2022-553282 ＴＲＥＫ（ＴＷＩＫ関連Ｋ＋チャネル）チャネル機能のモジュレータ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-12-22

(54)【発明の名称】ＴＲＥＫ（ＴＷＩＫ関連Ｋ＋チャネル）チャネル機能のモジュレータ

(51)【国際特許分類】

   C07D 231/02 20060101AFI20221215BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20221215BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20221215BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20221215BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20221215BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20221215BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20221215BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20221215BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20221215BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20221215BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20221215BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20221215BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20221215BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20221215BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20221215BHJP

   A61P 9/06 20060101ALI20221215BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20221215BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20221215BHJP

   A61P 13/10 20060101ALI20221215BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20221215BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20221215BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20221215BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20221215BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20221215BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20221215BHJP

   A61P 25/30 20060101ALI20221215BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20221215BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20221215BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20221215BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20221215BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20221215BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20221215BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20221215BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20221215BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20221215BHJP

   C07D 405/04 20060101ALI20221215BHJP

   C07D 405/06 20060101ALI20221215BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20221215BHJP

   C07D 493/08 20060101ALI20221215BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20221215BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20221215BHJP

   C07D 413/06 20060101ALI20221215BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20221215BHJP

   A61K 31/415 20060101ALI20221215BHJP

   A61K 31/4155 20060101ALI20221215BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20221215BHJP

【ＦＩ】

C07D231/02 CSP

C07D405/14

A61K31/4439

A61P43/00 111

A61P25/14

A61P25/16

A61P25/18

A61P25/22

A61P25/24

A61P25/28

A61P25/04

A61P25/00

A61P25/06

A61P25/08

A61P9/10

A61P9/06

A61P11/02

A61P11/00

A61P13/10

A61P31/04

A61P35/00

A61P19/08

A61P13/12

A61P19/10

A61P1/04

A61P25/30

A61K45/00

C07D401/14

A61K31/4545

C07D471/04 106A

C07D401/12

C07D409/14

A61K31/5377

A61K31/55

C07D413/14

C07D405/04

C07D405/06

A61K31/496

C07D493/08 A

C07D417/14

A61K31/454

C07D413/06

A61K31/4709

A61K31/415

A61K31/4155

A61K31/444

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022523352

(86)(22)【出願日】2020-10-23

(85)【翻訳文提出日】2022-04-19

(86)【国際出願番号】 JP2020040001

(87)【国際公開番号】W WO2021080015

(87)【国際公開日】2021-04-29

(31)【優先権主張番号】62/925,470

(32)【優先日】2019-10-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2020/117116

(32)【優先日】2020-09-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】000185983

【氏名又は名称】小野薬品工業株式会社

(71)【出願人】

【識別番号】509346070

【氏名又は名称】バンダービルト ユニバーシティー

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100138210

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 達則

(74)【代理人】

【識別番号】100134784

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 和美

(72)【発明者】

【氏名】リンゼイ， クレイグ ダブリュ．

(72)【発明者】

【氏名】エンガーズ， ダレン ダブリュ．

(72)【発明者】

【氏名】チルドレス， エリザベス エス．

(72)【発明者】

【氏名】ボリンジャー， ショーン アール．

(72)【発明者】

【氏名】シュミット， ジョーザ

(72)【発明者】

【氏名】ガリソン， アーロン ティー．

(72)【発明者】

【氏名】ペリー， チャールズ ケイ．

(72)【発明者】

【氏名】デントン， ジェロッド エス．

(72)【発明者】

【氏名】田中 元之

【テーマコード（参考）】

4C063

4C065

4C071

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA03

4C063AA05

4C063BB01

4C063BB02

4C063BB03

4C063BB09

4C063CC22

4C063CC54

4C063CC62

4C063CC75

4C063CC76

4C063CC78

4C063CC82

4C063CC92

4C063DD02

4C063DD03

4C063DD08

4C063DD10

4C063DD12

4C063DD14

4C063DD17

4C063DD19

4C063DD22

4C063EE01

4C065AA03

4C065BB05

4C065CC01

4C065DD02

4C065EE02

4C065HH01

4C065JJ08

4C065KK01

4C065LL01

4C065PP09

4C065PP12

4C071AA03

4C071BB01

4C071CC11

4C071EE05

4C071FF15

4C071GG05

4C071JJ01

4C071JJ05

4C071LL01

4C084AA22

4C084NA05

4C084ZA021

4C084ZA061

4C084ZA081

4C084ZA121

4C084ZA151

4C084ZA161

4C084ZA181

4C084ZA341

4C084ZA361

4C084ZA591

4C084ZA811

4C084ZA961

4C084ZA971

4C084ZB261

4C084ZB351

4C084ZC391

4C084ZC411

4C084ZC412

4C084ZC752

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC36

4C086BC37

4C086BC50

4C086BC73

4C086CB05

4C086GA02

4C086GA04

4C086GA06

4C086GA07

4C086GA09

4C086GA10

4C086GA12

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA06

4C086ZA08

4C086ZA12

4C086ZA15

4C086ZA16

4C086ZA18

4C086ZA34

4C086ZA36

4C086ZA59

4C086ZA81

4C086ZA96

4C086ZA97

4C086ZB26

4C086ZB35

4C086ZC39

4C086ZC41

(57)【要約】

式（Ｉ）の化合物が開示されており、式中、全ての記号は本明細書で定義される。本化合物を含む医薬組成物、本化合物を作製する方法、本化合物を含むキット、及び哺乳動物におけるＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２、又はＴＲＥＫ－１及びＴＲＥＫ－２の両方の調節不全に関連する障害を予防及び／又は治療するために本化合物を使用する方法もまた開示される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

［式中、
Ｌは、（１）結合、（２）Ｃ２～Ｃ４－アルキニレン、（３）Ｃ２～Ｃ４－アルケニレン、（４）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｏ－、（５）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－、（６）－（６から１５員のアリール）－、（７）－（５から１５員のヘテロアリール）－、（８）－（３から１５員の複素環）－、及び（９）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルカン）－から選択され、
Ｗは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ^４及び（３）Ｎから選択され、
Ｚは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ^５及び（３）Ｎから選択され、
Ｒ^４及びＲ^５は、各々独立して、（１）シアノ、（２）ハロゲン、（３）ペンタハロスルファニル、（４）Ｃ１～Ｃ１０－チオアルキル、（５）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（６）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（７）Ｃ２～Ｃ１０－アルケニル、（８）Ｃ２～Ｃ１０－アルキニル、（９）－ＯＲ^ｂ、（１０）６から１５員のアリール、（１１）５から１５員のヘテロアリール、（１２）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、（１３）Ｃ２～Ｃ１０－ヘテロアルキル、（１４）３から１５員の複素環、及び（１５）－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）ｎ－Ｑから選択され、
Ｒ^４又はＲ^５の（４）～（８）の各々は、１から１０個のハロゲンで任意に置換されていてもよく、Ｒ^４又はＲ^５の（１０）～（１４）の各々は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ^ｂは、（１）水素、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、
Ｒ^ｃは、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（４）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、
Ｒ^ｄは、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（４）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、
又は、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄがＣ１～Ｃ１０－アルキルである場合、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルを任意に形成してもよく、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、；
Ｑは、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）－ＯＲ^２０１、（４）－ＳＲ^２０２、（５）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２０３、（６）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２０４、（７）－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２０５、（８）－ＳＯ_２Ｒ^２０６、（９）－Ｎ（Ｒ^２０７）_２、（１０）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０８）_２、（１１）－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２０９）_２、（１２）６から１５員のアリール、（１３）５から１５員のヘテロアリール、（１４）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル及び（１５）３から１５員の複素環から選択され、Ｑの（１２）～（１５）の各々は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ^２０１、Ｒ^２０２、Ｒ^２０３、Ｒ^２０４、Ｒ^２０５、Ｒ^２０６、Ｒ^２０７、Ｒ^２０８及びＲ^２０９は、各々独立して、（１）水素、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、複数のＲ^２０７、Ｒ^２０８及びＲ^２０９は、互いに同一であっても異なっていてもよく、

【化2】

は、（１）Ｒ^３で置換された１，２，３ートリアゾール、（２）Ｒ^３で置換されたピロール、（３）Ｒ^３で置換されたピラゾール、（４）Ｒ^３で置換されたイソオキサゾール、（５）Ｒ^３で置換されたイソチアゾール、（６）Ｒ^３で置換されたイミダゾール、（７）Ｒ^３で置換されたフラン、（８）Ｒ^３で置換されたチオフェンから選択され、
式中、Ｙは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ^３、（３）Ｎ、（４）ＮＨ、（５）ＮＲ^３、（６）Ｏ及び（７）Ｓから選択され、
Ｕは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ^３、（３）ＣＲ^ｘ、（４）Ｎ、（５）ＮＨ、（６）ＮＲ^３、（７）ＮＲ^ｘ、（８）Ｏ及び（９）Ｓから選択され、
Ｖは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ^ｘ、（３）Ｎ、（４）ＮＨ、（５）ＮＲ^ｘ、（６）Ｏ及び（７）Ｓから選択され、
Ｙ及びＵの一方はＮＲ^３又はＣＲ^３であり、他方はＮＲ^３又はＣＲ^３ではなく、

【化3】

は、単結合又は二重結合であり、
Ｒ^ｘは、（１）ＮＨ_２、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（４）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択され、
Ｒは、（１）６から１５員のアリール及び（２）５から１５員のヘテロアリールから選択され、これらは各々、１から５個のＲ^６で任意に置換されていてもよく、
複数のＲ^６は、互いに同じであっても異なっていてもよく、
Ｒ^６は、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）ペンタハロスルファニル、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ１０－チオアルキル、（６）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（７）Ｃ２～Ｃ１０－アルケニル、（８）Ｃ２～Ｃ１０－アルキニル及び（９）－ＯＲ^ｂから選択され、Ｒ^６の（４）～（６）の各々は、１から１０個のハロゲンで任意に置換されていてもよく、
Ｒ^１は、（１）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（４）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキル、（５）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルコキシ及び（６）シアノから選択され、
Ｒ^２１は、（１）水素、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（３）ハロゲン、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（５）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキル、（６）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルコキシ及び（７）シアノから選択され、
Ｒ^２は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキル、（４）シアノ、並びに（５）、（１）ハロゲン（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルから選択され、
Ｒ^３は、（１）Ｒ^７、又は

【化4】

から選択され、
Ｒ^７は、（１）Ｃ３～Ｃ１０－アルキル、（２）－（Ｃ２～Ｃ１０－アルキレン）－シアノ、（３）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）、（４）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）及び（５）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（ＣＲ^７１Ｒ^７２）_ｐ－Ｒ^７３から選択され、Ｒ^７の（１）～（５）の各々は、１から１０個のハロゲンで任意に置換されていてもよく、
Ｒ^７１は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（４）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、
Ｒ^７２は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（４）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、
又はＲ^７１及びＲ^７２がＣ１～Ｃ１０－アルキルである場合、Ｒ^７１及びＲ^７２は、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルを任意に形成していてもよく、Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキルは、（１）ハロゲン及び（２）シアノから選択される１～１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、
ｐは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ^７３は、（１）－ＯＲ^１０１、（２）－ＳＲ^１０２、（３）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０３、（４）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１０４、（５）－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１０５、（６）－ＳＯ_２Ｒ^１０６、（７）－Ｎ（Ｒ^１０７）_２、（８）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０８）_２、（９）－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０９）_２、（１０）６から１５員のアリール、（１１）５から１５員のヘテロアリール、（１２）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、及び（１３）３から１５員の複素環から選択され、Ｒ^７３の（１０）～（１３）の各々は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択される１～１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、Ｒ^１０３、Ｒ^１０４、Ｒ^１０５、Ｒ^１０６、Ｒ^１０７、Ｒ^１０８及びＲ^１０９は、各々独立して、（１）水素、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、複数のＲ^１０７、Ｒ^１０８及びＲ^１０９は、互いに同一であっても異なっていてもよく、
Ｍは、（１）結合又は（２）１から３個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ１０－アルキレンから選択され、
Ｒｉｎｇ Ｂは、（１）１から５個のＲ^８で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ１０－シクロアルキル、（２）１から５個のＲ^９で任意に置換されていてもよい３から１５員の複素環、（３）１から５個のＲ^１０で任意に置換されていてもよい６から１５員のアリール及び（４）１から５個のＲ^１１で任意に置換されていてもよい５から１５員のヘテロアリールから選択され、
複数のＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０又はＲ^１１は、互いに同じであっても異なっていてもよく、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は各々独立して、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（３）シアノ、（４）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）、（５）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）、（６）－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）、（７）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）、（９）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（３から１５員の複素環）、（１０）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^８１－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）、（１１）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^８２－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）、（１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^８３－（３から１５員の複素環）、（１３）－ＮＲ^８４－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）、（１４）－ＮＲ^８５－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）、（１５）－ＮＲ^８６－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）、（１６）－ＮＲ^８７－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）、（１７）－ＮＲ^８８－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）、（１８）－ＮＲ^８９－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（３から１５員の複素環）、（１９）－ＳＯ_２－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）及び（２０）オキソから選択され、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０又はＲ^１１の（２）、（４）、（７）、（１０）、（１３）、（１６）及び（１９）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０又はＲ^１１の（５）、（６）、（８）、（９）、（１１）、（１２）、（１４）、（１５）、（１７）及び（１８）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ^８１、Ｒ^８２、Ｒ^８３、Ｒ^８４、Ｒ^８５、Ｒ^８６、Ｒ^８７、Ｒ^８８及びＲ^８９は、独立して、（１）水素及び（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキルから選択される］
の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

式（Ｉａ）：

【化5】

［式中、

【化6】

は、（１）Ｒ^３で置換された１，２，３ートリアゾール、（２）Ｒ^３で置換されたピロール、（３）Ｒ^３で置換されたピラゾール、及び（４）Ｒ^３で置換されたイミダゾールから選択され、
式中、Ｙ^１は、ＣＲ^３又はＮＲ^３から独立して選択され、
Ｕ^１は、（１）ＣＨ、（２）ＮＲ^ｘ及び（３）Ｎから選択され、
Ｖ^１は、（１）ＣＨ及び（２）Ｎから選択され、
他の記号は請求項１に定義される通りである］
の化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

式（Ｉａ－１）：

【化7】

［式中、全ての記号は、請求項１又は請求項２に定義される通りである］
の化合物である、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^２がハロゲンである、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

式（Ｉａ－２）：

【化8】

［式中、
Ｒ^１ａは、（１）ハロゲン及び（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキルから選択され、
Ｒ^５ａは、（１）水素、（２）ハロゲン及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－アルキルから選択され、
Ｒ^２ａはハロゲンであり、
他の記号は請求項１に定義される通りである］
の化合物である、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

式（Ｉａ－３）：

【化9】

［式中、全ての記号は請求項１又は５に定義される通りである］
の化合物である、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

式（Ｉａ－４）：

【化10】

［式中、全ての記号は請求項１又は５に定義される通りである］
の化合物である、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

式（Ｉａ－５）：

【化11】

［式中、
Ｒ^１ｂは、（１）ハロゲン及び（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキルから選択され、
その他の記号は請求項１又は５に定義される通りである］
の化合物である、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

式（Ｉａ－６）：

【化12】

［式中、全ての記号は請求項１又は５に定義される通りである］
の化合物である、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

式（Ｉａ－７）：

【化13】

［式中、全ての記号は請求項１又は５に定義される通りである］
の化合物である、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

式（Ｉｂ）：

【化14】

［式中、

【化15】

は、（１）Ｒ^３で置換された１，２，３ートリアゾール、（２）Ｒ^３で置換されたピロール、（３）Ｒ^３で置換されたピラゾール、及び（４）Ｒ^３で置換されたイミダゾールから選択され、
式中、Ｙ^２は、（１）ＣＨ及び（２）Ｎから選択され、
Ｕ^２は、（１）ＣＲ^３及び（２）ＮＲ^３から選択される；
Ｖ^２は、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ^ｘ及び（３）Ｎから選択され、
Ｒ^１ｃは、（１）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（２）ハロゲン及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、
他の記号は請求項１に定義される通りである］
の化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

式（Ｉｂ－１）：

【化16】

［式中、全ての記号が請求項１又は請求項１１に定義される通りである］
の化合物である、請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

式（Ｉｂ－２）：

【化17】

［式中、全ての記号が請求項１又は請求項１１に定義される通りである］
の化合物である、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

Ｒ^２がハロゲンである、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

式（Ｉｂ－３）：

【化18】

［式中、
Ｒ^２ｂはハロゲンであり、
Ｒ^３ｂは、

【化19】

であり、式中、Ｍ^１は、（１）結合及び（２）１から３個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ１０－アルキレンから選択され、
Ｒｉｎｇ Ｃは、（１）１から５個のＲ^１３で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ１０－シクロアルキル、（２）１から５個のＲ^１４で任意に置換されていてもよい３から１５員の複素環、及び（３）１から５個のＲ^１５で任意に置換されていてもよい５から１５員のヘテロアリールから選択され、
複数のＲ^１３、Ｒ^１４又はＲ^１５は、互いに同じであっても異なっていてもよく、
Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は各々独立して、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（３）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキル）、（４）シアノ、（５）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）、（６）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）、（７）－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）及び（８）オキソから選択され、
他の記号は、請求項１又は請求項１１に定義される通りである］、
の化合物である、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

前記化合物が、
（１）１－（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（２）４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（３）（Ｒ）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（４）（Ｓ）－１－（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（５）１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（６）１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（７）１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（４－フルオロフェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（８）１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（５－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－３－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（９）４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１０）１－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－アセチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（５－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－３－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１１）１－（１－（１，４－ジオキサン－２－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１２）１－（シス－４－アセトアミドシクロヘキシル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１３）１－（シス－４－アセトアミドシクロヘキシル）－４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１４）１－（シス－４－アセトアミドシクロヘキシル）－４－クロロ－Ｎ－（５－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－３－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１５）１－（（１－アセチル－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１６）（Ｓ）－１－（１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）エチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１７）１－（（１－アセチル－３－フルオロアゼチジン－３－イル）メチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１８）１－（（１－アセチル－３－フルオロアゼチジン－３－イル）メチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１９）４－クロロ－１－［（３Ｓ）－１－（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－［３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（２０）４－クロロ－１－［（３Ｒ）－１－（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－［３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項17】

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

【請求項18】

前記式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）の化合物である、請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項19】

ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤である、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項20】

前記式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｂ）の化合物である、請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項21】

ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の活性化剤である、請求項２０に記載の医薬組成物。

【請求項22】

ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する障害を予防及び／又は治療するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項２から１０若しくは１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、方法。

【請求項23】

ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する障害が、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する神経障害及び／又は精神障害である、請求項２２記載の方法。

【請求項24】

ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が治療上の利益をもたらす前記ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する神経障害及び／又は精神障害が、うつ病、統合失調症、不安障害、双極性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、２２ｑ１１．２欠失症候群、神経因性疼痛又は脳梗塞から選択される、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の活性化剤が治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する障害を予防及び／又は治療するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１１から１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、方法。

【請求項26】

ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の活性化剤が治療上の利益をもたらす前記ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する障害が、疼痛、片頭痛、鼻炎症、心房細動、急性呼吸窮迫症候群、急性肺傷害、過活動膀胱、脳虚血、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、敗血症、膵臓がん、クッシング症候群、常染色体優性多発性嚢胞腎疾患、骨折、骨粗鬆症、側頭葉てんかん、統合失調症、大腸炎又は依存から選択される、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

請求項２から１０又は１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
並びに、（ａ）ＴＲＥＫ１チャネル活性を低下させることが知られている少なくとも１つの薬剤、（ｂ）ＴＲＥＫ２チャネル活性を低下させることが知られている少なくとも１つの薬剤、（ｃ）ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすＴＲＥＫチャネル機能障害に関連する障害を予防及び／又は治療することが知られている少なくとも１つの薬剤、（ｄ）ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすＴＲＥＫチャネル機能障害に関連する障害を予防及び／又は治療するための説明書、及び（ｅ）認知行動療法に関連して前記化合物を投与するための説明書、のうちの１つ以上
を含むキット。

【請求項28】

請求項１１から１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに、
（ａ）ＴＲＥＫ１チャネル活性を増加させることが知られている少なくとも１つの薬剤、（ｂ）ＴＲＥＫ２チャネル活性を増加させることが知られている少なくとも１つの薬剤、（ｃ）ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の活性化剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすＴＲＥＫチャネル活性に関連する障害を予防及び／又は治療することが知られている少なくとも１つの薬剤、及び（ｄ）ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の活性化剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ活性に関連する障害を予防及び／又は治療するための説明書、のうちの１つ以上
を含むキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、Ｋ２Ｐ Ｋ^＋チャネルに関連する障害、具体的には、ＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２又はＴＲＥＫ－１及びＴＲＥＫ－２の両方のモジュレータが治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ（ＴＷＩＫ関連Ｋ＋チャネル）機能障害を予防及び／又は治療するための化合物、組成物及び方法に関する。

【背景技術】

【0002】

カリウム（Ｋ^＋）チャネルは、生物の実質的に全ての細胞で発現される膜タンパク質である。Ｋ^＋チャネルサブユニット（約８０遺伝子）は、シェーカー型電位依存性（Ｋｖ）、内向き整流性（Ｋｉｒ）及び二孔ドメインを有するＫ^＋チャネル（Ｋ２Ｐ）を含む３つの主要な構造クラスに分けることができる（Ｋｕｂｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ．２００５，５７，５０９，Ｇｕｔｍａｎ，ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ．２００５，５７，４７３，Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ．２００５，５７，５２７）。Ｋ^＋チャネルの３番目のファミリーは２０年前に発見された（Ｌｅａｓｇｅ ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ Ｊ．１９９６，１５，１００４）。１５個のヒトＫ２Ｐ Ｋ^＋チャネルがこれまでに同定されており、６つの構造サブグループ、すなわち、ＴＷＩＫ、ＴＲＥＫ（ＴＷＩＫ関連Ｋ^＋チャネル）、ＴＡＳＫ（ＴＷＩＫ関連酸感受性Ｋ^＋チャネル）、ＴＡＬＫ（ＴＷＩＫ関連ＡＬｋａｌｉｎｅ ｐＨ活性化Ｋ^＋チャネル）、ＴＨＩＫ（タンデム細孔ドメインハロタン阻害Ｋ^＋チャネル）及びＴＲＥＳＫ（ＴＷＩＫ関連脊髄Ｋ^＋チャネル）に分類されている（Ｅｎｙｅｄｉ ｅｔ ａｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２０１０，９０，５５９）。Ｋ２Ｐ Ｋ^＋チャネルは、バックグラウンド電流又は「リーク」Ｋ^＋電流を担う。これらのチャネルは、膜伸張、温度、アシドーシス、脂質及び吸入麻酔薬などの様々な物理的及び化学的刺激によって調節される。さらに、チャネル活性は、膜受容体刺激及びセカンドメッセンジャーのリン酸化経路によって厳密に制御される。この新規なＫ^＋チャネルファミリーのいくつかのメンバーは、中枢神経系及び末梢神経系で多く発現しており、重要な生理学的役割を果たすと提唱されている（ＴＲＥＮＤｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１）。

【0003】

ＴＲＥＫサブグループに属するＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２は、リゾリン脂質と、アラキドン酸を含むＰＵＦＡとによって活性化される熱及び機械ゲートＫ^＋チャネルである。これらは、ＰＫＡ及びＰＫＣリン酸化を介してＧタンパク質共役受容体によって調節される（Ｃｈａｎｎｅｌｓ（Ａｕｓｔｉｎ）．２０１１ Ｓｅｐ－Ｏｃｔ；５（５）：４０２－９）。ＴＲＥＫ－１遺伝子はＣＮＳで広く発現され、末梢での分布は限定的である。ＣＮＳでは、ＴＲＥＫ－１の発現は、線条体組織、尾状突起及び被殻、並びに脊髄、胎児脳、扁桃体及び視床において最も多い。末梢では、ＴＲＥＫ－１発現は心臓、胃及び小腸で観察される。ＴＲＥＫ－２遺伝子は、ＴＲＥＫ－１と比較して非常に類似した発現プロファイルを有し、特に尾腺、被殻及び胎児脳で多く発現する。しかしながら、ＴＲＥＫ－１とは対照的に、ＴＲＥＫ－２はまた、小脳及び脳梁並びにいくつかの末梢組織、特に腎臓において多く発現される（Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２００１，８６，１０１）。

【0004】

ＴＲＥＫ－１欠損マウスは、セロトニン（５－ＨＴ）神経伝達の有効性の増加、及びうつ病耐性表現型を示す（Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６，９，１１３４）。天然に存在するペプチドであるスパジンは、ＴＲＥＫ－１を遮断し、抗うつ効果の迅速な発現をもたらす（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１４，１７２，７７１）。さらに、フルオキセチン及びパロキセチンなどの抗うつ薬は、ＴＲＥＫチャネルを直接阻害する（Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６，９，１１３４；Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，１４４，８２１）。したがって、低分子によるＴＲＥＫ－１の阻害は、うつ病並びに他の気分障害の治療に有望である（Ｆｒｏｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１８，９，８６３）。

【0005】

ＴＲＥＫ－１の阻害は、麻酔によって誘発される認知障害からマウスを保護し、海馬における高密度と相まって、ＴＲＥＫ－１は、揮発性麻酔薬によって誘発される記憶障害及び認知障害を伴う他のＣＮＳ障害に対する潜在的な治療標的である（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｌｅａｒｎｉｎｇ ａｎｄ Ｍｅｍｏｒｙ、２０１７、１４５、１９９）。ＴＲＥＫ－１遺伝子発現は、健常対照と比較して統合失調症患者の海馬で増加している（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１０，３５，２３９－５７．）。ＴＲＥＫ－１を標的とするマイクロＲＮＡの髄腔内注射は、慢性狭窄坐骨神経損傷（Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｒｅｓ．２０１８、４３、１１４３）によって誘発される神経障害性疼痛を改善し、ＴＲＥＫ－１の阻害が認知障害及び神経障害性疼痛に有効であり得ることを示唆する。ＴＲＥＫ－１のノックダウンは、インビトロ及びインビボで前立腺がん細胞の増殖を有意に阻害し、Ｇ１／Ｓ細胞周期停止を誘導する（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８，６８，１１９７－２０３．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１５，６，１８４６０－８）。ＴＲＥＫ－１はヒト卵巣がん組織でも過剰発現し、ＴＲＥＫ－１阻害剤（クルクミン及びＬ－メチオニン）の処置は卵巣がん細胞の増殖を抑制し、後期アポトーシスを増加させる（Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｏｎｃｏｌ．２０１３，１５，９１０－８．）。したがって、ＴＲＥＫ－１阻害剤は、前立腺がん及び卵巣がんの治療に有用であり得る。

【0006】

ＴＲＥＫ－１チャネルの抑制は、ＣＲＨ誘発ＡＣＴＨ分泌に対するＡＶＰの増強作用に寄与することが明らかになっている。したがって、ＴＲＥＫ－１チャネルの開口部の増加は、副腎皮質刺激ホルモン分泌細胞の電気的興奮性に対するＣＲＨ及びＡＶＰの刺激効果に対抗し、次いで、ストレス誘導性ＡＣＴＨの放出を減少させ、これにより、ＴＲＥＫ－１活性化剤がコルチゾールの異常に高いレベルを有する疾患、例えばクッシング症候群（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２０１５，１５６，３６６１）にも有用であると考えられるようになった。ＴＲＥＫ－１活性化剤はまた、鼻炎症（Ｓｃｉ Ｒｅｐ．２０１５，５，９１９１）、急性呼吸窮迫症候群（急性肺傷害）（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１５，３０８，Ｌ７３１）、過活動膀胱（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００５，３１３２５０）、筋萎縮性側索硬化症（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，５７，９０６）、敗血症（Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．２０１５，１９３，８１６）、膵臓がん（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．２０１６，１８６２，１９９４）に有用である。

【0007】

ニューロテンシン（ＮＴ）は、嗅内皮質ＩＩ層星状ニューロンにおけるＰＬＣ／ＰＫＣ経路のＮＴ受容体１媒介活性化を介してＴＲＥＫ－２電流を抑制し、膜電位の脱分極及びニューロン興奮性の増強をもたらす。さらに、ＮＴ誘導性の空間学習の増強は、ＴＲＥＫ－２ ＫＯマウスでは減少しており、ＴＲＥＫ－２阻害剤がアルツハイマー病などの認知障害の治療に有用であり得ることを示唆している（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１４，３４，７０２７－４２．）。ＴＲＥＫ－２は、ヒト膀胱がん細胞で発現しており、ＴＲＥＫ－２が静止膜電位の調節に寄与する。ＴＲＥＫ－２ ＫＤは細胞増殖を減少させる（Ｋｏｒｅａｎ Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１３，１７，５１１－６．）。したがって、ＴＲＥＫ－２阻害剤はまた、膀胱がんの治療に有効であり得る。

【0008】

ＴＲＥＫ－２チャネルは、腎臓の近位曲尿細管上皮細胞で発現し、そのポリシスチンは機械的ストレスに応答して腎上皮細胞をアポトーシスから保護し、この機能はＴＲＥＫ－２の開口部を介して媒介される（Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．２０１２，１，２４１）。したがって、ＴＲＥＫ－２活性化剤は、常染色体優性多発性嚢胞腎疾患に有用である。ＴＲＥＫ－２チャネルは、虚血後の星状膠細胞において機能的にアップレギュレートされ、グルタミン酸の星状膠細胞緩衝作用を助け、これにより、ＴＲＥＫ－２活性化剤がまた虚血のために有用であると考えられるようになった（Ｏｐｅｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｊ．２００９，３，４０）。嗅内皮質は、記憶の固定及び想起、アルツハイマー病、統合失調症及び側頭葉てんかんと密接に関連している。ノルエピネフリンは、これらの生理学的機能及び神経疾患において重要な役割を果たす神経伝達物質である。ノルエピネフリンは、プロテインキナーゼＡ経路のα２Ａアドレナリン受容体媒介阻害を介してＴＲＥＫ－２を活性化し、これにより、膜電位を過分極させ、ニューロンの興奮性を低下させる（Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００９，２８４，１０９８０，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１６ Ｓｅｐ ２２（ＷＥＢ ＡＳＡＰ））。

【0009】

小型阻害剤によるＴＲＥＫ－１の選択的阻害は、うつ病、統合失調症、認知症を含む認知障害、神経因性疼痛、脳卒中、前立腺がん及び卵巣がんに対して潜在的な治療上の利益を有する（Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６，９，１１３４，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１０，３５，２３９，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｌｅａｒｎ Ｍｅｍ．２０１７，１４５，１９９，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｒｅｓ．２０１８，４３，１１４３，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ．２０１８，６７１，９３，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８，６８，１１９７，Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｏｎｃｏｌ．２０１３，１５，９１０）。

【0010】

低分子活性化剤によるＴＲＥＫ－１の選択的活性化は、疼痛、鼻炎症、心房細動、急性呼吸窮迫症候群、脳虚血、過活動膀胱、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、麻酔、神経変性疾患、敗血症、膵臓がん及びクッシング症候群の潜在的な治療上の利益を有する（Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１３，４，２９４１，Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１５，５，９１９１，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２０１４，９７，１０７，ＥＭＢＯ Ｊ．２００４，２３，２６８４，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，５７，９０６，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．２０１６，１８６２，１９９４，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２０１５，１５６，３６６１）。

【0011】

低分子阻害剤によるＴＲＥＫ－２の選択的阻害は、認知症などの認知障害、脳卒中及び膀胱がんの潜在的な治療上の利益を有する（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１４，３４，７０２７，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００５，３２７，１１６３，Ｋｏｒｅａｎ Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１３，１７，５１１）。急性ラット脳虚血モデルの皮質及び海馬においてＴＲＥＫ－２の発現レベルが上昇する（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００５，３２７，１１６３－９．）したがって、ＴＲＥＫ－２阻害剤は脳卒中の治療に有用であり得る。

【0012】

低分子活性化剤によるＴＲＥＫ－２の選択的活性化は、疼痛、虚血、常染色体優性多発性嚢胞腎疾患、骨粗鬆症、麻酔、側頭葉てんかん及び統合失調症に対して潜在的な治療上の利益を有する（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１４，３４，１４９４，Ｏｐｅｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｊ．２００９，３，４０，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．２０１２，１，４１，Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．２００５，２０，１４５４，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２０１６，６１９，５４，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００９，２８４，１０９８０，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１６ ＷＥＢ ＡＳＡＰ）。

【0013】

上記障害の全てはまた、ＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の優先性の程度を変えて、ＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤又は活性化剤によって有効に治療され得る。

【0014】

Ｋ２Ｐチャネルの研究及びＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２薬理学チャネルの研究の進歩にもかかわらず、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２のいずれか、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の強力で有効な選択的阻害剤であり、Ｋ２Ｐ Ｋ^＋チャネルに関連する神経学的障害、炎症性障害、呼吸器障害、腎臓障害及び心血管障害、特にＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ（ＴＷＩＫ関連Ｋ^＋チャネル）機能障害の治療にも有効な化合物、又は、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２にいずれか、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の強力で有効な選択的活性化剤であり、Ｋ２Ｐ Ｋ^＋チャネルに関連する障害、特にＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の活性化剤が治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ（ＴＷＩＫ関連Ｋ^＋チャネル）機能障害の治療にも有効な化合物が依然として不足している。

【0015】

特許文献１は、式（Ａ）：

【化1】

、式中、
Ｈｙ^Ａは、１～２個の窒素等を有する５～６員のヘテロアリール環であり、
環Ａ^Ａは、フェニル、ピリジルなどであり、
Ｌ^２Ａは、

【化2】

などであり、
各Ｒ^ＸＡは、独立して水素などであり、
環Ｂ^Ａは、フェニル、又は窒素、酸素若しくは硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員の単環式複素芳香環などであり、
各Ｒ^１Ａは、ＲＡなどから独立して選択され、
各Ｒ^Ａは、独立して、水素、又はＣ１～６脂肪族、３～８員飽和又は部分不飽和単環式炭素環から選択される任意に置換された基などであり、
Ｌ^１Ａは、置換されるＣ１～４員の直鎖状又は分岐鎖状の飽和又は不飽和の二価炭化水素鎖などであり、
Ｒ^２Ａ及びＲ^３Ａの各々は、Ｒ^Ａ、ハロゲン、シアノ、ＯＲ^Ａなどから独立して選択され、
ｍ及びｎの各々は、独立して、１、２、３、４又は５であり、；ｐは、０、１、２又は３である、式（Ａ）で表される化合物、又は薬理学的に許容される塩が
アリール炭化水素受容体の阻害剤であり、がんの治療に有用であることが開示されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0016】

【特許文献1】国際公開第２０１９／０３６６５７号

【発明の概要】

【0017】

一態様では、式（Ｉ）

【化3】

式中、全ての記号は以下のように定義される、
の化合物又はその薬学的に許容される塩が開示される。

【0018】

また、本化合物を含む医薬組成物、本化合物の製造方法、本化合物を含むキット、並びに、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する神経学的及び／又は精神医学的障害、あるいは、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の活性化剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する障害などの予防及び／又は治療のための本化合物、本組成物及び本キットの使用方法も開示される。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1】図１は、化合物１２が新規物体認識課題においてＭＫ－８０１誘導性欠損の回復を引き起こしたことを示す。縦軸は、Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘを示し、横軸は、ビヒクルを投与した群、ビヒクル＋ＭＫ－８０１を投与した群、又は試験化合物を投与した群を示す（ビヒクル＋ＭＫ－８０１処理群との比較＊ｐ＜０．０５（ダネット検定）、ビヒクル＋ＭＫ－８０１処理群との比較＃ｐ＜０．０７（ダネット検定））。

【発明を実施するための形態】

【0020】

ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方のモジュレータが本明細書に開示される。

【0021】

すなわち、本発明は、
［１］ 式（Ｉ）：

【化4】

式中、
Ｌは、（１）結合、（２）Ｃ２～Ｃ４－アルキニレン、（３）Ｃ２～Ｃ４－アルケニレン、（４）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｏ－、（５）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－、（６）－（６から１５員のアリール）－、（７）－（５から１５員のヘテロアリール）－、（８）－（３から１５員の複素環）－、及び（９）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルカン）－から選択され、
Ｗは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ^４及び（３）Ｎから選択され、
Ｚは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ^５及び（３）Ｎから選択され、
Ｒ^４及びＲ^５は各々独立して、（１）シアノ、（２）ハロゲン、（３）ペンタハロスルファニル、（４）Ｃ１～Ｃ１０－チオアルキル、（５）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（６）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（７）Ｃ２～Ｃ１０－アルケニル、（８）Ｃ２～Ｃ１０－アルキニル、（９）－ＯＲ^ｂ、（１０）６から１５員のアリール、（１１）５から１５員のヘテロアリール、（１２）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、（１３）Ｃ２～Ｃ１０－ヘテロアルキル、（１４）３から１５員の複素環、及び（１５）－（ＣＲ^ｃＲ^ｄ）_ｎ－Ｑから選択され、
ここで、Ｒ^４又はＲ^５の（４）～（８）の各々は、１から１０個のハロゲンで任意に置換されていてもよく、Ｒ^４又はＲ^５の（１０）～（１４）の各々は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ^ｂは、（１）水素、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、
Ｒ^ｃは、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（４）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、
Ｒ^ｄは、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（４）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、
又は、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄがＣ１～Ｃ１０－アルキルである場合、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルを任意に形成してもよく、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、；
Ｑは、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）－ＯＲ^２０１、（４）－ＳＲ^２０２、（５）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２０３、（６）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２０４、（７）－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２０５、（８）－ＳＯ_２Ｒ^２０６、（９）－Ｎ（Ｒ^２０７）_２、（１０）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０８）_２、（１１）－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２０９）_２、（１２）６から１５員のアリール、（１３）５から１５員のヘテロアリール、（１４）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、及び（１５）３から１５員の複素環から選択され、Ｑの（１２）～（１５）の各々は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ^２０１、Ｒ^２０２、Ｒ^２０３、Ｒ^２０４、Ｒ^２０５、Ｒ^２０６、Ｒ^２０７、Ｒ^２０８及びＲ^２０９は、各々独立して、（１）水素、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、複数のＲ^２０７、Ｒ^２０８及びＲ^２０９は、互いに同一であっても異なっていてもよく、

