▶ プラクシス プレシジョン メディシンズ， インコーポレイテッドの特許一覧
特表2022-552808ＧＡＢＡ－Ａ受容体陽性アロステリック調節因子と、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との組み合わせ
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-12-20
(54)【発明の名称】ＧＡＢＡ－Ａ受容体陽性アロステリック調節因子と、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との組み合わせ
(51)【国際特許分類】
A61K 31/58 20060101AFI20221213BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20221213BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20221213BHJP
A61K 31/135 20060101ALI20221213BHJP
【ＦＩ】
A61K31/58
A61P25/24
A61P43/00 121
A61K31/135
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022520657
(86)(22)【出願日】2020-10-02
(85)【翻訳文提出日】2022-05-16
(86)【国際出願番号】 US2020053951
(87)【国際公開番号】W WO2021067702
(87)【国際公開日】2021-04-08
(31)【優先権主張番号】62/909,323
(32)【優先日】2019-10-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522014219
【氏名又は名称】プラクシス プレシジョン メディシンズ， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110000796
【氏名又は名称】弁理士法人三枝国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ロヤ カルロス
(72)【発明者】
【氏名】ヒューズ ゾーイ
(72)【発明者】
【氏名】レッディ キラン
【テーマコード（参考）】
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086DA12
4C086GA13
4C086GA14
4C086GA16
4C086MA03
4C086MA04
4C086MA17
4C086MA52
4C086NA05
4C086ZA12
4C086ZC75
4C206AA01
4C206AA02
4C206FA29
4C206KA01
4C206MA02
4C206MA04
4C206MA33
4C206MA36
4C206MA79
4C206MA86
4C206NA05
4C206ZA12
4C206ZC75
(57)【要約】
本発明は、ＧＡＢＡ－Ａ受容体陽性アロステリック調節因子と、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との組み合わせ、ならびにそのような組み合わせを使用して、鬱病および不安などの気分障害を治療する方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
気分障害または情動障害を治療するための組成物であって、ａ）治療有効量のＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、
ｂ）治療有効量のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬と、を含む、組成物。
【請求項2】
前記ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭが、化合物１【化1】
【請求項3】
前記ＮＭＤＡ拮抗薬が、ケタミンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項4】
前記ＮＭＤＡ拮抗薬が、エスケタミンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項5】
前記化合物１の薬学的に許容される塩が、臭化水素酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、および酒石酸塩からなる群から選択される、請求項２～４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項6】
前記組成物が、それを必要とする患者への投与時に、約５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～約２５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌの化合物１の平均定常状態血漿ＡＵＣ（０～２４）時間を提供する、請求項２～５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項7】
前記組成物が、それを必要とする患者への投与時に、約５０ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍｌの化合物１の定常状態血漿Ｃｍａｘを提供する、請求項２～６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項8】
前記組成物が、それを必要とする患者への投与時に、５００ｎｇ／ｍｌの化合物１を超過しない定常状態血漿Ｃｍａｘを提供する、請求項２～７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項9】
前記組成物が経口剤形である、請求項２～８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項10】
前記組成物が鼻腔用スプレーである、請求項２～８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項11】
前記組成物が、約５～約１２０ｍｇの化合物１を含む、請求項２～９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項12】
前記組成物が、約１ｍｇ～約２５０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項２～９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項13】
気分障害または情動障害を治療するためのキットであって、ａ）治療有効量のＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭを含む組成物と、
ｂ）治療有効量のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬を含む組成物と、を含む、キット。
【請求項14】
前記ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭが、化合物１【化2】
【請求項15】
前記ＮＭＤＡ拮抗薬が、ケタミンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１３または１４に記載のキット。
【請求項16】
前記ＮＭＤＡ拮抗薬が、エスケタミンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１３または１４に記載のキット。
【請求項17】
前記化合物１の薬学的に許容される塩が、臭化水素酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、および酒石酸塩からなる群から選択される、請求項１４～１６のいずれか一項に記載のキット。
【請求項18】
前記組成物（ａ）が、それを必要とする患者への投与時に、約５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～約２５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌの化合物１の平均定常状態血漿ＡＵＣ（０～２４）時間を提供する、請求項１４～１７のいずれか一項に記載のキット。
【請求項19】
前記組成物（ａ）が、それを必要とする患者への投与時に、約５０ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍｌの化合物１の定常状態血漿Ｃｍａｘを提供する、請求項１４～１８のいずれか一項に記載のキット。
【請求項20】
前記組成物（ａ）が、それを必要とする患者への投与時に、５００ｎｇ／ｍｌの化合物１を超過しない定常状態血漿Ｃｍａｘを提供する、請求項１４～１９のいずれか一項に記載のキット。
【請求項21】
前記組成物（ａ）が経口剤形である、請求項１４～２０のいずれか一項に記載のキット。
【請求項22】
前記組成物（ｂ）が注射剤形である、請求項１４～２０のいずれか一項に記載のキット。
【請求項23】
前記組成物（ａ）が、約５～約１２０ｍｇの化合物１を含む、請求項１４～２２のいずれか一項に記載のキット。
【請求項24】
前記組成物（ｂ）が経口剤形である、請求項１４～２１のいずれか一項に記載のキット。
【請求項25】
前記組成物（ｂ）が鼻腔用スプレーである、請求項１４～２１のいずれか一項に記載のキット。
【請求項26】
前記組成物（ｂ）が、約１～約２５０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１５または１７～２５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項27】
前記組成物（ｂ）が、エスケタミンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項２５に記載のキット。
【請求項28】
治療有効量のＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、治療有効量のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬とを投与することを含む、適応障害の治療を、それを必要とする患者において行う方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１０月２日に出願された米国出願第６２／９０９，３２３号の優先権を主張するものであり、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年１０月２日に出願された米国出願第６２／９０９，３２３号の優先権を主張するものであり、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0002】
本開示は、ＧＡＢＡ－Ａ受容体陽性アロステリック調節因子と、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との組み合わせ、ならびにそのような組み合わせを使用して、鬱病および不安などの気分障害を治療する方法に関する。
【背景技術】
【0003】
大鬱病性障害は、人口の大部分に影響を及ぼし、世界保健機関によれば、世界中で能力障害の原因第１位となっている。ＭＤＤを治療するためのＦＤＡが承認した療法（ＳＳＲＩおよびＳＮＲＩなど）の多くは、有効性の発現に相当な遅延（数週）があり、治療失敗率が高い。例えば、ＭＤＤ患者の約３３％が、複数の治療レジメンにもかかわらず、完全な症候寛解を達成できない。現行薬剤の有効性の欠如および有効性の遅発性は、自殺リスクの高い患者集団にとって特に問題である。このため、大鬱病性障害に対する即効性で効果的な治療が必要である。
【0004】
３α－ヒドロキシ－３β－メトキシメチル－２１－（１′－イミダゾリル）－５α－プレグナン－２０－オン（化合物１）は、合成神経活性ステロイドである。その主な分子標的はγ－アミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡ－Ａ）受容体であり、ここでこれは、チャネル機能の陽性アロステリック調節因子（ＰＡＭ）として作用する。化合物１の構造式を以下に示す。
【化1】
【0005】
ＧＡＢＡ－Ａ受容体陽性アロステリック調節因子（ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭ）、特に神経活性ステロイドＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭは、麻酔、癲癇、産後鬱病、および大鬱病において臨床的有効性を示している。
【0006】
一部の文献は、ＮＭＤＡ拮抗薬であるケタミンが、ある特定の形態の鬱病を治療するために使用され得ることを示唆している。しかしながら、鬱病の治療のためにＦＤＡが承認したケタミン含有薬物製品はない。
【発明の概要】
【0007】
本開示は、数あるなかでも、治療有効量のＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭ（例えば、神経活性ステロイド）と、治療有効量のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬を、それを必要とする患者に投与することによって、鬱病（例えば、大鬱病性障害、自殺の危険性を伴う大鬱病性障害、臨床的鬱病、産後（ｐｏｓｔｎａｔａｌまたはｐｏｓｔｐａｒｔｕｍ）鬱病、治療抵抗性産後鬱病、閉経周辺期鬱病、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、非定型鬱病、メランコリー型鬱病、精神病性大鬱病（ＰＭＤ）、緊張型鬱病、季節性情動障害（ＳＡＤ）、持続性鬱病性障害（気分変調）、二重抑鬱症、抑鬱性パーソナリティ障害（ＤＰＤ）、反復性短期鬱病（ＲＢＤ）、軽度鬱病性障害、双極性障害または躁鬱病、自殺の危険性を伴う双極性鬱病、心的外傷後ストレス障害、慢性病状による鬱病、別の病状に起因する鬱病性障害、治療抵抗性鬱病、不応性鬱病、物質・医薬品誘発性鬱病性障害、不安、自殺傾向、自殺念慮、または自殺行動を伴う鬱病）を治療する方法を提供する。別の態様では、本発明は、治療有効量のＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、治療有効量のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬を、それを必要とする患者に投与することによって、閉経周辺期、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、局限性恐怖症、および場面緘黙症から選択される気分障害または情動障害を治療する方法を提供する。
【0008】
いくつかの実施形態では、鬱病の治療を必要とする患者は、大鬱病性障害（ＭＤＤ）を有する患者である。いくつかの実施形態では、患者は重度のＭＤＤを有する。いくつかの実施形態では、鬱病の治療を必要とする患者は、他の療法に不応性である鬱病（すなわち、治療抵抗性鬱病）を有する患者である。
【0009】
一態様では、本開示は、治療有効量のＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭ（例えば、神経活性ステロイド）と、治療有効量のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬とを、それを必要とする患者に投与することによる疼痛の方法を提供する。
【0010】
一態様では、本開示は、治療有効量のＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、治療有効量のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬とを含有する医薬組成物を提供する。別の態様では、本開示は、治療有効量のＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭを含有する医薬組成物と、治療有効量のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬を含有する医薬組成物とを含む医薬キットを提供する。本開示により提供されるキットおよび組成物は、気分障害および情動障害の治療に有用である。
【0011】
本開示のいくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭは、化合物１またはその薬学的に許容される塩であり、ＮＭＤＡ拮抗薬は、ケタミンまたはその薬学的に許容される塩である。
【0012】
本開示のいくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭは、化合物１またはその薬学的に許容される塩であり、ＮＭＤＡ拮抗薬は、エスケタミンまたはその薬学的に許容される塩である。
【0013】
定義
「約」という用語は、数値の直前にあるとき、範囲（例えば、その値のプラスまたはマイナス１０％）を意味する。例えば、「約５０」は４５～５５を意味してもよく、「約２５，０００」は２２，５００～２７，５００を意味してもよい、などとなるが、本開示の文脈が別途示す場合、またはそのような解釈と矛盾する場合を除く。例えば、「約４９、約５０、約５５、．．．」などの数値のリストにおいて、「約５０」は、先行する値と後続する値との間の間隔の半分未満に及ぶ範囲、例えば、４９．５超から５２．５未満を意味する。さらに、「約（値）未満」または「約（値）超」という語句は、本明細書に提供される「約」という用語の定義に照らして理解されるべきである。同様に、「約」という用語は、ひと続きの数値または値の範囲に先行するとき（例えば、「約１０、２０、３０」または「約１０～３０」）、それぞれ、そのひと続きにあるすべての値、または範囲の終点を指す。
「約」という用語は、数値の直前にあるとき、範囲（例えば、その値のプラスまたはマイナス１０％）を意味する。例えば、「約５０」は４５～５５を意味してもよく、「約２５，０００」は２２，５００～２７，５００を意味してもよい、などとなるが、本開示の文脈が別途示す場合、またはそのような解釈と矛盾する場合を除く。例えば、「約４９、約５０、約５５、．．．」などの数値のリストにおいて、「約５０」は、先行する値と後続する値との間の間隔の半分未満に及ぶ範囲、例えば、４９．５超から５２．５未満を意味する。さらに、「約（値）未満」または「約（値）超」という語句は、本明細書に提供される「約」という用語の定義に照らして理解されるべきである。同様に、「約」という用語は、ひと続きの数値または値の範囲に先行するとき（例えば、「約１０、２０、３０」または「約１０～３０」）、それぞれ、そのひと続きにあるすべての値、または範囲の終点を指す。
【0014】
本開示全体をとおして、様々な特許、特許出願、および刊行物が参照される。これらの特許、特許出願、および刊行物の開示は、それらの全体が、本開示の日付において当業者に既知である最新技術をより十分に説明するために、すべての目的で、参照により本開示に組み込まれる。引用された特許、特許出願、および刊行物と本開示との間に何らかの矛盾がある場合には、本開示が適用される。
【0015】
便宜上、本明細書、実施例、および特許請求の範囲において用いられるある特定の用語を、ここにまとめる。別途定義されない限り、本開示で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【0016】
本明細書で使用される「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、化合物または化合物の薬学的に許容される塩もしくはエステル、あるいは化合物または化合物の薬学的に許容される塩もしくはエステルを含む組成物のいずれかを患者に直接投与することを指す。
【0017】
本明細書で使用される「担体」という用語は、担体、賦形剤、および希釈剤を含み、物質、組成物、またはビヒクル、例えば、１つの器官、または身体の一部から、別の器官または身体の一部への医薬品の運搬または輸送に関与する、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料を意味する。
【0018】
「大鬱病性障害」という用語は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ－５）に定義される大鬱病性障害を意味するように本開示において使用される。「中等度の大鬱病性障害」という用語は、症状の数、症状の強度、および／または機能不全が、「軽度」および「重度」についてＤＳＭ－５で指定されているものの間である、大鬱病性障害を意味するように本開示において使用される。「重度の大鬱病性障害」という用語は、症状の数が、診断を下すのに必要とされる症状の数を過度に超え、症状の強度がひどい苦痛を伴い管理不可能であり、症状が社会的および職業的な機能を著しく妨げる、大鬱病性障害を意味するように本開示において使用される。
【0019】
「障害」という用語は、別途示されない限り、疾患、状態、または疾病を意味するように本開示において使用され、またこれらの用語と交換可能に使用される。
【0020】
「有効量」および「治療有効量」という用語は、本開示において交換可能に使用され、患者に投与されると意図される結果を達成することができる化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはエステルの量を指す。例えば、有効量のＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭ（またはＮＭＤＡ拮抗薬）は、患者において少なくとも１つの鬱病の症状を低減するために必要な量である。「有効量」または「治療有効量」を含む実際の量は、障害の重症度、患者のサイズおよび健康状態、ならびに投与経路を含むがこれらに限定されない、ある数の状態に左右されることになる。当業者であれば、医療技術分野で既知の方法を使用して適切な量を容易に決定することができる。
【0021】
本明細書で使用される「閉経周辺期」という語句は、早期および後期の閉経期移行段階ならびに早期の閉経後期を指す。
【0022】
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という語句は、妥当な効果対リスク比に見合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適な、健全な医学的判断の範囲内にある、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
【0023】
本明細書で使用される「塩」という用語は、遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される薬学的に許容される塩を包む。塩の性質は、それが薬学的に許容されるものである限り、重要ではない。「塩」という用語はまた、水和物などの付加塩の溶媒和物、ならびに付加塩の多形を含む。好適な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸から調製することも、有機酸から調製することもできる。
【0024】
患者に関して本明細書で使用される「治療すること」という用語は、患者の障害の少なくとも１つの症状を改善することを指す。治療することは、障害を治癒、改善、または少なくとも部分的に向上させることであり得る。
【0025】
本明細書で使用される「治療効果」という用語は、本方法および／または本組成物によってもたらされる望ましいまたは有益な効果を指す。例えば、鬱病を治療するための方法は、本方法により患者における鬱病の少なくとも１つの症状が低減される場合に、治療効果をもたらす。
【発明の詳細な説明】
【0026】
大鬱病性障害（ＭＤＤ）は、能力障害を引き起こし、生活の質を減退させ、限られた医療資源を枯渇させ、罹患率および死亡率を増加させ、物質乱用率および自殺率を増加させる、一般的な精神疾病である。米国およびオーストラリアにおけるＭＤＤの発生率は、それぞれ、約７％（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．（２０１３）．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｍａｎｕａｌ ｏｆ ｍｅｎｔａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ （５ｔｈ ｅｄ．）．Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＶＡ：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）および５％（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｂｕｒｅａｕ ｏｆ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ．（２００８）．Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｗｅｌｌｂｅｉｎｇ：Ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｒｅｓｕｌｔｓ，２００７，ｃａｔ ｎｏ．４３２６．０．Ｃａｎｂｅｒｒａ：ＡＢＳ）である。ＭＤＤ患者のための現在の治療選択肢は限定されており、これらには、セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）およびセロトニンノルエピネフリン取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）が含まれる。しかしながら、ＳＳＲＩおよびＳＮＲＩは、ＭＤＤを治療するという文脈で有効性の発現に相当な遅延（数週）があり、治療失敗率が高い。例えば、ＭＤＤ患者の約３３％が、複数の治療レジメンにもかかわらず、完全な症候寛解を達成できない（Ｒｕｓｈ ＡＪ，ｅｔ ａｌ．Ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｌｏｎｇｅｒ－ｔｅｒｍ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ ｏｕｔｐａｔｉｅｎｔｓ ｒｅｑｕｉｒｉｎｇ ｏｎｅ ｏｒ ｓｅｖｅｒａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｔｅｐｓ：ａ ＳＴＡＲ＊Ｄ ｒｅｐｏｒｔ．Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００６；１６３：１９０５－１９１７．）。
【0027】
ＧＡＢＡ作動系の障害は、鬱病および不安の発症に関係している。相次ぐ前臨床および臨床上の証拠は、ＧＡＢＡ－Ａ機能低下が、鬱病および不安の病態生理に役割を果たすという仮説を裏付ける（Ｌｕｓｃｈｅｒ Ｂ，Ｓｈｅｎ Ｑ，Ｓａｈｉｒ Ｎ．Ｔｈｅ ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ ｄｅｆｉｃｉｔ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１１；１６（４）：３８３－４０６）。この仮説を裏付けるものとして、ＧＡＢＡ作動性機能を強化する薬物が、気分障害の治療にいくらかの臨床的有益性を示している。例えば、ＧＡＢＡ－Ａ受容体の陽性アロステリック調節因子（ＰＡＭ）であるベンゾジアゼピンは、不安障害の治療に非常に有効である。
【0028】
神経活性ステロイド（ＮＡＳ）は、ＧＡＢＡ－Ａ受容体のアロステリック調節を介して神経生理学的機能に影響を及ぼす化合物（合成および天然）のファミリーである。内因性ＮＡＳであるアロプレグナノロンおよびプレグナノロンは、気分障害において調節されなくなり、不安および鬱病の動物モデルにおいて前臨床上の有効性を示すＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭである。ＮＡＳは、ベンゾジアゼピンまたは内因性作動薬ＧＡＢＡとは異なるＧＡＢＡ－Ａ受容体上の結合部位に結合する（Ｈｏｓｉｅ ＡＭ，Ｗｉｌｋｉｎｓ ＭＥ，Ｄａ Ｓｉｌｖａ ＨＭＡ，Ｓｍａｒｔ ＴＧ．Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｎｅｕｒｏｓｔｅｒｏｉｄｓ ｒｅｇｕｌａｔｅ ＧＡＢＡ－Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｗｏ ｄｉｓｃｒｅｔｅ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｓｉｔｅｓ．Ｎａｔｕｒｅ．２００６；４４４（７１１８）：４８６－４８９．）。ベンゾジアゼピンは、主にシナプスに局在するガンマサブユニットを含有するＧＡＢＡ－Ａ受容体のみを増強する。対照的に、ＮＡＳは、ＧＡＢＡ－Ａ受容体のより大きな割合に存在するアルファおよびベータサブユニットに結合し、シナプス部位とシナプス外部位との両方で広範な活性を生じさせる。
【0029】
グルタミン酸作動性Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬であるケタミンの急速な抗鬱作用が、静脈内による０．１、０．５、および０．７５ｍｇ／ｋｇの用量で臨床的に示されている。ケタミンは、静脈内による０．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるのが最も一般的であり、４０分の注入セッションにわたって投与される。ケタミンは、Ｓ（＋）－ケタミンおよびＲ（－）－ケタミンという２つの鏡像異性体のラセミ混合物である。ケタミンは、高用量で解離麻酔を引き起こし、全身麻酔として使用することができる。しかしながら、鬱病の治療のためにＵ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎが承認したケタミン含有薬物製品はない。
【0030】
一態様では、本発明は、有効量のＧＡＢＡ－Ａ受容体陽性アロステリック調節因子と、有効量のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投与を、そのような治療を必要とする患者に行うことを含む、鬱病を治療する方法を提供する。別の態様では、本発明は、有効量のＧＡＢＡ－Ａ受容体陽性アロステリック調節因子と、有効量のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投与を、そのような治療を必要とする患者に行うことを含む、閉経周辺期、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、局限性恐怖症、および場面緘黙症から選択される気分障害または情動障害を治療する方法を提供する。
【0031】
本開示のいくつかの実施形態によると、ＧＡＢＡ－Ａ受容体陽性アロステリック調節因子は、化合物１またはその薬学的に許容される塩であり、ＮＭＤＡ拮抗薬は、ケタミンまたはその薬学的に許容される塩である。
【0032】
本開示のいくつかの実施形態によると、ＧＡＢＡ－Ａ受容体陽性アロステリック調節因子は、化合物１またはその薬学的に許容される塩であり、ＮＭＤＡ拮抗薬は、エスケタミンまたはその薬学的に許容される塩である。
【0033】
ＧＡＢＡ－Ａ受容体陽性アロステリック調節因子
本開示によると、１つ以上のＧＡＢＡ－Ａ受容体陽性アロステリック調節因子（ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭ）を、１つ以上のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬と組み合わせて、気分障害および情動障害を治療するために使用される組成物およびキットを提供する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭを、１つ以上のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬と組み合わせて、疼痛を治療するために使用される組成物およびキットを提供する。
本開示によると、１つ以上のＧＡＢＡ－Ａ受容体陽性アロステリック調節因子（ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭ）を、１つ以上のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬と組み合わせて、気分障害および情動障害を治療するために使用される組成物およびキットを提供する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭを、１つ以上のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬と組み合わせて、疼痛を治療するために使用される組成物およびキットを提供する。
【0034】
ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭは、当業者には既知である。以下の開示は、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭの選択に関するガイダンス、ならびに本開示の組成物、キット、および方法における使用に好適なＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭの非限定的な例を提供する。
