「読み出し」パネルと比べられる。図示の例では、モデル系で試験された抗原－株／読み出し－株のすべての対に関して、対応する対がヒト血清測定値中に必ずしもあるとは限らない。これは、ヒトのサンプルが、サイクルのそれぞれに用いられる年の全期間をカバーしていない期間中にワクチン接種を受けた人から収集されることがあるからである。したがって、機械学習モデルは、ヒト血清で試験された抗原および読み出しのみに制限され、ヒト読み出し力価のベクトルが、機械学習モデルのための標的ベクトルとして選択される。ヒトＡＦ読み出しは、接種後に被験者が抗体陽転するのに通常十分な時期である、接種後２１日目に採取されたヒト血清からとすることができる。

【0083】

前述の実験から得られたデータを使用して、モデルが、生物学的反応を予測するように訓練される。いくつかの実施態様では、線形モデルが使用される。

【0084】

図９は、本開示の１つまたはそれ以上の実施態様による、生物学的反応を予測するための機械学習モデルを訓練する一例のフロー図である。図示のように、データ行列９００が最初に準備され、各行が、抗原株および「読み出し」株のＨ３領域などの、一対のウイルス抗原に対応する。行列の列（または構成）は、フェレットモデルＡＦ読み出し力価９０２およびマウスモデルＡＦ読み出し力価９０３の専用列を含む。いくつかの実施態様では、欠損力価データは、列の平均値で入力される。しかし、任意の数の標準的な方法が、欠損力価データを入力するために使用される。シーケンス列９０１は、選択領域内の抗原株と「読み出し」株の間のアミノ酸配列差（ＳｅｑＤｉｆｆ）表現を表し、選択領域は、図示の例では抗原株および「読み出し」株のＨ３領域を含む。ＳｅｑＤｉｆｆは、Ｈ３アミノ酸配列アラインメントの各位置において、そのアミノ酸が、抗原株と「読み出し」株の間で同じであるか異なっているかを検査することによって作成される。２つの株間のアミノ酸が同じではない場合、「１」がコード化される。２つの株間のアミノ酸が同じである場合、「０」がコード化される。２つの配列をアミノ酸のミスマッチとしてコード化すると、タンパク質ハミング距離評価基準を実質的に作成することができ、これは一般に、対応するアミノ酸が異なっている位置の数を反映している。いくつかの実施態様では、訓練セット全体にわたり一貫して「０」である列は、破棄される。各行の列９０１、９０２、９０３は、線形回帰を用いて、対応するヒト力価９０４と関連付けられる。

【0085】

読み出し力価を含む列９０２、９０３は、たとえば、線形回帰モデルを適合させる前にｚスコア変換される。ｚスコアは、平均がゼロで標準偏差が１の線形変換されたデータ値を表すことができ、観察値が平均より上または下である標準偏差がいくつかを示すことができる。ＳｅｑＤｉｆｆ表現のコード化が疎であり得るので、場合によっては、ＳｅｑＤｉｆｆベクトルの次元を５成分に低減するために主成分分析（ＰＣＡ）が使用される。ＰＣＡとは、直交変換を使用して、相関する可能性のある変数の観測値のセットを、主成分と呼ばれる線形相関性のない変数の値のセットに変換する統計手順のことを指す。ＰＣＡは、ばらつきを強調し、データセット中の強いパターンを強調し、大きい変数セットを小さいセットへと、より大きいセットのかなり多くの情報を失うことなく低減するために、使用される。線形モデルは、マウス力価とフェレット力価と配列データとの相対的能力をより良く理解してヒトの反応を予測するために、データの様々な組み合わせで訓練される。

