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特表2022-553191担体タンパク質の標的化された分解のための化合物およびその使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-12-22
(54)【発明の名称】担体タンパク質の標的化された分解のための化合物およびその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 401/14 20060101AFI20221215BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20221215BHJP
A61K 31/4545 20060101ALI20221215BHJP
A61K 47/54 20170101ALI20221215BHJP
【ＦＩ】
C07D401/14 CSP
A61P35/02
A61K31/4545
A61K47/54
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022522838
(86)(22)【出願日】2020-10-16
(85)【翻訳文提出日】2022-05-27
(86)【国際出願番号】 EP2020079281
(87)【国際公開番号】W WO2021074429
(87)【国際公開日】2021-04-22
(31)【優先権主張番号】19203700.0
(32)【優先日】2019-10-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】515054000
【氏名又は名称】ツェーエムエム－フォルシュングスツェントルム フュア モレクラレ メディツィン ゲーエムベーハー
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100126985
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 充利
(72)【発明者】
【氏名】ベンシモン，アリエル
(72)【発明者】
【氏名】ヴィンター，ゲオルク
(72)【発明者】
【氏名】スペルティ－フルガ，グリオ
【テーマコード（参考）】
4C063
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA05
4C063BB01
4C063CC25
4C063DD10
4C063EE01
4C076AA95
4C076CC27
4C076CC41
4C076CC42
4C076DD60
4C076EE59
4C076FF34
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC22
4C086GA07
4C086GA12
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA13
4C086NA14
4C086NA15
4C086ZB27
(57)【要約】
本発明は、ＳＬＣトランスポーターなどの膜貫通タンパク質が、化学物質によって誘発された分解を受けやすくする式（Ｉ）の化合物に関し、それによって多数の疾患に初めて対処することができる。特定には、本発明は、ユビキチン－プロテアソーム経路を介してＳＬＣトランスポーターの分解を誘導する能力を有する化合物に関する。本発明はまた、特定には、例えばがんに関連するＳＬＣトランスポーターの分解剤として使用するための、およびがんなどの様々な疾患の処置における使用のための、医薬として使用するための化合物および組成物、加えてこれらの化合物を含む医薬組成物にも関する。さらに、本発明は、本発明の化合物を投与することを含む、疾患または状態、例えばがんを処置するための方法に関する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の式（Ｉ）を有する化合物：【化1】
ＴＭＰＢＭは、膜貫通タンパク質に結合する部分であり、
Ｌは、リンカー部分であり；
ＥＢＭは、Ｅ３リガーゼの機能を改変する部分および／またはＥ３リガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバーに結合する部分であり、
式中、ＴＭＰＢＭは、以下の部分式（ＩＩ）：
【化2】
【化3】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、－Ｈ、－ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ１～３アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～２アルキル、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～２アルキル）２、－ＣＨＯ、－ＣＯ（Ｃ１～２アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１～２アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１～２アルキル）、およびＣＯＮ（－Ｃ１～２アルキル）２から選択され、各Ｃ１～２アルキルは、任意選択で、１個またはそれより多くのＦで置換されていてもよく、
環Ａは、任意選択で、１個またはそれより多くのＦで置換されていてもよい）。
【請求項2】
前記部分式（ＩＩ）の部分において、以下：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および各Ｒ４がそれぞれ水素であり、
Ｒ７がメチルであり、
Ｒ８がＨまたはＮＨ２であり、
環ＡはいずれもＦで置換されていないという定義が適用される、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
前記部分式（ＩＩ）の部分において、以下：１つのＲ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＦ２ＨおよびＣＨ２Ｆから選択され、
その他のＲ５がＨであり、
Ｒ６が、ＦまたはＣｌであるという定義が適用される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項4】
前記部分式（ＩＩ）の部分が、以下の式（ＩＩａ）：【化4】
【請求項5】
Ｌが、Ｃ１４～２４アルキレン、Ｃ１４～２４アルケニレン、およびＣ１４～２４アルキニレンから選択され、前記アルキレン、前記アルケニレンおよび前記アルキニレンがそれぞれ、任意選択で、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１～５ハロアルキル）、－ＣＮ、－ＯＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２１、－ＮＲ２１ＯＲ２１、－ＣＯＲ２１、－ＣＯＯＲ２１、－ＯＣＯＲ２１、－ＣＯＮＲ２１Ｒ２１、－ＮＲ２１ＣＯＲ２１、－ＮＲ２１ＣＯＯＲ２１、－ＯＣＯＮＲ２１Ｒ２１、－ＳＲ２１、－ＳＯＲ２１、－ＳＯ２Ｒ２１、－ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２１、－ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２１、－ＳＯ３Ｒ２１、および－ＮＯ２から独立して選択される１つまたはそれより多くの基で置換されていてもよく、さらに、前記アルキレン、前記アルケニレンまたは前記アルキニレンに含まれる１つまたはそれより多くの－ＣＨ２－単位は、それぞれ任意選択で、－Ｏ－、－ＮＲ２１－、－ＣＯ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、および－ＳＯ２－から独立して選択される基で置き換えられており；各Ｒ２１が、独立して、水素、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、前記アルケニルおよび前記アルキニルはそれぞれ、任意選択で、１つまたはそれより多くの基ＲＡｌｋで置換されていてもよく、さらに、前記カルボシクリルおよび前記ヘテロシクリルはそれぞれ、任意選択で、１つまたはそれより多くの基ＲＣｙｃで置換されていてもよく；
いずれか２つのＲ２１が、任意選択で、連結されて環を形成し；
各ＲＡｌｋが、独立して、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～５アルキレン）－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキレン）－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＯＨ、－ＮＨ－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１～５ハロアルキル）、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯ－ＮＨ２、－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯ－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＣＯＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＣＯＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－ＮＨ２、－ＳＯ２－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ－（Ｃ１～５アルキル）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記シクロアルキル、および前記ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、任意選択で、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、および－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）から独立して選択される１つまたはそれより多くの基で置換されていてもよく；
各ＲＣｙｃが、独立して、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～５アルキレン）－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキレン）－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＯＨ、－ＮＨ－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１～５ハロアルキル）、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯ－ＮＨ２、－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯ－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＣＯＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＣＯＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－ＮＨ２、－ＳＯ２－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ－（Ｃ１～５アルキル）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記シクロアルキル、および前記ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、任意選択で、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、および－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）から独立して選択される１つまたはそれより多くの基で置換されていてもよい、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
Ｃ１４～２４アルキレン、Ｃ１４～２４アルケニレン、およびＣ１４～２４アルキニレンが、それぞれＣ１５～２２アルキレン、Ｃ１５～２２アルケニレン、およびＣ１５～２２アルキニレンであり、好ましくは、それぞれＣ１６～２０アルキレン、Ｃ１６～２０アルケニレン、およびＣ１６～２０アルキニレンであり、前記アルキレン、前記アルケニレンおよび前記アルケニレンのそれぞれは、請求項６に記載の通りに改変されていてもよい、請求項５に記載の化合物。
【請求項7】
Ｌが、Ｃ１４～２４アルキレンおよびＣ１４～２４アルケニレンから選択され、より好ましくはＣ１５～２２アルキレン、Ｃ１５～２２アルケニレンから選択され、さらにより好ましくはＣ１６～２０アルキレンであり、さらにより好ましくはＣ１７～１９アルキレンであり、最も好ましくはＣ１７アルキレンであり、前記アルキレンおよびアルケニレンのそれぞれは、請求項６に記載の通りに改変されていてもよい、請求項５に記載の化合物。
【請求項8】
Ｌが、以下の構造：－Ｏ－Ｌ１－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－および－ＮＨ－Ｌ１－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－
（式中、Ｌ１は、Ｃ１３～１７アルキレンおよびＣ１３～１７アルケニレンから選択され、前記アルキレンおよび前記アルケニレンはそれぞれ、任意選択で、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３ハロアルキルから独立して選択される１つまたはそれより多くの基で置換されていてもよく、さらに前記アルキレンまたは前記アルケニレンに含まれる１つまたはそれより多くの－ＣＨ２－単位は、－Ｏ－、－ＮＲ２１－、－ＣＯ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、および－ＳＯ２－から独立して選択される基で置き換えられている）
のうち一方を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項9】
Ｌが、以下の構造：－Ｏ－Ｌ１－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－および－ＮＨ－Ｌ１－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－
（式中、Ｌ１は、Ｃ１３～１７アルキレンから選択され、前記アルキレンは、任意選択で、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキルおよびＣ１～３ハロアルキルから独立して選択される１つまたはそれより多くの基で置換されていてもよく、さらに前記アルキレンまたは前記アルケニレンに含まれる１つまたはそれより多くの－ＣＨ２－単位は、－Ｏ－、－ＮＲ２１および－ＣＯ－から独立して選択される基で置き換えられている）
のうち一方を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項10】
左側の－Ｏ－または－ＮＨ－が、前記項目のいずれかで定義されたＥＢＭに結合しており、右側のＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－が、前記項目のいずれかで定義されたＴＭＰＢＭに結合している、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項11】
ＥＢＭが、少なくとも１０μＭまたはそれ未満のＫｄでＥ３リガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバーに結合する部分である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項12】
ＥＢＭが、部分式（ＩＩＩ）の部分：【化5】
【化6】
Ｇは、－Ｃ（＝Ｏ）－およびＣＨ２から選択され、
環Ａは、任意選択で、１個またはそれより多くのＦで置換されていてもよい）
またはそのあらゆる立体異性体である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項13】
部分式（ＩＩＩ）において、Ｇが－Ｃ（＝Ｏ）－であり、環ＡはいずれもＦで置換されていない、請求項１２に記載の化合物。
【請求項14】
前記ＴＭＰＢＭが、膜輸送タンパク質に結合する部分から選択され、該膜輸送タンパク質は、好ましくは担体および／またはチャネルであり、より好ましくは担体である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項15】
前記ＴＭＰＢＭが、溶質担体（ＳＬＣ）タンパク質に結合する部分であり、好ましくは、ＳＬＣ１（高親和性グルタミン酸および中性アミノ酸トランスポーター）、ＳＬＣ２（促進型のＧＬＵＴトランスポーター）、ＳＬＣ３（ヘテロ型のアミノ酸トランスポーターの重いサブユニット）、ＳＬＣ４（炭酸水素塩トランスポーター）、ＳＬＣ５（ナトリウムグルコースコトランスポーター）、ＳＬＣ６（ナトリウムおよび塩化物依存性神経伝達物質トランスポーター）、ＳＬＣ７（カチオン性アミノ酸トランスポーター／糖タンパク質関連アミノ酸トランスポーター）、ＳＬＣ８（Ｎａ＋／Ｃａ２＋交換体）、ＳＬＣ９（Ｎａ＋／Ｈ＋交換体）、ＳＬＣ１０（ナトリウム胆汁酸塩共輸送）、ＳＬＣ１１（プロトン共役金属イオントランスポーター）、ＳＬＣ１２（電気的中性のカチオン－Ｃｌコトランスポーター）、ＳＬＣ１３（ヒト硫酸ナトリウム／カルボン酸コトランスポーター）、ＳＬＣ１４（尿素トランスポーター）、ＳＬＣ１５（プロトンオリゴペプチドコトランスポーター）、ＳＬＣ１６（モノカルボン酸トランスポーター）、ＳＬＣ１７（小胞グルタミン酸トランスポーター）、ＳＬＣ１８（小胞アミントランスポーター）、ＳＬＣ１９（葉酸／チアミントランスポーター）、ＳＬＣ２０（ＩＩＩ型リン酸ナトリウムコトランスポーター）、ＳＬＣ２１／ＳＬＣＯ（有機アニオントランスポーター）、ＳＬＣ２２（有機カチオン／アニオン／双性イオントランスポーター）、ＳＬＣ２３（Ｎａ＋依存性アスコルビン酸トランスポーター）、ＳＬＣ２４（Ｎａ＋／（Ｃａ２＋－Ｋ＋）交換体）、ＳＬＣ２５（ミトコンドリア担体）、ＳＬＣ２６（多官能性アニオン交換体）、ＳＬＣ２７（脂肪酸輸送タンパク質）、ＳＬＣ２８（Ｎａ＋共役ヌクレオシド輸送）、ＳＬＣ２９（促進型のヌクレオシドトランスポーター）、ＳＬＣ３０（亜鉛流出）、ＳＬＣ３１（銅トランスポーター）、ＳＬＣ３２（小胞阻害性アミノ酸トランスポーター）、ＳＬＣ３３（アセチル－ＣｏＡトランスポーター）、ＳＬＣ３４（ＩＩ型リン酸ナトリウムコトランスポーター）、ＳＬＣ３５（ヌクレオシド－糖トランスポーター）、ＳＬＣ３６（プロトン共役アミノ酸トランスポーター）、ＳＬＣ３７（糖－リン酸／リン酸交換体）、ＳＬＣ３８（システムＡおよびＮ、ナトリウム共役中性アミノ酸トランスポーター）、ＳＬＣ３９（金属イオントランスポーター）、ＳＬＣ４０（基底外側膜における鉄トランスポーター）、ＳＬＣ４１（ＭｇｔＥ様マグネシウムトランスポーター）、ＳＬＣ４２（Ｒｈアンモニウムトランスポーターファミリー（未決定））、ＳＬＣ４３（Ｎａ＋非依存性のシステムＬ様アミノ酸トランスポーター）、ＳＬＣ４４（コリン様トランスポーター）、ＳＬＣ４５（推定の糖トランスポーター）、ＳＬＣ４６（葉酸トランスポーター）、ＳＬＣ４７（多剤および毒素排出（ＭＡＴＥ））、ＳＬＣ４８（ヘムトランスポーター）、ＳＬＣ４９（ＦＬＶＣＲ関連トランスポーター）、ＳＬＣ５０（糖流出トランスポーター）、ＳＬＣ５１（ステロイドから誘導された分子のトランスポーター）、およびＳＬＣ５２（リボフラビントランスポーター）、ＳＬＣ５３（リン酸担体）、ＳＬＣ５４（ミトコンドリアのピルビン酸担体）、ＳＬＣ５５（ミトコンドリアのカチオン／プロトン交換体）、ＳＬＣ５６（シデロフレキシン）、ＳＬＣ５７（ＮｉＰＡ様マグネシウムトランスポーターファミリー）、ＳＬＣ５８（ＭａｇＴ様マグネシウムトランスポーターファミリー）、ＳＬＣ５９（ナトリウム依存性リゾホスファチジルコリンシンポーターファミリー）、ＳＬＣ６０（グルコーストランスポーター）、ＳＬＣ６１（モリブデン酸トランスポーターファミリー）、ＳＬＣ６２（ピロリン酸トランスポーター）、ＳＬＣ６３（スフィンゴシン－リン酸トランスポーター）、ＳＬＣ６４（ゴルジＣａ２＋／Ｈ＋交換体）、ＳＬＣ６５（ＮＰＣ型コレステロールトランスポーター）タンパク質からなるＳＬＣファミリーから選択されるＳＬＣに結合する部分であり、より好ましくは、ＳＬＣ９（Ｎａ＋／Ｈ＋交換体）ファミリータンパク質から選択されるＳＬＣに結合する部分であり、さらにより好ましくは、ＳＬＣ９Ａサブファミリータンパク質から選択されるＳＬＣに結合する部分である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項16】
前記ＴＭＰＢＭが、溶質担体（ＳＬＣ）タンパク質に結合する部分であり；（ｉ）ＳＬＣ（ｉ）は、細胞表面、小胞体（ＥＲ）、ゴルジ装置、ミトコンドリア、細胞内小胞および／またはリソソーム上に配置されたＳＬＣであり；
好ましくは、細胞表面上に配置されたＳＬＣは、ＳＬＣ３８Ａ１、ＳＬＣ３８Ａ２、ＳＬＣ２Ａ３、ＳＬＣ１Ａ５、ＳＬＣ１６Ａ１、ＳＬＣ４Ａ４、ＳＬＣ７Ａ３、ＳＬＣ１Ａ５およびＳＬＣ２Ａ１からなる群から選択され、ＥＲに配置されたＳＬＣは、ＳＬＣ３０Ａ９およびＳＬＣ３９Ａ７からなる群から選択され、ゴルジ装置上のＳＬＣは、ＳＬＣ３５Ｂ２およびＳＬＣ３３Ａ１からなる群から選択され、ミトコンドリア上のＳＬＣは、ＳＬＣ２５Ａ５０（ミトコンドリア担体ホモログ２（ＭＴＣＨ２）とも表記される）からなる群から選択され、リソソーム中に配置されたＳＬＣは、ＳＬＣ３８Ａ９からなる群から選択され、
より好ましくは、細胞表面上に配置されたＳＬＣは、ＳＬＣ３８Ａ１、ＳＬＣ３８Ａ２、ＳＬＣ２Ａ３、ＳＬＣ１Ａ５、ＳＬＣ１６Ａ１、ＳＬＣ４Ａ４およびＳＬＣ７Ａ３からなる群から選択され；
および／または
（ｉｉ）ＳＬＣは、ＳＬＣ９ファミリーのメンバーであり：
好ましくは、ＳＬＣは、ＳＬＣ９Ａ１、ＳＬＣ９Ａ２、ＳＬＣ９Ａ３、ＳＬＣ９Ａ４、ＳＬＣ９Ａ５、ＳＬＣ９Ａ６、ＳＬＣ９Ａ７、ＳＬＣ９Ａ８、ＳＬＣ９Ａ９、ＳＬＣ９Ｂ１、ＳＬＣ９Ｂ２、ＳＬＣ９Ｃ１およびＳＬＣ９Ｃ２からなる群から選択され、
より好ましくは、ＳＬＣは、ＳＬＣ９Ａ１、ＳＬＣ９Ａ２、ＳＬＣ９Ａ３、ＳＬＣ９Ａ４、ＳＬＣ９Ａ５、ＳＬＣ９Ａ６、ＳＬＣ９Ａ８、ＳＬＣ９Ａ９およびＳＬＣ９Ｂ２からなる群から選択され、
さらにより好ましくは、ＳＬＣは、ＳＬＣ９Ａ１、ＳＬＣ９Ａ２およびＳＬＣ９Ａ４からなる群から選択され、より好ましくは、ＳＬＣは、ＳＬＣ９Ａ１である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項17】
前記ＴＭＰＢＭが、ＳＬＣ９Ａ１に結合する部分である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項18】
前記ＴＭＰＢＭが、３～１７個の膜貫通ドメイン、好ましくは３～１４個の膜貫通ドメイン、好ましくは３～１３個の膜貫通ドメイン、好ましくは６～１４個の膜貫通ドメイン、好ましくは８～１４個の膜貫通ドメイン、さらにより好ましくは８～１２個の膜貫通ドメインを有するＳＬＣに結合する部分である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項19】
前記ＴＭＰＢＭが、前記ＳＬＣの阻害性の部位またはアロステリックな結合部位に結合する部分である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項20】
請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項21】
医薬的に許容される希釈剤、賦形剤または担体をさらに含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物または請求項２０に記載の組成物。
【請求項22】
医薬として使用するための、請求項１～１９または２１のいずれか一項に記載の化合物または請求項２０または２１に記載の組成物。
【請求項23】
疾患を処置することにおける使用のための方法であって、治療有効量の請求項１～１９、２１もしくは２２のいずれか一項に記載の化合物または請求項２０～２２のいずれか一項に記載の医薬組成物を、このような処置が必要な対象に投与することを含む、上記方法。
【請求項24】
がん、特定には白血病、例えば慢性骨髄性白血病を処置または防止することにおける使用のための、請求項１～１９、２１～２２のいずれか一項に記載の化合物、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の組成物、または請求項２３に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、膜貫通タンパク質／膜貫通タンパク質、例えばＳＬＣ／溶質担体タンパク質のユビキチン化をモジュレートする、特定にはそのユビキチン化を誘導する能力を有する式（Ｉ）の化合物に関する。特定には、本発明は、ユビキチン－プロテアソーム経路を介してＳＬＣ／溶質担体タンパク質の分解を誘導する能力を有する化合物に関する。本発明はまた、医薬として使用するための化合物および組成物、加えて、これらの化合物を含む医薬組成物、特定には、膜貫通タンパク質、例えばＳＬＣ／溶質担体タンパク質の分解剤（degrader）として使用するための化合物および組成物にも関する。さらに、本発明は、本発明の化合物を投与することを含む、疾患または状態、例えばがんを処置するための方法に関する。
【背景技術】
【0002】
溶質担体（ＳＬＣ）タンパク質、イオンチャネル、水チャネルおよびＡＴＰ駆動ポンプなどの膜透過トランスポーターのいくつかのファミリーが、細胞膜を通過する栄養素、イオンおよび代謝産物の交換を可能にする（Hediger, M. A.、Clemencon, B.、Burrier, R. E.およびBruford, E. A. The ABCs of membrane transporters in health and disease （SLC series）：Introduction. Molecular Aspects of Medicine 34、95～107（2013））。４５０種を超える溶質担体（ＳＬＣ）タンパク質が、ヒトゲノムにおいてコードされた膜透過トランスポーターの最も大きいクラスの代表である（Lin, L. Nature Publishing Group 14、543～560（2015））。多くのＳＬＣのオーファン状態に寄与するそれらの数回貫通する膜貫通ドメイン構造および疎水性は、天然のカーゴと機能的な阻害剤のどちらもない。配列類似性に基づき、６５種のファミリーが同定されている。例えば、アミノ酸の蓄積は、ＳＬＣ１、ＳＬＣ３／７、ＳＬＣ６、ＳＬＣ１５、ＳＬＣ１６、ＳＬＣ１７、ＳＬＣ３２、ＳＬＣ３６、ＳＬＣ３８およびＳＬＣ４３のメンバーによって媒介される。ＳＬＣスーパーファミリーのさらなるメンバー、例えばナトリウム／水素交換体のＳＬＣ９ファミリーは、原形質膜におけるイオン流量、または細胞オルガネラへの、および細胞オルガネラからの溶質輸送を調節する。特定には、ナトリウム／水素交換体またはナトリウム／プロトンのアンチポートは、１Ｎａ＋（イン）：１Ｈ＋（アウト）の化学量論で代謝によって生産されたプロトンを押し出すために、膜、例えば原形質膜にわたってナトリウム濃度勾配を利用することにより細胞のｐＨを維持するトランスポーターのファミリーである。例えば、ＮＨＥ１（ＳＬＣ９Ａ１としても公知）は、１個のＮａ＋イオンを１個のＨ＋イオンと交換する電気的中性であり可逆的なイオントランスポーターであり、細胞質内のアルカリ化と微環境の酸性化の両方に寄与する（Parksら、Nature Reviews Cancer 13、611～623（2013））。
【0003】
ＮＨＥ３は、ＳＬＣ９Ａ３としても公知であり、これは、腸と腎臓で高度に発現され、それらの組織におけるナトリウムの動きを調節する。ＮＨＥ１はまた、ＳＬＣ９Ａ１とも表記され、普遍的に発現されるトランスポーターであるとみなされている。ＮＨＥ３は、腸と腎臓で高度に発現され、それらの組織におけるナトリウムの動きを調節する。
【0004】
近年、主要な腫瘍形成性プロセスにおける一部のＳＬＣに関する直接の役割の証拠が集まりつつあり、ＳＬＣが、がんにおける標的化された医薬開発のために治療上魅力的な可能性があることが実証される（El-gebali, S.、Bentz, S.、Hediger、M. A.およびAnderle、P. Molecular Aspects of Medicine Solute carriers（SLCs） in cancer. Molecular Aspects of Medicine 34、719～734（2013）；QingおよびShu、Mol Cell Ther. 2、15（2014））。さらに、ＳＬＣ９Ａ１は心臓血管疾患における有望な標的であったが、不良な応答と有害な副作用のために特異的な阻害剤の臨床開発は放棄された。さらに、ＳＬＣ９Ａ１は、様々ながんモデルで調査されてきたが、最も顕著には神経膠腫および乳がんで調査されてきた（Amith SR、Fong S、Baksh S、Fliegel L.Na （+）/H （+）exchange in the tumour microenvironment：does NHE１ drive breast cancer carcinogenesis?, Int J Dev Biol. 2015；59（7～9）：367～77；Cong D、Zhu W、Kuo JS、Hu S、Sun D、Ion transporters in brain tumors、Curr Med Chem. 2015；22（10）：1171～81）。
【0005】
ＳＬＣを標的化する小分子の開発のほとんどは、阻害を目指していた（Lin, L.、Yee, S. W.、Kim, R. B.およびGiacomini, K. M. SLC Transporters as Therapeutic Targets：Emerging Opportunities. Nat Rev Drug Discov 14, 543～560（2015））。しかしながら、このアプローチでは、輸送機能のみが調節され、ＳＬＣなどの膜貫通タンパク質のタンパク質恒常性（proteostatic）の調節（例えば分解）またはＳＬＣなどの膜貫通タンパク質の輸送と無関係の機能の調節は不可能である。したがって、薬物設計における新規のパラダイムが強く求められている。
【0006】
新世代の小分子分解剤または「ＰＲＯＴＡＣ（商標）」（タンパク質分解標的化キメラ）によって特異的なタンパク質の標的化された分解を制御するための近年開発された数々の技術は現在、標的タンパク質の選択的で即時の分解を誘導する小分子の設計を可能にしている（Winter, G. E.ら、DRUG DEVELOPMENT. Phthalimide conjugation as a strategy for in vivo target protein degradation. Science 348、1376～1381 （2015）、Bondeson、D. P.ら、Catalytic in vivo protein knockdown by small-molecule PROTACs. Nat. Chem. Biol. 11、611～617（2015））。用語「ＰＲＯＴＡＣ（登録商標）」、「ＰＲＯＴＡＣ（商標）」、「ＰＲＯＴＡＣ」、「ＰＲＯＴＡＣ（登録商標）」、「ＰＲＯＴＡＣ（商標）」、「ＰＲＯＴＡＣ」または「タンパク質分解標的化キメラ」は、同義的に使用され、特定には、式（Ｉ）で例示されるようなヘテロ二官能性化合物を指す。
【0007】
ＰＲＯＴＡＣは、同時に両方のタンパク質に結合することによって、目的のタンパク質（ＰＯＩ）と細胞のＥ３リガーゼ基質受容体との間の分子の近接を誘導することにより作動する。このように誘導された近接は、ＰＯＩのユビキチン化およびプロテアソーム分解を引き起こす。注目すべきことに、ＰＯＩに結合する弾頭、フレキシブルなリンカー、および規定のＥ３リガーゼリガンドからなるモジュラー設計は、ＰＲＯＴＡＣ開発を非常にフレキシブルにする。標的化された分解を許容するタンパク質の列挙は、現在、多数のプロテインキナーゼを含有し、その１つの例としては、単回貫通型の膜貫通受容体チロシンキナーゼが挙げられる。１つの膜貫通領域を有する一部のタンパク質、例えばＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ｃ－Ｍｅｔ、ＡＬＫおよびＦＬＴ－３（Cell Chem Biol. ２０１８年１月１８日；25（1）：67～77. The Advantages of Targeted Protein Degradation Over Inhibition：An RTK Case Study. Burslem GM、Smith BE、Lai AC、Jaime-Figueroa S、McQuaid DC、Bondeson DP、Toure M、Dong H、Qian Y、Wang J、Crew AP、Hines J、Crews CM. / Eur J Med Chem. 2018年5月10日；151：304～314. Proteolysis Targeting Chimeras（PROTACs）of Anaplastic Lymphoma Kinase（ALK）. Zhang C、Han XR、Yang X、Jiang B、Liu J、Xiong Y、Jin J. J Am Chem Soc. 2018年12月5日；140（48）：16428～16432/Enhancing Antiproliferative Activity and Selectivity of a FLT-３Inhibitor by Proteolysis Targeting Chimera Conversion.Burslem GM、Song J、Chen X、Hines J、Crews CM）が、「ＰＲＯＴＡＣ」により誘導される分解によって分解可能であることが示された。しかしながら、ＳＬＣ／溶質担体トランスポーターなどの多くのタンパク質が、ＰＲＯＴＡＣによるこれらのタンパク質の起こり得る分解に関して問題となる１０個より多くの膜貫通領域を有している可能性がある。さらに、主要な薬物標的および疾患関連遺伝子のいくつかは、複数回貫通型の膜貫通ドメインの形態を有し、異なる細胞内の位置に配置されている。傑出した例は、Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）、ＡＢＣトランスポーター、例えば嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）、および溶質担体トランスポータータンパク質（ＳＬＣ）である。結果として、このような疾患関連膜貫通タンパク質を効果的に標的化することができる化合物は公知ではない。
【0008】
したがって、上記を考慮して、本発明の基礎となる技術的な問題は、膜貫通タンパク質、例えば複数回貫通型の膜貫通ドメインタンパク質の分解を誘導することができる化学物質の提供である。
【0009】
この技術的な問題の解決法は、本明細書の下記で定義され、特許請求の範囲で特徴付けられる実施態様によって提供される。本発明の観点から、カリンＲＩＮＧ Ｅ３リガーゼファミリーのリガーゼなどのユビキチンＥ３リガーゼの機能またはそれへの結合を変更することによって、タンパク質の機能またはタンパク質の存在量を変更する（例えば誘導された標的化されたタンパク質の分解を介して）新規の化合物が提供される。
【0010】
この観点から、膜貫通タンパク質、特定には溶質担体は、それらは様々な疾患に関与し、いくつかの重要な薬物標的があることから、ますます化学生物学者と創薬研究者の興味を引き付けている。したがって、特定には、タンパク質分解、とりわけ、リガンドによって誘導されるタンパク質分解および／または化合物の一部が膜貫通タンパク質に結合することによって誘導されるタンパク質分解などに必要な分解機構は、溶質担体などの膜貫通タンパク質に接近可能であることが示されていることから、本明細書に記載される発明は、化学的戦略に関するブレークスルーを表す。
【0011】
本発明はまた、以下の項目にも関する：
１．以下の式（Ｉ）を有する化合物：
１．以下の式（Ｉ）を有する化合物：
【0012】
【化1】
【0013】
（式中、
ＴＭＰＢＭは、膜貫通タンパク質に結合する部分であり、
Ｌは、リンカー部分であり；
ＥＢＭは、Ｅ３リガーゼの機能を改変する部分および／またはＥ３リガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバーに結合する部分であり、式中、ＴＭＰＢＭは、以下の部分式（ＩＩ）：
ＴＭＰＢＭは、膜貫通タンパク質に結合する部分であり、
Ｌは、リンカー部分であり；
ＥＢＭは、Ｅ３リガーゼの機能を改変する部分および／またはＥ３リガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバーに結合する部分であり、式中、ＴＭＰＢＭは、以下の部分式（ＩＩ）：
【0014】
【化2】
【0015】
を有する部分、または立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであり、
【0016】
【化3】
【0017】
は、部分式（ＩＩ）のリンカー（Ｌ）への付着の位置を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、－Ｈ、－ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ１～３アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～２アルキル、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～２アルキル）２、－ＣＨＯ、－ＣＯ（Ｃ１～２アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１～２アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１～２アルキル）、およびＣＯＮ（－Ｃ１～２アルキル）２から選択され、各Ｃ１～２アルキルは、任意選択で、１個またはそれより多くのＦで置換されていてもよく、
環Ａは、任意選択で、１個またはそれより多くのＦで置換されていてもよい）。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、－Ｈ、－ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ１～３アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～２アルキル、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～２アルキル）２、－ＣＨＯ、－ＣＯ（Ｃ１～２アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１～２アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１～２アルキル）、およびＣＯＮ（－Ｃ１～２アルキル）２から選択され、各Ｃ１～２アルキルは、任意選択で、１個またはそれより多くのＦで置換されていてもよく、
環Ａは、任意選択で、１個またはそれより多くのＦで置換されていてもよい）。
【0018】
２．前記部分式（ＩＩ）の部分において、以下：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および各Ｒ４がそれぞれ水素であり、
Ｒ７がメチルであり、
Ｒ８がＨまたはＮＨ２であり、
環ＡはいずれもＦで置換されていないという定義が適用される、項目１に記載の化合物。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および各Ｒ４がそれぞれ水素であり、
Ｒ７がメチルであり、
Ｒ８がＨまたはＮＨ２であり、
環ＡはいずれもＦで置換されていないという定義が適用される、項目１に記載の化合物。
【0019】
３．前記部分式（ＩＩ）の部分において、以下：
１つのＲ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＦ２ＨおよびＣＨ２Ｆから選択され、
その他のＲ５がＨであり、
Ｒ６が、ＦまたはＣｌであるという定義が適用される、項目１または２に記載の化合物。
１つのＲ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＦ２ＨおよびＣＨ２Ｆから選択され、
その他のＲ５がＨであり、
Ｒ６が、ＦまたはＣｌであるという定義が適用される、項目１または２に記載の化合物。
【0020】
４．前記部分式（ＩＩ）の部分が、以下の式（ＩＩａ）：
【0021】
【化4】
【0022】
を有する、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【0023】
５．Ｌが、Ｃ１４～２４アルキレン、Ｃ１４～２４アルケニレン、およびＣ１４～２４アルキニレンから選択され、前記アルキレン、前記アルケニレンおよび前記アルキニレンはそれぞれ、任意選択で、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１～５ハロアルキル）、－ＣＮ、－ＯＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２１、－ＮＲ２１ＯＲ２１、－ＣＯＲ２１、－ＣＯＯＲ２１、－ＯＣＯＲ２１、－ＣＯＮＲ２１Ｒ２１、－ＮＲ２１ＣＯＲ２１、－ＮＲ２１ＣＯＯＲ２１、－ＯＣＯＮＲ２１Ｒ２１、－ＳＲ２１、－ＳＯＲ２１、－ＳＯ２Ｒ２１、－ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２１、－ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２１、－ＳＯ３Ｒ２１、および－ＮＯ２から独立して選択される１つまたはそれより多くの基で置換されていてもよく、さらに、前記アルキレン、前記アルケニレンまたは前記アルキニレンに含まれる１つまたはそれより多くの－ＣＨ２－単位は、それぞれ任意選択で、－Ｏ－、－ＮＲ２１－、－ＣＯ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、および－ＳＯ２－から独立して選択される基で置き換えられており；
各Ｒ２１は、独立して、水素、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、前記アルケニルおよび前記アルキニルはそれぞれ、任意選択で、１つまたはそれより多くの基ＲＡｌｋで置換されていてもよく、さらに、前記カルボシクリルおよび前記ヘテロシクリルはそれぞれ、任意選択で、１つまたはそれより多くの基ＲＣｙｃで置換されていてもよく；
いずれか２つのＲ２１は、任意選択で、連結されて環を形成し；
各ＲＡｌｋは、独立して、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～５アルキレン）－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキレン）－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＯＨ、－ＮＨ－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１～５ハロアルキル）、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯ－ＮＨ２、－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯ－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＣＯＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＣＯＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－ＮＨ２、－ＳＯ２－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ－（Ｃ１～５アルキル）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記シクロアルキル、および前記ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、任意選択で、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、および－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）から独立して選択される１つまたはそれより多くの基で置換されていてもよく；
各ＲＣｙｃは、独立して、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～５アルキレン）－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキレン）－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＯＨ、－ＮＨ－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１～５ハロアルキル）、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯ－ＮＨ２、－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯ－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＣＯＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＣＯＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－ＮＨ２、－ＳＯ２－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ－（Ｃ１～５アルキル）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記シクロアルキル、および前記ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、任意選択で、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、および－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）から独立して選択される１つまたはそれより多くの基で置換されていてもよい、項目１～４のいずれか一項に記載の化合物。
