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特表2022-553060二環式化合物及びピット・ホプキンス症候群の処置におけるそれらの使用方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-12-21
(54)【発明の名称】二環式化合物及びピット・ホプキンス症候群の処置におけるそれらの使用方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4985 20060101AFI20221214BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20221214BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20221214BHJP
A61P 25/20 20060101ALI20221214BHJP
A61P 25/08 20060101ALI20221214BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20221214BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20221214BHJP
A61P 25/22 20060101ALI20221214BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20221214BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20221214BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20221214BHJP
A61K 39/39 20060101ALI20221214BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4985
A61P25/00
A61P25/18
A61P25/20
A61P25/08
A61P43/00 121
A61K45/00
A61P25/22
A61P25/24
A61P25/28
A61P9/00
A61K39/39
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022523653
(86)(22)【出願日】2020-04-24
(85)【翻訳文提出日】2022-05-27
(86)【国際出願番号】 US2020029739
(87)【国際公開番号】W WO2021080646
(87)【国際公開日】2021-04-29
(31)【優先権主張番号】62/924,452
(32)【優先日】2019-10-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第２項適用申請有り 公開日 ２０１９年５月１７日 ウェブサイトのアドレス ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｓｘ．ｃｏｍ．ａｕ／ａｓｘｐｄｆ／２０１９０５１７／ｐｄｆ／４４５５ｃｃｂ４ｇｄｍｘｔｇ．ｐｄｆ
(71)【出願人】
【識別番号】516024567
【氏名又は名称】ニューレン ファーマシューティカルズ リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100107456
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 成人
(74)【代理人】
【識別番号】100162352
【弁理士】
【氏名又は名称】酒巻 順一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100123995
【弁理士】
【氏名又は名称】野田 雅一
(72)【発明者】
【氏名】コグラム， パトリシア
(72)【発明者】
【氏名】ピルチャー， ジョナサン
(72)【発明者】
【氏名】グラス， ローレンス アーウィン
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084NA05
4C084ZA011
4C084ZA012
4C084ZC022
4C084ZC032
4C084ZC412
4C084ZC751
4C085AA38
4C085EE06
4C085GG08
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB05
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA37
4C086MA52
4C086NA14
4C086ZA01
4C086ZA05
4C086ZA12
4C086ZA15
4C086ZA18
4C086ZA36
4C086ZC75
(57)【要約】
本発明の実施形態は、ピット・ホプキンス症候群及びその症状を処置するための、環状Ｇ－２－アリルプロリン及び他の環状グリシルプロリン化合物を含む、治療用ジケトピペラジンに関する、化合物、組成物、方法及び使用、ならびにかかる病態の治療に有用な、組成物、錠剤、カプセル剤、液体製剤、ゲル剤、注射用溶液及び他の製剤を含む医薬の製造法を提供するものである。
【選択図】図４
【選択図】図４
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ピット・ホプキンス症候群を有する哺乳動物を処置する方法であって、式：【化1】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物（ここで、
Ｘ１は、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｘ２は、ＣＨ２、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、－Ｈ、－ＯＲ´、－ＳＲ´、－ＮＲ´Ｒ´、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ´、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ´、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ´Ｒ´、－Ｃ（ＮＲ´）ＮＲ´Ｒ´、トリハロメチル、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；各Ｒ´は、－Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
または、一緒になったＲ４及びＲ５は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数であり；
または、一緒になったＲ２及びＲ３は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数であり；
但し、Ｒ１＝メチル及びＲ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈである場合、Ｒ５≠ベンジルであり；ならびに
Ｒ１＝Ｈである場合、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つが≠Ｈであることを条件とする）を、前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項2】
Ｒ１＝メチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
Ｒ１＝アリルである、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
Ｒ２＝Ｒ３＝メチルであり、Ｘ２＝Ｓである、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
Ｒ１＝アリル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、一緒になったＲ４及びＲ５は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）３－ＣＨ２－、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、一緒になったＲ４及びＲ５は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）２－ＣＨ２－、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
前記方法は、薬学的に許容される賦形剤と共にあるか、またはゲル中にある前記化合物を投与することをさらに含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
前記方法は、薬学的に許容される賦形剤及び結合剤と共にある前記化合物を投与することをさらに含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
前記方法は、薬学的に許容される賦形剤と共にあるか、またはカプセル剤中にある前記化合物を投与することをさらに含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項11】
少なくとも１つの抗アポトーシス化合物、抗壊死化合物、神経保護剤または抗炎症剤を投与することをさらに含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
前記抗アポトーシス化合物、抗壊死化合物、または神経保護剤は、インスリン様増殖因子－Ｉ（ＩＧＦ－Ｉ）、インスリン様増殖因子－ＩＩ（ＩＧＦ－ＩＩ）、形質転換増殖因子－β１、アクチビン、成長ホルモン、神経成長因子、成長ホルモン結合タンパク質、ＩＧＦＢＰ－３、塩基性線維芽細胞増殖因子、酸性線維芽細胞増殖因子、ｈｓｔ／Ｋｆｇｋ遺伝子産物、ＦＧＦ－３、ＦＧＦ－４、ＦＧＦ－６、ケラチノサイト増殖因子、アンドロゲン誘導性増殖因子、ｉｎｔ－２、線維芽細胞増殖因子相同因子－１（ＦＨＦ－１）、ＦＨＦ－２、ＦＨＦ－３、ＦＨＦ－４、ケラチノサイト増殖因子２、グリア細胞活性化因子、ＦＧＦ－１０、ＦＧＦ－１６、毛様体神経栄養因子、脳由来増殖因子、ニューロトロフィン３、ニューロトロフィン４、骨形成タンパク質２（ＢＭＰ－２）、グリア細胞株由来神経栄養因子、活性依存性神経栄養因子、サイトカイン白血病抑制因子、オンコスタチンＭ、インターロイキン、α－インターフェロン、β－インターフェロン、γ－インターフェロン、コンセンサスインターフェロン、ＴＮＦ－α、クロメチアゾール、キヌレン酸、セマックス（Ｓｅｍａｘ）、タクロリムス、Ｌ－スレオ－１－フェニル－２－デカノイルアミノ－３－モルホリノ－１－プロパノール、副腎皮質刺激ホルモン－（４－９）類似体（ＯＲＧ ２７６６）、ジゾルシピン［ＭＫ－８０１］、セレギリン、ＮＰＳ１５０６、ＧＶ１５０５２６０、ＭＫ－８０１、ＧＶ１５０５２６、２，３－ジヒドロキシ－６－ニトロ－７－スルファモイルベンゾ（ｆ）キノキサリン（ＮＢＱＸ）、ＬＹ３０３０７０、ＬＹ３００１６４、ならびに抗ＭＡｄＣＡＭ－１抗体ＭＥＣＡ－３６７からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記化合物はｃＧ－２－アリルＰである、請求項１に記載の方法。
【請求項14】
前記化合物は環状シクロヘキシル－Ｇ－２ＭｅＰである、請求項１に記載の方法。
【請求項15】
前記化合物は環状シクロペンチル－Ｇ－２ＭｅＰである、請求項１に記載の方法。
【請求項16】
前記処置は、Ａｂｅｒｒａｎｔ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＡＢＣ）、Ｖｉｎｅｌａｎｄ Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｓｃａｌｅｓ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣＧＩ－Ｓ）、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ（ＣＧＩ－Ｉ）、Ｃａｒｅｇｉｖｅｒ Ｓｔｒａｉｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＣＳＱ）、障害に罹患していない対照動物と比較した、脳波（ＥＥＧ）のスパイク周波数、ＥＥＧの周波数帯域における全体的な出力、半球ＥＥＧ周波数コヒーレンス、常同的な手の動き、アイトラッキング、ＱＴｃ変動、心拍変動（ＨＲＶ）、不規則な呼吸、ならびに心機能と呼吸機能の異常な連関からなる群から選択される１つ以上の臨床検査を使用して評価しながら、前記障害の症状を改善する、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項17】
前記処置は、不安、うつ、認知機能障害、認知機能不全、記憶喪失、空間定位の喪失、学習能力の減少、短期もしくは長期記憶を形成する能力の減少、エピソード記憶の減少、記憶を固定する能力の減少、空間記憶の減少、シナプス形成の減少、シナプス安定性の減少、実行機能の欠損、認知地図及び場面記憶の欠損、陳述及び関連記憶の欠損、迅速な構成的もしくは接続的関係の取得の低下、文脈特有の具体的事象のコード化及び想起の減少、エピソード及び／もしくはエピソード様記憶の減少、異常な恐怖条件付け、異常な社会的行動、反復的行動、異常な夜間行動、発作活性、異常な自発運動、リン酸化ＥＲＫ１／２の異常発現、リン酸化Ａｋｔの異常発現、ならびに徐脈からなる群から選択される少なくとも１つの症状を低減させる、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項18】
ピット・ホプキンス症候群の症状を、このような障害に罹患している哺乳動物において処置するための組成物であって、式：【化2】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物（ここで、
Ｘ１は、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｘ２は、ＣＨ２、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、－Ｈ、－ＯＲ´、－ＳＲ´、－ＮＲ´Ｒ´、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ´、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ´、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ´Ｒ´、－Ｃ（ＮＲ´）ＮＲ´Ｒ´、トリハロメチル、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；各Ｒ´は、－Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
または、一緒になったＲ４及びＲ５は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数であり；
または、一緒になったＲ２及びＲ３は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数であり；
但し、Ｒ１＝メチル及びＲ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈである場合、Ｒ５≠ベンジルであり；ならびに
Ｒ１＝Ｈである場合、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つが≠Ｈであることを条件とする）を含む、前記組成物。
【請求項19】
Ｒ１＝メチルである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項20】
Ｒ１＝アリルである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項21】
Ｒ２＝Ｒ３＝メチルであり、Ｘ２＝Ｓである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項22】
Ｒ１＝アリル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項23】
Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、一緒になったＲ４及びＲ５は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）３－ＣＨ２－、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項24】
Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、一緒になったＲ４及びＲ５は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）２－ＣＨ２－、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項25】
薬学的に許容される賦形剤中、またはゲル中にある前記化合物をさらに含む、請求項１８～２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項26】
薬学的に許容される賦形剤及び結合剤を伴う前記化合物をさらに含む、請求項１８～２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項27】
使用は、薬学的に許容される賦形剤を伴うか、またはカプセル剤中にある前記化合物をさらに含む、請求項１８～２６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項28】
少なくとも１つの抗アポトーシス化合物、抗壊死化合物、神経保護剤または抗炎症剤をさらに含む、請求項１８～２７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項29】
前記抗アポトーシス化合物、抗壊死化合物、または神経保護剤は、インスリン様増殖因子－Ｉ（ＩＧＦ－Ｉ）、インスリン様増殖因子－ＩＩ（ＩＧＦ－ＩＩ）、形質転換増殖因子－β１、アクチビン、成長ホルモン、神経成長因子、成長ホルモン結合タンパク質、ＩＧＦＢＰ－３、塩基性線維芽細胞増殖因子、酸性線維芽細胞増殖因子、ｈｓｔ／Ｋｆｇｋ遺伝子産物、ＦＧＦ－３、ＦＧＦ－４、ＦＧＦ－６、ケラチノサイト増殖因子、アンドロゲン誘導性増殖因子、ｉｎｔ－２、線維芽細胞増殖因子相同因子－１（ＦＨＦ－１）、ＦＨＦ－２、ＦＨＦ－３、ＦＨＦ－４、ケラチノサイト増殖因子２、グリア細胞活性化因子、ＦＧＦ－１０、ＦＧＦ－１６、毛様体神経栄養因子、脳由来増殖因子、ニューロトロフィン３、ニューロトロフィン４、骨形成タンパク質２（ＢＭＰ－２）、グリア細胞株由来神経栄養因子、活性依存性神経栄養因子、サイトカイン白血病抑制因子、オンコスタチンＭ、インターロイキン、α－インターフェロン、β－インターフェロン、γ－インターフェロン、コンセンサスインターフェロン、ＴＮＦ－α、クロメチアゾール、キヌレン酸、セマックス、タクロリムス、Ｌ－スレオ－１－フェニル－２－デカノイルアミノ－３－モルホリノ－１－プロパノール、副腎皮質刺激ホルモン－（４－９）類似体（ＯＲＧ ２７６６）、ジゾルシピン［ＭＫ－８０１］、セレギリン、ＮＰＳ１５０６、ＧＶ１５０５２６０、ＭＫ－８０１、ＧＶ１５０５２６、２，３－ジヒドロキシ－６－ニトロ－７－スルファモイルベンゾ（ｆ）キノキサリン（ＮＢＱＸ）、ＬＹ３０３０７０、ＬＹ３００１６４、ならびに抗ＭＡｄＣＡＭ－１抗体ＭＥＣＡ－３６７からなる群から選択される、請求項２８に記載の組成物。
【請求項30】
前記化合物は環状Ｇ－２－アリルＰである、請求項１８～２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項31】
前記化合物は環状シクロヘキシル－Ｇ－２ＭｅＰである、請求項１８～２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項32】
前記化合物は環状シクロペンチル－Ｇ－２ＭｅＰである、請求項１８～２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項33】
錠剤中に、１つ以上の賦形剤、担体、添加剤、アジュバントまたは結合剤をさらに含む、請求項１８～３２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項34】
カプセル剤中に、マイクロエマルション、粗大なエマルション、または液晶をさらに含む、請求項１８～３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項35】
前記化合物の用量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約６００ｍｇ／ｋｇである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項36】
前記化合物の量が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約６００ｍｇ／ｋｇの範囲内にある化合物の投与量をもたらすのに十分である、請求項１８～３４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項37】
前記動物または前記哺乳動物はヒトである、請求項１～３６のいずれか１項以上に記載のもの。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本ＰＣＴ国際特許出願は、２０１９年１０月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／９２４，４５２号に対する優先権を主張し、ジケトピペラジンに構造的に関連する二環式化合物、及びピット・ホプキンス症候群の処置におけるそれらの治療上の使用方法に関するものである。例えば、本開示は、ピット・ホプキンス症候群（ＰＴＨＳ）の処置における、環状グリシル－２－アリルプロリン（「環状Ｇ－２－アリルＰ」または「ｃＧ－２－アリルＰ」）、環状シクロヘキシル－Ｇ－２－ＭｅＰ、環状シクロペンチル－Ｇ－２－ＭｅＰ、ならびに／またはそれに関連する化合物及び医薬組成物を含む、環状グリシルプロリン（「ｃＧＰ」）及びその類似体の使用に関する。本仮特許出願は、参照により完全に本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
ピット・ホプキンス症候群（ＰＴＨＳ）は、ヒト染色体１８ｑ２１．１上の転写因子４（ＴＣＦ４）遺伝子のヘテロ接合性低次形態またはヌル変異もしくは欠失によって生じるまれな遺伝性疾患である（Ｓｗｅａｔｔ、２０１３）。ＴＣＦ４ハプロ不全は、ＰＴＨＳの根底をなす機序として提唱されてきた。ＴＣＦ４は、塩基性ヘリックスループヘリックス（ｂＨＬＨ）転写因子をコードし、そのｂＨＬＨ転写因子は、脳における神経発生及び神経細胞移動に重要な役割を果たす、いくつかの他のｂＨＬＨ転写因子とヘテロ二量体化することが知られている。今のところ、ＰＴＨＳに特化した治療薬または治療法はない。
【0003】
臨床像
ピット・ホプキンス症候群（ＰＴＨＳ）は、中等度～重度の知的障害を伴う著しい発達の遅れと、行動上の違い、特徴的な顔貌、ならびに覚醒時の突発性の過呼吸及び／または呼吸停止とを特徴とする。発語が著しく遅れ、ほとんどの個人で言語を認めず、受容性言語が表出性言語よりも優れていることが多い。その他の共通する所見としては、自閉症スペクトラム障害の症状、睡眠障害、常同的な手の動き、けいれん、便秘、及び重度の近視がある（Ｓｗｅｅｔｓｅｒ ｅｔ ａｌ，２０１２）。
ピット・ホプキンス症候群（ＰＴＨＳ）は、中等度～重度の知的障害を伴う著しい発達の遅れと、行動上の違い、特徴的な顔貌、ならびに覚醒時の突発性の過呼吸及び／または呼吸停止とを特徴とする。発語が著しく遅れ、ほとんどの個人で言語を認めず、受容性言語が表出性言語よりも優れていることが多い。その他の共通する所見としては、自閉症スペクトラム障害の症状、睡眠障害、常同的な手の動き、けいれん、便秘、及び重度の近視がある（Ｓｗｅｅｔｓｅｒ ｅｔ ａｌ，２０１２）。
【0004】
正式な有病率調査が実施されていないため、ＰＴＨＳの真の有病率は確立されていない。Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄ ｅｔ ａｌ，（２００９）は、ＰＴＨＳに関連する染色体１８ｑ２１欠失の頻度は、１：３４，０００から１：４１，０００の間であると推定した。Ｓｗｅｅｔｓｅｒ ｅｔ ａｌ，（２０１２）は、欠失がＰＴＨＳを有する個人の約３分の１で認められる場合、本症の頻度は１；１１，０００の高さにもなるおそれがあると述べている。上記の有病率の推定範囲によると、米国の人口が現在少なくとも３２７，１６７，４３４人（米国国勢調査２０１８）であれば、８０００人から３０，０００人の米国市民がＰＴＨＳに罹患している可能性があることになる。
【0005】
ピット・ホプキンス症候群は、男性と女性の両方で発症し、どの民族的または人種的背景を持つ個人でも発症し得る。ピット・ホプキンス財団による患者レジストリには、約１０００人の罹患者が登録されている。
【0006】
ピット・ホプキンス症候群は重度に制限される障害であり、その罹患者は、まれにしかセルフケアをする、危害から自身を守る、正常な成人同士の関係を築く、または有給の職に就くための機能的能力を獲得することがない。このような重度の能力障害により、医療及び支援に多大なコストがかかる。また、本症は、介護者に急性的及び慢性的なストレスを与える挑発的な行動にも関連している。ＰＴＨＳを適応症とする承認された製剤は見当たらない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
本発明者らは、ピット・ホプキンス症候群をいかに効果的に処置するかという、本技術分野の新規課題を見出してきた。そのために、本発明者らはピット・ホプキンス症候群（ＰＴＨＳ）の動物モデルにおいて、ある種のジケトピペラジン類似体の効果を研究した。ｔｃｆ４（ＴＣＦ４）遺伝子の変異を有するマウス及び変異を有しないマウスを対照試験で検討した。ｔｃｆ４変異マウスはＰＴＨＳの特徴を示すため、ジケトピペラジン、ｃＧ－２－アリルＰ、環状シクロヘキシル－Ｇ－２－ＭｅＰ、環状シクロペンチル－Ｇ－２－ＭｅＰ及び関連する環状ピペリジンの効果についての研究は、ＰＴＨＳを有するヒトにおける効果を予測するものである。
【0008】
したがって、本発明者らは、ＰＴＨＳ患者をｃＧ－２－アリルＰ、環状シクロヘキシル－Ｇ－２－ＭｅＰ、環状シクロペンチル－Ｇ－２－ＭｅＰまたは関連する環状ピペリジンで処置して、以下の機序を通じ（必ずしも必然的に通じるとは限らない）、興奮性シナプスにおける、異常な樹状突起形態の回復及びタンパク質合成の刺激により、ｃＧＰの天然の作用を模倣しながらＴＣＦ４欠損を回避した。
１．神経炎症及び病的なグリア細胞活性化の抑制；
２．ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ経路でのｍＴＯＲ上流におけるＡＫＴの発現及び活性化の正常化；
３．ＭＡＰＫ－ＥＲＫシグナル経路におけるＥＲＫの発現及び活性化の正常化；及び／または
４．ＩＧＦ－１の正常なレベル及び／またはバイオアベイラビリティへの回復。
１．神経炎症及び病的なグリア細胞活性化の抑制；
２．ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ経路でのｍＴＯＲ上流におけるＡＫＴの発現及び活性化の正常化；
３．ＭＡＰＫ－ＥＲＫシグナル経路におけるＥＲＫの発現及び活性化の正常化；及び／または
４．ＩＧＦ－１の正常なレベル及び／またはバイオアベイラビリティへの回復。
【0009】
後述するように、ｃＧ－２－アリルＰを６週間経口投与すると、野生型の対照マウスに影響することなく、ＰＴＨＳのＴｃｆ４＋／－ノックアウトマウスモデルの表現型を回復し得る。
【0010】
環状ＧＰはｃＧ－２－アリルＰであり、関連する化合物は式１で示される。
【化1】
【0011】
いくつかの態様において、式１の化合物は、以下の置換基を含む：
Ｘ１は、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｘ２は、ＣＨ２、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、－Ｈ、－ＯＲ´、－ＳＲ´、－ＮＲ´Ｒ´、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ´、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ´、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ´Ｒ´、－Ｃ（ＮＲ´）ＮＲ´Ｒ´、トリハロメチル、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；各Ｒ´は、－Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；または、一緒になったＲ４及びＲ５は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数であり；または、一緒になったＲ２及びＲ３は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数であり；但し、Ｒ１＝メチル及びＲ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈである場合、Ｒ５≠ベンジルであり；ならびにＲ１＝Ｈである場合、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つが≠Ｈであることを条件とする。
Ｘ１は、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｘ２は、ＣＨ２、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、－Ｈ、－ＯＲ´、－ＳＲ´、－ＮＲ´Ｒ´、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ´、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ´、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ´Ｒ´、－Ｃ（ＮＲ´）ＮＲ´Ｒ´、トリハロメチル、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；各Ｒ´は、－Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；または、一緒になったＲ４及びＲ５は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数であり；または、一緒になったＲ２及びＲ３は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数であり；但し、Ｒ１＝メチル及びＲ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈである場合、Ｒ５≠ベンジルであり；ならびにＲ１＝Ｈである場合、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つが≠Ｈであることを条件とする。
【0012】
さらなる態様において、本発明は、式１の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体もしくは水和物を提供し、ここで、Ｒ１＝アリル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２（環状グリシル－２－アリルプロリン）である。
【0013】
さらに他の態様では、本発明は、薬学的に許容される賦形剤及び治療有効量の環状Ｇ－２－アリルＰを含む医薬組成物を提供する。
【0014】
さらなる態様において、本発明は、認知障害を有する動物を処置する方法を提供し、この方法は、有効量の環状Ｇ－２－アリルＰを含む組成物を、その動物へ投与することを含む。また、さらなる態様では、処置される動物はヒトである。
【0015】
本開示を、その特定の実施形態を参照して説明する。本発明の他の態様は、図面を参照して理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【0016】
【図1】ｃＧ－２－アリルＰの化学構造を示している。
【図2】ｔｃｆ４＋／－変異を有するマウスにおける、ｃＧ－２－アリルＰまたはビヒクルの活動性低下（移動距離）に対する効果を、野生型マウスと比較してオープンフィールド研究した結果を示すグラフである。
【図3】ｔｃｆ４＋／－変異を有するマウスにおける、ｃＧ－２－アリルＰまたはビヒクルの反復的行動（セルフグルーミングに費やした時間）に対する効果を、野生型マウスと比較して研究した結果を示すグラフである。
【図4】ｔｃｆ４＋／－変異を有するマウスにおける、ｃＧ－２－アリルＰまたはビヒクルの恐怖条件付け（その場ですくむ時間）に対する効果を、野生型マウスと比較して研究した結果を示すグラフである。
【図5】ｔｃｆ４＋／－変異を有するマウスにおける、ｃＧ－２－アリルＰまたはビヒクルの社交性（新奇マウスと共に費やした時間）に対する効果を、野生型マウスと比較して研究した結果を示すグラフである。
【図6】ｔｃｆ４＋／－変異を有するマウスにおける、ｃＧ－２－アリルＰまたはビヒクルの日常生活（巣作り）に対する効果を、野生型マウスと比較して研究した結果を示すグラフである。
【図7】ｔｃｆ４＋／－変異を有するマウスにおける、ｃＧ－２－アリルＰまたはビヒクルの運動能力（後肢の力）に対する効果を、野生型マウスと比較して研究した結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0017】
定義
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する、不飽和分枝鎖、直鎖または環状炭化水素ラジカルを指す。ラジカルは、二重結合（複数可）の周囲でｃｉｓまたはｔｒａｎｓ配座のいずれであってもよい。例示的なアルケニル基としては、アリル、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、シクロペンテニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルケニル基は（Ｃ２－Ｃ６）アルケニルであり、他の実施形態では、アリルは特に有用となり得る。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する、不飽和分枝鎖、直鎖または環状炭化水素ラジカルを指す。ラジカルは、二重結合（複数可）の周囲でｃｉｓまたはｔｒａｎｓ配座のいずれであってもよい。例示的なアルケニル基としては、アリル、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、シクロペンテニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルケニル基は（Ｃ２－Ｃ６）アルケニルであり、他の実施形態では、アリルは特に有用となり得る。
【0018】
「アルキル」は、飽和分枝鎖、直鎖または環状炭化水素ラジカルを指す。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピルメチル、ヘキシルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキル基は（Ｃ１－Ｃ６）アルキルである。
【0019】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する不飽和分枝鎖、直鎖または環状炭化水素ラジカルを指す。例示的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキニル基は（Ｃ２－Ｃ６）アルキニルである。
【0020】
「アリール」は、共役π電子系を有する不飽和環状炭化水素ラジカルを指す。例示的なアリール基としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アリール基は（Ｃ５－Ｃ２０）アリールである。
【0021】
「アリールアルキル」は、末端炭素と結合している水素原子の１個がアリール基で置き換えられている、直鎖アルキル、アルケニルまたはアルキニル基を指す。例示的なアリールアルキル基としては、ベンジル、ナフチルメチル、ベンジリデンなどが挙げられる。
【0022】
