特表 2022-552873 がんの治療におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ及びＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害剤として有用なピリドピリミジン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-12-20

(54)【発明の名称】がんの治療におけるＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ及びＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害剤として有用なピリドピリミジン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20221213BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20221213BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20221213BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20221213BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20221213BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20221213BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20221213BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20221213BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20221213BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 118Z

C07D471/04 CSP

A61P35/00

A61P43/00 111

A61K45/00

A61P37/04

A61K39/395 U

A61K31/519

A61K31/497

C07D519/00 311

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022523451

(86)(22)【出願日】2020-10-22

(85)【翻訳文提出日】2022-05-20

(86)【国際出願番号】 US2020056874

(87)【国際公開番号】W WO2021081212

(87)【国際公開日】2021-04-29

(31)【優先権主張番号】62/925,657

(32)【優先日】2019-10-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＲＩＴＯＮ

２．ＷＩＮＤＯＷＳ

(71)【出願人】

【識別番号】500049716

【氏名又は名称】アムジエン・インコーポレーテツド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ワン，フイ－リン

(72)【発明者】

【氏名】シー，ビクター・ジェイ

【テーマコード（参考）】

4C065

4C072

4C084

4C085

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C065AA04

4C065BB10

4C065CC01

4C065DD03

4C065EE02

4C065HH03

4C065JJ02

4C065KK05

4C065LL04

4C065LL08

4C065PP07

4C065PP12

4C065PP13

4C065PP15

4C072MM02

4C072UU01

4C084AA19

4C084MA02

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZB26

4C084ZC01

4C084ZC20

4C084ZC41

4C084ZC75

4C085AA14

4C085BB31

4C085CC23

4C085EE03

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB09

4C086CB22

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZC01

4C086ZC20

4C086ZC41

4C086ZC75

(57)【要約】

本明細書では、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ及びＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害剤、同一物の組成物及び同一物を使用する方法が提供される。これらの阻害剤は、膵がん、結腸直腸がん及び肺がんを含む多くの障害を治療するのに有用である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

（式中、
Ｒ^１は、Ｈ、ハロ若しくは－Ｃ_３であり；
Ｒ^２は、Ｈ、ハロ若しくは－Ｃ_３であり；
Ｒ^３は、

【化2】

であり、
ｂは、任意選択的に、単結合若しくは二重結合であり；
環Ａは、単環式の４～７員環又は二環式の、架橋した、縮合した、若しくはスピロの６～１１員環であり；
Ｌは、結合若しくはＮＲ^４であり；
Ｒ^４は、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～６アルキレン－ＯＨ、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｃ_１～６アルキレンアミン、－Ｃ_０～６アルキレン－アミド、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～４アルキル、－Ｃ_１～６アルキレン－Ｏ－アリール、－Ｎ＝Ｎ、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～４アルキレン－ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_３～１４シクロアルキル、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_６～１４アリール若しくは－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロアリールであり；
Ｒ^５は、Ｈ、ハロ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｃ_０～６アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ_１～６アルキレン－ＯＨ、－Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｃ_１～６アルキレンアミン、－Ｃ_０～６アルキレン－アミド、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～４アルキル、－Ｃ_０～６アルキレン－Ｏ－Ｃ_６～１４アリール、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～４アルキレン－ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_３～１４シクロアルキル、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_６～１４アリール、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロアリール若しくはシアノであり；
Ｒ^５ａは、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｃ_１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ_１～６アルキレン－ＯＨ、－Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｃ_１～６アルキレンアミン、－Ｃ_０～６アルキレン－アミド、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～４アルキル、－Ｃ_０～６アルキレン－Ｏ－Ｃ_６～１４アリール、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～４アルキレン－ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_３～１４シクロアルキル、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_６～１４アリール若しくは－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^５ｂは、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｃ_１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ_１～６アルキレン－ＯＨ、－Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｃ_１～６アルキレンアミン、－Ｃ_０～６アルキレン－アミド、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～４アルキル、－Ｃ_０～６アルキレン－Ｏ－Ｃ_６～１４アリール、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～４アルキレン－ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_３～１４シクロアルキル、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_６～１４アリール若しくは－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロアリールから選択され；
又はＲ^５ａ及びＲ^５ｂは一緒に、＝Ｏ若しくは＝Ｎ＝Ｎを表し得；
Ｒ^６は、Ｈ、ハロ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｃ_１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ_１～６アルキレン－ＯＨ、－Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｃ_１～６アルキレンアミン、－Ｃ_０～６アルキレン－アミド、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～４アルキル、－Ｃ_０～６アルキレン－Ｏ－Ｃ_６－１４アリール、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～４アルキレン－ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_３～１４シクロアルキル、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_６～１４アリール若しくは－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロアリールであり；
Ｒ^５ａ及びＲ^６ａは、それらが結合している原子と一緒に、任意選択的にＯ、Ｓ若しくはＮから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む３～６員環を形成し得；又は
Ｒ^５ａ及びＲ^６ａは、ｂが二重結合である場合は存在せず；
Ｒ^６ａは、Ｈ若しくは－Ｃ_１～６アルキルであり；
Ｒ^６ｂは、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｃ_１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ_１～６アルキレン－ＯＨ、－Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｃ_１～６アルキレンアミン、－Ｃ_０～６アルキレン－アミド、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～４アルキル、－Ｃ_０～６アルキレン－Ｏ－Ｃ_６－１４アリール、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～４アルキレン－ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_３～１４シクロアルキル、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_６～１４アリール、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロアリール若しくはシアノであり；
又はＲ^６ａ及びＲ^６ｂは一緒に、＝Ｏを表し得；
Ｒ^７は、Ｈ若しくはＣ_１～８アルキルであり；
Ｒ^８はＨ、ＯＨ、ＮＲ^ａＲ^ｂであり、
ここでＲ^ａ及びＲ^ｂは、各々独立して、Ｈ、ハロ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルキニルであり；
ここで、前記環Ａ、又は、前記Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^７及びＲ^８の何れかのＣ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｃ_１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ_１～６アルキレン－ＯＨ、－Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｃ_１～６アルキレンアミン、－Ｃ_０～６アルキレン－アミド、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～４アルキル、－Ｃ_１～６アルキレン－Ｏ－アリール、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～４アルキレン－ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_３～１４シクロアルキル、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_６－１４アリール若しくは－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロアリール基は、許容されれば、非置換であっても、又はハロ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－ＯＨ若しくは－Ｃ_１～６アルキル－ＣＮから独立して選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換されてよい）の構造を有する化合物、又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その前記立体異性体の薬学的に許容される塩若しくはその前記アトロプ異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項2】

前記構造：

【化3】

を有する、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

環Ａは、単環式４～７員環である、請求項１～２の何れか一項に記載の化合物。

【請求項4】

環Ａは、単環式環若しくは二環式環である、請求項１～２の何れか一項に記載の化合物。

【請求項5】

環Ａは、スピロ６～１１員環である、請求項１～２の何れか一項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^１は、Ｆである、請求項１～５の何れか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^２は、Ｃｌである、請求項１～６の何れか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^５は、Ｈ、ハロ、－Ｃ_１～６アルキル若しくは－Ｃ_０～６アルキレン－Ｃ_６～１４アリールである、請求項１～７の何れか一項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^５は、Ｈである、請求項８に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^５は、ハロである、請求項８に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^５は、Ｃｌ若しくはＦである、請求項８に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^５は、－Ｃ_１～６アルキルである、請求項８に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ^５は、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_６～１４アリールである、請求項８に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ^５ａは、ｂが二重結合ではない限り、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキレン－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～４アルキル及び－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロシクロアルキルから選択される、請求項１～１３の何れか一項に記載の化合物。

【請求項15】

Ｒ^５ａは、Ｈである、請求項１４に記載の化合物。

【請求項16】

Ｒ^５ａは、－Ｃ_１～６アルキルである、請求項１４に記載の化合物。

【請求項17】

Ｒ^５ａは、－Ｃ_１～６アルキレン－ＯＨである、請求項１４に記載の化合物。

【請求項18】

Ｒ^５ａは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項１４に記載の化合物。

【請求項19】

Ｒ^５ａは、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～４アルキルである、請求項１４に記載の化合物。

【請求項20】

Ｒ^５ａは、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロシクロアルキルである、請求項１４に記載の化合物。

【請求項21】

Ｒ^６は、Ｒ^３が次の構造：

【化4】

を有していない限り、Ｈ、ハロ又は－Ｃ_１～６アルキルである、請求項１～２０の何れか一項に記載の化合物。

【請求項22】

Ｒ^６は、Ｈである、請求項２１に記載の化合物。

【請求項23】

Ｒ^６は、ハロである、請求項２１に記載の化合物。

【請求項24】

Ｒ^６は、－Ｃ_１～６アルキルである、請求項２１に記載の化合物。

【請求項25】

Ｒ^６ｂは、Ｒ^３が次の構造：

【化5】

を有していない限り、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキレン－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～４アルキル又は－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロシクロアルキルである、請求項１～２０の何れか一項に記載の化合物。

【請求項26】

Ｒ^６ｂは、Ｈである、請求項２５に記載の化合物。

【請求項27】

Ｒ^６ｂは、－Ｃ_１～６アルキルである、請求項２５に記載の化合物。

【請求項28】

Ｒ^６ｂは、Ｃ_１～６アルキレン－ＯＨである、請求項２５に記載の化合物。

【請求項29】

Ｒ^６ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項２５に記載の化合物。

【請求項30】

Ｒ^６ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～４アルキルである、請求項２５に記載の化合物。

【請求項31】

Ｒ^６ｂは、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロシクロアルキルである、請求項２５に記載の化合物。

【請求項32】

Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、Ｒ^３が次の構造：

【化6】

を有していない限り、＝０を形成する、請求項１～２４の何れか一項に記載の化合物。

【請求項33】

Ｒ^６ａは、Ｒ^３が次の構造：

【化7】

を有していない限り、及びｂが二重結合ではない限り、Ｈ若しくは－Ｃ_１～６アルキルである、請求項１～３１の何れか一項に記載の化合物。

【請求項34】

Ｒ^６ａは、Ｈである、請求項３３に記載の化合物。

【請求項35】

Ｒ^６ａは、－Ｃ_１～６アルキルである、請求項３３に記載の化合物。

【請求項36】

Ｌは、結合である、請求項１～３５の何れか一項に記載の化合物。

【請求項37】

Ｌは、ＮＲ^４である、請求項１～３５の何れか一項に記載の化合物。

【請求項38】

Ｒ^４は、Ｈ若しくは－Ｃ_１～６アルキルである、請求項３７に記載の化合物。

【請求項39】

Ｒ^４は、Ｈである、請求項３７に記載の化合物。

【請求項40】

Ｒ^４は、－Ｃ_１～６アルキルである、請求項３７に記載の化合物。

【請求項41】

ｂは、単結合である、請求項１～４０の何れか一項に記載の化合物。

【請求項42】

ｂは、他に特に記載されない限り、二重結合である、請求項１～４０の何れか一項に記載の化合物。

【請求項43】

Ｒ^３は、

【化8】

である、請求項１～３５の何れか一項に記載の化合物。

【請求項44】

Ｒ^５ａ及びＲ^６ａは、それらが結合している原子と一緒に、任意選択的にＯ、Ｓ若しくはＮから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む３～６員環を形成し得る、請求項４３に記載の化合物。

【請求項45】

Ｒ^３は、

【化9】

である、請求項１～３５の何れか一項に記載の化合物。

【請求項46】

Ｒ^３は、

【化10】

である、請求項１～２０の何れか一項に記載の化合物。

【請求項47】

Ｒ^５ｂは、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキレン－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～４アルキル若しくはＣ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロシクロアルキルから選択される、請求項４６に記載の化合物。

【請求項48】

Ｒ^５ｂは、Ｈである、請求項４７に記載の化合物。

【請求項49】

Ｒ^５ｂは、－Ｃ_１～６アルキルである、請求項４７に記載の化合物。

【請求項50】

Ｒ^５ｂは、－Ｃ_１～６アルキレン－ＯＨである、請求項４７に記載の化合物。

【請求項51】

Ｒ^５ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項４７に記載の化合物。

【請求項52】

Ｒ^５ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～４アルキルである、請求項４７に記載の化合物。

【請求項53】

Ｒ^５ｂは、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロシクロアルキルである、請求項４７に記載の化合物。

【請求項54】

Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは一緒に、＝Ｏを表し得る、請求項４６に記載の化合物。

【請求項55】

Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは一緒に、＝Ｎ＝Ｎを表し得る、請求項４６に記載の化合物。

【請求項56】

Ｒ^３は、

【化11】

である、請求項１～３５の何れか一項に記載の化合物。

【請求項57】

Ｒ^５ａ及びＲ^６ａは、それらが結合している原子と一緒に、任意選択的にＯ、Ｓ若しくはＮから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む３～６員環を形成し得る、請求項５６に記載の化合物。

【請求項58】

Ｒ^３は、

【化12】

である、請求項１～３５の何れか一項に記載の化合物。

【請求項59】

Ｒ^３は、

【化13】

である、請求項１～４０の何れか一項に記載の化合物。

【請求項60】

Ｒ^５ａ及びＲ^６ａは、それらが結合している原子と一緒に、任意選択的にＯ、Ｓ若しくはＮから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む３～６員環を形成し得る、請求項５９に記載の化合物。

【請求項61】

Ｒ^３は、

【化14】

である、請求項１～４０の何れか一項に記載の化合物。

【請求項62】

Ｒ^３は、

【化15】

である、請求項１～３５の何れか一項に記載の化合物。

【請求項63】

Ｒ^５ａ及びＲ^６ａは、それらが結合している原子と一緒に、任意選択的にＯ、Ｓ若しくはＮから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む３～６員環を形成し得る、請求項６２に記載の化合物。

【請求項64】

Ｒ^３は、

【化16】

である、請求項１～３５の何れか一項に記載の化合物。

【請求項65】

Ｒ^７は、Ｈ若しくはＣ_１～８アルキルである、請求項６２～６４の何れか一項に記載の化合物。

【請求項66】

Ｒ^７は、Ｈである、請求項６５に記載の化合物。

【請求項67】

Ｒ^７は、Ｃ_１～８アルキルである、請求項６５に記載の化合物。

【請求項68】

Ｒ^３は、

【化17】

【化18】

から選択される、請求項１～２の何れか一項に記載の化合物。

【請求項69】

Ｒ^１は、Ｆである、請求項６８に記載の化合物。

【請求項70】

Ｒ^２は、Ｃｌである、請求項６８又は６９に記載の化合物。

【請求項71】

Ｒ^８は、Ｈである、請求項１～７０の何れか一項に記載の化合物。

【請求項72】

Ｒ^８は、ＯＨである、請求項１～７０の何れか一項に記載の化合物。

【請求項73】

Ｒ^８は、ＮＲ^ａＲ^ｂである、請求項１～７０の何れか一項に記載の化合物。

【請求項74】

ＮＲ^ａＲ^ｂは、ＮＨ_２である、請求項７３に記載の化合物。

【請求項75】

下記：

【化19】

【化20】

【化21】

【化22】

【化23】

【化24】

から選択される構造を有する化合物又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その前記立体異性体の薬学的に許容される塩若しくはその前記アトロプ異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項76】

下記：

【化25】

から選択される構造を有する化合物又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その前記立体異性体の薬学的に許容される塩若しくはその前記アトロプ異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項77】

下記：

【化26】

から選択される構造を有する化合物又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その前記立体異性体の薬学的に許容される塩、その前記アトロプ異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項78】

下記：

【化27】

から選択される構造を有する化合物又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その前記立体異性体の薬学的に許容される塩、その前記アトロプ異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項79】

下記：

【化28】

から選択される構造を有する化合物又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その前記立体異性体の薬学的に許容される塩若しくはその前記アトロプ異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項80】

下記：

【化29】

から選択される構造を有する化合物又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その前記立体異性体の薬学的に許容される塩若しくはその前記アトロプ異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項81】

下記：

【化30】

から選択される構造を有する化合物又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その前記立体異性体の薬学的に許容される塩若しくはその前記アトロプ異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項82】

下記：

【化31】

から選択される構造を有する化合物又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その前記立体異性体の薬学的に許容される塩若しくはその前記アトロプ異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項83】

薬学的に許容される塩の形態にある、請求項１～８０の何れか一項に記載の化合物。

【請求項84】

請求項１～８３の何れか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項85】

がんを治療するためのキットであって、請求項１～８４の何れか一項に記載の化合物及び追加の薬学的に活性な化合物を含むキット。

【請求項86】

前記がんは、固形腫瘍である、請求項８５に記載のキット。

【請求項87】

前記がんは、非小細胞肺がんである、請求項８５に記載のキット。

【請求項88】

前記がんは、結腸直腸がんである、請求項８５に記載のキット。

【請求項89】

前記がんは、膵臓がんである、請求項８５に記載のキット。

【請求項90】

前記がんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異がんである、請求項８５に記載のキット。

【請求項91】

前記がんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ突然変異がんである、請求項８５に記載のキット。

【請求項92】

細胞内のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを阻害する方法であって、前記細胞を請求項１～９１の何れか一項に記載の前記化合物と接触させる工程を含む方法。

【請求項93】

細胞内のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄを阻害する方法であって、前記細胞を請求項１～９１の何れか一項に記載の前記化合物と接触させる工程を含む方法。

【請求項94】

対象におけるがんを治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１～８４の何れか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。

【請求項95】

前記がんは、固形腫瘍がんである、請求項９４に記載の方法。

【請求項96】

前記がんは、肺がん、膵臓がん、子宮内膜がん、虫垂がん、小腸がん又は結腸直腸がんである、請求項９４に記載の方法。

【請求項97】

前記がんは、肺がんである、請求項９６に記載の方法。

【請求項98】

前記肺がんは、非小細胞肺がんである、請求項９６に記載の方法。

【請求項99】

前記がんは、膵臓がんである、請求項９６に記載の方法。

【請求項100】

前記がんは、結腸直腸がんである、請求項９６に記載の方法。

【請求項101】

前記がんは、子宮内膜がんである、請求項９６に記載の方法。

【請求項102】

前記がんは、虫垂がんである、請求項９６に記載の方法。

【請求項103】

前記がんは、小腸がんである、請求項９６に記載の方法。

【請求項104】

必要とする患者に治療有効量の追加の薬学的に活性な化合物を投与する工程をさらに含む、請求項９４に記載の方法。

【請求項105】

請求項１～８４の何れか一項に記載の前記化合物は、追加の薬学的に活性な化合物の前に投与される、請求項１０４に記載の方法。

【請求項106】

請求項１～８４の何れか一項に記載の前記化合物は、前記追加の薬学的に活性な化合物と同時に投与される、請求項９６に記載の方法。

【請求項107】

請求項１～８４の何れか一項に記載の前記化合物は、前記追加の薬学的に活性な化合物の後に投与される、請求項９６に記載の方法。

【請求項108】

前記追加の薬学的に活性な化合物は、抗ＰＤ－１アンタゴニストである、請求項１０４に記載の方法。

【請求項109】

前記抗ＰＤ－１阻害剤は、ニボルマブである、請求項１０８に記載の方法。

【請求項110】

前記抗ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブである、請求項１０８に記載の方法。

【請求項111】

前記抗ＰＤ－１阻害剤は、ＡＭＧ４０４である、請求項１０８に記載の方法。

【請求項112】

前記追加の薬学的に活性な化合物は、ＭＥＫ阻害剤である、請求項１０４に記載の方法。

【請求項113】

前記ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブである、請求項１１２に記載の方法。

【請求項114】

前記追加の薬学的に活性な化合物は、ＳＨＰ２阻害剤である、請求項１０４に記載の方法。

【請求項115】

前記ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４６３０である、請求項１１４に記載の方法。

【請求項116】

対象におけるがんを処置するための、請求項１～８４の何れか一項に記載の化合物の使用。

【請求項117】

がんを治療するための医薬品の調製物中における、請求項１～８４の何れか一項に記載の化合物。

【請求項118】

前記がんは、固形腫瘍である、請求項１１６に記載の化合物。

【請求項119】

請求項１～８３の何れか一項に記載の化合物又は医薬品として使用するための請求項８４に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ及びＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄタンパク質を阻害する化合物；その化合物を使用してがん等の疾患又は状態を治療する方法；及びその化合物を含有する医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

ＫＲＡＳ遺伝子突然変異は、膵臓がん、肺腺がん、結腸直腸がん、胆のうがん、甲状腺がん及び胆管がんにおいて一般的である。ＫＲＡＳ突然変異は、ＮＳＣＬＣ患者の約１３％でも観察され、幾つかの研究は、ＫＲＡＳ突然変異がＮＳＣＬＣ患者の負の予後因子であることを示している。最近、Ｖ－Ｋｉ－ｒａｓ２ Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルスの癌遺伝子相同体（ＫＲＡＳ）突然変異は、結腸直腸がんにおける上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）標的化療法に対する耐性を付与することが見出されている；従って、ＫＲＡＳの突然変異状態は、ＴＫＩ療法を処方する前に、重要な情報を提供することができる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

総合すると、膵臓がん、肺腺がん又は結腸直腸がんを有する患者、特に、ＫＲＡＳ突然変異を特徴とするこのようながんを有すると診断された患者及び化学療法後に進行した患者を含む患者のための新しい医学的処置の必要性が存在する。

【0004】

本明細書に開示した化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。提供される化合物は、本明細書に開示した化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に製剤化され得る。

【0005】

さらに、細胞内でＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを阻害する方法であって、細胞と本明細書に開示した化合物又は組成物とを接触させる工程を含む方法も提供される。さらに、細胞内でＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄを阻害する方法であって、細胞と本明細書に開示した化合物又は組成物とを接触させる工程を含む方法も提供される。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ突然変異は、単一ヌクレオチド変化（ｃ．３５Ｇ＞Ａ）から発生し、アスパラギン酸（Ｄ）による１２位でのグリシン（Ｇ）のアミノ酸置換を生じさせる。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄは、最大有病率を有する結腸直腸腺癌、膵臓外分泌新生物、非小細胞肺がん、子宮体部新生物及び卵巣新生物を含むＡＡＣＲ ＧＥＮＩＥ症例の３．９９％において存在する。さらに、対象におけるがんを治療する方法であって、対象に治療有効量の本明細書に開示した化合物又は組成物を投与する工程を含む方法が提供される。幾つかの実施形態では、がんは、肺がん、膵臓がん又は結腸直腸がんである。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明の一態様は、下記の実施形態において記載した様々な化合物、立体異性体、アトロプ異性体、薬学的に許容される塩、立体異性体の薬学的に許容される塩及びアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を提供する。

【0007】

本発明の別の態様は、実施形態の何れかの化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体若しくは希釈剤を含む医薬組成物を提供する。