【化5】

は、（１）Ｒ^３で置換された１，２，３ートリアゾール、（２）Ｒ^３で置換されたピロール、（３）Ｒ^３で置換されたピラゾール、（４）Ｒ^３で置換されたイソオキサゾール、（５）Ｒ^３で置換されたイソチアゾール、（６）Ｒ^３で置換されたイミダゾール、（７）Ｒ^３で置換されたフラン、（８）Ｒ^３で置換されたチオフェンから選択され、
式中、Ｙは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ^３、（３）Ｎ、（４）ＮＨ、（５）ＮＲ^３、（６）Ｏ、及び（７）Ｓから選択され、
Ｕは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ^３、（３）ＣＲ^ｘ、（４）Ｎ、（５）ＮＨ、（６）ＮＲ^３、（７）ＮＲ^ｘ、（８）Ｏ、及び（９）Ｓから選択され、
Ｖは、独立して、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ^ｘ、（３）Ｎ、（４）ＮＨ、（５）ＮＲ^ｘ、（６）Ｏ、及び（７）Ｓから選択され、
Ｙ及びＵの一方は、ＮＲ^３又はＣＲ^３であり、他方は、ＮＲ^３又はＣＲ^３ではなく、

【化6】

は、単結合又は二重結合であり、
Ｒ^ｘは、（１）ＮＨ_２、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（４）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択され、
Ｒは、（１）６から１５員のアリール及び（２）５から１５員のヘテロアリールから選択され、これらは、各々、１から５個のＲ^６で任意に置換されていてもよく、
ここで、複数のＲ^６は、互いに同じであっても異なっていてもよく、
Ｒ^６は、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）ペンタハロスルファニル、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ１０－チオアルキル、（６）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（７）Ｃ２～Ｃ１０－アルケニル、（８）Ｃ２～Ｃ１０－アルキニル、及び（９）－ＯＲ^ｂから選択され、ここで、Ｒ^６の（４）～（６）の各々は、１から１０個のハロゲンで任意に置換されていてもよく、
Ｒ^１は、（１）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（４）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキル、（５）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルコキシ、及び（６）シアノから選択され、
Ｒ^２１は、（１）水素、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（３）ハロゲン、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（５）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキル、（６）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルコキシ、及び（７）シアノから選択され、
Ｒ^２は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキル、（４）シアノ、並びに（５）（１）ハロゲン（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルから選択され、
Ｒ^３は、（１）Ｒ^７、又は

【化7】

から選択され、ここで、Ｒ^７は、（１）Ｃ３～Ｃ１０－アルキル、（２）－（Ｃ２～Ｃ１０－アルキレン）－シアノ、（３）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）、（４）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）、及び（５）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（ＣＲ^７１Ｒ^７２）_ｐ－Ｒ^７３から選択され、Ｒ^７の（１）～（５）の各々は、１から１０個のハロゲンで任意に置換されていてもよく、
式中、Ｒ^７１は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（４）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、
Ｒ^７２は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（４）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択されるか、
又はＲ^７１及びＲ^７２がＣ１～Ｃ１０－アルキルである場合、Ｒ^７１及びＲ^７２は、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルを任意に形成していてもよく、ここで、Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキルは、（１）ハロゲン及び（２）シアノから選択される１～１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、
ｐは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ^７３は、（１）－ＯＲ^１０１、（２）－ＳＲ^１０２、（３）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１０３、（４）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１０４、（５）－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^１０５、（６）－ＳＯ_２Ｒ^１０６、（７）－Ｎ（Ｒ^１０７）_２、（８）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０８）_２、（９）－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１０９）_２、（１０）６から１５員のアリール、（１１）５から１５員のヘテロアリール、（１２）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、及び（１３）３から１５員の複素環から選択され、Ｒ^７３の（１０）～（１３）の各々は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択される１～１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ^１０１、Ｒ^１０２、Ｒ^１０３、Ｒ^１０４、Ｒ^１０５、Ｒ^１０６、Ｒ^１０７、Ｒ^１０８及びＲ^１０９は、各々独立して、（１）水素、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、複数のＲ^１０７、Ｒ^１０８及びＲ^１０９は、互いに同一であっても異なっていてもよく、
Ｍは、（１）結合又は（２）１から３個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ１０－アルキレンから選択され、
Ｒｉｎｇ Ｂは、（１）１から５個のＲ^８で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ１０－シクロアルキル、（２）１から５個のＲ^９で任意に置換されていてもよい３から１５員の複素環、（３）１から５個のＲ^１０で任意に置換されていてもよい６から１５員のアリール及び（４）１から５個のＲ^１１で任意に置換されていてもよい５から１５員のヘテロアリールから選択され、
ここで、複数のＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０又はＲ^１１は、互いに同じであっても異なっていてもよく、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は、各々独立して、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（３）シアノ、（４）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）、（５）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）、（６）－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）、（７）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）、（９）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（３から１５員の複素環）、（１０）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^８１－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）、（１１）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^８２－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）、（１２）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^８３－（３から１５員の複素環）、（１３）－ＮＲ^８４－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）、（１４）－ＮＲ^８５－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）、（１５）－ＮＲ^８６－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）、（１６）－ＮＲ^８７－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）、（１７）－ＮＲ^８８－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）、（１８）－ＮＲ^８９－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（３から１５員の複素環）、（１９）－ＳＯ_２－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）及び（２０）オキソから選択され、
ここで、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０又はＲ^１１の（２）、（４）、（７）、（１０）、（１３）、（１６）及び（１９）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０又はＲ^１１の（５）、（６）、（８）、（９）、（１１）、（１２）、（１４）、（１５）、（１７）及び（１８）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ^８１、Ｒ^８２、Ｒ^８３、Ｒ^８４、Ｒ^８５、Ｒ^８６、Ｒ^８７、Ｒ^８８及びＲ^８９は、独立して、（１）水素及び（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキルから選択される、
の化合物又はその薬学的に許容される塩が開示される。

【0022】

［２］ 式（Ｉａ）：

【化8】

式中、

【化9】

は、（１）Ｒ^３で置換された１，２，３ートリアゾール、（２）Ｒ^３で置換されたピロール、（３）Ｒ^３で置換されたピラゾール、及び（４）Ｒ^３で置換されたイミダゾールから選択され、式中、Ｙ^１は、ＣＲ^３又はＮＲ^３から独立して選択され、
Ｕ^１は、（１）ＣＨ、（２）ＮＲ^ｘ及び（３）Ｎから選択され、
Ｖ^１は、（１）ＣＨ及び（２）Ｎから選択され、
その他の記号は、［１］に定義される通りである、
の化合物である、［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0023】

［３］ 式（Ｉａー１）：

【化10】

式中、全ての記号は［１］又は［２］に定義される通りである、
の化合物である、［２］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0024】

［４－１］ Ｒ^１は、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルコキシ（好ましくはＣ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキル又はハロゲン、より好ましくはＣ１～Ｃ４－アルキル又はハロゲン、最も好ましくはメチル又はハロゲン）であり、
Ｒ^２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキル（好ましくはＣ１～Ｃ４－アルキル又はハロゲン、より好ましくはハロゲン）であり、
Ｒ^２１は、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルコキシ（好ましくは、水素）であり、

【化11】

Ｒ^ｘは、ＮＨ_２、ハロゲン又はメチル（好ましくはＮＨ_２又はメチル）であり、
Ｒ^３は、１から１０個のハロゲンで任意に置換されていてもよい－（Ｃ２～Ｃ６－アルキレン）－シアノ、１から１０個のハロゲンで任意に置換されていてもよい－（Ｃ１～Ｃ６－アルキレン）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、１～１０個のハロゲンで任意に置換されていてもよい－（Ｃ１～Ｃ６－アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、１から５個のＲ^８で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ８－シクロアルキル、１から５個のＲ^９で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環、１から５個のＲ^１０で任意に置換されていてもよい６から１０員のアリール、１から５個のＲ^１１で任意に置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリール、－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（１から５個のＲ^８で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ８－シクロアルキル）、－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（１から５個のＲ^９で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環）、－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（１から５個のＲ^１０で任意に置換されていてもよい６から１０員のアリール）、又は、－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（１から５個のＲ^１１で任意に置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリール）であり（好ましくは、１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよい－（Ｃ２～Ｃ４－アルキレン）－シアノ、１から１０個のハロゲンで任意に置換されていてもよい－（Ｃ３～Ｃ６－アルキレン）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ６－アルキル）、１から１０個のハロゲンで任意に置換されてもよい－（Ｃ３～Ｃ６－アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ６－アルキル）、１から５個のＲ^８で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ８－シクロアルキル、１から５個のＲ^９で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環、－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（１から５個のＲ^８で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ８－シクロアルキル）、又は、－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（１から５個のＲ^９で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環）であり、より好ましくは、１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよい－（Ｃ２～Ｃ４－アルキレン）－シアノ、から１から１０個のハロゲンで任意に置換されていてもよい－（Ｃ３～Ｃ６－アルキレン）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ６－アルキル）、から１から１０個のハロゲンで任意に置換されていてもよい－（Ｃ３～Ｃ６－アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ６－アルキル）、１から５個のＲ^８で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ８－シクロアルキル、１から５個のＲ^９で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環、－（Ｃ１～Ｃ２－アルキレン）－（１から５個のＲ^８で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ８－シクロアルキル）、又は、－（Ｃ１～Ｃ２－アルキレン）－（１から５個のＲ^９で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環）であり、最も好ましくは、１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよい－（Ｃ２～Ｃ４－アルキレン）－シアノ（好ましくは、－（Ｃ２～Ｃ４－アルキレン）－シアノ）、１から１０個のハロゲンで任意に置換されていてもよい－（Ｃ３～Ｃ６－アルキレン）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ６－アルキル）、１から１０個のハロゲンで任意に置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６－アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ６－アルキル）（好ましくは、－（Ｃ３～Ｃ６－アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ６～アルキル））、１から５個のＲ^８で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ８－シクロアルキル、１から５個のＲ^９で任意に置換されていてもよい４から７員の複素環、－（Ｃ１～Ｃ２－アルキレン）－（１から５個のＲ^８で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ８－シクロアルキル）、又は、－（Ｃ１～Ｃ２－アルキレン）－（１から５個のＲ^９で任意に置換されていてもよい４から７員の複素環）である）、
Ｒ^８は、ハロゲン、シアノ、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環）、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環）、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、又は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＳＯ_２－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）であり（好ましくは、ハロゲン、シアノ、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい４から６員の複素環）、又は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－Ｃ４－アルキル）であり、より好ましくは、シアノ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいメチル）、又は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）である）、
Ｒ^９は、ハロゲン、シアノ、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環）、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環）、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、又は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＳＯ_２－（Ｃ４～Ｃ４－アルキル）であり（好ましくは、ハロゲン、シアノ、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい４から６員の複素環）、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい４から６員の複素環）、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、又は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＳＯ_２－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）であり、より好ましくは、ハロゲン、シアノ、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいメチル、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい４から６員の複素環）、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい４から６員の複素環）、又は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）である）、
Ｒ^１０は、ハロゲン、シアノ、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環）、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環）、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、又は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＳＯ_２－Ｃ４－アルキルであり（好ましくは、ハロゲン、シアノ、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい４から６員の複素環）、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい４から６員の複素環）、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、又は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＳＯ_２－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）であり、より好ましくは、ハロゲン、シアノ、又は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキルである）、
Ｒ^１１は、ハロゲン、シアノ、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環）、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル）、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環）、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、又は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＳＯ_２－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）であり（好ましくは、ハロゲン、シアノ、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい４から６員の複素環）、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい４から６員の複素環）、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、又は、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＳＯ_２－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）であり、より好ましくは、ハロゲン、シアノ、又は（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキルである）、
Ｒは、１から５個のＲ^６で任意に置換されていてもよい６から１０員のアリール、又は、１から５個のＲ^６で任意に置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリールであり（好ましくは、１から３個のＲ^６で任意に置換されていてもよい６から１０員のアリール又は５員のヘテロアリールであり、より好ましくは、１から３個のＲ^６で任意に置換されていてもよいチオフェニル又はフェニルであり、最も好ましくは、１から３個のＲ^６で任意に置換されていてもよいフェニルである）、
Ｒ^６は、ハロゲン、シアノ、１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、又は、１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルコキシであり（好ましくは、ハロゲン、１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルコキシであり、より好ましくは、ハロゲン又は１から３個のハロゲンで任意に置換されていてもよいメチルである）、
複数のＲ^６、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０又はＲ^１１は、互いに同じであっても異なっていてもよい、
［３］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0025】

［４－２］ Ｒ^２がハロゲンである、［３］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0026】

［５］ 式（Ｉａー２）：

【化12】

式中、
Ｒ^１ａは、（１）ハロゲン及び（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル（好ましくはＣ１～４アルキル）から選択され、
Ｒ^５ａは、（１）水素、（２）ハロゲン及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル（好ましくはＣ１～４アルキル）から選択され、
Ｒ^２ａは、ハロゲンであり、
その他の記号は［１］に定義される通りである、
の化合物である、［３］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0027】

［６］ 式（Ｉａー３）：

【化13】

式中、全ての記号は［１］又は［５］に定義される通りである、
の化合物である、［５］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0028】

［７］ 式（Ｉａー４）：

【化14】

式中、全ての記号は［１］又は［５］に定義される通りである、
の化合物である、［５］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0029】

［８］ 式（Ｉａー５）：

【化15】

式中、Ｒ^１ｂは、（１）ハロゲン及び（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル（好ましくはＣ１～４アルキル）から選択され、
その他の記号は、［１］又は［５］に定義される通りである、
の化合物である、［３］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0030】

［９］ 式（Ｉａー６）：

【化16】

式中、全ての記号は［１］、［５］又は［８］に定義される通りである、
の化合物である、［８］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0031】

［１０］ 式（Ｉａー７）：

【化17】

式中、全ての記号は［１］、［５］又は［８］に定義される通りである、
の化合物である、［８］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0032】

［１１］ Ｒが、１から５個のＲ^６で任意に置換されていてもよいフェニルである、［１］から［１０］のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0033】

［１２］ 式（Ｉａー１－７ｂ）：

【化18】

式中、Ｒ^Ｙは、１から５個のＲ^６で任意に置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒｉｎｇ Ｄ^１は、（１）ベンゼン及び（２）５員のヘテロアリールから選択され、
Ｒ^３ｚは、

【化19】

であって、式中、Ｍ^１ｚは、（１）結合又は（２）１から３個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキレンから選択され、
その他の記号は［１］に定義される通りである、
の化合物である、［２］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0034】

［１３］ Ｒｉｎｇ Ｄ^１が、

【化20】

から選択され、式中、右矢印は６員環との結合位置であり、左矢印はＲ^Ｙとの結合位置である、
［１２］に記載の化合物。

【0035】

［１４］ 式（Ｉａー１－２ｂ）：

【化21】

式中、全ての記号は［１］又は［１２］に定義される通りである、
の化合物である、［２］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0036】

［１５］ 式（Ｉｂ）：

【化22】

式中、

【化23】

は、（１）Ｒ^３で置換された１，２，３ートリアゾール、（２）Ｒ^３で置換されたピロール、（３）Ｒ^３で置換されたピラゾール、及び（４）Ｒ^３で置換されたイミダゾールから選択され、
式中、Ｙ^２は、（１）ＣＨ及び（２）Ｎから選択され、
Ｕ^２は、（１）ＣＲ^３及び（２）ＮＲ^３から選択され、
Ｖ^２は、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ^ｘ及び（３）Ｎから選択され、
Ｒ^１ｃは、（１）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（２）ハロゲン及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、
その他の記号は［１］に定義される通りである、
の化合物である、［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0037】

［１６］ 式（Ｉｂー１）：

【化24】

式中、全ての記号は［１］又は［１５］に定義される通りである、
の化合物である、［１５］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0038】

［１７］ 式（Ｉｂー２）：

【化25】

式中、全ての記号は［１］又は［１５］に定義される通りである、
の化合物である、［１６］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0039】

［１８］ Ｒ^２がハロゲンである、［１７］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１９］ 式（Ｉｂー３）：

【化26】

式中、Ｒ^２ｂは、ハロゲンであり、
Ｒ^３ｂは、

【化27】

であり、式中、Ｍ^１は、（１）結合及び（２）１から３個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ１０－アルキレンから選択され、
Ｒｉｎｇ Ｃは、（１）１から５個のＲ^１３で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ１０－シクロアルキル、（２）１から５個のＲ^１４で任意に置換されていてもよい３から１５員の複素環、及び（３）１から５個のＲ^１５で任意に置換されていてもよい５から１５員のヘテロアリールから選択され、
複数のＲ^１３、Ｒ^１４又はＲ^１５は、互いに同じであっても異なっていてもよく、
Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、各々独立して、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（３）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキル）、（４）シアノ、（５）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）、（６）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）、（７）－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）及び（８）オキソから選択され、
その他の記号は［１］又は［１５］に定義される通りである、
の化合物である、［１８］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0040】

［２０］ Ｒが、１から５個のＲ^６で任意に置換されていてもよいフェニルである、［１５］から［１９］のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0041】

［２１］ 前記化合物が、
（１）１－（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（２）４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（３）（Ｒ）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（４）（Ｓ）－１－（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（５）１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（６）１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（７）１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（４－フルオロフェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（８）１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（５－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－３－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（９）４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１０）１－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－アセチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（５－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－３－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１１）１－（１－（１，４－ジオキサン－２－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１２）１－（シス－４－アセトアミドシクロヘキシル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１３）１－（シス－４－アセトアミドシクロヘキシル）－４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１４）１－（シス－４－アセトアミドシクロヘキシル）－４－クロロ－Ｎ－（５－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－３－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１５）１－（（１－アセチル－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１６）（Ｓ）－１－（１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）エチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１７）１－（（１－アセチル－３－フルオロアゼチジン－３－イル）メチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１８）１－（（１－アセチル－３－フルオロアゼチジン－３－イル）メチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１９）４－クロロ－１－［（３Ｓ）－１－（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－［３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（２０）４－クロロ－１－［（３Ｒ）－１－（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－［３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
である、［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0042】

［２２］ 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

【0043】

［２３］ 前記式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）の化合物である、［２２］に記載の医薬組成物。

【0044】

［２４］ ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１およびＴＲＥＫ２の両方の阻害剤である、［２３］に記載の医薬組成物。

【0045】

［２５］ 前記式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｂ）の化合物である、［２２］に記載の医薬組成物。

【0046】

［２６］ ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の活性化剤である、［２５］に記載の医薬組成物。

【0047】

［２７］ ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する障害の予防及び／又は治療剤である、［２３］に記載の医薬組成物。

【0048】

［２８］ ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が治療上の利益をもたらす前記ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する障害が神経障害及び／又は精神障害である、［２７］に記載の医薬組成物。

【0049】

［２９］ 前記神経障害及び／又は精神障害が、うつ病、統合失調症、不安障害、双極性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、２２ｑ１１．２欠失症候群、神経因性疼痛又は脳梗塞から選択される、［２８］に記載の医薬組成物。

【0050】

［３０］ ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の活性化剤が治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する障害の予防及び／又は治療剤である、［２５］に記載の医薬組成物。

【0051】

［３１］ ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の活性化剤が治療上の利益をもたらす前記ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する障害が、疼痛、片頭痛、鼻炎症、心房細動、急性呼吸窮迫症候群、急性肺傷害、過活動膀胱、脳虚血、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、敗血症、膵臓がん、クッシング症候群、常染色体優性多発性嚢胞腎疾患、骨折、骨粗鬆症、側頭葉てんかん、統合失調症、大腸炎、又は依存から選択される、［３０］に記載の医薬組成物。

【0052】

［３２］ 式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、定型抗精神病薬及び非定型抗精神病薬から選択される少なくとも１つを含む医薬。

【0053】

［３３］ 式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、ベンゾジアゼピン系抗不安薬、チエノジアゼピン系抗不安薬、非ベンゾジアゼピン系抗不安薬、ＣＲＦアンタゴニスト、ニューロキニン１（ＮＫ１）アンタゴニスト、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤、トリアゾロピリジン系抗うつ薬、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン作動性及び特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ＮａＳＳＡ）、ノルアドレナリン及びドーパミン脱阻害薬（ＮＤＤＩ）、選択的セロトニン再取り込み促進剤（ＳＳＲＥ）から選択される少なくとも１つを含む医薬。

【0054】

［３４］ 式（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗がん抗生物質、植物ベースの調製物、ホルモン剤、白金化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤及び免疫調節薬から選択される少なくとも１つを含む医薬。

【0055】

［３５］ ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する障害を予防及び／又は治療するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の［２］から［１４］及び［２１］のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、方法。

【0056】

［３６］ ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する障害が、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすであろう、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する神経障害及び／又は精神障害である、［３５］に記載の方法。

【0057】

［３７］ ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が治療上の利益をもたらす前記ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する神経障害及び／又は精神障害が、うつ病、統合失調症、不安障害、双極性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、２２ｑ１１．２欠失症候群、神経因性疼痛又は脳梗塞から選択される、［３６］に記載の方法。

【0058】

［３８］ ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の活性化剤が治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する障害を予防及び／又は治療するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項［１５］から［２０］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、方法。

【0059】

［３９］ ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の活性化剤が治療上の利益をもたらす前記ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する障害が、疼痛、片頭痛、鼻炎症、心房細動、急性呼吸窮迫症候群、急性肺傷害、過活動膀胱、脳虚血、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、敗血症、膵臓がん、クッシング症候群、常染色体優性多発性嚢胞腎疾患、骨折、骨粗鬆症、側頭葉てんかん、統合失調症、大腸炎又は依存から選択される、［３８］に記載の方法。

【0060】

［４０］ ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する神経障害及び／又は精神障害の予防及び／又は治療に使用するための式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［４１］ ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の活性化剤が治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する障害の予防及び／又は治療に使用するための式（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0061】

［４２］ ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する神経障害及び／又は精神障害に対する予防薬及び／又は治療薬を製造するための式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【0062】

［４３］ ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の活性化剤が治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する障害に対する予防及び／又は治療剤を製造するための式（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【0063】

［４４］ ［２］から［１４］又は［２１］のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに、（ａ）ＴＲＥＫ１チャネル活性を低下させることが知られている少なくとも１つの薬剤、（ｂ）ＴＲＥＫ２チャネル活性を低下させることが知られている少なくとも１つの薬剤、（ｃ）ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすＴＲＥＫチャネル機能障害に関連する障害を予防及び／又は治療することが知られている少なくとも１つの薬剤、（ｄ）ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ機能障害に関連する障害を予防及び／又は治療するための説明書、及び（ｅ）認知行動療法に関連して本化合物を投与するための説明書、のうちの１つ以上を含むキット。

【0064】

［４５］ ［１５］から［２０］のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに、（ａ）ＴＲＥＫ１チャネル活性を増加させることが知られている少なくとも１つの薬剤、（ｂ）ＴＲＥＫ２チャネル活性を増加させることが知られている少なくとも１つの薬剤、（ｃ）ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の活性化剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすＴＲＥＫチャネル活性に関連する障害を予防及び／又は治療することが知られている少なくとも１つの薬剤、及び（ｄ）ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の活性化剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ活性に関連する障害を予防及び／又は治療するための説明書、のうちの１つ以上を含むキット。

【0065】

本明細書では、ＴＲＥＫ（ＴＷＩＫ関連Ｋ^＋チャネル）－サブタイプ１及び２（ＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２）のモジュレータ、特に阻害剤又は活性化剤、その作製方法、それを含む医薬組成物、並びに、それを使用してＴＲＥＫチャネル機能障害に関連する神経学的、精神医学的障害、炎症性障害、呼吸器障害、腎臓障害及び心血管障害を予防及び／又は治療する方法が開示される。本化合物には、限定するものではないが、
（１）１－（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（２）４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（３）（Ｒ）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド
（４）（Ｓ）－１－（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（５）１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（６）１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（７）１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（４－フルオロフェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（８）１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（５－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－３－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（９）４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１０）１－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－アセチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（５－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－３－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１１）１－（１－（１，４－ジオキサン－２－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１２）１－（シス－４－アセトアミドシクロヘキシル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１３）１－（シス－４－アセトアミドシクロヘキシル）－４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１４）１－（シス－４－アセトアミドシクロヘキシル）－４－クロロ－Ｎ－（５－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－３－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１５）１－（（１－アセチル－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１６）（Ｓ）－１－（１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）エチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１７）１－（（１－アセチル－３－フルオロアゼチジン－３－イル）メチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１８）１－（（１－アセチル－３－フルオロアゼチジン－３－イル）メチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１９）４－クロロ－１－［（３Ｓ）－１－（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－［３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（２０）４－クロロ－１－［（３Ｒ）－１－（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－［３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩が含まれる。

【0066】

定義
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合には、定義を含む本文書が優先される。好ましい方法及び材料を以下に記載するが、本明細書に記載の方法及び材料と類似又は同等の方法及び材料を本発明の実施又は試験に使用することができる。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。本明細書に開示される材料、方法、及び例は、例示にすぎず、限定することを意図するものではない。

【0067】

本明細書で使用される「包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ（ｓ））」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「できる（ｃａｎ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎ（ｓ））」という用語、及びそれらの変形は、追加の行為又は構造の可能性を排除しないオープンエンドの移行句、用語、又は単語であることを意図している。単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の言及を含む。本開示はまた、明示的に記載されているか否かにかかわらず、本明細書に提示される実施形態又は要素を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆ）」、及び「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」他の実施形態をも企図する。

【0068】

量に関連して使用される修飾語「約」は、記載された値を含み、文脈によって指示される意味を有する（例えば、それは、少なくとも、特定の量の測定に関連する誤差の程度を含む）。「約」という修飾語はまた、２つの終点の絶対値によって定義される範囲を開示していると見なされるべきである。例えば、「約２から約４」という表現は、「２から４」の範囲をも開示する。「約」という用語は、示された数の±１０％を指し得る。例えば、「約１０％」は９％から１１％の範囲を示し得、「約１」は０．９～１．１を意味し得る。「約」の他の意味は、その文脈、例えば、四捨五入から明らかとなり得、例えば「約１」は、０．５から１．４をも意味し得る。

【0069】

特定の官能基及び化学用語の定義を以下により詳細に説明する。本開示では、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５^ｔｈＥｄ．内側カバーに従って同定され、特定の官能基は、一般に、そこに記載されるように定義される。さらに、有機化学の一般原理、並びに特定の官能性部分及び反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７、に記載されており、その各々の全内容が参照により本明細書に組み込まれる。

【0070】

場合によって、ヒドロカルビル置換基（例えば、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルカン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル又はチオアルキル）中の炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ～Ｃｙ－」によって示され、ここで、ｘは置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは置換基中の炭素原子の最大数である。したがって、例えば、「Ｃ１～Ｃ３－アルキル」は、１から３個の炭素原子を含むアルキル置換基を指し、「Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ」は、１から１０個の炭素原子を含むアルコキシ置換基を指し、「Ｃ２～Ｃ１０－アルケニル」は、２から１０個の炭素原子を含むアルケニル置換基を指し、「Ｃ２～Ｃ４－アルケニレン」は、２から４個の炭素原子を含むアルケニレン置換基を指し、「Ｃ２～Ｃ１０－アルキニル」は、２から１０個の炭素原子を含むアルキニル置換基を指し、「Ｃ２～Ｃ１０－アルキレン」は、２から１０個の炭素原子を含むアルキレン置換基を指し、「Ｃ２～Ｃ４－アルキニレン」は、２から４個の炭素原子を含むアルキニレン置換基を指し、「Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル」は、３から１０個の炭素原子を含むシクロアルキル置換基を指し、「Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルカン」は、３から１０個の炭素原子を含むシクロアルカンを指し、「Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキル」は、１から１０個の炭素原子を含むハロアルキル置換基を指し、「Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルコキシ」は、１から１０個の炭素原子を含むハロアルコキシ置換基を指し、「Ｃ２～Ｃ１０－ヘテロアルキル」は、２から１０個の炭素原子を含むヘテロアルキル置換基を指し、又は「Ｃ１～Ｃ１０－チオアルキル」は、２から１０個の炭素原子を含むチオアルキル置換基を指す。

【0071】

本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１から１０個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素鎖を意味する。「低級アルキル」又は「Ｃ１～Ｃ６－アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素を意味する。「Ｃ１～Ｃ４－アルキル」という用語は、１から４個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、３－メチルヘキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルペンチル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル及びｎ－デシルが挙げられるが、これらに限定されない。
Ｒ^４のＣ１～Ｃ１０アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。Ｒ^４のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキルは、メチルである。
Ｒ^４の置換基のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^５のＣ１～Ｃ１０アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。Ｒ^５のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキルは、メチルである。
Ｒ^５の置換基のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^ｂのＣ１～Ｃ１０アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^ｃのＣ１～Ｃ１０アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^ｄのＣ１～Ｃ１０アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｑの置換基のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^２０１のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^２０２のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^２０３のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^２０４のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^２０５のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^２０６のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^２０７のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^２０８のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^２０９のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^ｘのＣ１～Ｃ４－アルキルとしては、メチルが好ましい。
Ｒ^７のＣ３～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ４～Ｃ８－アルキルが好ましい。
Ｒ^７の－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ６－アルキルが好ましい。Ｒ^７の－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキルは、Ｃ３～Ｃ６－アルキルである。
Ｒ^７の－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ６－アルキルが好ましい。Ｒ^７中の－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキルは、Ｃ３～Ｃ６－アルキルである。
Ｒ^７１のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^７２のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^７３の置換基のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^１０１のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^１０２のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^１０３のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^１０４のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^１０５のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^１０６のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^１０７のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^１０８のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^１０９のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^６のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。Ｒ^６のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキルは、メチルである。
Ｒ^１のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。Ｒ^１のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキルはメチルである。
Ｒ^２１のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^２のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^２のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキル中の置換基のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^８のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^９のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^１０のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^１１のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^８の－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^９の－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。Ｒ^９の－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキルは、メチルである。
Ｒ^１０の－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^１１の－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^８の－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^９の－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^１０の－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^１１の－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^８の－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^８１－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^９の－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^８１－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^１０の－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^８１－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^１１の－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^８１－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^８の－ＮＲ^８４－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。Ｒ^８の－ＮＲ^８４－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキルは、メチルである。
Ｒ^９の－ＮＲ^８４－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^１０の－ＮＲ^８４－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^１１の－ＮＲ^８４－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^８の－ＮＲ^８７－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^９の－ＮＲ^８７－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^１０の－ＮＲ^８７－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^１１の－ＮＲ^８７－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^８の－ＳＯ_２－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^９の－ＳＯ_２－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^１０の－ＳＯ_２－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^１１の－ＳＯ_２－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^８の置換基のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^９の置換基のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^１０の置換基のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^１１の置換基のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^８１のＣ１～Ｃ４－アルキルとしては、メチルが好ましい。
Ｒ^８２のＣ１～Ｃ４－アルキルとしては、メチルが好ましい。
Ｒ^８３のＣ１～Ｃ４－アルキルとしては、メチルが好ましい。
Ｒ^８４のＣ１～Ｃ４－アルキルとしては、メチルが好ましい。
Ｒ^８５のＣ１～Ｃ４－アルキルとしては、メチルが好ましい。
Ｒ^８６のＣ１～Ｃ４－アルキルとしては、メチルが好ましい。
Ｒ^８７のＣ１～Ｃ４－アルキルとしては、メチルが好ましい。
Ｒ^８８のＣ１～Ｃ４－アルキルとしては、メチルが好ましい。
Ｒ^８９のＣ１～Ｃ４－アルキルとしては、メチルが好ましい。
Ｒ^１ａのＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。Ｒ^１ａのより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキルはメチルである。
Ｒ^５ａのＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。Ｒ^５ａのより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキルはメチルである。
Ｒ^１ｂのＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。Ｒ^１ｂのより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキルはメチルである。
Ｒ^１ｃのＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。Ｒ^１ｃのより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキルは、メチルである。
Ｒ^１３のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^１４のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^１５のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^１３の－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^１４の－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ^１５の－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。

【0072】

本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアルキル基を指す。アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
Ｒ^４のＣ１～Ｃ１０－アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。
Ｒ^５のＣ１～Ｃ１０－アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。
Ｒ^６のＣ１～Ｃ１０－アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。
Ｒ^１のＣ１～Ｃ１０－アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。
Ｒ^２１のＣ１～Ｃ１０－アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。
Ｒ^８のＣ１～Ｃ１０－アルコキシ置換基としては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。
Ｒ^９のＣ１～Ｃ１０－アルコキシ置換基としては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。
Ｒ^１０のＣ１～Ｃ１０－アルコキシ置換基としては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。
Ｒ^１１のＣ１～Ｃ１０－アルコキシ置換基としては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。

【0073】

本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合及び２から１０個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖を意味する。
Ｒ^４のＣ２～Ｃ１０－アルケニルとしては、Ｃ２～Ｃ４－アルケニルが好ましい。
Ｒ^５のＣ２～Ｃ１０－アルケニルとしては、Ｃ２～Ｃ４－アルケニルが好ましい。
Ｒ^６のＣ２～Ｃ１０－アルケニルとしては、Ｃ２～Ｃ４－アルケニルが好ましい。

【0074】

本明細書で使用される「アルケニレン」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合及び２から１０個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖に由来する二価基を指す。
ＬのＣ２～Ｃ４－アルケニレンとしては、エテニレンが好ましい。

【0075】

本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合及び２から１０個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖を意味する。
Ｒ^４のＣ２～Ｃ１０－アルキニルとしては、Ｃ２～Ｃ４－アルキニルが好ましい。
Ｒ^５のＣ２～Ｃ１０－アルキニルとしては、Ｃ２～Ｃ４－アルキニルが好ましい。
Ｒ^６のＣ２～Ｃ１０－アルキニルとしては、Ｃ２～Ｃ４－アルキニルが好ましい。

【0076】

本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアルコキシ基を指す。

【0077】

本明細書で使用される「アルコキシフルオロアルキル」という用語は、本明細書で定義されるフルオロアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアルコキシ基を指す。

【0078】

本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、１から１０個の炭素原子、例えば２から５個の炭素原子の直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素から誘導される二価基を指す。アルキレンの代表的な例としては、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－Ｃ（ＣＨ_３）_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）－、及び－ＣＨ（ＣＨ_３）－が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｌの－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｏ－のＣ１～Ｃ１０－アルキレンとしては、－Ｃ１～Ｃ４－アルキレンが好ましい。Ｌの－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｏ－のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキレンは、－ＣＨ_２－である。
Ｌの－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－のＣ１～Ｃ１０－アルキレンとしては、－Ｃ１～Ｃ４－アルキレンが好ましい。Ｌの－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキレンは、－ＣＨ_２－である。
Ｒ^７のＣ２～Ｃ１０－アルキレン－シアノのＣ２～Ｃ１０－アルキレンとしては、Ｃ２～Ｃ６－アルキレンが好ましい。Ｒ^７の－（Ｃ２～Ｃ１０－アルキレン）－シアノのより好ましいＣ２～Ｃ１０－アルキレンは、Ｃ２～Ｃ４－アルキレンである。
Ｒ^７の－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキレンとしては、Ｃ１～Ｃ６－アルキレンが好ましい。Ｒ^７の－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキレンは、Ｃ３～Ｃ６－アルキレンである。
Ｒ^７の－（Ｃ１～１０－アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキレンとしては、Ｃ１～Ｃ６－アルキレンが好ましい。Ｒ^７の－（Ｃ１～１０－アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキレンは、Ｃ３～Ｃ６－アルキレンである。
Ｒ^７の－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（ＣＲ^７１Ｒ^７２）_ｐ－Ｒ^７３のＣ１～Ｃ１０－アルキレンとしては、Ｃ１～Ｃ６－アルキレンが好ましい。Ｒ^７の－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（ＣＲ^７１Ｒ^７２）_ｐ－Ｒ^７３のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキレンはＣ３～Ｃ６－アルキレンである。
ＭのＣ１～Ｃ１０－アルキレンとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキレンが好ましい。Ｍのより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキレンは、Ｃ１～Ｃ２－アルキレンである。
Ｍ^１のＣ１～Ｃ１０－アルキレンとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキレンが好ましい。Ｍ^１のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキレンは、Ｃ１～Ｃ２－アルキレンである。
Ｍ^１ｚのＣ１～Ｃ４－アルキレンとしては、Ｃ１～２－アルキレンが好ましい。Ｍ^１ｚのより好ましいＣ１～Ｃ４－アルキレンは、メチレン又はエチレンである。
Ｍ^ａのＣ１～Ｃ１０－アルキレンとしては、Ｃ１～Ｃ６－アルキレンが好ましい。Ｍ^ａのより好ましいＣ１～Ｃ４－アルキレンは、Ｃ１～Ｃ２－アルキレンである。Ｍ^ａのより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキレンは、メチレン又はエチレンである。