「認知機能障害」及び「認知機能不全」は、記憶喪失、空間定位の喪失、学習能力の減少、短期もしくは長期記憶を形成する能力の減少、エピソード記憶の減少、記憶を固定する能力の減少、空間記憶の減少、受容性言語及び／もしくはコミュニケーションの減少、表出性言語及び／もしくはコミュニケーションの減少、シナプス形成の減少、シナプス安定性の減少、実行機能の欠損、認知地図及び場面記憶の欠損、陳述及び関連記憶の欠損、迅速な構成的もしくは接続的関係の取得の低下、文脈特有の具体的事象のコード化及び想起の減少、エピソード及び／もしくはエピソード様記憶の減少、不安、異常な恐怖条件付け、異常な社会的行動、反復的行動、抑制的行動、異常な睡眠行動、攻撃的行動、自傷行動、常同的な手の動き、癇癪発作、発作活性、異常な自発運動、ＥＲＫ１／２もしくは／及びＡｋｔの異常な発現もしくは活性化、ならびに徐脈のうちの１つ以上の兆候または症状を意味する。
【0023】
「含む（Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、及び「含む（Ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、列挙された要素を含むがそれらに限定されないことを意味する。
【0024】
「からなる」は、列挙された要素を含み、他の要素を含まないことを意味する。
【0025】
「から本質的になる」は、列挙された要素及びそれらと等価であるものを含むことを意味する。
【0026】
「増殖因子」は、細胞上の受容体と相互作用することによって細胞を刺激して成長または増殖させる、細胞外で活性なポリペプチドを指す。
【0027】
「ヘテロアルキル」は、１個以上の炭素原子が、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ等の別の原子で置き換えられているアルキル部分を指す。例示的なヘテロアルキル基としては、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、テトラヒドロフラン、（Ｃ１－Ｃ１０）置換アミン、（Ｃ２－Ｃ６）チオエーテルなどが挙げられる。
【0028】
「ヘテロアリール」は、１個以上の炭素原子が、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ等の別の原子で置き換えられているアリール部分を指す。例示的なヘテロアリール基としては、カルバゾール、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、イソキノリン、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピロール、チアゾール、チオフェン、トリアゾールなどが挙げられる。
【0029】
「薬学的に許容される賦形剤」は、概して安全、非毒性かつ望ましい医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤を指し、獣医学的使用ならびにヒトへの薬学的使用に許容される賦形剤を含む。このような賦形剤は、固体、液体、半固体、あるいはエアロゾル組成物の場合には、ガス状であってもよい。
【0030】
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、所望の薬理学的特性を有する塩を指す。このような塩には、化合物中に存在する酸性プロトンが無機または有機塩基と反応することができる場合に形成され得る塩が含まれる。適切な無機塩には、アルカリ金属、例えばナトリウム及びカリウム、マグネシウム、カルシウムならびにアルミニウムと形成されるものが含まれる。適切な有機塩には、アミン塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどのような有機塩基と形成されるものが含まれる。このような塩には、無機酸（例えば、塩酸及び臭化水素酸）ならびに有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、ならびに、メタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸等のアルカン－及びアレーン－スルホン酸）と形成される酸付加塩も含まれる。２つの酸性基が存在する場合、薬学的に許容される塩は、モノ－酸モノ－塩またはジ－酸塩であってもよく；同様に、２つを超える酸性基が存在する場合、このような基のいくつかまたはすべては、塩として存在し得る。
【0031】
「保護基」は、有機合成においてそれに慣例的に関連する意味を有する、すなわち、化学反応を別の保護されていない反応部位上で選択的に行うことができるように、かつ選択的反応が完了した後に基を容易に除去できるように、多官能化合物中の１つ以上の反応部位を選択的にブロックする基である。
【0032】
「立体異性体」は、環状Ｇ－２－アリルプロリンの構造を有するが、キラル中心を有する分子である。用語「環状Ｇ－２－アリルプロリン」は、すべての立体異性体を含む。
【0033】
「置換されている」は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルラジカル上の水素原子の１個以上が、別の置換基で独立して置き換えられている場合を指す。置換基としては、－Ｒ´、－ＯＲ´、－ＳＲ´、－ＮＲ´Ｒ´、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ´、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ´、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ´Ｒ´、－Ｃ（ＮＲ´）ＮＲ´Ｒ´、－ＮＲ´－Ｃ（ＮＲ´）－ＯＲ´、－ＮＲ´－Ｃ（ＮＲ´）－ＳＲ´、ＮＲ´－Ｃ（ＮＲ´）－ＮＲ´Ｒ´、トリハロメチル及びハロゲンが挙げられ、ここで、各Ｒ´は独立して、－Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【0034】
「症状（複数可）」は、記憶喪失、空間定位の喪失、学習能力の減少、短期もしくは長期記憶を形成する能力の減少、エピソード記憶の減少、記憶を固定する能力の減少、空間記憶の減少、受容性言語及び／もしくはコミュニケーションの減少、表出性言語及び／もしくはコミュニケーションの減少、シナプス形成の減少、シナプス安定性の減少、実行機能の欠損、認知地図及び場面記憶の欠損、陳述及び関連記憶の欠損、迅速な構成的もしくは接続的関係の取得の低下、文脈特有の具体的事象のコード化及び想起の減少、エピソード及び／もしくはエピソード様記憶の減少、不安、異常な恐怖条件付け、異常な社会的行動、反復的行動、抑制的行動、異常な睡眠行動、攻撃的行動、自傷行動、常同的な手の動き、癇癪発作、発作活性、異常な自発運動、ＥＲＫ１／２または／及びＡｋｔの異常な発現もしくは活性化、ならびに徐脈のうちの１つ以上の兆候または症状である、１つ以上の認知機能障害または認知機能不全を意味する。
【0035】
「治療有効量」は、疾患を処置するために動物に投与された際に、疾患の処置を達成するのに十分な量を意味する。「治療有効量」は、有害な症状もしくは所見を減少させ、望ましい症状もしくは所見を促進し、かつ／または根本となる障害を処置する量、ならびに／あるいは治癒的である量を意味する。
【0036】
疾患を「処置すること」または疾患の「処置」には、疾患に罹る傾向があり得るが、まだ疾患の症状を経験していないか、または呈していない動物において、疾患の症状を阻害することを意味する予防、疾患を抑制すること（その発症を遅くするまたは抑止させること）、疾患の症状または副作用の軽減をもたらすこと（緩和処置を含む）、及び疾患を緩和すること（疾患の緩解をもたらすこと）が含まれる。処置には、ピット・ホプキンス症候群の遺伝子異常を正すことは含まれない。
【0037】
潜在的な水素原子（例えば、ピロール環上の水素等）は、明確性のために式から省略しているが、存在すると理解されるべきである。
【0038】
「ＡＴＦ３」は、活性化転写因子３を意味する。
【0039】
「ＩＬ１－ベータ」は、インターロイキン１－ベータを意味する。
【0040】
「ＩＬ－６」は、インターロイキン－６を意味する。
【0041】
「ＢＤＮＦ」は、脳由来神経栄養因子を意味する。
【0042】
「Ｃｄｈ２」は、カドヘリン－２を意味する。
【0043】
「Ｃｅｂｐｂ」は、ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質ベータを意味する。
【0044】
「Ｃｒｅｍ」は、環状ＡＭＰ応答エレメント結合を意味する。
【0045】
「Ｅｇｒ１」は、初期増殖応答タンパク質１を意味する。
【0046】
「Ｇｒｉａ ４」は、イオンチャネル型グルタミン酸受容体ＡＭＰＡ４を意味する。
【0047】
「Ｇｒｍ５」は、代謝型グルタミン酸受容体５を意味する。
【0048】
「Ｍａｐｋ １」は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ１を意味する。
【0049】
「Ｎｒ４ａ１」は、神経成長因子ＩＢとしても公知の核内受容体サブファミリー４群Ａメンバー１を意味する。
【0050】
「Ｎｔｆ３」は、ニューロトロフィン３を意味する。
【0051】
「Ｎｔｆ４」は、ニューロトロフィン４を意味する。
【0052】
「Ｐｃｄｈ８」は、プロトカドヘリン－８を意味する。
【0053】
「Ｐｌｍ１」は、ｍＲＮＡ前駆体漏出プロテイン１を意味する。
【0054】
「Ｐｐｐ３ｃａ」は、プロテインホスファターゼ３、触媒サブユニット、アルファを意味する。
【0055】
「Ｔｎｆ」は、腫瘍壊死因子を意味する。
【0056】
ＰＴＨＳは、ピット・ホプキンス症候群を意味する。
【0057】
「ｃＧ－２－アリルＰ」、「環状グリシル－２－アリルＰ」、「ＮＮＺ２５９１」、及び「ＮＮＺ－２５９１」は、それぞれ（８ａＳ）－アリル－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４－ジオンを意味する。
【0058】
「環状シクロヘキシル－Ｇ－２－ＭｅＰ」は、（８ａＳ）－メチル－スピロ［シクロヘキサン－１，３（４Ｈ）－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン］－１，４（２Ｈ）－ジオンを意味する。
【0059】
「環状シクロペンチル－Ｇ－２－ＭｅＰ」は、（８ａＳ）－メチル－スピロ［シクロペンタン－１，３（４Ｈ）－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン］－１，４（２Ｈ）－ジオンを意味する。
【0060】
「ｔｃｆ４」及び「ＴＣＦ４」は、ＰＴＨＳに関係づけられる遺伝子を指す。
【0061】
「ｔｃｆ４＋／－」は、ＰＴＨＳに関連するＴＣＦ４遺伝子のヘテロ接合性変異を意味する。
【0062】
「Ｔｃｆ４＋／＋」は、野生型ＴＣＦ４を意味する。
【0063】
ピット・ホプキンス症候群の遺伝子異常性
シナプスの構造及び機能の障害は、ＰＴＨＳの基本的な特徴である。ＴＣＦ４は、脳内の神経発生及び神経細胞移動を調節する転写因子である。ヒトにおいて、ＴＣＦ４遺伝子の機能喪失により、知的障害、発達遅延、及び自閉症的行動によって特徴づけられる、まれな神経発達障害のＰＴＨＳに繋がる。ＴＣＦ４は、胎児及び出生後初期の発生の間に高度に発現し（ｄｅ Ｐｏｎｔｕａｌ ｅｔ ａｌ，２００９）、特に海馬で発現量が多い（Ｂｒｚｏｚｋａ ｅｔ ａｌ，２０１０；Ｓｅｐｐ ｅｔ ａｌ，２０１１；Ｎａｖａｒｒｅｔｅ ｅｔ ａｌ，２０１３）。また、成人の脳、リンパ球、線維芽細胞、腸、筋肉、及び腸筋神経叢においても発現している（Ｐｓｃｈｅｒｅｒ ｅｔ ａｌ，１９９６；Ａｍｉｅｌ ｅｔ ａｌ，２００７；Ｂｒｏｃｋｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ，２００７；ｄｅ Ｐｏｎｔｕａｌ ｅｔ ａｌ，２００９）。近年の認知及び画像研究では、ＴＣＦ４が正常な脳機能に重要であることも示されてきている（Ｂｌａｋｅ ｅｔ ａｌ，２０１０；Ｎａｖａｒｒｅｔｅ ｅｔ ａｌ，２０１３）。
シナプスの構造及び機能の障害は、ＰＴＨＳの基本的な特徴である。ＴＣＦ４は、脳内の神経発生及び神経細胞移動を調節する転写因子である。ヒトにおいて、ＴＣＦ４遺伝子の機能喪失により、知的障害、発達遅延、及び自閉症的行動によって特徴づけられる、まれな神経発達障害のＰＴＨＳに繋がる。ＴＣＦ４は、胎児及び出生後初期の発生の間に高度に発現し（ｄｅ Ｐｏｎｔｕａｌ ｅｔ ａｌ，２００９）、特に海馬で発現量が多い（Ｂｒｚｏｚｋａ ｅｔ ａｌ，２０１０；Ｓｅｐｐ ｅｔ ａｌ，２０１１；Ｎａｖａｒｒｅｔｅ ｅｔ ａｌ，２０１３）。また、成人の脳、リンパ球、線維芽細胞、腸、筋肉、及び腸筋神経叢においても発現している（Ｐｓｃｈｅｒｅｒ ｅｔ ａｌ，１９９６；Ａｍｉｅｌ ｅｔ ａｌ，２００７；Ｂｒｏｃｋｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ，２００７；ｄｅ Ｐｏｎｔｕａｌ ｅｔ ａｌ，２００９）。近年の認知及び画像研究では、ＴＣＦ４が正常な脳機能に重要であることも示されてきている（Ｂｌａｋｅ ｅｔ ａｌ，２０１０；Ｎａｖａｒｒｅｔｅ ｅｔ ａｌ，２０１３）。
【0064】
ＴＣＦ４遺伝子の欠失及び変異により、神経系の発生及び機能に関連する遺伝子の下流活性を制御する、対応するタンパク質の能力が阻害される（Ｓｗｅａｔｔ、２０１３）。特に、ＴＣＦ４は、ＡＳＣＬ１、ＡＴＯＨ１、及びＮＥＵＲＯＤ１等の前神経遺伝子産物を含む転写因子の潜在的に広範なレパートリーと相互作用して、発達中の脳における神経発生、細胞分化、細胞シグナル伝達、及び生存を制御することが調査によって示されてきている（Ｆｌｏｒａ ｅｔ ａｌ，２００７；Ｂｌａｋｅ ｅｔ ａｌ，２０１０；Ｂｒｚｏｚｋａ ｅｔ ａｌ，２０１０；Ｂｅｒｔｒａｎｄ ｅｔ ａｌ，２００２；Ｆｏｒｒｅｓｔ ｅｔ ａｌ，２０１３）。
【0065】
Ｃｒｕｘ ｅｔ ａｌ（２０１８）による、成熟神経細胞におけるＴＣＦ４の機能喪失と樹状突起スパインの因果関係に関する研究では、ＴＣＦ４のホモ接合性及びヘテロ接合性喪失の両方で、樹状突起スパインの数の減少と、それらの形態変化が示された。この研究により、ＴＣＦ４は、その発生上の機能とは独立して、成熟神経細胞のシナプス可塑性に重要な役割を果たし、ＴＣＦ４の機能喪失は、ＰＴＨＳの神経症状の一因となる可能性が示唆された。
【0066】
また、ＴＣＦ４の変化は、ＩＧＦシグナル経路の構成要素の遺伝子発現を変化させ、特にＩＧＦ結合タンパク質３、４、及び５をコードする遺伝子を下方制御すると思われる（Ｆｏｒｒｅｓｔ ｅｔ ａｌ，２０１３）。環状グリシン－プロリンは、脳におけるＩＧＦ結合タンパク質３へのＩＧＦ－１の結合を制御し、結果として、ＩＧＦ－１のバイオアベイラビリティを制御することが報告されている（Ｇｕａｎ ｅｔ ａｌ，２０１４）。この自動調節機序により、ＩＧＦ－１が欠乏するとバイオアベイラビリティが向上し、ＩＧＦ－１レベルが過剰になるとバイオアベイラビリティを低下するという、ＩＧＦ－１の恒常性が維持される。また、ｃＧＰ及びｃＧ－２－アリルＰの両方は、ＰＴＨＳの根底をなす病態の一部であり、シナプスの形成と維持に重要なミクログリアの過剰活性化の一因となる、神経炎症も阻害する。神経発達障害の多数の動物モデルにわたって、ｃＧ－２－アリルＰは、シナプスの機能と形態を回復させるのに役立つミクログリアの表現型を正常化している。
【0067】
ピット・ホプキンス症候群を評価するための臨床手段
ピット・ホプキンス症候群は、１つ以上の臨床検査、例えば、Ａｂｅｒｒａｎｔ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ Ｅｄｉｔｉｏｎ （ＡＢＣ）、Ａｂｅｒｒａｎｔ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ （Ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｙ）、Ｖｉｎｅｌａｎｄ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ （ＣＧＩ－Ｓ）、Ｃａｒｅｇｉｖｅｒ Ｓｔｒａｉｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ （ＣＳＱ）、Ｃｈｉｌｄｒｅｎ´ｓ Ｙａｌｅ－Ｂｒｏｗｎ ＯＣ Ｓｃａｌｅ （ＣＹＢＯＣＳ－ＰＤＤ）、Ｃｈｉｌｄ Ａｕｔｉｓｍ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ、Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ ｏｆ Ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ、Ｎｉｓｏｎｇｅｒ Ｃｈｉｌｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ、Ｐｅｒｖａｓｉｖｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、Ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｅｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｓｃａｌｅ、Ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｓｃａｌｅ、Ｒｏｓｓａｇｏ Ｓｃａｌｅ、Ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ、ＰｅｄＱＬ（商標）Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｍｏｄｅｌ、及びＳｔｅｒｅｏｔｙｐｅｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｓｃａｌｅ、または、前記障害に罹患していない対照動物と比較した、脳波（ＥＥＧ）のスパイク周波数、ＥＥＧの周波数帯域における全体的な出力、手の動き、ＱＴｃ及び心拍変動（ＨＲＶ）、ならびに不規則な呼吸からなる群から選択される１つ以上の生理学的検査を使用して評価し得る。
ピット・ホプキンス症候群は、１つ以上の臨床検査、例えば、Ａｂｅｒｒａｎｔ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ Ｅｄｉｔｉｏｎ （ＡＢＣ）、Ａｂｅｒｒａｎｔ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ （Ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｙ）、Ｖｉｎｅｌａｎｄ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ （ＣＧＩ－Ｓ）、Ｃａｒｅｇｉｖｅｒ Ｓｔｒａｉｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ （ＣＳＱ）、Ｃｈｉｌｄｒｅｎ´ｓ Ｙａｌｅ－Ｂｒｏｗｎ ＯＣ Ｓｃａｌｅ （ＣＹＢＯＣＳ－ＰＤＤ）、Ｃｈｉｌｄ Ａｕｔｉｓｍ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ、Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ ｏｆ Ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ、Ｎｉｓｏｎｇｅｒ Ｃｈｉｌｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ、Ｐｅｒｖａｓｉｖｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、Ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｅｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｓｃａｌｅ、Ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｓｃａｌｅ、Ｒｏｓｓａｇｏ Ｓｃａｌｅ、Ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ、ＰｅｄＱＬ（商標）Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｍｏｄｅｌ、及びＳｔｅｒｅｏｔｙｐｅｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｓｃａｌｅ、または、前記障害に罹患していない対照動物と比較した、脳波（ＥＥＧ）のスパイク周波数、ＥＥＧの周波数帯域における全体的な出力、手の動き、ＱＴｃ及び心拍変動（ＨＲＶ）、ならびに不規則な呼吸からなる群から選択される１つ以上の生理学的検査を使用して評価し得る。
【0068】
不安は、Ａｎｘｉｅｔｙ， Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｍｏｏｄ Ｓｃａｌｅ （ＡＤＡＭＳ）、Ｃｈｉｌｄ ａｎｄ Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ （ＣＡＳＩ）、Ｃｈｉｌｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ （ＣＢＣＬ）、Ｍｕｌｔｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ （ＭＡＳＣ）、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ａｕｔｉｓｍ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ （ＰＡＲＳ）、Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｃｈｉｌｄ Ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅ （ＲＣＡＤ）、Ｓｃｒｅｅｎ ｆｏｒ Ｃｈｉｌｄ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ （ＳＣＡＲＥＤ）、Ｎｉｓｏｎｇｅｒ Ｃｈｉｌｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｒａｔｉｎｇ Ｆｏｒｍ、及びＡｎｘｉｅｔｙ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ Ｓｃａｌｅ （ＡＤＩＳ）を含む１つ以上の尺度を使用して評価し得る。
【0069】
社会的コミュニケーションは、臨床手段、例えば、ＡＢＡＳ－ＩＩ Ｄｏｍａｉｎ ｓｃｏｒｅｓ、Ａｂｅｒｒａｎｔ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ （ＡＢＣ）－Ｌｅｔｈａｒｇｙ／Ｓｏｃｉａｌ Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ、ＡＤＩ－Ｒ、Ａｕｔｉｓｍ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ Ｓｃａｌｅ－Ｇｅｎｅｒｉｃ （ＡＤＯＳ－Ｇ）－ｎｅｗ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｓｃｏｒｅｓ、Ａｕｔｉｓｍ Ｉｍｐａｃｔ Ｍｅａｓｕｒｅ、Ａｕｔｉｓｍ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅｓ、Ａｕｔｉｓｍ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ （ＡＴＥＣ）、Ｂａｌｌ Ｔｏｓｓ Ｇａｍｅ、Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ （ＢＡＳ）、Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ ＢＡＳＣ－２（社会性に関するサブスケール）、Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｒａｔｉｎｇ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ ｏｆ Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｖｅｒｂａｌ Ｌｅａｒｎｉｎｇ Ｔａｓｋ－Ｃｈｉｌｄｒｅｎ´ｓ Ｖｅｒｓｉｏｎ （ＶＬＴ－Ｃ）及びＭｏｄｉｆｉｅｄ ＶＬＴ－Ｃ （ＭＶＬＴ－Ｃ）、Ｃａｒｅｇｉｖｅｒ－Ｃｈｉｌｄ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ， Ｊａｈｒｏｍｉ ２００９、ＣＧＩ、Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ Ａｕｔｉｓｍ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ （ＣＡＲＳ）、Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｓｏｃｉａｌ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｎｇｕａｇｅ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ （ＣＥＬＦ－３及び４）－Ｐｒａｇｍａｔｉｃｓ Ｐｒｏｆｉｌｅ、Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｙｍｂｏｌｉｃ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｓｃａｌｅｓ （ＣＳＢＳ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｏｎ ｏｆ Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｓｐｅｅｃｈ Ｔａｓｋ、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｔｒｕｓｔ Ｓｃａｌｅ、Ｇｉｌｌｉａｍ Ａｕｔｉｓｍ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ （ＧＡＲＳ）、Ｊｏｉｎｔ Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ Ｍｅａｓｕｒｅ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＥＳＣＳ （ＪＡＭＥＳ）、Ｌｅｔ’ｓ Ｆａｃｅ Ｉｔ！、Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｌａｎｇｕａｇｅ （ＯＳＥＬ）、Ｐａｒｅｎｔ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ， Ｎａｇａｒａｊ ｅｔ ａｌ． ２００６、Ｐａｒｅｎｔ´ｓ Ｒａｔｉｎｇ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ， Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ， ２００９、Ｐｅｒｖａｓｉｖｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ （ＰＤＤ－ＢＩ）（ショートバージョンあり： ＰＤＤ－ＢＩ－Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｖｅｒｓｉｏｎ）、Ｒｅａｄｉｎｇ ｔｈｅ Ｍｉｎｄ ｉｎ Ｆｉｌｍｓ－Ａｄｕｌｔ、Ｒｅａｄｉｎｇ ｔｈｅ Ｍｉｎｄ ｉｎ Ｆｉｌｍｓ－Ｃｈｉｌｄ、Ｒｅａｄｉｎｇ ｔｈｅ Ｍｉｎｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｅｙｅｓ Ｔａｓｋ－Ｒｅｖｉｓｅｄ （ＲＭＥＴ－Ｒ）－Ａｄｕｌｔ、Ｒｅａｄｉｎｇ ｔｈｅ Ｍｉｎｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｅｙｅｓ Ｔａｓｋ－Ｒｅｖｉｓｅｄ （ＲＭＥＴ－Ｒ）－Ｃｈｉｌｄ、Ｒｅａｄｉｎｇ ｔｈｅ Ｍｉｎｄ ｉｎ Ｖｏｉｃｅ－Ａｄｕｌｔ、Ｓｏｃｉａｌ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ （ＳＣＱ）、Ｓｏｃｉａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ Ｓｃａｌｅ、Ｓｏｃｉａｌ Ｓｋｉｌｌｓ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ （ＳＳｉＳ）、Ｔｈｅｏｒｙ ｏｆ Ｍｉｎｄ Ｔｅｓｔ、ならびにＶＡＢＳ－Ｓｏｃｉａｌｉｚａｔｉｏｎ及びＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎを使用して評価し得る。
【0070】
本発明の化合物
本開示のある種の実施形態は、以下に記載されるような構造を有する環状グリシルプロリン（「ｃＧＰ」）の誘導体を含む。
本開示のある種の実施形態は、以下に記載されるような構造を有する環状グリシルプロリン（「ｃＧＰ」）の誘導体を含む。
【化2】
【0071】
ある種の実施形態では、式１の化合物は置換基を含み、
Ｘ１は、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｘ２は、ＣＨ２、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、－Ｈ、－ＯＲ´、－ＳＲ´、－ＮＲ´Ｒ´、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ´、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ´、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ´Ｒ´、－Ｃ（ＮＲ´）ＮＲ´Ｒ´、トリハロメチル、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；各Ｒ´は、－Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
または、一緒になったＲ４及びＲ５は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数であり；
または、一緒になったＲ２及びＲ３は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数であり；
但し、Ｒ１＝メチル及びＲ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈである場合、Ｒ５≠ベンジルであり；
ならびにＲ１＝Ｈである場合、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つが≠Ｈであることを条件とする。
Ｘ１は、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｘ２は、ＣＨ２、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、－Ｈ、－ＯＲ´、－ＳＲ´、－ＮＲ´Ｒ´、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ´、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ´、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ´Ｒ´、－Ｃ（ＮＲ´）ＮＲ´Ｒ´、トリハロメチル、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；各Ｒ´は、－Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
または、一緒になったＲ４及びＲ５は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数であり；
または、一緒になったＲ２及びＲ３は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数であり；
但し、Ｒ１＝メチル及びＲ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈである場合、Ｒ５≠ベンジルであり；
ならびにＲ１＝Ｈである場合、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つが≠Ｈであることを条件とする。
【0072】
さらなる実施形態において、式１の化合物は以下の置換基を含む：
Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２；
Ｒ１＝アリル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２；
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｒ５＝メチル、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２；
Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝メチル、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２。
Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２；
Ｒ１＝アリル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２；
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｒ５＝メチル、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２；
Ｒ１＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝メチル、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２。
【0073】
本発明の他の実施形態では、式１の化合物は以下の置換基を含む：
一緒になったＲ４及びＲ５は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり；
Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、ｎ＝０、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２；
Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、ｎ＝２、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２；
Ｒ１＝アリル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、ｎ＝０、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２；
Ｒ１＝アリル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、ｎ＝２、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２；
Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、ｎ＝３、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２；
Ｒ１＝アリル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、ｎ＝３、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２。
一緒になったＲ４及びＲ５は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり；
Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、ｎ＝０、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２；
Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、ｎ＝２、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２；
Ｒ１＝アリル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、ｎ＝０、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２；
Ｒ１＝アリル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、ｎ＝２、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２；
Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、ｎ＝３、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２；
