特表 2022-553229 薬物組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-12-22

(54)【発明の名称】薬物組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/27 20060101AFI20221215BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20221215BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20221215BHJP

   A61K 9/19 20060101ALI20221215BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20221215BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20221215BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20221215BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20221215BHJP

   A61K 47/42 20170101ALI20221215BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20221215BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20221215BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20221215BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20221215BHJP

【ＦＩ】

A61K31/27

A61P25/28

A61K9/08

A61K9/19

A61K47/10

A61K47/22

A61K47/36

A61K47/38

A61K47/42

A61K47/32

A61K47/04

A61K47/02

A61K47/12

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022522992

(86)(22)【出願日】2020-10-14

(85)【翻訳文提出日】2022-04-15

(86)【国際出願番号】 CN2020120983

(87)【国際公開番号】W WO2021073548

(87)【国際公開日】2021-04-22

(31)【優先権主張番号】201910984428.7

(32)【優先日】2019-10-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202010721215.8

(32)【優先日】2020-07-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】515014990

【氏名又は名称】サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＳＵＮＳＨＩＮＥ ＬＡＫＥ ＰＨＡＲＭＡ ＣＯ．，ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】Ｎｏｒｔｈｅｒｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ａｒｅａ，Ｓｏｎｇｓｈａｎ Ｌａｋｅ，Ｄｏｎｇｇｕａｎ，Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ ５２３０００，Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】郭 彬彬

(72)【発明者】

【氏名】李 娟

(72)【発明者】

【氏名】宋 平

(72)【発明者】

【氏名】郭 嘉俊

(72)【発明者】

【氏名】▲塗▼ 柳▲曉▼

(72)【発明者】

【氏名】田 ▲發▼▲銀▼

(72)【発明者】

【氏名】▲趙▼ ▲歩▼文

(72)【発明者】

【氏名】游 ▲勁▼松

(72)【発明者】

【氏名】黄 芳芳

【テーマコード（参考）】

4C076

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076AA29

4C076BB11

4C076CC01

4C076DD22Z

4C076DD26Z

4C076DD30Z

4C076DD41Z

4C076DD42Z

4C076DD43Z

4C076DD59Q

4C076DD63Q

4C076EE16F

4C076EE23F

4C076EE23Q

4C076EE30F

4C076EE32F

4C076EE38F

4C076EE42F

4C076FF16

4C076FF31

4C076FF63

4C206AA01

4C206AA02

4C206HA21

4C206KA09

4C206MA01

4C206MA04

4C206MA37

4C206MA64

4C206MA86

4C206NA12

4C206ZA16

(57)【要約】

本発明は、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤を提供する。上記製剤は、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル、懸濁剤、安定剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、及び溶媒を含有する。上記製剤は、即時使用可能な液体注射剤であってもよく、凍結乾燥粉末注射剤であってもよい。上記製剤は、注射後の徐放効果が明らかであり、薬物作用時間を延長し、投与回数を減らし、患者のコンプライアンスを向上させ、生物学的利用能を向上させることができる。本発明は、上記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤の調製方法をさらに提供し、当該方法は、簡単で経済的であり、工業化生産に適する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤｖ５０が１．０μｍ～２０．０μｍである、ことを特徴とする（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル製剤。

【請求項2】

安定剤をさらに含む、請求項１に記載の製剤。

【請求項3】

前記安定剤の濃度範囲は５．０ｍｇ／ｍＬ～４８．０ｍｇ／ｍＬである、請求項１又は２に記載の製剤。

【請求項4】

前記安定剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、スパン２０、レシチン、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７及びポリオキシル１５ヒドロキシステアレートから選択される少なくとも１種を含む、請求項２又は３に記載の製剤。

【請求項5】

懸濁剤をさらに含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項6】

前記懸濁剤の濃度範囲は０．３５ｍｇ／ｍＬ～１２５．０ｍｇ／ｍＬである、請求項５に記載の製剤。

【請求項7】

前記懸濁剤は、デキストラン、ゼラチン、ヒプロメロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール３３５０、ポリエチレングリコール６０００、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドンから選択される少なくとも１種を含む、請求項５又は６に記載の製剤。

【請求項8】

ｐＨ調整剤をさらに含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項9】

前記ｐＨ調整剤は、塩酸、水酸化ナトリウム、酢酸、リン酸及びその塩、酒石酸及びその塩、酢酸及びその塩、クエン酸及びその塩、炭酸及びその塩、クエン酸及びその塩から選択される少なくとも１種を含む、請求項８に記載の製剤。

【請求項10】

（ａ）（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルと、
（ｂ）担体と、任意に、
（ｃ）注射用水と、を含む、請求項１に記載の製剤。

【請求項11】

（ａ）濃度範囲が１０５．０ｍｇ／ｍＬ～３００．０ｍｇ／ｍＬである（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルと、
（ｂ）担体と、任意に、
（ｃ）注射用水と、を含み、
少なくとも１週間の期間にメマンチンを持続放出する、請求項１に記載の製剤。

【請求項12】

（ａ）（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルと、
（ｂ）ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、及びポリソルベート８０とスパン２０との混合物から選択される安定剤と、及び／又は
（ｃ）ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール３３５０、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドンから選択される懸濁剤と、を含む、請求項１に記載の製剤。

【請求項13】

（ａ）濃度範囲が１０５．０ｍｇ／ｍＬ～３００．０ｍｇ／ｍＬである（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルと、
（ｂ）ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、及びポリソルベート８０とスパン２０との混合物から選択され、濃度範囲が５．０ｍｇ／ｍＬ～４８．０ｍｇ／ｍＬである安定剤と、及び／又は
（ｃ）ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール３３５０、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドンから選択され、濃度範囲が０．３５ｍｇ／ｍＬ～１２５．０ｍｇ／ｍＬである懸濁剤と、を含み、
任意に、ｐＨ調整剤を含む、請求項１に記載の製剤。

【請求項14】

（ａ）濃度範囲が１２５．０ｍｇ／ｍＬ～２５０．０ｍｇ／ｍＬである（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルと、
（ｂ）濃度範囲が５．０ｍｇ／ｍＬ～２５．０ｍｇ／ｍＬであるポリソルベート８０とスパン２０との混合物と、及び／又は
（ｃ）濃度範囲が５０．０ｍｇ／ｍＬ～１２０．０ｍｇ／ｍＬであるポリエチレングリコール４０００と、を含み、
任意に、ｐＨ調整剤を含む、請求項１に記載の製剤。

【請求項15】

前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルの濃度は１２５．０ｍｇ／ｍＬである、請求項１～１４に記載の製剤。

【請求項16】

（ａ）濃度が１２５．０ｍｇ／ｍＬである（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルと、
（ｂ）濃度が８．０ｍｇ／ｍＬであるポリソルベート８０とスパン２０との混合物と、
（ｃ）濃度が１００．０ｍｇ／ｍＬであるポリエチレングリコール４０００と、を含む、請求項１に記載の製剤。

【請求項17】

前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルの濃度範囲は１０５．０ｍｇ／ｍＬ～３００．０ｍｇ／ｍＬである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項18】

ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、ポリソルベート２０とスパン２０との混合物、及びポリソルベート８０とスパン２０との混合物から選択される安定剤を含む、請求項１～１１又は１５のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項19】

ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール３３５０、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドンから選択される懸濁剤を含む、請求項１～１１又は１５のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項20】

ｐＨ範囲は６．０～９．０である、請求項１～１９のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項21】

注射後、少なくとも１週間の期間にメマンチンを持続放出する、請求項１～２０のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項22】

即時使用可能な液体注射剤又は凍結乾燥製剤である、請求項１～２１のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項23】

（ａ）安定剤を水と混合し、任意に、懸濁剤を添加するステップと、
（ｂ）（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルを添加して、懸濁液を得るステップと、
（ｃ）任意に、ｐＨ調整剤で調整して、定容するステップと、
（ｄ）前記懸濁液を粉砕して、最終懸濁液を得るステップと、を含む、請求項１～２２のいずれか１項に記載の製剤の調製方法。

【請求項24】

凍結乾燥製剤を調製するステップをさらに含み、前記ステップは、前記最終懸濁液を凍結乾燥させるステップを含む、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

アルツハイマー病を治療するための薬物の調製における請求項１～２２のいずれか１項に記載の製剤の用途。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬製剤の分野に関し、特に（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤に関する。

【背景技術】

【0002】

アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ、ＡＤと略称する）は、高齢者によく見られる病気の一つであり、記憶力低下と認知機能障害などを主な臨床的特徴とする慢性神経変性疾患である。人口の高齢化が加速するとともに、当該病気の発生率は増加し続けている。８０歳以上の人々のうち、約２０％がアルツハイマー病を患っている。認知機能及び身体機能の臨床的悪化の程度に応じて、第一段階（１～３年、軽度認知症）、第二段階（２～１０年、中等度認知症）、第三段階（８～１２年、重度認知症）という三つの段階に分けられる。重度認知症の患者は、他人に完全に依存し、重度の記憶喪失があり、日常生活に自分の世話をできず、排便・排尿障害があり、沈黙し、四肢が硬直し、身体検査を行うと錐体路徴候が陽性であり、握り、手探り及び吸啜などの原始反射があり、最終的には昏睡して、感染症など引き起こして死亡する可能性がある。患者は、記憶力、判断力、思考力に問題があるため、生活セルフケア能力が低下し、かつ精神的に大きな痛みに苦しむ。また、当該病気の罹患期間が長いため、社会及び家庭の負担を大幅に増加させる。

【0003】

メマンチンは、中等度から重度のアルツハイマー型認知症の治療に使用される興奮性アミノ酸受容体拮抗薬である。現在、経口投与されるメマンチン塩酸塩錠、メマンチン塩酸塩溶液及びメマンチン塩酸塩徐放性カプセルが国内外で販売されている。これらの剤形は、薬物血中濃度の維持時間が短く、頻繁に投与する必要があり、患者のノンコンプライアンス及び副作用を増加させ、かつ患者の認知障害及び他の症状の影響により、積極的に投薬する能力が低下し、しばしば治療の失敗につながる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

