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特表2022-552817高純度の２’－デオキシ－２’，２’－ジフルオロテトラヒドロウリジン及びその製造方法

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-12-20

(54)【発明の名称】高純度の２’－デオキシ－２’，２’－ジフルオロテトラヒドロウリジン及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

C07H 19/073 20060101AFI20221213BHJP

A61K 31/7072 20060101ALI20221213BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20221213BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20221213BHJP

【ＦＩ】

C07H19/073

A61K31/7072

A61P43/00 111

A61P35/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022520843

(86)(22)【出願日】2020-10-07

(85)【翻訳文提出日】2022-06-03

(86)【国際出願番号】 US2020054500

(87)【国際公開番号】W WO2021071890

(87)【国際公開日】2021-04-15

(31)【優先権主張番号】62/912,317

(32)【優先日】2019-10-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】000206956

【氏名又は名称】大塚製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100085545

【弁理士】

【氏名又は名称】松井光夫

(74)【代理人】

【識別番号】100118599

【弁理士】

【氏名又は名称】村上博司

(72)【発明者】

【氏名】ツント，ジェンマ

(72)【発明者】

【氏名】スコット，イアン

(72)【発明者】

【氏名】デイバー，ニップン

(72)【発明者】

【氏名】安中正祥

(72)【発明者】

【氏名】三宅将仁

(72)【発明者】

【氏名】松井元志

【テーマコード（参考）】

4C057

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C057AA19

4C057AA30

4C057BB02

4C057CC02

4C057CC03

4C057DD01

4C057LL10

4C057LL19

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA04

4C086EA17

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086NA20

4C086ZB26

4C086ZC20

(57)【要約】

本発明は、純度が向上し且つ均一な粒子サイズ分布を有する2’-デオキシ-2’,2’-ジフルオロテトラヒドロウリジンを合成する方法に関する。特に、本発明の方法は、合成反応中間体を与える結晶化手順及び単離手順を含む。本発明はさらに、より少ない数の不純物及びより低いレベルの個々の不純物及び総不純物を含む、高純度の形態の最終化合物を含む組成物を含む。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記の化合物1又はその塩を製造する方法であって、

【化01】

(a) 下記の式IVの化合物を水素化して、下記の式IIaの化合物を製造すること、

【化02】

ここで、Rは、ヒドロキシル保護基である、

【化03】

(b) 該式IIaの化合物を還元して、下記の式IIIaの化合物を製造すること、

【化04】

【化05】

そして、
(d) 該化合物2を、触媒の存在下で沈殿させて又は結晶化させて、下記の化合物1又はその塩を製造すること

【化06】

【請求項2】

前記触媒が、約1モル％～約20モル％の1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ-7-エン(DBU)である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記触媒が、約5モル％～約10モル％のDBUである、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記触媒が、約5モル％のDBUである、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記触媒が、酢酸、トリフルオロ酢酸、ジイソプロピルエチルアミン、又は水酸化アンモニウムである、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記脱保護工程(c)が粉砕の工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

化合物1を再結晶化又はスラリー化することをさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記再結晶化が約6.0～約7.4のpHで行われ、且つ化合物1を約50℃～約55℃の温度で溶解して溶液を生成し、そして次に、該溶液を約5℃に冷やすことによって行われる、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

工程(d)が、アセトニトリルを含む溶液の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

工程(d)が、アセトン又はテトロヒドロフランを含む溶液の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

工程(b)が、CeCl₃の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

Rがベンゾイル基である、請求項１に記載の方法。

【請求項13】

工程(i)において使用されるパラジウム触媒が、パラジウム炭素(Pd／C)である、請求項１に記載の方法。

【請求項14】

工程(i)において使用されるPd／Cの量が、式IVの化合物の1重量部当たり0.1重量部以下の触媒量である、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

工程(i)において使用されるPd／Cの量が、式IVの化合物の1重量部当たり0.025～0.05重量部である、請求項１３に記載の方法。

【請求項16】

前記方法が工程(i)を含み、及び該工程(i)が、酢酸エチル、酢酸及び水を含む混合溶媒中で行われる、請求項１に記載の方法。

【請求項17】

前記方法が工程(i)を含み、及び該工程(i)が、大気圧下又は高められた圧力下で行われる、請求項１に記載の方法。

【請求項18】

前記方法が工程(i)を含み、及び該工程(i)が、0.1～0.5MPaの高められた圧力下で行われる、請求項１に記載の方法。

【請求項19】

前記方法が工程(iii)を含み、及び該工程(iii)において使用される有機塩基が、DBU、トリエチルアミン、DMAP及びDABCOからなる群から選択される1以上の塩基である、請求項１に記載の方法。

【請求項20】

前記方法が工程(iii)を含み、及び該工程(iii)において使用される有機塩基の量が、式IIIaの化合物の1モル当たり、0.01～2.2モルである、請求項１に記載の方法。

【請求項21】

前記方法が工程(iii)を含み、及び該工程(iii)において使用される有機塩基がDBUである、請求項１に記載の方法。

【請求項22】

下記の化合物1又はその塩を含む組成物であって、

【化07】

10未満、9未満、8未満、7未満、6未満、又は5未満の測定可能な不純物を含む前記組成物。

【請求項23】

前記組成物の1.0重量％超、0.5重量％超、0.25重量％超、0.2重量％超、0.15重量％超、又は0.1重量％超のレベルで不純物が存在しない、請求項２２に記載の組成物。

【請求項24】

化合物１が、該組成物の少なくとも約90重量％、少なくとも約95重量％、少なくとも約96重量％、少なくとも約97重量％、少なくとも約98重量％、少なくとも約99重量％、少なくとも約99.5重量％、又は少なくとも約99.9重量％の純度を有する、請求項２２又は２３に記載の組成物。

【請求項25】

下記の化合物1又はその塩を含む組成物であって、

【化08】

前記組成物の1.0重量％超、0.5重量％超、0.25重量％超、0.2重量％超、0.15重量％超、又は0.1重量％超のレベルで不純物が該組成物中に存在しない、前記組成物。

【請求項26】

前記組成物が、10未満、9未満、8未満、7未満、6未満、又は5未満の測定可能な不純物を含む、請求項２５に記載の組成物。

【請求項27】

化合物1が、該組成物の、少なくとも約90重量％、少なくとも約95重量％、少なくとも約96重量％、少なくとも約97重量％、少なくとも約98重量％、少なくとも約99重量％、少なくとも約99.5重量％、又は少なくとも約99.9重量％の純度を有する、請求項２５又は２６に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

優先権の宣言
本出願は、2019年10月8日に出願された米国仮出願シリアル番号62/912,317の利益を主張し、その全内容が参照によって本明細書内に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

本発明は、純度が向上し且つ均一な粒子サイズ分布を有する2’-デオキシ-2’,2’-ジフルオロテトラヒドロウリジンを合成する方法に関する。特に、本発明の方法は、高純度の形態で合成反応中間体並びに最終化合物を与える結晶化手順及び単離手順を含む。

【0003】

幾つかの重要な化学療法化合物は、ヌクレオチドシチジンの類似体、例えば、デシタビン、ゲムシタビン、5-アザシチジン、アラ(ara)-C、テザシタビン、5-フルオロ-2'-デオキシシチジン及びサイトクロル(cytochlor)を包含する含むヌクレオチドシチジンの類似体、である。シチジンの類似体として、該化合物は、該化合物を不活性代謝物に分解する酵素シチジンデアミナーゼ(CDA)による分解に付される。CDAの存在は、治療効果を達成する為に、シチジン類似体の有効性を制限し、より高用量及び／又はより頻繁な用量の類似体の投与を必要とする。

【0004】

この問題を克服するための1つのアプローチは、CDA阻害剤をシチジン類似体と同時投与し、それによって類似体の分解をブロックすることである。CDA阻害剤の1つのクラスは、2’-デオキシ-2’,2’-ジフルオロテトラヒドロウリジン化合物である。参照によってその全体が本明細書内に組み込まれる米国特許第8,268,800号明細書は、下記の化合物1を含む、このクラスの化合物を開示する。

【化01】

【0005】

癌及び他の障害を処置する方法において使用する為のCDA阻害剤、例えば2’-デオキシ-2’,2’-ジフルオロテトラヒドロウリジン、を製造するためのより効率的なプロセスの必要性が存在する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明は、合成に関与する2’-デオキシ-2’,2’-ジフルオロテトラヒドロウリジン化合物及び中間体を合成する為のより効率的な方法の開発に関する。当技術分野における以前の合成方法は、非効率的な移動水素化プロセス(transfer hydrogenation process)の使用、及び最終化合物を単離する為の分取HPLCの使用の故に不便であった。本発明の発明者等は、沈殿又は結晶化によって精製されるべき最終化合物の能力、例えば、エピマーの混合物を所望の化合物に変換し、従って、所望のエピマーの高められた収量を結果として生じるところの結晶化誘導ジアステレオ選択的変換(CIDT：crystallization-induced diastereoselective transformation)(国際特許公開公報第2015/066162号パンフレットを参照)、を達成する改善された効率を有する合成方法を開発した。本発明は、不純物を低減し、収率を改善し、反応時間を短縮し、及び／又はそうでなければ工業的規模での生産の為の条件を改善することによって、この方法を改善する。