【0079】

本明細書で使用される「アルキニレン」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合及び２から１０個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖に由来する二価基を指す。
ＬのＣ２～Ｃ４－アルキニレンとしては、エチニレンが好ましい。

【0080】

本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で定義される少なくとも１つのアルキル基が、本明細書で定義されるアミノ基を介して親分子部分に付加されていることを意味する。

【0081】

本明細書で使用される「アミド」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^Ｅ－又は－ＮＲ^ＥＣ（Ｏ）－を意味し、ここでＲ^Ｅは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニル、又はヘテロアルキルであり得る。

【0082】

本明細書で使用される「アミノアルキル」という用語は、本明細書で定義される少なくとも１つのアミノ基が、本明細書で定義されるアルキレン基を介して親分子部分に付加されていることを意味する。

【0083】

本明細書で使用される「アミノ」という用語は、－ＮＲ^ＦＲ^Ｇを意味し、Ｒ^Ｆ及びＲ^Ｇは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニル、又はヘテロアルキルであり得る。アミノアルキル基又はアミノが２つの他の部分を一緒に付加する任意の他の部分の場合、アミノは－ＮＲ^Ｈ－であり得、Ｒ^Ｈは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニル又はヘテロアルキルであり得る。

【0084】

本明細書で使用される「アリール」という用語は、フェニル基、又は二環式縮合環系を指す。二環式縮合環系は、親分子部分に付加され、本明細書で定義されるシクロアルキル基、本明細書で定義されるフェニル基、ヘテロアリール基、又は本明細書で定義される複素環に縮合したフェニル基によって例示される。そのような二環式縮合環系は、１５個以下の原子で構成される。「６から１５員のアリール」という用語は、６から１５個の原子を含む環系を意味する。「６から１０員のアリール」という用語は、６から１０個の原子を含む環系を意味する。アリールの代表的な例としては、インドリル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロキノリニル、２，３－ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン－６－イル、インダゾール－５－イル、及びベンゾ［１，３］ジオキソール－５－イル、ベンゾフラン－５－イルが挙げられるが、これらに限定されない。
Ｌの－（６から１５員のアリール）－としては、６から１０員のアリールが好ましい。
Ｒ^４の６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。
Ｒ^５の６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。
Ｑの６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。
Ｒの６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。より好ましいＲの６から１５員のアリールは、フェニルである。
Ｒ^７３の６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。
Ｒｉｎｇ Ｂの６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。
Ｒｉｎｇ Ｄの６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。より好ましいＲｉｎｇ Ｄは、フェニルである。

【0085】

本明細書で使用される「シアノアルキル」という用語は、少なくとも１つの－ＣＮ基が、本明細書で定義されるアルキレン基を介して親分子部分に付加されていることを意味する。

【0086】

本明細書で使用される「シアノフルオロアルキル」という用語は、少なくとも１つの－ＣＮ基が、本明細書で定義されるフルオロアルキル基を介して親分子部分に付加されていることを意味する。

【0087】

本明細書で使用される「シクロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるシクロアルキル基を指す。

【0088】

本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３から１０個の炭素原子、０個のヘテロ原子及び０個の二重結合を含む単炭素環系又は二炭素環系を指す。シクロアルキルの代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル及びシクロデシルが挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキル」はまた、シクロアルキル基が親分子部分に付加され、本明細書で定義されるアリール基（例えば、フェニル基）、本明細書で定義されるヘテロアリール基、又は本明細書で定義される複素環に縮合している炭素環系を含む。シクロアルキルの代表的な例としては、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾリルも挙げられるが、これに限定されない。二炭素環系は、単炭素環系、スピロシクロアルキル基、又は環の２つの隣接しない原子が１、２、３、４個の炭素原子のアルキレン架橋によって架橋された架橋単炭素環系に融合した単炭素環系である。代表的な二炭素環系の例としては、スピロ［２．２］ペンタニル、スピロ［２．４］ヘプタニル、スピロ［３．５］ノナニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルが挙げられるが、これらに限定されない。
Ｒ^４のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ^５のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄがそれらが結合している炭素原子と一緒に形成されるＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルが好ましい。
ＱのＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ^２のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ^７１及びＲ^７２がそれらが結合している炭素原子と一緒に形成されるＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ^７３のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキルが好ましい。
ＲｉｎｇＢのＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ^８の－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルが好ましい。Ｒ^８の－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）のより好ましいＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。Ｒ^８の－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）の最も好ましいＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルは、シクロプロピルである。
Ｒ^９の－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルが好ましい。Ｒ^９の－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）のより好ましいＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。Ｒ^９の－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）の最も好ましいＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルは、シクロプロピルである。
Ｒ^１０の－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルが好ましい。Ｒ^１０の－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）のより好ましいＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。Ｒ^１０の－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）の最も好ましいＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルは、シクロプロピルである。
Ｒ^１１の－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルが好ましい。Ｒ^１１の－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）のより好ましいＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。Ｒ^１１の－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）の最も好ましいＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルは、シクロプロピルである。
Ｒ^８の－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ^９の－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ^１０の－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ^１１の－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ^８の－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^８２－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ^９の－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^８２－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ^１０の－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^８２－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ^１１の－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^８２－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ^８の－ＮＲ^８５－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ^９の－ＮＲ^８５－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ^１０の－ＮＲ^８５－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ^１１の－ＮＲ^８５－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ^８の－ＮＲ^８８－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ^９の－ＮＲ^８８－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ^１０の－ＮＲ^８８－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ^１１の－ＮＲ^８８－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルが好ましい。
Ｒｉｎｇ ＣのＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ^１３の－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ^１４の－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ^１５の－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルが好ましい。
Ｒｉｎｇ Ｂ^ａのＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキルが好ましい。

【0089】

本明細書で使用される「シクロアルカン」という用語は、３から１０個の炭素原子、０個のヘテロ原子及び０個の二重結合を含む単炭素環系又は二炭素環系を指す。シクロアルカンの代表的な例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン及びシクロデカンが挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルカン」はまた、シクロアルカン基が親分子部分に付加され、本明細書で定義されるアリール基（例えば、フェニル基）、本明細書で定義されるヘテロアリール基、又は本明細書で定義される複素環に縮合している炭素環系を含む。シクロアルカンの代表的な例としては、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾールも挙げられるが、これに限定されない。二炭素環系は、単炭素環系、スピロシクロアルカン基、又は環の２つの隣接しない原子が１、２、３、４個の炭素原子のアルキレン架橋によって架橋された架橋単炭素環系に融合した単炭素環系である。二炭素環系の代表的な例としては、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［３．５］ノナン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン又はビシクロ［２．２．２］オクタンが挙げられるが、これらに限定されない。
Ｌの－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルカン）－のＣ３～Ｃ１０－シクロアルカンとしては、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルカンが好ましい。

【0090】

本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み、好ましくは環当たり５から１０個の炭素原子を有する非芳香族単環式又は多環式環系を意味する。例示的な単環式シクロアルケニル環としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルが挙げられる。

【0091】

本明細書で使用される「フルオロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５、６、７又は８個の水素原子がフッ素によって置き換えられている、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。フルオロアルキルの代表的な例としては、２－フルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、及び３，３，３－トリフルオロプロピルなどのトリフルオロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0092】

本明細書で使用される「フルオロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義される少なくとも１つのフルオロアルキル基が酸素原子を介して親分子部分に付加されていることを意味する。フルオロアルコキシの代表的な例としては、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及び２，２，２－トリフルオロエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。

【0093】

本明細書で使用される「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＦを意味する。

【0094】

本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５、６、７又は８個の水素原子がハロゲンで置き換えられている、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。
Ｒ^４の置換基のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^５の置換基のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^ｂのＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^ｃのＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^ｄのＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｑの置換基のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^２０１のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^２０２のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^２０３のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^２０４のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^２０５のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^２０６のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^２０７のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^２０８のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^２０９のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^ｘのＣ１～Ｃ４－ハロアルキルとしては、１から３個のハロゲンで任意に置換されていてもよいメチルが好ましい。
Ｒ^１のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^２１のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^２のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^２のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルの置換基のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^７１のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^７２のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^７３の置換基のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^１０１のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^１０２のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^１０３のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^１０４のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^１０５のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^１０６のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^１０７のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^１０８のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^１０９のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^８の置換基のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^９の置換基のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^１０の置換基のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^１１の置換基のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^１ｃのＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^１３の－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキル）のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^１４の－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキル）のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ^１５の－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルのＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。

【0095】

本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義される少なくとも１つのハロアルキル基が酸素原子を介して親分子部分に付加されていることを意味する。
Ｒ^１のＣ１～Ｃ１０－ハロアルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルコキシが好ましい。
Ｒ^２１のＣ１～Ｃ１０－ハロアルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルコキシが好ましい。

【0096】

本明細書で使用される「ハロシクロアルキル」という用語は、１個以上の水素原子がハロゲンで置き換えられている、本明細書で定義されるシクロアルキル基を意味する。

【0097】

本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、１個以上の炭素原子がＳ、Ｏ、Ｐ及びＮから選択されるヘテロ原子によって置き換えられている、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。ヘテロアルキルの代表的な例としては、アルキルエーテル、第二級及び第三級のアルキルアミン、アミド、及びアルキルスルフィドが挙げられるが、これらに限定されない。
Ｒ^４のＣ２～Ｃ１０－ヘテロアルキルとしては、Ｃ２～Ｃ４－ヘテロアルキルが好ましい。
Ｒ^５のＣ２～Ｃ１０－ヘテロアルキルとしては、Ｃ２～Ｃ４－ヘテロアルキルが好ましい。

【0098】

本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、芳香族単環式環系又は芳香族二環式環系を指す。「５から１５員のヘテロアリール」という用語は、５から１５個の原子を含む環系を意味する。「５から１０員のヘテロアリール」という用語は、５から１０個の原子を含む環系を意味する。「５員のヘテロアリール」という用語は、５個の原子を含む環系を意味する。芳香族単環は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子）を含む５又は６員環である。５員の芳香族単環は２つの二重結合を有し、６員６員の芳香族単環は３つの二重結合を有する。二環式ヘテロアリール基は、親分子部分に付加され、本明細書で定義される単環式シクロアルキル基、本明細書で定義される単環式アリール基、本明細書で定義される単環式ヘテロアリール基、又は本明細書で定義される単環式複素環に縮合した単環式ヘテロアリール環によって例示される。そのような芳香族二環式環系は、１５個以下の原子で構成される。ヘテロアリールの代表的な例としては、インドリル、ピリジニル（ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イルを含む）、ピリミジニル、ピリミジン－５－イル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾール－１，３－イル、ピラゾール－１，４－イル、ピロリル、ベンゾピラゾリル、１，２，３－トリアゾリル、チオフェニル、チオフェン－２－イル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアゾール－５－イル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、プリニル、イソインドリル、キノキサリニル、インダゾリル、キナゾリニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、イソキノリニル、キノリニル、キノリン－３－イル、６，７－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル、チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン、及び４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
Ｌの－（５から１５員のヘテロアリール）－としては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。Ｌのより好ましい（５から１５員のヘテロアリール）－は、５員のヘテロアリールである。
Ｒ^４の５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。
Ｒ^５の５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。
Ｑの５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。
Ｒの５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。より好ましいＲの５から１５員のヘテロアリールは、５員のヘテロアリールである。最も好ましいＲの５から１５員のヘテロアリールは、チオフェニルである。
Ｒ^７３の５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。
Ｒｉｎｇ Ｂの５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。
Ｒｉｎｇ Ｃの５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。
Ｒｉｎｇ Ｄの５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。より好ましいＲｉｎｇ Ｄの５から１５員のヘテロアリールは、５員のヘテロアリールである。
Ｒｉｎｇ Ｄ^１の５員のヘテロアリールとしては、ピラゾリル又はオキサジアゾリルが好ましい。より好ましいＲｉｎｇ Ｄ^１の５員のヘテロアリールは、

【化28】

から選択され、式中、右矢印は６員環との結合位置であり、左矢印はＲ^Ｙとの結合位置である、化合物。
最も好ましいＲｉｎｇ Ｄ^１の５員のヘテロアリールは、

【化29】

から選択され、式中、右矢印は６員環との結合位置であり、左矢印はＲ^Ｙとの結合位置である、化合物。
Ｒｉｎｇ Ｂ^ａの５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。

【0099】

本明細書で使用される「複素環」又は「複素環式」という用語は、３から１５個の原子で構成される単環式複素環、二環式複素環、又は三環式複素環を意味する。「３から１５員の複素環」という用語は、３から１５個の原子を含む環系を意味する。「３から１０員の複素環」という用語は、３から１０個の原子を含む環系を意味する。「４から６員の複素環」という用語は、４から６個の原子を含む環系を意味する。単環式複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３、４、５、６、７又は８員環である。３員環又は４員環は、０個又は１個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子とを含む。５員環は、０個又は１個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子とを含む。６員環は、０個、１個又は２個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子とを含む。７員環及び８員環は、０個、１個、２個又は３個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子とを含む。単環式複素環の代表的な例としては、アゼチジニル、アゼチジン－３－イル、アゼパニル、アゼパン－４－イル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキサン－２－イル、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジチオラニル、１，３－ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、モルホリン－２－イル、２－オキソ－３－ピペリジニル、２－オキソアゼパン－３－イル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、オキセパニル、オキソカニル、ピペラジニル、ピペラジン－１－イル、ピペリジニル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジン－３－イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラン－２－イル、テトラヒドロピラン－３－イル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、１，２－チアジナニル、１，３－チアジナニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、トリチオチアニル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、及び７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式複素環は、フェニル基に縮合した単環式複素環、あるいは単環式シクロアルキルに縮合した単環式複素環、あるいは単環式シクロアルケニルに縮合した単環式複素環、あるいは単環式複素環に縮合した単環式複素環、あるいはスピロ複素環基、あるいは環の隣接していない２個の原子が、１、２、３若しくは４個の炭素原子からなるアルキレン架橋、又は２、３若しくは４個の炭素原子からなるアルケニレン架橋、１、２、３若しくは４個の炭素原子及び１、２個の酸素原子からなるアルコキシ架橋によって架橋された架橋単環式複素環系である。二環式複素環の代表的な例としては、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロマニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、２，３－ジヒドロベンゾチエニル、２，３－ジヒドロイソキノリン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イルを含む）、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イルを含む）、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドリル、６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル、７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル、イソインドリニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル、オクタヒドロピロロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン及びオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0100】

三環式複素環は、フェニル基に縮合した二環式複素環、あるいは単環式シクロアルキルに縮合した二環式複素環、あるいは単環式シクロアルケニルに縮合した二環式複素環、あるいは単環式複素環に縮合した二環式複素環、あるいは二環式環の隣接しない２個の原子が、１、２、３、若しくは４個の炭素原子からなるアルキレン架橋、又は２、３、若しくは４個の炭素原子からなるアルケニレン架橋によって架橋された二環式複素環によって例示される。三環式複素環の例としては、オクタヒドロ－２，５－エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ－２Ｈ－２，５－メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ－１Ｈ－１，４－メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ－アダマンタン（１－アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）、及びオキサ－アダマンタン（２－オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）が挙げられるが、これらに限定されない。単環式、二環式及び三環式の複素環は、環内に含まれる任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して親分子部分に結合しており、非置換であっても置換されていてもよい。
Ｌの－（３から１５員の複素環）－の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。より好ましいＬの－（３から１５員の複素環）－の３から１５員の複素環は、４から６員の複素環である。
Ｒ^４の３から１５員の複素環としては、４から６員の複素環が好ましい。
Ｒ^５の３から１５員の複素環としては、４から６員の複素環が好ましい。
Ｑの３から１５員の複素環としては、４から６員の複素環が好ましい。
Ｒ^７３の３から１５員の複素環としては、４から６員の複素環が好ましい。
Ｒｉｎｇ Ｂの３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。より好ましいＲｉｎｇ Ｂの３から１５員の複素環は、４から７員の複素環である。さらに好ましいＲｉｎｇ Ｂの３から１５員の複素環は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、１，４－ジアゼパン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，４－ジアゼパン、ホモモルホリン、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン又は３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンである。最も好ましいＲｉｎｇ Ｂの３から１５員の複素環は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサンである。特に最も好ましいＲｉｎｇ Ｂの３から１５員の複素環は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンである。
Ｒ^８の－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。より好ましいＲ^８の－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環は、４から６員の複素環である。
Ｒ^９の－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。より好ましいＲ^９の－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環は、４から６員の複素環である。
Ｒ^１０の－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。より好ましいＲ^１０の－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環は、４から６員の複素環である。
Ｒ^１１の－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。より好ましいＲ^１１の－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環は、４から６員の複素環である。
Ｒ^８の－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。より好ましいＲ^８の－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環は、４から６員の複素環である。
Ｒ^９の－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－の３（３から１５員の複素環）から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。より好ましいＲ^９の－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環は、４から６員の複素環である。
Ｒ^１０の－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－の３から１５員の複素環（３から１５員の複素環）としては、３から１０員の複素環が好ましい。より好ましいＲ^１０の－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環は、４から６員の複素環である。
Ｒ^１１の－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－の３から１５員の複素環（３から１５員の複素環）としては、３から１０員の複素環が好ましい。より好ましいＲ^１１の－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環は、４から６員の複素環である。
Ｒ^８の－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^８３－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。より好ましいＲ^８の－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^８３－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環は、４から６員の複素環である。
Ｒ^９の－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^８３－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。より好ましいＲ^９の－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^８３－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環は、４から６員の複素環である。
Ｒ^１０の－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^８３－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。より好ましいＲ^１０の－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^８３－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環は、４から６員の複素環である。
Ｒ^１１の－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^８３－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。より好ましいＲ^１１の－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ^８３－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環は、４から６員の複素環である。
Ｒ^８の－ＮＲ^８６－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。より好ましいＲ^８の－ＮＲ^８６－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環は、４から６員の複素環である。
Ｒ^９の－ＮＲ^８６－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。より好ましいＲ^９の－ＮＲ^８６－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環は、４から６員の複素環である。
Ｒ^１０の－ＮＲ^８６－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。より好ましいＲ^１０の－ＮＲ^８６－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環は、４から６員の複素環である。
Ｒ^１１の－ＮＲ^８６－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。より好ましいＲ^１１の－ＮＲ^８６－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環は、４から６員の複素環である。
Ｒ^１１の－ＮＲ^８３－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。より好ましいＲ^１１の－ＮＲ^８３－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環は、４から６員の複素環である。
Ｒ^８の－ＮＲ^８９－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。より好ましいＲ^８の－ＮＲ^８９－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環は、４から６員の複素環である。
Ｒ^９の－ＮＲ^８９－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。より好ましいＲ^９の－ＮＲ^８９－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環は、４から６員の複素環である。
Ｒ^１０の－ＮＲ^８９－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。より好ましいＲ^１０の－ＮＲ^８９－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環は、４から６員の複素環である。
Ｒ^１１の－ＮＲ^８９－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。より好ましいＲ^１１の－ＮＲ^８９－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環は、４から６員の複素環である。
Ｒ^１３の－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。より好ましいＲ１３の－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環は、４から６員の複素環である。
Ｒ^１４の－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。より好ましいＲ^１４の－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環は、４から６員の複素環である。
Ｒ^１５の－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。より好ましいＲ^１５の－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環は、４から６員の複素環である。
Ｒｉｎｇ Ｂ^ａの３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。より好ましいＲｉｎｇ Ｂ^ａの３から１５員の複素環は、４から７員の複素環である。さらに好ましいＲｉｎｇ Ｂ^ａの３から１５員の複素環は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、１，４－ジアゼパン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，４－ジアゼパン、ホモモルホリン、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン又は３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンである。最も好ましいＲｉｎｇ Ｂ^ａの３から１５員の複素環は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサンである。特に最も好ましいＲｉｎｇ Ｂ^ａの３から１５員の複素環は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンである。

【0101】

本明細書で使用される「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を意味する。

【0102】

本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、少なくとも１つの－ＯＨ基が、本明細書で定義されるアルキレン基を介して親分子部分に付加されていることを意味する。

【0103】

本明細書で使用される「ヒドロキシフルオロアルキル」という用語は、少なくとも１つの－ＯＨ基が、本明細書で定義されるフルオロアルキル基を介して親分子部分に付加されていることを意味する。

【0104】

本明細書で使用される「ペンタハロスルファニル」という用語は、ＳＦ_５を含むが、これに限定されない。

【0105】

本明細書で使用される「チオアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基が、硫黄原子を介して親部分に付加されていることを意味する。
Ｒ^４のＣ１～Ｃ１０－チオアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－チオアルキルが好ましい。
Ｒ^５のＣ１～Ｃ１０－チオアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－チオアルキルが好ましい。
Ｒ^６のＣ１～Ｃ１０－チオアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－チオアルキルが好ましい。

【0106】

本明細書で使用される「スルホンアミド」という用語は、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^Ｋ－又は－ＮＲ^ＫＳ（Ｏ）－を意味し、ここでＲ^Ｋは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニル又はヘテロアルキルであり得る。

【0107】

用語

【化30】

は、単結合

【化31】

、又は二重結合

【化32】

を示す。

【0108】

本明細書に記載の化合物の場合、その基及び置換基は、原子及び置換基の許容される原子価に従って選択することができ、その結果、その選択及び置換は、例えば、転位、環化、脱離などによる変換を自発的に受けない安定な化合物をもたらす。

【0109】

本明細書で使用される「活性化剤」という用語は、標的受容体タンパク質の活性を増強する分子実体（例えば、限定するものではないが、リガンド及び開示される化合物）を指す。

【0110】

本明細書で使用される「阻害剤」という用語は、標的受容体タンパク質の活性を減少又は消失させる分子実体（例えば、限定するものではないが、開示される化合物）を指す。

【0111】

本明細書で使用される「リガンド」という用語は、受容体に会合又は結合して複合体を形成し、生物学的効果を媒介、防止又は改変することができる天然又は合成の分子実体を指す。したがって、「リガンド」という用語は、アロステリックモジュレータ、阻害剤、活性化剤、アゴニスト、アンタゴニスト、天然基質及び天然基質の類似体を包含する。

【0112】

本明細書で使用される「天然リガンド」及び「内因性リガンド」という用語は、互換的に使用され、受容体に結合する天然に存在するリガンドを指す。

【0113】

本明細書における「タリウムフラックスアッセイ（ｔｈａｌｌｉｕｍ ｆｌｕｘ ａｓｓａｙ）」という用語は、ＴＲＥＫチャネルの活性をモニターするために使用される蛍光ベースのアッセイを指す。タリウムは、ＴＲＥＫチャネルの細孔を通って容易に流動するカリウムの同族体である。タリウムフラックスは、Ｔｈａｌｌｏｓと呼ばれる市販のタリウム感受性蛍光色素を用いて測定される。詳細な方法については後述する。
本明細書における「パッチクランプ法」という用語は、ＴＲＥＫチャネル薬理学を評価するための「ゴールデンスタンダードな」方法を指す。詳細な方法については後述する。

【0114】

本明細書における「ＭＫ－８０１誘発性新規物体認識試験」という用語は、統合失調症認知障害動物モデルにおけるインビボ有効性を評価するための実験を指す。詳細な方法については後述する。ＭＫ－８０１はジゾシルピンとしても知られている。

【0115】

本明細書で使用される「ＴＲＥＫ阻害剤」という用語は、動物、特に哺乳動物、例えばヒトにおいて当該チャネルを直接的又は間接的に阻害する任意の外因的に投与される化合物又は薬剤を指す。

【0116】

本明細書で使用される「ＴＲＥＫ活性化剤」という用語は、動物、特に哺乳動物、例えばヒトにおいて当該チャネルを直接的又は間接的に活性化する任意の外因的に投与される化合物又は薬剤を指す。

【0117】

本明細書で使用される「ＴＲＥＫモジュレータ」という用語は、動物、特に哺乳動物、例えばヒトにおいて当該チャネルを直接的又は間接的に活性化又は阻害する任意の外因的に投与される化合物又は薬剤を指す。明確にするために、本明細書で使用される「ＴＲＥＫモジュレータ」という用語は、任意のＴＲＥＫ活性化剤又はＴＲＥＫ阻害剤を指す。

【0118】

本明細書で使用される「機能障害」という用語は、動物、特に哺乳動物、例えばヒトにおいてチャネルの活性化又は阻害を誘導する任意の異常な機能を指す。

【0119】

本明細書において数値範囲を示す場合、その間に介在する各数字が同じ程度の明確さで明示的に企図されている。例えば、６～９の範囲では、６及び９に加えて数字７及び８が企図され、６．０～７．０の範囲では、数字６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、及び７．０が明示的に企図されている。

【0120】

化合物
一態様では、式（Ｉ）：

【化33】

の化合物又はその薬学的に許容される塩が開示され、式中、全ての記号は以下のように定義される。

【0121】

式（Ｉ）の化合物は、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方のモジュレータである。

【0122】

ある実施形態では、化合物は、式（Ｉａ）：

【化34】

又はその薬学的に許容される塩であり、
全ての記号は以下のように定義される。

【0123】

式（Ｉａ）の化合物は、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の阻害剤である。

【0124】

ある実施形態では、式（Ｉａ）は、好ましくは式（Ｉａ－１）：

【化35】

である（式中、全ての記号は以下のように定義される）。
ある実施形態では、式（Ｉａ）は、好ましくは式（Ｉａ－１－４）：

【化36】

である（式中、全ての記号は以下のように定義される）。

【0125】

ある実施形態では、式（Ｉａ）は、好ましくは式（Ｉａ－１－５）：

【化37】

である（式中、全ての記号は以下のように定義される）。

【0126】

ある実施形態では、式（Ｉａ）は、好ましくは式（Ｉａ－２）：

【化38】

である（式中、全ての記号は以下のように定義される）。

【0127】

ある実施形態では、式（Ｉａ）は、好ましくは式（Ｉａ－３）：

【化39】

である（式中、全ての記号は以下のように定義される）。

【0128】

ある実施形態では、式（Ｉａ）は、好ましくは式（Ｉａ－４）：

【化40】

である（式中、全ての記号は以下のように定義される）。

【0129】

ある実施形態では、式（Ｉａ）は、好ましくは式（Ｉａ－５）：

【化41】

である（式中、全ての記号は以下のように定義される）。

【0130】

ある実施形態では、式（Ｉａ）は、好ましくは式（Ｉａ－６）：

【化42】

である（式中、全ての記号は以下のように定義される）。

【0131】

ある実施形態では、式（Ｉａ）は、好ましくは式（Ｉａ－７）：

【化43】

である（式中、全ての記号は以下のように定義される）。

【0132】

ある実施形態では、式（Ｉａ）は、好ましくは式（Ｉａ－１－１）：

【化44】

である（式中、全ての記号は以下のように定義される）。

【0133】

ある実施形態では、式（Ｉａ）は、好ましくは式（Ｉａ－１－１ａ）：

【化45】

である（式中、全ての記号は以下のように定義される）。

【0134】

ある実施形態では、式（Ｉａ）は、好ましくは式（Ｉａ－１－２）：

【化46】

である（式中、全ての記号は以下のように定義される）。

【0135】

ある実施形態では、式（Ｉａ）は、好ましくは式（Ｉａ－１－２ａ）：

【化47】

である（式中、Ｒ^３ａは、（１）Ｒ^７ａ、又は

【化48】

から選択され、式中、Ｒ^７ａは、（１）Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン－シアノ、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（３）Ｃ１～１０－アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン－（ＣＲ^７１Ｒ^７２）ｐ－Ｒ^７３から選択され、（１）～（４）の各々は、１から１０個のハロゲンで任意に置換されていてもよく、
Ｍ^ａは、（１）結合又は（２）１から３個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ１０－アルキレンから選択され、
Ｒｉｎｇ Ｂ^ａは、（１）１から５個のＲ^８で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ１０－シクロアルキル、（２）１から５個のＲ^９で任意に置換されていてもよい３から１５員の複素環、（３）１から５個のＲ^１０で任意に置換されていてもよい６から１５員のアリール、及び（４）１から５個のＲ^１１で任意に置換されていてもよい５から１５員のヘテロアリールから選択され、
その他の記号は以下に定義される通りである）。

【0136】

ある実施形態では、式（Ｉａ）は、好ましくは式（Ｉａ－１－３）：

【化49】

である（式中、Ｒｉｎｇ Ｄは、（１）６から１５員のアリール及び（２）５から１５員のヘテロアリールから選択され、他の記号は、以下に定義される通りである）。

【0137】

ある実施形態では、式（Ｉａ）は、好ましくは式（Ｉａ－１－７ａ）：

【化50】

である（式中、全ての記号は以下のように定義される）。

【0138】

ある実施形態では、式（Ｉａ）は、好ましくは式（Ｉａ－１－３ａ）：

【化51】

である（式中、全ての記号は以下のように定義される）。

【0139】

ある実施形態では、式（Ｉａ）は、好ましくは式（Ｉａ－１－３ｂ）：

【化52】

である（式中、全ての記号は以下のように定義される）。

【0140】

ある実施形態では、式（Ｉａ）は、好ましくは式（Ｉａ－１－３ｃ）：

【化53】

である（式中、全ての記号は以下のように定義される）。

【0141】

ある実施形態では、式（Ｉａ）は、好ましくは式（Ｉａ－１－３ｄ）：

【化54】

である（式中、全ての記号は以下のように定義される）。

【0142】

ある実施形態では、式（Ｉａ）は、好ましくは式（Ｉａ－１－３ｅ）：

【化55】

である（式中、全ての記号は以下のように定義される）。

【0143】

ある実施形態では、式（Ｉａ）は、好ましくは式（Ｉａ－１－３ｆ）：

【化56】

である（式中、全ての記号は以下のように定義される）。

【0144】

ある実施形態では、式（Ｉａ）は、好ましくは式（１ａ－１－６）：

【化57】

である（式中、全ての記号は以下のように定義される）。

【0145】

ある実施形態では、式（Ｉａ）は、好ましくは式（１ａ－１－６ａ）：

【化58】

である（式中、全ての記号は以下のように定義される）。

【0146】

ある実施形態では、式（Ｉ）は、好ましくは式（Ｉａ－１－４ａ）、（Ｉａ－１－７ｂ）又は（Ｉａ－１－２ｂ）：

【化59】

又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒｉｎｇ Ｄ^１は、

【化60】

から選択され、ここで、右矢印は６員環との結合位置であり、左矢印はＲ^Ｙとの結合位置であり、その他の記号は以下のように定義される。

【0147】

ある実施形態では、式（Ｉ）は、好ましくは式（Ｉａ－１－４ｂ）、（Ｉａ－１－７ｂ）又は（Ｉａ－１－２ｂ）：

【化61】

又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒｉｎｇ Ｄ^１は、

【化62】

から選択され、ここで、右矢印は６員環との結合位置であり、左矢印はＲ^Ｙとの結合位置であり、その他の記号は以下のように定義される。

【0148】

ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：

【化63】

又はその薬学的に許容される塩であり、
全ての記号は以下のように定義される。

【0149】

式（Ｉｂ）の化合物は、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の活性化剤である。
ある実施形態では、式（Ｉｂ）は、好ましくは式（Ｉｂ－１）：

【化64】

である（式中、全ての記号は以下のように定義される）。

【0150】

ある実施形態では、式（Ｉｂ）は、好ましくは式（Ｉｂ－２）：

【化65】

である（式中、全ての記号は以下のように定義される）。

【0151】

ある実施形態では、式（Ｉｂ）は、好ましくは式（Ｉｂ－２－１）：

【化66】

である（式中、全ての記号は以下のように定義される）。

【0152】

ある実施形態では、式（Ｉｂ）は、好ましくは式（Ｉｂ－３）：

【化67】

である（式中、全ての記号は以下のように定義される）。

【0153】

Ｌは、好ましくは、結合、Ｃ２～Ｃ４－アルキニレン（好ましくは、エチニレン）、Ｃ２～Ｃ４－アルケニレン（好ましくは、エテニレン）、－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｏ－（好ましくは、－ＣＨ_２－Ｏ－）、－（６から１０員のアリール）－又は－（５から１０員のヘテロアリール）－である。より好ましいＬは、Ｃ２～Ｃ４－アルキニレン（好ましくは、エチニレン）、－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｏ－（好ましくは、－ＣＨ_２－Ｏ－）又は－（５から１０員のヘテロアリール）－（好ましくは、５員のヘテロアリール）である。最も好ましいＬは、Ｃ２～Ｃ４－アルキニレン（好ましくは、エチニレン）である。最も好ましいＬはまた、－（５から１０員のヘテロアリール）－である。

【0154】

Ｗは、好ましくはＣＨ又はＣＲ^４である。より好ましいＷは、ＣＨである。

【0155】

Ｚは、好ましくはＣＲ^５又はＮである。より好ましいＺは、Ｎである。

【0156】

Ｒ^４は、好ましくはシアノ、ハロゲン、又は１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキルである。より好ましいＲ^４は、ハロゲン、又は１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキルである。最も好ましいＲ^４は、ハロゲン又はメチルである。

【0157】

Ｒ^５は、好ましくはシアノ、ハロゲン、又は１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキルである。より好ましいＲ^５は、ハロゲン、又は１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキルである。最も好ましいＲ^５は、ハロゲン又はメチルである。特に好ましいＲ^５は、メチルである。
Ｒ^ｂは、好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。より好ましいＲ^ｂは、水素又はＣ１～Ｃ４－アルキルである。

【0158】

Ｒ^ｃは、好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。
Ｒ^ｄは、好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、好ましくは、炭素原子が互いに結合して、Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキルを形成する。より好ましいＲ^ｃ及びＲ^ｄは、炭素原子が互いに結合して、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルを形成する。

【0159】

ｎは、好ましくは１、２、３又は４である。

【0160】

Ｑは、好ましくは、ハロゲン、シアノ、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい６から１０員のアリール、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリール、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ８－シクロアルキル、又は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよい４から６員の複素環である。

【0161】

より好ましいＱは、ハロゲン、シアノ、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ８－シクロアルキル、又は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよい４から６員の複素環である。
Ｒ^２０１は、好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。

【0162】

Ｒ^２０２は、好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。
Ｒ^２０３は、好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。
Ｒ^２０４は、好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。
Ｒ^２０５は、好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。
Ｒ^２０６は、好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。

【0163】

Ｒ^２０７は、好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。
Ｒ^２０８は、好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。
Ｒ^２０９は、好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。

【化68】

は、好ましくは、Ｒ^３で置換されたピロール又はＲ^３で置換されたピラゾールである。より好ましい

【化69】

は、Ｒ^３で置換されたピラゾールである。

【0164】

Ｙは、好ましくはＣＨ、ＣＲ^３、Ｎ、ＮＨ又はＮＲ^３である。より好ましいＹは、ＣＲ^３又はＮＲ^３である。より好ましいＹはまた、ＣＨ、Ｎ又はＮＨである。最も好ましいＹは、ＮＲ^３である。最も好ましいＹはまた、Ｎ又はＮＨである。

【0165】

Ｕは、好ましくは、ＣＨ、ＣＲ^３、ＣＲ^ｘ、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ^３又はＮＲ^ｘである。より好ましいＵは、ＣＨ、ＣＲ^ｘ、Ｎ、ＮＨ又はＮＲ^ｘである。より好ましいＵはまた、ＣＲ^３又はＮＲ^３である。最も好ましいＵは、ＮＲ^３である。

【0166】

Ｖは、好ましくは、ＣＨ、ＣＲ^ｘ、Ｎ、ＮＨ又はＮＲ^ｘである。より好ましいＶは、ＣＨ、ＣＲ^ｘ、Ｎ、ＮＨ又はＮＲ^ｘである。最も好ましいＶは、ＣＨ、Ｎ又はＮＨである。

【0167】

Ｒ^ｘは、好ましくは、ＮＨ_２、ハロゲン又はメチルである。より好ましいＲ^ｘは、ＮＨ_２又はメチルである。

【0168】

Ｒは、好ましくは、１から５個のＲ^６で任意に置換されていてもよい６から１０員のアリール又は１から５個のＲ^６で任意に置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリールである。より好ましいＲは、１から３個のＲ^６で任意に置換されていてもよい６から１０員のアリールである。より好ましいＲはまた、１から３個のＲ^６で任意に置換されていてもよい５員のヘテロアリールである。さらに好ましいＲは、１から３個のＲ^６で任意に置換されていてもよいチオフェニル又はフェニルである。最も好ましいＲは、１から３個のＲ^６で任意に置換されていてもよいフェニルである。

【0169】

Ｒ^６は、好ましくは、ハロゲン、シアノ、１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、又は１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルコキシである。より好ましいＲ^６は、ハロゲン、１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルコキシである。最も好ましいＲ^６は、ハロゲン、又は１から３個のハロゲンで任意に置換されていてもよいメチルである。