現在、メマンチン（化学名：１－アミノ－３，５－ジメチルアダマンチルアミン、その構造が下記式Ｃで表されるとおりである）及びその塩又はエステルの持続性注射剤は市販されておらず、従来技術には、メマンチン及びその塩の非経腸投与製剤に関する研究は欠けている。（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルは、その構造が下記式Ａで表されるとおりであり、メマンチンをエステル化修飾したプロドラッグであり、メマンチン塩酸塩（化学名：１－アミノ－３，５－ジメチルアダマンチルアミン塩酸塩、その構造が下記式Ｂで表されるとおりである）と比べて、当該化合物は、溶解度が著しく低下し、水にほとんど溶解しない。組織部位への薬物の緩やかな溶出により、薬物が血液循環に入る速度が遅くなり、体内で徐放効果が達成されて、持続的な治療の目的が達成される。

【化1】

【課題を解決するための手段】

【0005】

本発明の第１の態様は、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤を提供する。本発明に係る製剤では、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルは、濃度が高く、粒径が制御可能であり、限られた注射体積で高い投与量を得て、持続的な薬物放出の効果を達成することができる。上記製剤は、懸濁液の形態でプレフィルドシリンジに保存されてもよく、凍結乾燥粉末の形態でバイアル瓶に保存されてもよく、前者は直接使用でき、後者は、おそろいの無菌注射用水と混合されて懸濁液を調製して、筋肉内注射又は皮下注射によって使用される。メマンチン経口錠剤と比べて、本発明に係る製剤は、以下の利点を含む：
（１）懸濁液中のＡＰＩ（医薬品有効成分）は、不溶性粒子として存在し、溶解度が低く、薬物注射後の徐放効果が明らかであり、投与回数を大幅に減らし、薬物作用時間を延長し、患者のコンプライアンスを向上させることができ、
（２）上記製剤は、薬物積載量が高く、少なくとも１週間以上の投与量を得ることができ、
（３）懸濁液中のＡＰＩは、粒度が制御可能であり、高い注射可能性を有し、
（４）懸濁液は、凍結乾燥された後、安定性が高く、貯蔵及び輸送に役立ち、
（５）上記製剤は、薬物放出が安定し、服用漏れによる臨床指標の変動を避けることができる。

【0006】

本発明の第２の態様は、本発明に記載の（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤の調製方法を提供する。本発明に係る調製方法は、簡単で実行しやすく、安定性及び安全性が高く、工業化生産に適する。上記調製方法では、凍結乾燥ステップをさらに追加して、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルの凍結乾燥製剤を調製することができる。

【0007】

本発明の第３の態様は、アルツハイマー病を治療するための薬物の調製における（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤の用途を提供する。
用語の定義

【0008】

本発明は、すべての代替、修正及び同等物をカバーすることを意図し、それらはいずれも特許請求の範囲によって定義された本発明の範囲内に含まれる。当業者は、本明細書に記載されたものに類似又は同等の種々の方法及び材料がいずれも本発明を実施するために使用され得ることを認識すべきである。本発明は、本明細書に記載の方法及び材料に限定されない。参照される文献、特許や類似資料の１つ又は複数が本願と異なるか又は矛盾する場合（定義されている用語、用語使用、説明された技術などを含むが、これらに限定されない）、本願を基準にする。

【0009】

なお、明瞭にするために、複数の独立した実施形態において本発明のいくつかの特徴を説明するが、単一の実施例において組み合わせとして提供してもよい。これに対して、便宜上、単一の実施形態において本発明の各種の特徴を説明するが、単独に又は任意の適切なサブ組合せとして提供してもよい。

【0010】

特に断らない限り、本発明に使用されるすべての科学用語は、当業者の一般的な理解と同じ意味を有する。本発明に係るすべての特許及び公開出版物は引用により全体として本発明に組み込まれている。

【0011】

用語「含有する」又は「含む」は、開放式表現であり、つまり、本発明で明記された内容を含むが、その他の内容を除外するものではない。

【0012】

本発明の文脈において、本明細書に開示されているすべての数は、「約」又は「おおよそ」という単語が使用されているか否かにかかわらず、近似値である。開示された数値に基づいて、各数の値は、±１％、±２％、±３％、±４％又は±５％などの±１０％以内又は当業者によって考慮されるとき合理的な差だけ変動する場合がある。

【0013】

用語「Ｄ［４，３］」は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００レーザー粒度測定器で測定された体積加重平均値を指す。

【0014】

用語「Ｄｖ１０」は、１つのサンプルの粒度体積分布の累積百分率が１０％に達するときに対応する粒径を指し、用語「Ｄｖ５０」は、１つのサンプルの粒度体積分布の累積百分率が５０％に達するときに対応する粒径を指し、用語「Ｄｖ９０」は、１つのサンプルの粒度体積分布の累積百分率が９０％に達するときに対応する粒径を指す。

【0015】

ＬＣ／ＭＳ／ＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析を指す。

【0016】

「持続放出」は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析機器でサンプルを検出し、その検出限界に応じて、メマンチン（１－アミノ－３，５－ジメチルアダマンチルアミン）の薬物血中濃度を検出できることを指す。

【0017】

濃度「ｍｇ／ｍＬ」は、ミリグラム／ミリリットルを指し、重量／体積であり、上記体積は、凍結乾燥前の懸濁液又は凍結乾燥後に再溶解された後の懸濁液を含む懸濁液の体積である。

【0018】

μｍはマイクロメートル、μＬはマイクロリットル、Ｌはリットル、ｍｍはミリメートル、ｍＬはミリリットル、ｎｍはナノメートル、ｎｇはナノグラム、ｋｇはキログラム、ｍｉｎは分、ｄは日、Ｈｚはヘルツ、ｇはグラム、ｑ．ｓ．は適量、ｍｂａｒはミリバール、Ｖはボルト、℃は摂氏度を指す。
発明の詳細な説明

【0019】

従来技術の不足に対して、鋭意検討し研究した後、本発明は、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルを含む注射製剤を提供する。本発明に係る製剤は、懸濁液の形態であってもよく、凍結乾燥粉末の形態であってもよく、前者は直接使用でき、後者は、おそろいの無菌注射用水と混合されて懸濁液を調製することにより使用され、筋肉内注射又は皮下注射によって使用される。メマンチン経口錠剤と比べて、本発明に係る製剤は、薬物積載量が高く、注射後に薬物を徐々に持続放出することができ、少なくとも１週間以上に持続放出することができ、投与回数を大幅に減らし、ピークトラフ変動を回避することにより、患者の治療コンプライアンス及び安全性を向上させることができる。本発明に係る注射製剤は、安定性が高く、貯蔵及び輸送に役立つ。そして、上記製剤が懸濁液の形態である場合、懸濁液中の（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルは、粒度が制御可能であり、高い注射可能性を有し、その生物学的利用能の向上に有利となる。

【0020】

本発明に係る（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤は、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤｖ５０範囲が１．０μｍ～２０．０μｍであってもよい。いくつかの実施形態において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤｖ５０範囲は、１．０μｍ～１５．０μｍ又は１．０μｍ～１０．０μｍ又は１．０μｍ～５．０μｍ又は１．０μｍ～２．０μｍ又は１．０μｍ～３．０μｍ又は１．０μｍ～４．０μｍ又は１．０μｍ～６．０μｍ又は１．０μｍ～７．０μｍ又は１．０μｍ～８．０μｍ又は２．０μｍ～５．０μｍ又は２．０μｍ～８．０μｍ又は５．０μｍ～８．０μｍ又は８．０μｍ～１５．０μｍである。いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤｖ５０範囲は、５．０μｍ～１０．０μｍである。いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤｖ５０範囲は、５．０μｍ～１５．０μｍである。いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤｖ５０範囲は、５．０μｍ～２０．０μｍである。いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤｖ５０範囲は、１０．０μｍ～１５．０μｍである。いくつかの実施形態において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤｖ５０範囲は、１０．０μｍ～２０．０μｍである。いくつかの実施形態において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤｖ５０範囲は、１５．０μｍ～２０．０μｍである。いくつかの実施形態において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤｖ５０範囲は、３．０μｍ～７．０μｍである。

【0021】

前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤では、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤｖ１０範囲は、０．１μｍ～５．０μｍであってもよい。いくつかの実施形態において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤｖ１０範囲は、１．０μｍ～３．０μｍである。いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤｖ１０範囲は、１．０μｍ～２．０μｍである。いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤｖ１０範囲は、１．０μｍ～３．０μｍである。いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤｖ１０範囲は、１．０μｍ～５．０μｍである。いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤｖ１０範囲は、２．０μｍ～３．０μｍである。いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤｖ１０範囲は、２．０μｍ～５．０μｍである。いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤｖ１０範囲は、３．０μｍ～５．０μｍである。

【0022】

前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤では、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤｖ９０範囲は、５．０μｍ～６０．０μｍであってもよい。いくつかの実施形態において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤｖ９０範囲は、５．０μｍ～２０．０μｍである。いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤｖ９０範囲は、５．０μｍ～１０．０μｍである。いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤｖ９０範囲は、５．０μｍ～３０．０μｍである。いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤｖ９０範囲は、１０．０μｍ～２０．０μｍである。いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤｖ９０範囲は、１０．０μｍ～３０．０μｍである。いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤｖ９０範囲は、１０．０μｍ～６０．０μｍである。いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤｖ９０範囲は、２０．０μｍ～３０．０μｍである。いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤｖ９０範囲は、２０．０μｍ～６０．０μｍである。いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤｖ９０範囲は、３０．０μｍ～６０．０μｍである。

【0023】

いくつかの実施形態において、本発明に係る（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤では、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルは、Ｄｖ５０範囲が１．０μｍ～２０．０μｍであり、Ｄｖ１０範囲が０．１μｍ～５．０μｍであり、Ｄｖ９０範囲が５．０μｍ～６０．０μｍである。