【0035】
本方法で用いられるＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭは、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭまたはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と組み合わせることによって、医薬組成物の一部を形成することができる。加えて、組成物は、アジュバント、賦形剤、希釈剤、放出改変剤、および安定剤からなる群から選択される添加剤を含み得る。組成物は、即時放出製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、または徐放製剤であり得る。
【0036】
本開示の組成物、キット、および方法における使用に好適なＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭは、シナプスおよび／またはシナプス外ＧＡＢＡ－Ａ受容体の強力な（３μＭ未満）調節因子であり、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬と組み合わせて投与されると相乗効果を呈し、鬱病の前臨床モデルにおける鬱病および／または不安表現型を防止または逆転させる化合物である。いくつかの実施形態では、好適なＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭは、ＮＭＤＡ拮抗薬と組み合わせて投与されると、ケタミンおよび／もしくは他のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬の副作用プロファイルを悪化させず、さらには軽減する可能性がある（例えば、不安および／または解離徴候を減少させる）。
【0037】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭは、ベンゾジアゼピン、神経活性ステロイド、ＰＦ－０６３７２８６５（７－エチル－４－〔３－（４－エチルスルホニル－２－メトキシフェニル）－４－フルオロフェニル〕イミダゾ〔４，５－ｃ〕ピリダジン）、ガボキサドール、およびエチホキシンからなる群から選択される。
【0038】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭはベンゾジアゼピンである。いくつかの実施形態では、ベンゾジアゼピンは、ミダゾラム、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、アルプラゾラム、およびアジナゾラムからなる群から選択される。
【0039】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭは神経活性ステロイドである。いくつかの実施形態では、神経活性ステロイドは、プレグナノロン、アロプレグナノロン、アロテトラヒドロデオキシコルチコステロン、ガナキソロン、アルファキソロン、アルファドロン、ヒドロキシジオン、ミナキソロン、アルテシン、レナノロン、ＳＡＧＥ－３２４、ＳＡＧＥ－２１７（３α－ヒドロキシ－３β－メチル－２１－（４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１’－イル）－１９－ノル－５β－プレグナン－２０－オン）、および全体が参照により本明細書に援用される米国公開第２０１７／０２４０５８９号に記載のいずれかの神経活性ステロイドからなる群から選択される。
【0040】
好ましい実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭは、３α－ヒドロキシ－３β－メトキシメチル－２１－（１′－イミダゾリル）－５α－プレグナン－２０－オン（化合物１）またはその薬学的に許容される塩である。化合物１の構造式を以下に示す。
【化2】
【0041】
化合物１は、臨床段階神経活性ステロイド（アロプレグナノロン、ガナキソロン、ＳＡＧＥ－２１７、アルファキソロン）と類似した高い効力を有する神経活性ステロイドＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭである。
【0042】
化合物１の合成は、米国公開第２００４／０３４００２号および同第２００９／０１１８２４８号に記載されている。化合物１の遊離塩基の結晶多形は、米国公開第２００６／００７４０５９号に記載されている。化合物１を含有する医薬組成物は、すべての目的で全体が参照により本明細書に援用される米国公開第２００９／０１３１３８３号に記載されている。
【0043】
いくつかの実施形態では、本開示の製剤および方法に使用されるＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭは、化合物１またはその薬学的に許容される塩である。化合物１の塩およびその多形は、全体が参照により本明細書に援用される米国仮出願第６２／７２５，８０５号に記載されている。いくつかの実施形態では、本開示の製剤および方法に使用される化合物１の薬学的に許容される塩は、臭化水素酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、塩酸塩、トシル酸塩、グルクロン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、硫酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、アスコルビン酸塩、シュウ酸塩、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩、マロン酸塩、アミノサリチル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ゲンチジン酸塩、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、ジクロロ酢酸塩、サイクラミン酸塩、およびエタン－１，２－ジスルホン酸塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、化合物１の塩は、化合物１臭化水素酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の塩は、化合物１クエン酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の塩は、化合物１ Ｌ－リンゴ酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の塩は、化合物１メシル酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の塩は、化合物１リン酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の塩は、化合物１ Ｌ（＋）－酒石酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の塩は、化合物１塩酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の塩は、化合物１トシル酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の塩は、化合物１グルクロン酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物１の塩は、化合物１エタンスルホン酸塩である。
【0044】
ＮＭＤＡ拮抗薬／ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子／ＮＭＤＡ部分作動薬／ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬：
本開示によると、１つ以上のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬を、１つ以上のＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと組み合わせて、気分障害および情動障害を治療するために使用される組成物およびキットを提供する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬を、１つ以上のＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと組み合わせて、疼痛を治療するために使用される組成物およびキットを提供する。
本開示によると、１つ以上のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬を、１つ以上のＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと組み合わせて、気分障害および情動障害を治療するために使用される組成物およびキットを提供する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬を、１つ以上のＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと組み合わせて、疼痛を治療するために使用される組成物およびキットを提供する。
【0045】
ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬は、当業者には既知である。以下の開示は、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬の選択についてのガイダンス、ならびに本開示の組成物、キット、および方法における使用に好適なＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬の非限定的な例を提供する。
【0046】
本方法で用いられるＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬は、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、およびＮＭＤＡ部分作動薬、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と組み合わせることによって、医薬組成物の一部を形成することができる。加えて、組成物は、アジュバント、賦形剤、希釈剤、放出改変剤、および安定剤からなる群から選択される添加剤を含み得る。組成物は、即時放出製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、または徐放製剤であり得る。
【0047】
本開示の組成物、キット、および方法における使用に好適なＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子（ＮＡＭ）は、ＮＭＤＡ受容体上のアロステリック結合部位に結合し、内因性共作動薬であるグルタミン酸およびグリシンに応答してＮＭＤＡ受容体の活性を低減させる化合物である。
【0048】
本開示の組成物、キット、および方法における使用に好適なＮＭＤＡオルソステリック（競合的）拮抗薬は、グルタミン酸結合部位またはグリシン共作動薬結合部位のいずれかに結合し、内因性共作動薬であるグルタミン酸およびグリシンに応答してＮＭＤＡ受容体の活性を低減させる化合物である。
【0049】
本開示の組成物、キット、および方法における使用に好適なＮＭＤＡ受容体部分作動薬は、ＮＭＤＡ受容体のオルソステリック（すなわち、グルタミン酸またはグリシン結合部位）またはアロステリック部位に結合し、内因性作動薬結合とは独立して受容体を部分的に活性化する化合物である。
【0050】
好適な開口チャネル阻害薬は、チャネルが開口し活性化された状態でない限りアクセスできないチャネルの中央孔に位置する結合部位に結合する化合物である。
【0051】
いくつかの実施形態では、ＮＭＤＡ拮抗薬またはＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子は、ケタミン、Ｒ－ケタミン、エスケタミン、メタドン、Ｄ－メタドン、ＢＭＴ－１０８９０８（（Ｒ）－１－（４－フルオロベンジル）－３－（４－（４－ヒドロキシフェニル）ピペリジン－１－イル）ピロリジン－２－オン）、フルピルチンラジプロジル、プリラルフィナミドデキストロメトルファン、ＡＺＤ－８１０８、ＡＺＤ－６４２３、ＮＹＸ－２９２５（（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｒ）－５－イソブチリル－１－オキソ－２，５－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）ブタンアミド））、ＮＹＸ－７８３、ＮＹＸ－４５８、ラニセミン、ＡＺＤ ６４２３、トラキソプロジル、イフェンプロジル、リスレネムダズ（ＣＥＲＣ－３０１）、ＥＶＴ－１０１（５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－３－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）ピリダジン）、４－クロロキヌレニン、メマンチン、アマンタジン、メトキシエタミン、デキストロプロポキシフェン、ケトベミドン、フェンシクリジン、およびリルゾールからなる群から選択される。
【0052】
いくつかの実施形態では、ＮＭＤＡ拮抗薬またはＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子は、ケタミン、Ｒ－ケタミン、エスケタミン、メタドン、Ｄ－メタドン、ＢＭＴ－１０８９０８（（Ｒ）－１－（４－フルオロベンジル）－３－（４－（４－ヒドロキシフェニル）ピペリジン－１－イル）ピロリジン－２－オン）、フルピルチンラジプロジル、プリラルフィナミドデキストロメトルファン、ラニセミン、トラキソプロジル、イフェンプロジル、リスレネムダズ（ＣＥＲＣ－３０１）、ＥＶＴ－１０１（５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－３－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）ピリダジン）、デキストロプロポキシフェン、ケトベミドン、フェンシクリジン、およびメマンチンからなる群から選択される。
【0053】
いくつかの実施形態では、ＮＭＤＡ拮抗薬は、ケタミンまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＮＭＤＡ拮抗薬は、塩酸ケタミンである。
【0054】
いくつかの実施形態では、ＮＭＤＡ拮抗薬は、エスケタミンまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＮＭＤＡ拮抗薬は、塩酸エスケタミンである。
【0055】
いくつかの実施形態では、ＮＭＤＡ部分作動薬は、ラパスチネル、ＡＧＮ－２４１７５１、およびｄ－シクロセリンからなる群から選択される。
【0056】
製剤／キット
本発明の方法は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液、または懸濁液（例えば、筋肉内（ＩＭ）、皮下（ＳＣ）、および静脈内（ＩＶ））、経皮パッチ剤、および経口溶液または懸濁液、ならびに好適な量の本開示のＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭ、および／またはＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、もしくはＮＭＤＡ部分作動薬を含有する油水エマルションなどの単位剤形にある、患者、例えばヒトへの投与のための様々な製剤を用いることができる。
本発明の方法は、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液、または懸濁液（例えば、筋肉内（ＩＭ）、皮下（ＳＣ）、および静脈内（ＩＶ））、経皮パッチ剤、および経口溶液または懸濁液、ならびに好適な量の本開示のＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭ、および／またはＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、もしくはＮＭＤＡ部分作動薬を含有する油水エマルションなどの単位剤形にある、患者、例えばヒトへの投与のための様々な製剤を用いることができる。
【0057】
経口医薬剤形は、固体または液体のいずれであることもできる。好適な固体剤形の非限定的なリストには、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、フィルム（例えば、口腔フィルム）、および混合散剤が含まれる。経口錠剤のタイプには、例えば、圧縮されたチュアブルトローチおよび錠剤が含まれ、これらは、腸溶コーティング、糖コーティング、またはフィルムコーティングされ得る。カプセル剤は、硬質または軟質のゼラチンカプセル剤であってもよく、一方で顆粒剤および散剤は、当業者に既知の他の成分の組み合わせとともに、非沸騰形態または沸騰形態で提供されてもよい。いくつかの実施形態では、本経口剤形は、経口崩壊錠を含んでもよい。
【0058】
錠剤に利用される薬学的に許容される担体には、結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、および湿潤剤が含まれる。
【0059】
液体経口剤形には、水溶液、エマルション、懸濁液、非沸騰顆粒剤から再構成された溶液および／または懸濁液、ならびに沸騰顆粒剤から再構成された沸騰調製物が含まれる。液体鼻腔剤形には、水溶液および懸濁液が含まれる。
【0060】
水溶液には、例えば、エリキシル剤およびシロップ剤が含まれる。エマルションは、水中油型または油中水型のいずれであってもよい。エリキシル剤は、透明で甘味のある水アルコール調製物である。エリキシル剤に使用される薬学的に許容される担体には、溶媒が含まれる。シロップ剤は、糖、例えばスクロースの濃縮水溶液であってもよく、防腐剤を含有してもよい。エマルションは、１つの液体が別の液体全体にわたって細球の形態で分散している二相系である。エマルションに使用される薬学的に許容される担体は、非水性の液体、乳化剤、および防腐剤である。懸濁液は、薬学的に許容される懸濁剤および防腐剤を使用することができる。再構成されて液体経口剤形となる、非沸騰顆粒剤に使用される薬学的に許容される物質は、希釈剤、甘味料、および湿潤剤を含み得る。再構成されて液体経口剤形となる、沸騰顆粒剤に使用される薬学的に許容される物質は、有機酸および二酸化炭素源を含み得る。着色剤および香味剤は、上記の剤形のすべてに使用することができる。
【0061】
一態様では、本開示は、（ａ）治療有効量のＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、（ｂ）治療有効量のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬とを含む、気分障害または情動障害を治療するための組成物を提供する。そのような実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬とは、同じ組成物中にある。
【0062】
いくつかの実施形態では、本開示は、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭが化合物１
またはその薬学的に許容される塩であり、ＮＭＤＡ拮抗薬がケタミンまたはその薬学的に許容される塩である、組成物を提供する。
【化3】
【0063】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、約５ｍｇ～約１２０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を含有し、この量には、間のすべての範囲を含めて、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、および約１２０ｍｇが含まれる。
【0064】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、または約１２０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【0065】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、約１ｍｇ～約２５０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩を含有し、この量には、間のすべての範囲を含めて、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、または約２５０ｍｇが含まれる。
【0066】
いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、または約２５０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩を含有する。
【0067】
いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩と、ケタミンまたはその薬学的に許容される塩とを含む本開示の組成物は、経口剤形である。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩と、ケタミンまたはその薬学的に許容される塩とを含む本開示の組成物は、非経口剤形である。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩と、ケタミンまたはその薬学的に許容される塩とを含む本開示の組成物は、皮下剤形である。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩と、ケタミンまたはその薬学的に許容される塩とを含む本開示の組成物は、筋肉内剤形である。いくつかの実施形態では、化合物１またはその薬学的に許容される塩と、ケタミンまたはその薬学的に許容される塩とを含む本開示の組成物は、経鼻剤形である。
【0068】
いくつかの実施形態では、投与を必要とする患者にそれを行うと、本開示の組成物は、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭ、およびＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬について、組成物からの異なる放出速度を提供する。いくつかの実施形態では、投与を必要とする患者にそれを行うと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬は、組成物から即時に放出され、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭは、投与の少なくとも約６時間後に放出される（すなわち、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭは遅延放出性であり、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬は、即時放出性である）。ある特定のさらなる実施形態では、遅延放出期間の後、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭは、少なくとも約４時間にわたって放出される（すなわち、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭは持続放出性である）。いくつかの実施形態では、投与を必要とする患者にそれを行うと、本開示の組成物により、投与の約１～約８時間後に、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬の治療的に有効な血漿レベル（本明細書に記載されるとおり）がもたらされ、投与の約８～約１２時間後に、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭの治療的に有効な血漿レベル（本明細書に記載されるとおり）がもたらされる。前述の放出プロファイルを達成するのに好適な固定用量の混合組成物は、当業者に既知であり、多層錠剤、多粒子製剤、分割錠剤、浸透圧錠剤などを含む。
【0069】
本発明のいくつかの実施形態によると、本発明の組成物の投与を、それを必要とする患者に行うことで、鬱病を治療するための化合物１の治療的に有効な血漿レベルがもたらされる。本発明の他の実施形態によると、本発明の組成物およびキットの投与を、それを必要とする患者に行うことで、鬱病を治療するためのケタミンの治療的に有効な血漿レベルがもたらされる。化合物１およびケタミンの血漿レベルは、定常状態血漿レベル、ＡＵＣ、ＣｍａｘおよびＣｍｉｎなどの当業者に既知の薬物動態パラメータを使用して表され得る。
【0070】
いくつかの実施形態では、投与を必要とする患者にそれを行うと、本開示の組成物により、１つ以上の統計的に有意な治療効果と相関する化合物１の平均定常状態ＡＵＣ０～２４ｈ（ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを単位として表される）レベルがもたらされる。いくつかの実施形態では、投与を必要とする患者にそれを行うと本発明の組成物によってもたらされる化合物１の治療的に有効な平均定常状態ＡＵＣ０～２４ｈレベルは、約５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約２３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲であり、これには、間のすべての範囲を含めて、約５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、および約２３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬが含まれる。いくつかの実施形態では、投与を必要とする患者にそれを行うと、本開示の組成物により、約５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～約２５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌの化合物１の平均定常状態ＡＵＣ０～２４ｈがもたらされる。他の実施形態では、本開示の組成物は、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ０～２４ｈが、本明細書に提供される化合物１の平均定常状態ＡＵＣ０～２４ｈ値のうちのいずれかの８０％～１２５％以内である組成物を含む。
【0071】
いくつかの実施形態では、投与を必要とする患者にそれを行うと、本開示の組成物により、１つ以上の統計的に有意な治療効果と相関する化合物１の定常状態血漿Ｃｍａｘレベルがもたらされる。いくつかの実施形態では、投与を必要とする患者にそれを行うと本発明の組成物によってもたらされる化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベルは、約５ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬの範囲であり、これには、間のすべての範囲を含めて、約５ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１８０ｎｇ／ｍＬ、約１９０ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ、約２１０ｎｇ／ｍＬ、約２２０ｎｇ／ｍＬ、約２３０ｎｇ／ｍＬ、約２４０ｎｇ／ｍＬ、約２５０ｎｇ／ｍＬ、約２６０ｎｇ／ｍＬ、約２７０ｎｇ／ｍＬ、約２８０ｎｇ／ｍＬ、約２９０ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ、約３１０ｎｇ／ｍＬ、約３２０ｎｇ／ｍＬ、約３３０ｎｇ／ｍＬ、約３４０ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約３６０ｎｇ／ｍＬ、約３７０ｎｇ／ｍＬ、約３８０ｎｇ／ｍＬ、約３９０ｎｇ／ｍＬ、約４００ｎｇ／ｍＬ、約４１０ｎｇ／ｍＬ、約４２０ｎｇ／ｍＬ、約４３０ｎｇ／ｍＬ、約４４０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約４６０ｎｇ／ｍＬ、約４７０ｎｇ／ｍＬ、約４８０ｎｇ／ｍＬ、約４９０ｎｇ／ｍＬ、約４００ｎｇ／ｍＬ、および約５００ｎｇ／ｍＬが含まれる。いくつかの実施形態では、投与を必要とする患者にそれを行うと、本開示の組成物により、約５０ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍｌの化合物１の定常状態血漿Ｃｍａｘがもたらされる。他の実施形態では、本開示の組成物は、化合物１の定常状態血漿Ｃｍａｘが、本明細書に提供される化合物１の定常状態血漿Ｃｍａｘ値のうちのいずれかの８０％～１２５％以内である組成物を含む。
【0072】
いくつかの実施形態では、投与を必要とする患者にそれを行うと、本開示の組成物により、５００ｎｇ／ｍＬを超過しない化合物１の定常状態血漿Ｃｍａｘがもたらされる。いくつかの実施形態では、投与を必要とする患者にそれを行うと本発明の組成物によってもたらされる化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベルは、約５００ｎｇ／ｍＬを超過せず、これには、約５００ｎｇ／ｍＬ未満、約４７５ｎｇ／ｍＬ未満、約４５０ｎｇ／ｍＬ未満、４２５ｎｇ／ｍＬ未満、約４００ｎｇ／ｍＬ未満、約３７５ｎｇ／ｍＬ未満、約３５０ｎｇ／ｍＬ未満、約３２５ｎｇ／ｍＬ、および約３００ｎｇ／ｍＬ未満が含まれる。
【0073】
いくつかの実施形態では、投与を必要とする患者にそれを行うと、本開示の組成物により、１つ以上の統計的に有意な治療効果と相関するケタミンの平均定常状態ＡＵＣ０～６ｈ（ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを単位として表される）レベルがもたらされる。いくつかの実施形態では、投与を必要とする患者にそれを行うと本発明の組成物によってもたらされるケタミンの治療的に有効な平均定常状態ＡＵＣ０～６ｈレベルは、約５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲であり、これには、間のすべての範囲を含めて、約５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、および約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬが含まれる。他の実施形態では、本開示の組成物は、ケタミンの定常状態血漿ＡＵＣ０～６ｈが、本明細書に提供されるケタミンの定常状態血漿ＡＵＣ０～６ｈ値のうちのいずれかの８０％～１２５％以内である組成物を含む。
【0074】
いくつかの実施形態では、投与を必要とする患者にそれを行うと、本開示の組成物により、１つ以上の統計的に有意な治療効果と相関するノルケタミン（ケタミンおよびエスケタミンの代謝産物）の平均定常状態ＡＵＣ０～６ｈ（ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを単位として表される）レベルがもたらされる。いくつかの実施形態では、投与を必要とする患者にそれを行うと本発明の組成物によってもたらされるノルケタミンの治療的に有効な平均定常状態ＡＵＣ０～６ｈレベルは、約５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲であり、これには、間のすべての範囲を含めて、約５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、および約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬが含まれる。他の実施形態では、本開示の組成物は、ノルケタミンの定常状態血漿ＡＵＣ０～６ｈが、本明細書に提供されるノルケタミンの定常状態血漿ＡＵＣ０～６ｈ値のうちのいずれかの８０％～１２５％以内である組成物を含む。
【0075】
いくつかの実施形態では、投与を必要とする患者にそれを行うと、本開示の組成物により、１つ以上の統計的に有意な治療効果と相関するケタミンの定常状態血漿Ｃｍａｘレベルがもたらされる。いくつかの実施形態では、投与を必要とする患者にそれを行うと本発明の組成物によってもたらされるケタミンの治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベルは、約５ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬの範囲であり、これには、間のすべての範囲を含めて、約５ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１８０ｎｇ／ｍＬ、約１９０ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ、約２１０ｎｇ／ｍＬ、約２２０ｎｇ／ｍＬ、約２３０ｎｇ／ｍＬ、約２４０ｎｇ／ｍＬ、約２５０ｎｇ／ｍＬ、約２６０ｎｇ／ｍＬ、約２７０ｎｇ／ｍＬ、約２８０ｎｇ／ｍＬ、約２９０ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ、約３１０ｎｇ／ｍＬ、約３２０ｎｇ／ｍＬ、約３３０ｎｇ／ｍＬ、約３４０ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約３６０ｎｇ／ｍＬ、約３７０ｎｇ／ｍＬ、約３８０ｎｇ／ｍＬ、約３９０ｎｇ／ｍＬ、および約４００ｎｇ／ｍＬが含まれる。他の実施形態では、本開示の組成物は、ケタミンの定常状態血漿Ｃｍａｘが、本明細書に提供されるケタミンの定常状態血漿Ｃｍａｘ値のうちのいずれかの８０％～１２５％以内である組成物を含む。