【0170】

Ｒ^１は、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルコキシである。より好ましいＲ^１は、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキル又はハロゲンである。さらに好ましいＲ^１は、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はハロゲンである。最も好ましいＲ^１は、メチル又はハロゲンである。
Ｒ^２１は、好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルコキシである。より好ましいＲ^２１は、水素である。

【0171】

Ｒ^２は、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。より好ましいＲ^２は、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はハロゲンである。最も好ましいＲ^２は、ハロゲンである。
Ｒ^３は、好ましくは、
１から１０個のハロゲンで任意に置換されていてもよい－（Ｃ２～Ｃ６－アルキレン）－シアノ、
１から１０個のハロゲンで任意に置換されていてもよい－（Ｃ１～Ｃ６－アルキレン）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、
１から１０個のハロゲンで任意に置換されていてもよい－（Ｃ１～Ｃ６－アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、
１から５個のＲ^８で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ８－シクロアルキル、
１から５個のＲ^９で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環、
１から５個のＲ^１０で任意に置換されていてもよい６から１０員のアリール、又は
１から５個のＲ^１１で任意に置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリール、
－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（１から５個のＲ^８で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ８－シクロアルキル）、
－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（１から５個のＲ^９で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環）、
－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（１から５個のＲ^１０で任意に置換されていてもよい６から１０員のアリール）、又は
－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（１から５個のＲ^１１で任意に置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリール）である。

【0172】

より好ましいＲ^３は、
１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよい－（Ｃ２～Ｃ４－アルキレン）－シアノ、
１から１０個のハロゲンで任意に置換されていてもよい－（Ｃ３～Ｃ６－アルキレン）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ６－アルキル）、
１から１０個のハロゲンで任意に置換されていてもよい－（Ｃ３～Ｃ６－アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ６－アルキル）、
１から５個のＲ^８で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ８－シクロアルキル、
１から５個のＲ^９で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環、
－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（１から５個のＲ^８で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ８－シクロアルキル）、又は
－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（１から５個のＲ^９で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環）である。

【0173】

さらに好ましいＲ^３は、
１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよい－（Ｃ２～Ｃ４－アルキレン）－シアノ、
１から１０個のハロゲンで任意に置換されていてもよい－（Ｃ３～Ｃ６－アルキレン）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ６－アルキル）、
１から１０個のハロゲンで任意に置換されていてもよい－（Ｃ３～Ｃ６－アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ６－アルキル）、
１から５個のＲ^８で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ８－シクロアルキル、
１から５個のＲ^９で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環、
－（Ｃ１～Ｃ２－アルキレン）－（１から５個のＲ^８で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ８－シクロアルキル）、又は
－（Ｃ１～Ｃ２－アルキレン）－（１から５個のＲ９で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環）である。

【0174】

最も好ましいＲ^３は、
１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよい－（Ｃ２～Ｃ４－アルキレン）－シアノ）（好ましくは、－（Ｃ２～Ｃ４－アルキレン）－シアノ）、
１から１０個のハロゲンで任意に置換されていてもよい－（Ｃ３～Ｃ６－アルキレン）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ６－アルキル）、
１から１０個のハロゲンで任意に置換されていてもよい－（Ｃ３～Ｃ６－アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ６－アルキル）（好ましくは、－（Ｃ３～Ｃ６－アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ６－アルキル）、
１から５個のＲ^８で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ８－シクロアルキル、
１から５個のＲ^９で任意に置換されていてもよい４から７員の複素環、
－（Ｃ１～Ｃ２－アルキレン）－（１から５個のＲ^８で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ８－シクロアルキル）、又は
－（Ｃ１～Ｃ２－アルキレン）－（１から５個のＲ^９で任意に置換されていてもよい４から７員の複素環）である。

【0175】

Ｒ^７は好ましくは、
１から１０個のハロゲンで任意に置換されていてもよい－（Ｃ２～Ｃ６－アルキレン）－シアノ、
１から１０個のハロゲンで任意に置換されていてもよい－（Ｃ１～Ｃ６－アルキレン）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）、又は
１から１０個のハロゲンで任意に置換されていてもよい－（Ｃ１～Ｃ６－アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６－アルキル）である。

【0176】

より好ましいＲ^７は、
－（Ｃ２～Ｃ４－アルキレン）－シアノ、
１から１０個のハロゲンで任意に置換されていてもよい－（Ｃ３～Ｃ６－アルキレン）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ６－アルキル）、又は
－（Ｃ３～Ｃ６－アルキレン）－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ６－アルキル）である。

【0177】

最も好ましいＲ^７は、－（Ｃ２～Ｃ４－アルキレン）－シアノである。
Ｒ^７１は、好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。より好ましいＲ^７１は、Ｃ１～Ｃ４－アルキルである。
Ｒ^７２は、好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。より好ましいＲ^７２は、Ｃ１～Ｃ４－アルキルである。
Ｒ^７１及びＲ^７２は、好ましくは、炭素原子が互いに結合して、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルを形成する。
ｐは、好ましくは、１、２、３又は４である。より好ましいｐは、１である。
Ｒ^７は好ましくは、
（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１～１０個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ８－シクロアルキル、又は
（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい４から６員の複素環である。

【0178】

Ｒ^１０１は、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。
Ｒ^１０２は、好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。
Ｒ^１０３は、好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。
Ｒ^１０４は、好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。
Ｒ^１０５は、好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。
Ｒ^１０６は、好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。
Ｒ^１０７は、好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。
Ｒ^１０８は、好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。
Ｒ^１０９は、好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。

【0179】

【化70】

のＭは、好ましくは、結合又は１から３個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキレンである。

【0180】

より好ましいＭは、結合又は１から３個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ２－アルキレンである。

【0181】

【化71】

のＲｉｎｇ Ｂは、好ましくは、
１から５個のＲ^８で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ８－シクロアルキル、
１から５個のＲ^９で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環、又は
１から５個のＲ^１１で任意に置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリールである。

【0182】

より好ましいＲｉｎｇ Ｂは、
１から５個のＲ^８で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ８－シクロアルキル、又は
１から５個のＲ^９で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環である。さらに好ましいＲｉｎｇ Ｂは、１から３個のＲ^９で任意に置換されていてもよい４から７員の複素環である。

【0183】

さらに好ましいＲｉｎｇ Ｂはまた、１から３個のＲ^９で任意に置換されていてもよい、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、１，４－ジアゼパン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，４－ジアゼパン、ホモモルホリン、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、又は３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンである。
最も好ましいＲｉｎｇ Ｂは、１から３個のＲ^９で任意に置換されていてもよい、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、１，４－ジアゼパン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、又は１，４－ジオキサンである。

【0184】

特に最も好ましいＲｉｎｇ Ｂは、１から３個のＲ^９で任意に置換されていてもよい、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンである。
Ｒｉｎｇ ＢのＲ^８は、好ましくは、ハロゲン、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、
シアノ、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、
－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環）、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、
－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環）、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、又は
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＳＯ_２－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）である。

【0185】

より好ましいＲ^８は、
ハロゲン、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、
シアノ、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、
－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい４から６員の複素環）、又は
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）である。

【0186】

最も好ましいＲ^８は、
シアノ、
－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいメチル）、又は
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）である。

【0187】

Ｒｉｎｇ ＢのＲ^９は、好ましくは、ハロゲン、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、
シアノ、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、
－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環）、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、
－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環）、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、又は
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＳＯ_２－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）である。

【0188】

より好ましいＲ^９は、
ハロゲン、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、
シアノ、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、
－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい４から６員の複素環）、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、
－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい４から６員の複素環）、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、又は
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＳＯ_２－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）である。

【0189】

最も好ましいＲ^９は、
ハロゲン、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいメチル、
シアノ、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、
－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい４から６員の複素環）、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、
－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい４から６員の複素環）、又は
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）である。

【0190】

Ｒｉｎｇ ＢのＲ^１０は、好ましくは、
ハロゲン、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、
シアノ、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、
－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環）、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、
－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環）、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、又は
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＳＯ_２－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）である。

【0191】

より好ましいＲ^１０は、
ハロゲン、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、
シアノ、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、
－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい４から６員の複素環）、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、
－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい４から６員の複素環）、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、又は
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＳＯ_２－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）である。

【0192】

最も好ましいＲ^１０は、
ハロゲン、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、又は
シアノである。

【0193】

Ｒｉｎｇ ＢのＲ^１１は、好ましくは、
ハロゲン、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、
シアノ、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、
－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環）、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、
－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環）、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、又は
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＳＯ_２－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）である。

【0194】

より好ましいＲ^１１は、
ハロゲン、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、
シアノ、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、
－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい４から６員の複素環）、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル）、
－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい４から６員の複素環）、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、又は
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＳＯ_２－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）である。

【0195】

最も好ましいＲ^１１は、
ハロゲン、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、又は
シアノである。

【0196】

Ｒ^８１は、好ましくは、水素である。
Ｒ^８２は、好ましくは、水素である。
Ｒ^８３は、好ましくは、水素である。
Ｒ^８４は、好ましくは、水素である。
Ｒ^８５は、好ましくは、水素である。
Ｒ^８６は、好ましくは、水素である。
Ｒ^８７は、好ましくは、水素である。
Ｒ^８８は、好ましくは、水素である。
Ｒ^８９は、好ましくは、水素である。

【化72】

は、好ましくは、Ｒ^３で置換されたピロール又はＲ^３で置換されたピラゾールである。より好ましい

【化73】

は、Ｒ^３で置換されたピラゾールである。

【0197】

Ｙ^１は、好ましくは、ＣＲ^３又はＮＲ^３である。より好ましいＹ^１は、ＮＲ^３である。
Ｕ^１は、好ましくは、ＣＨ、ＮＲ^ｘ又はＮである。より好ましいＵ^１は、Ｎである。
Ｖ^１は、好ましくは、ＣＨ又はＮである。より好ましいＶ^１は、ＣＨである。
Ｒ^１ａは、ハロゲンであることが好ましい。
Ｒ^１ａはまた、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４－アルキルである。より好ましいＲ^１ａは、メチルである。
Ｒ^５ａは、好ましくは、水素である。
Ｒ^５ａはまた、好ましくは、ハロゲン又はＣ１～Ｃ４－アルキルである。より好ましいＲ^５ａは、ハロゲン又はメチルである。さらに好ましいＲ^５ａは、メチルである。
Ｒ^１ｂは、好ましくは、ハロゲンである。
Ｒ^１ｂはまた、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４－アルキルである。より好ましいＲ^１ｂは、メチルである。

【0198】

【化74】

は、好ましくは、Ｒ^３で置換されたピラゾールである。
Ｙ^２は、好ましくは、Ｎである。
Ｕ^２は、好ましくは、ＮＲ^３である。
Ｖ^２は、好ましくは、ＣＨ又はＣＲ^ｘである。より好ましいＶ^２は、ＣＨである。
Ｒ^１ｃは、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はハロゲンである。より好ましいＲ^１ｃは、メチル又はハロゲンである。
Ｒ^３ｂは、好ましくは、

【化75】

【0199】

より好ましいＲ^３ｂは、－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（１から５個のＲ^１４で任意に置換されていてもよい３から１５員の複素環）である。

【0200】

さらに好ましいＲ^３ｂは、－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（１から５個のＲ^１４で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環）である。

【0201】

最も好ましいＲ^３ｂは、－（Ｃ１～Ｃ２－アルキレン）－（１から５個のＲ^１４で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環）である。

【化76】

のＭ^１は、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４－アルキレンである。より好ましいＭ^１は、Ｃ１～Ｃ２－アルキレンである。

【0202】

【化77】

のＲｉｎｇ Ｃは、好ましくは、
１から５個のＲ^１３で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ７－シクロアルキル、又は
１から５個のＲ^１４で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環である。

【0203】

Ｒ^１３は、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１０員の複素環）又はオキソである。
Ｒ^１４は、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１０員の複素環）又はオキソである。
Ｒ^１５は、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１０員の複素環）又はオキソである。

【0204】

Ｒ^３ａのＲ^７ａは、好ましくは、
１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよい－（Ｃ１～Ｃ６－アルキレン）－シアノ、
１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよい－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、又は
１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよい－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）である。

【0205】

【化78】

のＭ^ａは、好ましくは、結合又は－（Ｃ１～Ｃ６－アルキレン）－である。より好ましいＭ^ａは、結合又は－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－である。

【化79】

のＲｉｎｇ Ｂ^ａは、好ましくは、
１から５個のＲ^８で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ１０－シクロアルキル、
１から５個のＲ^９で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環、又は
１から５個のＲ^１１で任意に置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリールである。

【0206】

より好ましいＲｉｎｇ Ｂ^ａは、
１から５個のＲ^８で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ１０－シクロアルキル、又は
１から５個のＲ^９で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環である。
最も好ましいＲｉｎｇ Ｂ^ａは、１から３個のＲ^９で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環である。

【0207】

Ｒｉｎｇ Ｄは、好ましくは、５から１０員のヘテロアリールである。より好ましいＲｉｎｇ Ｄは、ピラゾリルであり、又はオキサジアゾリルであることが好ましい。最も好ましいＲｉｎｇ Ｄは、

【化80】

であり、式中、右矢印は６員環との結合位置であり、左矢印はＲとの結合位置である。

【0208】

Ｒｉｎｇ Ｄ^１は、好ましくは、ピラゾリル又はオキサジアゾリルである。より好ましいＲｉｎｇ Ｄ^１は、

【化81】

から選択され、式中、右矢印は６員環との結合位置であり、左矢印はＲ^Ｙとの結合位置である、化合物。最も好ましいＲｉｎｇ Ｄ^１の５員のヘテロアリールは、

【化82】

から選択され、式中、右矢印は６員環との結合位置であり、左矢印はＲ^Ｙとの結合位置である、化合物。

【0209】

ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉａ）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉａ－１）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉａ－１－１）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉａ－１－１ａ）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉａ－１－２）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉａ－１－２ａ）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉａ－１－２ｂ）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉａ－１－３）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉａ－１－３ａ）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉａ－１－３ｂ）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉａ－１－３ｃ）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉａ－１－３ｄ）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉａ－１－３ｅ）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉａ－１－３ｆ）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉａ－１－４）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉａ－１－４ａ）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉａ－１－４ｂ）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉａ－１－５）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（１ａ－１－６）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（１ａ－１－６ａ）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（１ａ－１－７ａ）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（１ａ－１－７ｂ）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉａ－２）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉａ－３）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉａ－４）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉａ－５）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉａ－６）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉａ－７）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉｂ）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉｂ－１）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉｂ－２）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉｂ－２－１）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉｂ－３）である。

【0210】

ある実施形態では、本化合物は、好ましくは、
（１）１－（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（２）４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（３）（Ｒ）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド
（４）（Ｓ）－１－（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（５）１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（６）１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（７）１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（４－フルオロフェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（８）１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（５－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－３－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（９）４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１０）１－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－アセチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（５－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－３－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１１）１－（１－（１，４－ジオキサン－２－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１２）１－（シス－４－アセトアミドシクロヘキシル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１３）１－（シス－４－アセトアミドシクロヘキシル）－４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１４）１－（シス－４－アセトアミドシクロヘキシル）－４－クロロ－Ｎ－（５－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－３－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１５）１－（（１－アセチル－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１６）（Ｓ）－１－（１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）エチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１７）１－（（１－アセチル－３－フルオロアゼチジン－３－イル）メチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１８）１－（（１－アセチル－３－フルオロアゼチジン－３－イル）メチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（１９）４－クロロ－１－［（３Ｓ）－１－（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－［３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
（２０）４－クロロ－１－［（３Ｒ）－１－（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－［３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩、であるが、これらに限定されない。

【0211】

ある実施形態では、より好ましい化合物は、
１－（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
又はその薬学的に許容される塩である。

【0212】

ある実施形態では、より好ましい化合物は、
（Ｒ）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
（Ｓ）－１－（（１，４－ジオキサン－２－イル）メチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
又はその薬学的に許容される塩である。

【0213】

ある実施形態では、より好ましい化合物は、
１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
又はその薬学的に許容される塩である。

【0214】

ある実施形態では、より好ましい化合物は、
１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（（４－フルオロフェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（５－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－３－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
又はその薬学的に許容される塩である。

【0215】

ある実施形態では、より好ましい化合物は、
４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
１－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－アセチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（５－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－３－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
又はその薬学的に許容される塩である。

【0216】

ある実施形態では、より好ましい化合物は、
１－（１－（１，４－ジオキサン－２－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
１－（シス－４－アセトアミドシクロヘキシル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
又はその薬学的に許容される塩である。

【0217】

ある実施形態では、より好ましい化合物は、
１－（シス－４－アセトアミドシクロヘキシル）－４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
１－（シス－４－アセトアミドシクロヘキシル）－４－クロロ－Ｎ－（５－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－３－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
又はその薬学的に許容される塩である。

【0218】

ある実施形態では、より好ましい化合物は、
１－（（１－アセチル－４－フルオロピペリジン－４－イル）メチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
（Ｓ）－１－（１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）エチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
又はその薬学的に許容される塩である。

【0219】

ある実施形態では、より好ましい化合物は、
１－（（１－アセチル－３－フルオロアゼチジン－３－イル）メチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
１－（（１－アセチル－３－フルオロアゼチジン－３－イル）メチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
又はその薬学的に許容される塩である。

【0220】

ある実施形態では、より好ましい化合物は、
４－クロロ－１－［（３Ｓ）－１－（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－［３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
４－クロロ－１－［（３Ｒ）－１－（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－［３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
又はその薬学的に許容される塩である。

【0221】

式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｌ、Ｗ、Ｚ、Ｙ、Ｕ、Ｖ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^２１について上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
式（Ｉａ）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｌ、Ｗ、Ｚ、Ｙ^１、Ｕ^１、Ｖ^１、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^２１について上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
式（Ｉａ－１）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｗ、Ｚ、Ｙ^１、Ｕ^１、Ｖ^１、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^２１について上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。

【0222】

式（Ｉａ－１－１）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｗ、Ｚ、Ｙ^１、Ｕ^１、Ｖ^１、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^２１について上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
式（Ｉａ－１－１ａ）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｗ、Ｚ、Ｒ^１ Ｒ^２、Ｒ^２１及びＲ^３について上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
式（Ｉａ－１－２）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｗ、Ｚ、Ｙ^１、Ｕ^１、Ｖ^１、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^２１について上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。

【0223】

式（Ｉａ－１－２ａ）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｗ、Ｚ、Ｒ^１ Ｒ^２、Ｒ^２１及びＲ^３ａについて上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
式（Ｉａ－１－２ａ）の化合物としては、好ましくは、Ｒ^Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ｒ^１ Ｒ^２、Ｒ^２１及びＲ^３ｚについて上述した好ましい例の一部又は全部を組み合わせたものである。
式（Ｉａ－１－３）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｒｉｎｇ Ｄ、Ｗ、Ｚ、Ｙ^１、Ｕ^１、Ｖ^１、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^２１について上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。

【0224】

式（Ｉａ－１－３ａ）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｒｉｎｇ Ｄ、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３及びＲ^５ａについて上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
式（Ｉａ－１－３ｂ）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｒｉｎｇ Ｄ、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^５ａ及びＲ^７好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
式（Ｉａ－１－３ｃ）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｒｉｎｇ Ｂ、Ｒｉｎｇ Ｄ、Ｍ、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ及びＲ^５ａについて上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。

【0225】

式（Ｉａ－１－３ｄ）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｒｉｎｇ Ｄ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２１及びＲ^３について上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
式（Ｉａ－１－３ｅ）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｒｉｎｇ Ｄ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２１及びＲ^７について上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
式（Ｉａ－１－３ｆ）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｒｉｎｇ Ｄ、Ｍ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａ及びＲ^２１について上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。

【0226】

式（Ｉａ－１－４）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｗ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２１及びＲ^３について上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
式（Ｉａ－１－５）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｗ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２１、Ｒ^３及びＲ^ｘについて上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
式（Ｉａ－１－６）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｗ、Ｚ、Ｙ^１、Ｕ^１、Ｖ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２１、Ｒ^３及びＲ^ｘについて上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。

【0227】

式（Ｉａ－１－６ａ）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｗ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２ａ、Ｒ^２１、Ｒ^３及びＲ^ｘについて上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
式（Ｉａ－２）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３及びＲ^５ａについて上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
式（Ｉａ－３）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^３ Ｒ^５ａ及びＲ^７について上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。

【0228】

式（Ｉａ－４）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｒｉｎｇ Ｂ、Ｍ、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ及びＲ^５ａについて上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
式（Ｉａ－５）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａ Ｒ^２１及びＲ^３について上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
式（Ｉａ－６）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａ Ｒ^２１及びＲ^７について上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。

【0229】

式（Ｉａ－７）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｒｉｎｇ Ｂ、Ｍ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ａ及びＲ^２１について上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
式（Ｉａ－１－７ａ）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｒｉｎｇ Ｄ、Ｗ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^２１について上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
式（Ｉａ－１－７ｂ）の化合物は、好ましくは、Ｒ^Ｙ、Ｒｉｎｇ Ｄ^１、Ｗ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２１及びＲ^３ｚについて上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。

【0230】

式（Ｉｂ）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｌ、Ｗ、Ｚ、Ｙ^２、Ｕ^２、Ｖ^２、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２及びＲ^２１について上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
式（Ｉｂ－１）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｗ、Ｚ、Ｙ^２、Ｕ^２、Ｖ^２、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２及びＲ^２１について上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
式（Ｉｂ－２）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｗ、Ｚ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２、Ｒ^２１及びＲ^３について上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。

【0231】

式（Ｉｂ－２－１）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｗ、Ｚ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２、Ｒ^２１、Ｒ^３及びＲ^ｘについて上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
式（Ｉｂ－３）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｗ、Ｚ、Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ｂについて上述した好ましい例の一部又は全部が満たされるような化合物である。Ｒ^２１とＲ^３ｂは組み合わされる。
ＴＲＥＫの阻害剤としては、式（Ｉ）は、好ましくは、式（Ｉａ）である。

【0232】

ＴＲＥＫの活性化剤としては、式（Ｉ）は、好ましくは、式（Ｉｂ）である。
ＴＲＥＫの阻害剤として、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する障害は、好ましくは、神経障害及び／又は精神障害である。
ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連するより好ましい障害は、うつ病、統合失調症、不安障害、双極性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、２２ｑ１１．２欠失症候群、神経因性疼痛又は脳梗塞である。

【0233】

さらに、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２若しくはＴＲＥＫ１とＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する好ましい障害は、うつ病、統合失調症、不安障害、双極性障害である。ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する最も好ましい障害は、うつ病又は統合失調症である。

【0234】

ＴＲＥＫの活性化剤として、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の活性化剤が治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する障害は、好ましくは、疼痛、片頭痛、鼻炎症、心房細動、急性呼吸窮迫症候群、急性肺傷害、過活動膀胱、脳虚血、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、２２ｑ１１．２欠失症候群、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、敗血症、膵臓がん、クッシング症候群、常染色体優性多嚢胞腎疾患、骨折、骨粗鬆症、側頭葉てんかん、統合失調症、大腸炎又は依存である。

【0235】

化合物名は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒのＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡ又はＡｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔのＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）の一部としてＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ命名アルゴリズムを使用することによって割り当てられる。これらのプログラムは、一般に、ＩＵＰＡＣ命名法に従って化合物を命名する。本明細書で使用される化合物名もまた、ＩＵＰＡＣ命名法に従って命名される。

【0236】

本発明においては、特に断らない限り、
記号：

【化83】

は、紙面の裏側に置換基が結合していること（換言すれば、α配置）を表し、
記号：

【化84】

は、紙面の手前側に置換基が結合していること（換言すれば、β配置）を表し、
記号：

【化85】

は、α－立体配置又はβ－立体配置を表し、
記号：

【化86】

は、この記号が不斉炭素原子で置換されている限りにおいては、α－配置とβ－配置との混合物を表す。

【0237】

本化合物は、不斉中心又はキラル中心が存在する立体異性体として存在し得る。立体異性体は、キラル炭素原子の周りの置換基の配置に応じて「Ｒ」又は「Ｓ」である。本明細書で使用される「Ｒ」及び「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ １９７４ ＲｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓのＳｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３－３０で定義されている構成である。本開示は、様々な立体異性体及びそれらの混合物を企図し、これらは特に本発明の範囲内に含まれる。立体異性体には、エナンチオマー及びジアステレオマー、並びにエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物が含まれる。本化合物の個々の立体異性体は、不斉中心又はキラル中心を含有する市販の出発物質から合成的に、又はラセミ混合物の調製とそれに続く当業者に周知の分割方法によって調製することができる。これらの分割方法は、（１）エナンチオマーの混合物のキラル補助剤への結合、再結晶又はクロマトグラフィーによって得られたジアステレオマーの混合物の分離、及び任意選択の、Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ，ａｎｄ Ｔａｔｃｈｅｌｌ，’’Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，’’５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９）、Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄに記載されているような補助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離、又は、（２）キラルクロマトグラフィーカラムによる光学エナンチオマーの混合物の直接分離、又は、（３）分別再結晶方法によって例示される。

【0238】

本化合物は互変異性体並びに幾何異性体を有してもよく、これらもまた本開示の実施形態を構成することを理解されたい。

【0239】

本開示はまた、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除いて、式（Ｉ）に記載されるものと同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に含めるのに適した同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素であり、例えば、限定するものではないが、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、及び^３６Ｃｌである。より重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の減少をもたらすことができ、それゆえ、いくつかの状況では好ましい場合がある。本化合物は、受容体の分布を決定するために、医療撮像及び陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究のための陽電子放出同位体を組み込むことができる。式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる適切な陽電子放出同位体は、^１１Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、及び^１８Ｆである。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技術によって、又は、非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、添付の実施例に記載されるものと同様の方法によって調製することができる。

【0240】

薬学的に許容される塩

【0241】

本開示の化合物は、薬学的に許容される塩として存在し得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、水又は油に溶性又は分散性であり、過度の毒性、刺激及びアレルギー反応を伴わない障害の治療に適しており、合理的な利益／リスク比に見合っており、それらの意図する用途に有効な、化合物の塩又は双性イオンを指す。塩は、本化合物の最終的な単離及び精製中に調製することができ、又は本化合物のアミノ基を適切な酸と反応させることによって別々に調製することができる。例えば、化合物を、適切な溶媒、例えば、限定するものではないがメタノール及び水に溶解し、塩酸などの少なくとも１当量の酸で処理することができる。得られた塩を沈殿させ、濾過によって単離し、減圧下で乾燥させることができる。あるいは、溶媒及び過剰な酸を減圧下で除去して塩を得ることができる。代表的な塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、イセチオン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、パラ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、リン酸塩などが挙げられる。本化合物のアミノ基はまた、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルなどのアルキルの塩化物、臭化物及びヨウ化物で四級化されてもよい。

【0242】

塩基性付加塩は、開示された化合物の最終単離及び精製中に、カルボキシル基と、適切な塩基、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム若しくはアルミニウムなどの金属カチオンの水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩、又は有機第一級、第二級若しくは第三級アミンとの反応によって調製され得る。例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルフェネチルアミン、１－エフェナミン、及びＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどから誘導される第四級アミン塩を調製することができる。

【0243】

本発明において、本発明の化合物としては、全て式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩、溶媒和物若しくは共結晶が挙げられる。

【0244】

式（Ｉ）で表される化合物及びその塩は、水又はエタノールなどの薬学的に許容される溶媒との非溶媒和形態又は溶媒和形態で存在し得る。好ましい溶媒和物としては、水和物が挙げられる。式（Ｉ）で示される化合物及びその塩は、公知の方法により溶媒和物に変換することができる。

【0245】

式（Ｉ）で表される化合物は、適切な共結晶形成剤によって共結晶を形成することができる。共結晶としては、薬学的に許容される共結晶形成剤により形成された薬学的に許容される共結晶が好ましい。共結晶とは、典型的には、イオン結合とは異なる分子間相互作用により、２種以上の異なる分子からなる結晶と定義される。また、共結晶は、中性分子と塩との複合体であってもよい。共結晶は、周知の方法による溶媒からの再結晶、例えば、溶融結晶化や、成分を一緒に物理的に粉砕することによって作製することができる。好適な共結晶形成剤としては、国際公開第２００６／００７４４８号に記載されているものが挙げられる。

【0246】

式（Ｉ）で表される化合物は、プロドラッグとして投与することができる。式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグは、酵素や胃酸等との反応により、生体内で式（Ｉ）で表される化合物に変換される化合物を指す。式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグとしては、式（Ｉ）で表される化合物がアミノ基を有する場合には、そのアミノ基が、アシル化、アルキル化又はリン酸化された化合物（例えば、そのアミノ基が、エイコサノイル、アラニル、ペンチルアミノカルボニル、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジルメチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどに変換された式（Ｉ）で表される化合物）、式（Ｉ）で示される化合物がヒドロキシ基を有する場合には、そのヒドロキシ基が、アシル化、アルキル化、リン酸化されているか、又はボレートに変換されている化合物（例えば、そのヒドロキシ基が、アセチル、パルミトイル、プロパノイル、ピバロイル、スクシニル、フマル、アラニル、ジメチルアミノメチルカルボニルなどに変換された式（Ｉ）で表される化合物）、式（Ｉ）で表される化合物がカルボキシ基を有する場合には、そのカルボキシ基がエステル化又はアミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基が、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、フェニルエステル、カルボキシメチルエステル、ジメチルアミノメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル、１－｛（エトキシカルボニル）オキシ｝エチルエステル、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル、１－｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチルエステル、メチルアミドなどに変換された式（Ｉ）で表される化合物）などが挙げられる。式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグは、「医薬品の開発」第７巻「分子設計」、ｐ１６３－１９８、１９９０、広川書店株式会社に開示されているもののような、生理学的条件下において、式（Ｉ）で表される化合物に変換されるものであり得る。

【0247】

一般的な合成

【0248】

式（Ｉ）の化合物は、合成プロセス又は代謝プロセスによって調製することができる。代謝プロセスによる化合物の調製には、ヒト若しくは動物の体内で生じるもの（インビボ）又はインビトロで生じるプロセスが含まれる。
以下のスキームの説明で使用されている略語は以下の通りであり、すなわち、ＡｃＯＨは酢酸であり、ＤＣＥは１，２－ジクロロエタンであり、ＤＩＥＡ又はＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであり、ＩＰＡはイソプロピルアルコールであり、ＨＡＴＵは１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェートであり、ＭＷはマイクロ波（マイクロ波リアクターを指す）であり、ＰｙＣｌＵは１－（クロロ－１－ピロリジニルメチレン）ピロリジニウムヘキサフルオロホスフェートである。

【0249】

式（Ｉ）の化合物、具体的にはＡ６、Ａ８、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１５及びＡ１７のエチニレン－ピラゾール化合物は、スキームＩからＸに示すように合成することができる。
スキームI

【化87】

（式中、Ｘ^１は、（１）ハロゲン、（２）トルシラート、（３）メシラート及び（４）トリフラートから選択され、他の記号は以下のように定義される）

【0250】

スキームＩに示すように、化合物Ａ１を、当該分野で一般的に知られている薗頭カップリング条件下で種々のアルキンとカップリングさせて、中間体Ａ２を得ることができる。例えば、その反応は、約６０℃まで加熱しながら、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、塩基（例えば、ＤＩＥＡ）及び銅源（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））の存在下、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２などのパラジウム触媒を用いて行うことができる。

【0251】

【化88】

（式中、Ｘ^２は、（１）ハロゲン、（２）トルシラート、（３）メシラート及び（４）トリフラートから選択され、他の記号は以下のように定義される）
スキームＩＩは、中間体Ａ４及び位置異性体Ａ５への一般的な経路を示す。中間体Ａ３は、適切なカップリングパートナー（例えば、Ｒ^３－Ｘ^２（式中、Ｘ^２は、ハロゲン、トルシラート、メシラート又はトリフラートである））、溶媒（例えばＤＭＦ）中の塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３）を用いて加熱（例えば約１００℃）下でアルキル化してエステルを得ることができ、当業者であればこれを分離することができる。このエステルを標準条件下（例えば、ＮａＯＨ、ＤＭＦ／水）で加水分解して、カルボン酸Ａ４又はＡ５を得ることができる。

【0252】

【化89】

全ての記号は以下のように定義される。
スキームＩＩａは、中間体Ａ４への一般的な経路を示す。中間体Ａ３を、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、標準的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下（例えば、ＰＰｈ_３及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート）でアルコール（例えば、Ｒ^３－ＯＨ）を用いてアルキル化してエステルを得ることができる。このエステルを標準条件下（例えば、ＮａＯＨ水溶液、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ）で加水分解して、カルボン酸Ａ４を得ることができる。

【0253】

【化90】

全ての記号は以下のように定義される。
スキームＩＩＩは、式（Ａ６）の化合物への一般的な経路を示す。化合物Ａ６は、約６０℃に加熱する標準的なアミドカップリング条件（例えば、ＰｙＣｌＵ、ピリジン、ＤＣＥ）によって形成され得る。

【0254】

【化91】

（式中、Ｒ^４１は、（１）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル（２）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル及び（３）３から１５員の複素環から選択され、他の記号は以下のように定義される。）
スキームＩＶに示すように、酸性条件下（例えば、ＴＦＡ／ＤＣＭ）における中間体Ａ７は、第二級アミンをもたらし得、続いて、標準的なアミドカップリング条件下（例えば、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、カルボン酸）でカップリングさせてアミドＡ８を形成し得る。

【0255】

【化92】

全ての記号は以下のように定義される。
スキームＶは、中間体Ａ９への一般的な経路を示す。化合物Ａ９は、標準的なアミド化条件（例えば、塩化アンモニウム、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ及びＤＭＦ）及び６０℃までの加熱条件下での中間体Ａ４によって形成され得る。

【0256】

【化93】

（式中、Ｘ^３は、（１）ハロゲン、（２）トルシラート、（３）メシラート及び（４）トリフラートから選択され、その他の記号は以下のように定義される。）
スキームＶＩは、化合物Ａ１１への一般的な経路を示す。化合物Ａ１１は、標準的なパラジウム交差カップリング条件下（例えば、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、キサントホス、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＤＭＦ、最大１００℃）でアミドＡ９を中間体Ａ１０とカップリングさせることによって形成され得る。

【化94】

（式中、Ｒ^２２は、（１）－Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（２）－Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル及び（３）－３から１５員の複素環から選択され、他の記号は以下のように定義される。）

【0257】

スキームＶＩＩに示すように、酸性条件下（例えば、ＴＦＡ／ＤＣＭ）における中間Ａ７は、第二級アミンをもたらし得、続いてイソニトリル及び塩基（例えばＤＩＥＡ、ＴＨＦ、室温（ｒｔ））とカップリングされて尿素Ａ１２を形成し得る。

【化95】

全ての記号は以下のように定義される。

【0258】

スキームＶＩＩＩは、アリールエステルＡ１３及びＡ１４への一般的な経路を示す。中間体Ａ１３及びＡ１４は、ボロン酸又はボロンエステルとエステルＡ３とを組み合わせた有機金属クロスカップリング条件（例えば、Ｃｕ（Ｏａｃ）_２、ピリジン及びＤＣＭ）によって形成され得る。

【化96】

全ての記号は以下のように定義される。

【0259】

スキームＩＸは、式（Ａ１５）の化合物への一般的な経路を示す。化合物Ａ１５は、約６０℃に加熱する標準的なアミドカップリング条件（例えば、ＰｙＣｌＵ、ピリジン、ＤＣＥ）によって形成され得る。

【化97】

（式中、Ｒ^４１はＣ１～Ｃ１０－アルキルであり、その他の記号は以下のように定義される。）

【0260】

スキームＸに示すように、酸性条件下（例えば、ＴＦＡ／ＤＣＭ）における中間体Ａ１６は、第二級アミンをもたらし得、続いて、標準的なアミドカップリング条件下（例えば、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、カルボン酸）でカップリングさせてアミドＡ１７を形成し得る。
ピラゾールの窒素原子がピロリジンで置換された化合物もまた、ピラゾールの窒素原子がピペリジンである化合物についてのスキームＩＶ、ＶＩＩ又はＸに記載されるのと同じ反応条件下で合成することもできる。

【0261】

式（Ｉ）の化合物、特にＡ２０の結合ピラゾール化合物は、スキームＸＩからＸＩＩＩに示すように合成することができる。

【化98】

（式中、Ｘ^４は、（１）ハロゲン、（２）トルシラート、（３）メシラート及び（４）トリフラートから選択され、その他の記号は以下のように定義される。）

【0262】

スキームＸＩに示すように、中間体Ａ１９は、中間体Ａ４とアミンＡ１８との間の標準的なアミドカップリング条件（例えば、ＰｙＣｌＵ、ピリジン、ＤＣＥ）から形成され得る。化合物Ａ２０は、標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下（例えば、パラジウム源、Ｃｓ_２ＣＯ_３及びジオキサン／水）で形成され得る。

