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特表2022-553284ＴＲＥＫ（ＴＷＩＫ関連Ｋ＋チャネル）チャネル機能の阻害剤
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-12-22
(54)【発明の名称】ＴＲＥＫ（ＴＷＩＫ関連Ｋ＋チャネル）チャネル機能の阻害剤
(51)【国際特許分類】
C07C 237/40 20060101AFI20221215BHJP
C07C 271/28 20060101ALI20221215BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20221215BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20221215BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20221215BHJP
A61P 25/22 20060101ALI20221215BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20221215BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20221215BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20221215BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20221215BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20221215BHJP
A61P 25/02 20060101ALI20221215BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20221215BHJP
A61K 31/44 20060101ALI20221215BHJP
C07D 213/75 20060101ALI20221215BHJP
A61K 31/444 20060101ALI20221215BHJP
A61K 31/4433 20060101ALI20221215BHJP
C07D 405/12 20060101ALI20221215BHJP
A61K 31/4427 20060101ALI20221215BHJP
C07D 401/12 20060101ALI20221215BHJP
C07D 413/14 20060101ALI20221215BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20221215BHJP
A61K 31/27 20060101ALI20221215BHJP
A61K 31/497 20060101ALI20221215BHJP
C07D 401/06 20060101ALI20221215BHJP
C07D 401/04 20060101ALI20221215BHJP
C07D 241/20 20060101ALI20221215BHJP
A61K 31/4965 20060101ALI20221215BHJP
C07D 405/14 20060101ALI20221215BHJP
C07D 413/12 20060101ALI20221215BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20221215BHJP
C07D 417/12 20060101ALI20221215BHJP
A61K 31/167 20060101ALI20221215BHJP
C07D 413/04 20060101ALI20221215BHJP
C07D 409/04 20060101ALI20221215BHJP
A61K 31/4436 20060101ALI20221215BHJP
【ＦＩ】
C07C237/40
C07C271/28 CSP
A61P43/00 111
A61P25/24
A61P25/18
A61P25/22
A61P25/28
A61P25/16
A61P25/14
A61P21/00
A61P9/10
A61P25/02 101
A61P29/00
A61K31/44
C07D213/75
A61K31/444
A61K31/4433
C07D405/12
A61K31/4427
C07D401/12
C07D413/14
A61K31/4439
A61K31/27
A61K31/497
C07D401/06
C07D401/04
C07D241/20
A61K31/4965
C07D405/14
C07D413/12
A61K31/5377
C07D417/12
A61K31/167
C07D413/04
C07D409/04
A61K31/4436
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022523359
(86)(22)【出願日】2020-10-23
(85)【翻訳文提出日】2022-04-19
(86)【国際出願番号】 JP2020039994
(87)【国際公開番号】W WO2021080013
(87)【国際公開日】2021-04-29
(31)【優先権主張番号】62/925,475
(32)【優先日】2019-10-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】000185983
【氏名又は名称】小野薬品工業株式会社
(71)【出願人】
【識別番号】509346070
【氏名又は名称】バンダービルト ユニバーシティー
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100117019
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100141977
【弁理士】
【氏名又は名称】中島 勝
(74)【代理人】
【識別番号】100138210
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 達則
(74)【代理人】
【識別番号】100134784
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 和美
(72)【発明者】
【氏名】リンゼイ， クレイグ ダブリュ．
(72)【発明者】
【氏名】エンガーズ， ダレン ダブリュ．
(72)【発明者】
【氏名】チルドレス， エリザベス エス．
(72)【発明者】
【氏名】ボリンジャー， ショーン アール．
(72)【発明者】
【氏名】シュミット， ジョーザ
(72)【発明者】
【氏名】チョプコ， トレバー シー．
(72)【発明者】
【氏名】デントン， ジェロッド エス．
(72)【発明者】
【氏名】田中 元之
(72)【発明者】
【氏名】倉田 晴登
【テーマコード（参考）】
4C055
4C063
4C086
4C206
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C055AA01
4C055BA02
4C055BA03
4C055BA06
4C055BA08
4C055BA13
4C055BA16
4C055BA39
4C055BA53
4C055BA58
4C055BB04
4C055BB10
4C055BB15
4C055CA02
4C055CA03
4C055CA06
4C055CA08
4C055CA13
4C055CA25
4C055CA28
4C055CA39
4C055CA42
4C055CA53
4C055CA58
4C055CB04
4C055CB10
4C055CB15
4C055DA01
4C055DA06
4C055DA39
4C055EA01
4C055FA15
4C063AA01
4C063AA03
4C063BB01
4C063BB02
4C063BB03
4C063BB07
4C063BB08
4C063BB09
4C063CC12
4C063CC22
4C063CC34
4C063CC51
4C063CC58
4C063CC62
4C063CC72
4C063CC73
4C063CC78
4C063CC82
4C063CC94
4C063DD02
4C063DD03
4C063DD07
4C063DD12
4C063DD22
4C063DD58
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC17
4C086BC48
4C086BC67
4C086BC71
4C086BC73
4C086BC82
4C086GA02
4C086GA03
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA09
4C086GA10
4C086GA12
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA08
4C086ZA12
4C086ZA16
4C086ZA18
4C086ZA21
4C086ZA36
4C086ZA40
4C086ZA94
4C086ZC41
4C086ZC75
4C206AA01
4C206AA02
4C206AA03
4C206GA02
4C206GA17
4C206GA31
4C206HA22
4C206KA01
4C206MA01
4C206MA02
4C206MA04
4C206NA14
4C206ZA02
4C206ZA08
4C206ZA12
4C206ZA16
4C206ZA18
4C206ZA21
4C206ZA36
4C206ZA40
4C206ZA94
4C206ZC41
4C206ZC75
4H006AA01
4H006AA03
4H006AB20
4H006BJ50
4H006BM30
4H006BM72
4H006BP30
4H006BU46
4H006BV74
(57)【要約】
式（Ｉ）の化合物が開示されており、式中、全ての記号は本明細書で定義される。本化合物を含む医薬組成物、本化合物を作製する方法、本化合物を含むキット、及び哺乳動物におけるＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２、又はＴＲＥＫ－１及びＴＲＥＫ－２の両方の調節不全に関連する障害を治療するために本化合物を使用する方法もまた開示される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）：【化1】
Ｌは、（１）結合、（２）Ｃ２～Ｃ４－アルキニレン、（３）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｏ－、（４）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－、（５）－（６から１５員のアリール）－、（６）－（５から１５員のヘテロアリール）－、（７）－（３から１５員の複素環）－、及び（８）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルカン）－から選択され、
Ｗは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ７及び（３）Ｎから選択され、
Ｚは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ８及び（３）Ｎから選択され、
Ｒ７及びＲ８は各々独立して、（１）シアノ、（２）ハロゲン、（３）ペンタハロスルファニル、（４）Ｃ１～Ｃ１０－チオアルキル、（５）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（６）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（７）Ｃ２～Ｃ１０－アルケニル、（８）Ｃ２～Ｃ１０－アルキニル、（９）－ＯＲ９、（１０）６から１５員のアリール、（１１）５から１５員のヘテロアリール、（１２）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、（１３）Ｃ２～Ｃ１０－ヘテロアルキル、（１４）３から１５員の複素環、及び（１５）－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ－Ｑから選択され、
ここで、Ｒ７又はＲ８の（４）～（８）の各々は、１から１０個のハロゲンで任意に置換されていてもよく、Ｒ７又はＲ８の（１０）～（１４）の各々は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ９は、（１）水素、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、
Ｒ１０は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（４）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、
Ｒ１１は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（４）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、
又は、Ｒ１０及びＲ１１がＣ１～Ｃ１０－アルキルである場合、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルを任意に形成してもよく、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
Ｑは、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）－ＯＲ１０１、（４）－ＳＲ１０２、（５）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０３、（６）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０４、（７）－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０５、（８）－ＳＯ２Ｒ１０６、（９）－ＮＲ１０７Ｒ１０８、（１０）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０９Ｒ１１０、（１１）－ＳＯ２ＮＲ１１１ＮＲ１１２、（１２）６から１５員のアリール、（１３）５から１５員のヘテロアリール、（１４）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、及び（１５）３から１５員の複素環から選択され、Ｑの（１２）～（１５）の各々は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１０９、Ｒ１１０、Ｒ１１１及びＲ１１２は、各々独立して、（１）水素、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、
Ｒ６は、（１）水素及び（２）－ＮＨ２から選択され、
Ｘは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ１２及び（３）Ｎから選択され、
Ｒ１２は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、
Ｙは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ１３及び（３）Ｎから選択され、
Ｒ１３は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、
Ｒは、（１）６から１５員のアリール及び（２）５から１５員のヘテロアリールから選択され、これらは、各々、１から５個のＲ１４で任意に置換されていてもよく、
ここで、複数のＲ１４は、互いに同じであっても異なっていてもよく、
Ｒ１４は、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）ペンタハロスルファニル、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ１０－チオアルキル、（６）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（７）Ｃ２～Ｃ１０－アルケニル、（８）Ｃ２～Ｃ１０－アルキニル、（９）６から１５員のアリール及び（１０）－ＯＲ９から選択され、ここで、Ｒ１４の（４）～（９）の各々は、１から１０個のハロゲンで任意に置換されていてもよく、
Ｒ１は、（１）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（４）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキル、（５）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルコキシ、及び（６）シアノから選択され、
Ｒ２は、（１）水素、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（３）ハロゲン、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（５）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキル、（６）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルコキシ、及び（７）シアノから選択され、
Ｒ３は、（１）水素及び（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキルから選択され、
Ｒ４は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキル、（５）シアノ、並びに（６）（１）ハロゲン（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルから選択され、
又は、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、（１）－ＣＲ４１Ｒ４２－、（２）－ＣＲ４３Ｒ４４－ＣＲ４５Ｒ４６－、（３）－ＣＲ４７＝ＣＲ４８－を任意に形成してもよく、
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７及びＲ４８は、各々独立して、（１）水素及び（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキルから選択され、
Ｒ５は、（１）水素、（２）シアノ、（３）－ＮＨ２、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（６）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（７）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（８）－Ｏ－Ｒ１７、（９）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｒ１８、（１０）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（１１）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０、（１２）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（ＣＲ２１Ｒ２２）ｐ－Ｒ２３、（１３）６から１５員のアリール、（１４）５から１５員のヘテロアリール、（１５）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、及び（１６）３から１５員の複素環から選択され、
Ｒ５の（４）、（５）、（９）及び（１２）の各々は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ５の（１３）～（１６）の各々は、１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよく、
ただし、Ｒ５が水素である場合、Ｒ６は－ＮＨ２であり、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、各々独立して、（１）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（３）６から１５員のアリール、（４）５から１５員のヘテロアリール、（５）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル及び（６）３から１５員の複素環から選択され、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９又はＲ２０の（１）及び（２）の各々は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９又はＲ２０の（３）～（６）の各々は、１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよく、
Ｒ２１及びＲ２２は、各々独立して、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（４）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択されるか、
又は、Ｒ２１及びＲ２２がＣ１～Ｃ１０－アルキルである場合、Ｒ２１及びＲ２２は、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルを任意に形成してもよく、
ｐは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２３は、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）－ＯＲ２０１、（４）－ＳＲ２０２、（５）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０３、（６）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０４、（７）－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０５、（８）－ＳＯ２Ｒ２０６、（９）－ＮＲ２０７Ｒ２０８、（１０）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２０９Ｒ２１０、（１１）－ＳＯ２ＮＲ２１１Ｒ２１２、（１２）６から１５員のアリール、（１３）５から１５員のヘテロアリール、（１４）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、及び（１５）３から１５員の複素環から選択され、Ｒ２３の（１２）～（１５）の各々は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７、Ｒ２０８、Ｒ２０９、Ｒ２１０、Ｒ２１１及びＲ２１２は、各々独立して、（１）水素、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、
Ｒ２４及びＲ２５は各々独立して、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）－ＯＨ、（４）オキソ、（５）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（６）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（７）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－ＮＲ２６Ｒ２７、（８）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、（９）３から１５員の複素環及び（１０）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（３から１５員の複素環）から選択され、ここでＲ２４又はＲ２５の（５）～（７）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）シアノから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ２４又はＲ２５の（８）～（１０）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ２６及びＲ２７は、各々独立して、（１）水素及び（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキルから選択され、
複数のＲ２４及びＲ２５は、互いに同じであっても異なっていてもよい］
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
式（Ｉａ）：【化2】
の化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Ｒ５は、（１）シアノ、（２）－ＮＨ２、（３）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（４）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（５）－Ｏ－Ｒ１７、（６）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｒ１８、（７）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０、（９）６から１５員のアリール、（１０）５から１５員のヘテロアリール、（１１）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル及び（１２）３から１５員の複素環から選択され、Ｒ５の（６）は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ５の（９）～（１２）の各々は、１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよく、
他の記号は請求項１に定義される通りである、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
式（Ｉａ－１－１）：【化3】
Ｒ１ａは、（１）水素、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、
Ｒ８ａは、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（４）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、
Ｒ５ａは、（１）シアノ、（２）－ＮＨ２、（３）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（４）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（５）－Ｏ－Ｒ１７、（６）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｒ１８、（７）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０、（９）６から１５員のアリール、（１０）５から１５員のヘテロアリール、（１１）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル及び（１２）３から１５員の複素環から選択され、
Ｒ５ａの（６）は（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ５の（９）～（１２）の各々は、１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよく、
他の記号は請求項１に定義される通りである］
の化合物である、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
Ｒ５ａは、（１）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）、（２）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）、（３）ハロゲン、シアノ及び－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）、（４）ハロゲン、シアノ及び－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）、（５）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（３から１５員の複素環）、（６）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）、（７）－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）及び（９）５から１５員のヘテロアリールから選択され、Ｒ５ａの（１）、（２）及び（５）～（９）の各々は、１から５個のＲ５１で任意に置換されていてもよく、
複数のＲ５１は、互いに同じであっても異なっていてもよく、
Ｒ５１は独立して、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）－ＯＨ、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（６）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（３から１５員の複素環）、（７）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル及び（８）３から１５員の複素環から選択され、
Ｒ５１の（４）～（８）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
式（Ｉａ－１－２）：【化4】
の化合物である、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Ｒ５ａは、（１）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）、（２）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）、（３）ハロゲン、シアノ及び－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）、（４）ハロゲン、シアノ及び－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）、（５）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（３から１５員の複素環）、（６）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）、（７）－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）及び（９）５から１５員のヘテロアリールから選択され、Ｒ５ａの（１）、（２）及び（５）～（９）の各々は、１から５個のＲ５１で任意に置換されていてもよく、
複数のＲ５１は、互いに同じであっても異なっていてもよく、
Ｒ５１は独立して、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）－ＯＨ、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（６）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（３から１５員の複素環）、（７）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル及び（８）３から１５員の複素環から選択され、
Ｒ５１の（４）～（８）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよい、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
式（Ｉｂ）：【化5】
の化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
Ｒは、１から５個のＲ１４で任意に置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ４はハロゲンであり、
Ｒ５は、（１）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（３）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（４）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（５）－Ｏ－Ｒ１７、（６）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｒ１８、（７）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０、（９）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（ＣＲ２１Ｒ２２）ｐ－Ｒ２３、（１０）６から１５員のアリール、（１１）５から１５員のヘテロアリール、（１２）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル及び（１３）３から１５員の複素環から選択され、
Ｒ５の（１）、（２）、（６）及び（９）の各々は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ５の（１０）～（１３）の各々は、１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよく、
他の記号は請求項１に定義される通りである、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
式（Ｉｃ）：【化6】
その他の記号は請求項１に定義される通りである］
の化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
Ｒｉｎｇ Ｂは、【化7】
［式中、右矢印は６員環との結合位置であり、左矢印はＲとの結合位置であり、
Ｒは、１から５個のＲ１４で任意に置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ４はハロゲンであり、
Ｒ５は、（１）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（３）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（４）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（５）－Ｏ－Ｒ１７、（６）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｒ１８、（７）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０、（９）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（ＣＲ２１Ｒ２２）ｐ－Ｒ２３、（１０）６から１５員のアリール、（１１）５から１５員のヘテロアリール、（１２）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル及び（１３）３から１５員の複素環から選択され、
ここで、Ｒ５の（１）、（２）、（６）及び（９）の各々は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ５の（１０）～（１３）の各々は、１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよく、
他の記号は請求項１に定義される通りである］
の化合物である、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
前記化合物が、（１）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
（２）２－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－［［（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
（３）２－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－［（２－メチルシクロプロパンカルボニル）アミノ］ベンズアミド、
（４）２－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－２－ピリジル］－５－［［（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
（５）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
（６）２－クロロ－５－［（１－フルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］－Ｎ－［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（７）２－クロロ－５－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－Ｎ－［３－フルオロ－５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－２－ピリジル］ベンズアミド、
（８）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
（９）２－クロロ－５－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（１０）Ｎ－［４－クロロ－３－［［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］－１，４－ジオキサン－２－カルボキサミド、
（１１）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［６－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－２，４－ジメチル－３－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
（１２）Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］オキセタン－２－カルボキサミド、
（１３）Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］－１，４－ジオキサン－２－カルボキサミド、
（１４）Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］－１，４－ジオキサン－２－カルボキサミド、
（１５）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［３－メチル－５－［２－（２－ピリジル）エチニル］－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
（１６）２－クロロ－５－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（１７）４－クロロ－Ｎ１－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）－Ｎ３－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンゼン－１，３－ジカルボキサミド、
（１８）２－クロロ－Ｎ－［５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－アゼチジン－１－カルボニル）ベンズアミド、
（１９）２－クロロ－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－（５－テトラヒドロフラン－３－イル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ベンズアミド、
（２０）２－クロロ－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－（テトラヒドロピラン－４－イルメトキシ）ベンズアミド、
（２１）２－クロロ－５－［［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（２２）２－クロロ－５－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（２３）２－クロロ－５－［［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（２４）２－クロロ－５－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（２５）ｔｅｒｔ－ブチル （３－（（４－（ベンジルオキシ）－２－メチルフェニル）カルバモイル）－４－クロロフェニル）カルバメート、
（２６）ｔｅｒｔ－ブチル （４－クロロ－３－（（２－メチル－４－（フェノキシメチル）フェニル）カルバモイル）フェニル）カルバメートである、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項14】
ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の阻害剤である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項15】
ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する障害を治療及び／又は予防するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、方法。
【請求項16】
ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する障害が、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する神経障害及び／又は精神障害である、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