【0024】

前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤では、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤ［４，３］範囲は、１．０μｍ～３０．０μｍであってもよい。いくつかの実施形態において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤ［４，３］範囲は、３．０μｍ～２０．０μｍである。いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤ［４，３］範囲は、１．０μｍ～５．０μｍである。いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤ［４，３］範囲は、１．０μｍ～１０．０μｍである。いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤ［４，３］範囲は、１．０μｍ～２０．０μｍである。いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤ［４，３］範囲は、５．０μｍ～１０．０μｍである。いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤ［４，３］範囲は、５．０μｍ～２０．０μｍである。いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤ［４，３］範囲は、５．０μｍ～３０．０μｍである。いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤ［４，３］範囲は、１０．０μｍ～２０．０μｍである。いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤ［４，３］範囲は、１０．０μｍ～３０．０μｍである。いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤ［４，３］範囲は、２０．０μｍ～３０．０μｍである。

【0025】

いくつかの実施形態において、本発明に係る（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤では、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルは、Ｄｖ５０範囲が１．０μｍ～２０．０μｍであり、Ｄｖ１０範囲が０．１μｍ～５．０μｍであり、Ｄｖ９０範囲が５．０μｍ～６０．０μｍであり、Ｄ［４，３］範囲が１．０μｍ～３０．０μｍである。

【0026】

本発明に係る（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤は、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルと担体とを含む。

【0027】

いくつかの実施形態において、本発明に係る（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤は、
（ａ）（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルと、
（ｂ）担体と、
（ｃ）注射用水と、を含む。

【0028】

いくつかの実施形態において、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤は、
（ａ）濃度範囲が１０５．０ｍｇ／ｍＬ～３００．０ｍｇ／ｍＬである（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルと、
（ｂ）担体と、任意に、
（ｃ）注射用水と、を含み、
前記製剤は、少なくとも１週間の期間にメマンチンを持続放出する。

【0029】

前記担体は、安定剤、懸濁剤、ｐＨ調整剤、浸透圧調整剤、凍結乾燥保護剤から選択される少なくとも１種を含む。

【0030】

いくつかの実施形態において、前記担体は、安定剤及び／又は懸濁剤及び／又は浸透圧調整剤及び／又は凍結乾燥保護剤及び／又はｐＨ調整剤を含む。

【0031】

本発明に記載の（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤は、安定剤を含んでもよい。

【0032】

前記安定剤の濃度範囲は、５．０ｍｇ／ｍＬ～４８．０ｍｇ／ｍＬであってもよい。いくつかの実施形態において、前記安定剤の濃度は、１０．０ｍｇ／ｍＬ～３５．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記安定剤の濃度範囲は、６．０ｍｇ／ｍＬ～１０．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記安定剤の濃度範囲は、６．０ｍｇ／ｍＬ～１５．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記安定剤の濃度範囲は、６．０ｍｇ／ｍＬ～２０．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記安定剤の濃度範囲は、６．０ｍｇ／ｍＬ～３０．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記安定剤の濃度範囲は、６．０ｍｇ／ｍＬ～３５．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記安定剤の濃度範囲は、１０．０ｍｇ／ｍＬ～１５．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記安定剤の濃度範囲は、１０．０ｍｇ／ｍＬ～２０．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記安定剤の濃度範囲は、１０．０ｍｇ／ｍＬ～３０．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記安定剤の濃度範囲は、１０．０ｍｇ／ｍＬ～３５．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記安定剤の濃度範囲は、１０．０ｍｇ／ｍＬ～４８．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記安定剤の濃度範囲は、１５．０ｍｇ／ｍＬ～２０．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記安定剤の濃度範囲は、１５．０ｍｇ／ｍＬ～３０．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記安定剤の濃度範囲は、１５．０ｍｇ／ｍＬ～３５．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記安定剤の濃度範囲は、１５．０ｍｇ／ｍＬ～４８．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記安定剤の濃度範囲は、２０．０ｍｇ／ｍＬ～３０．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記安定剤の濃度範囲は、２０．０ｍｇ／ｍＬ～３５．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記安定剤の濃度範囲は、２０．０ｍｇ／ｍＬ～４８．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記安定剤の濃度範囲は、３０．０ｍｇ／ｍＬ～３５．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記安定剤の濃度範囲は、３０．０ｍｇ／ｍＬ～４８．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記安定剤の濃度範囲は、３５．０ｍｇ／ｍＬ～４８．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記安定剤の濃度範囲は、５．０ｍｇ／ｍＬ～２５．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記安定剤の濃度は、７．９ｍｇ／ｍＬ、１４．５ｍｇ／ｍＬ、１５．０ｍｇ／ｍＬ、１７．０ｍｇ／ｍＬ、２０．０ｍｇ／ｍＬ、３０．０ｍｇ／ｍＬ又は３５．０ｍｇ／ｍＬである。

【0033】

前記安定剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、スパン２０、レシチン、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７及びポリオキシル１５ヒドロキシステアレートから選択される少なくとも１種を含む。いくつかの実施例において、前記安定剤は、ポリソルベート８０である。いくつかの実施例において、前記安定剤は、ポリソルベート８０とスパン２０との混合物である。いくつかの実施例において、前記安定剤は、ポリソルベート２０とスパン２０との混合物である。いくつかの実施例において、前記安定剤は、ポロキサマー３３８である。いくつかの実施例において、前記安定剤は、ポロキサマー１８８である。

【0034】

前記ポリソルベート８０の濃度範囲は、２．０ｍｇ／ｍＬ～３０．０ｍｇ／ｍＬであってもよい。いくつかの実施形態において、前記ポリソルベート８０の濃度は、５．０ｍｇ／ｍＬ～３０．０ｍｇ／ｍＬ又は５．０ｍｇ／ｍＬ～１５．０ｍｇ／ｍＬ又は１０．０ｍｇ／ｍＬ～２０．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記ポリソルベート８０の濃度範囲は、５．０ｍｇ／ｍＬ～１０．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記ポリソルベート８０の濃度範囲は、５．０ｍｇ／ｍＬ～２０．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記ポリソルベート８０の濃度範囲は、１０．０ｍｇ／ｍＬ～１５．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記ポリソルベート８０の濃度範囲は、１０．０ｍｇ／ｍＬ～３０．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記ポリソルベート８０の濃度範囲は、１５．０ｍｇ／ｍＬ～２０．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記ポリソルベート８０の濃度範囲は、１５．０ｍｇ／ｍＬ～３０．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記ポリソルベート８０の濃度範囲は、２０．０ｍｇ／ｍＬ～３０．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記ポリソルベート８０の濃度は、５．５ｍｇ／ｍＬ、１０．０ｍｇ／ｍＬ、１５．０ｍｇ／ｍＬ、２０．０ｍｇ／ｍＬ又は３０．０ｍｇ／ｍＬである。

【0035】

前記スパン２０の濃度範囲は、０ｍｇ／ｍＬ～１５．０ｍｇ／ｍＬであってもよい。いくつかの実施形態において、前記スパン２０の濃度は、２．５ｍｇ／ｍＬ～１０．０ｍｇ／ｍＬ又は５．０ｍｇ／ｍＬ～１２．５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記スパン２０の濃度範囲は、１．０ｍｇ／ｍＬ～２．５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記スパン２０の濃度範囲は、１．０ｍｇ／ｍＬ～５．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記スパン２０の濃度範囲は、１．０ｍｇ／ｍＬ～１０．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記スパン２０の濃度範囲は、１．０ｍｇ／ｍＬ～１２．５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記スパン２０の濃度範囲は、２．５ｍｇ／ｍＬ～５．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記スパン２０の濃度範囲は、２．５ｍｇ／ｍＬ～１２．５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記スパン２０の濃度範囲は、２．５ｍｇ／ｍＬ～１８．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記スパン２０の濃度範囲は、５．０ｍｇ／ｍＬ～１０．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記スパン２０の濃度範囲は、５．０ｍｇ／ｍＬ～１８．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記スパン２０の濃度範囲は、１０．０ｍｇ／ｍＬ～１２．５ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記スパン２０の濃度範囲は、１０．０ｍｇ／ｍＬ～１８．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記スパン２０の濃度は、２．５ｍｇ／ｍＬ又は５．０ｍｇ／ｍＬである。

【0036】

いくつかの実施形態において、前記安定剤は、ポリソルベート８０とスパン２０との混合物であり、前記ポリソルベート８０とスパン２０との濃度の割合範囲は、１：１～６：１である。いくつかの実施例において、前記ポリソルベート８０とスパン２０との濃度の割合は２：１であり、いくつかの実施例において、前記ポリソルベート８０とスパン２０との濃度の割合は２．４：１であり、いくつかの実施例において、前記ポリソルベート８０とスパン２０との濃度の割合は３：１であり、いくつかの実施例において、前記ポリソルベート８０とスパン２０との濃度の割合は４：１であり、いくつかの実施例において、前記ポリソルベート８０とスパン２０との濃度の割合は４．８：１であり、いくつかの実施例において、前記ポリソルベート８０とスパン２０との濃度の割合は６：１である。

【0037】

本発明に記載の（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤は、懸濁剤をさらに含んでもよい。

【0038】

前記懸濁剤の濃度範囲は、０．３５ｍｇ／ｍＬ～１２５．０ｍｇ／ｍＬであってもよい。いくつかの実施形態において、前記懸濁剤の濃度範囲は、４０．０ｍｇ／ｍＬ～１００．０ｍｇ／ｍＬ又は５０．０ｍｇ／ｍＬ～１２０．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記懸濁剤の濃度範囲は、４０．０ｍｇ／ｍＬ～６０．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記懸濁剤の濃度範囲は、４０．０ｍｇ／ｍＬ～８０．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記懸濁剤の濃度範囲は、４０．０ｍｇ／ｍＬ～１２５．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記懸濁剤の濃度範囲は、６０．０ｍｇ／ｍＬ～８０．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記懸濁剤の濃度範囲は、６０．０ｍｇ／ｍＬ～１００．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記懸濁剤の濃度範囲は、６０．０ｍｇ／ｍＬ～１２５．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記懸濁剤の濃度範囲は、８０．０ｍｇ／ｍＬ～１００．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記懸濁剤の濃度範囲は、８０．０ｍｇ／ｍＬ～１２５．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記懸濁剤の濃度範囲は、１００．０ｍｇ／ｍＬ～１２５．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記懸濁剤の濃度範囲は、０．３５ｍｇ／ｍＬ～２．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記懸濁剤の濃度範囲は、０．３５ｍｇ／ｍＬ～５．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記懸濁剤の濃度範囲は、０．３５ｍｇ／ｍＬ～２０．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記懸濁剤の濃度は、１０．０ｍｇ／ｍＬ、４０．０ｍｇ／ｍＬ、６０．０ｍｇ／ｍＬ、８０．０ｍｇ／ｍＬ又は１００．０ｍｇ／ｍＬである。