【0008】

本発明の別の態様は、がんを治療する方法を提供する。そのような方法は：それを必要とする患者に、治療有効量の何れかの実施形態の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む。幾つかのそのような方法では、がんは、血液悪性腫瘍である。幾つかのそのような方法では、がんは、乳がん、結腸直腸がん、皮膚がん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、白血病及び急性骨髄性白血病から成る群から選択される。幾つかの他のそのような方法では、がんは、多発性骨髄腫である。幾つかの他のそのような方法では、がんは、急性骨髄性白血病である。幾つかの他のそのような方法では、がんは、非ホジキンリンパ腫である。別の態様では、本方法は、それを必要とする患者に治療有効量の追加の薬学的に活性な化合物を投与する工程をさらに含む。例えば、幾つかのそのような方法では、追加の薬学的に活性な化合物は、ペムブロリズマブである。他の場合では、追加の薬学的に活性な化合物は、ニボルマブである。さらに他のそのような方法では、追加の薬学的に活性な化合物は、トラメチニブである。さらに他のそのような方法では、追加の薬学的に活性な化合物は、ＲＭＣ－４６３０である。さらに他のそのような方法では、追加の薬学的に活性な化合物は、ＡＭＧ ４０４である。

【0009】

他に定義されない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。方法及び材料は、本開示での使用のために本明細書に記載されており；当該技術分野で公知の、他の好適な方法及び材料も使用することができる。材料、方法及び実施例は、例示的であるに過ぎず、限定的であることを意図しない。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースへの登録及び他の参考文献は、それらの全体が参照により組み込まれる。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が優先されるであろう。

【0010】

本開示のその他の特徴及び長所は、下記の詳細な説明及び特許請求の範囲から明白であろう。

【発明を実施するための形態】

【0011】

定義
略語：
本明細書では、下記の略語を使用することができる。

【0012】

【表1】

【0013】

【表2】

【0014】

本発明の説明に関連して（特に特許請求の範囲に関連して）、用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」及び類似の指示対象の使用は、別段の指示がない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書中に別段の指示がない限り、その範囲内に入る別個の各値に個別に言及する簡潔な方法としての役割を果たすことを意図しているに過ぎず、別個の各値は、あたかも個別に本明細書に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書で提供されるあらゆる例又は例示的表現（例えば、「等」）の使用は、本発明をよりよく説明することを意図し、別段の主張がない限り、本発明の範囲に対する限定ではない。本明細書の如何なる表現も、特許請求されていない要素を本発明の実施に不可欠のものとして示していると解釈されるべきではない。

【0015】

本明細書で使用する用語「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２，２－ジメチルプロピル、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル及び２－エチルブチルを含むが、これらに限定されない直鎖状及び分枝状Ｃ_１～Ｃ_８炭化水素基を指す。Ｃ_ｍ～ｎという用語は、アルキル基が「ｍ」～「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。用語「アルキレン」は、置換基を有するアルキル基を指す。アルキル（例えば、メチル）基若しくはアルキレン（例えば、－ＣＨ_２－）基は、例えば、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アルキルアミノ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、－ＮＣ、アミノ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＣＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～Ｃ_１０アリール及びＣ_５～Ｃ_１０ヘテロアリールから独立して選択されるうちの１つ以上、典型的には１～３つで置換され得る。用語「ハロアルキル」は、詳細には、アルキル基を指すが、ここでアルキル基の少なくとも１つの、例えば１～６つの、又は全ての水素基は、ハロ原子で置換されている。

【0016】

用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、それぞれ二重結合又は三重結合をさらに含むアルキル基を示す。

【0017】

本明細書で使用する用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。用語「アルコキシ」は、－ＯＲと定義されるが、ここでＲは、アルキルである。

【0018】

本明細書で使用する用語「アミノ」若しくは「アミン」は、互換的に－ＮＲ_２基を指し、ここで、各Ｒは、例えば、Ｈ若しくは置換基である。幾つかの実施形態では、アミノ基は、さらに置換されてアンモニウムイオン、例えばＮＲ^３＋を形成する。アンモニウム部分は、詳細には「アミノ」若しくは「アミン」の定義に含まれる。置換基は、例えば、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミド又はカルボキシレートであり得る。Ｒ基は、例えば、ハロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、尿素、カルボニル、カルボキシレート、アミン及びアミドから選択される１つ以上、例えば１～４つの基でさらに置換され得る。「アミド（ａｍｉｄｅ）」基若しくは「アミド（ａｍｉｄｏ）」基は、アミン基若しくはアミノ基に類似の基を互換的に指すが、Ｃ（Ｏ）、例えば－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２をさらに含む。幾つかの考えられるアミノ基若しくはアミド基（幾つかは、任意選択のアルキレン基を有し、例えばアルキレン－アミノ又はアルキレン－アミドである）は、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２、ＣＨ（ＣＨ_３）_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニル、ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＣＨ、ＣＨ_２ＮＭｅ_２、ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２Ｎ^＋（ＣＨ_３）_３、ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、

【化1】

を含む。

【0019】

本明細書で使用する用語「アリール」は、Ｃ_６～１４単環式若しくは多環式の芳香族基、好ましくはＣ_６～１０単環式若しくは二環式の芳香族基若しくはＣ_{１０～１４}多環式芳香族基を指す。アリール基の例としては、以下に限定されないが、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル及びテルフェニルが挙げられる。アリールは、１つの環が芳香族であり、他の環が飽和、部分不飽和若しくは芳香族である、Ｃ_{１０～１４}二環式及び三環式の炭素環、例えばジヒドロナフチル、インデニル、インダニル又はテトラヒドロナフチル（テトラリニル）も指す。他に指示されない限り、アリール基は、非置換であっても、又は１つ以上、及び特に、例えば、ハロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＣ、－ＯＨ、アルコキシ、アミノ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＣＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～Ｃ_１０アリール及びＣ_５～Ｃ_１０ヘテロアリールから独立して選択される１～４つの基で置換されていてもよい。

【0020】

本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、単環式若しくは多環式の非芳香族炭素環式環を指し、多環式環は、縮合環、架橋環又はスピロ環であり得る。炭素環式環は、３～１０個の炭素環原子を有することができる。考えられる炭素環式環としては、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びシクロノニルが挙げられる。

【0021】

本明細書で使用する用語「ヘテロシクロアルキル」は、合計で３個以上（例えば、３～１２個、４～１０個、４～８個若しくは５～７個）の原子を含有し、そのうちの１～５個（例えば、１個、２個、３個、４個又は５個）の原子が、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される、単環式又は多環式（例えば、二環式）の飽和又は部分不飽和の環系を意味する。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピロリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロピリジニル、オキサシクロヘプチル、ジオキサシクロヘプチル、チアシクロヘプチル及びジアザシクロヘプチルが挙げられる。

【0022】

他に指示されない限り、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル基は、非置換であっても、又は１つ以上、特に１～４つの基で置換されていてもよい。幾つかの考えられる置換基としては、ハロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、－ＯＣＦ_３、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＣ、－ＯＨ、アルコキシ、アミノ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＣＯＣ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～Ｃ_１０アリール及びＣ_５～Ｃ_１０ヘテロアリールが挙げられる。

【0023】

本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、１～３つの芳香環を含有し、芳香環内に窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個（例えば、１個、２個、３個若しくは４個）のヘテロ原子を含有する、単環式若しくは多環式の環系（例えば、二環式）を指す。所定の実施形態では、ヘテロアリール基は、５～２０個、５～１５個、５～１０個若しくは５～７個の原子を有する。ヘテロアリールは、さらに、１つの環が芳香族であり、他の環が飽和、部分不飽和若しくは芳香族である、Ｃ_{１０～１４}の二環式及び三環式の環も指す。ヘテロアリール基の例としては、以下に限定されないが、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キアゾリニル、チアジアゾロピリミジル及びチエノピリジルが挙げられる。他に指示されない限り、ヘテロアリール基は、非置換であっても、又は１個以上、特に１～４個又は１個若しくは２個の置換基で置換されていてもよい。考えられる置換基としては、ハロ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、－ＯＣＦ_３、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＣ、－ＯＨ、アルコキシ、アミノ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＣＯＣ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５～Ｃ_１０アリール及びＣ_５～Ｃ_１０ヘテロアリールが挙げられる。

【0024】

本明細書で使用する用語Ｂｏｃは、構造

【化2】

を指す。

【0025】

本明細書で使用する用語Ｃｂｚは、構造

【化3】

を指す。

【0026】

本明細書で使用する用語Ｂｎは、構造

【化4】

を指す。

【0027】

本明細書で使用する用語トリフルオロアセトアミドは、構造

【化5】

を指す。

【0028】

本明細書で使用する用語トリチルは、構造

【化6】

を指す。

【0029】

本明細書で使用する用語トシルは、構造

【化7】

を指す。

【0030】

本明細書で使用する用語Ｔｒｏｃは、構造

【化8】

を指す。

【0031】

本明細書で使用する用語Ｔｅｏｃは、構造

【化9】

を指す。

【0032】

本明細書で使用する用語Ａｌｌｏｃは、構造

【化10】

を指す。

【0033】

本明細書で使用する用語Ｆｍｏｃは、構造

【化11】

を指す。

【0034】

本開示の化合物
本明細書に開示された化合物は、本明細書に開示された化合物の１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、通常、天然に見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子によって置換された、全ての薬学的に許容される同位体標識化合物を含む。本明細書に開示した化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ及び^１２５Ｉ等の水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体が挙げられる。これらの放射性標識化合物は、例えば、作用部位若しくは作用様式又は薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を同定することにより、化合物の有効性の決定又は測定を促進するのに有用であろう。本開示の特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物及び／又は基質の組織内分布の試験に有用である。放射性同位体のトリチウム、即ち^３Ｈ及び炭素１４、即ち^１４Ｃは、取り込みの容易さ及び検知の迅速な手段の観点から、この目的ために特に有用である。

【0035】

重水素、即ち^２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性、例えばインビボ半減期の増大又は必要用量の減少から生じる特定の治療上の利点をもたらし得、従って幾つかの状況で好ましい。

【0036】

^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ及び^１３Ｎ等の陽電子放出同位体による置換は、基質の受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮像法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。構造（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来技術により、又は以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、下記の調製及び実施例に記載されているものと類似の方法により調製することができる。

【0037】

本明細書に開示した同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来技術により、又は以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、添付の実施例及びスキームに記載されているものと類似の方法により調製することができる。

【0038】

本明細書に開示した所定の化合物は、光学異性体及び配座異性体（又はコンフォーマー）を含む立体異性体（即ち原子の空間的配置のみが異なる異性体）として存在し得る。本明細書に開示した化合物は、両方が純粋な個々の立体異性体調製物及びそれぞれの濃縮調製物、並びに両方がそのような立体異性体のラセミ混合物、並びに当業者に公知の方法に従って分離され得る個々のジアステレオマー及びエナンチオマーとして、全ての立体異性体を含む。さらに、本明細書に開示した化合物は、それらの化合物の全ての互変異性型を含む。

【0039】

本明細書に開示した所定の化合物は、分子の他の部分との立体相互作用の結果として、分子中の単結合の周りの回転が妨げられるか、又は非常に遅くされる場合に生じる、配座立体異性体であるアトロプ異性体として存在し得る。本明細書に開示した化合物は、両方が純粋な個々のアトロプ異性体調製物として、それぞれの濃縮調製物として又はそれぞれの不特定混合物として全てのアトロプ異性体を含む。単結合の周りの回転障壁が十分に高く、且つ立体配座間の相互変換が十分に遅い場合、異性体種の分離及び単離が可能であり得る。例えば、次のＲ^１０基

【化12】

等を含むがそれらに限定されない基は、制限された回転を示す場合がある。

【0040】

実施形態
実施形態１
本発明の一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）

【化13】

（式中、
Ｒ^１は、Ｈ、ハロ若しくは－ＣＨ_３であり；
Ｒ^２は、Ｈ、ハロ若しくは－ＣＨ_３であり；
Ｒ^３は、

【化14】

であり；
ｂは、任意選択的に、単結合若しくは二重結合であり；
環Ａは、単環式の４～７員環若しくは二環式の、架橋した、縮合した、若しくはスピロの６～１１員環であり；
Ｌは、結合若しくはＮＲ^４であり；
Ｒ^４は、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～６アルキレン－ＯＨ、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｃ_１～６アルキレンアミン、－Ｃ_０～６アルキレン－アミド、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～４アルキル、－Ｃ_１～６アルキレン－Ｏ－アリール、－Ｎ＝Ｎ、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～４アルキレン－ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_３～１４シクロアルキル、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_６～１４アリール若しくは－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロアリールであり；
Ｒ^５は、Ｈ、ハロ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｃ_１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ_１～６アルキレン－ＯＨ、－Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｃ_１～６アルキレンアミン、－Ｃ_０～６アルキレン－アミド、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～４アルキル、－Ｃ_０～６アルキレン－Ｏ－Ｃ_６－１４アリール、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～４アルキレン－ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_３～１４シクロアルキル、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_６～１４アリール、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロアリール若しくはシアノであり；
Ｒ^５ａは、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｃ_１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ_１～６アルキレン－ＯＨ、－Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｃ_１～６アルキレンアミン、－Ｃ_０～６アルキレン－アミド、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～４アルキル、－Ｃ_０～６アルキレン－Ｏ－Ｃ_６～１４アリール、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～４アルキレン－ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_３～１４シクロアルキル、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_６～１４アリール若しくは－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロアリールから選択され；
Ｒ^５ｂは、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｃ_１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ_１～６アルキレン－ＯＨ、－Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｃ_１～６アルキレンアミン、－Ｃ_０～６アルキレン－アミド、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～４アルキル、－Ｃ_０～６アルキレン－Ｏ－Ｃ_６～１４アリール、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～４アルキレン－ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_３～１４シクロアルキル、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_６～１４アリール若しくは－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロアリールから選択され；
又はＲ^５ａ及びＲ^５ｂは一緒に、＝Ｏ若しくは＝Ｎ＝Ｎを表し得；
Ｒ^６は、Ｈ、ハロ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｃ_１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ_１～６アルキレン－ＯＨ、－Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｃ_１～６アルキレンアミン、－Ｃ_０～６アルキレン－アミド、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～４アルキル、－Ｃ_０～６アルキレン－Ｏ－Ｃ_６－１４アリール、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～４アルキレン－ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_３～１４シクロアルキル、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_６～１４アリール若しくは－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロアリールであり；
Ｒ^５ａ及びＲ^６ａは、それらが結合している原子と一緒に、任意選択的にＯ、Ｓ若しくはＮから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む３～６員環を形成し得；又は
Ｒ^５ａ及びＲ^６ａは、ｂが二重結合である場合は存在せず；
Ｒ^６ａは、Ｈ若しくは－Ｃ_１～６アルキルであり；
Ｒ^６ｂは、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～６アルキレン－ＯＨ、Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｃ_１～６アルキレンアミン、－Ｃ_０～６アルキレン－アミド、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～４アルキル、－Ｃ_１～６アルキレン－Ｏ－アリール、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～４アルキレン－ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_３～１４シクロアルキル、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_６～１４アリール、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロアリール若しくはシクロであり；
又はＲ^６ａ及びＲ^６ｂは一緒に、＝Ｏを表し得；
Ｒ^７は、Ｈ若しくはＣ_１～８アルキルであり；
Ｒ^８はＨ、ＯＨ、ＮＲ^ａＲ^ｂであり、
ここでＲ^ａ及びＲ^ｂは、各々独立して、Ｈ、ハロ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルキニルであり；
ここで、環Ａ、又は、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^６、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^７及びＲ^８の何れかのＣ_１～６アルキル、－Ｃ_２～６アルキニル、－Ｃ_１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ_１～６アルキレン－ＯＨ、－Ｃ_１～６ハロアルキル、－Ｃ_１～６アルキレンアミン、－Ｃ_０～６アルキレン－アミド、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～４アルキル、－Ｃ_１～６アルキレン－Ｏ－アリール、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～４アルキレン－ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_３～１４シクロアルキル、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロシクロアルキル、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_６－１４アリール若しくは－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロアリール基は、許容されれば、非置換であっても、又はハロ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ_１～６アルキル、－ＯＨ若しくは－Ｃ_１～６アルキル－ＣＮから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個の置換基で置換されてもよい）
の構造を有する化合物
又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を含む。

【0041】

実施形態２
第２の実施形態では、本発明は、構造：

【化15】

を有する実施形態１の化合物を含む。

【0042】

実施形態３
環Ａは、単環式の４～７員環である、実施形態１～２の何れか１つの化合物。

【0043】

実施形態４
環Ａは、単環式環若しくは二環式環である、実施形態１～２の何れか１つの化合物。

【0044】

実施形態５
環Ａは、スピロ６～１１員環である、実施形態１～２の何れか１つの化合物。

【0045】

実施形態６
Ｒ^１は、Ｆである、実施形態１～５の何れか１つの化合物。

【0046】

実施形態７
Ｒ^２は、Ｃｌである、実施形態１～６の何れか１つの化合物。

【0047】

実施形態８
Ｒ^５は、Ｈ、ハロ、－Ｃ_１～６アルキル若しくは－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_６～１４アリールである、実施形態１～７の何れか１つの化合物。

【0048】

実施形態９
Ｒ^５は、Ｈである、実施形態８の化合物。

【0049】

実施形態１０
Ｒ^５は、ハロである、実施形態８の化合物。

【0050】

実施形態１１
Ｒ^５は、Ｃｌ若しくはＦである、実施形態８の化合物。

【0051】

実施形態１２
Ｒ^５は、－Ｃ_１～６アルキルである、実施形態８の化合物。

【0052】

実施形態１３
Ｒ^５は、－Ｃ_０～３アルキレンＣ_６～１４アリールである、実施形態８の化合物。

【0053】

実施形態１４
Ｒ^５ａは、ｂが二重結合ではない限り、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキレン－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～４アルキル及び－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロシクロアルキルから選択される、実施形態１～１３の何れか１つの化合物。

【0054】

実施形態１５
Ｒ^５ａは、Ｈである、実施形態１４の化合物。

【0055】

実施形態１６
Ｒ^５ａは、－Ｃ_１～６アルキルである、実施形態１４の化合物。

【0056】

実施形態１７
Ｒ^５ａは、－Ｃ_１～６アルキレン－ＯＨである、実施形態１４の化合物。

【0057】

実施形態１８
Ｒ^５ａは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨである、実施形態１４の化合物。

【0058】

実施形態１９
Ｒ^５ａは、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～４アルキルである、実施形態１４の化合物。

【0059】

実施形態２０
Ｒ^５ａは、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロシクロアルキルである、実施形態１４の化合物。

【0060】

実施形態２１
Ｒ^６は、Ｒ^３が次の構造

【化16】

を有していない限り、Ｈ、ハロ若しくは－Ｃ_１～６アルキルである、実施形態１～２０の何れか１つの化合物。

【0061】

実施形態２２
Ｒ^６は、Ｈである、実施形態２１の化合物。

【0062】

実施形態２３
Ｒ^６は、ハロである、実施形態２１の化合物。

【0063】

実施形態２４
Ｒ^６は、－Ｃ_１～６アルキルである、実施形態２１の化合物。

【0064】

実施形態２５
Ｒ^６ｂは、Ｒ^３が次の構造

【化17】

を有していない限り、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキレン－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～４アルキル若しくは－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロシクロアルキルである、実施形態１～２４の何れか１つの化合物。

【0065】

実施形態２６
Ｒ^６ｂは、Ｈである、実施形態２５の化合物。

【0066】

実施形態２７
Ｒ^６ｂは、－Ｃ_１～６アルキルである、実施形態２５の化合物。

【0067】

実施形態２８
Ｒ^６ｂは、Ｃ_１～６アルキレン－ＯＨである、実施形態２５の化合物。

【0068】

実施形態２９
Ｒ^６ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨである、実施形態２５の化合物。

【0069】

実施形態３０
Ｒ^６ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～４アルキルである、実施形態２５の化合物。

【0070】

実施形態３１
Ｒ^６ｂは、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロシクロアルキルである、実施形態２５の化合物。

【0071】

実施形態３２
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは、Ｒ^３が次の構造

【化18】

を有していない限り、＝Ｏを形成する、実施形態１～２４の何れか１つの化合物。

【0072】

実施形態３３
Ｒ^６ａは、Ｒ^３が
次の構造

【化19】

を有していない限り、及びｂが二重結合ではない限り、Ｈ若しくは－Ｃ_１～６アルキルである、実施形態１～３１の何れか１つの化合物。

【0073】

実施形態３４
Ｒ^６ａは、Ｈである、実施形態３３の化合物。

【0074】

実施形態３５
Ｒ^６ａは、－Ｃ_１～６アルキルである、実施形態３３の化合物。

【0075】

実施形態３６
Ｌは、結合である、実施形態１～３５の何れか１つの化合物。

【0076】

実施形態３７
Ｌは、ＮＲ^４である、実施形態１～３５の何れか１つの化合物。

【0077】

実施形態３８
Ｒ^４は、Ｈ若しくは－Ｃ_１～６アルキルである、実施形態３７の化合物。

【0078】

実施形態３９
Ｒ^４は、Ｈである、実施形態３７の化合物。

【0079】

実施形態４０
Ｒ^４は、－Ｃ_１～６アルキルである、実施形態３７の化合物。

【0080】

実施形態４１
ｂは、単結合である、実施形態１～４０の何れか１つの化合物。

【0081】

実施形態４２
ｂは、他に特に記載されない限り、二重結合である、実施形態１～４０の何れか１つの化合物。

【0082】

実施形態４３
Ｒ^３は、

【化20】

である、実施形態１～３５の何れか１つの化合物。

【0083】

実施形態４４
Ｒ^５ａ及びＲ^６ａは、それらが結合している原子と一緒に、任意選択的にＯ、Ｓ若しくはＮから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む３～６員環を形成し得る、実施形態４３の化合物。

【0084】

実施形態４５
Ｒ^３は、

【化21】

である、実施形態１～３５の何れか１つの化合物。

【0085】

実施形態４６
Ｒ^３は、

【化22】

である、実施形態１～２０の何れか１つの化合物。

【0086】

実施形態４７
Ｒ^５ｂは、Ｈ、－Ｃ_１～６アルキル、－Ｃ_１～６アルキレン－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～４アルキル若しくはＣ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロシクロアルキルから選択される、実施形態４６の化合物。

【0087】

実施形態４８
Ｒ^５ｂは、Ｈである、実施形態４７の化合物。

【0088】

実施形態４９
Ｒ^５ｂは、－Ｃ_１～６アルキルである、実施形態４７の化合物。

【0089】

実施形態５０
Ｒ^５ｂは、－Ｃ_１～６アルキレン－ＯＨである、実施形態４７の化合物。

【0090】

実施形態５１
Ｒ^５ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨである、実施形態４７の化合物。

【0091】

実施形態５２
Ｒ^５ｂは、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～４アルキルである、実施形態４７の化合物。

【0092】

実施形態５３
Ｒ^５ｂは、－Ｃ_０～３アルキレン－Ｃ_２～１４ヘテロシクロアルキルである、実施形態４７の化合物。

【0093】

実施形態５４
Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは一緒に、＝Ｏを表し得る、実施形態４６の化合物。

【0094】

実施形態５５
Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは一緒に、＝Ｎ＝Ｎを表し得る、実施形態４６の化合物。

【0095】

実施形態５６
Ｒ^３は、

【化23】

である、実施形態１～３５の何れか１つの化合物。

【0096】

実施形態５７
Ｒ^５ａ及びＲ^６ａは、それらが結合している原子と一緒に、任意選択的に、Ｏ、Ｓ若しくはＮから選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む３～６員環を形成し得る、実施形態５６の化合物。