哺乳動物においてＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が治療上の利益をもたらす前記ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する神経障害及び／又は精神障害が、うつ病、統合失調症、不安障害、双極性うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、神経因性疼痛又は脳梗塞から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに、（ａ）ＴＲＥＫ１チャネル活性を低下させることが知られている少なくとも１つの薬剤、（ｂ）ＴＲＥＫ２チャネル活性を低下させることが知られている少なくとも１つの薬剤、（ｃ）ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすＴＲＥＫチャネル機能障害に関連する障害を予防及び／又は治療することが知られている少なくとも１つの薬剤、（ｄ）ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ機能障害に関連する障害を予防及び／又は治療するための説明書、及び（ｅ）認知行動療法に関連して前記化合物を投与するための説明書、のうちの１つ以上
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、Ｋ２Ｐ Ｋ＋チャネルに関連する障害、具体的には、ＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２又はＴＲＥＫ－１及びＴＲＥＫ－２の両方の阻害剤が治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ（ＴＷＩＫ関連Ｋ＋チャネル）機能障害を治療するための化合物、組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【0002】
カリウム（Ｋ＋）チャネルは、生物の実質的に全ての細胞で発現される膜タンパク質である。Ｋ＋チャネルサブユニット（約８０遺伝子）は、シェーカー型電位依存性（Ｋｖ）、内向き整流性（Ｋｉｒ）及び二孔ドメインを有するＫ＋チャネル（Ｋ２Ｐ）を含む３つの主要な構造クラスに分けることができる（Ｋｕｂｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ．２００５，５７，５０９，Ｇｕｔｍａｎ，ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ．２００５，５７，４７３，Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ．２００５，５７，５２７）。Ｋ＋チャネルの３番目のファミリーは２０年前に発見された（Ｌｅａｓｇｅ ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ Ｊ．１９９６，１５，１００４）。１５個のヒトＫ２Ｐ Ｋ＋チャネルがこれまでに同定されており、６つの構造サブグループ、すなわち、ＴＷＩＫ、ＴＲＥＫ（ＴＷＩＫ関連Ｋ＋チャネル）、ＴＡＳＫ（ＴＷＩＫ関連酸感受性Ｋ＋チャネル）、ＴＡＬＫ（ＴＷＩＫ関連ＡＬｋａｌｉｎｅ ｐＨ活性化Ｋ＋チャネル）、ＴＨＩＫ（タンデム細孔ドメインハロタン阻害Ｋ＋チャネル）及びＴＲＥＳＫ（ＴＷＩＫ関連脊髄Ｋ＋チャネル）に分類されている（Ｅｎｙｅｄｉ ｅｔ ａｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２０１０，９０，５５９）。Ｋ２Ｐ Ｋ＋チャネルは、バックグラウンド電流又は「リーク」Ｋ＋電流を担う。これらのチャネルは、膜伸張、温度、アシドーシス、脂質及び吸入麻酔薬などの様々な物理的及び化学的刺激によって調節される。さらに、チャネル活性は、膜受容体刺激及びセカンドメッセンジャーのリン酸化経路によって厳密に制御される。この新規なＫ＋チャネルファミリーのいくつかのメンバーは、中枢神経系及び末梢神経系で多く発現しており、重要な生理学的役割を果たすと提唱されている（ＴＲＥＮＤｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１）。
【0003】
ＴＲＥＫサブグループに属するＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２は、リゾリン脂質と、アラキドン酸を含むＰＵＦＡとによって活性化される熱及び機械ゲートＫ＋チャネルである。これらは、ＰＫＡ及びＰＫＣリン酸化を介してＧタンパク質共役受容体によって調節される（Ｃｈａｎｎｅｌｓ（Ａｕｓｔｉｎ）．２０１１ Ｓｅｐ－Ｏｃｔ；５（５）：４０２－９）。ＴＲＥＫ－１遺伝子はＣＮＳで広く発現され、末梢での分布は限定的である。ＣＮＳでは、ＴＲＥＫ－１の発現は、線条体組織、尾状突起及び被殻、並びに脊髄、胎児脳、扁桃体及び視床において最も多い。末梢では、ＴＲＥＫ－１発現が心臓、胃及び小腸で観察される。ＴＲＥＫ－２遺伝子は、ＴＲＥＫ－１と比較して非常に類似した発現プロファイルを有し、特に尾腺、被殻及び胎児の脳で多く発現する。しかしながら、ＴＲＥＫ－１とは対照的に、ＴＲＥＫ－２はまた、小脳及び脳梁並びにいくつかの末梢組織、特に腎臓において多く発現される（Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２００１，８６，１０１）。
【0004】
ＴＲＥＫ－１欠損マウスは、セロトニン（５－ＨＴ）神経伝達の有効性の増加、及びうつ病耐性表現型を示す（Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６，９，１１３４）。天然に存在するペプチドであるスパジンは、ＴＲＥＫ－１を遮断し、抗うつ効果の迅速な発現をもたらす（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１４，１７２，７７１）。さらに、フルオキセチン及びパロキセチンなどの抗うつ薬は、ＴＲＥＫチャネルを直接阻害する（Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６，９，１１３４；Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，１４４，８２１）。したがって、小分子によるＴＲＥＫ－１の阻害は、うつ病並びに他の気分障害の治療に有望である（Ｆｒｏｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１８，９，８６３）。
【0005】
ＴＲＥＫ－１の阻害は、麻酔によって誘発される認知障害からマウスを保護し、海馬における高密度と相まって、ＴＲＥＫ－１は、揮発性麻酔薬によって誘発される記憶障害及び認知障害を伴う他のＣＮＳ障害に対する潜在的な治療標的である（Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｌｅａｒｎｉｎｇ ａｎｄ Ｍｅｍｏｒｙ、２０１７、１４５、１９９）。ＴＲＥＫ－１遺伝子発現は、健常対照と比較して統合失調症患者の海馬で増加している（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１０，３５，２３９－５７．）。ＴＲＥＫ－１を標的とするマイクロＲＮＡの髄腔内注射は、慢性狭窄坐骨神経損傷（Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｒｅｓ．２０１８、４３、１１４３）によって誘発される神経障害性疼痛を改善し、ＴＲＥＫ－１の阻害が認知障害及び神経障害性疼痛に有効であり得ることを示唆する。ＴＲＥＫ－１のノックダウンは、インビトロ及びインビボで前立腺がん細胞の増殖を有意に阻害し、Ｇ１／Ｓ細胞周期停止を誘導する（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８，６８，１１９７－２０３．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１５，６，１８４６０－８）。ＴＲＥＫ－１はヒト卵巣がん組織でも過剰発現し、ＴＲＥＫ－１阻害剤（クルクミン及びＬ－メチオニン）の処置は卵巣がん細胞の増殖を抑制し、後期アポトーシスを増加させる（Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｏｎｃｏｌ．２０１３，１５，９１０－８．）。したがって、ＴＲＥＫ－１阻害剤は、前立腺がん及び卵巣がんの治療に有用であり得る。
【0006】
ニューロテンシン（ＮＴ）は、嗅内皮質ＩＩ層星状ニューロンにおけるＰＬＣ／ＰＫＣ経路のＮＴ受容体１媒介活性化を介してＴＲＥＫ－２電流を抑制し、膜電位の脱分極及びニューロン興奮性の増強をもたらす。さらに、ＮＴ誘導性の空間学習の増強は、ＴＲＥＫ－２ ＫＯマウスでは減少しており、ＴＲＥＫ－２阻害剤がアルツハイマー病などの認知障害の治療に有用であり得ることを示唆している（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１４，３４，７０２７－４２．）。ＴＲＥＫ－２は、ヒト膀胱がん細胞で発現しており、ＴＲＥＫ－２が静止膜電位の調節に寄与する。ＴＲＥＫ－２ ＫＤは細胞増殖を減少させる（Ｋｏｒｅａｎ Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１３，１７，５１１－６．）。したがって、ＴＲＥＫ－２阻害剤はまた、膀胱がんの治療に有効であり得る。
【0007】
低分子阻害剤によるＴＲＥＫ－１の選択的阻害は、うつ病、統合失調症、認知症を含む認知障害、神経因性疼痛、脳卒中、前立腺がん及び卵巣がんに対して潜在的な治療上の利益を有する（Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６，９，１１３４，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１０，３５，２３９，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｌｅａｒｎ Ｍｅｍ．２０１７，１４５，１９９，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｒｅｓ．２０１８，４３，１１４３，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ．２０１８，６７１，９３，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８，６８，１１９７，Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｏｎｃｏｌ．２０１３，１５，９１０）。
【0008】
低分子阻害剤によるＴＲＥＫ－２の選択的阻害は、認知症などの認知障害、脳卒中及び膀胱がんの潜在的な治療上の利益を有する（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１４，３４，７０２７，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００５，３２７，１１６３，Ｋｏｒｅａｎ Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１３，１７，５１１）。急性ラット脳虚血モデルの皮質及び海馬においてＴＲＥＫ－２の発現レベルが上昇する（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００５，３２７，１１６３－９．）したがって、ＴＲＥＫ－２阻害剤は脳卒中の治療に有用であり得る。
【0009】
上記障害の全てはまた、ＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の優先性の程度を変えて、ＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤によって有効に治療され得る。
Ｋ２Ｐチャネル研究及びＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２薬理チャネルの研究の進歩にもかかわらず、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２のいずれか、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の強力で有効な選択的阻害剤であって、Ｋ２Ｐ Ｋ＋チャネルに関連する神経障害、炎症性障害、呼吸器障害、腎臓障害及び心血管障害、特にＴＲＥＫ（ＴＷＩＫ関連Ｋ＋チャネル）機能障害の治療にも有効であり、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が治療上の利益をもたらす化合物が依然として不足している。
Ｋ２Ｐチャネル研究及びＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２薬理チャネルの研究の進歩にもかかわらず、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２のいずれか、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の強力で有効な選択的阻害剤であって、Ｋ２Ｐ Ｋ＋チャネルに関連する神経障害、炎症性障害、呼吸器障害、腎臓障害及び心血管障害、特にＴＲＥＫ（ＴＷＩＫ関連Ｋ＋チャネル）機能障害の治療にも有効であり、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が治療上の利益をもたらす化合物が依然として不足している。
【発明の概要】
【0010】
一態様では、式（Ｉ）
式中、全ての記号は以下のように定義される、
の化合物又はその薬学的に許容される塩が開示される。
【化1】
の化合物又はその薬学的に許容される塩が開示される。
【0011】
また、本化合物を含む医薬組成物、本化合物の製造方法、本化合物を含むキット、並びに、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらす、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する神経学的及び／又は精神医学的障害などの障害の予防及び／又は治療のための本化合物、本組成物及び本キットの使用方法も開示される。
【発明を実施するための形態】
【0012】
ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が本明細書に開示される。
すなわち、本発明は、
［１］式（Ｉ）
式中、
Ｌは、（１）結合、（２）Ｃ２～Ｃ４－アルキニレン、（３）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｏ－、（４）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－、（５）－（６から１５員のアリール）－、（６）－（５から１５員のヘテロアリール）－、（７）－（３から１５員の複素環）－、及び（８）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルカン）－から選択され、
Ｗは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ７及び（３）Ｎから選択され、
Ｚは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ８及び（３）Ｎから選択され、
Ｒ７及びＲ８は各々独立して、（１）シアノ、（２）ハロゲン、（３）ペンタハロスルファニル、（４）Ｃ１～Ｃ１０－チオアルキル、（５）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（６）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（７）Ｃ２～Ｃ１０－アルケニル、（８）Ｃ２～Ｃ１０－アルキニル、（９）－ＯＲ９、（１０）６から１５員のアリール、（１１）５から１５員のヘテロアリール、（１２）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、（１３）Ｃ２～Ｃ１０－ヘテロアルキル、（１４）３から１５員の複素環、及び（１５）－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ－Ｑから選択され、
ここで、Ｒ７又はＲ８の（４）～（８）の各々は、１から１０個のハロゲンで任意に置換されていてもよく、Ｒ７又はＲ８の（１０）～（１４）の各々は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ９は、（１）水素、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、
Ｒ１０は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（４）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択されるか、
Ｒ１１は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（４）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択されるか、
又は、Ｒ１０及びＲ１１がＣ１～Ｃ１０－アルキルである場合、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルを任意に形成してもよく、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、；
Ｑは、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）－ＯＲ１０１、（４）－ＳＲ１０２、（５）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０３、（６）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０４、（７）－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０５、（８）－ＳＯ２Ｒ１０６、（９）－ＮＲ１０７Ｒ１０８、（１０）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０９Ｒ１１０、（１１）－ＳＯ２ＮＲ１１１ＮＲ１１２、（１２）６から１５員のアリール、（１３）５から１５員のヘテロアリール、（１４）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、及び（１５）３から１５員の複素環から選択され、ここで、Ｑの（１２）～（１５）の各々は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１０９、Ｒ１１０、Ｒ１１１及びＲ１１２は、各々独立して、（１）水素、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、
Ｒ６は、（１）水素及び（２）－ＮＨ２から選択され、
Ｘは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ１２及び（３）Ｎから選択され、
Ｒ１２は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、
Ｙは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ１３及び（３）Ｎから選択され、
Ｒ１３は、（１）水素、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、
Ｒは、（１）６から１５員のアリール及び（２）５から１５員のヘテロアリールから選択され、これらは、各々、１から５個のＲ１４で任意に置換されていてもよく、
ここで、複数のＲ１４は、互いに同じであっても異なっていてもよく、
Ｒ１４は、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）ペンタハロスルファニル、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ１０－チオアルキル、（６）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（７）Ｃ２～Ｃ１０－アルケニル、（８）Ｃ２～Ｃ１０－アルキニル、（９）６から１５員のアリール及び（１０）－ＯＲ９から選択され、ここで、Ｒ１４の（４）～（９）の各々は、１から１０個のハロゲンで任意に置換されていてもよく、
Ｒ１は、（１）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（４）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキル、（５）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルコキシ、及び（６）シアノから選択され、
Ｒ２は、（１）水素、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（３）ハロゲン、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（５）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキル、（６）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルコキシ、及び（７）シアノから選択され、
Ｒ３は、（１）水素、及び（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキルから選択され、
Ｒ４は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキル、（５）シアノ、並びに（６）（１）ハロゲン（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルから選択され、
又は、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、（１）－ＣＲ４１Ｒ４２－、（２）－ＣＲ４３Ｒ４４－ＣＲ４５Ｒ４６－、（３）－ＣＲ４７＝ＣＲ４８－を任意に形成してもよく、
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７及びＲ４８は、各々独立して、（１）水素及び（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキルから選択され、
Ｒ５は、（１）水素、（２）シアノ、（３）－ＮＨ２、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（６）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（７）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（８）－Ｏ－Ｒ１７、（９）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｒ１８、（１０）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（１１）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０、（１２）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（ＣＲ２１Ｒ２２）ｐ－Ｒ２３、（１３）６から１５員のアリール、（１４）５から１５員のヘテロアリール、（１５）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、及び（１６）３から１５員の複素環から選択され、
ここで、Ｒ５の（４）、（５）、（９）及び（１２）の各々は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ５の（１３）～（１６）の各々は、１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよく、
ただし、Ｒ５が水素である場合、Ｒ６は－ＮＨ２であり、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、各々独立して、（１）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（３）６から１５員のアリール、（４）５から１５員のヘテロアリール、（５）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル及び（６）３から１５員の複素環から選択され、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９又はＲ２０の（１）及び（２）の各々は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９又はＲ２０の（３）～（６）の各々は、１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよく、
Ｒ２１及びＲ２２は、各々独立して、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（４）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択されるか、
又は、Ｒ２１及びＲ２２がＣ１～Ｃ１０－アルキルである場合、Ｒ２１及びＲ２２は、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルを任意に形成してもよく、
ｐは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２３は、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）－ＯＲ２０１、（４）－ＳＲ２０２、（５）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０３、（６）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０４、（７）－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０５、（８）－ＳＯ２Ｒ２０６、（９）－ＮＲ２０７Ｒ２０８、（１０）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２０９Ｒ２１０、（１１）－ＳＯ２ＮＲ２１１Ｒ２１２、（１２）６から１５員のアリール、（１３）５から１５員のヘテロアリール、（１４）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、及び（１５）３から１５員の複素環から選択され、Ｒ２３の（１２）～（１５）の各々は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７、Ｒ２０８、Ｒ２０９、Ｒ２１０、Ｒ２１１及びＲ２１２は、各々独立して、（１）水素、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、
Ｒ２４及びＲ２５は各々独立して、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）－ＯＨ、（４）オキソ、（５）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（６）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（７）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－ＮＲ２６Ｒ２７、（８）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、（９）３から１５員の複素環及び（１０）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（３から１５員の複素環）から選択され、ここでＲ２４又はＲ２５の（５）～（７）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）シアノから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ２４又はＲ２５の（８）～（１０）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ２６及びＲ２７は、各々独立して、（１）水素及び（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキルから選択され、
複数のＲ２４及びＲ２５は、互いに同じであっても異なっていてもよい
の化合物又はその薬学的に許容される塩が開示される。
すなわち、本発明は、
［１］式（Ｉ）
【化2】
Ｌは、（１）結合、（２）Ｃ２～Ｃ４－アルキニレン、（３）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｏ－、（４）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－、（５）－（６から１５員のアリール）－、（６）－（５から１５員のヘテロアリール）－、（７）－（３から１５員の複素環）－、及び（８）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルカン）－から選択され、
Ｗは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ７及び（３）Ｎから選択され、
Ｚは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ８及び（３）Ｎから選択され、
Ｒ７及びＲ８は各々独立して、（１）シアノ、（２）ハロゲン、（３）ペンタハロスルファニル、（４）Ｃ１～Ｃ１０－チオアルキル、（５）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（６）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（７）Ｃ２～Ｃ１０－アルケニル、（８）Ｃ２～Ｃ１０－アルキニル、（９）－ＯＲ９、（１０）６から１５員のアリール、（１１）５から１５員のヘテロアリール、（１２）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、（１３）Ｃ２～Ｃ１０－ヘテロアルキル、（１４）３から１５員の複素環、及び（１５）－（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎ－Ｑから選択され、
ここで、Ｒ７又はＲ８の（４）～（８）の各々は、１から１０個のハロゲンで任意に置換されていてもよく、Ｒ７又はＲ８の（１０）～（１４）の各々は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ９は、（１）水素、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、
Ｒ１０は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（４）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択されるか、
Ｒ１１は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（４）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択されるか、
又は、Ｒ１０及びＲ１１がＣ１～Ｃ１０－アルキルである場合、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルを任意に形成してもよく、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、；
Ｑは、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）－ＯＲ１０１、（４）－ＳＲ１０２、（５）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０３、（６）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０４、（７）－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０５、（８）－ＳＯ２Ｒ１０６、（９）－ＮＲ１０７Ｒ１０８、（１０）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０９Ｒ１１０、（１１）－ＳＯ２ＮＲ１１１ＮＲ１１２、（１２）６から１５員のアリール、（１３）５から１５員のヘテロアリール、（１４）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、及び（１５）３から１５員の複素環から選択され、ここで、Ｑの（１２）～（１５）の各々は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１０９、Ｒ１１０、Ｒ１１１及びＲ１１２は、各々独立して、（１）水素、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、
Ｒ６は、（１）水素及び（２）－ＮＨ２から選択され、
Ｘは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ１２及び（３）Ｎから選択され、
Ｒ１２は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、
Ｙは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ１３及び（３）Ｎから選択され、
Ｒ１３は、（１）水素、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、
Ｒは、（１）６から１５員のアリール及び（２）５から１５員のヘテロアリールから選択され、これらは、各々、１から５個のＲ１４で任意に置換されていてもよく、
ここで、複数のＲ１４は、互いに同じであっても異なっていてもよく、
Ｒ１４は、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）ペンタハロスルファニル、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ１０－チオアルキル、（６）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（７）Ｃ２～Ｃ１０－アルケニル、（８）Ｃ２～Ｃ１０－アルキニル、（９）６から１５員のアリール及び（１０）－ＯＲ９から選択され、ここで、Ｒ１４の（４）～（９）の各々は、１から１０個のハロゲンで任意に置換されていてもよく、
Ｒ１は、（１）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（４）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキル、（５）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルコキシ、及び（６）シアノから選択され、
Ｒ２は、（１）水素、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（３）ハロゲン、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（５）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキル、（６）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルコキシ、及び（７）シアノから選択され、
Ｒ３は、（１）水素、及び（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキルから選択され、
Ｒ４は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキル、（５）シアノ、並びに（６）（１）ハロゲン（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルから選択され、
又は、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、（１）－ＣＲ４１Ｒ４２－、（２）－ＣＲ４３Ｒ４４－ＣＲ４５Ｒ４６－、（３）－ＣＲ４７＝ＣＲ４８－を任意に形成してもよく、
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７及びＲ４８は、各々独立して、（１）水素及び（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキルから選択され、
Ｒ５は、（１）水素、（２）シアノ、（３）－ＮＨ２、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（６）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（７）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（８）－Ｏ－Ｒ１７、（９）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｒ１８、（１０）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（１１）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０、（１２）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（ＣＲ２１Ｒ２２）ｐ－Ｒ２３、（１３）６から１５員のアリール、（１４）５から１５員のヘテロアリール、（１５）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、及び（１６）３から１５員の複素環から選択され、
ここで、Ｒ５の（４）、（５）、（９）及び（１２）の各々は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ５の（１３）～（１６）の各々は、１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよく、
ただし、Ｒ５が水素である場合、Ｒ６は－ＮＨ２であり、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、各々独立して、（１）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（３）６から１５員のアリール、（４）５から１５員のヘテロアリール、（５）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル及び（６）３から１５員の複素環から選択され、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９又はＲ２０の（１）及び（２）の各々は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９又はＲ２０の（３）～（６）の各々は、１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよく、
Ｒ２１及びＲ２２は、各々独立して、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（４）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択されるか、
又は、Ｒ２１及びＲ２２がＣ１～Ｃ１０－アルキルである場合、Ｒ２１及びＲ２２は、それらが結合している炭素原子と一緒にＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルを任意に形成してもよく、
ｐは、０、１、２、３又は４であり、
Ｒ２３は、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）－ＯＲ２０１、（４）－ＳＲ２０２、（５）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２０３、（６）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２０４、（７）－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２０５、（８）－ＳＯ２Ｒ２０６、（９）－ＮＲ２０７Ｒ２０８、（１０）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２０９Ｒ２１０、（１１）－ＳＯ２ＮＲ２１１Ｒ２１２、（１２）６から１５員のアリール、（１３）５から１５員のヘテロアリール、（１４）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、及び（１５）３から１５員の複素環から選択され、Ｒ２３の（１２）～（１５）の各々は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７、Ｒ２０８、Ｒ２０９、Ｒ２１０、Ｒ２１１及びＲ２１２は、各々独立して、（１）水素、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、
Ｒ２４及びＲ２５は各々独立して、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）－ＯＨ、（４）オキソ、（５）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（６）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（７）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－ＮＲ２６Ｒ２７、（８）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、（９）３から１５員の複素環及び（１０）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（３から１５員の複素環）から選択され、ここでＲ２４又はＲ２５の（５）～（７）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）シアノから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ２４又はＲ２５の（８）～（１０）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ２６及びＲ２７は、各々独立して、（１）水素及び（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキルから選択され、