各Ｒ２１は、独立して、水素、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、前記アルケニルおよび前記アルキニルはそれぞれ、任意選択で、１つまたはそれより多くの基ＲＡｌｋで置換されていてもよく、さらに、前記カルボシクリルおよび前記ヘテロシクリルはそれぞれ、任意選択で、１つまたはそれより多くの基ＲＣｙｃで置換されていてもよく；
いずれか２つのＲ２１は、任意選択で、連結されて環を形成し；
各ＲＡｌｋは、独立して、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～５アルキレン）－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキレン）－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＯＨ、－ＮＨ－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１～５ハロアルキル）、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯ－ＮＨ２、－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯ－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＣＯＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＣＯＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－ＮＨ２、－ＳＯ２－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ－（Ｃ１～５アルキル）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記シクロアルキル、および前記ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、任意選択で、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、および－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）から独立して選択される１つまたはそれより多くの基で置換されていてもよく；
各ＲＣｙｃは、独立して、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～５アルキレン）－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキレン）－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＯＨ、－ＮＨ－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１～５ハロアルキル）、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯ－ＮＨ２、－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯ－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＣＯＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＣＯＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－ＮＨ２、－ＳＯ２－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ－（Ｃ１～５アルキル）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記シクロアルキル、および前記ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、任意選択で、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、および－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）から独立して選択される１つまたはそれより多くの基で置換されていてもよい、項目１～４のいずれか一項に記載の化合物。
【0024】
６．ＥＢＭが、１０μＭまたはそれ未満のＫｄで前記Ｅ３リガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバーに結合する部分である、前記項目のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【0025】
７．ＥＢＭが、部分式（ＩＩＩ）の部分：
【0026】
【化5】
【0027】
（式中、
【0028】
【化6】
【0029】
は、部分式（ＩＩＩ）のリンカー（Ｌ）への付着の位置を示し、
Ｇは、－Ｃ（＝Ｏ）－およびＣＨ２から選択され、
環Ａは、任意選択で、１個またはそれより多くのＦで置換されていてもよい）または立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、前記項目のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｇは、－Ｃ（＝Ｏ）－およびＣＨ２から選択され、
環Ａは、任意選択で、１個またはそれより多くのＦで置換されていてもよい）または立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、前記項目のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【0030】
８．前記ＴＭＰＢＭが、膜輸送タンパク質に結合する部分から選択され、該膜輸送タンパク質は、好ましくは担体および／またはチャネルであり、より好ましくは担体である、項目１～７のいずれか一項に記載の化合物。
【0031】
９．前記ＴＭＰＢＭが、溶質担体（ＳＬＣ）タンパク質に結合する部分であり、好ましくは、ＳＬＣ１（高親和性グルタミン酸および中性アミノ酸トランスポーター）、ＳＬＣ２（促進型のＧＬＵＴトランスポーター（facilitative GLUT transporter））、ＳＬＣ３（ヘテロ型のアミノ酸トランスポーターの重いサブユニット）、ＳＬＣ４（炭酸水素塩トランスポーター）、ＳＬＣ５（ナトリウムグルコースコトランスポーター）、ＳＬＣ６（ナトリウムおよび塩化物依存性神経伝達物質トランスポーター）、ＳＬＣ７（カチオン性アミノ酸トランスポーター／糖タンパク質関連アミノ酸トランスポーター）、ＳＬＣ８（Ｎａ＋／Ｃａ２＋交換体）、ＳＬＣ９（Ｎａ＋／Ｈ＋交換体）、ＳＬＣ１０（ナトリウム胆汁酸塩共輸送）、ＳＬＣ１１（プロトン共役金属イオントランスポーター）、ＳＬＣ１２（電気的中性のカチオン－Ｃｌコトランスポーター（electroneutral cation-Cl cotransporter））、ＳＬＣ１３（ヒト硫酸ナトリウム／カルボン酸コトランスポーター）、ＳＬＣ１４（尿素トランスポーター）、ＳＬＣ１５（プロトンオリゴペプチドコトランスポーター）、ＳＬＣ１６（モノカルボン酸トランスポーター）、ＳＬＣ１７（小胞グルタミン酸トランスポーター）、ＳＬＣ１８（小胞アミントランスポーター）、ＳＬＣ１９（葉酸／チアミントランスポーター）、ＳＬＣ２０（ＩＩＩ型リン酸ナトリウムコトランスポーター）、ＳＬＣ２１／ＳＬＣＯ（有機アニオントランスポーター）、ＳＬＣ２２（有機カチオン／アニオン／双性イオントランスポーター）、ＳＬＣ２３（Ｎａ＋依存性アスコルビン酸トランスポーター）、ＳＬＣ２４（Ｎａ＋／（Ｃａ２＋－Ｋ＋）交換体）、ＳＬＣ２５（ミトコンドリア担体）、ＳＬＣ２６（多官能性アニオン交換体（multifunctional anion exchanger））、ＳＬＣ２７（脂肪酸輸送タンパク質）、ＳＬＣ２８（Ｎａ＋共役ヌクレオシド輸送）、ＳＬＣ２９（促進型のヌクレオシドトランスポーター）、ＳＬＣ３０（亜鉛流出）、ＳＬＣ３１（銅トランスポーター）、ＳＬＣ３２（小胞阻害性アミノ酸トランスポーター）、ＳＬＣ３３（アセチル－ＣｏＡトランスポーター）、ＳＬＣ３４（ＩＩ型リン酸ナトリウムコトランスポーター）、ＳＬＣ３５（ヌクレオシド－糖トランスポーター）、ＳＬＣ３６（プロトン共役アミノ酸トランスポーター）、ＳＬＣ３７（糖－リン酸／リン酸交換体）、ＳＬＣ３８（システムＡおよびＮ、ナトリウム共役中性アミノ酸トランスポーター）、ＳＬＣ３９（金属イオントランスポーター）、ＳＬＣ４０（基底外側膜における鉄トランスポーター）、ＳＬＣ４１（ＭｇｔＥ様マグネシウムトランスポーター）、ＳＬＣ４２（Ｒｈアンモニウムトランスポーターファミリー（未決定））、ＳＬＣ４３（Ｎａ＋非依存性のシステムＬ様アミノ酸トランスポーター）、ＳＬＣ４４（コリン様トランスポーター）、ＳＬＣ４５（推定の糖トランスポーター）、ＳＬＣ４６（葉酸トランスポーター）、ＳＬＣ４７（多剤および毒素排出（ＭＡＴＥ））、ＳＬＣ４８（ヘムトランスポーター）、ＳＬＣ４９（ＦＬＶＣＲ関連トランスポーター）、ＳＬＣ５０（糖流出トランスポーター）、ＳＬＣ５１（ステロイドから誘導された分子のトランスポーター）、およびＳＬＣ５２（リボフラビントランスポーター）、ＳＬＣ５３（リン酸担体）、ＳＬＣ５４（ミトコンドリアのピルビン酸担体）、ＳＬＣ５５（ミトコンドリアのカチオン／プロトン交換体）、ＳＬＣ５６（シデロフレキシン（Sideroflexin））、ＳＬＣ５７（ＮｉＰＡ様マグネシウムトランスポーターファミリー）、ＳＬＣ５８（ＭａｇＴ様マグネシウムトランスポーターファミリー）、ＳＬＣ５９（ナトリウム依存性リゾホスファチジルコリンシンポーターファミリー）、ＳＬＣ６０（グルコーストランスポーター）、ＳＬＣ６１（モリブデン酸トランスポーターファミリー）、ＳＬＣ６２（ピロリン酸トランスポーター）、ＳＬＣ６３（スフィンゴシン－リン酸トランスポーター）、ＳＬＣ６４（ゴルジＣａ２＋／Ｈ＋交換体）、ＳＬＣ６５（ＮＰＣ型コレステロールトランスポーター）タンパク質からなるＳＬＣファミリーから選択されるＳＬＣに結合する部分、ＣＬＮ３、ＤＩＲＣ２、ＦＬＶＣＲ１、ＦＬＶＣＲ２、ＭＦＳＤ１、ＭＦＳＤ１０、ＭＦＳＤ１１、ＭＦＳＤ１２、ＭＦＳＤ１３Ａ、ＭＦＳＤ１４Ａ、ＭＦＳＤ１４Ｂ、ＭＦＳＤ２Ａ、ＭＦＳＤ２Ｂ、ＭＦＳＤ３、ＭＦＳＤ４Ａ、ＭＦＳＤ４Ｂ、ＭＦＳＤ５、ＭＦＳＤ６、ＭＦＳＤ６Ｌ、ＭＦＳＤ８、ＭＦＳＤ９、ＭＰＣ１、ＭＰＣ１Ｌ、ＭＰＣ２、ＭＴＣＨ１、ＭＴＣＨ２、ＯＣＡ２、ＲＨＡＧ、ＲＨＢＧ、ＲＨＣＧ、ＳＰＮＳ１、ＳＰＮＳ２、ＳＰＮＳ３、ＳＶ２Ａ、ＳＶ２Ｂ、ＳＶ２Ｃ、ＳＶＯＰ、ＳＶＯＰＬ、ＴＭＥＭ１０４、ＵＣＰ１、ＵＣＰ２、ＵＣＰ３、ＵＮＣ９３Ａ、ＵＮＣ９３Ｂ１、ＸＰＲ１からなる主要ファシリテーターファミリーから選択される；より好ましくは、ＳＬＣ９（Ｎａ＋／Ｈ＋交換体）ファミリータンパク質から選択される、さらにより好ましくは、ＳＬＣ９Ａサブファミリータンパク質から選択される非定型溶質担体である、項目１～８のいずれか一項に記載の化合物。
【0032】
１０．前記ＴＭＰＢＭが、溶質担体（ＳＬＣ）タンパク質に結合する部分であり、好ましくは、ＳＬＣ１（高親和性グルタミン酸および中性アミノ酸トランスポーター）、ＳＬＣ２（促進型のＧＬＵＴトランスポーター）、ＳＬＣ３（ヘテロ型のアミノ酸トランスポーターの重いサブユニット）、ＳＬＣ４（炭酸水素塩トランスポーター）、ＳＬＣ５（ナトリウムグルコースコトランスポーター）、ＳＬＣ６（ナトリウムおよび塩化物依存性神経伝達物質トランスポーター）、ＳＬＣ７（カチオン性アミノ酸トランスポーター／糖タンパク質関連アミノ酸トランスポーター）、ＳＬＣ８（Ｎａ＋／Ｃａ２＋交換体）、ＳＬＣ９（Ｎａ＋／Ｈ＋交換体）、ＳＬＣ１０（ナトリウム胆汁酸塩共輸送）、ＳＬＣ１１（プロトン共役金属イオントランスポーター）、ＳＬＣ１２（電気的中性のカチオン－Ｃｌコトランスポーター）、ＳＬＣ１３（ヒト硫酸ナトリウム／カルボン酸コトランスポーター）、ＳＬＣ１４（尿素トランスポーター）、ＳＬＣ１５（プロトンオリゴペプチドコトランスポーター）、ＳＬＣ１６（モノカルボン酸トランスポーター）、ＳＬＣ１７（小胞グルタミン酸トランスポーター）、ＳＬＣ１８（小胞アミントランスポーター）、ＳＬＣ１９（葉酸／チアミントランスポーター）、ＳＬＣ２０（ＩＩＩ型リン酸ナトリウムコトランスポーター）、ＳＬＣ２１／ＳＬＣＯ（有機アニオントランスポーター）、ＳＬＣ２２（有機カチオン／アニオン／双性イオントランスポーター）、ＳＬＣ２３（Ｎａ＋依存性アスコルビン酸トランスポーター）、ＳＬＣ２４（Ｎａ＋／（Ｃａ２＋－Ｋ＋）交換体）、ＳＬＣ２５（ミトコンドリア担体）、ＳＬＣ２６（多官能性アニオン交換体）、ＳＬＣ２７（脂肪酸輸送タンパク質）、ＳＬＣ２８（Ｎａ＋共役ヌクレオシド輸送）、ＳＬＣ２９（促進型のヌクレオシドトランスポーター）、ＳＬＣ３０（亜鉛流出）、ＳＬＣ３１（銅トランスポーター）、ＳＬＣ３２（小胞阻害性アミノ酸トランスポーター）、ＳＬＣ３３（アセチル－ＣｏＡトランスポーター）、ＳＬＣ３４（ＩＩ型リン酸ナトリウムコトランスポーター）、ＳＬＣ３５（ヌクレオシド－糖トランスポーター）、ＳＬＣ３６（プロトン共役アミノ酸トランスポーター）、ＳＬＣ３７（糖－リン酸／リン酸交換体）、ＳＬＣ３８（システムＡおよびＮ、ナトリウム共役中性アミノ酸トランスポーター）、ＳＬＣ３９（金属イオントランスポーター）、ＳＬＣ４０（基底外側膜における鉄トランスポーター）、ＳＬＣ４１（ＭｇｔＥ様マグネシウムトランスポーター）、ＳＬＣ４２（Ｒｈアンモニウムトランスポーターファミリー（未決定））、ＳＬＣ４３（Ｎａ＋非依存性のシステムＬ様アミノ酸トランスポーター）、ＳＬＣ４４（コリン様トランスポーター）、ＳＬＣ４５（推定の糖トランスポーター）、ＳＬＣ４６（葉酸トランスポーター）、ＳＬＣ４７（多剤および毒素排出（ＭＡＴＥ））、ＳＬＣ４８（ヘムトランスポーター）、ＳＬＣ４９（ＦＬＶＣＲ関連トランスポーター）、ＳＬＣ５０（糖流出トランスポーター）、ＳＬＣ５１（ステロイドから誘導された分子のトランスポーター）、およびＳＬＣ５２（リボフラビントランスポーター）、ＳＬＣ５３（リン酸担体）、ＳＬＣ５４（ミトコンドリアのピルビン酸担体）、ＳＬＣ５５（ミトコンドリアのカチオン／プロトン交換体）、ＳＬＣ５６（シデロフレキシン）、ＳＬＣ５７（ＮｉＰＡ様マグネシウムトランスポーターファミリー）、ＳＬＣ５８（ＭａｇＴ様マグネシウムトランスポーターファミリー）、ＳＬＣ５９（ナトリウム依存性リゾホスファチジルコリンシンポーターファミリー）、ＳＬＣ６０（グルコーストランスポーター）、ＳＬＣ６１（モリブデン酸トランスポーターファミリー）、ＳＬＣ６２（ピロリン酸トランスポーター）、ＳＬＣ６３（スフィンゴシン－リン酸トランスポーター）、ＳＬＣ６４（ゴルジＣａ２＋／Ｈ＋交換体）、ＳＬＣ６５（ＮＰＣ型コレステロールトランスポーター）タンパク質から選択されるＳＬＣタンパク質に結合する部分であり、より好ましくは、ＳＬＣ９（Ｎａ＋／Ｈ＋交換体）ファミリータンパク質から選択される、さらにより好ましくは、ＳＬＣ９Ａサブファミリータンパク質から選択されるＳＬＣタンパク質に結合する部分である、項目１～９のいずれか一項に記載の化合物。
【0033】
１１．前記ＴＭＰＢＭが、ＳＬＣ９Ａ１に結合する部分である、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
１２．前記ＴＭＰＢＭが、３～１７個の膜貫通ドメイン、好ましくは３～１４個の膜貫通ドメイン、好ましくは３～１３個の膜貫通ドメイン、好ましくは６～１４個の膜貫通ドメイン、好ましくは８～１４個の膜貫通ドメイン、さらにより好ましくは８～１２個の膜貫通ドメインを有するＳＬＣに結合する部分である、項目１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
１２．前記ＴＭＰＢＭが、３～１７個の膜貫通ドメイン、好ましくは３～１４個の膜貫通ドメイン、好ましくは３～１３個の膜貫通ドメイン、好ましくは６～１４個の膜貫通ドメイン、好ましくは８～１４個の膜貫通ドメイン、さらにより好ましくは８～１２個の膜貫通ドメインを有するＳＬＣに結合する部分である、項目１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
【0034】
１３．項目１～１２のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
１４．医薬として使用するための、項目１～１２のいずれか一項に記載の化合物または項目１３に記載の組成物。
１４．医薬として使用するための、項目１～１２のいずれか一項に記載の化合物または項目１３に記載の組成物。
【0035】
１５．がん、特定には白血病、例えば慢性骨髄性白血病を処置または防止することにおける使用のための、項目１～１２または１４のいずれか一項に記載の化合物、または項目１３もしくは１４に記載の組成物。
【発明を実施するための形態】
【0036】
以下の式（Ｉ）を有する化合物が本明細書に記載される：
【0037】
【化7】
【0038】
式（Ｉ）において、ＴＭＰＢＭは、膜貫通タンパク質に、特定には溶質担体（ＳＬＣ）タンパク質に結合する部分であり、Ｌは、リンカー部分であり；ＥＢＭは、Ｅ３リガーゼの機能を改変する部分および／またはＥ３リガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバーに結合する部分である。
【0039】
式（Ｉ）の化合物および本明細書で開示される他の化合物は、膜貫通タンパク質、例えばＳＬＣの分解のための非常に有力なＰＲＯＴＡＣである。これらの化合物の使用によって、特定には、異なる形態および構造的な折り畳みの複数回貫通型膜貫通タンパク質は、近接することにより誘導されるタンパク質分解に対応することができる。これは、様々な疾患の処置のために多岐にわたる機会をもたらす重要なブレークスルーである。
【0040】
以下に、式（Ｉ）の化合物の例を提示する。これらはまた、マーカッシュ式または特定の式として提示される化合物のあらゆる立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ（特定には、立体異性体、医薬的に許容される塩および溶媒和物）も包含することが理解されるであろう。これはまた、式（Ｉ）の化合物のあらゆる部分構造、例えば部分式（ＩＩ）、および部分式（ＩＩＩ）にも適用されることが理解されるものとする。
【0041】
ＴＭＰＢＭは、好ましくは、以下の部分式（ＩＩ）：
【0042】
【化8】
【0043】
を有する部分を表し、それらのあらゆる立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
式（ＩＩ）において、
式（ＩＩ）において、
【0044】
【化9】
【0045】
は、部分式（ＩＩ）のリンカー（Ｌ）への付着の位置を示す。
式（ＩＩ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、－Ｈ、－ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ１～３アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～２アルキル、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～２アルキル）２、－ＣＨＯ、－ＣＯ（Ｃ１～２アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１～２アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１～２アルキル）、およびＣＯＮ（－Ｃ１～２アルキル）２から選択され、各アルキルは、任意選択で、１個またはそれより多くのＦで置換されていてもよい。
式（ＩＩ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、－Ｈ、－ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｃ１～３アルキル、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～２アルキル、ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～２アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～２アルキル）２、－ＣＨＯ、－ＣＯ（Ｃ１～２アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１～２アルキル）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１～２アルキル）、およびＣＯＮ（－Ｃ１～２アルキル）２から選択され、各アルキルは、任意選択で、１個またはそれより多くのＦで置換されていてもよい。
【0046】
加えて、式（ＩＩ）中の環Ａは、任意選択で、１個またはそれより多くのＦで置換されていてもよい。
より好ましくは、部分式（ＩＩ）の部分において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および各Ｒ４がそれぞれ水素であり、Ｒ７がメチルであり、Ｒ８がＨまたはＮＨ２であり、環ＡはいずれもＦで置換されていない。
より好ましくは、部分式（ＩＩ）の部分において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および各Ｒ４がそれぞれ水素であり、Ｒ７がメチルであり、Ｒ８がＨまたはＮＨ２であり、環ＡはいずれもＦで置換されていない。
【0047】
加えて、好ましくは、部分式（ＩＩ）の部分において、１つのＲ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＦ２ＨおよびＣＨ２Ｆから選択され；一方でその他のＲ５が、Ｈであり、Ｒ６が、ＦまたはＣｌである。
【0048】
部分式（ＩＩ）の部分の特に好ましい例は、以下の式（ＩＩａ）を有する：
【0049】
【化10】
【0050】
本発明者らは、特定には、リンカーが、特定の長さ、例えば約１４～約２４個の原子の長さを有する式（Ｉ）の化合物は、膜貫通タンパク質、例えばＳＬＣの分解のためのＰＲＯＴＡＣとして非常に驚くほど優れた適性を示すことを見出した。
【0051】
本発明に係る化合物において、Ｌは、好ましくは、Ｃ１４～２４アルキレン、Ｃ１４～２４アルケニレン、およびＣ１４～２４アルキニレンから選択され、前記アルキレン、前記アルケニレンおよび前記アルキニレンがそれぞれ、任意選択で、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１～５ハロアルキル）、－ＣＮ、－ＯＲ２１、－ＮＲ２１Ｒ２１、－ＮＲ２１ＯＲ２１、－ＣＯＲ２１、－ＣＯＯＲ２１、－ＯＣＯＲ２１、－ＣＯＮＲ２１Ｒ２１、－ＮＲ２１ＣＯＲ２１、－ＮＲ２１ＣＯＯＲ２１、－ＯＣＯＮＲ２１Ｒ２１、－ＳＲ２１、－ＳＯＲ２１、－ＳＯ２Ｒ２１、－ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２１、－ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２１、－ＳＯ３Ｒ２１、および－ＮＯ２から独立して選択される１つまたはそれより多くの基で置換されていてもよく、さらに、前記アルキレン、前記アルケニレンまたは前記アルキニレンに含まれる１つまたはそれより多くの－ＣＨ２－単位は、それぞれ任意選択で、－Ｏ－、－ＮＲ２１－、－ＣＯ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、および－ＳＯ２－から独立して選択される基で置き換えられており；
各Ｒ２１は、独立して、水素、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、前記アルケニルおよび前記アルキニルはそれぞれ、任意選択で、１つまたはそれより多くの基ＲＡｌｋで置換されていてもよく、さらに、前記カルボシクリルおよび前記ヘテロシクリルはそれぞれ、任意選択で、１つまたはそれより多くの基ＲＣｙｃで置換されていてもよく；
いずれか２つのＲ２１は、任意選択で、連結されて環を形成し；
各ＲＡｌｋは、独立して、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～５アルキレン）－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキレン）－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＯＨ、－ＮＨ－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１～５ハロアルキル）、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯ－ＮＨ２、－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯ－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＣＯＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＣＯＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－ＮＨ２、－ＳＯ２－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ－（Ｃ１～５アルキル）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記シクロアルキル、および前記ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、任意選択で、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、および－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）から独立して選択される１つまたはそれより多くの基で置換されていてもよく；
各ＲＣｙｃは、独立して、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～５アルキレン）－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキレン）－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＯＨ、－ＮＨ－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１～５ハロアルキル）、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯ－ＮＨ２、－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯ－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＣＯＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＣＯＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－ＮＨ２、－ＳＯ２－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ－（Ｃ１～５アルキル）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記シクロアルキル、および前記ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、任意選択で、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、および－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）から独立して選択される１つまたはそれより多くの基で置換されていてもよい。
各Ｒ２１は、独立して、水素、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、前記アルケニルおよび前記アルキニルはそれぞれ、任意選択で、１つまたはそれより多くの基ＲＡｌｋで置換されていてもよく、さらに、前記カルボシクリルおよび前記ヘテロシクリルはそれぞれ、任意選択で、１つまたはそれより多くの基ＲＣｙｃで置換されていてもよく；
いずれか２つのＲ２１は、任意選択で、連結されて環を形成し；
各ＲＡｌｋは、独立して、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～５アルキレン）－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキレン）－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＯＨ、－ＮＨ－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１～５ハロアルキル）、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯ－ＮＨ２、－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯ－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＣＯＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＣＯＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－ＮＨ２、－ＳＯ２－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ－（Ｃ１～５アルキル）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記シクロアルキル、および前記ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、任意選択で、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、および－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）から独立して選択される１つまたはそれより多くの基で置換されていてもよく；
各ＲＣｙｃは、独立して、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキレン）－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｓ（Ｃ１～５アルキレン）－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキレン）－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＯＨ、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＯＨ、－ＮＨ－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－Ｏ（Ｃ１～５ハロアルキル）、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＨＯ、－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯ－ＮＨ２、－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－ＣＯ－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＣＯ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＣＯＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＣＯＯ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－ＮＨ２、－ＳＯ２－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ２－（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＯ－（Ｃ１～５アルキル）、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記シクロアルキル、および前記ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、任意選択で、Ｃ１～５アルキル、Ｃ２～５アルケニル、Ｃ２～５アルキニル、ハロゲン、Ｃ１～５ハロアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１～５アルキル）、－ＳＨ、－Ｓ（Ｃ１～５アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～５アルキル）、および－Ｎ（Ｃ１～５アルキル）（Ｃ１～５アルキル）から独立して選択される１つまたはそれより多くの基で置換されていてもよい。
【0052】
Ｌにおいて、Ｃ１４～２４アルキレン、Ｃ１４～２４アルケニレン、およびＣ１４～２４アルキニレンは、それぞれ好ましくはＣ１５～２２アルキレン、Ｃ１５～２２アルケニレン、およびＣ１５～２２アルキニレンであり、好ましくは、それぞれＣ１６～２０アルキレン、Ｃ１６～２０アルケニレン、およびＣ１６～２０アルキニレンであり、アルキレン、アルケニレンおよびアルケニレンのそれぞれは、上記で詳述した通りに改変されていてもよい。Ｌが、Ｃ１４～２４アルキレンおよびＣ１４～２４アルケニレンから選択され、より好ましくはＣ１５～２２アルキレン、Ｃ１５～２２アルケニレンから選択され、さらにより好ましくはＣ１６～２０アルキレンであり、さらにより好ましくはＣ１７～１９アルキレンであり、最も好ましくはＣ１７アルキレンであり、アルキレンおよびアルケニレンのそれぞれは、上記で詳述したように改変されていてもよいことがさらに好ましい。
【0053】
Ｌの特に好ましい例は、以下の構造：
－Ｏ－Ｌ１－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－および－ＮＨ－Ｌ１－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－
のうち一方を含み、
好ましくは、－ＮＨ－Ｌ１－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－
を含み、
式中、Ｌ１は、Ｃ１３～１７アルキレンおよびＣ１３～１７アルケニレンから選択され、前記アルキレンおよび前記アルケニレンはそれぞれ、任意選択で、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３ハロアルキルから独立して選択される１つまたはそれより多くの基で置換されていてもよく、さらに前記アルキレンまたは前記アルケニレンに含まれる１つまたはそれより多くの－ＣＨ２－単位は、－Ｏ－、－ＮＲ２１－、－ＣＯ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、および－ＳＯ２－から独立して選択される基で置き換えられている。
－Ｏ－Ｌ１－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－および－ＮＨ－Ｌ１－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－
のうち一方を含み、
好ましくは、－ＮＨ－Ｌ１－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－
を含み、
式中、Ｌ１は、Ｃ１３～１７アルキレンおよびＣ１３～１７アルケニレンから選択され、前記アルキレンおよび前記アルケニレンはそれぞれ、任意選択で、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３ハロアルキルから独立して選択される１つまたはそれより多くの基で置換されていてもよく、さらに前記アルキレンまたは前記アルケニレンに含まれる１つまたはそれより多くの－ＣＨ２－単位は、－Ｏ－、－ＮＲ２１－、－ＣＯ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、および－ＳＯ２－から独立して選択される基で置き換えられている。
【0054】
Ｌ１は、Ｃ１３～１７アルキレンから選択され、前記アルキレンは、任意選択で、ハロゲン、Ｃ１～３ハロアルキルおよびＣ１～３ハロアルキルから独立して選択される１つまたはそれより多くの基で置換されていてもよく、さらに前記アルキレンまたは前記アルケニレンに含まれる１つまたはそれより多くの－ＣＨ２－単位は、－Ｏ－、－ＮＲ２１－および－ＣＯ－から独立して選択される基で置き換えられていることが好ましい。
【0055】
Ｌ１の具体的な例としては、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－、および
－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－が挙げられる。
－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－が挙げられる。
【0056】
Ｌの具体的な例としては、
－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、および
－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－が挙げられる。
－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、および
－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－が挙げられる。
【0057】
より好ましくは、Ｌの上記の例の左側の－Ｏ－または－ＮＨ－が、本明細書で定義されるＥＢＭに結合しており、右側のＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－は、本明細書で定義されるＴＭＰＢＭに結合している。
【0058】
ＥＢＭは、好ましくは、Ｅ３リガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバーに結合する部分である。式（Ｉ）の化合物中のＥＢＭは、より好ましくは、本出願で設定されるアッセイによって決定される場合、１０μＭまたはそれ未満のＫｄでＥ３リガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバーに結合する部分である。
【0059】
特定には、本明細書で開示され、本発明に関連して使用されるＥＢＭの、Ｅ３リガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバー、例えば基質受容体ＣＲＢＮへの結合は、製造元のプロトコールおよび推奨（プロメガ（Promega）；ＮａｎｏＢＲＥＴ（商標）アッセイ）に従って、ＮａｎｏＢＲＥＴ（商標）技術をベースとしたアッセイを使用することによって測定することができる。
【0060】
同様に、本明細書で開示され、本発明に関連して使用される膜貫通タンパク質、例えばＳＬＣ９Ａ１と、Ｅ３リガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバー、例えば基質受容体ＣＲＢＮとの相互作用は、製造元のプロトコールおよび推奨（プロメガ；ＮａｎｏＢＲＥＴ（商標）アッセイ）に従って、ＮａｎｏＢＲＥＴ（商標）技術をベースとしたアッセイを使用することによって測定することができる。
【0061】
同様に、本明細書で開示され、本発明に関連して使用されるＰＲＯＴＡＣなどの化合物と、Ｅ３リガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバー、例えば基質受容体ＣＲＢＮとの相互作用は、製造元のプロトコールおよび推奨（プロメガ；ＮａｎｏＢＲＥＴ（商標）アッセイ）に従って、ＮａｎｏＢＲＥＴ（商標）技術をベースとしたアッセイを使用することによって測定することができる。
【0062】
それによって、ＮａｎｏＢＲＥＴ（商標）アッセイは、ＥＢＭ、化合物、例えばＰＲＯＴＡＣまたは膜貫通タンパク質の、Ｅ３リガーゼ複合体の少なくとも１つのメンバー、例えばＣＲＢＮまたはＶＨＬのような基質受容体への近接を、発光ドナーから蛍光性アクセプターへのエネルギー移動を決定することによって測定することを可能にする（例えば、Richingら、ACS Chem． Biol． 2018、13、2758～2770を参照）。この観点から、ＥＢＭ、例えばＰＲＯＴＡＣ、Ｅ３リガーゼメンバー、例えば基質受容体、および標的タンパク質、例えば膜貫通タンパク質／膜貫通タンパク質を含む化合物の三元複合体形成を測定することができる。
【0063】
ＨＥＫ２９３細胞におけるドナーの発現のために、膜貫通タンパク質は、ルシフェラーゼ、例えばＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）ルシフェラーゼを含むプラスミドにクローニングしてもよい。例えば、膜貫通タンパク質、例えばＳＬＣ９Ａ１は、ＮａｎｏＬｕｃドナープラスミド（プロメガ；ＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）ルシフェラーゼ）にＣ末端でクローニングしてもよい。代替として、このアッセイでドナーとして使用される膜貫通タンパク質はまた、別の位置および／または部位に、例えば細胞質に向けられる膜貫通タンパク質のＮ末端またはループ上にタグを有していてもよい。当業者は、どの位置および部位が、膜貫通タンパク質のタグ付けに使用できるかわかっており、どの膜貫通タンパク質が特定の位置または部位でのタグ付けに適しているかを認識している。代替として、例えばＨｉＢｉＴで、ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９を使用して、ドナーにタグ付けしてもよい。別の代替法として、このアッセイは、フルオロフォア（例えば、これらに限定されないが、ＳＮＡＰタグ、それに続いてＴｂ３＋クリプテート標識）での標識付けを可能にするタグに合わせてＮａｎｏＬｕｃを変化させることによってＴＲ－ＦＲＥＴアッセイになるように適合させてもよい。それゆえに、ｎａｎｏＢＲＥＴアッセイはＴＲ－ＦＲＥＴにも移行できるということは、一般的であり得る。ドナーはまた、本明細書で開示され、本発明に関連して使用されるＰＲＯＴＡＣなどのＥＢＭを含む化合物を含んでいてもよい。
【0064】
ＨＥＫ２９３細胞におけるアクセプターの発現のために、Ｅ３リガーゼメンバー、例えば基質受容体ＣＲＢＮに付着されるＨａｌｏＴａｇ（プロメガ；ＨａｌｏＴａｇ（登録商標））を採用してもよい。代替として、アクセプターフルオロフォアでの標識付けを可能にする他のあらゆるタグを使用することができる。このようなタグの例としては、これらに限定されないが、ＳＮＡＰｔａｇ、ＣＬＩＰｔａｇ、ビオチンおよびストレプトアビジンが挙げられる。ドナーおよび／またはアクセプターは、これらの細胞において、一時的に、または安定して発現させることができる。
【0065】
例えば、製造元のプロトコールおよび推奨（プロメガ；ＮａｎｏＢＲＥＴ（商標）アッセイ）に従って、ＨＥＫ２９３細胞を、６ウェルプレートに、ウェル当たり８００ｋ個の細胞でシーディングする。アクセプターおよびドナーを発現する２つのプラスミドを、ＨＥＫ２９３において、１：１の比率で、フージーン（Fugene）を使用して一時的にトランスフェクトする。次の日、トランスフェクトされた細胞をトリプシン処理し、洗浄し、ｎａｎｏＢＲＥＴ６１８リガンドと混合し、９６ウェルの白色プレートに再びシーディングする。次の日、細胞を、１０ｕＭのＭＧ１３２で１時間処理し、次いで７用量の化合物、例えばＰＲＯＴＡＣ ｄ９Ａ１－２（以下のｕＭで：０．０００２５６、０．００１２８、０．００６４、０．０３２、０．１６、０．８、４、２０）と表される化合物で６時間処理する。ＮａｎｏＢＲＥＴ Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ基質をＯｐｔｉ－ＭＥＭ中で調製し、各ウェルに分配し（５０ｕｌ）、続いてプレートリーダー（モレキュラーデバイス（Molecular Devices））で３０秒振盪する。基質添加の１０分以内にドナー放出（４６０ｎｍ）およびアクセプター放出（６１８ｎｍ）を、プレートリーダー（モレキュラーデバイス）で測定する。ＢＲＥＴ比率を、アクセプター放出とドナー放出との比率として計算する。測定したままのＢＲＥＴ比率を最大値に正規化し、それからＫｄ値を得る。
【0066】