【化99】

（式中、Ｘ^５は、（１）ハロゲン、（２）トルシラート、（３）メシラート及び（４）トリフラートから選択され、その他の記号は以下のように定義される。）

【0263】

化合物Ａ２１は、標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下（例えば、パラジウム源、Ｃｓ_２ＣＯ_３及びジオキサン／水）で形成され得る。

【化100】

全ての記号は以下のように定義される。

【0264】

スキームＸＩＩＩは、式（Ａ２０）の化合物の代替経路を示す。化合物Ａ２０は、アミンＡ２１及びカルボン酸Ａ４を用いて約６０℃に加熱する標準的なアミドカップリング条件（例えば、ＰｙＣｌＵ、ピリジン、ＤＣＥ）によって形成され得る。

【0265】

式（Ｉ）の化合物、特にＡ２３の－ＣＨ_２Ｏ－ピラゾール化合物は、スキームＸＩＶに示すように合成することができる。

【化101】

全ての記号は以下のように定義される。
スキームＸＩＶに示すように、化合物Ａ２３は、アミンＡ２２及びカルボン酸Ａ４との標準的なアミドカップリング条件（例えば、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ）によって形成され得る。

【0266】

式（Ｉ）の化合物、特にＡ２７のエチニレン－アミノピラゾール化合物は、スキームＸＶからＸＶＩに示すように合成することができる。

【化102】

（式中、Ｘ^２は、（１）ハロゲン、（２）トルシラート、（３）メシラート及び（４）トリフラートから選択され、他の記号は以下のように定義される）

【0267】

スキームＸＶは、中間体Ａ２５及び位置異性体Ａ２６への一般的な経路を示す。中間体Ａ２４を、適切なカップリングパートナー（例えば、Ｒ^３－Ｘ^２（式中、Ｘ^２は、ハロゲン、トルシラート、メシラート又はトリフラートである））、溶媒（例えばＤＭＦ）中の塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３）を用いて加熱（例えば約１００℃）下でアルキル化してエステルを得ることができ、当業者であればこれを分離することができる。このエステルを標準条件下（例えば、ＮａＯＨ、ＤＭＦ／水）で加水分解して、カルボン酸Ａ２５又はＡ２６を得ることができる。

【0268】

【化103】

全ての記号は以下のように定義される。
スキームＸＶＩに示すように、化合物Ａ２７は、中間体Ａ２６とアミンＡ２との間の標準的なアミドカップリング条件（例えば、ＰｙＣｌＵ、ピリジン、ＤＣＥ）、それに続く酸性条件下でのＢｏｃ基の標準的な脱保護条件（例えば、ＴＦＡ／ＤＣＭ）から形成され得る。

【0269】

各反応の出発原料として用いられる化合物は公知であるか、公知の方法で容易に調製することができる。

【0270】

本化合物及び中間体は、有機合成の当業者に周知の方法によって単離及び精製することができる。化合物を単離及び精製するための従来の方法の例としては、例えば、「Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９），ｂｙ Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ，ａｎｄ Ｔａｔｃｈｅｌｌ，ｐｕｂ．Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄに記載されているように、任意選択の活性炭による前処理を伴う高温又は低温での再結晶によるシリカゲル、アルミナ、又はアルキルシラン基で誘導体化されたシリカなどの固体支持体上のクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、様々な圧力での蒸留、真空下での昇華、及び研和を挙げることができるが、これらに限定されない。

【0271】

開示される化合物は、少なくとも１つの塩基性窒素を有することができ、それによって化合物を酸で処理して所望の塩を形成することができる。例えば、化合物を室温以上で酸と反応させて所望の塩を得ることができ、これを堆積させ、冷却後に濾過によって回収する。反応に適した酸の例としては、酒石酸、乳酸、コハク酸、並びにマンデル酸、アトロ乳酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸、ヒドロキシ酪酸、カンファースルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸、又はグルタミン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0272】

各個々の工程の反応条件及び反応時間は、使用される特定の反応物及び使用される反応物中に存在する置換基に応じて異なり得る。具体的な手順は、実施例のセクションに提示されている。反応は、従来の方法で、例えば、残渣から溶媒を除去することによって仕上げることができ、さらに、当技術分野で一般的に知られている方法、例えば、限定するものではないが、結晶化、蒸留、抽出、研和及びクロマトグラフィーなどに従って精製することができる。特に記載のない限り、出発物質及び試薬は市販されているか、又は化学文献に記載されている方法を使用して市販の物質から当業者によって調製され得る。出発材料は、市販されていない場合、標準的な有機化学技術、既知の構造的に類似した化合物の合成に類似した技術、又は上記のスキーム若しくは合成例のセクションに記載の手順に類似した技術から選択される手順によって調製することができる。

【0273】

反応条件、試薬及び合成経路の順序の適切な取り扱いと、反応条件と両立し得ない任意の化学官能性の保護と、方法の反応順序の適切な時点における脱保護とを含む日常的な実験は、本発明の範囲に含まれる。適切な保護基並びにかかる適切な保護基を使用して異なる置換基を保護及び脱保護する方法は、当業者に周知であり、その例は、ＰＧＭ Ｗｕｔｓ ａｎｄ ＴＷ Ｇｒｅｅｎｅ，ｉｎ Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｂｏｏｋ ｔｉｔｌｅｄ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４^ｔｈ ｅｄ．）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ（２００６）に見出すことができ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の合成は、上記及び特定の実施例に記載の合成スキームに記載されたものと同様の方法によって達成することができる。

【0274】

開示される化合物の光学活性形態が必要とされる場合、それは、（例えば、適切な反応ステップの不斉誘導によって調製される）光学活性の出発物質を使用して、本明細書に記載される手順の１つを実施することによって、又は、（クロマトグラフィー分離、再結晶若しくは酵素分割などの）標準的な手順を使用して、本化合物若しくは中間体の立体異性体の混合物を分割することによって、得ることができる。

【0275】

同様に、化合物の純粋な幾何異性体が必要とされる場合、それは、出発物質として純粋な幾何異性体を使用して、上記手順の１つを行うことによって、又は、クロマトグラフィー分離などの標準的な手順を使用して、本化合物若しくは中間体の幾何異性体の混合物を分割することによって得ることができる。

【0276】

記載された合成スキーム及び特定の例は例示的なものであり、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではないことが理解されよう。合成方法及び具体的な例の全ての代替物、改変物及び等価物は、特許請求の範囲内に含まれる。

【0277】

ＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の活性化剤又は阻害剤活性
ＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の活性化剤又は阻害剤活性の測定条件は以下の通りである。実施例の活性データは、特に明記しない限り、方法１によって測定した。

【0278】

ＴＲＥＫ１のタリウムフラックスアッセイ
方法１；
ヒトＴＲＥＫ－１を安定に発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞を３８４ウェルプレートに播種し、一晩培養し、翌日にＴｈａｌｌｏｓ色素を添加した。別々のプレート上に調製した、試験化合物若しくは対照化合物（ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（４－（ベンジルオキシ）－２－メチルフェニル）カルバモイル）－４－クロロフェニル）カルバメート）又は０．３％ＤＭＳＯ（ビヒクル対照）を細胞プレートに添加し、１０分間インキュベートし、次いで細胞をタリウム刺激バッファーで処理してタリウムフラックスを開始させた。試験化合物の有効性及び効力を測定するために、蛍光強度の変化（ΔＲａｔｉｏ）及び阻害％を以下の式を使用して計算した：
ΔＲａｔｉｏ＝（タリウム添加２５秒後の蛍光強度）／（タリウム添加前の蛍光強度の平均値）
阻害％＝｛１－（試験化合物のΔＲａｔｉｏ－１０μＭの対照化合物のΔＲａｔｉｏ）／（０．３％ＤＭＳＯのΔＲａｔｉｏ－１０μＭの対照化合物のΔＲａｔｉｏ）｝×１００
方法２；
ヒトＴＲＥＫ－１を安定に発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞を、３８４ウェルプレートにアッセイの日に播種し、Ｔｈａｌｌｏｓ色素を添加した。試験化合物若しくは対照化合物（ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（４－（ベンジルオキシ）－２－メチルフェニル）カルバモイル）－４－クロロフェニル）カルバメート）又は０．３％ＤＭＳＯ（ビヒクル対照）を細胞プレートに直接添加し、１０分間インキュベートし、次いで、タリウム刺激バッファーで処理してタリウムフラックスを開始させた。試験化合物の有効性及び効力を測定するために、蛍光強度の変化（ΔＲａｔｉｏ）及び阻害％を以下の式を使用して計算した：
ΔＲａｔｉｏ＝（タリウム添加２５秒後の蛍光強度）／（タリウム添加前の蛍光強度の平均値）
阻害％＝｛１－（試験化合物のΔＲａｔｉｏ－１０μＭの対照化合物のΔＲａｔｉｏ）／（０．３％ＤＭＳＯのΔＲａｔｉｏ－１０μＭの対照化合物のΔＲａｔｉｏ）｝×１００

【0279】

ＴＲＥＫ－２のタリウムフラックスアッセイ
方法１；
ヒトＴＲＥＫ－２を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を３８４ウェルプレートに播種し、一晩培養し、翌日にＴｈａｌｌｏｓ色素を添加した。別々のプレート上に調製した、試験化合物若しくは対照化合物（ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（４－（ベンジルオキシ）－２－メチルフェニル）カルバモイル）－４－クロロフェニル）カルバメート）又は０．３％ＤＭＳＯ（ビヒクル対照）を細胞プレートに添加し、１０分間インキュベートし、次いで細胞をタリウム刺激バッファーで処理してタリウムフラックスを開始させた。

【0280】

試験化合物の有効性及び効力を測定するために、蛍光強度の変化（ΔＲａｔｉｏ）及び阻害％を以下の式を使用して計算した：
ΔＲａｔｉｏ＝（タリウム添加２５秒後の蛍光強度）／（タリウム添加前の蛍光強度の平均値）
阻害％＝｛１－（試験化合物のΔＲａｔｉｏ－１０μＭの対照化合物のΔＲａｔｉｏ）／（０．３％ＤＭＳＯのΔＲａｔｉｏ－１０μＭの対照化合物のΔＲａｔｉｏ）｝×１００

【0281】

パッチクランプ法
方法１：
ヒトＴＲＥＫ－１を安定に発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞又はヒトＴＲＥＫ－２を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞をカバーガラス上に播種し、パッチクランプ法のホールセルの設定でボルテージクランプした。細胞を－８０ｍＶの保持電位でボルテージクランプし、５００ミリ秒にわたって０ｍＶにステップした。その後、電圧を５００ミリ秒の持続時間にわたって－１２０ｍＶから＋８０ｍＶまで上昇させた。このステップランププロトコルを１０秒ごとに繰り返した。浴液は以下を含んでいた：１３５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５ｍＭ Ｄ－グルコース、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ スクロース（ＮａＯＨ、３００ｍｏｓｍｏｌ／ｋｇ Ｈ_２ＯでｐＨ７．４に調整）。ピペット溶液は以下を含んでいた：１３５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ Ｎａ_２ＡＴＰ（ＫＯＨ、２８５ｍｏｓｍｏｌ／ｋｇ Ｈ_２ＯでｐＨ７．３５に調整）。試験化合物を浴液に溶解した。最大阻害を求めることができるように、対照化合物（ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（４－（ベンジルオキシ）－２－メチルフェニル）カルバモイル）－４－クロロフェニル）カルバメート）を添加して、ＴＲＥＫ－２に対する実験を終了した。電流に対する試験化合物の効果は、以下の式を使用して０ｍＶで計算した：
ＴＲＥＫ－１チャネルを発現するＣＨＯ細胞の場合：阻害％＝（１－後電流／前電流）×１００、
ＴＲＥＫ－２チャネルを発現するＨＥＫ２９３細胞の場合：阻害％＝｛１－（後電流－１０μＭの対照化合物の存在下での電流）／（前電流－１０μＭの対照化合物の存在下での電流）｝×１００。

【0282】

いくつかの実験では、本開示の化合物は、タリウムフラックスアッセイにおけるタリウム蛍光の増加若しくは減少の形で、又はパッチクランプ電気生理学アッセイにおける０ｍＶで測定される電流の増加若しくは減少の形で、ＴＲＥＫ１チャネル応答を活性化又は阻害する。

【0283】

本開示の化合物は、活性化又は阻害機構を介して、又はアロステリック調節機構を介して、ＴＲＥＫ－１及び／又はＴＲＥＫ－２を活性化又は阻害し得る。
ＭＫ－８０１誘発性新規物体認識試験：
６週齢の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを用いて試験を行った。試験日に、ラットを空の箱で個別に１０分間順化させた。本開示の化合物を１時間前に経口投与し、続いてＭＫ－８０１（０．２ｍｇ／ｋｇ、皮下）を１０分間の獲得試行（ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ｔｒｉａｌ）の３０分前に投与した。１０分間の保持試行（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｒｉａｌ）は、８０分間の試行間間隔で行った。ラットは獲得試行において同じ対象を探索することができた。保持試行では、獲得試行で使用した対象物のうちの１つを新規のものに置き換えた。保持試行において、舐める、鼻を鳴らす、又は触れるの探索時間を測定した。０．３、１、３又は１０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．の用量における各化合物の有効性（ｎ＝１２～１５）をＲｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ（新規物体に至るまでの探索時間／全探索時間）によって求めた。ＭＫ－８０１／ビヒクル及びＭＫ－８０１／化合物処置群のスコアをＤｕｎｎｅｔｔ検定によって統計学的に分析した。

【0284】

本開示の化合物は、ＴＲＥＫ１を選択的に阻害し得る。本開示の化合物は、ＴＲＥＫ２を選択的に阻害し得る。本開示の化合物は、ＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方を様々な程度に阻害し得る。本開示の化合物は、競合的アンタゴニスト機構を介して、又はアロステリックな非競合的機構を介して、ＴＲＥＫ１及び／又はＴＲＥＫ２を阻害し得る。

【0285】

本開示の化合物は、ＴＲＥＫ１又はＴＲＥＫ２をトランスフェクトしたＣＨＯ－Ｋ１細胞におけるＴＲＥＫ１及び／又はＴＲＥＫ２の反応を、ＴＲＥＫ１又はＴＲＥＫ２に対するＩＣ_５０未満又はそれと同等のＩＣ_５０で阻害し得る。すなわち、開示される化合物は、ＴＲＥＫ２に比べてＴＲＥＫ１に選択性を有し得、開示される化合物は、ＴＲＥＫ１に比べてＴＲＥＫ２に選択性を有し得、又は選択性を有し得ない。例えば、ある実施形態では、開示される化合物は、ＴＲＥＫ１の反応を、ＴＲＥＫ２のＩＣ_５０の、約１／５、約１／１０、約１／２０、約１／３０、約１／５０、約１／１００、約１／２００、約１／３００、約１／４００、又は約１／５００未満のＩＣ_５０で阻害することができる。ある実施形態では、開示される化合物は、ＴＲＥＫ２の反応を、ＴＲＥＫ１のＩＣ_５０の、約１／５、約１／１０、約１／２０、約１／３０、約１／５０、約１／１００、約１／２００、約１／３００、約１／４００、又は約１／５００未満のＩＣ_５０で阻害することができる。ある実施形態では、開示される化合物は、同等のＩＣ_５０値でＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の反応を阻害することができる。

【0286】

本開示の化合物は、ＴＲＥＫ１を選択的に活性化し得る。本開示の化合物は、ＴＲＥＫ２を選択的に活性化し得る。本開示の化合物は、ＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方を様々な程度に活性化し得る。本開示の化合物は、競合的アゴニスト機構を介して、又はアロステリックな非競合的機構を介して、ＴＲＥＫ１及び／又はＴＲＥＫ２を活性化し得る。

【0287】

本開示の化合物は、ＴＲＥＫ１又はＴＲＥＫ２をトランスフェクトしたＣＨＯ－Ｋ１細胞におけるＴＲＥＫ１及び／又はＴＲＥＫ２の反応を、ＴＲＥＫ１又はＴＲＥＫ２に対するＥＣ_５０未満又はそれと同等のＥＣ_５０で活性化し得る。すなわち、開示される化合物は、ＴＲＥＫ２に比べてＴＲＥＫ１に選択性を有し得、開示される化合物は、ＴＲＥＫ１に比べてＴＲＥＫ２に選択性を有し得、又は選択性を有し得ない。例えば、ある実施形態では、開示される化合物は、ＴＲＥＫ１の反応を、ＴＲＥＫ２のＥＣ_５０の、約１／５、約１／１０、約１／２０、約１／３０、約１／５０、約１／１００、約１／２００、約１／３００、約１／４００、又は約１／５００未満のＥＣ_５０で活性化することができる。ある実施形態では、開示される化合物は、ＴＲＥＫ２の反応を、ＴＲＥＫ１のＥＣ_５０の、約１／５、約１／１０、約１／２０、約１／３０、約１／５０、約１／１００、約１／２００、約１／３００、約１／４００、又は約１／５００未満のＥＣ_５０で活性化することができる。ある実施形態では、開示される化合物は、同等のＥＣ_５０値でＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の反応を活性化することができる。

【0288】

医薬組成物及び製剤

【0289】

本開示の化合物は、対象（例えば、ヒト又は非ヒトであり得る患者）への投与に適した医薬組成物に組み込むことができる。本開示の化合物はまた、噴霧乾燥分散配合物などの配合物として提供され得る。

【0290】

医薬組成物及び製剤は、「治療有効量」又は「予防有効量」の薬剤を含み得る。「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するための、それに必要な投与量及び期間における有効な量を指す。本組成物の治療有効量は、当業者によって決定され得、個体の疾患状態、年齢、性別及び体重、並びに個体において所望の応答を誘発する本組成物の能力などの因子によって変動し得る。治療有効量はまた、治療上有益な効果が本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の任意の毒性又は有害な影響を上回る量である。「予防有効量」は、所望の予防結果を達成するための、それに必要な投与量及び期間における有効な量を指す。典型的には、予防用量が疾患の前又は初期段階で対象に使用されるので、予防有効量は治療有効量よりも少ない。

【0291】

例えば、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、患者への１日１回から数回の経口投与による、一回約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇ、一回約０．０５ｍｇから約５００ｍｇ、一回約０．１ｍｇから約５００ｍｇ、一回約０．５ｍｇから約３００ｍｇ、一回約１ｍｇから約２５０ｍｇ、一回約５ｍｇから約２００ｍｇ、及び一回約１０ｍｇから約１５０ｍｇであり得、又は、患者への１日あたり３０分から２４時間にわたる静脈内への非経口的な投与による、一回約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇ、一回約０．０５ｍｇから約５００ｍｇ、一回約０．１ｍｇから約５００ｍｇ、一回約０．５ｍｇから約３００ｍｇ、一回約１ｍｇから約２５０ｍｇ、一回約５ｍｇから約２００ｍｇ、及び一回約１０ｍｇから約１５０ｍｇであり得る。それは、１日あたり１回から数回患者に投与され得る。

【0292】

言うまでもなく、上述したように、使用される有効量は、様々な条件に応じて変動する。したがって、上記範囲よりも低い有効量で十分な場合があり、上記範囲よりも高い有効量が必要な場合がある。

【0293】

医薬組成物及び製剤は、薬学的に許容される担体を含み得る。本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、任意の種類の非毒性の不活性固体、半固体又は液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料又は製剤補助剤を意味する。薬学的に許容され得る担体として機能し得る物質のいくつかの例は、限定するものではないが、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖；限定するものではないが、コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン；限定するものではないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；トラガント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；限定するものではないが、カカオバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤；限定するものではないが、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール類；限定するものではないが、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；限定するものではないが、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝液、並びに、限定するものではないが、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の適合性潤滑剤であり、加えて、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、保存剤、並びに酸化防止剤もまた、製剤者の判断に従って本組成物中に存在し得る。

【0294】

したがって、本化合物及びそれらの生理学的に許容される塩は、例えば、固体投与、点眼剤、局所油性製剤、注射、（口若しくは鼻のいずれかを介する）吸入、インプラント、又は経口投与、頬側投与、非経口投与若しくは直腸投与による投与のために製剤化され得る。技術及び製剤は、一般に、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍｅａｄｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）に見出すことができる。治療用組成物は、典型的には、製造及び貯蔵の条件下で無菌かつ安定でなければならない。

【0295】

本開示の化合物が投与される経路及び本組成物の形態は、使用される担体の種類を決定する。本組成物は、例えば、全身投与（例えば、経口、直腸、経鼻、舌下、頬側、インプラント、又は非経口）又は局所投与（例えば、皮膚、肺、鼻、耳、眼、リポソーム送達系、又はイオン導入）に適した様々な形態であり得る。

【0296】

全身投与用の担体は、典型的には、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、香味料、甘味料、酸化防止剤、保存剤、流動促進剤、溶媒、懸濁化剤、湿潤剤、界面活性剤、それらの組み合わせなどのうちの少なくとも１つを含む。全ての担体は、本組成物において自由に選択できる。

【0297】

好適な希釈剤としては、グルコース、ラクトース、デキストロース及びスクロースなどの糖；プロピレングリコールなどのジオール；炭酸カルシウム；炭酸ナトリウム；グリセリンなどの糖アルコール；マンニトール；及びソルビトールが挙げられる。全身又は局所組成物中の希釈剤の量は、典型的には約５０から約９０％である。

【0298】

好適な潤滑剤としては、シリカ、タルク、ステアリン酸とそのマグネシウム塩及びカルシウム塩、硫酸カルシウム、並びに、液体潤滑剤、例えば、ポリエチレングリコールと、植物油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びテオブロマの油とが挙げられる。全身又は局所組成物中の潤滑剤の量は、典型的には約５から約１０％である。

【0299】

好適な結合剤としては、ポリビニルピロリドン；マグネシウムアルミニウムシリケート；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンなどのデンプン；ゼラチン；トラガカント；並びにセルロースとその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。全身組成物中の結合剤の量は、典型的には約５から約５０％である。

【0300】

好適な崩壊剤としては、寒天、アルギン酸とそのナトリウム塩、発泡性混合物、クロスカルメロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、及びイオン交換樹脂が挙げられる。全身又は局所組成物中の崩壊剤の量は、典型的には約０．１から約１０％である。

【0301】

好適な着色剤としては、ＦＤ＆Ｃ染料などの着色剤が挙げられる。使用時において、全身又は局所組成物中の着色剤の量は、典型的には約０．００５から約０．１％である。

【0302】

好適な香味料としては、メントール、ペパーミント、及びフルーツフレーバーが挙げられる。全身又は局所組成物中の香味料の量は、使用時において、典型的には約０．１から約１．０％である。

【0303】

好適な甘味料としては、アスパルテーム及びサッカリンが挙げられる。全身又は局所組成物中の甘味料の量は、典型的には約０．００１から約１％である。
好適な酸化防止剤としては、ブチル化ヒドロキシアニソール（「ＢＨＡ」）、ブチル化ヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）及びビタミンＥが挙げられる。全身又は局所組成物中の抗酸化剤の量は、典型的には約０．１から約５％である。

【0304】

好適な防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。全身又は局所組成物中の防腐剤の量は、典型的には約０．０１から約５％である。

【0305】

好適な流動促進剤としては、二酸化ケイ素が挙げられる。全身又は局所組成物中の流動促進剤の量は、典型的には約１から約５％である。

【0306】

好適な溶媒としては、水、等張食塩水、オレイン酸エチル、グリセリン、ヒドロキシル化ヒマシ油、エタノールなどのアルコール、及びリン酸緩衝液が挙げられる。全身又は局所組成物中の溶媒の量は、典型的には約０から約１００％である。

【0307】

好適な懸濁化剤としては、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ－５９１（ペンシルバニア州フィラデルフィア所在のＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎが提供する）及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。全身又は局所組成物中の懸濁化剤の量は、典型的には約１から約８％である。

【0308】

好適な界面活性剤としては、レシチン、ポリソルベート８０及びラウリル硫酸ナトリウム、並びにデラウェア州ウィルミントンのＡｔｌａｓ Ｐｏｗｄｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙが提供するＴＷＥＥＮＳが挙げられる。好適な界面活性剤としては、Ｃ．Ｔ．Ｆ．Ａ．Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，１９９２，ｐｐ．５８７－５９２、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．１９７５，ｐｐ．３３５－３３７、及び、ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ Ｖｏｌｕｍｅ １，Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ＆Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ，１９９４，Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ．２３６－２３９に開示されているものが挙げられる。全身又は局所組成物中の界面活性剤の量は、典型的には約０．１％から約５％である。

【0309】

全身組成物中の成分の量は、調製される全身組成物の種類に応じて異なり得るが、一般に、全身組成物は、０．０１％から５０％の活性化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）及び５０％から９９．９９％の１種以上の担体を含む。非経口投与のための組成物は、典型的には、０．１％から１０％の活性物質及び９０％から９９．９％の希釈剤及び溶媒などの担体を含む。

【0310】

経口投与のための組成物は、様々な剤形を有することができる。例えば、固体形態には、錠剤、カプセル、顆粒、及びバルク粉末が含まれる。これらの経口剤形は、安全かつ有効な量、通常、少なくとも約５％、より具体的には約２５％から約５０％の活性物質を含む。経口投与組成物は、約５０％から約９５％の担体、より具体的には、約５０％から約７５％の担体を含む。

【0311】

錠剤は、圧縮錠、粉薬錠剤、腸溶錠、糖衣錠、フィルムコート、又は多重圧縮錠であり得る。錠剤は、典型的には、活性成分と、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、甘味料、流動促進剤、及びそれらの組み合わせから選択される成分を含む担体とを含む。具体的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロースが挙げられる。具体的な結合剤としては、デンプン、ゼラチン及びスクロースが挙げられる。具体的な崩壊剤としては、アルギン酸及びクロスカルメロースが挙げられる。具体的な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクが挙げられる。具体的な着色剤は、ＦＤ＆Ｃ染料であり、外観のために添加することができる。チュアブル錠は、好ましくは、アスパルテーム及びサッカリンなどの甘味料、又はメントール、ペパーミント、フルーツフレーバー、又はそれらの組み合わせなどの香味料を含有する。

【0312】

カプセル（インプラント、徐放性製剤及び持続放出性製剤を含む）は、典型的には、活性化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）と、ゼラチンを含むカプセル中に先に開示される１つ以上の希釈剤を含む担体とを含む。顆粒は、典型的には、開示された化合物、及び好ましくは流動特性を改善するため流動促進剤、例えば二酸化ケイ素を含む。インプラントは、生分解性又は非生分解性タイプのものであり得る。

【0313】

経口組成物用の担体の成分の選択は、本発明の目的にとって重要ではない、味、コスト及び保存安定性などの二次的な懸案事項に依存する。
固体組成物は、従来の方法によって、典型的にはｐＨ又は時間依存性コーティングを用いてコーティングすることができ、その結果、開示された化合物が、適用を所望する近辺の消化管に放出され、又は所望の作用を先延ばしするように様々な時点及び時間で放出される。コーティングは、典型的には、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）コーティング（ドイツ、エッセンのＥｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓより入手可能）、ワックス及びシェラックからなる群から選択される１つ以上の成分を含む。

【0314】

経口投与のための組成物は、液体形態を有することができる。例えば、好適な液体形態としては、水溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成された溶液、非発泡性顆粒から再構成された懸濁液、発泡性顆粒から再構成された発泡性調製物、エリキシル、チンキ剤、シロップなどが挙げられる。液体経口投与組成物は、典型的には、開示された化合物、及び担体、すなわち、希釈剤、着色剤、香味剤、甘味料、保存剤、溶媒、懸濁化剤及び界面活性剤から選択される担体を含む。経口液体組成物は、好ましくは、着色剤、香味料、及び甘味料から選択される１つ以上の成分を含む。

【0315】

主題化合物の全身送達を達成するのに有用な他の組成物には、舌下、頬側及び経鼻剤形が含まれる。かかる組成物としては、典型的には、１つ以上の可溶性充填剤物質、例えば、スクロース、ソルビトール及びマンニトールなどの希釈剤、並びに、結合剤、例えば、アカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。かかる組成物は、潤滑剤、着色剤、香味剤、甘味剤、酸化防止剤、及び流動促進剤をさらに含んでもよい。

【0316】

本開示の化合物は局所投与することができる。皮膚に局所的に適用することができる局所組成物は、固体、溶液、油、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャンプー、リーブオン及びリンスアウト毛髪コンディショナー、ミルク、クレンザー、保湿剤、スプレー、皮膚パッチなどを含む任意の形態であり得る。局所組成物は、開示された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）及び担体を含む。局所組成物の担体は、好ましくは、化合物の皮膚への浸透を助ける。担体は、１つ以上の任意選択の構成要素をさらに含んでもよい。

【0317】

開示される化合物と共に使用される担体の量は、単位用量あたりの本化合物を投与するために実際に役に立つ量の組成物をもたらすのに十分なものである。本発明の方法において有用な剤形を作製するための技術及び組成物は、以下の参考文献、すなわち、Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈａｐｔｅｒｓ９ ａｎｄ １０，Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏｄｅｓ，ｅｄｓ．（１９７９）；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｓ（１９８１）；及びＡｎｓｅｌ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，２ｎｄ Ｅｄ．，（１９７６）に記載されている。

【0318】

担体は、単一の成分又は２つ以上の成分の組み合わせを含み得る。局所組成物において、担体は局所担体を含む。好適な局所用担体としては、リン酸緩衝生理食塩水、等張水、脱イオン水、単官能性アルコール、対称性アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥ油、鉱油、プロピレングリコール、プロピオン酸ＰＰＧ－２ミリスチル、ジメチルイソソルビド、ヒマシ油、それらの組み合わせなどから選択される１つ以上の成分が挙げられる。より詳細には、皮膚適用のための担体としては、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド、及び水が挙げられ、さらにより詳細には、リン酸緩衝生理食塩水、等張水、脱イオン水、単官能性アルコール、及び対称性アルコールが挙げられる。

【0319】

局所組成物の担体は、皮膚軟化剤、噴射剤、溶媒、保湿剤、増粘剤、粉末、香料、顔料、及び防腐剤から選択される１つ以上の成分をさらに含んでいてもよく、これらは全て任意である。

【0320】

好適な皮膚軟化剤としては、ステアリルアルコール、グリセリルモノリシノレエート、グリセリルモノステアレート、プロパン－１，２－ジオール、ブタン－１，３－ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン－２－オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、セバシン酸ジ－ｎ－ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸が含まれる、パルミチン酸、イソプロピルリノレエート、ラウリルラクテート、ミリスチルラクテート、デシルオレエート、ミリスチン酸ミリスチル、及びそれらの組み合わせが挙げられる。皮膚に対する具体的な皮膚軟化剤としては、ステアリルアルコール及びポリジメチルシロキサンが挙げられる。皮膚ベースの局所組成物中の皮膚軟化剤の量は、典型的には約５％から約９５％である。

【0321】

好適な噴射剤としては、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、亜酸化窒素、及びそれらの組み合わせが挙げられる。局所組成物中の噴射剤の量は、典型的には約０％から約９５％である。

【0322】

好適な溶媒としては、水、エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。具体的な溶媒としては、エチルアルコール及びホモトピックなアルコールが挙げられる。局所組成物中の溶媒の量は、典型的には約０％から約９５％である。

【0323】

好適な保湿剤としては、グリセリン、ソルビトール、２－ピロリドン－５－カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、ゼラチン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。具体的な保湿剤としては、グリセリンが挙げられる。局所組成物中の湿潤剤の量は、典型的には０％から９５％である。

【0324】

局所組成物中の増粘剤の量は、典型的には約０％から約９５％である。

【0325】

好適な粉末としては、β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、チョーク、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ガム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾ケイ酸マグネシウムアルミニウム、有機修飾モンモリロナイトクレー、水和ケイ酸アルミニウム、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチレングリコールモノステアレート、及びそれらの組み合わせが挙げられる。局所組成物中の粉末の量は、典型的には０％から９５％である。

【0326】

局所組成物中の芳香剤の量は、典型的には約０％から約０．５％、特に約０．００１％から約０．１％である。

【0327】

好適なｐＨ調整添加剤としては、局所医薬組成物のｐＨを調整するのに十分な量のＨＣｌ又はＮａＯＨが挙げられる。

【0328】

ある実施形態では、以下の成分を通常の方法で互いに混合し、打錠し、各々が５ｍｇの活性成分を含有する１０，０００錠を得る。
・１－（シス－４－アセトアミドシクロヘキシル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（５０ｇ）；
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）（２０ｇ）；
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）（１０ｇ）；
・微結晶セルロース（９２０ｇ）。

【0329】

噴霧乾燥分散配合物

【0330】

本開示の化合物は、噴霧乾燥分散液（ＳＤＤ）として製剤化され得る。ＳＤＤは、ポリマーマトリックス中の薬物の単相非晶質分子分散物である。これは、固体マトリックス中に本化合物が分子的に「溶解」した固溶体である。ＳＤＤは、薬物及びポリマーを有機溶媒に溶解し、次いで溶液を噴霧乾燥することによって得られる。医薬用途のための噴霧乾燥の使用は、生物製剤分類システム（ＢＣＳ）のクラスＩＩ（高透過性、低溶解性）及びクラスＩＶ（低透過性、低溶解性）の薬物の溶解度が増加した非晶質分散液をもたらし得る。溶媒が液滴から急速に蒸発して、その結果、相分離又は結晶化のための十分な時間を与えないようにするべく、配合及びプロセス条件が選択される。ＳＤＤは、長期安定性及び製造可能性を実証している。例えば、ＳＤＤでは、２年を超える貯蔵寿命が実証されている。ＳＤＤの利点としては、難水溶性化合物の経口バイオアベイラビリティの向上、従来の固体剤形（例えば、錠剤及びカプセル剤）を使用した送達、再現性のある制御可能でスケーラブルな製造プロセス、及び、広範囲の物理的特性を有する構造的に多様な不溶性化合物への広範な適用性が挙げられるが、これらに限定されない。

【0331】

これは、一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物を含む噴霧乾燥分散配合物を提供し得る。

【0332】

使用方法

【0333】

本開示の化合物、医薬組成物及び製剤は、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の活性化剤又は阻害剤が治療上の利益をもたらすＫ_２Ｐ Ｋ^＋チャネル、特にＴＲＥＫ（ＴＷＩＫ関連Ｋ^＋チャネル）機能障害に関連する神経障害、滑車障害、炎症性障害、呼吸障害、腎臓障害及び心血管障害などの障害の治療方法に使用され得る。

【0334】

障害の治療

【0335】

本開示の化合物、医薬組成物及び製剤は、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が治療上の利益をもたらすＴＲＥＫチャネル機能障害に関連する神経障害及び／又は精神障害などの障害の予防及び／又は治療のための方法において使用され得る。予防及び／又は治療の方法は、そのような予防及び／又は治療を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉａ）の化合物、又は治療有効量の式（Ｉａ）の化合物を含む医薬組成物を投与することを含み得る。

【0336】

ある実施形態では、本開示は、哺乳動物に治療有効量の式（Ｉａ）の化合物、又は治療有効量の式（Ｉａ）の化合物を含む医薬組成物を投与する工程を含む、哺乳動物における認知を増強し、及び／又は統合失調症及びうつ病などの精神症状のリスクを治療、予防、改善、制御又は低減する方法を提供する。

【0337】

本明細書に開示される化合物及び組成物は、選択的ＴＲＥＫチャネル阻害に関連する様々な障害のリスクを治療、予防、改善、制御又は低減するのに有用であり得る。したがって、少なくとも１つの開示された化合物又は少なくとも１つの開示された医薬組成物を対象の障害を治療するのに有効な量で対象に投与する工程を含む、対象の障害を治療又は予防する方法が提供される。

【0338】

治療有効量の式（Ｉａ）の化合物、又は治療有効量の式（Ｉａ）の化合物を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む、対象のＴＲＥＫチャネル活性に関連する１つ以上の障害を予防及び／又は治療する方法もまた提供される。

【0339】

ある実施形態では、本開示は、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすＴＲＥＫチャネル機能障害に関連する障害を予防及び／又は治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの開示される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は少なくとも１つの開示される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む方法を提供する。

【0340】

ある実施形態では、ＴＲＥＫ－１及び／又は２を活性化する開示された化合物及び組成物は、疼痛、片頭痛、鼻炎、心房細動、急性呼吸窮迫症候群、急性肺傷害、過活動膀胱、脳虚血、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、敗血症、膵臓がん、クッシング症候群、常染色体優性多発性嚢胞腎疾患、骨折、骨粗鬆症、側頭葉てんかん、統合失調症、若しくは大腸炎又は依存を予防及び／又は治療するのに有用性を有する。

【0341】

ある実施形態では、本開示の化合物及び組成物は、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ－１及び／又は２阻害に関連する様々な神経学的、精神医学的及び認知障害又はがんの予防及び／又は治療における有用性を有し、その障害又はがんには、以下の状態又は疾患、すなわち、統合失調症、精神病性障害ＮＯＳ、短期精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、共有精神病性障害、壊滅的統合失調症、産後精神病、精神病性鬱病、精神病的破壊、遅発性精神病、粘液水腫性精神病、職業精神病、月経精神病、二次精神病性障害、精神病性の特徴を有する双極性Ｉ障害、物質誘発精神病性障害、神経因性疼痛、前立腺がん、及び卵巣がんのうちの１つ以上が含まれる。ある実施形態では、精神病性障害は、大うつ病性障害、産後うつ病、治療抵抗性うつ病、情動障害、双極性障害、電解質障害、アルツハイマー病、神経障害、低血糖、ＡＩＤＳ、狼瘡、及び心的外傷後ストレス障害並びに２２ｑ１１．２欠失障害から選択される疾患に関連する精神病である。