【0076】
いくつかの実施形態では、投与を必要とする患者にそれを行うと、本開示の組成物により、１つ以上の統計的に有意な治療効果と相関するノルケタミン（ケタミンおよびエスケタミンの代謝産物）の定常状態血漿Ｃｍａｘレベルがもたらされる。いくつかの実施形態では、投与を必要とする患者にそれを行うと本発明の組成物によってもたらされるノルケタミンの治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベルは、約５ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬの範囲であり、これには、間のすべての範囲を含めて、約５ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１８０ｎｇ／ｍＬ、約１９０ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ、約２１０ｎｇ／ｍＬ、約２２０ｎｇ／ｍＬ、約２３０ｎｇ／ｍＬ、約２４０ｎｇ／ｍＬ、約２５０ｎｇ／ｍＬ、約２６０ｎｇ／ｍＬ、約２７０ｎｇ／ｍＬ、約２８０ｎｇ／ｍＬ、約２９０ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ、約３１０ｎｇ／ｍＬ、約３２０ｎｇ／ｍＬ、約３３０ｎｇ／ｍＬ、約３４０ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約３６０ｎｇ／ｍＬ、約３７０ｎｇ／ｍＬ、約３８０ｎｇ／ｍＬ、約３９０ｎｇ／ｍＬ、および約４００ｎｇ／ｍＬが含まれる。他の実施形態では、本開示の組成物は、ノルケタミンの定常状態血漿Ｃｍａｘが、本明細書に提供されるノルケタミンの定常状態血漿Ｃｍａｘ値のうちのいずれかの８０％～１２５％以内である組成物を含む。
【0077】
一態様では、本開示は、（ａ）治療有効量のＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭを含む組成物と、（ｂ）治療有効量のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬を含む組成物とを含む、気分障害または情動障害を治療するためのキットを提供する。そのような実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬とは、別個の組成物中にある。
【0078】
いくつかの実施形態では、本開示は、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭが化合物１
またはその薬学的に許容される塩であり、ＮＭＤＡ拮抗薬がケタミンまたはその薬学的に許容される塩である、キットを提供する。
【化4】
【0079】
いくつかの実施形態では、本開示のキットは、約５ｍｇ～約１２０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を含有する組成物（ａ）を含み、この量には、間のすべての範囲を含めて、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、および約１２０ｍｇが含まれる。
【0080】
いくつかの実施形態では、本開示のキットは、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、または約１２０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を含有する組成物（ａ）を含む。
【0081】
いくつかの実施形態では、本開示のキットは、約１ｍｇ～約２５０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩を含有する組成物（ｂ）を含み、この量には、間のすべての範囲を含めて、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、または約２５０ｍｇが含まれる。
【0082】
いくつかの実施形態では、本開示のキットは、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、または約２５０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩を含有する組成物（ｂ）を含む。
【0083】
本開示のキットのいくつかの実施形態では、組成物（ｂ）は鼻腔用スプレーである。本開示のキットのいくつかの実施形態では、組成物（ｂ）は、静脈内投与に好適な溶液である。本開示のキットのいくつかの実施形態では、組成物（ｂ）は、舌下投与に好適なフィルムである。
【0084】
いくつかの実施形態では、投与を必要とする患者にそれを行うと、本開示の組成物（ａ）により、１つ以上の統計的に有意な治療効果と相関する化合物１の平均定常状態ＡＵＣ０～２４ｈ（ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを単位として表される）レベルがもたらされる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物（ａ）によってもたらされる化合物１の治療的に有効な平均定常状態ＡＵＣ０～２４ｈレベルは、約５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約２３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲であり、これには、間のすべての範囲を含めて、約５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、１５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、２５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、および約２３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬが含まれる。いくつかの実施形態では、投与を必要とする患者にそれを行うと、本開示の組成物（ａ）により、約５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～約２５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌの化合物１の平均定常状態ＡＵＣ０～２４ｈがもたらされる。他の実施形態では、本開示のキットの組成物（ａ）は、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ０～２４ｈが、本明細書に提供される化合物１の平均定常状態ＡＵＣ０～２４ｈ値のうちのいずれかの８０％～１２５％以内である組成物を含む。
【0085】
いくつかの実施形態では、投与を必要とする患者にそれを行うと、本開示の組成物（ａ）により、１つ以上の統計的に有意な治療効果と相関する化合物１の定常状態血漿Ｃｍａｘレベルがもたらされる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物（ａ）によってもたらされる化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベルは、約５ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬの範囲であり、これには、間のすべての範囲を含めて、約５ｎｇ／ｍＬ、１０ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、３０ｎｇ／ｍＬ、４０ｎｇ／ｍＬ、５０ｎｇ／ｍＬ、６０ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１８０ｎｇ／ｍＬ、約１９０ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ、約２１０ｎｇ／ｍＬ、約２２０ｎｇ／ｍＬ、約２３０ｎｇ／ｍＬ、約２４０ｎｇ／ｍＬ、約２５０ｎｇ／ｍＬ、約２６０ｎｇ／ｍＬ、約２７０ｎｇ／ｍＬ、約２８０ｎｇ／ｍＬ、約２９０ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ、約３１０ｎｇ／ｍＬ、約３２０ｎｇ／ｍＬ、約３３０ｎｇ／ｍＬ、約３４０ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約３６０ｎｇ／ｍＬ、約３７０ｎｇ／ｍＬ、約３８０ｎｇ／ｍＬ、約３９０ｎｇ／ｍＬ、約４００ｎｇ／ｍＬ、約４１０ｎｇ／ｍＬ、約４２０ｎｇ／ｍＬ、約４３０ｎｇ／ｍＬ、約４４０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約４６０ｎｇ／ｍＬ、約４７０ｎｇ／ｍＬ、約４８０ｎｇ／ｍＬ、約４９０ｎｇ／ｍＬ、約４００ｎｇ／ｍＬ、および約５００ｎｇ／ｍＬが含まれる。いくつかの実施形態では、投与を必要とする患者にそれを行うと、本開示の組成物（ａ）により、約５０ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍｌの化合物１の定常状態血漿Ｃｍａｘがもたらされる。
【0086】
いくつかの実施形態では、投与を必要とする患者にそれを行うと、本開示の組成物（ａ）により、５００ｎｇ／ｍＬを超過しない化合物１の定常状態血漿Ｃｍａｘがもたらされる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物（ａ）によってもたらされる化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベルは、約５００ｎｇ／ｍＬを超過せず、これには、約５００ｎｇ／ｍＬ未満、約４７５ｎｇ／ｍＬ未満、約４５０ｎｇ／ｍＬ未満、４２５ｎｇ／ｍＬ未満、約４００ｎｇ／ｍＬ未満、約３７５ｎｇ／ｍＬ未満、約３５０ｎｇ／ｍＬ未満、約３２５ｎｇ／ｍＬ、および約３００ｎｇ／ｍＬ未満が含まれる。他の実施形態では、本開示のキットの組成物（ａ）は、化合物１の定常状態血漿Ｃｍａｘレベルが、本明細書に提供される化合物１の定常状態血漿Ｃｍａｘレベルのうちのいずれかの８０％～１２５％以内である組成物を含む。
【0087】
いくつかの実施形態では、投与を必要とする患者にそれを行うと、本開示の組成物（ｂ）により、１つ以上の統計的に有意な治療効果と相関するケタミンの平均定常状態ＡＵＣ０～６ｈ（ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを単位として表される）レベルがもたらされる。いくつかの実施形態では、投与を必要とする患者にそれを行うと本発明の組成物（ｂ）によってもたらされるケタミンの治療的に有効な平均定常状態ＡＵＣ０～６ｈレベルは、約５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲であり、これには、間のすべての範囲を含めて、約５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、および約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬが含まれる。他の実施形態では、本開示の組成物（ｂ）は、ケタミンの定常状態血漿ＡＵＣ０～６ｈが、本明細書に提供されるケタミンの定常状態血漿ＡＵＣ０～６ｈ値のうちのいずれかの８０％～１２５％以内である組成物を含む。
【0088】
いくつかの実施形態では、投与を必要とする患者にそれを行うと、本開示の組成物（ｂ）により、１つ以上の統計的に有意な治療効果と相関するノルケタミン（ケタミンおよびエスケタミンの代謝産物）の平均定常状態ＡＵＣ０～６ｈ（ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを単位として表される）レベルがもたらされる。いくつかの実施形態では、投与を必要とする患者にそれを行うと本発明の組成物（ｂ）によってもたらされるノルケタミンの治療的に有効な平均定常状態ＡＵＣ０～６ｈレベルは、約５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲であり、これには、間のすべての範囲を含めて、約５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、および約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬが含まれる。他の実施形態では、本開示の組成物（ｂ）は、ノルケタミンの定常状態血漿ＡＵＣ０～６ｈが、本明細書に提供されるノルケタミンの定常状態血漿ＡＵＣ０～６ｈ値のうちのいずれかの８０％～１２５％以内である組成物を含む。
【0089】
いくつかの実施形態では、投与を必要とする患者にそれを行うと、本開示の組成物（ｂ）により、１つ以上の統計的に有意な治療効果と相関するケタミンの定常状態血漿Ｃｍａｘレベルがもたらされる。いくつかの実施形態では、投与を必要とする患者にそれを行うと本発明の組成物（ｂ）によってもたらされるケタミンの治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベルは、約５ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬの範囲であり、これには、間のすべての範囲を含めて、約５ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１８０ｎｇ／ｍＬ、約１９０ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ、約２１０ｎｇ／ｍＬ、約２２０ｎｇ／ｍＬ、約２３０ｎｇ／ｍＬ、約２４０ｎｇ／ｍＬ、約２５０ｎｇ／ｍＬ、約２６０ｎｇ／ｍＬ、約２７０ｎｇ／ｍＬ、約２８０ｎｇ／ｍＬ、約２９０ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ、約３１０ｎｇ／ｍＬ、約３２０ｎｇ／ｍＬ、約３３０ｎｇ／ｍＬ、約３４０ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約３６０ｎｇ／ｍＬ、約３７０ｎｇ／ｍＬ、約３８０ｎｇ／ｍＬ、約３９０ｎｇ／ｍＬ、および約４００ｎｇ／ｍＬが含まれる。他の実施形態では、本開示の組成物（ｂ）は、ケタミンの定常状態血漿Ｃｍａｘが、本明細書に提供されるケタミンの定常状態血漿Ｃｍａｘ値のうちのいずれかの８０％～１２５％以内である組成物を含む。
【0090】
いくつかの実施形態では、投与を必要とする患者にそれを行うと、本開示の組成物により、１つ以上の統計的に有意な治療効果と相関するノルケタミン（ケタミンおよびエスケタミンの代謝産物）の定常状態血漿Ｃｍａｘレベルがもたらされる。いくつかの実施形態では、投与を必要とする患者にそれを行うと本発明の組成物（ｂ）によってもたらされるノルケタミンの治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベルは、約５ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬの範囲であり、これには、間のすべての範囲を含めて、約５ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１８０ｎｇ／ｍＬ、約１９０ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ、約２１０ｎｇ／ｍＬ、約２２０ｎｇ／ｍＬ、約２３０ｎｇ／ｍＬ、約２４０ｎｇ／ｍＬ、約２５０ｎｇ／ｍＬ、約２６０ｎｇ／ｍＬ、約２７０ｎｇ／ｍＬ、約２８０ｎｇ／ｍＬ、約２９０ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ、約３１０ｎｇ／ｍＬ、約３２０ｎｇ／ｍＬ、約３３０ｎｇ／ｍＬ、約３４０ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約３６０ｎｇ／ｍＬ、約３７０ｎｇ／ｍＬ、約３８０ｎｇ／ｍＬ、約３９０ｎｇ／ｍＬ、および約４００ｎｇ／ｍＬが含まれる。他の実施形態では、本開示の組成物は、ノルケタミンの定常状態血漿Ｃｍａｘが、本明細書に提供されるノルケタミンの定常状態血漿Ｃｍａｘ値のうちのいずれかの８０％～１２５％以内である組成物を含む。
【0091】
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１の塩を含む組成物およびキットを提供する。いくつかの実施形態では、化合物１の塩は、化合物１臭化水素酸塩、化合物１クエン酸塩、化合物１ Ｌ－リンゴ酸塩、化合物１メシル酸塩、化合物１リン酸塩、化合物１ Ｌ（＋）－酒石酸塩、化合物１塩酸塩、化合物１トシル酸塩、化合物１グルクロン酸塩、または化合物１エタンスルホン酸塩である。
【0092】
併用療法
本開示の組成物は、本明細書に記載される方法において、唯一の活性医薬品成分（例えば、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭ、およびＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬）または唯一の活性抗鬱剤成分として投与することができると同時に、他の実施形態では、これらは、鬱病に対して治療的に有効であること、ならびに／またはＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭ、および／もしくはＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、またはＮＭＤＡ部分作動薬性成分の抗鬱効果を相補することが知られている１つ以上の成分と組み合わせて使用することもできる。
本開示の組成物は、本明細書に記載される方法において、唯一の活性医薬品成分（例えば、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭ、およびＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬）または唯一の活性抗鬱剤成分として投与することができると同時に、他の実施形態では、これらは、鬱病に対して治療的に有効であること、ならびに／またはＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭ、および／もしくはＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、またはＮＭＤＡ部分作動薬性成分の抗鬱効果を相補することが知られている１つ以上の成分と組み合わせて使用することもできる。
【0093】
例えば、いくつかの実施形態では、本方法は、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭおよびＮＭＤＡ拮抗薬を、１つ以上の追加の抗抗鬱剤と併せて用いることができる。
【0094】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭ、およびＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬は、例えば同時処方または個別投与される追加の抗鬱剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭ、およびＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬は、１つ以上の選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤、三環系抗鬱薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、ミルタザピン、ブプロピオン、ラモトリギン、非定型抗精神病薬、またはそれらの組み合わせと併せて投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭ、およびＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬は、電気痙攣療法（ＥＣＴ）と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭ、およびＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬は、経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）と組み合わせて投与される。
【0095】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭ、およびＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬は、１つ以上の選択的セロトニン再取り込み阻害剤と併せて投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、フルオキセチン、エスシタロプラム、シタロプラム、セルトラリン、およびパロキセチンからなる群から選択される。
【0096】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭ、およびＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬は、１つ以上のセロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤と併せて投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上のセロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤は、ベンラファキシンおよびデュロキセチンからなる群から選択される。
【0097】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭ、およびＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬は、１つ以上の三環系抗鬱薬と併せて投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の三環系抗鬱薬は、アミトリプチリン、イミプラミン、およびノルトリプチリンからなる群から選択される。
【0098】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭ、およびＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬は、１つまたはモノアミンオキシダーゼ阻害剤と併せて投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上のモノアミンオキシダーゼ阻害剤は、フェネルジンおよびトラニルシプロミンからなる群から選択される。
【0099】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭ、およびＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬は、１つ以上の非定型抗精神病薬と併せて投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上の非定型抗精神病薬は、ルラシドン、アリピプラゾール、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、クロザピン、イロペリドン、パリペリドン、アセナピン、およびオランザピン／フルオキセチンからなる群から選択される。
【0100】
投薬
本発明は、有効量のＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、有効量のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬とを、それを必要とする患者に投与することによって、鬱病を治療するための方法を提供する。有効量は、鬱病症状を排除もしくは有意に低減するか、またはそれらの症状を軽減する（例えば、治療前に存在する症状と比較して、抑鬱気分などの症状を低減する）のに十分な量である。
本発明は、有効量のＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、有効量のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬とを、それを必要とする患者に投与することによって、鬱病を治療するための方法を提供する。有効量は、鬱病症状を排除もしくは有意に低減するか、またはそれらの症状を軽減する（例えば、治療前に存在する症状と比較して、抑鬱気分などの症状を低減する）のに十分な量である。
【0101】
いくつかの実施形態では、本開示は、有効量のＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、有効量のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬とを、それを必要とする患者に投与することによって、疼痛を治療するための方法を提供する。有効量は、疼痛症状を排除もしくは有意に低減するか、またはそれらの症状を軽減する（例えば、治療前に存在する症状と比較して、急性疼痛などの症状を低減する）のに十分な量である。
【0102】
いくつかの実施形態では、本開示は、有効量のＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、有効量のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬とを、それを必要とする患者に投与することによって、適応障害を治療するための方法を提供する。有効量は、適応障害症状を排除もしくは有意に低減するか、またはそれらの症状を軽減する（例えば、治療前に存在する症状と比較して、抑鬱気分および／または不安などの症状を低減する）のに十分な量である。
【0103】
本発明のいくつかの実施形態によると、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬とを投与すると、統計的に有意な治療効果がもたらされる。一実施形態では、統計的に有意な治療効果は、米国の１つ以上の規制当局、例えばＦＤＡ、または他国（オーストラリアなど）によって提供される１つ以上の標準または基準に基づいて決定される。別の実施形態では、統計的に有意な治療効果は、規制当局が承認した臨床試験の設定および／または手順から得られた結果に基づいて決定される。
【0104】
いくつかの実施形態では、統計的に有意な治療効果は、少なくとも約２０、５０、６０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、または２０００の患者集団に基づいて決定される。いくつかの実施形態では、統計的に有意な治療効果は、無作為化および二重盲検の臨床試験の設定から得られたデータに基づいて決定される。いくつかの実施形態では、統計的に有意な治療効果は、ｐ値が約０．０５、０．０４、０．０３、０．０２、または０．０１以下であるデータに基づいて決定される。いくつかの実施形態では、統計的に有意な治療効果は、信頼区間が約９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％以上であるデータに基づいて決定される。
【0105】
いくつかの実施形態では、統計的に有意な治療効果は、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭ（例えば、化合物１）と、ＮＭＤＡ拮抗薬（例えば、ケタミン）、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬とを、任意選択で標準ケアと組み合わせて用いて治療された患者の無作為化二重盲検臨床試験によって決定される。いくつかの実施形態では、統計的に有意な治療効果は、無作為化臨床試験によって、ハミルトン鬱病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）を主要有効性評価基準として使用し、任意選択で鬱病評価のために一般的に受け入れられる任意の他の基準と組み合わせて決定される。
【0106】
概して、統計解析には、規制当局、例えば、米国のＦＤＡ、または欧州もしくは任意の他の国によって許可された任意の好適な方法が含まれ得る。いくつかの実施形態では、統計解析には、非層別解析、例えばＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ、Ｊａｃｏｂｓｏｎ－Ｔｒｕａｘ、Ｇｕｌｌｉｋｅｎ－Ｌｏｒｄ－Ｎｏｖｉｃｋ、Ｅｄｗａｒｄｓ－Ｎｕｎｎａｌｌｙ、Ｈａｇｅｍａｎ－Ａｒｒｉｎｄｅｌ、および階層線形モデリング（ＨＬＭ）からのログランク解析、ならびにコックス回帰解析が含まれる。
【0107】
鬱病状態の患者における鬱病の低減は、様々な方法によって決定することができる。いくつかの実施形態では、投薬レジメンの有効性は、ハミルトン鬱病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）を介した評価によって決定することができる。いくつかの実施形態では、投薬レジメンの有効性は、モンゴメリ・アスベルグ鬱病評価尺度値（ＭＡＤＲＳ）を介した評価によって決定することができる。さらにいくつかの他の実施形態では、投薬レジメンの有効性は、ＨＡＭ－Ｄ、ＭＡＤＲＳ、ハミルトン不安評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）、臨床全般印象（ＣＧＩ）下位尺度スコア（すなわち、病気の重症度下位尺度（ＣＧＩ－Ｓ）、全般改善下位尺度（ＣＧＩ－Ｉ）、または有効性指数下位尺度）鬱病の症状質問票（ＳＤＱ）、ピッツバーグ睡眠質指数（ＰＳＱＩ）、またはそれらの任意の組み合わせを介した評価によって決定することができる。
【0108】
さらに別の実施形態では、投薬レジメンの有効性は、ＭＡＤＲＳ、ＨＡＭ－Ａ、ＣＧＩ－Ｓ、ＣＧＩ－Ｉ、ＳＤＱ、ＰＳＱＩ、またはそれらの任意の組み合わせなどの副次的有効性エンドポイントと関連付けた主要有効性エンドポイントとしての合計ＨＡＭ－Ｄ値を介した評価によって決定することができる。
【0109】
本発明のいくつかの実施形態によると、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、鬱病の治療に治療効果をもたらすように選択され、鬱病は、大鬱病性障害、自殺の危険性を伴う大鬱病性障害、臨床的鬱病、産後（ｐｏｓｔｎａｔａｌまたはｐｏｓｔｐａｒｔｕｍ）鬱病、治療抵抗性産後鬱病、閉経周辺期鬱病、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、非定型鬱病、メランコリー型鬱病、精神病性大鬱病（ＰＭＤ）、緊張型鬱病、季節性情動障害（ＳＡＤ）、持続性鬱病性障害（気分変調）、二重抑鬱症、抑鬱性パーソナリティ障害（ＤＰＤ）、反復性短期鬱病（ＲＢＤ）、軽度鬱病性障害、双極性障害または躁鬱病、自殺の危険性を伴う双極性鬱病、心的外傷後ストレス障害、慢性病状による鬱病、別の病状に起因する鬱病性障害、治療抵抗性鬱病、不応性鬱病、物質・医薬品誘発性鬱病性障害、不安、自殺傾向、自殺念慮、または自殺行動を伴う鬱病から選択される。
【0110】
本発明のいくつかの実施形態によると、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、大鬱病性障害の治療に治療効果をもたらすように選択される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの量は、中等度の大鬱病性障害の治療をもたらすように選択される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの量は、重度の大鬱病性障害の治療をもたらすように選択される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの量は、合計ＨＡＭ－Ｄ値が少なくとも２２である患者における重度の大鬱病性障害の治療をもたらすように選択される。
【0111】
本発明のいくつかの実施形態によると、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、他の治療に不応性である鬱病（すなわち、治療抵抗性鬱病）の治療に治療効果をもたらすように選択される。
【0112】