上記を考慮して、ＮａｎｏＢＲＥＴ（商標）技術をベースとしたアッセイを使用して、本明細書で開示された、本発明に関連する膜貫通タンパク質、例えばＳＬＣ、またはＥＢＭを含む化合物、例えばＰＲＯＴＡＣと、Ｅ３リガーゼのメンバー、例えばＥ３リガーゼの基質受容体、例えばＣＲＢＮまたはＶＨＬとの相互作用を測定することができる。この観点から、この技術を適用することによって決定できるＫｄ値は、本明細書で開示された、本発明に関連する膜貫通タンパク質、例えば本明細書で提供されるＳＬＣ、またはＥＢＭを含む化合物、例えばＰＲＯＴＡＣ、およびＥ３リガーゼの少なくとも１つのメンバー、例えば基質受容体のＫｄ値を含む。このアッセイを使用することによるＫｄの決定はまた、ＳＬＣ９ファミリーまたは他のファミリーからのＳＬＣにも採用することができる。
【0067】
好ましくは、ＥＢＭは、部分式（ＩＩＩ）の部分：
【0068】
【化11】
【0069】
ならびにそれらのあらゆる立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ、特定にはその立体異性体、医薬的に許容される塩および溶媒和物であり、式中、
【0070】
【化12】
【0071】
は、部分式（ＩＩＩ）のリンカー（Ｌ）への付着の位置を示す。
Ｇは、－Ｃ（＝Ｏ）－およびＣＨ２から選択される。好ましくは、Ｇは、－Ｃ（＝Ｏ）－である。
Ｇは、－Ｃ（＝Ｏ）－およびＣＨ２から選択される。好ましくは、Ｇは、－Ｃ（＝Ｏ）－である。
【0072】
環Ａは、任意選択で、１個またはそれより多くのＦで置換されていてもよい。より好ましくは、環Ａは、１個またはそれより多くのＦで置換されていない。
式（ＩＩＩ）の部分的な化合物は、以下の２つの鏡像異性体の形態で存在し得ることが理解されるであろう：
式（ＩＩＩ）の部分的な化合物は、以下の２つの鏡像異性体の形態で存在し得ることが理解されるであろう：
【0073】
【化13】
【0074】
式（ＩＩＩ）の部分的な化合物が式（ＩＩＩ－Ｉ）の部分的な化合物から選択されることが好ましく、言い換えれば、（Ｓ）鏡像異性体が好ましい。
式（Ｉ）の化合物の特に好ましい例としては、以下が挙げられる：
式（Ｉ）の化合物の特に好ましい例としては、以下が挙げられる：
【0075】
【化14】
【0076】
これらのそれぞれにおいて、分子の左側の部分は、好ましくは式（ＩＩＩ）の部分的な化合物に対応する部分において（Ｓ）立体化学を有する。これらもまた、上記で提示した化合物のあらゆる立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを包含することが理解されるであろう。
【0077】
これまで、プロテアソーム系による分解を介していくつかの膜貫通領域を有する膜タンパク質を分解することが可能な化合物は、利用可能ではなかった。本発明者らは、プロテアソーム媒介分解によっていくつかの膜貫通領域を有する膜タンパク質を分解する能力を有する化合物を同定した。それによって、添付の実施例で、ＳＬＣ、特定には、１２個の膜貫通領域を有するＳＬＣ９Ａ１などのＳＬＣ９ファミリーからのＳＬＣが、プロテアソーム媒介分解を受けることができることが示された。添付の実施例で示されるように、ＳＬＣは、突然変異したＦＫＢＰドメインでタグ付けされたタンパク質として異所的に発現されたことから、ＳＬＣは、これらを近年公開された特異的な分解剤分子（例えばｄＴＡＧ７／ｄＴＡＧ１3）による分解を受けることができるようになった（Nabet, B.ら、Nat Chem Biol 14、431～441（2018）。内因性ＳＬＣの標的化された分解を試験するために、目的のＳＬＣと結合する弾頭およびこの弾頭をサリドマイド誘導体に接続するリンカーの化学構造を変更したＰＲＯＴＡＣとも表記されるヘテロ二官能性分子を設計した。このような化合物、例えばＳＬＣ９Ａ１と結合するものは、標的の効率的な分解をもたらしたことが見出された。
【0078】
さらに、添付の実施例で示されるように、さらに概念の証明として、様々なヒトＳＬＣが、異なる細胞内の膜の位置（細胞表面、小胞体、ゴルジおよびリソソーム）に局在しており、これらは、適切な分解ドメインに融合している場合、例えば染色体の遺伝子座が、分解媒介タグを有するＳＬＣの融合タンパク質を発現するように操作されている場合、ヘテロ二官能性リガンドによる分解を受けることができる。
【0079】
それでもなお、本発明の化合物は、追加の分解タグの開発／設計が必ずしも分解のために必要ではないため（添付の実施例で例示されるように）、療法および／または医薬分野において特に有用である。したがって、本発明の化合物によりモジュレート／誘導された内因性ＳＬＣの分解は、ｄＴＡＧ７またはｄＴＡＧ１３などの上述した公知の化合物のようにタグを介して間接的にしかＳＬＣに結合しないのではなく、ＳＬＣそれ自体に結合することができる。添付の実施例で例示されるように、本発明の化合物は、前記細胞に、例えばＳＬＣへのタグの挿入などによるいかなる修飾および／または操作を適用する必要なく、細胞中でＳＬＣを分解することができるため、これは治療剤に使用される化合物にとって特に有利である。
【0080】
本発明の化合物は、ＳＬＣタンパク質の分解をもたらすことができることがさらに示される。さらに、添付の実施例で立証したように、本発明の化合物は、効率的に、ＳＬＣ９ファミリー、ナトリウム／プロトン交換体のファミリーの内因性成分と結合し分解することができる。
【0081】
いくつかの膜貫通ドメインを有する膜貫通タンパク質、例えばＳＬＣは科学コミュニティーの注目を集めているが、それらの機能を研究ためのツールはわずかしかない。特定には、ＳＬＣは、様々な疾患に関与し、いくつかの重要な薬物標的（ＳＳＲＩ、グリフォジン（glifozin））があるため、ますます化学生物学者と創薬研究者の興味を引き付けている。
【0082】
したがって、本発明者らは、最初に選択される化合物として、複数回貫通型の膜貫通ドメインタンパク質を標的化する新しい分子実体を見出した。本発明者らは、複数回貫通型膜貫通タンパク質を分解する能力を有する化合物を同定し、いくつかの薬物標的が、複数回貫通型膜貫通タンパク質、例えばＳＬＣであることから、本明細書で開示される新たに同定された化合物は、がん、代謝性、炎症性または心臓疾患を処置するための薬物などの標的にとって有用な候補薬物の一つである。このような化合物はさらに、１つより多くの膜貫通タンパク質、特定には１つより多くの複数回貫通型の膜貫通ドメインタンパク質に結合することができる。例えば、本明細書で開示された、本発明に関連する化合物は、ＳＬＣ９Ａファミリーの１つまたはそれより多くの膜貫通タンパク質に結合することができる。例えば、本明細書で開示された、本発明に関連する化合物は、少なくとも２、好ましくは少なくとも５、より好ましくは少なくとも１０種の膜貫通タンパク質、例えばＳＬＣ９Ａファミリーからの膜貫通タンパク質に結合することができる。
【0083】
さらに、本明細書で開示された、本発明に関連する化合物は、特異的な組織または細胞の特異的な位置内で、例えば細胞表面、リソソームもしくは小胞体、または途中のあらゆる小胞内で、膜貫通タンパク質を標的化することができる。したがって、実施例で記載したように、本発明は、膜貫通タンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼに補充するように機能し、それによって組織特異的、細胞特異的および／または細胞内特異的な方式で膜貫通タンパク質を分解する化合物を提供する。これは順に、治療剤および／または医薬分野において特に有用であり、それにおいて、疾患関連組織、細胞の膜貫通タンパク質を、および／または本発明の化合物によって特異的に分解することができる。
【0084】
したがって、本明細書で開示される通り、本化合物は、Ｅ３リガーゼ結合部分／ＥＢＭ、リンカー／Ｌおよび膜貫通タンパク質結合部分／ＴＭＰＢＭを含み、例えばユビキチン化系による膜貫通タンパク質／膜貫通タンパク質の分解を介して、標的タンパク質／標的タンパク質のユビキチン化を刺激／誘導することができる。用語「Ｅ３リガーゼ結合部分」および「ＥＢＭ」は同義的に使用され、Ｅ３リガーゼ結合部分／ＥＢＭが、Ｅ３リガーゼの機能を改変する、および／または少なくとも１つのレギュレーターに結合する部分であるか、またはＥ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体のメンバーであることを意味する。「Ｅ３リガーゼの機能を改変する」は、本発明に関連して使用される場合、カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ活性／ＣＲＬ活性が、Ｅ３リガーゼ結合部分／ＥＢＭによって、例えばＥ３リガーゼ／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ／ＣＲＬへのＥ３リガーゼ結合部分／ＥＢＭの結合によって、またはＥ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体の機能を改変することによって強化されることを意味する。用語「カリンＲＩＮＧユビキチンＥ３リガーゼ」または「ＣＲＬ」は、同義的に使用され、触媒コアがカリンファミリーのメンバーおよびＲＩＮＧドメインタンパク質からなる複合体の形態のユビキチンリガーゼを指し、コアは、基質特異性を付与する１つまたはそれより多くの追加のタンパク質に関連する。ＣＲＬのＲＩＮＧドメインタンパク質は、Ｅ２からＥ３が結合した基質へのユビキチンの移動を媒介する。特定には、カリンＲＩＮＧユビキチンＥ３リガーゼ（ＣＲＬ）は、全てのカリンサブユニットおよび亜鉛結合ＲＩＮＧドメインサブユニットを含む共通のコアを含有するモジュラーマルチサブユニット複合体である。特定には、カリンサブユニットは、ＣＲＬの主鎖を形成する長い構造にフォールディングされる。カリンサブユニットのＣ末端領域は、それ自身ＲＩＮＧタンパク質の周りに巻き付く球状ドメインを形成し、これが順にＥ２がコンジュゲートする酵素に補充されて、酵素コアを形成する。カリンサブユニットのＮ末端領域は、伸長したカリン構造の逆の末端に存在し、アダプタータンパク質を介して基質受容体を補充する。
【0085】
本発明に関連して、本化合物は、カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ活性／ＣＲＬ活性を強化することによって膜貫通タンパク質／膜貫通タンパク質のユビキチン化を刺激／誘導する能力を有する。本明細書で開示される通り、本発明に関連して、Ｅ３リガーゼ結合部分／ＥＢＭは、ポマリドマイド、サリドマイドおよびレナリドマイドであり得る。例えば、ＥＢＭは、ポマリドマイドまたはサリドマイドであり得る。別の例として、Ｅ３リガーゼ結合部分／ＥＢＭは、ポマリドマイドであり得る。特定には、Ｅ３リガーゼ結合部分／ＥＢＭは、ポマリドマイドであり得る（例えば、Winter, G. E.ら、DRUG DEVELOPMENT.. Science 348、1376～1381（2015）を参照）。
【0086】
前記「強化されたカリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ活性」／「強化されたＣＲＬ活性」は、前記カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ活性／ＣＲＬ活性が、前記化合物の非存在下におけるカリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ活性／ＣＲＬ活性と比較して本発明の化合物の存在下で強化されることを意味する。したがって、本発明は、ＣＲＬ活性を強化することを介して膜貫通タンパク質／膜貫通タンパク質のユビキチン化を誘導および／または刺激する能力を有する化合物に関する。本明細書で開示されたように、さらに添付の実施例で例示されるように、Ｅ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体の前記強化された活性は、化合物の存在下で膜貫通タンパク質／膜貫通タンパク質を発現する細胞における、前記化合物の非存在下におけるレベルと比較した膜貫通タンパク質／膜貫通タンパク質のレベル／量の測定によって決定することができ、この場合、前記化合物の非存在下におけるレベルと比較して、前記化合物の存在下における膜貫通タンパク質／膜貫通タンパク質のレベルが減少していることは、例えばＣＲＬ活性を強化することを介して、膜貫通タンパク質／膜貫通タンパク質のユビキチン化を誘導および／または刺激する前記化合物の能力を示す。
【0087】
強化されたＣＲＬ活性は、前記化合物の存在により誘導することができる。前記化合物は、Ｅ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体の構成要素と、化合物に結合し得る、またはＥ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体、標的タンパク質／標的タンパク質および本化合物を含む三元複合体の一部であり得る膜貫通タンパク質／膜貫通タンパク質との分子の近接を誘導することができる。Ｅ３リガーゼ結合部分／ＥＢＭの、Ｅ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体へのへの結合を決定するための当業界において公知の手段および方法は、とりわけ、イムノアッセイ（例えばウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡ試験など）および／またはレポーターアッセイ（例えばルシフェラーゼアッセイなど）を含む。このような化合物のＥ３ユビキチンリガーゼへの結合を決定するための手段および方法は、例えば、イムノアッセイによって決定することができ、その例としては、例えば、これらに限定されないが、ラジオイムノアッセイ、化学発光および蛍光イムノアッセイ、酵素結合免疫検査法（ＥＬＩＳＡ）、ルミネックス（Luminex）ベースのビーズアレイ、タンパク質マイクロアレイアッセイ、ポイントオブケア試験や迅速な試験フォーマット、例えば例えば免疫クロマトグラフストリップ試験に好適なアッセイが挙げられる。好適なイムノアッセイは、免疫沈降、酵素免疫検査法（ＥＩＡ））、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、蛍光イムノアッセイ、化学発光アッセイ、凝集アッセイ、比濁アッセイ、混濁度アッセイ、ウェスタンブロット、競合イムノアッセイ、非競合的イムノアッセイ、均一系イムノアッセイ、不均一系イムノアッセイ、バイオアッセイ、およびレポーターアッセイ、例えばルシフェラーゼアッセイまたはルミネックス（Luminex）（登録商標）アッセイの群から選択される。イムノアッセイは、結合剤として抗体または免疫グロブリンの使用を介した溶液中の巨大分子／ポリペプチドの存在または濃度を測定する生化学的な試験である。原則的に、前記タイプのアッセイに適用され得る全ての標識付け技術を使用することができ、その例としては、放射性同位体、酵素、蛍光、化学発光または生物発光標識、ならびに光学的に直接検出可能な色素標識、例えば金原子および色素粒子での標識付けが挙げられる。
【0088】
Ｅ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体の強化された活性はまた、表面プラズモン共鳴分光法（ＳＰＲ）またはフェルスター（Forster）共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）、ならびに本明細書に記載される、および添付の実施例で例示される方法などの当業界において公知の方法で決定することもできる。例えば、このような方法としては、これらに限定されないが、ＦＲＥＴ（フェルスター共鳴エネルギー移動）分析が挙げられる。ＦＲＥＴ（フェルスター共鳴エネルギー移動）の理論は、励起されたドナー（Ｄ）から受容体分子（Ａ）への、距離依存性、非放射性のエネルギー移動を定義する。容易に入手可能な分光データと理論上の方程式との相関を得ることが、テオドール・フェルスターの功績であり、それによってあらゆる種類の自然科学における多くのＦＲＥＴ用途の可能性を実現させた。ＦＲＥＴは、１～１０ｎｍスケール以内の生化学的な用途において使用されている（K. E. Sapsfordら、Angew. Chem. Int.編、45、4562、2006）（例えばタンパク質－タンパク質結合、タンパク質フォールディング、細胞膜での、および細胞膜中での分子相互作用、ＤＮＡハイブリダイゼーションおよびシーケンシング、抗原と抗体との免疫反応）。ＦＲＥＴの理論の詳細は周知である。さらなる例としては、タンパク質相補性アッセイ（ＰＣＡ）が挙げられる。タンパク質相補性アッセイ（ＰＣＡ）は、２つの生体分子、例えばポリペプチドの相互作用を検出するための手段を提供する。ＰＣＡは、互いに近接したときに、機能的な活性なタンパク質に再構成できる、同じタンパク質、例えば酵素の２つの断片を利用する。
【0089】
さらに、化合物のＥ３ユビキチンリガーゼへの結合は、例えばウェスタンブロットで検出することができる。ウェスタンブロッティングは、ポリアクリルアミドゲル上へのタンパク質サンプル（溶解産物）の適用、それに続く電気泳動による前記複合体混合物の分離、および分離したタンパク質の、第２のマトリックス上への、一般的にニトロセルロースまたはポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）膜上への転写または「エレクトロブロッティング」を含む。移動後、膜を「ブロッキング」して、抗体の膜表面への非特異的な結合を防止する。多くの抗体の標識付けまたはタグ付け戦略が当業者公知である。最も簡単なプロトコールにおいて、移動したタンパク質は、プローブとして役立つ一次酵素で標識した抗体と共にインキュベートされるか、またはそれと複合体化される。非特異的な結合部位をブロッキングした後、好適な基質を酵素と共に複合体に添加し、それらを一緒に反応させて、それぞれ視覚的な検出、化学発光検出、または蛍光検出を可能にするクロモジェニックな、化学発光の、または蛍光原性の検出可能な生成物を形成する。この手順は、１９８４年６月１５日に発行されたＧｏｒｄｏｎら、米国特許第４，４５２，９０１号によって記載される。
【0090】
添付の実施例から明らかなように、本発明の化合物は、化合物の膜貫通タンパク質結合部分／ＴＭＰＢＭを介して膜貫通タンパク質／膜貫通タンパク質と結合することができ、例えば、本化合物の膜貫通タンパク質結合部分／ＴＭＰＢＭに結合した膜貫通タンパク質／膜貫通タンパク質を、Ｅ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体に補充することによって、Ｅ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体と結合するかまたはその機能を改変することができる。別の例として、本発明に関連する化合物は、例えば膜貫通タンパク質／膜貫通タンパク質の翻訳後の変化を改変することによって、膜貫通タンパク質／膜貫通タンパク質の機能、を変更することができる。翻訳後修飾としては、これらに限定されないが、膜貫通タンパク質のリン酸化状態、例えば膜貫通タンパク質をリン酸化するチロシンキナーゼを挙げることができる。したがって、本化合物は、例えば、標的タンパク質が、Ｅ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体にとって接近可能になるという点で膜貫通タンパク質／膜貫通タンパク質を改変することによって膜貫通タンパク質／膜貫通タンパク質のユビキチン化を誘導することができ、それによって本化合物は、膜貫通タンパク質／膜貫通タンパク質および／またはＥ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体と会合しなくてもよい。
【0091】
本明細書に記載される場合、さらに本発明に関連して、ＴＭＰＢＭは、膜貫通タンパク質に結合する部分／膜貫通タンパク質であり得る。一実施態様において、ＴＭＰＢＭは、３～１７個の膜貫通ドメイン、例えば３～１４個の膜貫通ドメインまたは３～１３個の膜貫通ドメイン、特定には６～１４個の膜貫通ドメイン、より特定には８～１４個の膜貫通ドメイン、さらにより特定には８～１２個の膜貫通ドメインを有するＳＬＣに結合する部分であり得る。本明細書で使用される場合、用語「膜貫通タンパク質」または「膜貫通タンパク質」は、本明細書で使用される場合、細胞またはオルガネラの膜に付着するかまたはそれに会合するタンパク質を指す。それらはしばしば、内在性膜タンパク質、末梢の膜タンパク質および脂質に固定されたタンパク質を含むいくつかのカテゴリーにさらに分類される。例えば、膜タンパク質は、脂質二重層に永続的に結合した内在性膜タンパク質であり、これは、除去するのに界面活性剤または別の非極性溶媒を必要とする。内在性膜タンパク質としては、脂質膜に永続的に付着しており、膜を１回または数回横切る膜貫通タンパク質が挙げられる。好適な膜タンパク質の例としては、なかでも、ＧＰＣＲおよび増殖因子受容体などの受容体；リガンド依存性および電圧依存性イオンチャネルなどの膜貫通イオンチャネル；神経伝達物質トランスポーターなどの膜透過トランスポーター；酵素；担体タンパク質；イオンポンプ；ウイルス膜タンパク質およびその超分子複合体が挙げられる。
【0092】
膜貫通タンパク質の具体的な非限定的な例は、本明細書で使用される場合、明細書でさらに提供される。例えば、膜貫通タンパク質は、膜を通過する特異的な物質の輸送を許容するための入口として機能し得る。それらは、膜を介して物質を移動するためにコンフォメーション変化を受ける可能性がある。典型的には、膜または膜貫通ドメインにわたるペプチド配列は主として疎水性である。膜タンパク質は、細胞膜におけるシグナル伝達、物質輸送機関、エネルギー生産、細胞骨格の形成などに関与する。加えて、膜タンパク質は、可能性のある薬物標的として非常に重要である。このような膜輸送タンパク質の非限定的な例は、担体および／またはチャネルであり得る。特定には、このような膜輸送タンパク質の非限定的な例は、担体であり得る。用語「膜輸送タンパク質」、「担体」または「トランスポーター」は、本明細書で使用される場合、細胞膜中に埋め込まれた（単独で、または複合体の形態で）膜貫通タンパク質を指す（OhおよびAmidon（1999）により、Membrane Transporters as Drug Targets編、AmidonおよびSadee、Kluwer Academic/Plenum Publishers、ニューヨーク、第1章で総論されている）。担体／膜輸送タンパク質：チャネルまたは孔、およびトランスポーター（担体または透過酵素としても公知）の２つの一般的なクラスがある。チャネルおよびトランスポーターは、それらの転移メカニズムの点で異なる。チャネルは、親水性基を内層に有するタンパク質トンネルであり、調節事象によってそれが開くと、それらの電荷、サイズ、および幾何学的配置によって選択された小さいイオンの、それらの濃度勾配に沿った自由で迅速な通過を可能にする。トランスポーターは、分子と特異的および選択的に結合し、それらは膜を通じて、一部はその濃度勾配に応じて、一部はその濃度勾配に逆らって移動する。
【0093】
担体／膜トランスポーターは、薬物の取り込み（例えば溶質担体ファミリー（ＳＬＣ）トランスポーター）および輸出（例えばＡＢＣトランスポーター）の重要なファシリテーターである。このような担体／膜トランスポーターは、いくつかの重要な方法で薬物動態および分布を変更することができる。これらの担体／膜トランスポーターの多くは、薬理学において主要な役割を果たす。そのようなものとして、これらの担体／膜トランスポーターは、がん化学療法剤に対するがん細胞の化学療法感受性と化学療法抵抗性の両方を媒介することにおいて重要な役割を果たす。ＡＢＣトランスポーターは、化学療法剤の細胞内濃度の減少および腫瘍細胞の多剤耐性の獲得にたびたび関連する。ＳＬＣトランスポーターは、アニオン、カチオン、ヌクレオシドおよびアミノ酸トランスポーターを含めて、これらのトランスポーターは親水性化合物の細胞内取り込みを容易にするため、化学療法剤への腫瘍細胞の感受性の増加に関連する。担体／膜トランスポーターは、受動または能動トランスポーターのどちらかに分類することができる。能動トランスポーターは、エネルギー共役および促進される輸送のプロセスに基づいて、さらに一次または二次能動トランスポーターに分類することができる。ＡＢＣトランスポーターは、ＡＴＰおよび固有のＡＴＰアーゼ活性によって駆動する化学的勾配に対して化合物を輸出する一次能動トランスポーターである。濃度勾配に沿った化合物の平衡化を許容する受動トランスポーターの大半、イオンポンプ、二次能動トランスポーターおよび交換体は、ＳＬＣトランスポーターファミリーに属する。トランスポーターは、２つのタイプのプロセスによって分子を移動させることができる。１つのプロセスにおいて、「促進拡散」トランスポーターは、それらの濃度勾配に沿って分子を移動させる。他のプロセスにおいて、「能動輸送」トランスポーターは、それらの濃度勾配に逆らって分子を移動させる。その勾配に逆らって分子を移動させるための能動輸送は、エネルギーを必要とする。一次能動トランスポーター、例えばＮａ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼまたはＡＢＣトランスポーターは、ＡＴＰ加水分解または光からのエネルギーを使用し、イオン勾配および膜電位エネルギーを確立する。二次能動トランスポーター、例えばＨ＋／ペプチドトランスポーターは、他の分子を輸送するために一次能動トランスポーターによって確立されたｐＨまたはイオン勾配を使用する。二次能動輸送において、トランスポーターは、２つの別個の結合部位を使用して、一次イオンをその濃度勾配に沿って移動させて、二次溶質をその勾配に逆らって移動させるためのエネルギーを生産する。共役した溶質は、一次溶質（シンポート）と同じ方向に動くか、または逆の方向に動くか（アンチポート）のいずれかである。
【0094】
用語「輸送タンパク質」および「輸送分子」は、同義的に使用され、特定の標的溶質または溶質のクラスに特異的であり、１つまたはそれより多くの特異的な膜にも存在する輸送タンパク質を指す。原形質膜に局所する輸送分子は、周囲の環境との溶質の交換を許容するが、細胞内膜に局所する輸送分子（例えば、ゴルジ装置、小胞、ミトコンドリアの膜、ペルオキシソーム、リソソーム、小胞体、核、または空胞）は、オルガネラからオルガネラまたは細胞質への分子の移入および排出を許容する。例えば、ミトコンドリアの場合、内部および外部ミトコンドリア膜におけるトランスポーターは、糖分子、カルシウムイオン、および水（他の分子のなかでも特に）のオルガネラへの移入、ならびに新たに合成されたＡＴＰのサイトゾルへの排出を許容する。
【0095】
トランスポーターは、ホメオスタシスを調節する、成長および分裂する、ならびに他の細胞と伝達する、例えば、シグナル伝達分子、例えばホルモン、活性酸素種、イオン、神経伝達物質またはビタミンを輸送する細胞の能力において重要な役割を果たす。様々なヒト疾患および障害、例えば特定のタイプの肝臓障害（例えば、長鎖脂肪酸の輸送における欠陥に起因する（Al Odaibら（1998）New Eng. J. Med. 339：1752～1757）、高リジン血症（ミトコンドリアのリシン輸送欠陥（Oyanagiら（1986） Inherit. Metab. Dis.9：313～316））、および白内障（Wintour（1997）Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.24（1）：1～9）などが、トランスポーターまたは他の膜輸送分子における欠陥に関連がある。
【0096】
本明細書に記載される場合、さらに本発明に関連して、ＴＭＰＢＭは、溶質担体（ＳＬＣ）タンパク質に結合する部分であってもよく、例えば、これらに限定されないが、ＳＬＣ１（高親和性グルタミン酸および中性アミノ酸トランスポーター）、ＳＬＣ２（促進型のＧＬＵＴトランスポーター）、ＳＬＣ３（ヘテロ型のアミノ酸トランスポーターの重いサブユニット）、ＳＬＣ４（炭酸水素塩トランスポーター）、ＳＬＣ５（ナトリウムグルコースコトランスポーター）、ＳＬＣ６（ナトリウムおよび塩化物依存性神経伝達物質トランスポーター）、ＳＬＣ７（カチオン性アミノ酸トランスポーター／糖タンパク質関連アミノ酸トランスポーター）、ＳＬＣ８（Ｎａ＋／Ｃａ２＋交換体）、ＳＬＣ９（Ｎａ＋／Ｈ＋交換体）、ＳＬＣ１０（ナトリウム胆汁酸塩共輸送）、ＳＬＣ１１（プロトン共役金属イオントランスポーター）、ＳＬＣ１２（電気的中性のカチオン－Ｃｌコトランスポーター）、ＳＬＣ１３（ヒト硫酸ナトリウム／カルボン酸コトランスポーター）、ＳＬＣ１４（尿素トランスポーター）、ＳＬＣ１５（プロトンオリゴペプチドコトランスポーター）、ＳＬＣ１６（モノカルボン酸トランスポーター）、ＳＬＣ１７（小胞グルタミン酸トランスポーター）、ＳＬＣ１８（小胞アミントランスポーター）、ＳＬＣ１９（葉酸／チアミントランスポーター）、ＳＬＣ２０（ＩＩＩ型リン酸ナトリウムコトランスポーター）、ＳＬＣ２１／ＳＬＣＯ（有機アニオントランスポーター）、ＳＬＣ２２（有機カチオン／アニオン／双性イオントランスポーター）、ＳＬＣ２３（Ｎａ＋依存性アスコルビン酸トランスポーター）、ＳＬＣ２４（Ｎａ＋／（Ｃａ２＋－Ｋ＋）交換体）、ＳＬＣ２５（ミトコンドリア担体）、ＳＬＣ２６（多官能性アニオン交換体）、ＳＬＣ２７（脂肪酸輸送タンパク質）、ＳＬＣ２８（Ｎａ＋共役ヌクレオシド輸送）、ＳＬＣ２９（促進型のヌクレオシドトランスポーター）、ＳＬＣ３０（亜鉛流出）、ＳＬＣ３１（銅トランスポーター）、ＳＬＣ３２（小胞阻害性アミノ酸トランスポーター）、ＳＬＣ３３（アセチル－ＣｏＡトランスポーター）、ＳＬＣ３４（ＩＩ型リン酸ナトリウムコトランスポーター）、ＳＬＣ３５（ヌクレオシド－糖トランスポーター）、ＳＬＣ３６（プロトン共役アミノ酸トランスポーター）、ＳＬＣ３７（糖－リン酸／リン酸交換体）、ＳＬＣ３８（システムＡおよびＮ、ナトリウム共役中性アミノ酸トランスポーター）、ＳＬＣ３９（金属イオントランスポーター）、ＳＬＣ４０（基底外側膜における鉄トランスポーター）、ＳＬＣ４１（ＭｇｔＥ様マグネシウムトランスポーター）、ＳＬＣ４２（Ｒｈアンモニウムトランスポーターファミリー（未決定））、ＳＬＣ４３（Ｎａ＋非依存性のシステムＬ様アミノ酸トランスポーター）、ＳＬＣ４４（コリン様トランスポーター）、ＳＬＣ４５（推定の糖トランスポーター）、ＳＬＣ４６（葉酸トランスポーター）、ＳＬＣ４７（多剤および毒素排出（ＭＡＴＥ））、ＳＬＣ４８（ヘムトランスポーター）、ＳＬＣ４９（ＦＬＶＣＲ関連トランスポーター）、ＳＬＣ５０（糖流出トランスポーター）、ＳＬＣ５１（ステロイドから誘導された分子のトランスポーター）、およびＳＬＣ５２（リボフラビントランスポーター）、ＳＬＣ５３（リン酸担体）、ＳＬＣ５４（ミトコンドリアのピルビン酸担体）、ＳＬＣ５５（ミトコンドリアのカチオン／プロトン交換体）、ＳＬＣ５６（シデロフレキシン）、ＳＬＣ５７（ＮｉＰＡ様マグネシウムトランスポーターファミリー）、ＳＬＣ５８（ＭａｇＴ様マグネシウムトランスポーターファミリー）、ＳＬＣ５９（ナトリウム依存性リゾホスファチジルコリンシンポーターファミリー）、ＳＬＣ６０（グルコーストランスポーター）、ＳＬＣ６１（モリブデン酸トランスポーターファミリー）、ＳＬＣ６２（ピロリン酸トランスポーター）、ＳＬＣ６３（スフィンゴシン－リン酸トランスポーター）、ＳＬＣ６４（ゴルジＣａ２＋／Ｈ＋交換体）、ＳＬＣ６５（ＮＰＣ型コレステロールトランスポーター）タンパク質からなる群から選択されるＳＬＣファミリーのＳＬＣから選択されるＳＬＣに結合するＴＭＰＢＭであってもよい。
【0097】
さらに、ＴＭＰＢＭは、溶質担体（ＳＬＣ）タンパク質に結合する部分であってもよく、例えば、これらに限定されないが、ＣＬＮ３、ＤＩＲＣ２、ＦＬＶＣＲ１、ＦＬＶＣＲ２、ＭＦＳＤ１、ＭＦＳＤ１０、ＭＦＳＤ１１、ＭＦＳＤ１２、ＭＦＳＤ１３Ａ、ＭＦＳＤ１４Ａ、ＭＦＳＤ１４Ｂ、ＭＦＳＤ２Ａ、ＭＦＳＤ２Ｂ、ＭＦＳＤ３、ＭＦＳＤ４Ａ、ＭＦＳＤ４Ｂ、ＭＦＳＤ５、ＭＦＳＤ６、ＭＦＳＤ６Ｌ、ＭＦＳＤ８、ＭＦＳＤ９、ＭＰＣ１、ＭＰＣ１Ｌ、ＭＰＣ２、ＭＴＣＨ１、ＭＴＣＨ２、ＯＣＡ２、ＲＨＡＧ、ＲＨＢＧ、ＲＨＣＧ、ＳＰＮＳ１、ＳＰＮＳ２、ＳＰＮＳ３、ＳＶ２Ａ、ＳＶ２Ｂ、ＳＶ２Ｃ、ＳＶＯＰ、ＳＶＯＰＬ、ＴＭＥＭ１０４、ＵＣＰ１、ＵＣＰ２、ＵＣＰ３、ＵＮＣ９３Ａ、ＵＮＣ９３Ｂ１、ＸＰＲ１からなる群から選択される主要ファシリテーターファミリーのメンバーに結合するＴＭＰＢＭであってもよい；例えば、Perlandら、Open Biol.2017年9月；7（9）：1701422；PMID：28878041を参照されたい。
【0098】
特定には、非限定的な例として、ＴＭＰＢＭは、ＳＬＣ９（Ｎａ＋／Ｈ＋交換体）ファミリータンパク質、さらにより好ましくはＳＬＣ９Ａサブファミリータンパク質から選択されるものに結合することができる。
【0099】
二次トランスポーターの３０を超えるファミリーがあり、これはまた、溶質担体またはＳＬＣとしても公知である（Bergerら（2000）によって、The Kidney： Physiology and Pathophysiology、Seldin DWおよびGiebisch編、Lippincott, WilliamsおよびWilkins、Philadelphia 1：107～138で総論されている；ＨＵＧＯ遺伝子命名法委員会（HUGO gene nomenclature committee）、ユニヴァーシティ・カレッジ・ロンドン（University College London）、英国；特定には遺伝子命名法委員会（HGNC）によって維持されるウェブサイトを参照されたい；また、（http://slc.bioparadigms.org/;https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3853582;https://salilab.org/pdf/Schlessinger_ClinPharmacolTher_2013.pdf;https://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.1080/09687688.2018.1448123；Perlandら、Open Biol. 2017年9月；7（9）：1701422；PMID：28878041；https：//re-solute.eu/knowledgebaseも参照されたい）。
【0100】
例えば、ＳＬＣ９ファミリーの配列は、https：//www.uniprot.orgによって提供される配列を含んでいてもよい。このようなＳＬＣ９ファミリーの配列としては、これらに限定されないが、Ｐ１９６３４とも表記され、配列番号１を有するＳＬＣ９Ａ１；Ｑ９ＵＢＹＯとも表記され、配列番号２を有するＳＬＣ９Ａ２；Ｐ４８７６４とも表記され、配列番号３を有するＳＬＣ９Ａ３；Ｑ６ＡＩ１４とも表記され、配列番号４を有するＳＬＣ９Ａ４；Ｑ６ＡＩ１４とも表記され、配列番号４を有するＳＬＣ９Ａ４；Ｑ１４９４０とも表記され、配列番号５を有するＳＬＣ９Ａ５；Ｑ９２５８１とも表記され、配列番号６を有するＳＬＣ９Ａ６；Ｑ９６Ｔ８３とも表記されるＳＬＣ９Ａ７；Ｑ９Ｙ２Ｅ８とも表記され、配列番号７を有するＳＬＣ９Ａ８；Ｑ８ＩＶＢ４とも表記され、配列番号８を有するＳＬＣ９Ａ９；Ｑ４ＺＪＩ４とも表記されるＳＬＣ９Ｂ１；Ｑ８６ＵＤ５とも表記され、配列番号９を有するＳＬＣ９Ｂ２；Ｑ４Ｇ０Ｎ８とも表記されるＳＬＣ９Ｃ１；およびＱ５ＴＡＨ２とも表記されるＳＬＣ９Ｃ２が挙げられる。
【0101】
用語「ＳＬＣ」、「溶質担体」または「ＳＬＣトランスポーター」は、本明細書で使用される場合、同義的に使用され、対応するＳＬＣ遺伝子によってコードされたタンパク質を指し、例えば用語「ＳＬＣ９Ａ１ポリペプチド」は、ＳＬＣ９Ａ１遺伝子によってコードされたポリペプチドを意味する。ＳＬＣはまた、当業者によって認識される他の名称によっても当業界において公知であり、例えばＳＬＣ９Ａ１はＮＨＥ－１としても当業界において公知である。
【0102】
「ＳＬＣ」、「溶質担体」または「ＳＬＣトランスポーター」は、本明細書で使用される場合、異なるメンバーに属することもあり、例えば、これに限定されないが、アミノ酸トランスポーターなどが挙げられる。以下の溶質担体ファミリーのメンバーが挙げられる：
（Ａ）高親和性グルタミン酸および中性アミノ酸トランスポーター、例えば、ＳＬＣｌＡｌ、ＳＬＣ１Ａ２、ＳＬＣ１Ａ３、ＳＬＣ１Ａ４、ＳＬＣ１Ａ５、ＳＬＣ１Ａ６、ＳＬＣ１Ａ７など；
（Ｂ）促進型のＧＬＵＴトランスポーター、例えば、ＳＬＣ２Ａ１、ＳＬＣ２Ａ２、ＳＬＣ２Ａ３、ＳＬＣ２Ａ４、ＳＬＣ２Ａ５、ＳＬＣ２Ａ６、ＳＬＣ２Ａ７、ＳＬＣ２Ａ８、ＳＬＣ２Ａ９、ＳＬＣ２Ａ１０、ＳＬＣ２Ａ１１、ＳＬＣ２Ａ１２、ＳＬＣ２Ａ１３、ＳＬＣ２Ａ１４など；
（Ｃ）ヘテロ型のアミノ酸トランスポーターの重いサブユニット、例えば、ＳＬＣ３Ａ１、ＳＬＣ３Ａ２など；
（Ｄ）炭酸水素塩トランスポーター、例えば、ＳＬＣ４Ａ１、ＳＬＣ４Ａ１、ＳＬＣ４Ａ２、ＳＬＣ４Ａ３、ＳＬＣ４Ａ４、ＳＬＣ４Ａ５、ＳＬＣ４Ａ６、ＳＬＣ４Ａ７、ＳＬＣ４Ａ８、ＳＬＣ４Ａ９、ＳＬＣ４Ａ１０、ＳＬＣ４Ａ１１など；
（Ｅ）ナトリウムグルコースコトランスポーター、ＳＬＣ５Ａ１、ＳＬＣ５Ａ２、ＳＬＣ５Ａ３、ＳＬＣ５Ａ４、ＳＬＣ５Ａ５、ＳＬＣ５Ａ６、ＳＬＣ５Ａ７、ＳＬＣ５Ａ８、ＳＬＣ５Ａ９、ＳＬＣ５Ａ１０、ＳＬＣ５Ａ１１、ＳＬＣ５Ａ１２；
（Ｆ）ナトリウムおよび塩化物依存性神経伝達物質トランスポーター、例えば、ＳＬＣ６Ａ１、ＳＬＣ６Ａ２、ＳＬＣ６Ａ３、ＳＬＣ６Ａ４、ＳＬＣ６Ａ５、ＳＬＣ６Ａ６、ＳＬＣ６Ａ７、ＳＬＣ６Ａ８、ＳＬＣ６Ａ９、ＳＬＣ６Ａ１０、ＳＬＣ６Ａ１１、ＳＬＣ６Ａ１２、ＳＬＣ６Ａ１３、ＳＬＣ６Ａ１４、ＳＬＣ６Ａ１５、ＳＬＣ６Ａ１６、ＳＬＣ６Ａ１７、ＳＬＣ６Ａ１８、ＳＬＣ６Ａ１９、ＳＬＣ６Ａ２０など；
（Ｇ）カチオン性アミノ酸トランスポーター／糖タンパク質関連、例えば、ＳＬＣ７Ａ１、ＳＬＣ７Ａ２、ＳＬＣ７Ａ３、ＳＬＣ７Ａ４、ＳＬＣ７Ａ５、ＳＬＣ７Ａ６、ＳＬＣ７Ａ７、ＳＬＣ７Ａ８、ＳＬＣ７Ａ９、ＳＬＣ７Ａ１０、ＳＬＣ７Ａ１１、ＳＬＣ７Ａ１３、ＳＬＣ７Ａ１４など；
（Ｈ）Ｎａ＋／Ｃａ２＋交換体、例えば、ＳＬＣ８Ａ１、ＳＬＣ８Ａ２、ＳＬＣ８Ａ３など；
（Ｉ）Ｎａ＋／Ｈ＋交換体、例えば、ＳＬＣ９Ａ１、ＳＬＣ９Ａ２、ＳＬＣ９Ａ３、ＳＬＣ９Ａ４、ＳＬＣ９Ａ５、ＳＬＣ９Ａ６、ＳＬＣ９Ａ７、ＳＬＣ９Ａ８、ＳＬＣ９Ａ９、ＳＬＣ９Ａ１０、ＳＬＣ９Ａ１１など；
（Ｊ）有機カチオン／アニオン／双性イオントランスポーター、例えば、ＳＬＣ２２Ａ１、ＳＬＣ２２Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３、ＳＬＣ２２Ａ４、ＳＬＣ２２Ａ５、ＳＬＣ２２Ａ６、ＳＬＣ２２Ａ７、ＳＬＣ２２Ａ８、ＳＬＣ２２Ａ９、ＳＬＣ２２Ａ１０、ＳＬＣ２２Ａ１１、ＳＬＣ２２Ａ１２、ＳＬＣ２２Ａ１３、ＳＬＣ２２Ａ１４、ＳＬＣ２２Ａ１５、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ２２Ａ１７、ＳＬＣ２２Ａ１８、ＳＬＣ２２Ａ１９、ＳＬＣ２２Ａ２０など；
（Ｋ）Ｎａ＋／（Ｃａ２＋－Ｋ＋）交換体、例えば、ＳＬＣ２４Ａ１、ＳＬＣ２４Ａ２、ＳＬＣ２４Ａ３、ＳＬＣ２４Ａ４、ＳＬＣ２４Ａ５、ＳＬＣ２４Ａ６など；
（Ｌ）多官能性アニオン交換体、例えば、ＳＬＣ２６Ａ１、ＳＬＣ２６Ａ２、ＳＬＣ２６Ａ３、ＳＬＣ２６Ａ４、ＳＬＣ２６Ａ５、ＳＬＣ２６Ａ６、ＳＬＣ２６Ａ７、ＳＬＣ２６Ａ８、ＳＬＣ２６Ａ９、ＳＬＣ２６Ａ１０、ＳＬＣ２６Ａ１１など；
（Ｍ）Ｈ＋／アミノ酸シンポーター、例えば、ＳＬＣ３６Ａ１、ＳＬＣ３６Ａ２、ＳＬＣ３６Ａ３、ＳＬＣ３６Ａ４など；
（Ｎ）システムＡおよびＮ、ナトリウム共役中性アミノ酸トランスポーター、例えば、ＳＬＣ３８Ａ１、ＳＬＣ３８Ａ２、ＳＬＣ３８Ａ３、ＳＬＣ３８Ａ４、ＳＬＣ３８Ａ５、ＳＬＣ３８Ａ６など；および
（Ｏ）Ｎａ＋非依存性システムＬ様アミノ酸トランスポーター、例えば、ＳＬＣ４３Ａ１、ＳＬＣ４３Ａ２、ＳＬＣ４３Ａ３など；
（Ｏ）Ｎａ＋非依存性のシステムＬ様アミノ酸トランスポーター、例えば、ＳＬＣ４３Ａ１、ＳＬＣ４３Ａ２、ＳＬＣ４３Ａ３など。
（Ａ）高親和性グルタミン酸および中性アミノ酸トランスポーター、例えば、ＳＬＣｌＡｌ、ＳＬＣ１Ａ２、ＳＬＣ１Ａ３、ＳＬＣ１Ａ４、ＳＬＣ１Ａ５、ＳＬＣ１Ａ６、ＳＬＣ１Ａ７など；
（Ｂ）促進型のＧＬＵＴトランスポーター、例えば、ＳＬＣ２Ａ１、ＳＬＣ２Ａ２、ＳＬＣ２Ａ３、ＳＬＣ２Ａ４、ＳＬＣ２Ａ５、ＳＬＣ２Ａ６、ＳＬＣ２Ａ７、ＳＬＣ２Ａ８、ＳＬＣ２Ａ９、ＳＬＣ２Ａ１０、ＳＬＣ２Ａ１１、ＳＬＣ２Ａ１２、ＳＬＣ２Ａ１３、ＳＬＣ２Ａ１４など；
（Ｃ）ヘテロ型のアミノ酸トランスポーターの重いサブユニット、例えば、ＳＬＣ３Ａ１、ＳＬＣ３Ａ２など；
（Ｄ）炭酸水素塩トランスポーター、例えば、ＳＬＣ４Ａ１、ＳＬＣ４Ａ１、ＳＬＣ４Ａ２、ＳＬＣ４Ａ３、ＳＬＣ４Ａ４、ＳＬＣ４Ａ５、ＳＬＣ４Ａ６、ＳＬＣ４Ａ７、ＳＬＣ４Ａ８、ＳＬＣ４Ａ９、ＳＬＣ４Ａ１０、ＳＬＣ４Ａ１１など；
（Ｅ）ナトリウムグルコースコトランスポーター、ＳＬＣ５Ａ１、ＳＬＣ５Ａ２、ＳＬＣ５Ａ３、ＳＬＣ５Ａ４、ＳＬＣ５Ａ５、ＳＬＣ５Ａ６、ＳＬＣ５Ａ７、ＳＬＣ５Ａ８、ＳＬＣ５Ａ９、ＳＬＣ５Ａ１０、ＳＬＣ５Ａ１１、ＳＬＣ５Ａ１２；
（Ｆ）ナトリウムおよび塩化物依存性神経伝達物質トランスポーター、例えば、ＳＬＣ６Ａ１、ＳＬＣ６Ａ２、ＳＬＣ６Ａ３、ＳＬＣ６Ａ４、ＳＬＣ６Ａ５、ＳＬＣ６Ａ６、ＳＬＣ６Ａ７、ＳＬＣ６Ａ８、ＳＬＣ６Ａ９、ＳＬＣ６Ａ１０、ＳＬＣ６Ａ１１、ＳＬＣ６Ａ１２、ＳＬＣ６Ａ１３、ＳＬＣ６Ａ１４、ＳＬＣ６Ａ１５、ＳＬＣ６Ａ１６、ＳＬＣ６Ａ１７、ＳＬＣ６Ａ１８、ＳＬＣ６Ａ１９、ＳＬＣ６Ａ２０など；
（Ｇ）カチオン性アミノ酸トランスポーター／糖タンパク質関連、例えば、ＳＬＣ７Ａ１、ＳＬＣ７Ａ２、ＳＬＣ７Ａ３、ＳＬＣ７Ａ４、ＳＬＣ７Ａ５、ＳＬＣ７Ａ６、ＳＬＣ７Ａ７、ＳＬＣ７Ａ８、ＳＬＣ７Ａ９、ＳＬＣ７Ａ１０、ＳＬＣ７Ａ１１、ＳＬＣ７Ａ１３、ＳＬＣ７Ａ１４など；
（Ｈ）Ｎａ＋／Ｃａ２＋交換体、例えば、ＳＬＣ８Ａ１、ＳＬＣ８Ａ２、ＳＬＣ８Ａ３など；
（Ｉ）Ｎａ＋／Ｈ＋交換体、例えば、ＳＬＣ９Ａ１、ＳＬＣ９Ａ２、ＳＬＣ９Ａ３、ＳＬＣ９Ａ４、ＳＬＣ９Ａ５、ＳＬＣ９Ａ６、ＳＬＣ９Ａ７、ＳＬＣ９Ａ８、ＳＬＣ９Ａ９、ＳＬＣ９Ａ１０、ＳＬＣ９Ａ１１など；
（Ｊ）有機カチオン／アニオン／双性イオントランスポーター、例えば、ＳＬＣ２２Ａ１、ＳＬＣ２２Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３、ＳＬＣ２２Ａ４、ＳＬＣ２２Ａ５、ＳＬＣ２２Ａ６、ＳＬＣ２２Ａ７、ＳＬＣ２２Ａ８、ＳＬＣ２２Ａ９、ＳＬＣ２２Ａ１０、ＳＬＣ２２Ａ１１、ＳＬＣ２２Ａ１２、ＳＬＣ２２Ａ１３、ＳＬＣ２２Ａ１４、ＳＬＣ２２Ａ１５、ＳＬＣ２２Ａ１６、ＳＬＣ２２Ａ１７、ＳＬＣ２２Ａ１８、ＳＬＣ２２Ａ１９、ＳＬＣ２２Ａ２０など；
（Ｋ）Ｎａ＋／（Ｃａ２＋－Ｋ＋）交換体、例えば、ＳＬＣ２４Ａ１、ＳＬＣ２４Ａ２、ＳＬＣ２４Ａ３、ＳＬＣ２４Ａ４、ＳＬＣ２４Ａ５、ＳＬＣ２４Ａ６など；
（Ｌ）多官能性アニオン交換体、例えば、ＳＬＣ２６Ａ１、ＳＬＣ２６Ａ２、ＳＬＣ２６Ａ３、ＳＬＣ２６Ａ４、ＳＬＣ２６Ａ５、ＳＬＣ２６Ａ６、ＳＬＣ２６Ａ７、ＳＬＣ２６Ａ８、ＳＬＣ２６Ａ９、ＳＬＣ２６Ａ１０、ＳＬＣ２６Ａ１１など；
（Ｍ）Ｈ＋／アミノ酸シンポーター、例えば、ＳＬＣ３６Ａ１、ＳＬＣ３６Ａ２、ＳＬＣ３６Ａ３、ＳＬＣ３６Ａ４など；
（Ｎ）システムＡおよびＮ、ナトリウム共役中性アミノ酸トランスポーター、例えば、ＳＬＣ３８Ａ１、ＳＬＣ３８Ａ２、ＳＬＣ３８Ａ３、ＳＬＣ３８Ａ４、ＳＬＣ３８Ａ５、ＳＬＣ３８Ａ６など；および
（Ｏ）Ｎａ＋非依存性システムＬ様アミノ酸トランスポーター、例えば、ＳＬＣ４３Ａ１、ＳＬＣ４３Ａ２、ＳＬＣ４３Ａ３など；
（Ｏ）Ｎａ＋非依存性のシステムＬ様アミノ酸トランスポーター、例えば、ＳＬＣ４３Ａ１、ＳＬＣ４３Ａ２、ＳＬＣ４３Ａ３など。
【0103】
膜貫通タンパク質／膜貫通タンパク質は、Ｅ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体によってユビキチン化され得る。特定には、本発明者らは、膜貫通タンパク質／膜貫通タンパク質は、本発明の化合物によって認識できることを見出した。このような膜貫通タンパク質／膜貫通タンパク質はさらに、本発明の化合物の非存在下で、Ｅ３リガーゼ複合体／カリン－ＲＩＮＧユビキチンリガーゼ複合体／ＣＲＬ複合体によって認識されないタンパク質を含む場合がある。したがって、驚くべきことに、本発明の化合物は、膜貫通タンパク質／膜貫通タンパク質のユビキチン化を誘導する、すなわちユビキチン化／プロテアソーム系による膜貫通タンパク質／膜貫通タンパク質の分解をもたらすことができることが見出された。
【0104】
１つの特定の実施態様において、ＴＭＰＢＭは、溶質担体（ＳＬＣ）タンパク質に結合する部分であってもよく；
（ｉ）ＳＬＣ（ｉ）は、細胞表面、小胞体（ＥＲ）、ゴルジ装置、ミトコンドリア、細胞内小胞および／またはリソソーム上に配置されたＳＬＣであってもよく；例えば、細胞表面上に配置されたＳＬＣは、ＳＬＣ３８Ａ１、ＳＬＣ３８Ａ２、ＳＬＣ２Ａ１、ＳＬＣ２Ａ３、ＳＬＣ１６Ａ１；ＳＬＣ１Ａ５；ＳＬＣ４Ａ４およびＳＬＣ７Ａ３からなる群から選択されてもよく；ＥＲに配置されたＳＬＣは、ＳＬＣ３０Ａ９およびＳＬＣ３９Ａ７からなる群から選択することができ、ゴルジ装置上のＳＬＣは、ＳＬＣ３５Ｂ２およびＳＬＣ３３Ａ１であってもよく、ミトコンドリア上のＳＬＣは、ＳＬＣ２５Ａ５０（ミトコンドリア担体ホモログ２（ＭＴＣＨ２）とも表記される）であってもよく、リソソーム中に配置されたＳＬＣは、ＳＬＣ３８Ａ９であってもよい。より特定には、細胞表面上に配置されたＳＬＣは、ＳＬＣ３８Ａ１、ＳＬＣ３８Ａ２、ＳＬＣ２Ａ３、ＳＬＣ１Ａ５、ＳＬＣ１６Ａ１、ＳＬＣ４Ａ４、ＳＬＣ７Ａ３、ＳＬＣ１Ａ５およびＳＬＣ２Ａ１であってもよく、さらにより特定にはＳＬＣ３８Ａ１、ＳＬＣ３８Ａ２、ＳＬＣ２Ａ３、ＳＬＣ１Ａ５、ＳＬＣ１６Ａ１、ＳＬＣ４Ａ４およびＳＬＣ７Ａ３であってもよく；および／または
（ｉｉ）ＳＬＣは、ＳＬＣ９ファミリーのメンバーであってもよく：例えば、ＳＬＣは、ＳＬＣ９Ａ１、ＳＬＣ９Ａ２、ＳＬＣ９Ａ３、ＳＬＣ９Ａ４、ＳＬＣ９Ａ５、ＳＬＣ９Ａ６、ＳＬＣ９Ａ７、ＳＬＣ９Ａ８、ＳＬＣ９Ａ９、ＳＬＣ９Ｂ１、ＳＬＣ９Ｂ２、ＳＬＣ９Ｃ１およびＳＬＣ９Ｃ２であってもよい。特定には、ＳＬＣは、ＳＬＣ９Ａ１、ＳＬＣ９Ａ２、ＳＬＣ９Ａ３、ＳＬＣ９Ａ４、ＳＬＣ９Ａ５、ＳＬＣ９Ａ６、ＳＬＣ９Ａ８、ＳＬＣ９Ａ９およびＳＬＣ９Ｂ２であってもよい。さらにより特定には、ＳＬＣは、ＳＬＣ９Ａ１、ＳＬＣ９Ａ２およびＳＬＣ９Ａ４であってもよく、さらにより特定には、ＳＬＣは、ＳＬＣ９Ａ１であってもよい。一実施態様において、ＴＭＰＢＭは、ＳＬＣ９Ａ１に結合する部分であってもよい。