複数のＲ２４及びＲ２５は、互いに同じであっても異なっていてもよい
の化合物又はその薬学的に許容される塩が開示される。
【0013】
［１－１］ Ｌは、（１）エチニレン、（２）－ＣＨ２－Ｏ－及び（３）－５員のヘテロアリール（好ましくはチエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル又はオキサジアゾリル（例えば、１，２，４－オキサジアゾール）、より好ましくはピラゾリル、イソオキサゾリル又はオキサジアゾリル（例えば、１，２，４－オキサジアゾール））から選択される、
［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２］式（Ｉａ）：
式中、全ての記号は［１］に定義される通りである、
の化合物である、［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［３－１］ Ｗは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ７及び（３）Ｎから選択され、
Ｚは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ８及び（３）Ｎから選択され、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、（１）シアノ、（２）ハロゲン、又は（３）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは（１）ハロゲン又は（２）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、より好ましくは（１）ハロゲン又は（２）メチル）から選択され、
Ｒは、（１）１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよい６から１０員のアリール、又は、（２）１か３個のＲ１４で任意に置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリールであり（好ましくは、１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよい６から１０員のアリール、より好ましくは、各々が１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよいフェニル又はピリジンであり、最も好ましくは、１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよいフェニルである）から選択され、
ここで、複数のＲ１４は、互いに同じであっても異なっていてもよく、
Ｒ１４は、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、又は、（４）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルコキシ（より好ましくは、（１）ハロゲン、（３）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、又は（４）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルコキシ、最も好ましくは、（１）ハロゲン又は（３）１から３個のハロゲンで任意に置換されていてもよいメチル）から選択され、
Ｒ１は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（４）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキル又は（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルコキシ（好ましくは（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル又は（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、より好ましくは（１）ハロゲン（２）メチル又は（３）メトキシ）から選択され、
Ｒ２は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキル又は（６）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルコキシ（好ましくは水素）から選択され、
Ｒ３は、（１）水素、及び（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは水素）から選択され、
Ｒ４は、ハロゲンであり、
Ｒ５は、（１）Ｃ１～Ｃ６－アルキル、（２）Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、（３）－ＮＨ２、（４）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（５）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（６）－Ｏ－Ｒ１７、（７）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｒ１８、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（９）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０、（１０）６から１５員のアリール、（１１）５から１５員のヘテロアリール、（１２）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル又は（１３）３から１５員の複素環（好ましくは、（４）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（５）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（６）－Ｏ－Ｒ１７、（７）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｒ１８、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（９）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０又は（１１）５から１０員のヘテロアリール）から選択され、
ここで、Ｒ５の（１）、（２）及び（７）の各々は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ５の（１０）～（１３）の各々は、１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよく、
Ｒ２４は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（６）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、（７）３から１０員の複素環、又は（８）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（３から１０員の複素環）（好ましくは（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（７）３から１０員の複素環又は（８）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（３から１０員の複素環）、より好ましくは（７）３から１０員の複素環）から選択され、ここで、Ｒ２４の（４）～（５）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）シアノから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ２４の（６）～（８）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、各々独立して、（１）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（３）６から１５員のアリール、（４）６から１０員のヘテロアリール、（５）Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル又は（６）３から１０員の複素環から選択され、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９又はＲ２０の（１）及び（２）の各々は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９又はＲ２０の（３）～（６）の各々は、１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよく、
Ｒ２５は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（６）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、（７）３から１０員の複素環、又は（８）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（３から１０員の複素環）（好ましくは、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル又は（５）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、より好ましくは、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（４）ハロゲン、－ＯＨ及びシアノで選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいメチル、又は（５）ハロゲン、－ＯＨ及びシアノから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいメトキシ）から選択され、ここで、Ｒ２５の（４）～（５）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）シアノから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ２５の（６）～（８）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよい、
［２］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２］式（Ｉａ）：
【化3】
の化合物である、［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［３－１］ Ｗは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ７及び（３）Ｎから選択され、
Ｚは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ８及び（３）Ｎから選択され、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、（１）シアノ、（２）ハロゲン、又は（３）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは（１）ハロゲン又は（２）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、より好ましくは（１）ハロゲン又は（２）メチル）から選択され、
Ｒは、（１）１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよい６から１０員のアリール、又は、（２）１か３個のＲ１４で任意に置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリールであり（好ましくは、１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよい６から１０員のアリール、より好ましくは、各々が１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよいフェニル又はピリジンであり、最も好ましくは、１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよいフェニルである）から選択され、
ここで、複数のＲ１４は、互いに同じであっても異なっていてもよく、
Ｒ１４は、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、又は、（４）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルコキシ（より好ましくは、（１）ハロゲン、（３）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、又は（４）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルコキシ、最も好ましくは、（１）ハロゲン又は（３）１から３個のハロゲンで任意に置換されていてもよいメチル）から選択され、
Ｒ１は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（４）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキル又は（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルコキシ（好ましくは（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル又は（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、より好ましくは（１）ハロゲン（２）メチル又は（３）メトキシ）から選択され、
Ｒ２は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキル又は（６）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルコキシ（好ましくは水素）から選択され、
Ｒ３は、（１）水素、及び（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは水素）から選択され、
Ｒ４は、ハロゲンであり、
Ｒ５は、（１）Ｃ１～Ｃ６－アルキル、（２）Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、（３）－ＮＨ２、（４）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（５）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（６）－Ｏ－Ｒ１７、（７）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｒ１８、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（９）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０、（１０）６から１５員のアリール、（１１）５から１５員のヘテロアリール、（１２）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル又は（１３）３から１５員の複素環（好ましくは、（４）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（５）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（６）－Ｏ－Ｒ１７、（７）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｒ１８、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（９）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０又は（１１）５から１０員のヘテロアリール）から選択され、
ここで、Ｒ５の（１）、（２）及び（７）の各々は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ５の（１０）～（１３）の各々は、１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよく、
Ｒ２４は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（６）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、（７）３から１０員の複素環、又は（８）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（３から１０員の複素環）（好ましくは（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（７）３から１０員の複素環又は（８）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（３から１０員の複素環）、より好ましくは（７）３から１０員の複素環）から選択され、ここで、Ｒ２４の（４）～（５）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）シアノから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ２４の（６）～（８）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、各々独立して、（１）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（３）６から１５員のアリール、（４）６から１０員のヘテロアリール、（５）Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル又は（６）３から１０員の複素環から選択され、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９又はＲ２０の（１）及び（２）の各々は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９又はＲ２０の（３）～（６）の各々は、１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよく、
Ｒ２５は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（６）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、（７）３から１０員の複素環、又は（８）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（３から１０員の複素環）（好ましくは、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル又は（５）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、より好ましくは、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（４）ハロゲン、－ＯＨ及びシアノで選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいメチル、又は（５）ハロゲン、－ＯＨ及びシアノから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいメトキシ）から選択され、ここで、Ｒ２５の（４）～（５）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）シアノから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ２５の（６）～（８）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよい、
［２］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0014】
［３－２］ Ｒ５は、（１）シアノ、（２）－ＮＨ２、（３）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（４）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（５）－Ｏ－Ｒ１７、（６）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｒ１８、（７）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０、（９）６から１５員のアリール、（１０）５から１５員のヘテロアリール、（１１）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル及び（１２）３から１５員の複素環から選択され、
ここで、Ｒ５の（６）は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ５の（９）～（１２）の各々は、１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよく、
その他の記号は［１］に定義される通りである、
［２］に記載の化合物。
ここで、Ｒ５の（６）は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ５の（９）～（１２）の各々は、１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよく、
その他の記号は［１］に定義される通りである、
［２］に記載の化合物。
【0015】
［４］式（Ｉａー１－１）：
式中、
Ｒ１ａは、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、
Ｒ８ａは、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（４）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、
Ｒ５ａは、（１）シアノ、（２）－ＮＨ２、（３）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（４）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（５）－Ｏ－Ｒ１７、（６）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｒ１８、（７）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０、（９）６から１５員のアリール、（１０）５から１５員のヘテロアリール、（１１）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル及び（１２）３から１５員の複素環から選択され、
ここで、Ｒ５の（６）は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ５の（９）～（１２）の各々は、１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよく、
その他の記号は［１］に定義される通りである、
の化合物である、［３－２］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化4】
Ｒ１ａは、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（３）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、
Ｒ８ａは、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、及び（４）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択され、
Ｒ５ａは、（１）シアノ、（２）－ＮＨ２、（３）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（４）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（５）－Ｏ－Ｒ１７、（６）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｒ１８、（７）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０、（９）６から１５員のアリール、（１０）５から１５員のヘテロアリール、（１１）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル及び（１２）３から１５員の複素環から選択され、
ここで、Ｒ５の（６）は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ５の（９）～（１２）の各々は、１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよく、
その他の記号は［１］に定義される通りである、
の化合物である、［３－２］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0016】
［５］Ｒ５ａは、（１）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）、（２）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）、（３）ハロゲン、シアノ及び－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）、（４）ハロゲン、シアノ及び－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）、（５）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（３から１５員の複素環）、（６）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）、（７）－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）及び（９）５から１５員のヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｒ５ａの（１）、（２）及び（５）～（９）の各々は、１から５個のＲ５１で任意に置換されていてもよく、
複数のＲ５１は、互いに同じであっても異なっていてもよく、
Ｒ５１は独立して、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）－ＯＨ、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（６）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（３から１５員の複素環）、（７）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル及び（８）３から１５員の複素環から選択され、ここで、Ｒ５１の（４）～（８）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよい、
［４］に記載の化合物。
ここで、Ｒ５ａの（１）、（２）及び（５）～（９）の各々は、１から５個のＲ５１で任意に置換されていてもよく、
複数のＲ５１は、互いに同じであっても異なっていてもよく、
Ｒ５１は独立して、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）－ＯＨ、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（６）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（３から１５員の複素環）、（７）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル及び（８）３から１５員の複素環から選択され、ここで、Ｒ５１の（４）～（８）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよい、
［４］に記載の化合物。
【0017】
［６］式（Ｉａー１－２）：
式中、全ての記号は［１］又は［４］に定義される通りである、
の化合物である、［３］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化5】
の化合物である、［３］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0018】
［７］Ｒ５ａは、（１）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）、（２）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）、（３）ハロゲン、シアノ及び－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）、（４）ハロゲン、シアノ及び－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）、（５）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（３から１５員の複素環）、（６）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）、（７）－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）及び（９）５から１５員のヘテロアリールから選択され、
ここで、Ｒ５ａの（１）、（２）及び（５）～（９）の各々は、１から５個のＲ５１で任意に置換されていてもよく、
複数のＲ５１は、互いに同じであっても異なっていてもよく、
Ｒ５１は独立して、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）－ＯＨ、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（６）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（３から１５員の複素環）、（７）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル及び（８）３から１５員の複素環から選択され、
ここで、Ｒ５１の（４）～（８）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよい、
［６］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
ここで、Ｒ５ａの（１）、（２）及び（５）～（９）の各々は、１から５個のＲ５１で任意に置換されていてもよく、
複数のＲ５１は、互いに同じであっても異なっていてもよく、
Ｒ５１は独立して、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）－ＯＨ、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（６）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（３から１５員の複素環）、（７）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル及び（８）３から１５員の複素環から選択され、
ここで、Ｒ５１の（４）～（８）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよい、
［６］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0019】
［８］Ｒが、１から５個のＲ１４で置換されていてもよいフェニルである、［２］から［７］のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0020】
［９］式（Ｉｂ）：
式中、全ての記号は［１］に定義される通りである、
の化合物である、［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化6】
の化合物である、［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0021】
［１０］ Ｗは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ７及び（３）Ｎから選択され、
Ｚは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ８及び（３）Ｎから選択され、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、（１）シアノ、（２）ハロゲン、又は（３）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは（１）ハロゲン又は（２）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、より好ましくは（１）ハロゲン又は（２）メチル）から選択され、
Ｒは、（１）１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよい６から１０員のアリール、又は、（２）１か３個のＲ１４で任意に置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリールであり（好ましくは、１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよい６から１０員のアリール、より好ましくは、各々が１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよいフェニル又はピリジンであり、最も好ましくは、１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよいフェニルである）から選択され、
ここで、複数のＲ１４は、互いに同じであっても異なっていてもよく、
Ｒ１４は、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、又は、（４）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルコキシ（より好ましくは、（１）ハロゲン、（３）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、又は（４）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルコキシ、最も好ましくは、（１）ハロゲン又は（３）１から３個のハロゲンで任意に置換されていてもよいメチル）から選択され、
Ｒ１は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（４）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキル又は（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルコキシ（好ましくは（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル又は（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、より好ましくは（１）ハロゲン（２）メチル又は（３）メトキシ）から選択され、
Ｒ２は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキル又は（６）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルコキシ（好ましくは水素）から選択され、
Ｒ３は、（１）水素、及び（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは水素）から選択され、
Ｒ４は、ハロゲンであり、
Ｒ５は、（１）Ｃ１～Ｃ６－アルキル、（２）Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、（３）－ＮＨ２、（４）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（５）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（６）－Ｏ－Ｒ１７、（７）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｒ１８、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（９）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０、（１０）６から１５員のアリール、（１１）５から１５員のヘテロアリール、（１２）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル又は（１３）３から１５員の複素環（好ましくは、（４）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（５）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（６）－Ｏ－Ｒ１７、（７）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｒ１８、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（９）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０又は（１１）５から１０員のヘテロアリール）から選択され、
ここで、Ｒ５の（１）、（２）及び（７）の各々は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ５の（１０）～（１３）の各々は、１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよく、
Ｒ２４は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（６）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、（７）３から１０員の複素環、又は（８）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（３から１０員の複素環）（好ましくは（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（７）３から１０員の複素環又は（８）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（３から１０員の複素環）、より好ましくは（７）３から１０員の複素環）から選択され、ここで、Ｒ２４の（４）～（５）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）シアノから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ２４の（６）～（８）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、各々独立して、（１）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（３）６から１５員のアリール、（４）６から１０員のヘテロアリール、（５）Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル又は（６）３から１０員の複素環から選択され、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９又はＲ２０の（１）及び（２）の各々は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９又はＲ２０の（３）～（６）の各々は、１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよく、
Ｒ２５は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（６）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、（７）３から１０員の複素環、又は（８）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（３から１０員の複素環）（好ましくは、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル又は（５）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、より好ましくは、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（４）ハロゲン、－ＯＨ及びシアノで選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいメチル、又は（５）ハロゲン、－ＯＨ及びシアノから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいメトキシ）から選択され、ここで、Ｒ２５の（４）～（５）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）シアノから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ２５の（６）～（８）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよい、
［９］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｚは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ８及び（３）Ｎから選択され、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、（１）シアノ、（２）ハロゲン、又は（３）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは（１）ハロゲン又は（２）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、より好ましくは（１）ハロゲン又は（２）メチル）から選択され、