Ｒ１＝アリル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、ｎ＝３、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２。
【0074】
本開示のさらにその他の実施形態では、式１の化合物は置換基を含み、Ｒ１＝メチルまたはアリル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈであり、Ｒ５がアミノ酸：アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、ノルバリン、ノルロイシン、シトルリン、オルニチン、ホモシステイン、ホモセリン、アロイソロイシン、イソバリン、サルコシンなど、の側鎖からなる群から選択される。
【0075】
本発明のいっそうさらなる実施形態では、式１の化合物は以下の置換基を含む：
Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｘ１＝ＮＨ及びＸ２＝Ｓ；
Ｒ１＝アリル、Ｒ２＝Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｘ１＝ＮＨ、及びＸ２＝Ｓ。
Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｘ１＝ＮＨ及びＸ２＝Ｓ；
Ｒ１＝アリル、Ｒ２＝Ｒ３＝メチル、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｘ１＝ＮＨ、及びＸ２＝Ｓ。
【0076】
当業者であれば、上記の構造表現がキラル中心を含有し得、その数は種々の置換基に依存することを理解するであろう。キラリティーは、各中心でＲまたはＳのいずれであってもよい。構造図は、潜在的な互変異性体、立体ジアステレオマーまたはエナンチオマーのうちの１つのみを表し得、本発明は、本明細書に記載されるような生物学的または薬理学的活性を示す、任意の互変異性体、立体異性ジアステレオマーまたはエナンチオマーを包含すると理解されるべきである。
【0077】
薬理学及び有用性
環状グリシル－２－アリルプロリン（ｃＧ－２－アリルＰ）は、２００６年４月７日に出願され、「Ｃｙｃｌｉｃ Ｇ－２Ａｌｌｙｌ Ｐｒｏｌｉｎｅ ｉｎ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された、米国実用出願第１１／３９９，９７４号、現在は２０１０年８月１７日に発行された米国特許第７，７７６，８７６号、２００６年３月２日に出願され、「Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｂｉｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ」と題された米国実用出願第１０／５７０，３９５号、現在は米国特許第８，０６７，４２５号、「Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｂｉｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ」と題された、ＰＣＴ国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２８３０８号、２００３年９月３日に出願され、「Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｂｉｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ」と題された、米国仮特許出願第６０／４９９，９５６号、及び２０１１年３月８日に出願され、「Ｃｙｃｌｉｃ Ｇｌｙｃｙｌ－２－ＡｌｌｙｌＰｒｏｌｉｎｅ Ｉｍｐｒｏｖｅｓ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｉｎ Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ａｎｉｍａｌｓ」と題された、米国特許出願第１３／０４３，２１５号において記述されている。上記の特許出願及び特許のそれぞれは、参照により完全に本明細書に明示的に組み込まれる。
環状グリシル－２－アリルプロリン（ｃＧ－２－アリルＰ）は、２００６年４月７日に出願され、「Ｃｙｃｌｉｃ Ｇ－２Ａｌｌｙｌ Ｐｒｏｌｉｎｅ ｉｎ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された、米国実用出願第１１／３９９，９７４号、現在は２０１０年８月１７日に発行された米国特許第７，７７６，８７６号、２００６年３月２日に出願され、「Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｂｉｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ」と題された米国実用出願第１０／５７０，３９５号、現在は米国特許第８，０６７，４２５号、「Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｂｉｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ」と題された、ＰＣＴ国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２８３０８号、２００３年９月３日に出願され、「Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｂｉｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ」と題された、米国仮特許出願第６０／４９９，９５６号、及び２０１１年３月８日に出願され、「Ｃｙｃｌｉｃ Ｇｌｙｃｙｌ－２－ＡｌｌｙｌＰｒｏｌｉｎｅ Ｉｍｐｒｏｖｅｓ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｉｎ Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ａｎｉｍａｌｓ」と題された、米国特許出願第１３／０４３，２１５号において記述されている。上記の特許出願及び特許のそれぞれは、参照により完全に本明細書に明示的に組み込まれる。
【0078】
他の作用物質を本発明の化合物と共に投与し得る。このような他の作用物質は、例えば、増殖因子及び関連誘導体、例えば、インスリン様増殖因子－Ｉ（ＩＧＦ－Ｉ）、インスリン様増殖因子－ＩＩ（ＩＧＦ－ＩＩ）、トリペプチドＧＰＥ、形質転換増殖因子－β１、アクチビン、成長ホルモン、神経成長因子、成長ホルモン結合タンパク質、及び／またはＩＧＦ－結合タンパク質からなる群から選択されてもよい。
【0079】
治療用途
本発明の組成物及び方法は、認知機能障害及びピット・ホプキンス症候群に関連する症状に罹患しているヒト患者等の動物の処置における使用を見出している。またさらに一般的には、本開示の組成物及び方法は、記憶障害、知的障害、社会的相互作用の障害、言語及びコミュニケーションにおける機能障害、運動機能の障害、限定的かつ反復的興味及び行動、異常な睡眠行動、その他の異常な行動ならびにけいれんに罹患しているヒト患者等の哺乳動物の処置における使用を見出している。
本発明の組成物及び方法は、認知機能障害及びピット・ホプキンス症候群に関連する症状に罹患しているヒト患者等の動物の処置における使用を見出している。またさらに一般的には、本開示の組成物及び方法は、記憶障害、知的障害、社会的相互作用の障害、言語及びコミュニケーションにおける機能障害、運動機能の障害、限定的かつ反復的興味及び行動、異常な睡眠行動、その他の異常な行動ならびにけいれんに罹患しているヒト患者等の哺乳動物の処置における使用を見出している。
【0080】
医薬組成物及び投与
ｃＧ－２－アリルＰ、環状シクロヘキシル－Ｇ－２－ＭｅＰ、環状シクロペンチル－Ｇ－２－ＭｅＰ、及び関連する環状ピペリジンは、医薬または医薬調製物の一部として投与され得る。これは、本発明の化合物を、任意の薬学的に適切な担体、アジュバントまたは賦形剤と合わせることを伴い得る。担体、アジュバントまたは賦形剤の選択は、当然ながら、通常は用いられる投与経路に依存することになる。
ｃＧ－２－アリルＰ、環状シクロヘキシル－Ｇ－２－ＭｅＰ、環状シクロペンチル－Ｇ－２－ＭｅＰ、及び関連する環状ピペリジンは、医薬または医薬調製物の一部として投与され得る。これは、本発明の化合物を、任意の薬学的に適切な担体、アジュバントまたは賦形剤と合わせることを伴い得る。担体、アジュバントまたは賦形剤の選択は、当然ながら、通常は用いられる投与経路に依存することになる。
【0081】
概して、本開示の化合物は、当技術分野において公知の通常の様式のいずれかにより、治療有効量で、単独、または治療されている疾患に対する他の従来の治療薬との組み合わせのいずれかで投与されることになる。治療有効量は、疾患、その重症度、治療される動物の年齢及び相対的健康、化合物（複数可）の効力、ならびに他の要因に応じて広く変動し得る。環状Ｇ－２－アリルＰの治療有効量は、動物のキログラム質量当たり０．００１～６００ミリグラムの範囲であり得、経口、全身（例えば、経皮）、乱切、または非経口（例えば、静脈内）投与等の方法による投与に適切である。当業者であれば、必要以上の実験をすることなく、その技能及び本開示を考慮して、化合物の治療有効量を決定することができるであろう。
【0082】
ｃＧ－２－アリルＰ、環状シクロヘキシル－Ｇ－２－ＭｅＰ、環状シクロペンチル－Ｇ－２－ＭｅＰ及び／または関連する環状ピペリジンならびに他のｃＧＰ関連化合物は、当技術分野において公知である任意の末梢経路を介して末梢から投与されてもよい。これらは、非経口経路、例えば、末梢循環への注射、皮下、眼窩内、点眼、髄腔内、大槽内、局所、注入（例えば、浸透圧ポンプもしくは皮膚パッチ剤等の緩徐性デバイスまたはミニポンプを使用する）、移植、エアロゾル、吸入、乱切、腹腔内、関節内、筋肉内、鼻腔内、経口、頬側、経皮、経肺、経直腸または経膣を含み得る。組成物は、治療有効量（例えば、患者の病的状態を解消するまたは低減させる量）で、ヒトまたは他の哺乳動物への非経口投与用に製剤化されて、上述した神経疾患の療法を提供し得る。
【0083】
望ましくは、ｃＧ－２－アリルＰ、環状シクロヘキシル－Ｇ－２－ＭｅＰ、環状シクロペンチル－Ｇ－２－ＭｅＰ及び／または関連する環状ピペリジンは、水溶液中で経口投与され得る。
【0084】
他の簡便な投与経路としては、皮下注射（例えば、０．９％塩化ナトリウム等の生理的適合性のある担体中に溶解したもの）が挙げられる。
【0085】
「直接的または循環を介して間接的」に関しては、本発明者らは、作用物質を循環に送達するために十分な血流量を有する任意の組織への、ｃＧ－２－アリルＰ、環状シクロヘキシル－Ｇ－２－ＭｅＰ、環状シクロペンチル－Ｇ－２－ＭｅＰまたは関連する環状ピペリジンの投与を意味する。非限定的な例としては、皮膚、鼻、咽頭、消化管、または他のこのような組織が挙げられる。このような組織に投与されると、作用物質は組織によって吸収され、その際、作用物質は、組織の間質液に入り、その後、細静脈、毛細管、小動脈またはリンパ管によって吸収される。次いで、作用物質は全身の体循環内に運ばれ、その際、作用物質は、脳を含む患部に送達され得る。作用物質が皮下または腹膜に投与されると、作用物質は隣接組織によって吸収され、次いで、作用物質は局所的に循環に入り、その後、全身循環に送達され、その際、脳に輸送され得る。作用物質が血液脳関門に接近すると、次いで、作用物質は脳内の、神経組織または脳脊髄液内のいずれかに拡散し得、その際、作用物質は神経組織に送達され得る。
【0086】
ＣＮＳにおける化合物の有効量は、本発明の化合物及び担体を含むプロドラッグ形態の化合物の投与によって増加させてもよく、ここで、担体は、患者体内での開裂または消化に感受性のある連結によって本発明の化合物と接合している。投与後に開裂または消化されることになる、任意の好適な連結が用いられ得る。
【0087】
しかしながら、出願人側には、他の投与形態を除外する意図はない。
【0088】
本開示のさらなる実施形態では、動物における神経機能を回復させることは、治療量の環状Ｇ－２－アリルＰを、例えば、増殖因子及び関連誘導体（インスリン様増殖因子－Ｉ（ＩＧＦ－Ｉ）、インスリン様増殖因子－ＩＩ（ＩＧＦ－ＩＩ）、形質転換増殖因子－β１、アクチビン、成長ホルモン、神経成長因子、成長ホルモン結合タンパク質、ＩＧＦ－結合タンパク質、ＩＧＦＢＰ－３、塩基性線維芽細胞増殖因子、酸性線維芽細胞増殖因子、ｈｓｔ／Ｋｆｇｋ遺伝子産物、ＦＧＦ－３、ＦＧＦ－４、ＦＧＦ－６、ケラチノサイト増殖因子、アンドロゲン誘導性増殖因子、ｉｎｔ－２、線維芽細胞増殖因子相同因子－１（ＦＨＦ－１）、ＦＨＦ－２、ＦＨＦ－３、及びＦＨＦ－４、ケラチノサイト増殖因子２、グリア細胞活性化因子、ＦＧＦ－１０、ＦＧＦ－１６、毛様体神経栄養因子、脳由来増殖因子、ニューロトロフィン３、ニューロトロフィン４、骨形成タンパク質２（ＢＭＰ－２）、グリア細胞株由来神経栄養因子、活性依存性神経栄養因子、サイトカイン白血病抑制因子、オンコスタチンＭ、インターロイキン）、α－インターフェロン、β－インターフェロン、γ－インターフェロン、またはコンセンサスインターフェロン、ならびにＴＮＦ－αから選択される別の作用物質と組み合わせて投与することを含み得る。他の形態の治療薬としては、クロメチアゾール；キヌレン酸、セマックス（Ｓｅｍａｘ）、タクロリムス、Ｌ－スレオ－１－フェニル－２－デカノイルアミノ－３－モルホリノ－１－プロパノール、副腎皮質刺激ホルモン－（４－９）類似体（ＯＲＧ ２７６６）、ジゾルシピン（ＭＫ－８０１）、セレギリン；グルタミン酸拮抗薬、ＮＰＳ１５０６、ＧＶ１５０５２６０、ＭＫ－８０１、ＧＶ１５０５２６；ＡＭＰＡ拮抗薬、２，３－ジヒドロキシ－６－ニトロ－７－スルファモイルベンゾ（ｆ）キノキサリン（ＮＢＱＸ）、ＬＹ３０３０７０、ＬＹ３００１６４、アドレシンＭＡｄＣＡＭ－１及び／またはそのインテグリンα４受容体（α４β１及びα４β７）に対する抗炎症剤、抗ＭＡｄＣＡＭ－１ｍＡｂ ＭＥＣＡ－３６７（ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ－９４７８）が挙げられる。
【0089】
ｃＧ－２－アリルＰ、環状シクロヘキシル－Ｇ－２－ＭｅＰ、環状シクロペンチル－Ｇ－２－ＭｅＰ及び／または関連する環状ピペリジンならびに他のｃＧＰ関連化合物は、徐放性の系によって好適に投与される。徐放性組成物の好適な例としては、成形物形態の半透過性ポリマーマトリックス、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルが挙げられる。徐放性マトリックスとしては、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号；ＥＰ ５８，４８１）、Ｌ－グルタミン酸及びガンマ－エチル－Ｌ－グルタメートのコポリマー（Ｓｉｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．， １９８３， Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ： ２２： ５４７－５６）、ポリ（メタクリル酸２－ヒドロキシエチル）（Ｌａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８１， Ｊ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｍａｔｅｒ． Ｒｅｓ．： １５： ２６７）、エチレン酢酸ビニル（Ｌａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．， １９８１， Ｊ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｍａｔｅｒ． Ｒｅｓ．： １５： ２６７）、またはポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸（ＥＰ １３３，９８８）が挙げられる。徐放性組成物には、リポソームに封入された化合物も含まれる。化合物を含有するリポソームは、それ自体が公知の方法：ＤＥ ３，２１８，１２１、ＥＰ ５２，３２２、ＥＰ ３６，６７６、ＥＰ ８８，０４６、ＥＰ １４３，９４９、ＥＰ １４２，６４１、日本特許出願第８３－１１８００８号、米国特許第４，４８５，０４５号及び同第４，５４４，５４５号、ならびにＥＰ １０２，３２４によって調製される。通常、リポソームは小型（約２００～８００オングストローム）単層タイプのものであり、それにおいて脂質含有量は、約３０ｍｏｌパーセントのコレステロールより大きく、選択される割合は、最も効果的な療法に合わせて調整される。
【0090】
非経口投与のために、一実施形態では、ｃＧ－２－アリルＰ、環状シクロヘキシル－Ｇ－２－ＭｅＰ、環状シクロペンチル－Ｇ－２－ＭｅＰ及び／または関連する環状ピペリジンは、概して、所望の純度のそれぞれを、単位投薬量注射剤形態（溶液、懸濁液またはエマルション）で、薬学的にまたは非経口的に許容される担体、すなわち用いられる投薬量及び濃度ではレシピエントに非毒性であり、製剤の他の原料と適合性があるものと混合することにより、製剤化され得る。
【0091】
本発明の化合物を粘膜組織へ送達するために、化合物をゲル製剤に組み込むことができる。粘膜（例えば、口腔、消化管、直腸）に送達されるとすぐに、作用物質はゲルから離れて拡散し得るか、またはゲルが分解して、それによって作用物質が組織内に放出され得、その際、作用物質は循環中に吸収され得る。例示的なゲル製剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、キチン、キトサン、デンプン、セルロース等のカルボキシ多糖、ヒアルロン酸等のタンパク質、またはポリビニルピロリジン、ポリビニルアルコール等の他のポリマー、ならびに当技術分野において公知である他のゲル材料で作製されているものを挙げることができる。
【0092】
概して、製剤は、ｃＧ－２－アリルＰ、環状シクロヘキシル－Ｇ－２－ＭｅＰ、環状シクロペンチル－Ｇ－２－ＭｅＰ及び／または関連する環状ピペリジンを、液体担体もしくは微粉化固体担体または両方と接触させることによって調製される。次いで、必要である場合、生成物は所望の製剤に成形される。好ましくは、担体は、非経口担体、より好ましくはレシピエントの血液と等張の溶液である。このような担体ビヒクルの例としては、水、生理食塩水、リンゲル液、緩衝溶液及びブドウ糖溶液が挙げられる。固定油及びオレイン酸エチル等の非水性ビヒクルも本明細書において有用である。
【0093】
担体は、好適には、等張性及び化学的安定性を増強する物質等の少量の添加剤を含有する。このような材料は、用いられる投薬量及び濃度ではレシピエントに非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酢酸、及び他の有機酸またはそれらの塩等の緩衝剤；アスコルビン酸等の酸化防止剤；低分子量（約１０個未満の残基）ポリペプチド、例えば、ポリアルギニンまたはトリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン；グルタミン酸、アスパラギン酸、ヒスチジンまたはアルギニン等のアミノ酸；単糖、二糖、及びセルロースもしくはその誘導体、グルコース、マンノース、トレハロースまたはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；マンニトールまたはソルビトール等の糖アルコール；ナトリウム等の対イオン；ポリソルベート、ポロキサマーまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤；ならびに／または中性塩、例えば、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＭｇＣｌ２、ＣａＣｌ２などを含む。
【0094】
ｃＧ－２－アリルＰ、環状シクロヘキシル－Ｇ－２－ＭｅＰ、環状シクロペンチル－Ｇ－２－ＭｅＰ及び／または関連する環状ピペリジンならびに他のｃＧＰ化合物は、典型的には、このようなビヒクル中、約４．５～８のｐＨで製剤化される。前述の賦形剤、担体または安定剤の一定の使用により、化合物の塩の形成がもたらされることが理解されるであろう。最終調製物は、安定な液体または凍結乾燥固体であってもよい。
【0095】
医薬組成物中のｃＧ－２－アリルＰ、環状シクロヘキシル－Ｇ－２－ＭｅＰ、環状シクロペンチル－Ｇ－２－ＭｅＰ及び／または関連する環状ピペリジンの製剤は、アジュバントも含み得る。錠剤、カプセル剤などに組み込まれ得る典型的なアジュバントは、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤；微結晶性セルロース等の賦形剤；コーンスターチまたはアルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；スクロースまたはラクトース等の甘味剤；ペパーミント、ヒメコウジまたはサクランボ等の香味剤である。剤形が錠剤である場合、ｃＧ－２－アリルＰ、環状シクロヘキシル－Ｇ－２－ＭｅＰ、環状シクロペンチル－Ｇ－２－ＭｅＰ及び／または関連する環状ピペリジン組成物は、結合剤、及び所望により、滑らかなコーティング剤を含み得る。剤形がカプセル剤である場合、上記の材料に加えて、脂肪油等の液体担体も含有してよい。種々のタイプの他の材料を、コーティング剤として、または投薬量単位の物理的形態の改質剤として使用してもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、スクロース等の甘味料、プロピルパラベンのような保存料、着色剤、及びサクランボ等の香味剤を含有してもよい。注射用滅菌組成物は、従来の医薬実務に従って製剤化され得る。例えば、水、またはゴマ、ピーナッツもしくは綿実油のような天然に存在する植物油、またはオレイン酸エチルなどのような合成脂肪ビヒクル等のビヒクル中に、活性化合物を溶解または懸濁させることが望ましい場合がある。緩衝剤、保存料、酸化防止剤などを、許容されている医薬実務に従って組み込むことができる。
【0096】
ｃＧ－２－アリルＰ、環状シクロヘキシル－Ｇ－２－ＭｅＰ、環状シクロペンチル－Ｇ－２－ＭｅＰ及び／または関連する環状ピペリジンを含有する医薬製剤は、通常、単回または複数回用量容器内に、例えば、密封したアンプルまたはバイアル内に、水溶液として、または再調製用の凍結乾燥製剤として保管されることになる。凍結乾燥製剤の一例として、１０ｍＬのバイアルを、滅菌濾過した１％（ｗ／ｖ）の化合物の水溶液５ｍＬで満たし、得られた混合物を凍結乾燥させる。溶液は、静菌性注射用水を使用して凍結乾燥化合物を再調製することによって調製される。他の剤形及び種類の調製物を使用することができ、すべてが本開示の一部とみなされることを容易に理解することができる。
【0097】
化合物の調製
ｃＧ－２－アリルＰ、環状シクロヘキシル－Ｇ－２－ＭｅＰ、環状シクロペンチル－Ｇ－２－ＭｅＰ及び／または関連する環状ピペリジンを調製するのに使用される出発材料及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓ．）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ， Ｃａｌｉｆ．）、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ， Ｍｏ．）等の商業的な供給業者から入手可能であるか、または、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｖｏｌｓ １－１７， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９９１；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， ｖｏｌｓ． １－５ ａｎｄ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９８９；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， ｖｏｌｓ． １－４０， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９９１；Ｍａｒｃｈ Ｊ；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ４ｔｈ ｅｄ． Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９９２；及びＬａｒｏｃｋ： Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９８９等の参考文献に記述された手順に準拠し、当業者に周知の方法によって調製されるかのいずれかである。ほとんどの事例では、アミノ酸及びそれらのエステルまたはアミド、ならびに保護されたアミノ酸は、広く市販されており、修飾されたアミノ酸及びそれらのアミドまたはエステルの調製は、化学及び生化学の文献において広範に記述されており、故に、当業者に周知である。
ｃＧ－２－アリルＰ、環状シクロヘキシル－Ｇ－２－ＭｅＰ、環状シクロペンチル－Ｇ－２－ＭｅＰ及び／または関連する環状ピペリジンを調製するのに使用される出発材料及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， Ｗｉｓ．）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ， Ｃａｌｉｆ．）、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ， Ｍｏ．）等の商業的な供給業者から入手可能であるか、または、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ｖｏｌｓ １－１７， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９９１；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， ｖｏｌｓ． １－５ ａｎｄ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９８９；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， ｖｏｌｓ． １－４０， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９９１；Ｍａｒｃｈ Ｊ；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ４ｔｈ ｅｄ． Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９９２；及びＬａｒｏｃｋ： Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９８９等の参考文献に記述された手順に準拠し、当業者に周知の方法によって調製されるかのいずれかである。ほとんどの事例では、アミノ酸及びそれらのエステルまたはアミド、ならびに保護されたアミノ酸は、広く市販されており、修飾されたアミノ酸及びそれらのアミドまたはエステルの調製は、化学及び生化学の文献において広範に記述されており、故に、当業者に周知である。
【0098】
本開示の出発材料、中間体及び最終生成物は、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来の技術を使用して、単離及び精製してもよい。これらは、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の方法を使用して特徴づけてもよい。
【0099】
環状Ｇ－２－アリルＰは環状ジペプチド（二環式２，５－ジケトピペラジン）であり、環状ＧＰ（「ｃＧＰ」）として公知である化合物のクラスのメンバーである。概して、ｃＧＰ及び環状Ｇ－２－アリルＰは、ペプチド及び修飾されたペプチド合成の分野の当業者には既に周知であるような方法によって、本明細書に明記されている反応スキームに準拠して、またはペプチド及び類似体の合成分野の当業者に周知である他の方法に準拠することによって調製され得る。例えば、Ｂｏｄａｎｚｓｋｙ： Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｂｅｒｌｉｎ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ １９９３を参照されたい。
【0100】
本開示のジケトピペラジン化合物の合成は、液相合成法によるか、またはＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ． １９６３ Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．： ８５， ２１４９－２１５６によって例示されている固相合成法を介するものであってもよい。固相合成は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓモデル４３０Ａ等の市販のペプチド合成機を使用して、機器のために確立されたプロトコールを用いて実施され得る。
【0101】
ジケトピペラジン合成の具体例は、Ｆｉｓｃｈｅｒ， ２００３， Ｊ． Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ： ９： ９－３５及びその中の参考文献において知ることができる。当業者であれば、その技能及び利用可能な知見、ならびに本開示を考慮して、本発明の化合物のための１つ以上の好適な合成方法を開発することは難しくないであろう。
【0102】
選択された方法（固相または液相）に適切な保護基、及び固相合成法が使用されるならば適切な基質の選択は、当業者の技能の範囲内であろう。ペプチド合成に適切な保護基としては、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジル（Ｂｚｌ）、ｔ－アミルオキシカルボニル（Ａｏｃ）、トシル（Ｔｏｓ）、ベンジルオキシカルボニル（ＺまたはＣｂｚ）、ｏ－ブロモ－ベンジルオキシカルボニル（ＢｒＺ）などが挙げられる。追加の保護基は、Ｇｏｏｄｍａｎ Ｍ． （ｅｄ．）， “Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ” ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ） （Ｗｏｒｋｂｅｎｃｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｅ２２ａ，ｂ，ｃ，ｄ，ｅ；２００４；Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）において同定されている。
【0103】
選択された方法のためのカップリング剤の選択も、当業者の技能の範囲内にあろう。好適なカップリング剤としては、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ´－ジシクロヘキシルカルボジイミド）、Ｂｏｐ（ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ－トリス－（ジメチルアミノ）－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＰｙＢｏｐ（ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＢｏｐＣｌ（ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＩＰ）などが挙げられる。合成において、ＨＯＢｔ（Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール）及びＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール）等の他の化合物を、例えばラセミ化を防止するために使用してもよい。
【0104】
実施形態
以下に示す特定の実施形態は、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者は、以下に列記されている要素の１つ以上を、本明細書には具体的に記述されていない組み合わせに組み込むことによって、他の実施形態を作り出すことができる。このような実施形態のすべてが本発明の範囲内であるとみなされるべきである。
以下に示す特定の実施形態は、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者は、以下に列記されている要素の１つ以上を、本明細書には具体的に記述されていない組み合わせに組み込むことによって、他の実施形態を作り出すことができる。このような実施形態のすべてが本発明の範囲内であるとみなされるべきである。
【0105】
実施形態１．ＰＴＨＳの症状を、このような障害に罹患している動物において処置する方法であって、式：
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物（ここで、
Ｘ１は、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｘ２は、ＣＨ２、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、－Ｈ、－ＯＲ´、－ＳＲ´、－ＮＲ´Ｒ´、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ´、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ´、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ´Ｒ´、－Ｃ（ＮＲ´）ＮＲ´Ｒ´、トリハロメチル、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；各Ｒ´は、－Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
または、一緒になったＲ４及びＲ５は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数であり；
または、一緒になったＲ２及びＲ３は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数であり；
但し、Ｒ１＝メチル及びＲ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈである場合、Ｒ５≠ベンジルであり；
ならびにＲ１＝Ｈである場合、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つが≠Ｈであることを条件とする）を動物に投与することを含む、前記方法。
【化3】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物（ここで、
Ｘ１は、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｘ２は、ＣＨ２、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、－Ｈ、－ＯＲ´、－ＳＲ´、－ＮＲ´Ｒ´、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ´、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ´、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ´Ｒ´、－Ｃ（ＮＲ´）ＮＲ´Ｒ´、トリハロメチル、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；各Ｒ´は、－Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
または、一緒になったＲ４及びＲ５は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数であり；
または、一緒になったＲ２及びＲ３は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数であり；
但し、Ｒ１＝メチル及びＲ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈである場合、Ｒ５≠ベンジルであり；
ならびにＲ１＝Ｈである場合、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つが≠Ｈであることを条件とする）を動物に投与することを含む、前記方法。
【0106】
実施形態２．ＰＴＨＳの症状を、このような障害に罹患している動物において処置する方法であって、式：
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物（ここで、