【0007】

本発明の他の観点は、下記の化合物1((4R)-1-[(2R,4R,5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル]-4-ヒドロキシテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン)と名付けられた)又はその塩を製造する方法に関する。

【化02】

該方法は、
(a) 下記の式IVの化合物を水素化して、下記の式IIaの化合物を製造すること、

【化03】

ここで、Rは、ヒドロキシル保護基である、

【化04】

(b) 該式IIaの化合物を還元して、下記の式IIIaの化合物を製造すること、

【化05】

【化06】

そして、
(d) 該化合物2を、触媒の存在下で沈殿させて又は結晶化させて、下記の化合物1又はその塩を製造すること

【化07】

の工程を含み、
ここで、該方法は、下記の1つ又は複数の任意の組み合わせを含む
(i) 前記水素化工程(a)が、水素雰囲気下、パラジウム触媒を用いて行われる；
(ii) 前記還元工程(b)が約－12℃～約－5℃の温度で行われる；
(iii) 前記脱保護工程(c)が、有機塩基の存在下で行われる；及び／又は、
(iv) 前記脱保護工程(c)からの脱保護された化合物の後処理が、非水性条件下で行われる。幾つかの実施態様において、本発明はさらに、最終生成物が再結晶され、該再結晶が約6.0～約7.4のpHで行われ、且つ最終生成物が約50℃～約55℃の温度で溶解して溶液を生成し、そして次に、該溶液を約5℃に冷やすところの工程を含む。

【0008】

本発明の更なる他の観点は、下記の高純度化合物1(例えば、少なくとも約85％、少なくとも約90％、少なくとも約95％、少なくとも約96％、少なくとも約97％、少なくとも約98％、少なくとも約99％、少なくとも約99.5％、又は少なくとも約99.9％の純度を有する化合物1)又はその塩に関する。

【化08】

【0009】

該高純度化合物１は、本発明の方法によって製造されうる。本発明の他の観点は、従来の方法によって生成された化合物１と比較して、より少ない数の不純物及び／又はより低いレベルの個々の不純物並びに総不純物を含む化合物１に関する。

【発明を実施するための形態】

【0010】

本発明は、本発明の実施態様が示されているところの付随する実施例を参照して以下に説明されるであろう。しかしながら、本発明は、多くの異なる形態で具体化されることができ、且つ本明細書に記載された実施態様に限定されると解釈されるべきでない。

【0011】

別段の定義がされていない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者うちの1人によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書の詳細な説明において使用される用語は、特定の実施態様を説明することのみを目的としており、且つ本発明を限定することを意図するものでない。

【0012】

文脈が別段の指示をしない限り、本明細書において記載されている本発明の様々な特徴が任意の組み合わせで使用されることができることが特に意図されている。さらに、本発明はまた、本発明の幾つかの実施形態において、本明細書に記載された任意の特徴又は該特徴の組み合わせを除外又は省略されることができることを企図する。説明の為に、組成物が成分A、B及びCを含むことを本願明細書が述べている場合に、A、B若しくはCのいずれか又はそれらの組み合わせが省略されて且つ単独で又は任意の組み合わせで放棄されることができることが特に意図されている。

【0013】

本明細書の目的の為に、書かれた化学名と描かれた化学構造の間に曖昧さがあれば、描かれた化学構造が支配する。

【0014】

定義

【0015】

本明細書で使用される、「1つ(a)」、「1つ(an)」又は「該(the)」は、1以上を意味することができる。例えば、「1つ(a)の」化合物は、単一の化合物又は複数の化合物を意味する場合がある。

【0016】

また本明細書において使用される「及び／又は」は、列挙される関連項目の１以上のありとあらゆる可能な組合せを云い、且つそれを包含し、代替と解釈される場合（「又は」）には組合せを含まないことを云い、且つそれを包含する。

【0017】

測定可能な値、例えば用量の量(例えば、化合物の量)等、を云う場合に、語「約」は、本明細書において使用される場合に、指定された量の±10％、±5％、±1％、±0.5％、又は±0.1％さえの変動を包含することが意味される。

【0018】

本明細書において使用される、語「含む(comprise)」、語「含む(comprises)」及び語「含む(comprising)」は、記載された特徴、整数、工程、動作、要素、及び／又は構成要素の存在を指定するが、1以上のその他の特徴、整数、工程、操作、動作、要素、及び／又はそれらのグループの存在又は追加を排除しない。

【0019】

本明細書において使用される移行句「本質的に～からなる(consisting essentially of)」は、特許請求の範囲が、請求項に記載された特定の材料又は工程、及び特許請求の範囲に記載された発明の基本的及び新規の特性に実質的に影響を及ぼさない材料又は工程、を包含すると解釈されるべきである。従って、特許請求の範囲又は本発明の発明の説明において使用される語「本質的に～からなる」は、「含む(comprising)」と同等であると解釈されることが意図されるものでない。

【0020】

本明細書において使用される語「増加する(increase)」、語「増加する(increases)」、語「増加した(increased)」、語「増加(increasing)」、及び同様の語は、少なくとも約25％、少なくとも約50％、少なくとも約75％、少なくとも約100％、少なくとも約150％、少なくとも約200％、少なくとも約300％、少なくとも約400％、少なくとも約500％、の上昇を示す。

【0021】

本明細書において使用される語「減少する(reduce)」、語「減少する(reduces)」、語「減少した(reduced)」、語「減少する(reduction)」、及び同様の語は、少なくとも約5％、少なくとも約10％、少なくとも約15％、少なくとも約20％、少なくとも約25％、少なくとも約35％、少なくとも約50％、少なくとも約75％、少なくとも約80％、少なくとも約85％、少なくとも約90％、少なくとも約95％、又は少なくとも約97％、の減少を意味しうる。特定の実施態様において、還元は、検出可能な活性又は量を全く又は本質的に(すなわち、わずかな量、例えば、約10％未満又は5％未満でさえも)もたらさない。

【0022】

語「その塩」は、医薬的に許容される塩を包含する。語「医薬的に許容される塩」は、一般的に、遊離酸を適切な有機塩基若しくは無機塩基と、又は遊離塩基を適切な有機酸若しくは無機酸と反応させることによって調製されるところの、本発明において使用される化合物の非毒性塩を意味する。そのような塩の例は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、エデト酸カルシウム、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート(estolate)、エシレート(esylate)、フマル酸塩、グルセプテート(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコールリラルサニレート(glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン(hydrabamine)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート(hydroxynapthoate)、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデレート(mandelate)、メシル酸塩、メチルブロミド、硝酸メチル、メチルサルフェート、ムケート(mucate)、ナプシレート(napsylate)、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモエート、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩(subacetate)、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート(teoclate)、トシレート、トリエチオダイド(triethiodide)、及びバレレート(valerate)を包含するかこれらに限定されない。