【0342】

ある実施形態では、神経障害は、脳腫瘍、レビー小体型認知症、脳血管性認知症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ライム病、梅毒、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び抗ＮＭＤＡ受容体脳炎から選択される。

【0343】

ある実施形態では、精神病性障害は、統合失調症、短期精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、及び共有精神病性障害から選択される。ある実施形態では、統合失調症は、壊滅的統合失調症、緊張型統合失調症、パラノイド統合失調症、残遺統合失調症、解体性統合失調症、及び未分化統合失調症から選択される。ある実施形態では、障害は、シゾイド性人格障害、シゾタイプ性人格障害、及びパラノイド性人格障害から選択される。ある実施形態では、精神病性障害は、一般的な病状によるものであるか、又は、物質誘発性又は薬物誘発性（フェンシクリジン、ケタミン及び他の解離性麻酔薬、アンフェタミン及び他の精神刺激薬、並びにコカイン）である。

【0344】

ある実施形態では、神経障害として、統合失調症、短期精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、及び共有精神病性障害が好ましい。

【0345】

ここで、「統合失調症」とは、統合失調症及び統合失調症に伴う認知障害（ＣＩＡＳ）の陰性症状を含む。

【0346】

ある実施形態では、本開示は、認知障害を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の本開示の化合物又は組成物を投与することを含む方法を提供する。いくつかの態様では、認知障害には、認知症（アルツハイマー病、虚血、多発梗塞性認知症、外傷、血管障害又は脳卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周産期低酸素症、他の一般的な病状又は物質乱用に関連する）、せん妄、健忘障害、物質誘発性持続性せん妄、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、パーキンソニアン－ＡＬＳ認知症、アルツハイマー型認知症、加齢性認知低下、及び軽度認知障害が含まれる。

【0347】

Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲ）（２０００年、米国精神医学会、ワシントンＤＣ）の第４版のテキスト改訂版は、認知症、せん妄、健忘障害及び加齢性認知低下を含む認知障害を含む診断ツールを提供している。Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ－５）（２０１３年、米国精神医学会、ワシントンＤＣ）の第５版は、神経認知障害（ＮＣＤ）の診断ツールを提供しており、この診断ツールには、せん妄、それに続く重度のＮＣＤ、軽度のＮＣＤ、及びそれらの病因サブタイプの症候群が含まれる。重度又は軽度のＮＣＤサブタイプには、アルツハイマー病によるＮＣＤ、血管ＮＣＤ、レビー小体型ＮＣＤ、パーキンソン病によるＮＣＤ、前頭側頭型ＮＣＤ、外傷性脳損傷によるＮＣＤ、ＨＩＶ感染症によるＮＣＤ、物質／薬物誘発性ＮＣＤ、ハンチントン病によるＮＣＤ、プリオン病によるＮＣＤ、別の病状によるＮＣＤ、複数の病因によるＮＣＤ、及び不明のＮＣＤが含まれる。ＤＳＭ－５におけるＮＣＤカテゴリーは、主要な臨床的欠損が認知機能におけるものであり、発達的ではなく獲得的な障害の群を包含する。本明細書で使用される場合、「認知障害」という用語は、ＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲ又はＤＳＭ－５に記載されているような認知障害及び神経認知障害の予防及び／又は治療を含む。当業者は、精神障害のための代替の命名法、分類法及び分類システムが存在すること、並びにこれらのシステムが医学的及び科学的進歩と共に進化することを理解するであろう。したがって、「認知障害」という用語は、他の診断情報源に記載されている障害と同様の障害を含むことを意図している。

【0348】

ある実施形態では、本開示は、統合失調症又は精神病を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の本開示の化合物又は組成物を投与することを含む方法を提供する。特定の統合失調症又は精神病の病状は、パラノイド統合失調症、無秩序統合失調症、緊張型統合失調症又は未分化統合失調症及び物質誘発性精神病性障害である。ＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲは、パラノイド統合失調症、無秩序統合失調症、緊張型統合失調症、未分化統合失調症又は残遺統合失調症、及び物質誘発性精神病性障害を含む診断ツールを提供する。ＤＳＭ－５は、統合失調症のサブタイプを排除し、代わりに、統合失調症のコア症状の重症度を評価して、精神病性障害を有する個体にわたって発現される症状のタイプ及び重症度の不均一性を捕捉するための次元的アプローチを含む。本明細書で使用される場合、「統合失調症又は精神病」という用語は、ＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲ又はＤＳＭ－５に記載されているような精神障害の予防及び／又は治療を含む。当業者は、精神障害のための代替の命名法、分類法及び分類システムが存在すること、並びにこれらのシステムが医学的及び科学的進歩と共に進化することを理解するであろう。したがって、「統合失調症又は精神病」という用語は、他の診断情報源に記載されている障害と同様の障害を含むことを意図している。

【0349】

ある実施形態では、本開示は、疼痛の予防及び／又は治療を必要とする患者に有効量の本開示の化合物又は組成物を投与することを含む、疼痛を予防及び／又は治療する方法を提供する。特定の疼痛の実施形態は、骨痛及び関節痛（変形性関節症）、反復性運動痛、歯科痛、がん痛、筋膜痛（筋損傷、線維筋痛症）、周術期疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛及び神経因性疼痛である。

【0350】

本化合物及び本組成物は、本明細書に記載の疾患、障害及び状態の予防、治療、制御、改善、又はリスクの低減のための方法においてさらに有用であり得る。本化合物及び本組成物は、他の薬剤と組み合わせて、上述の疾患、障害及び状態の予防、治療、制御、改善、又はリスクの低減のための方法においてさらに有用であり得る。

【0351】

ＴＲＥＫチャネル（ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１／２の両方）の阻害を必要とする状態の予防及び／又は治療において、適切な投与量レベルは約０．０１から５００ｍｇ／日であり得、これを単回用量又は複数回用量で患者に投与することができる。投与量レベルは、１日当たり約１から約３００ｍｇ、又は１日当たり約５から約２００ｍｇであり得、これは単回用量又は複数回用量で患者に投与することができる。適切な投与量レベルは、１日当たり約１から２５０ｍｇ、１日当たり約５から２００ｍｇ、又は１日当たり約１０から１５０ｍｇであり得、これは単回用量又は複数回用量で患者に投与することができる。この範囲内で、投与量は、１日当たり０．０５から０．５、０．５から５、又は５から５０ｍｇであり得、これは単回用量又は複数回用量で患者に投与することができる。経口投与の場合、本組成物は、治療される患者への投与量の対症的調整のために、１．０から５００ミリグラムの活性成分、具体的には、１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５，１００，１５０，２００，２５０，３００，４００又は５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。本化合物は、１日１から４回、好ましくは１日１回又は２回のレジメンで投与することができる。この投与レジメンは、最適な治療応答をもたらすように調整することができる。しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の用量レベル及び投与頻度は変動し得、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与様式及び投与時間、排泄率、薬物の組み合わせ、特定の状態の重症度、並びに、治療を受けている受給者などの、様々な因子に依存することが理解されよう。

【0352】

ある実施形態では、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が治療上の利益をもたらす障害は、精神病、統合失調症、行動障害、破壊的行動障害、双極性障害、不安神経症の精神病エピソード、精神病に関連する不安、重症大うつ病性障害などの精神病性気分障害、精神病性障害に関連する気分障害、急性躁病、双極性障害に関連する鬱病、統合失調症に関連する気分障害、精神遅滞の行動症状、自閉症障害、運動障害、トゥレット症候群、ａｋｉｎｅｔｉｃ－ｒｉｇｉｄ症候群、パーキンソン病に関連する運動障害、遅発性ジスキネジア、薬物誘発性及び神経変性に基づくジスキネジア、注意欠陥多動性障害、認知障害、認知症、及び記憶障害から選択され得る。

【0353】

ある実施形態では、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が治療上の利益を提供する障害は、アルツハイマー病である。

【0354】

本開示の化合物、医薬組成物及び製剤は、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の活性化剤が治療上の利益をもたらすＴＲＥＫチャネル機能障害に関連する障害の予防及び／又は治療のための方法において使用され得る。予防及び／又は治療の方法は、かかる予防及び／又は治療を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉｂ）の化合物、又は治療有効量の式（Ｉｂ）の化合物を含む医薬組成物を投与することを含み得る。

【0355】

ある実施形態では、本開示は、治療有効量の式（Ｉｂ）の化合物、又は治療有効量の式（Ｉｂ）の化合物を含む医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の認知を増強する方法を提供する。

【0356】

本明細書に開示される化合物及び組成物は、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の活性化剤が治療上の利益をもたらすＴＲＥＫチャネル機能障害に関連する様々な障害のリスクを治療、予防、改善、制御又は低減するのに有用であり得る。したがって、対象の障害を予防及び／又は治療する方法であって、少なくとも１つの開示された化合物又は少なくとも１つの開示された医薬組成物を、対象の障害を予防及び／又は治療するのに有効な量で対象に投与する工程を含む方法が提供される。

【0357】

治療有効量の式（Ｉｂ）の化合物、又は治療有効量の式（Ｉｂ）の化合物を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む、対象のＴＲＥＫチャネル機能障害に関連する１つ以上の障害を予防及び／又は治療する方法もまた提供される。

【0358】

ある実施形態では、本開示は、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の活性化剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすＴＲＥＫチャネル機能障害に関連する障害を予防及び／又は治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの開示される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は少なくとも１つの開示される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む方法を提供する。

【0359】

ＴＲＥＫチャネル（ＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２又はＴＲＥＫ－１及び２の両方）の活性化を必要とする状態の予防及び／又は治療において、適切な投与量レベルは、１日当たり約０．０１から５００ｍｇであり得、これを単回用量又は複数回用量で患者に投与することができる。投与量レベルは、１日当たり約１から約３００ｍｇ、又は１日当たり約５から約２００ｍｇであり得、これは単回用量又は複数回用量で患者に投与することができる。適切な投与量レベルは、１日当たり約１から２５０ｍｇ、１日当たり約５から２００ｍｇ、又は１日当たり約１０から１５０ｍｇであり得、これは単回用量又は複数回用量で患者に投与することができる。この範囲内で、投与量は、１日当たり０．０５から０．５、０．５から５、又は５から５０ｍｇであり得、単回又は複数回投与で患者に投与することができる。経口投与の場合、本組成物は、治療される患者への投与量の対症的調整のために、１．０から５００ミリグラムの活性成分、具体的には、１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５，１００，１５０，２００，２５０，３００，４００又は５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。本化合物は、１日１から４回、好ましくは１日１回又は２回のレジメンで投与することができる。この投与レジメンは、最適な治療応答をもたらすように調整することができる。しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の用量レベル及び投与頻度は変動し得、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与様式及び投与時間、排泄率、薬物の組み合わせ、特定の状態の重症度、並びに、治療を受けている受給者などの、様々な因子に依存することが理解されよう。

【0360】

ある実施形態では、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の活性化剤が治療上の利益をもたらす障害は、疼痛、片頭痛、鼻炎、心房細動、急性呼吸窮迫症候群、急性肺傷害、過活動膀胱、脳虚血、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、敗血症、膵臓がん、クッシング症候群、常染色体優性多発性嚢胞腎疾患、骨折、骨粗鬆症、側頭葉てんかん、統合失調症、大腸炎又は依存から選択され得る。

【0361】

同時治療法

【0362】

本発明はさらに、認知療法又は行動療法に関連して治療成績を改善するための選択的ＴＲＥＫチャネル阻害剤の投与に関する。すなわち、ある実施形態では、本発明は、少なくとも１つの開示化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量及び投与量を哺乳動物に投与する工程を含む同時治療方法に関する。

【0363】

ある実施形態では、投与は、認知療法又は行動療法の状況において治療成績を改善する。認知療法又は行動療法に関連する投与は、連続的又は断続的であり得る。投与は、治療と同時である必要はなく、治療前、治療中、及び／又は治療後であり得る。例えば、認知療法又は行動療法は、化合物の投与前又は投与後の１、２、３、４、５、６、７日以内に提供することができる。さらなる例として、認知療法又は行動療法は、化合物の投与前又は投与後の１、２、３又は４週間以内に提供することができる。さらに別の例として、認知療法又は行動療法は、投与された化合物の１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０半減期の期間内に、投与前又は投与後に提供することができる。

【0364】

開示された同時治療方法は、開示された化合物、組成物、キット、及び使用に関連して使用し得ることが理解される。

【0365】

併用療法

【0366】

本明細書中に記載される使用方法において、さらなる治療剤を、本開示の化合物及び組成物と同時に又は逐次的に投与し得る。逐次投与は、本開示の化合物及び組成物の前又は後の投与を含む。ある実施形態では、追加の１つ以上の治療薬は、本開示の化合物と同じ組成物の形で投与され得る。他の実施形態では、さらなる治療薬の投与と本開示の化合物の投与との間に時間間隔があり得る。ある実施形態では、さらなる治療薬を開示された化合物と共に投与することにより、他の治療薬の用量をより少なくすること及び／又はより低い頻度の間隔で投与することが可能になり得る。１つ以上の他の有効成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物及び他の有効成分は、各々を単独で使用する場合よりも低用量で使用することができる。したがって、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものを含む。上記の組み合わせには、本発明の化合物と１種の他の活性化合物との組み合わせだけでなく、２種以上の他の活性化合物との組み合わせも含まれる。

【0367】

本開示の化合物は、化合物又は他の薬物が有用性を有する前述の疾患、障害及び状態の治療、予防、制御、改善又はリスクの低減において、単剤として、又は１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用することができ、薬物の組み合わせは、いずれかの薬物単独よりも安全又は有効である。他の薬物は、開示される化合物と同時又は逐次的に、そのために一般的に使用される経路及び量で投与することができる。開示される化合物が１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、そのような薬物及び開示される化合物を含有する単位剤形の医薬組成物を使用することができる。しかしながら、併用療法は、重複するスケジュールで投与することもできる。１つ以上の活性成分と開示された化合物との組み合わせが、いずれの単剤よりも有効であり得ることもまた想定される。したがって、１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、本開示の化合物及び他の活性成分は、各々が単独で使用される場合よりも低い用量で使用することができる。

【0368】

本発明の医薬組成物及び方法は、前述の病的状態の予防及び／又は治療に通常適用される、本明細書に記載の他の治療活性化合物をさらに含むことができる。

【0369】

上記の組み合わせは、開示された化合物と１種の他の活性化合物との組み合わせだけでなく、２種以上の他の活性化合物との組み合わせも含む。同様に、開示される化合物は、開示される化合物が有用である疾患又は状態の予防、治療、制御、改善、又はリスクの低減に使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。かかる他の薬物は、本発明の化合物と同時又は逐次的に、そのために一般的に使用される経路及び量で投与することができる。本発明の化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合は、開示される化合物に加えてかかる他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分をも含有するものを含む。

【0370】

開示された化合物と第２の有効成分の重量比は変えることができ、それは各成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効用量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と組み合わせる場合、開示の化合物と他の薬剤の重量比は、一般に、約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分との組み合わせもまた一般に前述の範囲内であるが、いずれの場合にも、各活性成分の有効用量を使用すべきである。

【0371】

かかる組み合わせでは、開示された化合物及び他の活性薬剤を別々に又は組み合わせて投与することができる。さらに、１つの要素の投与は、他の薬剤の投与の前、投与と同時、又は投与の後であり得る。

【0372】

したがって、本開示の化合物は、単独で、又は対象の適応症において有益であることが知られている他の薬剤、又は本開示の化合物の有効性、安全性、利便性を増加させるか、若しくは望ましくない副作用若しくは毒性を減少させる受容体若しくは酵素に影響を及ぼす他の薬物と組み合わせて使用することができる。主題化合物及び他の薬剤は、併用療法又は決められた組み合わせのいずれかで同時投与することができる。

【0373】

ある実施形態では、本化合物は、抗アルツハイマー剤、β－セクレターゼ阻害剤、コリン作動剤、γ－セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、Ｍ_１アロステリックアゴニスト、Ｍ_１ポジティブアロステリックモジュレータ、イブプロフェン含有ＮＳＡＩＤ、ビタミンＥ、及び抗アミロイド抗体と組み合わせて使用することができる。別の実施形態では、主題化合物を、鎮静剤、催眠薬、抗不安薬、（定型及び非定型）抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ－２アンタゴニストなど、例えば、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブチラール、カプリン、カルボクロラール、クロラルベタイン、クロラルハイドレート、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼプ酸、クロルジアゼポキシド、クロレタート、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デキストラモール、ジアゼパム、ジクロロフェナゾン、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロクアロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフラール、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロプチリン、クアゼパム、ケチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクローン、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、トラニルシプロメイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオロペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデム、及びそれらの塩、並びにそれらの組み合わせなどと組み合わせて使用することができ、あるいは、主題化合物は、光治療又は電気刺激などの物理的方法の使用と併せて投与することができる。

【0374】

ある実施形態では、本化合物は、レボドパ（カルビドパ又はベンセラジドなどの選択的脳外脱炭酸酵素阻害剤を併用する又はしない）、ビペリデン（その塩酸塩又は乳酸塩として）及びトリヘキシフェニジル（ベンズヘキシトール）塩酸塩などの抗コリン薬、エンタカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、ＭＯＡ－Ｂ阻害剤、酸化防止剤、Ａ２ａアデノシン受容体拮抗薬、コリン作動薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、セロトニン受容体拮抗薬、並びに、アレンテモール、ブロモクリプチン、フェノールドーパミン、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミペキソールなどのドーパミン受容体作動薬と組み合わせて使用することができる。ドーパミン作動薬は、薬学的に許容される塩、例えば、アレンテモール臭化水素酸塩、ブロモクリプチンメシラート、フェノールドパムメシラート、ナキサゴリド塩酸塩及びペルゴリドメシラートの形態であり得ることが理解されよう。リスリド及びプラミペキソールは、一般に非塩形態で使用される。

【0375】

ある実施形態では、本化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンズアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロンクラスの神経遮断薬からの化合物と組み合わせて使用することができる。フェノチアジン類の好適な例としては、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオロペラジンが挙げられる。チオキサンテンの好適な例としては、クロルプロチキセン及びチオチキセンが挙げられる。ジベンズアゼピンの例は、クロザピンである。ブチロフェノンの例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例は、ピモジドである。インドロンの例は、モリンドロンである。他の神経遮断薬としては、ロキサピン、スルピリド及びリスペリドンが挙げられる。神経遮断薬は、主題化合物と組み合わせて使用される場合、薬学的に許容される塩、例えば、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナチン酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピン及び塩酸モリンドンの形態であり得ることが理解されよう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは、一般に非塩形態で使用される。したがって、主題化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスルプリド、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノールドーパミン、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンセラジドを併用するレボドパ、カルビドパを併用するレボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、クエチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、トリフルオペラジン、又はジプラシドンと組み合わせて使用することができる。

【0376】

ある実施形態では、本化合物は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（三級アミン三環系及び二級アミン三環系を含む）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α－アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン－１受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、５－ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、特に５－ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、並びにコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストなどの、抗うつ剤又は抗不安剤と組み合わせて使用することができる。具体的な薬剤としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミンアモキサピン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレギリン；モクロベミド：ベンラファキシン；デュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサピロン、並びにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0377】

ある実施形態では、本化合物は、オルソステリックムスカリンアゴニスト、ムスカリン性増強剤、又はコリンエステラーゼ阻害剤と同時投与することができる。ある実施形態では、本化合物は、限定するものではないが、リスペリドン、クロザピン、ハロペリドール、フルオキセチン、プラゼパム、キサメリン、リチウム、フェノバルビトール、及びそれらの塩、並びにそれらの組み合わせなどのＧｌｙＴ１阻害剤などと同時投与することができる。

【0378】

ある実施形態では、統合失調症の予防及び／又は治療のための他の薬物は、定型抗精神病薬、非定型抗精神病薬などから選択される少なくとも１つの薬物である。

【0379】

定型抗精神病薬としては、例えば、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、スルピリドなどを挙げることができる。

【0380】

非定型抗精神病薬としては、例えば、セロトニン－ドーパミン拮抗薬、多作用性受容体標的化抗精神病薬、ドーパミン部分的アゴニストなどを挙げることができる。

【0381】

セロトニン－ドーパミン拮抗薬としては、例えば、リスペリドン、ペロスピロン、ジプラシドン、ブロナンセリンなどを挙げることができる。

【0382】

多作用性受容体標的化抗精神病薬としては、例えば、オランザピン、ケチアピン、クロザピン、ルラシドンなどを挙げることができる。

【0383】

ドーパミン部分作動薬としては、例えば、アリピプラゾール、カリプラジンなどを挙げることができる。

【0384】

ある実施形態では、鬱病の予防及び／又は治療のための他の薬物は、ベンゾジアゼピン系抗不安薬、チエノジアゼピン系抗不安薬、非ベンゾジアゼピン系抗不安薬、ニューロキニン－１（ＮＫ１）拮抗薬、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬、トリアゾロピリジン系抗うつ薬、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン及び特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ＮａＳＳＡ）、ノルアドレナリン及びドーパミン脱阻害薬（ＮＤＤＩ）、選択的セロトニン再取り込み促進薬（ＳＳＲＥ）などから選択される少なくとも１つの薬物である。

【0385】

ベンゾジアゼピン系抗不安薬としては、例えば、アルプラゾラム、オキサゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロラゼペートジカリウム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、トフィソサム、トリアゾラム、プラゼパム、フルジアゼパム、フルタゾラム、フルトプラゼパム、ブロマゼパム、メキサゾラム、メダゼパム、エチルロフラゼパートロラゼパムなどを挙げることができる。

【0386】

チエノジアゼピンアンチ不安薬としては、例えば、エチゾラム、クロチアゼパムなどを挙げることができる。

【0387】

非ベンゾジアゼピン系抗不安薬としては、例えば、クエン酸タンドスピロン、ヒドロキシジン塩酸塩などを挙げることができる。

【0388】

ニューロキニン－１（ＮＫ１）アンタゴニストとしては、例えば、アプレピタント、フォサプレピタントメグルミンなどを挙げることができる。

【0389】

三環系抗うつ薬としては、例えば、アミトリプチリン塩酸塩、イミプラミン塩酸塩、クロミプラミン塩酸塩、ドスレピン塩酸塩、ノルトリプチリン塩酸塩、ロフェプラミン塩酸塩、トリミプラミンマレイン酸塩、アモキサピンなどを挙げることができる。

【0390】

四環系抗うつ薬としては、例えば、マプロチリン塩酸塩、ミアンセリン塩酸塩、セチプチリンマレイン酸塩などを挙げることができる。

【0391】

モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤としては、例えば、サフラジン塩酸塩などを挙げることができる。

【0392】

トリアゾロピリジン系抗うつ剤としては、例えば、トラゾドン塩酸塩などを挙げることができる。

【0393】

セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）としては、例えば、ミルナシプラン塩酸塩、ベンラファキシン塩酸塩、デュロキセチン塩酸塩などを挙げることができる。

【0394】

選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）としては、例えば、マレイン酸フルボキサミン、塩酸パロキセチン、塩酸フルオキセチン、塩酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、シュウ酸エスシタロプラムなどを挙げることができる。

【0395】

セロトニン再取り込み阻害剤としては、例えば、トラゾドン塩酸塩などを挙げることができる。

【0396】

ノルアドレナリン及び特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ＮａＳＳＡ）としては、例えば、ミルタザピンなどを挙げることができる。

【0397】

ノルアドレナリン及びドーパミン脱阻害薬（ＮＤＤＩ）としては、例えば、アゴメラチンなどを挙げることができる。

【0398】

選択的セロトニン再取り込み促進剤（ＳＳＲＥ）としては、例えば、チアネプチンなどを挙げることができる。

【0399】

ある実施形態では、心房細動の予防及び／又は治療のための他の薬物は、β遮断薬、ジゴキシンなどから選択される少なくとも１つの薬物である。

【0400】

ある実施形態では、疼痛の予防及び／又は治療のための他の薬物は、アセトアミノフェン、非ステロイド系抗炎症薬、オピオイド、抗うつ薬、抗てんかん薬、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸アンタゴニスト、筋弛緩薬、抗不整脈薬、ステロイド、ビスホスホネートなどから選択される少なくとも１つの薬物である。

【0401】

β遮断薬としては、例えば、アルプレノロール塩酸塩、ブプラノロール塩酸塩、ブフェトロール塩酸塩、オキスプレノロール塩酸塩、アテノロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸ベタキソロール、塩酸ベバントロール、コハク酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール、塩酸アセブトロール、塩酸セリプロロール、ニプラジロール、塩酸チイソロール、ナドール、塩酸プロプラノロール、インデノロール塩酸塩、カルテオロール塩酸塩、ピンドロール、塩酸ブニトロロール、塩酸ランジオロール、塩酸エスモロール、アロチノロール塩酸塩、カルベジロール、マレイン酸チモロールなどを挙げることができる。

【0402】

抗不整脈薬は、例えば、リドカイン、メキシレチンなどを挙げることができる。

【0403】

非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、ササピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン－ジアルミン酸などを含むアスピリン製剤、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナメート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナブメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラック、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロＮ、ソルボン、ピリン系風邪治療薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、シメトリド含有製剤、及びノンピリン系風邪治療薬などを挙げることができる。

【0404】

オピオイドとしては、例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェンなどを挙げることができる。

【0405】

抗うつ剤としては、例えば、三環系抗うつ剤（例えば、イミプラミン塩酸塩、クロミプラミン塩酸塩、ドスレピン塩酸塩、ノルトリプチリン塩酸塩、ロフェプラミン塩酸塩、トリミプラミンマレイン酸塩、アモキサピン）、四環系抗うつ剤（例えば、マプロチリン塩酸塩、ミアンセリン塩酸塩、セチプチリンマレイン酸塩）、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤（サフラジン塩酸塩）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）（例えば、ミルナシプラン塩酸塩、ベンラファキシン塩酸塩）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）（例えば、マレイン酸フルボキサミン、塩酸パロキセチン、）、セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、トラゾドン塩酸塩）などを挙げることができる。

【0406】

抗てんかん薬としては、例えば、フェノバルビタール、プリドミン、フェニトイン、エトスクシミド、ゾニサミド、ニトラゼパム、クロナゼパム、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウム、アセタゾラミド、スルチーム、ガバペンチン、プレガバリンなどを挙げることができる。

【0407】

Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸拮抗剤としては、例えば、塩酸ケタミン、塩酸アマンタジン、塩酸メマンチン、デキストロメトルファン、メタドンなどを挙げることができる。

【0408】

筋弛緩剤としては、例えば、サクシニルコリン、スキサメトニウム、臭化ベクロニウム、臭化パンクロニウム、ダントロレンナトリウムなどを挙げることができる。

【0409】

ステロイドとしては、例えば、局所剤として、プロピオン酸クロベタゾール、ジフロラゾンジアセテート、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、ブデソニド、ジフルプレドネート、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルドロキシコルチドなどを挙げることができる。

【0410】

ビスホスホネートとしては、例えば、エチドロネート、パミドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、ミノドロネートなどを挙げることができる。

【0411】

投与様式
予防及び／又は治療の方法は、開示される組成物を投与する任意の数の様式を含み得る。投与様式としては、錠剤、丸剤、糖衣錠、硬質及び軟質ゲルカプセル、顆粒剤、ペレット、水溶液、脂質溶液、油性溶液又は他の溶液、エマルジョン、例えば、水中油型エマルジョン、リポソーム、水性又は油性懸濁液、シロップ、エリキシル剤、固体エマルジョン、固体分散液又は分散性粉末を挙げることができる。経口投与のための医薬組成物の調製の場合、薬剤は、一般的に知られ、使用されているアジュバント及び賦形剤、例えば、アラビアガム、タルカム、デンプン、糖（例えば、マンニトース、メチルセルロース、ラクトースなど）、ゼラチン、界面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、水性又は非水性溶媒、パラフィン誘導体、架橋剤、分散剤、乳化剤、潤滑剤、保存剤、香味剤（例えば、エーテル油）、溶解度向上剤（例えば、安息香酸ベンジル又はベンジルアルコール）、又はバイオアベイラビリティ向上剤（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標））と混合され得る。医薬組成物において、薬剤はまた、微粒子、例えば、ナノ粒子組成物中に分散されてもよい。

【0412】

非経口投与の場合、薬剤は、生理学的に許容される希釈剤、例えば、水、緩衝液、又は可溶化剤、表面活性剤、分散剤若しくは乳化剤を含む若しくは含まない油に、溶解又は懸濁させることができる。油としては、例えば、限定するものではないが、オリーブ油、落花生油、綿実油、大豆油、ヒマシ油及びゴマ油が使用され得る。より一般的には、非経口投与の場合、薬剤は、水溶液、脂質溶液、油性溶液若しくは他の種類の溶液若しくは懸濁液の形態であり得、又はさらにリポソーム若しくはナノ懸濁液の形態でも投与され得る。

【0413】

本明細書で使用される「非経口的に」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内の注射及び注入を含む投与様式を指す。

【0414】

本化合物は毒性が低いため、医薬品として安全に使用することができる。

【0415】

キット

【0416】

一態様では、本開示は、少なくとも１つの開示された化合物又はその薬学的に許容される塩と、
（ａ）ＴＲＥＫ１活性を低下させることが知られている少なくとも１つの薬剤、
（ｂ）ＴＲＥＫ２活性を低下させることが知られている少なくとも１つの薬剤、
（ｃ）ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ機能障害に関連する障害を予防及び／又は治療することが知られている少なくとも１つの薬剤、
（ｄ）ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ機能障害に関連する障害を予防及び／又は治療するための説明書、又は、
（ｅ）認知療法又は行動療法に関連して本化合物を投与するための説明書、のうちの１つ又は複数と、を含むキットを提供する。

【0417】

一態様では、本開示は、少なくとも１つの開示された化合物又はその薬学的に許容される塩と、
（ａ）ＴＲＥＫ１活性を増加させることが知られている少なくとも１つの薬剤、
（ｂ）ＴＲＥＫ２活性を増加させることが知られている少なくとも１つの薬剤、
（ｃ）ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の活性化剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ活性に関連する障害を予防及び／又は治療することが知られている少なくとも１つの薬剤、又は、
（ｄ）ＴＲＥＫ活性に関連する障害を予防及び／又は治療するための説明書、のうちの１つ又は複数と、を含むキットを提供する。

【0418】

ある実施形態では、少なくとも１つの開示される化合物及び少なくとも１つの薬剤は一緒に製剤化される。ある実施形態では、少なくとも１つの開示される化合物及び少なくとも１つの薬剤は一緒に包装される。本キットはまた、他の成分と一緒に包装され、一緒に製剤化され、及び／又は一緒に送達される化合物及び／又は製品を含むことができる。例えば、薬物製造業者、薬物再販売業者、医師、調剤薬局、又は薬剤師は、開示された化合物及び／又は製品と、患者に提供するための別の構成要素とを含むキットを提供することができる。

【0419】

本開示のキットは、開示された使用方法に関連して使用することができる。
本キットは、キットの使用が哺乳動物（特にヒト）における医学的状態の予防及び／又は治療を提供する情報、説明書、又はその両方を含み得る。その情報及び説明書は、言語、写真、又はその両方などの形態であってもよい。加えて、又は別法として、本キットは、本化合物、組成物又はその両方と、好ましくは哺乳動物（例えば、ヒト）における医学的状態を予防及び／又は治療するという利益を伴う化合物又は組成物の適用方法に関する情報、説明書又はその両方とを含み得る。

【0420】

本発明の化合物及びプロセスは、以下の実施例を参照することによってよりよく理解され、これらは本発明の範囲を限定するものではなく、例示として意図されている。

【実施例】

【0421】

全てのＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚ ＡＭＸ Ｂｒｕｋｅｒ ＮＭＲ分光計で記録した。^１Ｈ化学シフトは、重水素化溶媒を内部標準として用いて、低磁場でのδ値（ｐｐｍ）で報告される。データを以下のように報告する：化学シフト、多重度（ｓ＝一重項、ｂｓ＝ブロード一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｍ＝多重項、ＡＢｑ＝ＡＢ四重項）、カップリング定数、積分。

【0422】

ＬＣＭＳ分析条件は以下の通りである。実施例中のＭＳデータは、特記しない限り、逆相ＬＣＭＳ法（１）により測定した。
逆相ＬＣＭＳ（１）：
逆相ＬＣＭＳ分析は、脱気装置付きバイナリポンプ、高性能オートサンプラ、サーモスタット付きカラムコンパートメント、Ｃ１８カラム、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）及びＡｇｉｌｅｎｔ ６１５０ ＭＳＤで構成されるＡｇｉｌｅｎｔ １２００システムを用い、以下のパラメータを用いて行った。グラジエント条件は、水相として０．１％ＴＦＡ水溶液を用い、１．４分間にわたってアセトニトリルを５％から９５％とした。試料をＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（１．７μｍ、１．０×５０ｍｍ）で０．５ｍＬ／分で分離し、カラム及び溶媒の温度を５５℃に維持した。ＤＡＤを１９０から３００ｎｍまで走査するように設定し、使用したシグナルは２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ（両方ともバンド幅４ｎｍ）であった。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源で構成し、低分解能質量スペクトルは、ステップサイズ０．２ＡＭＵ、０．１３サイクル／秒、ピーク幅０．００８分で、１４０ＡＭＵから７００ＡＭＵまでスキャンすることにより取得した。乾燥ガス流量は３００℃で毎分１３リットルに設定し、ネブライザー圧力は３０ｐｓｉに設定した。キャピラリーニードル電圧を３０００Ｖに設定し、フラグメンター電圧を１００Ｖに設定した。データ取得は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ及びＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｏ Ｒｅｖｉｅｗｅｒソフトウェアを用いて行った。

【0423】

逆相ＬＣＭＳ（２）
ＥＳＩ源を用いてＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ２０－ＭＳ２０１０で逆相ＬＣＭＳ分析を得た。ＭＳパラメータは以下の通りであった：移動相：１．５ｍＬ／４ＬのＴＦＡ水溶液（溶媒Ａ）及び０．７５ｍＬ／４ＬのＴＦＡアセトニトリル溶液（溶媒Ｂ）、０．７分間にわたる溶出グラジエント５％～９５％（溶媒Ｂ）を使用、１．５ｍｌ／分の流量で０．４分間９５％で保持、カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｕｒｓｉｔ ５ Ｃ１８ ２０＊２．０ｍｍ；波長：ＵＶ ２２０ｎｍ、２５４ｎｍ、２１５ｎｍ；カラム温度：５０℃；ＭＳイオン化：ＥＳＩ。

【0424】

逆相ＬＣＭＳ（３）
ＥＳＩ供給源を有するＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ－２０２０で逆相ＬＣＭＳ分析を得た。ＭＳパラメータは以下の通りであった：移動相：０．１％ＴＦＡ水溶液（溶媒Ａ）及び０．１％のＴＦＡアセトニトリル溶液（溶媒Ｂ）、５％（溶媒Ｂ）で０．１分間溶出保持、１．１分間にわたるグラジエント５％～９５％（溶媒Ｂ）を使用、１．０ｍｌ／分の流量で０．４分間９５％で保持、カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ Φ２．０ｍｍ＊Ｌ３０ｍｍ；波長：ＵＶ ２２０ｎｍ、２５４ｎｍ；カラム温度：３０℃；検出器ＭＳ、ＥＬＳＤ；ＭＳイオン化：ＥＳＩ。

【0425】

以下の実施例の説明で使用されている略語は以下の通りであり、すなわち、ＩＰＡはイソプロピルアルコールであり、ＡｃＯＨは酢酸であり、ＢＯＰは（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、ＤＢＵは１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エンであり、ＤＣＥは、
１，２－ジクロロエタンであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＩＥＡはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＥｔＯＡｃ又はＥＡは酢酸エチルであり、ＨＡＴＵは［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェートであり、ＮＭＰはＮ－メチル－２－ピロリドンであり、ＭＷはマイクロ波であり（マイクロ波リアクターを指す）、ＰｙＣｌＵは１－（クロロ－１－ピロリジニルメチレン）ピロリジニウムヘキサフルオロホスフェートであり、ＰＥは石油エーテルであり、ＲＢＦは丸底フラスコであり、ＲＴ又はｒｔは室温である。

【0426】

中間体：

【化104】

５－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－３－メチルピリジン－２－アミン（Ｂ１）：マイクロ波バイアルに、５－ヨード－２－アミノ－３－ピコリン（２０００ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０．４２ｍＬ、５９．８２ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６０２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び４－フルオロフェニルアセチレン（２．９４ｍＬ、２５．６４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、排気し、Ｎ_２で（３回）パージし、次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）で希釈した。混合物をマイクロ波の中、２時間で６０℃に加熱した。反応確認生成物のＬＣＭＳ後、試料をセライトパッドで濾過し、（３：１）ＣＨＣｌ_３：ＩＰＡですすいだ。試料を濃縮後、順相カラムクロマトグラフィー（グラジエント：ヘキサン中０～８０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、（Ｂ１）（１５６４ｍｇ、収率８１％）を得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：２２７．２，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）．