（ｉ）ＳＬＣ（ｉ）は、細胞表面、小胞体（ＥＲ）、ゴルジ装置、ミトコンドリア、細胞内小胞および／またはリソソーム上に配置されたＳＬＣであってもよく；例えば、細胞表面上に配置されたＳＬＣは、ＳＬＣ３８Ａ１、ＳＬＣ３８Ａ２、ＳＬＣ２Ａ１、ＳＬＣ２Ａ３、ＳＬＣ１６Ａ１；ＳＬＣ１Ａ５；ＳＬＣ４Ａ４およびＳＬＣ７Ａ３からなる群から選択されてもよく；ＥＲに配置されたＳＬＣは、ＳＬＣ３０Ａ９およびＳＬＣ３９Ａ７からなる群から選択することができ、ゴルジ装置上のＳＬＣは、ＳＬＣ３５Ｂ２およびＳＬＣ３３Ａ１であってもよく、ミトコンドリア上のＳＬＣは、ＳＬＣ２５Ａ５０（ミトコンドリア担体ホモログ２（ＭＴＣＨ２）とも表記される）であってもよく、リソソーム中に配置されたＳＬＣは、ＳＬＣ３８Ａ９であってもよい。より特定には、細胞表面上に配置されたＳＬＣは、ＳＬＣ３８Ａ１、ＳＬＣ３８Ａ２、ＳＬＣ２Ａ３、ＳＬＣ１Ａ５、ＳＬＣ１６Ａ１、ＳＬＣ４Ａ４、ＳＬＣ７Ａ３、ＳＬＣ１Ａ５およびＳＬＣ２Ａ１であってもよく、さらにより特定にはＳＬＣ３８Ａ１、ＳＬＣ３８Ａ２、ＳＬＣ２Ａ３、ＳＬＣ１Ａ５、ＳＬＣ１６Ａ１、ＳＬＣ４Ａ４およびＳＬＣ７Ａ３であってもよく；および／または
（ｉｉ）ＳＬＣは、ＳＬＣ９ファミリーのメンバーであってもよく：例えば、ＳＬＣは、ＳＬＣ９Ａ１、ＳＬＣ９Ａ２、ＳＬＣ９Ａ３、ＳＬＣ９Ａ４、ＳＬＣ９Ａ５、ＳＬＣ９Ａ６、ＳＬＣ９Ａ７、ＳＬＣ９Ａ８、ＳＬＣ９Ａ９、ＳＬＣ９Ｂ１、ＳＬＣ９Ｂ２、ＳＬＣ９Ｃ１およびＳＬＣ９Ｃ２であってもよい。特定には、ＳＬＣは、ＳＬＣ９Ａ１、ＳＬＣ９Ａ２、ＳＬＣ９Ａ３、ＳＬＣ９Ａ４、ＳＬＣ９Ａ５、ＳＬＣ９Ａ６、ＳＬＣ９Ａ８、ＳＬＣ９Ａ９およびＳＬＣ９Ｂ２であってもよい。さらにより特定には、ＳＬＣは、ＳＬＣ９Ａ１、ＳＬＣ９Ａ２およびＳＬＣ９Ａ４であってもよく、さらにより特定には、ＳＬＣは、ＳＬＣ９Ａ１であってもよい。一実施態様において、ＴＭＰＢＭは、ＳＬＣ９Ａ１に結合する部分であってもよい。
【0105】
他の特定の実施態様において、ＴＭＰＢＭは、溶質担体（ＳＬＣ）タンパク質に結合する部分であってもよく；
（ｉ）ＳＬＣ（ｉ）は、細胞表面、小胞体（ＥＲ）、ゴルジ装置、ミトコンドリア、細胞内小胞および／またはリソソーム上に配置されたＳＬＣであってもよく；例えば、細胞表面上に配置されたＳＬＣは、ＳＬＣ３８Ａ１、ＳＬＣ３８Ａ２、ＳＬＣ２Ａ１、ＳＬＣ２Ａ３、ＳＬＣ１６Ａ１；ＳＬＣ４Ａ４およびＳＬＣ７Ａ３からなる群から選択されてもよく；ＥＲに配置されたＳＬＣは、ＳＬＣ３０Ａ９およびＳＬＣ３９Ａ７からなる群から選択することができ、ゴルジ装置上のＳＬＣは、ＳＬＣ３５Ｂ２およびＳＬＣ３３Ａ１であってもよく、ミトコンドリア上のＳＬＣは、ＳＬＣ２５Ａ５０（ミトコンドリア担体ホモログ２（ＭＴＣＨ２）とも表記される）であってもよく、リソソーム中に配置されたＳＬＣは、ＳＬＣ３８Ａ９であってもよい。より特定には、細胞表面上に配置されたＳＬＣは、ＳＬＣ３８Ａ１、ＳＬＣ３８Ａ２、ＳＬＣ２Ａ３、ＳＬＣ１Ａ５、ＳＬＣ１６Ａ１、ＳＬＣ４Ａ４、ＳＬＣ７Ａ３、ＳＬＣ１Ａ５およびＳＬＣ２Ａ１であってもよく、さらにより特定にはＳＬＣ３８Ａ１、ＳＬＣ３８Ａ２、ＳＬＣ２Ａ３、ＳＬＣ１Ａ５、ＳＬＣ１６Ａ１、ＳＬＣ４Ａ４およびＳＬＣ７Ａ３であってもよく；
および／または
（ｉｉ）ＳＬＣは、ＳＬＣ９ファミリーのメンバーであってもよく：例えば、ＳＬＣは、ＳＬＣ９Ａ１、ＳＬＣ９Ａ２、ＳＬＣ９Ａ３、ＳＬＣ９Ａ４、ＳＬＣ９Ａ５、ＳＬＣ９Ａ６、ＳＬＣ９Ａ７、ＳＬＣ９Ａ８、ＳＬＣ９Ａ９、ＳＬＣ９Ｂ１、ＳＬＣ９Ｂ２、ＳＬＣ９Ｃ１およびＳＬＣ９Ｃ２であってもよい。特定には、ＳＬＣは、ＳＬＣ９Ａ１、ＳＬＣ９Ａ２、ＳＬＣ９Ａ３、ＳＬＣ９Ａ４、ＳＬＣ９Ａ５、ＳＬＣ９Ａ６、ＳＬＣ９Ａ７、ＳＬＣ９Ａ８、ＳＬＣ９Ａ９、ＳＬＣ９Ｂ１およびＳＬＣ９Ｂ２であってもよい。さらにより特定には、ＳＬＣは、ＳＬＣ９Ａ１、ＳＬＣ９Ａ２およびＳＬＣ９Ａ４であってもよく、さらにより特定には、ＳＬＣは、ＳＬＣ９Ａ１であってもよい。一実施態様において、ＴＭＰＢＭは、ＳＬＣ９Ａ１に結合する部分であってもよい。
（ｉ）ＳＬＣ（ｉ）は、細胞表面、小胞体（ＥＲ）、ゴルジ装置、ミトコンドリア、細胞内小胞および／またはリソソーム上に配置されたＳＬＣであってもよく；例えば、細胞表面上に配置されたＳＬＣは、ＳＬＣ３８Ａ１、ＳＬＣ３８Ａ２、ＳＬＣ２Ａ１、ＳＬＣ２Ａ３、ＳＬＣ１６Ａ１；ＳＬＣ４Ａ４およびＳＬＣ７Ａ３からなる群から選択されてもよく；ＥＲに配置されたＳＬＣは、ＳＬＣ３０Ａ９およびＳＬＣ３９Ａ７からなる群から選択することができ、ゴルジ装置上のＳＬＣは、ＳＬＣ３５Ｂ２およびＳＬＣ３３Ａ１であってもよく、ミトコンドリア上のＳＬＣは、ＳＬＣ２５Ａ５０（ミトコンドリア担体ホモログ２（ＭＴＣＨ２）とも表記される）であってもよく、リソソーム中に配置されたＳＬＣは、ＳＬＣ３８Ａ９であってもよい。より特定には、細胞表面上に配置されたＳＬＣは、ＳＬＣ３８Ａ１、ＳＬＣ３８Ａ２、ＳＬＣ２Ａ３、ＳＬＣ１Ａ５、ＳＬＣ１６Ａ１、ＳＬＣ４Ａ４、ＳＬＣ７Ａ３、ＳＬＣ１Ａ５およびＳＬＣ２Ａ１であってもよく、さらにより特定にはＳＬＣ３８Ａ１、ＳＬＣ３８Ａ２、ＳＬＣ２Ａ３、ＳＬＣ１Ａ５、ＳＬＣ１６Ａ１、ＳＬＣ４Ａ４およびＳＬＣ７Ａ３であってもよく；
および／または
（ｉｉ）ＳＬＣは、ＳＬＣ９ファミリーのメンバーであってもよく：例えば、ＳＬＣは、ＳＬＣ９Ａ１、ＳＬＣ９Ａ２、ＳＬＣ９Ａ３、ＳＬＣ９Ａ４、ＳＬＣ９Ａ５、ＳＬＣ９Ａ６、ＳＬＣ９Ａ７、ＳＬＣ９Ａ８、ＳＬＣ９Ａ９、ＳＬＣ９Ｂ１、ＳＬＣ９Ｂ２、ＳＬＣ９Ｃ１およびＳＬＣ９Ｃ２であってもよい。特定には、ＳＬＣは、ＳＬＣ９Ａ１、ＳＬＣ９Ａ２、ＳＬＣ９Ａ３、ＳＬＣ９Ａ４、ＳＬＣ９Ａ５、ＳＬＣ９Ａ６、ＳＬＣ９Ａ７、ＳＬＣ９Ａ８、ＳＬＣ９Ａ９、ＳＬＣ９Ｂ１およびＳＬＣ９Ｂ２であってもよい。さらにより特定には、ＳＬＣは、ＳＬＣ９Ａ１、ＳＬＣ９Ａ２およびＳＬＣ９Ａ４であってもよく、さらにより特定には、ＳＬＣは、ＳＬＣ９Ａ１であってもよい。一実施態様において、ＴＭＰＢＭは、ＳＬＣ９Ａ１に結合する部分であってもよい。
【0106】
本明細書で開示された、本発明に関連する細胞内小胞は、例えば、シナプス小胞、インスリン顆粒またはファゴソームであり得る。当業者は、明確に、膜貫通タンパク質、例えばＳＬＣタンパク質を有する細胞内小胞を明確に同定することができ、さらに、例えばこのような細胞内小胞上のＳＬＣファミリーから膜貫通タンパク質のサブタイプを同定することができる。
【0107】
一実施態様において、ＴＭＰＢＭは、膜貫通タンパク質のあらゆる結合部位上の結合部位の部分であってもよい。例えば、膜貫通タンパク質の結合部位は、機能的な作用がないものでもよく、例えば阻害性、アロステリックおよび／または活性化作用がないものでもよい。一実施態様において、ＴＭＰＢＭは、ＳＬＣなどの膜貫通タンパク質の、阻害性の部位、アロステリックな結合部位に結合する部分であってもよい。
【0108】
結合部位の非限定的な例は、ＳＬＣなどの膜貫通タンパク質の、活性化に関する部位、阻害性の部位またはアロステリックな結合部位である。用語「オルソステリックな結合部位」は、本明細書で使用される場合、内因性化合物と結合する膜貫通タンパク質内の部位を指す。それに対して、用語「アロステリックな結合部位」は、化合物が結合するオルソステリックな結合部位以外の部位を指す。したがって、アロステリック化合物は、オルソステリックな結合部位とは空間的に異なる部位を介して膜貫通タンパク質に結合する。例えば、本明細書で開示され、本発明に関連して使用される化合物のアロステリックな結合部位への、膜貫通タンパク質の結合は、前記膜貫通タンパク質の機能を維持する可能性がある。別の例として、本明細書で開示され、本発明に関連して使用される化合物のアロステリックな結合部位への、膜貫通タンパク質の結合は、前記膜貫通タンパク質の機能を変更する可能性がある前記膜貫通タンパク質のコンフォメーション変化をもたらす可能性がある。用語「阻害性結合部位」は、阻害性化合物と結合する膜貫通タンパク質内の部位を指す。言い換えれば、膜貫通タンパク質／膜貫通タンパク質の阻害性結合部位に結合した本明細書で開示され、本発明に関連して使用される化合物は、前記膜貫通タンパク質／膜貫通タンパク質の機能を減少および／または枯渇させる可能性がある。
【0109】
一実施態様において、本発明は、カリンＲＩＮＧ Ｅ３リガーゼによって、標的タンパク質／標的タンパク質のユビキチン化、すなわち膜貫通タンパク質／膜貫通タンパク質／膜貫通の分解を刺激／誘導する化合物を提供し、この場合、本化合物は、本明細書で開示され、添付の実施例で例示される１種または複数の式（Ｉ）の化合物である。この発明の方法で同定される化合物が、膜貫通タンパク質／膜貫通タンパク質のユビキチン化を刺激／誘導することができる、および／またはその可能性があるかどうかの対応する読み出しは、膜貫通タンパク質／膜貫通タンパク質のレベルの測定であり得る。標的膜貫通タンパク質／膜貫通タンパク質の前記「レベル」が、本化合物の非存在下で決定された「レベル」と比較して、本化合物の存在下で減少している場合、前記化合物は、Ｅ３ユビキチンリガーゼの活性を刺激／誘導することができる。例えば、化合物が膜貫通タンパク質／膜貫通タンパク質を、特定には膜貫通タンパク質／膜貫通タンパク質のユビキチン化を誘導することによって分解できるかどうかの予測は、例えば、膜貫通タンパク質／膜貫通タンパク質レベルにおける変化倍率の決定によって評価することができる。このため、化合物がタンパク質を分解するかを同定するためのそれぞれの変化倍率値は、膜貫通タンパク質／膜貫通タンパク質のレベルの測定値を指す。変化倍率値は、当業界において公知のこれまでに記載された方法によって決定することができる。例えば、変化倍率値を確立するために定量的なアッセイのばらつきの程度を評価することにおいて変動係数を使用するための方法は当業者公知である（Reedら、Clin Diagn Lab Immunol.2002；9（6）：1235～1239）。
【0110】
一実施態様において、本発明は、薬における使用のための化合物に関する。用語「薬」は、本明細書で使用される場合、処方薬および処方箋不要な医薬品を含む一般名称であることが意図される。薬における使用のための化合物は、健康状態を維持すること、または疾患、好ましくはがんからの回復を促進することにおいて有用であるとして理解されるものとする。さらに、用語「薬」は、あらゆる形態の薬を含み、その例としては、これらに限定されないが、例えば、丸剤、軟膏、クリーム剤、散剤、軟膏剤、カプセル剤、注射可能な薬剤、ドロップ、ビタミンおよび坐剤が挙げられる。この発明の範囲は、薬のタイプ、形態または投薬量によって限定されない。本発明の一形態において、化学物質または薬剤は、がんの処置における使用のためである。
【0111】
本発明に関連して、本化合物は、例えばユビキチン化を介して標的タンパク質／標的タンパク質を分解することが望ましい疾患および／または障害の処置において、特に医薬として有用である。したがって、一実施態様において、本発明は、本明細書で開示された、本発明に関連する化合物を含む組成物を指す。用語「組成物」、「医薬組成物」または「医薬製剤」は、そこに含有される活性成分の生物学的活性が有効になることを許容するような形態であり、医薬組成物が投与されると予想される対象にとって容認し難い程の毒性を有する追加の成分を含有しない調製物を指す。「処置」（およびその文法上の変化形、例えば「処置する」または「処置すること」）は、本明細書で使用される場合、処置されている個体における疾患の自然な経過を変更するための試みにおける臨床的介入を指し、予防のために、または臨床病理学的状態の経過中のいずれかに実行することができる。処置の望ましい作用としては、これらに限定されないが、疾患の出現または再発の防止、症状の軽減、疾患のあらゆる直接または間接的な病理学的な結果の減弱、疾患の進行速度の減少、疾患の状態の緩和または一時的緩和、および寛解または改善された予後が挙げられる。「軽減」、「軽減」、またはそれらに等しい表現は、治療的処置と予防的または防止措置の両方を指し、この場合、目的は、疾患または状態、例えばアテローム斑の形成を、緩和する、防止する、スローダウンさせる（小さくする）、減少させる、または抑制することである。処置が必要なものとしては、すでに疾患または状態を有するもの、加えて、疾患または状態を生じさせる傾向があるもの、または疾患または状態を防止しようとするものが挙げられる。
【0112】
本発明はまた、このような疾患または障害を処置する方法であって、このような処置を必要とする個体に、本発明の化合物、すなわち標的タンパク質／標的タンパク質のユビキチン化を刺激／誘導することができる化合物を投与することを含む、前記方法も提供する。「障害」、「疾患」、または「状態」は、本明細書において同義的に使用され、本明細書に記載される組成物（例えば、医薬組成物）での処置によって利益を得ると予想されるあらゆる状態である。この例としては、慢性および急性の障害または疾患が挙げられ、哺乳動物を問題の障害に罹りやすくする病的な状態なども含む。
【0113】
多数の疾患が、本発明の化合物によって処置または防止することができる。これらの例としては、２ｐ２１微小欠失症候群、異常な協調、角膜の異常、欠神発作、痛み、ｉｂ型（障害）軟骨無発生症、アシドーシス、先端皮膚炎、腸性先端皮膚炎、急性脳血管発作、急性錯乱性老年痴呆、急性腎損傷、急性腎機能不全、急性肺損傷、肺腺癌（障害）、腺様嚢胞癌、腺腫、基底細胞腺腫、小嚢胞性腺腫、単形性腺腫、索状腺腫、成人のファンコーニ症候群、成人の学習障害、成人の神経セロイドリポフスチン症、成人期発症の２型シトルリン血症、薬物に対する有害反応、精神病性の情動障害、加齢性黄斑変性症、加齢性記憶障害、ハンチントン病の寡動型（ａｋｉｎｅｔｉｃ－ｒｉｇｉｄ ｖａｒｉａｎｔ）、眼白子症、アルコール乱用、アルコール感受性、アルコール使用障害、アルコール離脱発作、アルコール離脱によって誘発された大運動発作、アルコール中毒、慢性アルコール中毒、アラン－ハーンドン－ダドリー症候群（ａｈｄｓ）、異痛症、アロキサン糖尿、小児の交代性片麻痺、早期発症型アルツハイマー病、遅発型アルツハイマー病、アルツハイマー病、焦点起始性の（focal onset）アルツハイマー病、エナメル質形成不全、エナメル質形成不全未成熟型、ｉｉａ５未成熟型エナメル質形成不全、ｉｉｉ型エナメル質形成不全、先天性アミノ酸代謝異常、先天性アミノ酸代謝異常障害、アンフェタミン乱用、アンフェタミン中毒、アンフェタミン関連障害、筋萎縮性側索硬化症、認知症を伴う筋萎縮性側索硬化症、グアム型筋萎縮性側索硬化症、未分化癌、全身水腫、貧血、溶血性貧血、後天性溶血性貧血、特発性後天性溶血性貧血、遺伝性球状赤血球性溶血性貧血、鉄過剰を伴う低色素性小赤血球性貧血、鉄過剰を伴う低色素性小赤血球性貧血１、微小血管症性貧血、ピリドキシン不応性の鉄芽球性貧血２、ピリドキシン不応性の常染色体劣性鉄芽球性貧血、性快感消失、動物乳房新生物、不安障害、不安神経症（所見）、神経症性の不安状態、胸部大動脈瘤、大動脈弁石灰化、無呼吸、韻律障害、動脈蛇行、動脈蛇行症候群、関節拘縮、関節拘縮、精神遅滞および発作、かのようなパーソナリティ（as if personality）、アスペルガー症候群、失調、四肢失調、運動失調、感覚性運動失調、体幹運動失調、遺伝性運動失調、成長不全性骨形成症（atelosteogenesis）２型、アテローム発生、アテローム性動脈硬化症、無緊張性の欠神発作、萎縮性、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、異型乳管過形成、喘息前兆、自閉症スペクトラム障害、自閉性障害、自己免疫性溶血性貧血、常染色体優性若年性パーキンソン病、常染色体優性パーキンソン症候群、常染色体劣性パーキンソン症候群、常染色体劣性多発性嚢胞腎、常染色体劣性一次性小頭症、常染色体劣性鉄芽球性貧血、回避性人格障害、覚醒時てんかん、非閉塞性無精子症、バレット上皮、バレット食道、バレット病、出生前の１型バーター症候群、基底細胞癌、特発性基底核石灰化症６、ビオチン応答性基底核疾患、基底核疾患、良性新生物、両側性難聴、胆汁酸ｃｏａリガーゼ欠損および欠陥のあるアミド化、一次胆汁酸吸収不良、胆汁性肝硬変、二次胆汁性肝硬変、双極性障害、双極Ｉ型障害、Ｂｉｒｋ－Ｌａｎｄａｕ－Ｐｅｒｅｚ症候群、膀胱新生物、胚盤胞の崩壊、肥満指数の量的形質遺伝子座１１、肥満指数の量的形質遺伝子座４（障害）、骨疾患、発達性骨疾患、脳疾患、脳ドーパミン－セロトニン小胞輸送疾患、脳出血、脳傷害、局所性脳損傷、脳虚血、脳裂傷、乳がん、家族性乳がん、乳癌、ブリトル糖尿病、細気管支肺胞腺癌、茶色の眼皮膚白皮症（brown oculocutaneous albinism）、Ｂｒｏｗｎ－Ｖｉａｌｅｔｔｏ－ｖａｎ Ｌａｅｒｅ症候群、Ｂｒｏｗｎ－Ｖｉａｌｅｔｔｏ－ｖａｎ Ｌａｅｒｅ症候群２、ブルセラ症、ブルセラ肺炎、球麻痺、やけどによって誘発された多臓器損傷、ブルーリ潰瘍、石灰沈着、ピロリン酸カルシウム関節症、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、胎児性がん、胎児性および混合性がん、大麻の使用、炭水化物欠乏糖タンパク質症候群２ｋ型、癌腫、肺癌、紡錘細胞癌、癌腫症、心不整脈、心臓肥大症、心臓虚血再灌流、心臓肥大、拡張型心筋症、家族性特発性心筋症、心臓血管疾患、心臓炎、カルニチン－アシルカルニチントランスロカーゼ欠損症、白内障、白内障４７、白内障および心筋症、小角膜および糖尿を伴う若年性白内障、セリアック病、中枢性甲状腺機能低下症、脳傷害、脳虚血、脳血管発作、脳血管障害、神経セロイドリポフスチン症７、ｐａｒｒｙ型神経セロイドリポフスチン症、セルロプラスミン欠損症、子宮頸がん、シャルコー－マリー－ツース病、ｉａ型（障害）シャルコー－マリー－ツース病、ｉｂ型シャルコー－マリー－ツース病、化学物質および薬物によって誘発された肝臓傷害、化学物質によって誘発された肝臓毒性、子供の発達偏差、特定の子供の発達障害、小児急性リンパ芽球性白血病、小児進行性球麻痺、小児チック障害、胆管細胞癌、総胆管嚢胞、ｉ型総胆管嚢胞、ｉｉ型総胆管嚢胞、ｉｉｉ型総胆管嚢胞、ｉｖ型総胆管嚢胞、ｖ型総胆管嚢胞、胆汁欝滞、新生児における胆汁欝滞、エピソード性舞踏病アテトーゼ／痙直、嫌色素性腎細胞癌、慢性うつ病、慢性運動または音声チック症障害、硬変症、新生児発症ｉｉ型シトルリン血症、口蓋裂、分離した口蓋裂、上唇裂、早口症、コカイン乱用、コカイン依存症、コカインによって誘発された気分障害、コカイン関連障害、認知障害、認知機能障害、寒冷血球凝集素病、腎臓の集合管癌、コロジオン児、結腸がん、結腸新生物、結腸直腸がん、結腸直腸癌、結腸直腸新生物、複合ｄ－２－およびｌ－２－ヒドロキシグルタル酸尿症、複合酸化的リン酸化欠損症１８、複合酸化的リン酸化欠損症２８、完全な聴力損失、複雑部分発作、複雑部分発作重積状態、前腫瘍状態、心臓の伝導障害、先天性非進行性錐体－桿体シナプス障害（cone-rod synaptic disorder）、先天性異常、先天性貧血、上行大動脈の先天性動脈瘤、先天性白内障、聴力損失および神経変性、先天性クロール下痢症、２型ｃ先天性グリコシル化異常症、ｉｉｆ型先天性グリコシル化異常症、ｉｉｍ型先天性グリコシル化異常症、ｉｉｎ型先天性グリコシル化異常症、先天性グリコシル化異常症、先天性グルコース－ガラクトース吸収不良、先天性心臓欠陥、先天性甲状腺機能低下症、先天性魚鱗癬、後シナプス性先天性筋無力症候群、前シナプス性先天性筋無力症候群（presynaptic congenital myasthenic syndrome）、先天性ミオパチー（障害）、先天性非水泡性魚鱗癬様紅皮症、ナトリウム型（障害）先天性分泌性下痢、うっ血性心不全、結合組織疾患、便秘、便秘型過敏性腸症候群、接触皮膚炎、接触過敏症、従来の（明細胞）腎細胞癌、痙攣、痙攣発作、角膜ジストロフィーおよび感音難聴、フックス角膜内皮ジストロフィー４、角膜内皮ジストロフィー２、角膜混濁、脳梁の非形成性神経細胞障害（agenesis neuronopathy）、皮質異形成、コクサッキーウイルス感染、頭蓋顔面の異常、常染色体優性頭蓋骨骨幹端異形成症、頭蓋骨骨関節症（cranioosteoarthropathy）、頭蓋骨癒合症、Ｘ連鎖性クレアチン欠乏症、クローン病、大腸のクローン病、回腸のクローン病、精神遅滞を伴うストマチン欠乏性クリオハイドロサイトーシス（cryohydrocytosis）、発作、白内障、および巨大肝脾腫大（massive hepatosplenomegaly）、嚢胞性線維症、嚢胞性線維症モディファイヤー（cystic fibrosis modifier）１、シスチン尿症、ａ型シスチン尿症、ａ－ｂ型シスチン尿症、ｂ型シスチン尿症、血球減少症、デラシャペル異形成、デトーニ－ドゥブレ－ファンコーニ症候群、聾唖症、聴覚消失症、後天性聴覚消失症、常染色体優性２５（障害）聴覚消失症、常染色体優性７２聴覚消失症、前庭水管拡大を伴う常染色体劣性４聴覚消失症、常染色体劣性６１聴覚消失症、グルタミン酸デカルボキシラーゼ欠乏、変性性多発関節炎、譫妄、認知症、抑うつ気分、うつ病、双極性うつ病、神経症性抑うつ、産後うつ病、抑うつ障害、治療抵抗性うつ病性障害、抑うつ性症状、抑うつ症候群、アレルギー性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、発達性学習障害、発達障害、糖尿病、実験的糖尿病、インスリン依存性糖尿病、ケトーシスになりやすい糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、２型糖尿病、自己免疫性糖尿病、糖尿病性心筋症、糖尿病白内障、下痢、変形性異形成、ジカルボキシルアミノ酸尿症、疾患増悪、遠位尿細管性アシドーシス、ダウン症候群、部分的トリソミー２１ダウン症候群、薬物乱用、薬物依存症、薬物嗜癖、薬物毒性、薬物使用による障害、薬物禁断症状、薬物誘発性急性肝臓傷害、薬物誘発性抑うつ状態、薬物誘発性肝疾患、腺管癌、構音障害、弛緩性構音障害、喉音性構音障害（guttural dysarthria）、複合性構音障害、韻律構音障害（scanning dysarthria）、痙性構音障害、器質性構音障害（dysglossia）、発語障害、異骨性骨硬化症（dysosteosclerosis）、不快な気分、気分変調性障害、ジストニア、ジストニア１８（障害）、日中のジストニア、四肢ジストニア、発作性ジストニア、耳疾患、サプレッションバーストを伴う早期乳児てんかん性脳症、早期ミオクローヌス脳症、乳児湿疹、浮腫、エーラース－ダンロス症候群、ｉｖ型エーラース－ダンロス症候群、楕円赤血球症４、遺伝性楕円赤血球症、胚喪失、胎芽喪失、胎児性新生物、胎児性横紋筋肉腫、脳破壊性増殖性血管障害、脳症、内因性うつ病、子宮内膜腫、子宮内膜症、エンテロウイルス感染、てんかん、前頭葉極性てんかん（anterior fronto-polar epilepsy）、良性精神運動小児てんかん、小児欠神てんかん、帯状回てんかん、潜在性てんかん、前頭葉てんかん、特発性全般てんかん１２に対する感受性、特発性全般てんかん１４に対する感受性、外側側頭葉てんかん、弁蓋部てんかん（opercular epilepsy）、眼窩前頭てんかん（orbito-frontal epilepsy）、ピリドキシン依存性てんかん、補足運動野てんかん、側頭葉てんかん、てんかん性転倒発作、てんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症２５、早期乳児てんかん性脳症３４、早期乳児てんかん性脳症４１、てんかん発作、多発性骨端異形成症４、６型（障害）発作性運動失調症、赤血球乳酸トランスポーター欠損、赤血球増加症、食道新生物、大理石状態、リボフラビン応答性運動不耐性、実験的肝癌、外眼筋麻痺、肝外胆管細胞癌、錐体外路障害、血管外溶血、ファール症候群（障害）、家族性アルツハイマー病（ｆａｄ）、家族性無セルロプラスミン欠損症、家族性認知症、家族性若年性パーキンソン症候群、家族性メニエール病、家族性腎性糖尿、ファンコーニ症候群、ファンコーニ－ビッケル症候群、脂肪肝、ファチオーロンド症候群、線維症、肝線維症、弛緩性筋緊張、弛緩した筋肉、遺伝性葉酸吸収障害、濾胞性腺腫、食物アレルギー、中心窩の形成不全２、中心窩の形成不全および前上葉区の形成不全、ファウラー症候群、骨折、らせん骨折、良性の小児前頭葉てんかん、ｆｕｃｈｓ内皮ジストロフィー、胃がん、胃腸の機能不全、胃腸新生物、消化管間質性肉腫、消化管間質腫瘍、全身性欠神発作、全身性膿疱性乾癬、全身性発作、生殖細胞がん、胚細胞腫瘍、ジャノッティ－クロスティ症候群、ギテルマン症候群、緑内障、神経膠腫、糸球体ろ過率、糸球体硬化症、グルコース－６－リン酸輸送欠損、ｇｌｕｔ１欠損症候群、常染色体劣性ｇｌｕｔ１欠損症候群１、正常な血清グリシンを伴うグリシン脳症、グリコーゲン蓄積症ｉｃ型、グリコーゲン蓄積症ｉｄ型、腎性糖尿、甲状腺腫、ゴーリン－ショードリー－モス症候群、痛風、痛風感受性２、大発作のてんかん重積状態、味覚発作、道化胎児、ハートナップ病、頭頸部扁平上皮癌、聴覚障害、極端な聴力損失、心代償不全、心疾患、心不全、右心不全、血液病、ヘモクロマトーシス、４型ヘモクロマトーシス、溶血（障害）、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝臓脂肪症、Ｂ型肝炎、薬物誘発性肝炎、中毒性肝炎、モーリス肝癌、ノビコフ肝癌、肝腫大、遺伝性明細胞腎細胞癌、遺伝性ばち指形成、遺伝性びまん性胃がん、遺伝性ヘモクロマトーシス、遺伝性びっくり病、遺伝性運動および感覚ニューロパチーｉ型、視神経萎縮症（障害）を伴う遺伝性運動および感覚ニューロパチー、
遺伝性運動および感覚の－ニューロパチーｉｉ型、遺伝性球状赤血球症、ヘルペス脳炎、ヘルペス性急性壊死性脳炎、ヘルペス髄膜脳炎、ＨＨＨ症候群、組織球症、関節拘縮および感音性難聴を伴う組織球症、ＨＩＶ重感染、ＨＩＶ感染、ハンチントン病、遅発性ハンチントン病、水頭症、胎児水腫、過活動の挙動、痛覚過敏、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、温熱性痛覚過敏、高アンモニア血症（hyperammonaemia）、高アンモニア血症（hyperammonemia）、高カルシウム血症、乳児特発性高カルシウム血症、乳児高カルシウム血症、乳児高カルシウム血症１、乳児高カルシウム血症２、高カルシウム尿症、家族性高コレステロール血症、びっくり病３、グリシン過剰尿（障害）、高ホモシステイン血症、家族性高インスリン性低血糖症７、脱共役タンパク質２欠損による高インスリン血症、全身性運動亢進、ジストニアを伴う高マンガン血症２、ジストニア、赤血球増多症および硬変症を伴う高マンガン血症、高シュウ酸尿、高リン酸塩血、色素沈着過度、高血圧疾患、多毛症、肥大性心筋症、原発性常染色体優性肥大性骨関節症、原発性常染色体劣性肥大性骨関節症２、高尿酸血症、性機能低下症、孤立性低ゴナドトロピン性性機能低下症、低ゴナドトロピン性性機能低下症、広汎性大脳ミエリン形成不全（global cerebral hypomyelination）、低リン酸血症、高カルシウム尿症を伴う遺伝性低リン血症性くる病、低血圧、甲状腺機能低下症、筋緊張低下－シスチン尿症症候群、腎性低尿酸血症２、先天性魚鱗癬ｉｉ、魚鱗癬未熟児症候群、先天性常染色体劣性魚鱗癬６、特発性自己免疫性溶血性貧血、特発性全般てんかん、特発性低ゴナドトロピン性性機能低下症、ＩｇＡ糸球体腎炎、回結腸炎（iieocolitis）、イミノグリシン尿症、入浴に関連するてんかん、耐糖能障害、衝撃に悩まされる人格（impulse-ridden personality）、不適性人格、先天性代謝異常症、乳児遊離シアル酸蓄積症、乳児神経セロイドリポフスチン症、乳児眼振、乳児シアル酸蓄積症、炎症、炎症性腸疾患、炎症性腸疾患、脳虚血および外傷性脳傷害における炎症性応答、インフルエンザ、急性脳傷害、インスリン耐性、インスリン耐性に対する感受性、インスリン感受性、神経精神病学的な特徴を有する知的発達障害、知的発達障害、内眼筋麻痺、腸閉塞、頭蓋内出血、頭蓋内高血圧、肝内胆管細胞癌、血管内溶血、退行期うつ病、退行期パラフレニー、鉄欠乏性貧血、鉄過剰、興奮心、ジャクソン型発作、若年性関節炎、若年性ハンチントン病、若年性神経セロイドリポフスチン症、若年性乾癬性関節炎、若年発症性スティル病、ケトン性低血糖症、腎結石、腎疾患、急性腎不全、腎損傷、腎臓新生物、ｋｏｈｌｓｃｈｕｔｔｅｒ ｔｏｎｚ症候群、脊柱後彎症（kohlschutter tonz syndrome）、乳酸アシドーシスによって誘発された肺静脈催不整脈、乳酸アシドーシスによって誘発された敗血症、遅発型小児性神経セロイドリポフスチン症（lipfuscinosis）、学習障害（learning disabilities）、学習障害（learning disorder）、学習障害（learning disturbance）、左心不全、内臓リーシュマニア症、水晶体混濁、レンズ核線条体の障害、ハンセン病、白血病、急性リンパ性白血病ｌ２、白質ジストロフィー、リブマン－サックス心内膜炎病、ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ－ｋｎｏｒｒ症候群、リポイドーシス、肝臓がん、肝臓癌、肝硬変、実験的肝硬変、肝疾患、肝機能障害、肝新生物、実験的肝新生物、ロングスリーパー症候群（long sleeper syndrome）、低眼圧緑内障、肺がん、肺新生物、全身性エリテマトーデス、リジン尿性蛋白不耐症、中心錐体病変を伴う黄斑ジストロフィー（macular dystrophy with central cone involvement)、大うつ病性障害、吸収不良症候群、マラリア、大脳皮質形成異常、悪性神経膠腫、悪性中皮腫、乳房の悪性新生物、食道の悪性新生物、腎臓の悪性新生物、肝臓の悪性新生物、肺の悪性新生物、卵巣の悪性新生物、膵臓の悪性新生物、前立腺の悪性新生物、唾液腺の悪性新生物、胃の悪性新生物、膀胱の悪性新生物、悪性新生物、結腸の悪性腫瘍、動物乳癌、乳房新生物、実験的乳房新生物、ヒト乳房新生物、マンガン中毒、躁病、躁病性障害、マルファン症候群、マリファナ乱用、機械的アロディニア、嚢胞性線維症における胎便性イレウスに対する感受性、巨大結腸、メランコリー、黒色腫、意味記憶障害（semantic memory disorder）、空間記憶障害（spatial memory disorder）、記憶障害（memory disorder）、記憶障害（memory impairment）、記憶喪失、血清型ａの髄膜炎菌性髄膜炎、血清型ｂの髄膜炎菌性髄膜炎、血清型ｃの髄膜炎菌性髄膜炎、血清型ｗ－１３５の髄膜炎菌性髄膜炎、血清型ｙの髄膜炎菌性髄膜炎、髄膜炎菌性髄膜炎、精神薄弱、気欝、南アフリカ型のＸ連鎖性精神遅滞、常染色体劣性４８精神遅滞、常染色体劣性７精神遅滞、心理社会的な精神遅滞、Ｘ染色体性精神遅滞、Ｘ連鎖性症候性クリスチャンソン型精神遅滞（x-linked syndromic christianson type mental retardation）、中皮腫、代謝性アシドーシス、代謝性骨障害、微小血管症性溶血性貧血、微小石灰化、小頭症、原発性常染色体劣性小頭症１５、アーミッシュ型（障害）小頭症、小脳滑脳症（microlissencephaly）、ミルク・アルカリ症候群、微細脳機能障害、ミトコンドリア病、常染色体優性ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群１２ａ（心筋症型）、常染色体劣性ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群１２ｂ（心筋症型）、ミトコンドリアリン酸輸送体欠損症、ミトコンドリアピルビン酸輸送体欠損症、僧帽弁逸脱症候群、混合膠腫、モノカルボン酸トランスポーター１欠損、気分障害、運動性チック障害、運動障害、多発性骨端異形成症、多発性硬化症、急性劇症性多発性硬化症、筋緊張低下、筋緊張弛緩（muscle tone atonic）、シナプス前性先天性筋無力症症候群２０、シナプス前性先天性筋無力症症候群２１、先天性筋無力症症候群、先天性スローチャネル型筋無力症症候群、ヒト型結核菌からの防御、（所見）ヒト型結核菌に対する感受性、心筋不全、心筋梗塞（myocardial infraction）、心筋虚血、心筋再灌流傷害、心筋炎、ミオクロニー欠神てんかん（myoclonic astatic epilepsy）、ミオクローヌス発作、ミオクロニー脱力てんかん、ミオパチー、常染色体優性近視２４、ｎ－アセチルノイラミン酸蓄積症、自己愛性人格障害、壊死、新生児筋緊張低下、新生物侵入、新生物転移、新生物、胎児性および複合新生物（mixed neoplasm）、生殖細胞および胎児性新生物、新生細胞形質転換、腎石灰化症、シュウ酸カルシウム腎石症、低リン血症性の腎石症－骨粗しょう症１、神経変性、神経系障害、神経循環無気力、神経発達障害、神経セロイドリポフスチン症、神経因性疼痛、遠位遺伝性運動ｖｉｉａ型ニューロパチー、遺伝性運動および感覚性型ｖｉｂニューロパチー（vibneuropathy）、ノバスコシア型ニーマンピック病、ｃ型ニーマンピック病、ｃ１型ニーマンピック病、ｄ型ニーマンピック病、先天停止性夜盲、先天停止性１型夜盲、先天停止性１ａ型夜盲、先天停止性１ｂ型夜盲、先天停止性２ａ型夜盲、先天停止性２ｂ型（障害）夜盲、非痙攣性のてんかん重積状態、非てんかん性痙攣、非てんかん性発作、非浸潤性腺管内癌、非器質性精神病、非小細胞肺癌、肥満症、強迫性障害、眼皮膚白皮症２型、眼皮膚白皮症６型、眼皮膚白皮症ｉｖ型、歯牙腫（odontome）、嗅覚発作、眼麻痺、眼筋麻痺、視神経萎縮症、物質によって誘発された器質性精神障害、起立耐性失調、原発性肥大性骨関節症、変形性骨関節症、骨形成不全症、オステオペニア、マレーシア－メラネシア－フィリピン型の楕円赤血球症（malaysian-melanesian-filipino type ovalocytosis）、卵巣がん、卵巣新生物、シュウ酸症、疼痛、灼熱痛、激しい疼痛（crushing pain）、放散痛（migratory pain）、割れるような疼痛、膵臓がん、膵臓新生物、汎血球減少、乳頭状腺腫、乳頭状腎細胞癌、偏執症、パーキンソン病、常染色体劣性若年性パーキンソン病２、パーキンソン様症状、実験的パーキンソニズム、若年性パーキンソン症候群、乳児パーキンソン症候群－ジストニア、乳児自己免疫疾患、ペンドレッド症候群、糖尿病性末梢性ニューロパチー、末梢性ニューロパチー、腹膜新生物、腹膜表面悪性腫瘍、人格障害、小発作状態、ｐｅｔｔｙ ｌａｘｏｖａ ｗｉｅｄｅｍａｎｎ症候群、生理学的な創傷治癒、色素基底細胞癌、ｐｉｔｔ－ｒｏｇｅｒｓ－ｄａｎｋｓ症候群、中毒、多発性嚢胞腎、赤血球増多症、播種状表在性光線性型の汗孔角化症８、播種状表在性光線性汗孔角化症、網膜色素変性症を伴う脊髄後索型運動失調、後頭蓋窩出血、外傷後チック障害、前がん状態、前駆リンパ芽球性白血病リンパ腫、言語修得前難聴、出生前外傷、処方薬乱用、初老期認知症、原発性胆汁性肝硬変症、原発性性腺機能低下症、原発性甲状腺機能低下症、原発性小頭症、最重度精神遅滞、進行性球麻痺、ミトコンドリアＤＮＡ欠失を伴う常染色体優性進行性外眼筋麻痺１、ミトコンドリアＤＮＡ欠失を伴う常染色体優性進行性外眼筋麻痺２、前立腺がん、前立腺新生物、偽性無水晶体症（pseudoaphakia）、偽性高カリウム血症カーディフ、薬物による精神病、物質によって誘発された精神病、退行期精神病、精神病性障害、肺胞微石症、肺高血圧症、放散痛（radiating pain）、ｒａｍｓａｙ ｈｕｎｔ麻痺症候群、反復性うつ病、限局性腸炎、腎臓カルニチン輸送欠損、腎細胞癌、腎性低尿酸血症、腎尿細管性アシドーシス、溶血性貧血を伴う遠位尿細管性アシドーシス（障害）、正常な赤血球形態を伴う遠位尿細管性アシドーシス、眼の異常および精神遅滞を伴う近位腎尿細管性アシドーシス、ｉｉ型腎尿細管性アシドーシス、再灌流傷害、呼吸抑制、成人呼吸窮迫症候群、呼吸不全、呼吸器系過敏症、呼吸不全、網膜変性、網膜色素変性症、網膜色素変性症６８、ｒｈ不全症候群、横紋筋融解症、横紋筋肉腫、横紋筋肉腫１、リウマチ様関節炎、鼻声、レギュレータータイプのＲｈ陰性、リボフラビン欠損症、ローター症候群、ルシー－レビー症候群（障害）、唾液腺新生物、サルコイドーシス、肉腫様腎細胞癌、統合失調症、緊張型統合失調症、蝸牛様骨盤異形成症（schneckenbecken dysplasia）、ｓｃｈｗａｒｔｚ－ｌｅｌｅｋ症候群、季節性情動障害、続発性甲状腺機能低下症、発作、聴覚性発作、間代発作、焦点発作、感覚発作、体性感覚発作、妄想性老年痴呆、感覚神経難聴（障害）、感覚性難聴、重症先天性小頭症、重度のうつ病、精神病性の特徴を有する重度の大うつ病、出血性ショック、ショートスリーパー症候群、フィンランド型（障害）シアル酸蓄積症、シアル酸尿症、鉄芽球性貧血、単純部分てんかん重積状態、単発作、洞組織球症、皮膚、毛髪、目の色素沈着のバリエーション（variation in skin-hair-eye pigmentation）４、睡眠障害、睡眠の質、睡眠覚醒障害、睡眠関連の神経性頻呼吸、東南アジアの楕円赤血球症、常染色体優性痙性対麻痺４２、常染色体優性（障害）痙性対麻痺６、遺伝性痙性対麻痺、脳梁菲薄化を伴う痙性四肢麻痺および進行性小頭症、言語障害、４型球状赤血球症、常染色体劣性３脊髄小脳変性症、エーラース－ダンロス症候群様脊椎手掌異形成（spondylocheirodysplasia）、扁平上皮癌、食道の扁平上皮癌、てんかん重積状態、アルコール離脱によって誘発されたてんかん重積状態、潜在性てんかん重積状態、脂肪性肝炎、胃癌、胃新生物、口唇状赤血球症ｉ、ストレプトゾトシン糖尿病、卒中、物質乱用問題、物質依存症、物質使用障害、物質離脱症候群、物質関連障害、半不眠症候群（subwakefullness syndrome）、乳児突然死症候群、身体の苦痛、接触性アロディニア、精巣微石症、チアミン代謝機能不全症候群４（両側性線条体変性および進行性ポリニューロパチー型）、チアミン応答性巨赤芽球性貧血症候群、痩身、甲状腺無形成、甲状腺癌、甲状腺ホルモン合成障害１、甲状腺濾胞性腺腫、甲状腺ホルモン不応症候群、甲状腺低形成、甲状腺新生物、チック障害、音声チック症障害、組織線維症、タバコ嗜癖に対する感受性（所見）、強直間代発作、強直発作、歯の異常、一過性チック障害、赤核性振戦（rubral tremor）、減数分裂性不分離トリソミー２１、有糸分裂性不分離トリソミー２１、結核、腫瘍性石灰沈着症、潰瘍性大腸炎、
鉤状回てんかん、未分化癌、片側だけの筋緊張低下、単極性うつ病、血清量的形質遺伝子座尿酸濃度２、血清量的形質遺伝子座尿酸濃度４、尿路結石、血管疾患、血管肥大、発話流暢性障害、めまい発作、視覚発作、禁断症状、ウォルフ－ヒルショルン症候群、乾赤血球症、Ｘ連鎖ｃｓｎｂ、エプスタイン－バーウイルス感染および腫瘍形成、マグネシウム欠損を伴うＸ連鎖免疫不全および母乳中の低亜鉛濃度に起因する新生児亜鉛欠損症が挙げられる。
遺伝性運動および感覚の－ニューロパチーｉｉ型、遺伝性球状赤血球症、ヘルペス脳炎、ヘルペス性急性壊死性脳炎、ヘルペス髄膜脳炎、ＨＨＨ症候群、組織球症、関節拘縮および感音性難聴を伴う組織球症、ＨＩＶ重感染、ＨＩＶ感染、ハンチントン病、遅発性ハンチントン病、水頭症、胎児水腫、過活動の挙動、痛覚過敏、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、温熱性痛覚過敏、高アンモニア血症（hyperammonaemia）、高アンモニア血症（hyperammonemia）、高カルシウム血症、乳児特発性高カルシウム血症、乳児高カルシウム血症、乳児高カルシウム血症１、乳児高カルシウム血症２、高カルシウム尿症、家族性高コレステロール血症、びっくり病３、グリシン過剰尿（障害）、高ホモシステイン血症、家族性高インスリン性低血糖症７、脱共役タンパク質２欠損による高インスリン血症、全身性運動亢進、ジストニアを伴う高マンガン血症２、ジストニア、赤血球増多症および硬変症を伴う高マンガン血症、高シュウ酸尿、高リン酸塩血、色素沈着過度、高血圧疾患、多毛症、肥大性心筋症、原発性常染色体優性肥大性骨関節症、原発性常染色体劣性肥大性骨関節症２、高尿酸血症、性機能低下症、孤立性低ゴナドトロピン性性機能低下症、低ゴナドトロピン性性機能低下症、広汎性大脳ミエリン形成不全（global cerebral hypomyelination）、低リン酸血症、高カルシウム尿症を伴う遺伝性低リン血症性くる病、低血圧、甲状腺機能低下症、筋緊張低下－シスチン尿症症候群、腎性低尿酸血症２、先天性魚鱗癬ｉｉ、魚鱗癬未熟児症候群、先天性常染色体劣性魚鱗癬６、特発性自己免疫性溶血性貧血、特発性全般てんかん、特発性低ゴナドトロピン性性機能低下症、ＩｇＡ糸球体腎炎、回結腸炎（iieocolitis）、イミノグリシン尿症、入浴に関連するてんかん、耐糖能障害、衝撃に悩まされる人格（impulse-ridden personality）、不適性人格、先天性代謝異常症、乳児遊離シアル酸蓄積症、乳児神経セロイドリポフスチン症、乳児眼振、乳児シアル酸蓄積症、炎症、炎症性腸疾患、炎症性腸疾患、脳虚血および外傷性脳傷害における炎症性応答、インフルエンザ、急性脳傷害、インスリン耐性、インスリン耐性に対する感受性、インスリン感受性、神経精神病学的な特徴を有する知的発達障害、知的発達障害、内眼筋麻痺、腸閉塞、頭蓋内出血、頭蓋内高血圧、肝内胆管細胞癌、血管内溶血、退行期うつ病、退行期パラフレニー、鉄欠乏性貧血、鉄過剰、興奮心、ジャクソン型発作、若年性関節炎、若年性ハンチントン病、若年性神経セロイドリポフスチン症、若年性乾癬性関節炎、若年発症性スティル病、ケトン性低血糖症、腎結石、腎疾患、急性腎不全、腎損傷、腎臓新生物、ｋｏｈｌｓｃｈｕｔｔｅｒ ｔｏｎｚ症候群、脊柱後彎症（kohlschutter tonz syndrome）、乳酸アシドーシスによって誘発された肺静脈催不整脈、乳酸アシドーシスによって誘発された敗血症、遅発型小児性神経セロイドリポフスチン症（lipfuscinosis）、学習障害（learning disabilities）、学習障害（learning disorder）、学習障害（learning disturbance）、左心不全、内臓リーシュマニア症、水晶体混濁、レンズ核線条体の障害、ハンセン病、白血病、急性リンパ性白血病ｌ２、白質ジストロフィー、リブマン－サックス心内膜炎病、ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ－ｋｎｏｒｒ症候群、リポイドーシス、肝臓がん、肝臓癌、肝硬変、実験的肝硬変、肝疾患、肝機能障害、肝新生物、実験的肝新生物、ロングスリーパー症候群（long sleeper syndrome）、低眼圧緑内障、肺がん、肺新生物、全身性エリテマトーデス、リジン尿性蛋白不耐症、中心錐体病変を伴う黄斑ジストロフィー（macular dystrophy with central cone involvement)、大うつ病性障害、吸収不良症候群、マラリア、大脳皮質形成異常、悪性神経膠腫、悪性中皮腫、乳房の悪性新生物、食道の悪性新生物、腎臓の悪性新生物、肝臓の悪性新生物、肺の悪性新生物、卵巣の悪性新生物、膵臓の悪性新生物、前立腺の悪性新生物、唾液腺の悪性新生物、胃の悪性新生物、膀胱の悪性新生物、悪性新生物、結腸の悪性腫瘍、動物乳癌、乳房新生物、実験的乳房新生物、ヒト乳房新生物、マンガン中毒、躁病、躁病性障害、マルファン症候群、マリファナ乱用、機械的アロディニア、嚢胞性線維症における胎便性イレウスに対する感受性、巨大結腸、メランコリー、黒色腫、意味記憶障害（semantic memory disorder）、空間記憶障害（spatial memory disorder）、記憶障害（memory disorder）、記憶障害（memory impairment）、記憶喪失、血清型ａの髄膜炎菌性髄膜炎、血清型ｂの髄膜炎菌性髄膜炎、血清型ｃの髄膜炎菌性髄膜炎、血清型ｗ－１３５の髄膜炎菌性髄膜炎、血清型ｙの髄膜炎菌性髄膜炎、髄膜炎菌性髄膜炎、精神薄弱、気欝、南アフリカ型のＸ連鎖性精神遅滞、常染色体劣性４８精神遅滞、常染色体劣性７精神遅滞、心理社会的な精神遅滞、Ｘ染色体性精神遅滞、Ｘ連鎖性症候性クリスチャンソン型精神遅滞（x-linked syndromic christianson type mental retardation）、中皮腫、代謝性アシドーシス、代謝性骨障害、微小血管症性溶血性貧血、微小石灰化、小頭症、原発性常染色体劣性小頭症１５、アーミッシュ型（障害）小頭症、小脳滑脳症（microlissencephaly）、ミルク・アルカリ症候群、微細脳機能障害、ミトコンドリア病、常染色体優性ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群１２ａ（心筋症型）、常染色体劣性ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群１２ｂ（心筋症型）、ミトコンドリアリン酸輸送体欠損症、ミトコンドリアピルビン酸輸送体欠損症、僧帽弁逸脱症候群、混合膠腫、モノカルボン酸トランスポーター１欠損、気分障害、運動性チック障害、運動障害、多発性骨端異形成症、多発性硬化症、急性劇症性多発性硬化症、筋緊張低下、筋緊張弛緩（muscle tone atonic）、シナプス前性先天性筋無力症症候群２０、シナプス前性先天性筋無力症症候群２１、先天性筋無力症症候群、先天性スローチャネル型筋無力症症候群、ヒト型結核菌からの防御、（所見）ヒト型結核菌に対する感受性、心筋不全、心筋梗塞（myocardial infraction）、心筋虚血、心筋再灌流傷害、心筋炎、ミオクロニー欠神てんかん（myoclonic astatic epilepsy）、ミオクローヌス発作、ミオクロニー脱力てんかん、ミオパチー、常染色体優性近視２４、ｎ－アセチルノイラミン酸蓄積症、自己愛性人格障害、壊死、新生児筋緊張低下、新生物侵入、新生物転移、新生物、胎児性および複合新生物（mixed neoplasm）、生殖細胞および胎児性新生物、新生細胞形質転換、腎石灰化症、シュウ酸カルシウム腎石症、低リン血症性の腎石症－骨粗しょう症１、神経変性、神経系障害、神経循環無気力、神経発達障害、神経セロイドリポフスチン症、神経因性疼痛、遠位遺伝性運動ｖｉｉａ型ニューロパチー、遺伝性運動および感覚性型ｖｉｂニューロパチー（vibneuropathy）、ノバスコシア型ニーマンピック病、ｃ型ニーマンピック病、ｃ１型ニーマンピック病、ｄ型ニーマンピック病、先天停止性夜盲、先天停止性１型夜盲、先天停止性１ａ型夜盲、先天停止性１ｂ型夜盲、先天停止性２ａ型夜盲、先天停止性２ｂ型（障害）夜盲、非痙攣性のてんかん重積状態、非てんかん性痙攣、非てんかん性発作、非浸潤性腺管内癌、非器質性精神病、非小細胞肺癌、肥満症、強迫性障害、眼皮膚白皮症２型、眼皮膚白皮症６型、眼皮膚白皮症ｉｖ型、歯牙腫（odontome）、嗅覚発作、眼麻痺、眼筋麻痺、視神経萎縮症、物質によって誘発された器質性精神障害、起立耐性失調、原発性肥大性骨関節症、変形性骨関節症、骨形成不全症、オステオペニア、マレーシア－メラネシア－フィリピン型の楕円赤血球症（malaysian-melanesian-filipino type ovalocytosis）、卵巣がん、卵巣新生物、シュウ酸症、疼痛、灼熱痛、激しい疼痛（crushing pain）、放散痛（migratory pain）、割れるような疼痛、膵臓がん、膵臓新生物、汎血球減少、乳頭状腺腫、乳頭状腎細胞癌、偏執症、パーキンソン病、常染色体劣性若年性パーキンソン病２、パーキンソン様症状、実験的パーキンソニズム、若年性パーキンソン症候群、乳児パーキンソン症候群－ジストニア、乳児自己免疫疾患、ペンドレッド症候群、糖尿病性末梢性ニューロパチー、末梢性ニューロパチー、腹膜新生物、腹膜表面悪性腫瘍、人格障害、小発作状態、ｐｅｔｔｙ ｌａｘｏｖａ ｗｉｅｄｅｍａｎｎ症候群、生理学的な創傷治癒、色素基底細胞癌、ｐｉｔｔ－ｒｏｇｅｒｓ－ｄａｎｋｓ症候群、中毒、多発性嚢胞腎、赤血球増多症、播種状表在性光線性型の汗孔角化症８、播種状表在性光線性汗孔角化症、網膜色素変性症を伴う脊髄後索型運動失調、後頭蓋窩出血、外傷後チック障害、前がん状態、前駆リンパ芽球性白血病リンパ腫、言語修得前難聴、出生前外傷、処方薬乱用、初老期認知症、原発性胆汁性肝硬変症、原発性性腺機能低下症、原発性甲状腺機能低下症、原発性小頭症、最重度精神遅滞、進行性球麻痺、ミトコンドリアＤＮＡ欠失を伴う常染色体優性進行性外眼筋麻痺１、ミトコンドリアＤＮＡ欠失を伴う常染色体優性進行性外眼筋麻痺２、前立腺がん、前立腺新生物、偽性無水晶体症（pseudoaphakia）、偽性高カリウム血症カーディフ、薬物による精神病、物質によって誘発された精神病、退行期精神病、精神病性障害、肺胞微石症、肺高血圧症、放散痛（radiating pain）、ｒａｍｓａｙ ｈｕｎｔ麻痺症候群、反復性うつ病、限局性腸炎、腎臓カルニチン輸送欠損、腎細胞癌、腎性低尿酸血症、腎尿細管性アシドーシス、溶血性貧血を伴う遠位尿細管性アシドーシス（障害）、正常な赤血球形態を伴う遠位尿細管性アシドーシス、眼の異常および精神遅滞を伴う近位腎尿細管性アシドーシス、ｉｉ型腎尿細管性アシドーシス、再灌流傷害、呼吸抑制、成人呼吸窮迫症候群、呼吸不全、呼吸器系過敏症、呼吸不全、網膜変性、網膜色素変性症、網膜色素変性症６８、ｒｈ不全症候群、横紋筋融解症、横紋筋肉腫、横紋筋肉腫１、リウマチ様関節炎、鼻声、レギュレータータイプのＲｈ陰性、リボフラビン欠損症、ローター症候群、ルシー－レビー症候群（障害）、唾液腺新生物、サルコイドーシス、肉腫様腎細胞癌、統合失調症、緊張型統合失調症、蝸牛様骨盤異形成症（schneckenbecken dysplasia）、ｓｃｈｗａｒｔｚ－ｌｅｌｅｋ症候群、季節性情動障害、続発性甲状腺機能低下症、発作、聴覚性発作、間代発作、焦点発作、感覚発作、体性感覚発作、妄想性老年痴呆、感覚神経難聴（障害）、感覚性難聴、重症先天性小頭症、重度のうつ病、精神病性の特徴を有する重度の大うつ病、出血性ショック、ショートスリーパー症候群、フィンランド型（障害）シアル酸蓄積症、シアル酸尿症、鉄芽球性貧血、単純部分てんかん重積状態、単発作、洞組織球症、皮膚、毛髪、目の色素沈着のバリエーション（variation in skin-hair-eye pigmentation）４、睡眠障害、睡眠の質、睡眠覚醒障害、睡眠関連の神経性頻呼吸、東南アジアの楕円赤血球症、常染色体優性痙性対麻痺４２、常染色体優性（障害）痙性対麻痺６、遺伝性痙性対麻痺、脳梁菲薄化を伴う痙性四肢麻痺および進行性小頭症、言語障害、４型球状赤血球症、常染色体劣性３脊髄小脳変性症、エーラース－ダンロス症候群様脊椎手掌異形成（spondylocheirodysplasia）、扁平上皮癌、食道の扁平上皮癌、てんかん重積状態、アルコール離脱によって誘発されたてんかん重積状態、潜在性てんかん重積状態、脂肪性肝炎、胃癌、胃新生物、口唇状赤血球症ｉ、ストレプトゾトシン糖尿病、卒中、物質乱用問題、物質依存症、物質使用障害、物質離脱症候群、物質関連障害、半不眠症候群（subwakefullness syndrome）、乳児突然死症候群、身体の苦痛、接触性アロディニア、精巣微石症、チアミン代謝機能不全症候群４（両側性線条体変性および進行性ポリニューロパチー型）、チアミン応答性巨赤芽球性貧血症候群、痩身、甲状腺無形成、甲状腺癌、甲状腺ホルモン合成障害１、甲状腺濾胞性腺腫、甲状腺ホルモン不応症候群、甲状腺低形成、甲状腺新生物、チック障害、音声チック症障害、組織線維症、タバコ嗜癖に対する感受性（所見）、強直間代発作、強直発作、歯の異常、一過性チック障害、赤核性振戦（rubral tremor）、減数分裂性不分離トリソミー２１、有糸分裂性不分離トリソミー２１、結核、腫瘍性石灰沈着症、潰瘍性大腸炎、