【0086】

先に説明したように、機械学習モデルは、生物学的反応を予測するための線形モデルとして構築されるが、データ構成とヒトの生物学的反応の間に非線形の関係が存在する可能性がある。それに応じて、前述の実験のデータを用いて、ディープニューラルネットワークを使用するモデル、または他の非線形モデルが構築され、このモデルは、１）前述の線形モデルと比較された場合、データの非線形関係を活用して相対的に正確な予測を行うこと、および２）動物とヒトの両方の力価について同時に予測を行うことができる。すべての力価を一緒に予測すると、免疫反応の強いシグナルが抗原株および「読み出し」株のタンパク質配列に直接コードされるという認識を利用することができる。ヒトと動物の両方の力価を配列だけから予測するようにモデルを訓練することによって、機械学習モデルは、種にまたがって免疫原性を駆動する配列－機能関係を探索するように強制される。統計学の用語では、これは「借用強度」と呼ばれ、モデルに、ある種のモデル（たとえば、フェレットモデル）で利用可能な大量のデータをより良く活用して、ヒトの反応についてより頑健な予測を生成させることができる。この方策では、より多くのウイルス抗原と、１３０００を超える例示的な行を持つデータマトリックスの構築とに対応することができる。線形モデルと同様に、ウイルス株と読み出し株の対ごとのＨ３領域のＳｅｑＤｉｆｆ表現が、入力データとして使用される。

【0087】

いくつかの実施態様において、ターゲットベクトルは線形モデルのヒト力価であるが、非線形ニューラルネットワークモデルは、たとえば、７つの出力列（フェレットＨＡＩおよびＡＦ力価、マウスＨＡＩおよびＡＦ力価、ＭＩＭＩＣ ＡＦ、ヒトＨＡＩ、ヒトＡＦ）のマルチターゲット回帰問題を表すことができる。ＨＡＩ実験の検出限界は通常４０（または、希釈度で表すと１：４０）であり得るので、この値を下回る測定値はすべて４０に設定される。同様に、ＡＦの測定値が１００００を下回る場合には、１００００に設定される。ＨＡＩはｌｏｇ２（力価／１０）で表され、ＡＦはｌｏｇ２（力価）で表される。ヒトデータおよびヒトレプリカデータには、測定が接種時（Ｄａｙ０）および血清変換後（Ｄａｙ２１）に行われる場合に、追加レベルの複雑さがあり得る。したがって、ヒトおよびヒトレプリカの力価は、Ｄａｙ２１／Ｄａｙ０のｌｏｇ２倍の変化として表される。力価の値がターゲットベクトルに欠落している場合には、その値がゼロに設定され、ニューラルネットワークの損失関数が、その位置ではマスクされる。これにより、欠落した値についての予測が訓練中のモデルの適合性には寄与しないことを保証することができる。

【0088】

いくつかの実施態様では、ｒｅｌｕ活性化を伴う２つの１２８ノード緻密層と、７ノード緻密出力層とを有するニューラルネットワークが使用される。データの一部分（たとえば、データの１５パーセント）がテストセットとしてランダムに除外され、ニューラルネットワークは、多数（たとえば、４００、５００、１０００など）のエポックが訓練される。いくつかの実施態様では、以下のパラメータが使用される：学習率＝０．００１；重み減衰＝０．０００１；バッチサイズ＝１２８。

【0089】

いくつかの実施態様では、Ｌ２損失関数が、ヒトレプリカ、ヒトＡＦ、およびヒトＨＡＩターゲットベクトルに対して使用される。一般に、Ｌ２損失関数は、推定ターゲット値と既存ターゲット値の二乗差を最小化する。いくつかの実施態様では、Ｈｕｂｅｒ損失関数が、フェレットデータおよびマウスデータに対して使用される。一般に、Ｈｕｂｅｒ損失関数はロバスト回帰で使用され、少なくともいくつかの事例では、Ｌ２損失関数よりもデータの外れ値に影響されにくい可能性がある。モデルをさらに付勢するために、明示的な重み付け手法が使用されて、誤分類されたヒトのサンプルに追加のペナルティが適用される。たとえば、訓練の各エポックにおける各ターゲット損失が以下の重みに乗じられる：フェレットＨＡＩ＝０．８；フェレットＡＦ＝１；マウスＨＡＩ＝１；マウスＡＦ＝１；ヒトＨＡＩ＝２；ヒトＡＦ＝２；ＭＩＭＩＣ＝１．５。

【0090】

上記の説明では、例示の目的で、病原株を場合によりインフルエンザ株の文脈で説明しているが、病原という用語は、あらゆる感染病原体を包含するように広義に解釈される。たとえば、病原株はとりわけ、ウイルス株、細菌株、原生動物株、プリオン株、ウイロイド株、または真菌株を指し得る。病原株は、呼吸器合胞体ウイルス、および他のパラミクソウイルスに対応し得る。病原株はとりわけ、百日咳、ジフテリア、または破傷風などに対応し得る。

【0091】

上記の説明では、場合によりインフルエンザ季節との関連で発症季節を説明しているが、発症季節という用語は、あらゆる個別時間間隔を包含するように広義に解釈される。たとえば、発症季節はとりわけ、特定の月、特定の週、特定の一連の週、特定の一連の月、特定の一連の日を指し得る。さらに、連続する発症季節は、一定のこともあれば、変化することもある。たとえば、２つの連続する発症季節が、両方とも長さが１カ月であることがあり、あるいは、一方の発症季節は長さが１カ月であり、第２の発症季節は長さが４日であることがある。

【0092】

上記の説明では、フェレットＨＡＩ力価およびマウスＡＦ力価などの、特定のトランスレーショナル軸／生物学的反応について説明したが、諸実施態様は、そのように限定されない。たとえば、１つの生物学的反応／トランスレーショナル軸は、特定の抗原および／または抗原断片のパネル（たとえば、タンパク質アレイ、ファージディスプレイライブラリなど）に対する親和性および／または結合活性などの抗体特徴付け、抗薬物抗体、免疫補完相互作用（たとえば、食作用、炎症、膜攻撃）を判定するためなどの機能プロファイリング、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）または同様のＦｃ媒介エフェクター機能、形成された免疫複合体のプロファイリング（たとえば、受容体結合プロファイル）、免疫沈降アッセイ、またはこれらの組み合わせ、に対応することができる。１つの生物学的反応／トランスレーショナル軸は、１つのターゲットに他の抗体、または抗血清が結合する、抗体の競合に対応することができる。１つの生物学的反応／トランスレーショナル軸は、前述の抗体特徴付けのものと、機能アッセイ（マイクロ中和アッセイ、血球凝集阻害、およびノイラミニダーゼ阻害など）、結合アッセイ（血球凝集アッセイなど）、酵素反応アッセイ（酵素結合レクチンアッセイ（ＥＬＬＡ）など）、リガンド結合アッセイ（シアル酸誘導体およびその模倣物の結合など）、および蛍光読み出しアッセイ（２０－（４－メチルウンベリフェリル）－ａ－Ｄ－Ｎ－アセチルノイラミン酸（ＭＵＮＡＮＡ）開裂など）とに対応できる、抗血清特徴付けに対応することができる。

【0093】

１つの生物学的反応／トランスレーショナル軸は、以下の：レトロウイルス感染を介する形質移入もしくは内因性発現、またはＣＲＩＳＰＲなどによるホストゲノム修飾、二体間の体液移行、またはこれらの組み合わせ、のうちの１つまたはそれ以上によって達成される受身移入および／または外因性発現もしくは移入によって、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体のいずれかを活用するインビボ評価に対応することができる。１つの生物学的反応／トランスレーショナル軸は、抗原性を評価するための免疫化により上昇した免疫のインビボ評価に対応することができる。１つの生物学的反応／トランスレーショナル軸は、主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩおよびクラスＩＩ上の線状ペプチド抗原の結合／親和性測定などの特徴付けに対応すること、さらには、Ｔ細胞による認識のための生産的Ｔ細胞エピトープディスプレイを評価することにも対応することができる。１つの生物学的反応／トランスレーショナル軸は、認識されているエピトープを特定するための抗原断片のパネル（たとえば、タンパク質アレイ、ファージディスプレイライブラリなど）に対する親和性などの特徴付けに対応することができる。１つの生物学的反応／トランスレーショナル軸は、Ｔ細胞反応および／または介在する反応を判定するなどのために、エクスビボおよび／またはインビトロで機能プロファイリングに対応することができる。１つの生物学的反応／トランスレーショナル軸は、適応反応に関連したＴ細胞（たとえば、αβまたはγδＴ細胞）の自然感染および／またはチャレンジおよび／または免疫化に応じて、増殖（たとえば、組織コンパートメント内の存在量）のインビボおよび／またはインサイツ測定に対応することができる。１つの生物学的反応／トランスレーショナル軸は、他のエピトープとの競合によって測定される自然感染および／またはチャレンジおよび／または免疫化に応じて、適応反応に関連したＴ細胞（たとえば、αβまたはγδＴ細胞）による認識の特異性のインビトロおよび／またはエクスビボ測定に対応することができる。