Ｘ１は、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｘ２は、ＣＨ２、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、－Ｈ、－ＯＲ´、－ＳＲ´、－ＮＲ´Ｒ´、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ´、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ´、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ´Ｒ´、－Ｃ（ＮＲ´）ＮＲ´Ｒ´、トリハロメチル、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；各Ｒ´は、－Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
または、一緒になったＲ２及びＲ３は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数であり；
但し、少なくとも１つのＲ≠Ｈであることを条件とする）を動物に投与することを含む、前記方法。
【化4】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物（ここで、
Ｘ１は、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｘ２は、ＣＨ２、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、－Ｈ、－ＯＲ´、－ＳＲ´、－ＮＲ´Ｒ´、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ´、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ´、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ´Ｒ´、－Ｃ（ＮＲ´）ＮＲ´Ｒ´、トリハロメチル、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；各Ｒ´は、－Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
または、一緒になったＲ２及びＲ３は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数であり；
但し、少なくとも１つのＲ≠Ｈであることを条件とする）を動物に投与することを含む、前記方法。
【0107】
実施形態３．ＰＴＨＳの症状を、このような障害に罹患している動物において処置する方法であって、式：
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物（ここで、
Ｘ１は、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｘ２は、ＣＨ２、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、－Ｈ、－ＯＲ´、－ＳＲ´、－ＮＲ´Ｒ´、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ´、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ´、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ´Ｒ´、－Ｃ（ＮＲ´）ＮＲ´Ｒ´、トリハロメチル、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；各Ｒ´は、－Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
または、一緒になったＲ２及びＲ３は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数である）を動物に投与することを含む、前記方法。
【化5】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物（ここで、
Ｘ１は、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｘ２は、ＣＨ２、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、－Ｈ、－ＯＲ´、－ＳＲ´、－ＮＲ´Ｒ´、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ´、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ´、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ´Ｒ´、－Ｃ（ＮＲ´）ＮＲ´Ｒ´、トリハロメチル、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；各Ｒ´は、－Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
または、一緒になったＲ２及びＲ３は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数である）を動物に投与することを含む、前記方法。
【0108】
実施形態４．ＰＴＨＳの症状を、このような障害に罹患している動物において処置する方法であって、式：
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物（ここで、
Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４は、Ｓ、Ｏ、及びＮＨからなる群から独立して選択され；
Ｘ２は、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２及びＮＨからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、－Ｈ、－ＯＲ´、－ＳＲ´、－ＮＲ´Ｒ´、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ´、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ´、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ´Ｒ´、－Ｃ（ＮＲ´）ＮＲ´Ｒ´、トリハロメチル、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；各Ｒ´は、－Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
または、一緒になったＲ４及びＲ５は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数であり；
または、一緒になったＲ２及びＲ３は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数であり；
但し、少なくとも１つのＲ≠Ｈであり、Ｘ３及びＸ４の両方≠Ｏを条件とする）を動物に投与することを含む、前記方法。
【化6】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物（ここで、
Ｘ１、Ｘ３、及びＸ４は、Ｓ、Ｏ、及びＮＨからなる群から独立して選択され；
Ｘ２は、Ｓ、Ｏ、ＣＨ２及びＮＨからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、－Ｈ、－ＯＲ´、－ＳＲ´、－ＮＲ´Ｒ´、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ´、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ´、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ´Ｒ´、－Ｃ（ＮＲ´）ＮＲ´Ｒ´、トリハロメチル、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；各Ｒ´は、－Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
または、一緒になったＲ４及びＲ５は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数であり；
または、一緒になったＲ２及びＲ３は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数であり；
但し、少なくとも１つのＲ≠Ｈであり、Ｘ３及びＸ４の両方≠Ｏを条件とする）を動物に投与することを含む、前記方法。
【0109】
実施形態５．ＰＴＨＳの症状を、このような障害に罹患している動物において処置する方法であって、式：
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物（ここで、
Ｒ１及びＲ２は、－Ｈ、－ＯＲ´、－ＳＲ´、－ＮＲ´Ｒ´、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ´、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ´、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ´Ｒ´、－Ｃ（ＮＲ´）ＮＲ´Ｒ´、トリハロメチル、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；各Ｒ´は、－Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
または、一緒になったＲ１及びＲ２は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数である）を動物に投与することを含む、前記方法。
【化7】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物（ここで、
Ｒ１及びＲ２は、－Ｈ、－ＯＲ´、－ＳＲ´、－ＮＲ´Ｒ´、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ´、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ´、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ´Ｒ´、－Ｃ（ＮＲ´）ＮＲ´Ｒ´、トリハロメチル、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；各Ｒ´は、－Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
または、一緒になったＲ１及びＲ２は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数である）を動物に投与することを含む、前記方法。
【0110】
実施形態６．ＰＴＨＳの症状を、このような障害に罹患している動物において処置する方法であって、式：
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物（ここで、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、－Ｈ、－ＯＲ´、－ＳＲ´、－ＮＲ´Ｒ´、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ´、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ´、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ´Ｒ´、－Ｃ（ＮＲ´）ＮＲ´Ｒ´、トリハロメチル、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；各Ｒ´は、－Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
または、一緒になったＲ２及びＲ３は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数である）を動物に投与することを含む、前記方法。
【化8】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物（ここで、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、－Ｈ、－ＯＲ´、－ＳＲ´、－ＮＲ´Ｒ´、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ´、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ´、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ´Ｒ´、－Ｃ（ＮＲ´）ＮＲ´Ｒ´、トリハロメチル、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；各Ｒ´は、－Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
または、一緒になったＲ２及びＲ３は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数である）を動物に投与することを含む、前記方法。
【0111】
実施形態７．ＰＴＨＳの症状を、このような障害に罹患している動物において処置する方法であって、式：
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物（ここで、
Ｒは、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される）を動物に投与することを含む、前記方法。
【化9】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物（ここで、
Ｒは、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群から選択される）を動物に投与することを含む、前記方法。
【0112】
実施形態８．Ｒ１＝メチルである、実施形態１～４または６のいずれか１項に記載の方法。
【0113】
実施形態９．Ｒ１＝アリルである、実施形態１～４または６のいずれか１項に記載の方法。
【0114】
実施形態１０．Ｒ２＝Ｒ３＝メチルであり、Ｘ２＝Ｓである、実施形態１～４のいずれかに記載の方法。
【0115】
実施形態１１．Ｒ１＝アリル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２である、実施形態１に記載の方法。
【0116】
実施形態１２．Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、一緒になったＲ４及びＲ５は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）３－ＣＨ２－、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２である、実施形態１に記載の方法。
【0117】
実施形態１３．Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、一緒になったＲ４及びＲ５は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）２－ＣＨ２－、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２である、実施形態１に記載の方法。
【0118】
実施形態１４．薬学的に許容される賦形剤を投与することをさらに含む、実施形態１～１３のいずれか１項に記載の方法。
【0119】
実施形態１５．薬学的に許容される賦形剤及び結合剤を投与することをさらに含む、実施形態１～１３のいずれか１項に記載の方法。
【0120】
実施形態１６．薬学的に許容される賦形剤及びカプセル剤を投与することをさらに含む、実施形態１～１３のいずれか１項に記載の方法。
【0121】
実施形態１７．少なくとも１つの他の抗アポトーシス剤、抗壊死剤または神経保護剤を投与することをさらに含む、実施形態１～１３のいずれか１項に記載の方法。
【0122】
実施形態１８．神経保護剤は、増殖因子及び関連誘導体（インスリン様増殖因子－Ｉ［ＩＧＦ－Ｉ］、インスリン様増殖因子－ＩＩ［ＩＧＦ－ＩＩ］、形質転換増殖因子－β１、アクチビン、成長ホルモン、神経成長因子、成長ホルモン結合タンパク質、ＩＧＦ－結合タンパク質、ＩＧＦＢＰ－３、塩基性線維芽細胞増殖因子、酸性線維芽細胞増殖因子、ｈｓｔ／Ｋｆｇｋ遺伝子産物、ＦＧＦ－３、ＦＧＦ－４、ＦＧＦ－６、ケラチノサイト増殖因子、アンドロゲン誘導性増殖因子、ｉｎｔ－２、線維芽細胞増殖因子相同因子－１（ＦＨＦ－１）、ＦＨＦ－２、ＦＨＦ－３及びＦＨＦ－４、ケラチノサイト増殖因子２、グリア細胞活性化因子、ＦＧＦ－１０及びＦＧＦ－１６、毛様体神経栄養因子、脳由来増殖因子、ニューロトロフィン３、ニューロトロフィン４、骨形成タンパク質２［ＢＭＰ－２］、グリア細胞株由来神経栄養因子、活性依存性神経栄養因子、サイトカイン白血病抑制因子、オンコスタチンＭ、インターロイキン）、α－インターフェロン、β－インターフェロン、γ－インターフェロン、コンセンサスインターフェロン、ＴＮＦ－α、クロメチアゾール、キヌレン酸、セマックス、タクロリムス、Ｌ－スレオ－１－フェニル－２－デカノイルアミノ－３－モルホリノ－１－プロパノール、副腎皮質刺激ホルモン－（４－９）類似体［ＯＲＧ ２７６６］、ジゾルシピン［ＭＫ－８０１］、セレギリン、グルタミン酸拮抗薬、ＡＭＰＡ拮抗薬、ならびに抗炎症剤から選択される、実施形態１７に記載の方法。
【0123】
実施形態１９．前記グルタミン酸及び／またはＮＭＤＡ拮抗薬は、ＮＰＳ１５０６、ＧＶ１５０５２６０、ＭＫ－８０１、及びＧＶ１５０５２６からなる群から選択される、実施形態１８に記載の方法。
【0124】
実施形態２０．前記ＡＭＰＡ拮抗薬は、２，３－ジヒドロキシ－６－ニトロ－７－スルファモイルベンゾ（ｆ）キノキサリン（ＮＢＱＸ）、ＬＹ３０３０７０及びＬＹ３００１６４からなる群から選択される、実施形態１８に記載の方法。
【0125】
実施形態２１．前記抗炎症剤は、抗ＭＡｄＣＡＭ－１抗体ならびにインテグリンα４β１受容体及びインテグリンα４β７受容体に対する抗体からなる群から選択される、実施形態１８に記載の方法。
【0126】
実施形態２２．前記抗ＭＡｄＣＡＭ－１抗体はＭＥＣＡ－３６７である、実施形態２１に記載の方法。
【0127】
実施形態２３．前記化合物は環状Ｇ－２－アリルＰである、実施形態１に記載の方法。
【0128】
実施形態２４．前記化合物は環状シクロヘキシル－Ｇ－２ＭｅＰである、実施形態１に記載の方法。
【0129】
実施形態２５．前記化合物は環状シクロペンチル－Ｇ－２ＭｅＰである、実施形態１に記載の方法。
【0130】
実施形態２６．ＰＴＨＳの症状を、このような障害に罹患している動物において処置する方法であって、環状グリシル－２－アリルプロリン（ｃＧ－２－アリルＰ）の薬学的有効量を動物に投与することを含む、前記方法。
【0131】
実施形態２７．前記ｃＧ－２－アリルＰは、水溶液及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、添加剤、担体またはアジュバントを含む、実施形態２６に記載の方法。
【0132】
実施形態２８．錠剤またはカプセル剤中に、１つ以上の賦形剤、担体、添加剤、アジュバントまたは結合剤をさらに含む、実施形態２６に記載の方法。
【0133】
実施形態２９．化合物が直接的に投与されるか、または循環を介して間接的に投与される、実施形態１～３０のいずれか１項に記載の方法。
【0134】
実施形態３０．前記化合物は、経口、腹腔内、血管内、末梢循環、皮下、眼窩内、点眼、髄腔内、大槽内、局所、注入、移植、エアロゾル、吸入、乱切、腹腔内、関節内、筋肉内、鼻腔内、頬側、経皮、経肺、経直腸、または経膣経路を介して投与される、実施形態１～２９のいずれか１項に記載の方法。
【0135】
実施形態３１．前記有効量は、動物のキログラム（ｍｇ／ｋｇ）質量当たり約０．００１ミリグラムの下限及び約２００ｍｇ／ｋｇの上限を有する、実施形態１～３０のいずれか１項に記載の方法。
【0136】
実施形態３２．有効性の評価が、動物のリンパ球におけるリン酸化ＥＲＫ（ｐＥＲＫ）またはリン酸化Ａｋｔ（ｐＡｋｔ）の測定を介するものであり、その場合、ｐＥＲＫまたはｐＡｋｔのいずれかの正常化が、前記障害の重症度の低下を指し示す、実施形態１～３１のいずれか１項に記載の方法。
【0137】
実施形態３３．前記処置は、Ａｂｅｒｒａｎｔ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＡＢＣ）、Ｖｉｎｅｌａｎｄ Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｓｃａｌｅｓ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣＧＩ－Ｓ）、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ（ＣＧＩ－Ｉ）、Ｃａｒｅｇｉｖｅｒ Ｓｔｒａｉｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＣＳＱ）、からなる群から選択される１つ以上の臨床検査、または、前記障害に罹患していない対照動物と比較した、脳波（ＥＥＧ）のスパイク周波数、ＥＥＧの周波数帯域における全体的な出力、半球ＥＥＧ周波数コヒーレンス、常同的な手の動き、ＱＴｃ及び心拍変動（ＨＲＶ）、ＥＲＫ１／２及びＡｋｔの異常な発現または活性化、成長関連タンパク質－４３（ＧＡＰ－４３）の異常発現、シナプトフィジン（ＳＹＮ）の異常発現、不規則な呼吸、ならびに心機能と呼吸機能の連関からなる群から選択される１つ以上の生理学的検査を使用して評価しながら、ＰＴＨＳの症状を改善する、実施形態１～３２のいずれか１項に記載の方法。
【0138】
実施形態３４．前記ＰＴＨＳの症状は、記憶喪失、空間定位の喪失、学習能力の減少、短期もしくは長期記憶を形成する能力の減少、エピソード記憶の減少、記憶を固定する能力の減少、空間記憶の減少、シナプス形成の減少、シナプス安定性の減少、実行機能の欠損、認知地図及び場面記憶の欠損、陳述及び関連記憶の欠損、迅速な構成的もしくは接続的関係の取得の低下、文脈特有の具体的事象のコード化及び想起の減少、エピソード及び／もしくはエピソード様記憶の減少、不安、異常な恐怖条件付け、異常な社会的行動、反復的行動、異常な夜間行動、発作活性、異常な自発運動、ＥＲＫ１／２及びＡｋｔの異常な発現もしくは活性化、ならびに徐脈のうちの１つ以上の兆候または症状である、認知機能障害または認知機能不全である、実施形態１～３３のいずれか１項に記載の方法。
【0139】
実施形態３５．ＰＴＨＳを有する対象の末梢リンパ球におけるリン酸化ＥＲＫ１／２またはリン酸化Ａｋｔの発現量を、ＰＴＨＳを有しない対象群の末梢リンパ球におけるリン酸化ＥＲＫ１／２またはリン酸化Ａｋｔの発現量、あるいは処置前の対象の末梢リンパ球におけるリン酸化ＥＲＫ１／２またはリン酸化Ａｋｔの発現量と比較して測定することを含む、先行実施形態のいずれか１項に記載の治療効果の存在、程度、または評価を検出するための方法。
【0140】
実施形態３６．ピット・ホプキンス症候群の症状を処置するための医薬の製造における化合物の使用であって、前記化合物は、環状グリシル－２－アリルプロリン（ｃＧ－２－アリルＰ）、環状シクロヘキシル－Ｇ－２ＭｅＰ、または環状シクロペンチル－Ｇ－２ＭｅＰを含む薬学的有効量の化合物である、前記使用。
【0141】
実施形態３７．前記化合物は環状シクロヘキシル－Ｇ－２ＭｅＰである、実施形態３６に記載の使用。
【0142】
実施形態３８．前記化合物は環状Ｇ－２－アリルＰである、実施形態３６に記載の使用。
【0143】
実施形態３９．前記化合物は環状シクロペンチル－Ｇ－２ＭｅＰである、実施形態３６に記載の使用。
【0144】
実施形態４０．ピット・ホプキンス症候群の症状を、このような障害に罹患している哺乳動物において処置するための医薬の製造における化合物の使用であって、前記化合物は、式：
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物（ここで、
Ｘ１は、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｘ２は、ＣＨ２、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、－Ｈ、－ＯＲ´、－ＳＲ´、－ＮＲ´Ｒ´、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ´、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ´、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ´Ｒ´、－Ｃ（ＮＲ´）ＮＲ´Ｒ´、トリハロメチル、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；各Ｒ´は、－Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
または、一緒になったＲ４及びＲ５は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数であり；
または、一緒になったＲ２及びＲ３は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数であり；
但し、Ｒ１＝メチル及びＲ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈである場合、Ｒ５≠ベンジルであり；ならびに
Ｒ１＝Ｈである場合、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つが≠Ｈであることを条件とする）である、前記使用。
【化10】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物（ここで、
Ｘ１は、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｘ２は、ＣＨ２、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、－Ｈ、－ＯＲ´、－ＳＲ´、－ＮＲ´Ｒ´、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ´、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ´、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ´Ｒ´、－Ｃ（ＮＲ´）ＮＲ´Ｒ´、トリハロメチル、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；各Ｒ´は、－Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
または、一緒になったＲ４及びＲ５は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数であり；
または、一緒になったＲ２及びＲ３は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数であり；
但し、Ｒ１＝メチル及びＲ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈである場合、Ｒ５≠ベンジルであり；ならびに
Ｒ１＝Ｈである場合、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つが≠Ｈであることを条件とする）である、前記使用。
【0145】
実施形態４１．Ｒ１＝メチルである、実施形態４０に記載の使用。
【0146】
実施形態４２．Ｒ１＝アリルである、実施形態４０に記載の使用。
【0147】
実施形態４３．Ｒ２＝Ｒ３＝メチルであり、Ｘ２＝Ｓである、実施形態４０に記載の使用。
【0148】
実施形態４４．Ｒ１＝アリル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２である、実施形態４０に記載の使用。
【0149】
実施形態４５．Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、一緒になったＲ４及びＲ５は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）３－ＣＨ２－、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２である、実施形態４０に記載の使用。
【0150】
実施形態４６．Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、一緒になったＲ４及びＲ５は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）２－ＣＨ２－、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２である、実施形態４０に記載の使用。
【0151】
実施形態４７．使用は、薬学的に許容される賦形剤中、またはゲル中にある前記化合物をさらに含む、実施形態４０～４６のいずれか１項に記載の使用。
【0152】
実施形態４８．使用は、薬学的に許容される賦形剤及び結合剤を伴う前記化合物をさらに含む、実施形態４０～４７のいずれか１項に記載の使用。
【0153】
実施形態４９．使用は、薬学的に許容される賦形剤を伴うか、またはカプセル剤中にある前記化合物をさらに含む、実施形態４０～４８のいずれか１項に記載の使用。
【0154】
実施形態５０．少なくとも１つの抗アポトーシス化合物、抗壊死化合物、神経保護剤または抗炎症剤をさらに含む、実施形態４０～４９のいずれか１項に記載の使用。
【0155】
実施形態５１．抗アポトーシス化合物、抗壊死化合物、または神経保護剤は、インスリン様増殖因子－Ｉ（ＩＧＦ－Ｉ）、インスリン様増殖因子－ＩＩ（ＩＧＦ－ＩＩ）、形質転換増殖因子－β１、アクチビン、成長ホルモン、神経成長因子、成長ホルモン結合タンパク質、ＩＧＦＢＰ－３、塩基性線維芽細胞増殖因子、酸性線維芽細胞増殖因子、ｈｓｔ／Ｋｆｇｋ遺伝子産物、ＦＧＦ－３、ＦＧＦ－４、ＦＧＦ－６、ケラチノサイト増殖因子、アンドロゲン誘導性増殖因子、ｉｎｔ－２、線維芽細胞増殖因子相同因子－１（ＦＨＦ－１）、ＦＨＦ－２、ＦＨＦ－３、ＦＨＦ－４、ケラチノサイト増殖因子２、グリア細胞活性化因子、ＦＧＦ－１０、ＦＧＦ－１６、毛様体神経栄養因子、脳由来増殖因子、ニューロトロフィン３、ニューロトロフィン４、骨形成タンパク質２（ＢＭＰ－２）、グリア細胞株由来神経栄養因子、活性依存性神経栄養因子、サイトカイン白血病抑制因子、オンコスタチンＭ、インターロイキン、α－インターフェロン、β－インターフェロン、γ－インターフェロン、コンセンサスインターフェロン、ＴＮＦ－α、クロメチアゾール、キヌレン酸、セマックス、タクロリムス、Ｌ－スレオ－１－フェニル－２－デカノイルアミノ－３－モルホリノ－１－プロパノール、副腎皮質刺激ホルモン－（４－９）類似体（ＯＲＧ ２７６６）、ジゾルシピン（ＭＫ－８０１）、セレギリン、ＮＰＳ１５０６、ＧＶ１５０５２６０、ＭＫ－８０１、ＧＶ１５０５２６、２，３－ジヒドロキシ－６－ニトロ－７－スルファモイルベンゾ（ｆ）キノキサリン（ＮＢＱＸ）、ＬＹ３０３０７０、ＬＹ３００１６４、ならびに抗ＭＡｄＣＡＭ－１抗体ＭＥＣＡ－３６７からなる群から選択される、実施形態５０に記載の使用。
【0156】
実施形態５２．前記化合物は環状Ｇ－２－アリルＰである、実施形態４０～５０のいずれか１項に記載の使用。
【0157】
実施形態５３．前記化合物は環状シクロヘキシル－Ｇ－２ＭｅＰである、実施形態４０～５０のいずれか１項に記載の使用。
【0158】
実施形態５４．前記化合物は環状シクロペンチル－Ｇ－２ＭｅＰである、実施形態４０～５３のいずれか１項に記載の使用。
【0159】
実施形態５５．錠剤中に、１つ以上の賦形剤、担体、添加剤、アジュバントまたは結合剤をさらに含む、実施形態４０に記載の使用。
【0160】
実施形態５６．カプセル剤中に、マイクロエマルション、粗大なエマルション、または液晶をさらに含む、実施形態４０に記載の使用。
【0161】
実施形態５７．ピット・ホプキンス症候群を有する哺乳動物を処置する方法であって、式：
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物（ここで、
Ｘ１は、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｘ２は、ＣＨ２、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、－Ｈ、－ＯＲ´、－ＳＲ´、－ＮＲ´Ｒ´、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ´、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ´、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ´Ｒ´、－Ｃ（ＮＲ´）ＮＲ´Ｒ´、トリハロメチル、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；各Ｒ´は、－Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
または、一緒になったＲ４及びＲ５は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数であり；
または、一緒になったＲ２及びＲ３は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数であり；
但し、Ｒ１＝メチル及びＲ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈである場合、Ｒ５≠ベンジルであり；ならびに
Ｒ１＝Ｈである場合、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つが≠Ｈであることを条件とする）を、哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【化11】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物（ここで、
Ｘ１は、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｘ２は、ＣＨ２、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、－Ｈ、－ＯＲ´、－ＳＲ´、－ＮＲ´Ｒ´、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ´、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ´、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ´Ｒ´、－Ｃ（ＮＲ´）ＮＲ´Ｒ´、トリハロメチル、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；各Ｒ´は、－Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
または、一緒になったＲ４及びＲ５は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数であり；
または、一緒になったＲ２及びＲ３は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数であり；
但し、Ｒ１＝メチル及びＲ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈである場合、Ｒ５≠ベンジルであり；ならびに
Ｒ１＝Ｈである場合、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つが≠Ｈであることを条件とする）を、哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【0162】
実施形態５８．Ｒ１＝メチルである、実施形態５７に記載の方法。
【0163】
実施形態５９．Ｒ１＝アリルである、実施形態５７に記載の方法。
【0164】
実施形態６０．Ｒ２＝Ｒ３＝メチルであり、Ｘ２＝Ｓである、実施形態５７に記載の方法。
【0165】
実施形態６１．Ｒ１＝アリル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２である、実施形態５７に記載の方法。
【0166】