【0097】

実施形態５８
Ｒ^３は、

【化24】

である、実施形態１～３５の何れか１つの化合物。

【0098】

実施形態５９
Ｒ^３は、

【化25】

である、実施形態１～４０の何れか１つの化合物。

【0099】

実施形態６０
Ｒ^５ａ及びＲ^６ａは、それらが結合している原子と一緒に、任意選択的に、Ｏ、Ｓ若しくはＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む３～６員環を形成し得る、実施形態５９の化合物。

【0100】

実施形態６１
Ｒ^３は、

【化26】

である、実施形態１～４０の何れか１つの化合物。

【0101】

実施形態６２
Ｒ^３は、

【化27】

である、実施形態１～３５の何れか１つの化合物。

【0102】

実施形態６３
Ｒ^５ａ及びＲ^６ａは、それらが結合している原子と一緒に、任意選択的に、Ｏ、Ｓ若しくはＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む３～６員環を形成し得る、実施形態６２の化合物。

【0103】

実施形態６４
Ｒ^３は、

【化28】

である、実施形態１～３５の何れか１つの化合物。

【0104】

実施形態６５
Ｒ^７は、Ｈ若しくはＣ_１～８アルキルである、実施形態６２～６４の何れか１つの化合物。

【0105】

実施形態６６
Ｒ^７は、Ｈである、実施形態６５の化合物。

【0106】

実施形態６７
Ｒ^７は、－Ｃ_１～８アルキルである、実施形態６５の化合物。

【0107】

実施形態６８
Ｒ^３は、

【化29】

【化30】

から選択される、実施形態１～２の何れか１つの化合物。

【0108】

実施形態６９
Ｒ^１は、Ｆである、実施形態６８の化合物。

【0109】

実施形態７０
Ｒ^２は、Ｃｌである、実施形態６８又は６９の化合物。

【0110】

実施形態７１
Ｒ^８は、Ｈである、実施形態１～７０の何れか１つの化合物。

【0111】

実施形態７２
Ｒ^８は、ＯＨである、実施形態１～７０の何れか１つの化合物。

【0112】

実施形態７３
Ｒ^８は、ＮＲ^ａＲ^ｂである、実施形態１～７０の何れか１つの化合物。

【0113】

実施形態７４
ＮＲ^ａＲ^ｂは、ＮＨ_２である、実施形態７３の化合物。

【0114】

実施形態７５
下記：

【化31】

【化32】

【化33】

【化34】

【化35】

【化36】

から選択される構造を有する化合物、又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。

【0115】

実施形態７６
下記：

【化37】

から選択される構造を有する化合物、又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。

【0116】

実施形態７７
下記：

【化38】

から選択される構造を有する化合物、又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。

【0117】

実施形態７８
下記：

【化39】

から選択される構造を有する化合物、又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩、そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。

【0118】

実施形態７９
下記：

【化40】

から選択される構造を有する化合物、又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。

【0119】

実施形態８０
下記：

【化41】

から選択される構造を有する化合物、又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。

【0120】

実施形態８１
下記：

【化42】

から選択される構造を有する化合物、又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。

【0121】

実施形態８２
下記：

【化43】

から選択される構造を有する化合物、又はその立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩若しくはそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。

【0122】

実施形態８３
薬学的に許容される塩の形態にある、実施形態１～８０の何れか１つの化合物。

【0123】

実施形態８４
実施形態１～８３の何れか１つの化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。

【0124】

実施形態８５
がんを治療するためのキットであって、実施形態１～８４の何れか１つの化合物及び追加の薬学的に活性な化合物を含むキット。

【0125】

実施形態８６
がんは、固形腫瘍である、実施形態８５のキット。

【0126】

実施形態８７
がんは、非小細胞肺がんである、実施形態８５のキット。

【0127】

実施形態８８
がんは、結腸直腸がんである、実施形態８５のキット。

【0128】

実施形態８９
がんは、膵臓がんである、実施形態８５のキット。

【0129】

実施形態９０
がんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異がんである、実施形態８５のキット。

【0130】

実施形態９１
がんは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ突然変異がんである、実施形態８５のキット。

【0131】

実施形態９２
細胞内でＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを阻害する方法であって、細胞を実施形態１～９１の何れか１つの化合物と接触させる工程を含む方法。

【0132】

実施形態９３
細胞内でＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄを阻害する方法であって、細胞を実施形態１～９１の何れか１つの化合物と接触させる工程を含む方法。

【0133】

実施形態９４
対象におけるがんを治療する方法であって、対象に、治療有効量の実施形態１～８４の何れか１つの化合物を投与する工程を含む方法。

【0134】

実施形態９５
がんは、固形腫瘍がんである、実施形態９４の方法。

【0135】

実施形態９６
がんは、肺がん、膵臓がん、子宮内膜がん、虫垂がん、小腸がん又は結腸直腸がんである、実施形態９４の方法。

【0136】

実施形態９７
がんは、肺がんである、実施形態９６の方法。

【0137】

実施形態９８
肺がんは、非小細胞肺がんである、実施形態９６の方法。

【0138】

実施形態９９
がんは、膵臓がんである、実施形態９６の方法。

【0139】

実施形態１００
がんは、結腸直腸がんである、実施形態９６の方法。

【0140】

実施形態１０１
がんは、子宮内膜がんである、実施形態９６の方法。

【0141】

実施形態１０２
がんは、虫垂がんである、実施形態９６の方法。

【0142】

実施形態１０３
がんは、小腸がんである、実施形態９６の方法。

【0143】

実施形態１０４
それを必要とする患者に治療有効量の追加の薬学的に活性な化合物を投与する工程をさらに含む、実施形態９４の方法。

【0144】

実施形態１０５
実施形態１～８４の何れか１つの化合物は、追加の薬学的に活性な化合物の前に投与される、実施形態１０４の方法。

【0145】

実施形態１０６
実施形態１～８４の何れか１つの化合物は、追加の薬学的に活性な化合物と同時に投与される、実施形態９６の方法。

【0146】

実施形態１０７
実施形態１～８４の何れか１つの化合物は、追加の薬学的に活性な化合物の後に投与される、実施形態９６の方法。

【0147】

実施形態１０８
追加の薬学的に活性な化合物は、抗ＰＤ－１アンタゴニストである、実施形態１０４の方法。

【0148】

実施形態１０９
抗ＰＤ－１アンタゴニストは、ニボルマブである、実施形態１０８の方法。

【0149】

実施形態１１０
抗ＰＤ－１アンタゴニストは、ペムブロリズマブである、実施形態１０８の方法。

【0150】

実施形態１１１
抗ＰＤ－１アンタゴニストは、ＡＭＧ ４０４である、実施形態１０８の方法。

【0151】

実施形態１１２
追加の薬学的に活性な化合物は、ＭＥＫ阻害剤である、実施形態１０４の方法。

【0152】

実施形態１１３
ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブである、実施形態１１２の方法。

【0153】

実施形態１１４
追加の薬学的に活性な化合物は、ＳＨＰ２阻害剤である、実施形態１０４の方法。

【0154】

実施形態１１５
ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４６３０である、実施形態１１４の方法。

【0155】

実施形態１１６
対象におけるがんを治療するための、実施形態１～８４の何れか１つの化合物の使用。

【0156】

実施形態１１７
がんを治療するための医薬品の調製における、実施形態１～８４の何れか１つの化合物。

【0157】

実施形態１１８
がんは、固形腫瘍である、実施形態１１６の化合物。

【0158】

実施形態１１９
実施形態１～８３の何れか１つの化合物又は医薬品として使用するための実施形態８４の医薬組成物。

【0159】

考えられるハロゲン化剤としては、任意選択的に、触媒、例えば、鉄若しくはアルミニウムの存在下における塩素、臭素、Ｎ－クロロスクシンイミド及びＮ－ブロモスクシンイミドが挙げられるが、これらに限定されない。通常の熟練した合成化学者は、他のハロゲン化剤及び触媒が使用できることを容易に理解するであろう。

【0160】

考えられるアミド化剤としては、Ｎ、Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、塩化チオニル、クロロギ酸イソブチル、シアノホスホン酸ジエチル、カルボニルジイミダゾール及びポリホスホン酸無水物が挙げられるが、これらに限定されない。通常の能力を有する合成化学者は、他のアミド化剤が使用できることを容易に理解するであろう。

【0161】

考えられる硫化剤としては、硫黄、五硫化リン及びローソン試薬が挙げられるが、これらに限定されない。通常の能力を有する合成化学者は、他の硫化剤が使用できることを容易に理解するであろう。

【0162】

考えられる酸化剤としては、過酸化水素、ヨードベンゼンジアセテート、ｔ－ブチルヒドロペルオキシド、Ｎ－ブロモスクシンイミド及びアンモニウムペルオキソジサルフェートが挙げられるが、これらに限定されない。通常の能力を有する合成化学者は、他の酸化剤が使用できることを容易に理解するであろう。

【0163】

考えられる金属化剤としては、ビス（ピナコラト）ジボロン、マグネシウム、亜鉛、ヘキサメチルジスタナン及びｎ－ブチルリチウムが挙げられるが、これらに限定されない。通常の能力を有する合成化学者は、他の金属化剤及び触媒が使用できることを容易に理解するであろう。

【0164】

考えられる活性化剤としては、亜硝酸ナトリウム及び亜硝酸ｔ－ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。通常の能力を有する合成化学者は、他の活性化剤が使用できることを容易に理解するであろう。

【0165】

考えられるクロスカップリング反応としては、鈴木カップリング、根岸カップリング、檜山カップリング、熊田カップリング及びスティルカップリングが挙げられるが、これらに限定されない。通常の能力を有する化学者は、以下の方法に示されるカップリングが多くの条件下で実施できることを容易に理解するであろう。

【0166】

医薬組成物、投与及び投与経路
本明細書ではまた、例えば、希釈剤又は担体等の薬学的に許容される賦形剤と共に、本明細書に開示した化合物を含む医薬組成物も提供する。本発明での使用に好適な化合物及び医薬組成物としては、化合物がその意図された目的を達成するのに有効な量で投与できるものが挙げられる。化合物の投与について、以下でより詳細に説明する。

【0167】

好適な医薬製剤は、投与経路及び所望の投与量に応じて当業者が決定することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１４３５－７１２（１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９９０）を参照されたい。製剤は、投与される薬剤の物理的状態、安定性、インビボ放出速度及びインビボ排出速度に影響を及ぼし得る。投与経路に依存して、好適な用量は、体重、体表面積又は器官サイズに応じて算出され得る。適切な治療用量を決定するために必要である計算の更なる微調整は、特に、本明細書に開示した投与量情報及びアッセイ、並びに動物又はヒトの臨床試験で得られた薬物動態データに照らして、必要以上の実験を行わずに当業者によって日常的に行われる。

【0168】

語句「薬学的に許容される」又は「薬理学的に許容される」は、動物又はヒトに投与される場合の有害なアレルギー性の又は他の不利な反応をもたらさない分子実体及び組成物を指す。本明細書で使用する「薬学的に許容される賦形剤」は、任意及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等を含む。薬学的に活性な物質に対するこのような賦形剤の使用は、当該技術分野でよく知られている。任意の従来の媒体又は薬剤が治療用組成物と適合しない場合を除いて、治療用組成物中でのその使用が検討される。補助的な活性成分もまた組成物に組み込むことができる。例示的な実施形態では、製剤は、コーンシロップ固形分、高オレイン酸ベニバナ油、ココナッツ油、大豆油、Ｌ－ロイシン、第三リン酸カルシウム、Ｌ－チロシン、Ｌ－プロリン、Ｌ－リシンアセテート、ＤＡＴＥＭ（乳化剤）、Ｌ－グルタミン、Ｌ－バリン、第二リン酸カリウム、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－アルギニン、Ｌ－アラニン、グリシン、Ｌ－アスパラギン一水和物、Ｌ－セリン、クエン酸カリウム、Ｌ－トレオニン、クエン酸ナトリウム、塩化マグネシウム、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－メチオニン、アスコルビン酸、炭酸カルシウム、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－シスチン二塩酸塩、Ｌ－トリプトファン、Ｌ－アスパラギン酸、塩化コリン、タウリン、ｍ－イノシトール、硫酸第一鉄、パルミチン酸アスコルビル、硫酸亜鉛、Ｌ－カルニチン、α－トコフェリルアセテート、塩化ナトリウム、ナイアシンアミド、混合トコフェロール、パントテン酸カルシウム、硫酸銅、チアミン塩化物塩酸塩、パルミチン酸ビタミンＡ、硫酸マンガン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、葉酸、β－カロテン、ヨウ化カリウム、フィロキノン、ビオチン、セレン酸ナトリウム、塩化クロム、モリブデン酸ナトリウム、ビタミンＤ３及びシアノコバラミンを含み得る。

【0169】

化合物は、薬学的に許容される塩として医薬組成物中に存在することができる。本明細書で使用する「薬学的に許容される塩」としては、例えば、塩基付加塩及び酸付加塩が挙げられる。

【0170】

薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミン等の金属又はアミンと共に形成され得る。化合物の薬学的に許容される塩はまた、薬学的に許容される陽イオンと共に調製され得る。好適な薬学的に許容される陽イオンは、当業者には周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム及び第四級アンモニウム陽イオンを含む。炭酸塩又は炭酸水素塩も可能である。陽イオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウム、カルシウム又は鉄等である。好適なアミンの例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン及びプロカインが挙げられる。

【0171】

薬学的に許容される酸付加塩としては、無機酸又は有機酸の塩が挙げられる。好適な酸塩の例としては、塩酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、硝酸塩、リン酸塩が挙げられる。他の好適な薬学的に許容される塩は、当業者には周知であり、例えば、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、酒石酸若しくはマンデル酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸若しくはリン酸；有機カルボン酸、スルホン酸、スルホ酸若しくはホスホ酸又はＮ－置換スルファミン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、２－フェノキシ安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、エンボニン酸、ニコチン酸又はイソニコチン酸との；及び天然のタンパク質の合成に関与する２０個のαアミノ酸、例えばグルタミン酸若しくはアスパラギン酸等のアミノ酸との、及びまたフェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン１，２－ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン２－スルホン酸、ナフタレン１，５－ジスルホン酸、２－若しくは３－ホスホグリセリン酸、グルコース６－リン酸、Ｎ－シクロヘキシルスルファミン酸（シクラメートの形成を伴う）との又はアスコルビン酸等の他の酸有機化合物との塩が挙げられる。

【0172】

本明細書で開示した化合物を含有する医薬組成物は、従来法において、例えば従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、粉末化、乳化、カプセル化、封入又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。

【0173】

経口投与のために、好適な組成物は、本明細書で開示した化合物と、当該技術分野で周知の担体等の薬学的に許容される賦形剤とを組み合わせることによって容易に製剤化することができる。そのような賦形剤及び担体は、治療される患者による経口摂取のために、本発明の化合物が錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤等として製剤化されることを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、本明細書で開示した化合物を固体賦形剤と共に添加する工程、任意選択により、得られた混合物を粉砕する工程、及び錠剤又は糖衣錠コアを得るために、必要に応じて好適な補助剤を加えた後、顆粒混合物を処理する工程により得ることができる。好適な賦形剤としては、例えば、充填剤及びセルロース調製物が挙げられる。必要に応じて崩壊剤を加えることができる。薬学的に許容される成分は、様々なタイプの製剤について周知されており、例えば結合剤（例えば、天然又は合成ポリマー）、潤滑剤、界面活性剤、甘味料及び香味剤、コーティング剤、保存剤、染料、増粘剤、アジュバント、抗菌剤、抗酸化剤並びに様々な製剤タイプのための担体であり得る。

【0174】

治療有効量の本明細書で開示した化合物が経口投与される場合、組成物は、典型的には、固体（例えば、錠剤、カプセル、丸剤、粉末若しくはトローチ）又は液体製剤（例えば、水性懸濁剤、溶液、エリキシル若しくはシロップ）の形態にある。

【0175】

錠剤形態で投与される場合、組成物は、ゼラチン若しくはアジュバント等の機能性固体及び／又は機能性固体担体をさらに含有することができる。錠剤、カプセル及び粉末は、約１～約９５％の化合物、及び好ましくは約１５～約９０％の化合物を含有することができる。

【0176】

液剤又は懸濁剤の形態で投与される場合、水、石油又は動物若しくは植物起源の油等の機能性液体及び／又は機能性液体担体を加えることができる。組成物の液剤形態は、生理食塩水溶液、糖アルコール溶液、デキストロース若しくは他の糖類溶液又はグリコールをさらに含むことができる。液剤又は懸濁剤の形態で投与する場合、組成物は、約０．５～約９０重量％の本明細書に開示した化合物、好ましくは約１～約５０％の本明細書に開示した化合物を含有することができる。考えられる一実施形態では、液体担体は、非水性又は実質的に非水性である。液体形態での投与では、組成物は、投与の直前に溶解又は懸濁する迅速溶解性固体製剤として供給され得る。

【0177】

治療有効量の本明細書で開示した化合物を静脈、皮膚又は皮下注射によって投与する場合、組成物は、パイロジェンフリーの非経口的に許容される水溶液の形態である。ｐＨ、等張性、安定性等を十分に考慮した、このような非経口的に許容される溶液の調製は、当該技術分野の範囲内である。静脈、皮膚又は皮下注射用の好ましい組成物は、典型的には、本明細書で開示した化合物に加えて等張性ビヒクルを含有する。そのような組成物は、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と適切に混合された水中の遊離塩基又は薬理学的に許容される塩の溶液として投与するために調製され得る。グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらの混合物中並びに油中で分散液を調製することもできる。保存及び使用の通常の条件下において、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために任意選択により保存剤を含有することができる。

【0178】

注射用組成物は、無菌の注射用の液剤、懸濁剤又は分散剤を即時に調製するための無菌の水溶液、懸濁液又は分散液及び無菌の粉末を含むことができる。全ての実施形態において、この形態は、無菌でなければならず、且つ容易な注射針通過性が存在する程度まで流体でなければならない。それは、製造及び貯蔵条件下で安定でなければならず、任意選択により保存剤を含めることにより、細菌及び真菌等の微生物の汚染作用に耐えねばならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール等）、それらの好適な混合物及び植物油を含有する溶媒又は分散媒であり得る。考えられる一実施形態では、担体は、非水性又は実質的に非水性である。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング剤の使用、分散液の実施形態において必要とされる化合物の粒径の維持及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらすことができる。多くの実施形態では、等張化剤、例えば糖又は塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延する作用物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物中での使用によってもたらすことができる。

【0179】

無菌の注射用の液剤は、上で列記した種々の必要な他の成分と共に、必要量の活性化合物を適当な溶媒に組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製される。一般的に、分散液は、塩基性分散媒体及び上で列挙した成分からの所望の他の成分を含有する無菌のビヒクルに、滅菌された様々な活性成分を組み込むことによって調製される。無菌の注射用の液剤を調製するための滅菌の粉末の実施形態では、好ましい調製方法は、活性成分に任意の追加の所望の成分を加えた粉末が、予め滅菌濾過したその溶液から得られる、真空乾燥技術及び凍結乾燥技術である。

【0180】

徐放性若しくは持続放出性製剤は、消化管内の体液と接触している活性化合物の制御された放出を行い、且つ血漿中の活性化合物に関して実質的に一定且つ有効なレベルを提供するためにも調製され得る。例えば、放出は、溶解、拡散及びイオン交換の１つ以上によって制御することができる。さらに、徐放性アプローチは、消化管内の可飽和経路又は制限経路を介した吸収を増強し得る。例えば、化合物は、この目的のために、生分解性ポリマー、水溶性ポリマー又は両方の混合物と、任意選択により好適な界面活性剤とのポリマーマトリックスに包埋され得る。包埋とは、これに関連して、ポリマーのマトリックス中に微粒子を組み込むことを意味することができる。制御放出製剤は、既知の分散又はエマルジョンコーティング技術を介する分散微粒子又は乳化微小液滴のカプセル化によっても得られる。

【0181】

吸入による投与では、本発明の化合物は、好適な噴射剤を使用して、加圧パック又はネブライザーからのエアロゾルスプレー提供の形態で好都合に送達される。加圧エアロゾルの実施形態では、用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。吸入器又は注入器で使用するための、例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物と、ラクトース又はデンプン等の好適な粉末基剤との粉末混合物を含有するように製剤化することができる。

【0182】

本明細書で開示した化合物は、注射による（例えば、ボーラス注射又は連続注入による）非経口投与のために製剤化することができる。注射用製剤は、保存剤を添加した単位剤形（例えば、アンプル又は多用量容器）で提供することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤等の形態を取ることができ、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤等の製剤化剤を含有することができる。

【0183】

非経口投与のための医薬製剤には、水溶性形態の化合物の水溶液が含まれる。さらに、化合物の懸濁剤は、適切な油性注射懸濁剤として調製することができる。好適な親油性溶媒又はビヒクルとしては、脂肪油又は合成脂肪酸エステルが挙げられる。水性注射懸濁剤は、懸濁剤の粘度を増加させる物質を含有することができる。任意選択的に、懸濁剤は、化合物の溶解度を増加させ、高度に濃縮された溶液の調製を可能にする好適な安定剤又は薬剤も含有し得る。代わりに、本発明の組成物は、使用前に好適なビヒクル（例えば、無菌のパイロジェンフリー水）で構成するための粉末形態であり得る。

【0184】

本明細書で開示した化合物は、坐薬又は停留浣腸（例えば、従来の坐薬基剤を含有する）等の直腸用組成物に製剤化することもできる。先述した製剤に加えて、化合物は、デポ剤として製剤化することもできる。このような長時間作用の製剤は、（例えば、皮下又は筋肉内）注入によって、又は筋肉内注射によって投与することができる。従って、例えば、化合物は、好適なポリマー若しくは疎水性材料（例えば、許容される油中の乳剤として）又はイオン交換樹脂で製剤化することができる、或いは難溶性誘導体、例えば難溶性の塩として製剤化することができる。

【0185】

特に、本明細書で開示した化合物は、デンプン若しくはラクトース等の賦形剤を含有する錠剤の形態において、又は単独で若しくは賦形剤との混合物のカプセル若しくはオビュール剤において、又は香味剤若しくは着色剤を含有するエリキシル剤若しくは懸濁液の形態において経口、口腔内又は舌下投与され得る。そのような液体製剤は、懸濁化剤等の薬学的に許容される添加剤を用いて調製することができる。化合物は、非経口的に、例えば静脈内、筋肉内、皮下又は冠動脈内に注射することもできる。非経口投与のために、化合物は、溶液を血液と等張にするために、他の物質、例えば塩又はマンニトール若しくはグルコース等の糖アルコールを含有することができる無菌水溶液の形態で最もよく使用される。

【0186】

獣医学的使用のために、本明細書で開示した化合物は、通常の獣医学的な実践に従い、適切に許容される製剤として投与される。獣医は、特定の動物に最も適切な投与計画及び投与経路を容易に決定することができる。