【0039】

前記懸濁剤は、デキストラン、ゼラチン、ヒプロメロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ポリエチレングリコール３３５０、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドンから選択される少なくとも１種を含む。いくつかの実施例において、前記懸濁剤は、ポリエチレングリコール４０００であり、いくつかの実施例において、前記懸濁剤は、ポリエチレングリコール３３５０であり、いくつかの実施例において、前記懸濁剤は、ポリエチレングリコール６０００であり、いくつかの実施例において、前記懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウムである。いくつかの実施例において、前記懸濁剤は、ポリビニルピロリドンＫ１２であり、いくつかの実施例において、前記懸濁剤は、ポリビニルピロリドンＫ３０である。

【0040】

いくつかの実施形態において、前記懸濁剤としてのポリエチレングリコール４０００の濃度範囲は、３５．０ｍｇ／ｍＬ～１２５．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、懸濁剤としてのポリエチレングリコール４０００の濃度範囲は、５０．０ｍｇ／ｍＬ～１２０．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、懸濁剤としてのポリエチレングリコール４０００の濃度範囲は、４０．０ｍｇ／ｍＬ～６０．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、懸濁剤としてのポリエチレングリコール４０００の濃度範囲は、４０．０ｍｇ／ｍＬ～８０．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、懸濁剤としてのポリエチレングリコール４０００の濃度範囲は、４０．０ｍｇ／ｍＬ～１２５．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、懸濁剤としてのポリエチレングリコール４０００の濃度範囲は、６０．０ｍｇ／ｍＬ～８０．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、懸濁剤としてのポリエチレングリコール４０００の濃度範囲は、６０．０ｍｇ／ｍＬ～１００．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、懸濁剤としてのポリエチレングリコール４０００の濃度範囲は、６０．０ｍｇ／ｍＬ～１２５．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、懸濁剤としてのポリエチレングリコール４０００の濃度範囲は、８０．０ｍｇ／ｍＬ～１００．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、懸濁剤としてのポリエチレングリコール４０００の濃度範囲は、８０．０ｍｇ／ｍＬ～１２５．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、懸濁剤としてのポリエチレングリコール４０００の濃度範囲は、１００．０ｍｇ／ｍＬ～１２５．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、懸濁剤としてのポリエチレングリコール４０００の濃度は、４０．０ｍｇ／ｍＬ、６０．０ｍｇ／ｍＬ、８０．０ｍｇ／ｍＬ又は１００．０ｍｇ／ｍＬである。

【0041】

本発明に記載の（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤は、ｐＨ調整剤をさらに含んでもよい。

【0042】

前記ｐＨ調整剤は、塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸及びその塩、酒石酸及びその塩、酢酸及びその塩、クエン酸及びその塩、炭酸及びその塩から選択される少なくとも１種を含む。いくつかの実施例において、前記ｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウムであり、いくつかの実施例において、前記ｐＨ調整剤は、リン酸及びその塩であり、いくつかの実施例において、前記ｐＨ調整剤は、クエン酸及びその塩である。

【0043】

いくつかの実施形態において、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤は、安定剤及び懸濁剤を含む。

【0044】

いくつかの実施形態において、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤は、懸濁剤及びｐＨ調整剤を含む。

【0045】

いくつかの実施形態において、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤は、安定剤及びｐＨ調整剤を含む。

【0046】

いくつかの実施形態において、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤は、安定剤、懸濁剤及びｐＨ調整剤を含む。

【0047】

本発明に記載の（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤は、浸透圧調整剤を含んでもよい。

【0048】

本発明に記載の（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤は、凍結乾燥保護剤を含んでもよい。

【0049】

いくつかの実施形態において、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤は、安定剤及び／又は懸濁剤及び／又は浸透圧調整剤及び／又は凍結乾燥保護剤及び／又はｐＨ調整剤を含む。

【0050】

いくつかの実施形態において、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤は、安定剤及び／又は懸濁剤を含む。

【0051】

いくつかの実施形態において、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤は、安定剤、懸濁剤、ｐＨ調整剤及び浸透圧調整剤を含む。

【0052】

いくつかの実施形態において、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤は、安定剤、懸濁剤、浸透圧調整剤及び凍結乾燥保護剤を含む。

【0053】

いくつかの実施形態において、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤は、安定剤、懸濁剤及びｐＨ調整剤を含む。

【0054】

いくつかの実施形態において、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤は、安定剤及び浸透圧調整剤を含む。

【0055】

いくつかの実施形態において、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤は、安定剤、懸濁剤及び浸透圧調整剤を含む。

【0056】

いくつかの実施形態において、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤は、安定剤、懸濁剤及び凍結乾燥保護剤を含む。

【0057】

前記浸透圧調整剤は、無水リン酸水素二ナトリウム、クエン酸一水和物、塩化ナトリウム、グルコース、グリセリン及びクエン酸から選択される少なくとも１種を含む。

【0058】

前記凍結乾燥保護剤は、ポリエチレングリコール３３５０、ポリエチレングリコール４０００、マンニトール、ソルビトール、グルコース、スクロース、ラクトース、デキストラン、トレハロース及びグリシンから選択される少なくとも１種を含む。いくつかの例において、前記凍結乾燥保護剤は、ポリエチレングリコール３３５０である。いくつかの例において、前記凍結乾燥保護剤は、ポリエチレングリコール４０００である。

【0059】

前記凍結乾燥保護剤の濃度範囲は、５０．０ｍｇ／ｍＬ～１５０．０ｍｇ／ｍＬであってもよい。いくつかの実施例において、前記凍結乾燥保護剤の濃度範囲は、８０．０ｍｇ／ｍＬ～１２５．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記凍結乾燥保護剤の濃度範囲は、５０．０ｍｇ／ｍＬ～８０．０ｍｇ／ｍＬであり、いくつかの実施例において、前記凍結乾燥保護剤の濃度範囲は、５０．０ｍｇ／ｍＬ～１００．０ｍｇ／ｍＬであり、いくつかの実施例において、前記凍結乾燥保護剤の濃度範囲は、５０．０ｍｇ／ｍＬ～１２５．０ｍｇ／ｍＬであり、いくつかの実施例において、前記凍結乾燥保護剤の濃度範囲は、８０．０ｍｇ／ｍＬ～１００．０ｍｇ／ｍＬであり、いくつかの実施例において、前記凍結乾燥保護剤の濃度範囲は、８０．０ｍｇ／ｍＬ～１５０．０ｍｇ／ｍＬであり、いくつかの実施例において、前記凍結乾燥保護剤の濃度範囲は、１００．０ｍｇ／ｍＬ～１２５．０ｍｇ／ｍＬであり、いくつかの実施例において、前記凍結乾燥保護剤の濃度範囲は、１００．０ｍｇ／ｍＬ～１５０．０ｍｇ／ｍＬであり、いくつかの実施例において、前記凍結乾燥保護剤の濃度範囲は、１２５．０ｍｇ／ｍＬ～１５０．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの例において、前記凍結乾燥保護剤の濃度は、８０．０ｍｇ／ｍＬ、９０．０ｍｇ／ｍＬ、１００．０ｍｇ／ｍＬ又は１２５．０ｍｇ／ｍＬである。

【0060】

本発明に記載の（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤は、薬物積載量が高く、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルの濃度範囲は、１０５．０ｍｇ／ｍＬ～３００．０ｍｇ／ｍＬであってもよい。いくつかの実施例において、前記注射製剤では、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルの濃度範囲は、１２５．０ｍｇ／ｍＬ～２５０．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルの濃度範囲は、１０５．０ｍｇ／ｍＬ～１５０．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルの濃度範囲は、１０５．０ｍｇ／ｍＬ～２００．０ｍｇ／ｍＬであり、いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルの濃度範囲は、１０５．０ｍｇ／ｍＬ～２５０．０ｍｇ／ｍＬであり、いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルの濃度範囲は、１５０．０ｍｇ／ｍＬ～２００．０ｍｇ／ｍＬであり、いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルの濃度範囲は、１５０．０ｍｇ／ｍＬ～２５０．０ｍｇ／ｍＬであり、いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルの濃度範囲は、１５０．０ｍｇ／ｍＬ～３００．０ｍｇ／ｍＬであり、いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルの濃度範囲は、２００．０ｍｇ／ｍＬ～２５０．０ｍｇ／ｍＬであり、いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルの濃度範囲は、２００．０ｍｇ／ｍＬ～３００．０ｍｇ／ｍＬであり、いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルの濃度範囲は、２５０．０ｍｇ／ｍＬ～３００．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施例において、前記注射製剤では、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルの濃度は、１００ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１５０．０ｍｇ／ｍＬ、２００．０ｍｇ／ｍＬ、２５０．０ｍｇ／ｍＬ又は３００．０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、前記注射製剤では、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルの濃度は、１２５．０ｍｇ／ｍＬであり、生物学的利用能の高い製剤を得ることに有利となる。

【0061】

本発明に記載の（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤のｐＨ範囲は、６．０～９．０であってもよい。いくつかの実施例において、前記製剤のｐＨ範囲は、６．５～７．５又は６．５～８．０又は７．０～８．０又は６．０～７．０である。いくつかの実施例において、前記製剤のｐＨ範囲は、７．０～７．５である。いくつかの実施例において、前記製剤のｐＨ範囲は、６．５～７．０である。

【0062】

本発明に記載の（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤は、注射後に、少なくとも１週間の期間にメマンチンを持続放出する。

【0063】

本発明に記載の（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤は、懸濁液の形態であってもよく、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルのＤｖ５０範囲が、１．０μｍ～２０．０μｍであり、前記製剤は、少なくとも２週間、最大４週間以上、例えば最大６週間の期間にメマンチンを持続放出する。

【0064】

本発明に記載の（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤は、懸濁液の形態であってもよく、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルの濃度範囲が、１０５．０ｍｇ／ｍＬ～３００．０ｍｇ／ｍＬであり、前記製剤は、少なくとも２週間、最大４週間以上、例えば最大６週間の期間にメマンチンを持続放出する。