実施形態６２．Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、一緒になったＲ４及びＲ５は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）３－ＣＨ２－、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２である、実施形態５７に記載の方法。
【0167】
実施形態６３．Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、一緒になったＲ４及びＲ５は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）２－ＣＨ２－、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２である、実施形態５７に記載の方法。
【0168】
実施形態６４．方法は、薬学的に許容される賦形剤と共にあるか、またはゲル中にある前記化合物を投与することをさらに含む、実施形態５７に記載の方法。
【0169】
実施形態６５．方法は、薬学的に許容される賦形剤及び結合剤と共にある前記化合物を投与することをさらに含む、実施形態５７に記載の方法。
【0170】
実施形態６６．方法は、薬学的に許容される賦形剤と共にあるか、またはカプセル剤中にある前記化合物を投与することをさらに含む、実施形態５７に記載の方法。
【0171】
実施形態６７．少なくとも１つの抗アポトーシス化合物、抗壊死化合物、神経保護剤または抗炎症剤を投与することをさらに含む、実施形態５７に記載の方法。
【0172】
実施形態６８．抗アポトーシス化合物、抗壊死化合物、または神経保護剤は、インスリン様増殖因子－Ｉ（ＩＧＦ－Ｉ）、インスリン様増殖因子－ＩＩ（ＩＧＦ－ＩＩ）、形質転換増殖因子－β１、アクチビン、成長ホルモン、神経成長因子、成長ホルモン結合タンパク質、ＩＧＦＢＰ－３、塩基性線維芽細胞増殖因子、酸性線維芽細胞増殖因子、ｈｓｔ／Ｋｆｇｋ遺伝子産物、ＦＧＦ－３、ＦＧＦ－４、ＦＧＦ－６、ケラチノサイト増殖因子、アンドロゲン誘導性増殖因子、ｉｎｔ－２、線維芽細胞増殖因子相同因子－１（ＦＨＦ－１）、ＦＨＦ－２、ＦＨＦ－３、ＦＨＦ－４、ケラチノサイト増殖因子２、グリア細胞活性化因子、ＦＧＦ－１０、ＦＧＦ－１６、毛様体神経栄養因子、脳由来増殖因子、ニューロトロフィン３、ニューロトロフィン４、骨形成タンパク質２（ＢＭＰ－２）、グリア細胞株由来神経栄養因子、活性依存性神経栄養因子、サイトカイン白血病抑制因子、オンコスタチンＭ、インターロイキン、α－インターフェロン、β－インターフェロン、γ－インターフェロン、コンセンサスインターフェロン、ＴＮＦ－α、クロメチアゾール、キヌレン酸、セマックス、タクロリムス、Ｌ－スレオ－１－フェニル－２－デカノイルアミノ－３－モルホリノ－１－プロパノール、副腎皮質刺激ホルモン－（４－９）類似体（ＯＲＧ ２７６６）、ジゾルシピン［ＭＫ－８０１］、セレギリン、ＮＰＳ１５０６、ＧＶ１５０５２６０、ＭＫ－８０１、ＧＶ１５０５２６、２，３－ジヒドロキシ－６－ニトロ－７－スルファモイルベンゾ（ｆ）キノキサリン（ＮＢＱＸ）、ＬＹ３０３０７０、ＬＹ３００１６４、ならびに抗ＭＡｄＣＡＭ－１抗体ＭＥＣＡ－３６７からなる群から選択される、実施形態６７に記載の方法。
【0173】
実施形態６９．前記化合物はｃＧ－２－アリルＰである、実施形態５７に記載の方法。
【0174】
実施形態７０．前記化合物は環状シクロヘキシル－Ｇ－２ＭｅＰである、実施形態５７に記載の方法。
【0175】
実施形態７１．前記化合物は環状シクロペンチル－Ｇ－２ＭｅＰである、実施形態５７に記載の方法。
【0176】
実施形態７２．ピット・ホプキンス症候群の症状を処置するための組成物であって、環状グリシル－２－アリルプロリン（ｃＧ－２－アリルＰ）、環状シクロヘキシル－Ｇ－２ＭｅＰ、または環状シクロペンチル－Ｇ－２ＭｅＰを含む薬学的有効量の化合物を含む、前記組成物。
【0177】
実施形態７３．前記化合物は環状シクロヘキシル－Ｇ－２ＭｅＰである、実施形態７２に記載の組成物。
【0178】
実施形態７４．前記化合物は環状Ｇ－２－アリルＰである、実施形態７２に記載の組成物。
【0179】
実施形態７５．前記化合物は環状シクロペンチル－Ｇ－２ＭｅＰである、実施形態７２に記載の組成物。
【0180】
実施形態７６．ピット・ホプキンス症候群の症状を、このような障害に罹患している哺乳動物において処置するための組成物であって、式：
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物（ここで、
Ｘ１は、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｘ２は、ＣＨ２、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、－Ｈ、－ＯＲ´、－ＳＲ´、－ＮＲ´Ｒ´、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ´、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ´、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ´Ｒ´、－Ｃ（ＮＲ´）ＮＲ´Ｒ´、トリハロメチル、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；各Ｒ´は、－Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
または、一緒になったＲ４及びＲ５は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数であり；
または、一緒になったＲ２及びＲ３は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数であり；
但し、Ｒ１＝メチル及びＲ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈである場合、Ｒ５≠ベンジルであり；ならびに
Ｒ１＝Ｈである場合、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つが≠Ｈであることを条件とする）を含む、前記組成物。
【化12】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物（ここで、
Ｘ１は、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｘ２は、ＣＨ２、ＮＲ´、Ｏ及びＳからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、－Ｈ、－ＯＲ´、－ＳＲ´、－ＮＲ´Ｒ´、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ´、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ´、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ´Ｒ´、－Ｃ（ＮＲ´）ＮＲ´Ｒ´、トリハロメチル、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及び置換ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；各Ｒ´は、－Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され；
または、一緒になったＲ４及びＲ５は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数であり；
または、一緒になったＲ２及びＲ３は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）ｎ－ＣＨ２－であり、ここで、ｎは０～６の整数であり；
但し、Ｒ１＝メチル及びＲ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈである場合、Ｒ５≠ベンジルであり；ならびに
Ｒ１＝Ｈである場合、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つが≠Ｈであることを条件とする）を含む、前記組成物。
【0181】
実施形態７７．Ｒ１＝メチルである、実施形態７６に記載の組成物。
【0182】
実施形態７８．Ｒ１＝アリルである、実施形態７６に記載の組成物。
【0183】
実施形態７９．Ｒ２＝Ｒ３＝メチルであり、Ｘ２＝Ｓである、実施形態７６に記載の組成物。
【0184】
実施形態８０．Ｒ１＝アリル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｈ、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２である、実施形態７６に記載の組成物。
【0185】
実施形態８１．Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、一緒になったＲ４及びＲ５は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）３－ＣＨ２－、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２である、実施形態７６に記載の組成物。
【0186】
実施形態８２．Ｒ１＝メチル、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、一緒になったＲ４及びＲ５は、－ＣＨ２－（ＣＨ２）２－ＣＨ２－、Ｘ１＝ＮＨ、Ｘ２＝ＣＨ２である、実施形態７６に記載の組成物。
【0187】
実施形態８３．薬学的に許容される賦形剤中、またはゲル中にある前記化合物をさらに含む、実施形態７６～８２のいずれか１項に記載の組成物。
【0188】
実施形態８４．薬学的に許容される賦形剤及び結合剤を伴う前記化合物をさらに含む、実施形態７６～８３のいずれか１項に記載の組成物。
【0189】
実施形態８５．使用は、薬学的に許容される賦形剤を伴うか、またはカプセル剤中にある前記化合物をさらに含む、実施形態７６～８４のいずれか１項に記載の組成物。
【0190】
実施形態８６．少なくとも１つの抗アポトーシス化合物、抗壊死化合物、神経保護剤または抗炎症剤をさらに含む、実施形態７６～８５のいずれか１項に記載の組成物。
【0191】
実施形態８７．抗アポトーシス化合物、抗壊死化合物、または神経保護剤は、インスリン様増殖因子－Ｉ（ＩＧＦ－Ｉ）、インスリン様増殖因子－ＩＩ（ＩＧＦ－ＩＩ）、形質転換増殖因子－β１、アクチビン、成長ホルモン、神経成長因子、成長ホルモン結合タンパク質、ＩＧＦＢＰ－３、塩基性線維芽細胞増殖因子、酸性線維芽細胞増殖因子、ｈｓｔ／Ｋｆｇｋ遺伝子産物、ＦＧＦ－３、ＦＧＦ－４、ＦＧＦ－６、ケラチノサイト増殖因子、アンドロゲン誘導性増殖因子、ｉｎｔ－２、線維芽細胞増殖因子相同因子－１（ＦＨＦ－１）、ＦＨＦ－２、ＦＨＦ－３、ＦＨＦ－４、ケラチノサイト増殖因子２、グリア細胞活性化因子、ＦＧＦ－１０、ＦＧＦ－１６、毛様体神経栄養因子、脳由来増殖因子、ニューロトロフィン３、ニューロトロフィン４、骨形成タンパク質２（ＢＭＰ－２）、グリア細胞株由来神経栄養因子、活性依存性神経栄養因子、サイトカイン白血病抑制因子、オンコスタチンＭ、インターロイキン、α－インターフェロン、β－インターフェロン、γ－インターフェロン、コンセンサスインターフェロン、ＴＮＦ－α、クロメチアゾール、キヌレン酸、セマックス、タクロリムス、Ｌ－スレオ－１－フェニル－２－デカノイルアミノ－３－モルホリノ－１－プロパノール、副腎皮質刺激ホルモン－（４－９）類似体（ＯＲＧ ２７６６）、ジゾルシピン［ＭＫ－８０１］、セレギリン、ＮＰＳ１５０６、ＧＶ１５０５２６０、ＭＫ－８０１、ＧＶ１５０５２６、２，３－ジヒドロキシ－６－ニトロ－７－スルファモイルベンゾ（ｆ）キノキサリン（ＮＢＱＸ）、ＬＹ３０３０７０、ＬＹ３００１６４、ならびに抗ＭＡｄＣＡＭ－１抗体ＭＥＣＡ－３６７からなる群から選択される、実施形態８６に記載の組成物。
【0192】
実施形態８８．前記化合物は環状Ｇ－２－アリルＰである、実施形態７６～８７のいずれか１項に記載の組成物。
【0193】
実施形態８９．前記化合物は環状シクロヘキシル－Ｇ－２ＭｅＰである、実施形態７６～８７のいずれか１項に記載の組成物。
【0194】
実施形態９０．前記化合物は環状シクロペンチル－Ｇ－２ＭｅＰである、実施形態７６～８７のいずれか１項に記載の組成物。
【0195】
実施形態９１．錠剤中に、１つ以上の賦形剤、担体、添加剤、アジュバントまたは結合剤をさらに含む、実施形態７６に記載の組成物。
【0196】
実施形態９２．カプセル剤中に、マイクロエマルション、粗大なエマルション、または液晶をさらに含む、実施形態７６に記載の組成物。
【0197】
実施形態９３．前記処置は、Ａｂｅｒｒａｎｔ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＡＢＣ）、Ｖｉｎｅｌａｎｄ Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｓｃａｌｅｓ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣＧＩ－Ｓ）、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ（ＣＧＩ－Ｉ）、Ｃａｒｅｇｉｖｅｒ Ｓｔｒａｉｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＣＳＱ）からなる群から選択される１つ以上の臨床検査、または、前記障害に罹患していない対照動物と比較した、脳波（ＥＥＧ）のスパイク周波数、ＥＥＧの周波数帯域における全体的な出力、半球ＥＥＧ周波数コヒーレンス、常同的な手の動き、ＱＴｃ及び心拍変動（ＨＲＶ）、ＥＲＫ１／２及びＡｋｔの異常な発現または活性化、成長関連タンパク質－４３（ＧＡＰ－４３）の異常発現、シナプトフィジン（ＳＹＮ）の異常発現、不規則な呼吸、ならびに心機能と呼吸機能の連関からなる群から選択される１つ以上の生理学的検査を使用して評価しながら、ＰＴＨＳの症状を改善する、実施形態５７～７１のいずれか１項に記載の方法。
【0198】
実施形態９４．前記ＰＴＨＳの症状は、記憶喪失、空間定位の喪失、学習能力の減少、短期もしくは長期記憶を形成する能力の減少、エピソード記憶の減少、記憶を固定する能力の減少、空間記憶の減少、シナプス形成の減少、シナプス安定性の減少、実行機能の欠損、認知地図及び場面記憶の欠損、陳述及び関連記憶の欠損、迅速な構成的もしくは接続的関係の取得の低下、文脈特有の具体的事象のコード化及び想起の減少、エピソード及び／もしくはエピソード様記憶の減少、不安、異常な恐怖条件付け、異常な社会的行動、反復的行動、異常な夜間行動、発作活性、異常な自発運動、ＥＲＫ１／２及びＡｋｔの異常な発現もしくは活性化、ならびに徐脈のうちの１つ以上の兆候または症状である、認知機能障害または認知機能不全である、実施形態５７～７１または９３のいずれか１項に記載の方法。
【0199】
実施形態９５．化合物の用量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約６００ｍｇ／ｋｇである、実施形態１～７１または９３～９４のいずれか１項に記載の方法。
【0200】
実施形態９６．化合物の量が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約６００ｍｇ／ｋｇの範囲内にある化合物の投与量をもたらすのに十分である、実施形態７２～９２のいずれか１項に記載の組成物。
【0201】
実施形態９７．前記動物または哺乳動物はヒトである、実施形態１～９６のいずれか１項以上に記載のもの。
【実施例】
【0202】
本開示を、以下の実施例によりさらに説明する。これらの実施例は、単に実例として示されるものであり、本発明の範囲の限定を意図するものではない。
【0203】
実施例１：化合物の一般的な合成方法
フラッシュクロマトグラフィーは、Ｓｃｈａｒｌａｕ ６０（４０～６０μｍメッシュ）シリカゲルを使用して実施した。分析用薄層クロマトグラフィーを０．２０ｍｍプレコートシリカゲルプレート（ＡＬＵＧＲＡＭ（登録商標）ＳＩＬ Ｇ／ＵＶ２５４）上で行い、化合物を、ＵＶ蛍光を使用するか、またはアルカリ性溶液中の過マンガン酸カリウムに浸したプレートを加熱して可視化した。
フラッシュクロマトグラフィーは、Ｓｃｈａｒｌａｕ ６０（４０～６０μｍメッシュ）シリカゲルを使用して実施した。分析用薄層クロマトグラフィーを０．２０ｍｍプレコートシリカゲルプレート（ＡＬＵＧＲＡＭ（登録商標）ＳＩＬ Ｇ／ＵＶ２５４）上で行い、化合物を、ＵＶ蛍光を使用するか、またはアルカリ性溶液中の過マンガン酸カリウムに浸したプレートを加熱して可視化した。
【0204】
摂氏温度（℃）での融点は、Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ（登録商標）融点測定装置で補正せずに測定した。
【0205】
旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ３４１旋光計で光路長１０ｃｍセルを使用して２０℃にて測定し、単位は１０－１ｄｅｇｃｍ２ｇ－１で示している。試料は、必要とされる溶媒中で、規定の濃度（ｇ／１００ｃｍ３で測定）にて調製した。ＩＲスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅ ＦＴ－ＩＲ分光計で記録した。試料は、塩化ナトリウムディスク上の薄膜として、または臭化カリウムディスク中の固体として調製した。幅広いシグナルは、ｂｒで指し示した。吸収極大の周波数（ν）は波数（ｃｍ－１）で示す。
【0206】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＤＲＸ４００（１Ｈ、４００ＭＨｚ；１３Ｃ、１００ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ３００（１Ｈ、３００ＭＨｚ；１３Ｃ、７５ＭＨｚ）分光計で、周囲温度にて記録した。１Ｈ ＮＭＲデータについて、化学シフト値は、ＳｉＭｅ４から低磁場に百万分率（ｐｐｍ）で記載し、位置（δＨ）、積分比、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝幅広線）、結合定数Ｊ／Ｈｚ）及び帰属として連続的に報告する。１３Ｃ ＮＭＲデータについて、化学シフト値は、ＣＤＣｌ３と比較してｐｐｍで記載し、位置（δＣ）、ＤＥＰＴ法で判別された混成の度合い及び帰属として連続的に報告する。１Ｈ ＮＭＲスペクトルでは、ＳｉＭｅ４（δ０．００）またはＣＤＣｌ３（δ７．２６）を内部基準とした。１３Ｃ ＮＭＲスペクトルでは、ＣＤＣｌ３（δ７７．０）を内部基準とした。グリシン－プロリンアミド結合周辺の異なる立体構造に起因して、ＮＭＲスペクトルに２セットのピークが生じる場合、少数のｃｉｓ立体構造異性体についての化学シフトにアスタリスク（＊）で印を付ける。
【0207】
正確な質量は、ＶＧ－７０ＳＥ質量分析計で測定し記録した。
【0208】
ヘキサン及びジクロロメタンは、使用する前に蒸留した。メタノールは、マグネシウムの削りくず及びヨウ素を使用して乾燥し、窒素下で蒸留した。トリエチルアミンは、水素化カルシウム上で乾燥し、窒素下で蒸留した。
【0209】
実施例２：（８ａＳ）－メチル－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，－ジオン（環状Ｇ－２ＭｅＰ）の合成
スキーム１：試薬、条件及び収量：（ｉ）ＬＤＡ、ＴＨＦ、－７８℃、ヨードメタン、－７８－＞－５０℃、２時間（６３％）；（ｉｉ）ＳＯＣｌ２、ＣＨ３ＯＨ、還流、Ｎ２、２．５時間（９８％）；（ｉｉｉ）Ｅｔ３Ｎ、ＢｏＰＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、Ｎ２、２０．５時間（７８％）；（ｉｖ）１０％Ｐｄ／Ｃ、ＣＨ３ＯＨ、室温、１５時間（９８％）。
【化13】
スキーム１：試薬、条件及び収量：（ｉ）ＬＤＡ、ＴＨＦ、－７８℃、ヨードメタン、－７８－＞－５０℃、２時間（６３％）；（ｉｉ）ＳＯＣｌ２、ＣＨ３ＯＨ、還流、Ｎ２、２．５時間（９８％）；（ｉｉｉ）Ｅｔ３Ｎ、ＢｏＰＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、Ｎ２、２０．５時間（７８％）；（ｉｖ）１０％Ｐｄ／Ｃ、ＣＨ３ＯＨ、室温、１５時間（９８％）。
【0210】
（２Ｒ，５Ｓ）－４－メチル－２－トリクロロメチル－１－アザ－３－オキサビシクロ［３．３．０］オクタン－４－オン ９
ｎ－ＢｕＬｉ（１．３１Ｍ、４．６８ｃｍ３、６．１４ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｃｍ３）中のジイソプロピルアミン（０．８６ｃｍ３、６．１４ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、窒素雰囲気下、－７８℃で滴加した。溶液を５分間撹拌し、０℃に温め、１５分間撹拌した。次いで、溶液を乾燥テトラヒドロフラン（２０ｃｍ３）中のオキサゾリジノン ８（１．００ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）溶液に、－７８℃で２０分間かけて滴加し（暗褐色に変化）、さらに３０分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（０．７６ｃｍ３、１２．３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加した。溶液を２時間かけて－５０℃に温めた。水（１５ｃｍ３）を添加し、溶液を室温に温め、クロロホルム（３×４０ｃｍ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で乾燥状態まで蒸発させて、暗褐色の半固体を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル－ヘキサン）で精製することにより、淡黄色固体としてオキサゾリジノン ９（０．６７ｇ、６３％）を得た：融点５５－５７℃（文献値，５７－６０℃）；δＨ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．７２－２．０２（３Ｈ，ｍ，Ｐｒｏβ－Ｈ及びＰｒｏγ－Ｈ２），２．１８－２．２６（１Ｈ，ｍ，Ｐｒｏβ－Ｈ），３．１５－３．２２（１Ｈ，ｍ，Ｐｒｏδ－Ｈ），３．３５－３．４４（１Ｈ，ｍ，Ｐｒｏδ－Ｈ）及び４．９９（１Ｈ，ｓ，ＮＣＨ）。
ｎ－ＢｕＬｉ（１．３１Ｍ、４．６８ｃｍ３、６．１４ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｃｍ３）中のジイソプロピルアミン（０．８６ｃｍ３、６．１４ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、窒素雰囲気下、－７８℃で滴加した。溶液を５分間撹拌し、０℃に温め、１５分間撹拌した。次いで、溶液を乾燥テトラヒドロフラン（２０ｃｍ３）中のオキサゾリジノン ８（１．００ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）溶液に、－７８℃で２０分間かけて滴加し（暗褐色に変化）、さらに３０分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（０．７６ｃｍ３、１２．３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加した。溶液を２時間かけて－５０℃に温めた。水（１５ｃｍ３）を添加し、溶液を室温に温め、クロロホルム（３×４０ｃｍ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で乾燥状態まで蒸発させて、暗褐色の半固体を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル－ヘキサン）で精製することにより、淡黄色固体としてオキサゾリジノン ９（０．６７ｇ、６３％）を得た：融点５５－５７℃（文献値，５７－６０℃）；δＨ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．７２－２．０２（３Ｈ，ｍ，Ｐｒｏβ－Ｈ及びＰｒｏγ－Ｈ２），２．１８－２．２６（１Ｈ，ｍ，Ｐｒｏβ－Ｈ），３．１５－３．２２（１Ｈ，ｍ，Ｐｒｏδ－Ｈ），３．３５－３．４４（１Ｈ，ｍ，Ｐｒｏδ－Ｈ）及び４．９９（１Ｈ，ｓ，ＮＣＨ）。
【0211】
Ｌ－２－メチルプロリン酸メチル塩酸塩 １０
ａ）塩化アセチルの使用
オキサゾリジノン ９（０．６０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、乾燥メタノール（１５ｃｍ３）中に溶解し、塩化アセチル（０．３３ｃｍ３、４．６６ｍｍｏｌ）を氷冷溶液に滴加した。溶液を還流しながら４．５時間加熱し、次いで、減圧下で溶媒を除去して、褐色油を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＣＨ３ＯＨ－ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、鱗状の白色固体として塩酸塩 １０（０．２ｇ、４８％）を得た：融点１０７－１０９℃（文献値，１０６－１０８℃）；δＨ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．８１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．９３－２．１４（３Ｈ，ｍ，Ｐｒｏβ－ＨＡＨＢ及びＰｒｏγ－Ｈ２），２．３３－２．３９（１Ｈ，ｍ，Ｐｒｏβ－ＨＡＨＢ），３．５２－３．５６（２Ｈ，ｍ，Ｐｒｏδ－Ｈ２）及び３．８２（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３）。
ａ）塩化アセチルの使用
オキサゾリジノン ９（０．６０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、乾燥メタノール（１５ｃｍ３）中に溶解し、塩化アセチル（０．３３ｃｍ３、４．６６ｍｍｏｌ）を氷冷溶液に滴加した。溶液を還流しながら４．５時間加熱し、次いで、減圧下で溶媒を除去して、褐色油を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＣＨ３ＯＨ－ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、鱗状の白色固体として塩酸塩 １０（０．２ｇ、４８％）を得た：融点１０７－１０９℃（文献値，１０６－１０８℃）；δＨ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．８１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．９３－２．１４（３Ｈ，ｍ，Ｐｒｏβ－ＨＡＨＢ及びＰｒｏγ－Ｈ２），２．３３－２．３９（１Ｈ，ｍ，Ｐｒｏβ－ＨＡＨＢ），３．５２－３．５６（２Ｈ，ｍ，Ｐｒｏδ－Ｈ２）及び３．８２（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３）。
【0212】
ｂ）塩化チオニルの使用
乾燥メタノール（１ｃｍ３）中のオキサゾリジノン ９（５３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）氷冷溶液を、塩化チオニル（０．０４５ｃｍ３、０．６２ｍｍｏｌ）で滴下処理した。溶液を還流しながら２．５時間加熱し、冷却し、減圧下で溶媒を除去して、褐色油を得た。油をトルエン（５ｃｍ３）中に溶解し、乾燥状態まで濃縮して、残留している塩化チオニル及びメタノールを除去し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＣＨ３ＯＨ－ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、鱗状の白色固体として塩酸塩 １０（１６ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲの帰属は上で報告したものと一致した。
乾燥メタノール（１ｃｍ３）中のオキサゾリジノン ９（５３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）氷冷溶液を、塩化チオニル（０．０４５ｃｍ３、０．６２ｍｍｏｌ）で滴下処理した。溶液を還流しながら２．５時間加熱し、冷却し、減圧下で溶媒を除去して、褐色油を得た。油をトルエン（５ｃｍ３）中に溶解し、乾燥状態まで濃縮して、残留している塩化チオニル及びメタノールを除去し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＣＨ３ＯＨ－ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、鱗状の白色固体として塩酸塩 １０（１６ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲの帰属は上で報告したものと一致した。
【0213】
メチル－Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－グリシル－Ｌ－２－プロリン酸メチル １２
乾燥トリエチルアミン（０．２７ｃｍ３、１．９６ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（３５ｃｍ３）中の塩酸塩 １０（０．１１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＮ－ベンジルオキシカルボニル－グリシン １１（９８．５％）（０．１７ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で滴加し、反応混合物を１０分間撹拌した。Ｂｉｓ（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢｏＰＣｌ、９７％）（０．１９６ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた無色溶液を２０．５時間撹拌した。溶液を１０％塩酸水溶液（３０ｃｍ３）及び炭素水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｃｍ３）で続けて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で乾燥状態まで蒸発させた。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０～８０％酢酸エチル－ヘキサン；グラジエント溶出）で精製して、ジペプチド １２（０．１８ｇ、９２％）を無色油として得た。アミド １２は、１３Ｃ ＮＭＲ分析によって、ｔｒａｎｓ：ｃｉｓが９８：２の立体構造異性体の混合物として存在することが示された（比は、少数及び多数の立体構造異性体それぞれのＰｒｏγ－Ｃ原子に帰属されるδ２０．８及び２３．５での共鳴の相対強度から推定した）：［α］Ｄ－３３．０（ＭｅＯＨ中ｃ１．０）；νｍａｘ（フィルム）／ｃｍ－１３４０６，２９５２，１７３２，１６５１，１５２１，１４３４，１３７３，１３２９，１３１０，１２８４，１２５７，１２２０，１１９５，１１７２，１１３５，１１０７，１０８２，１０５２，１０２９，９８６，９６５，９０７，８７６，８２９，７７５，７３８及び６９９；δＨ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．７７－２．１１（４Ｈ，ｍ，Ｐｒｏβ－Ｈ２及びＰｒｏγ－Ｈ２），３．４３－３．４８（２Ｈ，ｍ，Ｐｒｏδ－Ｈ２），３．６１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．８５－３．８９（２Ｈ，ｍ，Ｇｌｙα－Ｈ２），５．０４（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ２），５．７６（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｎ－Ｈ）及び７．２１－７．２８（５Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；δＣ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１３．８＊（ＣＨ３，Ｐｒｏα－ＣＨ３），２１．１（ＣＨ３，Ｐｒｏα－ＣＨ３），２０．８＊（ＣＨ２，Ｐｒｏγ－Ｃ），２３．５（ＣＨ２，Ｐｒｏγ－Ｃ），３８．０（ＣＨ２，Ｐｒｏβ－Ｃ），４０．８＊（ＣＨ２，Ｐｒｏβ－Ｃ），４３．３（ＣＨ２，Ｇｌｙα－Ｃ），４５．５＊（ＣＨ２，Ｇｌｙα－Ｃ），４６．６（ＣＨ２，Ｐｒｏδ－Ｃ），４８．７＊（ＣＨ２，Ｐｒｏδ－Ｃ），５１．９＊（ＣＨ３，ＯＣＨ３），５２．１（ＣＨ３，ＯＣＨ３），６０．０＊（四重線，Ｐｒｏα－Ｃ），６６．０（四重線，Ｐｒｏα－Ｃ），６６．３（ＣＨ２，ＰｈＣＨ２），６８．６＊（ＣＨ２，ＰｈＣＨ２），１２７．５（ＣＨ，Ｐｈ），１２７．６（ＣＨ，Ｐｈ），１２７．９＊（ＣＨ，Ｐｈ），１２８．１（ＣＨ，Ｐｈ），１２８．３＊（ＣＨ，Ｐｈ），１３６．２（四重線，Ｐｈ），１５５．９（四重線，ＮＣＯ２），１６６．０（四重線，Ｇｌｙ－ＣＯＮ），１６９．４＊（四重線，Ｇｌｙ－ＣＯＮ）及び１７３．６（四重線，ＣＯ２ＣＨ３）；ｍ／ｚ（ＥＩ＋）３３４．１５３５（Ｍ＋．Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ５に対する計算値３３４．１５２９）。
乾燥トリエチルアミン（０．２７ｃｍ３、１．９６ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（３５ｃｍ３）中の塩酸塩 １０（０．１１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＮ－ベンジルオキシカルボニル－グリシン １１（９８．５％）（０．１７ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で滴加し、反応混合物を１０分間撹拌した。Ｂｉｓ（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢｏＰＣｌ、９７％）（０．１９６ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた無色溶液を２０．５時間撹拌した。溶液を１０％塩酸水溶液（３０ｃｍ３）及び炭素水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｃｍ３）で続けて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で乾燥状態まで蒸発させた。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０～８０％酢酸エチル－ヘキサン；グラジエント溶出）で精製して、ジペプチド １２（０．１８ｇ、９２％）を無色油として得た。アミド １２は、１３Ｃ ＮＭＲ分析によって、ｔｒａｎｓ：ｃｉｓが９８：２の立体構造異性体の混合物として存在することが示された（比は、少数及び多数の立体構造異性体それぞれのＰｒｏγ－Ｃ原子に帰属されるδ２０．８及び２３．５での共鳴の相対強度から推定した）：［α］Ｄ－３３．０（ＭｅＯＨ中ｃ１．０）；νｍａｘ（フィルム）／ｃｍ－１３４０６，２９５２，１７３２，１６５１，１５２１，１４３４，１３７３，１３２９，１３１０，１２８４，１２５７，１２２０，１１９５，１１７２，１１３５，１１０７，１０８２，１０５２，１０２９，９８６，９６５，９０７，８７６，８２９，７７５，７３８及び６９９；δＨ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．７７－２．１１（４Ｈ，ｍ，Ｐｒｏβ－Ｈ２及びＰｒｏγ－Ｈ２），３．４３－３．４８（２Ｈ，ｍ，Ｐｒｏδ－Ｈ２），３．６１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．８５－３．８９（２Ｈ，ｍ，Ｇｌｙα－Ｈ２），５．０４（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ２），５．７６（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｎ－Ｈ）及び７．２１－７．２８（５Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；δＣ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１３．８＊（ＣＨ３，Ｐｒｏα－ＣＨ３），２１．１（ＣＨ３，Ｐｒｏα－ＣＨ３），２０．８＊（ＣＨ２，Ｐｒｏγ－Ｃ），２３．５（ＣＨ２，Ｐｒｏγ－Ｃ），３８．０（ＣＨ２，Ｐｒｏβ－Ｃ），４０．８＊（ＣＨ２，Ｐｒｏβ－Ｃ），４３．３（ＣＨ２，Ｇｌｙα－Ｃ），４５．５＊（ＣＨ２，Ｇｌｙα－Ｃ），４６．６（ＣＨ２，Ｐｒｏδ－Ｃ），４８．７＊（ＣＨ２，Ｐｒｏδ－Ｃ），５１．９＊（ＣＨ３，ＯＣＨ３），５２．１（ＣＨ３，ＯＣＨ３），６０．０＊（四重線，Ｐｒｏα－Ｃ），６６．０（四重線，Ｐｒｏα－Ｃ），６６．３（ＣＨ２，ＰｈＣＨ２），６８．６＊（ＣＨ２，ＰｈＣＨ２），１２７．５（ＣＨ，Ｐｈ），１２７．６（ＣＨ，Ｐｈ），１２７．９＊（ＣＨ，Ｐｈ），１２８．１（ＣＨ，Ｐｈ），１２８．３＊（ＣＨ，Ｐｈ），１３６．２（四重線，Ｐｈ），１５５．９（四重線，ＮＣＯ２），１６６．０（四重線，Ｇｌｙ－ＣＯＮ），１６９．４＊（四重線，Ｇｌｙ－ＣＯＮ）及び１７３．６（四重線，ＣＯ２ＣＨ３）；ｍ／ｚ（ＥＩ＋）３３４．１５３５（Ｍ＋．Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ５に対する計算値３３４．１５２９）。