【0187】

幾つかの実施形態では、ＫＲＡＳ関連障害の治療において、本明細書で開示した化合物を単独で、又はそのような疾患の治療のために従来使用される別の薬剤若しくは介入と組み合わせて使用する、そのような治療に必要な全ての成分は、キットにパッケージ化することができる。具体的には、本発明は、疾患の治療介入で使用するための、パッケージ化された医薬品のセットを含むキットであって、本明細書で開示した化合物、並びに前記医薬品の送達可能な形態を調製するための緩衝液及び他の構成要素、及び／又はそうした医薬品を送達するためのデバイス、及び／又は組み合わせ療法において本明細書で開示した化合物と共に使用される任意の作用剤、及び／又は医薬品と共にパッケージ化された疾患治療のための説明書、を含むキットを提供する。説明書は、印刷された紙又はコンピュータ可読の磁気若しくは光学媒体等の任意の有形媒体に固定されるか、又はインターネットを介してアクセス可能なワールドワイドウェブのページ等のリモートコンピュータのデータソースを参照する説明書であり得る。

【0188】

「治療有効量」は、治療される対象の現存する症状を治療するか、又は進行を防止するか、又は軽減するのに有効な量を意味する。有効量の決定は、特に本明細書で提供する詳細な開示に照らせば、十分に当業者の能力の範囲内である。一般に、「治療有効用量」は、所望の効果をもたらす化合物の量を指す。例えば、好ましい一実施形態では、本明細書に開示した化合物の治療有効量は、ＫＲＡＳ活性を、対照と比較して少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％又は少なくとも９０％減少させる。

【0189】

投与される化合物の量は、治療される対象、対象の年齢、健康、性別及び体重、組み合わせ治療（存在する場合）の種類、苦痛の重症度、所望の効果の性質、治療の様式及び頻度並びに処方医師の判断に依存し得る。投与の頻度は、動脈の酸素圧力に対する薬力学的効果にも依存し得る。しかしながら、最も好ましい投与量は、必要以上の実験を行うことなく当業者によって理解され、決定できるように、個々の対象に合わせて調整することができる。これは、通常、標準用量の調節（例えば、患者が軽量体重である場合の用量の低減）を含む。

【0190】

個々のニーズは、様々であるが、化合物の有効量の最適範囲の決定は、当該技術分野の技術の範囲内である。本明細書で特定される病態及び障害の根治的又は予防的処置におけるヒトへの投与では、例えば、本発明の化合物の典型的な投与量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば少なくとも０．０５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．４ｍｇ／ｋｇ又は少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇ、及び好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ以下、４０ｍｇ／ｋｇ以下、３０ｍｇ／ｋｇ以下、２０ｍｇ／ｋｇ以下又は１０ｍｇ／ｋｇ以下であり得、これは、例えば、約２．５ｍｇ／日（０．５ｍｇ／ｋｇ×５ｋｇ）～約５０００ｍｇ／日（５０ｍｇ／ｋｇ×１００ｋｇ）であり得る。例えば、化合物の投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０７ｍｇ／ｋｇ／日～約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０９ｍｇ／ｋｇ／日～約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約３ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日、約５ｍｇ／日～約５００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日、約３ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日又は約１００ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日であり得る。このような用量は、単回用量で投与され得るか、又は複数回用量に分割され得る。

【0191】

ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤を使用する方法
本開示は、ＲＡＳ媒介性細胞シグナル伝達を阻害する方法であって、細胞を、有効量の本明細書に開示した１つ以上の化合物と接触させることを含む方法を提供する。ＲＡＳ媒介性シグナル伝達の阻害は、当該技術分野において公知の多様な方法によって評価し、実証することができる。非限定的な例としては、（ａ）ＲＡＳのＧＴＰアーゼ活性の減少；（ｂ）ＧＴＰ結合親和性の減少若しくはＧＤＰ結合親和性の増加；（ｃ）ＧＴＰのＫｏｆｆの増加若しくはＧＤＰのＫｏｆｆの減少；（ｄ）ｐＭＥＫ、ｐＥＲＫ若しくはｐＡＫＴのレベルの減少等、ＲＡＳ経路下流のシグナル伝達分子のレベルの減少；及び／又は（ｅ）Ｒａｆを含むが、これに限定されない下流のシグナル伝達分子へのＲＡＳ複合体の結合の減少を示すことが挙げられる。上記の１つ以上を決定するために、キット及び市販のアッセイを利用することができる。

【0192】

本開示は、Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳ、Ｇ１２Ｄ ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳの突然変異の影響で生じる病態（例えば、がん）を含むが、これに限定されない疾患状態を治療するために本開示の化合物又は医薬組成物を使用する方法も提供する。

【0193】

幾つかの実施形態では、がんを治療する方法が提供され、この方法は、有効量の本明細書に開示した化合物を含む前述の医薬組成物の何れかを、それを必要とする対象に投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ若しくはＧ１２Ｄの突然変異によって媒介される。様々な実施形態において、がんは、膵臓がん、結腸直腸がん又は肺がんである。幾つかの実施形態では、がんは、胆嚢がん、甲状腺がん及び胆管がんである。

【0194】

幾つかの実施形態では、本開示は、障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法を提供し、前記方法は、対象がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ若しくはＧ１２Ｄの突然変異を有しているかどうかを決定することを含み、対象がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ若しくはＧ１２Ｄの突然変異を有していると決定された場合、対象に、本明細書に開示した少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効用量を投与する工程を含む。

【0195】

本明細書に開示した化合物は、足場非依存性の細胞増殖を阻害し、従って腫瘍転移を阻害する可能性を有する。従って、別の実施形態では、本開示は、腫瘍転移を阻害する方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に開示した化合物を投与する工程を含む。

【0196】

ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ若しくはＧ１２Ｄの突然変異は、血液悪性腫瘍（例えば、血液、骨髄及び／又はリンパ節を冒すがん）でも確認されている。従って、特定の実施形態は、血液悪性腫瘍の治療を必要とする患者への、本明細書に開示した化合物（例えば、医薬組成物の形態で）の投与を対象とする。そのような悪性腫瘍には、白血病及びリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。例えば、本明細書に開示した化合物は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）及び／又は他の白血病等の疾患の治療に使用することができる。他の実施形態では、化合物は、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫の全てのサブタイプ等のリンパ腫の治療に有用である。様々な実施形態では、化合物は、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症等の形質細胞悪性腫瘍の治療に有用である。

【0197】

腫瘍又はがんがＧ１２Ｃ ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳ突然変異又はＧ１２Ｄ ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳの突然変異を含むかどうかの決定は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳタンパク質をコードするヌクレオチド配列を評価することにより、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳタンパク質のアミノ酸配列を評価することにより、又は推定ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳの突然変異体タンパク質の特性を評価することにより行うことができる。野生型のヒトＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳの配列は、当該技術分野で知られている（例えば、アクセッション番号ＮＰ２０３５２４）。

【0198】

ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳのヌクレオチド配列の突然変異を検出する方法は、当業者に周知である。これらの方法としては、以下に限定されないが、ポリメラーゼ連鎖反応－制限酵素断片長多型（ＰＣＲ－ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応－一本鎖高次構造多型（ＰＣＲ－ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲシークエンシング、変異体アレル特異的ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、直接シークエンシング、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰ遺伝子型判定アッセイ、高解像度融解アッセイ及びマイクロアレイ分析が挙げられる。幾つかの実施形態では、試料は、リアルタイムＰＣＲにより、Ｇ１２Ｃ若しくはＧ１２Ｄ ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳの突然変異について評価される。リアルタイムＰＣＲでは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ若しくはＧ１２Ｄの突然変異に特異的な蛍光プローブが使用される。変異が存在すると、プローブが結合し、蛍光が検出される。幾つかの実施形態では、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ若しくはＧ１２Ｄの突然変異は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳの遺伝子中の特定の領域（例えば、エクソン２及び／又はエクソン３）の直接シークエンシング法を使用して同定される。この手法は、配列決定された領域において起こり得る突然変異を全て同定する。

【0199】

ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳタンパク質における突然変異を検出する方法は、当業者には公知である。これらの方法は、突然変異体タンパク質に特異的な結合剤（例えば、抗体）、タンパク質の電気泳動及びウエスタンブロット並びにペプチドの直接シークエンシングを使用する、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳの突然変異体の検出を含むが、これらに限定されない。

【0200】

腫瘍又はがんがＧ１２Ｃ若しくはＧ１２Ｄ ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳの突然変異を含むかどうかを決定する方法には、様々な試料を使用することができる。幾つかの実施形態では、試料は、腫瘍又はがんを有する対象から採取される。幾つかの実施形態では、試料は、新鮮な腫瘍／がん試料である。幾つかの実施形態では、試料は、冷凍された腫瘍／がん試料である。幾つかの実施形態では、試料は、ホルマリン固定パラフィン包埋試料である。幾つかの実施形態では、試料は、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）試料である。幾つかの実施形態では、試料を処理して細胞溶解物にされる。幾つかの実施形態では、試料を処理してＤＮＡ又はＲＮＡにされる。

【0201】

本開示は、哺乳動物の過剰増殖性障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の本明細書に開示した化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法にも関する。幾つかの実施形態では、前記方法は、固形腫瘍がん、急性骨髄性白血病、青年期のがん、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん（例えば、リンパ腫及びカポジ肉腫）、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形、胚芽腫、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、ＣＮＳがん、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼がん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、腎臓がん、喉頭がん、口唇及び口腔がん、肝臓がん、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、再発した原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、正中線癌、口腔がん（ｍｏｕｔｈ ｃｎａｃｅｒ）、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫及び骨肉腫、鼻腔及び副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、口腔がん（ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、口唇及び口腔がん、中咽頭がん、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん（ｐｈａｒｙｎｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ）、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、移行上皮がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（胃（ｇａｓｔｒｉｃ））がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽頭がん（ｔｈｒｏａｔ ｃａｎｃｅｒ）、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺がん、腎盂及び尿管の移行上皮がん、絨毛性腫瘍、小児の異常がん、尿膜管がん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、又はウイルス誘発がん等のがんに罹患した対象の治療に関する。幾つかの実施形態では、前記方法は、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄又は前立腺（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））等の非がん性過剰増殖性障害の治療に関する。

【0202】

幾つかの実施形態では、治療するための方法は、肺がんを治療することに向けられ、この方法は、それを必要とする対象に、有効量の上記で説明した化合物（又はこの化合物を含む医薬組成物）の何れかを投与する工程を含む。所定の実施形態では、肺がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）であり、例えば腺癌、扁平上皮細胞肺癌又は大細胞肺癌である。幾つかの実施形態では、肺がんは、小細胞肺癌である。本明細書に開示した化合物により治療可能な他の肺がんとしては、腺管腫瘍、カルチノイド腫瘍及び未分化癌が挙げられるが、これらに限定されない。

【0203】

本開示は、Ｇ１２Ｃ及び／又はＧ１２Ｄ突然変異型ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳのタンパク質活性を調節する方法であって、有効量の本開示の化合物とそのタンパク質を接触させることにより調節する方法をさらに提供する。調節により、タンパク質の活性を阻害又は活性化することができる。幾つかの実施形態では、本開示は、Ｇ１２Ｃ及び／又はＧ１２Ｄ突然変異型ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳタンパク質を有効量の溶液中の本開示の化合物と接触させることにより、タンパク質の活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本開示は、目的のタンパク質を発現する細胞、組織又は器官を接触させることにより、Ｇ１２Ｃ若しくはＧ１２Ｄ突然変異型ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳのタンパク質活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、本開示は、齧歯動物及び哺乳動物（例えば、ヒト）を含むが、これらに限定されない対象に、有効量の本開示の化合物を投与することにより、対象のタンパク質の活性を阻害する方法を提供する。幾つかの実施形態では、調節のパーセンテージは、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％を超える。幾つかの実施形態では、阻害のパーセンテージは、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％を超える。

【0204】

幾つかの実施形態では、本開示は、細胞内でのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ若しくはＧ１２Ｄの活性の阻害方法であって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を前記細胞内で阻害するのに十分な量の本開示の化合物と、前記細胞とを接触させることによる活性の阻害方法を提供する。幾つかの実施形態では、本開示は、組織内でのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性の阻害方法であって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を前記組織内で阻害するのに十分な量の本開示の化合物と、前記組織とを接触させることによる活性の阻害方法を提供する。幾つかの実施形態では、本開示は、器官内でのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性の阻害方法であって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を前記器官内で阻害するのに十分な量の本開示の化合物と、前記器官とを接触させることによる活性の阻害方法を提供する。幾つかの実施形態では、本開示は、動物内でのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性の阻害方法であって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を前記動物内で阻害するのに十分な量の本開示の化合物と、前記動物とを接触させることによる活性の阻害方法を提供する。幾つかの実施形態では、本開示は、哺乳動物内でのＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性の阻害方法であって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性を前記哺乳動物内で阻害するのに十分な量の本開示の化合物と、前記哺乳動物とを接触させることによる活性の阻害方法を提供する。幾つかの実施形態では、本開示は、ヒトの体内におけるＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性の阻害方法であって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ若しくはＧ１２Ｄの活性を前記ヒトの体内で阻害するのに十分な量の本開示の化合物と、前記ヒトとを接触させることによる活性の阻害方法を提供する。本開示は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃの活性によって媒介される疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象の疾患を治療する方法を提供する。本開示は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ若しくはＮＲＡＳ Ｇ１２Ｄの活性によって媒介される疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象の疾患を治療する方法を提供する。

【0205】

組み合わせ療法：
本開示はまた、他の経路、若しくは同じ経路の他の成分を調節することが知られている薬剤、又は標的酵素の重複するセットさえも、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用される、組み合わせ療法の方法を提供する。一態様では、そのような治療には、相乗的又は相加的な治療効果をもたらすための、本開示の１つ以上の化合物と、化学療法剤、治療抗体及び放射線治療との組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。一態様では、方法はさらに、それを必要とする患者に治療有効量の追加の薬学的に活性な化合物を投与する工程を含む。別の態様では、本方法は、少なくとも１種の追加の薬学的に活性な化合物の投与の前に本発明の化合物を投与する工程を含む。別の態様では、本方法は、少なくとも１種の追加の薬学的に活性な化合物の投与と同時に本発明の化合物を投与する工程を含む。別の態様では、本方法は、少なくとも１種の追加の薬学的に活性な化合物の投与の後に本発明の化合物を投与する工程を含む。

【0206】

現在、多くの化学療法剤が当該技術分野で知られており、本開示の化合物と組み合わせて使用することができる。幾つかの実施形態では、化学療法剤は、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン剤、血管形成阻害剤、及び抗アンドロゲン剤から成る群から選択される。非限定的な例は、化学療法剤、細胞毒性剤及び非ペプチド小分子、例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシレート）、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ベネトクラクス、及びアドリアマイシン並びに化学療法剤のホストである。化学療法剤の非限定的な例としては、チオテパ及びシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパ及びウレドーパ等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアメルアミン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロルエタミン、酸化メクロルエタミン塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン等のニトロソウレア；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等の抗生物質；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）等の代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクシウリジン等のピリミジン類似体、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎；フロリン酸等の葉酸補充薬；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えばパクリタキセル及びドセタキセル；レチノイン酸；エスペラマイシン；カペシタビン；並びに上記の何れかの薬学的に許容される塩、酸又は誘導体が挙げられる。

【0207】

また、好適な化学療法細胞調節剤として含まれているのは、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するために作用する、例えば、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）－イミダゾール、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ １１７０１８、オナプリストン及びトレミフェン（フェアストン）を含む抗エストロゲン等の抗ホルモン剤；並びにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ルプロリド及びゴセレリン等の抗アンドロゲン；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチン等のプラチナ類似体；ビンブラスチン；プラチナ；エトポサイド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトテシン－１１（ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）である。

【0208】

所望であれば、本開示の化合物若しくは医薬組成物は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍薬、抗腫瘍性ハーブ、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞周期非特異的抗腫瘍剤、ジクロロ酢酸、ジスコデルモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エクサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダール、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントーン、ルルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタキセル、ＰＡＣ－１、ポーポー、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール－ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６又はゾスキダル等の一般に処方されている抗がん剤と組み合わせて使用することができる。

【0209】

本開示はさらに、哺乳動物の異常な細胞増殖を阻害するために、又は過剰増殖性障害を治療するために、放射線療法と組み合わせて、本明細書で提供する化合物又は医薬組成物を使用する方法に関する。放射線療法を施すための手法は、当該技術分野で公知であり、それらの手法は、本明細書に記載の組み合わせ療法で使用することができる。この組み合わせ療法における本開示の化合物の投与は、本明細書に記載したように決定することができる。

【0210】

放射線療法は、外部ビーム療法、内部放射線療法、移植片照射、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法及び永続的若しくは一時的組織内小線源療法を含む、数種の方法のうちの１つ、又はこれらの方法の組み合わせによって施すことができるが、これらに限定されない。本明細書で使用する用語「小線源療法」は、腫瘍若しくは他の増殖性組織疾患部位の、又はその付近で身体に挿入された、空間的に制限された放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、放射性同位体（例えば、Ａｔ－２１１、Ｉ－１３１、Ｉ－１２５、Ｙ－９０、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｓｍ－１５３、Ｂｉ－２１２、Ｐ－３２及びＬｕの放射性同位体）への曝露を含むことが意図されているが、これらに限定されない。本開示の細胞調節剤として使用するための好適な放射線源は、固体及び液体の両方を含む。非限定的な例として、放射線源は、固体源としてのＩ－１２５、Ｉ－１３１、Ｙｂ－１６９、Ｉｒ－１９２、固体源としてのＩ－１２５等の放射性核種、又は光子、β粒子、γ線若しくは他の治療線を放出する他の放射性核種であり得る。放射性物質は、放射性核種の任意の溶液、例えばＩ－１２５若しくはＩ－１３１の溶液から作製される流体であり得るか、又は放射性流体は、Ａｕ－１９８、Ｙ－９０等の固体放射性核種の微小粒子を含む好適な流体のスラリーを使用して製造され得る。さらに、放射性核種は、ゲル又は放射性のミクロスフェアとして具体化することができる。

【0211】

本開示の化合物又は医薬組成物は、抗血管形成剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻止剤又はオートファジー阻害剤から選択されるある量の１つ以上の物質と組み合わせて使用することができる。

【0212】

ＭＭＰ－２（マトリックス－メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ－９（マトリックス－メタロプロテイナーゼ９）阻害剤及びＣＯＸ－１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤等の抗血管形成剤は、本開示の化合物及び本明細書に記載した医薬組成物と共に使用することができる。抗血管形成剤としては、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ及びベバシズマブが含まれる。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例としては、アレコキシブ、バルデコキシブ及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、国際公開第９６／３３１７２号パンフレット、同第９６／２７５８３号パンフレット、欧州特許第０８１８４４２号明細書、同第１００４５７８号明細書、国際公開第９８／０７６９７号パンフレット、同第９８／０３５１６号パンフレット、同第９８／３４９１８号パンフレット、同第９８／３４９１５号パンフレット、同第９８／３３７６８号パンフレット、同第９８／３０５６６号パンフレット、欧州特許第６０６０４６号明細書、同第９３１７８８号明細書、国際公開第９０／０５７１９号パンフレット、同第９９／５２９１０号パンフレット、同第９９／５２８８９号パンフレット、同第９９／２９６６７号パンフレット、同第９９／００７６７５号パンフレット、欧州特許第１７８６７８５号明細書、同第１１８１０１７号明細書、米国特許出願公開第２００９００１２０８５号明細書、米国特許第５，８６３，９４９号明細書、同第５，８６１，５１０号明細書及び欧州特許第０７８０３８６号明細書に記載されており、これらは全て参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。好ましいＭＭＰ－２及びＭＭＰ－９阻害剤は、ＭＭＰ－１を阻害する活性をほとんど又は全く有しないものである。より好ましいのは、他のマトリックス－メタロプロテイナーゼ（即ちＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２及びＭＭＰ－１３）に比して、ＭＭＰ－２及び／又はＡＭＰ－９を選択的に阻害するものである。本開示において有用なＭＭＰ阻害剤の幾つかの特定の例は、ＡＧ－３３４０、ＲＯ３２－３５５５及びＲＳ１３－０８３０である。

【0213】

本化合物はまた、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、亜ヒ酸、ＢＡＭ ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスファート、ＤＡ ３０３０（Ｄｏｎｇ－Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼップ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンα、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンβ、エトポシドリン酸塩、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、フドラビンリン酸塩、フォルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガミシン、ジメラシル／オテラシル／テガフルの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児αフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン（イミキモド、インターフェロンα、インターフェロンα、天然インターフェロンα－２、インターフェロンα－２ａ、インターフェロンα－２ｂ、インターフェロンα－Ｎ１、インターフェロンα－_ｎ３、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンα、天然インターフェロンβ、インターフェロンβ－１ａ、インターフェロンβ－１ｂ、インターフェロンγ、天然インターフェロンγ－１ａ、天然インターフェロンγ－１ｂ、インターロイキン－１β、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド、レノグラスティム、レンチナン硫酸塩、レトロゾール、ロイコサイトαインターフェロン、リュープロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスティム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスティム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパーガゼ、ペグインターフェロンα－２ｂ、ペントサンポリサルフェートナトリウム、ペントスタチン、ピシバニル、ピラルビシン、ウサギアンチチモサイトポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンα－２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリエンボディメント、レニウムＲｅ １８６エチドロネート、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３ Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム－８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、チロトロピンα、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ－ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子α、天然ウベニメックス、膀胱がんワクチン、丸山ワクチン、メラノーマ溶解液ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスティマラマー若しくはゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ－２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デクスアミノグルテチミド、ジアジコン、ＥＬ ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ－Ｂ７遺伝子治療（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン－２、イプロキシフェン、ＬＤＩ ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ １２５ ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんＭＡｂ（日本薬品開発株式会社）、ＨＥＲ－２及びＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオティピック１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオティピックＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ－１－ヨウ素１３１ ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多型性上皮ムチン－イットリウム９０ ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ １７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、メラノーマワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、メラノーマワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、メラノーマ腫瘍崩壊物ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性メラノーマ細胞溶解液ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）又はバルスポダール等の他の抗がん薬との組み合わせ療法でも使用され得る。

【0214】

本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ阻害剤と共にさらに使用され得る。以下の特許及び特許出願：米国特許第６，２５８，８１２号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１０５０９１号明細書、国際公開第０１／３７８２０号パンフレット、米国特許第６，２３５，７６４号明細書、国際公開第０１／３２６５１号パンフレット、米国特許第６，６３０，５００号明細書、同第６，５１５，００４号明細書、同第６，７１３，４８５号明細書、同第５，５２１，１８４号明細書、同第５，７７０，５９９号明細書、同第５，７４７，４９８号明細書、国際公開第０２／６８４０６号パンフレット、同第０２／６６４７０号パンフレット、同第０２／５５５０１号パンフレット、同第０４／０５２７９号パンフレット、同第０４／０７４８１号パンフレット、同第０４／０７４５８号パンフレット、同第０４／０９７８４号パンフレット、同第０２／５９１１０号パンフレット、同第９９／４５００９号パンフレット、同第００／５９５０９号パンフレット、同第９９／６１４２２号パンフレット、米国特許第５，９９０，１４１号明細書、国際公開第００／１２０８９号パンフレット及び同第００／０２８７１号パンフレットに記載の他の化合物は、組み合わせ療法において使用することができる。