【0427】

【化105】

３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－アミン（Ｂ２）：化合物Ｂ２を、化合物Ｂ１と同様の方法で調製して、表題化合物Ｂ２を得る（１８０７ｍｇ、収率６８％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：２０９．４，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｍ，３Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）．

【0428】

【化106】

３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－アミン（Ｂ３）：化合物Ｂ３を、化合物Ｂ１と同様の方法で調製して、表題化合物Ｂ３（２６．０ｍｇ、収率９７％）を得る。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：２１３．２，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．３３（ｍ，４Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ）．

【0429】

【化107】

３－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－２－アミン（Ｂ４）：ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に、５－ヨード－２－アミノ－３－ピコリン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１６２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２－ＤＣＭ付加物（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（３０８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を混合した混合物を３時間で８５℃に加熱した。溶液を熱源から外し、水で希釈した。希釈物をＥｔＯＡｃ２５ｍＬで２回抽出し、水５０ｍＬで２回洗浄した。抽出物を濃縮し、順相フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント：ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）で精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、（中間体Ｂ４）（１０８ｍｇ、収率９９％）を得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：２５３．４．

【0430】

【化108】

３－フルオロ－５－（チオフェン－２－イルエチニル）ピリジン－２－アミン（Ｂ５）：化合物Ｂ５を、化合物Ｂ１と同様の方法で調製して、表題化合物Ｂ５（１０９６ｍｇ、収率１００％）を得る。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：２１９．２，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ）．

【0431】

【化109】

１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（Ｃ１）：１－ｂｏｃ－４－ブロモピペリジン（２０００ｍｇ、７．５７ｍｍｏｌ）、メチル４－クロロピラゾール－３－カルボキシレート（５２７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（８８５ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（５ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃に加熱した。６時間後、水酸化ナトリウム（６６７ｍｇ、１６．３ｍｍｏｌ）及び水（２．５ｍＬ）を混合物に添加した。１００℃でさらに１時間を経た後、反応物を熱源から外した。室温で、混合物を水で希釈し、次いで、２ｍｏｌ／ＬＨＣｌをｐＨ＝４～５になるまで滴下した。混合物をＣＨＣｌ_３：ＩＰａ（３：１）で（３回）抽出した後、収集した有機層を真空中で濃縮し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：２５～６５％ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡを含む））で精製した。所望の画分を濃縮して、Ｃ１をオフホワイトの固体として得、これをＴＦＡ塩（９０４ｍｇ、２段階で収率３６％）として先に進んだ。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］^＋：３５２．３，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５４（ｓ，１Ｈ），５．２６－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９７－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，１２．２，１１．９，４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．

【0432】

【化110】

ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－５－（（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３２８）：室温で、Ｃ１（３５００ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ２（３３１５ｍｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、ＰｙＣｌＵ（７０６１ｍｇ、２１．２ｍｍｏｌ）及びピリジン（８．６ｍＬ、１０６．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＥ（２１．３ｍＬ）を添加した。１７時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：６０～９５％ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡを含む））で精製して、黄褐色固体として３２８を得、これをＴＦＡ塩（２２３０ｍｇ、収率３３％）として先に進んだ。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５２０．０，ＬＣＭＳ保持時間：１．２１分，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，３Ｈ），４．７０－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．

【0433】

【化111】

１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（５）：３２８のＴＦＡ塩（４５８５ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）に、室温でＤＣＭ：ＴＦＡ（１：１；１０ｍＬ）を加えた。１時間後、混合物を真空中で濃縮して黄褐色固体を得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４２０．４．得られた粗製アミンをＤＭＦ（３６ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（１８．９ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、酢酸（２．１ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６０５０ｍｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、混合物を真空中で濃縮し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：５０～９０％ＭｅＣＮ水溶液（０．０５％ＮＨ_４ＯＨを含む））で精製した。所望の画分を濃縮して、５をオフホワイトの固体として得た（２７８７ｍｇ、２段階で９１％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４６２．０，ＬＣＭＳ保持時間：１．０７分，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ１０．９９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，３Ｈ），４．７７－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，１２．２，１２．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ）．

【0434】

【化112】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－５－（（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２５５）：ＤＣＥ（１２．０ｍＬ）に、Ｃ１（１２００ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ３（１００４ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、ＰｙＣｌＵ（２４２１ｍｇ、７．２８ｍｍｏｌ）及びピリジン（３．０ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）を混合した混合物を６０℃で撹拌した。１時間後、混合物を濃縮し、残渣にＤＭＦ（６．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）及びＮａＯＨ（１０００ｍｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間で６０℃に加熱した。熱源から外した後、混合物を水で希釈し、ｐＨ＝４～５になるまで２ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌで中和した。混合物をＣＨＣｌ_３：ＩＰａ（３：１）で（３回）抽出した。収集した有機層を真空中で濃縮し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：６０～９５％ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡを含む））で精製して、２５５を黄褐色固体として得、これをＴＦＡ塩（２００４ｍｇ、収率４３％）として先に進んだ。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］^＋：５４６．４，ＬＣＭＳ保持時間：１．２１分，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，３Ｈ），４．４９－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０４－２．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄｄｄｄ，１２．９，１２．２，１２．０，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．

【0435】

【化113】

１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（６）：２５５のＴＦＡ塩（５７６２ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ：ＴＦＡ（１：１；４０ｍＬ）を添加した。室温で１時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して黄褐色固体を得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４２４．０．得られた粗製アミン（５９１４．７ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５５．０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（２８．８ｍＬ、１６５．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで、酢酸（３．２ｍＬ、５５．９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９１９８ｍｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した。混合物にＮＨ_４ＯＨ（５ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。試料を真空中で濃縮し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：５０～８０％ＭｅＣＮ水溶液（０．０５％ＮＨ_４ＯＨを含む））で精製した。所望の画分を濃縮して、６を白色固体として得た（３３００ｍｇ、２段階で８２％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４６６．３，ＬＣＭＳ保持時間：１．０８分，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ１１．３３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，３Ｈ），４．７８－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｄｄｄｄ，１２．８，１２．７，１２．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）．

【0436】

【化114】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－５－（（５－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｄ１）：バイアルに、中間体Ｂ１（９６１ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）－４－クロロ－ピラゾール－３－カルボン酸（Ｃ１）（７００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．７２ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）、ＰｙＣｌＵ（２１１８ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃に加熱した。１時間後、ＬＣＭＳは、生成物の形成及び望ましくない副生成物を示した。混合物を濃縮し、残渣にＮａＯＨ（５８３ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．５８ｍＬ）を添加した。溶液を６０℃に加熱した。１時間後、ＬＣＭＳは望ましくない副生成物の存在を示さなかった。反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌをｐＨ＝７になるまで滴下した。混合物をＤＣＭで（３回）抽出した後、収集した有機層を濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：４０～１００％ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡ水溶液））で精製した。所望の生成物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、混合物をＤＣＭで（３回）抽出し、回収した有機層を濃縮して（Ｄ１）を得た（５５２ｍｇ、収率４８％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５３８．２，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｔｔ，Ｊ＝１１．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１４－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．

【0437】

【化115】

４－クロロ－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－２－［１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－４－ピペリジル］ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｅ１）：ＤＣＭ（１．２ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－クロロ－５－［［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］カルバモイル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート及び２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（３２８）（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、トリフルオロ酢酸（３７０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間後、溶液を濃縮して、４－クロロ－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－２－（４－ピペリジル）ピラゾール－３－カルボキサミド及び２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（Ｅ１）を得た。ＴＨＦ（０．６７ｍＬ）に、（Ｅ１）（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１６時間後、溶液を逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：３０～９５％ＭｅＣＮ水溶液（０．０５％ＮＨ_４ＯＨを含む））で精製して、（２６８）（１２ｍｇ、収率６２％）を得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５１６．３．ＬＣＭＳ保持時間：１．０８分。

【0438】

【化116】

１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（Ｃ２）：ＤＭＦ（１０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ブロモメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１４０２ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）、メチル４－クロロピラゾール－３－カルボキシレート（７５０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７８６ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を混合した混合物を１００℃に加熱した。６時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、次いで、ジクロロメタンで（３回）抽出した。回収した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を順相カラムクロマトグラフィー（グラジエント：ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望のエステル中間体である、無色アモルファス固体（９１２ｍｇ、収率５９％）を得た。中間体エステルをＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム（２ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃に加熱した。３時間後、混合物を水で希釈し、２ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌを滴下することによって溶液のｐＨを約３に調整した。反応混合物をジクロロメタンで（３回）抽出した後、回収した有機層を真空中で濃縮して、Ｃ２を純粋なオフホワイトの固体として得た（８７２ｍｇ、２段階で収率５９％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ－^ｔＢｕ］^＋：２６０．１，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５０（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．

【0439】

【化117】

ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－クロロ－５－（（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（Ｄ２）：ＤＣＥ（２１．３ｍＬ）に、Ｃ２（７５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｂ２（７４２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＰｙＣｌＵ（１５８０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．９ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）を混合した混合物を６０℃で１６時間撹拌した。試料を真空中で濃縮し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：６０～９５％ＭｅＣＮ水溶液（０．０５％ＮＨ_４ＯＨを含む））で精製した。所望の画分を濃縮して、Ｄ２を黄褐色固体として得た（４５６ｍｇ、収率３８％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５０６．２，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，３Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７－３．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１５－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．

【0440】

【化118】

１－（（１－アセチルアゼチジン－３－イル）メチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（１３５）：Ｄ２（１８７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ：ＴＦＡ（４ｍＬ；１：１）を添加した。室温で１時間後、混合物を真空中で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ＤＣＭで（３回）抽出した。回収した有機層を真空中で濃縮して、粗製アミンを得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４０６．２．得られた粗製アミン（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、混合物に酢酸（２．５μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１６８．６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。さらに３０分後、試料を真空中で濃縮し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：５０～９０％ＭｅＣＮ水溶液（０．０５％ＮＨ_４ＯＨを含む））で精製した。所望の画分を濃縮して、１３５を灰白色アモルファス固体（１００．９ｍｇ、２段階で６０％）として得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４４８．２，ＬＣＭＳ保持時間：０．９７分，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ_３）δ．８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，３Ｈ），４．８８－４．７４（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－４．００（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）．

【0441】

【化119】

１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）メチル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（Ｃ３）：ＤＭＦ（２ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ブロモメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、メチル４－クロロピラゾール－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１７５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を混合した混合物を１００℃に加熱した。６時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、次いで、ジクロロメタンで（３回）抽出した。回収した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を順相カラムクロマトグラフィー（グラジエント：ヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）で精製してメチルエステル中間体を得、これを無色アモルファス固体として得た（８４ｍｇ、収率３９％）。中間体エステルをＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム（２ｍＬ）を加えた。５０℃で２時間後、混合物を水で希釈し、２ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌをｐＨ＝３になるまで滴下した。反応混合物をジクロロメタンで（３回）抽出し、回収した有機層を真空中で濃縮して、Ｃ３を純粋なオフホワイトの固体として得た（８０ｍｇ、２段階で収率３９％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ－^ｔＢｕ］^＋：２７４．０，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．

【0442】

【化120】

ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－クロロ－５－（（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｄ３）：ＤＣＥ（１．５ｍＬ）に、中間体Ｂ３（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｃ３（５７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＰｙＣｌＵ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を混合した混合物を６０℃で２時間撹拌した。試料を真空中で濃縮し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：４０～９５％ＭｅＣＮ水溶液（０．０５％ＮＨ_４ＯＨを含む））で精製した。所望の画分を濃縮して、Ｄ３を淡黄色の油状物として得た（２８ｍｇ、収率７１％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５２４．０，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５２－７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，３Ｈ），４．６９－４．５４（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．

【0443】

【化121】

１－（（１－アセチルピロリジン－３－イル）メチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（４４）：Ｄ３（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ：ＴＦＡ（１：１；２ｍＬ）を添加した。室温で１時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＤＣＭで（３回）抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、粗製アミンを得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］＋：４２４．０．得られた粗製アミン（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（８．８μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、混合物に酢酸（１．５μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。さらに３０分後、混合物を真空中で濃縮し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：３５～９０％ＭｅＣＮ水溶液（０．０５％ＮＨ_４ＯＨを含む））で精製した。所望の画分を濃縮して、４４を灰白色アモルファス固体（７．６ｍｇ、２段階で６５％）として得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４６６．２，ＬＣＭＳ保持時間：１．１８分，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ_３）δ８．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８０（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，１Ｈ）．

【0444】

【化122】

ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－クロロ－５－（（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（Ｄ４）：ＤＭＦ（１０ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ブロモメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１４０２ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）、メチル４－クロロピラゾール－３－カルボキシレート（７５０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７８６ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を混合した混合物を１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、次いで、ジクロロメタンで（２回）抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、真空中で除去した。粗生成物を、１００：０から８０：２０のヘキサン：酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して純粋なエステル中間体を溶出し、これを無色アモルファス固体として得た（９１２ｍｇ）。中間体エステルをＴＨＦ（２ｍＬ）及び２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム（２ｍＬ）に溶解した後、５０℃で２時間攪拌した。反応が完了した時点で、溶媒を真空中で部分的に除去し、混合物を水で希釈した。溶液のｐＨを、２ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌをゆっくり添加することによって約３に調整し、次いで、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機物を真空中で濃縮して、Ｃ４（８７２ｍｇ、２段階で収率５９％）を得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ－^ｔＢｕ］^＋：２７８．２，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝２０．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１９．７，１０．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝２１．５，１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．

【0445】

化合物Ｄ４を、化合物３２８と同様の方法で調製して、表題化合物（Ｄ４）を得る（１２８ｍｇ、収率４１％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５２４．４．

【化123】

１－（（１－アセチル－３－フルオロアゼチジン－３－イル）メチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（２１５）：化合物２１５を、化合物５と同様の方法で調製して、表題化合物（２１５）を得る（６８ｍｇ、収率６０％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４６６．３，ＬＣＭＳ保持時間：１．１４分，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３７（ｍ，３Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝２１．３，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝２１．４，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）．

【0446】

【化124】

ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－クロロ－５－（（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（Ｄ５）：ＤＣＥ（２．５ｍＬ）に、ＰｙＣｌＵ（２２３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）ピリジン－２－アミンＢ３（１０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び２－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－フルオロ－アゼチジン－３－イル）メチル］－４－クロロ－ピラゾール－３－カルボン酸Ｃ４（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を混合した混合物に、ピリジン（０．３０ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１７時間後、混合物を室温まで冷却し、ＮＨ_４ＯＨ（０．５ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。室温で１時間後、溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯに溶解し、所望の生成物を逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：６０～９５％ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡを含む））で精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、表題化合物Ｄ５を黄褐色固体として得、これをＴＦＡ塩（１１３ｍｇ、収率５３％）として先に進んだ。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５２８．３，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ１１．３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，３Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１９．４，１０．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝２１．２，１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．

【0447】

【化125】

１－（（１－アセチル－３－フルオロアゼチジン－３－イル）メチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（１４０）：ＤＣＭ（１ｍＬ）に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－クロロ－５－（（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレートＤ５及び２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（８３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。室温で１時間後、溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）に希釈した。希釈物に、ＤＩＥＡ（０．４１４ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０３６ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間後、溶液を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：２０～７０％ＭｅＣＮ水溶液（０．０５％ＮＨ_４ＯＨを含む））で精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮して、表題化合物１４０を灰白色固体（５２ｍｇ、収率９３％）として得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４７０．３，ＬＣＭＳ保持時間：１．０２分，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ１１．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，３Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝２１．６，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ）．

【0448】

【化126】

１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－シアノピペリジン－４－イル）メチル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（Ｃ５）：化合物Ｃ５を、化合物Ｃ１と同様の方法で調製して、表題化合物（Ｃ５）をオフホワイトの固体として得、これをＴＦＡ塩（３５２ｍｇ、２段階で収率１６％）として先に進んだ。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ］^＋：３１３．４，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（（ＣＤ_３）_２ＳＯ））δ７．８５（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１３．２，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．

【0449】

【化127】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－クロロ－５－（（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－シアノピペリジン－１－カルボキシレート（１２６）：化合物１２６を、３２８について記載したのと同様の手順を使用して調製した。化合物１２６を黄褐色固体として得、これをＴＦＡ塩（１８５ｍｇ、収率６４％）として先に進んだ。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５５９．３，ＬＣＭＳ保持時間：１．２７分，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（（ＣＤ_３）_２ＳＯ））δ１０．９２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，３Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８６（ａｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，１３．４，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．

【0450】

【化128】

１－（（１－アセチル－４－シアノピペリジン－４－イル）メチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（８４）：化合物８４を、化合物５と同様の方法で調製して、表題化合物（１２９ｍｇ、２段階で収率９８％）を得る。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５０１．４，ＬＣＭＳ保持時間：１．０４分，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．６，Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，３Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１３．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１３．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ）．

【0451】

【化129】

（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル４－メチルベンゼンスルホネート（Ｃ６）：化合物Ｃ６を、Ｃ１２について記載したのと同様の手順を用いて調製した。化合物Ｃ６を無色透明の油状物として得た（１９８ｍｇ、収率７２％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］^＋：２６５．４，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（（ＣＤ_３）_２ＳＯ））δ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１２－５．０９（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６３（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，１Ｈ）．

【0452】

（Ｓ）－４－クロロ－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（Ｃ７）：化合物Ｃ７を、Ｃ１３について記載したのと同様の手順を用いて調製した。化合物Ｃ７をオフホワイトの固体として得、これをＴＦＡ塩（１８８ｍｇ、２段階で収率１２％）として先に進んだ。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：２１７．３，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（（ＣＤ_３）_２ＳＯ））δ７．７４（ｓ，１Ｈ），５．７６－５．６８（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．７７（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．２５（ｍ，２Ｈ）．

【0453】

【化130】

（Ｓ）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（３）：化合物３を、Ｃ１３について記載したのと同様の手順を用いて調製した。化合物３をオフホワイトの固体として得た（１７ｍｇ、収率６２％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４０７．４，ＬＣＭＳ保持時間：１．０９分，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，３Ｈ），５．９３－５．８５（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｔｄ，Ｊ＝８．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５９－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）．

【0454】

【化131】

４－クロロ－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（Ｃ８）：化合物Ｃ８を、Ｃ１について記載したのと同様の手順を使用して（ただし８０℃で）調製した。化合物Ｃ８を無色透明の非晶質固体として得、これをＴＦＡ塩（１５１ｍｇ、２段階で収率３４％）として先に進んだ。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ］^＋：２４５．２，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（（ＣＤ_３）_２ＳＯ））δ７．７２（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．１，１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１０－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｑｄ，１１．６，４．５Ｈｚ，２Ｈ）．

【0455】

【化132】

４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（２）：化合物２を、３２８について記載したのと同様の手順を用いて調製した。化合物２をベージュ色の固体として得た（５ｍｇ、収率２０％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４３５．４，ＬＣＭＳ保持時間：１．１３分，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，１１．４，２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．３７（ｍ，４Ｈ）．

【0456】

【化133】

１－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）モルホリン－２－イル）メチル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（Ｃ９）：化合物Ｃ９を、Ｃ１について記載したのと同様の手順を用いて調製した。化合物Ｃ９を白色固体として得、これをＴＦＡ塩（６４０ｍｇ、２段階で収率３９％）として先に進んだ。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］^＋：３６９．３，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（（ＣＤ_３）_２ＳＯ））δ７．６８（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．

【0457】

【化134】

ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－クロロ－５－（（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（３００）：化合物３００を、化合物３２８と同様の方法で調製して、表題化合物３００を得る（７３ｍｇ、収率３６％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５４０．４，ＬＣＭＳ保持時間：１．１２分，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．２１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８５－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．４１（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．

【0458】

【化135】

１－（（４－アセチルモルホリン－２－イル）メチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（２７）：化合物２７を、化合物５と同様の方法で調製して、表題化合物２７を得る（１３ｍｇ、収率６１％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４８２．２，ＬＣＭＳ保持時間：１．０２分，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ１１．２１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，３Ｈ），４．５０－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝５８．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．４４－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１８－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７３－３６（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）．

【0459】

【化136】

ｔｅｒｔ－ブチル６－（トシルオキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｃ１０）：化合物Ｃ１０を、Ｃ１２について記載したのと同様の手順を用いて調製した。化合物Ｃ１０を白色固体として得た（２９９ｍｇ、収率８７％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］^＋：３９０．４，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（（ＣＤ_３）_２ＳＯ））δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，４Ｈ），２．４６－２．３９（ｍ，５Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）．

【0460】

１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（Ｃ１１）：化合物Ｃ１１を、Ｃ１３について記載したのと同様の手順を用いて調製した。化合物Ｃ１１を白色固体として得、これをＴＦＡ塩（４１８ｍｇ、２段階で収率２６％）として先に進んだ。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ］^＋：２８６．４，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（（ＣＤ_３）_２ＳＯ））δ７．７４（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｐ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．

【0461】

【化137】

ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－５－（（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（３３０）：化合物３３０を、化合物３２８と同様の方法で調製して、表題化合物３３０を得る（９９ｍｇ、収率６３％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５３２．４，ＬＣＭＳ保持時間：１．１６分，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，３Ｈ），４．９８（ｐ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．７３－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．

【0462】

【化138】

１－（２－アセチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（１７３）：化合物１７３を、化合物５と同様の方法で調製して、表題化合物１７３を得る（１２ｍｇ、収率５２％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４７４．３，ＬＣＭＳ保持時間：０．９９分，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．９２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４０（ｍ，３Ｈ），５．０８－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝３０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝３１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）．

【0463】

【化139】

シス－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチル４－メチルベンゼンスルホネート（Ｃ１２）：ピリジン（３２．４ｍＬ）にシス－ｔｅｒｔ－ブチル（３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（２０００ｍｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、室温でｐ－トルエンスルホニルクロリド（２４４４ｍｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（０．１５ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２４時間攪拌した。試料を真空中で濃縮し、順相クロマトグラフィー（グラジエント：ヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｃ１２を白色固体として得た（２３５７ｍｇ、収率６５％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］^＋：３６４．４，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ７．６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１６．２，８．１，８．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４７－２．３８（ｍ，５Ｈ），２．０３－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）．

【0464】

１－（ｔｒａｎｓ－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブチル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（Ｃ１３）：ＤＭＦ（１０ｍＬ）に、Ｃ１２（２３５７ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）、メチル４－クロロピラゾール－３－カルボキシレート（２２１７ｍｇ、１３．８１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１２９ｍｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）を混合した混合物を１００℃で１時間。水酸化ナトリウム（５６６ｍｇ、１３．８１ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）を混合物に添加し、混合物を１００℃で３．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、次いで、２ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌをｐＨ＝４～５になるまで添加した。混合物を水でさらに希釈し、３：１ＣＨＣｌ_３：ＩＰＡで洗浄した。有機物を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：２５～７０％ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡを含む））で精製した。所望の画分を濃縮して、Ｃ１３を白色固体として得、これをＴＦＡ塩（４９５ｍｇ、２段階で収率２３％）として先に進んだ。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］^＋：３３８．３，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，，（ＣＤ_３）_２ＳＯ））δ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５９－５．４９（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．０９（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３７（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．

【0465】

【化140】

ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｒａｎｓ－３－（４－クロロ－５－（（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブチル）カルバメート（２９２）：ＤＣＥ（２．３ｍＬ）に、Ｃ１３（２００ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ２（１４５ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）、ＰｙＣｌＵ（３１０ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．３８０ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）を混合した混合物を室温で１時間撹拌した。混合物にＮＨ_４ＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を１分間撹拌した。試料を真空中で濃縮し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：６０～９５％ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡを含む））で精製した。所望の画分を濃縮して、黄褐色固体として２９２を得て、これをＴＦＡ塩（８１ｍｇ、収率２８％）として先に進んだ。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５０６．３，ＬＣＭＳ保持時間：１．１１分，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（（ＣＤ_３）_２ＳＯ））δ１０．９１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１１（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．

【0466】

【化141】

１－（ｔｒａｎｓ－３－アセトアミドシクロブチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（１５６）：２９２のＴＦＡ塩（１６１ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（１．３ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ、１６．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌した。試料を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して黄褐色固体を得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４０６．２．得られた粗製アミン（１６４ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（０．８３ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで、酢酸（０．０７４２ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２１７ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１７時間撹拌した。混合物にＮＨ_４ＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。試料を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：３５～８０％ＭｅＣＮ水溶液（０．０５％ＮＨ_４ＯＨを含む））で精製した。所望の画分を濃縮して、１５６を白色固体として得た（７３ｍｇ、２段階で８２％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４４８．３，ＬＣＭＳ保持時間：１．０２分，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ１０．９２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，３Ｈ），５．２６－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．２９（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）．

【0467】

【化142】

１－（シス－３－アセトアミドシクロブチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（６４）：中間体（Ｃ１４）を（スキーム２９）に記載したのと同様の方法で合成した。ＤＣＥ（６ｍＬ）に、Ｃ１４（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ２（２９７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＰｙＣｌＵ（６２３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、ピリジン（７５２ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で３時間後、溶液を部分的に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。希釈物を水２５０ｍＬで５回洗浄した。希釈物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した後、逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：４０～９０％ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡで修飾された水溶液））で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、水（５００ｍＬ）で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃ２００ｍＬで１回抽出した。抽出物を水２００ｍＬで２回洗浄し、真空中で濃縮して、（３５７）（１９７ｍｇ、収率４１％）を得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５０６．４、ＬＣＭＳ保持時間：１．１０分。

【0468】

ＤＣＭ（５ｍＬ）に（３５７）（１９７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１４８９ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を室温で２時間反応させた。溶液を濃縮し、得られた粗残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）及びＤＩＥＡ（０．２７ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）で希釈した。この溶液に塩化アセチル（３２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。室温で２時間後、溶液を逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：２８～８０％ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡで修飾された水溶液））で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、水及びＮａＨＣＯ_３溶液で希釈した。希釈物をＥｔＯＡｃ２５０ｍＬで１回抽出した。抽出物を水２５０ｍＬで（３回）洗浄し、濃縮して、（６４）（６８ｍｇ、収率３９％）を得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４４８．４，ＬＣＭＳ保持時間：１．０１分，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３６（ｍ，３Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０，８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）．

【0469】

【化143】

ｔｒａｎｓ－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル４－メチルベンゼンスルホネート（Ｃ１５）：ＤＣＭ（４０．３ｍＬ）にｔｒａｎｓ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート（５０００ｍｇ、２３．２２ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（５３１３ｍｇ、２７．８７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６．７ｍＬ、４７．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温に加温し、１７時間攪拌した。試料を真空中で濃縮し、順相クロマトグラフィー（グラジエント：ヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｃ１５をオフホワイトの固体として得た（３５２３ｍｇ、２段階で収率４１％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］^＋：３９２．４，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．３．２６－３．１４ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．５３－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．２５－１．１０（ｍ，２Ｈ）．

【0470】

【化144】

１－（（ｃｉｓ－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（Ｃ１６）及び１－（ｃｉｓ－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（Ｃ１７）：化合物Ｃ１６及びＣ１７を、Ｃ１３について記載したのと同様の手順を用いて調製した。化合物Ｃ１６及びＣ１７を逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：３０～６５％ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡを含む））で分離した。化合物Ｃ１６をオフホワイトの固体として得、これをＴＦＡ塩（２６ｍｇ、２段階で収率８％）として先に進んだ。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］^＋：３６６．４，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（（ＣＤ_３）_２ＳＯ））δ８．１９（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１５－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．化合物Ｃ１７を白色固体として得、これをＴＦＡ塩（３１６ｍｇ、２段階で収率４４％）として先に進んだ。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ］^＋：２８８．４，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（（ＣＤ_３）_２ＳＯ））δ７．７１（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０１－４．９０（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．００（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．

【0471】

【化145】

ｔｅｒｔ－ブチル（ｃｉｓ－４－（４－クロロ－５－（（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキシル）カルバメート（３０９）：化合物３０９を、３２８について記載したのと同様の手順を使用して調製した。化合物３０９を褐色固体として得、これをＴＦＡ塩（６５４ｍｇ、収率５０％）として先に進んだ。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５３４．２，ＬＣＭＳ保持時間：１．２７分，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ））δ１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．５８（ｍ，２Ｈ），，７．４８－７．４３（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５４－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．

【0472】

【化146】

１－（シス－４－アセトアミドシクロヘキシル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（１２）：化合物１２を、５について記載したのと同様の手順を使用して調製した。化合物１２をオフホワイトの固体として得た（３４９ｍｇ、２段階で収率９８％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４７６．３，ＬＣＭＳ保持時間：１．０８分，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，３Ｈ），４．５４－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．５３（ｍ，２Ｈ）．

【0473】

【化147】

ｔｅｒｔ－ブチル（ｃｉｓ－４－（４－クロロ－５－（（５－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキシル）カルバメート（Ｄ１８）：化合物Ｄ１８を、３２８について記載したのと同様の手順を用いて調製した。化合物Ｄ１８を褐色固体として得、これをＴＦＡ塩（４３ｍｇ、収率４４％）として先に進んだ。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５５２．４，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２４－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１５－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０，４Ｈ），１．７７－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．

【0474】

【化148】

１－（シス－４－アセトアミドシクロヘキシル）－４－クロロ－Ｎ－（５－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－３－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（１４）：化合物１４を、ＥＳＣ Ｓｃｈ５ Ｃｏｍｐ１４について記載したのと同様の手順を使用して調製した。化合物１４をオフホワイトの固体として得た（１０７ｍｇ、２段階で収率９８％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４９４．３，ＬＣＭＳ保持時間：１．１１分，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．６０（ｍ，３Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．４３（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．６４－１．５２（ｍ，２Ｈ）．

【0475】

【化149】

ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－（トシルオキシ）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｃ１９）：化合物Ｃ１９を、Ｃ１２について記載したのと同様の手順を用いて調製した。化合物Ｃ１９をオフホワイトの固体として得た（１５７７ｍｇ、９３％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］^＋：３９６．３，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，，（ＣＤ_３）_２ＳＯ））δ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８８－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２８－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）．

【0476】

１－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－４－イル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（Ｃ２０）：化合物Ｃ２０を、Ｃ１３について記載したのと同様の手順を用いて調製した。化合物Ｃ２０をオフホワイトの固体として得、これをＴＦＡ塩（３８４ｍｇ、２段階で収率２０％）として先に進んだ。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ］^＋：２９２．１，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，，（ＣＤ_３）_２ＳＯ））δ７．８５（ｓ，１Ｈ），５．５１－５．３８（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．１１－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．

【0477】

【化150】

ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－クロロ－５－（（５－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－３－メチルピリジン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（Ｄ２０）：化合物Ｄ２０を、３２８について記載したのと同様の手順を用いて調製した。化合物Ｄ２０をオフホワイトの固体として得、これをＴＦＡ塩（７１ｍｇ、収率７４％）として先に進んだ。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５５６．３，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ））δ１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，２Ｈ），４．９３－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．

【0478】

【化151】

１－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－アセチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（５－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－３－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（１０）：化合物１０を、５について記載したのと同様の手順を使用して調製した。化合物１０をオフホワイトの固体として得た（１０６３ｍｇ、３段階で収率９５％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４９８．３，ＬＣＭＳ保持時間：０．９９分，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ１１．０４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，２Ｈ），５．１２－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．７６－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２６－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２１－１．８２（ｍ，５Ｈ）．

【0479】

【化152】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－５－（（５－フルオロ－６－（フェニルエチニル）ピリジン－３－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｄ２１）：ＤＭＦ（２．５ｍＬ）に、（Ｃ１）（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（２４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２５９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、ＤＩＥＡ（１７６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１時間後、溶液を逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：８～９５％ＭｅＣＮ／水（０．０５％ＮＨ_４ＯＨを含む））で精製した。溶媒を除去した後、（Ｆ１）を得た（６１ｍｇ、収率４１％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋２３］^＋：３５１．２．

【0480】

中間体Ｂ６を、中間体Ｂ１に記載された方法と同様の方法で調製した。乾燥マイクロ波バイアルに、（Ｆ１）（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、（中間体Ｂ６）（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、キサントホス（３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、排気し、乾燥窒素を３回充填した。バイアルにＤＭＦ（１．２ｍＬ）を添加した。１００℃で１時間後、溶液を逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：３０～９５％ＭｅＣＮ／水（０．０５％ＮＨ_４ＯＨを含む））で精製した。単離された生成物を含む画分を濃縮して、（Ｄ２１）（３２ｍｇ、収率６６％）を得た。

【0481】

【化153】

１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（５－フルオロ－６－（フェニルエチニル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（化合物３７８）：（３７８）（３２．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とＤＣＭ：ＴＦＡ １：１（２ｍＬ）の溶液を室温で１５分間反応させた。溶液を濃縮し、得られた粗残渣をＤＭＦ（１．１ｍＬ）、ＤＩＥＡ（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（７．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で反応させた。１８時間後、溶液を逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：３０～９５％ＭｅＣＮ／水（０．０５％ＮＨ_４ＯＨを含む））で精製した。単離された生成物を含む画分を濃縮して、（３７８）（２０ｍｇ、収率６９％）を得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４６６．０、ＬＣＭＳ保持時間：１．０６分。

【0482】

【化154】

４－（４－クロロ－５－（（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－エチルピペリジン－１－カルボキサミド（１５８）：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－５－（（３－フルオロ－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート２５５（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ：ＴＦＡ １：１（２ｍＬ）の溶液を室温で撹拌した。２時間後、溶液を濃縮し、得られた粗残渣をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びイソシアナトエタン（０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間後、溶液を逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：４０～９５％ＭｅＣＮ／水（０．０５％ＮＨ_４ＯＨを含む）で精製して、（１５８）（３ｍｇ、収率２２％）を得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４９５．３、ＬＣＭＳ保持時間：０．９９分。

【0483】

【化155】

４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル４－メチルベンゼンスルホネート（Ｃ２１）：化合物Ｃ２１を、Ｃ１２について記載したのと同様の手順を用いて調製した。化合物Ｃ２１をオフホワイトの固体として得た（５２５ｍｇ、収率６２％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：２９３．４，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（（ＣＤ_３）_２ＳＯ））δ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０１－５．９９（ｍ，１Ｈ），５．１０－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．３９．

【0484】

【化156】

４－クロロ－１－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（Ｃ２２）：化合物Ｃ２２を、Ｃ１３について記載したのと同様の手順を用いて調製した。化合物Ｃ２２をオフホワイトの固体として得、これをＴＦＡ塩（８１ｍｇ、２段階で収率１７％）として先に進んだ。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：２６７．４，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，，（ＣＤ_３）_２ＳＯ））δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ１Ｈ），５．６１－５．５２（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１６．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５７－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３１（ｍ，１Ｈ）．

【0485】

【化157】

４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１－（４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（９）：化合物９を、３２８について記載したのと同様の手順を用いて調製した。化合物９をオフホワイトの固体として得た（４ｍｇ、収率２２％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４５７．４，ＬＣＭＳ保持時間：１．０６分，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（（ＣＤ_３）_２ＳＯ））δ１１．０２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２０（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）．

【0486】

【化158】

メチル１－（ベンゾフラン－５－イル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（Ｃ２３）及びメチル１－（ベンゾフラン－６－イル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（Ｃ２４）ＤＣＭ（２．５ｍＬ）に、ベンゾフラン－５－イルボロン酸（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びメチル４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（８５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０５０ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）及び１５０ｍｇの４Åモレキュラーシーブを加えた。バイアルに空気が入るようにゆるく蓋をして、室温で１６時間後、反応物をセライトを通して濾過し、メタノールで洗浄し、真空中で濃縮した。得られた残渣を順相クロマトグラフィー（０～４０％酢酸エチルのヘキサン溶液）で精製した。画分を濃縮して、（Ｃ２３）と（Ｃ２４）の分離不可能な混合物を得た（１７ｍｇ、収率２０％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：２７７．２．

【0487】

【化159】

１－（ベンゾフラン－５－イル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（Ｃ２５）及び１－（ベンゾフラン－６－イル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（Ｃ２６）。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に、（Ｃ２３）及び（Ｃ２４）の混合物（１７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、ＮａＯＨ（５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に加熱した。３０分後、反応物を室温に冷却し、２ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ約４～５）。混合物をＤＣＭで（３回）抽出した後、合わせた有機層を相分離器に通し、濃縮して、（Ｃ２５）と（Ｃ２６）の分離不可能な混合物を得た（１６ｍｇ、収率９９％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：２６３．２．

【0488】

【化160】

１－（ベンゾフラン－５－イル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（化合物３０４）ＤＣＥ（１ｍＬ）に、（Ｃ２５）及び（Ｃ２６）（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を溶解した溶液に、中間体Ｂ２（１９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＰｙＣｌＵ（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０４９ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を濾過した後、溶液を逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：４０～８５％ＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡを含む））で精製した。生成物を含有する合わせた分画を飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性化し、濃縮し、その後水で希釈し、ＤＣＭで（２回）抽出した。合わせた有機層を濃縮して、（３０４）（２．３ｍｇ、収率８％）及び（３０４Ｒ）（１０ｍｇ、収率３６％）を得た。ＮＯＳＥＹを使用して、（３０４）が所望の位置異性体（逆相ＨＰＬＣで最初に溶出）であることを確認した。（３０４）：ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４５３．３，ＬＣＭＳ保持時間：１．０９分，^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．２１（ｂｒ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３０－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）．（３０４Ｒ）：ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４５３．２，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６２（ｂｒ，１Ｈ），９．０２（ｂｒ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４－８．０２（ｍ２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６７－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．