【0214】
（８ａＳ）－メチル－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４－ジオン（環状Ｇ－２ＭｅＰ）
メタノール（８．０ｃｍ３）中のジペプチド １２（０．１６７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）溶液に、活性炭上の１０％Ｐｄ（８．１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加し、容器に水素ガスを流した。得られた懸濁液を、水素雰囲気下、激しく１５時間撹拌した。次いで、混合物をＣｅｌｉｔｅパッド、さらに短いシリカゲルプラグに通してメタノールで濾過し、減圧下で溶媒を除去して、環状Ｇ－２ＭｅＰ（８３ｍｇ、９８％）を黄色固体として得た：融点１３３－１３５℃；［α］Ｄ－１２８．１（ＭｅＯＨ中ｃ０．５２）；δＨ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．８７－２．０１（３Ｈ，ｍ，Ｐｒｏβ－ＨＡＨＢ及びＰｒｏγ－Ｈ２），２．０７－２．２１（１Ｈ，ｍ，Ｐｒｏβ－ＨＡＨＢ），３．４５－３．６４（２Ｈ，ｍ，Ｐｒｏδ－Ｈ２），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１７．１及び４．１，ＣＨＡＨＢＮＨ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７．１，ＣＨＡＨＢＮＨ）及び７．６６（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｎ－Ｈ）；δＣ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２０．２（ＣＨ２，Ｐｒｏγ－Ｃ），２３．２（ＣＨ３，Ｐｒｏα－ＣＨ３），３５．０（ＣＨ２，Ｐｒｏβ－Ｃ），４４．７（ＣＨ２，Ｐｒｏδ－Ｃ），４５．９（ＣＨ２，ＣＨ２ＮＨ），６３．８（四重線，Ｐｒｏα－Ｃ），１６３．３（四重線，ＮＣＯ）及び１７３．３（四重線，ＣＯＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＩ＋）１６８．０８９８６（Ｍ＋．Ｃ８Ｈ１２Ｎ２Ｏ２に対する計算値１６８．０８９８８）。
メタノール（８．０ｃｍ３）中のジペプチド １２（０．１６７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）溶液に、活性炭上の１０％Ｐｄ（８．１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加し、容器に水素ガスを流した。得られた懸濁液を、水素雰囲気下、激しく１５時間撹拌した。次いで、混合物をＣｅｌｉｔｅパッド、さらに短いシリカゲルプラグに通してメタノールで濾過し、減圧下で溶媒を除去して、環状Ｇ－２ＭｅＰ（８３ｍｇ、９８％）を黄色固体として得た：融点１３３－１３５℃；［α］Ｄ－１２８．１（ＭｅＯＨ中ｃ０．５２）；δＨ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．８７－２．０１（３Ｈ，ｍ，Ｐｒｏβ－ＨＡＨＢ及びＰｒｏγ－Ｈ２），２．０７－２．２１（１Ｈ，ｍ，Ｐｒｏβ－ＨＡＨＢ），３．４５－３．６４（２Ｈ，ｍ，Ｐｒｏδ－Ｈ２），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１７．１及び４．１，ＣＨＡＨＢＮＨ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７．１，ＣＨＡＨＢＮＨ）及び７．６６（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｎ－Ｈ）；δＣ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２０．２（ＣＨ２，Ｐｒｏγ－Ｃ），２３．２（ＣＨ３，Ｐｒｏα－ＣＨ３），３５．０（ＣＨ２，Ｐｒｏβ－Ｃ），４４．７（ＣＨ２，Ｐｒｏδ－Ｃ），４５．９（ＣＨ２，ＣＨ２ＮＨ），６３．８（四重線，Ｐｒｏα－Ｃ），１６３．３（四重線，ＮＣＯ）及び１７３．３（四重線，ＣＯＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＩ＋）１６８．０８９８６（Ｍ＋．Ｃ８Ｈ１２Ｎ２Ｏ２に対する計算値１６８．０８９８８）。
【0215】
実施例３：（８ａＳ）－メチル－スピロ［シクロヘキサン－１，３（４Ｈ）－
テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン］－１，４（２Ｈ）－ジオン（環状シクロヘキシル－Ｇ－２－ＭｅＰ）の合成
スキーム２：試薬、条件及び収量：（ｉ）ＢｎＯ２ＣＣｌ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ－ジオキサン（３：１）、１９時間、９６％；（ｉｉ）Ｅｔ３Ｎ、ＨＯＡｔ、ＣＩＰ、１，２－ジクロロエタン、還流、Ｎ２、１９時間（２３％）；（ｉｉｉ）１０％Ｐｄ／Ｃ、ＣＨ３ＯＨ、室温、１７時間（６５％）。
テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン］－１，４（２Ｈ）－ジオン（環状シクロヘキシル－Ｇ－２－ＭｅＰ）の合成
【化14】
スキーム２：試薬、条件及び収量：（ｉ）ＢｎＯ２ＣＣｌ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｈ２Ｏ－ジオキサン（３：１）、１９時間、９６％；（ｉｉ）Ｅｔ３Ｎ、ＨＯＡｔ、ＣＩＰ、１，２－ジクロロエタン、還流、Ｎ２、１９時間（２３％）；（ｉｉｉ）１０％Ｐｄ／Ｃ、ＣＨ３ＯＨ、室温、１７時間（６５％）。
【0216】
Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－１－アミノシクロヘキサン－１－カルボン酸（１４）
水－ジオキサン（２１ｃｍ３、３：１）中に溶解した１－アミノシクロヘキサンカルボン酸 １３（０．７２ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、クロロギ酸ベンジル（０．７９ｃｍ３、５．５２ｍｍｏｌ）を滴加し、溶液を室温で１９．５時間撹拌した。水層をジエチルエーテル（６０ｃｍ３）で洗浄し、２ＭのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２×６０ｃｍ３）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、静置させると白色固体としての粗製カルバミン酸塩 １４（１．２３ｇ、８８％）に固化する無色油を得た：融点１５２－１５４℃（文献値，１４８－１５０℃）；δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２７－１．５６（３Ｈ，ｍ，３ｘシクロヘキシル－Ｈ），１．５９－１．７３（３Ｈ，ｍ，３ｘシクロヘキシル－Ｈ），１．８５－１．９１（２Ｈ，ｍ，２ｘシクロペンチル－Ｈ），２．０５－２．０９（２Ｈ，ｍ，２ｘシクロペンチル－Ｈ），５．０２（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｎ－Ｈ），５．１２（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２Ｐｈ）及び７．２７－７．３６（５Ｈ，ｓ，Ｐｈ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２１．１（ＣＨ２，２ｘシクロヘキシル－Ｃ），２５．１（ＣＨ２，２ｘシクロヘキシル－Ｃ），３２．３（ＣＨ２，シクロヘキシル－Ｃ），５９．０（四重線，１－Ｃ），６７．１（ＣＨ２，ＯＣＨ２Ｐｈ），１２８．１（ＣＨ，Ｐｈ），１２８．２（ＣＨ，Ｐｈ），１２８．５（ＣＨ，Ｐｈ），１３６．１（四重線，Ｐｈ），１５５．７（四重線，ＮＣＯ２）及び１７８．７（四重線，ＣＯ２Ｈ）。
水－ジオキサン（２１ｃｍ３、３：１）中に溶解した１－アミノシクロヘキサンカルボン酸 １３（０．７２ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、クロロギ酸ベンジル（０．７９ｃｍ３、５．５２ｍｍｏｌ）を滴加し、溶液を室温で１９．５時間撹拌した。水層をジエチルエーテル（６０ｃｍ３）で洗浄し、２ＭのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２×６０ｃｍ３）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、静置させると白色固体としての粗製カルバミン酸塩 １４（１．２３ｇ、８８％）に固化する無色油を得た：融点１５２－１５４℃（文献値，１４８－１５０℃）；δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２７－１．５６（３Ｈ，ｍ，３ｘシクロヘキシル－Ｈ），１．５９－１．７３（３Ｈ，ｍ，３ｘシクロヘキシル－Ｈ），１．８５－１．９１（２Ｈ，ｍ，２ｘシクロペンチル－Ｈ），２．０５－２．０９（２Ｈ，ｍ，２ｘシクロペンチル－Ｈ），５．０２（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｎ－Ｈ），５．１２（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ２Ｐｈ）及び７．２７－７．３６（５Ｈ，ｓ，Ｐｈ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２１．１（ＣＨ２，２ｘシクロヘキシル－Ｃ），２５．１（ＣＨ２，２ｘシクロヘキシル－Ｃ），３２．３（ＣＨ２，シクロヘキシル－Ｃ），５９．０（四重線，１－Ｃ），６７．１（ＣＨ２，ＯＣＨ２Ｐｈ），１２８．１（ＣＨ，Ｐｈ），１２８．２（ＣＨ，Ｐｈ），１２８．５（ＣＨ，Ｐｈ），１３６．１（四重線，Ｐｈ），１５５．７（四重線，ＮＣＯ２）及び１７８．７（四重線，ＣＯ２Ｈ）。
【0217】
メチル－Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－シクロヘキシル－グリシル－Ｌ－２－プロリン酸メチル（１５）
乾燥トリエチルアミン（０．２１ｃｍ３、１．５ｍｍｏｌ）を乾燥１，２－ジクロロエタン（２６ｃｍ３）中の塩酸塩 １０（８４．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、カルボン酸 １４（０．１７ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で滴加し、反応混合物を１０分間撹拌した。２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を還流しながら２１時間加熱し、次いで、１０％塩酸水溶液（３０ｃｍ３）及び炭素水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｃｍ３）で続けて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で乾燥状態まで蒸発させた。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０～５０％酢酸エチル－ヘキサン；グラジエント溶出）で精製して、アミド １５（１６ｍｇ、９％）を白色固体として得た。アミド １５は、１３Ｃ ＮＭＲ分析によって、ｔｒａｎｓ：ｃｉｓが１１：１の立体構造異性体の混合物として存在することが示された（比は、少数及び多数の立体構造異性体それぞれのＰｒｏδ－Ｃ原子に帰属されるδ４１．３及び４８．２での共鳴の相対強度から推定した）：融点２１９－２２２℃；［α］Ｄ－４４．９（ＣＨ２Ｃｌ２中ｃ１．３１）；νｍａｘ（フィルム）／ｃｍ－１３２３９，２９２７，１７３６，１７０７，１６１７，１５３０，１４５０，１４０３，１３７１，１２８１，１２４１，１２０８，１１９４，１１６５，１１５０，１１３２，１０８９，１０７１，１０２８，９８４，９１２，７９６，７４９，７３９及び６９９；δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２４－２．１０（１７Ｈ，ｍ，Ｐｒｏα－ＣＨ３，Ｐｒｏβ－Ｈ２，Ｐｒｏγ－Ｈ２及び５ｘシクロヘキシル－Ｈ２），３．２５－３．４８（１Ｈ，ｂｒｍ，Ｐｒｏδ－ＨＡＨＢ），３．６１－３．８７（４Ｈ，ｂｒｍ，ＯＣＨ３及びＰｒｏδ－ＨＡＨＢ），４．９２－５．１９（３Ｈ，ｍ，Ｎ－Ｈ及びＯＣＨ２Ｐｈ）及び７．３５－７．３７（５Ｈ，ｓ，Ｐｈ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２１．２６（ＣＨ２，シクロヘキシル－Ｃ），２１．３３（ＣＨ２，シクロヘキシル－Ｃ），２１．７（ＣＨ３，Ｐｒｏα－ＣＨ３），２４．８（ＣＨ２，シクロヘキシル－Ｃ），２５．０（ＣＨ２，Ｐｒｏγ－Ｃ），２９．４＊（ＣＨ２，シクロヘキシル－Ｃ），２９．７＊（ＣＨ２，シクロヘキシル－Ｃ），３１．１（ＣＨ２，シクロヘキシル－Ｃ），３１．６（ＣＨ２，シクロヘキシル－Ｃ），３１．９＊（ＣＨ２，シクロヘキシル－Ｃ），３２．２＊（ＣＨ２，シクロヘキシル－Ｃ），３２．８＊（ＣＨ２，シクロヘキシル－Ｃ），３７．３（ＣＨ２，Ｐｒｏβ－Ｃ），４１．４＊（ＣＨ２，Ｐｒｏδ－Ｃ），４８．２（ＣＨ２，Ｐｒｏδ－Ｃ），５２．１（ＣＨ３，ＯＣＨ３），５９．１（四重線，Ｇｌｙα－Ｃ），６６．７（ＣＨ２，ＯＣＨ２Ｐｈ），６７．３＊（ＣＨ２，ＯＣＨ２Ｐｈ），６７．４（四重線，Ｐｒｏα－Ｃ），１２８．０＊（ＣＨ，Ｐｈ），１２８．１＊（ＣＨ，Ｐｈ），１２８．３（ＣＨ，Ｐｈ），１２８．５（ＣＨ，Ｐｈ），１２８．７（ＣＨ，Ｐｈ），１３６．６（四重線，Ｐｈ），１５３．７（四重線，ＮＣＯ２），１７１．０（四重線，Ｇｌｙ－ＣＯ）及び１７４．８（四重線，ＣＯ２ＣＨ３）；ｍ／ｚ（ＥＩ＋）４０２．２１５１（Ｍ＋．Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ５に対する計算値４０２．２１５５）。
乾燥トリエチルアミン（０．２１ｃｍ３、１．５ｍｍｏｌ）を乾燥１，２－ジクロロエタン（２６ｃｍ３）中の塩酸塩 １０（８４．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、カルボン酸 １４（０．１７ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で滴加し、反応混合物を１０分間撹拌した。２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を還流しながら２１時間加熱し、次いで、１０％塩酸水溶液（３０ｃｍ３）及び炭素水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｃｍ３）で続けて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で乾燥状態まで蒸発させた。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０～５０％酢酸エチル－ヘキサン；グラジエント溶出）で精製して、アミド １５（１６ｍｇ、９％）を白色固体として得た。アミド １５は、１３Ｃ ＮＭＲ分析によって、ｔｒａｎｓ：ｃｉｓが１１：１の立体構造異性体の混合物として存在することが示された（比は、少数及び多数の立体構造異性体それぞれのＰｒｏδ－Ｃ原子に帰属されるδ４１．３及び４８．２での共鳴の相対強度から推定した）：融点２１９－２２２℃；［α］Ｄ－４４．９（ＣＨ２Ｃｌ２中ｃ１．３１）；νｍａｘ（フィルム）／ｃｍ－１３２３９，２９２７，１７３６，１７０７，１６１７，１５３０，１４５０，１４０３，１３７１，１２８１，１２４１，１２０８，１１９４，１１６５，１１５０，１１３２，１０８９，１０７１，１０２８，９８４，９１２，７９６，７４９，７３９及び６９９；δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２４－２．１０（１７Ｈ，ｍ，Ｐｒｏα－ＣＨ３，Ｐｒｏβ－Ｈ２，Ｐｒｏγ－Ｈ２及び５ｘシクロヘキシル－Ｈ２），３．２５－３．４８（１Ｈ，ｂｒｍ，Ｐｒｏδ－ＨＡＨＢ），３．６１－３．８７（４Ｈ，ｂｒｍ，ＯＣＨ３及びＰｒｏδ－ＨＡＨＢ），４．９２－５．１９（３Ｈ，ｍ，Ｎ－Ｈ及びＯＣＨ２Ｐｈ）及び７．３５－７．３７（５Ｈ，ｓ，Ｐｈ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２１．２６（ＣＨ２，シクロヘキシル－Ｃ），２１．３３（ＣＨ２，シクロヘキシル－Ｃ），２１．７（ＣＨ３，Ｐｒｏα－ＣＨ３），２４．８（ＣＨ２，シクロヘキシル－Ｃ），２５．０（ＣＨ２，Ｐｒｏγ－Ｃ），２９．４＊（ＣＨ２，シクロヘキシル－Ｃ），２９．７＊（ＣＨ２，シクロヘキシル－Ｃ），３１．１（ＣＨ２，シクロヘキシル－Ｃ），３１．６（ＣＨ２，シクロヘキシル－Ｃ），３１．９＊（ＣＨ２，シクロヘキシル－Ｃ），３２．２＊（ＣＨ２，シクロヘキシル－Ｃ），３２．８＊（ＣＨ２，シクロヘキシル－Ｃ），３７．３（ＣＨ２，Ｐｒｏβ－Ｃ），４１．４＊（ＣＨ２，Ｐｒｏδ－Ｃ），４８．２（ＣＨ２，Ｐｒｏδ－Ｃ），５２．１（ＣＨ３，ＯＣＨ３），５９．１（四重線，Ｇｌｙα－Ｃ），６６．７（ＣＨ２，ＯＣＨ２Ｐｈ），６７．３＊（ＣＨ２，ＯＣＨ２Ｐｈ），６７．４（四重線，Ｐｒｏα－Ｃ），１２８．０＊（ＣＨ，Ｐｈ），１２８．１＊（ＣＨ，Ｐｈ），１２８．３（ＣＨ，Ｐｈ），１２８．５（ＣＨ，Ｐｈ），１２８．７（ＣＨ，Ｐｈ），１３６．６（四重線，Ｐｈ），１５３．７（四重線，ＮＣＯ２），１７１．０（四重線，Ｇｌｙ－ＣＯ）及び１７４．８（四重線，ＣＯ２ＣＨ３）；ｍ／ｚ（ＥＩ＋）４０２．２１５１（Ｍ＋．Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ５に対する計算値４０２．２１５５）。
【0218】
（８ａＳ）－メチル－スピロ［シクロヘキサン－１，３（４Ｈ）－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン］－１，４（２Ｈ）－ジオン（環状シクロヘキシル－Ｇ－２ＭｅＰ）
メタノール（３．３ｃｍ３）中のアミド １５（４０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）溶液に、活性炭上の１０％Ｐｄ（１．６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、容器に水素ガスを流した。得られた懸濁液を、水素雰囲気下、激しく６１．５時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通してメタノール（１５ｃｍ３）で濾過した。濾液を減圧下で乾燥状態まで濃縮して、黄色の半固体を得、これを逆相Ｃ１８フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ；グラジエント溶出）で精製して、環状シクロヘキシル－Ｇ－２ＭｅＰ（１９ｍｇ、８１％）を白色固体として得た：融点１７４－１７７℃；［α］Ｄ－６３．８（ＣＨ２Ｃｌ２中ｃ１．１３）；νｍａｘ（フィルム）／ｃｍ－１３２１５，２９２５，２８５４，１６６７，１６４６，１４６３，１４２７，１２７６，１２３２，１１７１，１０８５，１０１４，９００，８６８，８１８，７８３，７２６及び７１５；δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３１－１．８９（１２Ｈ，ｍ，９ｘシクロヘキシル－Ｈ及び８ａ－ＣＨ３），１．９４－２．１５（４Ｈ，ｍ，７－Ｈ２及び８－Ｈ２），２．２６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ１３．７及び４．５，１ｘシクロヘキシル－Ｈ），３．４４－３．５１（１Ｈ，ｍ，６－ＨＡＨＢ），３．７９－３．８６（１Ｈ，ｍ，６－ＨＡＨＢ）及び６．４０（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｎ－Ｈ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１９．５（ＣＨ２，７－Ｃ），２０．６（ＣＨ２，シクロヘキシル－Ｃ），２０．８（ＣＨ２，シクロヘキシル－Ｃ），２４．５（ＣＨ２，シクロヘキシル－Ｃ），２５．０（ＣＨ３，８ａ－ＣＨ３），３３．７（ＣＨ２，シクロヘキシル－Ｃ），３６．３（ＣＨ２，８－Ｃ），３６．５（ＣＨ２，シクロヘキシル－Ｃ），４４．７（ＣＨ２，６－Ｃ），５９．５（四重線，８ａ－Ｃ），６４．０（四重線，３－Ｃ），１６８．１（四重線，４－Ｃ）及び１７１．６（四重線，１－Ｃ）；ｍ／ｚ（ＥＩ＋）２３６．１５２４６（Ｍ＋．Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２Ｏ２に対する計算値２３６．１５２４８）。
メタノール（３．３ｃｍ３）中のアミド １５（４０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）溶液に、活性炭上の１０％Ｐｄ（１．６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加し、容器に水素ガスを流した。得られた懸濁液を、水素雰囲気下、激しく６１．５時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通してメタノール（１５ｃｍ３）で濾過した。濾液を減圧下で乾燥状態まで濃縮して、黄色の半固体を得、これを逆相Ｃ１８フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ；グラジエント溶出）で精製して、環状シクロヘキシル－Ｇ－２ＭｅＰ（１９ｍｇ、８１％）を白色固体として得た：融点１７４－１７７℃；［α］Ｄ－６３．８（ＣＨ２Ｃｌ２中ｃ１．１３）；νｍａｘ（フィルム）／ｃｍ－１３２１５，２９２５，２８５４，１６６７，１６４６，１４６３，１４２７，１２７６，１２３２，１１７１，１０８５，１０１４，９００，８６８，８１８，７８３，７２６及び７１５；δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３１－１．８９（１２Ｈ，ｍ，９ｘシクロヘキシル－Ｈ及び８ａ－ＣＨ３），１．９４－２．１５（４Ｈ，ｍ，７－Ｈ２及び８－Ｈ２），２．２６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ１３．７及び４．５，１ｘシクロヘキシル－Ｈ），３．４４－３．５１（１Ｈ，ｍ，６－ＨＡＨＢ），３．７９－３．８６（１Ｈ，ｍ，６－ＨＡＨＢ）及び６．４０（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｎ－Ｈ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１９．５（ＣＨ２，７－Ｃ），２０．６（ＣＨ２，シクロヘキシル－Ｃ），２０．８（ＣＨ２，シクロヘキシル－Ｃ），２４．５（ＣＨ２，シクロヘキシル－Ｃ），２５．０（ＣＨ３，８ａ－ＣＨ３），３３．７（ＣＨ２，シクロヘキシル－Ｃ），３６．３（ＣＨ２，８－Ｃ），３６．５（ＣＨ２，シクロヘキシル－Ｃ），４４．７（ＣＨ２，６－Ｃ），５９．５（四重線，８ａ－Ｃ），６４．０（四重線，３－Ｃ），１６８．１（四重線，４－Ｃ）及び１７１．６（四重線，１－Ｃ）；ｍ／ｚ（ＥＩ＋）２３６．１５２４６（Ｍ＋．Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２Ｏ２に対する計算値２３６．１５２４８）。
【0219】
実施例４：（８ａＳ）－アリル－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４－ジオン（環状Ｇ－２－アリルＰ）の合成
スキーム３：試薬、条件及び収量：（ｉ）ＬＤＡ、ＴＨＦ、－７８℃、臭化アリル、－７８－＞－３０℃、Ｎ２、４時間（６０％）；（ｉｉ）塩化アセチル、ＣＨ３ＯＨ、還流、Ｎ２、２４時間（６３％）；（ｉｉｉ）Ｅｔ３Ｎ、ＢｏＰＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、Ｎ２、１９．５時間（４５％）；（ｉｖ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、１時間、次いでＥｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、２３時間（３７％）。
【化15】
スキーム３：試薬、条件及び収量：（ｉ）ＬＤＡ、ＴＨＦ、－７８℃、臭化アリル、－７８－＞－３０℃、Ｎ２、４時間（６０％）；（ｉｉ）塩化アセチル、ＣＨ３ＯＨ、還流、Ｎ２、２４時間（６３％）；（ｉｉｉ）Ｅｔ３Ｎ、ＢｏＰＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、Ｎ２、１９．５時間（４５％）；（ｉｖ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２、１時間、次いでＥｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、２３時間（３７％）。
【0220】
（２Ｒ，５Ｓ）－４－アリル－２－トリクロロメチル－１－アザ－３－オキサビシクロ［３．３．０］オクタン－４－オン １７
ｎ－ＢｕＬｉ（１．３１Ｍ、９．９３ｃｍ３、１３．０ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｃｍ３）中のジイソプロピルアミン（１．８２ｃｍ３、１３．０ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、窒素雰囲気下、－７８℃で滴加した。溶液を５分間撹拌し、０℃に温め、１５分間撹拌し、次いで、乾燥テトラヒドロフラン（４０ｃｍ３）中のプロオキサゾリジノン １６（２．１２ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）溶液に、－７８℃で２０分間かけて滴加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで、臭化アリル（２．２５ｃｍ３、２６．０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加した。溶液を－３０℃に４時間かけてゆっくり温め、Ｈ２Ｏ（３０ｃｍ３）でクエンチし、混合物を室温に温め、クロロホルム（３×８０ｃｍ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で乾燥状態まで蒸発させて、暗褐色の半固体を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０～２０％酢酸エチル－ヘキサン；グラジエント溶出）で精製して、０℃で固化する橙色油としてオキサゾリジノン １７（１．４８ｇ、６０％）を得た。これに関するｎｍｒデータは、文献において報告されているものと一致した：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５８－１．９２（２Ｈ，ｍ，Ｐｒｏγ－Ｈ２），１．９６－２．１４（２Ｈ，ｍ，Ｐｒｏβ－Ｈ２），２．５０－２．６３（２Ｈ，ｍ，Ｐｒｏδ－Ｈ２），３．１２－３．２３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２），４．９７（１Ｈ，ｓ，ＮＣＨ），５．１３－５．１８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ２）及び５．８２－５．９２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ２）；δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２５．１（ＣＨ２，Ｐｒｏγ－Ｃ），３５．１（ＣＨ２，Ｐｒｏβ－Ｃ），４１．５（ＣＨ２，Ｐｒｏδ－Ｃ），５８．３（ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２），７１．２（四重線，Ｐｒｏα－Ｃ），１００．４（四重線，ＣＣｌ３），１０２．３（ＣＨ，ＮＣＨ），１１９．８（ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２），１３１．９（ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）及び１７６．１（四重線，Ｃ＝Ｏ）；ｍ／ｚ（ＣＩ＋）２８４．０００９［（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｃ１０Ｈ１３ ３５Ｃｌ３ＮＯ２に対する計算値２８４．００１２］，２８５．９９８０［（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｃ１０Ｈ１３ ３５Ｃｌ２ ３７ＣｌＮＯ２に対する計算値２８５．９９８２］，２８７．９９５１［（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｃ１０Ｈ１３ ３５Ｃｌ３７Ｃｌ２ＮＯ２に対する計算値２８７．９９５３］及び２８９．９９３２［（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｃ１０Ｈ１３ ３７Ｃｌ３ＮＯ２に対する計算値２８９．９９２３］。
ｎ－ＢｕＬｉ（１．３１Ｍ、９．９３ｃｍ３、１３．０ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｃｍ３）中のジイソプロピルアミン（１．８２ｃｍ３、１３．０ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、窒素雰囲気下、－７８℃で滴加した。溶液を５分間撹拌し、０℃に温め、１５分間撹拌し、次いで、乾燥テトラヒドロフラン（４０ｃｍ３）中のプロオキサゾリジノン １６（２．１２ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）溶液に、－７８℃で２０分間かけて滴加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで、臭化アリル（２．２５ｃｍ３、２６．０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加した。溶液を－３０℃に４時間かけてゆっくり温め、Ｈ２Ｏ（３０ｃｍ３）でクエンチし、混合物を室温に温め、クロロホルム（３×８０ｃｍ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で乾燥状態まで蒸発させて、暗褐色の半固体を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０～２０％酢酸エチル－ヘキサン；グラジエント溶出）で精製して、０℃で固化する橙色油としてオキサゾリジノン １７（１．４８ｇ、６０％）を得た。これに関するｎｍｒデータは、文献において報告されているものと一致した：δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５８－１．９２（２Ｈ，ｍ，Ｐｒｏγ－Ｈ２），１．９６－２．１４（２Ｈ，ｍ，Ｐｒｏβ－Ｈ２），２．５０－２．６３（２Ｈ，ｍ，Ｐｒｏδ－Ｈ２），３．１２－３．２３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２），４．９７（１Ｈ，ｓ，ＮＣＨ），５．１３－５．１８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ２）及び５．８２－５．９２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ２）；δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２５．１（ＣＨ２，Ｐｒｏγ－Ｃ），３５．１（ＣＨ２，Ｐｒｏβ－Ｃ），４１．５（ＣＨ２，Ｐｒｏδ－Ｃ），５８．３（ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２），７１．２（四重線，Ｐｒｏα－Ｃ），１００．４（四重線，ＣＣｌ３），１０２．３（ＣＨ，ＮＣＨ），１１９．８（ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２），１３１．９（ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）及び１７６．１（四重線，Ｃ＝Ｏ）；ｍ／ｚ（ＣＩ＋）２８４．０００９［（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｃ１０Ｈ１３ ３５Ｃｌ３ＮＯ２に対する計算値２８４．００１２］，２８５．９９８０［（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｃ１０Ｈ１３ ３５Ｃｌ２ ３７ＣｌＮＯ２に対する計算値２８５．９９８２］，２８７．９９５１［（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｃ１０Ｈ１３ ３５Ｃｌ３７Ｃｌ２ＮＯ２に対する計算値２８７．９９５３］及び２８９．９９３２［（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｃ１０Ｈ１３ ３７Ｃｌ３ＮＯ２に対する計算値２８９．９９２３］。
【0221】
Ｌ－２－プロリン酸アリルメチル塩酸塩 １８
乾燥メタノール（１５ｃｍ３）中のオキサゾリジノン １７（０．６４ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）氷冷溶液を、メタノール（５ｃｍ３）中の塩化アセチル（０．３６ｃｍ３、５．０ｍｍｏｌ）溶液で、滴下処理した。溶液を還流しながら２４時間加熱し、次いで冷却し、減圧下で溶媒を除去した。得られた褐色油をトルエン（４０ｃｍ３）中に溶解し、乾燥状態まで濃縮して、残留している塩化チオニル及びメタノールを除去し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５～１０％ＣＨ３ＯＨ－ＣＨ２Ｃｌ２；グラジエント溶出）で精製して、塩酸塩 １８（０．２９ｇ、６３％）を緑色固体として得た。これに関するｎｍｒデータは、文献において報告されているものと一致した：δＨ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７２－２．２５（３Ｈ，ｍ，Ｐｒｏβ－ＨＡＨＢ及びＰｒｏγ－Ｈ２），２．３２－２．５２（１Ｈ，ｍ，Ｐｒｏβ－ＨＡＨＢ），２．７２－３．１０（２Ｈ，ｍ，Ｐｒｏδ－Ｈ２），３．３１－３．７８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２），３．８４（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），５．２０－５．３３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ２），５．７５－５．９８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ２）及び８．０６（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｎ－Ｈ）；ｍ／ｚ（ＣＩ＋）１７０．１１８３［（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｃ９Ｈ１６ＮＯ２に対する計算値１７０．１１８１］。
乾燥メタノール（１５ｃｍ３）中のオキサゾリジノン １７（０．６４ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）氷冷溶液を、メタノール（５ｃｍ３）中の塩化アセチル（０．３６ｃｍ３、５．０ｍｍｏｌ）溶液で、滴下処理した。溶液を還流しながら２４時間加熱し、次いで冷却し、減圧下で溶媒を除去した。得られた褐色油をトルエン（４０ｃｍ３）中に溶解し、乾燥状態まで濃縮して、残留している塩化チオニル及びメタノールを除去し、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５～１０％ＣＨ３ＯＨ－ＣＨ２Ｃｌ２；グラジエント溶出）で精製して、塩酸塩 １８（０．２９ｇ、６３％）を緑色固体として得た。これに関するｎｍｒデータは、文献において報告されているものと一致した：δＨ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７２－２．２５（３Ｈ，ｍ，Ｐｒｏβ－ＨＡＨＢ及びＰｒｏγ－Ｈ２），２．３２－２．５２（１Ｈ，ｍ，Ｐｒｏβ－ＨＡＨＢ），２．７２－３．１０（２Ｈ，ｍ，Ｐｒｏδ－Ｈ２），３．３１－３．７８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２），３．８４（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３），５．２０－５．３３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ２），５．７５－５．９８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ２）及び８．０６（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｎ－Ｈ）；ｍ／ｚ（ＣＩ＋）１７０．１１８３［（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｃ９Ｈ１６ＮＯ２に対する計算値１７０．１１８１］。