【0023】

本明細書において使用される語「ブレンステッド-ローリー塩基」(Bronsted-Lowry base)は、プロトンを受け入れる能力を有する種を云う。

【0024】

本明細書において使用される語「ヒドロキシル保護基」は、任意の好適なヒドロキシル保護基、すなわち、合成手順中の望ましくない反応に対してヒドロキシル基を保護することが当技術分野で知られている不安定な化学部分でありうる。1以上の該合成手順の後、本明細書に記載されたブロッキング基が選択的に除去されうる。例えば、A．Isidro-Llobet et al.，Amino Acid-Protecting Groups，Chem．Rev．109：2455-2504 (2009)及びT．Greene and P．Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis (3d Ed．1999)を参照。幾つかの実施態様において、該ヒドロキシル保護基は、酸安定性ヒドロキシル保護基である。ヒドロキシル保護基の例は、保護基が除去されて水素原子に置き換わるように、酸性条件下又は塩基性条件下で除去されることができるところの、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、エーテル、エステル、環状エーテル、環状エステル、アセタール、環状アセタール、ケタール、及び環状ケタール基等を包含するが、これらに限定されない。特定のヒドロキシル保護基は、メチル、エチル、アセテート、酢酸エチル、プロピオナート、エチレングリコール、プロピレングリコール、4-メトキシベンジル、ベンジル、トリチル、トリメチルシリル、テトラヒドロピラニル、及びベンゾイルを包含するがこれらに限定されない。他のヒドロキシル保護基は、メトキシメチル(MOM)、メチルチオメチル(MTM)、t-ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル(SMOM)、ベンジルオキシメチル(BOM)、p-メトキシベンジルオキシメチル(PMBM)、(4-メトキシフェノキシ)メチル(p-AOM)、グアイアコールメチル(GUM)、t-ブトキシメチル、4-ペンテニルオキシメチル(POM)、シロキシメチル、2-メトキシエトキシメチル(MEM)、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、ビス(2-クロロエトキシ)メチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEMOR)、テトラヒドロピラニル(THP)、3-ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-メトキシシクロヘキシル、4-メトキシテトラヒドロピラニル(MTHP)、4-メトキシテトラヒドロチオピラニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニルS,S-ジオキシド、1-[(2-クロロ-4-メチル)フェニル]-4-メトキシピペリジン-4-イル(CTMP)、1,4-ジオキサン-2-イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロ-7,8,8-トリメチル4,7-メタノベンゾフラン-2-イル、1-エトキシエチル、1-(2-クロロエトキシ)エチル、1-メチル-1-メトキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、2-(フェニルセレニル)エチル、t-ブチル、アリル、p-クロロフェニル、p-メトキシフェニル、2,4-ジニトロフェニル、ベンジル、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-ハロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、p-シアノベンジル、p-フェニルベンジル、2-ピコリル、4-ピコリル、3-メチル-2-ピコリルN-オキシド、ジフェニルメチル、p,p'-ジニトロベンズヒドリル、5-ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α-ナフチルジフェニルメチル、p-メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p-メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p-メトキシフェニル)メチル、4-(4'-ブロモフェナシルオキシフェニル)ジフェニルメチル、4,4',4''-トリス(4,5-ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4',4''-トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4',4''-トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3-(イミダゾール-1-イル)ビス(4',4''-ジメトキシフェニル)メチル、1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-1'-ピレニルメチル、9-アントリル、9-(9-フェニル)キサンテニル、9-(9-フェニル-10-オキソ)アントリル、1,3-ベンゾジチオラン-2-イル、ベンズイソチアゾリルS,S-ジオキシド、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、ジメチルイソプロピルシリル(IPDMS)、ジエチルイソプロピルシリル(DEIPS)、ジメチルテキシルシリル、t-ブチルジメチルシリル(TBDMS)、t-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル(DPMS)、t-ブチルメトキシフェニルシリル(TBMPS)、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、p-クロロフェノキシアセテート、3-フェニルプロピオナート、4-オキソペンタノアート(levulinate)、4,4-(エチレンジチオ)ペンタノアート(レブリノイルジチオアセタール)、ピボラート(pivaloate)、アダマントアート(adamantoate)、クロトナート(crotonate)、4-メトキシクロトナート、ベンゾエート、p-フェニルベンゾエート、2,4,6-トリメチルベンゾエート(mesitoate)、アルキルメチルカーボネート、9-フルオレニルメチルカーボネート(Fmoc)、アルキルエチルカーボネート、アルキル2,2,2-トリクロロエチルカーボネート(Troc)、2-(トリメチルシリル)エチルカーボネート(TMSEC)、2-(フェニルスルホニル)エチルカーボネート(Psec)；2-(トリフェニルホスホニオ)エチルカーボネート(Peoc)、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネートアルキルアリルカーボネート、アルキルp-ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルp-メトキシベンジルカーボネート、アルキル3,4-ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルo-ニトロベンジルカーボネート、アルキルp-ニトロベンジルカーボネート、アルキルS-ベンジルチオカーボネート、4-エトキシ-1-ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、2-ヨードベンゾエート、4-アジドブチレート、4-ニトロ-4-メチルペンタノアート、o-(ジブロモメチル)ベンゾエート、2-ホルミルベンゼンスルホナート、2-(メチルチオメトキシ)エチル、4-(メチルチオメトキシ)ブチレート、2-(メチルチオメトキシメチル)ベンゾエート、2,6-ジクロロ4-メチルフェノキシアセテート、2,6-ジクロロ4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノキシアセテート、2,4-ビス(1,1-ジメチルプロピル)フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノアート(monosuccinoate)、(E)-2-メチル-2-ブテノアート、o-(メトキシカルボニル)ベンゾエート、α-ナフトアート、ニトラート、アルキルN,N,N',N'-テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルN-フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル2,4-ジニトロフェニルスルフェナート、サルフェート、メタンスルホナート(mesylate)、ベンジルスルホナート、及びトシレート(Ts)を包含するがこれらに限定されない。ヒドロキシル基を保護し及び脱保護する方法は周知であり、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis (T．Green and P．Wuts；3rd Edition；John Wiley and Sons，1999)において見られることができる。

【0025】

【化09】

によって特定される結合は、存在するか又は存在しないかのいずれかである。

【0026】

【化10】

によって特定される結合は、立体化学の混合物を包含するものである。

【0027】

本明細書において使用される語「g／g」は、基質1グラム当たりのグラムを云う。該基質は、各工程内で1当量として定義され、且つ該工程内の他の全ての観点は、該基質に対して定義される。

【0028】

語「エナンチオマー」は、互いに鏡像であり、且つ重ね合わせることができない化合物の立体異性体を云う。本出願において、他に言及又は示されない限り、化合物の化学的呼称は、全てのありうる立体化学的に異性体の形態の混合物を示す。

【0029】

語「ジアステレオマー」は、1以上の立体中心で異なる配置を有しているが、互いの鏡像でない(従って、エナンチオマーでない)化合物の立体異性体を云う。

【0030】

語「エピマー」は、1つの立体中心でのみ互いに異なる2つのジアステレオマーを云う。

【0031】

語「アルキル」は、1～12個の炭素原子、例えば1～6個又は1～4個の炭素原子、を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等を包含する。

【0032】

語「アリール」は、芳香族の5～8員の単環式又は8～12員の二環式の環系を云う。該語はまた、水素原子が環の1つ(例えば、部分的に飽和した環)のにおける環炭素の1つ、2つ又は3つに付加されている芳香族二環式環系を包含する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル等を包含する。

【0033】

語「アシルは、カルボニル基に結合されたアルキル基又はアリール基を意味する。アシル基の例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、アクリリル、ベンゾイル等を包含する。

【0034】

本明細書で使用される語「ベンゾイル」は、(カルボニル炭素を介して結合している)安息香酸のアシルを云い、且つ下記の構造を有する。

【化11】

【0035】

化合物

【0036】

本発明の一つの観点は、本発明の方法によって製造される化合物1(又はその塩)、特に高純度(例えば、エピマー純度又は、少量の、不純物、溶媒、反応副生成物及び／又は分解生成物)を有する遊離塩基形態の化合物1、に関する。本発明の他の観点は、少なくとも約80重量％、例えば、少なくとも約85重量％、少なくとも約90重量％、少なくとも約95重量％、少なくとも約96重量％、少なくとも約97重量％、少なくとも約98重量％、少なくとも約99重量％、少なくとも約99.5重量％、又は少なくとも約99.9重量％、の純度を有する化合物1に関する。幾つかの実施態様において、化合物1は、約20重量％未満、例えば、約15重量％未満、約10重量％未満、約5重量％未満、約4重量％未満、約3重量％未満、約2重量％未満、約1重量％未満、約0.9重量％未満、約0.8重量％未満、約0.7重量％未満、約0.6重量％未満、約0.5重量％未満、約0.4重量％未満、約0.3重量％未満、約0.2重量％未満、又は約0.1重量％未満、の不純物、溶媒、反応副生成物及び／又は分解生成物、例えば、以下の表1及び表4に示されている不純物、を含む。幾つかの実施態様において、化合物1は、20重量％未満、例えば、約15重量％未満、約10重量％未満、約5重量％未満、約4重量％未満、約3重量％未満、約2重量％未満、約1重量％未満、約0.9重量％未満、約0.8重量％未満、約0.7重量％未満、約0.6重量％未満、約0.5重量％未満、約0.4重量％未満、約0.3重量％未満、約0.2重量％未満、又は約0.1重量％未満、のその対応するエナンチオマー及び／又は化合物1のエピマーを含む。本発明の更なる他の観点は、少なくとも約60：40、例えば、少なくとも約70：30、少なくとも約80：20、少なくとも約90：10、少なくとも約95：5、少なくとも約96：4、少なくとも約97：3、少なくとも約98：2、又は少なくとも約99：1、の他のエピマー(化合物6)に対する所望のエピマー(化合物1)のモル比を有する化合物1、例えば、少なくとも約60重量％、例えば、少なくとも約70重量％、約80重量％、少なくとも約90重量％、少なくとも約95重量％、少なくとも約96重量％、少なくとも約97重量％、少なくとも約98重量％、少なくとも又は少なくとも約99重量％、例えば、99.5重量％又は99.9重量％、のエピマー純度を有する化合物1に関する。

【0037】

幾つかの実施態様において、本発明の方法によって製造される化合物1(又はその塩)は、測定可能な20未満の異なる不純物、例えば15未満の不純物、例えば15未満、14未満、13未満、12未満、11未満、10未満、9未満、8未満、7未満、又は6未満、例えば、5未満の純度、を含む。本明細書において使用される「測定可能な不純物」は、化学純度を試験する為に当技術分野にもいて日常的に使用される方法、例えばHPLC又は質量分析、によって検出されることができる不純物を云う。測定可能な不純物とは、0.03重量％超の量で存在する不純物のことである。