Ｒは、（１）１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよい６から１０員のアリール、又は、（２）１か３個のＲ１４で任意に置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリールであり（好ましくは、１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよい６から１０員のアリール、より好ましくは、各々が１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよいフェニル又はピリジンであり、最も好ましくは、１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよいフェニルである）から選択され、
ここで、複数のＲ１４は、互いに同じであっても異なっていてもよく、
Ｒ１４は、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、又は、（４）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルコキシ（より好ましくは、（１）ハロゲン、（３）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、又は（４）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルコキシ、最も好ましくは、（１）ハロゲン又は（３）１から３個のハロゲンで任意に置換されていてもよいメチル）から選択され、
Ｒ１は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（４）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキル又は（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルコキシ（好ましくは（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル又は（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、より好ましくは（１）ハロゲン（２）メチル又は（３）メトキシ）から選択され、
Ｒ２は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキル又は（６）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルコキシ（好ましくは水素）から選択され、
Ｒ３は、（１）水素、及び（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは水素）から選択され、
Ｒ４は、ハロゲンであり、
Ｒ５は、（１）Ｃ１～Ｃ６－アルキル、（２）Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、（３）－ＮＨ２、（４）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（５）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（６）－Ｏ－Ｒ１７、（７）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｒ１８、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（９）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０、（１０）６から１５員のアリール、（１１）５から１５員のヘテロアリール、（１２）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル又は（１３）３から１５員の複素環（好ましくは、（４）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（５）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（６）－Ｏ－Ｒ１７、（７）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｒ１８、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（９）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０又は（１１）５から１０員のヘテロアリール）から選択され、
ここで、Ｒ５の（１）、（２）及び（７）の各々は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ５の（１０）～（１３）の各々は、１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよく、
Ｒ２４は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（６）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、（７）３から１０員の複素環、又は（８）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（３から１０員の複素環）（好ましくは（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（７）３から１０員の複素環又は（８）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（３から１０員の複素環）、より好ましくは（７）３から１０員の複素環）から選択され、ここで、Ｒ２４の（４）～（５）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）シアノから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ２４の（６）～（８）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、各々独立して、（１）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（３）６から１５員のアリール、（４）６から１０員のヘテロアリール、（５）Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル又は（６）３から１０員の複素環から選択され、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９又はＲ２０の（１）及び（２）の各々は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９又はＲ２０の（３）～（６）の各々は、１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよく、
Ｒ２５は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（６）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、（７）３から１０員の複素環、又は（８）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（３から１０員の複素環）（好ましくは、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル又は（５）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、より好ましくは、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（４）ハロゲン、－ＯＨ及びシアノで選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいメチル、又は（５）ハロゲン、－ＯＨ及びシアノから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいメトキシ）から選択され、ここで、Ｒ２５の（４）～（５）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）シアノから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ２５の（６）～（８）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよい、
［９］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0022】
［１１］ Ｒは、１から５個のＲ１４で任意に置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ４は、ハロゲンであり、
Ｒ５は、（１）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（３）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（４）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（５）－Ｏ－Ｒ１７、（６）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｒ１８、（７）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０、（９）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（ＣＲ２１Ｒ２２）ｐ－Ｒ２３、（１０）６から１５員のアリール、（１１）５から１５員のヘテロアリール、（１２）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル及び（１３）３から１５員の複素環から選択され、
ここで、Ｒ５の（１）、（２）、（６）及び（９）の各々は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ５の（１０）～（１３）の各々は、１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよく、
その他の記号は［１］に定義される通りである、
［１０］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ４は、ハロゲンであり、
Ｒ５は、（１）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（３）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（４）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（５）－Ｏ－Ｒ１７、（６）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｒ１８、（７）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０、（９）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（ＣＲ２１Ｒ２２）ｐ－Ｒ２３、（１０）６から１５員のアリール、（１１）５から１５員のヘテロアリール、（１２）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル及び（１３）３から１５員の複素環から選択され、
ここで、Ｒ５の（１）、（２）、（６）及び（９）の各々は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ５の（１０）～（１３）の各々は、１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよく、
その他の記号は［１］に定義される通りである、
［１０］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0023】
［１１－１］ Ｒ５は、（１）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５及び（２）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６から選択され、
その他の記号は［１］に定義される通りである、
［１１］に記載の化合物。
その他の記号は［１］に定義される通りである、
［１１］に記載の化合物。
【0024】
［１２］ 式（Ｉｃ）：
式中、Ｒｉｎｇ Ｂは、（１）６から１５員のアリール及び（２）５から１５員のヘテロアリールから選択され、
その他の記号は［１］に定義される通りである。
［１３］ ［１２］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｗは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ７及び（３）Ｎから選択され、
Ｚは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ８及び（３）Ｎから選択され、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、（１）シアノ、（２）ハロゲン、又は（３）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは（１）ハロゲン又は（２）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、より好ましくは（１）ハロゲン又は（２）メチル）から選択され、
Ｒは、（１）１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよい６から１０員のアリール、又は、（２）１か３個のＲ１４で任意に置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリールであり（好ましくは、１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよい６から１０員のアリール、より好ましくは、各々が１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよいフェニル又はピリジンであり、最も好ましくは、１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよいフェニルである）から選択され、
ここで、複数のＲ１４は、互いに同じであっても異なっていてもよく、
Ｒ１４は、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、又は、（４）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルコキシ（より好ましくは、（１）ハロゲン、（３）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、又は（４）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルコキシ、最も好ましくは、（１）ハロゲン又は（３）１から３個のハロゲンで任意に置換されていてもよいメチル）から選択され、
Ｒ１は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（４）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキル又は（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルコキシ（好ましくは（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル又は（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、より好ましくは（１）ハロゲン（２）メチル又は（３）メトキシ）から選択され、
Ｒ２は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキル又は（６）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルコキシ（好ましくは水素）から選択され、
Ｒ３は、（１）水素、及び（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは水素）から選択され、
Ｒ４は、ハロゲンであり、
Ｒ５は、（１）Ｃ１～Ｃ６－アルキル、（２）Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、（３）－ＮＨ２、（４）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（５）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（６）－Ｏ－Ｒ１７、（７）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｒ１８、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（９）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０、（１０）６から１５員のアリール、（１１）５から１５員のヘテロアリール、（１２）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル又は（１３）３から１５員の複素環（好ましくは、（４）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（５）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（６）－Ｏ－Ｒ１７、（７）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｒ１８、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（９）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０又は（１１）５から１０員のヘテロアリール）から選択され、
ここで、Ｒ５の（１）、（２）及び（７）の各々は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ５の（１０）～（１３）の各々は、１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよく、
Ｒ２４は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（６）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、（７）３から１０員の複素環、又は（８）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（３から１０員の複素環）（好ましくは（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（７）３から１０員の複素環又は（８）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（３から１０員の複素環）、より好ましくは（７）３から１０員の複素環）から選択され、ここで、Ｒ２４の（４）～（５）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）シアノから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ２４の（６）～（８）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、各々独立して、（１）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（３）６から１５員のアリール、（４）６から１０員のヘテロアリール、（５）Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル又は（６）３から１０員の複素環から選択され、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９又はＲ２０の（１）及び（２）の各々は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９又はＲ２０の（３）～（６）の各々は、１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよく、
Ｒ２５は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（６）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、（７）３から１０員の複素環、又は（８）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（３から１０員の複素環）（好ましくは、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル又は（５）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、より好ましくは、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（４）ハロゲン、－ＯＨ及びシアノで選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいメチル、又は（５）ハロゲン、－ＯＨ及びシアノから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいメトキシ）から選択され、ここで、Ｒ２５の（４）～（５）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）シアノから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ２５の（６）～（８）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよい、
の化合物である、［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化7】
その他の記号は［１］に定義される通りである。
［１３］ ［１２］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｗは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ７及び（３）Ｎから選択され、
Ｚは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ８及び（３）Ｎから選択され、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、（１）シアノ、（２）ハロゲン、又は（３）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは（１）ハロゲン又は（２）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、より好ましくは（１）ハロゲン又は（２）メチル）から選択され、
Ｒは、（１）１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよい６から１０員のアリール、又は、（２）１か３個のＲ１４で任意に置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリールであり（好ましくは、１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよい６から１０員のアリール、より好ましくは、各々が１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよいフェニル又はピリジンであり、最も好ましくは、１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよいフェニルである）から選択され、
ここで、複数のＲ１４は、互いに同じであっても異なっていてもよく、
Ｒ１４は、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、又は、（４）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルコキシ（より好ましくは、（１）ハロゲン、（３）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、又は（４）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルコキシ、最も好ましくは、（１）ハロゲン又は（３）１から３個のハロゲンで任意に置換されていてもよいメチル）から選択され、
Ｒ１は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（４）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキル又は（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルコキシ（好ましくは（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル又は（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、より好ましくは（１）ハロゲン（２）メチル又は（３）メトキシ）から選択され、
Ｒ２は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキル又は（６）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルコキシ（好ましくは水素）から選択され、
Ｒ３は、（１）水素、及び（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは水素）から選択され、
Ｒ４は、ハロゲンであり、
Ｒ５は、（１）Ｃ１～Ｃ６－アルキル、（２）Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、（３）－ＮＨ２、（４）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（５）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（６）－Ｏ－Ｒ１７、（７）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｒ１８、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（９）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０、（１０）６から１５員のアリール、（１１）５から１５員のヘテロアリール、（１２）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル又は（１３）３から１５員の複素環（好ましくは、（４）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（５）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（６）－Ｏ－Ｒ１７、（７）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｒ１８、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（９）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０又は（１１）５から１０員のヘテロアリール）から選択され、
ここで、Ｒ５の（１）、（２）及び（７）の各々は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ５の（１０）～（１３）の各々は、１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよく、
Ｒ２４は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（６）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、（７）３から１０員の複素環、又は（８）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（３から１０員の複素環）（好ましくは（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（７）３から１０員の複素環又は（８）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（３から１０員の複素環）、より好ましくは（７）３から１０員の複素環）から選択され、ここで、Ｒ２４の（４）～（５）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）シアノから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ２４の（６）～（８）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、各々独立して、（１）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（３）６から１５員のアリール、（４）６から１０員のヘテロアリール、（５）Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル又は（６）３から１０員の複素環から選択され、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９又はＲ２０の（１）及び（２）の各々は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９又はＲ２０の（３）～（６）の各々は、１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよく、
Ｒ２５は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（６）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、（７）３から１０員の複素環、又は（８）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（３から１０員の複素環）（好ましくは、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル又は（５）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、より好ましくは、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（４）ハロゲン、－ＯＨ及びシアノで選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいメチル、又は（５）ハロゲン、－ＯＨ及びシアノから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいメトキシ）から選択され、ここで、Ｒ２５の（４）～（５）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）シアノから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ２５の（６）～（８）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよい、
の化合物である、［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0025】
［１４］ Ｒｉｎｇ Ｂは、
から選択され、式中、右矢印は６員環との結合位置であり、左矢印はＲとの連結位置であり、
Ｒは、１から５個のＲ１４で任意に置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ４は、ハロゲンであり、
Ｒ５は、（１）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（３）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（４）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（５）－Ｏ－Ｒ１７、（６）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｒ１８、（７）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０、（９）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（ＣＲ２１Ｒ２２）ｐ－Ｒ２３、（１０）６から１５員のアリール、（１１）５から１５員のヘテロアリール、（１２）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル及び（１３）３から１５員の複素環から選択され、
ここで、Ｒ５の（１）、（２）、（６）及び（９）の各々は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ５の（１０）～（１３）の各々は、１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよく、
その他の記号は［１］に定義される通りである、
［１３］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化8】
Ｒは、１から５個のＲ１４で任意に置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ４は、ハロゲンであり、
Ｒ５は、（１）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（３）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（４）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（５）－Ｏ－Ｒ１７、（６）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｒ１８、（７）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０、（９）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（ＣＲ２１Ｒ２２）ｐ－Ｒ２３、（１０）６から１５員のアリール、（１１）５から１５員のヘテロアリール、（１２）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル及び（１３）３から１５員の複素環から選択され、
ここで、Ｒ５の（１）、（２）、（６）及び（９）の各々は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ５の（１０）～（１３）の各々は、１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよく、
その他の記号は［１］に定義される通りである、
［１３］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0026】
［１５］ Ｒｉｎｇ Ｂは、
Ｒ５は、（１）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５及び（２）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６から選択され、
その他の記号は［１］に定義される通りである、
［１４］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化9】
その他の記号は［１］に定義される通りである、
［１４］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0027】
［１６］ 前記化合物が、
（１）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
（２）２－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－［［（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
（３）２－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－［（２－メチルシクロプロパンカルボニル）アミノ］ベンズアミド、
（４）２－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－２－ピリジル］－５－［［（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
（５）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
（６）２－クロロ－５－［（１－フルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］－Ｎ－［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（７）２－クロロ－５－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－Ｎ－［３－フルオロ－５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－２－ピリジル］ベンズアミド、
（８）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
（９）２－クロロ－５－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（１０）Ｎ－［４－クロロ－３－［［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］－１，４－ジオキサン－２－カルボキサミド、
（１１）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［６－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－２，４－ジメチル－３－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
（１２）Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］オキセタン－２－カルボキサミド、
（１３）Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］－１，４－ジオキサン－２－カルボキサミド、
（１４）Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］－１，４－ジオキサン－２－カルボキサミド、
（１５）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［３－メチル－５－［２－（２－ピリジル）エチニル］－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
（１６）２－クロロ－５－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（１７）４－クロロ－Ｎ１－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）－Ｎ３－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンゼン－１，３－ジカルボキサミド、
（１８）２－クロロ－Ｎ－［５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－アゼチジン－１－カルボニル）ベンズアミド、
（１９）２－クロロ－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－（５－テトラヒドロフラン－３－イル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ベンズアミド
（２０）２－クロロ－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－（テトラヒドロピラン－４－イルメトキシ）ベンズアミド、
（２１）２－クロロ－５－［［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（２２）２－クロロ－５－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（２３）２－クロロ－５－［［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（２４）２－クロロ－５－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（２５）ｔｅｒｔ－ブチル （３－（（４－（ベンジルオキシ）－２－メチルフェニル）カルバモイル）－４－クロロフェニル）カルバメート、
（２６）ｔｅｒｔ－ブチル （４－クロロ－３－（（２－メチル－４－（フェノキシメチル）フェニル）カルバモイル）フェニル）カルバメート、
又はその薬学的に許容される塩である、
［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
（２）２－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－［［（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
（３）２－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－［（２－メチルシクロプロパンカルボニル）アミノ］ベンズアミド、