鉤状回てんかん、未分化癌、片側だけの筋緊張低下、単極性うつ病、血清量的形質遺伝子座尿酸濃度２、血清量的形質遺伝子座尿酸濃度４、尿路結石、血管疾患、血管肥大、発話流暢性障害、めまい発作、視覚発作、禁断症状、ウォルフ－ヒルショルン症候群、乾赤血球症、Ｘ連鎖ｃｓｎｂ、エプスタイン－バーウイルス感染および腫瘍形成、マグネシウム欠損を伴うＸ連鎖免疫不全および母乳中の低亜鉛濃度に起因する新生児亜鉛欠損症が挙げられる。
【0114】
好ましい疾患としては、異常な協調、角膜の異常、欠神発作、痛み、ｉｂ型（障害）軟骨無発生症、アシドーシス、急性肺損傷、肺腺癌（障害）、加齢性黄斑変性症、アラン－ハーンドン－ダドリー症候群（ａｈｄｓ）、アロキサン糖尿、アルツハイマー病、全身水腫、溶血性貧血、後天性溶血性貧血、遺伝性球状赤血球性溶血性貧血、微小血管症性貧血、関節拘縮、失調、四肢失調、運動失調、感覚性運動失調、体幹運動失調、遺伝性運動失調、成長不全性骨形成症２型、アテローム性動脈硬化症、無緊張性の欠神発作、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、異型乳管過形成、喘息前兆、自閉症スペクトラム障害、自閉性障害、常染色体劣性多発性嚢胞腎、覚醒時てんかん、非閉塞性無精子症、バレット上皮、バレット食道、両側性難聴、胆汁性肝硬変、二次胆汁性肝硬変、Ｂｉｒｋ－Ｌａｎｄａｕ－Ｐｅｒｅｚ症候群、発達性骨疾患、乳がん、乳癌、やけどによって誘発された多臓器損傷、胎児性がん、胎児性および混合性がん、心不整脈、心臓虚血再灌流、心臓肥大、白内障、白内障４７、小角膜および糖尿を伴う若年性白内障、セリアック病、脳傷害、子宮頸がん、子供の発達偏差、特定の子供の発達障害、総胆管嚢胞、ｉ型総胆管嚢胞、ｉｉ型総胆管嚢胞、ｉｉｉ型総胆管嚢胞、ｉｖ型総胆管嚢胞、ｖ型総胆管嚢胞、胆汁欝滞、エピソード性舞踏病アテトーゼ／痙直、嫌色素性腎細胞癌、認知障害、認知機能障害、腎臓の集合管癌、結腸がん、結腸新生物、結腸直腸がん、完全な聴力損失、複雑部分発作、先天性貧血、聴力損失および神経変性先天性白内障、先天性クロール下痢症、先天性甲状腺機能低下症、ナトリウム型（障害）先天性分泌性下痢、うっ血性心不全、便秘、便秘型過敏性腸症候群、従来の（明細胞）腎細胞癌、痙攣、痙攣発作、角膜ジストロフィーおよび感音難聴、フックス角膜内皮ジストロフィー４、角膜内皮ジストロフィー２、角膜混濁、頭蓋顔面の異常、ストマチン欠乏性クリオハイドロサイトーシス、嚢胞性線維症、嚢胞性線維症モディファイヤー１、血球減少症、デラシャペル異形成、聾唖症、聴覚消失症、後天性聴覚消失症、前庭水管拡大を伴う常染色体劣性聴覚消失症４、常染色体劣性６１聴覚消失症、変性性多発関節炎、認知症、うつ病、アレルギー性接触皮膚炎、発達障害、糖尿病、実験的糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、糖尿病白内障、下痢、変形性異形成、遠位尿細管性アシドーシス、腺管癌、ジストニア、ジストニア１８（障害）、耳疾患、浮腫、楕円赤血球症４、遺伝性の楕円赤血球症、胎児性新生物、子宮内膜腫、子宮内膜症、てんかん、前頭葉極性てんかん、小児欠神てんかん１、帯状回てんかん、潜在性てんかん、前頭葉てんかん、特発性全般てんかん１２に対する感受性、弁蓋部てんかん、眼窩前頭てんかん、補足運動野てんかん、てんかん性転倒発作、てんかん性脳症、てんかん発作、多発性骨端異形成症４、赤血球乳酸トランスポーター欠損、家族性認知症、家族性メニエール病、良性の小児前頭葉てんかん、ｆｕｃｈｓ内皮ジストロフィー、胃がん、胃腸の機能不全、胃腸新生物、全身性欠神発作、全身性発作、生殖細胞がん、胚細胞腫瘍、緑内障、神経膠腫、糸球体ろ過率、糸球体硬化症、ｇｌｕｔ１欠損症候群、常染色体劣性ｇｌｕｔ１欠損症候群１、甲状腺腫、味覚発作、頭頸部扁平上皮癌、聴覚障害、極端な聴力損失、心代償不全、心疾患、心不全、右心不全、血液病、非アルコール性脂肪性肝疾患肝臓脂肪症、遺伝性球状赤血球症、ハンチントン病、高アンモニア血症、家族性高インスリン性低血糖症７、高シュウ酸尿、高リン酸塩血、肥大性心筋症、低血圧、先天性代謝異常症、炎症性腸疾患、脳虚血および外傷性脳傷害における炎症性応答、知的発達障害、腸閉塞、頭蓋内高血圧、ジャクソン型発作、若年性関節炎、若年性乾癬性関節炎、若年発症性スティル病、腎結石、腎損傷、脊柱後彎症、乳酸アシドーシスによって誘発された肺静脈催不整脈、乳酸アシドーシスによって誘発された敗血症、左心不全、水晶体混濁、白血病、白質ジストロフィー、ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ－ｋｎｏｒｒ症候群、リポイドーシス、肝臓がん、肝臓癌、実験的肝硬変、肝新生物、肺がん、マラリア、悪性中皮腫、乳房の悪性新生物、肝臓の悪性新生物、卵巣の悪性新生物、前立腺の悪性新生物、結腸の悪性腫瘍、乳房新生物、ヒト乳房新生物、嚢胞性線維症における胎便性イレウスに対する感受性、黒色腫、精神薄弱、南アフリカ型のＸ連鎖性精神遅滞、心理社会的な精神遅滞、Ｘ連鎖性症候性クリスチャンソン型の精神遅滞、代謝性アシドーシス、微小血管症性溶血性貧血、小頭症、小脳滑脳症、モノカルボン酸トランスポーター１欠損、多発性骨端異形成症、多発性硬化症、心筋不全、心筋梗塞、ミオクローヌス発作、ｎａ、新生物転移、胎児性および複合新生物、生殖細胞および胎児性新生物、新生細胞形質転換、腎石灰化症、シュウ酸カルシウム腎石症、神経系障害、神経因性疼痛、非てんかん性痙攣、非てんかん性発作、非浸潤性腺管内癌、肥満症、嗅覚発作、変形性骨関節症、骨形成不全症、マレーシア－メラネシア－フィリピン型の楕円赤血球症、卵巣がん、卵巣新生物、シュウ酸症、疼痛、灼熱痛、激しい疼痛、放散痛、割れるような疼痛、膵臓がん、乳頭状腎細胞癌、乳児自己免疫疾患、ペンドレッド症候群、糖尿病性末梢性ニューロパチー、腹膜新生物、腹膜表面悪性腫瘍、生理学的な創傷治癒、多発性嚢胞腎、言語修得前難聴、原発性胆汁性肝硬変症、原発性小頭症、最重度精神遅滞、前立腺がん、前立腺新生物、偽性無水晶体症、偽性高カリウム血症カーディフ、放散痛、腎細胞癌、腎尿細管性アシドーシス、溶血性貧血を伴う遠位尿細管性アシドーシス、正常な赤血球形態を伴う遠位尿細管性アシドーシス、眼の異常および精神遅滞を伴う近位腎尿細管性アシドーシス、ｉｉ型腎尿細管性アシドーシス、再灌流傷害、肉腫様腎細胞癌、統合失調症、発作、聴覚性発作、間代発作、焦点発作、感覚発作、体性感覚発作、妄想性老年痴呆、感覚神経難聴（障害）、感覚性難聴、重症先天性小頭症、出血性ショック、単発作、睡眠の質、東南アジアの楕円赤血球症、常染色体優性痙性対麻痺４２、遺伝性痙性対麻痺、４型球状赤血球症、胃癌、ストレプトゾトシン糖尿病、卒中、身体の苦痛、甲状腺無形成、甲状腺ホルモン不応症候群、甲状腺低形成、組織線維症、強直間代発作、強直発作、赤核性振戦、潰瘍性大腸炎、尿路結石、血管肥大、めまい発作、視覚発作および乾赤血球症が挙げられる。
【0115】
より一層好ましい疾患としては、異常な協調、欠神発作、痛み、アシドーシス、急性肺損傷、肺腺癌（障害）、アロキサン糖尿、アルツハイマー病、全身水腫、関節拘縮、失調、四肢失調、運動失調、感覚性運動失調、体幹運動失調、遺伝性運動失調、アテローム性動脈硬化症、無緊張性の欠神発作、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、異型乳管過形成、自閉性障害、バレット食道、Ｂｉｒｋ－Ｌａｎｄａｕ－Ｐｅｒｅｚ症候群、乳がん、やけどによって誘発された多臓器損傷、胎児性がん、胎児性および混合性がん、心不整脈、心臓虚血再灌流、心臓肥大、白内障、セリアック病、脳傷害、子宮頸がん、子供の発達偏差、特定の子供の発達障害、嫌色素性腎細胞癌、認知機能障害、腎臓の集合管癌、結腸がん、結腸新生物、複雑部分発作、先天性貧血、先天性白内障、聴力損失、および神経変性、ナトリウム型（障害）先天性分泌性下痢、うっ血性心不全、便秘、便秘型過敏性腸症候群、従来の（明細胞）腎細胞癌、痙攣、痙攣発作、角膜混濁、クリオハイドロサイトーシス、精神遅滞を伴うストマチン欠乏性、発作、白内障、および巨大肝脾腫大、嚢胞性線維症、血球減少症、変性性多発関節炎、認知症、うつ病、アレルギー性接触皮膚炎、発達障害、糖尿病、糖尿病白内障、下痢、遠位尿細管性アシドーシス、腺管癌、ジストニア、浮腫、胎児性新生物、てんかん、てんかん性転倒発作、てんかん性脳症、てんかん発作、赤血球乳酸トランスポーター欠損、家族性認知症、胃がん、胃腸の機能不全、全身性欠神発作、全身性発作、生殖細胞がん、胚細胞腫瘍、緑内障、神経膠腫、糸球体ろ過率、糸球体硬化症、ｇｌｕｔ１欠損症候群、味覚発作、頭頸部扁平上皮癌、聴覚障害、心代償不全、心不全、右心不全、非アルコール性脂肪性肝疾患肝臓脂肪症、ハンチントン病、高アンモニア血症、家族性高インスリン性低血糖症７、高リン酸塩血、肥大性心筋症、低血圧、先天性代謝異常症、炎症性腸疾患、脳虚血および外傷性脳傷害における炎症性応答、知的発達障害、腸閉塞、ジャクソン型発作、若年性関節炎、若年性乾癬性関節炎、若年発症性スティル病、腎損傷、乳酸アシドーシスによって誘発された肺静脈催不整脈、乳酸アシドーシスによって誘発された敗血症、左心不全、水晶体混濁、白血病、ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ－ｋｎｏｒｒ症候群、リポイドーシス、肝臓がん、実験的肝硬変、肝新生物、肺がん、悪性中皮腫、乳房の悪性新生物、肝臓の悪性新生物、卵巣の悪性新生物、結腸の悪性腫瘍、乳房新生物、ヒト乳房新生物、嚢胞性線維症における胎便性イレウスに対する感受性、黒色腫、精神薄弱、南アフリカ型のＸ連鎖性精神遅滞、心理社会的な精神遅滞、精神遅滞、Ｘ連鎖性症候性クリスチャンソン型、代謝性アシドーシス、小頭症、小脳滑脳症、モノカルボン酸トランスポーター１欠損、多発性硬化症、心筋不全、心筋梗塞、ミオクローヌス発作、新生物転移、胎児性および複合新生物、生殖細胞および胎児性新生物、新生細胞形質転換、神経系障害、神経因性疼痛、非てんかん性痙攣、非てんかん性発作、非浸潤性腺管内癌、肥満症、嗅覚発作、変形性骨関節症、卵巣がん、卵巣新生物、疼痛、灼熱痛、激しい疼痛、放散痛、割れるような疼痛、膵臓がん、乳頭状腎細胞癌、乳児自己免疫疾患、糖尿病性末梢性ニューロパチー、腹膜新生物、腹膜表面悪性腫瘍、生理学的な創傷治癒、多発性嚢胞腎、原発性小頭症、最重度精神遅滞、前立腺がん、偽性無水晶体症、放散痛、腎細胞癌、腎細胞癌、腎尿細管性アシドーシス、腎尿細管性アシドーシス、眼の異常および精神遅滞を伴う近位、ｉｉ型腎尿細管性アシドーシス、再灌流傷害、肉腫様腎細胞癌、統合失調症、発作、聴覚性発作、間代発作、焦点発作、感覚発作、体性感覚発作、妄想性老年痴呆、重症先天性小頭症、出血性ショック、単発作、睡眠の質、常染色体優性痙性対麻痺４２、遺伝性痙性対麻痺、胃癌、ストレプトゾトシン糖尿病、卒中、身体の苦痛、組織線維症、強直間代発作、強直発作、赤核性振戦、血管肥大、めまい発作および視覚発作が挙げられる。
【0116】
ＳＬＣ９タンパク質に関連する疾患としては、特定には、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、急性肺損傷、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、自閉症、バレット食道、脳がん（例えば神経膠腫）、乳がん、やけどによって誘発された多臓器損傷、心不整脈、心臓虚血再灌流、心臓肥大、セリアック病、脳傷害、子宮頸がん、認知機能障害、結腸がん、便秘、便秘型過敏性腸症候群、嚢胞性線維症、うつ病、糖尿病、糖尿病白内障、てんかん、胃がん、胃腸の機能不全、糸球体ろ過率、糸球体硬化症、頭頸部扁平上皮癌、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝臓脂肪症、高アンモニア血症、高リン酸塩血、炎症性腸疾患、脳虚血および外傷性脳傷害における炎症性応答、腎損傷、乳酸アシドーシスによって誘発された肺静脈催不整脈、乳酸アシドーシスによって誘発された敗血症、白血病、肝臓がん、黒色腫、多発性硬化症、心筋梗塞、新生物転移、神経因性疼痛、卵巣がん、乳児自己免疫疾患、糖尿病性末梢性ニューロパチー、生理学的な創傷治癒、多発性嚢胞腎、前立腺がん、発作、睡眠の質、胃癌、卒中、組織線維症、血管肥大、知的発達障害、失調、小頭症、肺がん、腎細胞癌および膵臓がんが挙げられる。
【0117】
ＳＬＣ９タンパク質に関する疾患の好ましい例としては、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、自閉症、脳がん（例えば神経膠腫）、乳がん、心不整脈、心臓虚血再灌流、セリアック病、子宮頸がん、結腸がん、糖尿病、てんかん、胃がん、胃腸の機能不全、頭頸部扁平上皮癌、非アルコール性脂肪性肝疾患肝臓脂肪症、炎症性腸疾患、知的発達障害、乳酸アシドーシス、白血病、肝臓がん、肺がん、黒色腫、心筋梗塞、新生物転移、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎細胞癌、発作、胃癌、卒中、組織線維症および血管肥大が挙げられる。
【0118】
ＳＬＣ９タンパク質に関する疾患のより好ましい例としては、アテローム性動脈硬化症、乳がん、心不整脈、心臓虚血再灌流、子宮頸がん、結腸がん、胃がん、神経膠腫、頭頸部扁平上皮癌、白血病、肝臓がん、肺がん、黒色腫、心筋梗塞、新生物転移、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎細胞癌、胃癌、卒中、組織線維症および血管肥大が挙げられる。
【0119】
本発明に関連して、本組成物は、医薬的に許容される希釈剤、賦形剤または担体を含んでいてもよい。用語「医薬的に許容される」は、本発明の組成物と関連して使用される場合、このような組成物の、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与されるとき、生理学的に許容され、典型的には好ましくない反応を生じない分子実体および他の成分を指す。用語「医薬的に許容される」はまた、哺乳動物、より特定にはヒトにおける使用に関して、連邦もしくは州政府の監督官庁によって承認された、または米国薬局方もしくは他の一般的に認識された薬局方で列挙された意味を有する場合もある。「医薬的に許容される担体」は、対象にとって非毒性である活性成分以外の医薬組成物または調合物中の成分を指す。医薬的に許容される担体としては、これらに限定されないが、緩衝液、賦形剤、安定剤、または保存剤が挙げられる。このような医薬的に許容される担体は、滅菌された液体、例えば水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール水溶液、および油、例えば石油、動物性、植物性または合成の油など、例えば落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などであり得る。好適な製剤用担体は、A.R．Gennaroによる「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、第20版に記載されている。
【0120】
一実施態様において、組成物は、がんを処置または防止することにおける使用のためであり得る。用語「がん」は、本明細書で使用される場合、前述の組織および細胞型におけるあらゆる悪性腫瘍を指す。がんの例としては、異常な接着細胞によって引き起こされる可能性があるがん、または異常な血液細胞によって引き起こされる可能性があるがん（例えば、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫）を挙げることができる。具体的には、異常な接着細胞によって引き起こされる可能性があるがんの例としては、肺がん（例えば扁平上皮癌、非小細胞癌、例えば腺癌および大細胞癌、ならびに小細胞癌）、消化器がん（例えば、胃がん、小腸がん、大腸がん、直腸がん）、膵臓がん、腎臓がん、肝がん、胸腺がん、脾臓がん、甲状腺がん、副腎がん、前立腺がん、膀胱がん、卵巣がん、子宮がん（例えば、子宮内膜癌、子宮頸がん）、骨がん、皮膚がん、脳腫瘍、肉腫、黒色腫、芽細胞腫（例えば、神経芽細胞腫）、腺癌、扁平細胞がん、固形がん、上皮がん、および中皮腫を挙げることができる。特定には、がんは、白血病、特定には急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）およびＢ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）、慢性白血病、例えば慢性骨髄性白血病；腺様嚢胞癌；骨肉腫；卵巣がん；ユーイング肉腫；肺腺癌および前立腺がん；リンパ腫、神経芽細胞腫、消化器がん、子宮内膜がん、髄芽細胞腫、前立腺がん、食道がん、乳がん、甲状腺がん、髄膜腫、肝臓がん、結腸直腸がん、膵臓がん、軟骨肉腫、骨肉腫、腎臓がんであってもよく、特定には、がんは、白血病であってもよい。一実施態様において、組成物は、がん、特定には白血病、例えば慢性骨髄性白血病を処置または防止することにおける使用のためであり得る。一実施態様において、本発明はさらに、がんを有する患者に化学物質または薬剤を投与することを含む、がんを処置する方法に関するものであり得る。
【0121】
本発明の化合物または組成物は、がんを処置または防止するために使用してもよい。例えば、本発明の組成物または化合物は、がんの処置のために、（これらに限定されないが）特定には、リンパ腫、特定にはホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫、例えばＢ細胞リンパ腫；白血病、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；および／または骨髄腫、例えば多発性骨髄腫の処置において使用することができる。これは、添付の実施例でも例示される。
【0122】
「患者」または「個体」または「対象」は、哺乳動物である。哺乳動物としては、これらに限定されないが、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、およびウマ）、霊長類（例えば、ヒトおよび非ヒト霊長類、例えばサル）、ウサギ、およびげっ歯類（例えば、マウスおよびラット）が挙げられる。特定の形態において、患者、個体、または対象は、ヒトである。一実施態様において、患者は、「がん患者」であってもよく、すなわち、がんの１種またはそれより多くの症状に罹っているかまたはそれに罹るリスクがある患者であってもよい。
【0123】
いずれか特定の患者のための具体的な用量レベルは、採用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食物、投与時間、投与経路、排泄の頻度、薬物の組合せ、ならびに療法を受けている特定の疾患の原因となるメカニズムおよび重症度などの様々な要因によって決まることが理解されるであろう。
【0124】
式（Ｉ）の化合物は、合成化学の分野において公知の方法によって、本出願の実験例で記載されたように調製してもよい。
本発明の範囲は、いずれかの溶媒和の形態で、例えば、水との溶媒和物（すなわち、水和物として）、もしくは例えば、メタノール、エタノールもしくはアセトニトリルなどの有機溶媒との溶媒和物（すなわち、メタノール付加物、エタノール付加物またはアセトニトリルとして）などの形態で、またはいずれかの結晶形態で（すなわち、いずれかの多形として）、または無定形の形態での、本明細書で提供される化合物、特定には式（Ｉ）の化合物を含む。このような本明細書で提供される化合物、特定には式（Ｉ）の化合物の溶媒和物としてはまた、対応する化合物の医薬的に許容される塩の溶媒和物も挙げられることが理解されるであろう。
本発明の範囲は、いずれかの溶媒和の形態で、例えば、水との溶媒和物（すなわち、水和物として）、もしくは例えば、メタノール、エタノールもしくはアセトニトリルなどの有機溶媒との溶媒和物（すなわち、メタノール付加物、エタノール付加物またはアセトニトリルとして）などの形態で、またはいずれかの結晶形態で（すなわち、いずれかの多形として）、または無定形の形態での、本明細書で提供される化合物、特定には式（Ｉ）の化合物を含む。このような本明細書で提供される化合物、特定には式（Ｉ）の化合物の溶媒和物としてはまた、対応する化合物の医薬的に許容される塩の溶媒和物も挙げられることが理解されるであろう。
【0125】
さらに、本明細書で提供される化合物、特定には式（Ｉ）の化合物は、異なる異性体、特定には立体異性体（例えば、幾何異性体（またはシス／トランス異性体）、鏡像異性体およびジアステレオマーなどを含む）または互変異性体の形態で存在していてもよい。このような本明細書で提供される化合物の全ての異性体は、混合物の形態、または純粋な、または実質的に純粋な形態のいずれかで、本発明の一部であるとことが予期される。立体異性体の場合、本発明は、本発明に係る化合物の単離された光学異性体、加えて、あらゆるそれらの混合物（特定には、ラセミ混合物／ラセミ化合物などを含む）を包含する。ラセミ化合物は、物理的な方法によって、例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶化、分離もしくは結晶化などによって、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離によって分割してもよい。個々の光学異性体はまた、光学的に活性な酸との塩形成、それに続く結晶化を介して、ラセミ化合物から得てもよい。本発明はさらに、本明細書で提供される化合物のあらゆる互変異性体を包含する。
【0126】
本発明の範囲はまた、１個またはそれより多くの原子が、対応する原子の特定の同位体で置き換えられている、本明細書で提供される化合物、特定には式（Ｉ）の化合物も包含する。例えば、本発明は、１個またはそれより多くの水素原子（または例えば全ての水素原子）が重水素原子（すなわち２Ｈ；「Ｄ」とも称される）で置き換えられている式（Ｉ）の化合物を包含する。したがって、本発明はまた、重水素が豊富な式（Ｉ）の化合物も包含する。天然に存在する水素は、約９９．９８ｍｏｌ％の水素－１（１Ｈ）および約０．０１５６ｍｏｌ％の重水素（２ＨまたはＤ）を含む同位体の混合物である。式（Ｉ）の化合物中の１つまたはそれより多くの水素位置における重水素の含量は、当業界において公知の重水素化技術を使用して増加させることができる。例えば、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の合成で使用される反応物もしくは前駆体は、例えば、重水（Ｄ２Ｏ）を使用するＨ／Ｄ交換反応に供することができる。さらに好適な重水素化技術は、Atzrodt Jら、Bioorg Med Chem、20（18）、5658～5667、2012；William JSら、Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals、53（11～12）、635～644、2010；またはModvig Aら、J Org Chem 、79、5861～5868、2014に記載されている。重水素の含量は、例えば、質量分析またはＮＭＲ分光法を使用して決定することができる。特に別段の指定がない限り、式（Ｉ）の化合物は重水素が豊富ではないことが好ましい。したがって、式（Ｉ）の化合物における天然に存在する水素原子または１Ｈ水素原子の存在が好ましい。
【0127】
本発明はまた、１個またはそれより多くの原子が、対応する原子の陽電子放出同位体、例えば、１８Ｆ、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２０Ｉおよび／または１２４Ｉなどで置き換えられている、本明細書で提供される化合物、特定には式（Ｉ）の化合物も包含する。このような化合物は、陽電子放射断層撮像（ＰＥＴ）におけるトレーサーまたはイメージングプローブとして使用することができる。したがって本発明は、（ｉ）１個またはそれより多くのフッ素原子（または例えば全てのフッ素原子）が１８Ｆ原子で置き換えられている式（Ｉ）の化合物、（ｉｉ）１個またはそれより多くの炭素原子（または例えば全ての炭素原子）が１１Ｃ原子で置き換えられている式（Ｉ）の化合物、（ｉｉｉ）１個またはそれより多くの窒素原子（または例えば全ての窒素原子）が１３Ｎ原子で置き換えられている式（Ｉ）の化合物、（ｉｖ）１個またはそれより多くの酸素原子（または例えば全ての酸素原子）が１５Ｏ原子で置き換えられている式（Ｉ）の化合物、（ｖ）１個またはそれより多くの臭素原子（または例えば全ての臭素原子）が７６Ｂｒ原子で置き換えられている式（Ｉ）の化合物、（ｖｉ）１個またはそれより多くの臭素原子（または例えば全ての臭素原子）が７７Ｂｒ原子で置き換えられている式（Ｉ）の化合物、（ｖｉｉ）１個またはそれより多くのヨウ素原子（または例えば全てのヨウ素原子）が１２０Ｉ原子で置き換えられている式（Ｉ）の化合物、および（ｖｉｉｉ）１個またはそれより多くのヨウ素原子（または例えば全てのヨウ素原子）が１２４Ｉ原子で置き換えられている式（Ｉ）の化合物を含む。一般的に、式（Ｉ）の化合物中の原子のがいずれも特定の同位体で置き換えられていないことが好ましい。
【0128】
用語「炭化水素基」は、炭素原子および水素原子からなる基を指す。
用語「脂環式」は、環式基に関連して使用され、対応する環式基が非芳香族であることを意味する。
用語「脂環式」は、環式基に関連して使用され、対応する環式基が非芳香族であることを意味する。
【0129】
用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、１価の飽和非環式（すなわち、環状ではない）炭化水素基を指し、これは直鎖状であってもよいし、または分岐していてもよい。したがって、「アルキル」基は、炭素と炭素との二重結合または炭素と炭素との三重結合を全く含まない。「Ｃ１～５アルキル」は、１～５個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。好ましい例示的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ－プロピルまたはイソプロピル）、またはブチル（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチル）である。別段の指定がない限り、用語「アルキル」は、好ましくはＣ１～４アルキル、より好ましくはメチルまたはエチル、さらにより好ましくはメチルを指す。
【0130】
用語「アルケニル」は、本明細書で使用される場合、１価不飽和環状炭化水素基を指し、これは、直鎖状であってもよいし、または分岐していてもよく、１個またはそれより多くの（例えば、１または２個の）炭素と炭素との二重結合を含むが、炭素と炭素との三重結合をまったく含まない。用語「Ｃ２～５アルケニル」は、２～５個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。好ましい例示的なアルケニル基は、エテニル、プロペニル（例えば、プロパ－１－エン－１－イル、プロパ－１－エン－２－イル、またはプロパ－２－エン－１－イル）、ブテニル、ブタジエニル（例えば、ブタ－１，３－ジエン－１－イルまたはブタ－１，３－ジエン－２－イル）、ペンテニル、またはペンタジエニル（例えば、イソプレニル）である。別段の指定がない限り、用語「アルケニル」は、好ましくは、Ｃ２～４アルケニルを指す。
【0131】
用語「アルキニル」は、本明細書で使用される場合、１価不飽和環状炭化水素基を指し、これは直鎖状であってもよいし、または分岐していてもよく、１個またはそれより多くの（例えば、１または２個の）炭素と炭素との三重結合、および任意選択で１個またはそれより多くの炭素と炭素との二重結合を含む。用語「Ｃ２～５アルキニル」は、２～５個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。好ましい例示的なアルキニル基は、エチニル、プロピニル（例えば、プロパルギル）、またはブチニルである。別段の指定がない限り、用語「アルキニル」は、好ましくは、Ｃ２～４アルキニルを指す。
【0132】
用語「アルキレン」は、本明細書で使用される場合、アルカンジイル基、すなわち２価飽和環状炭化水素基を指し、これは直鎖状であってもよいし、または分岐していてもよい。「Ｃ１～５アルキレン」は、１～５個の炭素原子を有するアルキレン基を意味し、用語「Ｃ０～３アルキレン」は、共有結合（選択肢「Ｃ０アルキレン」に相当）またはＣ１～３アルキレンが存在することを示す。好ましい例示的なアルキレン基は、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－または－ＣＨ（－ＣＨ３）－）、プロピレン（例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（－ＣＨ２－ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ（－ＣＨ３）－、または－ＣＨ（－ＣＨ３）－ＣＨ２－）、またはブチレン（例えば、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－）である。別段の指定がない限り、用語「アルキレン」は、好ましくは、Ｃ１～４アルキレン（具体的には、直鎖状Ｃ１～４アルキレンを含む）、より好ましくは、メチレンまたはエチレン、さらにより好ましくはメチレンを指す。
【0133】
用語「アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、－Ｏ－アルキル基を指し、この基に含まれるアルキル部分は、上記で定義した通りである。
用語「カルボシクリル」は、本明細書で使用される場合、炭化水素環基を指し、その例としては、単環式環、加えて、架橋された環、スピロ環および／または融合環系（これは、例えば２または３個の環で構成されていてもよい）が挙げられ、前記環基は、飽和した、部分的に不飽和の（すなわち、不飽和であるが芳香族ではない）または芳香族であってもよい。別段の指定がない限り、「カルボシクリル」は、好ましくは、アリール、シクロアルキルまたはシクロアルケニルを指す。
用語「カルボシクリル」は、本明細書で使用される場合、炭化水素環基を指し、その例としては、単環式環、加えて、架橋された環、スピロ環および／または融合環系（これは、例えば２または３個の環で構成されていてもよい）が挙げられ、前記環基は、飽和した、部分的に不飽和の（すなわち、不飽和であるが芳香族ではない）または芳香族であってもよい。別段の指定がない限り、「カルボシクリル」は、好ましくは、アリール、シクロアルキルまたはシクロアルケニルを指す。
【0134】
用語「ヘテロシクリル」は、本明細書で使用される場合、単環式環、加えて架橋された環、スピロ環および／または融合環系（これは、例えば２または３個の環で構成されていてもよい）を含む環基を指し、前記環基は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個またはそれより多くの（例えば、１、２、３、または４個などの）環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子であり、１個またはそれより多くのＳ環原子（存在する場合）および／または１個またはそれより多くのＮ環原子（存在する場合）は、任意選択で酸化されていてもよく、１個またはそれより多くの炭素環原子は、任意選択で酸化されていてもよく（すなわちそれによりオキソ基が形成される）、さらに前記環基は、飽和した、部分的に不飽和の（すなわち、不飽和であるが芳香族ではない）または芳香族であってもよい。例えば、前記環基に含まれる各ヘテロ原子を含有する環は、１もしくは２個のＯ原子および／または１もしくは２個のＳ原子（これは、任意選択で酸化されていてもよい）および／または１、２、３もしくは４個のＮ原子（これは、任意選択で酸化されていてもよい）を含有していてもよく、ただし、対応するヘテロ原子を含有する環におけるヘテロ原子の総数は１～４であり、対応するヘテロ原子を含有する環中に少なくとも１個の炭素環原子（これは、任意選択で酸化されていてもよい）が存在する。別段の指定がない限り、「ヘテロシクリル」は、好ましくは、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを指す。
【0135】
用語「シクリル」は、本明細書で使用される場合、本明細書の上記で定義した通り、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを指す。
用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、芳香族炭化水素環基を指し、その例としては、単環式芳香環、加えて、少なくとも１個の芳香環を含有する架橋された環および／または融合環系（例えば、２または３つの縮合環で構成され、縮合環のうち少なくとも１個は芳香族である、環系；または２または３個の環で構成され、これらの架橋された環の少なくとも１つが芳香族である、架橋された環系）が挙げられる。「アリール」は、は、例えば、フェニル、ナフチル、ジアリニル（dialinyl）（すなわち、１，２－ジヒドロナフチル）、テトラリニル（すなわち、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル）、インダニル、インデニル（例えば、１Ｈ－インデニル）、アントラセニル、フェナントレニル、９Ｈ－フルオレニル、またはアズレニルを指す場合もある。別段の指定がない限り、「アリール」は、好ましくは６～１４個の環原子、より好ましくは６～１０個の環原子を有し、さらにより好ましくはフェニルまたはナフチルを指し、最も好ましくはフェニルを指す。
用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、芳香族炭化水素環基を指し、その例としては、単環式芳香環、加えて、少なくとも１個の芳香環を含有する架橋された環および／または融合環系（例えば、２または３つの縮合環で構成され、縮合環のうち少なくとも１個は芳香族である、環系；または２または３個の環で構成され、これらの架橋された環の少なくとも１つが芳香族である、架橋された環系）が挙げられる。「アリール」は、は、例えば、フェニル、ナフチル、ジアリニル（dialinyl）（すなわち、１，２－ジヒドロナフチル）、テトラリニル（すなわち、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル）、インダニル、インデニル（例えば、１Ｈ－インデニル）、アントラセニル、フェナントレニル、９Ｈ－フルオレニル、またはアズレニルを指す場合もある。別段の指定がない限り、「アリール」は、好ましくは６～１４個の環原子、より好ましくは６～１０個の環原子を有し、さらにより好ましくはフェニルまたはナフチルを指し、最も好ましくはフェニルを指す。
【0136】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、芳香環基を指し、その例としては、単環式芳香環、加えて、少なくとも１個の芳香環を含有する架橋された環および／または融合環系（例えば、縮合環のうち少なくとも１個は芳香族である、２または３つの縮合環で構成される環系；または２または３個の環で構成され、これらの架橋された環の少なくとも１つが芳香族である、架橋された環系）が挙げられ、前記芳香環基は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個またはそれより多くの（例えば、１、２、３、または４個などの）環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子であり、１個またはそれより多くのＳ環原子（存在する場合）および／または１個またはそれより多くのＮ環原子（存在する場合）は、任意選択で酸化されていてもよく、さらに、１個またはそれより多くの炭素環原子は、任意選択で酸化されていてもよい（すなわちそれによりオキソ基が形成される）。例えば、前記芳香環基に含まれる各ヘテロ原子を含有する環は、１もしくは２個のＯ原子および／または１もしくは２個のＳ原子（これは、任意選択で酸化されていてもよい）および／または１、２、３もしくは４個のＮ原子（これは、任意選択で酸化されていてもよい）を含有していてもよく、ただし、対応するヘテロ原子を含有する環におけるヘテロ原子の総数は１～４であり、対応するヘテロ原子を含有する環中に少なくとも１個の炭素環原子（これは、任意選択で酸化されていてもよい）が存在する。「ヘテロアリール」は、例えば、チエニル（すなわち、チオフェニル）、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、チアンスレニル（チアントレニル）、フリル（すなわち、フラニル）、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル（例えば、２Ｈ－１－ベンゾピラニルまたは４Ｈ－１－ベンゾピラニル）、イソクロメニル（例えば、１Ｈ－２－ベンゾピラニル）、クロモニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、ピロリル（例えば、１Ｈ－ピロリル）、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル（すなわち、ピリジニル；例えば、２－ピリジル、３－ピリジル、または４－ピリジル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル（例えば、３Ｈ－インドリル）、イソインドリル、インタゾリル、インドリジニル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル（例えば、［１，１０］フェナントロリニル、［１，７］フェナントロリニル、または［４，７］フェナントロリニル）、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル（すなわち、フラザニル）、または１，３，４－オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、または１，３，４－チアジアゾリル）、フェノキサジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル（例えば、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）、１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（すなわち、ベンゾチエニル）、トリアゾリル（例えば、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル、または４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル）、ベンゾトリアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、２Ｈ－テトラゾリル、トリアジニル（例えば、１，２，３－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル、または１，３，５－トリアジニル）、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、ジヒドロフロピリジニル（例えば、２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｃ］ピリジニルまたは１，３－ジヒドロフロ［３，４－ｃ］ピリジニル）、イミダゾピリジニル（例えば、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニルまたはイミダゾ［３，２－ａ］ピリジニル）、キナゾリニル、チエノピリジニル、テトラヒドロチエノピリジニル（例えば、４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｃ］ピリジニル）、ジベンゾフラニル、１，３－ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル（例えば、１，３－ベンゾジオキサニルまたは１，４－ベンゾジオキサニル）、またはクマリニルを指す場合もある。別段の指定がない限り、用語「ヘテロアリール」は、好ましくは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個またはそれより多くの（例えば、１、２、３または４個の）環ヘテロ原子を含む５～１４員の（より好ましくは５～１０員の）単環式環または融合環系を指し、１個またはそれより多くのＳ環原子（存在する場合）および／または１個またはそれより多くのＮ環原子（存在する場合）は、任意選択で酸化されていてもよく、１個またはそれより多くの炭素環原子は、任意選択で酸化されていてもよく；さらにより好ましくは、「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個またはそれより多くの（例えば、１、２または３個の）環ヘテロ原子を含む５または６員の単環式環を指し、１個またはそれより多くのＳ環原子（存在する場合）および／または１個またはそれより多くのＮ環原子（存在する場合）は、任意選択で酸化されていてもよく、１個またはそれより多くの炭素環原子は、任意選択で酸化されていてもよい。さらに、別段の指定がない限り、用語「ヘテロアリール」は、特定には、好ましくは、ピリジニル（例えば、２－ピリジル、３－ピリジル、または４－ピリジル）、イミダゾリル、チアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、２Ｈ－テトラゾリル、チエニル（すなわち、チオフェニル）、またはピリミジニルを指す。
【0137】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、飽和炭化水素環基を指し、その例としては、単環式環、加えて、架橋された環、スピロ環および／または融合環系（これは、例えば２または３個の環で構成されていてもよく；例えば、２または３つの縮合環で構成される融合環系など）が挙げられる。「シクロアルキル」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカリニル（decalinyl）（すなわち、デカヒドロナフチル）、またはアダマンチルを指す場合もある。別段の指定がない限り、「シクロアルキル」は、好ましくはＣ３～１１シクロアルキルを指し、より好ましくはＣ３～７シクロアルキルを指す。特に好ましい「シクロアルキル」は、３～７環員を有する単環式飽和炭化水素環である。さらに、別段の指定がない限り、用語「シクロアルキル」は、さらにより好ましくはシクロヘキシルまたはシクロプロピルを指し、さらにより一層好ましくはシクロヘキシルを指す。