【0038】

幾つかの実施態様において、本発明の方法によって製造される化合物1(又はその塩)は、エピマー化合物6の約4.0重量％未満、例えば、約3.5重量％未満、約3.0重量％未満、約2.5重量％未満、約2.0重量％未満、約1.9重量％未満、約1.8重量％未満、約1.7重量％未満、約1.6重量％未満、約1.5重量％未満、約1.4重量％未満、約1.3重量％未満、約1.2重量％未満、約1.1重量％未満、又は約1.0重量％未満、を含む。

【0039】

幾つかの実施態様において、本発明の方法によって製造される化合物1(又はその塩)は、エピマー化合物6を除く総不純物の約2.5重量％未満、例えば、約2.0重量％未満、約1.9重量％未満、約1.8重量％未満、約1.7重量％未満、約1.6重量％未満、約1.5重量％未満、約1.4重量％未満、約1.3重量％未満、約1.2重量％未満、約1.1重量％未満、約1.0重量％未満、約0.9重量％未満、約0.8重量％未満、約0.7重量％未満、約0.6重量％未満、又は約0.5重量％未満、を含む。

【0040】

幾つかの実施態様において、本発明の方法によって製造される化合物1(又はその塩)は、エピマー化合物6を含む又はエピマー化合物6を除く任意の個々の不純物の約1.0重量％未満、例えば、約1.0重量％未満、約0.95重量％未満、約0.9重量％未満、約0.85重量％未満、約0.8重量％未満、約0.75重量％未満、約0.7重量％未満、約0.65重量％未満、約0.6重量％未満、約0.55重量％未満、約0.5重量％未満、約0.45重量％未満、約0.4重量％未満、約0.35重量％未満、約0.3重量％未満、約0.25重量％未満、約0.2重量％未満、約0.15重量％未満、又は約0.1重量％未満、を含む。

【0041】

本明細書に記載された或る化合物は、1以上のキラル中心を含むか、そうでなければ複数の立体異性体として存在することができうる。本発明の範囲は、純粋な立体異性体、並びに立体異性体の混合物、例えば、精製されたエナンチオマー／ジアステレオマー／エピマー、エナンチオマー的に／ジアステレオマー的に／エピマー的に富む混合物、又はラセミ体、を包含する。幾つかの実施態様において、該化合物は、少なくとも約80％、例えば、少なくとも約85％、少なくとも約90％、少なくとも約95％、少なくとも約96％、少なくとも約97％、少なくとも約98％、又は少なくとも約99％、の立体化学的純度を有する。

【0042】

本発明の化合物はまた、或る場合において、互変異性体、例えば、アミド／イミノール互変異性体、として存在することができる。非局在化された共鳴構造が１つだけ描写されることができるが、そのような形態は全て、本発明の範囲内で企図されている。

【0043】

本明細書に開示された化合物は、上記されたように、それらの医薬的に許容される塩の形態で調製されることができる。医薬的に許容される塩は、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、且つ望ましくない毒物学的効果を与えない塩である。そのような塩の例は、(a) 無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等、で形成される酸付加塩；及び、有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸等、で形成される塩；(b) 元素陰イオン、例えば、塩素、臭素及びヨウ素、から形成される塩、並びに、(c) 塩基、例えばアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム及びカリウムのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウムのアルカリ土類金属塩、有機塩基、例えばジシクロヘキシルアミン及びN-メチル-D-グルカミン、との塩である。一つの実施態様において、本明細書に開示された化合物は、遊離塩基の形態で調製される。

【0044】

本明細書における組成物は、化学量論的又は非化学量論的な量の、水和物の場合のような水、又は溶媒和物の場合のような他の成分との化合物及び組み合わせを含むことがまた理解される。

【0045】

合成方法
本発明の更なる他の観点は、下記の化合物1又はその塩を製造する方法に関する。

【化12】

該方法は、触媒の存在下で化合物2の溶液から化合物1を沈殿させ又は結晶化させることを含む。

【化13】

【0046】

一つの実施態様において、該方法は、化合物1を製造する。

【0047】

該方法は、結晶化誘導されたジアステレオ選択的変換(CIDT：crystallization-induced diastereoselective transformation)を利用して、所望のエピマー(化合物1)の高められた生成を提供する。任意の適切な触媒が、この方法において使用されることができる。沈殿又は結晶化工程に関して本明細書において使用される語「触媒」は、化合物2に対して化学量論以下の量で存在する場合、化合物6と化合物1との間の平衡を促進する化合物を云う。メカニズムによって制限されることなしに、化合物1及びそのエピマー化合物6は、中間体としての化合物の開放アルデヒド構造(open aldehyde structure)と平衡状態にあると考えられている。該触媒は、化合物6のアルデヒド形態への開環を促進し、それによって一方のエピマーから他方への変換を増加させ、適切な溶媒を使用することに応じて、化合物1が溶液から優先的に沈殿又は結晶化するので、溶液中の化合物1及び化合物6の量を平衡化することによって作用すると考えられる。該触媒は触媒的に有効な量で存在する。幾つかの実施態様において、該触媒は、酸、例えば、無機酸、例えば、有機酸、例えば酢酸又はトリフルオロ酢酸、でありうる。他の実施態様において、該触媒は、塩基、例えばブレンステッド－ローリー塩基、例えば弱塩基(水性液中で完全にイオン化しないもの)、でありうる。他の実施態様において、該触媒は、ジソプロピルエチルアミン又は水酸化アンモニウムであることができる。幾つかの実施態様において、該塩基は、溶媒中で10以上の塩基性を有する。幾つかの実施態様において、例えば、Bordwell，Acc．Chem．Res．21：456 1988)；Crampton，J．Chem．Res．(S) 22 (1997)；Kaliurand et al.，J．Org．Chem．65(19)：6202 (2000)；Kaljurand et al，J．Org．Chem．70(3)：1019 (2005)において報告されている通り、該塩基は、溶媒、例えば、DMSOにおいて10以上のpKaを有する。幾つかの実施態様において、該触媒は強塩基である。幾つかの実施態様において、該触媒は、立体的に妨害された強塩基、例えば、強塩基、例えば低い求核性である強塩基、である。幾つかの実施態様において、該触媒は、1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ-7-エン(DBU)である。該DBUは、有効である任意の量、例えば、例えば約1モル％～約20モル％、例えば約2モル％～約15モル％、例えば約5モル％～約10モル％,、例えば約5モル％、又は例えば約10モル％、例えば約1モル％、約2モル％、約3モル％、約4モル％、約5モル％、約6モル％、約7モル％、約8モル％、約9モル％、約10モル％、約11モル％、約12モル％、約13モル％、約14モル％、約15モル％、約16モル％、約17モル％、約18モル％、約19モル％、又は約20モル％、で存在しうる。

【0048】

化合物6よりも化合物1の優先的な沈殿又は結晶化を引き起こす任意の溶媒又は溶媒の組み合わせが使用されることができる。一つの実施態様において、該溶媒は、化合物6が化合物1よりも高い溶解度を有する溶媒である。幾つかの実施態様において、化合物2の溶液を形成する為に使用される溶液は、有機溶媒を含むか、有機溶媒から本質的になるか、又は有機溶媒からなる。幾つかの実施態様において、該溶液は、水又は水性溶媒を含むか、水又は水性溶媒から本質的になるか、又は水又は水性溶媒からなる。幾つかの実施態様において、該溶媒は、プロトン性溶媒(protic solvent)である。幾つかの実施態様において、該溶媒は、水と混和性のものである。特定の実施態様において、該溶液は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、又はメタノールである。特定の実施態様において、該溶液は、アセトニトリル水溶液、アセトン水溶液、テトラヒドロフラン水溶液、ジメチルスルホキシド水溶液、又はメタノール水溶液である。特定の実施形態において、該溶液はアセトニトリル水溶液である。

【0049】

沈殿又は結晶化は、適切な量の化合物1が形成されるのに十分な時間、例えば約0.5日～約14日、例えば約1～約4日、例えば約2～約3日、例えば約3～約10日、例えば約4～約6日、行われることができる。沈殿又は結晶化は、任意の適切な温度で、例えばほぼ室温で、任意的に、約0℃～約10℃の温度で、行われることができる。沈殿又は結晶化が完了した後、沈殿物は、例えば濾過によって、集められ、例えばアセトニトリル水溶液及び／又はアセトニトリルで、任意的に約0℃～約10℃の温度に冷やされたアセトニトリル水溶液及び／又はアセトニトリルで、洗われることができる。次に、該沈殿物が、例えば、真空下で、例えば約45℃よりも低い温度で、乾燥されうる。反応の進行は、例えば、反応混合物の上清をサンプリングし、そして、化合物6に対する化合物1の比を決定することによって、監視されることができる。反応の完了は、上澄み中に化合物1と化合物6との50:50混合物が存在することによって示される。この比が達成されていない場合は、追加の触媒が追加され、そして、反応が完了するまで続けられることができる。