【0222】
メチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－グリシル－Ｌ－２－プロリン酸アリル ２０
乾燥トリエチルアミン（０．２８ｃｍ３、２．０２ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（３５ｃｍ３））中の塩酸塩 １８（０．１３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＮ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－グリシン １９（０．１４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で滴加し、反応混合物を１０分間撹拌した。Ｂｉｓ（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢｏＰＣｌ、９７％）（０．２０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１９．５時間撹拌した。次いで１０％塩酸水溶液（３５ｃｍ３）及び炭素水素ナトリウム飽和水溶液（３５ｃｍ３）で続けて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で乾燥状態まで蒸発させた。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル－ヘキサン）で精製して、ジペプチド ２０（０．０９ｇ、４５％）を淡黄色油として得た：［α］Ｄ＋３３．８（ＣＨ２Ｃｌ２中ｃ０．８３）；νｍａｘ（フィルム）／ｃｍ－１３４１９，３０７５，２９７７，２９３０，２８７４，１７３９，１７１５，１６５６，１４９９，１４３４，１３９２，１３６６，１３３２，１２６８，１２４８，１２１２，１１６８，１１２２，１０５１，１０２６，１００３，９４３，９１９，８６７，８３０，７７９，７３９，６９９及び６７９；δＨ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４２［９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３］，１．９３－２．０８（４Ｈ，ｍ，Ｐｒｏβ－Ｈ２及びＰｒｏγ－Ｈ２），２．５９－２．６７（１Ｈ，ｍ，ＣＨＡＨＢＣＨ＝ＣＨ２），３．０９－３．１６（１Ｈ，ｍ，ＣＨＡＨＢＣＨ＝ＣＨ２），３．３５－３．４４（１Ｈ，ｍ，Ｐｒｏδ－ＨＡＨＢ），３．５６－３．６２（１Ｈ，ｍ，Ｐｒｏδ－ＨＡＨＢ），３．７０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ４．２，Ｇｌｙα－Ｈ２），５．０６－５．１１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ２），５．４２（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｇｌｙ－ＮＨ）及び５．５８－５．７２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ２）；δＣ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２３．７（ＣＨ２，Ｐｒｏγ－Ｃ），２８．３［ＣＨ３，Ｃ（ＣＨ３）３］，３５．０（ＣＨ２，Ｐｒｏβ－Ｃ），３７．６（ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２），４３．３（ＣＨ２，Ｇｌｙα－Ｃ），４７．５（ＣＨ２，Ｐｒｏδ－Ｃ），５２．５（ＣＨ３，ＯＣＨ３），６８．８（四重線，Ｐｒｏα－Ｃ），７９．５［四重線，Ｃ（ＣＨ３）３］，１１９．４（ＣＨ２，ＣＨ＝ＣＨ２），１３２．９（ＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ２），１５５．７（四重線，ＮＣＯ２），１６６．９（四重線，Ｇｌｙ－ＣＯＮ）及び１７３．８（四重線，ＣＯ２ＣＨ３）；ｍ／ｚ（ＥＩ＋）３２６．１８４５（Ｍ＋．Ｃ１６Ｈ２６Ｎ２Ｏ５に対する計算値３２６．１８４２）。
乾燥トリエチルアミン（０．２８ｃｍ３、２．０２ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（３５ｃｍ３））中の塩酸塩 １８（０．１３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＮ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－グリシン １９（０．１４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で滴加し、反応混合物を１０分間撹拌した。Ｂｉｓ（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢｏＰＣｌ、９７％）（０．２０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１９．５時間撹拌した。次いで１０％塩酸水溶液（３５ｃｍ３）及び炭素水素ナトリウム飽和水溶液（３５ｃｍ３）で続けて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で乾燥状態まで蒸発させた。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル－ヘキサン）で精製して、ジペプチド ２０（０．０９ｇ、４５％）を淡黄色油として得た：［α］Ｄ＋３３．８（ＣＨ２Ｃｌ２中ｃ０．８３）；νｍａｘ（フィルム）／ｃｍ－１３４１９，３０７５，２９７７，２９３０，２８７４，１７３９，１７１５，１６５６，１４９９，１４３４，１３９２，１３６６，１３３２，１２６８，１２４８，１２１２，１１６８，１１２２，１０５１，１０２６，１００３，９４３，９１９，８６７，８３０，７７９，７３９，６９９及び６７９；δＨ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４２［９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３］，１．９３－２．０８（４Ｈ，ｍ，Ｐｒｏβ－Ｈ２及びＰｒｏγ－Ｈ２），２．５９－２．６７（１Ｈ，ｍ，ＣＨＡＨＢＣＨ＝ＣＨ２），３．０９－３．１６（１Ｈ，ｍ，ＣＨＡＨＢＣＨ＝ＣＨ２），３．３５－３．４４（１Ｈ，ｍ，Ｐｒｏδ－ＨＡＨＢ），３．５６－３．６２（１Ｈ，ｍ，Ｐｒｏδ－ＨＡＨＢ），３．７０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ４．２，Ｇｌｙα－Ｈ２），５．０６－５．１１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ２），５．４２（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｇｌｙ－ＮＨ）及び５．５８－５．７２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ２）；δＣ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２３．７（ＣＨ２，Ｐｒｏγ－Ｃ），２８．３［ＣＨ３，Ｃ（ＣＨ３）３］，３５．０（ＣＨ２，Ｐｒｏβ－Ｃ），３７．６（ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２），４３．３（ＣＨ２，Ｇｌｙα－Ｃ），４７．５（ＣＨ２，Ｐｒｏδ－Ｃ），５２．５（ＣＨ３，ＯＣＨ３），６８．８（四重線，Ｐｒｏα－Ｃ），７９．５［四重線，Ｃ（ＣＨ３）３］，１１９．４（ＣＨ２，ＣＨ＝ＣＨ２），１３２．９（ＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ２），１５５．７（四重線，ＮＣＯ２），１６６．９（四重線，Ｇｌｙ－ＣＯＮ）及び１７３．８（四重線，ＣＯ２ＣＨ３）；ｍ／ｚ（ＥＩ＋）３２６．１８４５（Ｍ＋．Ｃ１６Ｈ２６Ｎ２Ｏ５に対する計算値３２６．１８４２）。
【0223】
（８ａＳ）－アリル－ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，４－ジオン（環状Ｇ－２アリルＰ）
ジクロロメタン（９ｃｍ３）中のジペプチド ２０（０．０９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｃｍ３、０．０１３ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、反応混合物を、窒素雰囲気下、１時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させて、無色油を得、これをジクロロメタン（１０ｃｍ３）中に溶解し、乾燥トリエチルアミン（０．０９６ｃｍ３、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４．５時間撹拌し、その後さらに、トリエチルアミン（０．０９６ｃｍ３、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、乾燥状態まで濃縮して緑色油を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＣＨ３ＯＨ－ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、環状Ｇ－２アリルＰ（２０ｍｇ、３７％）をオフホワイト固体として得た：融点１０６－１０９℃；［α］Ｄ－１０２．７（ＣＨ２Ｃｌ２中ｃ０．９５）；νｍａｘ（ＣＨ２Ｃｌ２）／ｃｍ－１３４５６，３２２６，２９２０，１６６６，１４５４，１３２５，１３０６，１２９９，１２１０，１１３３，１１０９，１０２８，１０１０，９４９，９２８，８８２，７９３，７６１及び７３３；δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．９２－２．０１（２Ｈ，ｍ，Ｐｒｏγ－Ｈ２），２．０９－２．１６（２Ｈ，ｍ，Ｐｒｏβ－Ｈ２），２．３９－２．５６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２＝ＣＨ２），３．４６－３．５３（１Ｈ，ｍ，Ｐｒｏδ－ＨＡＨＢ），３．７８－３．８７（２Ｈ，ｍ，Ｐｒｏδ－ＨＡＨＢ及びＧｌｙα－ＨＡＨＢ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７．２，Ｇｌｙα－ＨＡＨＢ），５．１６－５．２０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ２），５．７３－５．８４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ２）及び７．１７（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｎ－Ｈ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２０．１（ＣＨ２，Ｐｒｏγ－Ｃ），３４．１（ＣＨ２，Ｐｒｏβ－Ｃ），４１．７（ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ２＝ＣＨ２），４４．９（ＣＨ２，Ｐｒｏδ－Ｃ），４６．４（ＣＨ２，Ｇｌｙα－Ｃ），６７．２（四重線，Ｐｒｏα－Ｃ），１２０．９（ＣＨ２，ＣＨ＝ＣＨ２），１３１．０（ＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ２），１６３．４（四重線，ＮＣＯ）及び１７１．７（四重線，ＣＯＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＩ＋）１９５．１１３２（Ｍ＋．Ｃ１０Ｈ１５Ｎ２Ｏ２に対する計算値１９５．１１３４）。
ジクロロメタン（９ｃｍ３）中のジペプチド ２０（０．０９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｃｍ３、０．０１３ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、反応混合物を、窒素雰囲気下、１時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させて、無色油を得、これをジクロロメタン（１０ｃｍ３）中に溶解し、乾燥トリエチルアミン（０．０９６ｃｍ３、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４．５時間撹拌し、その後さらに、トリエチルアミン（０．０９６ｃｍ３、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、乾燥状態まで濃縮して緑色油を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＣＨ３ＯＨ－ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、環状Ｇ－２アリルＰ（２０ｍｇ、３７％）をオフホワイト固体として得た：融点１０６－１０９℃；［α］Ｄ－１０２．７（ＣＨ２Ｃｌ２中ｃ０．９５）；νｍａｘ（ＣＨ２Ｃｌ２）／ｃｍ－１３４５６，３２２６，２９２０，１６６６，１４５４，１３２５，１３０６，１２９９，１２１０，１１３３，１１０９，１０２８，１０１０，９４９，９２８，８８２，７９３，７６１及び７３３；δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．９２－２．０１（２Ｈ，ｍ，Ｐｒｏγ－Ｈ２），２．０９－２．１６（２Ｈ，ｍ，Ｐｒｏβ－Ｈ２），２．３９－２．５６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２＝ＣＨ２），３．４６－３．５３（１Ｈ，ｍ，Ｐｒｏδ－ＨＡＨＢ），３．７８－３．８７（２Ｈ，ｍ，Ｐｒｏδ－ＨＡＨＢ及びＧｌｙα－ＨＡＨＢ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ１７．２，Ｇｌｙα－ＨＡＨＢ），５．１６－５．２０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ２），５．７３－５．８４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ２）及び７．１７（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｎ－Ｈ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２０．１（ＣＨ２，Ｐｒｏγ－Ｃ），３４．１（ＣＨ２，Ｐｒｏβ－Ｃ），４１．７（ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ２＝ＣＨ２），４４．９（ＣＨ２，Ｐｒｏδ－Ｃ），４６．４（ＣＨ２，Ｇｌｙα－Ｃ），６７．２（四重線，Ｐｒｏα－Ｃ），１２０．９（ＣＨ２，ＣＨ＝ＣＨ２），１３１．０（ＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ２），１６３．４（四重線，ＮＣＯ）及び１７１．７（四重線，ＣＯＮＨ）；ｍ／ｚ（ＥＩ＋）１９５．１１３２（Ｍ＋．Ｃ１０Ｈ１５Ｎ２Ｏ２に対する計算値１９５．１１３４）。
【0224】
実施例５：（８ａＳ）－メチル－スピロ［シクロペンタン－１，３（４Ｈ）－
テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン］－１，４（２Ｈ）－ジオン（環状シクロペンチル－Ｇ－２－ＭｅＰ）の合成
スキーム４：試薬、条件及び収量：（ｉ）Ｅｔ３Ｎ、ＨＯＡｔ、ＣＩＰ、１，２－ジクロロエタン、８３℃、Ｎ２、１９時間（２３％）；（ｉｉ）１０％Ｐｄ／Ｃ、ＣＨ３ＯＨ、室温、１７時間（６５％）。
テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン］－１，４（２Ｈ）－ジオン（環状シクロペンチル－Ｇ－２－ＭｅＰ）の合成
【化16】
スキーム４：試薬、条件及び収量：（ｉ）Ｅｔ３Ｎ、ＨＯＡｔ、ＣＩＰ、１，２－ジクロロエタン、８３℃、Ｎ２、１９時間（２３％）；（ｉｉ）１０％Ｐｄ／Ｃ、ＣＨ３ＯＨ、室温、１７時間（６５％）。
【0225】
Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－１－アミノシクロペンタン－１－カルボン酸 ２１
ジオキサン（２．５ｃｍ３）中のクロロギ酸ベンジル（０．２９０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）溶液を、水（５ｃｍ３）中の１－アミノシクロペンタンカルボン酸（Ｆｌｕｋａ）（０．２ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．４９０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で滴加した。撹拌を室温で一晩継続し、反応混合物をエーテルで洗浄した。水層を２Ｍの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し（（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を除去して、静置すると固化する油としてカルバミン酸塩 ２１（０．２５３ｇ、６２％）を得た。カルバミン酸塩 ２１は、１Ｈ ＮＭＲ分析によって、７０：３０の立体構造異性体混合物であることが示された（比は、多数及び少数の立体構造異性体それぞれのＮ－Ｈプロトンに帰属されるδ５．３１及び７．２９～７．４０での共鳴の積分から推定した）：融点７０－８０°Ｃ（文献値１８２－８６°Ｃ，酢酸エチル，石油エーテル）；δＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３；Ｍｅ４Ｓｉ）１．８３（４Ｈ，ｂｒｓ，２ｘシクロペンチル－Ｈ２），２．０４（２Ｈ，ｂｒｓ，シクロペンチル－Ｈ２），２．２０－２．４０（２Ｈ，ｍ，シクロペンチル－Ｈ２），５．１３（２Ｈ，ｂｒｓ，ＯＣＨ２Ｐｈ），５．３１（０．７Ｈ，ｂｒｓ，Ｎ－Ｈ）及び７．２９－７．４０（５．３Ｈ，ｍ，Ｐｈ及びＮ－Ｈ＊）；δＣ（１００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）２４．６（ＣＨ２，シクロペンチル－Ｃ），３７．５（ＣＨ２，シクロペンチル－Ｃ），６６．０（四重線，シクロペンチル－Ｃ），６６．８（ＣＨ２，ＯＣＨ２Ｐｈ），１２８．０（ＣＨ，Ｐｈ），１２８．１（ＣＨ，Ｐｈ），１２８．４（ＣＨ，Ｐｈ），１３６．１（四重線，Ｐｈ），１５５．８（四重線，ＮＣＯ２）及び１７９．５（四重線，ＣＯ２Ｈ）。
＊は少数の立体構造異性体に帰属される共鳴を意味する。
ジオキサン（２．５ｃｍ３）中のクロロギ酸ベンジル（０．２９０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）溶液を、水（５ｃｍ３）中の１－アミノシクロペンタンカルボン酸（Ｆｌｕｋａ）（０．２ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．４９０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で滴加した。撹拌を室温で一晩継続し、反応混合物をエーテルで洗浄した。水層を２Ｍの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し（（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を除去して、静置すると固化する油としてカルバミン酸塩 ２１（０．２５３ｇ、６２％）を得た。カルバミン酸塩 ２１は、１Ｈ ＮＭＲ分析によって、７０：３０の立体構造異性体混合物であることが示された（比は、多数及び少数の立体構造異性体それぞれのＮ－Ｈプロトンに帰属されるδ５．３１及び７．２９～７．４０での共鳴の積分から推定した）：融点７０－８０°Ｃ（文献値１８２－８６°Ｃ，酢酸エチル，石油エーテル）；δＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３；Ｍｅ４Ｓｉ）１．８３（４Ｈ，ｂｒｓ，２ｘシクロペンチル－Ｈ２），２．０４（２Ｈ，ｂｒｓ，シクロペンチル－Ｈ２），２．２０－２．４０（２Ｈ，ｍ，シクロペンチル－Ｈ２），５．１３（２Ｈ，ｂｒｓ，ＯＣＨ２Ｐｈ），５．３１（０．７Ｈ，ｂｒｓ，Ｎ－Ｈ）及び７．２９－７．４０（５．３Ｈ，ｍ，Ｐｈ及びＮ－Ｈ＊）；δＣ（１００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）２４．６（ＣＨ２，シクロペンチル－Ｃ），３７．５（ＣＨ２，シクロペンチル－Ｃ），６６．０（四重線，シクロペンチル－Ｃ），６６．８（ＣＨ２，ＯＣＨ２Ｐｈ），１２８．０（ＣＨ，Ｐｈ），１２８．１（ＣＨ，Ｐｈ），１２８．４（ＣＨ，Ｐｈ），１３６．１（四重線，Ｐｈ），１５５．８（四重線，ＮＣＯ２）及び１７９．５（四重線，ＣＯ２Ｈ）。
＊は少数の立体構造異性体に帰属される共鳴を意味する。
【0226】
Ｎ－ベンジルオキシカルボニルシクロペンチル－グリシル－Ｌ－２－メチルプロリン酸メチル ２２
乾燥トリエチルアミン（０．１９ｃｍ３、１．４ｍｍｏｌ）を乾燥１，２－ジクロロエタン（２４ｃｍ３）中の塩酸塩 １０（７８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、カルボン酸 ２１（０．１５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（Ａｃｒｏｓ）（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で滴加し、反応混合物を１０分間撹拌した。２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＩＰ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．１２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を還流しながら１９時間加熱した。次いで、１０％塩酸水溶液（３０ｃｍ３）及び炭素水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｃｍ３）で続けて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で乾燥状態まで蒸発させた。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル－ヘキサン）で精製して、アミド ２２（３９ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。アミド ２２は、１３Ｃ ＮＭＲ分析によって、ｔｒａｎｓ：ｃｉｓが３：１のカルバミン酸塩の立体構造異性体混合物として存在することが示された（比は、多数及び少数の立体構造異性体それぞれのカルバミン酸カルボニル－Ｃ原子に帰属されるδ１５４．１及び１５５．７での共鳴の相対強度から推定した）：融点２００－２０３℃；［α］Ｄ－５４．５（ＣＨ２Ｃｌ２中ｃ１．５２）；νｍａｘ（フィルム）／ｃｍ－１３４３２，３２３９，３０４２，２９５３，１７３６，１７１２，１６２７，１５４０，１４５５，１４１７，１４３９，１３７４，１２８２，１２５６，１２１６，１１９４，１１７１，１１５６，１１３６，１１００，１０８１，１０４２，１０２０，１０７，９５３，９１７，８７６，７５６及び７０１；δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３３－１．５３（３Ｈ，ｂｒｍ，Ｐｒｏα－ＣＨ３），１．６２－２．２０（１１Ｈ，ｍ，Ｐｒｏβ－Ｈ２，Ｐｒｏγ－Ｈ２及び７ｘシクロペンチル－Ｈ），２．５９－２．７１（１Ｈ，ｂｒｍ，１ｘシクロペンチル－Ｈ），３．３１－３．４２（１Ｈ，ｂｒｍ，Ｐｒｏδ－ＨＡＨＢ），３．５８－３．７９（４Ｈ，ｂｒｍ，ＯＣＨ３及びＰｒｏδ－ＨＡＨＢ），４．９２－５．１７（３Ｈ，ｍ，Ｎ－Ｈ及びＯＣＨ２Ｐｈ）及び７．２７－７．４２（５Ｈ，ｓ，Ｐｈ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２１．７（ＣＨ３，Ｐｒｏα－ＣＨ３），２４．１＊（ＣＨ２，シクロペンチル－Ｃ），２４．２（ＣＨ２，シクロペンチル－Ｃ），２４．４（ＣＨ２，Ｐｒｏγ－Ｃ），２４．５（ＣＨ２，シクロペンチル－Ｃ），３６．４（ＣＨ２，シクロペンチル－Ｃ），３７．１（ＣＨ２，シクロペンチル－Ｃ），３７．２＊（ＣＨ２，シクロペンチル－Ｃ），３７．７（ＣＨ２，Ｐｒｏβ－Ｃ），３８．２＊（ＣＨ２，シクロペンチル－Ｃ），４８．５（ＣＨ２，Ｐｒｏδ－Ｃ），５２．１（ＣＨ３，ＯＣＨ３），６６．６（ＣＨ２，ＯＣＨ２Ｐｈ），６６．９（四重線，Ｐｒｏα－Ｃ），６７．２（四重線，Ｇｌｙα－Ｃ），１２７．８（ＣＨ，Ｐｈ），１２８．２（ＣＨ，Ｐｈ），１２８．４（ＣＨ，Ｐｈ），１３６．６（四重線，Ｐｈ），１５４．１（四重線，ＮＣＯ２），１５５．７＊（四重線，ＮＣＯ２），１７０．５（四重線，Ｇｌｙ－ＣＯ）及び１７４．７（四重線，ＣＯ２ＣＨ３）；ｍ／ｚ（ＥＩ＋）３８８．１９９１（Ｍ＋．Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ５に対する計算値３８８．１９９８）。
乾燥トリエチルアミン（０．１９ｃｍ３、１．４ｍｍｏｌ）を乾燥１，２－ジクロロエタン（２４ｃｍ３）中の塩酸塩 １０（７８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、カルボン酸 ２１（０．１５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（Ａｃｒｏｓ）（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で滴加し、反応混合物を１０分間撹拌した。２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＩＰ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．１２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を還流しながら１９時間加熱した。次いで、１０％塩酸水溶液（３０ｃｍ３）及び炭素水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｃｍ３）で続けて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で乾燥状態まで蒸発させた。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル－ヘキサン）で精製して、アミド ２２（３９ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。アミド ２２は、１３Ｃ ＮＭＲ分析によって、ｔｒａｎｓ：ｃｉｓが３：１のカルバミン酸塩の立体構造異性体混合物として存在することが示された（比は、多数及び少数の立体構造異性体それぞれのカルバミン酸カルボニル－Ｃ原子に帰属されるδ１５４．１及び１５５．７での共鳴の相対強度から推定した）：融点２００－２０３℃；［α］Ｄ－５４．５（ＣＨ２Ｃｌ２中ｃ１．５２）；νｍａｘ（フィルム）／ｃｍ－１３４３２，３２３９，３０４２，２９５３，１７３６，１７１２，１６２７，１５４０，１４５５，１４１７，１４３９，１３７４，１２８２，１２５６，１２１６，１１９４，１１７１，１１５６，１１３６，１１００，１０８１，１０４２，１０２０，１０７，９５３，９１７，８７６，７５６及び７０１；δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３３－１．５３（３Ｈ，ｂｒｍ，Ｐｒｏα－ＣＨ３），１．６２－２．２０（１１Ｈ，ｍ，Ｐｒｏβ－Ｈ２，Ｐｒｏγ－Ｈ２及び７ｘシクロペンチル－Ｈ），２．５９－２．７１（１Ｈ，ｂｒｍ，１ｘシクロペンチル－Ｈ），３．３１－３．４２（１Ｈ，ｂｒｍ，Ｐｒｏδ－ＨＡＨＢ），３．５８－３．７９（４Ｈ，ｂｒｍ，ＯＣＨ３及びＰｒｏδ－ＨＡＨＢ），４．９２－５．１７（３Ｈ，ｍ，Ｎ－Ｈ及びＯＣＨ２Ｐｈ）及び７．２７－７．４２（５Ｈ，ｓ，Ｐｈ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２１．７（ＣＨ３，Ｐｒｏα－ＣＨ３），２４．１＊（ＣＨ２，シクロペンチル－Ｃ），２４．２（ＣＨ２，シクロペンチル－Ｃ），２４．４（ＣＨ２，Ｐｒｏγ－Ｃ），２４．５（ＣＨ２，シクロペンチル－Ｃ），３６．４（ＣＨ２，シクロペンチル－Ｃ），３７．１（ＣＨ２，シクロペンチル－Ｃ），３７．２＊（ＣＨ２，シクロペンチル－Ｃ），３７．７（ＣＨ２，Ｐｒｏβ－Ｃ），３８．２＊（ＣＨ２，シクロペンチル－Ｃ），４８．５（ＣＨ２，Ｐｒｏδ－Ｃ），５２．１（ＣＨ３，ＯＣＨ３），６６．６（ＣＨ２，ＯＣＨ２Ｐｈ），６６．９（四重線，Ｐｒｏα－Ｃ），６７．２（四重線，Ｇｌｙα－Ｃ），１２７．８（ＣＨ，Ｐｈ），１２８．２（ＣＨ，Ｐｈ），１２８．４（ＣＨ，Ｐｈ），１３６．６（四重線，Ｐｈ），１５４．１（四重線，ＮＣＯ２），１５５．７＊（四重線，ＮＣＯ２），１７０．５（四重線，Ｇｌｙ－ＣＯ）及び１７４．７（四重線，ＣＯ２ＣＨ３）；ｍ／ｚ（ＥＩ＋）３８８．１９９１（Ｍ＋．Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ５に対する計算値３８８．１９９８）。
【0227】
（８ａＳ）－メチル－スピロ［シクロペンタン－１，３（４Ｈ）－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン］－１，４（２Ｈ）－ジオン（環状シクロペンチル－Ｇ－２ＭｅＰ）
メタノール（４．６ｃｍ３）中のアミド ２２（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）溶液に、活性炭上の１０％Ｐｄ（２．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加し、容器に水素ガスを流した。得られた懸濁液を、水素雰囲気下、激しく１７時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通してメタノール（１５ｃｍ３）で濾過した。濾液を減圧下で乾燥状態まで濃縮して、黄色の半固体を得、これを逆相Ｃ１８フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ；グラジエント溶出）で精製して、環状シクロペンチル－Ｇ－２ＭｅＰ（２０ｍｇ、６５％）を黄色固体として得た：融点１６０－１６３℃；［α］Ｄ－９７．９（ＣＨ２Ｃｌ２中ｃ１．６１）；νｍａｘ（フィルム）／ｃｍ－１３４２９，２９５６，２９２８，２８５６，１６６７，１６４３，１４６３，１４３２，１３７３，１３３９，１２５４，１２２４，１１７５，１０８６，１０４８，９７６，８３５，７７４及び７３０；δＨ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４７（３Ｈ，ｂｒｓ，８ａ－ＣＨ３），１．５６－２．１９（１１Ｈ，ｍ，８－Ｈ２，７－Ｈ２及び７ｘシクロペンチル），２．５８－２．６７（１Ｈ，ｂｒｍ，１ｘシクロペンチル），３．４８－３．５６（１Ｈ，ｍ，６－ＨＡＨＢ），３．７２－３．８２（１Ｈ，ｍ，６－ＨＡＨＢ）及び６．５６（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｎ－Ｈ）；δＣ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１９．９（ＣＨ２，７－Ｃ），２４．６（ＣＨ２，シクロペンチル），２４．９２（ＣＨ３，８ａ－ＣＨ３），２４．９３（ＣＨ２，シクロペンチル），３６．０（ＣＨ２，８－Ｃ），３８．７（ＣＨ２，シクロペンチル），４１．９（ＣＨ２，シクロペンチル），４４．８（ＣＨ２，６－Ｃ），６４．３（四重線，８ａ－Ｃ），６６．８（四重線，３－Ｃ），１６８．３（四重線，４－Ｃ）及び１７２．２（四重線，１－Ｃ）；ｍ／ｚ（ＥＩ＋）２２２．１３６９（Ｍ＋．Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ２に対する計算値２２２．１３６８）。
メタノール（４．６ｃｍ３）中のアミド ２２（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）溶液に、活性炭上の１０％Ｐｄ（２．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加し、容器に水素ガスを流した。得られた懸濁液を、水素雰囲気下、激しく１７時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）パッドに通してメタノール（１５ｃｍ３）で濾過した。濾液を減圧下で乾燥状態まで濃縮して、黄色の半固体を得、これを逆相Ｃ１８フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ；グラジエント溶出）で精製して、環状シクロペンチル－Ｇ－２ＭｅＰ（２０ｍｇ、６５％）を黄色固体として得た：融点１６０－１６３℃；［α］Ｄ－９７．９（ＣＨ２Ｃｌ２中ｃ１．６１）；νｍａｘ（フィルム）／ｃｍ－１３４２９，２９５６，２９２８，２８５６，１６６７，１６４３，１４６３，１４３２，１３７３，１３３９，１２５４，１２２４，１１７５，１０８６，１０４８，９７６，８３５，７７４及び７３０；δＨ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４７（３Ｈ，ｂｒｓ，８ａ－ＣＨ３），１．５６－２．１９（１１Ｈ，ｍ，８－Ｈ２，７－Ｈ２及び７ｘシクロペンチル），２．５８－２．６７（１Ｈ，ｂｒｍ，１ｘシクロペンチル），３．４８－３．５６（１Ｈ，ｍ，６－ＨＡＨＢ），３．７２－３．８２（１Ｈ，ｍ，６－ＨＡＨＢ）及び６．５６（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｎ－Ｈ）；δＣ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１９．９（ＣＨ２，７－Ｃ），２４．６（ＣＨ２，シクロペンチル），２４．９２（ＣＨ３，８ａ－ＣＨ３），２４．９３（ＣＨ２，シクロペンチル），３６．０（ＣＨ２，８－Ｃ），３８．７（ＣＨ２，シクロペンチル），４１．９（ＣＨ２，シクロペンチル），４４．８（ＣＨ２，６－Ｃ），６４．３（四重線，８ａ－Ｃ），６６．８（四重線，３－Ｃ），１６８．３（四重線，４－Ｃ）及び１７２．２（四重線，１－Ｃ）；ｍ／ｚ（ＥＩ＋）２２２．１３６９（Ｍ＋．Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ２に対する計算値２２２．１３６８）。
【0228】
Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ及びＩｎ Ｖｉｖｏ試験
以下の薬理学的研究は、ＰＴＨＳの症状を減弱させる環状Ｇ－２－アリルＰの有効性を実証している。それらは、限定することを意図するものではなく、本発明の他の組成物及び方法が、過度の実験を伴うことなく開発され得る。それらの組成物及び方法のすべては、本開示の一部であるとみなされる。以下の実験はすべて、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｈｉｌｅ Ａｎｉｍａｌ Ｅｔｈｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅまたは同等の規制機関によって承認されたガイドラインの下で開発されたプロトコールを使用して行った。
以下の薬理学的研究は、ＰＴＨＳの症状を減弱させる環状Ｇ－２－アリルＰの有効性を実証している。それらは、限定することを意図するものではなく、本発明の他の組成物及び方法が、過度の実験を伴うことなく開発され得る。それらの組成物及び方法のすべては、本開示の一部であるとみなされる。以下の実験はすべて、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃｈｉｌｅ Ａｎｉｍａｌ Ｅｔｈｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅまたは同等の規制機関によって承認されたガイドラインの下で開発されたプロトコールを使用して行った。