【0138】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、飽和環基を指し、その例としては、単環式環、加えて、架橋された環、スピロ環および／または融合環系（これは、例えば２または３個の環で構成されていてもよく；例えば、２または３つの縮合環で構成される融合環系など）が挙げられ、前記環基は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個またはそれより多くの（例えば、１、２、３、または４個などの）環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素原子であり、１個またはそれより多くのＳ環原子（存在する場合）および／または１個またはそれより多くのＮ環原子（存在する場合）は、任意選択で酸化されていてもよく、さらに、１個またはそれより多くの炭素環原子は、任意選択で酸化されていてもよい（すなわちそれによりオキソ基が形成される）。例えば、前記飽和環基に含まれる各ヘテロ原子を含有する環は、１もしくは２個のＯ原子および／または１もしくは２個のＳ原子（これは、任意選択で酸化されていてもよい）および／または１、２、３もしくは４個のＮ原子（これは、任意選択で酸化されていてもよい）を含有していてもよく、ただし、対応するヘテロ原子を含有する環におけるヘテロ原子の総数は１～４であり、対応するヘテロ原子を含有する環中に少なくとも１個の炭素環原子（これは、任意選択で酸化されていてもよい）が存在する。「ヘテロシクロアルキル」は、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル（例えば、１，４－ジアゼパニル）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル（例えば、モルホリン－４－イル）、チオモルホリニル（例えば、チオモルホリン－４－イル）、オキサゼパニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、１，３－ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、１，４－ジオキサニル、オキセパニル、チイラニル（thiiranyl）、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル（すなわち、チオラニル）、１，３－ジチオラニル、チアニル、チエパニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、または２－オキサ－５－アザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－イルを指す場合もある。別段の指定がない限り、「ヘテロシクロアルキル」は、好ましくは、単環式環または融合環系（例えば、２つの縮合環で構成される融合環系）である３～１１員の飽和環基を指し、前記環基は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個またはそれより多くの（例えば、１、２、３、または４個の）環ヘテロ原子を含有し、１個またはそれより多くのＳ環原子（存在する場合）および／または１個またはそれより多くのＮ環原子（存在する場合）は、任意選択で酸化されていてもよく、１個またはそれより多くの炭素環原子は、任意選択で酸化されていてもよく；より好ましくは、「ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個またはそれより多くの（例えば、１、２、または３個の）環ヘテロ原子を含有する５～７員の飽和単環式環基を指し、１個またはそれより多くのＳ環原子（存在する場合）および／または１個またはそれより多くのＮ環原子（存在する場合）は、任意選択で酸化されていてもよく、１個またはそれより多くの炭素環原子は、任意選択で酸化されていてもよい。さらに、別段の指定がない限り、「ヘテロシクロアルキル」は、さらにより好ましくは、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロフラニルを指す。
【0139】
用語「シクロアルケニル」は、本明細書で使用される場合、不飽和脂環式（非芳香族）炭化水素環基を指し、その例としては、単環式環、加えて、架橋された環、スピロ環および／または融合環系（これは、例えば２または３個の環で構成されていてもよい；例えば、２または３つの縮合環で構成される融合環系など）が挙げられ、前記炭化水素環基は、１個またはそれより多くの（例えば、１または２個の）炭素と炭素との二重結合を含み、炭素と炭素との三重結合をまったく含まない。「シクロアルケニル」は、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、またはシクロヘプタジエニルを指す場合もある。別段の指定がない限り、「シクロアルケニル」は、好ましくは、Ｃ３～１１シクロアルケニルを指し、より好ましくはは、Ｃ３～７シクロアルケニルを指す。特に好ましい「シクロアルケニル」は、３～７環員を有し、１個またはそれより多くの（例えば、１または２個の；好ましくは１個の）炭素と炭素との二重結合を含有する単環式不飽和脂環式炭化水素環である。
【0140】
用語「ヘテロシクロアルケニル」は、本明細書で使用される場合、不飽和脂環式（非芳香族）環基を指し、その例としては、単環式環、加えて、架橋された環、スピロ環および／または融合環系（これは、例えば２または３個の環で構成されていてもよい；例えば、２または３つの縮合環で構成される融合環系など）が挙げられ、前記環基は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個またはそれより多くの（例えば、１、２、３、または４個などの）環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素原子であり、１個またはそれより多くのＳ環原子（存在する場合）および／または１個またはそれより多くのＮ環原子（存在する場合）は、任意選択で酸化されていてもよく、１個またはそれより多くの炭素環原子は、任意選択で酸化されていてもよく（すなわちそれによりオキソ基が形成される）、さらに前記環基は、隣接する環原子間に少なくとも１つの二重結合を含み、隣接する環原子間に三重結合をまったく含まない。例えば、前記不飽和脂環式の環基に含まれる各ヘテロ原子を含有する環は、１もしくは２個のＯ原子および／または１もしくは２個のＳ原子（これは、任意選択で酸化されていてもよい）および／または１、２、３もしくは４個のＮ原子（これは、任意選択で酸化されていてもよい）を含有していてもよく、ただし、対応するヘテロ原子を含有する環におけるヘテロ原子の総数は１～４であり、対応するヘテロ原子を含有する環中に少なくとも１個の炭素環原子（これは、任意選択で酸化されていてもよい）が存在する。「ヘテロシクロアルケニル」は、例えば、イミダゾリニル（例えば、２－イミダゾリニル（すなわち、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル）、３－イミダゾリニル、または４－イミダゾリニル）、テトラヒドロピリジニル（例えば、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル）、ジヒドロピリジニル（例えば、１，２－ジヒドロピリジニルまたは２，３－ジヒドロピリジニル）、ピラニル（例えば、２Ｈ－ピラニルまたは４Ｈ－ピラニル）、チオピラニル（例えば、２Ｈ－チオピラニルまたは４Ｈ－チオピラニル）、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロイソインドリル、オクタヒドロキノリニル（例えば、１，２，３，４，４ａ，５，６，７－オクタヒドロキノリニル）、またはオクタヒドロイソキノリニル（例えば、１，２，３，４，５，６，７，８－オクタヒドロイソキノリニル）を指す場合もある。別段の指定がない限り、「ヘテロシクロアルケニル」は、好ましくは、単環式環または融合環系（例えば、２個の縮合環で構成される融合環系）である３～１１員の不飽和脂環式の環基を指し、前記環基は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個またはそれより多くの（例えば、１、２、３、または４個の）環ヘテロ原子を含有し、１個またはそれより多くのＳ環原子（存在する場合）および／または１個またはそれより多くのＮ環原子（存在する場合）は、任意選択で酸化されていてもよく、１個またはそれより多くの炭素環原子は、任意選択で酸化されていてもよく、前記環基は、隣接する環原子間に少なくとも１つの二重結合を含み、隣接する環原子間に三重結合をまったく含まず；より好ましくは、「ヘテロシクロアルケニル」は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個またはそれより多くの（例えば、１、２、または３個の）環ヘテロ原子を含有する５～７員の単環式不飽和非芳香環基を指し、１個またはそれより多くのＳ環原子（存在する場合）および／または１個またはそれより多くのＮ環原子（存在する場合）は、任意選択で酸化されていてもよく、１個またはそれより多くの炭素環原子は、任意選択で酸化されていてもよく、前記環基は、隣接する環原子間に少なくとも１つの二重結合を含み、隣接する環原子間に三重結合をまったく含まない。
【0141】
用語「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フルオロ（－Ｆ）、クロロ（－Ｃｌ）、ブロモ（－Ｂｒ）、またはヨード（－Ｉ）を指す。
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１個またはそれより多くの（好ましくは１～６、より好ましくは１～３個の）ハロゲン原子で置換されたアルキル基を指し、ハロゲン原子は、独立してフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され、好ましくは全てフルオロ原子である。ことが理解されるであろうハロゲン原子の最大数は、利用可能な結合部位の数によって限定され、したがって、ハロアルキル基のアルキル部分に含まれる炭素原子の数によって決まる。「ハロアルキル」は、例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＣＨＦ２、－ＣＨ２－ＣＦ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＦ２－ＣＦ３、または－ＣＨ（ＣＦ３）２を指す場合もある。特に好ましい「ハロアルキル」基は、－ＣＦ３である。
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１個またはそれより多くの（好ましくは１～６、より好ましくは１～３個の）ハロゲン原子で置換されたアルキル基を指し、ハロゲン原子は、独立してフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され、好ましくは全てフルオロ原子である。ことが理解されるであろうハロゲン原子の最大数は、利用可能な結合部位の数によって限定され、したがって、ハロアルキル基のアルキル部分に含まれる炭素原子の数によって決まる。「ハロアルキル」は、例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＦ３、－ＣＨ２－ＣＨＦ２、－ＣＨ２－ＣＦ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＦ２－ＣＦ３、または－ＣＨ（ＣＦ３）２を指す場合もある。特に好ましい「ハロアルキル」基は、－ＣＦ３である。
【0142】
用語「任意選択の」、「任意選択で」および「～であり得る」は、本明細書で使用される場合、示された構造が存在していてもよいが、存在していなくてもよいことを意味する。用語「任意選択の」、「任意選択で」または「～であり得る」が使用される場合はいつでも、本発明は、具体的に言えば、両方の可能性、すなわち、対応する構造が存在する、またはその代わりに対応する構造が存在しないという可能性に関する。例えば、表現「Ｘは、任意選択で、Ｙで置換されていてもよい」（または「Ｘは、Ｙで置換されていてもよい」）は、Ｘが、Ｙで置換されているかまたは非置換であるかのいずれかであることを意味する。同様に、組成物の構成要素が「任意選択」であると示される場合、本発明は、具体的に言えば、両方の可能性、すなわち、対応する構成要素が存在する（組成物に含有される）、または対応する構成要素が組成物に存在しないという可能性に関する。
【0143】
様々な基が、本明細書において「任意選択で置換されていてもよい」と述べられる。一般的に、これらの基は、１つまたはそれより多くの基、例えば、１、２、３または４個の置換基などを有していてもよい。置換基の最大数は、置換された部分において利用可能な結合部位の数によって限定されることが理解されるであろう。別段の指定がない限り、本明細書において述べられる「任意選択で置換されていてもよい」基は、好ましくは２個以下の置換基を有し、特定には、１個のみの置換基を有していてもよい。さらに、別段の指定がない限り、任意選択の置換基が存在しないこと、すなわち対応する基が非置換であることが好ましい。
【0144】
当業者は、式（Ｉ）の化合物に含まれる置換基が、それぞれの化合物の残部に、対応する具体的な置換基の多数の異なる位置を介して付着していてもよいことを理解しているであろう。別段の指定がない限り、様々な具体的な置換基にとって好ましい付着位置は、実施例で例示した通りである。
【0145】
医薬組成物は、１種またはそれより多くの溶解促進剤、例えば、ポリ（エチレングリコール）、例えば約２００～約５，０００Ｄａの範囲の分子量を有するポリ（エチレングリコール）（例えば、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、またはＰＥＧ６００）など、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、非イオン界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、マクロゴール－１５－ヒドロキシステアリン酸（例えば、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５、ＣＡＳ７０１４２－３４－６）、リン脂質、レシチン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、シクロデキストリン、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－γ－シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－γ－シクロデキストリン、グルコシル－α－シクロデキストリン、グルコシル－β－シクロデキストリン、ジグルコシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－α－シクロデキストリン、マルトシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－γ－シクロデキストリン、マルトトリオシル－β－シクロデキストリン、マルトトリオシル－γ－シクロデキストリン、ジマルトシル－β－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルコポリマー、ビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、またはそれらのあらゆる組合せなどを含んでいてもよい。
【0146】
ヒト（およそ７０ｋｇ体重の）への経口投与のための本発明に係る化合物の提唱されたさらなる非限定的な用量は、単位用量当たり、０．０５～８０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ～４０００ｍｇの活性成分であり得る。単位用量は、例えば、１～３回／日投与されてもよい。単位用量はまた、１～７回／週投与されてもよく、例えば、１日当たり最大１回の投与である。ヒトへの経口投与のための式（Ｉ）の化合物のさらなる例示的な用量は、５０～２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、特定には１００ｍｇ／ｋｇ／日である。患者／対象の年齢および体重、加えて処置しようとする状態の重症度に応じて、投薬量を慣例的に変動させることが必要な場合があることが理解されるであろう。正確な用量およびさらには投与経路は、最終的には、担当する医師または獣医師の裁量になる。
【0147】
本明細書で提供される化合物、特定には式（Ｉ）の化合物、またはこのような化合物を含む医薬組成物は、単独療法で（例えば、式（Ｉ）の化合物で処置または防止しようとする同じ疾患に対して、何らかのさらなる治療剤を併存して投与せずに、または何らかのさらなる治療剤を併存して投与せずに）投与することができる。しかしながら、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、１種またはそれより多くのさらなる治療剤と組み合わせて投与してもよい。式（Ｉ）の化合物が、同じ疾患または状態に対して活性な第２の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、対応する化合物が単独で使用される場合と異なっていてもよく、特定には、より低い用量の各化合物を使用してもよい。式（Ｉ）の化合物と、１種またはそれより多くのさらなる治療剤（例えば、ＢＲＤ４阻害剤、好ましくは直接的ＢＲＤ４阻害剤など）との組合せは、式（Ｉ）の化合物およびさらなる治療剤の同時の／併存的な投与（単一の医薬製剤または別々の医薬製剤のいずれかで）、または式（Ｉ）の化合物およびさらなる治療剤の逐次的な／別々の投与を含んでいてもよい。投与が逐次的である場合、本発明に係る式（Ｉ）の化合物または１種またはそれより多くのさらなる治療剤のどちらが最初に投与されてもよい。投与が同時である場合、１種またはそれより多くのさらなる治療剤が、式（Ｉ）の化合物と同じ医薬製剤中に含まれていてもよいし、またはそれらは、１種またはそれより多くの異なる（別々の）医薬製剤で投与されてもよい。
【0148】
好ましくは、本発明の化合物と組み合わせて投与され得る１種またはそれより多くのさらなる治療剤は、抗がん薬である。本発明に係る式（Ｉ）の化合物と組み合わせて投与され得る抗がん薬は、例えば、腫瘍血管新生抑制剤（例えば、プロテアーゼ阻害剤、上皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、または血管内皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤）；細胞傷害性薬剤（例えば、代謝拮抗物質、例えばプリンおよびピリミジンアナログ代謝拮抗物質）；抗有糸分裂剤（例えば、微小管安定化薬または抗有糸分裂性アルカロイド）；白金配位錯体；抗腫瘍性抗生物質；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタードまたはニトロソウレア）；内分泌性物質（例えば、副腎皮質ステロイド、アンドロゲン、抗アンドロゲン、エストロゲン、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト、またはソマトスタチンアナログ）；または腫瘍細胞において過剰発現されている、および／またはそれ以外の方法で誤って調節されている特異的な代謝経路に関与する酵素または受容体を標的化する化合物（例えば、ＡＴＰおよびＧＴＰホスホジエステラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤（例えばセリン、スレオニンおよびチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、エーベルソンタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤）および様々な増殖因子、それらの受容体および対応するキナーゼ阻害剤（例えば上皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、血管内皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤、線維芽細胞増殖因子阻害剤、インスリン様増殖因子受容体阻害剤および血小板由来増殖因子受容体キナーゼ阻害剤））；メチオニン、アミノペプチダーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、シクロオキシゲナーゼ－１またはシクロオキシゲナーゼ－２阻害剤）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤）、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤（ＰＡＲＰ阻害剤）、および上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤／アンタゴニストから選択することができる。
【0149】
本発明の化合物と組み合わせて抗がん薬として使用することができるアルキル化剤は、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えばシクロホスファミド、メクロレタミン（クロルメチン）、ウラムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、ベンダムスチン、またはトロホスファミド）、ニトロソウレア（例えばカルムスチン、ストレプトゾシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、プレドニムスチン、ラニムスチン、またはセムスチン）、スルホン酸アルキル（例えばブスルファン、マンノスルファン、またはトレオスルファン）、アジリジン（例えばヘキサメチルメラミン（アルトレタミン）、トリエチレンメラミン、チオテパ（Ｎ，Ｎ’Ｎ’－トリエチレンチオホスホルアミド）、カルボコン、またはトリアジクオン）、ヒドラジン（例えばプロカルバジン）、トリアゼン（例えばダカルバジン）、またはイミダゾテトラジン（例えばテモゾロミド）であり得る。
【0150】
本発明の化合物と組み合わせて抗がん薬として使用することができる白金配位錯体は、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、または四硝酸トリプラチンであり得る。
【0151】
本発明の化合物と組み合わせて抗がん薬として使用することができる細胞傷害性薬剤は、例えば、代謝拮抗物質、例えば、葉酸アナログ代謝拮抗物質（例えばアミノプテリン、メトトレキセート、ペメトレキセド、またはラルチトレキセド）、プリンアナログ代謝拮抗物質（例えばクラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、６－メルカプトプリン（そのプロドラッグ形態であるアザチオプリンを含む）、ペントスタチン、または６－チオグアニン）、およびピリミジンアナログ代謝拮抗物質（例えばシタラビン、デシタビン、５－フルオロウラシル（そのプロドラッグ形態であるカペシタビンおよびテガフールを含む）、フロクシウリジン、ゲムシタビン、エノシタビン、またはサパシタビン）などであり得る。
【0152】
本発明の化合物と組み合わせて抗がん薬として使用することができる抗有糸分裂剤は、例えば、タキサン（例えばドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル／タキソール、タセタキセル（tesetaxel）、またはナブパクリタキセル（例えば、アブラキサン（Abraxane）（登録商標）））、ビンカアルカロイド（例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビンデシン、またはビノレルビン）、エポチロン（例えばエポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、エポチロンＥ、またはエポチロンＦ）またはエポチロンＢアナログ（例えばイキサベピロン／アザエポチロンＢ）であり得る。
【0153】
本発明の化合物と組み合わせて抗がん薬として使用することができる抗腫瘍性抗生物質は、例えば、アントラサイクリン（例えばアクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、またはゾルビシン）、アントラセンジオン（例えばミトキサントロン、またはピクサントロン）またはストレプトマイセス属から単離した抗腫瘍性抗生物質（例えばアクチノマイシン（アクチノマイシンＤを含む）、ブレオマイシン、マイトマイシン（マイトマイシンＣを含む）、またはプリカマイシン）であり得る。
【0154】
本発明の化合物と組み合わせて抗がん薬として使用することができるチロシンキナーゼ阻害剤は、例えば、アキシチニブ、ボスチニブ、セディラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、またはバンデタニブであり得る。
【0155】
本発明の化合物と組み合わせて抗がん薬として使用することができるトポイソメラーゼ阻害剤は、例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えばイリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、ベロテカン、ルビテカン、またはラメラリンＤ）またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えばアムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、またはドキソルビシン）であり得る。
【0156】
本発明の化合物と組み合わせて抗がん薬として使用することができるＰＡＲＰ阻害剤は、例えば、ＢＭＮ－６７３、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、ＣＥＰ９７２２、ＭＫ４８２７、ＢＧＢ－２９０、または３－アミノベンズアミドであり得る。
【0157】
本発明の化合物と組み合わせて抗がん薬として使用することができるＥＧＦＲ阻害剤／アンタゴニストは、例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、アファチニブ、ネラチニブ、ＡＢＴ－４１４、ダコミチニブ、ＡＶ－４１２、ＰＤ１５３０３５、バンデタニブ、ＰＫＩ－１６６、ペリチニブ、カネルチニブ、イコチニブ、ポジオチニブ、ＢＭＳ－６９０５１４、ＣＵＤＣ－１０１、ＡＰ２６１１３、ＸＬ６４７、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、またはマツズマブであり得る。
【0158】
さらに抗がん薬も、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。抗がん薬は、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、タモキシフェン、アムサクリン、ベキサロテン、エストラムスチン、イロフルベン、トラベクテジン、セツキシマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、アルボシジブ、セリシクリブ、アミノレブリン酸、アミノレブリン酸メチル、エファプロキシラル、ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン、ベルテポルフィン、アリトレチノイン、トレチノイン、アナグレライド、三酸化ヒ素、アトラセンタン、ボルテゾミブ、カルモフール、セレコキシブ、デメコルシン、エレスクロモル、エルサミトルシン、エトグルシド、ロニダミン、ルカントン、マソプロコール、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、オマセタキシン、シティマジーン（sitimagene）、セラデノベック（ceradenovec）、テガフール、テストラクトン、チアゾフリン、チピファルニブ（tipifarnib）、ボリノスタット、またはイニパリブのような生物学的または化学的な分子を含み得る。
【0159】
また、生物学的な薬物、例えば、増殖性疾患に関与するがんまたは腫瘍マーカー／因子／サイトカインに対して向けられた、抗体、抗体断片、抗体構築物（例えば、単鎖構築物）、および／または修飾抗体（例えばＣＤＲグラフト化抗体、ヒト化抗体、「完全ヒト化」抗体など）も、本発明の化合物との併用療法アプローチに採用することができる。このような生体分子の例は、である抗ＨＥＲ２抗体（例えばトラスツズマブ、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、抗ＣＤ２０抗体（例えばリツキシマブ、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、ＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標）、Ｒｅｄｉｔｕｘ（登録商標））、抗ＣＤ１９／ＣＤ３構築物（例えばＥＰ１０７１７５２を参照）および抗ＴＮＦ抗体（例えば、Taylor PC. Antibody therapy for rheumatoid arthritis. Curr Opin Pharmacol. 2003.3（3）：323～328を参照）。さらに、本発明の化合物との併用療法アプローチで使用され得る抗体、抗体断片、抗体構築物および／または修飾抗体は、例えば、Taylor PC. Curr Opin Pharmacol. 2003. 3(3):323～328;またはRoxana A. Maedica. 2006. 1(1):63～65に見出すことができる。
【0160】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗がん薬は、特定には、がん免疫療法剤（例えばＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＯＸ４、ＣＳＦ１Ｒ、ＩＤＯ、またはＣＤ４０のいずれか１つを標的化する、抗体（例えば、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体）、抗体断片、抗体構築物（例えば、単鎖構築物）、または修飾抗体（例えば、ＣＤＲグラフト化抗体、ヒト化抗体、または「完全ヒト化」抗体）であり得る。このようながん免疫療法剤としては、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体（特定にはアンタゴニストまたは経路をブロックする抗ＣＴＬＡ－４抗体；例えば、イピリムマブまたはトレメリムマブ）、抗ＰＤ－１抗体（特定にはアンタゴニストまたは経路をブロックする抗ＰＤ－１抗体；例えば、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）、ペンブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－２２４、またはＡＰＥ０２０５８）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（特定には経路をブロックする抗ＰＤ－Ｌ１抗体；例えば、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６）、ＭＤＸ－１１０５、またはＭＥＤＩ６４６９）、抗ＴＩＭ３抗体（特定には経路をブロックする抗ＴＩＭ３抗体）、抗ＬＡＧ３抗体（特定にはアンタゴニストまたは経路をブロックする抗ＬＡＧ３抗体；例えば、ＢＭＳ－９８６０１６、ＩＭＰ７０１、またはＩＭＰ７３１）、抗ＯＸ４抗体（特定にはアゴニスト抗ＯＸ４抗体；例えば、ＭＥＤＩ０５６２）、抗ＣＳＦ１Ｒ抗体（特定には経路をブロックする抗ＣＳＦ１Ｒ抗体；例えば、ＩＭＣ－ＣＳ４またはＲＧ７１５５）、抗ＩＤＯ抗体（特定には経路をブロックする抗ＩＤＯ抗体）、または抗ＣＤ４０抗体（特定にはアゴニスト抗ＣＤ４０抗体；例えば、ＣＰ－８７０，８９３またはＣｈｉ Ｌｏｂ７／４）が挙げられる。さらなるがん免疫療法剤は当業界において公知であり、例えば、Kyi Cら、FEBS Lett、2014、588(2):368～76;Intlekofer AMら、J Leukoc Biol、2013、94(1):25～39;Callahan MKら、J Leukoc Biol、2013、94(1):41～53;Ngiow SFら、Cancer Res、2011、71(21):6567～71;and Blattman JNら、Science、2004、305(5681):200～5に記載される。
【0161】
ＢＲＤ４阻害剤（好ましくは直接的ＢＲＤ４阻害剤）、例えばＣｅＭＭＥＣ２も、式（Ｉ）の化合物と組み合わせてさらなる治療剤として使用することができる。
上述した組合せは、都合のよい形態として、医薬製剤の形態で使用するために提供することができる。このような組合せの個々の構成要素は、逐次的に、または同時に／併存的にのいずれかで、別々のまたは組み合わされた医薬製剤で、あらゆる便利な経路によって投与することができる。投与が逐次的である場合、本発明の化合物（特定には式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）またはさらなる治療剤のどちらが最初に投与されてもよい。投与が同時である場合、組合せは、同じ医薬組成物または異なる医薬組成物のいずれかで投与されてもよい。同じ配合物中に組み合わされる場合、２種またはそれより多くの化合物が、安定であり、互いに、さらには配合物の他方の構成要素と適合性であることが必要であることが理解されるであろう。別々に製剤化される場合、それらは、あらゆる便利な配合物で提供されてもよい。
上述した組合せは、都合のよい形態として、医薬製剤の形態で使用するために提供することができる。このような組合せの個々の構成要素は、逐次的に、または同時に／併存的にのいずれかで、別々のまたは組み合わされた医薬製剤で、あらゆる便利な経路によって投与することができる。投与が逐次的である場合、本発明の化合物（特定には式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）またはさらなる治療剤のどちらが最初に投与されてもよい。投与が同時である場合、組合せは、同じ医薬組成物または異なる医薬組成物のいずれかで投与されてもよい。同じ配合物中に組み合わされる場合、２種またはそれより多くの化合物が、安定であり、互いに、さらには配合物の他方の構成要素と適合性であることが必要であることが理解されるであろう。別々に製剤化される場合、それらは、あらゆる便利な配合物で提供されてもよい。
【0162】
本明細書で提供される化合物、特定には式（Ｉ）の化合物はまた、理学療法、例えば放射線療法と組み合わせて投与してもよい。放射線療法は、本発明の化合物の投与の前に、その後に、またはそれと同時に始めることができる。例えば、放射線療法は、本化合物の投与の後の、１～１０分、１～１０時間または２４～７２時間に始めることができる。しかしこれらの時間枠は、限定として解釈されないものとする。対象は、放射線、好ましくはガンマ線に曝露され、ここで放射線は、単回線量で、または数時間、数日および／または数週間にわたり投与される複数回線量で提供することができる。ガンマ線は、標準的な放射線療法プロトコールに従って、標準的な投薬量およびレジメンを使用して、送達することができる。
【0163】
したがって本発明は、がんの処置または防止における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、または前述の実体のいずれかを医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物に関し、該化合物または該医薬組成物は、１種またはそれより多くの抗がん薬と組み合わせて、および／または放射線療法と組み合わせて投与することができる。
【0164】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、単独療法において、特定には、がんの単独療法的な処置または防止において（すなわち、式（Ｉ）の化合物での処置が終わるまで他のいかなる抗がん剤も投与せずに）使用することもできる。したがって、本発明はまた、がんの単独療法的な処置または防止における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、または前述の実体のいずれかを医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物にも関する。
【0165】
本発明に従って処置しようとする対象または患者は、動物（例えば、非ヒト動物）、脊椎動物、哺乳動物、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、またはマウス）、イヌ科動物（例えば、イヌ）、ネコ科動物（例えば、ネコ）、ブタ（porcine）（例えば、ブタ（pig））、ウマ科動物（例えば、ウマ）、霊長類または類人猿（例えば、サルまたは無尾猿、例えばマーモセット、ヒヒ、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、またはテナガザル）、またはヒトであり得る。本発明に従って、経済的、農学的または科学的に重要な動物が処置されることになると想定される。科学的に重要な生物としては、これらに限定されないが、マウス、ラット、およびウサギが挙げられる。科学的なアプローチでは、下等動物、例えば、キイロショウジョウバエ（Drosophila melagonaster）のようなミバエ、およびカエノラブディティス・エレガンス（Caenorhabditis elegans）のような線虫なども使用することができる。農学的に重要な動物の非限定的な例は、ヒツジ、ウシおよびブタであり、一方で、例えば、ネコおよびイヌは、経済的に重要な動物とみなされる場合がある。好ましくは、対象／患者は、哺乳動物である。より好ましくは、対象／患者は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物（例えば、例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、サル、無尾猿、マーモセット、ヒヒ、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル、ヒツジ、ウシ、またはブタ）である。最も好ましくは、対象／患者は、ヒトである。
【0166】
開示された、および本明細書において定義された発明は、本文または図面で述べられた、またはそれらから明白な個々の特徴の２種またはそれより多くの全ての代替の組合せに及ぶことが理解されるであろう。これらの異なる組合せの全てが、本発明の様々な代替の形態を構成する。本明細書で言及される全ての特許および公報は、参照によりそれら全体が本明細書に組み入れられる。
【0167】
本明細書では、特許出願、科学文献および製造元のマニュアルを含む多数の文書が引用される。これらの文書の開示は、この発明の特許性に関連するとみなされることはないが、本明細書にその全体が参照により組み入れられる。より具体的には、全ての参照された文書は、それぞれ個々の文書が具体的かつ個々に参照により組み入れられることが示されたのと同じ程度に、参照により組み入れられる。
【0168】
本明細書で使用される場合、明示的に別段の指示がない限り、または文脈と矛盾しない限り、用語「１つの（a）」、「１つの（an）」および「その（the）」は、「１つまたはそれより多くの」および「少なくとも１つの」と同義的に使用される。したがって、例えば、「１種の（a）」式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、「１種またはそれより多くの」式（Ｉ）の化合物を含む組成物への言及として解釈することができる。
【0169】
用語「含む（comprising）」（または「含む（comprise）」、「含む（comprises）」、「含有する（contain）」、「含有する（contains）」、または「含有する（containing）」）は、本明細書で使用される場合、明示的に別段の指示がない限り、または文脈と矛盾しない限り、は、「とりわけ、～を含有する」、すなわち、「さらなる任意選択の要素のなかでも特に、～を含有する」の意味を有する。それに加えて、この用語はまた、「から本質的になる」および「からなる」のより狭い意味も含む。例えば、用語「Ａは、ＢおよびＣを含む」は、「Ａは、とりわけ、ＢおよびＣを含有する」の意味を有し、この場合、Ａは、さらなる任意選択の要素を含有していてもよく（例えば、「Ａは、Ｂ、ＣおよびＤを含有する」も包含される）、ただしこの用語はまた、「ＡがＢおよびＣから本質的になる」の意味および「ＡがＢおよびＣからなる」の意味（すなわち、ＢおよびＣ以外の他の構成要素がＡに含まれない）も含む。
【0170】
さらに、別段の指定がない限り、業界標準、薬局方、または製造元のマニュアルへの全ての参照は、本明細書の優先権日（すなわち、出願日）に入手可能であった対応する最新バージョンを指す。
【0171】
以下の図面および実施例はさらに本発明を例示するが、それらの範囲の限定と解釈されないものとする。
【図面の簡単な説明】
【0172】
【図1A】ＳＬＣの標的化された分解への従順性。ＦＫＢＰ１２Ｆ３６Ｖ（「ｄＴＡＧ」）によってタグ付けされた溶質担体（ＳＬＣ）の外因性発現は、異なる細胞区画における標的化された分解への従順性を実証する：（Ａ）上のグラフ－異なる細胞内の配置（原形質膜、リソソーム、ミトコンドリア、ゴルジ、小胞体）からのＳＬＣタンパク質が、標的化された分解へのそれらの従順性を試験するために選択されたことを表す図解。下のグラフ－ＦＫＢＰ１２Ｆ３６Ｖ（「ｄＴＡＧ」）によってタグ付けされた溶質担体（ＳＬＣ）（実施例で記載され、右に示す通り、タグ付けされたＳＬＣ）の内因性発現（例えば、左に示す通り生理学的に発現された）。生理学的に発現されたＳＬＣを標的化する本発明の化合物による異なる細胞区画中のタグ付けされていないＳＬＣの分解（典型例として、原形質膜におけるＳＬＣの分解に関して示される）。
【図1B】ＳＬＣの標的化された分解への従順性。ＦＫＢＰ１２Ｆ３６Ｖ（「ｄＴＡＧ」）によってタグ付けされた溶質担体（ＳＬＣ）の外因性発現は、異なる細胞区画における標的化された分解への従順性を実証する：（Ｂ）示されたｄＴＡＧ－ＨＡ ＳＬＣの免疫蛍光法（αＨＡ）イメージングを行って、細胞内局在を確認した。
【図1C】ＳＬＣの標的化された分解への従順性。ＦＫＢＰ１２Ｆ３６Ｖ（「ｄＴＡＧ」）によってタグ付けされた溶質担体（ＳＬＣ）の外因性発現は、異なる細胞区画における標的化された分解への従順性を実証する：（Ｃ）ｄＴＡＧ－ＨＡ ＳＬＣ１Ａ５、２Ａ３、３０Ａ９、３５Ｂ２、ＭＴＣＨ２、および３３Ａ１を発現するＨＡＰ１細胞を、示された通り、０．５μＭのｄＴＡＧ７またはｄＴＡＧ１３で２４時間処理した。を発現するＨＡＰ１細胞ｄＴＡＧ－ＨＡ ＳＬＣ２Ａ１および１６Ａ１を、０．５μＭのｄＴＡＧ７で２４時間処理した。ｄＴＡＧ－ＨＡ ＳＬＣ３９Ａ７、ｄＴＡＧ－ＨＡ ＳＬＣ４Ａ４、およびＳＬＣ７Ａ３－ｄＴＡＧ－ＨＡを発現するＨＡＰ１細胞株を、０．５μＭのｄＴＡＧ１３で４８時間処理した。
【図2A】ｄＴＡＧ系によるＳＬＣの標的化された分解の特徴。（Ａ）様々な分解剤分子濃度を、ｄＴＡＧ－ＨＡ ＳＬＣ３８Ａ２または３８Ａ９のみを発現するように再構成された細胞株で試験した。これらの実施例のＳＬＣに関して、ほぼ完全な分解は、低いナノモル濃度範囲で達成することができる。
【図2B】ｄＴＡＧ系によるＳＬＣの標的化された分解の特徴。（Ｂ）ｄＴＡＧによって促進されるＳＬＣ分解の時間経過。ｄＴＡＧＨＡ ＳＬＣ３８Ａ２を発現するＨＡＰ１細胞株を、０．５μＭのｄＴＡＧ７またはｄＴＡＧ１３で処理し、サンプルをいくつかのタイムポイントで回収した。グリコシル化された形態（上のバンド）は、５時間以内に、グリコシル化されていない形態より速く分解されたようであった。
【図2C】ｄＴＡＧ系によるＳＬＣの標的化された分解の特徴。（Ｃ）ｄＴＡＧ－ＨＡ ＳＬＣ２Ａ３は、ＨＡＰ１、ＬＳ１８０およびＨＣＴ１５細胞で安定して発現された。０．５μＭでの処理の７２時間後、ｄＴＡＧ１３ ＳＬＣ２Ａ３は完全に分解された。
【図2D】ｄＴＡＧ系によるＳＬＣの標的化された分解の特徴。（Ｄ）ＳＬＣのｄＴＡＧによって促進される分解の化学的な「レスキュー」。ｄＴＡＧ－ＨＡ ＳＬＣ１Ａ５またはｄＴＡＧ－ＨＡ ＳＬＣ３８Ａ９を発現するＨＡＰ１細胞株を、０．５μＭのｄＴＡＧ７で、それぞれ１２または１８時間処理した。これらの細胞を、クロロキン（ＣＱ、５０μＭ）、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔ．、１μＭ）、ＭＧ－１３２（ＭＧ、１μＭ）、ＭＬＮ４９２４（ＭＬＮ、１μＭ）、ポマリドマイド（ｐｏｍａ．、１０μＭ）、またはバフィロマイシンＡ１（ｂａｆｉ．、２．５μＭ）でも処理した。ＳＬＣ分解は、ＣＲＬ活性またはプロテアソームを阻害することによってレスキューされたが、リソソーム機構の阻害によってはレスキューされなかった。
【図3A】ｄＴＡＧノックインは、標的化された分解に等しく適している。（Ａ）ｄＴＡＧノックイン：ＳＬＣ３８Ａ２を、Ｎ末端においてｄＴＡＧ－ＨＡでタグ付けした。ブラストサイジン（Blasticidn）を、選択マーカーとして使用した。単一細胞クローンをこれまでに記載されたようにして得て、特徴付けた。ここでは２つの代表的なクローンであるＢ７およびＣ９を提示する。
【図3B】ｄＴＡＧノックインは、標的化された分解に等しく適している。（Ｂ）ｄＴＡＧ－ＨＡ ＳＬＣ３８Ａ２の発現を、通常の培養培地をアミノ酸およびＦＢＳが欠乏した培地で置き換えることにより誘導した。内因性ＳＬＣの発現が迅速に誘導され、これを免疫蛍光イメージングによってモニターし、自動画像分析によって定量化した。代表的な画像を示す。
【図3C】ｄＴＡＧノックインは、標的化された分解に等しく適している。（Ｃ）ＨＡＰ１細胞におけるｄＴＡＧ－ＨＡ ＳＬＣ３８Ａ２発現へのアミノ酸欠乏の作用。細胞を、０．５μＭのｄＴＡＧ１３および／またはアミノ酸／ＦＢＳが欠乏した培地で、６または１０時間のいずれかで処理し、その後、発現および分解をウェスタンブロットを介してモニターした。ほぼ完全な分解が、併用処置によって達成することができる。