【0065】

本発明に記載の（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤は、即時使用可能な液体注射剤又は凍結乾燥製剤であってもよく、前記凍結乾燥製剤は、使用前に注射用水で再溶解される必要がある。いくつかの実施例において、即時使用可能な液体注射剤であり、いくつかの実施例において、凍結乾燥粉末注射剤である。

【0066】

いくつかの実施形態において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤は、ケーキの形態である凍結乾燥製剤である。

【0067】

いくつかの実施形態において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル凍結乾燥製剤のｐＨ範囲は、６．０～９．０であってもよい。いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル凍結乾燥製剤のｐＨ範囲は、６．５～７．５又は６．５～８．０又は７．０～８．０又は６．０～７．０である。いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル凍結乾燥製剤のｐＨ範囲は、７．０～７．５である。いくつかの実施例において、前記（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル凍結乾燥製剤のｐＨ範囲は、６．５～７．０である。

【0068】

いくつかの実施形態において、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤は、
（ａ）（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルと、
（ｂ）ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、及びポリソルベート８０とスパン２０との混合物から選択される安定剤と、及び／又は
（ｃ）ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール３３５０、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドンから選択される懸濁剤と、を含む。

【0069】

いくつかの実施形態において、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤は、
（ａ）濃度範囲が１０５．０ｍｇ／ｍＬ～３００．０ｍｇ／ｍＬである（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルと、
（ｂ）ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０７、及びポリソルベート８０とスパン２０との混合物から選択され、濃度範囲が５．０ｍｇ／ｍＬ～４８．０ｍｇ／ｍＬである安定剤と、及び／又は
（ｃ）ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール３３５０、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドンから選択され、濃度範囲が０．３５ｍｇ／ｍＬ～１２５．０ｍｇ／ｍＬである懸濁剤と、を含む。

【0070】

いくつかの実施形態において、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤は、
（ａ）濃度範囲が１０５．０ｍｇ／ｍＬ～３００．０ｍｇ／ｍＬである（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルと、
（ｂ）濃度範囲が６．０ｍｇ／ｍＬ～４８．０ｍｇ／ｍＬであるポリソルベート８０とスパン２０との混合物と、及び／又は
（ｃ）濃度範囲が３５．０ｍｇ／ｍＬ～１２５．０ｍｇ／ｍＬであるポリエチレングリコール４０００と、を含み、
任意に、ｐＨ調整剤を含む。

【0071】

いくつかの実施形態において、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤は、
（ａ）濃度範囲が１２５．０ｍｇ／ｍＬ～２５０．０ｍｇ／ｍＬである（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルと、
（ｂ）濃度範囲が５０．０ｍｇ／ｍＬ～１２０．０ｍｇ／ｍＬであるポリエチレングリコール４０００と、及び／又は
（ｃ）濃度範囲が５．０ｍｇ／ｍＬ～２５．０ｍｇ／ｍＬであるポリソルベート８０とスパン２０との混合物と、を含み、
任意に、ｐＨ調整剤を含む。

【0072】

いくつかの実施形態において、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤は、
（ａ）濃度が１２５．０ｍｇ／ｍＬである（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルと、
（ｂ）濃度が８．０ｍｇ／ｍＬであるポリソルベート８０とスパン２０との混合物と
（ｃ）濃度が１００．０ｍｇ／ｍＬであるポリエチレングリコール４０００と、を含む。

【0073】

いくつかの実施形態において、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤は、
（ａ）濃度が２５０．０ｍｇ／ｍＬである（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルと、
（ｂ）濃度が２５．０ｍｇ／ｍＬであるポリソルベート８０とスパン２０との混合物と、
（ｃ）濃度が１２０．０ｍｇ／ｍＬであるポリエチレングリコール４０００と、を含む。

【0074】

別の態様では、本発明は、上記いずれかの（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤の調製方法を提供する。

【0075】

（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤の調製方法は、
（ａ）安定剤を水と混合して、任意に、懸濁剤を添加するステップと、
（ｂ）（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルを添加して、懸濁液を得るステップと、
（ｃ）任意に、ｐＨ調整剤で調整して、定容するステップと、
（ｄ）上記懸濁液を粉砕して、最終懸濁液を得るステップと、を含む。

【0076】

いくつかの実施例において、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤の調製方法は、
（ａ）安定剤及び懸濁剤を水と混合して、任意に、ｐＨ調整剤及び浸透圧調整剤を添加するステップと、
（ｂ）（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルを添加して、懸濁液を得るステップと、
（ｃ）任意に、ｐＨ調整剤でｐＨを６．０～９．０に調整して、定容するステップと、
（ｄ）上記懸濁液を粉砕して、最終懸濁液を得るステップと、を含む。

【0077】

いくつかの実施例において、上記懸濁液は、ボールミルで粉砕される。

【0078】

いくつかの実施例において、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤の調製方法は、
（ａ）ポリソルベート８０及びスパン２０を水と混合して、任意に、ｐＨ調整剤及び浸透圧調整剤を添加するステップと、
（ｂ）ポリエチレングリコール４０００を添加するステップと、
（ｃ）（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルを添加して、懸濁液を得て、ｐＨ値を６．５～７．５に調整して、定容するステップと、
（ｄ）上記懸濁液を遊星型ボールミルで粉砕して、最終懸濁液を得るステップと、を含む。

【0079】

本発明に記載の（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤の調製方法では、湿式粉砕技術が使用でき、粉砕ビーズの材質は、相溶性の高いジルコニアである。

【0080】

本発明に記載の（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤の調製方法は、凍結乾燥製剤を調製するステップをさらに含んでもよく、前記凍結乾燥製剤を調製するステップは、前記最終懸濁液を凍結乾燥させるステップを含む。いくつかの実施例において、前記凍結乾燥は、前記最終懸濁液を－３０℃以下に冷却し、かつ前記冷却された最終懸濁液を０℃未満で乾燥させることを含む。いくつかの実施例において、前記最終懸濁液の凍結乾燥は、
（１）最終懸濁液を－４５℃で冷却することを含む予備凍結段階と、
（２）冷却された最終懸濁液を０℃未満で乾燥させる初期乾燥段階と、
（３）冷却された最終懸濁液を０℃を超える温度で乾燥させて（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル凍結乾燥製剤を得る二次乾燥段階と、を含む。

【0081】

本発明は、アルツハイマー病を治療するための薬物の調製における前述の（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤の用途をさらに提供する。

【0082】

アルツハイマー病を治療するための薬物の調製における（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤の用途では、前記薬物は、筋肉内注射又は皮下注射することができる。

【図面の簡単な説明】

【0083】

【図1】本発明の実施例１３の製剤（実施例１３の０１、０２バッチのサンプル）をラットに注射した後の、メマンチンの平均血漿濃度と時間との関係を説明するグラフである。

【図2】実施例１３のサンプルのインビトロ溶解プロファイルである。

【図3】本発明の実施例１４のサンプル（実施例１４の第０１～０５号のサンプル）をラットに注射した後の、メマンチンの平均血漿濃度と時間との関係を説明するグラフである。

【図4】本発明の実施例１４のサンプル（実施例１４の第０６～１０号のサンプル）を犬に注射した後の、メマンチンの平均血漿濃度と時間との関係を説明するグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0084】

本発明の実施例の一般的な方法は、以下の１～６のとおりである。

【0085】

１、（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル懸濁液の粒度測定機器のパラメータ：
機器：Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ３０００粒度測定器、サンプラ：Ｈｙｄｒｏ ３０００ＳＭ（Ａ）、粒子屈折率：１．４３６、分散剤屈折率：１．３３、分散剤：精製水、バックグラウンド測定時間：１２Ｓ、サンプル測定時間：１０Ｓ、遮光度：１０％～２０％、撹拌速度：２０００回転／分、分析モデル：汎用、測定範囲：０．００５～２０００μｍ、粒子吸収率：０．１、測定を３回繰り返して、平均値を作成した。

【0086】

２、（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル懸濁液のゼータ電位測定：マルバーンナノ粒度電位測定器を用いて、サンプルを精製水で３００倍に希釈し、測定を３回繰り返して、平均値を作成した。

【0087】

３、（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル懸濁液の粘度測定機器のパラメータ：
サンプラ：モジュラーレオメータ、サンプル測定時間：４ｍｉｎ、撹拌速度：２０００回転／分、プレートとサンプルの間の間隔：０．２ｍｍ、測定治具：ＰＰ－５０、分析モデル：汎用、測定範囲：０～１００００１／ｓ。

【0088】

４、（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルの含有量及び関連物質法：
機器：高速液体クロマトグラフ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ－ＤＡＤ）、カラムクロマトグラフィー：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（商標）Ｃ８、４．６×１００ｍｍ、３．５μｍ、検出器：ＵＶ検出器、検出波長２１０ｎｍ、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、移動相Ａ：１Ｌの超純水を量り取り、１ｍＬのリン酸を添加して、均一に混合すれば得られ、移動相Ｂ：アセトニトリル、希釈剤：水：アセトニトリル＝３０：７０、カラム温度：２５℃。

【0089】

含有量／関連物質の勾配溶出条件は以下のとおりであり、実行時間は７０ｍｉｎ、注入量は２０μｌである。

【表1】

【0090】

５、安定性を検討し、加速条件は、温度が４０℃であり、相対湿度が７５％である。

【0091】

６、凍結乾燥プロセスパラメータを表１に示す。

【0092】

表１：凍結乾燥プロセスパラメータ

【表2】

【0093】

実施例１：粒径の異なる（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル懸濁液の検討
表１－１：処方表

【表3】

【0094】

調製プロセス：
（１）各バッチのポリソルベート８０とスパン２０を、それぞれ総調製量の約６０％の精製水に溶解させ、完全に分散するまで撹拌し、
（２）さらに処方量のポリエチレングリコール４０００、無水リン酸水素二ナトリウム及びクエン酸一水和物をそれぞれ添加し、完全に溶解させるまで撹拌し、
（３）撹拌条件下で、処方量の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルを徐々に添加して、（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル懸濁液を得て、水酸化ナトリウムでｐＨ値を７．０～７．５に調整して、定容し、
（４）上記懸濁液を粉砕した後、粉砕後の懸濁液の粒度分布、ゼータ電位及び粘度を測定した。