【0050】

沈殿又は結晶化に続いて、化合物1は任意的に、酸、例えばトリフルオロ酢酸、の添加を伴う、例えばアセトニトリル水溶液、からの再結晶化又はスラリー化によって、さらに精製される。例えば、沈殿物が、水：アセトニトリルに、約1：2～約1：10(体積/体積)の比で再懸濁され、約35～45°Cに加熱され、次に、約0°Cに冷やされることができる。結果として得られた沈殿物は、水：アセトニトリルで、約1：2～約1:10(体積/体積)の比で洗われ、そして次に、アセトニトリルで洗われ、任意的に、約0℃～約10℃の温度に冷やされる。或る実施態様において、化合物1は任意的に、当技術分野において知られている他の方法、例えばHPLC、によってさらに精製される。

【0051】

幾つかの実施態様において、化合物1は、例えば、蟻酸溶液を単独で又はDBU溶液と組み合わせて使用して、約6.0～約7.4(例えば、約6、約6.1、約6.2、約6.3、約6.4、約6.5、約6.6、約6.7、約6.8、約6.9、約7、約7.1、約7.2、約7.3、若しくは約7.4、又はその中の任意の値若しくは範囲)のpHに調整された、アセトン及び水中で再結晶化されることによってさらに精製される。幾つかの実施態様において、混合物がさらに加熱され、例えば、完全な溶解が観察されるまで、例えば約50℃～約55℃の温度に、例えば0．5～1．5℃／分の速度で、加熱され、濾過され、アセトンと水との混合物で洗われ、そして次に、冷やされ、例えば、約33℃～約43℃の温度に、例えば0．1～0．5℃／分の速度で冷やされ、その後、播種され、そしてさらに冷やされ、例えば約－10℃～約0℃、例えば0.1～0.5℃／分の速度で冷やされ、そして、休止され、その後、当技術分野で知られているようにさらなる調製(例えば、濾過、洗浄、及び乾燥)が行われる。幾つかの実施態様において、再結晶混合物がさらに約53℃に加熱され、透明に濾過され、そして次に、約35℃の温度に冷やされ、播種され、約－5℃の温度に冷やされ、そして、約12～約16時間(例えば、約12、約13、約14、約15、若しくは約16時間、又はその中の任意の値若しくは範囲）休止される(例えば、熟成される)。本発明の発明者により、本明細書に開示される特定の再結晶化パラメータ、例えば、より高い温度及び／又は特定の範囲のpH、が、より高純度の生成物を生成し、粒子サイズ分布を改善し、二量体化不純物が回避されることが見出された。幾つかの実施態様において、本発明の方法は、より均一な粒子サイズ分布、例えば単峰性粒子サイズ分布、例えば約100～200μｍ、例えば約130μｍ、を中心とする粒子サイズ分布を有する化合物を生成する。幾つかの実施態様において、該粒子の少なくとも50％は、20μｍ～300μｍのサイズ、例えば、少なくとも60％、70％、80％、又は90％、を有する。

【0052】

沈殿又は結晶化後の、化合物1のエピマー(例えば、化合物6)に対する化合物1(すなわち、所望のエピマー)のモル比は、少なくとも約60:約40、例えば少なくとも約70：約30、約80：約20、約90：約10、約95：約5、若しくは約98：約2、であることができる。第２の精製工程(例えば、再結晶化又はスラリー化)後の、他のエピマー(化合物6)に対する所望のエピマー(化合物１)のモル比は、少なくとも約80：約20、例えば少なくとも約90：約10、約95：約5、又は約98：約2、であることができる。

【0053】

本発明の他の観点は、下記の化合物又はその塩1を製造する方法に関する。

【化14】

該方法は、
(a) 下記の式IVの開始化合物を水素化して、下記の式IIaの化合物を製造すること、

【化15】

ここで、Rは、ヒドロキシル保護基である、

【化16】

(b) 該式IIaの化合物を還元して、下記の式IIIaの化合物を製造すること、

【化17】

【化18】

そして、
(d) 該化合物2を、触媒の存在下で沈殿させて又は結晶化させて、下記の化合物1又はその塩を製造すること

【化19】

の工程を含み、
ここで、該方法は、下記の1つ又は複数の任意の組み合わせを含む
(i) 前記水素化工程(a)が、水素雰囲気下、パラジウム触媒を用いて行われる；
(ii) 前記還元工程(b)が約－12℃～約－5℃の温度で行われる；
(iii) 前記脱保護工程(c)が、有機塩基の存在下で行われる；及び／又は、
(iv) 前記脱保護工程(c)からの脱保護された化合物の後処理が、非水性条件下で行われる。幾つかの実施態様において、本発明はさらに、最終生成物が再結晶され、該再結晶が約6.0～約7.4のpHで行われ、且つ最終生成物が約50℃～約55℃の温度で溶解することによって行われて溶液を生成し、そして次に、該溶液を約5℃に冷やすところの工程を含む。

【0054】

式IVの出発化合物は、商業的に、例えばAurora Fine Chemicals (San Diego，CA)から入手されることができ、又は既知の方法によって、例えば、参照によってその全体が本明細書に組み込まれるWheeler et al.，J．Labeled Compounds Radiopharm．29:583 (1991)及びChou et al.，Synthesis 6:565 (1992)に記載されている方法によって合成されることができる。

【0055】

式IIaの化合物を生成する為の工程(a)における式IVの化合物の水素化は、例えば、米国特許第8,268,800号明細書及び／又は特許公開公報国際特許公開公報第2015／066162号パンフレット(それらの開示は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる)に開示されるような当技術分野において既知の方法によって行われることができる。例えば、この工程は、触媒移動水素化条件(catalytic transfer hydrogenation conditions)下で、例えばパラジウム炭素(Pd/C)の存在下で、例えば、約5％のPd／Cの存在下で、行われることができる。水素化工程(a)において使用される触媒、例えばPd／C、の量は、任意の触媒有効量、例えば、式IVの化合物１重量部当たり0.1重量部以下の触媒量、でありうる。幾つかの実施態様において、水素化工程(a)において使用されるPd／Cの量は、例えば、式IVの化合物１重量部当たり約0.025～約0.05部のPd/Cでありうる。該水素化は、式IVの化合物を、例えば、蟻酸及び塩酸で、又は水素(例えば、約2～約4バールの水素圧で)及び任意的に、酢酸と共に、溶媒中、例えば、酢酸エチル水溶液中、で還流するように加熱することによって生じうる。該水素化は、約0℃～約100℃、例えば約50℃～約80℃、例えば約63℃～約77℃、の温度で、例えば約0.5～約48時間、約68℃で、例えば約5～約24時間、約10～約20時間、若しくは約15～約20時間、又はその中の任意の値若しくは範囲、例えば約24時間、実行されうる。水素化に影響を与える為に使用される試薬(例えば、パラジウム及び木炭(palladium and charcoal))は、反応混合物が高められた温度(例えば、約50℃～約80℃、又は約68℃）にされた後に添加されうる。完了後、該触媒は例えば、例えば約60℃～約70℃で、濾過することによって除去され得、そして、例えば酢酸エチルで洗われうる。有機層の分離後、それは、例えば、炭酸カリウム水溶液、重炭酸ナトリウム水溶液、及び／又はNaCl水溶液で、洗われうる。有機層の体積は、(例えば蒸留によって)減少され得、そして、残留物が溶解されるまで(例えば、約70℃で)加熱され、そして(例えば、約45℃～約55℃に)冷やされ、生成物で播種され、そして、例えば約1時間、例えば約45℃～約55℃で撹拌されうる。反応混合物の体積が、(例えば蒸留によって)減少され得、そして、メチルtert-ブチルエーテルが約40℃～約50℃の温度でゆっくりと加えられ、次に、反応混合物が約0℃～約10℃にゆっくりと冷やされる。結果として得られた懸濁物が、例えば、約2～約16時間撹拌され、そして次に、濾過されうる。濾液が、例えばメチルtert-ブチルエーテルで洗われ、任意的に約0℃～約10℃に冷やされうる。

【0056】

代替的に、水素化反応からの濾液が(例えば、酢酸で)洗われ、(例えば、約80℃に)加熱されて溶解され、(例えば、約80℃に予熱された)水を加えうる。冷やされた後、沈殿物が濾過によって集められ、(例えば、水及びエタノールで)洗われ、そして乾燥されうる。

【0057】

本明細書における水素化工程(a)において使用される溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない任意の慣用的な溶媒でありうる。水素化の為のそのような溶媒の非限定的な例は、水、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-ブタノール、トリフルオロエタノール、エチレングリコール)、エーテル(例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジグライム)、エステル(例えば酢酸メチル、酢酸エチル)、他の有機溶媒、及び／又は本明細書において開示されている2つ以上の溶媒の混合溶媒を包含する。該反応は好ましくは、有機酸、例えば、ホルミン酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、及び／又は安息香酸、の存在下で行われうる。幾つかの実施形態において、水素化は、酢酸エチル、酢酸及び水を含む混合溶媒中で行われうる。