【図3D】ｄＴＡＧノックインは、標的化された分解に等しく適している。（Ｄ）ｄＴＡＧ－ＨＡ ＳＬＣ３８Ａ２を発現する２種の異なるＨＡＰ１クローンの免疫蛍光イメージング。細胞を、アミノ酸／ＦＢＳが欠乏した培地中で８時間インキュベートし、０．５μＭのｄＴＡＧ１３で、８または１０時間のいずれかで処理した。内因性ＳＬＣの発現が迅速に誘導され、これを免疫蛍光法によってモニターし、自動画像分析によって定量化した。代表的な画像が提示される。ｄＴＡＧ１３での２時間の前処理が、全てのＳＬＣ発現を完全に止めるのに十分である。
【図4A】新しい一連のＳＬＣ９Ａ分解剤。（Ａ）ＳＬＣ分解剤「ｄ９Ａ１－２」の化学構造。
【図4B】新しい一連のＳＬＣ９Ａ分解剤。（Ｂ）ＨＡＰ１およびＫＢＭ７細胞を、異なる濃度のｄ９Ａ１－２で処理した。８時間以内に、ＳＬＣ９Ａ１の分解が両方の細胞株で観察された。
【図4C】新しい一連のＳＬＣ９Ａ分解剤。（Ｃ）ＷＴおよびＣＲＢＮノックアウトＫＢＭ７細胞株の両方を、１μＭのｄ９Ａ１－２で、１６時間処理した。ＳＬＣ９Ａ１分解はＷＴで観察されるが、ＣＲＢＮノックアウトでは観察されない。
【図4D】新しい一連のＳＬＣ９Ａ分解剤。（Ｄ）ｄ９Ａ１－２によって促進される分解の化学的な「レスキュー」。ＷＴ ＫＢＭ７細胞株を、０．５μＭのｄ９Ａ１－２で、１６時間処理した。これらの細胞を、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔ．０．２５μＭ）、ＭＧ－１３２（ＭＧ、１μＭ）、ＭＬＮ４９２４（ＭＬＮ、１μＭ）、ポマリドマイド（ｐｏｍａ．、１μＭ）、またはバフィロマイシンＡ１（ｂａｆｉ．、１０μＭ）でも処理した。バフィロマイシン除いて全ての分子が、分解からＳＬＣ９Ａ１をレスキューすることができた。
【図4E】新しい一連のＳＬＣ９Ａ分解剤。（Ｅ）ｄ９Ａ１－２の選択性を、Ｓｔｒｅｐ／ＨＡＳＬＣ９Ａ１、９Ａ４、９Ａ５、９Ａ８、９Ａ２、９Ｂ２、９Ａ６、９Ａ９、および９Ａ３を発現するＨＡＰ１細胞株にわたり試験した。細胞を、様々な濃度のｄ９Ａ１－２で、１６時間処理し、その後、外因性ＳＬＣの分解をモニターした。
【図5A】タグ付けされたＳＬＣの分解。（Ａ）ｄＴＡＧ－ＨＡ ＳＬＣ３８Ａ９、３８Ａ２、または３８Ａ１を発現するＨＡＰ１細胞を、０．５μＭのｄＴＡＧ１３で、１６、２４または４８時間処理した。標的ＳＬＣのほぼ完全な分解が観察され、維持された。
【図5B】タグ付けされたＳＬＣの分解。（Ｂ）ＳＬＣ２Ａ３を、ＮまたはＣ末端においてｄＴＡＧ－ＨＡでタグ付けした。２種のＨＡＰ１細胞株をｄＴＡＧ１３で２４時間処理したところ、両方でＳＬＣ２Ａ３が分解された。
【図5C】タグ付けされたＳＬＣの分解。（Ｃ）ｄＴＡＧ－ＨＡ ＳＬＣ２５Ａ１および２５Ａ２６を発現するＨＡＰ１細胞株は、０．５μＭのｄＴＡＧでの処理の２４時間後に有意な分解を実証しなかった。
【図5D】タグ付けされたＳＬＣの分解。（Ｄ）それぞれのＳＬＣが遺伝学的に排除された２９３ＴまたはＨＡＰ１ ＷＴまたはＨＡＰ１クローンのいずれかにおけるｄＴＡＧ－ＨＡ ＳＬＣ３８Ａ２または３８Ａ９の発現。発現レベルの不一致により、分解は、最初の安定な発現レベルに関わりなく、内因性ＳＬＣの存在に依存することもなく達成されることが示された。
【図5E】タグ付けされたＳＬＣの分解。（Ｅ）ＨＡＰ１または２９３Ｔで発現されたｄＴＡＧ－ＨＡ ＳＬＣ３８Ａ１は、ｄＴＡＧ１３での処理によって分解された。示されたタンパク質抽出物をＰＮＧアーゼでの処理によって脱グリコシル化した。ＨＡタグに対する抗体および総タンパク質を用いたウェスタンブロッティングによって、タグ付けされたタンパク質が全体として完全に分解されることが確認された。
【図5F】タグ付けされたＳＬＣの分解。（Ｆ）ｄＴＡＧ－ＨＡ ＳＬＣ３９Ａ７、３５Ｂ２、１６Ａ１、３８Ａ９または２Ａ１を発現するＨＡＰ１細胞を、０．５μＭのｄＴＡＧ７で２４、４８または７２時間処理した。ｄＴＡＧ７は、標的ＳＬＣの可逆的な分解をもたらし、タンパク質レベルに対する正確な一時的な制御を可能にする。ＨＡタグに対する抗体および総タンパク質を用いたウェスタンブロッティングは、観察されたパターンを反映した。
【図6A】タグ付けされたＳＬＣの分解。（Ａ）様々な分解剤分子ｄＴＡＧ１３濃度を、ｄＴＡＧ－ＨＡ ＳＬＣ３８Ａ２、１６Ａ１および２Ａ１を発現するＨＡＰ１細胞株で試験した。細胞を４８時間処理した。完全な、またはほぼ完全な分解を達成するのに必要な濃度は、ＳＬＣによって決まる。
【図6B】タグ付けされたＳＬＣの分解。（Ｂ）ｄＴＡＧによって促進されるＳＬＣ分解の時間経過は、６時間以内の分解の開始を実証する。ｄＴＡＧ－ＨＡ ＳＬＣ３３Ａ１、２Ａ３、３０Ａ９または１Ａ５を発現するＨＡＰ１細胞株を、０．５μＭのｄＴＡＧ７で処理した。
【図6C】タグ付けされたＳＬＣの分解。（Ｃ）ｄＴＡＧ－ＨＡ ＳＬＣ１Ａ５を、ＬＯＶＯ、ＳＷ６２０、ＣＡＫＩおよびＳＷ４８０細胞株で発現させた。細胞を０．５μＭのｄＴＡＧ１３で処理したところ、分解が４８時間後に観察された。
【図6D】タグ付けされたＳＬＣの分解。（Ｄ）ｄＴＡＧによって促進される分解の化学的な「レスキュー」。ｄＴＡＧＨＡ ＳＬＣ２Ａ３、３９Ａ７、３８Ａ２、およびＭＴＣＨ２を発現するＨＡＰ１細胞株を、０．５μＭのｄＴＡＧ７で、１２時間処理した。を発現する細胞株 ｄＴＡＧ－ＨＡ ＳＬＣ３８Ａ２を、０．５μＭのｄＴＡＧ７で、１８時間処理した。これらの細胞を、ＭＬＮ４９２４（ＭＬＮ、１μＭ）、ポマリドマイド（ｐｏｍａ．、１０μＭ）、またはバフィロマイシンＡ１（ｂａｆｉ．、２．５μＭ）で処理して、分解の阻害をモニターした。
【図7A】化学構造。（Ａ）弾頭およびｄ９Ａ１シリーズの誘導された化合物の化学構造。
【図7B】化学構造。（Ｂ）ＨＡＰ１細胞を、弾頭、ｄ９Ａ１－１、ｄ９Ａ１－２、ｄ９Ａ１－３、ｄ９Ａ１－４の用量曲線で２４時間処理した。ＳＬＣ９Ａ１分解は、ｄ９Ａ１－２で最も有効であったが、ｄ９Ａ１－３でも達成することができた。
【図7C】化学構造。（Ｃ）ＫＢＭ７細胞を、様々な濃度のｄ９Ａ１－２で処理した。ＳＬＣ９Ａ１発現の低減が５、７、９または１２時間で観察された。
【図8-1】合成に関するワークフロー。ＨＮＭＲデータを含む、ＰＲＯＴＡＣ ｄ９Ａ１弾頭およびそれに続く分解剤の合成に関するワークフロー。
【図8-2】合成に関するワークフロー。ＨＮＭＲデータを含む、ＰＲＯＴＡＣ ｄ９Ａ１弾頭およびそれに続く分解剤の合成に関するワークフロー。
【図8-3】合成に関するワークフロー。ＨＮＭＲデータを含む、ＰＲＯＴＡＣ ｄ９Ａ１弾頭およびそれに続く分解剤の合成に関するワークフロー。
【図8-4】合成に関するワークフロー。ＨＮＭＲデータを含む、ＰＲＯＴＡＣ ｄ９Ａ１弾頭およびそれに続く分解剤の合成に関するワークフロー。
【図8-5】合成に関するワークフロー。ＨＮＭＲデータを含む、ＰＲＯＴＡＣ ｄ９Ａ１弾頭およびそれに続く分解剤の合成に関するワークフロー。
【図8-6】合成に関するワークフロー。ＨＮＭＲデータを含む、ＰＲＯＴＡＣ ｄ９Ａ１弾頭およびそれに続く分解剤の合成に関するワークフロー。
【図9】生存率アッセイ。ｄ９Ａ１－２分子での処理の後の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の相対的な生存率。ＰＢＭＣを、健康なドナーと、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫およびホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病（leukeumia）を有する患者とから単離し、ｄ９Ａ１－２の用量曲線で処理した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイを使用して、処理後７２時間に生存率をアッセイした。
【図10】生存率アッセイ。ｄ９Ａ１－２分子またはエチルイソプロピルアミロライド（ＥＩＰＡ）での処理での単回用量後の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の相対的な生存率。ＰＢＭＣを、健康なドナーと、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫およびホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病を有する患者とから単離した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイを使用して処理後７２時間に生存率をアッセイした。
【実施例】
【0173】
実施例１
ＳＬＣが、その複雑な膜結合形態および不均一な細胞内局在にもかかわらず、化学分解を受けやすいかどうかを評価した。第１のＳＬＣ－ｄＴＡＧ融合タンパク質は異所的に発現された。次いで、その天然染色体の遺伝子座から発現され、それゆえにより高度な生理学的な調節に晒されたＳＬＣタンパク質を、それらがｄＴＡＧノックインを介して分解可能になり得るかどうかに関して試験した。最終的に、タグ付けされていない内因性ＳＬＣタンパク質を分解可能な新しい化学実体の開発を評価して、ＳＬＣの機能を解明した。
ＳＬＣが、その複雑な膜結合形態および不均一な細胞内局在にもかかわらず、化学分解を受けやすいかどうかを評価した。第１のＳＬＣ－ｄＴＡＧ融合タンパク質は異所的に発現された。次いで、その天然染色体の遺伝子座から発現され、それゆえにより高度な生理学的な調節に晒されたＳＬＣタンパク質を、それらがｄＴＡＧノックインを介して分解可能になり得るかどうかに関して試験した。最終的に、タグ付けされていない内因性ＳＬＣタンパク質を分解可能な新しい化学実体の開発を評価して、ＳＬＣの機能を解明した。
【0174】
材料および方法
ｄ９Ａ１－１～ｄ９Ａ１－４の合成
中間体３を、塩基として２．５当量のＫＯｔＢｕを使用して、１－ベンジルオキシカルボニル－４－ピペリドンを４－メチル－１Ｈ－イミダゾールと１４０℃で反応させることによって、４．３％収量で合成した（図８）。中間体３を、ＥｔＯＨ中におけるＰｄ／Ｃでの１５ｐｓｉで１２時間の水素化に供し、それによって、テトラヒドロピリジン環の還元とＣＢｚ基のピペリジン４への脱保護の両方を定量的な収量で行った（図８）。化合物４は容易に、２０℃で、塩基としてｉＰｒ２ＮＥｔを使用して、ＭｅＣＮ中の３－フルオロ－４－ニトロ安息香酸エチルとの求核性芳香族置換を受けた（図８）。得られたニトロアレーン７を、鉄および酢酸を用いて還元して、芳香族アミン７Ｇを６３％収量で得た（図８）。このアミンをＭｅＣＮ中の２当量のｔ－ＢｕＯＮＯでジアゾ化し、ジアゾ中間体を、２０℃で１２時間、ＣｕＢｒ２と反応させて、２８％のブロモアレーン７Ｈを得た（図８）。臭化物７Ｈは、触媒として１０モル％のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、基質のその場での保護のために２当量のＢｏｃ２Ｏ、および２当量を使用して、４－フルオロ－３－メチルフェニルボロン酸との鈴木カップリングを受けた（図８）。ジオキサン中の塩基としてＫ２ＣＯ３、１０％Ｈ２Ｏと共に、ＭＷ放射線照射下で、１４０℃で１．５時間（図８）。鈴木カップリングの生成物である中間体７Ｆを３７％の収量で得て、Ｂｏｃ基はその場での脱保護を受けた（図８）。次いでこれを、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中のＬｉＯＨを用いて加水分解して、カルボン酸、ｄ９Ａ１弾頭を得た。化合物ｄ９Ａ１－１～ｄ９Ａ１－４を、ｄ９Ａ１弾頭と、ＤＭＦ中のＨＡＴＵおよびｉＰｒ２ＮＥｔを使用したアミドカップリングによってアミノアルキルで置換されたセレブロンリガンド（Zhangら、Eur J Med Chem、151、304～314（2018）に記載されたように合成された）とから合成した（図８）。
ｄ９Ａ１－１～ｄ９Ａ１－４の合成
中間体３を、塩基として２．５当量のＫＯｔＢｕを使用して、１－ベンジルオキシカルボニル－４－ピペリドンを４－メチル－１Ｈ－イミダゾールと１４０℃で反応させることによって、４．３％収量で合成した（図８）。中間体３を、ＥｔＯＨ中におけるＰｄ／Ｃでの１５ｐｓｉで１２時間の水素化に供し、それによって、テトラヒドロピリジン環の還元とＣＢｚ基のピペリジン４への脱保護の両方を定量的な収量で行った（図８）。化合物４は容易に、２０℃で、塩基としてｉＰｒ２ＮＥｔを使用して、ＭｅＣＮ中の３－フルオロ－４－ニトロ安息香酸エチルとの求核性芳香族置換を受けた（図８）。得られたニトロアレーン７を、鉄および酢酸を用いて還元して、芳香族アミン７Ｇを６３％収量で得た（図８）。このアミンをＭｅＣＮ中の２当量のｔ－ＢｕＯＮＯでジアゾ化し、ジアゾ中間体を、２０℃で１２時間、ＣｕＢｒ２と反応させて、２８％のブロモアレーン７Ｈを得た（図８）。臭化物７Ｈは、触媒として１０モル％のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、基質のその場での保護のために２当量のＢｏｃ２Ｏ、および２当量を使用して、４－フルオロ－３－メチルフェニルボロン酸との鈴木カップリングを受けた（図８）。ジオキサン中の塩基としてＫ２ＣＯ３、１０％Ｈ２Ｏと共に、ＭＷ放射線照射下で、１４０℃で１．５時間（図８）。鈴木カップリングの生成物である中間体７Ｆを３７％の収量で得て、Ｂｏｃ基はその場での脱保護を受けた（図８）。次いでこれを、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中のＬｉＯＨを用いて加水分解して、カルボン酸、ｄ９Ａ１弾頭を得た。化合物ｄ９Ａ１－１～ｄ９Ａ１－４を、ｄ９Ａ１弾頭と、ＤＭＦ中のＨＡＴＵおよびｉＰｒ２ＮＥｔを使用したアミドカップリングによってアミノアルキルで置換されたセレブロンリガンド（Zhangら、Eur J Med Chem、151、304～314（2018）に記載されたように合成された）とから合成した（図８）。
【0175】
【表1】
【0176】
【化15】
【0177】
【化16】
【0178】
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、氷槽でＮａＨ（１．２５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、油中の６０％）冷却を添加した。反応混合物を氷槽中で１時間撹拌した。次いで（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチルクロリド（５．２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を溶液に滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発材料をモニターしなかった。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）によって精製して、生成物５－ブロモ－４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（６．７ｇ、９３％の収量）を茶色の油として得た。
【0179】
LC純度：９７.００%（２１４nm）；質量：１.７６分で３３９.０［M+H］+。
【0180】
【化17】
【0181】
ジオキサン（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（５．３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（６ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．３ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、９０℃、Ｎ２下で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは出発材料をモニターしなかった。混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチル（１２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）によって精製して、生成物４－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ベンジル（４．５ｇ、５７．８％の収量）を茶色の油として得た。
ＬＣ純度：９２．８８％（２１４ｎｍ）；質量：１．５７分で４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣ純度：９２．８８％（２１４ｎｍ）；質量：１．５７分で４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0182】
【化18】
【0183】
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の４－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ベンジル（３．８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を添加した。反応混合物を、Ｈ２下で、６０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、残存する出発材料を示さなかった。反応混合物をろ過し、母液を真空中で濃縮して、４－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン（１．０９ｇ、２２．２％の収量）を黄色の固体として得た。
ＬＣ純度：１００％（２１４ｎｍ）；質量：１．２３分で２９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣ純度：１００％（２１４ｎｍ）；質量：１．２３分で２９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0184】
１h NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.48 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.62 (dt, J = 54.0, 12.0 Hz, 4H), 0.86 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H)。
【0185】
【化19】
【0186】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ニトロ安息香酸メチル（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン（１．８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．４ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を６５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０～１００％アセトン、ｖ／ｖ）で精製して、３－（４－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４－ニトロ安息香酸メチル（１．５ｇ、４３％の収量）を黄色の油として得た。
ＬＣ純度：１００％（２１４ｎｍ）；質量：１．５８分で４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣ純度：１００％（２１４ｎｍ）；質量：１．５８分で４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0187】
【化20】
【0188】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３－（４－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－４－ニトロ安息香酸メチル（１．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を室温で添加し、反応物を、Ｈ２下で、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０～１００％アセトン、ｖ／ｖ）で精製して、４－アミノ－３－（４－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）安息香酸メチル（１．２３ｇ、８７％の収量）を黄色の油として得た。
ＬＣ純度：１００％（２１４ｎｍ）；質量：１．５３分で４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣ純度：１００％（２１４ｎｍ）；質量：１．５３分で４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0189】
【化21】
【0190】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の４－アミノ－３－（４－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）安息香酸メチル（１．２３ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＮＯ２（０．５７ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ２（０．６２ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中の０～１０％ＭｅＯＨ、ｖ／ｖ）で精製して、４－ブロモ－３－（４－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）安息香酸メチル（７５０ｍｇ、５３％の収量）を無色の油として得た。
ＬＣ純度：７４．２９％（２１４ｎｍ）；質量：１．２３分で５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣ純度：７４．２９％（２１４ｎｍ）；質量：１．２３分で５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0191】
【化22】
【0192】
ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の４－ブロモ－３－（４－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）安息香酸メチル（７５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６１０ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を１００℃で５時間撹拌した。混合物を分取用ＨＰＬＣで精製して、４’－フルオロ－３’－メチル－２－（４－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸メチルを茶色の油として得た（３７０ｍｇ、４６％の収量）。
ＬＣ純度：１００％（２１４ｎｍ）；質量：１．３７分で５３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣ純度：１００％（２１４ｎｍ）；質量：１．３７分で５３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0193】
【化23】
【0194】
ＭｅＯＨ／テトラヒドロフラン／水（２１ｍＬ）中の４’－フルオロ－３’－メチル－２－（４－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸メチル（４７０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（７４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、残存する出発材料を示さなかった。混合物を水で希釈し、濃縮して、溶媒を除去し、水層のｐＨを１ＮのＨＣｌ水溶液で４～５に調整した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、４’－フルオロ－３’－メチル－２－（４－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（４００ｍｇ、８７．４％の収量）を茶色の固体として得た。
ＬＣ純度：１００％（２１４ｎｍ）；質量：１．６３分で５２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬＣ純度：１００％（２１４ｎｍ）；質量：１．６３分で５２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0195】
【化24】
【0196】
ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）中の４’－フルオロ－３’－メチル－２－（４－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（４００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（８７２ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を、氷槽で冷却しながら添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、残存する出発材料を示さなかった。混合物を分取用ＨＰＬＣで精製して、生成物（２００ｍｇ、６６．５％の収量、トリフルオロ酢酸塩）を白色の固体として得た。
ＬＣ純度：１００％（２１４ｎｍ）；質量：１．４６分で３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.65 (dd, J = 24.0, 12.0 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 10.4 Hz, 2H)。
ＬＣ純度：１００％（２１４ｎｍ）；質量：１．４６分で３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.65 (dd, J = 24.0, 12.0 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 10.4 Hz, 2H)。
【0197】
【化25】
【0198】
【化26】
【0199】
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（０．６ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）および４－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン（１．０１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を、シリカでのシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１、ｖ／ｖ）によって精製して、４－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－（２－ニトロフェニル）ピペリジン（１．３ｇ、９１．３％）を黄色の油として得た。
【0200】
ＬＣ－質量分析方法：移動相：Ａ：水（０．０１％トリフルオロ酢酸）Ｂ：アセトニトリル（０．０１％トリフルオロ酢酸）勾配：５％Ｂを０．２分、１．３分以内に９５％Ｂに増加、９５％Ｂを１．７分、０．０１分以内に戻す。流速：１．８ｍｌ／分；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃。ＬＣ純度：１００％（２５４ｎｍ）、質量：１．５９分で４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0201】
【化27】
【0202】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－１－（２－ニトロフェニル）ピペリジン（１．３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．５ ｇ）を添加した。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で、２０～２５℃で１２時間撹拌した。混合物をろ過し、母液を真空中で濃縮して、望ましい生成物２－（４－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アニリン（１．１ｇ、８５．４％の収量）を黄色の油として得た。
【0203】
ＬＣ－質量分析方法：移動相：Ａ：水（０．０１％トリフルオロ酢酸）Ｂ：アセトニトリル（０．０１％トリフルオロ酢酸）勾配：５％Ｂを０．２分、１．３分以内に９５％Ｂに増加、９５％Ｂを１．５分、０．０１分以内に戻す。流速：２ｍｌ／分；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ、５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ；カラム温度：５０℃。ＬＣ純度：９４％（２５４ｎｍ）、質量：１．５０５分で３８７．１［Ｍ＋１］＋。
【0204】
【化28】
【0205】
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の２－（４－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）アニリン（１．１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＮＯ２（０．５９ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ２（０．６４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を氷槽中で添加した。混合物を２０～２５℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、残存する出発材料を示さなかった。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、ｖ／ｖ）によって精製して、１－（２－ブロモフェニル）－４－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン（０．６ｇ、４６．８％）を黄色の固体として得た。
【0206】
ＬＣ－質量分析方法：移動相：Ａ：水（０．０１％トリフルオロ酢酸）Ｂ：アセトニトリル（０．０１％トリフルオロ酢酸）勾配：５％Ｂを０．２分、１．３分以内に９５％Ｂに増加、９５％Ｂを１．５分、０．０１分以内に戻す。流速：２ｍｌ／分；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ、５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ；カラム温度：５０℃。ＬＣ純度：９５％（２１４ｎｍ）、質量：１．６７９分で４５０．０［Ｍ＋１］＋。
【0207】
【化29】
【0208】
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ／２ｍＬ）中の１－（２－ブロモフェニル）－４－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン（０．６ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および（４－フルオロ－３－メチルフェニル）ボロン酸（０．２５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．３７ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下で、１００℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、残存する出発材料を示さなかった。混合物を真空中で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、ｖ／ｖ）によって精製して、１－（４’－フルオロ－３’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－４－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン（０．３５ｇ、５４．８％）を黄色の固体として得た。
【0209】
ＬＣ－質量分析方法：移動相：Ａ：水（０．０１％トリフルオロ酢酸）Ｂ：アセトニトリル（０．０１％トリフルオロ酢酸）勾配：５％Ｂを０．２分、１．３分以内に９５％Ｂに増加、９５％Ｂを１．５分、０．０１分以内に戻す。流速：２ｍｌ／分；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ、５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ；カラム温度：５０℃。ＬＣ純度：８０％（２１４ｎｍ）、質量：１．７６分で４８０．１［Ｍ＋１］＋。
【0210】
【化30】
【0211】
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の１－（４’－フルオロ－３’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－４－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン（０．６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中の１Ｎ）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、残存する出発材料を示さなかった。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製して、１－（４’－フルオロ－３’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン（５０ｍｇ、３４．３％）を白色の固体として得た。
【0212】
ＬＣ－質量分析方法：移動相：Ａ：水（０．０１％トリフルオロ酢酸）Ｂ：アセトニトリル（０．０１％トリフルオロ酢酸）勾配：５％Ｂを０．２分、１．３分以内に９５％Ｂに増加、９５％Ｂを１．５分、０．０１分以内に戻す。流速：２ｍｌ／分；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ、５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ；カラム温度：５０℃。ＬＣ純度：９６％（２１４ｎｍ）、質量：１．５３７分で３５０．２［Ｍ＋１］＋。
１H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.60 - 7.44 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.16 - 6.96 (m, 3H), 3.20 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 12.0 Hz, 3H), 2.34 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.63 (d, J = 10.5 Hz, 2H)。
１H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.60 - 7.44 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.16 - 6.96 (m, 3H), 3.20 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 12.0 Hz, 3H), 2.34 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.63 (d, J = 10.5 Hz, 2H)。
【0213】
【化31】
【0214】
【化32】
【0215】
無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４’－フルオロ－３’－メチル－２－（４－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸メチル（３７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、氷槽中で無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（３３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）に滴加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いでＨ２Ｏ（０．０３３ｍＬ）、ＮａＯＨ溶液（０．０３３ｍＬ、水中の１５％）およびＨ２Ｏ（０．０９９ｍＬ）を添加し、酢酸エチル：ジクロロメタン＝１：１（１００ｍＬ）で希釈し、ろ過した。固体に、酢酸エチル：ジクロロメタン＝１：１（１００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を添加し、１５分撹拌し、ろ過した。合わせたろ液を濃縮し、残留物を、酢酸エチル－石油エーテル（０～１００％）で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、（４’－フルオロ－３’－メチル－２－（４－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メタノール（３５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、収量：９８％）を黄色の油として得た。
【0216】
ＬＣ－質量分析方法：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０１％トリフルオロ酢酸）Ｂ：アセトニトリル（０．０１％トリフルオロ酢酸）勾配：１．３分で５％～９５％Ｂ；流速：１．８ｍｌ／分；カラム：Ｚｏｒｂｏｘ ＳＢ－Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、１．８ｕｍ；温度過上昇：４０℃；ＬＣ純度：９９．３０％（２１４ｎｍ）；質量：１．２４分で５１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0217】
【化33】
【0218】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（４’－フルオロ－３’－メチル－２－（４－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メタノール （３５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（２５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、１－（４－（クロロメチル）－４’－フルオロ－３’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－４－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン（３６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、収量：９８％、ＨＣｌ塩）を黄色の油として得た。
【0219】
ＬＣ－質量分析方法：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０１％トリフルオロ酢酸）Ｂ：アセトニトリル（０．０１％トリフルオロ酢酸）勾配：１．３分で５％～９５％Ｂ；流速：１．８ｍｌ／分；カラム：Ｚｏｒｂｏｘ ＳＢ－Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、１．８ｕｍ；温度過上昇：４０℃；ＬＣ純度：９３．４９％（２１４ｎｍ）；質量：１．４１分で５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0220】
【化34】
【0221】
アセトニトリル：Ｈ２Ｏ＝５：１（５ｍＬ）中の１－（４－（クロロメチル）－４’－フルオロ－３’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）－４－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン（４２４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（水溶液、０．１ｍＬ）、ＮａＩ（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（１９６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０～１００％アセトン、ｖ／ｖ）で精製して、２－（４’－フルオロ－３’－メチル－２－（４－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトニトリル（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収量：３６％）を無色の油として得た。
【0222】
ＬＣ－質量分析方法：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０１％トリフルオロ酢酸）Ｂ：アセトニトリル（０．０１％トリフルオロ酢酸）勾配：１．３分で５％～９５％Ｂ；流速：２．０ｍｌ／分；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ；温度過上昇：５０℃；ＬＣ純度：９１．８３％（２１４ｎｍ）；質量：１．７３分で５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0223】
【化35】
【0224】
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）中の２－（４’－フルオロ－３’－メチル－２－（４－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセトニトリル（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉ（１５ｍｇ）を室温で添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、母液を真空中で濃縮して、２－（４’－フルオロ－３’－メチル－２－（４－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エタン－１－アミン（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収量：９６％）を無色の油として得た。
【0225】
ＬＣ－質量分析方法：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０１％トリフルオロ酢酸）Ｂ：アセトニトリル（０．０１％トリフルオロ酢酸）勾配：１．３分で５％～９５％Ｂ；流速：２．０ｍｌ／分；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ；温度過上昇：５０℃；ＬＣ純度：９６．３０％（２１４ｎｍ）；質量：１．６０分で５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0226】
【化36】
【0227】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２－（４’－フルオロ－３’－メチル－２－（４－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エタン－１－アミン（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／酢酸エチル（５ｍＬ）を０℃で添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を分取用ＨＰＬＣで精製して、２－（４’－フルオロ－３’－メチル－２－（４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エタン－１－アミン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収量：１８％）を白色の固体として得た。
【0228】
ＬＣ－質量分析方法：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０１％トリフルオロ酢酸）Ｂ：アセトニトリル（０．０１％トリフルオロ酢酸）勾配：１．３分で５％～９５％Ｂ；流速：２．０ｍｌ／分；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ；温度過上昇：５０℃；ＬＣ純度：１００％（２１４ｎｍ）；質量：１．３７分で３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.09 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.85 (dd, J = 11.5, 7.5 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.64 - 2.59 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.77 (dd, J = 23.0, 12.0 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 11.5 Hz, 2H).
19F NMR (376 MHz 、 MeOD) δ -122.84 (d 、 J = 6.0 Hz).
13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 161.40 (s), 158.99 (s), 151.25 (s), 138.97 (s), 137.11 (d, J = 3.7 Hz), 132.41 (s), 131.46 (d, J = 4.9 Hz), 131.05 (s), 127.61 (d, J = 7.8 Hz), 124.03 (d, J = 17.1 Hz), 122.45 (s), 118.78 (s), 114.20 (d, J = 22.3 Hz), 52.05 (s), 48.24 (s), 48.03 (s), 47.81 (s), 47.60 (s), 47.39 (s), 47.17 (s), 46.96 (s), 42.26 (s), 37.39 (s), 33.61 (s), 31.86 (s), 13.21 (d, J = 3.6 Hz), 9.27 (s)。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.09 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.85 (dd, J = 11.5, 7.5 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.64 - 2.59 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.77 (dd, J = 23.0, 12.0 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 11.5 Hz, 2H).
19F NMR (376 MHz 、 MeOD) δ -122.84 (d 、 J = 6.0 Hz).
13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 161.40 (s), 158.99 (s), 151.25 (s), 138.97 (s), 137.11 (d, J = 3.7 Hz), 132.41 (s), 131.46 (d, J = 4.9 Hz), 131.05 (s), 127.61 (d, J = 7.8 Hz), 124.03 (d, J = 17.1 Hz), 122.45 (s), 118.78 (s), 114.20 (d, J = 22.3 Hz), 52.05 (s), 48.24 (s), 48.03 (s), 47.81 (s), 47.60 (s), 47.39 (s), 47.17 (s), 46.96 (s), 42.26 (s), 37.39 (s), 33.61 (s), 31.86 (s), 13.21 (d, J = 3.6 Hz), 9.27 (s)。
【0229】
細胞株およびウイルス
ＨＥＫ２９３Ｔ、ＬＳ１８０を、ＡＴＣＣ（米国バージニア州マナサス）、ＨＡＰ１ＷＴ、ＨＡＰ１－／－ＳＬＣ３８Ａ２（ＨＺＧＨＣ００１９７５ｃ００３）から得て、ＨＡＰ１－／－ＳＬＣ３８Ａ９（ＨＺＧＨＣ０００７７７ｃ０１１）を、ホライゾン・ゲノミクス（Horizon Genomics）から得た。ここで利用された他の細胞株：ＣＡＫＩ（Georg Winterの研究室からの贈呈）、ＳＷ６２０、ＳＷ４８０（両方ともWalter Bergerの研究室、ウィーン医科大学（Medical University Vienna）からの贈呈）、ＬＯＶＯ、ＨＣＴ１５（両方ともChris Gascheからの贈呈）、ＫＢＭ７（Thijn Brummelkampの研究室からの贈呈）、ＫＢＭ７－／－ＣＲＢＮは、Mayor-Ruizらにおいて記載された通りであった。細胞を、ＡＴＣＣの推奨に従って、１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳおよび抗生物質（１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン）が補充された、ＤＭＥＭ、ＲＰＭＩまたはＩＭＤＭ培地（ギブコ（Gibco））中で培養した。ｄＴＡＧ－ＨＡ ＳＬＣ３８Ａ２ ＨＡＰ１細胞株のノックイン単一細胞クローンを、これまでに記載されたようにして生成した。欠乏のために、培養培地を、アミノ酸またはＦＢＳを含まない培地で交換した。
ＨＥＫ２９３Ｔ、ＬＳ１８０を、ＡＴＣＣ（米国バージニア州マナサス）、ＨＡＰ１ＷＴ、ＨＡＰ１－／－ＳＬＣ３８Ａ２（ＨＺＧＨＣ００１９７５ｃ００３）から得て、ＨＡＰ１－／－ＳＬＣ３８Ａ９（ＨＺＧＨＣ０００７７７ｃ０１１）を、ホライゾン・ゲノミクス（Horizon Genomics）から得た。ここで利用された他の細胞株：ＣＡＫＩ（Georg Winterの研究室からの贈呈）、ＳＷ６２０、ＳＷ４８０（両方ともWalter Bergerの研究室、ウィーン医科大学（Medical University Vienna）からの贈呈）、ＬＯＶＯ、ＨＣＴ１５（両方ともChris Gascheからの贈呈）、ＫＢＭ７（Thijn Brummelkampの研究室からの贈呈）、ＫＢＭ７－／－ＣＲＢＮは、Mayor-Ruizらにおいて記載された通りであった。細胞を、ＡＴＣＣの推奨に従って、１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳおよび抗生物質（１００Ｕ／ｍｌペニシリンおよび１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン）が補充された、ＤＭＥＭ、ＲＰＭＩまたはＩＭＤＭ培地（ギブコ（Gibco））中で培養した。ｄＴＡＧ－ＨＡ ＳＬＣ３８Ａ２ ＨＡＰ１細胞株のノックイン単一細胞クローンを、これまでに記載されたようにして生成した。欠乏のために、培養培地を、アミノ酸またはＦＢＳを含まない培地で交換した。
【0230】
プラスミドおよび安定な細胞株の生成
ＳＬＣ１Ａ５、ＳＬＣ２Ａ１、ＳＬＣ２Ａ３、ＳＬＣ１６Ａ１、ＳＬＣ３８Ａ１、ＳＬＣ３８Ａ２を、ハーバードＰｌａｓｍＩＤリポジトリ（Harvard PlasmID Repository）からのゲートウェイ適合性ｐＥＮＴＲ／ｐＤＯＮＲベクターとして得た。ＳＬＣ３９Ａ７を、ダーマコン（Dharmacon）、ＧＥヘルスケア（GE Healthcare)から得た。以下のベクターを、Ｇｅｎｅｓｃｒｉｐｔによって合成した：ＳＬＣ４Ａ４、ＳＬＣ７Ａ３、ＳＬＣ３８Ａ９、ＳＬＣ２５Ａ１、ＳＬＣ９Ａ１、ＳＬＣ９Ａ２、ＳＬＣ９Ａ３、ＳＬＣ９Ａ４、ＳＬＣ９Ａ５、ＳＬＣ９Ａ６、ＳＬＣ９Ａ７、ＳＬＣ９Ａ８、およびＳＬＣ９Ｂ２。ＳＬＣ３０Ａ９、ＳＬＣ３３Ａ１、ＳＬＣ３５Ｂ２、ＳＬＣ２５Ａ２６、およびＭＴＣＨ２は、ＲＥＳＯＬＵＴＥ協会からの贈呈であった。ｃＤＮＡを、ゲートウェイ適合性レンチウイルス発現ベクター：ｐＬＸ３０５ｄＴＡＧベクター（Ａｄｄｇｅｎｅ番号９１７９７／８）またはｐＲＲＬ Ｓｔｒｅｐ－ＨＡ（以前に記載された４３、ＥＦ１ａプロモーターによって促進される発現）に、ＬＲ組換え（サーモフィッシャー・サイエンティフィック（ThermoFisher Scientific））を使用して移行した。
レンチウイルスを安定して過剰発現する細胞の生成のために、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を使用してｐｓＰＡＸ２（Ａｄｄｇｅｎｅ番号１２２６０）およびｐＭＤ２．Ｇ（Ａｄｄｇｅｎｅ番号１２２５９）および発現ベクターでトランスフェクトした。トランスフェクションから１２時間後、培地を新しい培地で交換した。４８時間後にウイルスを含有する培地を回収し、ろ過し（０．４５μｍ）、５μｇ／ｍｌポリブレン（臭化ヘキサジメトリン、シグマ（Sigma））を補充し、標的細胞に添加した。形質導入の４８時間後、培地にそれぞれの選択抗生物質（ピューロマイシン、ブラスチシジン）を補充して、安定して発現する細胞集団を誘導した。ｄＴＡＧ ＳＬＣ３８Ａ２ノックイン細胞株を、これまでに説明されたようにして（１４、４２）、ベクターｐＣＲＩＳ－ＰＩＴＣＨｖ２－ｄＴＡＧ－ＢＳＤ（Ａｄｄｇｅｎｅ番号９１７９２）およびｐＸ３３０Ａを使用して、以下のプライマーを使用して生成した。
ＳＬＣ１Ａ５、ＳＬＣ２Ａ１、ＳＬＣ２Ａ３、ＳＬＣ１６Ａ１、ＳＬＣ３８Ａ１、ＳＬＣ３８Ａ２を、ハーバードＰｌａｓｍＩＤリポジトリ（Harvard PlasmID Repository）からのゲートウェイ適合性ｐＥＮＴＲ／ｐＤＯＮＲベクターとして得た。ＳＬＣ３９Ａ７を、ダーマコン（Dharmacon）、ＧＥヘルスケア（GE Healthcare)から得た。以下のベクターを、Ｇｅｎｅｓｃｒｉｐｔによって合成した：ＳＬＣ４Ａ４、ＳＬＣ７Ａ３、ＳＬＣ３８Ａ９、ＳＬＣ２５Ａ１、ＳＬＣ９Ａ１、ＳＬＣ９Ａ２、ＳＬＣ９Ａ３、ＳＬＣ９Ａ４、ＳＬＣ９Ａ５、ＳＬＣ９Ａ６、ＳＬＣ９Ａ７、ＳＬＣ９Ａ８、およびＳＬＣ９Ｂ２。ＳＬＣ３０Ａ９、ＳＬＣ３３Ａ１、ＳＬＣ３５Ｂ２、ＳＬＣ２５Ａ２６、およびＭＴＣＨ２は、ＲＥＳＯＬＵＴＥ協会からの贈呈であった。ｃＤＮＡを、ゲートウェイ適合性レンチウイルス発現ベクター：ｐＬＸ３０５ｄＴＡＧベクター（Ａｄｄｇｅｎｅ番号９１７９７／８）またはｐＲＲＬ Ｓｔｒｅｐ－ＨＡ（以前に記載された４３、ＥＦ１ａプロモーターによって促進される発現）に、ＬＲ組換え（サーモフィッシャー・サイエンティフィック（ThermoFisher Scientific））を使用して移行した。
レンチウイルスを安定して過剰発現する細胞の生成のために、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を使用してｐｓＰＡＸ２（Ａｄｄｇｅｎｅ番号１２２６０）およびｐＭＤ２．Ｇ（Ａｄｄｇｅｎｅ番号１２２５９）および発現ベクターでトランスフェクトした。トランスフェクションから１２時間後、培地を新しい培地で交換した。４８時間後にウイルスを含有する培地を回収し、ろ過し（０．４５μｍ）、５μｇ／ｍｌポリブレン（臭化ヘキサジメトリン、シグマ（Sigma））を補充し、標的細胞に添加した。形質導入の４８時間後、培地にそれぞれの選択抗生物質（ピューロマイシン、ブラスチシジン）を補充して、安定して発現する細胞集団を誘導した。ｄＴＡＧ ＳＬＣ３８Ａ２ノックイン細胞株を、これまでに説明されたようにして（１４、４２）、ベクターｐＣＲＩＳ－ＰＩＴＣＨｖ２－ｄＴＡＧ－ＢＳＤ（Ａｄｄｇｅｎｅ番号９１７９２）およびｐＸ３３０Ａを使用して、以下のプライマーを使用して生成した。
【0231】
【化37】
【0232】
抗体および免疫ブロッティング
免疫ブロッティングのために、全細胞抽出物を、ＲＩＰＡ溶解緩衝液（２５ｍＭトリス／ＨＣｌ ｐＨ７．６、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％ＮＰ－４０、１％デオキシコール酸ナトリウム、０．１％ＳＤＳ、ＥＤＴＡ非含有プロテアーゼ阻害剤（ロシュ（Roche））およびホスファターゼ阻害剤２＋３（シグマ－アルドリッチ（Sigma-Aldrich）））を使用して調製した。細胞抽出物を、５０μＬのＲＩＰＡ緩衝液中で、氷上で１５分インキュベートした。溶解産物を、遠心分離（２０，０００ｇ、１０分、４℃）によって清澄化した。タンパク質抽出物を定量化し、ＢＣＡアッセイ（サーモ・サイエンティフィック（Thermo Scientific））を使用して正規化した。示される場合、清澄化した溶解産物を酵素ＰＮＧアーゼ（ＮＥＢ）で処理して、タンパク質を脱グリコシル化した。Ｌａｍｍｌｉサンプル緩衝液４×を、タンパク質抽出物サンプルに、沸騰させずに添加した。細胞溶解産物を、標準的な方法に従って、トリス－グリシン泳動緩衝液中のＳＤＳ－ポリアクリルアミドゲルで泳動し、ニトロセルロース膜のアマシャム（Amersham）のＰｒｏｔｒａｎ ０．４５μｍ（ＧＥヘルスケア）に移した。膜を、以下に示す抗体と共にインキュベートし、ＥＣＬウェスタンブロッティングシステム（サーモ・サイエンティフィック）を使用して、ホースラディッシュペルオキシダーゼ結合二次抗体（後述する）で可視化した。以下の抗体を使用した：ＧＡＰＤＨ（サンタクルーズ（Santa Cruz）、ｓｃ－３６５０６２）、アクチン（サイトスケルトン社（Cyoskeleton Inc.）、番号ＡＡＮ０１）、ＨＡ（コーヴァンス（Covance）、カタログ番号ＭＭＳ－１０１Ｒ）、ＨＡ（セルシグナリング（Cell Signaling）、番号３７２４）、ＨＡ７－ＨＲＰ（シグマ、Ｈ６５３３）、ＨＡ（ロシュ、番号１１８６７４２３００１）、ＳＬＣ９Ａ１（サンタクルーズ、ｓｃ－１３６２３９）、ＳＬＣ２Ａ１（セルシグナリング、番号１２９３９）、ＳＬＣ３８Ａ１（セルシグナリング、番号３６０５７）。ヤギ抗ラットＩｇＧ Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８（サーモフィッシャー（ThermoFisher）、Ａ１１００６）をイメージングするための二次抗体。免疫ブロッティングのために以下の二次抗体を使用した：ヤギ抗マウスＨＲＰ（１１５－０３５－００３、ジャクソン・イムノリサーチ（Jackson ImmunoResearch））およびヤギ抗ウサギＨＲＰ（１１１－０３５－００３、ジャクソン・イムノリサーチ）。
免疫ブロッティングのために、全細胞抽出物を、ＲＩＰＡ溶解緩衝液（２５ｍＭトリス／ＨＣｌ ｐＨ７．６、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％ＮＰ－４０、１％デオキシコール酸ナトリウム、０．１％ＳＤＳ、ＥＤＴＡ非含有プロテアーゼ阻害剤（ロシュ（Roche））およびホスファターゼ阻害剤２＋３（シグマ－アルドリッチ（Sigma-Aldrich）））を使用して調製した。細胞抽出物を、５０μＬのＲＩＰＡ緩衝液中で、氷上で１５分インキュベートした。溶解産物を、遠心分離（２０，０００ｇ、１０分、４℃）によって清澄化した。タンパク質抽出物を定量化し、ＢＣＡアッセイ（サーモ・サイエンティフィック（Thermo Scientific））を使用して正規化した。示される場合、清澄化した溶解産物を酵素ＰＮＧアーゼ（ＮＥＢ）で処理して、タンパク質を脱グリコシル化した。Ｌａｍｍｌｉサンプル緩衝液４×を、タンパク質抽出物サンプルに、沸騰させずに添加した。細胞溶解産物を、標準的な方法に従って、トリス－グリシン泳動緩衝液中のＳＤＳ－ポリアクリルアミドゲルで泳動し、ニトロセルロース膜のアマシャム（Amersham）のＰｒｏｔｒａｎ ０．４５μｍ（ＧＥヘルスケア）に移した。膜を、以下に示す抗体と共にインキュベートし、ＥＣＬウェスタンブロッティングシステム（サーモ・サイエンティフィック）を使用して、ホースラディッシュペルオキシダーゼ結合二次抗体（後述する）で可視化した。以下の抗体を使用した：ＧＡＰＤＨ（サンタクルーズ（Santa Cruz）、ｓｃ－３６５０６２）、アクチン（サイトスケルトン社（Cyoskeleton Inc.）、番号ＡＡＮ０１）、ＨＡ（コーヴァンス（Covance）、カタログ番号ＭＭＳ－１０１Ｒ）、ＨＡ（セルシグナリング（Cell Signaling）、番号３７２４）、ＨＡ７－ＨＲＰ（シグマ、Ｈ６５３３）、ＨＡ（ロシュ、番号１１８６７４２３００１）、ＳＬＣ９Ａ１（サンタクルーズ、ｓｃ－１３６２３９）、ＳＬＣ２Ａ１（セルシグナリング、番号１２９３９）、ＳＬＣ３８Ａ１（セルシグナリング、番号３６０５７）。ヤギ抗ラットＩｇＧ Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８（サーモフィッシャー（ThermoFisher）、Ａ１１００６）をイメージングするための二次抗体。免疫ブロッティングのために以下の二次抗体を使用した：ヤギ抗マウスＨＲＰ（１１５－０３５－００３、ジャクソン・イムノリサーチ（Jackson ImmunoResearch））およびヤギ抗ウサギＨＲＰ（１１１－０３５－００３、ジャクソン・イムノリサーチ）。
【0233】
免疫蛍光染色およびイメージング
ＨＡＰ１細胞において発現されたＳＬＣの免疫蛍光検出のために、細胞を、ポリ－Ｌ－リシン臭化水素酸塩（Ｐ６２８２、シグマ－アルドリッチ）でコーティングされた９６ウェルのセルキャリアーウルトラ（CellCarrier Ultra）プレート（パーキンエルマー（PerkinElmer））上に、または１３ｍｍのＮｏ．１．５Ｈカバーガラス（PaulMarienfeld）上にシーディングした。細胞をインキュベートし、その後１×ＰＢＳ中の４％ホルムアルデヒドで固定した。固定後、細胞を、ブロッキング緩衝液（０．３％サポニン（４７０３６、シグマ－アルドリッチ）、１×ＰＢＳ中の１０％ＦＣＳ）中で室温（ＲＴ）で１時間、揺らしながらインキュベートした。一次抗体染色を、ブロッキング溶液中で、室温で２時間実行し、フルオロフォア結合二次抗体染色を、ブロッキング溶液で３回洗浄した後に、１時間適用した。最後の洗浄を３回実行し、対比染色を、核のためにＤＡＰＩ（１×ＰＢＳ中の１：１０００）およびＨＣＳセルマークディープレッドステイン（HCS CellMask Deep Red Stain）（１×ＰＢＳ中の１：２００００）を用いて、室温で１５分行った。プロロングゴールド（ProLong Gold）褪色防止試薬（サーモ・サイエンティフィック）を使用してカバーガラスをマウントし、ツァイス（Zeiss）ＬＳＭ－７８０共焦点顕微鏡を使用して画像化した。セルキャリアーウルトラプレートのイメージングをオペラ・フェニックス・ハイコンテント（Opera Phenix High Content）スクリーニングシステム（パーキンエルマー）で実行した。
ＨＡＰ１細胞において発現されたＳＬＣの免疫蛍光検出のために、細胞を、ポリ－Ｌ－リシン臭化水素酸塩（Ｐ６２８２、シグマ－アルドリッチ）でコーティングされた９６ウェルのセルキャリアーウルトラ（CellCarrier Ultra）プレート（パーキンエルマー（PerkinElmer））上に、または１３ｍｍのＮｏ．１．５Ｈカバーガラス（PaulMarienfeld）上にシーディングした。細胞をインキュベートし、その後１×ＰＢＳ中の４％ホルムアルデヒドで固定した。固定後、細胞を、ブロッキング緩衝液（０．３％サポニン（４７０３６、シグマ－アルドリッチ）、１×ＰＢＳ中の１０％ＦＣＳ）中で室温（ＲＴ）で１時間、揺らしながらインキュベートした。一次抗体染色を、ブロッキング溶液中で、室温で２時間実行し、フルオロフォア結合二次抗体染色を、ブロッキング溶液で３回洗浄した後に、１時間適用した。最後の洗浄を３回実行し、対比染色を、核のためにＤＡＰＩ（１×ＰＢＳ中の１：１０００）およびＨＣＳセルマークディープレッドステイン（HCS CellMask Deep Red Stain）（１×ＰＢＳ中の１：２００００）を用いて、室温で１５分行った。プロロングゴールド（ProLong Gold）褪色防止試薬（サーモ・サイエンティフィック）を使用してカバーガラスをマウントし、ツァイス（Zeiss）ＬＳＭ－７８０共焦点顕微鏡を使用して画像化した。セルキャリアーウルトラプレートのイメージングをオペラ・フェニックス・ハイコンテント（Opera Phenix High Content）スクリーニングシステム（パーキンエルマー）で実行した。
【0234】
自動画像分析
細胞ＨＡタグ強度の定量化のために、セルプロファイラー（CellProfiler）ｖ３．１．８を使用した。簡単に言えば、核を、ＤＡＰＩ染色から同定し、さらにセルマーク（CellMask）イメージから二次対象物として細胞から同定した。ＨＡタグ強度を単一細胞レベルで定量化し、データの連続したプロットをＲ３．４．４で実行した。
細胞ＨＡタグ強度の定量化のために、セルプロファイラー（CellProfiler）ｖ３．１．８を使用した。簡単に言えば、核を、ＤＡＰＩ染色から同定し、さらにセルマーク（CellMask）イメージから二次対象物として細胞から同定した。ＨＡタグ強度を単一細胞レベルで定量化し、データの連続したプロットをＲ３．４．４で実行した。
【0235】
化学物質
ＭＧ１３２、ボルテゾミブ、ポマリドマイドを、セレックケム（Selleckchem）から得た。ＭＬＮ４９２４を、メドケムエクスプレス（MedchemExpress）から得た。バフィロマイシンを、エンゾライフサイエンス（Enzo Life Sciences）から得た。ｄＴＡＧ１３は、Nathanael Gray研究室、ダナ・ファーバー癌研究所（Dana Farber Cancer Institute）からの親切な贈呈であった。一連のｄ９Ａ１分解剤（弾頭、ｄ９Ａ１－１～ｄ９Ａ１－４）を、ウーシーアップテック（WuXi AppTec）によって合成した。図８に、合成経路およびＮＭＲデータが提供される。全ての化学物質をＤＭＳＯ（シグマ－アルドリッチ）中に溶解し、それぞれの図面に記載の濃度で利用した。
ＭＧ１３２、ボルテゾミブ、ポマリドマイドを、セレックケム（Selleckchem）から得た。ＭＬＮ４９２４を、メドケムエクスプレス（MedchemExpress）から得た。バフィロマイシンを、エンゾライフサイエンス（Enzo Life Sciences）から得た。ｄＴＡＧ１３は、Nathanael Gray研究室、ダナ・ファーバー癌研究所（Dana Farber Cancer Institute）からの親切な贈呈であった。一連のｄ９Ａ１分解剤（弾頭、ｄ９Ａ１－１～ｄ９Ａ１－４）を、ウーシーアップテック（WuXi AppTec）によって合成した。図８に、合成経路およびＮＭＲデータが提供される。全ての化学物質をＤＭＳＯ（シグマ－アルドリッチ）中に溶解し、それぞれの図面に記載の濃度で利用した。
【0236】
結果
ＳＬＣは、ｄＴＡＧ系としても公知の突然変異したＦＫＢＰドメインへの融合体として異所的に発現された。簡単に言えば、ｄＴＡＧｅｄタンパク質は、ｄＴＡＧおよびＣＲＬ４ＣＲＢＮ Ｅ３リガーゼに同時に結合して、分子の近接とそれに続くプロテアソームによる分解を誘導する特異的なキメラ分解剤分子（例えばｄＴＡＧ７／ｄＴＡＧ１３）による分解を受けやすい。ＳＬＣは全ての細胞区画で発現されたことを考慮して、異なって配置されたＳＬＣの標的化されたタンパク質分解への従順性を試験した（図１Ａ、上のグラフ）。試験したＳＬＣのそれぞれは、ＨＡＰ１細胞で安定して発現され、細胞内局在は、蛍光顕微鏡法によって評価された（図１Ｂ）。詳細に言えば、細胞表面（ＳＬＣ１Ａ５、ＳＬＣ３８Ａ１、ＳＬＣ２Ａ１、ＳＬＣ２Ａ３、ＳＬＣ１６Ａ１、ＳＬＣ４Ａ４、ＳＬＣ７Ａ３）、細胞表面および小胞（ＳＬＣ３８Ａ２）、リソソーム（ＳＬＣ３８Ａ９）、ゴルジ（ＳＬＣ３５Ｂ２、ＳＬＣ３３Ａ１）、ミトコンドリア（ＳＬＣ２５Ａ２６、ＳＬＣ２５Ａ１、およびＭＴＣＨ２）ならびに小胞体（ＳＬＣ３９Ａ７、ＳＬＣ３０Ａ９）に配置されたＳＬＣをアッセイした。特異的な分解剤分子（ｄＴＡＧ７またはｄＴＡＧ１３）での細胞処理によって、標的化された分解を受けやすい細胞表面、小胞体およびリソソームで発現されたＳＬＣが同定された（図１Ｃ、５Ａ）。ｄＴＡＧは、ＳＬＣ２Ａ３によって例示されるように、どちらも細胞質に向かっている場合（図５Ｂ）、ＳＬＣのＮまたはＣ末端のいずれかに設置され得る。外部ミトコンドリアタンパク質ＭＴＣＨ２（ＳＬＣ２５Ａ５０）は分解を受けやすいが（図１Ｂ）、試験された内部ミトコンドリアＳＬＣは、アッセイした時間枠内で分解することができなかった（図５Ｃ）。一部のＳＬＣ、例えばＳＬＣ３８Ａ２またはＳＬＣ２Ａ３は、処理後に完全に分解できたが、他のＳＬＣ、例えばＳＬＣ３５Ｂ２またはＳＬＣ３９Ａ７は最後まで分解されなかった（表１を参照）。
ＳＬＣは、ｄＴＡＧ系としても公知の突然変異したＦＫＢＰドメインへの融合体として異所的に発現された。簡単に言えば、ｄＴＡＧｅｄタンパク質は、ｄＴＡＧおよびＣＲＬ４ＣＲＢＮ Ｅ３リガーゼに同時に結合して、分子の近接とそれに続くプロテアソームによる分解を誘導する特異的なキメラ分解剤分子（例えばｄＴＡＧ７／ｄＴＡＧ１３）による分解を受けやすい。ＳＬＣは全ての細胞区画で発現されたことを考慮して、異なって配置されたＳＬＣの標的化されたタンパク質分解への従順性を試験した（図１Ａ、上のグラフ）。試験したＳＬＣのそれぞれは、ＨＡＰ１細胞で安定して発現され、細胞内局在は、蛍光顕微鏡法によって評価された（図１Ｂ）。詳細に言えば、細胞表面（ＳＬＣ１Ａ５、ＳＬＣ３８Ａ１、ＳＬＣ２Ａ１、ＳＬＣ２Ａ３、ＳＬＣ１６Ａ１、ＳＬＣ４Ａ４、ＳＬＣ７Ａ３）、細胞表面および小胞（ＳＬＣ３８Ａ２）、リソソーム（ＳＬＣ３８Ａ９）、ゴルジ（ＳＬＣ３５Ｂ２、ＳＬＣ３３Ａ１）、ミトコンドリア（ＳＬＣ２５Ａ２６、ＳＬＣ２５Ａ１、およびＭＴＣＨ２）ならびに小胞体（ＳＬＣ３９Ａ７、ＳＬＣ３０Ａ９）に配置されたＳＬＣをアッセイした。特異的な分解剤分子（ｄＴＡＧ７またはｄＴＡＧ１３）での細胞処理によって、標的化された分解を受けやすい細胞表面、小胞体およびリソソームで発現されたＳＬＣが同定された（図１Ｃ、５Ａ）。ｄＴＡＧは、ＳＬＣ２Ａ３によって例示されるように、どちらも細胞質に向かっている場合（図５Ｂ）、ＳＬＣのＮまたはＣ末端のいずれかに設置され得る。外部ミトコンドリアタンパク質ＭＴＣＨ２（ＳＬＣ２５Ａ５０）は分解を受けやすいが（図１Ｂ）、試験された内部ミトコンドリアＳＬＣは、アッセイした時間枠内で分解することができなかった（図５Ｃ）。一部のＳＬＣ、例えばＳＬＣ３８Ａ２またはＳＬＣ２Ａ３は、処理後に完全に分解できたが、他のＳＬＣ、例えばＳＬＣ３５Ｂ２またはＳＬＣ３９Ａ７は最後まで分解されなかった（表１を参照）。
【0237】
【表2】
【0238】
完全な分解は、ｄＴＡＧタンパク質の安定な発現レベルとも内因性タンパク質の発現とも相関がないようであった（図５Ｄ）。標的化された分解もタンパク質特異的な抗体を介して検証したところ、全般的にｄＴＡＧのＨＡエピトープを介した検出と優れた一貫性を示した（図５ＥおよびＦ）。注目すべきことに、標的化されたＳＬＣ分解の一時的な制御は、それぞれのヘテロ二官能性分子の選択の影響を受ける場合があった：ＰＲＯＴＡＣ ｄＴＡＧ７での分解は可逆的な分解に至ったが、ｄＴＡＧ１３は、少なくとも７２時間標的分解を維持した（図５ＥおよびＦ）。まとめると、これらのデータから、細胞内標的の結合は、ＣＲＬＣＲＢＮＥ３リガーゼ複合体を補充し、ＳＬＣ分解を促進するのに十分であることが確認される。一部のＳＬＣ、例えばＳＬＣ３８Ａ２で、ほぼ完全な分解を低いナノモル濃度範囲で達成することができたが、最大の標的分解に必要な分解剤の用量は研究されるＳＬＣに基づき様々であった（図２Ａ、６Ａ）。ＳＬＣの標的化された分解は、典型的には、少なくともＳＬＣに応じて３～６時間以内に開始した（図２Ｂ、６Ｂ）。異所的に発現されたｄＴＡＧ－ＳＬＣの分解は、ＨＡＰ１細胞株に固有ではなかったが、他のがん細胞株、例えばＨＣＴ１５、ＬＳ１８０などでも達成できた（図２Ｃ、６Ｃ）。観察されたＳＬＣの不安定化が活性なＣＲＬ４ＣＲＢＮ複合体に依存することを検証するために、化学的な競合実験を計画した。ｄＴＡＧ７媒介分解を、ＮＡＥ１阻害剤ＭＬＮ４９２４との併用処理によって、カリンのネジル化（neddylation）、したがってＣＲＬ活性を阻害することによってブロッキングした（図２Ｄ、６Ｄ）。同様に、過剰濃度のポマリドマイドでの処理によってＣＲＢＮ結合部位を飽和させたところ、測定可能なＳＬＣ分解が妨害された。最後に、プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブまたはＭＧ１３２）での処理は、ＳＬＣ分解をレスキューした。注目すべきことに、分解は、リソソームモジュレーターであるバフィロマイシンＡ１との併用処理の影響を受けなかったようである（図２Ｄ）。したがって、ＳＬＣの標的化された分解は、プロテアソームを利用するがリソソーム機構は利用しないと考えられる。次に、内因性ＳＬＣタンパク質の化学的な制御の実行可能性を実証するために、ゲノム遺伝子座でｄＴＡＧドメインをノックインすることを実行した。Ｎ末端での内因性のタグ付けのために、ＳＬＣ３８Ａ２を選択した（図３Ａ）。ＳＬＣ３８Ａ２タンパク質レベルは、正常な培養条件下で低く維持され、アミノ酸欠乏後に強く誘発されることが示された（Nardi, F.ら、Proteasomal modulation of cellular SNAT2 （SLC38A2）abundance and function by unsaturated fatty acid availability. J. Biol. Chem. 290、8173～8184 （2015））。実際に、使用された細胞株モデルにおいて、内因的にタグ付けされたＳＬＣ３８Ａ２タンパク質は、数時間以内に迅速に発現され、欠乏時に細胞膜に局在することができた（図３Ｂ）。発現の強い誘導にもかかわらず、トランスポーターは、標的化された分解を受けやすいままであった（図３Ｃ）。この強い刺激下でさえも、ＳＬＣ３８Ａ２発現は、ｄＴＡＧ１３での前処理から２時間で完全になくなり、一方で併用処理は、ＳＬＣ３８Ａ２発現を５０％より多く低減したことが見出された（図３Ｄ）。全体として、ｄＴＡＧｅｄ ＳＬＣの外因性および内因性発現に関するデータから、複数回貫通型膜貫通タンパク質、例えばＳＬＣは、採用されたタンパク質分解機構の適用範囲内であり、プロテアソーム媒介標的化分解を受けやすいことが示された。しかしながら、遺伝学的にコードされた分解系、例えばｄＴＡＧアプローチの使用は、その使用を確立された、遺伝学的に扱いやすい細胞培養系に限定する。クラス中で直接的に作用する第１のものであるＣＲＬ４ＣＲＢＮＥ３リガーゼ複合体を化学的に再プログラミングすることによってＳＬＣを分解できるかどうかを調査するために、ＳＬＣ分解剤を設計した。ＳＬＣ９Ａ１は、ＮＨＥ１としても公知であり、１つのＮａ＋イオンを１つのＨ＋イオンと交換する電気的中性および可逆的なイオントランスポーターである。これは、細胞質内のアルカリ化（ｐＨｉ）と微環境の酸性化の両方に寄与する（Parks, S. K.、Chiche, J.およびPouyssegur, J. Disrupting proton dynamics and energy metabolism for cancer therapy. Nature Reviews Cancer 13、611～623 （2013）） 。これは、がんに関与することがこれまでに示されており、それゆえに、本発明者らの目的にとって魅力的なモデル標的である（Stock, C. およびPedersen, S. F. Roles of pH and the Na+/H+ exchanger NHE1 in cancer: From cell biology and animal models to an emerging translational perspective、Seminars in Cancer Biology 43、5～16 （2017））。推定上のＳＬＣ９Ａ１分解剤のフォーカスされたライブラリーを、系統的に様々な長さのリンカー、組成物およびポマリドマイドベースのＣＲＢＮ結合剤への付着の化学によって合成した（図４Ａ、７Ａ）。ＳＬＣ９Ａ１の分解を、２種の細胞株、ＨＡＰ１およびＫＢＭ７で評価した。最も有力な分解剤は、ここではｄ９Ａ１－２と表記され、これは、処理後８時間以内にマイクロモル濃度未満で内因性ＳＬＣ９Ａ１の分解をもたらした（図４Ｂ、７Ｂ）。同じシリーズの１つの追加の分解剤は、ｄ９Ａ１－３と表記され、これもまた、より低い効力ではあるものの標的の分解をもたらす可能性があり（図７Ａ）、したがって効率的な分解剤の生成におけるリンカー設計の重要性を強調する。予想通りに、Ｅ３リガーゼアダプターＣＲＢＮの遺伝学的枯渇は、ＳＬＣ９Ａ１の分解を排除した（図４Ｃ、７Ｃ）。ここでも制御されたタンパク質分解のメカニズムと一致して、ＳＬＣ９Ａ１不安定化が、ＭＬＮ４９２４によるＮＡＥ１の薬理学的阻害を介してＣＲＬ活性をブロックすることによってなくなった。同様に、過量のポマリドマイドとの競合は、ｄ９Ａ１－２によって誘発されたＳＬＣ９Ａ１の分解をブロックした（図４Ｄ、７Ｃ）。バフィロマイシンＡ１ではなくプロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブまたはＭＧ１３２）での処理が、ＳＬＣ分解をレスキューした（図４Ｄ）。次に、他のＳＬＣ９ファミリーメンバーに対するＳＬＣ９Ａ１の分解の選択性を評価した。この調査をＨＡＰ１細胞における内因性トランスポーターの発現レベルから独立させるために、ＳＬＣ９ファミリーの９種のメンバー（Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ａ９、Ｂ２）に対応するタグ付けされたタンパク質を異所的に過剰発現させた。２５０または７５０ｎＭのｄ９Ａ１－２での処理後の１６時間に、ＳＬＣ９Ａ１は、最も効率的な分解を実証した。加えて、ｄ９Ａ１－２も、密接に関連するＳＬＣ９Ａ２およびＳＬＣ９Ａ４の分解を促進した（図４Ｅ）。比較的に、他のアッセイされたＳＬＣの存在量は、これらの実験条件で有意に影響を受けなかった。したがって、ｄ９Ａ１－２は、ＳＬＣ９Ａ１に選択的であることに限らず、ファミリー内の選択性のある一定のレベルを特徴とする。これらの実験はさらに、ヘテロ二官能性分解剤によるＳＬＣの分解性を立証する。まとめると、このデータは、化学的に誘発された分解への複数回貫通型膜貫通タンパク質の従順性を実証し、最初のＳＬＣに向けられたＰＲＯＴＡＣをもたらす。
【0239】
実施例２
図９で示される細胞生存率アッセイ
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、健康なドナーおよび急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病を有する患者からのリンホプレップ（Lymphoprep）（幹細胞技術）を使用して単離した。異なるサンプルの比較のために、化合物を、アコースティックリキッドハンドラー（エコー（Echo）、ラボサイト（Labcyte））を使用して黒色の３８４ウェルプレート上に移した。これらのプレートに、細胞を、１０％ウシ胎児血清（ギブコ）が補充されたＲＰＭＩ培地（ギブコ）中、１ウェル当たり細胞２０，０００個の密度でシーディングした。７２時間後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイ（プロメガ）を使用して、プレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ｉ３ｘ、モレキュラープローブス（Molecular Probes））で生存率を測定した。全ての測定を、技術的な４つの複製物で行った。ｄ９Ａ１－２での処理によって達成された毒性を参照対照に正規化した。用量応答フィッティング曲線を得て、グラフパッド・プリズム（GraphPad Prism）Ｖ８を使用してプロットした。データを平均±ＳＤとして提示する。
データは、ｄ９Ａ１－２が、患者サンプル中において、健康なドナーサンプル中より高い毒性を有することを実証する。
図９で示される細胞生存率アッセイ
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、健康なドナーおよび急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病を有する患者からのリンホプレップ（Lymphoprep）（幹細胞技術）を使用して単離した。異なるサンプルの比較のために、化合物を、アコースティックリキッドハンドラー（エコー（Echo）、ラボサイト（Labcyte））を使用して黒色の３８４ウェルプレート上に移した。これらのプレートに、細胞を、１０％ウシ胎児血清（ギブコ）が補充されたＲＰＭＩ培地（ギブコ）中、１ウェル当たり細胞２０，０００個の密度でシーディングした。７２時間後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイ（プロメガ）を使用して、プレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ｉ３ｘ、モレキュラープローブス（Molecular Probes））で生存率を測定した。全ての測定を、技術的な４つの複製物で行った。ｄ９Ａ１－２での処理によって達成された毒性を参照対照に正規化した。用量応答フィッティング曲線を得て、グラフパッド・プリズム（GraphPad Prism）Ｖ８を使用してプロットした。データを平均±ＳＤとして提示する。
データは、ｄ９Ａ１－２が、患者サンプル中において、健康なドナーサンプル中より高い毒性を有することを実証する。
【0240】
図１０で示される細胞生存率アッセイ
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、健康なドナーおよび急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病を有する患者からのリンホプレップ（幹細胞技術）を使用して単離した。異なるサンプルの比較のために、化合物を、アコースティックリキッドハンドラー（エコー、ラボサイト）を使用して黒色の３８４ウェルプレートに移した。
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、健康なドナーおよび急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病を有する患者からのリンホプレップ（幹細胞技術）を使用して単離した。異なるサンプルの比較のために、化合物を、アコースティックリキッドハンドラー（エコー、ラボサイト）を使用して黒色の３８４ウェルプレートに移した。
【0241】
これらのプレートに、細胞を、１０％ウシ胎児血清（ギブコ）が補充されたＲＰＭＩ培地（ギブコ）中、１ウェル当たり細胞２０，０００個の密度でシーディングした。７２時間後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイ（プロメガ）を使用して、プレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ｉ３ｘ、モレキュラープローブス）で生存率を測定した。全ての測定を、技術的な４つの複製物で行った。ｄ９Ａ１－２またはエチルイソプロピルアミロライド（ＥＩＰＡ）（シグマ）での処理によってによって達成された毒性を参照対照に正規化した。用量応答フィッティング曲線を得て、グラフパッド・プリズムＶ８を使用してプロットした。データを平均±ＳＤとして提示する。
【0242】
７５ｎＭのｄ９Ａ１－２での処理は、患者サンプルにおいて、７．５μＭのＥＩＰＡより顕著に高い毒性を有することから、毒性に関してｄ９Ａ－１２の作用が改善されたことを実証する。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図2D】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図4D】
【図4E】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図5D】
【図5E】
【図5F】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図6D】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図8-1】
【図8-2】
【図8-3】
【図8-4】
【図8-5】
【図8-6】
【図9】
【図10】
【国際調査報告】