【0215】

幾つかの実施形態では、組み合わせは、少なくとも１種の抗血管形成剤と組み合わせた本発明の組成物を含む。薬剤は、インビトロで合成により調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種並びにそれらの組合わせ及び抱合体を含むが、これらに限定されない。薬剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節因子、毒素であり得るか、又はより一般的には、その標的を阻害又は刺激（例えば、受容体若しくは酵素の活性化又は阻害）するように作用し得、それにより細胞死を促進するか又は細胞増殖を停止し得る。

【0216】

例示的な抗血管形成剤には、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（ＩＭＣ－Ｃ２２５）、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）若しくはＶＥＧＦ－ＴＲＡＰ（商標）等の抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦ又は可溶性ＶＥＧＦ受容体若しくはそのリガンド結合領域に特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）及び抗ＶＥＧＦ受容体薬（例えば、それに特異的に結合する、抗体又は抗原結合領域）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（パニツムマブ）、ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）等のＥＧＦＲ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、抗Ａｎｇ１及び抗Ａｎｇ２剤（例えば、それらに又はそれらの受容体、例えばＴｉｅ２／Ｔｅｋに特異的に結合する、抗体又は抗原結合領域）及び抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）が含まれる。本発明の医薬組成物はまた、特異的に結合し、増殖因子の活性を阻害する１つ以上の薬剤（例えば、抗体、抗原結合領域又は可溶性受容体）、例えば、受容体「ｃ－ｍｅｔ」に特異的に結合する肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、散乱因子としても知られる）のアンタゴニスト及び抗体又は抗原結合領域等を含むことができる。

【0217】

他の抗血管形成剤には、Ｃａｍｐａｔｈ、ＩＬ－８、Ｂ－ＦＧＦ、Ｔｅｋアンタゴニスト（Ｃｅｒｅｔｔｉら、米国特許出願公開第２００３／０１６２７１２号明細書；米国特許第６，４１３，９３２号明細書）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的に結合する抗体又は抗原結合領域又は可溶性ＴＷＥＡＫ受容体アンタゴニスト；Ｗｉｌｅｙ、米国特許第６，７２７，２２５号明細書を参照されたい）、インテグリンのそのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭジスインテグリンドメイン（Ｆａｎｓｌｏｗら、米国特許出願公開第２００２／００４２３６８号明細書）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体及び／若しくは抗エフリン抗体又は抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号明細書；同第５，７２８，８１３号明細書；同第５，９６９，１１０号明細書；同第６，５９６，８５２号明細書；同第６，２３２，４４７号明細書；同第６，０５７，１２４号明細書及びそれらの特許ファミリーのメンバー）及び抗ＰＤＧＦ－ＢＢアンタゴニスト（例えば、特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、並びにＰＤＧＦ－ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域及びＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）が含まれる。

【0218】

さらなる抗血管形成／抗腫瘍剤には、以下の：ＳＤ－７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；シレンギチド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ、ＥＰＯ ７７０６２２）；ペガプタニブ八ナトリウム（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；アルファスタチン（Ａｌｐｈａｓｔａｔｉｎ）（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；Ｍ－ＰＧＡ（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＵＳＡ、米国特許第５７１２２９１号明細書）；イロマスタット（Ａｒｒｉｖａ、ＵＳＡ、米国特許第５８９２１１２号明細書）；エマキサニブ（ｅｍａｘａｎｉｂ）（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ、米国特許第５７９２７８３号明細書）；バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；２－メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＴＬＣ ＥＬＬ－１２（Ｅｌａｎ、Ｉｒｅｌａｎｄ）；酢酸アネコルタブ（Ａｌｃｏｎ、ＵＳＡ）；α－Ｄ１４８ Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ－７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；抗Ｖｎ Ｍａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）ＤＡＣ：抗血管新生剤（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、Ｃａｎａｄａ）；アンギオシジン（Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ）（ＩｎＫｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、ＵＳＡ）；ＫＭ－２５５０（協和発酵バイオ、日本）；ＳＵ－０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＧＰ－７９７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、欧州特許第９７００７０号明細書）；ＡＲＧＥＮＴ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ａｒｉａｄ、ＵＳＡ）；ＹＩＧＳＲ－Ｓｔｅａｌｔｈ（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；フィブリノゲンＥ断片（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；血管新生阻害薬（Ｔｒｉｇｅｎ、ＵＫ）；ＴＢＣ－１６３５（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；ＳＣ－２３６（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ－５６７（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；血管新生阻害薬（Ｔｒｉｐｅｐ、Ｓｗｅｄｅｎ）；マスピン（そーせいグループ、日本）；２－メトキシエストラジオール（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＥＲ－６８２０３－００（ＩＶＡＸ、ＵＳＡ）；ベネフィン（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ、ＵＳＡ）；Ｔｚ－９３（ツムラ、日本）；ＴＡＮ－１１２０（武田薬品工業、日本）；ＦＲ－１１１１４２（藤沢薬品工業、日本、日本特許第０２２３３６１０号公報）；血小板因子４（ＲｅｐｌｉＧｅｎ、ＵＳＡ、欧州特許第４０７１２２号明細書）；血管内皮増殖因子アンタゴニスト（Ｂｏｒｅａｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）；ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、ＵＳＡ）；血管新生阻害薬（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＸＬ ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＸＬ ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；第２世代ＭＡｂ、α５β３インテグリン（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、ＵＳＡ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、ＵＳＡ）；網膜症の遺伝子療法（Ｏｘｆｏｒｄ ＢｉｏＭｅｄｉｃａ、ＵＫ）；エンザスタウリン塩酸塩（ＵＳＡＮ）（Ｌｉｌｌｙ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ及びＳａｎｏｆｉ－Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＢＣ １（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｉｔａｌｙ）；血管新生阻害薬（Ａｌｃｈｅｍｉａ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；ＶＥＧＦアンタゴニスト（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；ｒＢＰＩ ２１及びＢＰＩ由来抗血管新生剤（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＰＩ ８８（Ｐｒｏｇｅｎ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；シレンギチド（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎ；Ｍｕｎｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；セツキシマブ（ＩＮＮ）（Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＡＶＥ ８０６２（味の素、日本）；ＡＳ １４０４（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）；ＳＧ ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ、ＵＳＡ）；エンドスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＡＴＮ １６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ、ＵＳＡ）；アンジオスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；２－メトキシエストラジオール（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＺＤ ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＺＤ ６１２６（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＫ）；ＰＰＩ ２４５８（Ｐｒａｅｃｉｓ、ＵＳＡ）；ＡＺＤ ９９３５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＡＺＤ ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；バタラニブ（ｐＩＮＮ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；組織因子経路阻害剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；キサントリゾール（Ｙｏｎｓｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；遺伝子に基づくワクチン、ＶＥＧＦ－２（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＳＰＶ５．２（Ｓｕｐｒａｔｅｋ、Ｃａｎａｄａ）；ＳＤＸ １０３（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡ）；ＰＸ ４７８（ＰｒｏｌＸ、ＵＳＡ）；メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；トロポニンＩ（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＳＵ ６６６８（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＯＸＩ ４５０３（ＯＸｉＧＥＮＥ、ＵＳＡ）；ｏ－グアニジン（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；モツポラミンＣ（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｃａｎａｄａ）；ＣＤＰ ７９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、ＵＫ）；アチプリモド（ｐＩＮＮ）、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；Ｅ ７８２０（エーザイ、日本）；ＣＹＣ ３８１（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＥ ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ、Ｃａｎａｄａ）；ワクチン、血管新生（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化剤阻害薬（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ、ＵＳＡ）；オグルファニド（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ、ＵＳＡ）；ＨＩＦ－１α阻害薬（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；ＣＥＰ ５２１４（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；ＢＡＹ ＲＥＳ ２６２２（Ｂａｙｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；アンギオシジン（Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ）（ＩｎＫｉｎｅ、ＵＳＡ）；Ａ６（Ａｎｇｓｔｒｏｍ、ＵＳＡ）；ＫＲ ３１３７２（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ＧＷ ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＥＨＴ ０１０１（ＥｘｏｎＨｉｔ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＣＰ ８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＰ ５６４９５９（ＯＳＩ、ＵＳＡ）；ＣＰ ５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；７８６０３４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＫＲＮ ６３３（キリンビール、日本）；薬物送達系、眼内、２－メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；アンジネックス（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ及びＭｉｎｎｅｓｏｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ ５１０（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＡＡＬ ９９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；ＶＥＧＩ（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ、ＵＳＡ）；腫瘍壊死因子α阻害薬（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ、ＵＳＡ）；ＳＵ １１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ及びＳＵＧＥＮ ＵＳＡ）；ＡＢＴ ５１８（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＹＨ１６（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ、Ｃｈｉｎａ）；Ｓ－３ＡＰＧ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ及びＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、ＫＤＲ（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、α５β１（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ、ＵＳＡ）；ＫＤＲキナーゼ阻害薬（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、ＵＫ及びＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；ＧＦＢ １１６（Ｓｏｕｔｈ Ｆｌｏｒｉｄａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ及びＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＣＳ ７０６（三共、日本）；コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；コンドロイチナーゼＡＣ（ＩＢＥＸ、Ｃａｎａｄａ）；ＢＡＹ ＲＥＳ ２６９０（Ｂａｙｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＡＧＭ １４７０（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ、武田薬品工業、日本、及びＴＡＰ、ＵＳＡ）；ＡＧ １３９２５（Ａｇｏｕｒｏｎ、ＵＳＡ）；テトラチオモリブデン酸塩（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ、ＵＳＡ）；ＧＣＳ １００（Ｗａｙｎｅ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）ＣＶ ２４７（Ｉｖｙ Ｍｅｄｉｃａｌ、ＵＫ）；ＣＫＤ ７３２（Ｃｈｏｎｇ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ＭＡｂ、血管内皮増殖因子（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；イルソグラジン（ＩＮＮ）（日本新薬、日本）；ＲＧ １３５７７（Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＷＸ ３６０（Ｗｉｌｅｘ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；スクアラミン（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎａｅｒａ、ＵＳＡ）；ＲＰＩ ４６１０（Ｓｉｒｎａ、ＵＳＡ）；がん療法（Ｍａｒｉｎｏｖａ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；ヘパラナーゼ阻害薬（ＩｎＳｉｇｈｔ、Ｉｓｒａｅｌ）；ＫＬ ３１０６（Ｋｏｌｏｎ、Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）；ホノキオール（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＺＫ ＣＤＫ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ Ａｎｇｉｏ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ ２２９５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＸＭＰ ３００（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＶＧＡ １１０２（大正製薬、日本）；ＶＥＧＦ受容体調節剤（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、ＵＳＡ）；ＶＥ－カドヘリン－２アンタゴニスト（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；バソスタチン（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、ＵＳＡ）；ワクチン、Ｆｌｋ－１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＴＺ ９３（ツムラ、日本）；タムスタチン（Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；切断可溶性ＦＬＴ１（血管内皮増殖因子受容体１）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ、ＵＳＡ）；Ｔｉｅ－２リガンド（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；及びトロンボスポンジン１阻害薬（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）が含まれる。

【0219】

オートファジー阻害剤としては、クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５－アミノ－４イミダゾール－カルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型又は１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰの類似体、並びにアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシド及びビンブラスチン等のｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、ＡＴＧ５（オートファジーに関与する）を含むが、これに限定されない、タンパク質の発現を阻害するアンチセンス又はｓｉＲＮＡも使用され得る。

【0220】

がんの治療に用いることができ、且つ本発明の１つ以上の化合物と組み合わせて使用することのできる追加の薬学的に活性な化合物／薬剤としては、エポエチンα；ダルベポエチンα；パニツムマブ；ペグフィルグラスチム；パリフェルミン；フィルグラスチム；デノスマブ；アンセスチム；ＡＭＧ １０２；ＡＭＧ ３８６；ＡＭＧ ４７９；ＡＭＧ ６５５；ＡＭＧ ７４５；ＡＭＧ ９５１；及びＡＭＧ ７０６又はこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0221】

特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、化学療法剤と組み合わせて投与される。好適な化学療法剤は、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビンオレルビン）等の天然産物、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギンを全身的に代謝し、自身のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を取り除くＬ－アスパラギナーゼ）、抗血小板剤、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン並びにクロラムブシル）等の抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、セリシクリブ、ＵＣＮ－０１、Ｐ１４４６Ａ－０５、ＰＤ－０３３２９９１、ジナシクリブ、Ｐ２７－００、ＡＴ－７５１９、ＲＧＢ２８６６３８及びＳＣＨ７２７９６５）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、並びにストレプトゾシン）、トラゼン－ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）等の抗増殖性／抗有糸分裂性代謝拮抗剤、ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン及びシタラビン）、プリン類似体及び関連阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び２－クロロデオキシアデノシン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン及びレトロゾール）、及び白金配位錯体（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸アピシダン、ボリノスタット、ＬＢＨ ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ－１２１５及びパノビノスタット）、ｍＴｏｒ阻害剤（例えば、テムシロリムス、エベロリムス、リダホロリムス及びシロリムス）、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ ５２０）、ＤＮＡ結合剤（例えば、ザリプシス）、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＧＳ－１１０１及びＴＧＲ－１２０２）、ＰＩ３Ｋデルタ及びガンマ阻害剤（例えば、ＣＡＬ－１３０）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２及びソラフェニブ）、ホルモン（例えば、エストロゲン）、及び黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロリド及びトリプトレリン）等のホルモンアゴニスト、ＢＡＦＦ中和抗体（例えば、ＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ－６（例えば、ＣＮＴＯ３２８）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、ＧＲＮ １６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）、細胞表面モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ３８（ＨＵＭＡＸ－ＣＤ３８））、抗ＣＳ１（例えば、エロツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７ ＡＡＧ及びＫＯＳ ９５３）、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（例えば、ペリフォシン）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＧＳＫ－２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害薬（例えば、エンザスタウリン）、ＦＴＩ（例えば、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））、抗ＣＤ１３８（例えば、ＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃ１／２特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＫ１２８）、キナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳ－１１０１）、ＥＲ／ＵＰＲ標的剤（例えば、ＭＫＣ－３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ－３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（例えば、ＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ及びベリパリブ（ＡＢＴ－８８８））、ＢＣＬ－２アンタゴニストを含み得る。他の化学療法剤は、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、ナベルビン、ソラフェニブ又は上記の任意の類似体若しくは誘導変異体を含み得る。

【0222】

本発明の化合物は、当業者によく知られている放射線療法、ホルモン療法、手術及び免疫療法と組み合わせても使用され得る。

【0223】

所定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、ステロイドと組み合わせて投与される。好適なステロイドは、２１－アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニソン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、フォルモコルタル、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド並びにそれらの塩及び／又は誘導体を含み得るが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の化合物は、悪心を治療する追加の薬学的に活性な薬剤と組み合わせても使用され得る。悪心を治療するために使用され得る薬剤の例としては、次の：ドロナビノール；グラニセトロン；メトクロプラミド；オンダンセトロン；及びプロクロルペラジン；又はそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0224】

本発明の化合物はまた、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＥＲＫ若しくはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ＴＯＲシグナル伝達経路を中断させるか又は阻害する追加の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用され得る。他のそのような組合せにおいて、追加の薬学的に活性な化合物は、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。本開示の化合物又は医薬組成物はまた、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、Ｍｃｌ－１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、（ＲＭＣ－４６３０）等のＳＨＰ２阻害剤、プロテアソーム阻害剤、並びにモノクローナル抗体、免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）、抗ＰＤ－１、抗ＰＤＬ－１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧ１、及び抗ＯＸ４０剤を含む免疫療法、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＡＲ－Ｔ細胞、並びにＢｉＴＥから選択されるある量の１つ以上の物質と組み合わせて使用され得る。

【0225】

ＥＧＦＲ阻害剤には、小分子アンタゴニスト、抗体阻害剤又は特異的アンチセンスヌクレオチド若しくはｓｉＲＮＡが含まれるが、これらに限定されない。ＥＧＦＲの有用な抗体阻害剤には、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、ザルツムマブ、ニモツズマブ及びマツズマブが含まれる。ＥＧＦＲの小分子アンタゴニストには、ゲフィチニブ、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）及び最近ではラパチニブ（ＴｙｋｅｒＢ）が含まれる。例えば、Ｙａｎ Ｌ，ｅｔ．ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２００５；３９（４）：５６５－８及びＰａｅｚ Ｊ Ｇ，ｅｔ．ａｌ．，ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｏ Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４；３０４（５６７６）：１４９７－５００を参照されたい。

【0226】

小分子ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、以下の：１９９２年１２月３０日に公開された欧州特許出願公開第５２０７２２号明細書；１９９３年１０月２０日に公開された欧州特許出願公開第５６６２２６号明細書；１９９６年１０月３１日に公開された国際公開第９６／３３９８０号パンフレット；１９９８年５月５日発行の米国特許第５，７４７，４９８号明細書；１９９６年１０月３日公開の国際公開第９６／３０３４７号パンフレット；１９９７年８月６日公開の欧州特許出願公開第７８７７７２号明細書；１９９７年８月２１日公開の国際公開第９７／３００３４号パンフレット；１９９７年８月２１日公開の同第９７／３００４４号パンフレット；１９９７年１０月２３日公開の同第９７／３８９９４号パンフレット；１９９７年１２月３１日公開の同第９７／４９６８８号パンフレット；１９９８年４月２２日公開の欧州特許出願公開第８３７０６３号明細書；１９９８年１月２２日公開の国際公開第９８／０２４３４号パンフレット；１９９７年１０月２３日公開の同第９７／３８９８３号パンフレット；１９９５年７月２７日公開の同第９５／１９７７４号パンフレット；１９９５年７月２７日公開の同第９５／１９９７０号パンフレット；１９９７年４月１７日公開の同第９７／１３７７１号パンフレット；１９９８年１月２２日公開の同第９８／０２４３７号パンフレット；１９９８年１月２２日公開の同第９８／０２４３８号パンフレット；１９９７年９月１２日公開の同第９７／３２８８１号パンフレット；１９９８年１月２９日公開の独国特許出願公開第１９６２９６５２号明細書；１９９８年８月６日公開の国際公開第９８／３３７９８号パンフレット；１９９７年９月１２日公開の同第９７／３２８８０号パンフレット；１９９７年９月１２日公開の同第９７／３２８８０号パンフレット；１９９５年１１月１５日公開の欧州特許出願公開第６８２０２７号明細書；１９７年１月２３日公開の国際公開第９７／０２２６６号パンフレット；１９９７年７月３１日公開の同第９７／２７１９９号パンフレット；１９９８年２月２６日公開の同第９８／０７７２６号パンフレット；１９９７年９月２５日公開の同第９７／３４８９５号パンフレット；１９９６年１０月１０日公開の同第９６／３１５１０号パンフレット；１９９８年４月９日公開の同第９８／１４４４９号パンフレット；１９９８年４月９日公開の同第９８／１４４５０号パンフレット；１９９８年４月９日公開の同第９８／１４４５１号パンフレット；１９９５年４月１３日公開の同第９５／０９８４７号パンフレット；１９９７年５月２９日公開の同第９７／１９０６５号パンフレット；１９９８年４月３０日公開の同第９８／１７６６２号パンフレット；１９９８年８月４日に発行された米国特許第５，７８９，４２７号明細書；１９９７年７月２２日に発行された同第５，６５０，４１５号明細書；１９９７年８月１２日に発行された同第５，６５６，６４３号明細書；１９９９年７月１５日に公開された国際公開第９９／３５１４６号パンフレット；１９９９年７月１５日に公開された同第９９／３５１３２号パンフレット；１９９９年２月１８日に公開された同第９９／０７７０１号パンフレット；及び１９９２年１１月２６日に公開された同第９２／２０６４２号パンフレットに記載されているＥＧＦＲ阻害剤及び前記ＥＧＦＲ阻害剤の薬学的に許容される全ての塩及び溶媒和物の何れかが挙げられる。小分子ＥＧＦＲ阻害剤の追加の非限定的な例としては、Ｔｒａｘｌｅｒ，Ｐ．，１９９８，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ８（１２）：１５９９－１６２５に記載されたＥＧＦＲ阻害剤の何れかが挙げられる。

【0227】

抗体系ＥＧＦＲ阻害剤には、その天然のリガンドによりＥＧＦＲ活性化を部分的に又は完全に遮断することができる任意の抗ＥＧＦＲ抗体若しくは抗体断片が含まれる。抗体系ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６７：２４７－２５３；Ｔｅｒａｍｏｔｏ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｃａｎｃｅｒ ７７：６３９－６４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１：１３１１－１３１８；Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５－４０；及びＹａｎｇ，Ｘ．，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９：１２３６－１２４３に記載されているものが挙げられる。従って、ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｍａｂ Ｅ７．６．３（Ｙａｎｇ，１９９９、上記）、又はＭａｂ Ｃ２２５（ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ－８５０８）、又はその結合特異性を有する抗体若しくは抗体断片であり得る。

【0228】

ＭＥＫ阻害剤としては、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標））、ＣＩ１０４０、ＡＺＤ６２４４、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、ＰＤ３３４５８１、ＲＤＥＡ１１９、ＡＲＲＹ－１４２８８６、ＡＲＲＹ４３８１６２及びＰＤ３２５９０１が挙げられるが、これらに限定されない。

【0229】

ＰＩ３Ｋ阻害剤としては、ワートマニン、国際公開第０６／０４４４５３号パンフレットに記載された１７－ヒドロキシワートマニン類似体、４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ＧＤＣ ０９４１としても知られており、国際公開第０９／０３６，０８２号パンフレット及び同第０９／０５５，７３０号パンフレットに記載されている）、２－メチル－２－［４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ ２３５又はＮＶＰ－ＢＥＺ ２３５としても知られており、国際公開第０６／１２２８０６号パンフレットに記載されている）、（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（国際公開第２００８／０７０７４０号パンフレットに記載されている）、ＬＹ２９４００２（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である２－（４－モルホリニル）－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン）、ＰＩ １０３塩酸塩（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である３－［４－（４－モルホリニルピリド－［３’，２’：４，５］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェノール塩酸塩）、ＰＩＫ ７５（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能であるＮ’－［（１Ｅ）－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチレン］－Ｎ，２－ジメチル－５－ニトロベンゼンスルホノ－ヒドラジド塩酸塩）、ＰＩＫ ９０（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能であるＮ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）－ニコチンアミド）、ＧＤＣ－０９４１ビスメシル酸塩（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（４－メタンスルホニル－ピペラジン－１－イルメチル）－４－モルホリン－４－イル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジンビスメシル酸塩）、ＡＳ－２５２４２４（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である５－［１－［５－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－フラン－２－イル］－メト－（Ｚ）－イリデン］－チアゾリジン－２，４－ジオン）、及びＴＧＸ－２２１（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である７－メチル－２－（４－モルホリニル）－９－［１－（フェニルアミノ）エチル］－４Ｈ－ピリド－［１，２－ａ］ピリミジン－４－オン）、ＸＬ－７６５及びＸＬ－１４７が挙げられるが、これらに限定されない。他のＰＩ３Ｋ阻害剤としては、デメトキシビリジン、ペリフォシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ－８６６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＩＰＩ－１４５、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、パロミド５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧ１００－１１５、ＣＡＬ２６３、ＰＩ－１０３、ＧＮＥ－４７７、ＣＵＤＣ－９０７及びＡＥＺＳ－１３６が挙げられる。

【0230】

ＡＫＴ阻害剤としては、Ａｋｔ－１－１（Ａｋｔ１を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８５（Ｐｔ．２），３９９－４０８）；Ａｋｔ－１－１，２（Ａｋ１及び２を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３８５（Ｐｔ．２），３９９－４０８）；ＡＰＩ－５９ＣＪ－Ｏｍｅ（例えば、Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ９１，１８０８－１２）；１－Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル化合物（例えば、国際公開第０５０１１７００号パンフレット）；インドール－３－カルビノール及びその誘導体（例えば、米国特許第６，６５６，９６３号明細書；Ｓａｒｋａｒ ａｎｄ Ｌｉ（２００４）Ｊ Ｎｕｔｒ．１３４（１２ Ｓｕｐｐｌ），３４９３Ｓ－３４９８Ｓ）；ペリフォシン（例えば、Ａｋｔの膜局在化を妨げる；Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０（１５），５２４２－５２，２００４）；ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体（例えば、Ｇｉｌｌｓ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ（２００４）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ １３，７８７－９７）；及びトリシリビン（ＴＣＮ若しくはＡＰＩ－２又はＮＣＩ識別子：ＮＳＣ １５４０２０；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６４，４３９４－９）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0231】

ＴＯＲ阻害剤としては、ＡＰ－２３５７３、ＣＣＩ－７７９、エベロリムス、ＲＡＤ－００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＴＰ競合型ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤（ＰＩ－１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０及びトリン１を含む）を含む阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。ＦＫＢＰ１２エンハンサー中の他のＴＯＲ阻害剤；以下の：ＣＣＩ－７７９（テムシロリムス）、ＲＡＤ００１（エベロリムス；国際公開第９４０９０１０号パンフレット）及びＡＰ２３５７３；ラパログ、例えば国際公開第９８／０２４４１号パンフレット及び同第０１／１４３８７号パンフレットで開示されているもの、例えばＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４又はＡＰ２３８４１；４０－（２－ヒドロキシエチル）ラパマイシン、４０－［３－ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノエート］－ラパマイシン（ＣＣ１７７９とも呼ばれる）、４０－エピ－（テトラゾリル）－ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも呼ばれる）、３２－デオキソラパマイシン、１６－ペンチニルオキシ－３２（Ｓ）－ジヒドロラパニシン（ｄｉｈｙｄｒｏｒａｐａｎｙｃｉｎ）及び国際公開第０５００５４３４号パンフレットで開示されている他の誘導体；米国特許第５，２５８，３８９号明細書、国際公開第９４／０９０１０１号パンフレット、同第９２／０５１７９号パンフレット、米国特許第５，１１８，６７７号明細書、同第５，１１８，６７８号明細書、同第５，１００，８８３号明細書、同第５，１５１，４１３号明細書、同第５，１２０，８４２号明細書、国際公開第９３／１１１１３０号パンフレット、同第９４／０２１３６号パンフレット、同第９４／０２４８５号パンフレット、同第９５／１４０２３号パンフレット、同第９４／０２１３６号パンフレット、同第９５／１６６９１号パンフレット、同第９６／４１８０７号パンフレット、同第９６／４１８０７号パンフレット及び米国特許第５，２５６，７９０号明細書で開示されている誘導体；リン含有ラパマイシン誘導体（例えば、国際公開第０５０１６２５２号パンフレット）；４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン誘導体（例えば、米国仮特許出願第６０／５２８，３４０号明細書）を含むラパマイシン及びその誘導体。

【0232】

ＭＣｌ－１阻害剤としては、ＡＭＧ－１７６、ＭＩＫ６６５及びＳ６３８４５が挙げられるが、これらに限定されない。骨髄細胞白血病－１（ＭＣＬ－１）タンパク質は、Ｂ細胞リンパ腫－２（ＢＣＬ－２）タンパク質ファミリーの重要な抗アポトーシスメンバーの１つである。ＭＣＬ－１の過剰発現は、腫瘍進行に密接に関係し、且つ従来の化学療法に対する耐性のみならず、ＡＢＴ－２６３等のＢＣＬ－２阻害剤を含む標的治療に対する耐性にも密接に関係している。

【0233】

ＳＨＰ阻害剤としては、ＳＨＰ０９９が挙げられるが、これに限定されない。

【0234】

プロテアソーム阻害剤としては、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）及びオプロゾミブが挙げられるが、これらに限定されない。

【0235】

免疫療法としては、抗ＰＤ－１剤、抗ＰＤＬ－１剤、抗ＣＴＬＡ－４剤、抗ＬＡＧ１剤、及び抗ＯＸ４０剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【0236】

モノクローナル抗体としては、Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標）（ダラツムマブ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）（リツキシマブ）、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ）及びＥｙｌｅａ（登録商標）（アフリベルセプト）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0237】

免疫調節イミド薬（ＩＭｉＤ）は、イミド基を含有する１クラスの免疫調節薬（免疫応答を調整する薬物）である。ＩＭｉＤクラスは、サリドマイド及びその類似体（レナリドミド、ポマリドミド及びアプレミラスト）を含む。

【0238】

例示的な抗ＰＤ－１抗体及びそれらの使用方法は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１０（１）：１８６－１９２（２００７）、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１３（６）：１７５７－１７６１（２００７）及びＫｏｒｍａｎら、国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０９６０６号明細書（国際公開第２００６／１２１１６８Ａ１号パンフレット）に記載されて、これらのそれぞれは、参照により本明細書に明示的に組み込まれており、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、Ｙｅｒｖｏｙ（商標）（イピリムマブ）若しくはトレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４に対する）、ガリキシマブ（Ｂ７．１に対する）、ＢＭＳ－９３６５５８（ＰＤ－１に対する）、ＭＫ－３４７５（ＰＤ－１に対する）、ＡＭＰ２２４（Ｂ７ＤＣに対する）、ＢＭＳ－９３６５５９（Ｂ７－Ｈ１に対する）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｂ７－Ｈ１に対する）、ＭＥＤＩ－５７０（ＩＣＯＳに対する）、ＡＭＧ ４０４、ＡＭＧ５５７（Ｂ７Ｈ２に対する）、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に対する）、ＩＭＰ３２１（ＬＡＧ－３に対する）、ＢＭＳ－６６３５１３（ＣＤ１３７に対する）、ＰＦ－０５０８２５６６（ＣＤ１３７に対する）、ＣＤＸ－１１２７（ＣＤ２７に対する）、抗ＯＸ４０（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）、ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ（ＯＸ４０Ｌに対する）、アタシセプト（ＴＡＣＩに対する）、ＣＰ－８７０８９３（ＣＤ４０に対する）、ルカツムマブ（ＣＤ４０に対する）、デカツズマブ（ＣＤ４０に対する）、ムロモナブ－ＣＤ３（ＣＤ３に対する）、イピルムマブ（ＣＴＬＡ－４に対する）が挙げられる。免疫療法はまた、遺伝子操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）及び二重特異性抗体（例えば、ＢｉＴＥ）を含む。

【0239】

ＧＩＴＲアゴニストとしては、米国特許第６，１１１，０９０ｂｏｘ．ｃ号明細書、欧州特許第０９０５０５Ｂ１号明細書、米国特許第８，５８６，０２３号明細書、国際公開第２０１０／００３１１８号パンフレット及び同第２０１１／０９０７５４号パンフレットに記載されたＧＩＴＲ融合タンパク質、又は、例えば、米国特許第７，０２５，９６２号明細書、欧州特許第１９４７１８３Ｂ１号明細書、米国特許第７，８１２，１３５号明細書、同第８，３８８，９６７号明細書、同第８，５９１，８８６号明細書、欧州特許第１８６６３３９号明細書、国際公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、同第２０１３／０３９９５４号パンフレット、同第２００５／００７１９０号パンフレット、同第２００７／１３３８２２号パンフレット、同第２００５／０５５８０８号パンフレット、同第９９／４０１９６号パンフレット、同第２００１／０３７２０号パンフレット、同第９９／２０７５８号パンフレット、同第２００６／０８３２８９号パンフレット、同第２００５／１１５４５１号パンフレット、米国特許第７，６１８，６３２号明細書、及び国際公開第２０１１／０５１７２６号パンフレットに記載された抗ＧＩＴＲ抗体等のＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価の抗ＧＩＴＲ抗体）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0240】

本明細書に記載した化合物は、治療される状態に応じて、本明細書で開示した薬剤又は他の好適な薬剤と組み合わせて使用され得る。従って、幾つかの実施形態では、本開示の１つ以上の化合物は、上記の他の薬剤と同時投与されることになる。組み合わせ療法で使用される場合、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤と同時に又は別個に投与される。この組み合わせ投与は、同じ投与形態の２種の薬剤の同時投与、個別の投与形態の同時投与及び個別の投与を含み得る。即ち、本明細書に記載した化合物及び上記薬剤の何れかを同じ投与形態で一緒に製剤化し、同時投与することができる。又は、本開示の化合物及び上記の任意の薬剤を同時に投与することができ、ここで、両方の薬剤は、個別の製剤中に存在している。他の代替実施形態では、本開示の化合物に引き続いて、上記の薬剤の何れかを投与し得るか又はそれとは逆の順序で投与し得る。別個の投与プロトコルの幾つかの実施形態では、本開示の化合物及び上記の任意の薬剤は、数分間の間隔、又は数時間の間隔、又は数日間の間隔で投与される。

【0241】

本発明の一態様として、個別に投与され得る薬学的に活性な化合物の組み合わせにより、疾患／状態を治療することが検討されているため、本発明は、個別の医薬組成物をキットの形態に組み合わせることにさらに関する。本キットは、２種の個別の医薬組成物：本発明の化合物及び第２の医薬化合物を含む。キットは、別々の組成物を含有するための、分けられたボトル又は分けられた金属箔の包み等の容器を含む。容器の別の例としては、注射器、箱、及びバッグが挙げられる。幾つかの実施形態では、キットは、個別の成分を使用するための説明書を含む。キット形態は、これらの別々の成分が好ましくは異なる投与形態（例えば、経口及び非経口）で投与される場合、異なる投与間隔で投与される場合、又は処方医がこの組み合わせの個々の成分の用量設定を望む場合に特に有利である。

【0242】

本明細書に開示した化合物の合成
本明細書に開示した化合物は、多くの特定の方法を通して合成することができる。特定の合成経路及び下記の包括的スキームの概要を示す実施例は、通常の能力を有する合成化学者に指針を提供することが意図されており、その合成化学者は、溶媒、濃度、試薬、保護基、合成工程の順序、時間及び温度等が、十分に当業者の技能及び判断の範囲内において必要に応じて変更できることを容易に理解するであろう。国際公開第２０１８／１１９１８３号パンフレット、同第２０１８／２１７６５１号パンフレット（国際出願ＰＣＴ／ＵＳ／２０１８／０３３７１４号明細書及び米国特許出願公開第２０１９／０５１２９１号明細書とも呼ばれる対応する出願）並びに国際公開第２０１９／０５１２９１号パンフレットは、本発明で使用することができ、あらゆる目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる。

【0243】

国際公開第２０１８／２１７６５１号パンフレット及びその対応する米国特許第２０１８／０３３４４５４号明細書に記載された下記の方法は、中間体（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートを製造するために本明細書に明示的に列挙されている。次に本発明の新規な実施例を作成するために（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの溶液に使用される。

【化44】

【0244】

工程１：２－イソプロピル－４－メチルピリミジン－３－アミン（中間体Ｒ）。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３－アミノ－２－ブロモ－４－ピコリン（３６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）のスラリーに、ジクロロメタンとの錯体である［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーをアルゴンで２分間脱酸素化し、次いで２－プロピル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、５．４０ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を添加した。得られた溶液を６０℃で１７時間加熱し、続いて加熱を止め、反応物を室温まで冷却させた。反応混合物を水（１０ｍＬ）及び１ＮのＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－アミンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ７．６６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１４－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ イオン）：１５１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0245】

工程２：２，５，６－トリクロロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド。ＴＨＦ（４６ｍＬ）中の２，５，６－トリクロロニコチンアミド（中間体Ｐ、３．１０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の－７８℃のスラリーに塩化オキサリル（ＤＣＭ中の２Ｍ溶液、７．４ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）をシリンジで緩徐に加えた。得られたスラリーを６０℃で３．５時間加熱し、続いて加熱を止め、反応物を－７８℃に冷却した。トリエチルアミン（６．０ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）に続いて２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－アミン（中間体Ｒ、２．１２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレで加えた。得られたスラリーを室温まで加温し、１時間撹拌し、続いて水（１２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１７５ｍＬ）との間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残渣を９：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ中で懸濁させて濾過した。濾過した固体を収集して、２，５，６－トリクロロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １１．３１（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）：４００．９（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0246】

工程３：６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン。ＴＨＦ（５５ｍＬ）中の２，５，６－トリクロロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（４．７１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、２３．５ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）をシリンジで緩徐に加えた。１０分後、氷浴を取り除き、得られた溶液を室温でさらに３０分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し（１×）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～１１％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンが得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １２．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝ ６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ ｉｏｎ）：３６５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0247】

工程４：４，６，７－トリクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン。アセトニトリル（４５ｍＬ）中の６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－３－メチルピリジン－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２．５２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のスラリーに、ＤＩＰＥＡ（１．８０ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた後、オキシ塩化リン（１．５８ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）をシリンジで緩徐に加えた。得られた混合物を８０℃で１．７５時間加熱し、その後、室温に冷却して濃縮すると、４，６，７－トリクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンが得られた。この物質は、さらに精製することなく次の工程で使用した。

【0248】

工程５：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４，６，７－トリクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２．６４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．６１ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）、続いて（Ｓ）－４－Ｎ－Ｂｏｃ－２－メチルピペラジン（２．０７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）を加えた。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌し、その後、氷水（６０ｍＬ）を加えた。混合物をさらに５分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～１１％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートが得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８７－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．７６（ｍ，１Ｈ），２．９９－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．６９（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ イオン）：５４７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0249】

工程６：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート。１，４－ジオキサン（１７ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピペラジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．０２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸カリウム（９１４ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）及び（２－フルオロフェニル）ボロン酸（３１３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）を加えた。この混合物をアルゴンでスパージし、次にジクロロメタン（７６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）との錯体である［１，１‘－ビス（ジフェニルホスフィロ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を加えた。この混合物をアルゴンを用いて再度スパージし、９０℃で加熱した。３０秒後、３滴の水を反応混合物に加えた。９０℃で４０分間加熱を継続し、次に反応物を室温に冷却するに任せた。水（５０ｍＬ）及び塩水（４ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し（１×）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～９％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートが得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．３３（ｍ，４Ｈ），４．８６－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９０－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．０４－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．７５（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．１Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ イオン）：６０７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0250】

実施例１
（Ｓ）－６－クロロ－４－（４－（２－クロロアセチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリミジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化45】

ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－クロロ７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン１－カルボキシレート（米国特許第２０１８０３３４４５４Ａ１号明細書）（５００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を室温でトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）により処理し、１５分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンが得られたｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５０７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0251】

０℃でＤＭＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン及びクロロ酢酸（１５６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）、次いでＴＢＴＵ（５２９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。生じた混合物に水（１５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～６０％のＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製すると、淡黄色の固体として（Ｓ）－６－クロロ－４－（４－（２－クロロアセチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（４３９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、収率９１％、純度９５％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．４６（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．２４（ｍ，２Ｈ），４．８７－５．００（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．６３－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．７８（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．３０－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ －１１４．０３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１ Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５８２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0252】

実施例２
（Ｓ）－６－クロロ－４－（４－（２－フルオロアセチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリミジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化46】

ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（米国特許第２０１８０３３４４５４Ａ１号明細書）（１０４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）で室温で処置し、３０分間撹拌した。この反応混合液を真空中で濃縮すると、（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンが得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５０７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0253】

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリミジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン及びトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３．４２ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）、次いでＴＢＴＵ（８３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物に水（５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～６０％のＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製すると、淡黄色の固体として（Ｓ）－６－クロロ－４－（４－（２－フルオロアセチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（４３．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率４４．７％、純度９６％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３０－８．５２（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．３７（ｍ，４Ｈ），５．０７－５．４４（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１３－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．０５－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ －１１４．０２（ｓ，１ Ｆ），－２２８．５３（ｂｒｄ，Ｊ＝２４８．０Ｈｚ，１ Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５６７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0254】

実施例３
（Ｓ）－１－（４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）プロパン－１，２－ジオン

【化47】

ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（９６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を室温でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）により処理し、１０分間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮すると、（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンが得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５０７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0255】

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの混合物にＤＭＦ（１ｍＬ）中のピルビン酸（１３．９ｍｇ、０．０１ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）及びＴＢＴＵ（１０２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ）の混合物を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。生じた混合物に水（５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＭｅＯＨ（９：１）／ヘプタン）により精製すると、淡黄色の固体として（Ｓ）－１－（４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）プロパン－１，２－ジオン（４２．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率４６．６％、純度９７％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．２３（ｍ，２Ｈ），４．８１－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．８５（ｍ，３Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１４．５１Ｈｚ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．８４，１０．１６Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄＪ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ －１１４．０６（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５７７．２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0256】

実施例４
（Ｓ）－２－（４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソアセトアルデヒド

【化48】

ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２０７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を室温でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）により処理し、１０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンが得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５０７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0257】

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン及びｄｌ－グリセリン酸（１８１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ）の混合物にＤＩＰＥＡ（２２０ｍｇ、０．３ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）、次いでＴＢＴＵ（２１９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。追加のｄｌ－グリセリン酸（１８１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（２１９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに２時間撹拌した。得られた混合物に１ＭのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を廃棄した。水溶液を２ＮのＮａＯＨ水溶液によりｐＨ＝９へ塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）により抽出した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＭｅＯＨ（９：１）／ヘプタン）により精製すると、黄色の固体として６－クロロ－４－（（２Ｓ）－４－（２，３－ジヒドロキシプロパノイル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（７８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率３８．４％、純度９２％）が得られた。ｍ／z（ＥＳＩ）：５９５．２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0258】

ＴＨＦ（１．０ｍＬ）／水（０．１ｍＬ）中の６－クロロ－４－（（２Ｓ）－４－（２，３－ジヒドロプロパノイル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で（メタ）ペリオドン酸ナトリウム（２５．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）により処理し、２．５時間撹拌した。生じた混合物に水（５ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）により抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中の０～１００％のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１））により精製すると、淡黄色の固体として（Ｓ）－２－（４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソアセトアルデヒド（２６．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率７９％、純度９９％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．４６（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２－８．５１（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．３７（ｍ，４Ｈ），６．３９－６．５９（ｍ，１Ｈ），４．７６－５．３１（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．８２（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．７９（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．２６－１．４６（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －１１４．１３－－１１３．９２（ｍ，１Ｆ）．ｍ／z（ＥＳＩ）：５８１．２．０（Ｍ＋Ｈ_２Ｏ）^＋．

【0259】

実施例５
メチル（Ｓ，Ｅ）－４－（４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）－４－オキソブト－２－エノエート

【化49】

ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１０８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を室温でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）により処理し、１０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンが得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５０７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0260】

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの混合物にフマル酸モノメチル（３４．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ）及びＴＢＴＵ（１１４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で加えた。この反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。この反応混合物に水（２ｍＬ）を加えた。得られた沈降物を濾過によって収集し、水で洗浄して乾燥させると、黄色の固体としてメチル（Ｓ，Ｅ）－４－（４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）－４－オキソブト－２－エノエート（２９．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率２６．６％、純度９４％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，６．９，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．４６（ｍ，２Ｈ），３．９７－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１１－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．７５（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝２．９０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ －１１４．０３（ｓ，１Ｆ）．ｍ／z（ＥＳＩ）：６１９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0261】

実施例６
（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチル－４－（２－フェノキシアセチル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化50】

ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１１４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を室温でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）により処理し、１０分間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮すると、（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンが得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５０７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0262】

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミｊン－２（１Ｈ）－オンの混合物に０℃でＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）、次いでＴＢＴＵ（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。得られた混合物に水（２ｍＬ）を加えた。生じた沈降物を濾過によって収集し、水で洗浄して乾燥させると、淡黄色の固体が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、淡黄色の固体として（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチル－４－（２－フェノキシアセチル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（９２．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率７７％、純度９９％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．４４（ｂｒｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．１７－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９２－７．０４（ｍ，３Ｈ），４．７９－５．０７（ｍ，３Ｈ），４．１６－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．４０－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．１６－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．７８（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．２６－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ －１１４．０２（ｓ，１ Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）６４１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0263】

実施例７
（Ｓ）－６－クロロ－４－（４－（２－（２，６－ジクロロフェノキシ）アセチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化51】

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－６－クロロ－４－（４－（２－クロロアセチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（実施例１）（８８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、９９％の２，６－ジクロロフェノール（４９．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（４１．７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、３０分間に渡り５０℃で加熱した。生じた混合物を０℃に冷却し、水（２ｍＬ）を加えた。生じた沈降物を濾過により収集し、水で洗浄して乾燥させると淡黄色の固体が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中の０～１００％のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１））により精製すると、淡黄色の固体として（Ｓ）－６－クロロ－４－（４－（２－（２，６－ジクロロフェノキシ）アセチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（６．２ｍｇ、８．７３μｍｏｌ、収率５．７９％、純度９７％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），７．１７－７．３４（ｍ，５Ｈ），４．８９－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．７０－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．９４（ｍ，３Ｈ），３．０８－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．７５（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ －１１４．０４（ｓ，１ Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）７０９．０／７１１．０（１：１）（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0264】

実施例８
（Ｓ）－６－クロロ－４－（４－（２－（２，６－ジフルオロフェノキシ）アセチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化52】

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－６－クロロ－４－（４－（２－クロロアセチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（実施例１）（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２，６－ジフルオロフェノール（２２．３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（２３．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、５０℃で４５分間加熱した。生じた混合物を０℃に冷却し、水（２ｍＬ）を加えた。生じた沈降物を濾過によって収集し、水で洗浄して乾燥させると、淡黄色の固体として（Ｓ）－６－クロロ－４－（４－（２－（２，６－ジフルオロフェノキシ）アセチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５１．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率８９％、純度９５％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．２３（ｍ，５Ｈ），４．９７－５．１７（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１１－４．３５（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．０７－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．７６（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．３２－１．４６（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ －１１４．０３（ｓ，１ Ｆ），－１２８．２１（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，２ Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）６７７．８（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0265】

実施例９
（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチル－４－（２－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化53】

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－６－クロロ－４－（４－（２－クロロアセチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２，３，５，６－テトラフルオロフェノール（２８．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（４７．４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、５０℃で４５分間加熱した。生じた混合物を０℃に冷却し、水（２ｍＬ）を加えた。生じた沈降物を濾過によって収集し、水で洗浄して乾燥させると、白色の固体として（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチル－４－（２－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３９．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率６５．１％、純度９５％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．２３（ｍ，２Ｈ），５．１２－５．４１（ｍ，２Ｈ），４．８７－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．０２－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．７７（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．３１－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ －１１４．０２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１ Ｆ），－１４０．８２（ｄｔ，Ｊ＝２１．０，７．３Ｈｚ，２Ｆ），－１５７．２９（ｔｄ，Ｊ＝２１．２，８．７Ｈｚ，２Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）７１３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0266】