（４）２－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－２－ピリジル］－５－［［（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
（５）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
（６）２－クロロ－５－［（１－フルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］－Ｎ－［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（７）２－クロロ－５－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－Ｎ－［３－フルオロ－５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－２－ピリジル］ベンズアミド、
（８）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
（９）２－クロロ－５－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（１０）Ｎ－［４－クロロ－３－［［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］－１，４－ジオキサン－２－カルボキサミド、
（１１）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［６－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－２，４－ジメチル－３－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
（１２）Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］オキセタン－２－カルボキサミド、
（１３）Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］－１，４－ジオキサン－２－カルボキサミド、
（１４）Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］－１，４－ジオキサン－２－カルボキサミド、
（１５）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［３－メチル－５－［２－（２－ピリジル）エチニル］－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
（１６）２－クロロ－５－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（１７）４－クロロ－Ｎ１－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）－Ｎ３－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンゼン－１，３－ジカルボキサミド、
（１８）２－クロロ－Ｎ－［５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－アゼチジン－１－カルボニル）ベンズアミド、
（１９）２－クロロ－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－（５－テトラヒドロフラン－３－イル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ベンズアミド
（２０）２－クロロ－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－（テトラヒドロピラン－４－イルメトキシ）ベンズアミド、
（２１）２－クロロ－５－［［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（２２）２－クロロ－５－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（２３）２－クロロ－５－［［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（２４）２－クロロ－５－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（２５）ｔｅｒｔ－ブチル （３－（（４－（ベンジルオキシ）－２－メチルフェニル）カルバモイル）－４－クロロフェニル）カルバメート、
（２６）ｔｅｒｔ－ブチル （４－クロロ－３－（（２－メチル－４－（フェノキシメチル）フェニル）カルバモイル）フェニル）カルバメート、
又はその薬学的に許容される塩である、
［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0028】
［１７］ 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【0029】
［１８］ ＴＲＥＫ１阻害剤、ＴＲＥＫ２阻害剤、又はＴＲＥＫ１阻害剤／ＴＲＥＫ２阻害剤の両方である、［１７］に記載の医薬組成物。
【0030】
［１９］ ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する障害の予防及び／又は治療剤である、［１８］に記載の医薬組成物。
【0031】
［２０］ ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が治療上の利益をもたらす前記ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する障害が神経障害及び／又は精神障害である、［１９］に記載の医薬組成物。
【0032】
［２１］ 前記神経障害及び／又は精神障害が、うつ病、統合失調症、不安障害、双極性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、２２ｑ１１．２欠失症候群、神経因性疼痛又は脳梗塞から選択される、［２０］に記載の医薬組成物。
【0033】
［２２］ 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、定型抗精神病薬及び非定型抗精神病薬から選択される少なくとも１つを含む医薬。
【0034】
［２３］ ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する障害を治療及び／又は予防するための方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の［１］から［１０］のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む方法。
【0035】
［２４］ ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する障害が、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する神経障害及び／又は精神障害である、［２３］に記載の方法。
【0036】
［２５］ 哺乳動物においてＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が治療上の利益をもたらす前記ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する神経障害及び／又は精神障害が、うつ病、統合失調症、不安障害、双極性うつ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、神経因性疼痛又は脳梗塞から選択される、［２４］に記載の方法。
【0037】
［２６］ ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、ＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する神経障害及び／又は精神障害の予防及び／又は治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0038】
［２７］ ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する神経障害及び／又は精神障害に対する予防薬及び／又は治療薬を製造するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【0039】
［２８］ ［１］から［１６］のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに、（ａ）ＴＲＥＫ１チャネル活性を低下させることが知られている少なくとも１つの薬剤、（ｂ）ＴＲＥＫ２チャネル活性を低下させることが知られている少なくとも１つの薬剤、（ｃ）ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすＴＲＥＫチャネル機能障害に関連する障害を予防及び／又は治療することが知られている少なくとも１つの薬剤、（ｄ）ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ機能障害に関連する障害を予防及び／又は治療するための説明書、及び（ｅ）認知行動療法に関連して本化合物を投与するための説明書、のうちの１つ以上を含むキット。
【0040】
本明細書では、ＴＲＥＫ（ＴＷＩＫ関連Ｋ＋チャネル）－サブタイプ１及び２（ＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２）の阻害剤、その作製方法、それを含む医薬組成物、並びに、それを使用してＴＲＥＫチャネル機能障害に関連する神経学的、精神医学的障害、炎症性障害、呼吸器障害、腎臓障害及び心血管障害を予防及び／又は治療する方法が開示される。本化合物には、限定するものではないが、
（１）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
（２）２－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－［［（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
（３）２－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－［（２－メチルシクロプロパンカルボニル）アミノ］ベンズアミド、
（４）２－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－２－ピリジル］－５－［［（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
（５）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
（６）２－クロロ－５－［（１－フルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］－Ｎ－［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（７）２－クロロ－５－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－Ｎ－［３－フルオロ－５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－２－ピリジル］ベンズアミド、
（８）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
（９）２－クロロ－５－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（１０）Ｎ－［４－クロロ－３－［［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］－１，４－ジオキサン－２－カルボキサミド、
（１１）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［６－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－２，４－ジメチル－３－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
（１２）Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］オキセタン－２－カルボキサミド、
（１３）Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］－１，４－ジオキサン－２－カルボキサミド、
（１４）Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］－１，４－ジオキサン－２－カルボキサミド、
（１５）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［３－メチル－５－［２－（２－ピリジル）エチニル］－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
（１６）２－クロロ－５－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（１７）４－クロロ－Ｎ１－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）－Ｎ３－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンゼン－１，３－ジカルボキサミド、
（１８）２－クロロ－Ｎ－［５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－アゼチジン－１－カルボニル）ベンズアミド、
（１９）２－クロロ－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－（５－テトラヒドロフラン－３－イル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ベンズアミド、
（２０）２－クロロ－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－（テトラヒドロピラン－４－イルメトキシ）ベンズアミド、
（２１）２－クロロ－５－［［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（２２）２－クロロ－５－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（２３）２－クロロ－５－［［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（２４）２－クロロ－５－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（２５）ｔｅｒｔ－ブチル （３－（（４－（ベンジルオキシ）－２－メチルフェニル）カルバモイル）－４－クロロフェニル）カルバメート、
（２６）ｔｅｒｔ－ブチル （４－クロロ－３－（（２－メチル－４－（フェノキシメチル）フェニル）カルバモイル）フェニル）カルバメート、
又はその薬学的に許容される塩が含まれる。
（１）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
（２）２－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－［［（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
（３）２－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－［（２－メチルシクロプロパンカルボニル）アミノ］ベンズアミド、
（４）２－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－２－ピリジル］－５－［［（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
（５）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
（６）２－クロロ－５－［（１－フルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］－Ｎ－［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（７）２－クロロ－５－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－Ｎ－［３－フルオロ－５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－２－ピリジル］ベンズアミド、
（８）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
（９）２－クロロ－５－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（１０）Ｎ－［４－クロロ－３－［［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］－１，４－ジオキサン－２－カルボキサミド、
（１１）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［６－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－２，４－ジメチル－３－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
（１２）Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］オキセタン－２－カルボキサミド、
（１３）Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］－１，４－ジオキサン－２－カルボキサミド、
（１４）Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］－１，４－ジオキサン－２－カルボキサミド、
（１５）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［３－メチル－５－［２－（２－ピリジル）エチニル］－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
（１６）２－クロロ－５－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（１７）４－クロロ－Ｎ１－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）－Ｎ３－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンゼン－１，３－ジカルボキサミド、
（１８）２－クロロ－Ｎ－［５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－アゼチジン－１－カルボニル）ベンズアミド、
（１９）２－クロロ－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－（５－テトラヒドロフラン－３－イル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ベンズアミド、
（２０）２－クロロ－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－（テトラヒドロピラン－４－イルメトキシ）ベンズアミド、
（２１）２－クロロ－５－［［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（２２）２－クロロ－５－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（２３）２－クロロ－５－［［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（２４）２－クロロ－５－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（２５）ｔｅｒｔ－ブチル （３－（（４－（ベンジルオキシ）－２－メチルフェニル）カルバモイル）－４－クロロフェニル）カルバメート、
（２６）ｔｅｒｔ－ブチル （４－クロロ－３－（（２－メチル－４－（フェノキシメチル）フェニル）カルバモイル）フェニル）カルバメート、
又はその薬学的に許容される塩が含まれる。
【0041】
定義
【0042】
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合には、定義を含む本文書が優先される。好ましい方法及び材料を以下に記載するが、本明細書に記載の方法及び材料と類似又は同等の方法及び材料を本発明の実施又は試験に使用することができる。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。本明細書に開示される材料、方法、及び例は、例示にすぎず、限定することを意図するものではない。
【0043】
本明細書で使用される「包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ（ｓ））」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「できる（ｃａｎ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎ（ｓ））」という用語、及びそれらの変形は、追加の行為又は構造の可能性を排除しないオープンエンドの移行句、用語、又は単語であることを意図している。単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の言及を含む。本開示はまた、明示的に記載されているか否かにかかわらず、本明細書に提示される実施形態又は要素を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｏｆ）」、及び「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」他の実施形態をも企図する。
【0044】
量に関連して使用される修飾語「約」は、記載された値を含み、文脈によって指示される意味を有する（例えば、それは、少なくとも、特定の量の測定に関連する誤差の程度を含む）。「約」という修飾語はまた、２つの終点の絶対値によって定義される範囲を開示していると見なされるべきである。例えば、「約２から約４」という表現は、「２から４」の範囲をも開示する。「約」という用語は、示された数の±１０％を指し得る。例えば、「約１０％」は９％から１１％の範囲を示し得、「約１」は０．９～１．１を意味し得る。「約」の他の意味は、その文脈、例えば、四捨五入から明らかとなり得、例えば「約１」は、０．５から１．４をも意味し得る。
【0045】
特定の官能基及び化学用語の定義を以下により詳細に説明する。本開示では、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈＥｄ．内側カバーに従って同定され、特定の官能基は、一般に、そこに記載されるように定義される。さらに、有機化学の一般原理、並びに特定の官能性部分及び反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７、に記載されており、その各々の全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【0046】
場合によって、ヒドロカルビル置換基（例えば、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキレン、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルカン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル又はチオアルキル）中の炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ～Ｃｙ－」によって示され、ここで、ｘは置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは置換基中の炭素原子の最大数である。したがって、例えば、「Ｃ１～Ｃ３－アルキル」は、１から３個の炭素原子を含むアルキル置換基を指し、「Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ」は、１から１０個の炭素原子を含むアルコキシ置換基を指し、「Ｃ２～Ｃ１０－アルケニル」は、２から１０個の炭素原子を含むアルケニル置換基を指し、「Ｃ２～Ｃ４－アルケニレン」は、２から４個の炭素原子を含むアルケニレン置換基を指し、「Ｃ２～Ｃ１０－アルキニル」は、２から１０個の炭素原子を含むアルキニル置換基を指し、「Ｃ２～Ｃ１０－アルキレン」は、２から１０個の炭素原子を含むアルキレン置換基を指し、「Ｃ２～Ｃ４－アルキニレン」は、２から４個の炭素原子を含むアルキニレン置換基を指し、「Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル」は、３から１０個の炭素原子を含むシクロアルキル置換基を指し、「Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルカン」は、３から１０個の炭素原子を含むシクロアルカンを指し、「Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキル」は、１から１０個の炭素原子を含むハロアルキル置換基を指し、「Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルコキシ」は、１から１０個の炭素原子を含むハロアルコキシ置換基を指し、「Ｃ２～Ｃ１０－ヘテロアルキル」は、２から１０個の炭素原子を含むヘテロアルキル置換基を指し、又は「Ｃ１～Ｃ１０－チオアルキル」は、２から１０個の炭素原子を含むチオアルキル置換基を指す。
【0047】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１から１０個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素鎖を意味する。「低級アルキル」又は「Ｃ１～Ｃ６－アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素を意味する。「Ｃ１～Ｃ４－アルキル」という用語は、１から４個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、３－メチルヘキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルペンチル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル及びｎ－デシルが挙げられるが、これらに限定されない。
Ｒ７のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。Ｒ７のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキルはメチルである。
Ｒ７の置換基のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ８のＣ１～Ｃ１０アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。Ｒ８のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキルはメチルである。
Ｒ８の置換基のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ９のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１０のＣ１～Ｃ１０アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１１のＣ１～Ｃ１０アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｑの置換基のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１０１のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１０２のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１０３のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１０４のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１０５のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１０６のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１０７のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１０８のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１０９のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１１０のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１１１のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１１２のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１２のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１３のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１４のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。Ｒ１のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキルはメチルである。
Ｒ２のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ３のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。Ｒ４のＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。Ｒ４のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキルは、メチルである。
Ｒ４のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキル中の置換基のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ４１のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ４２のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ４３のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ４４のＣ１～Ｃ１０アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ４５のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ４６のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ４７のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ４８のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ５のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ６－アルキルが好ましい。Ｒ５のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキルは、Ｃ１～Ｃ４－アルキルである。
Ｒ１５のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。Ｒ１５のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキルは、ｔｅｒｔ－ブチルである。
Ｒ１６のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。Ｒ１６のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキルは、ｔｅｒｔ－ブチルである。
Ｒ１７のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１８のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１９のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２０のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２１のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２２のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２３の置換基のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２０１のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２０２のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２０３のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２０４のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２０５のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２０６のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２０７のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２０８のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２０９のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２１０のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２１１のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２１２のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２４のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２４の置換基のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２５のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２５の置換基のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。Ｒ２５の最も好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキルは、メチルである。
Ｒ２６のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２７のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１ａのＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。Ｒ１ａのより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキルはメチルである。
Ｒ８ａのＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。Ｒ８ａのより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキルはメチルである。
Ｒ５ａの置換基のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ５ａの－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ５ａの－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ５ａの－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ５１のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ５１の置換基のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１ａのＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。Ｒ１ａのより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキルはメチルである。
Ｒ７のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。Ｒ７のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキルはメチルである。
Ｒ７の置換基のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ８のＣ１～Ｃ１０アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。Ｒ８のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキルはメチルである。
Ｒ８の置換基のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ９のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１０のＣ１～Ｃ１０アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１１のＣ１～Ｃ１０アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｑの置換基のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１０１のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１０２のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１０３のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１０４のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１０５のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１０６のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１０７のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１０８のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１０９のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１１０のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１１１のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１１２のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１２のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１３のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１４のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。Ｒ１のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキルはメチルである。
Ｒ２のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ３のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。Ｒ４のＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。Ｒ４のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキルは、メチルである。
Ｒ４のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキル中の置換基のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ４１のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ４２のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ４３のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ４４のＣ１～Ｃ１０アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ４５のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ４６のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ４７のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ４８のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ５のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ６－アルキルが好ましい。Ｒ５のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキルは、Ｃ１～Ｃ４－アルキルである。