【0489】

【化161】

メチル１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（Ｃ２７）及びメチル１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（Ｃ２８）中間体Ｃ２７及びＣ２８を、Ｃ２３及びＣ２４と同様の方法で調製した。本化合物を、（Ｃ２７）と（Ｃ２８）の分離不可能な混合物として得た（７７ｍｇ、収率８８％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：２８１．１．

【0490】

【化162】

１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（Ｃ２９）及び１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（Ｃ３０）中間体Ｃ２９及びＣ３０を、Ｃ２５及びＣ２６と同様の方法で調製した。本化合物を分離不可能な混合物（７７ｍｇ）として得、粗生成物をさらに精製することなく先に進んだ。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：２６７．２．

【0491】

【化163】

１－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（２８３）ＤＣＥ（１．８ｍＬ）に、（Ｃ２９）及び（Ｃ３０）（３３ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の混合物を溶解した溶液に、中間体Ｂ２（３９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＰｙＣｌＵ（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１０ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を濾過した後、溶液を逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：４５～８０％ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡ水溶液））で精製した。別々に、各生成物を含有する合わせた画分を飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）で塩基性化し、濃縮し、その後、水で希釈し、ＤＣＭで（２回）抽出した。合わせた有機層を濃縮して、（２８３）（８．４ｍｇ、収率１５％）及び（２８３Ｒ）（８．８ｍｇ、収率１６％）を得た。（２８３）：ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４５７．３，ＬＣＭＳ保持時間：１．０８分，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０７（ｂｒ，１Ｈ），８．３０（ｂｒ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）；（２８３Ｒ）：ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４６１．４．

【0492】

【化164】

ｔｅｒｔ－ブチル（ｃｉｓ－４－（５－（（４－（ベンジルオキシ）－２－メチルフェニル）カルバモイル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキシル）カルバメート（４０４）：バイアルに、（Ｃ１８）（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６６．３６ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４－ベンジルオキシ－２－メチルアニリン（１２．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．２９ｍＬ）の溶液をバイアルに添加した。最後に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、バイアルに蓋をし、ベンチトップ上に室温で１時間放置した。その後、ＬＣＭＳは生成物の形成を示した。したがって、試料をシリンジ濾過し、濃縮し、ＤＭＳＯに再懸濁した。試料を逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：６０～９０％ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡ水溶液））で精製した。画分を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、次いで、ＭｅＣＮを蒸発させた。生成物を分画からＤＣＭで抽出し、次いで、濃縮して、（４０４）（２０．９ｍｇ、収率６６．６％）を得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ－Ｂｏｃ＋１］^＋：４３９．２，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３１（ｍ，５Ｈ），６．８９－６．８５（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｔｔ，Ｊ＝１０．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，４Ｈ），１．７５－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．

【0493】

【化165】

１－（シス－４－アミノシクロヘキシル）－Ｎ－（４－（ベンジルオキシ）－２－メチルフェニル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（Ｅ３１）：バイアルに、（４０４）（１９．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．０５ｍＬ）及びＤＣＭ（０．２００ｍＬ）を添加した。室温で１時間後、ＬＣＭＳは所望の生成物を示した。試料を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、生成物をＤＣＭに抽出した。有機抽出物を濃縮し、ＤＭＳＯに再懸濁し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：２５～５５％ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡ水溶液））で精製した。画分を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、次いで、ＭｅＣＮを蒸発させた。生成物を分画からＤＣＭで抽出し、次いで、濃縮して（Ｅ３１）（１３ｍｇ、収率８４％）を得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４３９．２，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．８５（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｔｔ，Ｊ＝１０．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｐ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．

【0494】

【化166】

１－（シス－４－アセトアミドシクロヘキシル）－Ｎ－（４－（ベンジルオキシ）－２－メチルフェニル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（３９９）：バイアルに、酢酸（０．００２ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１７．１５ｍｇ、０５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、（Ｅ３１）（６．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．４０ｍＬ）の溶液をバイアルに添加した。最後に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。室温で１時間後、ＬＣＭＳは生成物の形成を示した。したがって、試料をシリンジ濾過し、濃縮し、ＤＭＳＯに再懸濁した。試料を逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：５０～８０％ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡ水溶液））で精製した。画分を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、次いで、ＭｅＣＮを蒸発させた。生成物を分画からＤＣＭで抽出し、次いで、濃縮して、（３９９）（２ｍｇ、収率２９％）を得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４８１．２，ＬＣＭＳ保持時間：１．０２分，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．８５（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３０－５．２３（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．２０－４．１４（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１１－１．９３（ｍ，６Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，２Ｈ）

【0495】

【化167】

ｔｅｒｔ－ブチル２－（（５－（（４－（ベンジルオキシ）－２－メチルフェニル）カルバモイル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（４１５）：バイアルに、（Ｃ９）（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４－ベンジルオキシ－２－メチルアニリン（１３．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．３５ｍＬ）の溶液をバイアルに添加した。最後に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、バイアルに蓋をし、ベンチトップ上で室温で１時間放置した。試料をシリンジ濾過し、濃縮し、ＤＭＳＯに再懸濁した。試料を逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：６０～９０％ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡ水溶液））で精製した。画分を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、次いで、ＭｅＣＮを蒸発させた。生成物を分画からＤＣＭで抽出し、次いで、濃縮して、（４１５）（１８ｍｇ、収率５３％）を得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ－Ｂｏｃ＋１］^＋：４４１．２，ＬＣＭＳ保持時間：１．２０分，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３１（ｍ，５Ｈ），６．８９－６．８５（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ）３．９３－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｔｄ，Ｊ＝１１．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．

【0496】

【化168】

Ｎ－（４－（ベンジルオキシ）－２－メチルフェニル）－４－クロロ－１－（モルホリン－２－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（Ｅ３２）：バイアルに、（４１５）（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．０４ｍＬｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（０．１５ｍＬ）を添加した。室温で１時間後、ＬＣＭＳは所望の生成物を示した。試料を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、生成物をＤＣＭに抽出した。有機抽出物を濃縮して（Ｅ３２）（１５．０ｍｇ、収率１１０．９％）を得て、そのまま先に進んだ。捕捉された溶媒に起因してより高い収率。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４４１．２，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．８５（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），３．９３－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

【0497】

【化169】

１－（（４－アセチルモルホリン－２－イル）メチル）－Ｎ－（４－（ベンジルオキシ）－２－メチルフェニル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（４２３）：バイアルに、酢酸（０．００２ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１９．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、（Ｅ３２）（７．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．１０ｍＬ）の溶液をバイアルに添加した。最後に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。室温で１時間後、反応のＬＣＭＳは生成物の形成を示した。試料をシリンジ濾過し、濃縮し、ＤＭＳＯに再懸濁した。試料を逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：４５～７５％ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡ水溶液））で精製した。画分を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、次いで、ＭｅＣＮを蒸発させた。生成物を分画からＤＣＭで抽出し、次いで、濃縮して、（４２３）（６．２ｍｇ、収率７６％）を得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ－Ｂｏｃ＋１］^＋：４８３．３，ＬＣＭＳ保持時間：０．９６分，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．８５（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．８４－７．６８（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３Ｈ）．

【0498】

【化170】

ｔｅｒｔ－ブチル６－（５－（（４－（ベンジルオキシ）－２－メチルフェニル）カルバモイル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｄ３３）：バイアルに、（Ｃ１１）（１９．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６５．０８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４－ベンジルオキシ－２－メチルアニリン（１２．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．３０ｍＬ）の溶液をバイアルに添加した。最後に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。室温で１時間後、反応のＬＣＭＳは生成物の形成を示した。反応混合物をシリンジ濾過し、濃縮し、ＤＭＳＯに再懸濁した。試料を逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：６０～９０％ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡ水溶液））で精製した。画分を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、次いで、ＭｅＣＮを蒸発させた。生成物を分画からＤＣＭで抽出し、次いで、濃縮して（Ｄ３３）（１９．７ｍｇ、収率６４％）を得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５３７．２，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．８５（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｐ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），２．８５－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．

【0499】

【化171】

Ｎ－（４－（ベンジルオキシ）－２－メチルフェニル）－４－クロロ－１－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（Ｅ３３）：バイアルに、（Ｄ３３）（４４．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．１１７ｍＬｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（０．４２ｍＬ）を添加した。室温で１．５時間後、反応物のＬＣＭＳはｂｏｃ基の除去を示した。したがって、試料を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、生成物をＤＣＭに抽出した。有機抽出物を濃縮し、ＤＭＳＯに再懸濁し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：２５～６５％ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡ水溶液））で精製した。画分を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、次いで、ＭｅＣＮを蒸発させた。生成物を分画からＤＣＭで抽出し、次いで、濃縮して（Ｅ３３）（２４．３ｍｇ、収率６７％）を得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４３７．４，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０６（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８４（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｐ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝２８．９Ｈｚ，３Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝２６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７９－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．

【0500】

【化172】

１－（２－アセチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－Ｎ－（４－（ベンジルオキシ）－２－メチルフェニル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（４３３）：バイアルに、酢酸（０．００２ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２１．１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、（Ｅ３３）（８．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．４５２ｍＬ）の溶液をバイアルに添加した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。室温で１時間後、試料を濾過し、濃縮し、ＤＭＳＯに溶解した。試料を逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：５０～８０％ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡ水溶液））で精製した。画分を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、次いで、ＭｅＣＮを蒸発させた。生成物を分画からＤＣＭで抽出し、次いで、濃縮して、（４３３）（６．０ｍｇ、収率６８％）を得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４７９．２，ＬＣＭＳ保持時間：１．０４分，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．８５（ｍ，２Ｈ），５．７４－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），２．９０－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ）．

【0501】

【化173】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－５－（（５’－クロロ－６’－メトキシ－５－メチル－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｇ３５）：ＤＣＥ（１０ｍＬ）に、（Ｃ１）（１０００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、５－ヨード－２－アミノ－３－ピコリン（９２２ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）及びＰｙＣｌＵ（２０１７ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、ピリジン（２４４５ｍｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で３時間後、溶液を水（５００ｍＬ）で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃ５００ｍＬで１回抽出した。有機層を濃縮し、順相フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント：０～５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）で精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、（Ｇ３４）（１２０３ｍｇ、収率７３％）を得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５４６．２．

【0502】

ジオキサン（０．５ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）に、（Ｇ３４）（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、３－クロロ－２－メトキシピリジン－５－ボロン酸（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２－ＤＣＭ付加物（７．５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を１時間で８０℃まで加熱した。溶液を熱源から外し、部分的に濃縮した。溶液を逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：３５～９５％ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡで修飾された水溶液））で精製した。画分を濃縮して、（Ｇ３５）（３８ｍｇ、収率６２％）を得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５６１．４．

【0503】

【化174】

１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（５’－クロロ－６’－メトキシ－５－メチル－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（４２５）：ＤＣＭ（１ｍＬ）に（Ｇ３５）（３８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を溶解した溶液にＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を添加した。室温で１時間後、溶液を濃縮した。残渣に、ＤＣＭ（１．２ｍＬ）、ＤＩＥＡ（２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（６．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間後、溶液を濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：２５～７５％ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡで修飾された水溶液））で精製した。単離された生成物を含有する画分を合わせ、水及びＮａＨＣＯ_３溶液で希釈した。希釈物をＥｔＯＡｃ５ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層を水１０ｍＬで２回洗浄し、濃縮して、（４２５）（１８ｍｇ、収率５２％）を得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５０３．２，ＬＣＭＳ保持時間：０．９６分，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６８－８．５４（ｂｒｍ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０８（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）．

【0504】

【化175】

３－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－２－アミン（Ｂ３６）：ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）に、５－ヨード－２－アミノ－３－ピコリン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、４－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１６２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２－ＤＣＭ付加物（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（３０８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を混合した混合物を３時間で８５℃に加熱した。溶液を熱源から外し、水で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃ２５ｍＬで２回抽出し、水５０ｍＬで２回洗浄した。有機層を濃縮し、順相フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント：０～１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、（Ｂ３６）（１０８ｍｇ、収率９９％）を得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：２５３．４．

【0505】

【化176】

４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（Ｅ３６）：ＤＭＦ（１ｍＬ）に、（Ｃ１）（６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（Ｂ３６）（４７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、ＤＩＥＡ（１４２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で３時間後、溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ１０ｍＬで２回抽出した。有機層を合わせ、水１０ｍＬで１回洗浄した。有機層を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：３５～９５％ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡで修飾された水溶液））で精製した。単離された生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）に懸濁した。室温で３０分後、溶液を濃縮して、（Ｅ３６）をＴＦＡ塩として得た（３１ｍｇ、収率２９％）。

【0506】

【化177】

１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（化合物４２７）：ＤＣＭに（Ｅ３６）（３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、塩化アセチル（５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間後、溶液を部分的に濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：３０～９０％ＭｅＣＮ水溶液（水を０．１％ＴＦＡで修飾）で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、水及びＮａＨＣＯ_３溶液で希釈した。希釈物をＥｔＯＡｃ５ｍＬで２回抽出した。抽出物を合わせ、水１０ｍＬで２回洗浄し、濃縮して（４２７）（１２ｍｇ、収率４３％）を得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５０６．３，ＬＣＭＳ保持時間：１．０５分。

【0507】

【化178】

Ｎ－（４－（ベンジルオキシ）－２－メチルフェニル）－４－クロロ－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（Ｅ３７）：ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に、（Ｃ１）（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、４－ベンジルオキシ－２－メチルアニリン（１９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、ＤＩＥＡ（２９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で３時間後、溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ１０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で１回洗浄し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：３５～９５％ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡで修飾された水溶液））で精製した。単離された生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）に懸濁した。室温で３０分後、溶液を濃縮して、（Ｅ３７）をＴＦＡ塩として得た（１２ｍｇ、収率２４％）。

【0508】

【化179】

１－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－Ｎ－（４－（ベンジルオキシ）－２－メチルフェニル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（３８８）：ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に、（Ｅ３７）（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、塩化アセチル（２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間後、溶液を濃縮し、生成物を逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：３５～９５％ＭｅＣＮ水溶液（水１Ｌあたり０．５ｍＬのＮＨ_４ＯＨで水を修飾））で精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、（３８８）（５．２ｍｇ、収率５５％）を得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４６６．０，ＬＣＭＳ保持時間：１．０７分，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３１（ｍ，５Ｈ），６．９０－６．８６（ｍ，２Ｈ），５．５２－５．４５（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．０３（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）．

【0509】

【化180】

１－（２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）エチル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（Ｃ３８）及び１－（２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）エチル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（Ｃ３９）：化合物Ｃ３８及びＣ３９を、化合物Ｃ１６及びＣ１７と同様の方法で調製する。Ｃ３８：（１２４ｍｇ、収率３４％）ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］^＋：３８０．３，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６９（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．４５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．５５（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３７－１．２７（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．２８，１２．２５，１２．２５，４．３Ｈｚ，２Ｈ）．Ｃ３９：（１２９ｍｇ、収率３５％）ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］^＋：３８０．４，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．５４（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３６－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．２８，１２．０８，１２．０８，４．３Ｈｚ，２Ｈ）．

【0510】

【化181】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－クロロ－３－（（３－フルオロ－５－（チオフェン－２－イルエチニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｄ３９）：化合物Ｄ３９を、化合物３２８と同様の方法で調製して、表題化合物Ｄ３９を得る（５９ｍｇ、収率７９％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５５８．２ ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．４６（ｓ，１Ｈ），８．４９－８．４７（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７－２．５６（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．３０，１２．２５，１２．２５，４．３Ｈｚ，２Ｈ）．

【0511】

【化182】

１－（２－（１－アセチルピペリジン－４－イル）エチル）－４－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－５－（チオフェン－２－イルエチニル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（４４７）：化合物４４７を、化合物５と同様の方法で調製して、表題化合物４４７を得る（７ｍｇ、収率７２％）。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５００．０，ＬＣＭＳ保持時間：０．９８分，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９２（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．１，９．１，６．７，６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７６－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，１２．２，１２．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，１２．２，１２．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ）．

【0512】

【化183】

メチル５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－クロロ－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（Ｃ４０）：ＤＭＦ（２ｍＬ）に、メチル３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４－（ブロモメチル）オキサン（９７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を２時間で８０℃に加熱した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：２０～８０％ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡ水溶液））で精製した。単離された中間体を含む画分を濃縮して、（Ｃ４０）（３２ｍｇ、収率２４％）を得た。；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）δ９．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８５－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３２－１．１９（ｍ，２Ｈ）．

【0513】

【化184】

５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－クロロ－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸（Ｃ４１）：水（０．５８２ｍＬ）及び（Ｃ４０）（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ ＮａＯＨ（水溶液）（０．６０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１５時間後、溶液を６Ｍ ＨＣｌ水溶液の滴下によって中和した。混合物を濃縮し、得られた固体をＥｔＯＨで超音波処理し、スラリーを濾過して、（Ｃ４１）を得た（１８ｍｇ、収率５８％）；ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３６０．３．

【0514】

【化185】

５－アミノ－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（４３８）：ＤＣＥ（０．５ｍＬ）に、（Ｃ４１）（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、（Ｂ２）（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＰｙＣｌＵ（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を８０℃に加熱した。１３時間後、溶液を逆相ＨＰＬＣ（グラジエント：４５～９５％ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡ水溶液））で精製した。単離された生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、（４３８）のＴＦＡ塩を得た。残渣をＭｅＯＨで希釈した。希釈物にＭＰ－カーボネートを添加した。溶液を濾過し、濃縮して、（４３８）（８．２ｍｇ、収率４４％）を得た、ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４５０．２，ＬＣＭＳ保持時間：１．０３分，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３７（ｍ，３Ｈ），４．０１－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，１１．７，１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．３６（ｍ，２Ｈ）．

【0515】

【化186】

（Ｓ）－１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（Ｃ４２）：トルエン（１５ｍＬ）に、メチル４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシラート（１ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシラート（１２８３ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、２－（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリル（２２５５ｍｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。その残渣をフラッシュカラム（０％～２５％ＥａのＰＥ溶液）で精製して、（Ｃ４２）（１．３ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、収率６３％）を黄色油状物として得た。^＊１ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ］^＋：２７４，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．４８（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
^＊１：このデータは、上記のように逆相ＬＣＭＳ法（２）で測定した。

【化187】

メチル（Ｓ）－４－クロロ－１－（１－（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（Ｃ４３）：ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）に（Ｃ４２）（１．３ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を２０℃で２時間撹拌した。化合物Ｃ４２がＴＬＣで消費された後、反応混合物を濃縮して、メチル４－クロロ－２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ピラゾール－３－カルボキシレート塩酸塩（１ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を白色固体として得、これをさらに精製することなくその後で使用した。ＤＣＭ（５ｍＬ）にメチル４－クロロ－２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ピラゾール－３－カルボキシレート塩酸塩（１ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、ＴＥＡ（２．６１ｍＬ、１８．７９ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボニルクロリド（０．４１ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌して黄色溶液を得た。ＴＬＣ（Ｒｆ：０．４、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で新しいスポットを確認した後、反応混合物を濃縮して、水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で４回抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥから５０％ＥｔＯＡｃのＰＥ溶液）で精製して、（Ｃ４３）（１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．５１－７．４８（ｍ，１Ｈ），５．８６－５．７４（ｍ，１Ｈ），４．１８－３．７６（ｍ，８Ｈ），２．６３－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．０４－０．９９（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．７６（ｍ，２Ｈ）．

【0516】

【化188】

（Ｓ）－４－クロロ－１－（１－（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（Ｃ４４）：メタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に（Ｃ４３）（１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に水酸化リチウム水和物（２８２ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で４時間撹拌した。化合物Ｃ４３がＴＬＣで消費された後、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に酸性化した。水性混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で４回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、（Ｃ４４）（６５０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、収率６８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（（ＣＤ_３）_２ＳＯ））：δ７．７６－７．７４（ｍ，１Ｈ），５．８３－５．６６（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．５０（ｍ，５Ｈ），２．４６－２．２８（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．６８（ｍ，４Ｈ）．

【0517】

【化189】

４－クロロ－１－［（３Ｓ）－１－（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－［３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（４５４）：ＭｅＣＮ（５ｍＬ）に（Ｃ４４）（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、（Ｂ２）（７３．４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（０．２ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）及びＮ－（クロロ（ジメチルアミノ）メチレン）－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（３９５．６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。得られた混合物を２０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣にＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加してから、１ｍｏｎ／Ｌ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を添加し、混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で４回抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０^＊２５ｍｍ^＊５ｕｍ）（水（０．２％Ｆａを含有）／ＭｅＣＮ＝５５／４５～１５／８５）で精製した。得られた流れを合わせ、濃縮してＣＨ_３ＣＮの大部分を除去し、凍結乾燥させて、（４５４）（５２．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率１６％）を黄色固体として得た。^＊１ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４７４．２，ＬＣＭＳ保持時間：１．２０分，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．６１（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），４．１８－３．６５（ｍ，５Ｈ），２．６０－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．３６（ｍ，３Ｈ），１．０２－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．７４（ｍ，２Ｈ）
^＊１：このデータは、上記のように逆相ＬＣＭＳ法（３）で測定した。

【化190】

（Ｒ）－１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸メチル（Ｃ４５）：ＴＨＦ（６ｍＬ）に、（メチル４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート）（１．０ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート）（１２２０ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（２．１２ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１６４０ｍｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を１０度で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ、Ｈ２Ｏ、次いでブラインを添加した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して無機物を除去してから、濃縮した。残渣をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ｎＨｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝９０／１０～１５／８５）で精製して、（Ｃ４５）（１．７３ｇ、収率８４％）を無色油状物として得た。
^＊１ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ］^＋：２７４，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ７．４８（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
^＊１：このデータは、上記のように逆相ＬＣＭＳ法（３）で測定した。

【化191】

（Ｒ）－１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）－４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（Ｃ４６）：ＴＨＦ－ＭｅＯＨ（６．６８ｍＬ－６．６８ｍＬ）に（Ｃ４５）（１．６６ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、２ｍｏｎ／ＬのＮａＯＨ水溶液（６．３ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４５分間攪拌した。反応混合物に、１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を添加し、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、（Ｃ４６）（１．６７ｇ、定量的）を無色の油状物として得た。^＊１ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ］^＋：２６０，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（（ＣＤ_３）_２ＳＯ））：δ７．７５（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．２５（ｍ，３Ｈ），２．３８－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．３７（ｍ，９Ｈ）．
^＊１：このデータは、上記のように逆相ＬＣＭＳ法（３）で測定した。

【化192】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－クロロ－５－（（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（Ｃ４７）：ＮＭＰ（３．２ｍＬ）に、（Ｃ４６）（４００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及び（Ｂ２）（２７７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、４－メチルモルホリン（０．２８ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（５３３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を０度で添加した。得られた混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ、Ｈ_２Ｏ、次いで１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ水溶液を添加した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ｎＨｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝９２／８～６５／３５）で精製して、（Ｃ４７）（１７４ｍｇ、２７％）を黄色アモルファス粉末として得た。^＊１ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：５０６（Ｍ＋Ｈ），^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（（ＣＤ_３）_２ＳＯ））：δ１０．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３９（ｍ，３Ｈ），５．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２５（ｍ，５Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．
^＊１：このデータは、上記のように逆相ＬＣＭＳ法（３）で測定した。

【化193】

（Ｒ）－４－クロロ－Ｎ－（３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル）－１－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（Ｃ４８）：ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）に（Ｃ４７）（１６３ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、メタンスルホン酸（０．０８４ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｃ４８）（１２９ｍｇ、収率９９％）を黄色アモルファス粉末として得た。^＊１ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４０６，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（（ＣＤ_３）_２ＳＯ））：δ８．４１（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），３．２５－２．８０（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．０８（ｍ，２Ｈ）．
^＊１：このデータは、上記のように逆相ＬＣＭＳ法（３）で測定した。

【化194】

４－クロロ－１－［（３Ｒ）－１－（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－［３－メチル－５－（フェニルエチニル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（４５５）：ＴＨＦ－ＭｅＣＮ（０．６ｍＬ～０．６ｍＬ）に（Ｃ４８）（６０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、シクロプロパンカルボン酸（１２．７ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（０．０２４７ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２４．９ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ－ＨＣｌ（３１．２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ水溶液に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ｎＨｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０～０／１００）で精製して、（４５５）（５６ｍｇ、収率８０％）を淡黄色アモルファス粉末として得た。
^＊１ＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋１］^＋：４７４．２，ＬＣＭＳ保持時間：１．２０分，^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（（ＣＤ_３）_２ＳＯ））：δ１１．００（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．３９（ｍ，３Ｈ），５．４５－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．２２－３．２０（ｍ，５Ｈ），２．３８－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，３Ｈ），０．８０－０．６８（ｍ，４Ｈ）．
^＊１：このデータは、上記のように逆相ＬＣＭＳ法（３）で測定した。

【0518】

表１に示す化合物を、適切な出発物質を用いて同様の方法で調製し、本発明者らのＴＲＥＫ－１ タリウム（Ｔｌ^＋）フラックスアッセイで評価した。

【0519】

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【表1-8】

【表1-9】

【表1-10】

【表1-11】

【表1-12】

【表1-13】

【表1-14】

【表1-15】

【表1-16】

【表1-17】

【表1-18】

【表1-19】

【表1-20】

【表1-21】

【表1-22】

【表1-23】

【表1-24】

【表1-25】

【表1-26】

【表1-27】

【表1-28】

【表1-29】

【表1-30】

【表1-31】

【表1-32】

【表1-33】

【表1-34】

【表1-35】

【表1-36】

【表1-37】

【表1-38】

【表1-39】

【表1-40】

【表1-41】

【表1-42】

【表1-43】

【表1-44】

【表1-45】

【表1-46】

【表1-47】

【表1-48】

【表1-49】

【表1-50】

【表1-51】

【表1-52】

【表1-53】

【表1-54】

【表1-55】

【表1-56】

【表1-57】

【表1-58】

【表1-59】

【表1-60】

【表1-61】

【表1-62】

【表1-63】

【表1-64】

【表1-65】

【表1-66】

【表1-67】

【表1-68】

【表1-69】

【表1-70】

【表1-71】

【表1-72】

【表1-73】

【表1-74】

【表1-75】

【表1-76】

【表1-77】

【表1-78】

【表1-79】

^＊１：このデータは、上記のように逆相ＬＣＭＳ法（３）で測定した。
^＊２：溶出のピーク（ＳＦＣで分析）保持時間３．３５分，カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ；カラム寸法：２０×２５０ｍｍ；共溶媒：ＭｅＯＨ；グラジエントプロファイル：３０％イソクラティック；流速：８０ｍＬ／分
^＊３：溶出のピーク（ＳＦＣにより分析）保持時間８．５４分 カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ；カラム寸法：２０×２５０ｍｍ；共溶媒：ＭｅＯＨ；グラジエントプロファイル：３０％イソクラティック；流速：８０ｍＬ／分
^＊４：１１４合成時のＢｏｃ中間体（Ｄ２１に相当する中間体）の溶出のピーク（ＳＦＣで分析）保持時間５．６分、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｉａ；カラム寸法：２０×２５０ｍｍ；共溶媒：ＭｅＯＨ；グラジエントプロファイル：２０％イソクラティック；流速：８０ｍＬ／分
^＊５：３１合成時のＢｏｃ中間体（Ｄ２１に相当する中間体）の溶出のピーク（ＳＦＣで分析）保持時間６．５６分、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｉａ；カラム寸法：２０×２５０ｍｍ；共溶媒：ＭｅＯＨ；グラジエントプロファイル：２０％イソクラティック；流速：８０ｍＬ／分
^＊６：２６１合成時のＢｏｃ中間体（Ｄ２１に相当する中間体）の溶出のピーク（ＳＦＣで分析）保持時間８．０９分，カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｉａ；カラム寸法：２０×２５０ｍｍ；共溶媒：ＭｅＯＨ；グラジエントプロファイル：２０％イソクラティック；流速：８０ｍＬ／分
^＊７：８６合成時のＢｏｃ中間体（Ｄ２１に相当する中間体）の溶出のピーク（ＳＦＣで分析）保持時間１８．４３分，Ｃｏｌｕｍｎ：ＣｈｉｒａｌｐａｋＩａ；カラム寸法：２０×２５０ｍｍ；共溶媒：ＭｅＯＨ；グラジエントプロファイル：２０％イソクラティック；流速：８０ｍＬ／分
^＊８：３６２合成時のカルボン酸中間体（Ｃ１１のカルボン酸に相当する中間体）の溶出のピーク（逆相ＬＣＭＳ法（１）で分析）保持時間０．９０２分
^＊９：３６３合成時のカルボン酸中間体（Ｃ１１のカルボン酸に相当する中間体）の溶出のピーク（逆相ＬＣＭＳ法（１）で分析）保持時間０．９０９分
^＊１０：溶出のピーク（ＳＦＣによって分析）保持時間３．１４分、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １００×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３ｕｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；グラジエント：４分間で５％から４０％のＢ、２．５分間４０％を保持、次いで１．５分間で５％のＢ；流速：２．８ｍＬ／分、カラム温度：３５度、ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ
^＊１１：溶出のピーク（ＳＦＣによって分析）保持時間３．４９分、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－３ １００×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、３ｕｍ；移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；グラジエント：４分間で５％から４０％のＢ、２．５分間４０％を保持、次いで１．５分間で５％のＢ；流速：２．８ｍＬ／分、カラム温度：３５度、ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ
^＊１２：このデータは、上記のようにＴＲＥＫ１タリウム流動アッセイの方法２によって測定した。
^＊１３：このデータは、上記のように逆相ＬＣＭＳ法（２）で測定した。

【0520】

表２に示す化合物を、適切な出発物質を用いて同様の方法で調製し、本発明者らのＴＲＥＫ－１マニュアルパッチクランプ（ｈＭＰＣ）アッセイで評価した。

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【表2-4】

^＊１：このデータは、上記のように逆相ＬＣＭＳ法（３）で測定した。
^＊２：溶出のピーク（ＳＦＣで分析）保持時間３．３５分，カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ；カラム寸法：２０×２５０ｍｍ；共溶媒：ＭｅＯＨ；グラジエントプロファイル：３０％イソクラティック；流速：８０ｍＬ／分

【0521】

表３に示す化合物を、適切な出発物質を用いて同様の方法で調製し、本発明者らのＴＲＥＫ－１タリウム（Ｔｌ^＋）フラックスアッセイで評価した。

【0522】

【表3-1】

【表3-2】

【表3-3】

【0523】

［実施例１］インビボ薬理試験結果
ＭＫ－８０１誘発新規物体認識障害
薬物：試験化合物を１０％Ｔｗｅｅｎ８０／９０％滅菌水ビヒクルで調製した。手持ち式ホモジナイザーで激しくボルテックスし、超音波処理した後、調製した化合物を３９℃の超音波水浴に１時間入れた。試験化合物は、投与液１０ｍＬ／ｋｇ体重の経口投与（ｐ．ｏ．）又は１ｍＬ／ｋｇ体重の腹腔内投与（ｉ．ｐ．）が可能な濃度に調製した。ＭＫ－８０１マレイン酸水素をＳｉｇｍａ（ミズーリ州セントルイス）から入手し、滅菌生理食塩水に溶解し、１ｍＬ／ｋｇ体重の量を皮下投与した。

【0524】

動物：体重１７５～３００ｇの成体雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（インディアナポリス、インディアナ州、エンビーゴ）を使用した。それらを米国実験動物認定協会（ＡＡＬＡＣ）によって認定された動物飼育施設に、１２時間の明／暗サイクル（点灯：午前６時；消灯：午後６時）の下で飼育し、食物及び水へのアクセスを自由とした。動物を試験前の最低５日間飼育施設に順応させ、明期の間に行動試験を実施した。全ての実験は、ヴァンダービルト大学の施設内動物管理使用委員会によって承認され、米国学術研究会議によって確立されたガイドライン「実験動物の管理及び使用のためのガイド」に準拠した。

【0525】

装置：新規物体認識試験のために、不透明のプラスチックチャンバ（４１．２ｃｍ×６５．４ｃｍ×３４．９ｃｍ）を使用した。チャンバの両端に、試験対象（滅菌水を充填した高さ２０ｃｍのゲータレードボトル）又は２２ｃｍの高さの金属箱）を配置することができた）。動物の行動を記録するための装置の上方にビデオカメラを取り付けた。

【0526】

手順：
順化．行動試験の少なくとも１日前に、動物を空の試験室に、すなわちいかなる物体も存在しない状態で１０分間慣れさせた。

【0527】

訓練．ビヒクル又はＭＫ－８０１の投与の３０分後、動物を、２つのトラフィックコーン又は２つの磁気ロッドのいずれかの２つの同一の物体を含む試験チャンバに１０分間のセッション期間にわたって入れた。その後、動物を飼育ケージに戻した。
認識．訓練セッションが終了して９０分後、２つの同一の物体の一方が新規の物体によって置き換えられた試験チャンバに動物を再び戻した。（例：２つのトラフィックコーンを用いた訓練セッション－１つのトラフィックコーン及び１つの磁気ロッドを用いた認識セッション）合計５分間。

【0528】

行動分析：
処置条件及び新規の対象物の位置を知らされていない観察者は、録画を用いて、動物と２つの対象物との相互作用をオフラインでスコア付けした。動物が各物体を探索した期間は、動物が、その鼻が物体から２ｃｍ以下の距離にあり、なんらかの認識可能なひげの動きがある状態で、物体に面していた合計時間として求めた。これらのデータから、判別指数を以下のように算出した。
判別指数＝１００×（新規物体探索時間－既知物体探索時間）／新規物体探索時間＋既知物体探索時間）

【0529】

データ分析：１－ＷＡＹ ＡＮＯＶＡの後Ｄｕｎｎｅｔｔ検定により、必要に応じてＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７ソフトウェアパッケージを使用して、データを分析した。ｐ値≦０．０５を有意差とした。

【0530】

結果：０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇで投薬された化合物１２、並びに０．２ｍｇ／ｋｇで投薬されたＭＫ－８０１は、記憶機能の前臨床齧歯類モデルであるＮｏｖｅｌ Ｏｂｊｅｃｔ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ＴａｓｋにおけるＭＫ－８０１誘導性欠損を用量依存的に回復させた。データを図１に示す。

【0531】

結論：化合物１２の全身投与は、記憶機能の前臨床齧歯類モデルであるＮｏｖｅｌ Ｏｂｊｅｃｔ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ＴａｓｋにおいてＭＫ－８０１誘発性欠損を回復させた。

【0532】

［実施例２］インビトロ薬物代謝及び薬物動態
血漿タンパク質及び脳ホモジネート結合、肝ミクロソーム内在性クリアランス及びＰ４５０阻害を調べるために、化合物１２をいくつかのインビトロアッセイで試験した。これらのアッセイは、以下の参考文献、すなわち、Ｃｏｎｄｅ－Ｃｅｉｄｅら、ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１５，６，７１６－７２０、Ｍｏｒｒｉｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，１０１９２－１０１９７、及びＢｕｂｓｅｒら、ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１４，５，９２０－９４２に一般的に記載されている公知の方法に従って実施した。結果を表４に示す。以下の表の説明で使用されている略語は以下の通りであり、ＰＰＢは血漿タンパク質結合であり、ＢＨＢは脳ホモジネート結合であり、ＣＬ_ｉｎｔは肝ミクロソームの固有クリアランスである。

【0533】

【表4】

【0534】

［実施例３］インビボ薬物代謝及び薬物動態
化合物１２をいくつかのインビボアッセイで試験して、薬物動態及び脳内分布を調べた。ラットの静脈内カセット投与の結果を表５に示す。以下の表の説明で使用されている略語は以下の通りであり、すなわち、ＣＬ_ｐはプラズマクリアランスであり、Ｖ_ｓｓは定常状態における分布体積であり、Ｅｌｉｍ．ｔ_１／２は、排出の半減期であり、Ｋ_ｐは組織分布分配係数であり、Ｋ_ｐ，ｕｕは非結合組織分布分配係数である。

【0535】

【表5】

【0536】

前述の詳細な説明及び添付の実施例は単なる例示であり、本発明の範囲に対する限定として解釈されるべきではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲及びそれらの均等物によってのみ定義されることが理解される。

【0537】

開示された実施形態に対する様々な変更及び改変は、当業者には明らかである。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成物、組成物、製剤又は使用方法に関するものを含むがこれらに限定されないそのような変更及び改変は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく行うことができる。

【0538】

本化合物は、強力なＴＲＥＫ阻害を有するため、ＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２、又はＴＲＥＫ－１及びＴＲＥＫ－２の両方のチャネル活性に関連する種々の神経学的及び／又は精神医学的障害、特に、うつ病、統合失調症、不安障害、双極性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、２２ｑ１１．２欠失症候群、神経因性疼痛、脳梗塞の治療及び／又は予防剤として有用である。

【0539】

本化合物は、強力なＴＲＥＫ活性化を有するため、ＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２又はＴＲＥＫ－１とＴＲＥＫ－２の両方のチャネル機能障害に関連する種々の障害、特に、疼痛、片頭痛、鼻炎症、心房細動、急性呼吸窮迫症候群、急性肺傷害、過活動膀胱、脳虚血、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、敗血症、膵臓がん、クッシング症候群、常染色体優性多発性嚢胞腎疾患、骨折、骨粗鬆症、側頭葉てんかん、統合失調症、大腸炎又は依存の予防及び／又は治療剤として有用である。

【図1】

【国際調査報告】