【0058】

幾つかの実施態様において、該水素化は、(大気圧に対して)増加された圧力、例えば、約0.1～約1メガパスカル(MPa)、例えば、約0.1MPa、約0.15MPa、約0.2MPa、約0.25MPa、約0.3MPa、約0.35MPa、約0.4MPa、約0.45MPa、約0.5MPa、約0.55MPa、約0.6MPa、約0.65MPa、約0.7MPa、約0.75MPa、約0.8MPa、約0.85MPa、約0.9MPa、約0.95MPa、約0.96MPa、約0.97MPa、約0.98MPa、約0.99MPa、約1MPa、又はその中の任意の値若しくは範囲、の下で行われうる。幾つかの実施形態において、該水素化工程(a)は、周囲(例えば普通の(ordinary)、例えば通常の(normal)）圧力下で行われうる。幾つかの実施態様において該水素化工程(a)は、約0.1～約0.85MPa、又は約0.15～約0.73MPa、又は約0.1～約0.5MPaの増加された圧力下で行われうる。

【0059】

工程(b)における、式IIaの化合物を式IIIaの化合物へ還元することは、例えば、米国特許第8,268,800号明細書及び／又は特許出願公開国際特許公開公報第2015/066162号パンフレットに開示されるような当技術分野において既知の方法によって行われることができる。例えば、還元は、有機溶媒中、例えば、塩化メチレンとエタノールとの混合物中、の還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、を用いて行われうる。該還元は、任意の適切な温度、例えば、約－5℃～約10℃、例えば約0℃～約5℃で、約0.5～3時間、例えば約1.5時間、行われることができる。

【0060】

幾つかの実施態様において、還元は、約－12℃～約－3℃、例えば、約－12℃、約－11℃、約－10℃、約－9℃、約－8℃、約－7℃、約－6℃、約－5℃、約－4℃、又は約－3℃、又はその中の任意の値若しくは範囲の温度で行われうる。幾つかの実施態様において、該還元は、約－11℃～約－3℃、約－12℃～約－5℃、約－11℃～約－5℃、若しくは約－10℃～約－6℃、の温度で、又は約－8℃の温度で、行われうる。本発明は、部分的に、異常に低温の条件(例えば、約－11℃～約－5℃の温度)が、不純物、例えばDPU及びDCU並びに間接的にCYU（それは、次の工程においてDCUの変換によって生成される）であるがこれらに限定されない不純物、の形成を最小化するという驚くべき発見に基づき、それは化合物1の生成においてそれ以上パージされない。例示的な不純物の構造が、下記の表1に示されている。

【0061】

【表1】

【0062】

該還元は、任意的に、三塩化セリウムの存在下で行われうる。一つの実施態様において、塩化セリウムの量は、約50モル％(例えば、50モル％)である。別の実施形態において、塩化セリウムの量は、約20モル％又は約10モル％(例えば、20モル％又は10モル％)である。塩化セリウム(III)の添加に続いて、反応物が、例えば、約20分間、冷やされる前に、(例えば、約15℃～約25℃に)加熱されうる。

【0063】

該還元に続いて、該反応は、例えばアセトンで、クエンチされることができ、そして、溶液が、酸、例えばクエン酸、で中和されることができる。式IIIaの化合物を含む有機層が分離され、そして、例えば水で、洗われることができる。該有機層が(例えば、約20℃～約30℃に)加熱され、そしてpHが酸(例えば、クエン酸)で調整されることができ、従って、pHが安定するまで該工程が繰り返される。該有機層は、例えば、約20℃～約35℃の温度で、(例えば、重炭酸ナトリウムで)洗われ得、そして次に、水で、約0℃～約10℃の温度で洗われうる。該有機相の体積は、(例えば蒸留によって)減少され得、メチルtert-ブチルエーテルが添加され得、そして、結果として得られた沈殿物が集められ、メチルtert-ブチルエーテルで洗われ、約0℃～約10℃に冷やされ、そして乾燥されうる。

【0064】

工程(c)において化合物2を生成する為の式IIIAの化合物の脱保護は、例えば、米国特許第8,268,800号明細書及び／又は特許出願公開国際特許公開公報第2015／066162号パンフレットに開示されるような、当技術分野で既知の方法によって行われる。例えば、脱保護は、溶媒中、例えばメタノール中、の弱塩基、例えば水酸化アンモニウム、の存在下で行われることができる。幾つかの実施態様において、脱保護は、有機塩基、例えば、DBU、トリメチルアミン、N,N-ジメチル4-アミノピリジン(DMAP)、及び1,3-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)からなる群から選択される1以上の塩基、の存在下で行われうる。幾つかの実施態様において、脱保護は、アンモニアの存在下で、溶媒中、例えばメタノール中、例えば約20℃～約30℃の温度で行われうる。脱保護において使用される有機塩基の量は、それが必要な量であり、且ついかなる悪影響も引き起こさない限り、例えば副反応を引き起こさない限り、制限されるべきではない。幾つかの実施態様において、脱保護において使用される有機塩基の量は、式IIIaの化合物１モル当たり約0.01～約2.2モル(例えば、式IIIaの化合物の1モル当たり、約0.01モル、約0.02モル、約0.03モル、約0.04モル、約0.05モル、約0.1モル、約0.2モル、約0.3モル、約0.4モル、約0.5モル、約0.6モル、約0.7モル、約0.8モル、約0.9モル、約1.0モル、約1.1モル、約1.2モル、約1.3モル、約1.4モル、約1.5モル、約1.6モル、約1.7モル、約1.8モル、約1.9モル、約2.0モル、約2.1モル、約2.15モル、約2.16モル、約2.17モル、約2.18モル、約2.19モル、若しくは約2.2モル、又はその中の任意の値若しくは範囲)でありうる。例えば、幾つかの実施態様において、脱保護工程(c)は、式IIIaの化合物1モル当たり約0.01～約2.2モルの有機塩基、又は式IIIaの化合物1モル当たり約0.05～約2.0モルの有機塩基、又は式IIIaの化合物1モル当たり約1.0～約1.9モルの有機塩基、の存在下で実施されうる。該脱保護は、約12～約48時間、例えば約24時間、行われうる。脱保護に続いて、該混合物が濃縮され、、水性溶媒中、例えば水中、に溶解され、そして有機溶媒、例えば酢酸エチル、で洗われるうる。

【0065】

幾つかの実施態様において、脱保護後、後処理は、非水性条件下で、例えば蒸発溶媒交換プロセス(evaporative solvent exchange process)を用いて、実施されうる。本発明の発明者等は、非水性蒸発溶媒交換プロセスの使用が非粘着性の固体を形成し、そして、加水分解の不安定性及び二量体の形成を回避することを発見した。幾つかの実施態様において、脱保護の後にさらに粉砕されて、不純物、例えば遺伝子毒性不純物、例えばベンズアミド、であるがこれに限定されない不純物を除去しうる。幾つかの実施態様において、非水性後処理における脱保護は、イソプロパノール及び／又はアセトニトリルを用いて実施されうる。

【0066】

幾つかの実施態様において、非水性後処理は、反応混合物の体積を(例えば、減圧下での蒸留によって)減少させ、メタノールを添加して体積を減少させ続け、イソプロパノール及びアセトニトリルを添加し、そして、体積を減少させ続け、そして次に、アセトニトリルを追加し、そして容量を減らし続けることによって実施されうる。次に、反応物が、例えば、約0℃～約10℃に、例えば1～2時間にわたって、冷やされ、そして、例えば1～6時間、維持されうる。固体生成物が集められて、アセトニトリルで洗われうる。

【0067】

工程(d)において化合物1を生成する為の化合物2の沈殿又は結晶化は、上記された通りに行われうる。

【0068】

幾つかの実施態様において、化合物1を生成する為の工程(d)での化合物2の沈殿又は結晶化は、DBU、酢酸、トリフルオロ酢酸、ジイソプロピルエチルアミン、及び／又は水酸化アンモニウムの存在下で、任意的に冷却下で、化合物を懸濁することによって進行しうる。

【0069】

幾つかの実施態様において、本発明の方法は、工程(a)から工程(d)を含み得、ここで、還元工程(b)は、約－12℃～約－3℃の温度で実施され、それによって、DCUとDPU、及び間接的にCYU、の形成を最小限に抑える。CYUは、残りの合成からうまくパージされない。幾つかの実施態様において、本発明の方法はさらに、非水性条件下(例えば、蒸発溶媒交換)で、脱保護工程(c)から脱保護された化合物の後処理を実施することを含み得、それによって、非粘着性固体を生成し及び／又は二量体の形成を回避する。幾つかの実施態様において、本発明の方法は、脱保護工程(c)がさらに粉砕の工程を含み得、それによって遺伝子毒性不純物、例えばベンズアミド、を除去する。幾つかの実施態様において、本発明の方法は、最終生成物を再結晶化することをさらに含み得、ここで、該再結晶化は、約6.0～約7.4のpHで、且つ約50℃～約55℃の温度で実施される。

【0070】

幾つかの実施態様において、本発明の方法は、工程(a)から工程(d)を含み得、ここで、水素化工程(a)が、水素雰囲気下で、パラジウム触媒を用いて実施され、及び／又は脱保護工程(c)が、有機塩基の存在下で実施される。特には、工程(a)に関して、国際特許公開公報第2015／066162号パンフレットは、米国特許第8,268,800号の開示の改善された方法のように、ヒドロキシル基を保護し、そして次に、かなりの量のPd／Cの存在下で、大量の蟻酸を用いて水素化工程を行うことによって、高収率水素化に成功した。しかし、国際特許公開公報第2015／066162号パンフレットからの改良された工程は、工業生産の観点から他の欠点がなおあり、例えば、高価なPd／Cが大量に使用され、及び工業生産の試薬として適さない蟻酸が大量に使用される。本発明は、触媒量のパラジウム触媒の存在下、水素雰囲気下で、水素化工程(a)を実施することによって、該水素化工程を高収率且つ高純度で行うことを可能にした。加えて、国際特許公開公報第2015／066162号パンフレットの脱保護反応は、長期間にわたってアンモニアを用いて実施される必要があり、それは、産業規模の生産にとって厄介であり、且つ除去が困難な不純物を生成する。米国特許第8,268,800号明細書と比較して、該水素化工程は、大量の高価なロジウム触媒の存在下で、保護されていないヒドロキシル基を用いて行われ、例えば、高い製造コスト、低い純度の製品、及びクロマトグラフィーによる精製の困難をもたらした。国際特許公開公報第2015/066162号パンフレット及び米国特許第8,268,800号明細書の問題は、本明細書に開示される本発明によって克服される。

【0071】

使用

【0072】

本発明によって製造される化合物1又はその医薬的に許容される塩は、CDA活性を阻害することができる。化合物1又はその医薬的に許容される塩は、例えば医薬的に許容される添加剤と一緒に、医薬組成物の形態であることができる。幾つかの実施態様において、化合物1又はその医薬的に許容される塩は、それを必要とする対象において癌を処置する為の方法において、CDA基質剤、例えば癌を処置する為に使用されうるCDA基質剤、と組み合わせて使用されうる。CDA基質剤の例は、デシタビン、5-アザシチジン、ゲムシタビン、アラ(ara)-C、テザシタビン、5-フルオロ-2'-デオキシシチジン、及びサイトクロル(cytochlor)が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施態様において、癌は、血液学的癌及び固形癌からなる群から選択されうる。或る実施態様において、該血液癌は、骨髄異形成症候群又は白血病、例えば急性骨髄性白血病又は慢性骨髄性白血病、でありうる。或る実施態様において、該固形癌は、膵臓癌、卵巣癌、腹膜癌、非小細胞肺癌、転移性乳癌、膀胱癌、扁平上皮癌、移行細胞癌、腺癌、婦人科癌、ファロピウス管癌(fallopian tube carcinoma)、肝臓癌、肝細胞癌、肺癌、子宮頸癌、泌尿生殖器癌、又は胃腸癌でありうる。幾つかの実施態様において、化合物1又はその医薬的に許容される塩は、CDA基質剤の前又はCDA基質剤の後に、任意的に、単一の単位剤形で又は複数の個別の単位剤形で、CDA基質剤と実質的に同時に投与されうる。本発明による実施態様は、以下の非限定的な実施例において記載されている。

【0073】

実施例

【0074】

実施例1．水素化工程(a)
式IIaの化合物を製造する為の工程(a)における式IVの化合物(1当量)の水素化が、水(1.98g／g)中のPd／C(5％，0.05g／g)の存在下、水素圧2～4バールの水素と酢酸エチル(8.97g／g)中の酢酸(80％，2.62g／g)を用いて、63℃～77℃の温度で、少なくとも12時間行われた。完了後、触媒が濾過によって除去され、そして、フィルターケーキが酢酸エチル(6.73g／g)で洗われた。冷やされた後、濾液が炭酸カリウム水溶液で洗われた。有機層が重炭酸ナトリウム水溶液(7％重量／重量，5.38 g／g)で洗われ、そして、NaCl水溶液(10％重量／重量，3 g／g)で洗われた。有機層が約8容量の残留容量まで蒸留され、そして、残留物が溶解されるまで70℃に加熱され、そして、45℃～55℃に冷やされた。反応物に式IIaの化合物が播種され、そして、反応混合物が約2容量の残留容量まで蒸留され、そして、メチルtert-ブチルエーテル(4.44g／g)が40℃～50℃の温度でゆっくりと加えられた。混合物を冷やした後、沈殿した結晶がフィルター上に集められ、0℃～10℃に冷やされたメチルtert-ブチルエーテル(1.48g／g)で洗われ、そして、生成物が乾燥されて、式IIaの化合物を得た。収率：86％。化学純度：98.9％。

【0075】

実施例2．還元工程(b)中の還元不純物
式IIaの化合物(1当量)が、ジクロロメタン(14.6g／g)中に溶解され、そして撹拌された。エタノール(5.83g／g)が加えられ、そして、反応混合物が－5℃～5℃に冷やされた。塩化セリウム(III)七水和物(0.08g／g)が添加され、そして、反応物が15℃～25℃に加熱された。次に、水(0.68g／g)が添加され、そして、反応物が少なくとも20分間撹拌された。その後、0℃～－11℃に冷やされた。水素化ホウ素ナトリウム(0.11g／g)が少しずつ加えられ、温度を0℃～－11℃の間に維持し、そして、反応が完了するまで撹拌した。アセトン(0.73g／g)が加えられ、温度を0℃～－11℃の間で維持した。クエン酸の水溶液(3.7～4.4％，重量／重量)が、pHが6.5～7.5になるまでゆっくりと加えられた。相が沈降され、そして、水相が分離された。有機相が重炭酸ナトリウムの水性溶液で洗われ、そして次に、さらに水で洗われた。該相が分離され、そして、有機相がさらに水で洗われた。該有機相が、真空下、35℃以下で、約2容量になるまで蒸留され、次に、メチルtert-ブチルエーテル(7.38g／g)が加えられ、そして、真空下、35℃以下で4.8容量になるまで蒸留された。さらにメチルtert-ブチルエーテル(2.67g／g)が加えられ、そして、反応混合物が0℃～10℃に4時間以上かけて冷やされた。さらにメチルtert-ブチルエーテル(0.89g／g)が加えられ、そして、反応混合物がこの温度で撹拌され、そして次に、固体生成物が単離され、そして、0℃～10℃に予冷したメチルtert-ブチルエーテル(1.46g／g)で洗われ、そして、生成物が乾燥されて式IIIaを与えた。収率：76％。化学純度：93％。

【0076】

エントリー番号1～5のプロセスは、還元温度をそれぞれ0℃、－3℃、－5℃、－8℃及び－11℃に変更することを除いて、上記と同様の方法で行われた。下記の表2に示されている通り、低温によりDCU、DPU及びCYUの形成が最小限に抑えられた。不純物の構造が表1に示されている。

【0077】

【表2】

【0078】

実施例3．脱保護工程(c)中の改善
脱保護は、メタノール(4.95g／g)中のアンモニア(0.87g／g)の溶液中で行われた。式IIIaの化合物(1当量)及びさらにメタノール(1.58kg／kg)が加えられた。反応混合物が、20℃～30℃に調整され、そして、完了するまでこの温度で撹拌された。後処理は、反応混合物を減圧下で残留容量が約3容量になるまで蒸留することによって実施された。メタノール(1.58g／g)が添加され、そして、残留容量が約3容量になるまで、減圧下で蒸留が続けられた。イソプロパノール(1.92g／g)が加えられ、続いてアセトニトリル(3.93g／g)が加えられ、そして、残留容量が約3容量になるまで減圧下で蒸留が続けられた。アセトニトリル(5.51g／g)が添加され、そして、5容量の残留容量に達するまで減圧下で蒸留された。さらに、アセトニトリル(1.58g／g)が添加され、そして、約5容量の残留容量に達するまで減圧下で蒸留された。混合物が冷やされた後、固体生成物が単離され、そして、0℃～10℃に予冷したアセトニトリル(1.56g／g)で洗われた。湿った生成物がアセトニトリル(2.37g／g)と混合された。混合物が冷やされた後、湿った生成物が乾燥されて化合物２を与えた。収率：87％。化学純度：97％。

【0079】

参照例4．オリジナルの脱保護工程(c)
脱保護が、アンモニア(メタノール中7.0M，25当量)で処理することによって実行された。混合物が25℃で、27時間撹拌され、そして次に、減圧下で濃縮された。残留物が水(6.3容量)中に溶解され、そして、酢酸エチル(各5.7容量)で2回洗われた。水層が、減圧下、35℃未満の温度で濃縮されて、化合物2(95％収率)を与えた。