Ｒ１５のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。Ｒ１５のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキルは、ｔｅｒｔ－ブチルである。
Ｒ１６のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。Ｒ１６のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキルは、ｔｅｒｔ－ブチルである。
Ｒ１７のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１８のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１９のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２０のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２１のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２２のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２３の置換基のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２０１のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２０２のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２０３のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２０４のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２０５のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２０６のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２０７のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２０８のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２０９のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２１０のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２１１のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２１２のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２４のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２４の置換基のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２５のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２５の置換基のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。Ｒ２５の最も好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキルは、メチルである。
Ｒ２６のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ２７のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１ａのＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。Ｒ１ａのより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキルはメチルである。
Ｒ８ａのＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。Ｒ８ａのより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキルはメチルである。
Ｒ５ａの置換基のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ５ａの－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ５ａの－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ５ａの－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ５１のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ５１の置換基のＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。
Ｒ１ａのＣ１～Ｃ１０－アルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキルが好ましい。Ｒ１ａのより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキルはメチルである。
【0048】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアルキル基を指す。アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【0049】
Ｒ７のＣ１～Ｃ１０－アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。
Ｒ８のＣ１～Ｃ１０－アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。
Ｒ１４のＣ１～Ｃ１０－アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシが好ましい。Ｒ１４のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルコキシはＣ１～Ｃ４－アルコキシである。
Ｒ１のＣ１～Ｃ１０－アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。Ｒ１のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルコキシはメトキシである。
Ｒ２のＣ１～Ｃ１０－アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。
Ｒ１５のＣ１～Ｃ１０－アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。
Ｒ１６のＣ１～Ｃ１０－アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。
Ｒ１７のＣ１～Ｃ１０－アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。
Ｒ１８のＣ１～Ｃ１０－アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。
Ｒ１９のＣ１～Ｃ１０－アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。
Ｒ２０のＣ１～Ｃ１０－アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。
Ｒ２４のＣ１～Ｃ１０－アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。
Ｒ２５のＣ１～Ｃ１０－アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。Ｒ２５の最も好ましいＣ１～Ｃ１０－アルコキシはメトキシである。
Ｒ５１のＣ１～Ｃ１０－アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。
Ｒ１ａのＣ１～Ｃ１０－アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。Ｒ１ａのより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルコキシはメトキシである。
Ｒ８のＣ１～Ｃ１０－アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。
Ｒ１４のＣ１～Ｃ１０－アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシが好ましい。Ｒ１４のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルコキシはＣ１～Ｃ４－アルコキシである。
Ｒ１のＣ１～Ｃ１０－アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。Ｒ１のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルコキシはメトキシである。
Ｒ２のＣ１～Ｃ１０－アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。
Ｒ１５のＣ１～Ｃ１０－アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。
Ｒ１６のＣ１～Ｃ１０－アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。
Ｒ１７のＣ１～Ｃ１０－アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。
Ｒ１８のＣ１～Ｃ１０－アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。
Ｒ１９のＣ１～Ｃ１０－アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。
Ｒ２０のＣ１～Ｃ１０－アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。
Ｒ２４のＣ１～Ｃ１０－アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。
Ｒ２５のＣ１～Ｃ１０－アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。Ｒ２５の最も好ましいＣ１～Ｃ１０－アルコキシはメトキシである。
Ｒ５１のＣ１～Ｃ１０－アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。
Ｒ１ａのＣ１～Ｃ１０－アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシが好ましい。Ｒ１ａのより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルコキシはメトキシである。
【0050】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合及び２から１０個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖を意味する。
【0051】
Ｒ７のＣ２～Ｃ１０－アルケニルとしては、Ｃ２～Ｃ４－アルケニルが好ましい。
Ｒ８のＣ２～Ｃ１０－アルケニルとしては、Ｃ２～Ｃ４－アルケニルが好ましい。
Ｒ１４のＣ２～Ｃ１０－アルケニルとしては、Ｃ２～Ｃ４－アルケニルが好ましい。
Ｒ８のＣ２～Ｃ１０－アルケニルとしては、Ｃ２～Ｃ４－アルケニルが好ましい。
Ｒ１４のＣ２～Ｃ１０－アルケニルとしては、Ｃ２～Ｃ４－アルケニルが好ましい。
【0052】
本明細書で使用される「アルケニレン」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合及び２から１０個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖に由来する二価基を指す。
ＬのＣ２～Ｃ４－アルケニレンとしては、エテニレンが好ましい。
ＬのＣ２～Ｃ４－アルケニレンとしては、エテニレンが好ましい。
【0053】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合及び２から１０個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖を意味する。
Ｒ７のＣ２～Ｃ１０－アルキニルとしては、Ｃ２～Ｃ４－アルキニルが好ましい。
Ｒ８のＣ２～Ｃ１０－アルキニルとしては、Ｃ２～Ｃ４－アルキニルが好ましい。
Ｒ１４のＣ２～Ｃ１０－アルキニルとしては、Ｃ２～Ｃ４－アルキニルが好ましい。
Ｒ７のＣ２～Ｃ１０－アルキニルとしては、Ｃ２～Ｃ４－アルキニルが好ましい。
Ｒ８のＣ２～Ｃ１０－アルキニルとしては、Ｃ２～Ｃ４－アルキニルが好ましい。
Ｒ１４のＣ２～Ｃ１０－アルキニルとしては、Ｃ２～Ｃ４－アルキニルが好ましい。
【0054】
本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアルコキシ基を指す。
【0055】
本明細書で使用される「アルコキシフルオロアルキル」という用語は、本明細書で定義されるフルオロアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアルコキシ基を指す。
【0056】
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、１から１０個の炭素原子、例えば２から５個の炭素原子の直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素から誘導される二価基を指す。アルキレンの代表的な例としては、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、及び－ＣＨ（ＣＨ３）－が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｌの（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｏ－のＣ１～Ｃ１０－アルキレンとしては、－Ｃ１～Ｃ４－アルキレンが好ましい。Ｌの（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｏ－のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキレンは、－ＣＨ２－である。
Ｌの－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－のＣ１～Ｃ１０－アルキレンとしては、－Ｃ１～Ｃ４－アルキレンが好ましい。Ｌの－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキレンは、－ＣＨ２－である。
Ｒ５の－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｒ１８のＣ１～Ｃ１０－アルキレンとしては、－Ｃ１～Ｃ４－アルキレンが好ましい。
Ｒ５の－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（ＣＲ２１Ｒ２２）ｐ－Ｒ２３のＣ１～Ｃ１０－アルキレンとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキレンが好ましい。
Ｒ２４の－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－ＮＲ２６Ｒ２７のＣ１～Ｃ１０－アルキレンとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキレンが好ましい。
Ｒ２５の－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－ＮＲ２６Ｒ２７のＣ１～Ｃ１０－アルキレンとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキレンが好ましい。
Ｒ２４の－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（３から１５員の複素環）のＣ１～Ｃ１０－アルキレンとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキレンが好ましい。
Ｒ２５の－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（３から１５員の複素環）のＣ１～Ｃ１０－アルキレンとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキレンが好ましい。
Ｒ５ａの－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｒ１８のＣ１～Ｃ１０－アルキレンとしては、－Ｃ１～Ｃ４－アルキレンが好ましい。
Ｒ５ａの－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（３から１５員の複素環）のＣ１～Ｃ１０－アルキレンとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキレンが好ましい。
Ｒ５１の－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（３から１５員の複素環）のＣ１～Ｃ１０－アルキレンとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキレンが好ましい。
Ｌの（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｏ－のＣ１～Ｃ１０－アルキレンとしては、－Ｃ１～Ｃ４－アルキレンが好ましい。Ｌの（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｏ－のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキレンは、－ＣＨ２－である。
Ｌの－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－のＣ１～Ｃ１０－アルキレンとしては、－Ｃ１～Ｃ４－アルキレンが好ましい。Ｌの－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－のより好ましいＣ１～Ｃ１０－アルキレンは、－ＣＨ２－である。
Ｒ５の－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｒ１８のＣ１～Ｃ１０－アルキレンとしては、－Ｃ１～Ｃ４－アルキレンが好ましい。
Ｒ５の－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（ＣＲ２１Ｒ２２）ｐ－Ｒ２３のＣ１～Ｃ１０－アルキレンとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキレンが好ましい。
Ｒ２４の－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－ＮＲ２６Ｒ２７のＣ１～Ｃ１０－アルキレンとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキレンが好ましい。
Ｒ２５の－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－ＮＲ２６Ｒ２７のＣ１～Ｃ１０－アルキレンとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキレンが好ましい。
Ｒ２４の－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（３から１５員の複素環）のＣ１～Ｃ１０－アルキレンとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキレンが好ましい。
Ｒ２５の－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（３から１５員の複素環）のＣ１～Ｃ１０－アルキレンとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキレンが好ましい。
Ｒ５ａの－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｒ１８のＣ１～Ｃ１０－アルキレンとしては、－Ｃ１～Ｃ４－アルキレンが好ましい。
Ｒ５ａの－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（３から１５員の複素環）のＣ１～Ｃ１０－アルキレンとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキレンが好ましい。
Ｒ５１の－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（３から１５員の複素環）のＣ１～Ｃ１０－アルキレンとしては、Ｃ１～Ｃ４－アルキレンが好ましい。
【0057】
本明細書で使用される「アルキニレン」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合及び２から１０個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖に由来する二価基を指す。
ＬのＣ２～Ｃ４－アルキニレンとしては、エチニレンが好ましい。
ＬのＣ２～Ｃ４－アルキニレンとしては、エチニレンが好ましい。
【0058】
本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で定義される少なくとも１つのアルキル基が、本明細書で定義されるアミノ基を介して親分子部分に付加されていることを意味する。
【0059】
本明細書で使用される「アミド」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＥ－又は－ＮＲＥＣ（Ｏ）－を意味し、ここでＲＥは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニル、又はヘテロアルキルであり得る。
【0060】
本明細書で使用される「アミノアルキル」という用語は、本明細書で定義される少なくとも１つのアミノ基が、本明細書で定義されるアルキレン基を介して親分子部分に付加されていることを意味する。
【0061】
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、－ＮＲＦＲＧを意味し、ＲＦ及びＲＧは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニル、又はヘテロアルキルであり得る。アミノアルキル基又はアミノが２つの他の部分を一緒に付加する任意の他の部分の場合、アミノは－ＮＲＨ－であり得、ＲＨは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニル又はヘテロアルキルであり得る。
【0062】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、フェニル基、又は二環式縮合環系を指す。二環式縮合環系は、親分子部分に付加され、本明細書で定義されるシクロアルキル基、本明細書で定義されるフェニル基、ヘテロアリール基、又は本明細書で定義される複素環に縮合したフェニル基によって例示される。そのような二環式縮合環系は、１５個以下の原子で構成される。「６から１５員のアリール」という用語は、６から１５個の原子を含む環系を意味する。「６から１０員のアリール」という用語は、６から１０個の原子を含む環系を意味する。アリールの代表的な例としては、インドリル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロキノリニル、２，３－ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン－６－イル、インダゾール－５－イル、及びベンゾ［１，３］ジオキソール－５－イル、ベンゾフラン－５－イルが挙げられるが、これらに限定されない。
Ｌの－（６から１５員のアリール）－としては、６から１０員のアリールが好ましい。
Ｒ７の６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。
Ｒ８の６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。
Ｑの６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。
Ｒの６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。より好ましいＲの６から１５員のアリールは、フェニルである。
Ｒ１４の６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。
Ｒ５の６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。
Ｒ１５の６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。
Ｒ１６の６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。
Ｒ１７の６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。
Ｒ１８の６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。
Ｒ１９の６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。
Ｒ２０の６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。
Ｒ２３の６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。
Ｒ５ａの６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。
Ｒｉｎｇ Ｂの６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。
Ｌの－（６から１５員のアリール）－としては、６から１０員のアリールが好ましい。
Ｒ７の６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。
Ｒ８の６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。
Ｑの６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。
Ｒの６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。より好ましいＲの６から１５員のアリールは、フェニルである。
Ｒ１４の６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。
Ｒ５の６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。
Ｒ１５の６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。
Ｒ１６の６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。
Ｒ１７の６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。
Ｒ１８の６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。
Ｒ１９の６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。
Ｒ２０の６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。
Ｒ２３の６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。
Ｒ５ａの６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。
Ｒｉｎｇ Ｂの６から１５員のアリールとしては、６から１０員のアリールが好ましい。
【0063】
本明細書で使用される「シアノアルキル」という用語は、少なくとも１つの－ＣＮ基が、本明細書で定義されるアルキレン基を介して親分子部分に付加されていることを意味する。
【0064】
本明細書で使用される「シアノフルオロアルキル」という用語は、少なくとも１つの－ＣＮ基が、本明細書で定義されるフルオロアルキル基を介して親分子部分に付加されていることを意味する。
【0065】
本明細書で使用される「シクロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるシクロアルキル基を指す。
【0066】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３から１０個の炭素原子、０個のヘテロ原子及び０個の二重結合を含む単炭素環系又は二炭素環系を指す。シクロアルキルの代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル及びシクロデシルが挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキル」はまた、シクロアルキル基が親分子部分に付加され、本明細書で定義されるアリール基（例えば、フェニル基）、本明細書で定義されるヘテロアリール基、又は本明細書で定義される複素環に縮合している炭素環系を含む。シクロアルキルの代表的な例としては、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾリルも挙げられるが、これに限定されない。二炭素環系は、単炭素環系、スピロシクロアルキル基、又は環の２つの隣接しない原子が１、２、３、４個の炭素原子のアルキレン架橋によって架橋された架橋単炭素環系に融合した単炭素環系である。代表的な二炭素環系の例としては、スピロ［２．２］ペンタニル、スピロ［２．４］ヘプタニル、スピロ［３．５］ノナニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルが挙げられるが、これらに限定されない。
Ｒ７のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ８のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ１０及びＲ１１がそれらが結合している炭素原子と一緒に形成されるＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルが好ましい。
ＱのＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ４のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ５のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ１５のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ１６のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ１７のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ１８のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ１９のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ２０のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ２１及びＲ２２がそれらが結合している炭素原子と一緒に形成されるＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ２３のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ２４のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ２５のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ５ａのＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ５ａの－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ５１のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ７のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ８のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ１０及びＲ１１がそれらが結合している炭素原子と一緒に形成されるＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルが好ましい。
ＱのＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ４のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ５のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ１５のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ１６のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ１７のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ１８のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ１９のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ２０のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ２１及びＲ２２がそれらが結合している炭素原子と一緒に形成されるＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ２３のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ２４のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ２５のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ５ａのＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ５ａの－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルが好ましい。
Ｒ５１のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルとしては、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルが好ましい。
【0067】
本明細書で使用される「シクロアルカン」という用語は、３から１０個の炭素原子、０個のヘテロ原子及び０個の二重結合を含む単炭素環系又は二炭素環系を指す。シクロアルカンの代表的な例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン及びシクロデカンが挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルカン」はまた、シクロアルカン基が親分子部分に付加され、本明細書で定義されるアリール基（例えば、フェニル基）、本明細書で定義されるヘテロアリール基、又は本明細書で定義される複素環に縮合している炭素環系を含む。シクロアルカンの代表的な例としては、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾールも挙げられるが、これに限定されない。二炭素環系は、単炭素環系、スピロシクロアルカン基、又は環の２つの隣接しない原子が１、２、３、４個の炭素原子のアルキレン架橋によって架橋された架橋単炭素環系に融合した単炭素環系である。二炭素環系の代表的な例としては、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［３．５］ノナン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン又はビシクロ［２．２．２］オクタンが挙げられるが、これらに限定されない。
Ｌの－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルカン）－のＣ３～Ｃ１０－シクロアルカンとしては、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルカンが好ましい。
Ｌの－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルカン）－のＣ３～Ｃ１０－シクロアルカンとしては、Ｃ３～Ｃ６－シクロアルカンが好ましい。
【0068】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み、好ましくは環当たり５から１０個の炭素原子を有する非芳香族単環式又は多環式環系を意味する。例示的な単環式シクロアルケニル環としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルが挙げられる。
【0069】
本明細書で使用される「フルオロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５、６、７又は８個の水素原子がフッ素によって置き換えられている、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。フルオロアルキルの代表的な例としては、２－フルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、及び３，３，３－トリフルオロプロピルなどのトリフルオロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0070】
本明細書で使用される「フルオロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義される少なくとも１つのフルオロアルキル基が酸素原子を介して親分子部分に付加されていることを意味する。フルオロアルコキシの代表的な例としては、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及び２，２，２－トリフルオロエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【0071】
本明細書で使用される「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＦを意味する。
【0072】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５、６、７又は８個の水素原子がハロゲンで置き換えられている、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。