実施例１０
（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチル－４－（２－（２，３，６－トリフルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化54】

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－６－クロロ－４－（４－（２－クロロアセチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２，３，６－トリフルオロフェノール（３８．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（４７．４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、５０℃で４５分間加熱した。生じた混合物を０℃に冷却し、水（２ｍＬ）を加えた。生じた沈降物を濾過によって収集し、水で洗浄して乾燥させると、白色の固体として（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチル－４－（２－（２，３，６－トリフルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（４７．３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率７９％、純度９５％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．２３（ｍ，４Ｈ），５．０３－５．３４（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｂｒｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．０４－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．７６（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．３１－１．４５（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ －１１４．０３（ｓ，１ Ｆ），－１３２．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．９，１３．０，５．２Ｈｚ，１ Ｆ），－１４１．５８（ｄｄ，Ｊ＝２１．７，１３．０Ｈｚ，１ Ｆ），－１５１．４２（ｂｒｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，１ Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ６９５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0267】

実施例１１
（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチル－４－（２－（２，４，６－トリフルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化55】

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－６－クロロ－４－（４－（２－クロロアセチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリフルオロフェノール（４１．１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（６４．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、５０℃で６０分間加熱した。生じた混合物を０℃に冷却し、水（２ｍＬ）を加えた。生じた沈降物を濾過によって収集し、水で洗浄して乾燥させると、白色の固体として（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチル－４－（２－（２，４，６－トリフルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５１．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率８０％、純度９４％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．４４（ｂｒｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．１７－７．２２（ｍ，２Ｈ），４．９４－５．１１（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１３－４．３３（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．９６（ｍ，３Ｈ），３．０４－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．７７（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．３１－１．４６（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ －１１４．０３（ｓ，１ Ｆ），－１１５．３３（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１ Ｆ），－１２５．４５－－１２４．１８（ｍ，２ Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）６９５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0268】

実施例１２
（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチル－４－（２－（２，３－ジフルオロフェノキシ）アセチル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化56】

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－６－クロロ－４－（４－（２－クロロアセチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２，３－ジフルオロフェノール（３４．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（６０．４．０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、５０℃で４時間加熱した。生じた混合物を０℃に冷却し、水（２ｍＬ）を加えた。生じた沈降物を濾過によって収集し、水で洗浄して乾燥させると、白色の固体として（Ｓ）－６－クロロ－４－（４－（２－（２，３－ジフルオロフェノキシ）アセチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３８．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率６４．５％、純度９６％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．３１－８．５４（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．３６（ｍ，５Ｈ），６．８８－７．０６（ｍ，２Ｈ），５．００－５．３１（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１０－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．４１－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．０６－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．７４（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｂｒｓ，３Ｈ），１．２８－１．５１（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｂｒｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ －１１４．０１（ｂｒｓ，１ Ｆ），－１３８．６０（ｂｒｄｄ，Ｊ＝２０．８，１０．４Ｈｚ，１ Ｆ），－１６０．５１（ｂｒｄｄ，Ｊ＝５３．８，２０．８Ｈｚ，１ Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）６７７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0269】

実施例１３
（Ｓ）－６－クロロ－４－（４－（２－ジアゾアセチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリミジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化57】

ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を室温でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）により処理し、３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンが得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５０７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0270】

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン及び２－アジド酢酸（５２．４ｍｇ、０．０５ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の混合物にＤＩＰＥＡ（２２４ｍｇ、０．３０ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、次いでＴＢＴＵ（１６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物に水（５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中の０～８０％のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１））により精製すると、白色の固体として（Ｓ）－４－（４－（２－アジドアセチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１９８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率９７％、純度９６％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．３２－８．５３（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．３５（ｍ，４Ｈ），４．８２－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．４８（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．８９（ｍ，３Ｈ），３．０６－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．７６（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｂｒｄｄ，Ｊ＝６．７４，１１．９２Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５９０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0271】

アセトニトリル（２．０ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（４－（２－アジドアセチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（９４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でＮ－スクシンイミジル３－（ジフェニルホスフィノ）プロパノエート（６７．９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、Ａｕｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ ＬＬＣ）により処理し、室温で４時間撹拌した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：８４８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋が観察された。１，８－ジアザビシクロ－［５．４．０］ウンデク－７－エン（ＤＢＵ、２９．１ｍｇ、０．０３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を加え、生じた混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空中で濃縮してシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）により精製すると、淡黄色の固体として（Ｓ）－６－クロロ－４－（４－（２－ジアゾアセチル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率３４．９％、純度＞９５％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝ ４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．９８－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｂｒｄ，Ｊ＝ １３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝ ５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｂｒｔ，Ｊ＝ １０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６７（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝ ６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝ ６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝ ６．７Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ －１１４．０２（ｓ，１Ｆ）．ｍ／z（ＥＳＩ）：５７５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0272】

実施例１４
４－（（Ｓ）－４－（（Ｒ）アジリジン－２－カルボニル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリミジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化58】

ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１０６．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を室温でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）により処理し、１５分間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮すると、（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンが得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５０７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0273】

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（８７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、次にＴＢＴＵ（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で２０分間撹拌した。生じた混合物に水（５ｍＬ）を加えた。生じた沈降物を濾過によって収集し、水で洗浄して乾燥させると、淡黄色の固体として６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンが得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）８１７．４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0274】

６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でトリエチルシラン（０．０８ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）、次にトリフルオロ酢酸（０．１１ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）により処理し、５分間撹拌した。反応を完了させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＭｅＯＨ（９：１）／ヘプタン）により精製すると、淡黄色の固体として４－（（Ｓ）－４－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率１４．８％、純度９７％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．３７（ｍ，５Ｈ），４．８９－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．０１－４．４３（ｍ，４Ｈ），３．４５－４．００（ｍ，４Ｈ），２．６５－２．７８（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｂｒｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ －１１４．０３（ｓ，１ Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５７５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0275】

実施例１５
６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（（Ｓ）－オキシラン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化59】

ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を室温でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）により処理し、３０分間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮すると、（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンが得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５０７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0276】

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン及びカリウム（Ｓ）－オキシラン－２－カルボキシレート（３１．２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、次にＴＢＴＵ（７９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。生じた混合物に水（５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）により抽出した。有機抽出物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４の上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＭｅＯＨ（９：１）／ヘプタン）により精製すると、黄色の固体として６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（（Ｓ）－オキシラン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（４８．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率５１．３％、純度９６％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．２３（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｂｒｄＪ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．３８（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｄｔ，Ｊ＝１６．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．０４－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．８０－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．７５（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．２９－１．４８（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ －１１４．０２（ｓ，１ Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５７７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0277】

実施例１６
６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（（Ｒ）－オキシラン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化60】

ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（９４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を室温でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）により処理し、３０分間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮すると、（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンが得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５０７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0278】

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン及びカリウム（Ｒ）－オキシラン－２－カルボキシレート（２９．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、次にＴＢＴＵ（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。生じた混合物に水（５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）により抽出した。有機抽出物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１５ｍＬ）溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＭｅＯＨ（９：１）／ヘプタン）により精製すると、黄色の固体として６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（（Ｒ）－オキシラン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３１．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率３４．９％、純度９６％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．２５（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｂｒｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．８３－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９４－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．７６（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ －１１４．０２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１ Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５７７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0279】

実施例１７
６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルオキシラン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン及び６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（（２Ｓ，３Ｒ）－３－メチルオキシラン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化61】

ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を室温でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）により処理し、３０分間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮すると、（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンが得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５０７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0280】

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン及びＲａｃ－（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチル－２－オトランスキシランカルボン酸（３３．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、次にＴＢＴＵ（１０６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ）を０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。生じた混合物に水（５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）により抽出した。有機抽出物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＭｅＯＨ（７：３）／ヘプタン）により精製すると、淡黄色の固体として６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルオキシラン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン及び６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（（２Ｓ，３Ｒ）－３－メチルオキシラン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１：１の比率、７８．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率８１％、純度９８％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．４３－８．４８（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．２４（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９７－４．４０（ｍ，３Ｈ），３．６６－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．００－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．７４（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．２９－１．４９（ｍ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ －１１４．０３（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５９１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0281】

実施例１８
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（Ｓ）－４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボニル）オキシラン－２－カルボキシレート

【化62】

ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（９５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を室温でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）により処理し、１５分間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮すると、（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンが得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５０７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0282】

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン及び（２Ｓ，３Ｓ）－３－（エトキシカルボニル）オキシラン－２－カルボン酸（５０．１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ Ｌｔｄ．）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、次にＴＢＴＵ（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。生じた混合物に水（５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）により抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＭｅＯＨ（９：１）／ヘプタン）により精製すると、淡黄色の固体としてエチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（Ｓ）－４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボニル）オキシラン－２－カルボキシレート（１２．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率１２％、純度９６％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．３５（ｍ，４Ｈ），４．９５（ｂｒｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４－４．３７（ｍ，６Ｈ），３．４９－３．８８（ｍ，３Ｈ），３．０６－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．７５（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３３－１．４６（ｍ，３Ｈ），１．２１－１．３０（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ －１１４．０３（ｄ，Ｊ＝１．７３Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）６４９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0283】

実施例１９及び２０
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボニル）オキシラン－２－カルボキシレート（１９）及び（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボニル）オキシラン－２－カルボン酸（２０）

【化63】

エタノール（３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ）－ジエチル２，３－エポキシスクシネート（２５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の氷冷溶液にエタノール（２．０ｍＬ）中の水酸化カリウム（８９ｍｇ、１．５９４ｍｍｏｌ、ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ＬＬＣ）の溶液を２分間かけて滴下した。この添加後、反応混合物を０℃で３時間撹拌させた。生じた反応混合物はジェル様混合物になった。次に冷却浴を取り除き、反応混合物をさらに室温で１６時間撹拌した。その後、エタノールを真空中で除去するとオフホワイトの固体が残った。この塩を次に１０ｍＬの水に取り上げ、二塩化メタンにより３回洗浄した。２ＭのＨＣｌの添加により水相をｐＨ３へ酸性化し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。純粋生成物を乾燥させた後、無色の油として（２Ｒ，３Ｒ）－３－（エトキシカルボニル）オキシラン－２－カルボン酸（１７０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、収率８０％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４１－９．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２９（ｔｔｄ，Ｊ＝３．６，７．１，１０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７２－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．７２（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．［参照：ＡＣＳ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５（３），２７９－２８５；２０１０］．

【0284】

ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を室温でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）により処理し、１５分間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮すると、（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンが得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５０７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0285】

ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＴＢＴＵ（１１１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ）及び（２Ｒ，３Ｒ）－３－（エトキシカルボニル）オキシラン－２－カルボン酸（５５．４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を０℃で加え、５分間撹拌した。生じた混合物を０℃でＤＭＦ（１ｍＬ）中の上記の（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン及びＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、室温で１６時間撹拌した。生じた混合物に水（５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）により抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＭｅＯＨ（９：１）／ヘプタン）により精製すると、白色の固体としてエチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボニル）オキシラン－２－カルボキシレート（３９．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率３５．２％、純度９０％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．３５（ｍ，４Ｈ），４．９５（ｂｒｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－４．３７（ｍ，６Ｈ），３．４２－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．０５－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．７８（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，９．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄｔ，Ｊ＝３．５，７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ －１１４．０３（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）６４９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0286】

水層は、２ＮのＨＣｌによりｐＨ＝１～２へ酸性化し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）により抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～１５％のＭｅＯＨ（２％のＡｃＯＨを含む）／ＤＣＭ）により精製すると、白色の固体として（２Ｒ，３Ｒ）－３－（（Ｓ）－４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボニル）オキシラン－２－カルボン酸（６．５ｍｇ、１０．５μｍｏｌ、収率６％、純度９３％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．９２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝３．９４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．２３（ｍ，２Ｈ），４．９２－５．００（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８６－４．０８（ｍ，３Ｈ），３．６９－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６９－２．７７（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｂｒｄｄ，Ｊ＝６．７４，１４．８２Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ －１１４．０３（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）６２１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0287】

実施例２１
６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（ピペリジン－１－イルメチル）オキシラン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化64】

エタノール（３ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ）－ジエチル２，３－エポキシスクシネート（９００ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の氷冷溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１４５ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を加えた。この添加後、反応混合物を２時間氷浴中で撹拌するに任せた。この反応混合物を水（１．０ｍＬ）で緩徐にクエンチし、次に２ＭのＨＣｌ水溶液の添加によりｐＨ６～７へ酸性化した。その後、減圧下でエタノールを除去すると、オフホワイトの固体が残った。この塩を次に１５ｍＬの水に取り上げ、二塩化メタンにより３回洗浄した。濃塩酸の添加により水相をｐＨ３に酸性化し、ＤＣＭを用いて４回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、黄色の油としてエチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）オキシラン－２－カルボキシレート（４１３．８ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、収率５９．２％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．１８－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１８，５．０８，１３．０６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｔｄ，Ｊ＝２．１０，３．２７Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．１８，８．０９Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）．（参照：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，５６４３－５６５４）．

【0288】

ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のエチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）オキシラン－２－カルボキシレート（４１０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にトリエチルアミン（０．５９ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を加えた。５分後、反応混合物を塩化メタンスルホニル（０．３３ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）により処理して０℃で１０分間及び室温で２時間撹拌した。次に溶媒を蒸発させた。生じた黄色のペーストをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２．００ｍＬ）中に溶解させ、さらにヨウ化カリウム（２３．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＵＫ）を加えた。黄色溶液を０℃に冷却し、その後にピペリジン（０．８３ｍＬ、８．４２ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を滴下した。生じた懸濁溶液を緩徐に室温に加温し、２４時間撹拌した。生じた反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）により抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、褐色の油としてエチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（ピペリジン－１－イルメチル）オキシラン－２－カルボキシレート（９０．２ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ、収率１５．０７％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．１９－４．３３（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１．８７Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４３－２．６８（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．６３，１３．６８Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｂｒｓ，４Ｈ），１．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／z（ＥＳＩ）：２１４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．（参照：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，５３，２０３８－２０５０）．

【0289】

エタノール（１．５ｍＬ）中のエチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（ピペリジン－１－イルメチル）オキシラン－２－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にエタノール（１．５ｍＬ）中の水酸化カリウム（２８．４ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ、ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ＬＬＣ）の溶液を２分間かけて滴下した。この添加後、反応混合物を氷内で２時間、及び室温で１７時間撹拌し続けた。生じた反応混合物は、褐色の溶液になった。その後、エタノールを減圧下で除去すると褐色の油が残されたので、これを次の工程で精製せずに使用した。ｍ／z（ＥＳＩ）：１８６．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0290】

ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（９３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を室温でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）により処理し、１５分間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮すると、（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンが得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５０７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0291】

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のＴＢＴＵ（９８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ）及び（２Ｒ，３Ｓ）－３－（ピペリジン－１－イルメチル）オキシラン－２－カルボン酸（７８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を加え、５分間撹拌した。上記の混合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。生じた混合物に水（５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）により抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空中で濃縮してシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、淡黄色の固体として６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチル－４－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（ピペリジン－１－イルメチル）オキシラン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５６．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率５４．５％、純度＞９９％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．２４（ｍ，２Ｈ），４．９０－５．０２（ｍ，１Ｈ），３．９６－４．３６（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．０２－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．２３－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｂｒｄ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ，４Ｈ），１．３０－１．４２（ｍ，５Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ －１１４．０２（ｄ，Ｊ＝４．３４Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）６７４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0292】

実施例２２
６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－４－（（Ｓ）－４－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）オキシラン－２－カルボニル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化65】

テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のエチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）オキシラン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２８０ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の混合物に（１，１－ジメチルエチル）ジメチルシリルクロリド（３０９ｍｇ、２．０５３ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．）を加えた。この添加後、反応混合物を１時間室温で撹拌するに任せた。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×４）により抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製すると、無色の油としてエチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）オキシラン－２－カルボキシレート（４１５．１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、収率７８％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．０９－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１．８７Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｔｄ，Ｊ＝２．３３，３．４２Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．００（ｄ，Ｊ＝３．３２Ｈｚ，６Ｈ）．ｍ／z（ＥＳＩ）：２６１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0293】

エタノール（１．５ｍＬ）中のエチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）オキシラン－２－カルボキシレート（４１０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にエタノール（１．５ｍＬ）中の水酸化カリウム（１０６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ＬＬＣ）の溶液を２分間かけて滴下した。この添加後、反応混合物を氷浴中で５分間及び室温で２４時間撹拌し続けた。生じた反応混合物は、褐色の溶液になった。その後エタノールを減圧下で除去すると、淡黄色の固体としてカリウム（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）オキシラン－２－カルボキシレートが得られたので、これを次の工程で精製せずに使用した。ｍ／z（ＥＳＩ）：１８６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0294】

ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１０３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を室温でトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）により処理し、１５分間撹拌した。この反応を完了させて濃縮すると、（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンが得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５０７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0295】

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のＴＢＴＵ（１０９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ）及びカリウム（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）オキシラン－２－カルボキシレート（１３８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えて５分間撹拌した。上記の混合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の（Ｓ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。生じた混合物に水（５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）により抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空中で濃縮してシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、淡黄色の固体として４－（（Ｓ）－４－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）オキシラン－２－カルボニル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１０１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率８３％）が得られた。ｍ／z（ＥＳＩ）：７２１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0296】

４－（（Ｓ）－４－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）オキシラン－２－カルボニル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１０１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）中に溶解させ、０℃でＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム溶液、テトラヒドロフラン中で１．０Ｍ、０．３４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）により処理し、室温で５時間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）により抽出した。有機抽出物を洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空中で濃縮してシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、淡黄色の固体として６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－４－（（Ｓ）－４－（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）オキシラン－２－カルボニル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（８．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率７．９％、純度９９％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．２４（ｍ，２Ｈ），４．９７－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．１７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝２．０９Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．０３－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．７７（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ －１１４．０２（ｓ，１Ｆ）．ｍ／z（ＥＳＩ）：６０７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0297】

実施例２３
２－（（２Ｓ）－４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（オキシラン－２－カルボニル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル

【化66】

アセトニトリル（１０ｍＬ）中の６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（国際公開第２０１９０５１２９１Ａ１号パンフレット）（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合液にオキシ塩化リン（０．０７ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を室温で加え、８０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮すると、褐色の固体として４，６－ジクロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンが得られた。ｍ／z（ＥＳＩ）：４４３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0298】

アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン及びＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）の混合物に（Ｓ）－２－（ピペラジン－２－イル）アセトニトリル塩酸塩（１５２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ Ｉｎｃ．）を加え、室温で１．５時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～１０％のＭｅＯＨ（２ＮのＮＨ_３を含む）／ＤＣＭ）により精製すると、黄色の泡として（Ｓ）－２－（４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２５０ｍｇ、純度９６％）が得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５３２．１（Ｍ＋Ｈ）．

【0299】

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（２５０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）及びカリウム２－オキシランカルボキシレート（８９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）の混合物にＤＩＰＥＡ（１２１ｍｇ、０．１６ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）、次にＴＢＴＵ（２２６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。生じた混合物に水（５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）により抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～５０％のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製すると、淡黄色の固体として２－（（２Ｓ）－４－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１－（オキシラン－２－カルボニル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（７７．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率２７．４％、純度９５％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．５－７．６（ｍ，１Ｈ），７．３－７．３（ｍ，２Ｈ），７．２－７．２（ｍ，２Ｈ），４．８－５．１（ｍ，１Ｈ），４．１－４．５（ｍ，３Ｈ），３．９－４．０（ｍ，１Ｈ），３．７－３．９（ｍ，１Ｈ），３．５－３．７（ｍ，１Ｈ），３．４－３．４（ｍ，１Ｈ），３．０－３．２（ｍ，３Ｈ），２．７－２．９（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，３７６ＭＨｚ）δ －１１４．４－－１１４．１（ｍ，１Ｆ）．ｍ／z（ＥＳＩ）：６０２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0300】

実施例２４
６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（６－（オキシラン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化67】

アセトニトリル（３ｍＬ）中の６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（国際公開第２０１９０５１２９１Ａ１号パンフレット）（２７２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物にオキシ塩化リン（０．０９ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を室温で加え、次に８０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮すると、褐色の固体として４，６－ジクロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンが得られた。ｍ／z（ＥＳＩ）：４４３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0301】

アセトニトリル（３ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン及びＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物に２－ｂｏｃ－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（２１０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ）を加え、室温で１０分間撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～６０％のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製すると、淡黄色の泡としてｔｅｒｔ－ブチル６－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１４１ｍｇ、収率３６．４％、純度８８％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，）δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．４－７．６（ｍ，１Ｈ），７．２－７．３（ｍ，２Ｈ），７．１－７．２（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．１２（ｂｒｓ，４Ｈ），２．６－２．７（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ －１１４．５６（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）６０５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0302】

ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を室温でトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）により処理し、３０分間撹拌した。この反応を完了させて濃縮すると、６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンが得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５０５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0303】

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の上記の６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン及びカリウム２－オキシランカルボキシレート（５８．４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、次にＴＢＴＵ（１４９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。生じた混合物に水（５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）を用いて抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～５０％のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）／ヘプタン）により精製すると、白色の固体として６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（６－（オキシラン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（６ｍｇ、１０．４μｍｏｌ、収率４．５１％、純度９６％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．５－７．５（ｍ，１Ｈ），７．３－７．３（ｍ，２Ｈ），７．２－７．３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝０．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｂｒｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２０（ｂｒｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６－２．７（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，３７６ＭＨｚ）δ －１１４．５７（ｓ，１Ｆ）．ｍ／z（ＥＳＩ）：５７５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0304】

実施例２５
（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－（オキシラン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化68】

標題化合物（６７．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率４７％、純度９７％、淡黄色の固体）は、化合物２４に類似する方法で、工程２において２－ｂｏｃ－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタンを２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．）で置換し、工程４においてカリウム２－オキシランカルボキシレートをカリウム（Ｒ）－オキシラン－２－カルボキシレート（Ａｕｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ ＬＬＣ）で置換することで調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．２５（ｍ，２Ｈ），４．１１－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｂｒｓ，４Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．５１，４．１８Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．５１，６．２７Ｈｚ，１Ｈ），２．６７－２．７５（ｍ，１Ｈ），１．９６－２．００（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ －１１４．０２（ｄ，Ｊ＝４．３４Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／z（ＥＳＩ）：６０３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0305】

実施例２６
Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシラン－２－カルボキサミド

【化69】

標題化合物（１２２．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率５９．６％、純度９６％、淡黄色の固体）は、化合物２４に類似する方法で、工程２において２－ｂｏｃ－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタンを（Ｒ）－３－（ｂｏｃ－アミノ）ピロリジン（Ｏｎｔａｒｉｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｉｎｃ．）で置換することで調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５０（ｂｒｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５－７．５（ｍ，１Ｈ），７．２－７．３（ｍ，２Ｈ），７．２－７．２（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８－４．２（ｍ，３Ｈ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７－２．８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｂｒｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｂｒｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄｄ，Ｊ＝０．７，６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ －１１４．８－－１１４．６（ｍ，１Ｆ）．ｍ／z（ＥＳＩ）：５６３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0306】

実施例２７
Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシラン－２－カルボキサミド

【化70】

標題化合物（８８．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率４２．８％、純度９６％、淡黄色の固体）は、化合物２４に類似する方法で、工程２において２－ｂｏｃ－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタンを３－Ｎ－ｂｏｃ－アミノ－アゼチジン（ＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ）で置換することで調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．８５（ｂｒｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．５－７．６（ｍ，１Ｈ），７．２－７．３（ｍ，２Ｈ），７．２－７．２（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｂｒｄｄ，Ｊ＝２．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７－４．８（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｂｒｄｄ，Ｊ＝２．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２－４．４（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６－２．７（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－１１４．５５（ｓ，１Ｆ）．ｍ／z（ＥＳＩ）：５４９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0307】

実施例２８
６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（６－（オキシラン－２－カルボニル）－２，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化71】

標題化合物（１２．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率１６．１％、純度９３％、白色の固体）は、化合物２４に類似する方法で、工程２において２－ｂｏｃ－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタンを６－ｂｏｃ－２，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン（Ａｕｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ ＬＬＣ）で置換することで調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５－７．６（ｍ，１Ｈ），７．２－７．３（ｍ，２Ｈ），７．２－７．２（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２９（ｂｒｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０－５．１（ｍ，１Ｈ），４．５－４．８（ｍ，２Ｈ），４．２－４．４（ｍ，２Ｈ），３．６－３．７（ｍ，１Ｈ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），２．８－３．０（ｍ，２Ｈ），２．７－２．７（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０－１．１（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ －１１４．７－－１１４．０（ｍ，１Ｆ）ｍ／z（ＥＳＩ）：５７５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0308】

実施例２９
６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（メチル（１－（オキシラン－

【化72】

標題化合物（１２．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率１６．１％、純度９３％、白色の固体）は、化合物２４に類似する方法で、工程２において２－ｂｏｃ－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタンをｔｅｒｔ－ブチル３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（ＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ）で置換することで調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．５５（ｂｒｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｂｒｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４－７．５（ｍ，１Ｈ），７．２－７．３（ｍ，４Ｈ），４．６－４．８（ｍ，１Ｈ），３．９－４．５（ｍ，１Ｈ），３．６－３．９（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８－３．０（ｍ，３Ｈ），２．８－２．８（ｍ，１Ｈ），２．０－２．１（ｍ，３Ｈ），１．０－１．１（ｍ，３Ｈ），０．９－１．０（ｍ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－１１４．９－－１１４．５（ｍ，１Ｆ）．ｍ／z（ＥＳＩ）：５６３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0309】

実施例３０
（Ｒ）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（メチル（１－（オキシラン－２－カルボニル）アゼチジン－３－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化73】

標題化合物（１２．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率１６．１％、純度９３％、白色の固体）は、化合物２４に類似する方法で、工程２において２－ｂｏｃ－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタンをｔｅｒｔ－ブチル３－（メチルアミノ）アゼチジン－１－カルボキシレート（ＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ）で、及び工程４においてカリウム２－オキシランカルボキシレートをカリウム（Ｒ）－オキシラン－２－カルボキシレート（Ａｕｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ ＬＬＣ）で置換することで調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４－７．５（ｍ，１Ｈ），７．１－７．３（ｍ，４Ｈ），４．５－４．８（ｍ，１Ｈ），４．０－４．３（ｍ，１Ｈ），３．６－４．０（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８－３．０（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｂｒｄｄ，Ｊ＝３．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０－２．１（ｍ，３Ｈ），１．１－１．１（ｍ，３Ｈ），０．９－１．０（ｍ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－１１４．０３（ｄ，Ｊ＝１．７３Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／z（ＥＳＩ）：５６３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0310】

実施例３１
６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（１－（オキシラン－２－カルボニル）アゼチジン－３－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化74】

標題化合物（３０．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率２４．７％、純度９７％、白色の固体）は、化合物２４に類似する方法で、工程２において２－ｂｏｃ－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタンをｔｅｒｔ－ブチル３－アミノアゼチジン－１－カルボキシレート（Ｅｎａｍｉｎｅ）で置換することで調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４－７．６（ｍ，１Ｈ），７．２－７．３（ｍ，２Ｈ），７．２－７．２（ｍ，１Ｈ），７．２－７．２（ｍ，１Ｈ），４．９－５．１（ｍ，１Ｈ），４．７－４．８（ｍ，１Ｈ），４．３－４．４（ｍ，２Ｈ），４．０－４．２（ｍ，１Ｈ），３．５－３．６（ｍ，１Ｈ），２．９－３．０（ｍ，１Ｈ），２．８－２．９（ｍ，１Ｈ），２．７－２．７（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．０－１．１（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ －１１４．６８（ｓ，１Ｆ）．ｍ／z（ＥＳＩ）：５４９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0311】

実施例３２
６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（（３Ｒ）－１－（オキシラン－２－カルボニル）ピロリジン－３－イル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化75】

標題化合物（８２．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率３０％、純度９６％、白色の固体）は、化合物２４に類似する方法で、工程２において２－ｂｏｃ－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタンを（Ｒ）－（＋）－Ｎ－ｂｏｃ－３－アミノピロリジン（ＣＮＨ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）で置換することで調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．０－９．１（ｍ，１Ｈ），８．７－８．９（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５－７．５（ｍ，１Ｈ），７．２－７．３（ｍ，２Ｈ），７．１－７．２（ｍ，２Ｈ），４．７－５．０（ｍ，１Ｈ），３．８－４．２（ｍ，２Ｈ），３．５－３．８（ｍ，３Ｈ），２．９－３．０（ｍ，１Ｈ），２．８－２．９（ｍ，１Ｈ），２．７－２．８（ｍ，１Ｈ），２．０－２．４（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，６．７Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ －１１４．８－－１１４．６（ｍ，１Ｆ）．ｍ／z（ＥＳＩ）：５６３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0312】

実施例３３
６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（７－（オキシラン－２－カルボニル）－２，７－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化76】

標題化合物（９１．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率７７％、純度９６％、淡黄色の固体）は、化合物２４に類似する方法で、工程２において２－ｂｏｃ－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタンを７－ｂｏｃ－２，７－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン（Ａｕｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ ＬＬＣ）で置換することで調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４－７．６（ｍ，１Ｈ），７．２－７．３（ｍ，２Ｈ），７．２－７．２（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，７．８，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６－４．５（ｍ，６Ｈ），２．９－３．０（ｍ，２Ｈ），２．８－２．９（ｍ，１Ｈ），２．１－２．２（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），１．８２（ｂｒｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４－１．７（ｍ，２Ｈ），１．１－１．１（ｍ，３Ｈ），０．９－１．０（ｍ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－１１５．０－－１１４．５（ｍ，１Ｆ）．ｍ／z（ＥＳＩ）：５８９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0313】

実施例３４
Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）オキシラン－２－カルボキサミド

【化77】

標題化合物（１６８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率７０．８％、純度９５％、淡黄色の固体）は、化合物２４に類似する方法で、工程２において２－ｂｏｃ－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタンを（Ｓ）－３－ｂｏｃ－アミノピペリジン（Ａｕｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ ＬＬＣ）で置換することで調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４－８．３７（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．２３（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９５－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．５２（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．６９（ｍ，１Ｈ），１．９７－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．６１－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－１１４．０９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１ Ｆ）．ｍ／z（ＥＳＩ）：５７７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0314】

実施例３５
Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシラン－２－カルボキサミド

【化78】

標題化合物（１１７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率４８．４％、純度９５％、淡黄色の固体）は、化合物２４に類似する方法で、工程２において、２－ｂｏｃ－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタンを（Ｓ）－（－）－３－（ｂｏｃ－アミノ）ピロリジン（ＣＮＨ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）で置換することで調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４８（ｂｒｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５－７．５（ｍ，１Ｈ），７．２－７．３（ｍ，２Ｈ），７．２－７．２（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｂｒｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７－４．１（ｍ，３Ｈ），３．４－３．５（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，２．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６－２．７（ｍ，１Ｈ），２．１－２．３（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｂｒｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．０－１．１（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－１１４．３０（ｓ，１Ｆ）．ｍ／z（ＥＳＩ）：５６３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0315】

実施例３６
６－クロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（（Ｒ）－オキシラン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化79】

ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（国際公開第２０１９０５１２９１Ａ１号パンフレット）（１４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を室温でＴＦＡ（１．０ｍＬ）により処理し、１０分間撹拌した。反応を完了させて濃縮すると、６－クロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンが得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５３７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0316】

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の６－クロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン及びカリウム（Ｒ）－オキシラン－２－カルボキシレート（４１．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、Ａｕｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ ＬＬＣ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）、次にＴＢＴＵ（１０６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。生じた混合物に水（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）により抽出した。有機抽出物は、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＭｅＯＨ（９：１）／ヘプタン）により精製すると、黄色の固体として６－クロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（（Ｒ）－オキシラン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３９．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率２９．６％、純度９６％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．０１－１０．２４（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２－６．７４（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｂｒｄ，Ｊ＝１．２４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．０４－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．９５（ｍ，３Ｈ），２．９３－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．３８，６．３２Ｈｚ，１Ｈ），２．６５－２．７６（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｂｒｓ，３Ｈ），１．２９－１．３９（ｍ，４Ｈ），１．１９－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，３Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ －１１５．８３（ｂｒｄ，Ｊ＝２６７．８９Ｈｚ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）６０７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0317】

実施例３７
７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（（Ｒ）－オキシラン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン

【化80】

ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（国際公開第２０１９０５１２９１Ａ１号パンフレット）（２６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を室温でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）により処理し、１０分間撹拌した。反応を完了させて濃縮すると、７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンが得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５３６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0318】

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン及びカリウム（Ｒ）－オキシラン－２－カルボキシレート（７７ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ、Ａｕｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ ＬＬＣ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）、次にＴＢＴＵ（１９７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。生じた反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）により抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。この溶液を濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＭｅＯＨ（９：１）／ヘプタン）により精製すると、黄色の固体として７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－（（Ｒ）－オキシラン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１７３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率６９．９％、純度９９％）が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２６－６．３８（ｍ，１Ｈ），５．０６－５．１６（ｍ，２Ｈ），４．８０－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．０１－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．９９（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．７３（ｍ，１Ｈ），１．８１－２．０３（ｍ，３Ｈ），１．２３－１．４１（ｍ，５Ｈ），１．１４ －１．２１（ｍ，２Ｈ），０．８７－１．１０（ｍ，６Ｈ）．^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ －１１５．８３－－１１５．４８（ｍ，１ Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）６０６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0319】

表１：化合物の生化学的活性及び細胞活性
表１の化合物に対しては、以下のアッセイ条件を使用した。

【0320】

結合ヌクレオチド交換アッセイ：Ｇ１２Ｃ若しくはＧ１２Ｄの何れか並びにＣ１１８Ａアミノ酸置換及びＮ末端Ｈｉｓタグを含有する精製ＧＤＰ結合ＫＲＡＳタンパク質（アミノ酸１～１６９）は、５分間又は２０時間の何れかに渡り、化合物用量反応滴定を用いるアッセイ緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２及び０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００）中でプレインキュベートした（表１５を参照されたい）。化合物のプレインキュベーション後に、精製ＳＯＳタンパク質（アミノ酸５６４～１０４９）及びＧＴＰ（Ｒｏｃｈｅ １０１０６３９９００１）をアッセイウェルに加え、さらに３０分間インキュベートした。ＳＯＳ媒介性ヌクレオチド交換の阻害の程度を決定するために、精製ＧＳＴ－標識化ｃＲＡＦ（アミノ酸１～１４９）、ニッケルキレートであるＡｌｐｈａＬＩＳＡアクセプタービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＡＬ１０８Ｒ）及びＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎグルタチオンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ６７６５３０２）をアッセイウェルに加え、１０分間インキュベートした。次いで、アッセイプレートを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ上でＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）技術を使用して読み取り、４－パラメーターロジスティックモデルを使用してデータを解析し、ＩＣ_５０値を算出した。

【0321】

ホスホ－ＥＲＫ１／２ ＭＳＤアッセイ：ＭＩＡ ＰａＣａ－２（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－１４２０（商標））細胞は、１０％のウシ胎児血清（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ １６００００４４）及び１×ペニシリン－ストレプトマイシン－グルタミン（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ １０３７８０１６）を含有するＲＰＭＩ １６４０培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ １１８７５０９３）中で培養した。化合物処理の１６時間前、ＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞を２５，０００細胞／ウェルの密度で９６ウェル細胞培養プレートに播種し、３７℃、５％のＣＯ_２でインキュベートした。用量－反応滴定量の化合物を増殖培地で希釈し、細胞培養プレートの適当なウェルに加え、続いて３７℃、５％のＣＯ_２で２時間又は４時間インキュベートした（表１５を参照されたい）。化合物の処理後、細胞は氷冷ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（Ｃａ^２＋又はＭｇ^２＋不含）（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ １４１９０１４４）で洗浄し、続いてプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ ４６９３１３２００１）及びホスファターゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ ４９０６８３７００１）を含有するＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１％のＩｇｅｐａｌ、０．５％のデオキシコール酸ナトリウム、１５０ｍＭのＮａＣｌ及び０．５％のドデシル硫酸ナトリウム）中に溶解させた。化合物処理溶解物中のＥＲＫ１／２のリン酸化について、ホスホ－ＥＲＫ１／２全細胞溶解物キット（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｋ１５１ＤＷＤ）を使用し、製造業者のプロトコルに従ってアッセイした。アッセイプレートをＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｃｔｏｒ Ｉｍａｇｅｒ ６０００で読み取り、４－パラメーターロジスティックモデルを使用してデータを解析し、ＩＣ_５０値を算出した。

【0322】

ＧＤＰ－ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ ＲＦ－ＭＳアッセイ：ＭＳアッセイは、下記の緩衝液：新しく作製してアッセイ緩衝液に加えた１００μＭのＧＤＰを含む、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１０ｍＭのＮａＣｌ、３％のＤＭＳＯ、０．０００５％のＣＨＡＰＳ中で実施した。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄの最終濃度は、２μＭであった。アッセイのインキュベーション時間は２０時間であり、阻害剤濃度は１００μＭであった。質量分析アッセイのためには、Ｇｒｅｉｎｅｒのポリプロピレン製の透明なＶ字底プレートを使用した。典型的には、反応は阻害剤を含有するウェルにＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄの添加によって開始させ、その後にＲａｐｉｄｆｉｒｅ ＭＳ分析を実施した。様々なインキュベーション時間での相対結合値（％）を使用して、１００μＭの阻害剤でのｋｏｂｓ値を推定した。

【0323】

機器
ＲａｐｉｄＦｉｒｅ試料液ハンドリング装置：使用したＲａｐｉｄＦｉｒｅ液体ハンドリング装置は、ＲＦ ３６０型であった。溶媒は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙポンプによって送達された。機器制御ソフトウエアは、Ａｇｉｌｅｎｔ ＲａｐｉｄＦｉｒｅハイスループットＭＳシステムソフトウエア（ｖ４．０．１２３３３．１４２７４）であった。これらの実験のためにはシングルＣ４タイプＡ（Ａｇｉｌｅｎｔ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇ９２０３）ＳＰＥ－カートリッジが使用された。３００ｍｓの吸引時間を使用することによって、１０μＬの容量（決定された試料ループ）を３８４ウェルプレートの各ウェルから取り出した。試料負荷／洗浄時間は、１．２５ｍＬ／分の流量で６０００ミリ秒（ｍｓ）（Ｈ_２Ｏ、０．１容積／容積％のギ酸、０．０５容積／容積％のトリフルオロ酢酸）であった；溶出時間は、７０００ミリ秒（アセトニトリル、０．１容積／容積％のギ酸、０．０５容積／容積％のトリフルオロ酢酸）であった；再平衡化時間は、１．２５ｍＬ／分の流量で７００ミリ秒（Ｈ_２Ｏ、０．１容積／容積％のギ酸、０．０５容積／容積％のトリフルオロ酢酸）であった。

【0324】

質量分析法：質量分析法データは、正イオン化モードにあるデュアルＡｇｉｌｅｎｔ Ｊｅｔ Ｓｐｒａｙ（ＡＪＳ）イオン源を用いて作動させたＡｇｉｌｅｎｔ ６５３０四重極飛行時間型（ＴｏＦ）ＭＳシステム上で収集した。機器のパラメーターは、次の通りであった：ガス温度３５０℃；乾燥ガス５Ｌ／分；ネブライザー６０ｐｓｉ；シースガス３５０℃；シースガス流量１１Ｌ／分；キャピラリー３．５ｋＶ（０．０３７μＡ）；ノズル１．７５ｋＶ；フラグメンテーター２００Ｖ；スキマー７５Ｖ；八重極ＲＦ ８００Ｖ波高値（ｐｅａｋ－ｔｏ－ｐｅａｋ）。データは、５スペクトル／秒の速度で収集した。質量スケールは、３００～３２００のｍ／ｚ範囲に渡ってＡｇｉｌｅｎｔ正イオンチューンミックスを用いて較正した。機器制御ソフトウエアは、Ａｇｉｌｅｎｔ ＭａｓｓＨｕｎｔｅｒ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ Ｄａｔａ Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ（ｖＢ．０５．０１）であった。

【0325】

質量分析法データのデータ処理及び情報科学：全てのデータ処理は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＭａｓｓＨｕｎｔｅｒ Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ（Ｂ．０５．００）Ａｇｉｌｅｎｔ ＲａｐｉｄＦｉｒｅ制御ソフトウエア（ｖ４．０．１２３３３．１４０７０）及びＡｇｉｌｅｎｔ ＤＡ Ｒｅｐｒｏｃｅｓｓｏｒ Ｏｆｆｌｉｎｅ Ｕｔｉｌｉｔｉｅｓ Ｂ．０５．００、Ｂｕｉｌｄ １６２の組み合わせを用いて、ＨＰ Ｚ６２０、６４ビット、１２－プロセッサー、Ｗｉｎｄｏｗｓ ７のＰＣを使用して実施した。ＲａｐｉｄＦｉｒｅ－ＭＳシステムから収集したＳＰＥ－ＭＳデータは、典型的には複数のインジェクション事象から構成される単独ＳＰＥ－ＭＳデータファイルである。有効な電荷状態抽出、ＳＰＥ－ピーク積分及びその後のＭＳ－スペクトルデコンボリューションのためには、単一ＳＰＥ－ＭＳデータファイルを単一インジェクション事象に分割する。これは、典型的にはオフラインで実施され、Ｃｏｎｖｅｒｔ ＭＳデータオプションを使用するＡｇｉｌｅｎｔ ＲａｐｉｄＦｉｒｅ制御ソフトウエア（ｖ４．０．１２３３３．１４０７０）を使用して、ＲａｐｉｄＦｉｒｅユーザーインターフェースソフトウエアを通して達成した。個々のインジェクション事象ＭＳ－データファイルが生成されると、それらはＤＡ Ｒｅｐｒｏｃｅｓｓｏｒ Ｏｆｆｌｉｎｅ Ｕｔｉｌｉｔｉｅｓ（Ｂ．０５．００、Ｂｕｉｌｄ １６２、Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用して全てがバッチプロセシングされる。バッチプロセシングのためには、Ａｇｉｌｅｎｔ ＭａｓｓＨｕｎｔｅｒ Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｂ．０５．００を使用して方法ファイルが作製された。この方法ファイルの詳細は、ＢｉｏＣｏｎｆｉｒｍ Ｗｏｒｋｆｌｏｗ内に含有され、下記の通りである：Ｉｎｔｅｇｒａｔｅ（ＭＳ）、インテグレーターの選択：概して、平滑なオプションを選択した；検出器ポイントサンプリング１；開始閾値５．０；停止閾値０．０；フィルタリング５ポイント；ピーク場所、最上部。抽出物（ＭＳ）：ｍ／ｚ ８００～１４００内のピークスペクトル抽出（ＭＳ）。デコンボリュート（ＭＳ）最大エントロピー：質量範囲１９，０００～２１，０００Ｄａ（ダルトン）；質量工程１．０Ｄａ；Ｓ／Ｎ閾値２０．０；使用限界ｍ／ｚ範囲８００～１４００；付加プロトン；自動同位体ピーク幅；最小連続電荷状態５。

【0326】

個々のインジェクション事象ＭＳ－ファイルが上述した方法ファイルを用いてプロセシングされると、単一レポートファイルが、Ｅｘｃｅｌスプレッドシートの形態で、各インジェクション事象ＭＳファイルのために生成される。スプレッドシート内の特定のセル内に含有される関連するタンパク質分子量及び強度値は、Ｅｘｃｅｌ報告書／結果ファイルからＰｉｐｅｌｉｎｅ Ｐｉｌｏｔ（ＢＩＯＶＩＡ）内のカスタムのルーチン文書を使用して抽出され、連結アウトプットファイル（本文、フォーマット内で区切られたタブ；図Ｓ４ａ）の形態にある制御率（ＰＯＣ）及び結合率（結合％）値を計算するために使用される。ＰＯＣ＝（未修正タンパク質ピーク強度／制御タンパク質ピーク強度）×１００及び結合％＝（予測タンパク質付加ピーク強度／制御タンパク質ピーク強度）×１００。相対結合％＝結合％／（ＰＯＣ＋結合％）×１００は、イオン化又は検出効率に試料変動性又は化合物が及ぼす作用を説明する共有結合の正規化尺度である。これらの数値は、次に詳細なデータ分析のためにＡｍｇｅｎ社のデータ分析スイート（Ｇｅｎｅｄａｔａ）にインプットされ、次に最終的にＡｍｇｅｎ社の中央データベースにロードされる。Ｐｉｐｅｌｉｎｅ Ｐｉｌｏｔスクリプトのための特定のインプットファイルは、Ｅｘｃｅｌ報告書／結果ファイルディレクトリである；ＲａｐｉｄＦｉｒｅ－ＭＳ収集中に生成され、インジェクションシーケンス、インジェクション位置及びプレートバーコード（Ａｍｇｅｎ Ｓａｍｐｌｅ Ｂａｎｋによって分注される３８４ウェルプレートマップと一致する）を含有する、化合物分子量ファイル（Ａｍｇｅｎ登録化合物番号及び予想共有結合修飾）及びインジェクションシーケンスファイル（ＲＦＴＩＭＥファイル；図示していない）。Ｐｉｐｅｌｉｎｅ Ｐｉｌｏｔルーチンにユーザーインターフェースを介して手動でインプットされる追加の情報は、タンパク質の分子量（平均分子量（Ｄａ））及び典型的には０．０１％（１９．５ｋＤａのタンパク質については±２Ｄａ）である分子量変動率である。

【0327】

【表3】

【0328】

【表4】

【0329】

【表5】

【0330】

本発明は、好ましい実施形態に関連して説明される。しかしながら、本発明は、本明細書に開示した実施形態に限定されないことを理解すべきである。本発明の実施形態の説明が本明細書に記載されれば、当業者によって様々な変更形態がなされ得ると理解されている。そのような変更形態は、以下の特許請求の範囲に包含される。

【国際調査報告】