【0080】

典型的なプロセス条件を使用して前進を続けると、元の脱保護条件から生成された化合物2は、典型的には、全体的な純度が低く、且つ不純物の数が有意に多い化合物1をもたらした。下記の表3、エントリー1及び2を参照。

【0081】

実施例5．高温での非常に特異的な結晶化条件
純度を向上させる為の化合物1の結晶化の為の条件が試験された。非常に特異的な結晶化条件により、非常に純粋な物質が生成され、粒子サイズ分布の制御が最適な(単峰性)範囲内に改善され、アセトニトリルのレベルが低くなり、且つ二量体化不純物が回避されることがわかった。特定の条件には、使用されるより高い温度とpHに対する調整を包含する。

【0082】

化合物1の再結晶化の為の好ましい工程は、化合物2(1当量)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(DBU，0.028g／g)、アセトニトリル(5.02g／g)及び水(0.73g／g)を混合し、そして15℃～25℃で、2時間撹拌することによって実施された。混合物が1時間以上かけて0℃～10℃に冷やされ、そして、この温度で1～8時間維持された。固体生成物が濾過によって集められ、そして、0℃～10℃に冷やされたアセトニトリル：水(0.21g／g：0.033g／g)で洗われた。湿った生成物及びアセトニトリル(2.36g／g)が、0℃～10℃で、30分～8時間撹拌された。固体生成物が集められ、そして、0℃～10℃に冷やされたアセトニトリル(0.78g／g)で洗われた。湿った生成物が乾燥されて、粗化合物１を与えた。収率：80％。化学純度：94％。

【0083】

粗化合物1(1当量)、アセトン(6.26g／g)及び水(2g／g)が、20℃～30℃の温度で混合された。反応混合物のpHが、蟻酸の水性溶液(1.25g／g水中の0.0076g／g蟻酸)で6.0～7.5に調整された。必要に応じて、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エンDBU(0.78g／g水中の0.041g／gDBU)の水性溶液が、pHを目標範囲に調整する為に使用されることができる。反応混合物が完全な溶解が観察されるまで50℃～55℃に加熱され、そして、40℃～50℃に設定された反応器内に濾過され、そして、水(0.1g／g)とアセトン(0.31g／g)との混合物で洗われた。溶液が33℃～43℃に冷やされ、そして、0.005g／gの化合物1を播種された。反応が、－10℃～0℃に冷やされる前に、この温度で維持された。懸濁物が－10℃～0℃で、12～16時間維持され、そして、濾過によって分離された。生成物がアセトン(0.78g／g)で洗われ、そして、乾燥されて化合物1を与えた。収率：61％。エピマーを除く化学純度：99.6％。化合物1のエピマーである下記の式の化合物6は、下記の比で生成された。化合物1：化合物6＝99.6：0.4。(PSD：D(0.9)＝252μm，D(0.5)＝125μm，D(0.1)＝21μm)。

【0084】

実施例6．オリジナルの生成プロセスに対する比較
粗化合物1(1当量)が、アセトン(2.5ml／g)と水(2.5ml／gの混合物中に懸濁され、そして、25±2℃で、2時間撹拌された。混合物が5±2℃に冷やされ、そして、2時間撹拌され、そして次に、濾過された。濾過ケーキがアセトン(2x0.55ml／g)ですすがれ、そして、55℃で真空乾燥された。化合物1が、67％収率で得られた。、エピマーを除く化学純度：99.4％。化合物1のエピマーである以下の式の化合物6は、以下の比で生成された。化合物1：化合物6＝98.7：1.3。

【0085】

全体的な純度、及び化合物6に対する化合物1の比は、更新された精製プロセスと比較して、オリジナルのプロセスにおいて低くなっている。不純物プロファイルが表3に示されている。監視された不純物の構造が表4に示されている。

【0086】

【表3】

【0087】

【表4】

【0088】

実施例7．工程(a)～工程(c)についての代替方法
工程(a)：

【0089】

【化20】

【0090】

化合物(2-1)(20.0g，42.4mmol)と、酢酸エチル(200mL)と、酢酸(80mL)と水(50mL)との混合物が、窒素雰囲気下、50～60℃で撹拌しながら溶解され、そして次に、0.2gのPd／C(10重量％，乾燥ベースで5重量％，50％の水湿潤，NEs-5DRタイプ)がそれに添加され、そして、反応容器内の雰囲気が窒素に置き換えられた。引き続き、該雰囲気が水素に置き換えられ、そして、反応混合物が水素の高められた圧力(0.5MPa)下、50～60℃で、18時間撹拌された。反応混合物が濾過され、そして、フィルター上の残留物が20mLの80％酢酸で洗われた。ろ液中の酢酸エチルが、真空(100トル(Torr)，50℃)で除去された。残液が80℃に加熱されて溶解され、そして、あらかじめ80℃に加熱された400mLの水がそれに加えられた。混合物が冷やされた後、沈殿された結晶がフィルター上に集められ、水とエタノールとで洗われ、そして、乾燥されて、19.24gの化合物(3-1)を得た(収率：95.6％，化学純度：98.4％)。

【0091】

工程(b)及び工程(c)

【0092】

【化21】

【0093】

化合物(4-1)の合成：化合物(3-1)(19.0g，40.0mmol)が、攪拌しながら塩化メチレン(228mL)中に溶解された。溶液にエタノール(152mL)及び塩化セリウム(III)七水和物(1.49g，4.0mmol)が加えられ、そして、混合物が6℃未満の温度に冷やされた。水(19mL)中のボロ水素化ナトリウム(3.77g，100mmol)の溶液が、その温度を6℃未満に保ちながら、冷やされた混合物に滴下された。添加された後、反応混合物が6℃未満の温度で2時間反応された。反応混合物の温度を6℃未満に保ちながら、攪拌しながら反応混合物が9.5mLのアセトンでクエンチされ、そして次に、その温度を6℃未満に保ちながら、クエンチされた混合物をpH7に調整する為に114mLの0.5M塩酸水溶液がそれに加えられた。混合物が30～40℃に温められた後、114mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液が混合物に加えられた。混合物が分離漏斗で分離され、有機層が114mLの水で洗われ、そして、溶媒が真空(50トール，40℃)で除去された。得られた化合物(4-1)が精製なしで次の工程で使用された。

【0094】

化合物5の合成：工程(b)で得られた化合物（4-1）に、メタノール(190mL)及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)(0.30mL，2.0mmol)が加えられ、そして、混合物が40℃に温められ、そして、40℃で3時間撹拌された。反応後、メタノールが真空(50トール，40℃)で除去され、そして、95mLのアセトニトリルが残留液に加えられた。冷やされた後、沈殿された結晶がフィルターに集められ、冷やされたアセトニトリルで洗われ、そして、乾燥されて、8.96gの化合物5(収率：83.4％，化学純度：97.1％)を与えた。

【0095】

工程(d)

【0096】

【化22】

【0097】

粗化合物(1)の合成：化合物(5)(0.9g，3.35mmol)、アセトニトリル(5.8mL)、水(0.65mL)及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)(0.025mL，0.17mmol)が懸濁され、そして、懸濁物が20～30℃で、４８時間撹拌され続けた。冷やされた後、沈殿された結晶がフィルター上に集められ、冷やされた90％アセトニトリル、そしてアセトニトリルで洗われ、そして、乾燥されて、0.66gの化合物1(収率：73.0％，化学純度：98.3％)を与えた。化合物5：化合物6(化合物5のエピマー)＝98.9：1.1。

【0098】

粗化合物1の精製：化合物1(0.3g，1.11mmol)が、アセトニトリル(0.96mL)と水(0.24mL)との混合物中に懸濁され、そして、該懸濁物が、40～50℃に加温しながら2時間撹拌された。次に、該懸濁物が、5℃未満の温度で2時間撹拌された。得られた沈殿物がフィルター上に集められ、冷やされた90％アセトニトリル、そしてアセトニトリルで洗われ、そして、乾燥されて、0.66gの化合物１(収率：73.5％，化学純度：99.6％)を与えた。化合物1のエピマーである以下の式の化合物6は、以下の比で生成された。化合物1：化合物6＝99.7：0.3。

【0099】

【化23】

【0100】

精製された化合物1に含まれる不純物の総量は、面積パーセントで0.46％であった。これとは別に、化合物1が同じ材料から調製され、そして、特許文献2(国際特許公開公報第2015/066162号パンフレット)に開示されている方法によって精製されたが、その中の不純物の総量は上記のプロセスよりも多く(2.46％)、それは、本発明のプロセスが、より高い収率で化合物1を調製する為の方法を提供することができることを意味する。

【0101】

実施態様
本発明の実施態様は、下記を包含するが、これらに限定されない。

【0102】

1．下記の化合物1又はその塩を製造する方法であって、

【化24】