Ｒ７の置換基のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ８の置換基のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ９のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ１０のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ１１のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｑの置換基のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ１０１のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ１０２のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ１０３のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ１０４のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ１０５のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ１０６のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ１０７のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ１０８のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ１０９のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ１１０のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ１１１のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ１１２のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ１２のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ１３のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ１のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ４のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ４のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルの置換基のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２１のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２２のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２３の置換基のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２０１のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２０２のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２０３のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２０４のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２０５のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２０６のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２０７のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２０８のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２０９のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２１０のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２１１のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２１２のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２４の置換基のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２５の置換基のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ５１の置換基のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ７の置換基のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ８の置換基のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ９のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ１０のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ１１のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｑの置換基のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ１０１のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ１０２のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ１０３のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ１０４のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ１０５のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ１０６のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ１０７のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ１０８のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ１０９のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ１１０のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ１１１のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ１１２のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ１２のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ１３のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ１のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ４のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ４のＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルの置換基のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２１のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２２のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２３の置換基のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２０１のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２０２のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２０３のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２０４のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２０５のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２０６のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２０７のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２０８のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２０９のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２１０のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２１１のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２１２のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２４の置換基のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２５の置換基のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ５１の置換基のＣ１～Ｃ１０－ハロアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
【0073】
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義される少なくとも１つのハロアルキル基が酸素原子を介して親分子部分に付加されていることを意味する。
Ｒ１のＣ１～Ｃ１０－ハロアルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２のＣ１～Ｃ１０－ハロアルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ１のＣ１～Ｃ１０－ハロアルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
Ｒ２のＣ１～Ｃ１０－ハロアルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルが好ましい。
【0074】
本明細書で使用される「ハロシクロアルキル」という用語は、１個以上の水素原子がハロゲンで置き換えられている、本明細書で定義されるシクロアルキル基を意味する。
【0075】
本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、１個以上の炭素原子がＳ、Ｏ、Ｐ及びＮから選択されるヘテロ原子によって置き換えられている、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。ヘテロアルキルの代表的な例としては、アルキルエーテル、第二級及び第三級のアルキルアミン、アミド、及びアルキルスルフィドが挙げられるが、これらに限定されない。
Ｒ７のＣ２～Ｃ１０－ヘテロアルキルとしては、Ｃ２～Ｃ４－ヘテロアルキルが好ましい。
Ｒ８のＣ２～Ｃ１０－ヘテロアルキルとしては、Ｃ２～Ｃ４－ヘテロアルキルが好ましい。
Ｒ７のＣ２～Ｃ１０－ヘテロアルキルとしては、Ｃ２～Ｃ４－ヘテロアルキルが好ましい。
Ｒ８のＣ２～Ｃ１０－ヘテロアルキルとしては、Ｃ２～Ｃ４－ヘテロアルキルが好ましい。
【0076】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、芳香族単環式環系又は芳香族二環式環系を指す。「５から１５員のヘテロアリール」という用語は、５から１５個の原子を含む環系を意味する。「５から１０員のヘテロアリール」という用語は、５から１０個の原子を含む環系を意味する。「５員のヘテロアリール」という用語は、５個の原子を含む環系を意味する。芳香族単環は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子）を含む５又は６員環である。５員の芳香族単環は２つの二重結合を有し、６員６員の芳香族単環は３つの二重結合を有する。二環式ヘテロアリール基は、親分子部分に付加され、本明細書で定義される単環式シクロアルキル基、本明細書で定義される単環式アリール基、本明細書で定義される単環式ヘテロアリール基、又は本明細書で定義される単環式複素環に縮合した単環式ヘテロアリール環によって例示される。そのような芳香族二環式環系は、１５個以下の原子で構成される。ヘテロアリールの代表的な例としては、インドリル、ピリジニル（ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イルを含む）、ピリミジニル、ピリミジン－５－イル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾール－１，３－イル、ピラゾール－１，４－イル、ピロリル、ベンゾピラゾリル、１，２，３－トリアゾリル、チオフェン－２－イル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、イソオキサゾール－３、５－イル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアゾール－５－イル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、プリニル、イソインドリル、キノキサリニル、インダゾリル、キナゾリニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、イソキノリニル、キノリニル、キノリン－３－イル、６，７－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル、チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン、及び４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
Ｌの－（５から１５員のヘテロアリール）－としては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。Ｌのより好ましい（５から１５員のヘテロアリール）－は、５員のヘテロアリールである。
Ｒ７の５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。
Ｒ８の５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。
Ｑの５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。
Ｒの５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。
Ｒ５の５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。
Ｒ１５の５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。
Ｒ１６の５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。
Ｒ１７の５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。
Ｒ１８の５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。
Ｒ１９の５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。
Ｒ２０の５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。
Ｒ２３の５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。
Ｒ５ａの５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。
Ｒｉｎｇ Ｂの５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。より好ましいＲｉｎｇ Ｂの５から１５員のヘテロアリールは、５員のヘテロアリールである。Ｒｉｎｇ Ｂのより好ましい５から１５員ヘテロアリールは、また、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル又はオキサジアゾリルである。さらに好ましいＲｉｎｇ Ｂの５から１５員のヘテロアリールは、
である。最も好ましいＲｉｎｇ Ｂの５から１５員のヘテロアリールは、
Ｌの－（５から１５員のヘテロアリール）－としては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。Ｌのより好ましい（５から１５員のヘテロアリール）－は、５員のヘテロアリールである。
Ｒ７の５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。
Ｒ８の５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。
Ｑの５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。
Ｒの５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。
Ｒ５の５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。
Ｒ１５の５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。
Ｒ１６の５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。
Ｒ１７の５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。
Ｒ１８の５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。
Ｒ１９の５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。
Ｒ２０の５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。
Ｒ２３の５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。
Ｒ５ａの５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。
Ｒｉｎｇ Ｂの５から１５員のヘテロアリールとしては、５から１０員のヘテロアリールが好ましい。より好ましいＲｉｎｇ Ｂの５から１５員のヘテロアリールは、５員のヘテロアリールである。Ｒｉｎｇ Ｂのより好ましい５から１５員ヘテロアリールは、また、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル又はオキサジアゾリルである。さらに好ましいＲｉｎｇ Ｂの５から１５員のヘテロアリールは、
【化10】
【化11】
【0077】
本明細書で使用される「複素環」又は「複素環式」という用語は、３から１５個の原子で構成される単環式複素環、二環式複素環、又は三環式複素環を意味する。「３から１５員の複素環」という用語は、３から１５個の原子を含む環系を意味する。「３から１０員の複素環」という用語は、３から１０個の原子を含む環系を意味する。「４から６員の複素環」という用語は、４から６個の原子を含む環系を意味する。単環式複素環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３、４、５、６、７又は８員環である。３員環又は４員環は、０個又は１個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子とを含む。５員環は、０個又は１個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子とを含む。６員環は、０個、１個又は２個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子とを含む。７員環及び８員環は、０個、１個、２個又は３個の二重結合と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子とを含む。単環式複素環の代表的な例としては、アゼチジニル、アゼチジン－３－イル、アゼパニル、アゼパン－４－イル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキサン－２－イル、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジチオラニル、１，３－ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、モルホリン－２－イル、２－オキソ－３－ピペリジニル、２－オキソアゼパン－３－イル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、オキセパニル、オキソカニル、ピペラジニル、ピペラジン－１－イル、ピペリジニル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジン－３－イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラン－２－イル、テトラヒドロピラン－３－イル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、１，２－チアジナニル、１，３－チアジナニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、トリチオチアニル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、及び７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンが挙げられるが、これらに限定されない。二環式複素環は、フェニル基に縮合した単環式複素環、あるいは単環式シクロアルキルに縮合した単環式複素環、あるいは単環式シクロアルケニルに縮合した単環式複素環、あるいは単環式複素環に縮合した単環式複素環、あるいはスピロ複素環基、あるいは環の隣接していない２個の原子が、１、２、３若しくは４個の炭素原子からなるアルキレン架橋、又は２、３若しくは４個の炭素原子からなるアルケニレン架橋、１、２、３若しくは４個の炭素原子及び１、２個の酸素原子からなるアルコキシ架橋によって架橋された架橋単環式複素環系である。二環式複素環の代表的な例としては、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロマニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、２，３－ジヒドロベンゾチエニル、２，３－ジヒドロイソキノリン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イルを含む）、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イルを含む）、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドリル、６－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル、７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル、イソインドリニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル、オクタヒドロピロロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン及びオキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0078】
三環式複素環は、フェニル基に縮合した二環式複素環、あるいは単環式シクロアルキルに縮合した二環式複素環、あるいは単環式シクロアルケニルに縮合した二環式複素環、あるいは単環式複素環に縮合した二環式複素環、あるいは二環式環の隣接しない２個の原子が、１、２、３、若しくは４個の炭素原子からなるアルキレン架橋、又は２、３、若しくは４個の炭素原子からなるアルケニレン架橋によって架橋された二環式複素環によって例示される。三環式複素環の例としては、オクタヒドロ－２，５－エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ－２Ｈ－２，５－メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ－１Ｈ－１，４－メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ－アダマンタン（１－アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）、及びオキサ－アダマンタン（２－オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）が挙げられるが、これらに限定されない。単環式、二環式及び三環式の複素環は、環内に含まれる任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して親分子部分に結合しており、非置換であっても置換されていてもよい。
【0079】
Ｌの－（３から１５員の複素環）－の３から１５員の複素環としては、３～１０員の複素環が好ましい。より好ましいＬの－（３から１５員の複素環）－の３から１５員の複素環は、４から６員の複素環である。
Ｒ７の３から１５員の複素環としては、４から６員の複素環が好ましい。
Ｒ８の３から１５員の複素環としては、４から６員の複素環が好ましい。
Ｑの３から１５員の複素環としては、４から６員の複素環が好ましい。
Ｒ５の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
Ｒ１５の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
Ｒ１６の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
Ｒ１７の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
Ｒ１８の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
Ｒ１９の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
Ｒ２０の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
Ｒ２３の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
Ｒ２４の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
Ｒ２５の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
Ｒ２４の－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
Ｒ２５の－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
Ｒ５ａの３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
Ｒ５ａの－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
Ｒ５ａの－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
Ｒ５ａの－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
Ｒ５１の－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
Ｒ５１の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
Ｒ７の３から１５員の複素環としては、４から６員の複素環が好ましい。
Ｒ８の３から１５員の複素環としては、４から６員の複素環が好ましい。
Ｑの３から１５員の複素環としては、４から６員の複素環が好ましい。
Ｒ５の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
Ｒ１５の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
Ｒ１６の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
Ｒ１７の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
Ｒ１８の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
Ｒ１９の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
Ｒ２０の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
Ｒ２３の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
Ｒ２４の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
Ｒ２５の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
Ｒ２４の－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
Ｒ２５の－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
Ｒ５ａの３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
Ｒ５ａの－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
Ｒ５ａの－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
Ｒ５ａの－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
Ｒ５１の－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（３から１５員の複素環）の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
Ｒ５１の３から１５員の複素環としては、３から１０員の複素環が好ましい。
【0080】
本明細書で使用される「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を意味する。
【0081】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、少なくとも１つの－ＯＨ基が、本明細書で定義されるアルキレン基を介して親分子部分に付加されていることを意味する。
【0082】
本明細書で使用される「ヒドロキシフルオロアルキル」という用語は、少なくとも１つの－ＯＨ基が、本明細書で定義されるフルオロアルキル基を介して親分子部分に付加されていることを意味する。
【0083】
本明細書で使用される「ペンタハロスルファニル」という用語は、ＳＦ５を含むが、これに限定されない。
【0084】
本明細書で使用される「チオアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基が、硫黄原子を介して親部分に付加されていることを意味する。
Ｒ７のＣ１～Ｃ１０－チオアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－チオアルキルが好ましい。
Ｒ８のＣ１～Ｃ１０－チオアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－チオアルキルが好ましい。
Ｒ１４のＣ１～Ｃ１０－チオアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－チオアルキルが好ましい。
Ｒ７のＣ１～Ｃ１０－チオアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－チオアルキルが好ましい。
Ｒ８のＣ１～Ｃ１０－チオアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－チオアルキルが好ましい。
Ｒ１４のＣ１～Ｃ１０－チオアルキルとしては、Ｃ１～Ｃ４－チオアルキルが好ましい。
【0085】
本明細書で使用される「スルホンアミド」という用語は、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＫ－又は－ＮＲＫＳ（Ｏ）－を意味し、ここでＲＫは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルケニル又はヘテロアルキルであり得る。
【0086】
用語
は、単結合
、又は二重結合
を示す。
【化12】
【化13】
【化14】
【0087】
本明細書に記載の化合物の場合、その基及び置換基は、原子及び置換基の許容される原子価に従って選択することができ、その結果、その選択及び置換は、例えば、転位、環化、脱離などによる変換を自発的に受けない安定な化合物をもたらす。
【0088】
本明細書で使用される「阻害剤」という用語は、標的受容体タンパク質の活性を減少又は消失させる分子実体（例えば、限定するものではないが、開示される化合物）を指す。
【0089】
本明細書で使用される「リガンド」という用語は、受容体に会合又は結合して複合体を形成し、生物学的効果を媒介、防止又は改変することができる天然又は合成の分子実体を指す。したがって、「リガンド」という用語は、アロステリックモジュレータ、阻害剤、アクチベータ、アゴニスト、アンタゴニスト、天然基質及び天然基質の類似体を包含する。
【0090】
本明細書で使用される「天然リガンド」及び「内因性リガンド」という用語は、互換的に使用され、受容体に結合する天然に存在するリガンドを指す。
【0091】
本明細書における「タリウムフラックスアッセイ（ｔｈａｌｌｉｕｍ ｆｌｕｘ ａｓｓａｙ）」という用語は、ＴＲＥＫチャネルの活性をモニターするために使用される蛍光ベースのアッセイを指す。タリウムは、ＴＲＥＫチャネルの細孔を通って容易に流動するカリウムの同族体である。タリウムのフラックスは、Ｔｈａｌｌｏｓと呼ばれる市販のタリウム感受性蛍光色素を用いて測定される。詳細な方法については後述する。
【0092】
本明細書における「パッチクランプ法」という用語は、ＴＲＥＫチャネル薬理学を評価するための「ゴールデンスタンダードな」方法を指す。詳細な方法については後述する。
【0093】
本明細書における「ＭＫ－８０１誘発性新規物体認識試験」という用語は、統合失調症認知障害動物モデルにおけるインビボ有効性を評価するための実験を指す。詳細な方法については後述する。ＭＫ－８０１はジゾシルピンとしても知られている。
【0094】
本明細書で使用される「ＴＲＥＫ阻害剤」という用語は、動物、特に哺乳動物、例えばヒトにおいて当該チャネルを直接的又は間接的に阻害する任意の外因的に投与される化合物又は薬剤を指す。
【0095】
本明細書で使用される「機能障害」という用語は、動物、特に哺乳動物、例えばヒトにおいてチャネルの活性化又は阻害を誘導する任意の異常な機能を指す。
【0096】
本明細書において数値範囲を示す場合、その間に介在する各数字が同じ程度の明確さで明示的に企図されている。例えば、６～９の範囲では、６及び９に加えて数字７及び８が企図され、６．０～７．０の範囲では、数字６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、及び７．０が明示的に企図されている。
【0097】
化合物
一態様では、式（Ｉ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩が開示され、式中、全ての記号は以下のように定義される。
一態様では、式（Ｉ）の化合物：
【化15】
【0098】
ある実施形態では、式（Ｉ）は、好ましくは式（Ｉａ）：
である（式中、全ての記号は以下のように定義される）。
ある実施形態では、式（Ｉ）は、好ましくは式（Ｉａ－１）：
である（式中、全ての記号は以下のように定義される）。
【化16】
ある実施形態では、式（Ｉ）は、好ましくは式（Ｉａ－１）：
【化17】
【0099】
ある実施形態では、式（Ｉ）は、好ましくは式（Ｉａ－１－１）：
である（式中、全ての記号は以下のように定義される）。
ある実施形態では、式（Ｉ）は、好ましくは式（Ｉａ－１－１ａ）：
である（式中、全ての記号は以下のように定義される）。
【化18】
ある実施形態では、式（Ｉ）は、好ましくは式（Ｉａ－１－１ａ）：
【化19】
【0100】
ある実施形態では、式（Ｉ）は、好ましくは式（Ｉａ－１－２）：
である（式中、全ての記号は以下のように定義される）。
ある実施形態では、式（Ｉ）は、好ましくは式（Ｉａ－１－２ａ）：
である（式中、全ての記号は以下のように定義される）。
【化20】
ある実施形態では、式（Ｉ）は、好ましくは式（Ｉａ－１－２ａ）：
【化21】
【0101】
ある実施形態では、式（Ｉ）は、好ましくは式（ＩＩ）：
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｌは、（１）エチニレン、（２）－ＣＨ２－Ｏ－及び（３）－５員のヘテロアリール（好ましくはチエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル又はオキサジアゾリル（例えば、１，２，４－オキサジアゾール）、より好ましくはピラゾリル、イソオキサゾリル又はオキサジアゾリル（例えば、１，２，４－オキサジアゾール））から選択され、
Ｗは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ７及び（３）Ｎ（好ましくはＣＨ）から選択され、
Ｚは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ８及び（３）Ｎ（好ましくはＣＲ８ａ又はＮ）から選択され、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、シアノ、ハロゲン、又は１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル（好ましくはハロゲン又は１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、より好ましくはハロゲン又はメチル）であり、
Ｒ８ａは、水素、ハロゲン、又は１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル（好ましくはハロゲン又はメチル）であり、
Ｒは、（１）１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよい６から１０員のアリール、又は、（２）１か３個のＲ１４で任意に置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリールであり（好ましくは、１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよい６から１０員のアリール、より好ましくは、各々が１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよいフェニル又はピリジンであり、最も好ましくは、１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよいフェニルである）から選択され、
ここで、複数のＲ１４は、互いに同じであっても異なっていてもよく、
Ｒ１４は、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、又は、（４）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルコキシ（より好ましくは、（１）ハロゲン、（３）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、又は（４）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルコキシ、最も好ましくは、（１）ハロゲン又は（３）１から３個のハロゲンで任意に置換されていてもよいメチル）から選択され、
Ｒ１は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（４）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキル又は（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルコキシ（好ましくは（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル又は（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、より好ましくは（１）ハロゲン（２）メチル又は（３）メトキシ）から選択され、
Ｒ２は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキル又は（６）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルコキシ（好ましくは水素）から選択され、
Ｒ３は、（１）水素又は（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは水素）から選択され、
Ｒ４は、ハロゲンであり、
Ｒ５は、（１）Ｃ１～Ｃ６－アルキル、（２）Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、（３）－ＮＨ２、（４）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（５）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（６）－Ｏ－Ｒ１７、（７）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｒ１８、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（９）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０、（１０）６から１５員のアリール、（１１）５から１５員のヘテロアリール、（１２）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル又は（１３）３から１５員の複素環（好ましくは、（４）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（５）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（６）－Ｏ－Ｒ１７、（７）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｒ１８、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（９）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０又は（１１）５から１０員のヘテロアリール）から選択され、
ここで、Ｒ５の（１）、（２）及び（７）の各々は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ５の（１０）～（１３）の各々は、１から５個のＲ２４（より好ましくは、（１）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）、（２）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）、（３）ハロゲン、シアノ及び－ＯＨから選択される１から５個の任意に置換基で置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）、（４）ハロゲン、シアノ及び－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、（５）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６－アルキレン）－（３から１５員の複素環）、（６）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）、（７）－Ｏ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）及び（９）５から１０員のヘテロアリール、さらに好ましくは（１）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル）、（２）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１０員の複素環）、（３）ハロゲン、シアノ及び－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、（４）ハロゲン、シアノ及び－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、（５）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（３から１０員の複素環）、（６）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル）、（７）－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１０員の複素環）、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）及び（９）５から１０員のヘテロアリール）で任意に置換されていてもよく、
ここで、Ｒ５の（１）、（２）及び（５）～（９）の各々は、１から５個のＲ５１で任意に置換されていてもよく、
複数のＲ５１は、互いに同じであっても異なっていてもよく、
Ｒ２４は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（６）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、（７）３から１０員の複素環、又は（８）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（３から１０員の複素環）（好ましくは（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（７）３から１０員の複素環又は（８）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（３から１０員の複素環）、より好ましくは（７）３から１０員の複素環）から選択され、ここで、Ｒ２４の（４）～（５）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）シアノから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ２４の（６）～（８）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ５１は独立して、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）－ＯＨ、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（６）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（３から１５員の複素環）、（７）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル及び（８）３から１５員の複素環から選択され、ここで、Ｒ５１の（４）～（８）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキル（好ましくは、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（３）Ｃ１～４－ハロアルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～４－ハロアルコキシ）から選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、各々独立して、（１）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（３）６から１５員のアリール、（４）６から１０員のヘテロアリール、（５）Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル又は（６）３から１０員の複素環から選択され、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９又はＲ２０の（１）及び（２）の各々は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９又はＲ２０の（３）～（６）の各々は、１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよく、
Ｒ２５は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（６）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、（７）３から１０員の複素環、又は（８）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（３から１０員の複素環）（好ましくは、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル又は（５）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、より好ましくは、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（４）ハロゲン、－ＯＨ及びシアノで選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいメチル、又は（５）ハロゲン、－ＯＨ及びシアノから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいメトキシ）から選択され、ここで、Ｒ２５の（４）～（５）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）シアノから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ２５の（６）～（８）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよい。
【化22】
Ｌは、（１）エチニレン、（２）－ＣＨ２－Ｏ－及び（３）－５員のヘテロアリール（好ましくはチエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル又はオキサジアゾリル（例えば、１，２，４－オキサジアゾール）、より好ましくはピラゾリル、イソオキサゾリル又はオキサジアゾリル（例えば、１，２，４－オキサジアゾール））から選択され、
Ｗは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ７及び（３）Ｎ（好ましくはＣＨ）から選択され、
Ｚは、（１）ＣＨ、（２）ＣＲ８及び（３）Ｎ（好ましくはＣＲ８ａ又はＮ）から選択され、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して、シアノ、ハロゲン、又は１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル（好ましくはハロゲン又は１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、より好ましくはハロゲン又はメチル）であり、
Ｒ８ａは、水素、ハロゲン、又は１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル（好ましくはハロゲン又はメチル）であり、
Ｒは、（１）１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよい６から１０員のアリール、又は、（２）１か３個のＲ１４で任意に置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリールであり（好ましくは、１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよい６から１０員のアリール、より好ましくは、各々が１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよいフェニル又はピリジンであり、最も好ましくは、１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよいフェニルである）から選択され、
ここで、複数のＲ１４は、互いに同じであっても異なっていてもよく、
Ｒ１４は、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、又は、（４）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルコキシ（より好ましくは、（１）ハロゲン、（３）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、又は（４）１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルコキシ、最も好ましくは、（１）ハロゲン又は（３）１から３個のハロゲンで任意に置換されていてもよいメチル）から選択され、
Ｒ１は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（４）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキル又は（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルコキシ（好ましくは（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル又は（３）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、より好ましくは（１）ハロゲン（２）メチル又は（３）メトキシ）から選択され、
Ｒ２は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキル又は（６）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルコキシ（好ましくは水素）から選択され、
Ｒ３は、（１）水素又は（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル（好ましくは水素）から選択され、
Ｒ４は、ハロゲンであり、
Ｒ５は、（１）Ｃ１～Ｃ６－アルキル、（２）Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、（３）－ＮＨ２、（４）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（５）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（６）－Ｏ－Ｒ１７、（７）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｒ１８、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（９）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０、（１０）６から１５員のアリール、（１１）５から１５員のヘテロアリール、（１２）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル又は（１３）３から１５員の複素環（好ましくは、（４）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（５）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（６）－Ｏ－Ｒ１７、（７）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｒ１８、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（９）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０又は（１１）５から１０員のヘテロアリール）から選択され、
ここで、Ｒ５の（１）、（２）及び（７）の各々は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ５の（１０）～（１３）の各々は、１から５個のＲ２４（より好ましくは、（１）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）、（２）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）、（３）ハロゲン、シアノ及び－ＯＨから選択される１から５個の任意に置換基で置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）、（４）ハロゲン、シアノ及び－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、（５）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６－アルキレン）－（３から１５員の複素環）、（６）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）、（７）－Ｏ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）及び（９）５から１０員のヘテロアリール、さらに好ましくは（１）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル）、（２）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１０員の複素環）、（３）ハロゲン、シアノ及び－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、（４）ハロゲン、シアノ及び－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、（５）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（３から１０員の複素環）、（６）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル）、（７）－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１０員の複素環）、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）及び（９）５から１０員のヘテロアリール）で任意に置換されていてもよく、
ここで、Ｒ５の（１）、（２）及び（５）～（９）の各々は、１から５個のＲ５１で任意に置換されていてもよく、
複数のＲ５１は、互いに同じであっても異なっていてもよく、
Ｒ２４は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（６）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、（７）３から１０員の複素環、又は（８）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（３から１０員の複素環）（好ましくは（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（７）３から１０員の複素環又は（８）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（３から１０員の複素環）、より好ましくは（７）３から１０員の複素環）から選択され、ここで、Ｒ２４の（４）～（５）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）シアノから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ２４の（６）～（８）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ５１は独立して、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）－ＯＨ、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（６）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（３から１５員の複素環）、（７）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル及び（８）３から１５員の複素環から選択され、ここで、Ｒ５１の（４）～（８）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキル（好ましくは、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（３）Ｃ１～４－ハロアルキル、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ及び（５）Ｃ１～４－ハロアルコキシ）から選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、各々独立して、（１）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（３）６から１５員のアリール、（４）６から１０員のヘテロアリール、（５）Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル又は（６）３から１０員の複素環から選択され、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９又はＲ２０の（１）及び（２）の各々は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９又はＲ２０の（３）～（６）の各々は、１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよく、
Ｒ２５は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、（６）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル、（７）３から１０員の複素環、又は（８）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（３から１０員の複素環）（好ましくは、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル又は（５）Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、より好ましくは、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（４）ハロゲン、－ＯＨ及びシアノで選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいメチル、又は（５）ハロゲン、－ＯＨ及びシアノから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいメトキシ）から選択され、ここで、Ｒ２５の（４）～（５）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ及び（３）シアノから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ２５の（６）～（８）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよい。
【0102】
ある実施形態では、式（Ｉ）は、好ましくは式（Ｉａ－１）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）：
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ５は、（１）シアノ、（２）－ＮＨ２、（３）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（４）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（５）－Ｏ－Ｒ１７、（６）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｒ１８、（７）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０、（９）６から１５員のアリール、（１０）５から１５員のヘテロアリール、（１１）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル及び（１２）３から１５員の複素環から選択され、
ここで、Ｒ５の（６）は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ５の（９）～（１２）の各々は、１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよく、
式（Ｉｂ）：
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒは、１から５個のＲ１４で任意に置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ４は、ハロゲンであり、
Ｒ５は、（１）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（３）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（４）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（５）－Ｏ－Ｒ１７、（６）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｒ１８、（７）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０、（９）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（ＣＲ２１Ｒ２２）ｐ－Ｒ２３、（１０）６から１５員のアリール、（１１）５から１５員のヘテロアリール、（１２）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル及び（１３）３から１５員の複素環から選択され、
ここで、Ｒ５の（１）、（２）、（６）及び（９）の各々は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ５の（１０）～（１３）の各々は、１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよく、又は、
式（Ｉｃ）：
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒｉｎｇ Ｂは、
から選択され、式中、右矢印は６員環との結合位置であり、左矢印はＲとの結合位置であり、
Ｒは、１から５個のＲ１４で任意に置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ４は、ハロゲンであり、
Ｒ５は、（１）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（３）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（４）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（５）－Ｏ－Ｒ１７、（６）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｒ１８、（７）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０、（９）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（ＣＲ２１Ｒ２２）ｐ－Ｒ２３、（１０）６から１５員のアリール、（１１）５から１５員のヘテロアリール、（１２）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル及び（１３）３から１５員の複素環から選択され、
ここで、Ｒ５の（１）、（２）、（６）及び（９）の各々は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ５の（１０）～（１３）の各々は、１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよく、
その他の記号は以下に定義される通りである。
【化23】
Ｒ５は、（１）シアノ、（２）－ＮＨ２、（３）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（４）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（５）－Ｏ－Ｒ１７、（６）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｒ１８、（７）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０、（９）６から１５員のアリール、（１０）５から１５員のヘテロアリール、（１１）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル及び（１２）３から１５員の複素環から選択され、
ここで、Ｒ５の（６）は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ５の（９）～（１２）の各々は、１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよく、
式（Ｉｂ）：
【化24】
Ｒは、１から５個のＲ１４で任意に置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ４は、ハロゲンであり、
Ｒ５は、（１）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（３）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（４）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（５）－Ｏ－Ｒ１７、（６）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｒ１８、（７）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０、（９）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（ＣＲ２１Ｒ２２）ｐ－Ｒ２３、（１０）６から１５員のアリール、（１１）５から１５員のヘテロアリール、（１２）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル及び（１３）３から１５員の複素環から選択され、
ここで、Ｒ５の（１）、（２）、（６）及び（９）の各々は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ５の（１０）～（１３）の各々は、１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよく、又は、
式（Ｉｃ）：
【化25】
Ｒｉｎｇ Ｂは、
【化26】
Ｒは、１から５個のＲ１４で任意に置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ４は、ハロゲンであり、
Ｒ５は、（１）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（２）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（３）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、（４）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、（５）－Ｏ－Ｒ１７、（６）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｒ１８、（７）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０、（９）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（ＣＲ２１Ｒ２２）ｐ－Ｒ２３、（１０）６から１５員のアリール、（１１）５から１５員のヘテロアリール、（１２）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル及び（１３）３から１５員の複素環から選択され、
ここで、Ｒ５の（１）、（２）、（６）及び（９）の各々は、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ５の（１０）～（１３）の各々は、１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよく、
その他の記号は以下に定義される通りである。
【0103】
ある実施形態では、式（Ｉ）は、好ましくは式（Ｉｂ）：
である（式中、全ての記号は以下のように定義される）。
ある実施形態では、式（Ｉ）は、好ましくは式（Ｉｂ－１）：
である（式中、全ての記号は以下のように定義される）。
【化27】
ある実施形態では、式（Ｉ）は、好ましくは式（Ｉｂ－１）：
【化28】
【0104】
ある実施形態では、式（Ｉ）は、好ましくは式（Ｉｃ）：
である（式中、全ての記号は以下のように定義される）。
ある実施形態では、式（Ｉ）は、好ましくは式（Ｉｃ）：
である（式中、全ての記号は以下のように定義される）。
【化29】
ある実施形態では、式（Ｉ）は、好ましくは式（Ｉｃ）：
【化30】
【0105】
Ｌは、好ましくは、結合、Ｃ２～Ｃ４－アルキニレン（好ましくは、エチニレン）、Ｃ２～Ｃ４－アルケニレン（好ましくは、エテニレン）、－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｏ－（好ましくは、－ＣＨ２－Ｏ－）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（好ましくは、－Ｏ－ＣＨ２－）、－（６から１０員のアリール）－又は－（５から１０員のヘテロアリール）－である。より好ましいＬは、Ｃ２～Ｃ４－アルキニレン（好ましくは、エチニレン）、－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｏ－（好ましくは、－ＣＨ２－Ｏ－）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（好ましくは、－Ｏ－ＣＨ２－）又は－（５から１０員のヘテロアリール）－（好ましくは、－５員のヘテロアリール）である。最も好ましいＬは、Ｃ２～Ｃ４－アルキニレン（好ましくは、エチニレン）である。最も好ましいＬは、また、－（５から６員ヘテロアリール）－（好ましくは、－５員のヘテロアリール）である。最も好ましいＬは、また、－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｏ－（好ましくは、－ＣＨ２－Ｏ－）である。
【0106】
Ｗは、好ましくはＣＨ又はＣＲ７である。最も好ましいＷは、ＣＨである。
Ｚは、好ましくはＣＲ８ａ又はＮである。最も好ましいＺは、Ｎである。
Ｒ７は、好ましくはシアノ、ハロゲン、又は１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキルである。より好ましいＲ７は、ハロゲン、又は１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキルである。最も好ましいＲ７は、ハロゲン又はメチルである。
Ｚは、好ましくはＣＲ８ａ又はＮである。最も好ましいＺは、Ｎである。
Ｒ７は、好ましくはシアノ、ハロゲン、又は１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキルである。より好ましいＲ７は、ハロゲン、又は１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキルである。最も好ましいＲ７は、ハロゲン又はメチルである。
【0107】
Ｒ８は、好ましくはシアノ、ハロゲン、又は１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキルである。より好ましいＲ８は、ハロゲン、又は１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキルである。最も好ましいＲ８は、ハロゲン又はメチルである。
Ｒ８ａは、好ましくは、水素、ハロゲン、又は１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキルである。より好ましいＲ８ａは、ハロゲン又はメチルである。
Ｒ８ａは、好ましくは、水素、ハロゲン、又は１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキルである。より好ましいＲ８ａは、ハロゲン又はメチルである。
【0108】
Ｒ９は、好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。より好ましいＲ９は、水素又はＣ１～Ｃ４－アルキルである。
Ｒ１０は、好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。より好ましいＲ１０は、Ｃ１～Ｃ４－アルキルである。
Ｒ１１は、好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。より好ましいＲ１１は、Ｃ１～Ｃ４－アルキルである。
Ｒ１０は、好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。より好ましいＲ１０は、Ｃ１～Ｃ４－アルキルである。
Ｒ１１は、好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。より好ましいＲ１１は、Ｃ１～Ｃ４－アルキルである。
【0109】
Ｒ１０及びＲ１１は、好ましくは、炭素原子が互いに結合して、Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキルを形成する。より好ましいＲ１０及びＲ１１は、炭素原子が互いに結合して、Ｃ３～Ｃ７－シクロアルキルを形成する。
ｎは、好ましくは１、２、３又は４である。
Ｑは、好ましくは、ハロゲン、シアノ、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい６から１０員のアリール、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリール、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ８－シクロアルキル、又は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい４から６員の複素環である。
ｎは、好ましくは１、２、３又は４である。
Ｑは、好ましくは、ハロゲン、シアノ、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい６から１０員のアリール、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリール、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ８－シクロアルキル、又は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい４から６員の複素環である。
【0110】
より好ましいＱは、ハロゲン、シアノ、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ８－シクロアルキル、又は、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい４から６員の複素環である。
Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１０９、Ｒ１１０、Ｒ１１１及びＲ１１２は各々好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。
Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１０８、Ｒ１０９、Ｒ１１０、Ｒ１１１及びＲ１１２は各々好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。
【0111】
Ｒ６は、好ましくは、水素である。
Ｘは、好ましくは、ＣＨである。
Ｙは、好ましくは、ＣＨである。
Ｒ１２は、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。より好ましいＲ１２は、ハロゲンである。
Ｘは、好ましくは、ＣＨである。
Ｙは、好ましくは、ＣＨである。
Ｒ１２は、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。より好ましいＲ１２は、ハロゲンである。
【0112】
Ｒ１３は、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。より好ましいＲ１３は、ハロゲンである。
Ｒは、好ましくは、１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよい６から１０員のアリール又は１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリールである。より好ましいＲは、１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよい６から１０員のアリールである。より好ましいＲは、各々が１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよいフェニル又はピリジンである。最も好ましいＲは、１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよいフェニルである。
Ｒは、好ましくは、１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよい６から１０員のアリール又は１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリールである。より好ましいＲは、１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよい６から１０員のアリールである。より好ましいＲは、各々が１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよいフェニル又はピリジンである。最も好ましいＲは、１から３個のＲ１４で任意に置換されていてもよいフェニルである。
【0113】
Ｒ１４は、好ましくは、ハロゲン、シアノ、１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、又は１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルコキシである。より好ましいＲ１４は、ハロゲン、１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、１から５個のハロゲンで任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルコキシである。最も好ましいＲ１４は、ハロゲンである。最も好ましいＲ１４は、また、１から３個のハロゲンで任意に置換されていてもよいメチルである。
【0114】
Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルコキシである。より好ましいＲ１は、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はハロゲンである。最も好ましいＲ１は、メチル、メトキシ又はハロゲン（より好ましくは、メチル、ハロゲン）である。
Ｒ１ａは、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。より好ましいＲ１ａは、メチル、メトキシ又はハロゲンである。最も好ましいＲ１ａは、メチル又はハロゲンである。
Ｒ１ａは、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。より好ましいＲ１ａは、メチル、メトキシ又はハロゲンである。最も好ましいＲ１ａは、メチル又はハロゲンである。
【0115】
Ｒ２は、好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルコキシである。より好ましいＲ２は、水素である。特に、Ｒ８又はＲ８ａが水素でない場合、好ましいＲ２は水素である。
Ｒ３は、好ましくは、水素又はＣ１～Ｃ４－アルキルである。より好ましいＲ３は、水素である。
Ｒ４は、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。より好ましいＲ４は、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はハロゲンである。最も好ましいＲ４は、ハロゲンである。
Ｒ３は、好ましくは、水素又はＣ１～Ｃ４－アルキルである。より好ましいＲ３は、水素である。
Ｒ４は、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。より好ましいＲ４は、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はハロゲンである。最も好ましいