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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-12-21
(54)【発明の名称】クロシホスの工業的分割方法
(51)【国際特許分類】
C07F 9/6574 20060101AFI20221214BHJP
【ＦＩ】
C07F9/6574 Z
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022523199
(86)(22)【出願日】2020-10-13
(85)【翻訳文提出日】2022-06-13
(86)【国際出願番号】 IB2020059589
(87)【国際公開番号】W WO2021074778
(87)【国際公開日】2021-04-22
(31)【優先権主張番号】201921041836
(32)【優先日】2019-10-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】515120154
【氏名又は名称】ハイカル リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100094569
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 伸一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100103610
【弁理士】
【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦
(74)【代理人】
【識別番号】100109070
【弁理士】
【氏名又は名称】須田 洋之
(74)【代理人】
【識別番号】100119013
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 一夫
(74)【代理人】
【識別番号】100123777
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 さつき
(74)【代理人】
【識別番号】100111796
【弁理士】
【氏名又は名称】服部 博信
(74)【代理人】
【識別番号】100123766
【弁理士】
【氏名又は名称】松田 七重
(72)【発明者】
【氏名】ガノルカー ラケシュ ラメシュ
(72)【発明者】
【氏名】ナンビア スディール
(72)【発明者】
【氏名】チャコール ナラヤン スバシュ
(72)【発明者】
【氏名】グルパダスワミィ エイチ ディー
(72)【発明者】
【氏名】シェラー シャムラオ バプラオ
【テーマコード（参考）】
4H050
【Ｆターム（参考）】
4H050AA02
4H050AD17
4H050BB14
(57)【要約】
本発明は、対応する（Ｓ）－異性体又は（Ｒ）－異性体を得るための式（Ｉ）のクロシホスの分割方法に関する。本発明は、（Ｒ）－（＋）－α－メチルベンジルアミンを使用して（Ｓ）－クロシホスを得て、（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミンを使用して（Ｒ）－クロシホスを得る方法にさらに関する。該分割方法は、９８％を超えるキラル純度で対応する異性体を与える。
（Ｉ）
【特許請求の範囲】
【請求項1】
活性異性体を得るための式（Ｉ）のクロシホスの分割方法であって、該方法は、【化1】
ａ）式（Ｉ）のクロシホスを溶媒中において光学活性α－メチルベンジルアミン分割剤で処理してジアステレオマー塩を得るステップと、
【化2】
ｂ）前記ジアステレオマー塩を溶媒中において酸で処理して式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の所望の光学活性エナンチオマーを得るステップと、
【化3】
ｃ）任意選択で、不所望の異性体を回収するステップとを含む、方法。
【請求項2】
ステップ（ａ）で使用される前記光学活性α－メチルベンジルアミンが、Ｓ－（－）－α－メチルベンジルアミン及びＲ－（＋）－α－メチルベンジルアミンから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
式（Ｉｂ）の活性異性体の場合、前記方法は、ａ）式（Ｉ）のクロシホスを溶媒中において（Ｒ）－（＋）－α－メチルベンジルアミンで処理してジアステレオマー塩を得るステップと、
ｂ）前記ジアステレオマー塩を溶媒中において酸で処理して式（Ｉｂ）の（Ｓ）－クロシホスを得るステップと、
ｃ）任意選択で、式（Ｉａ）の不所望の（Ｒ）－異性体を回収するステップとを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
式（Ｉａ）の活性異性体の場合、前記方法は、ａ）式（Ｉ）のクロシホスを溶媒中において（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミンで処理してジアステレオマー塩を得るステップと、
ｂ）前記ジアステレオマー塩を溶媒中において酸で処理して式（Ｉａ）の（Ｒ）－クロシホスを得るステップと、
ｃ）任意選択で、式（Ｉｂ）の不所望の（Ｓ）－異性体を回収するステップとを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
ステップ（ａ）及びステップ（ｂ）で使用される前記溶媒が、水；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル及び酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル溶媒からなる群から選択される、請求項１、３及び４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
不所望の異性体を回収する場合、前記方法は、ａ）ジアステレオマー塩を酸で処理するステップと、
ｂ）反応混合物をろ過して固形物を得るステップと、
ｃ）前記固形物を水で洗浄し、乾燥させて、（Ｒ）－異性体（Ｉａ）又は（Ｓ）－異性体（Ｉｂ）を得るステップとを含む、請求項１、３及び４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
使用される前記酸が、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸からなる群から選択される、請求項１、３、４及び６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本願は、２０１９年１０月１６日に出願されたインド仮出願第２０１９２１０４１８３６号に対する利益を主張するものであり、該仮出願の内容は参照により本明細書に援用される。
本発明は、対応する（Ｓ）－異性体又は（Ｒ）－異性体を得るための式（Ｉ）のクロシホス（ｃｈｌｏｃｙｐｈｏｓ）の分割方法に関する。本発明は、（Ｒ）－（＋）－α－メチルベンジルアミンを使用して（Ｓ）－クロシホスを得て、（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミンを使用して（Ｒ）－クロシホスを得る方法にさらに関する。該分割方法は、９８％を超えるキラル純度で対応する異性体を与える。
（Ｉ）
本発明は、対応する（Ｓ）－異性体又は（Ｒ）－異性体を得るための式（Ｉ）のクロシホス（ｃｈｌｏｃｙｐｈｏｓ）の分割方法に関する。本発明は、（Ｒ）－（＋）－α－メチルベンジルアミンを使用して（Ｓ）－クロシホスを得て、（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミンを使用して（Ｒ）－クロシホスを得る方法にさらに関する。該分割方法は、９８％を超えるキラル純度で対応する異性体を与える。
【化1】
【背景技術】
【0002】
ＣＡＳ番号９８６３４－２８－７を有する式（Ｉ）のクロシホスは非環状リン酸誘導体であり、クロシホスの光学活性異性体は、様々な中間体及び医薬品の光学活性異性体を分離するための有効な分割剤である。クロシホスの光学活性異性体は、ベダキリン、Ｄ－セリン、メトプロロール、ロチゴチン、バリン等のような様々な化合物を分割するのに使用される。
（Ｉ）
ラセミ体クロシホス（ｒａｃｅｍｉｃ ｃｈｌｏｃｙｐｈｏｓ）をその活性（Ｒ）－異性体又は（Ｓ）－異性体に分割するための様々な分割剤が開示されている。分割剤のうちの１つ、（－）－（ｐ－ヒドロキシフェニルグリシン）は、クロシホスを分離し、対応する（Ｓ）－クロシホスをもたらすことが知られていた（ＪＯＣ、１９８５年、第５０（２３）巻、第４５０８～１４頁）が、これは工業規模において採算の合う試薬ではない。
【化2】
ラセミ体クロシホス（ｒａｃｅｍｉｃ ｃｈｌｏｃｙｐｈｏｓ）をその活性（Ｒ）－異性体又は（Ｓ）－異性体に分割するための様々な分割剤が開示されている。分割剤のうちの１つ、（－）－（ｐ－ヒドロキシフェニルグリシン）は、クロシホスを分離し、対応する（Ｓ）－クロシホスをもたらすことが知られていた（ＪＯＣ、１９８５年、第５０（２３）巻、第４５０８～１４頁）が、これは工業規模において採算の合う試薬ではない。
【0003】
米国特許第６，８００，７７８Ｂ１号明細書は様々な環状リン酸誘導体を開示しており、これらの環状リン酸誘導体は異なるキラルアミンを使用した光学分割によって分離された。該米国特許は、光学アミン（ｏｐｔｉｃａｌ ａｍｉｎｅ）が具体的な環状リン酸誘導体によって変化するため、どの（光学）活性アミノ化合物が特定の環状リン酸誘導体の分割に適しているかを見い出すことが難しいことをさらに開示している。当該技術分野において利用可能な分割剤は数多く存在するが、実際に有用なものは少ない可能性がある。従って、いくつかの分割剤をスクリーニングしてラセミ体と分割剤との良好な組合せを見つける必要がある。クロシホスを含むリン酸の大部分は、（－）－エフェドリン、（－）－（ｐ－ヒドロキシフェニル）グリシン、（＋）－２－アミノ－１－フェニル－１，３－プロパンジオールを使用して分離されたが、これらの試薬は商業的に有望なものではない。
初めに、本発明は、対応する異性体を得るために光学活性α－メチルベンジルアミンを使用したクロシホスの分割を提供する。これは、ジアステレオマー塩の形成による、費用効率の高い分割剤を使用したクロシホスの分割を可能にする。本発明はまた、不所望の異性体の回収及びさらなるラセミ化も包含する。
初めに、本発明は、対応する異性体を得るために光学活性α－メチルベンジルアミンを使用したクロシホスの分割を提供する。これは、ジアステレオマー塩の形成による、費用効率の高い分割剤を使用したクロシホスの分割を可能にする。本発明はまた、不所望の異性体の回収及びさらなるラセミ化も包含する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
本発明の主な目的は、適当な分割剤を使用した式（Ｉ）のクロシホスの分割方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、９８％を超えるキラル純度で対応する異性体を得るために適当な分割剤を使用した式（Ｉ）のクロシホスの分割方法を提供することにある。
本発明の別の目的は、単純で商業的に有望な、式（Ｉ）のクロシホスを分割する方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、９８％を超えるキラル純度で対応する異性体を得るために適当な分割剤を使用した式（Ｉ）のクロシホスの分割方法を提供することにある。
本発明の別の目的は、単純で商業的に有望な、式（Ｉ）のクロシホスを分割する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0005】
一態様において、本発明は、光学活性異性体を得るための式（Ｉ）のクロシホスの分割方法を提供し、該方法は、
（Ｉ）
ａ）式（Ｉ）のクロシホスを溶媒中において分割剤として光学活性α－メチルベンジルアミンで処理して対応するジアステレオマー塩を得るステップと、
ｂ）ジアステレオマー塩を溶媒中において酸で処理して所望の光学活性エナンチオマーを得るステップと、
ｃ）任意選択で、不所望の異性体を回収する任意のステップとを含む。
別の態様において、本発明は、（Ｓ）－異性体を得るための式（Ｉ）のクロシホスの分割方法を提供し、この方法は、
ａ）式（Ｉ）のクロシホスを溶媒中において（Ｒ）－（＋）－α－メチルベンジルアミンで処理してジアステレオマー塩を得るステップと、
ｂ）ジアステレオマー塩を溶媒中において酸で処理して式（Ｉｂ）の（Ｓ）－クロシホスを得るステップと、
ｃ）任意選択で、式（Ｉａ）の不所望の（Ｒ）－異性体を回収する任意のステップとを含む。
【化3】
ａ）式（Ｉ）のクロシホスを溶媒中において分割剤として光学活性α－メチルベンジルアミンで処理して対応するジアステレオマー塩を得るステップと、
ｂ）ジアステレオマー塩を溶媒中において酸で処理して所望の光学活性エナンチオマーを得るステップと、
ｃ）任意選択で、不所望の異性体を回収する任意のステップとを含む。
別の態様において、本発明は、（Ｓ）－異性体を得るための式（Ｉ）のクロシホスの分割方法を提供し、この方法は、
ａ）式（Ｉ）のクロシホスを溶媒中において（Ｒ）－（＋）－α－メチルベンジルアミンで処理してジアステレオマー塩を得るステップと、
ｂ）ジアステレオマー塩を溶媒中において酸で処理して式（Ｉｂ）の（Ｓ）－クロシホスを得るステップと、
【化4】
【0006】
別の態様において、本発明は、対応する（Ｒ）－異性体を得るための式（Ｉ）のクロシホスの分割方法を提供し、この方法は、
ａ）式（Ｉ）のクロシホスを溶媒中において（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミンで処理してジアステレオマー塩を得るステップと、
ｂ）ジアステレオマー塩を溶媒中において酸で処理して式（Ｉａ）の（Ｒ）－クロシホスを得るステップと、
ｃ）任意選択で、式（Ｉｂ）の不所望の（Ｓ）－異性体を回収する任意のステップとを含む。
さらに別の態様において、本発明はクロシホスの不所望の異性体の回収方法を提供し、この方法は、
ａ）ジアステレオマー塩のうちのいずれか一種を酸で処理するステップと、
ｂ）反応混合物をろ過して固形物を得るステップと、
ｃ）固形物を水で洗浄し乾燥させて、対応する（Ｒ）－異性体又は（Ｓ）－異性体を得るステップとを含む。
ａ）式（Ｉ）のクロシホスを溶媒中において（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミンで処理してジアステレオマー塩を得るステップと、
ｂ）ジアステレオマー塩を溶媒中において酸で処理して式（Ｉａ）の（Ｒ）－クロシホスを得るステップと、
【化5】
さらに別の態様において、本発明はクロシホスの不所望の異性体の回収方法を提供し、この方法は、
ａ）ジアステレオマー塩のうちのいずれか一種を酸で処理するステップと、
ｂ）反応混合物をろ過して固形物を得るステップと、
ｃ）固形物を水で洗浄し乾燥させて、対応する（Ｒ）－異性体又は（Ｓ）－異性体を得るステップとを含む。
【発明を実施するための形態】
【0007】
これより本発明についてより詳細に以下で説明する。本発明は、多くの異なる形態で具体化され、本明細書に記載する実施形態に限定されると解釈されるべきではなく、むしろ、これらの実施形態は、本開示が適用可能な法的要件を満たすように提供される。本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられる場合、単数形「ａ」「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを示していない限り、複数の指示対象を含む。
【0008】
本発明は、対応する（Ｓ）－異性体又は（Ｒ）－異性体を得るための式（Ｉ）のクロシホスの分割方法に関する。式（Ｉａ）の（Ｒ）－クロシホス及び式（Ｉｂ）の（Ｓ）－クロシホスは、それぞれ、（Ｒ）－（＋）－４－（２－クロロフェニル）－５，５－ジメチル－２－ヒドロキシ－１，３，２－ジオキサホスフィナン２－オキシド及び（Ｓ）－（－）－４－（２－クロロフェニル）－５，５－ジメチル－２－ヒドロキシ－１，３，２－ジオキサホスフィナン２－オキシドとして知られている。
本発明は、分割剤として（Ｒ）－（＋）－α－メチルベンジルアミン又は（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミンによりジアステレオマー塩を形成して対応する（Ｓ）－異性体又は（Ｒ）－異性体の塩をそれぞれ得ることと、対応する（Ｓ）－異性体又は（Ｒ）－異性体のジアステレオマー塩を酸でさらに処理して、純粋なエナンチオマー（Ｓ）－クロシホス又は（Ｒ）－クロシホスを得ることと、任意選択で、不所望のエナンチオマーを別途回収することとによって、式（Ｉ）のクロシホスの分割を可能にする。該分割方法は、９８％を超えるキラル純度で対応する異性体を与える。
本発明は、分割剤として（Ｒ）－（＋）－α－メチルベンジルアミン又は（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミンによりジアステレオマー塩を形成して対応する（Ｓ）－異性体又は（Ｒ）－異性体の塩をそれぞれ得ることと、対応する（Ｓ）－異性体又は（Ｒ）－異性体のジアステレオマー塩を酸でさらに処理して、純粋なエナンチオマー（Ｓ）－クロシホス又は（Ｒ）－クロシホスを得ることと、任意選択で、不所望のエナンチオマーを別途回収することとによって、式（Ｉ）のクロシホスの分割を可能にする。該分割方法は、９８％を超えるキラル純度で対応する異性体を与える。
【0009】
上記方法は、下記の一般的な合成スキーム１に示される。
スキーム１：
本明細書で使用される溶媒という用語は、単一溶媒又は混合溶媒を指す。
本発明の別の実施形態において、ステップ（ａ）で使用される溶媒は、水；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル溶媒などからなる群から選択される。
本発明の別の実施形態において、ステップ（ｂ）で使用される該酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などからなる群から選択される。
本発明の別の実施形態において、ステップ（ｂ）で使用される溶媒は、水；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル溶媒などからなる群から選択される。
スキーム１：
【化6】
本明細書で使用される溶媒という用語は、単一溶媒又は混合溶媒を指す。
本発明の別の実施形態において、ステップ（ａ）で使用される溶媒は、水；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル溶媒などからなる群から選択される。
本発明の別の実施形態において、ステップ（ｂ）で使用される該酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などからなる群から選択される。
本発明の別の実施形態において、ステップ（ｂ）で使用される溶媒は、水；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル溶媒などからなる群から選択される。
【0010】
本発明は、安価で容易に入手可能である（Ｒ）－（＋）－α－メチルベンジルアミンを使用して、（Ｓ）－クロシホス（Ｉｂ）を生成する。
本発明の別の実施形態において、ステップ（ａ）の反応温度は２０℃～８５℃であり、ステップ（ｂ）の反応温度は２０℃～８５℃であり、ステップ（ｃ）の反応温度は２０℃～４０℃である。
本発明の別の実施形態において、ステップ（ａ）の反応時間は１～１０時間であり、ステップ（ｂ）の反応時間は２～６時間であり、ステップ（ｃ）の反応時間は１～３時間である。
本発明の別の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の光学活性エナンチオマーは、９８％を超える化学的純度及び９８％を超えるキラル純度で得られる。
本発明の別の実施形態において、ステップ（ａ）の反応温度は２０℃～８５℃であり、ステップ（ｂ）の反応温度は２０℃～８５℃であり、ステップ（ｃ）の反応温度は２０℃～４０℃である。
本発明の別の実施形態において、ステップ（ａ）の反応時間は１～１０時間であり、ステップ（ｂ）の反応時間は２～６時間であり、ステップ（ｃ）の反応時間は１～３時間である。
本発明の別の実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の光学活性エナンチオマーは、９８％を超える化学的純度及び９８％を超えるキラル純度で得られる。
【0011】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）のラセミ体クロシホスは合成スキーム２に示す方法によって調製される。
スキーム２：
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）のラセミ体クロシホスを調製するための合成スキーム２に示す方法は、（ｉ）式（ＩＩ）の２－クロロベンズアルデヒドと式（ＩＩＩ）のイソブチルアルデヒドとを溶媒中において塩基の存在下で反応させて式（ＩＶ）の化合物を得ることと、
（ｉｉ）式（ＩＶ）の化合物を溶媒中において塩素化剤で処理して式（Ｖ）の化合物を得ることと、
（ｉｉｉ）式（Ｖ）の化合物を溶媒中において塩基で処理して式（Ｉ）のラセミ体クロシホスを得ることとを含む。
本発明の別の実施形態において、粗化合物はすべてそのまま使用されるか、或いは蒸留若しくは結晶化によって又は当業者によく理解された異なる技術によって精製される。
本発明において使用される出発物質及び試薬の調製は、従来技術においてよく知られている。
本発明について下記の実施例によってさらに説明する。これらの実施例は本発明の範囲を何ら限定すると解釈されるべきではない。
スキーム２：
【化7】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）のラセミ体クロシホスを調製するための合成スキーム２に示す方法は、（ｉ）式（ＩＩ）の２－クロロベンズアルデヒドと式（ＩＩＩ）のイソブチルアルデヒドとを溶媒中において塩基の存在下で反応させて式（ＩＶ）の化合物を得ることと、
（ｉｉ）式（ＩＶ）の化合物を溶媒中において塩素化剤で処理して式（Ｖ）の化合物を得ることと、
（ｉｉｉ）式（Ｖ）の化合物を溶媒中において塩基で処理して式（Ｉ）のラセミ体クロシホスを得ることとを含む。
本発明の別の実施形態において、粗化合物はすべてそのまま使用されるか、或いは蒸留若しくは結晶化によって又は当業者によく理解された異なる技術によって精製される。
本発明において使用される出発物質及び試薬の調製は、従来技術においてよく知られている。
本発明について下記の実施例によってさらに説明する。これらの実施例は本発明の範囲を何ら限定すると解釈されるべきではない。
【実施例】
【0012】
実験
実施例１：（Ｒ）－クロシホス（Ｉａ）を得るために（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミンを使用したクロシホスの分割
エタノール（４２ｍＬ、６Ｖ）及びラセミ体クロシホス（７ｇ、０．０２５３モル、１ｅｑ）を反応器に装填し、室温で１５～３０分間撹拌した。Ｓ－（－）－α－メチルベンジルアミン（３．０ｇ、０．０２５４モル、１ｅｑ）を加えて、室温で１５～３０分間撹拌した。反応マスを加熱還流して、２時間維持した。反応マスを２０℃～３０℃に冷却し、８時間撹拌した。スラリーをろ過し、エタノールで洗浄した。湿潤ケーキ及びエタノール（２１ｍＬ）を反応器に入れ、２時間加熱還流した。反応マスを２０℃～３０℃に冷却し、２時間撹拌した。スラリーをろ過し、エタノールで洗浄した。ろ液は、不所望のエナンチオマーを回収するために、別途処理した。湿潤ケーキ及び希塩酸（ＨＣｌ）（２１ｍＬ）を室温で３～６時間撹拌した。スラリーをろ過して、水で洗浄し、乾燥させ、生成物を白色固形物として得た。（収量：２．３８ｇ（３４％収率））［α］578 ＋４９°；ＨＰＬＣによる純度９９．６２％及びキラル純度９７．３０％。
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：７．３８－７．５０（ｍ、４Ｈ）、５．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝（１．６Ｈｚ）、４．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、３．８７－３．９６（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｓ、３Ｈ）、０．７３（ｓ、３Ｈ）。
実施例１：（Ｒ）－クロシホス（Ｉａ）を得るために（Ｓ）－（－）－α－メチルベンジルアミンを使用したクロシホスの分割
エタノール（４２ｍＬ、６Ｖ）及びラセミ体クロシホス（７ｇ、０．０２５３モル、１ｅｑ）を反応器に装填し、室温で１５～３０分間撹拌した。Ｓ－（－）－α－メチルベンジルアミン（３．０ｇ、０．０２５４モル、１ｅｑ）を加えて、室温で１５～３０分間撹拌した。反応マスを加熱還流して、２時間維持した。反応マスを２０℃～３０℃に冷却し、８時間撹拌した。スラリーをろ過し、エタノールで洗浄した。湿潤ケーキ及びエタノール（２１ｍＬ）を反応器に入れ、２時間加熱還流した。反応マスを２０℃～３０℃に冷却し、２時間撹拌した。スラリーをろ過し、エタノールで洗浄した。ろ液は、不所望のエナンチオマーを回収するために、別途処理した。湿潤ケーキ及び希塩酸（ＨＣｌ）（２１ｍＬ）を室温で３～６時間撹拌した。スラリーをろ過して、水で洗浄し、乾燥させ、生成物を白色固形物として得た。（収量：２．３８ｇ（３４％収率））［α］578 ＋４９°；ＨＰＬＣによる純度９９．６２％及びキラル純度９７．３０％。
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：７．３８－７．５０（ｍ、４Ｈ）、５．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝（１．６Ｈｚ）、４．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、３．８７－３．９６（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｓ、３Ｈ）、０．７３（ｓ、３Ｈ）。
【0013】
実施例２：（Ｓ）－クロシホス（Ｉｂ）を得るために（Ｒ）－（＋）－α－メチルベンジルアミンを使用したクロシホスの分割
エタノール（４２０Ｌ、６Ｖ）及びラセミ体クロシホス（７０Ｋｇ、２５３モル、１ｅｑ）を反応器に装填し、室温で１５～３０分間撹拌した。Ｒ－（＋）－α－メチルベンジルアミン（３０．８Ｋｇ、２５４．２モル、１ｅｑ）を加えて、室温で１５～３０分間撹拌した。反応マスを加熱還流し、１～５時間維持した。反応マスを冷却し、８時間撹拌した。スラリーをろ過し、エタノールで洗浄した。湿潤ケーキ及びエタノール（２１０Ｌ）を反応器に入れ、２時間加熱還流した。反応マスを冷却し、２時間撹拌した。スラリーをろ過し、エタノールで洗浄した。ろ液は、別のエナンチオマーを回収するために、別途処理した。湿潤ケーキ及び希塩酸（ＨＣｌ）（２１０Ｌ）を室温で３～６時間撹拌した。スラリーをろ過して、水で洗浄し、乾燥させ、生成物を白色固形物として得た。（収量：２３．８ｋｇ（３４％収率）、［α］578 －４９°；ＨＰＬＣによる純度９９．９７％及びキラル純度９８．６６％。
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：７．３８－７．５０（ｍ、４Ｈ）、５．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、４．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、３．８７－３．９６（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｓ、３Ｈ）、０．７３（ｓ、３Ｈ）；
13Ｃ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：１３４．０８、１３３．９８、１３１．９８、１３０．１５、１３０．０７、１２９．３３、１２７．０４、８１．２３、８１．１８、７７．２０、７７．１４、３６．８４、３６．８１、２０．０１、１７．３５。
エタノール（４２０Ｌ、６Ｖ）及びラセミ体クロシホス（７０Ｋｇ、２５３モル、１ｅｑ）を反応器に装填し、室温で１５～３０分間撹拌した。Ｒ－（＋）－α－メチルベンジルアミン（３０．８Ｋｇ、２５４．２モル、１ｅｑ）を加えて、室温で１５～３０分間撹拌した。反応マスを加熱還流し、１～５時間維持した。反応マスを冷却し、８時間撹拌した。スラリーをろ過し、エタノールで洗浄した。湿潤ケーキ及びエタノール（２１０Ｌ）を反応器に入れ、２時間加熱還流した。反応マスを冷却し、２時間撹拌した。スラリーをろ過し、エタノールで洗浄した。ろ液は、別のエナンチオマーを回収するために、別途処理した。湿潤ケーキ及び希塩酸（ＨＣｌ）（２１０Ｌ）を室温で３～６時間撹拌した。スラリーをろ過して、水で洗浄し、乾燥させ、生成物を白色固形物として得た。（収量：２３．８ｋｇ（３４％収率）、［α］578 －４９°；ＨＰＬＣによる純度９９．９７％及びキラル純度９８．６６％。
1Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：７．３８－７．５０（ｍ、４Ｈ）、５．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、４．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、３．８７－３．９６（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｓ、３Ｈ）、０．７３（ｓ、３Ｈ）；
13Ｃ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）：１３４．０８、１３３．９８、１３１．９８、１３０．１５、１３０．０７、１２９．３３、１２７．０４、８１．２３、８１．１８、７７．２０、７７．１４、３６．８４、３６．８１、２０．０１、１７．３５。
【0014】
（Ｓ）－クロシホス又は（Ｒ）－クロシホスの一般的な回収方法
ろ液（実施例１又は２から得たもの）を最少量まで蒸留除去した。これに２０％ＨＣｌを加え、反応混合物を２０℃～４０℃で３時間撹拌して固形物を得た。該固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、対応する異性体を得た。
ろ液（実施例１又は２から得たもの）を最少量まで蒸留除去した。これに２０％ＨＣｌを加え、反応混合物を２０℃～４０℃で３時間撹拌して固形物を得た。該固形物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、対応する異性体を得た。
【0015】
実施例３：（Ｒ）－クロシホス（Ｉａ）の回収方法
ろ液（実施例１又は２から得たもの）を最少量まで蒸留除去した。これに２０％ＨＣｌを加え（５Ｖ）、反応混合物を２０℃～４０℃で３時間撹拌して固形物を得た。該固形物をろ過し、水で洗浄し、５５℃～６５℃で乾燥させて、白色固形物として（Ｒ）－クロシホスを得た（収率：３２％）。
ろ液（実施例１又は２から得たもの）を最少量まで蒸留除去した。これに２０％ＨＣｌを加え（５Ｖ）、反応混合物を２０℃～４０℃で３時間撹拌して固形物を得た。該固形物をろ過し、水で洗浄し、５５℃～６５℃で乾燥させて、白色固形物として（Ｒ）－クロシホスを得た（収率：３２％）。
【国際調査報告】