本発明のいくつかの実施形態によると、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、他の抗鬱療法に部分的に応答性である鬱病の治療に治療効果をもたらすように選択される。本発明のいくつかの実施形態によると、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、大鬱病のための補助治療をもたらすように選択される。本発明のいくつかの実施形態によると、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、ＳＳＲＩによる治療に部分的に応答性である鬱病の治療に治療効果をもたらすように選択される。本発明のいくつかの実施形態によると、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬による治療に部分的に応答性である鬱病の治療に治療効果をもたらすように選択される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、ケタミンによる治療に部分的に応答性である鬱病の治療に治療効果をもたらすように選択される。
【0113】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、他の抗鬱療法に部分的に応答性であるＭＤＤの治療に治療効果をもたらすように選択される。いくつかの実施形態では、他の抗鬱療法に部分的に応答性であるＭＤＤ患者は、現在の症状発現において以前の抗鬱療法（１～３回の過程）に対して不十分な応答を有しており、８週の将来的抗鬱療法に対して不十分な応答を示している、ＭＤＤのためのＤＳＭ－ＩＶ基準を満たす成人患者である。将来的治療に対する不十分な応答は、１７項目版のハミルトン鬱病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）で５０％未満の改善、１４の最小ＨＡＭ－Ｄスコア、および最小限の改善以下である臨床全般印象改善評価として定義される。前の治療に対する不十分な応答は、最小有効用量以上での少なくとも６週の抗鬱療法後に患者によって知覚される、５０％未満の改善として定義される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、他の抗鬱療法に部分的に応答性である中等度のＭＤＤの治療に治療効果をもたらすように選択される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、他の抗鬱療法に部分的に応答性である重度のＭＤＤの治療に治療効果をもたらすように選択される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、ＳＳＲＩによる治療に部分的に応答性であるＭＤＤの治療に治療効果をもたらすように選択される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、ＳＳＲＩによる治療に部分的に応答性である中等度のＭＤＤの治療に治療効果をもたらすように選択される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、ＳＳＲＩによる治療に部分的に応答性である重度のＭＤＤの治療に治療効果をもたらすように選択される。
【0114】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、患者を実質的な鎮静状態にしない（すなわち、ＭＤＤが、治療された患者を実質的に鎮静状態にすることなく治療される）鬱病の治療に治療効果をもたらすように選択される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、患者を実質的に鎮静状態にしないＭＤＤの治療に治療効果をもたらすように選択される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、患者を実質的に鎮静状態にしない中等度のＭＤＤの治療に治療効果をもたらすように選択される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、患者を実質的に鎮静状態にしない重度のＭＤＤの治療に治療効果をもたらすように選択される。
【0115】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬の治療有効用量が、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬とが同時投与されない場合の、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との治療有効用量の約２５％未満である（すなわち、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との用量が、単剤療法により治療効果をもたらすのに必要とされる有効用量と比較して２５％低減され得るように、相乗効果がある）ように、選択される。
【0116】
いくつかの実施形態では、ＮＭＤＡ拮抗薬はケタミンであり、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭとケタミンとの投薬頻度および投与当たりの投薬量は、鬱病の治療に治療効果をもたらし、ケタミン投与の不安および解離性症状を軽減する（例えば、ＭＤＤが、ケタミン投与に伴って観察されることがある不安および解離性症状を伴わずにまたはそれらの実質的な減少を伴って治療される）ように、選択される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭとケタミンとの投薬頻度および投与当たりの投薬量は、ＭＤＤの治療に治療効果をもたらし、ケタミンの不安および解離性症状を軽減するように選択される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭとケタミンとの投薬頻度および投与当たりの投薬量は、中等度のＭＤＤの治療に治療効果をもたらし、ケタミンの不安および解離性症状を軽減するように選択される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭとケタミンとの投薬頻度および投与当たりの投薬量は、重度のＭＤＤの治療に治療効果をもたらし、ケタミンの不安および解離性症状を軽減するように選択される。
【0117】
いくつかの実施形態では、ＮＭＤＡ拮抗薬はケタミンであり、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭとケタミンとの投薬頻度および投与当たりの投薬量は、治療された患者がケタミンの抗鬱効果に慣れることを防止するように選択される。
【0118】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭとＮＭＤＡ拮抗薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、以前にＮＭＤＡ拮抗薬で治療されたが、当該治療に忍容性を有しなかった患者における鬱病の治療に治療効果をもたらすものであり、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭとＮＭＤＡ拮抗薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、治療された患者がＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭとＮＭＤＡ拮抗薬とによる治療に忍容性を有するように選択される。
【0119】
患者の鎮静レベルは、当業者に既知の方法を使用して測定することができる。例えば、鎮静レベルは、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｏｂｓｅｒｖｅｒ’ｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｅｒｔｎｅｓｓ／Ｓｅｄａｔｉｏｎ Ｓｃａｌｅ（Ｇ．Ｓｃｈｍｉｄｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｄａｔｅｘ－Ｏｈｍｅｄａ Ｓ／５ Ｅｎｔｒｏｐｙ Ｍｏｄｕｌｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｂｉｓｐｅｃｔｒａｌ Ｉｎｄｅｘ（登録商標）Ｍｏｎｉｔｏｒ ｄｕｒｉｎｇ Ｐｒｏｐｏｆｏｌ－Ｒｅｍｉｆｅｎｔａｎｉｌ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ２００４；１０１：１２８３－９０）またはＳｔａｎｆｏｒｄ Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ Ｓｃａｌｅ（Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ：Ａ Ｎｅｗ Ａｐｐｒｏａｃｈ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ 第１０巻，第４版，４３１－４３６頁，１９７３年７月）を使用して測定することができる。
【0120】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｏｂｓｅｒｖｅｒ’ｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｅｒｔｎｅｓｓ／Ｓｅｄａｔｉｏｎ Ｓｃａｌｅ（ＭＯＡＳ／Ｓ）が少なくとも４．０の鬱病の治療に治療効果をもたらすように選択される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、ＭＯＡＳ／Ｓスコアが４の鬱病の治療に治療効果をもたらすように選択される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、ＭＯＡＳ／Ｓスコアが５の鬱病の治療に治療効果をもたらすように選択される。
【0121】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ Ｓｃａｌｅ Ｓｃｏｒｅが３．０未満の鬱病の治療に治療効果をもたらすように選択される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ Ｓｃａｌｅ Ｓｃｏｒｅが２の鬱病の治療に治療効果をもたらすように選択される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ Ｓｃａｌｅ Ｓｃｏｒｅが１の鬱病の治療に治療効果をもたらすように選択される。
【0122】
本発明のいくつかの実施形態によると、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬の投薬頻度および投与当たりの投薬量は、閉経周辺期、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、限局性恐怖症、および場面緘黙症から選択される気分障害または情動障害の治療に治療効果をもたらすように選択される。
【0123】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、閉経周辺期の治療に治療効果をもたらすように選択される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、閉経周辺期鬱病の治療に治療効果をもたらすように選択される。閉経周辺期鬱病を診断する方法は、当業者には既知であり、例えば、Ｐａｕｌｉｎｅ Ｍ．Ｍａｋｉ，ｅｔ ａｌ．Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｅｒｉｍｅｎｏｐａｕｓａｌ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：Ｓｕｍｍａｒｙ ａｎｄ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｅａｌｔｈ（ＤＯＩ：１０．１０８９／ｊｗｈ．２０１８．２７０９９．ｍｅｎｓｏｃｒｅｃ）に示されているものである。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、閉経周辺期不安の治療に治療効果をもたらすように選択される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、閉経周辺期興奮の治療に治療効果をもたらすように選択される。
【0124】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、閉経期不安または閉経後不安の治療に治療効果をもたらすように選択される。
【0125】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、閉経期興奮または閉経後興奮の治療に治療効果をもたらすように選択される。
【0126】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、鬱病の急性治療に治療効果をもたらすように選択される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、鬱病の急性治療に治療効果をもたらすように選択され、鬱病の急性治療後は、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬とはそれ以上投与されず、第２の抗鬱剤の投薬頻度および投薬量は、鬱病の慢性治療に治療効果をもたらすように選択される。
【0127】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、鬱病の急性治療に治療効果をもたらすように選択され、鬱病の急性治療後は、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投薬量は、鬱病の慢性治療に治療効果をもたらすように選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の急性治療のためのＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との１日投薬は、鬱病の慢性治療のためのＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との１日投薬よりも大きい。
【0128】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、鬱病の再発を防止するように選択される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、鬱病の寛解を維持するように選択される。
【0129】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭは、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、例えば、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１２週間、約１８週間、約２４週間、および約５０週間、投与される。
【0130】
いくつかの実施形態では、少なくとも約５ｍｇまたは約５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１０ｍｇまたは約１０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１５ｍｇまたは約１５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約２０ｍｇまたは約２０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約２５ｍｇまたは約２５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約３０ｍｇまたは約３０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約３５ｍｇまたは約３５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約４０ｍｇまたは約４０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約４５ｍｇまたは約４５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約５０ｍｇまたは約５０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約５５ｍｇまたは約５５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約６０ｍｇまたは約６０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約６５ｍｇまたは約６５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約７０ｍｇまたは約７０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約７５ｍｇまたは約７５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約８０ｍｇまたは約８０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約８５ｍｇまたは約８５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約９０ｍｇまたは約９０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約９５ｍｇまたは約９５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１００ｍｇまたは約１００ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１０５ｍｇまたは約１０５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１１０ｍｇまたは約１１０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１１５ｍｇまたは約１１５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１２０ｍｇまたは約１２０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。
【0131】
いくつかの実施形態では、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、例えば、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１２週間、約１８週間、約２４週間、および約５０週間、投与される。いくつかの実施形態では、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬は、１週間に１回、２週間に１回、４週間に１回制で、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１２週間、約１８週間、約２４週間、および約５０週間、投与される。
【0132】
いくつかの実施形態では、ＮＭＤＡ拮抗薬は、ケタミンまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、少なくとも約１ｍｇまたは約１ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約５ｍｇまたは約５ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１０ｍｇまたは約１０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１５ｍｇまたは約１５ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約２０ｍｇまたは約２０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約２５ｍｇまたは約２５ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約３０ｍｇまたは約３０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約３５ｍｇまたは約３５ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約４０ｍｇまたは約４０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約４５ｍｇまたは約４５ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約５０ｍｇまたは約５０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約５５ｍｇまたは約５５ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約６０ｍｇまたは約６０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約６５ｍｇまたは約６５ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約７０ｍｇまたは約７０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約７５ｍｇまたは約７５ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約８０ｍｇまたは約８０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約８５ｍｇまたは約８５ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約９０ｍｇまたは約９０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約９５ｍｇまたは約９５ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１００ｍｇまたは約１００ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１０５ｍｇまたは約１０５ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１１０ｍｇまたは約１１０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１１５ｍｇまたは約１１５ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１２０ｍｇまたは約１２０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１２５ｍｇまたは約１２５ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１３０ｍｇまたは約１３０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１３５ｍｇまたは約１３５ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１４０ｍｇまたは約１４０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１４５ｍｇまたは約１４５ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１５０ｍｇまたは約１５０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１５５ｍｇまたは約１５５ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１６０ｍｇまたは約１６０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１６５ｍｇまたは約１６５ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１７０ｍｇまたは約１７０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１７５ｍｇまたは約１７５ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１８０ｍｇまたは約１８０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１８５ｍｇまたは約１８５ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１９０ｍｇまたは約１９０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約１９５ｍｇまたは約１９５ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約２００ｍｇまたは約２００ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約２０５ｍｇまたは約２０５ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約２１０ｍｇまたは約２１０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約２１５ｍｇまたは約２１５ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約２２０ｍｇまたは約２２０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約２２５ｍｇまたは約２２５ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約２３０ｍｇまたは約２３０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約２３５ｍｇまたは約２３５ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約２４０ｍｇまたは約２４０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約２４５ｍｇまたは約２４５ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも約２５０ｍｇまたは約２５０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、１日１回または１日２回制で、少なくとも１週間、投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のケタミン用量は、１週間に１回または１週間に２回、少なくとも１か月間、投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のケタミン用量は、１か月に１回または１か月に２回、少なくとも１か月間、投与される。
【0133】
本発明によると、化合物１は、１日１回または２回制で投与されて、鬱病（例えば、大鬱病性障害、自殺の危険性を伴う大鬱病性障害、臨床的鬱病、産後（ｐｏｓｔｎａｔａｌまたはｐｏｓｔｐａｒｔｕｍ）鬱病、治療抵抗性産後鬱病、閉経周辺期鬱病、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、非定型鬱病、メランコリー型鬱病、精神病性大鬱病（ＰＭＤ）、緊張型鬱病、季節性情動障害（ＳＡＤ）、持続性鬱病性障害（気分変調）、二重抑鬱症、抑鬱性パーソナリティ障害（ＤＰＤ）、反復性短期鬱病（ＲＢＤ）、軽度鬱病性障害、双極性障害または躁鬱病、自殺の危険性を伴う双極性鬱病、心的外傷後ストレス障害、慢性病状による鬱病、別の病状に起因する鬱病性障害、治療抵抗性鬱病、不応性鬱病、物質・医薬品誘発性鬱病性障害、不安、自殺傾向、自殺念慮、または自殺行動を伴う鬱病）、あるいは閉経周辺期、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、限局性恐怖症、および場面緘黙症からなる群から選択される気分障害または情動障害の症状の効果的な緩和をもたらす。
【0134】
いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、および約１２０ｍｇである。
【0135】
いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、約５ｍｇ～約１２０ｍｇであり、これには、間のすべての範囲を含めて、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、および約１２０ｍｇが含まれる。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、約１５ｍｇ～約６０ｍｇである。
【0136】
いくつかの実施形態では、ケタミンは、１日１回または２回制で投与されて、鬱病（例えば、大鬱病性障害、自殺の危険性を伴う大鬱病性障害、臨床的鬱病、産後（ｐｏｓｔｎａｔａｌまたはｐｏｓｔｐａｒｔｕｍ）鬱病、治療抵抗性産後鬱病、閉経周辺期鬱病、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、非定型鬱病、メランコリー型鬱病、精神病性大鬱病（ＰＭＤ）、緊張型鬱病、季節性情動障害（ＳＡＤ）、持続性鬱病性障害（気分変調）、二重抑鬱症、抑鬱性パーソナリティ障害（ＤＰＤ）、反復性短期鬱病（ＲＢＤ）、軽度鬱病性障害、双極性障害または躁鬱病、自殺の危険性を伴う双極性鬱病、心的外傷後ストレス障害、慢性病状による鬱病、別の病状に起因する鬱病性障害、治療抵抗性鬱病、不応性鬱病、物質・医薬品誘発性鬱病性障害、不安、自殺傾向、自殺念慮、または自殺行動を伴う鬱病）、あるいは閉経周辺期、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、限局性恐怖症、および場面緘黙症からなる群から選択される気分障害または情動障害の症状の効果的な緩和をもたらす。
【0137】
いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、約１ｍｇ～約２５０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩であり、これには、間のすべての範囲を含めて、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、または約２５０ｍｇが含まれる。
【0138】
いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、または約２５０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩である。
【0139】
いくつかの実施形態では、ケタミンは、１週間に１回、２回、または３回制で投与されて、鬱病、あるいは閉経周辺期、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、限局性恐怖症、および場面緘黙症からなる群から選択される気分障害または情動障害の症状の効果的な緩和をもたらす。
【0140】
いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１週用量（または週２回もしくは週３回用量）は、約１ｍｇ～約２５０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩であり、これには、間のすべての範囲を含めて、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、または約２５０ｍｇが含まれる。
【0141】
いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１週用量（または週２回もしくは３回用量）は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、または約２５０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩である。
【0142】
本明細書に記載の実施形態では、鬱病の治療（鬱病の急性治療および鬱病の慢性治療を含む）のための化合物１の用量およびケタミンまたはエスケタミンの用量に言及する。しかしながら、本開示では、閉経周辺期、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、限局性恐怖症、および場面緘黙症から選択される気分障害または情動障害の治療、ならびに疼痛の治療のための開示用量が企図される。
【0143】
いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約１５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約３５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約４５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約５５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約６５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約７０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約８０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約８５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約９０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約９５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約１０５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約１１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約１１５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約１２０ｍｇである。
【0144】
いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約１５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約３５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約４５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約５５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約６５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約７０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約８０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約８５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約９０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約９５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約１０５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約１１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約１１５ｍｇである。いくつかの実施形態では、化合物１の合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約１２０ｍｇである。
【0145】
いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約５ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約５ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約１０ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約１０ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約１５ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約１５ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約２０ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約２０ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約２５ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約２５ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約３０ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約３０ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約３０ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約３０ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約３５ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約３５ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約４０ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約４０ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約４５ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約４５ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約５０ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約５０ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約５５ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約５５ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約６０ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約６０ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約６５ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約７０ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約７５ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約８０ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約８５ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約９０ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約９５ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約１００ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約１０５ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約１１０ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約１１５ｍｇの化合物１が選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約１２０ｍｇの化合物１が選択される。
【0146】
以下の実施形態では、鬱病の治療のためのケタミンの合計１日用量が提供される。しかしながら、本開示では、記載する合計１日用量が、合計１週用量、合計隔週用量、および合計１月用量として投与される実施形態が企図される。
【0147】
いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約１ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約１５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約３５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約４５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約５５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約６５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約７０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約８０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約８５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約９０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約９５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約１０５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約１１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約１１５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約１２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約１２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約１３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約１３５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約１４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約１４５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約１５５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約１６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約１６５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約１７０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約１７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約１８０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約１８５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約１９０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約１９５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約２０５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約２１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約２１５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約２２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約２２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約２３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約２３５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約２４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約２４５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約２５０ｍｇである。
【0148】
いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約１５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約３５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約４５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約５５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約６５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約７０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約８０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約８５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約９０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約９５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約１０５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約１１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約１１５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約１２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約１２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約１３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約１３５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約１４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約１４５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約１５５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約１６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約１６５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約１７０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約１７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約１８０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約１８５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約１９０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約１９５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約２０５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約２１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約２１５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約２２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約２２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約２３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約２３５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約２４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約２４５ｍｇである。いくつかの実施形態では、ケタミンの合計１日用量は、鬱病の治療のために、１日約２５０ｍｇである。
【0149】
いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約１０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約１０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約１５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約１５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約２０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約２０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約２５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約２５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約３０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約３０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約３０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約３０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約３５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約３５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約４０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約４０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約４５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約４５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約５０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約５０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約５５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約５５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約６０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約６０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約６５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約７０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約７５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約８０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約８５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約９０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約９５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約１００ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約１０５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約１１０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約１１５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約１２０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約１２５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約１２５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約１３０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約１３０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約１３５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約１３５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約１４０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約１４０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約１４５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約１４５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約１５０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約１５０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約１５５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約１５５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約１６０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約１６０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約１６５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約１６５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約１７０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約１７０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約１７５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約１７５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約１８０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約１８０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約１８５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約１８５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約１９０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約１９０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約１９５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約１９５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約２００ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約２００ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約２０５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約２０５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約２１０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約２１０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約２１５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約２１５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約２２０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約２２０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約２２５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約２２５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約２３０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約２３０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約２３０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約２３０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約２３５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約２３５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約２４０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約２４０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約２４５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約４５ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日１回約２５０ｍｇのケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１日２回約２５０ｍｇのケタミンが選択される。
【0150】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭは、化合物１またはその薬学的に許容される塩であり、ＮＭＤＡ拮抗薬は、エスケタミンまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、エスケタミンは、１週間に１回制、または１週間に２回制、または隔週制で投与されて、鬱病（例えば、大鬱病性障害、自殺の危険性を伴う大鬱病性障害、臨床的鬱病、産後（ｐｏｓｔｎａｔａｌまたはｐｏｓｔｐａｒｔｕｍ）鬱病、治療抵抗性産後鬱病、閉経周辺期鬱病、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、非定型鬱病、メランコリー型鬱病、精神病性大鬱病（ＰＭＤ）、緊張型鬱病、季節性情動障害（ＳＡＤ）、持続性鬱病性障害（気分変調）、二重抑鬱症、抑鬱性パーソナリティ障害（ＤＰＤ）、反復性短期鬱病（ＲＢＤ）、軽度鬱病性障害、双極性障害または躁鬱病、自殺の危険性を伴う双極性鬱病、心的外傷後ストレス障害、慢性病状による鬱病、別の病状に起因する鬱病性障害、治療抵抗性鬱病、不応性鬱病、物質・医薬品誘発性鬱病性障害、不安、自殺傾向、自殺念慮、または自殺行動を伴う鬱病）、あるいは閉経周辺期、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、限局性恐怖症、および場面緘黙症からなる群から選択される気分障害または情動障害の症状の効果的な緩和をもたらす。
【0151】
いくつかの実施形態では、鼻腔内投与されるエスケタミンの合計１週用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、鼻腔内投与されるエスケタミンの合計１週用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約１６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、鼻腔内投与されるエスケタミンの合計１週用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、鼻腔内投与されるエスケタミンの合計１週用量は、鬱病の治療のために、少なくとも１日約１６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、鼻腔内投与されるエスケタミンの合計隔週（すなわち、１週間おきの投薬）用量は、鬱病の治療のために、少なくとも約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、鼻腔内投与されるエスケタミンの合計隔週（すなわち、１週間おきの投薬）用量は、鬱病の治療のために、少なくとも約８０ｍｇである。
【0152】
いくつかの実施形態では、鼻腔内投与されるエスケタミンの用量は、鬱病の治療のために、１週間に１回約５６ｍｇである。いくつかの実施形態では、鼻腔内投与されるエスケタミンの用量は、鬱病の治療のために、１週間に１回約８４ｍｇである。いくつかの実施形態では、鼻腔内投与されるエスケタミンの用量は、鬱病の治療のために、１週間に２回約５６ｍｇである。いくつかの実施形態では、鼻腔内投与されるエスケタミンの用量は、鬱病の治療のために、１週間に２回約８４ｍｇである。いくつかの実施形態では、鼻腔内投与されるエスケタミンの用量は、鬱病の治療のために、１週間おきに１回約５６ｍｇである。いくつかの実施形態では、鼻腔内投与されるエスケタミンの用量は、鬱病の治療のために、１週間おきに１回約８４ｍｇである。
【0153】
いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１週間に１回鼻腔内投与される約５６ｍｇのエスケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１週間に１回鼻腔内投与される約８４ｍｇのエスケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１週間に２回鼻腔内投与される約５６ｍｇのエスケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１週間に２回鼻腔内投与される約８４ｍｇのエスケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１週間おきに１回鼻腔内投与される約５６ｍｇのエスケタミンが選択される。いくつかの実施形態では、鬱病の実質的な低減をもたらすために、１週間おきに１回鼻腔内投与される約８４ｍｇのエスケタミンが選択される。
【0154】
いくつかの実施形態によると、本開示の方法によってもたらされる鬱病の実質的な低減には、患者が鬱病の実質的な低減を経験する前に所定の時間間隔（例えば、少なくとも１週間）の治療が必要となる（すなわち、患者が鬱病の実質的な低減を経験する前に誘導期がある）。いくつかの実施形態では、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、または少なくとも８週間の治療後に、患者は、治療前と比較して鬱病の実質的な低減を経験する。いくつかの実施形態では、少なくとも１週間の治療後に、患者は、治療前と比較して鬱病の実質的な低減を経験する。この実施形態によると、鬱病の実質的な低減は、本明細書に記載される方法（例えば、治療前と比較した合計ハミルトン鬱病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）値の低下、治療前と比較したモンゴメリ・アスベルグ鬱病評価尺度値の改善など）のいずれかを使用して表されてもよい。
【0155】
いくつかの実施形態によると、本開示の方法によってもたらされる鬱病の実質的な低減は、第１の治療後に、患者によって経験される（すなわち、患者が鬱病の実質的な低減を経験する前に誘導期がない）。この実施形態によると、鬱病の実質的な低減は、本明細書に記載される方法（例えば、治療前と比較した合計ハミルトン鬱病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）値の低下、治療前と比較したモンゴメリ・アスベルグ鬱病評価尺度値の改善など）のいずれかを使用して表されてもよい。
【0156】
ＨＡＭ－Ｄは、１７項目からなる鬱病評価尺度であり、８項目は５段階評価（０～４の範囲）で採点され、９項目は３段階評価（０～２の範囲）で採点される。１７項目の合計スコアは、０～５０の範囲であり、スコアが高いほど、鬱病がより深刻であることが示される。１７項目の合計スコアを使用して、鬱病の重症度を分類する：正常（合計スコア０～７）、軽度鬱病（合計スコア８～１３）、中等度鬱病（合計スコア１４～１８）、重度鬱病（合計スコア１９～２２）。したがって、合計スコアまたは個々の項目のスコアの減少は、改善を示す。Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｍ．Ａ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，ａｎｄ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．（１９６０）２３，５６－６２頁。
【0157】
いくつかの実施形態では、治療後、患者は、治療前と比較した合計ハミルトン鬱病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）値の少なくとも約３０％の低下を特徴とする、鬱病の実質的な低減を経験する。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、治療前と比較した、約３０％～約１００％の範囲、例えば、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、および約１００％のＨＡＭ－Ｄ値の低下を特徴とする。
【0158】
いくつかの実施形態では、治療後、患者は、治療前と比較したＨＡＭ－Ｄ値の少なくとも１点の低下を特徴とする、鬱病の実質的な低減を経験する。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、治療前と比較した、約１点～約２０点の範囲、例えば約１点、約２点、約３点、約４点、約５点、約６点、約７点、約８点、約９点、約１０点、約１１点、約１２点、約１３点、約１４点、約１５点、約１６点、約１７点、約１８点、約１９点、および約２０点のＨＡＭ－Ｄ値の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、約２点のＨＡＭ－Ｄ値の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、約３点のＨＡＭ－Ｄ値の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、約４点のＨＡＭ－Ｄ値の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、約５点のＨＡＭ－Ｄ値の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、約６点のＨＡＭ－Ｄ値の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、約７点のＨＡＭ－Ｄ値の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、約８点のＨＡＭ－Ｄ値の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、約９点のＨＡＭ－Ｄ値の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、約１０点のＨＡＭ－Ｄ値の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、約１１点のＨＡＭ－Ｄ値の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、約１２点のＨＡＭ－Ｄ値の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、約１３点のＨＡＭ－Ｄ値の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、約１４点のＨＡＭ－Ｄ値の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、約１５点のＨＡＭ－Ｄ値の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、約１６点のＨＡＭ－Ｄ値の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、約１７点のＨＡＭ－Ｄ値の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、約１８点のＨＡＭ－Ｄ値の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、約１９点のＨＡＭ－Ｄ値の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、約２０点のＨＡＭ－Ｄ値の低下を特徴とする。
【0159】
いくつかの実施形態では、治療後、患者は、治療前と比較したＨＡＭ－Ｄ重症度分類の少なくとも１カテゴリーの変化を特徴とする、鬱病の実質的な低減を経験する。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、治療前と比較したＨＡＭ－Ｄ重症度分類の１カテゴリーの変化を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、治療前と比較したＨＡＭ－Ｄ重症度分類の２カテゴリーの変化を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、治療前と比較したＨＡＭ－Ｄ重症度分類の３カテゴリーの変化を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、当該治療後のＨＡＭ－Ｄ値に従った寛解（すなわち、７以下の合計ＨＡＭ－Ｄ値）を特徴とする。
【0160】
モンゴメリ・アスベルグ鬱病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）は、各々０～６で評価される１０項目からなる鬱病評価尺度である。１０項目は、鬱病性疾病の中核症状を表す。１０項目の合計スコアは０～６０の範囲である。合計スコアまたは個々の項目の減少は、改善を示す（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ Ｓ．Ａ．ａｎｄ Åｓｂｅｒｇ Ｍ．Ａ，Ｎｅｗ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅ Ｄｅｓｉｇｎｅｄ ｔｏ ｂｅ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｔｏ Ｃｈａｎｇｅ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．（１９７９）Ａｐｒ；１３４，３８２－９頁）。
【0161】
いくつかの実施形態では、治療後、患者は、治療前と比較したモンゴメリ・アスベルグ鬱病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）の少なくとも約３０％の低下を特徴とする、鬱病の実質的な低減を経験する。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、治療前と比較した、約３０％～約１００％の範囲、例えば、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、および約１００％のＭＡＤＲＳ値の低下を特徴とする。
【0162】
いくつかの実施形態では、治療後、患者は、治療前と比較したＭＡＤＲＳ値の少なくとも１点の低下を特徴とする、鬱病の実質的な低減を経験する。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、治療前と比較した、約１点～約５点の範囲、例えば、約１点、約２点、約３点、約４点、および約５点のＭＡＤＲＳ値の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、約２点のＭＡＤＲＳ値の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、約３点のＭＡＤＲＳ値の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、約４点のＭＡＤＲＳ値の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、約５点のＭＡＤＲＳ値の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、当該治療後のＭＡＤＲＳ値に従った寛解（すなわち、１２以下の合計ＭＡＤＲＳ値）を特徴とする。
【0163】
ハミルトン不安評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）は、不安気分、緊張、恐怖、不眠、知的（認知）機能、抑鬱気分、面接時の挙動、身体的（感覚）、心血管系、呼吸系、消化器系、尿生殖器系、自律神経系、および身体（筋肉）症状を評価する１４項目からなる不安評価尺度である（Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｍ．Ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｓｔａｔｅｓ ｂｙ Ｒａｔｉｎｇ，Ｂｒ Ｊ Ｍｅｄ Ｐｓｙｃｈｏｌ．（１９５９）；３２（１），５０－５頁）。各症状は、０（なし）から４（最大重症度）の尺度で評価される。合計スコアを使用して、不安の重症度を分類する：重症度軽度（合計スコア１７未満）、重症度軽度から中等度（合計スコア１８～２４）、および中等度から重度（合計スコア２５～３０）。合計スコアは０～５６の範囲であり、スコアが高いほど、重症度がより大きいことが示される。
【0164】
いくつかの実施形態では、治療後、患者は、治療前と比較した合計ＨＡＭ－Ａ値の少なくとも約３０％の低下を特徴とする、鬱病の実質的な低減を経験する。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、治療前と比較した、約１０％～約１００％の範囲、例えば、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、および約１００％のＨＡＭ－Ａ値の低下を特徴とする。
【0165】
いくつかの実施形態では、治療後、患者は、治療前と比較したＨＡＭ－Ａ値の少なくとも１点の低下を特徴とする、鬱病の実質的な低減を経験する。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、治療前と比較した、約１点～約５点の範囲、例えば、約１点、約２点、約３点、約４点、および約５点のＨＡＭ－Ａ値の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、約２点のＨＡＭ－Ａ値の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、約３点のＨＡＭ－Ａ値の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、約４点のＨＡＭ－Ａ値の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、約５点のＨＡＭ－Ａ値の低下を特徴とする。
【0166】
いくつかの実施形態では、治療後、患者は、治療前と比較したＨＡＭ－Ａ重症度分類の少なくとも１カテゴリーの変化を特徴とする、鬱病の実質的な低減を経験する。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、治療前と比較したＨＡＭ－Ａ重症度分類の１カテゴリーの変化を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、治療前と比較したＨＡＭ－Ａ重症度分類の２カテゴリーの変化を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、治療前と比較したＨＡＭ－Ａ重症度分類の３カテゴリーの変化を特徴とする。
【0167】
いくつかの実施形態では、治療後、患者は、患者の鬱病の部分寛解を特徴とする鬱病の実質的な低減を経験する。いくつかの実施形態では、治療後、患者は、患者の鬱病の部分寛解を特徴とするＭＤＤの実質的な低減を経験する。いくつかの実施形態では、ＭＭＤの部分寛解は、直前の大鬱病症状発現の症状が存在するが、基準全部は満たされないか、またはそのような症状発現の終了後に大鬱病症状発現のいずれの顕著な症状もない期間が２か月未満続く場合（すなわち、ＤＳＭ－５の部分寛解の定義）である。
【0168】
いくつかの実施形態では、治療後、患者は、患者の鬱病の完全寛解を特徴とする鬱病の実質的な低減を経験する。いくつかの実施形態では、治療後、患者は、患者の鬱病の完全寛解を特徴とするＭＤＤの実質的な低減を経験する。いくつかの実施形態では、完全寛解は、過去２か月間に、障害の顕著な兆候または症状がなかった場合（すなわち、ＤＳＭ－５の完全寛解の定義）である。
【0169】
臨床全般印象（ＣＧＩ）（Ｇｕｙ １９７６（Ｇｕｙ Ｗ（１９７６），ＥＣＤＥＵ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｒｅｖｉｓｅｄ．Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ：ＵＳ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｗｅｌｆａｒｅ）は、ＣＧＩ重症度（ＣＧＩ－Ｓ）、ＣＧＩ改善（ＣＧＩ－Ｉ）、および有効性指標の３つの下位尺度からなる。ＣＧＩ－Ｓは、患者の現在の精神疾病に対する臨床医の印象を評価する。治療担当臨床医は、患者の現在の精神疾病の重症度を、７段階評価で分類する：１（正常、まったく病気ではない）、２（境界型の精神病である）、３（軽度に病気である）、４（中等度に病気である）、５（顕著に病気である）、６（重度に病気である）、および７（最も極度に病気である患者である）。ＣＧＩ－Ｉは、ベースラインからの参加者の改善（または悪化）を評価する。治療担当臨床医は、患者の病態をベースライン（例えば、抗鬱薬の投与前）と比較して、７段階評価で分類する：１（極めて大幅に改善した）、２（大幅に改善した）、３（わずかに改善した）、４（変化なし）、５（わずかに悪化した）、６（大幅に悪化した）、および７（極めて大幅に悪化した）。
【0170】
いくつかの実施形態では、治療後、患者は、治療前と比較したＣＧＩ－Ｓ値の少なくとも１点の低下を特徴とする、鬱病の実質的な低減を経験する。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、治療前と比較したＣＧＩ－Ｓ値の１点の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、治療前と比較したＣＧＩ－Ｓ値の２点の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、治療前と比較したＣＧＩ－Ｓ値の３点の低下を特徴とする。
【0171】
いくつかの実施形態では、治療後、患者は、治療前と比較したＣＧＩ－Ｉ値の少なくとも１点の低下を特徴とする、鬱病の実質的な低減を経験する。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、治療前と比較したＣＧＩ－Ｉ値の１点の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、治療前と比較したＣＧＩ－Ｉ値の２点の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、治療前と比較したＣＧＩ－Ｉ値の３点の低下を特徴とする。
【0172】
鬱病の症状質問票（ＳＤＱ）は、５つのサブスケール、ＳＤＱ－１、ＳＤＱ－２、ＳＤＱ－３、ＳＤＱ－４、およびＳＤＱ－５からなる４４項目の自己報告尺度である。ＳＤＱ－１には、倦怠感、気分、および認知機能に関係する項目が含まれる。ＳＤＱ－２には、不安、興奮、苛立ち、および怒りに関係する項目が含まれる。ＳＤＱ－３には、自殺念慮に関係する項目が含まれる。ＳＤＱ－４では、睡眠の質の乱れが評価される。ＳＤＱ－５には、食欲および体重の変化についての項目が含まれる。ＳＤＱを使用して、鬱病のいくつかの亜型にわたって症状の重症度を評価する（Ｐｅｄｒｅｌｌｉ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｖａｌｉｄｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｏｆ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＤＱ），ＣＮＳ Ｓｐｅｃｔｒ．２０１４ Ｄｅｃ；１９（６），５３５－５４６頁）。項目は６段階評価で評価される。各項目は、個人にとって正常であること（スコア＝２）、正常よりも良いこと（スコア＝１）、および正常よりも悪いこと（スコア＝３～６）についての参加者の認識に基づいて評価される。合計スコアは０～２６４の範囲であり、スコアが高いほど、重症度が大きいことが示される。
【0173】
いくつかの実施形態では、治療後、患者は、治療前と比較した合計ＳＤＱ尺度値の少なくとも約１０％の低下を特徴とする、鬱病の実質的な低減を経験する。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、治療前と比較した、約１０％～約１００％の範囲、例えば、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、および約１００％のＳＤＱ尺度値の低下を特徴とする。
【0174】
いくつかの実施形態では、治療後、患者は、治療前と比較した、ＳＤＱ－１、ＳＤＱ－２、ＳＤＱ－３、ＳＤＱ－４、およびＳＤＱ－５から選択される少なくとも１つの下位尺度値の少なくとも約１０％の低下を特徴とする、鬱病の実質的な低減を経験する。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、治療前と比較した、約１０％～約１００％の範囲、例えば、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、および約１００％の、ＳＤＱ－１、ＳＤＱ－２、ＳＤＱ－３、ＳＤＱ－４、およびＳＤＱ－５から選択される少なくとも１つの下位尺度値の低下を特徴とする。
【0175】
ピッツバーグ睡眠質問票（ＰＳＱＩ）は、評価の前月の睡眠の質および障害を評価する１９項目の自己報告尺度である（Ｂｕｙｓｓｅ Ｄ．Ｊ．，Ｔｈｅ Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ Ｓｌｅｅｐ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ：ａ Ｎｅｗ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓ．１９８９ Ｍａｙ；２８（２），１９３－２１３頁）。この尺度は、主観的な睡眠の質、睡眠潜時、睡眠持続時間、習慣的睡眠効率、睡眠障害、睡眠薬の使用、および日中の機能障害という、睡眠の質を「不良」と「良好」とで区別する７つの「成分」スコアを生成する。これら７つの成分のスコアの合計により、全般ＰＳＱＩスコアが得られる。全般ＰＳＱＩスコアが５以上であると、睡眠の質が不良であることが示される。
【0176】
いくつかの実施形態では、治療後、患者は、治療前と比較した全般ＰＳＱＩスコアの少なくとも１点の低下を特徴とする、鬱病の実質的な低減を経験する。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、治療前と比較した全般ＰＳＱＩスコアの１点の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、治療前と比較した全般ＰＳＱＩスコアの２点の低下を特徴とする。いくつかの実施形態では、鬱病の低減は、治療前と比較した全般ＰＳＱＩスコアの３点の低下を特徴とする。
【0177】
いくつかの実施形態では、鬱病を治療する方法には、化合物１の用量を、定常状態が患者において達成されるまで少なくとも約１週間漸増するステップがさらに含まれる。一実施形態では、漸増は、定常状態が患者において達成されるまで約２週間実施される。別の実施形態では、漸増は、定常状態が患者において達成されるまで約７日～約３０日間実施される。別の実施形態では、漸増は、定常状態が患者において達成されるまで約１２日～約２０日間実施される。いくつかの実施形態では、漸増ステップの間、一定した１日用量の化合物１が提供される。さらなる実施形態では、一定した１日用量の化合物１が少なくとも２週間提供される。
【0178】
いくつかの実施形態では、上昇用量の化合物１は、漸増中、定常状態が患者において達成されるまで投与される。いくつかの実施形態では、上昇用量の化合物１は、漸増中、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、または約１２０ｍｇの有効量が患者において達成されるまで投与される。
【0179】
いくつかの実施形態では、鬱病を治療する方法には、ケタミンの用量を、治療有効用量が患者において達成されるまで漸増するステップがさらに含まれる。一実施形態では、漸増は、治療有効用量が患者において達成されるまで約３日間実施される。別の実施形態では、漸増は、治療有効用量が患者において達成されるまで約３日～約３０日間実施され、これには、間のすべての範囲を含めて、約６日、約９日、約１２日、約１５日、約１８日、約２１日、約２４日、約２７日、および約３０日間が含まれる。いくつかの実施形態では、漸増は、治療有効用量が患者において達成されるまで、約３日、約６日、約９日、約１２日、約１５日、約１８日、約２１日、約２４日、約２７日、または約３０日間実施される。いくつかの実施形態では、漸増ステップの間、１日用量のケタミンは、治療有効用量が患者において達成されるまで約３日ごとに増加する。いくつかの実施形態では、１日用量のケタミンは、治療有効用量が患者において達成されるまで約３日ごとに約２５ｍｇ増加する。
【0180】
いくつかの実施形態では、本開示では、（ａ）化合物１およびケタミンの初回用量を少なくとも１週間投与するステップと、（ｂ）化合物１およびケタミンの維持用量を少なくとも１週間投与するステップとを含む、鬱病を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、初回用量は、維持１日用量よりも多い。ある特定の他の実施形態では、初回用量は、維持１日用量よりも少ない。いくつかの実施形態では、初回用量は２週間投与され、維持用量は少なくとも１か月間投与される。
【0181】
いくつかの実施形態では、化合物１およびケタミンの投与当たりの初回投薬頻度および投薬量は、鬱病の急性治療に治療効果をもたらすように選択され、化合物１およびケタミンの投与当たりの維持１日投薬頻度および投薬量は、鬱病の慢性治療に治療効果をもたらすように選択される。
【0182】
いくつかの実施形態では、化合物１およびケタミンの投与当たりの初回投薬頻度および投薬量は、鬱病の急性治療に治療効果をもたらすように選択され、化合物１およびケタミンの投与当たりの維持１日投薬頻度および投薬量は、鬱病の寛解を維持するように選択される。
【0183】
いくつかの実施形態では、化合物１およびケタミンの投与当たりの初回投薬頻度および投薬量は、鬱病の急性治療に治療効果をもたらすように選択され、化合物１およびケタミンの投与当たりの維持１日投薬頻度および投薬量は、鬱病の再発を防止するように選択される。
【0184】
いくつかの実施形態では、化合物１は、初回は１日１回投薬される。いくつかの実施形態では、化合物１は、初回は１日２回投薬される。いくつかの実施形態では、初回１日用量が維持１日用量よりも多いことを条件に、化合物１の初回１日用量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、または約１２０ｍｇであり、維持１日用量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、または約１１５ｍｇである。
【0185】
いくつかの実施形態では、ケタミンは、初回は１日１回投薬される。いくつかの実施形態では、ケタミンは、初回は１日２回投薬される。いくつかの実施形態では、ケタミンは、初回は１週１回投薬される。いくつかの実施形態では、ケタミンは、初回は１月１回投薬される。いくつかの実施形態では、ケタミンの初回合計１日（または合計１週もしくは合計１月）用量は、初回用量が維持用量よりも多いことを条件に、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、または約２５０ｍｇである。
【0186】
本発明のいくつかの実施形態によると、本発明の方法により、鬱病を治療するための化合物１およびケタミンの治療有効血漿レベルがもたらされる。化合物１およびケタミンの血漿レベルは、定常状態血漿レベル、ＡＵＣ、ＣｍａｘおよびＣｍｉｎなどの当業者に既知の薬物動態パラメータを使用して表され得る。
【0187】
いくつかの実施形態では、本方法により、１つ以上の統計的に有意な治療効果と相関する化合物１の定常状態血漿レベルがもたらされる。いくつかの実施形態では、本発明の方法によってもたらされる化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、約１ｎｇ／ｍＬ～約２００ｎｇ／ｍＬの範囲であり、これには、間のすべての範囲を含めて、約１ｎｇ／ｍＬ、約５ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、約１５ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約２５ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約３５ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約４５ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約５５ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約６５ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約７５ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約８５ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約９５ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１０５ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１１５ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１２５ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１３５ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１４５ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１５５ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１６５ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１７５ｎｇ／ｍＬ、約１８０ｎｇ／ｍＬ、約１８５ｎｇ／ｍＬ、約１９０ｎｇ／ｍＬ、約１９５ｎｇ／ｍＬ、および２００ｎｇ／ｍｌが含まれる。いくつかの実施形態では、本発明の方法によってもたらされる化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、約５０ｎｇ／ｍｌ～２００ｎｇ／ｍｌの範囲である。
【0188】
いくつかの実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、約１５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することによってもたらされる。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、約１５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を１日１回投与することによってもたらされる。
【0189】
いくつかの実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、約３０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することによってもたらされる。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、約１５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を１日２回投与することによってもたらされる。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、約３０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を１日１回投与することによってもたらされる。
【0190】
いくつかの実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、約４５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することによってもたらされる。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、約４５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を１日１回投与することによってもたらされる。
【0191】
いくつかの実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、約６０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することによってもたらされる。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、約３０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を１日２回投与することによってもたらされる。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿レベルは、約６０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を１日１回投与することによってもたらされる。
【0192】
いくつかの実施形態では、本方法により、１つ以上の統計的に有意な治療効果と相関する化合物１の平均定常状態ＡＵＣ０～２４ｈ（ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを単位として表される）レベルがもたらされる。いくつかの実施形態では、本発明の方法によってもたらされる化合物１の治療的に有効な平均定常状態ＡＵＣ０～２４ｈレベルは、約５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約２３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲であり、これには、間のすべての範囲を含めて、約５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１６００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１７００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１８００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１９００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、および約２３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬが含まれる。
【0193】
いくつかの実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ０～２４ｈレベルは、約１５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することによってもたらされる。さらなる実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ０～２４ｈレベルは、約１５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を１日１回投与することによってもたらされる。
【0194】
いくつかの実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ０～２４ｈレベルは、約３０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することによってもたらされる。さらなる実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ０～２４ｈレベルは、約１５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を１日２回投与することによってもたらされる。さらなる実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ０～２４ｈレベルは、約３０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を１日１回投与することによってもたらされる。
【0195】
いくつかの実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ０～２４ｈレベルは、約４５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することによってもたらされる。さらなる実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ０～２４ｈレベルは、約４５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を１日１回投与することによってもたらされる。
【0196】
いくつかの実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ０～２４ｈレベルは、約６０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することによってもたらされる。さらなる実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ０～２４ｈレベルは、約３０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を１日２回投与することによってもたらされる。さらなる実施形態では、化合物１の平均定常状態ＡＵＣ０～２４ｈレベルは、約６０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を１日１回投与することによってもたらされる。
【0197】
いくつかの実施形態では、本方法により、１つ以上の統計的に有意な治療効果と相関する化合物１の定常状態血漿Ｃｍａｘレベルがもたらされる。いくつかの実施形態では、本発明の方法によってもたらされる化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベルは、約５ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍＬの範囲であり、これには、間のすべての範囲を含めて、約５ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１８０ｎｇ／ｍＬ、約１９０ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ、約２１０ｎｇ／ｍＬ、約２２０ｎｇ／ｍＬ、約２３０ｎｇ／ｍＬ、約２４０ｎｇ／ｍＬ、約２５０ｎｇ／ｍＬ、約２６０ｎｇ／ｍＬ、約２７０ｎｇ／ｍＬ、約２８０ｎｇ／ｍＬ、約２９０ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ、約３１０ｎｇ／ｍＬ、約３２０ｎｇ／ｍＬ、約３３０ｎｇ／ｍＬ、約３４０ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約３６０ｎｇ／ｍＬ、約３７０ｎｇ／ｍＬ、約３８０ｎｇ／ｍＬ、約３９０ｎｇ／ｍＬ、約４００ｎｇ／ｍＬ、約４１０ｎｇ／ｍＬ、約４２０ｎｇ／ｍＬ、約４３０ｎｇ／ｍＬ、約４４０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約４６０ｎｇ／ｍＬ、約４７０ｎｇ／ｍＬ、約４８０ｎｇ／ｍＬ、約４９０ｎｇ／ｍＬ、約４００ｎｇ／ｍＬ、および約５００ｎｇ／ｍＬが含まれる。
【0198】
いくつかの実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベルは、約１５ｍｇである化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することによってもたらされる。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベルは、約１５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を１日１回投与することによってもたらされる。
【0199】
いくつかの実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベルは、約３０ｍｇである化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することによってもたらされる。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベルは、約１５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を１日２回投与することによってもたらされる。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態Ｃｍａｘ血漿レベルは、約３０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を１日１回投与することによってもたらされる。
【0200】
いくつかの実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベルは、約４５ｍｇである化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することによってもたらされる。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベルは、約４５ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を１日１回投与することによってもたらされる。
【0201】
いくつかの実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベルは、約６０ｍｇである化合物１またはその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することによってもたらされる。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘは、約３０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を１日２回投与することによってもたらされる。さらなる実施形態では、化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベルは、約６０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩を１日１回投与することによってもたらされる。
【0202】
いくつかの実施形態では、本方法により、５００ｎｇ／ｍＬを超過しない化合物１の定常状態血漿Ｃｍａｘレベルがもたらされる。いくつかの実施形態では、本発明の方法によってもたらされる化合物１の治療的に有効な定常状態血漿Ｃｍａｘレベルは、約５００ｎｇ／ｍＬを超過せず、これには、約５００ｎｇ／ｍＬ未満、約４７５ｎｇ／ｍＬ未満、約４５０ｎｇ／ｍＬ未満、４２５ｎｇ／ｍＬ未満、約４００ｎｇ／ｍＬ未満、約３７５ｎｇ／ｍＬ未満、約３５０ｎｇ／ｍＬ未満、約３２５ｎｇ／ｍＬ、および約３００ｎｇ／ｍＬ未満が含まれる。
【0203】
いくつかの実施形態では、本方法により、１つ以上の統計的に有意な治療効果と相関するケタミンの平均定常状態ＡＵＣ０～６ｈ（ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを単位として表される）レベルがもたらされる。いくつかの実施形態では、本発明の方法によってもたらされるケタミンの治療的に有効な平均定常状態ＡＵＣ０～６ｈレベルは、約５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲であり、これには、間のすべての範囲を含めて、約５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、および約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬが含まれる。
【0204】
いくつかの実施形態では、本方法により、１つ以上の統計的に有意な治療効果と相関するノルケタミン（ケタミンおよびエスケタミンの代謝産物）の平均定常状態ＡＵＣ０～６ｈ（ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬを単位として表される）レベルがもたらされる。いくつかの実施形態では、本発明の方法によってもたらされるノルケタミンの治療的に有効な平均定常状態ＡＵＣ０～６ｈレベルは、約５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ～約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲であり、これには、間のすべての範囲を含めて、約５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約２７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、３００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約３７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４２５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約４７５ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、および約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬが含まれる。
【0205】
いくつかの実施形態では、本方法により、１つ以上の統計的に有意な治療効果と相関するケタミンの定常状態血漿Ｃｍａｘレベルがもたらされる。いくつかの実施形態では、本発明の方法によってもたらされるケタミンの治療的に有効な定常状態血漿レベルは、約５ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬの範囲であり、これには、間のすべての範囲を含めて、約５ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１８０ｎｇ／ｍＬ、約１９０ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ、約２１０ｎｇ／ｍＬ、約２２０ｎｇ／ｍＬ、約２３０ｎｇ／ｍＬ、約２４０ｎｇ／ｍＬ、約２５０ｎｇ／ｍＬ、約２６０ｎｇ／ｍＬ、約２７０ｎｇ／ｍＬ、約２８０ｎｇ／ｍＬ、約２９０ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ、約３１０ｎｇ／ｍＬ、約３２０ｎｇ／ｍＬ、約３３０ｎｇ／ｍＬ、約３４０ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約３６０ｎｇ／ｍＬ、約３７０ｎｇ／ｍＬ、約３８０ｎｇ／ｍＬ、約３９０ｎｇ／ｍＬ、および約４００ｎｇ／ｍＬが含まれる。
【0206】
いくつかの実施形態では、本方法により、１つ以上の統計的に有意な治療効果と相関するノルケタミン（ケタミンおよびエスケタミンの代謝産物）の定常状態血漿Ｃｍａｘレベルがもたらされる。いくつかの実施形態では、本発明の方法によってもたらされるノルケタミンの治療的に有効な定常状態血漿レベルは、約５ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬの範囲であり、これには、間のすべての範囲を含めて、約５ｎｇ／ｍＬ、約１０ｎｇ／ｍＬ、約２０ｎｇ／ｍＬ、約３０ｎｇ／ｍＬ、約４０ｎｇ／ｍＬ、約５０ｎｇ／ｍＬ、約６０ｎｇ／ｍＬ、約７０ｎｇ／ｍＬ、約８０ｎｇ／ｍＬ、約９０ｎｇ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｍＬ、約１１０ｎｇ／ｍＬ、約１２０ｎｇ／ｍＬ、約１３０ｎｇ／ｍＬ、約１４０ｎｇ／ｍＬ、約１５０ｎｇ／ｍＬ、約１６０ｎｇ／ｍＬ、約１７０ｎｇ／ｍＬ、約１８０ｎｇ／ｍＬ、約１９０ｎｇ／ｍＬ、約２００ｎｇ／ｍＬ、約２１０ｎｇ／ｍＬ、約２２０ｎｇ／ｍＬ、約２３０ｎｇ／ｍＬ、約２４０ｎｇ／ｍＬ、約２５０ｎｇ／ｍＬ、約２６０ｎｇ／ｍＬ、約２７０ｎｇ／ｍＬ、約２８０ｎｇ／ｍＬ、約２９０ｎｇ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｍＬ、約３１０ｎｇ／ｍＬ、約３２０ｎｇ／ｍＬ、約３３０ｎｇ／ｍＬ、約３４０ｎｇ／ｍＬ、約３５０ｎｇ／ｍＬ、約３６０ｎｇ／ｍＬ、約３７０ｎｇ／ｍＬ、約３８０ｎｇ／ｍＬ、約３９０ｎｇ／ｍＬ、および約４００ｎｇ／ｍＬが含まれる。
【0207】
本発明のいくつかの実施形態によると、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、疼痛の治療に治療効果をもたらすように選択される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との投薬頻度および投与当たりの投薬量は、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、または疾患と関連付けられる疼痛（例えば、がん性疼痛、糖尿病性末梢神経障害と関連付けられる神経障害性疼痛）から選択される疼痛の治療に治療効果をもたらすように選択される。
【実施例】
【0208】
本発明は、以下の実施例を参照することによりさらに例示される。しかしながら、これらの実施例は、上記の実施形態と同様に、例示的なものであり、本発明の範囲をいかようにも制限するものとして解釈されるべきではないことに留意されたい。
【0209】
実施例１：
気分障害および／または情動障害の治療における化合物１およびケタミンの複合効果を測定するために、試験を実施する。具体的には、尾懸垂試験を使用して、個々のおよび組み合わせた化合物１およびケタミンの抗鬱有効性を評価する。各化合物は、個別に、マウスの尾懸垂試験において不動時間を減少させる。化合物１およびケタミンが別個の作用機序を介して抗鬱有効性を発揮することを考慮すると、亜最大用量の効果は相加的である。これらの２つの機序は、ＮＭＤＡ拮抗により興奮性入力が減少し、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭにより抑制性入力が増加することを理由に、気分に関連する脳回路内の興奮性／抑制性のバランスに関して相補的であるため、化合物１とケタミンとの組み合わせは、興奮性／抑制性のバランスに対して、抑制の方向により大きな効果を有する。その結果、個々に不動時間を約１０～１５％減少させる両方の化合物の最大用量は、組み合わせでは、不動時間をより大きく約３０％減少させ、より優れた抗鬱効果を示す。化合物１およびケタミンの急性で持続的な抗鬱効果を考慮すると、組み合わせの効果は、投与後の急性期および２４時間後の両方で明らかである。
気分障害および／または情動障害の治療における化合物１およびケタミンの複合効果を測定するために、試験を実施する。具体的には、尾懸垂試験を使用して、個々のおよび組み合わせた化合物１およびケタミンの抗鬱有効性を評価する。各化合物は、個別に、マウスの尾懸垂試験において不動時間を減少させる。化合物１およびケタミンが別個の作用機序を介して抗鬱有効性を発揮することを考慮すると、亜最大用量の効果は相加的である。これらの２つの機序は、ＮＭＤＡ拮抗により興奮性入力が減少し、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭにより抑制性入力が増加することを理由に、気分に関連する脳回路内の興奮性／抑制性のバランスに関して相補的であるため、化合物１とケタミンとの組み合わせは、興奮性／抑制性のバランスに対して、抑制の方向により大きな効果を有する。その結果、個々に不動時間を約１０～１５％減少させる両方の化合物の最大用量は、組み合わせでは、不動時間をより大きく約３０％減少させ、より優れた抗鬱効果を示す。化合物１およびケタミンの急性で持続的な抗鬱効果を考慮すると、組み合わせの効果は、投与後の急性期および２４時間後の両方で明らかである。
【0210】
プロトコル：成体雄マウスを３つの群に分け、以下に記載するように化合物１、ケタミン、またはビヒクル対照を投薬する。
第１群：化合物１（腹腔内で０．１～１０ｍｇ／ｋｇ）、
第２群：ケタミン（皮下で０．３～３０ｍｇ／ｋｇ）、および
第３群：ビヒクル対照
投薬から３０分後に、マウスを個々のチャンバ内で尾懸垂させる。マウスの挙動を監視し、６分間のセッション中の不動時間の長さを決定する。抗鬱効果は、化合物がビヒクル対照と比べて不動時間を有意に減少させるときに実証される。
第１群：化合物１（腹腔内で０．１～１０ｍｇ／ｋｇ）、
第２群：ケタミン（皮下で０．３～３０ｍｇ／ｋｇ）、および
第３群：ビヒクル対照
投薬から３０分後に、マウスを個々のチャンバ内で尾懸垂させる。マウスの挙動を監視し、６分間のセッション中の不動時間の長さを決定する。抗鬱効果は、化合物がビヒクル対照と比べて不動時間を有意に減少させるときに実証される。
【0211】
個々の化合物の抗鬱効果を決定した後、マウスの２つの追加のコホートに、亜最大用量のケタミン（皮下で０．３～３ｍｇ／ｋｇ）と、様々な用量の化合物１（腹腔内で０．１～３ｍｇ／ｋｇ）とを同時投与する。これらの組み合わせ不動時間に与える効果を個々の化合物の効果と比較して、相加的または相乗的な効果を測定する。１つのコホートを、投与から３０分後の急性期に評価し、第２のコホートを投与から２４時間後に評価する。
【0212】
実施例２：
気分障害および／または情動障害の治療における化合物１およびケタミンの複合効果を測定するために、試験を実施する。具体的には、強制水泳試験を使用して、個々のおよび組み合わせた化合物１およびケタミンの抗鬱有効性を評価する。各化合物は、個別に、マウスの強制水性試験において不動時間を減少させる。化合物１およびケタミンが別個の作用機序を介して抗鬱有効性を発揮することを考慮すると、亜最大用量の効果は相加的である。これらの２つの機序は、ＮＭＤＡ拮抗により興奮性入力が減少し、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭにより抑制性入力が増加することを理由に、気分に関連する脳回路内の興奮性／抑制性のバランスに関して相補的であるため、化合物１とケタミンとの組み合わせは、興奮性／抑制性のバランスに対して、抑制の方向により大きな効果を有する。その結果、個々に不動時間を約１０～１５％減少させる両方の化合物の最大用量は、組み合わせでは、不動時間をより大きく約３０％減少させ、より優れた抗鬱効果を示す。化合物１およびケタミンの急性で持続的な抗鬱効果を考慮すると、組み合わせの効果は、投与後の急性期および２４時間後の両方で明らかである。
気分障害および／または情動障害の治療における化合物１およびケタミンの複合効果を測定するために、試験を実施する。具体的には、強制水泳試験を使用して、個々のおよび組み合わせた化合物１およびケタミンの抗鬱有効性を評価する。各化合物は、個別に、マウスの強制水性試験において不動時間を減少させる。化合物１およびケタミンが別個の作用機序を介して抗鬱有効性を発揮することを考慮すると、亜最大用量の効果は相加的である。これらの２つの機序は、ＮＭＤＡ拮抗により興奮性入力が減少し、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭにより抑制性入力が増加することを理由に、気分に関連する脳回路内の興奮性／抑制性のバランスに関して相補的であるため、化合物１とケタミンとの組み合わせは、興奮性／抑制性のバランスに対して、抑制の方向により大きな効果を有する。その結果、個々に不動時間を約１０～１５％減少させる両方の化合物の最大用量は、組み合わせでは、不動時間をより大きく約３０％減少させ、より優れた抗鬱効果を示す。化合物１およびケタミンの急性で持続的な抗鬱効果を考慮すると、組み合わせの効果は、投与後の急性期および２４時間後の両方で明らかである。
【0213】
プロトコル：成体雄マウスを３つの群に分け、以下に記載するように化合物１、ケタミン、またはビヒクル対照を投薬する。
第１群：化合物１（腹腔内で０．１～１０ｍｇ／ｋｇ）、
第２群：ケタミン（皮下で０．３～３０ｍｇ／ｋｇ）、および
第３群：ビヒクル対照
投与から３０分後、マウスを、底に達することができない水を入れた個々のビーカーの中に置く。最初は、マウスは水から出ようとするので非常に活発であるが、その後は不動となり、浮上したままいるために必要な最低限の運動しかしなくなる。マウスの挙動を監視し、６分間のセッション中の不動時間の長さを決定する。抗鬱効果は、化合物がビヒクル対照と比べて不動時間を有意に減少させるときに実証される。
第１群：化合物１（腹腔内で０．１～１０ｍｇ／ｋｇ）、
第２群：ケタミン（皮下で０．３～３０ｍｇ／ｋｇ）、および
第３群：ビヒクル対照
投与から３０分後、マウスを、底に達することができない水を入れた個々のビーカーの中に置く。最初は、マウスは水から出ようとするので非常に活発であるが、その後は不動となり、浮上したままいるために必要な最低限の運動しかしなくなる。マウスの挙動を監視し、６分間のセッション中の不動時間の長さを決定する。抗鬱効果は、化合物がビヒクル対照と比べて不動時間を有意に減少させるときに実証される。
【0214】
個々の化合物の抗鬱効果を決定した後、マウスの２つの追加のコホートに、亜最大用量のケタミン（皮下で０．３～３ｍｇ／ｋｇ）と、様々な用量の化合物１（腹腔内で０．１～３ｍｇ／ｋｇ）とを同時投与する。これらの組み合わせ不動時間に与える効果を個々の化合物の効果と比較して、相加的または相乗的な効果を測定する。１つのコホートを、投与から３０分後の急性期に評価し、第２のコホートを投与から２４時間後に評価する。
参照による組み込み
参照による組み込み
【0215】
本明細書に引用されるすべての参考文献、論文、出版物、特許、特許公報、および特許出願は、すべての目的でその全体が参照により組み込まれる。しかしながら、本明細書に引用されるいずれの参照、記事、刊行物、特許、特許公開、および特許出願の言及も、世界のいずれの国においても、それらが有効な先行技術を構成するか、または共通の一般知識の一部を形成するという承認またはいかなる形態の提案でもなく、またそのように受け取られるべきではない。
【0216】
実施形態
１．気分障害または情動障害を治療するための組成物であって、
ａ）治療有効量のＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、
ｂ）治療有効量のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬と、を含む、組成物。
２．ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭが、化合物１
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の組成物。
３．ＮＭＤＡ拮抗薬が、ケタミンまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または２に記載の組成物。
４．ＮＭＤＡ拮抗薬が、エスケタミンまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または２に記載の組成物。
５．化合物１の薬学的に許容される塩が、臭化水素酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、および酒石酸塩からなる群から選択される、実施形態２～４のいずれか１つに記載の組成物。
６．組成物が、それを必要とする患者への投与時に、約５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～約２５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌの化合物１の平均定常状態血漿ＡＵＣ（０～２４）時間を提供する、実施形態２～５のいずれか１つに記載の組成物。
７．組成物が、それを必要とする患者への投与時に、約５０ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍｌの化合物１の定常状態血漿Ｃｍａｘを提供する、実施形態２～６のいずれか１つに記載の組成物。
８．組成物が、それを必要とする患者への投与時に、５００ｎｇ／ｍｌの化合物１を超過しない定常状態血漿Ｃｍａｘを提供する、実施形態２～７のいずれか１つに記載の組成物。
９．組成物が経口剤形である、実施形態２～８のいずれか１つに記載の組成物。
１０．組成物が鼻腔用スプレーである、実施形態２～８のいずれか１つに記載の組成物。
１１．組成物が、約５～約１２０ｍｇの化合物１を含む、実施形態２～９のいずれか１つに記載の組成物。
１２．組成物が、約１ｍｇ～約２５０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項２～９のいずれか１つに記載の組成物。
１３．気分障害または情動障害を治療するためのキットであって、
ａ）治療有効量のＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭを含む組成物と、
ｂ）治療有効量のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬を含む組成物と、を含む、キット。
１４．ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭが、化合物１
またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１３に記載のキット。
１５．ＮＭＤＡ拮抗薬が、ケタミンまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態１３または１４に記載のキット。
１６．ＮＭＤＡ拮抗薬が、エスケタミンまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態１３または１４に記載のキット。
１７．化合物１の薬学的に許容される塩が、臭化水素酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、および酒石酸塩からなる群から選択される、実施形態１４～１６のいずれか１つに記載のキット。
１８．組成物（ａ）が、それを必要とする患者への投与時に、約５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～約２５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌの化合物１の平均定常状態血漿ＡＵＣ（０～２４）時間を提供する、実施形態１４～１７のいずれか１つに記載のキット。
１９．組成物（ａ）が、それを必要とする患者への投与時に、約５０ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍｌの化合物１の定常状態血漿Ｃｍａｘを提供する、実施形態１４～１８のいずれか１つに記載のキット。
２０．組成物（ａ）が、それを必要とする患者への投与時に、５００ｎｇ／ｍｌの化合物１を超過しない定常状態血漿Ｃｍａｘを提供する、実施形態１４～１９のいずれか１つに記載のキット。
２１．組成物（ａ）が経口剤形である、実施形態１４～２０のいずれか１つに記載のキット。
２２．組成物（ｂ）が注射剤形である、実施形態１４～２０のいずれか１つに記載のキット。
２３．組成物（ａ）が、約５～約１２０ｍｇの化合物１を含む、実施形態１４～２２のいずれか１つに記載のキット。
２４．組成物（ｂ）が経口剤形である、実施形態１４～２１のいずれか１つに記載のキット。
２５．組成物（ｂ）が鼻腔用スプレーである、実施形態１４～２１のいずれか１つに記載のキット。
２６．組成物（ｂ）が、約１～約２５０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１５または１７～２５のいずれか１つに記載のキット。
２７．組成物（ｂ）が、エスケタミンまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態２５に記載のキット。
２８．治療有効量のＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、治療有効量のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬とを投与することを含む、気分障害または情動障害の治療を、それを必要とする患者において行う方法。
２９．気分障害または情動障害が、閉経周辺期、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、限局性恐怖症、および場面緘黙症からなる群から選択される、実施形態２８に記載の方法。
３０．気分障害または情動障害が鬱病である、実施形態２８に記載の方法。
３１．鬱病が、大鬱病性障害、自殺の危険性を伴う大鬱病性障害、臨床的鬱病、産後（ｐｏｓｔｎａｔａｌまたはｐｏｓｔｐａｒｔｕｍ）鬱病、治療抵抗性産後鬱病、閉経周辺期鬱病、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、非定型鬱病、メランコリー型鬱病、精神病性大鬱病（ＰＭＤ）、緊張型鬱病、季節性情動障害（ＳＡＤ）、持続性鬱病性障害（気分変調）、二重抑鬱症、抑鬱性パーソナリティ障害（ＤＰＤ）、反復性短期鬱病（ＲＢＤ）、軽度鬱病性障害、双極性障害または躁鬱病、自殺の危険性を伴う双極性鬱病、心的外傷後ストレス障害、慢性病状による鬱病、別の病状に起因する鬱病性障害、治療抵抗性鬱病、不応性鬱病、物質・医薬品誘発性鬱病性障害、不安、自殺傾向、自殺念慮、または自殺行動を伴う鬱病からなる群から選択される、実施形態３０に記載の方法。
３２．鬱病が大鬱病性障害である、実施形態３１に記載の方法。
３３．患者は、ＮＭＤＡ拮抗薬で以前に治療されたが、当該治療に忍容性がなく、治療された患者は、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭおよびＮＭＤＡ拮抗薬での治療に忍容性がある、実施形態２８～３２のいずれか１つに記載の方法。
３４．少なくとも１週間の投与後、患者が、当該投与の前と比較して、鬱病の実質的な低減を経験する、実施形態３０～３３のいずれか１つに記載の方法。
３５．少なくとも１週間の投与後、患者が、合計ハミルトン鬱病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）値の少なくとも２点の低下を特徴とする鬱病の低減を経験する、実施形態３０～３４のいずれか１つに記載の方法。
３６．少なくとも１週間の投与後、患者が、ＨＡＭ－Ｄ値の少なくとも５０％の低下を特徴とする鬱病の低減を経験する、実施形態３０～３４のいずれか１つに記載の方法。
３７．少なくとも１週間の投与後、患者が、ＨＡＭ－Ｄ重症度分類の少なくとも１カテゴリーの変化を特徴とする鬱病の低減を経験する、実施形態３０～３４のいずれか１つに記載の方法。
３８．少なくとも１週間の投与後、患者が、ＨＡＭ－Ｄ寛解を特徴とする鬱病の低減を経験する、実施形態３０～３４のいずれか１つに記載の方法。
３９．少なくとも１週間の投与後、患者が、モンゴメリ・アスベルグ鬱病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）値の少なくとも２点の低下を特徴とする鬱病の低減を経験する、実施形態３０～３４のいずれか１つに記載の方法。
４０．少なくとも１週間の投与後、患者が、ＭＡＤＲＳ値の少なくとも５０％の低下を特徴とする鬱病の低減を経験する、実施形態３０～３４のいずれか１つに記載の方法。
４１．少なくとも１週間の投与後、患者が、ＭＡＤＲＳ寛解を特徴とする鬱病の低減を経験する、実施形態３０～３４のいずれか１つに記載の方法。
４２．少なくとも１週間の投与後、患者が、合計ハミルトン不安評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）値の少なくとも２点の低下を特徴とする鬱病の低減を経験する、実施形態３０～３４のいずれか１つに記載の方法。
４３．少なくとも１週間の投与後、患者が、ＨＡＭ－Ａ値の少なくとも５０％の低下を特徴とする鬱病の低減を経験する、実施形態３０～３４のいずれか１つに記載の方法。
４４．少なくとも１週間の投与後、患者が、ＨＡＭ－Ａ重症度分類の少なくとも１カテゴリーの変化を特徴とする鬱病の低減を経験する、実施形態３０～３４のいずれか１つに記載の方法。
４５．少なくとも１週間の投与後、患者が、臨床全般印象（ＣＧＩ）下位尺度スコアのうちの１つ以上において少なくとも１点の低下を特徴とする鬱病の減少を経験し、ＣＧＩ下位尺度が、病気の重症度下位尺度（ＣＧＩ－Ｓ）または全般改善下位尺度（ＣＧＩ－Ｉ）から選択される、実施形態３０～３４のいずれか１つに記載の方法。
４６．少なくとも１週間の投与後、患者が、鬱病の症状質問票（ＳＤＱ）合計尺度スコア、またはＳＤＱ－１、ＳＤＱ－２、ＳＤＱ－３、ＳＤＱ－４、およびＳＤＱ－５のそれぞれの下位尺度のうちのいずれかにおいて、少なくとも約１０％、２０％、または３０％の改善を特徴とする鬱病の低減を経験する、実施形態３０～３４のいずれか１つに記載の方法。
４７．少なくとも１週間の投与後、患者が、ピッツバーグ睡眠質指数（ＰＳＱＩ）全般スコアの少なくとも１点の低下を特徴とする鬱病の低減を経験する、実施形態３０～３４のいずれか１つに記載の方法。
４８．ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭが、化合物１またはその薬学的に許容される塩、ガボキサドール、エチホキシン、ミダゾラム、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、アルプラゾラム アジナゾラムプレグナノロン、アロプレグナノロン、アロテトラヒドロデオキシコルチコステロン、ガナキソロン、アルファキソロン、アルファドロン、ヒドロキシジオン、ミナキソロン、アルテシン、レナノロン、ＰＦ－０６３７２８６５（７－エチル－４－［３－（４－エチルスルホニル－２－メトキシフェニル）－４－フルオロフェニル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン）、ＳＡＧＥ－３２４、ＳＡＧＥ－２１７（３α－ヒドロキシ－３β－メチル－２１－（４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１´－イル）－１９－ノル－５β－プレグナン－２０－オン）、およびＵＳ２０１７／０２４０５８９（すべての目的で参照により本明細書に援用される）に記載される任意の神経活性ステロイドからなる群から選択される、実施形態２８～４７のいずれか１つに記載の方法。
４９．ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭが、化合物１またはその薬学的に許容される塩である、実施形態２８～４７のいずれか１つに記載の方法。
５０．ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬が、ケタミン、Ｒ－ケタミン、エスケタミン、メタドン、Ｄ－メタドン、ＢＭＴ－１０８９０８（（Ｒ）－１－（４－フルオロベンジル）－３－（４－（４－ヒドロキシフェニル）ピペリジン－１－イル）ピロリジン－２－オン）、フルピルチンラジプロジル、プリラルフィナミドデキストロメトルファン、ＡＺＤ－８１０８、ＡＺＤ－６４２３、ＮＹＸ－２９２５（（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｒ）－５－イソブチリル－１－オキソ－２，５－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）ブタンアミド））、ＮＹＸ－７８３、ＮＹＸ－４５８、ラニセミン、ＡＺＤ ６４２３、トラキソプロジル、イフェンプロジル、リスレネムダズ（ＣＥＲＣ－３０１）、ＥＶＴ－１０１（５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－３－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）ピリダジン）、４－クロロキヌレニン、メマンチン、アマンタジン、メトキシエタミン、ラパスチネル、ＡＧＮ－２４１７５１、ｄ－シクロセリン、デキストロプロポキシフェン、ケトベミドン、フェンシクリジン、およびリルゾールからなる群から選択される、実施形態２８～４９のいずれか１つに記載の方法。
５１．ＮＭＤＡ拮抗薬が、ケタミンまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態２８～５０のいずれか１つに記載の方法。
５２．ＮＭＤＡ拮抗薬が、ケタミンまたはその薬学的に許容される塩であり、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭが、化合物１またはその薬学的に許容される塩である、実施形態２８～５０のいずれか１つに記載の方法。
５３．ＮＭＤＡ拮抗薬が、エスケタミンまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態２８～５０のいずれか１つに記載の方法。
５４．ＮＭＤＡ拮抗薬が、エスケタミンまたはその薬学的に許容される塩であり、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭが、化合物１またはその薬学的に許容される塩である、実施形態２８～５０のいずれか１つに記載の方法。
５５．ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬と、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭとが、順次投与される、実施形態２８～５４のいずれか１つに記載の方法。
５６．ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬が、朝に投与され、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭが、晩に投与される、実施形態２８～５５のいずれか１つに記載の方法。
５７．ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬と、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭとが、同時投与される、実施形態２８～５４のいずれか１つに記載の方法。
５８．ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬と、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭとが、同じ組成物中で投与される、実施形態２８～５４のいずれか１つに記載の方法。
５９．ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭが、１日１回投与される、実施形態２８～５８のいずれか１つに記載の方法。
６０．ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭが、１日２回投与される、実施形態２８～５８のいずれか１つに記載の方法。
６１．ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬が、約１週間に１回投与される、実施形態２８～６０のいずれか１つに記載の方法。
６２．ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬が、約２週間に１回投与される、実施形態２８～６０のいずれか１つに記載の方法。
６３．ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬が、約１か月に１回投与される、実施形態２８～６０のいずれか１つに記載の方法。
６４．ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭの投与により、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬の平均定常状態血漿ＡＵＣ０～２４が、同用量のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬がＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭを伴わずに投与されるときの平均定常状態血漿ＡＵＣ０～２４と比較して増加する、実施形態２８～６３のいずれか１つに記載の方法。
６５．ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬の用量を減少させて、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬の治療有効血漿レベルを提供することをさらに含む、実施形態６４に記載の方法。
６６．ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との治療有効用量が、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬とが同時投与されないときに、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との治療有効用量を約２５％下回る、実施形態２８～６５のいずれか１つに記載の方法。
６７．ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬が、注射剤形として投与される、実施形態２８～５３または５９～６６のいずれか１つに記載の方法。
６８．ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬が、経口剤形として投与される、実施形態２８～５３または５９～６６のいずれか１つに記載の方法。
６９．ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬が、鼻腔用スプレーとして投与される、実施形態２８～５３または５９～６６のいずれか１つに記載の方法。
７０．ＮＭＤＡ拮抗薬が、エスケタミンであり、約５４ｍｇのエスケタミンまたはその薬学的に許容される塩が、１週間に１回または１週間に２回投与される、実施形態６９に記載の方法。
７１．ＮＭＤＡ拮抗薬が、エスケタミンであり、約８４ｍｇのエスケタミンまたはその薬学的に許容される塩が、１週間に１回または１週間に２回投与される、実施形態６９に記載の方法。
７２．方法が、治療有効量の実施形態１～１２のいずれか１つに記載の組成物、または実施形態１３～２７のいずれか１つに記載のキットを投与することを含む、実施形態２８～７１のいずれかに記載の方法。
７３．治療有効量のＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、治療有効量のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬とを投与することを含む、適応障害の治療を、それを必要とする患者において行う方法。
７４．適応障害が、抑鬱気分を伴う適応障害である、実施形態７３に記載の方法。
７５．適応障害が、不安を伴う適応障害である、実施形態７３に記載の方法。
７６．適応障害が、不安と抑鬱気分との混合を伴う適応障害である、実施形態７３に記載の方法。
１．気分障害または情動障害を治療するための組成物であって、
ａ）治療有効量のＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、
ｂ）治療有効量のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬と、を含む、組成物。
２．ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭが、化合物１
【化5】
３．ＮＭＤＡ拮抗薬が、ケタミンまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または２に記載の組成物。
４．ＮＭＤＡ拮抗薬が、エスケタミンまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態１または２に記載の組成物。
５．化合物１の薬学的に許容される塩が、臭化水素酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、および酒石酸塩からなる群から選択される、実施形態２～４のいずれか１つに記載の組成物。
６．組成物が、それを必要とする患者への投与時に、約５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～約２５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌの化合物１の平均定常状態血漿ＡＵＣ（０～２４）時間を提供する、実施形態２～５のいずれか１つに記載の組成物。
７．組成物が、それを必要とする患者への投与時に、約５０ｎｇ／ｍＬ～約５００ｎｇ／ｍｌの化合物１の定常状態血漿Ｃｍａｘを提供する、実施形態２～６のいずれか１つに記載の組成物。
８．組成物が、それを必要とする患者への投与時に、５００ｎｇ／ｍｌの化合物１を超過しない定常状態血漿Ｃｍａｘを提供する、実施形態２～７のいずれか１つに記載の組成物。
９．組成物が経口剤形である、実施形態２～８のいずれか１つに記載の組成物。
１０．組成物が鼻腔用スプレーである、実施形態２～８のいずれか１つに記載の組成物。
１１．組成物が、約５～約１２０ｍｇの化合物１を含む、実施形態２～９のいずれか１つに記載の組成物。
１２．組成物が、約１ｍｇ～約２５０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項２～９のいずれか１つに記載の組成物。
１３．気分障害または情動障害を治療するためのキットであって、
ａ）治療有効量のＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭを含む組成物と、
ｂ）治療有効量のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬を含む組成物と、を含む、キット。
１４．ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭが、化合物１
【化6】
１５．ＮＭＤＡ拮抗薬が、ケタミンまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態１３または１４に記載のキット。
１６．ＮＭＤＡ拮抗薬が、エスケタミンまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態１３または１４に記載のキット。
１７．化合物１の薬学的に許容される塩が、臭化水素酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、および酒石酸塩からなる群から選択される、実施形態１４～１６のいずれか１つに記載のキット。
１８．組成物（ａ）が、それを必要とする患者への投与時に、約５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～約２５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌの化合物１の平均定常状態血漿ＡＵＣ（０～２４）時間を提供する、実施形態１４～１７のいずれか１つに記載のキット。
１９．組成物（ａ）が、それを必要とする患者への投与時に、約５０ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍｌの化合物１の定常状態血漿Ｃｍａｘを提供する、実施形態１４～１８のいずれか１つに記載のキット。
２０．組成物（ａ）が、それを必要とする患者への投与時に、５００ｎｇ／ｍｌの化合物１を超過しない定常状態血漿Ｃｍａｘを提供する、実施形態１４～１９のいずれか１つに記載のキット。
２１．組成物（ａ）が経口剤形である、実施形態１４～２０のいずれか１つに記載のキット。
２２．組成物（ｂ）が注射剤形である、実施形態１４～２０のいずれか１つに記載のキット。
２３．組成物（ａ）が、約５～約１２０ｍｇの化合物１を含む、実施形態１４～２２のいずれか１つに記載のキット。
２４．組成物（ｂ）が経口剤形である、実施形態１４～２１のいずれか１つに記載のキット。
２５．組成物（ｂ）が鼻腔用スプレーである、実施形態１４～２１のいずれか１つに記載のキット。
２６．組成物（ｂ）が、約１～約２５０ｍｇのケタミンまたはその薬学的に許容される塩を含む、実施形態１５または１７～２５のいずれか１つに記載のキット。
２７．組成物（ｂ）が、エスケタミンまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態２５に記載のキット。
２８．治療有効量のＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、治療有効量のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬とを投与することを含む、気分障害または情動障害の治療を、それを必要とする患者において行う方法。
２９．気分障害または情動障害が、閉経周辺期、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、心的外傷後ストレス障害、限局性恐怖症、および場面緘黙症からなる群から選択される、実施形態２８に記載の方法。
３０．気分障害または情動障害が鬱病である、実施形態２８に記載の方法。
３１．鬱病が、大鬱病性障害、自殺の危険性を伴う大鬱病性障害、臨床的鬱病、産後（ｐｏｓｔｎａｔａｌまたはｐｏｓｔｐａｒｔｕｍ）鬱病、治療抵抗性産後鬱病、閉経周辺期鬱病、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、非定型鬱病、メランコリー型鬱病、精神病性大鬱病（ＰＭＤ）、緊張型鬱病、季節性情動障害（ＳＡＤ）、持続性鬱病性障害（気分変調）、二重抑鬱症、抑鬱性パーソナリティ障害（ＤＰＤ）、反復性短期鬱病（ＲＢＤ）、軽度鬱病性障害、双極性障害または躁鬱病、自殺の危険性を伴う双極性鬱病、心的外傷後ストレス障害、慢性病状による鬱病、別の病状に起因する鬱病性障害、治療抵抗性鬱病、不応性鬱病、物質・医薬品誘発性鬱病性障害、不安、自殺傾向、自殺念慮、または自殺行動を伴う鬱病からなる群から選択される、実施形態３０に記載の方法。
３２．鬱病が大鬱病性障害である、実施形態３１に記載の方法。
３３．患者は、ＮＭＤＡ拮抗薬で以前に治療されたが、当該治療に忍容性がなく、治療された患者は、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭおよびＮＭＤＡ拮抗薬での治療に忍容性がある、実施形態２８～３２のいずれか１つに記載の方法。
３４．少なくとも１週間の投与後、患者が、当該投与の前と比較して、鬱病の実質的な低減を経験する、実施形態３０～３３のいずれか１つに記載の方法。
３５．少なくとも１週間の投与後、患者が、合計ハミルトン鬱病評価尺度（ＨＡＭ－Ｄ）値の少なくとも２点の低下を特徴とする鬱病の低減を経験する、実施形態３０～３４のいずれか１つに記載の方法。
３６．少なくとも１週間の投与後、患者が、ＨＡＭ－Ｄ値の少なくとも５０％の低下を特徴とする鬱病の低減を経験する、実施形態３０～３４のいずれか１つに記載の方法。
３７．少なくとも１週間の投与後、患者が、ＨＡＭ－Ｄ重症度分類の少なくとも１カテゴリーの変化を特徴とする鬱病の低減を経験する、実施形態３０～３４のいずれか１つに記載の方法。
３８．少なくとも１週間の投与後、患者が、ＨＡＭ－Ｄ寛解を特徴とする鬱病の低減を経験する、実施形態３０～３４のいずれか１つに記載の方法。
３９．少なくとも１週間の投与後、患者が、モンゴメリ・アスベルグ鬱病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）値の少なくとも２点の低下を特徴とする鬱病の低減を経験する、実施形態３０～３４のいずれか１つに記載の方法。
４０．少なくとも１週間の投与後、患者が、ＭＡＤＲＳ値の少なくとも５０％の低下を特徴とする鬱病の低減を経験する、実施形態３０～３４のいずれか１つに記載の方法。
４１．少なくとも１週間の投与後、患者が、ＭＡＤＲＳ寛解を特徴とする鬱病の低減を経験する、実施形態３０～３４のいずれか１つに記載の方法。
４２．少なくとも１週間の投与後、患者が、合計ハミルトン不安評価尺度（ＨＡＭ－Ａ）値の少なくとも２点の低下を特徴とする鬱病の低減を経験する、実施形態３０～３４のいずれか１つに記載の方法。
４３．少なくとも１週間の投与後、患者が、ＨＡＭ－Ａ値の少なくとも５０％の低下を特徴とする鬱病の低減を経験する、実施形態３０～３４のいずれか１つに記載の方法。
４４．少なくとも１週間の投与後、患者が、ＨＡＭ－Ａ重症度分類の少なくとも１カテゴリーの変化を特徴とする鬱病の低減を経験する、実施形態３０～３４のいずれか１つに記載の方法。
４５．少なくとも１週間の投与後、患者が、臨床全般印象（ＣＧＩ）下位尺度スコアのうちの１つ以上において少なくとも１点の低下を特徴とする鬱病の減少を経験し、ＣＧＩ下位尺度が、病気の重症度下位尺度（ＣＧＩ－Ｓ）または全般改善下位尺度（ＣＧＩ－Ｉ）から選択される、実施形態３０～３４のいずれか１つに記載の方法。
４６．少なくとも１週間の投与後、患者が、鬱病の症状質問票（ＳＤＱ）合計尺度スコア、またはＳＤＱ－１、ＳＤＱ－２、ＳＤＱ－３、ＳＤＱ－４、およびＳＤＱ－５のそれぞれの下位尺度のうちのいずれかにおいて、少なくとも約１０％、２０％、または３０％の改善を特徴とする鬱病の低減を経験する、実施形態３０～３４のいずれか１つに記載の方法。
４７．少なくとも１週間の投与後、患者が、ピッツバーグ睡眠質指数（ＰＳＱＩ）全般スコアの少なくとも１点の低下を特徴とする鬱病の低減を経験する、実施形態３０～３４のいずれか１つに記載の方法。
４８．ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭが、化合物１またはその薬学的に許容される塩、ガボキサドール、エチホキシン、ミダゾラム、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、アルプラゾラム アジナゾラムプレグナノロン、アロプレグナノロン、アロテトラヒドロデオキシコルチコステロン、ガナキソロン、アルファキソロン、アルファドロン、ヒドロキシジオン、ミナキソロン、アルテシン、レナノロン、ＰＦ－０６３７２８６５（７－エチル－４－［３－（４－エチルスルホニル－２－メトキシフェニル）－４－フルオロフェニル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン）、ＳＡＧＥ－３２４、ＳＡＧＥ－２１７（３α－ヒドロキシ－３β－メチル－２１－（４－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１´－イル）－１９－ノル－５β－プレグナン－２０－オン）、およびＵＳ２０１７／０２４０５８９（すべての目的で参照により本明細書に援用される）に記載される任意の神経活性ステロイドからなる群から選択される、実施形態２８～４７のいずれか１つに記載の方法。
４９．ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭが、化合物１またはその薬学的に許容される塩である、実施形態２８～４７のいずれか１つに記載の方法。
５０．ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬が、ケタミン、Ｒ－ケタミン、エスケタミン、メタドン、Ｄ－メタドン、ＢＭＴ－１０８９０８（（Ｒ）－１－（４－フルオロベンジル）－３－（４－（４－ヒドロキシフェニル）ピペリジン－１－イル）ピロリジン－２－オン）、フルピルチンラジプロジル、プリラルフィナミドデキストロメトルファン、ＡＺＤ－８１０８、ＡＺＤ－６４２３、ＮＹＸ－２９２５（（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（Ｒ）－５－イソブチリル－１－オキソ－２，５－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）ブタンアミド））、ＮＹＸ－７８３、ＮＹＸ－４５８、ラニセミン、ＡＺＤ ６４２３、トラキソプロジル、イフェンプロジル、リスレネムダズ（ＣＥＲＣ－３０１）、ＥＶＴ－１０１（５－（３－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－３－（（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）ピリダジン）、４－クロロキヌレニン、メマンチン、アマンタジン、メトキシエタミン、ラパスチネル、ＡＧＮ－２４１７５１、ｄ－シクロセリン、デキストロプロポキシフェン、ケトベミドン、フェンシクリジン、およびリルゾールからなる群から選択される、実施形態２８～４９のいずれか１つに記載の方法。
５１．ＮＭＤＡ拮抗薬が、ケタミンまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態２８～５０のいずれか１つに記載の方法。
５２．ＮＭＤＡ拮抗薬が、ケタミンまたはその薬学的に許容される塩であり、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭが、化合物１またはその薬学的に許容される塩である、実施形態２８～５０のいずれか１つに記載の方法。
５３．ＮＭＤＡ拮抗薬が、エスケタミンまたはその薬学的に許容される塩である、実施形態２８～５０のいずれか１つに記載の方法。
５４．ＮＭＤＡ拮抗薬が、エスケタミンまたはその薬学的に許容される塩であり、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭが、化合物１またはその薬学的に許容される塩である、実施形態２８～５０のいずれか１つに記載の方法。
５５．ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬と、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭとが、順次投与される、実施形態２８～５４のいずれか１つに記載の方法。
５６．ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬が、朝に投与され、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭが、晩に投与される、実施形態２８～５５のいずれか１つに記載の方法。
５７．ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬と、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭとが、同時投与される、実施形態２８～５４のいずれか１つに記載の方法。
５８．ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬と、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭとが、同じ組成物中で投与される、実施形態２８～５４のいずれか１つに記載の方法。
５９．ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭが、１日１回投与される、実施形態２８～５８のいずれか１つに記載の方法。
６０．ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭが、１日２回投与される、実施形態２８～５８のいずれか１つに記載の方法。
６１．ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬が、約１週間に１回投与される、実施形態２８～６０のいずれか１つに記載の方法。
６２．ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬が、約２週間に１回投与される、実施形態２８～６０のいずれか１つに記載の方法。
６３．ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬が、約１か月に１回投与される、実施形態２８～６０のいずれか１つに記載の方法。
６４．ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭの投与により、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬の平均定常状態血漿ＡＵＣ０～２４が、同用量のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬がＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭを伴わずに投与されるときの平均定常状態血漿ＡＵＣ０～２４と比較して増加する、実施形態２８～６３のいずれか１つに記載の方法。
６５．ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬の用量を減少させて、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬の治療有効血漿レベルを提供することをさらに含む、実施形態６４に記載の方法。
６６．ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との治療有効用量が、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬とが同時投与されないときに、ＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬との治療有効用量を約２５％下回る、実施形態２８～６５のいずれか１つに記載の方法。
６７．ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬が、注射剤形として投与される、実施形態２８～５３または５９～６６のいずれか１つに記載の方法。
６８．ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬が、経口剤形として投与される、実施形態２８～５３または５９～６６のいずれか１つに記載の方法。
６９．ＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬が、鼻腔用スプレーとして投与される、実施形態２８～５３または５９～６６のいずれか１つに記載の方法。
７０．ＮＭＤＡ拮抗薬が、エスケタミンであり、約５４ｍｇのエスケタミンまたはその薬学的に許容される塩が、１週間に１回または１週間に２回投与される、実施形態６９に記載の方法。
７１．ＮＭＤＡ拮抗薬が、エスケタミンであり、約８４ｍｇのエスケタミンまたはその薬学的に許容される塩が、１週間に１回または１週間に２回投与される、実施形態６９に記載の方法。
７２．方法が、治療有効量の実施形態１～１２のいずれか１つに記載の組成物、または実施形態１３～２７のいずれか１つに記載のキットを投与することを含む、実施形態２８～７１のいずれかに記載の方法。
７３．治療有効量のＧＡＢＡ－Ａ ＰＡＭと、治療有効量のＮＭＤＡ拮抗薬、ＮＭＤＡ開口チャネル阻害薬、ＮＭＤＡ陰性アロステリック調節因子、またはＮＭＤＡ部分作動薬とを投与することを含む、適応障害の治療を、それを必要とする患者において行う方法。
７４．適応障害が、抑鬱気分を伴う適応障害である、実施形態７３に記載の方法。
７５．適応障害が、不安を伴う適応障害である、実施形態７３に記載の方法。
７６．適応障害が、不安と抑鬱気分との混合を伴う適応障害である、実施形態７３に記載の方法。
【国際調査報告】