【0229】
実施例６：経口投与後におけるｃＧ２－アリルＰの脳内への送達
Ｉｎ ｖｉｖｏ研究において、雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（１４週齢）に、ｃＧ－２－アリルＰ（１００ｍｇ／ｋｇまたは２００ｍｇ／ｋｇのいずれか）を単回経口投与した。投与後１．５時間及び４時間の時点で脳脊髄液（ＣＳＦ）及び全血を収集し、投与後４時間の時点で脳組織を収集して、ｃＧ－２－アリルＰの曝露量を評価した。投与後１．５時間でのＣＳＦ及び血液中のｃＧ－２－アリルＰ、ならびに投与後４時間でのＣＳＦ、血液、及び脳内のｃＧ－２－アリルＰについて、以下の表１に示す。
Ｉｎ ｖｉｖｏ研究において、雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（１４週齢）に、ｃＧ－２－アリルＰ（１００ｍｇ／ｋｇまたは２００ｍｇ／ｋｇのいずれか）を単回経口投与した。投与後１．５時間及び４時間の時点で脳脊髄液（ＣＳＦ）及び全血を収集し、投与後４時間の時点で脳組織を収集して、ｃＧ－２－アリルＰの曝露量を評価した。投与後１．５時間でのＣＳＦ及び血液中のｃＧ－２－アリルＰ、ならびに投与後４時間でのＣＳＦ、血液、及び脳内のｃＧ－２－アリルＰについて、以下の表１に示す。
【0230】
【表1】
【0231】
単回経口投与１．５時間後の血液及びＣＳＦ中ｃＧ－２－アリルＰ、ならびに４時間後の血液、ＣＳＦ及び脳内のｃＧ－２－アリルＰの濃度は、ほぼ比例して増加した。投与４時間後の血液及び脳組織中のｃＧ－２－アリルＰの濃度は、ほぼ同等であった。
【0232】
実施例７：ピット・ホプキンス症候群のＴｃｆ４＋／－マウスモデルにおけるｃＧ－２－アリルＰの効果
Ａ．マウスモデルの関連性
数種の遺伝子操作されたＰＴＨＳげっ歯類モデルが作製されている（Ｔｈａｘｔｏｎ ｅｔ ａｌ，２０１８；Ｓｗｅａｔｔ， ２０１３）。これらのモデルは、ヘテロ接合性Ｔｃｆ４（Ｔｃｆ４＋／－）の周囲に共通の塩基を持つ。ハプロ不全のマウス（Ｔｃｆ４＋／－）は、ＰＴＨＳのモデル系として特徴づけられている（Ｋｅｎｎｅｄｙ ｅｔ ａｌ，２０１６）。Ｋｅｎｎｅｄｙ ｅｔ ａｌ（２０１６）による研究では、Ｔｃｆ４＋／－マウスが、社会的相互作用に対する嫌悪、学習能力の欠如、及び総合的な運動制御の障害を含む、ＰＴＨＳに関連する認知及び運動調節障害に一致する行動を示すことが明らかになった。
Ａ．マウスモデルの関連性
数種の遺伝子操作されたＰＴＨＳげっ歯類モデルが作製されている（Ｔｈａｘｔｏｎ ｅｔ ａｌ，２０１８；Ｓｗｅａｔｔ， ２０１３）。これらのモデルは、ヘテロ接合性Ｔｃｆ４（Ｔｃｆ４＋／－）の周囲に共通の塩基を持つ。ハプロ不全のマウス（Ｔｃｆ４＋／－）は、ＰＴＨＳのモデル系として特徴づけられている（Ｋｅｎｎｅｄｙ ｅｔ ａｌ，２０１６）。Ｋｅｎｎｅｄｙ ｅｔ ａｌ（２０１６）による研究では、Ｔｃｆ４＋／－マウスが、社会的相互作用に対する嫌悪、学習能力の欠如、及び総合的な運動制御の障害を含む、ＰＴＨＳに関連する認知及び運動調節障害に一致する行動を示すことが明らかになった。
【0233】
Ｂ．実験計画
Ｉｎ ｖｉｖｏ行動研究は、Ｇｅｎ．ＤＤＩ（Ｓａｎｔｉａｇｏ，Ｃｈｉｌｅ）が、Ｔｃｆ４＋／－変異マウス及び野生型同腹仔対照（ＷＴ）マウスで実施した。同腹仔対照は、Ｔｃｆ４＋／＋の遺伝子型で構成される。Ｔｃｆ４ホモ接合性変異体は胎生期から生後１日目で致死するため、Ｔｃｆ４変異マウスはすべてＴｃｆ４ヘテロ接合性変異体を使用した。行動実験には、１４週齢のマウスを処置群当たり１０匹使用した。実験は、ＵＫ Ａｎｉｍａｌｓ （Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ） Ａｃｔ， １９８６の要件に沿って行った。マウスはプラスチックケージ（３５×３０×１２ｃｍ）に５匹ずつ収容し、試験開始前に少なくとも１週間、動物施設に馴化させた。室温（２１℃±２℃）、相対湿度（５５％±５％）、１２時間の明暗サイクル（午前７時から午後７時まで点灯）、及び空気交換を自動制御した。動物は市販の固形飼料及び水を自由に摂取できた。試験は概日周期の明期に実施し、試験の順序は最もストレスのかかる試験を最後に行うという原則で決定した。アッセイは、Ｔｃｆ４＋／－マウスの当初の行動学的特徴を再現し、拡張させるように設計した。Ｔｃｆ４＋／－及びＷＴ対照マウスを、試験前に６週間処理し、以下の表２に記載するように、ｃＧ－２－アリルＰの投与３０分後に試験した。
Ｉｎ ｖｉｖｏ行動研究は、Ｇｅｎ．ＤＤＩ（Ｓａｎｔｉａｇｏ，Ｃｈｉｌｅ）が、Ｔｃｆ４＋／－変異マウス及び野生型同腹仔対照（ＷＴ）マウスで実施した。同腹仔対照は、Ｔｃｆ４＋／＋の遺伝子型で構成される。Ｔｃｆ４ホモ接合性変異体は胎生期から生後１日目で致死するため、Ｔｃｆ４変異マウスはすべてＴｃｆ４ヘテロ接合性変異体を使用した。行動実験には、１４週齢のマウスを処置群当たり１０匹使用した。実験は、ＵＫ Ａｎｉｍａｌｓ （Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ） Ａｃｔ， １９８６の要件に沿って行った。マウスはプラスチックケージ（３５×３０×１２ｃｍ）に５匹ずつ収容し、試験開始前に少なくとも１週間、動物施設に馴化させた。室温（２１℃±２℃）、相対湿度（５５％±５％）、１２時間の明暗サイクル（午前７時から午後７時まで点灯）、及び空気交換を自動制御した。動物は市販の固形飼料及び水を自由に摂取できた。試験は概日周期の明期に実施し、試験の順序は最もストレスのかかる試験を最後に行うという原則で決定した。アッセイは、Ｔｃｆ４＋／－マウスの当初の行動学的特徴を再現し、拡張させるように設計した。Ｔｃｆ４＋／－及びＷＴ対照マウスを、試験前に６週間処理し、以下の表２に記載するように、ｃＧ－２－アリルＰの投与３０分後に試験した。
【0234】
【表2】
【0235】
実施例８：オープンフィールドでの活動性低下
オープンフィールド（ＯＦ）試験は、不安／多動の判定、及び学習の最も初歩的な形態の１つである新奇環境に対する馴化に用いられる複合試験であり、その際、同一の環境に繰り返し曝す作用による探索の減少が、記憶の指標とされるものである。この試験は、通常、１０分及び２４時間の馴化セッションである、２回のオープンフィールドへの曝露セッションで研究される。
オープンフィールド（ＯＦ）試験は、不安／多動の判定、及び学習の最も初歩的な形態の１つである新奇環境に対する馴化に用いられる複合試験であり、その際、同一の環境に繰り返し曝す作用による探索の減少が、記憶の指標とされるものである。この試験は、通常、１０分及び２４時間の馴化セッションである、２回のオープンフィールドへの曝露セッションで研究される。
【0236】
この研究で使用するデバイスは、１０ｃｍ四方に分割された、５０×３０ｃｍの灰色のＰＶＣ製閉鎖的活動領域である。マウスを試験５～２０分前に実験室に入れる。マウスを角に面した角の区画に配置し、３分間観察する。入った区画（体全体）の数と立ち上がり（グルーミングは別として両前足が地面から離れること）の数をカウントする。初回の立ち上がりまでの潜時にも留意する。フィールド内でのマウスの移動を映像追跡デバイス（ｖＮＴ４．０，Ｖｉｅｗｐｏｉｎｔ）で３００秒間記録した。マウスがフィールドの最も明るい中心部に入るまでの潜時、この中心領域で過ごした時間、及び全活動量（軌跡のセンチメートル単位の長さに関する）を記録した。
【0237】
オープンフィールド（ＯＦ）試験は、新奇及び馴染みのある条件下での日々の扱いに馴化した動物において、探索行動、不安、ならびに／または活動性低下及び多動を特徴づけるために用いられる試験である。オープンフィールドに曝露されている間、マウスはその環境に馴化していくため、経時的にマウスの探索行動は減り、移動量が減少することが示される。
【0238】
本実験では、初回の曝露時（Ｔ１）、１０分後の２回目の曝露時（Ｔ２）、及び２４時間後の３回目の曝露時（Ｔ３）に、移動と立ち上がりを記録した。１０分及び２４時間の時点で自発運動または立ち上がりが減らなかった場合、それぞれ、短期記憶と長期記憶の欠損が指し示される。
【0239】
ＰＴＨＳの活動性低下を処置することに対して、ｃＧ－２－アリルＰが有効であるかどうかを評価するために、オープンフィールド研究を実施した。３０分の試験セッションにわたり、Ｔｃｆ４＋／－では、ＷＴ同腹仔と比較して、オープンフィールド自発運動の測定でより低いスコアが検出された。
【0240】
結果を図２に示す。
【0241】
縦軸に相対的な移動距離、横軸に動物及びそれらの処置法を示している。ビヒクルのみで処置した野生型（ＷＴ）マウス（左列）を１００％の移動とみなした。ビヒクルのみで処置したＴｃｆ４＋／－マウス（左から２列目）は、ＷＴマウスと比較して約６０％の移動度しか示さなかったため、活動性低下であることが認められた。ＮＮＺ－２５９１（ｃＧ－２－アリルＰ）で処置したＷＴマウス（左から３列目）は、ビヒクルで処置したＷＴマウスよりもわずかに高い移動度を示したが、この差は小さく、統計的に有意ではなかった。ビヒクルのみで処置したＴｃｆ４＋／－マウスとは対照的に、１００ｍｇ／ｋｇのＮＮＺ－２５９１（ｃＧ－２－アリルＰ）で処置したＴｃｆ４＋／－マウス（左から４列目）は、驚くべきことに、ビヒクルのみで処置したＷＴマウスの場合とほぼ同じ移動度を示すことが認められた。２００ｍｇ／ｋｇのＮＮＺ－２５９１（ｃＧ－２－アリルＰ）で処置したＷＴマウス（左から５列目）は、ビヒクルのみ、または１００ｍｇ／ｋｇのＮＮＺ－２５９１（ｃＧ－２－アリルＰ）のいずれかで処置したＷＴマウスの場合とほぼ同一の移動度を示した。ＮＮＺ－２５９１（ｃＧ－２－アリルＰ）の効果は、統計的に有意であった。本発明者らは、１００ｍｇ／ｋｇまたは２００ｍｇ／ｋｇのいずれかのＮＮＺ－２５９１（ｃＧ－２－アリルＰ）により、Ｔｃｆ４＋／－マウスにおけるこの軽度～中等度の活動性低下が正常化された、と結論づける。
【0242】
オープンフィールド（活動性低下）
ＡＮＯＶＡ＝分散分析；ｎｓ＝有意ではない；ＷＴ＝野生型同腹仔対照；
＊＊＊＊＝ｐ＜０．００００１
ＡＮＯＶＡ＝分散分析；ｎｓ＝有意ではない；ＷＴ＝野生型同腹仔対照；
＊＊＊＊＝ｐ＜０．００００１
【0243】
【表3】
【0244】
【表4】
【0245】
実施例９：セルフグルーミング
反復的なセルフグルーミングはマウスの特徴である。Ｔｃｆ４＋／－マウスでは、野生型マウスと比較して、セルフグルーミングの回数が増加することが示されている。ＮＮＺ－２５９１（ｃＧ－２－アリルＰ）により、Ｔｃｆ４＋／－マウスのセルフグルーミング行動が正常化され得るかどうかを確認するために、図３に示すように、一連の研究を行った。
反復的なセルフグルーミングはマウスの特徴である。Ｔｃｆ４＋／－マウスでは、野生型マウスと比較して、セルフグルーミングの回数が増加することが示されている。ＮＮＺ－２５９１（ｃＧ－２－アリルＰ）により、Ｔｃｆ４＋／－マウスのセルフグルーミング行動が正常化され得るかどうかを確認するために、図３に示すように、一連の研究を行った。
【0246】
縦軸に１０分間の試験時間中グルーミングに費やした時間（秒）、横軸に動物及び処置法を示している。ビヒクルのみで処置した野生型（ＷＴ）マウス（左列）は、約１１０秒間セルフグルーミングをした。ビヒクルのみで処置したＴｃｆ４＋／－マウス（左から２列目）は、ビヒクルのみで処置したＷＴマウスと比較して、セルフグルーミンを多く行った。１００ｍｇ／ｋｇのＮＮＺ－２５９１（ｃＧ－２－アリルＰ）で処置したＷＴマウス（左から３列目）は、ビヒクルのみで処置したＷＴマウスの場合とほぼ同一の時間、セルフグルーミングをした。この差は統計的に有意ではなかった。予想外にも、１００ｍｇ／ｋｇのＮＮＺ－２５９１（ｃＧ－２－アリルＰ；左から４列目）または２００ｍｇ／ｋｇ（右列）で処置したＴｃｆ４＋／－マウスでは、ＷＴビヒクル処置マウスとほぼ同一のセルフグルーミング時間であり、ビヒクルのみで処置したＴｃｆ４＋／－マウスがセルフグルーミングに費やした時間よりも短かったことが認められた。この統計的に有意な所見は、Ｔｃｆ４＋／－マウスにおいて全く予想外なものであった。
【0247】
セルフグルーミング／反復行動
ＡＮＯＶＡ＝分散分析；ｎｓ＝有意ではない；ＷＴ＝野生型同腹仔対照
＊＊＊＊＝ｐ＜０．０００１
ＡＮＯＶＡ＝分散分析；ｎｓ＝有意ではない；ＷＴ＝野生型同腹仔対照
＊＊＊＊＝ｐ＜０．０００１
【0248】
【表5】
【0249】
【表6】
【0250】
本発明者らは、Ｔｃｆ４＋／－変異の結果としての反復行動（セルフグルーミング）の上昇は、１００ｍｇ／ｋｇまたは２００ｍｇ／ｋｇのいずれかの用量における、ｃＧ－２－アリルＰでの処置によって修正された、と結論づける。
【0251】
実施例１０：恐怖条件付け
事象または文脈のいずれかに対する恐怖条件付けは、多くの種でよく研究されている連合学習の一形態である。マウスでは、すくみ行動としても知られている動作の停止で恐怖が示されることが多い。捕食動物は動いている獲物を見つけることが多いので、すくみは獲物となる種にとって適応的である。文脈的（遅延）恐怖条件付けに用いられる従属指標は、無条件刺激（フットショック）と条件刺激（ＣＳ；例えば、可聴音）とのペアリング、特定の文脈及び／または手がかりなどの後に生じる、すくみ反応である。条件付けする文脈において、音とペアリングされるフットショックを施したとしたら、音だけでなくその文脈も学習されることになる。
事象または文脈のいずれかに対する恐怖条件付けは、多くの種でよく研究されている連合学習の一形態である。マウスでは、すくみ行動としても知られている動作の停止で恐怖が示されることが多い。捕食動物は動いている獲物を見つけることが多いので、すくみは獲物となる種にとって適応的である。文脈的（遅延）恐怖条件付けに用いられる従属指標は、無条件刺激（フットショック）と条件刺激（ＣＳ；例えば、可聴音）とのペアリング、特定の文脈及び／または手がかりなどの後に生じる、すくみ反応である。条件付けする文脈において、音とペアリングされるフットショックを施したとしたら、音だけでなくその文脈も学習されることになる。
【0252】
文脈的恐怖条件付けは、条件付けの基本的な方法である。この方法は、動物を新奇環境に配置し、嫌悪刺激を与え、次いで、それを除去することを要する。動物がその環境と嫌悪刺激とを記憶し関連付けている場合、その動物を同一環境に戻すと、動物は一般にすくみ反応を示す。すくみは恐怖に対する反応であり、「呼吸以外の動作がないこと」と定義されている。このすくみ行動は、嫌悪刺激の強度、提示回数、及び対象が達した学習の程度に依存して、数秒から数分間続くことがある。
【0253】
Ｔｃｆ４＋／－変異を有する動物では、野生型マウスよりもすくみ行動が少ないことが示されている。この不適応行動は深刻な結果をもたらす可能性がある。したがって、ＮＮＺ－２５９１（ｃＧ－２－アリルＰ）により、Ｔｃｆ４＋／－マウスにおいて正常な恐怖条件付けに回復できるかどうかを判定するために、一連の研究を行った。図４は、これらの研究結果を示している。
【0254】
図４の縦軸に、５分間の試験時間にわたってすくみに費やされた時間の割合を示す。横軸に動物及びそれらの処置法を示している。
【0255】
ビヒクルのみで処置した野生型マウス（左列）は、約５０％の時間をすくみ行動に費やした。対照的に、Ｔｃｆ４＋／－マウス（左から２列目）では、すくみ行動に費やした時間に大幅な減少が示された。これは統計的に有意であった。
【0256】
１００ｍｇ／ｋｇ（左から３列目）または２００ｍｇ／ｋｇ（左から５列目）のいずれかのＮＮＺ－２５９１（ｃＧ－２－アリルＰ）で処置したＷＴマウスは、ビヒクルのみで処置したＷＴマウスとほぼ同一の時間、すくみ行動を示した。
【0257】
ビヒクルで処置したＴｃｆ４＋／－マウスとは対照的に、１００ｍｇ／ｋｇ（左から４列目）または２００ｍｇ／ｋｇ（右列）のいずれかで処置したマウスは、ＷＴマウスと同様の時間をすくみ行動に費やした。ＷＴと２００ｍｇ／ｋｇで処置した動物との差は、統計的に有意ではなかった。但し、ＮＮＺ－２５９１（ｃＧ－２－アリルＰ）で処置したマウスでは、すくみ行動に費やされた時間が、ビヒクルで処置したＴｃｆ４＋／－マウスより、大幅かつ統計的有意に長かった。
【0258】
恐怖条件付け
ＡＮＯＶＡ＝分散分析；ｎｓ＝有意ではない；ＷＴ＝野生型同腹仔対照；
＊＊＊＊＝ｐ＜０．０００１：＊＊＊＝ｐ＜０．００１；＊＝ｐ＜０．０５
ＡＮＯＶＡ＝分散分析；ｎｓ＝有意ではない；ＷＴ＝野生型同腹仔対照；
＊＊＊＊＝ｐ＜０．０００１：＊＊＊＝ｐ＜０．００１；＊＝ｐ＜０．０５
【0259】
【表7】
【0260】
【表8】
【0261】
実施例１１：社会的相互作用
ヒトにおいて、社会的認知及び社会性記憶は非常に重要である。ＰＴＨＳを有するヒトでは、ＰＴＨＳを有しないヒトと比較して、社会的認知及び社会性記憶の量が少ないことが示されている。同様に、Ｔｃｆ４＋／－マウスでは、野生型マウスと比較して、社会的相互作用が大幅に低減していることが示されている。したがって、ＮＮＺ－２５９１（ｃＧ－２－アリルＰ）がこの状態を正常化するのに有効であり得るかどうかを判定するために、マウスで一連の研究を行った。この研究では、マウスが新奇マウスを嗅ぐ動作に費やした時間を測定した。
ヒトにおいて、社会的認知及び社会性記憶は非常に重要である。ＰＴＨＳを有するヒトでは、ＰＴＨＳを有しないヒトと比較して、社会的認知及び社会性記憶の量が少ないことが示されている。同様に、Ｔｃｆ４＋／－マウスでは、野生型マウスと比較して、社会的相互作用が大幅に低減していることが示されている。したがって、ＮＮＺ－２５９１（ｃＧ－２－アリルＰ）がこの状態を正常化するのに有効であり得るかどうかを判定するために、マウスで一連の研究を行った。この研究では、マウスが新奇マウスを嗅ぐ動作に費やした時間を測定した。
【0262】
これらの研究を行うために、親密性を誘発し、新奇刺激動物が導入される際に嗅ぐ動作を高レベルに回復させるための曝露を繰り返し、その際に新奇マウスを嗅ぐ動作に費やした時間によってマウスを評価した。各群の動物における嗅ぐ動作の発生回数を測定した。これらの研究の結果を図５に示す。縦軸に新奇マウスを嗅ぐ動作に費やした時間、横軸に動物及び処置法を示している。
【0263】
ビヒクルのみで処置したＷＴマウス（左列）が新奇マウスを嗅ぐ動作に費やした時間を、実験における対照として用いた。ビヒクルのみで処置したＴｃｆ４＋／－マウス（左から２列目）では、新奇マウスを嗅ぐ動作の時間が大幅に少なくなることが示された。１００ｍｇ／ｋｇ（左から３列目）または２００ｍｇ／ｋｍ（左から５列目）のいずれかで処置したＷＴマウスでは、新奇マウスを嗅ぐ動作に費やした時間がほぼ同じであることが示された。１００ｍｇ／ｋｇ（左から４列目）または２００ｍｇ／ｋｇ（右列）のいずれかの用量におけるｃＧ－２－アリルＰで処置したＴｃｆ４＋／－マウスでは、ビヒクルのみで処置したＴｃｆ４＋／－マウスと比較して、新奇マウスと共に費やした時間が大幅かつ統計的有意に増加したことが示された。
【0264】
社交性
ＡＮＯＶＡ＝分散分析；ｎｓ＝有意ではない；ＷＴ＝野生型同腹仔対照；
＊＊＊＊＝ｐ＜０．０００１
ＡＮＯＶＡ＝分散分析；ｎｓ＝有意ではない；ＷＴ＝野生型同腹仔対照；
＊＊＊＊＝ｐ＜０．０００１
【0265】
【表9】
【0266】
実施例１２：巣作り
巣作りはマウスが子孫を育てるために必要な活動であり、社会適応及び日常生活動作の指標となる。Ｔｃｆ４＋／－マウスは、野生型マウスよりも大幅に質が低い巣を作る。したがって、ＮＮＺ－２５９１（ｃＧ－２－アリルＰ）により、巣作りの質が回復し得るかどうかを判定するために、一連の研究を行った。結果を図６に示す。縦軸に巣作りの質を１～５のグレードで示し、横軸に動物及び処置法を示す。
巣作りはマウスが子孫を育てるために必要な活動であり、社会適応及び日常生活動作の指標となる。Ｔｃｆ４＋／－マウスは、野生型マウスよりも大幅に質が低い巣を作る。したがって、ＮＮＺ－２５９１（ｃＧ－２－アリルＰ）により、巣作りの質が回復し得るかどうかを判定するために、一連の研究を行った。結果を図６に示す。縦軸に巣作りの質を１～５のグレードで示し、横軸に動物及び処置法を示す。
【0267】
ビヒクルのみで処置した野生型マウスでは、巣作りの質は約５を示した。対照的に、ビヒクルのみで処置したＴｃｆ４＋／－マウス（左から２列目）は、大幅に質が低い巣を作った。１００ｍｇ／ｋｇ（左から３列目）または２００ｍｇ／ｋｇ（左から５列目）のいずれかのＮＮＺ－２５９１（ｃＧ－２－アリルＰ）で処置したＷＴマウスは、ビヒクルで処置したＷＴマウスの巣とほぼ同質の巣を作った。１００ｍｇ／ｋｇ（左から４列目）または２００ｍｇ／ｋｇ（右列）のいずれかのＮＮＺ－２５９１（ｃＧ－２－アリルＰ）で処置したＴｃｆ４＋／－マウスでは、巣の質がＷＴマウスとほぼ同じレベルまで正常化された。ＮＮＺ－２５９１で処置したＴｃｆ４＋／－マウスにより作られた巣の質の差については、ビヒクルのみで処置したＴｃｆ４＋／－マウスにより作られた巣よりも、大幅かつ統計的有意に良好であった。
【0268】
日常生活試験
ＡＮＯＶＡ＝分散分析；ｎｓ＝有意ではない；ＷＴ＝野生型同腹仔対照；＊＊＊＊＝ｐ＜０．０００１。
ＡＮＯＶＡ＝分散分析；ｎｓ＝有意ではない；ＷＴ＝野生型同腹仔対照；＊＊＊＊＝ｐ＜０．０００１。
【0269】
【表10】
【0270】
【表11】
【0271】
実施例１３：後肢の力
後肢の力は、捕食動物から飛び離れるマウスの能力を測るのに重要である。しかしながら、Ｔｃｆ４＋／－変異を有する動物では、捕食動物から飛び離れる能力が大幅に低く、したがってこの変異は、非常に深刻なものとなり、生命を脅かす可能性がある。また、後肢の力は、ヒトの運動機能の代替とみなされている。ＮＮＺ－２５９１（ｃＧ－２－アリルＰ）により、この状態の有用な処置が提供され得るかどうかを判定するために、後肢の力を測定する一連の研究を行った。これらの結果を図７に示す。縦軸にニュートン単位の力（Ｎ）、横軸に動物及び処置法を示している。
後肢の力は、捕食動物から飛び離れるマウスの能力を測るのに重要である。しかしながら、Ｔｃｆ４＋／－変異を有する動物では、捕食動物から飛び離れる能力が大幅に低く、したがってこの変異は、非常に深刻なものとなり、生命を脅かす可能性がある。また、後肢の力は、ヒトの運動機能の代替とみなされている。ＮＮＺ－２５９１（ｃＧ－２－アリルＰ）により、この状態の有用な処置が提供され得るかどうかを判定するために、後肢の力を測定する一連の研究を行った。これらの結果を図７に示す。縦軸にニュートン単位の力（Ｎ）、横軸に動物及び処置法を示している。
【0272】
ビヒクルのみで処置した野生型マウスは、約０．８Ｎの力を発生させることができた。対照的に、ビヒクルで処置したＴｃｆ４＋／－マウス（左から２列目）は、約０．３Ｎしか発生させることができなかった。これは大幅かつ統計的有意な欠損である。１００ｍｇ／ｋｇ（左から３列目）または２００ｍｇ／ｋｇ（左から５列目）のいずれかのＮＮＺ－２５９１で処置したＷＴマウスは、ビヒクルで処置したＷＴマウスとほぼ同一レベルの力を発生させることができた。１００ｍｇ／ｋｇ（左から４列目）または２００ｍｇ／ｋｇ（右列）のいずれかのＮＮＺ－２５９１で処置したＴｃｆ４＋／－マウスでは、ＷＴマウスが発生させた力とほぼ同じ力を発生させた。対照的に、１００ｍｇ／ｋｇ（左から４列目）または２００ｍｇ／ｋｇのいずれかのＮＮＺ－２５９１で処置したＴｃｆ４＋／－マウスは、ビヒクルで処置したＴｃｆ４＋／－マウスよりも、大幅かつ統計的有意に大きな力を発生させることができた。したがって、本発明者らは、ＰＴＨＳに起因する虚弱及び運動機能障害は、ｃＧ－２－アリルＰで処置することにより正常化される、と結論づける。
【0273】
力の試験（後肢）
ＡＮＯＶＡ＝分散分析；ｎｓ＝有意ではない；ＷＴ＝野生型同腹仔対照；
＊＊＊＊＝ｐ＜０．００００１。
ＡＮＯＶＡ＝分散分析；ｎｓ＝有意ではない；ＷＴ＝野生型同腹仔対照；
＊＊＊＊＝ｐ＜０．００００１。
【0274】
【表12】
【0275】
【表13】
【0276】
概要
表３に要約したように、Ｔｃｆ４＋／－マウスモデルを用いて、２００ｍｇ／ｋｇのｃＧ－２－アリルＰで６週間処置すると、試験したＰＴＨＳ表現型の行動のすべてが回復した。１００ｍｇ／ｋｇのｃＧ－２－アリルＰで処置すると、恐怖条件付けを除く試験した行動のすべてが回復した。なお、恐怖条件付けは改善されたが、野生型との有意差は残った。
表３に要約したように、Ｔｃｆ４＋／－マウスモデルを用いて、２００ｍｇ／ｋｇのｃＧ－２－アリルＰで６週間処置すると、試験したＰＴＨＳ表現型の行動のすべてが回復した。１００ｍｇ／ｋｇのｃＧ－２－アリルＰで処置すると、恐怖条件付けを除く試験した行動のすべてが回復した。なお、恐怖条件付けは改善されたが、野生型との有意差は残った。
【0277】
【表14】
【0278】
参考文献：
参照したすべての特許及び特許出願、ならびに以下の参考文献は、参照により本明細書に完全に組み込まれる。
参照したすべての特許及び特許出願、ならびに以下の参考文献は、参照により本明細書に完全に組み込まれる。
【0279】
Ａｍｉｅｌ Ｊ， Ｒｉｏ Ｍ， ｄｅ Ｐｏｎｔｕａｌ Ｌ， ｅｔ ａｌ． Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＴＣＦ４， ｅｎｃｏｄｉｎｇ ａ ｃｌａｓｓ Ｉ ｂａｓｉｃ ｈｅｌｉｘ－ｌｏｏｐ－ｈｅｌｉｘ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ， ａｒｅ ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ ｆｏｒ Ｐｉｔｔ－Ｈｏｐｋｉｎｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ， ａ ｓｅｖｅｒｅ ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｕｔｏｎｏｍｉｃ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ． Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ． ２００７；８０（５）：９８８－９９３．
Ｂｅｒｔｒａｎｄ Ｎ， Ｃａｓｔｒｏ ＤＳ， Ｇｕｉｌｌｅｍｏｔ Ｆ． Ｐｒｏｎｅｕｒａｌ ｇｅｎｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒａｌ ｃｅｌｌ ｔｙｐｅｓ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２００２；３（７）：５１７－５３０．
Ｂｌａｋｅ ＤＪ， Ｆｏｒｒｅｓｔ Ｍ， Ｃｈａｐｍａｎ ＲＭ， ｅｔ ａｌ． ＴＣＦ４， ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ， ａｎｄ Ｐｉｔｔ－Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ． Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ Ｂｕｌｌ． ２０１０；３６（３）：４４３－４４７． ｄｏｉ： ｈｔｔｐｓ：／／ ｄｏｉ． ｏｒｇ／１０． １０９３／ ｓｃｈｂｕｌ／ ｓｂｑ０３５．
Ｂｒｏｃｋｓｃｈｍｉｄｔ Ａ， Ｔｏｄｔ Ｕ， Ｒｙｕ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ｓｅｖｅｒｅ ｍｅｎｔａｌ ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｂｒｅａｔｈｉｎｇ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ （Ｐｉｔｔ－Ｈｏｐｋｉｎｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ） ｉｓ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｈａｐｌｏｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｂＨＬＨ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ＴＣＦ４． Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ． ２００７；１６（１２）：１４８８－１４９４．
Ｂｒｚｏｚｋａ ＭＭ， Ｒａｄｙｕｓｈｋｉｎ Ｋ， Ｗｉｃｈｅｒｔ ＳＰ， Ｅｈｒｅｎｒｅｉｃｈ Ｈ， Ｒｏｓｓｎｅｒ ＭＪ． Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ａｎｄ Ｓｅｎｓｏｒｉｍｏｔｏｒ Ｇａｔｉｎｇ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ Ｍｉｃｅ Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ＧｅｎｅＴｃｆ４ｉｎ ｔｈｅ Ｂｒａｉｎ． Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ． ２０１０；６８（１）：３３－４０． ｈｔｔｐｓ：／／ ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０． １０１６／ｊ ．ｂｉｏｐｓｙｃｈ． ２０１０． ０３．０１５．
Ｃｒｕｘ Ｓ， Ｈｅｒｍｓ Ｊ， Ｄｏｒｏｓｔｋａｒ ＭＭ． Ｔｃｆ４ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｓｐｉｎｅ ｄｅｎｓｉｔｙ ａｎｄ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ｔｈｅ ａｄｕｌｔ ｂｒａｉｎ． ＰＬｏＳ ＯＮＥ． ２０１８；１３（６）：ｅ０１９９３５９． ｈｔｔｐｓ： ／／ｄｏｉ． ｏｒｇ／ １０．１３７１／ ｊｏｕｒｎａｌ． ｐｏｎｅ． ０１９９３５９．
ｄｅ Ｐｏｎｔｕａｌ Ｌ， Ｍａｔｈｉｅｕ Ｙ， Ｇｏｌｚｉｏ Ｃ， ｅｔ ａｌ． Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ， ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ， ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ＴＣＦ４ ｇｅｎｅ ｉｎ Ｐｉｔｔ－Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ． Ｈｕｍ Ｍｕｔａｔ． ２００９；３０（４）：６６９－６７６．
Ｆｌｏｒａ Ａ， Ｇａｒｃｉａ ＪＪ， Ｔｈａｌｌｅｒ Ｃ， Ｚｏｇｈｂｉ ＨＹ． Ｔｈｅ Ｅ－ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｃｆ４ ｉｎｔｅｒａｃｔｓ ｗｉｔｈ Ｍａｔｈ１ ｔｏ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｕｂｓｅｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ．Ｓ．Ａ． ２００７；１０４（３９）：１５３８２－１５３８７． ＤＯＩ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．０７０７４５６１０４．
Ｆｏｒｒｅｓｔ ＭＰ， Ｗａｉｔｅ ＡＪ， Ｍａｒｔｉｎ－Ｒｅｎｄｏｎ Ｅ， Ｂｌａｋｅ ＤＪ． Ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ ｏｆ ｈｕｍａｎＴＣＦ４ａｆｆｅｃｔｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｃｅｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ， ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｔｏ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１３；８（８）：ｅ７３１６９． ｈｔｔｐｓ： ／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／ １０．１３７１／ ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ． ００７３１６９．
Ｇｕａｎ Ｊ， Ｍａｔｈａｉ Ｓ， Ｈａｒｒｉｓ Ｐ， ｅｔ ａｌ． Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｄｉｋｅｔｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ， ＮＮＺ２５９１， ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｓｏｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙ－ｍｏｔｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｓｃｈｅｍｉａ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｒａｔｓ． Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ． ２００７；５３（６）：７４９－７６２． ｈｔｔｐｓ： ／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／ １０．１０１６／ ｊ．ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍ． ２００７．０８．０１０．
Ｇｕａｎ Ｊ， Ｚｈａｎｇ Ｒ， Ｄａｌｅ－Ｇａｎｄａｒ Ｌ， Ｈｏｄｇｋｉｎｓｏｎ Ｓ， Ｖｉｃｋｅｒｓ ＭＨ． ＮＮＺ－２５９１， ａ ｎｏｖｅｌ ｄｉｋｅｔｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ， ｐｒｅｖｅｎｔｅｄ ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｕｔｅ ｍｅｍｏｒｙ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ａｄｕｌｔ ｒａｔ． Ｂｅｈａｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． ２０１０；２１０（２）：２２１－２２８． ｈｔｔｐｓ： ／／ｄｏｉ．ｏｒｇ ／１０．１０１６ ／ｊ．ｂｂｒ．２０１０．０２．０３９
Ｇｕａｎ Ｊ， Ｇｌｕｃｋｍａｎ Ｐ， Ｙａｎｇ Ｐ ｅｔ ａｌ． Ｃｙｃｌｉｃ ｇｌｙｃｉｎｅ－ｐｒｏｌｉｎｅ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ＩＧＦ－１ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ｂｙ ａｌｔｅｒｉｎｇ ｔｈｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ ＩＧＦＢＰ－３ ｔｏ ＩＧＦ－１．Ｓｃｉ Ｒｅｐ． ２０１４；４：４３８８． ＤＯＩ：１０．１０３８／ｓｒｅｐ０４３８８．
Ｋｅｎｎｅｄｙ ＡＪ ｅｔ ａｌ． Ｔｃｆ４Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ｓｙｎａｐｔｉｃ Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ， ＤＮＡ Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｍｅｍｏｒｙ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ． Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ． ２０１６ Ｓｅｐ ６；１６（１０）： ２６６６－２６８５．１０．１０１６／ ｊ．ｃｅｌｒｅｐ．２０１６． ０８．００４．
Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｉ ＲＶ， Ｍａｔｈａｉ Ｓ， Ｋｉｍ ＡＨ， Ｚｈａｎｇ Ｒ， Ｇｕａｎ Ｊ． Ａ ｎｏｖｅｌ ｄｉｋｅｔｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｇｉｖｅｎ ａｆｔｅｒ ｔｈｅ ｏｎｓｅｔ ｏｆ ６－ＯＨＤＡ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｏｔｏｒ ｄｅｆｉｃｉｔ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２００９；１５６（４）：６６２－６７２．
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【産業上の利用可能性】
【0280】
本開示の実施形態は、医療技術及び獣医学技術において有用であり、産業上利用することができる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【国際調査報告】