【0094】

１つの生物学的反応／トランスレーショナル軸は、防御予定の病原体、または偽型ウイルスもしくは細菌などの代理による組織形成、組織修復、または組織侵入に対する、形態学的または生理学的変化のインサイツ、エクスビボおよび／またはインビボ評価に対応することができる。１つの生物学的反応／トランスレーショナル軸は、たとえば、年齢、性別、虚弱性、名目上の血清状態、人種、ハプロタイプ、地理的位置などのバイオマーカーによって特徴付けられる、他の抗原および／または生理学的状態に対するインサイツ、エクスビボタンパク質、遺伝子発現および／または非コードＲＮＡレベルの違いに対応することができる。１つの生物学的反応／トランスレーショナル軸は、ヒト、または、マウス、ラット、ウサギ、フェレット、モルモット、ブタ、ウシ、ニワトリ、ヒツジ、イルカ、コウモリ、イヌ、ネコ、ゼブラフィッシュおよび他の硬骨魚類、ならびにサルおよび類人猿のような非ヒト霊長類など、これらだけには限らないが、モデル生物において自然に生じる、または伝染による感染に対する、防御、伝染、または他の総体的生理反応のインサイツ評価に対応することができる。

【0095】

ヒトの対照チャレンジ試験を含む、ホモタイプおよび／またはヘテロタイプの感染病原体による意図的な感染（すなわちチャレンジ）に対する反応に関して、１つの生物学的反応／トランスレーショナル軸は、血液または組織に存在するタンパク質または代謝物のインサイツ、エクスビボおよび／またはインビボ評価に対応することができ、このタンパク質はサイトカイン、ホルモンまたはシグナル分子であり得、代謝物はビタミン、補因子または他の代謝副産物であり得る。１つの生物学的反応／トランスレーショナル軸は、免疫反応の影響を受ける、または免疫反応に影響を及ぼすことがあるマイクロバイオームのインサイツ、エクスビボ、および／またはインビボ評価に対応することができる。１つの生物学的反応／トランスレーショナル軸は、抗原単独、または自然免疫細胞（ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、樹状細胞（ＤＣ）、好中球、マクロファージ、単球など）と組み合わせた抗原でのチャレンジに応じて、機能的プロファイリングエクスビボ、インビトロ表現型、および／または機能的Ｔ細胞反応プロファイリング（受容体発現、サイトカイン生成、細胞傷害能）に対応することができる。１つの生物学的反応／トランスレーショナル軸は、先述の技法または方法を用いて収集または生成されたサンプルを用いて行われる、エピジェネティック解析に対応することができる。

【0096】

上記の説明では、生物学的反応を予測する機械学習モデルを訓練するためのいくつかの方法およびデータについて説明したが、他の方法およびデータも使用される。たとえば、ニューラルネットワークモデルは、先に説明したモデルよりも多い層、または少ない層を含むことができ、それぞれの層は、もっと多いノード、または少ないノードを有し得る。

【0097】

上述の説明において、諸実施態様は、実施態様ごとに異なり得る多数の特定の細部に関して説明された。したがって、本明細書および図面は、限定的な意味ではなく、例示的なものとしてみなされるべきである。本開示の範囲と、本出願人らが本開示の範囲であるとするものとの唯一かつ排他的なインジケータは、本出願に由来する請求項の組の、その後の任意の修正を含むそのような請求項に由来する特定の形式での、文字通りの、かつ同等の範囲である。このような特許請求の範囲に含まれる用語について本明細書に明示されているあらゆる定義が、請求項に使用されるそのような用語の意味を規定するものとする。加えて、前述の説明または添付の特許請求の範囲で「さらに含む」という用語が使用される場合、この語句の後に続くものは、追加の工程もしくはエンティティ、または以前に引用された工程もしくはエンティティのサブ工程／サブエンティティであり得る。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【国際調査報告】