【0095】

各バッチのサンプルの粒子の粒度を表１－２に示し、ゼータ電位及び粘度を表１－３に示し、加速条件下で１５日間放置された後の粒子の粒径を表１－４に示し、加速条件下で１５日間放置された後の関連物質を表１－５に示す。

【0096】

表１－２：粉砕後の各バッチの懸濁液中の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル粒子の粒度（単位：μｍ）

【表4】

【0097】

表１－３：各バッチの懸濁液のゼータ電位及び粘度

【表5】

【0098】

表１－２及び１－３の結果によると、（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル粒子の粒度が異なる各バッチのサンプルは、いずれも流動性が高く、かつ注射性が高い懸濁液を形成できる。１μｍ未満の薬物粒子は、バースト放出のリスクがある可能性があり、そして、２０μｍを超える懸濁液粒子は、注射中の注射針通過性に関わる問題がある。実験結果によると、調製された懸濁液粒子の粒径（Ｄ５０）の範囲が１～２０μｍである場合、特性が良好な懸濁液を調製することができる。

【0099】

表１－４：加速条件下で１５日間放置された、０１～０４バッチの懸濁液中の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル粒子の粒度の検討（単位：μｍ）

【表6】

【0100】

表１－５：加速条件下で１５日間放置された、０１～０４バッチの懸濁液中の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルの関連物質の検討

【表7】

【0101】

表１－４及び表１－５の結果によると、０１～０４バッチのサンプルを加速条件下で１５日間放置した後、懸濁液中の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル粒子の粒度及び関連物質には明らかな変化はなく、安定性が高い。

【0102】

実施例２：濃度の異なる（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル懸濁液の検討
表２－１：処方表

【表8】

【0103】

調製プロセス：
（１）ポリソルベート８０とスパン２０を、総調製量の約６０％の精製水に溶解させ、完全に分散するまで撹拌し、
（２）処方量のポリエチレングリコール４０００、無水リン酸水素二ナトリウム及びクエン酸一水和物を添加し、完全に溶解させるまで撹拌し、
（３）撹拌条件下で、処方量の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルを徐々に添加して、（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル懸濁液を得て、ｐＨ値を７．０～７．５に調整して、定容し、
（４）上記懸濁液を粉砕し、粉砕後の懸濁液の粒度分布、ゼータ電位及び粘度を測定した。

【0104】

実験結果を表２－２及び表２－３に示す。

【0105】

表２－２：粉砕後の各バッチの懸濁液中の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル粒子の粒度（単位：μｍ）

【表9】

【0106】

表２－３：各バッチの懸濁液のゼータ電位及び粘度

【表10】

【0107】

結果によると、０１－０７バッチにより、いずれも特性が良好な懸濁液を得ることができる。メマンチン経口錠剤の１日最大投与量が２０ｍｇであり、かつ筋肉内注射の最大体積が４ｍＬであることを考えると、筋肉内注射の場合に２週間以上維持される理論上の最小投与量は２８０ｍｇである。現在販売されている持続性筋肉内注射剤の注射体積がいずれも４ｍＬ未満であるため、２週間以上維持される理論上の投与量を得るために懸濁液の含有量が７０ｍｇ／ｍＬを超える必要があるため、０１バッチを廃棄した。

【0108】

実施例３：安定剤の異なる懸濁液の検討
表３－１：処方表

【表11】

【0109】

調製プロセス：
（１）ポリソルベート８０、ポロキサマー４０７及びポリオキシル１５ヒドロキシステアレートを、それぞれ総調製量の約６０％の精製水に分散し、完全に分散するまで撹拌し、
（２）撹拌条件下で、処方量の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルを徐々に添加して、（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル懸濁液を得て、ｐＨ値を７．０～７．５に調整して、定容し、
（３）上記懸濁液を粉砕した後、粉砕後の懸濁液の粒度分布、ゼータ電位及び粘度を測定した。

【0110】

結果を表３－２及び表３－３に示す。

【0111】

表３－２：粉砕後の各バッチの懸濁液中の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルの粒子粒度（単位：μｍ）

【表12】

【0112】

表３－３：粉砕後の各バッチの懸濁液のゼータ電位及び粘度

【表13】

【0113】

結果によると、ポリソルベート８０、ポロキサマー４０７及びポリオキシル１５ヒドロキシステアレートをそれぞれ安定剤として用いると、いずれも特性が良好な懸濁液を調製することができる。

【0114】

実施例４：安定剤の異なる懸濁液の検討
表４－１：処方表

【表14】

【0115】

調製プロセス：
（１）ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油ＲＨ４０、ポリオキシルヒマシ油ＥＬ３５、及びポリソルベート８０とスパン２０との混合物を、それぞれ総調製量の約６０％の精製水に分散し、完全に溶解するまで撹拌し、
（２）さらに処方量のポリエチレングリコール４０００、無水リン酸水素二ナトリウム及びクエン酸一水和物をそれぞれ添加し、完全に溶解するまで撹拌し、
（３）撹拌条件下で、処方量の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルを徐々に添加して、（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル懸濁液を得て、ｐＨ値を７．０～７．５に調整して、定容し、
（４）上記懸濁液を粉砕した後、粉砕後の懸濁液の粒度分布、ゼータ電位及び粘度を測定し、かつ加速条件下で放置して、安定性を検討した。

【0116】

結果によると、０２バッチ及び０３バッチのサンプルは、粉砕された後、粘度が高く、大量の気泡があり、流動する懸濁液を形成できず、注射可能性がないため、廃棄された。残りのバッチのサンプルの結果を表４－２、表４－３及び表４－４に示す。

【0117】

表４－２：粉砕後の各バッチの懸濁液中の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル粒子の粒度（単位：μｍ）

【表15】

【0118】

表４－３：粉砕後の各バッチの懸濁液のゼータ電位及び粘度

【表16】

【0119】

表４－４：加速条件下で１５日間放置された０１バッチ及び０４バッチのサンプル粒子の粒度の検討（単位：μｍ）

【表17】

【0120】

結果によると、ポリソルベート８０又はポリソルベート８０とスパン２０との混合物を安定剤として使用すると、特性が良好な懸濁液を調製することができ、そして、加速条件下で１５日間放置された後、粒径は基本的に変化しなかった。

【0121】

実施例５：安定剤の投与量の異なる懸濁液の検討
表５－１：処方表

【表18】

【0122】

調製プロセス：
（１）濃度の異なるポリソルベート８０とスパン２０を、それぞれ総調製量の約６０％の精製水に溶解させ、完全に分散するまで撹拌し、
（２）処方量のポリエチレングリコール４０００を添加し、完全に溶解するまで撹拌し、
（３）撹拌条件下で、処方量の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルを徐々に添加して、（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル懸濁液を得て、水酸化ナトリウムでｐＨ値を７．０～７．５に調整して、定容し、
（４）上記懸濁液を粉砕した後、粉砕後の懸濁液の粒度分布を測定した。

【0123】

実験中、０５バッチのサンプルは、粉砕された後、懸濁液がペースト状であり、流動する懸濁液を形成できず、注射可能性がないことが発見したため、廃棄された。他のバッチの結果を表５－２に示す。
表５－２：粉砕後の各バッチの懸濁液中の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル粒子の粒度（単位：μｍ）

【表19】

【0124】

結果によると、０１～０４バッチのサンプルは、いずれも流動性が高く、かつ注射性が高い懸濁液を形成できる。人体に注射する場合の安全性の問題を考慮すると、安定剤の投与量は多すぎてはならない。そして、安定剤の投与量が多すぎると、（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルに対して可溶化効果があり、人体内に注射するとバースト放出をもたらす可能性がある。したがって、本発明は、安定剤の濃度範囲を５ｍｇ／ｍＬ～４８ｍｇ／ｍＬに設定する。

【0125】

実施例６：安定剤の投与量の異なる懸濁液の検討
表６－１：処方表

【表20】

【0126】

調製プロセス：
（１）濃度の異なるポリソルベート８０とスパン２０を、それぞれ総調製量の約６０％の精製水に溶解させ、完全に分散するまで撹拌し、
（２）処方量のポリエチレングリコール４０００、無水リン酸水素二ナトリウム及びクエン酸一水和物を添加し、完全に溶解するまで撹拌し、
（３）撹拌条件下で、処方量の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルを徐々に添加して、（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル懸濁液を得て、ｐＨ値を７．０～７．５に調整して、定容し、
（４）上記懸濁液を粉砕した後、粉砕後の懸濁液の粒度分布、ゼータ電位及び粘度を測定し、関連物質を検出し、かつ加速条件下で放置して、１５日間及び３０日間の安定性を検討した。

【0127】

各バッチのサンプルの粒子粒度を表６－２に示し、ゼータ電位及び粘度を表６－３に示し、加速条件下で１５日間放置された後の粒子の粒径を表６－４に示し、加速条件下で３０日間放置された後の粒子の粒径を表６－５に示す。

【0128】

表６－２：粉砕後の各バッチの懸濁液中の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル粒子の粒度（単位：μｍ）

【表21】

【0129】

表６－３：各バッチの懸濁液のゼータ電位及び粘度

【表22】

【0130】

表６－２及び表６－３の結果によると、０１～０７バッチのサンプルは、いずれも流動性が高く、かつ注射性が高い懸濁液を形成できる。

【0131】

表６－４：加速条件下で１５日間放置された、いくつかのバッチの懸濁液中の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル粒子の粒度の検討（単位：μｍ）

【表23】

【0132】

表６－５：加速条件下で３０日間放置された、いくつかのバッチの懸濁液中の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル粒子の粒度の検討（単位：μｍ）

【表24】

【0133】

表６－４及び６－５の結果によると、いくつかのバッチのサンプルを加速条件下で１５日間又は３０日間放置した後、懸濁液中の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル粒子の粒度には明らかな変化はなく、安定性が高い。

【0134】

実施例７：懸濁剤の異なる懸濁液の検討
表７－１：処方表

【表25】

【0135】

調製プロセス：
（１）ポリソルベート８０とスパン２０を、総調製量の約６０％の精製水に溶解させ、完全に分散するまで撹拌し、
（２）処方量のポリエチレングリコール１０００、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール３３５０、ポリビニルピロリドンＫ１２、カルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｌ２Ｐ、無水リン酸水素二ナトリウム及びクエン酸一水和物をそれぞれ添加し、完全に溶解するまで撹拌し、
（３）撹拌条件下で、処方量の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルを徐々に添加して、（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル懸濁液を得て、ｐＨ値を７．０～７．５に調整して、定容し、
（４）上記懸濁液を粉砕した後、粉砕後の懸濁液の粒度分布、ゼータ電位及び粘度を測定した。

【0136】

実験中、０４バッチのサンプルは、粉砕された後、気泡が多く、流動性が低く、注射可能性がないことが発見したため、廃棄された。残りのバッチのサンプルの結果を表７－２及び表７－３に示す。

【0137】

表７－２：粉砕後の各バッチの懸濁液中の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－６安息香酸メチル粒子の粒度（単位：μｍ）

【表26】

【0138】

表７－３：各バッチの懸濁液のゼータ電位及び粘度

【表27】

【0139】

結果によると、適量のポリエチレングリコール３３５０、ポリエチレングリコール４０００、ポリビニルピロリドンＫ３０又はカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｌ２Ｐをそれぞれ懸濁剤として使用すると、いずれも特性が良好な懸濁液を調製することができる。

【0140】

実施例８：ポリエチレングリコール４０００の投与量の異なる懸濁液の検討
表８－１：処方表

【表28】

【0141】

調製プロセス：
（１）各バッチのポリソルベート８０とスパン２０を、それぞれ総調製量の約６０％の精製水に溶解させ、完全に分散するまで撹拌し、
（２）さらに処方量のポリエチレングリコール４０００、無水リン酸水素二ナトリウム及びクエン酸一水和物をそれぞれ添加し、完全に溶解するまで撹拌し、
（３）撹拌条件下で、処方量の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルを徐々に添加して、（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル懸濁液を得て、ｐＨ値を７．０～７．５に調整して、定容し、
（４）上記懸濁液を粉砕した後、粉砕後の懸濁液の粒度分布、ゼータ電位及び粘度を測定し、関連物質を検出し、かつ加速条件下で放置して、安定性を検討した。

【0142】

各バッチのサンプルの結果を表８－２、表８－３、表８－４及び表８－５に示す。

【0143】

表８－２：粉砕後の各バッチの懸濁液中の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル粒子の粒度（単位：μｍ）

【表29】

【0144】

表８－３：各バッチの懸濁液のゼータ電位及び粘度

【表30】

【0145】

表８－２及び表８－３の結果によると、０１～０５バッチのサンプルは、いずれも流動性が高く、かつ注射性が高い懸濁液を形成できる。

【0146】

表８－４：加速条件下で１５日間放置された、０２～０５バッチの懸濁液中の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル粒子の粒度の検討（単位：μｍ）

【表31】

【0147】

結果によると、加速条件下で１５日間放置された後、ポリエチレングリコール４０００の濃度が２０ｍｇ／ｍＬである０２バッチの懸濁液に凝集物が生じ、０２～０５バッチの懸濁液の粒度には明らかな変化はなかった。

【0148】

表８－５：加速条件下で１５日間放置された後の０２～０５バッチの関連物質の結果

【表32】

【0149】

結果によると、加速条件下で１５日間放置された後、０２～０５バッチの懸濁液の関連物質には明らかな変化はなかった。

【0150】

実施例９：ｐＨ調整剤の異なる懸濁液の検討
表９－１：処方表

【表33】

【0151】

調製プロセス：
（１）各バッチのポリソルベート８０とスパン２０を、それぞれ総調製量の約６０％の精製水に溶解させ、完全に分散するまで撹拌し、
（２）さらに処方量のポリエチレングリコール４０００、無水リン酸水素二ナトリウム及びクエン酸一水和物をそれぞれ添加し、完全に溶解するまで撹拌し、
（３）撹拌条件下で、処方量の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルを徐々に添加して、（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル懸濁液を得て、ｐＨ値を７．０～７．５に調整して、定容し、
（４）上記懸濁液を粉砕した後、粉砕後の懸濁液の粒度分布、ゼータ電位及び粘度を測定した。

【0152】

実験結果を表９－２及び表９－３に示す。

【0153】

表９－２：粉砕後の各バッチの懸濁液中の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル粒子の粒度（単位：μｍ）

【表34】

【0154】

表９－３：粉砕後の各バッチの懸濁液のゼータ電位及び粘度

【表35】

【0155】

表９－２及び表９－３の結果によると、０１～０３バッチのサンプルは、いずれも流動性が高く、かつ注射性が高い懸濁液を形成できる。

【0156】

実施例１０：ｐＨ調整剤の投与量の異なる懸濁液の検討
表１０－１：処方表

【表36】

【0157】

調製プロセス：
（１）各バッチのポリソルベート８０とスパン２０を、それぞれ総調製量の約６０％の精製水に溶解させ、完全に分散するまで撹拌し、
（２）さらに処方量のポリエチレングリコール４０００、無水リン酸水素二ナトリウム及びクエン酸一水和物をそれぞれ添加し、完全に溶解するまで撹拌し、
（３）撹拌条件下で、処方量の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルを徐々に添加して、（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル懸濁液を得て、ｐＨ値を７．０～７．５に調整して、定容し、
（４）上記懸濁液を粉砕した後、粉砕後の懸濁液の粒度分布、ゼータ電位及び粘度を測定した。

【0158】

実験結果を表１０－２及び表１０－３に示す。

【0159】

表１０－２：粉砕後の各バッチの懸濁液中の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル粒子の粒度（単位：μｍ）

【表37】

【0160】

表１０－３：粉砕後の各バッチの懸濁液のゼータ電位及び粘度

【表38】

【0161】

実施例１１：凍結乾燥保護剤の異なる凍結乾燥粉末の検討
表１１－１：処方表

【表39】

【0162】

調製プロセス：
（１）各バッチのポリソルベート８０とスパン２０を、それぞれ総調製量の約６０％の精製水に溶解させ、完全に分散するまで撹拌し、
（２）さらに処方量のマンニトール、ソルビトール、グルコース、スクロース、ポリエチレングリコール３３５０、ポリエチレングリコール４０００、無水リン酸水素二ナトリウム及びクエン酸一水和物をそれぞれ添加し、完全に溶解するまで撹拌し、
（３）撹拌条件下で、処方量の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルを徐々に添加して、（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル懸濁液を得て、水酸化ナトリウムでｐＨ値を７．０～７．５に調整して、定容し、
（４）上記懸濁液を粉砕した後、粉砕後の懸濁液の粒度分布を測定し、
（５）粉砕された懸濁液を１０ｍＬのバイアル瓶に充填し、充填量を５．６ｍＬにし、凍結乾燥させ、凍結乾燥させた後に再溶解させた懸濁液の粒径、ゼータ電位及び粘度を測定し、そして、凍結乾燥製剤を加速条件下で３０日間放置して、凍結乾燥製剤を再溶解させた懸濁液の粒径及び関連物質を検討した。

【0163】

実験結果を表１１－２、表１１－３、表１１－４、表１１－５及び表１１－６に示す。

【0164】

表１１－２：粉砕後の各バッチの懸濁液中の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル粒子の粒度（単位：μｍ）

【表40】

【0165】

表１１－３：凍結乾燥後に再溶解された懸濁液中の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル粒子の粒度（単位：μｍ）

【表41】

【0166】

表１１－４：凍結乾燥後に再溶解された懸濁液のゼータ電位及び粘度の結果

【表42】

【0167】

結果によると、２つのバッチのサンプルの凍結乾燥前後の粒径には明らかな変化はなかった。

【0168】

表１１－５：凍結乾燥製剤を加速条件下で３０日間放置して再溶解させた懸濁液中の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル粒子の粒度（単位：μｍ）

【表43】

【0169】

表１１－６：凍結乾燥製剤を加速条件下で３０日間放置して再溶解させた懸濁液の関連物質の結果

【表44】

【0170】

結果によると、ポリエチレングリコール３３５０又はポリエチレングリコール４０００を凍結乾燥保護剤として用いると、懸濁液は、粉砕された後、いずれもプロセス不純物が導入されず、そして、加速条件下で３０日間放置された後、再溶解された懸濁液の粒度及び関連物質には明らかな変化はなかった。

【0171】

実施例１２：凍結乾燥保護剤の投与量の異なる凍結乾燥製剤の検討
表１２－１：処方表

【表45】

【0172】

調製プロセス：
（１）各バッチのポリソルベート８０とスパン２０を、それぞれ総調製量の約６０％の精製水に溶解させ、完全に分散するまで撹拌し、
（２）さらに処方量のポリエチレングリコール４０００、無水リン酸水素二ナトリウム及びクエン酸一水和物をそれぞれ添加し、完全に溶解するまで撹拌し、
（３）撹拌条件下で、処方量の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルを徐々に添加して、（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル懸濁液を得て、水酸化ナトリウムでｐＨ値を７．０～８．０に調整して、定容し、
（４）上記懸濁液を粉砕した後、粉砕後の懸濁液の粒度分布、ゼータ電位及び粘度を測定し、
（５）粉砕された懸濁液を１０ｍＬのバイアル瓶に充填し、充填量を５．６ｍＬにし、凍結乾燥させ、凍結乾燥させた後に再溶解させた懸濁液の粒径を測定し、そして、凍結乾燥製剤を加速条件下で３０日間放置して、凍結乾燥製剤を再溶解させた懸濁液の粒径及び関連物質を検討した。

【0173】

実験結果を表１２－２、表１２－３、表１２－４、表１２－５及び表１２－６に示す。

【0174】

表１２－２：粉砕後の各バッチの懸濁液中の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル粒子の粒度（単位：μｍ）

【表46】

【0175】

表１２－３：粉砕後の各バッチの懸濁液のゼータ電位及び粘度の結果

【表47】

【0176】

表１２－４：凍結乾燥後に再溶解された懸濁液中の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル粒子の粒度（単位：μｍ）

【表48】

【0177】

結果によると、０１－０５バッチのサンプルの凍結乾燥前後の粒径には明らかな変化はなかった。

【0178】

表１２－５：凍結乾燥製剤を加速条件下で３０日間放置して再溶解させた懸濁液中の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル粒子の粒度（単位：μｍ）

【表49】

【0179】

表１２－６：凍結乾燥製剤を加速条件下で３０日間放置して再溶解させた懸濁液の関連物質の結果

【表50】

【0180】

結果によると、０２－０５バッチの懸濁液は、粉砕された後に、いずれもプロセス不純物が導入されず、そして、加速条件下で３０日間放置された後、再溶解された懸濁液の粒度及び関連物質には明らかな変化はなかった。

【0181】

実施例１３：ラット体内における（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射剤の薬物動態学的研究
表１３－１：処方表

【表51】

【0182】

調製プロセス：
（１）各バッチのポリソルベート８０とスパン２０を、それぞれ総調製量の約６０％の精製水に溶解させ、完全に分散するまで撹拌し、
（２）さらに処方量のポリエチレングリコール４０００、無水リン酸水素二ナトリウム及びクエン酸一水和物をそれぞれ添加し、完全に溶解するまで撹拌し、
（３）撹拌条件下で、処方量の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルを徐々に添加して、（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル懸濁液を得て、ｐＨ値を７．０～８．０に調整して、定容し、
（４）上記懸濁液を粉砕した後、粉砕後の懸濁液の粒度分布を測定し、
（５）粉砕された懸濁液を１０ｍＬのバイアル瓶に充填し、充填量を５．６ｍＬにし、凍結乾燥させ、凍結乾燥製剤を再溶解させた懸濁液の粒径を測定した。

【0183】

実験結果を表１３－２及び表１３－３に示す。

【0184】

表１３－２：凍結乾燥前の懸濁液中の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル粒子の粒度（単位：μｍ）

【表52】

【0185】

表１３－３：凍結乾燥後に再溶解された懸濁液中の（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル粒子の粒度（単位：μｍ）

【表53】

【0186】

結果によると、凍結乾燥前の懸濁液と凍結乾燥後に再溶解された懸濁液との粒径は非常に近い。

【0187】

０１及び０２バッチのサンプルを用いてラット体内において薬物動態学的研究を行う：（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル水性懸濁液を７５ｍｇ／ｋｇ筋肉内注射により投与し、投与前及び投与後０．２５ｈ、１ｈ、２ｈ、５ｈ、７ｈ、２４ｈ、４８ｈ、７２ｈ、９６ｈ、１２０ｈ、１４０ｈ及び１７０ｈに全血を採取し、全血を１２０００回転／分で２分間遠心分離して血漿を分離し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行うまで血漿を－２０℃又は－７０℃で保存した。

【0188】

ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析パラメータは以下のとおりである：
表１３－４：

【表54】

【0189】

分析は、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、２．７μＭカラムを用いて、２０μＬのサンプルを注入することにより行われた。分析条件：移動相は、２ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸（Ａ）及びメタノール＋２ｍＭギ酸アンモニウム＋０．１％ギ酸（Ｂ）である。流速は０．４ｍＬ／ｍｉｎである。

【0190】

移動相勾配を表１３－５に示す。
表１３－５：

【表55】

【0191】

表１３～６は、ラット体内における実施例１３の製剤の薬物動態学的データを示す。本発明の化合物は、優れた薬物動態学的特性を有する。筋肉内注射した後のラット体内の平均薬物時間曲線を図１に示す。

【0192】

図１に示すように、（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル懸濁液群は、投与後、薬物を持続的に徐放し、かつ特定の濃度範囲内に維持することができる。本発明で調製された（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル懸濁液は、１週間又は少なくとも１週間以内に明らかな持続放出効果を有する。

【0193】

表１３－６：ラット体内の薬物動態学的データ

【表56】

【0194】

実施例１４：ラット及び犬体内における（（（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射剤の薬物動態学的研究
表１４－１：処方表

【表57】

【0195】

調製方法：ポリソルベート８０とスパン２０を、総調製量の約６０％の注射用水に溶解させ、完全に分散するまで撹拌し、処方量のポリエチレングリコール４０００、無水リン酸水素二ナトリウム及びクエン酸一水和物を添加し、完全に溶解するまで撹拌し、撹拌条件下で、処方量の（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルを徐々に添加して、（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル懸濁液を得て定容し、上記懸濁液を粉砕し、１０ｍＬのバイアル瓶に充填し、充填量を５．６ｍＬにし、凍結乾燥させた。

【0196】

得られた凍結乾燥粉末を水で再溶解させた後に粒径を測定し、粒径結果は、Ｄｖ１０が１．５１６μｍ、Ｄｖ５０が４．７３１μｍ、Ｄｖ９０が１１．９５３μｍ、Ｄｖ９９が３３．０１７μｍ、Ｄｖ４，３が６．２９０μｍであり、含有量が１１５％である。

【0197】

実施例１４で得られた凍結乾燥粉末を２．４ｇの水で再溶解させてからインビトロ溶解実験を行い、溶解方法はパドル法であり、溶解媒体は０．５％のドデシル硫酸ナトリウム溶液であり、回転速度は５０ｒｐｍであり、温度は３０℃である。インビトロ溶解プロファイルを図２に示す。

【0198】

実施例１４で得られた凍結乾燥製剤を２．４ｇの注射用水で再溶解させて（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチルの濃度が２００ｍｇ／ｍＬの懸濁液を得て、当該懸濁液を用いてラット及び犬体内の薬物動態学的研究を行った。メマンチン塩酸塩と注射用水を用いて２．０ｍｇ／ｍＬ及び４．０ｍｇ／ｍＬの溶液に調製し、強制経口投与したものを対照群とした。ラットと犬の投与量群をそれぞれ表１４－２と表１４－３に示す。ラット各群に雌雄各４匹、合計８匹を用いて、犬各群に雌雄各５匹、合計１０匹を用いた。

【0199】

表１４－２：ラット投与量設計表

【表58】

【0200】

表１４－３：犬投与量設計表

【表59】

【0201】

血液サンプル採取時点：
実施例１４－０１／１４－０２／１４－０６／１４－０７：投与前及び投与後０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈ、
実施例１４－０３／１４－０４／１４－０５／１４－０８／１４－０９／１４－１０：投与前及び投与後１ｈ、４ｈ、８ｈ、２４ｈ、４８ｈ、７２ｈ、９６ｈ、１２０ｈ、１４４ｈ、１９２ｈ、２６４ｈ、３１２ｈ。

【0202】

血液サンプル検出方法：
全血１ｍＬあたりに１００μＬのＰｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ （プロテアーゼ阻害剤カクテル）（２０×）を添加し、上下反転して均一に混合し、全血サンプルを遠心分離前に氷浴に入れ、１時間以内に１８００×ｇの遠心力で４℃で１０分間遠心分離し、氷浴条件下で血漿を分離した。各時点での血液サンプル中の活性化合物１－アミノ－３，５－－ジメチルアダマンチルアミンの濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で検出した。分析用ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムは、ＬＣ－３０超高速液体クロマトグラフとＱｔｒａｐ－５５００イオントラップ質量分析計を含み、乾燥機温度は５５０℃、乾燥ガス流速は９Ｌ／ｍｉｎ、噴霧器圧力は４０ｐｓｉ、キャピラリー電圧は３５００Ｖである。定量分析は、ＭＲＭモードで行われ、ＭＲＭ変換のパラメータを表１４－４に示し、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、２．７μＭカラムを使用して、１μＬのサンプルを注入することにより分析を行った。分析条件：移動相は、０．１％ギ酸（Ａ）とメタノール（Ｂ）である。流速は０．４５ｍＬ／ｍｉｎである。移動相勾配を表１４－５に示す。

【0203】

表１４－４：質量分析ＭＲＭのパラメータ

【表60】

【0204】

表１４－５：移動相勾配

【表61】

【0205】

投与後のラットの薬物血中濃度－時間曲線を図３に示し、薬物動態学的データを表１４－６に示し、投与後の犬の薬物血中濃度－時間曲線を図４に示し、薬物動態学的データを表１４－７に示す。

【0206】

表１４－６：単回投与後のラット体内におけるメマンチンの薬物動態学的データ

【表62】

【0207】

表１４－７：単回投与後の犬体内におけるメマンチンの薬物動態学的データ

【表63】

【0208】

ラットと犬の上記薬物動態学的データによると、経口投与は、筋肉内注射よりも投与量がはるかに少ないが、そのＣｍａｘが依然として筋肉内注射後のＣｍａｘよりもはるかに大きく、経口投与後に薬物血中濃度は、迅速に最高血中濃度に到達した後に迅速に低下するのに対し、本発明の（（（（１ｒ，３Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）カルバモイル）オキシ）－安息香酸メチル注射製剤は、薬物血中濃度が経口投与後のトラフ濃度以上にあるように少なくとも２週間維持することができ、持続性筋肉内注射剤が薬物血中濃度の「ピークートラフ」現象を回避し、かつ投与頻度を２週間ごとに１回まで減らすことができることを示す。

【0209】

本発明の明細書の説明において、用語「いくつかの実施例」、「いくつかの実施形態」、「具体的な例」、又は「いくつかの例」などを参照した説明は、該実施例又は例を参照して説明された具体的な特徴、構造、材料又は特性が本発明の少なくとも１つの実施例又は例に含まれることを意味する。本明細書において、上記用語の例示的な表現は、必ずしも同じ実施例又は例を意味するわけではない。そして、説明された具体的な特徴、構造、材料又は特性は、いずれか１つ以上の実施例又は例において適切な方式で組み合わせることができる。また、互いに矛盾しない限り、当業者は、本明細書に説明された異なる実施例又は例、及び異なる実施例又は例の特徴を結合し、組み合わせることができる。

【0210】

以上、本発明の実施例を示し、説明したが、上記実施例は、例示的なものに過ぎず、本発明を限定するものと理解すべきではなく、当業者は、本発明の範囲内で上記実施例に対して変更、修正、置換、変形を行うことができる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【国際調査報告】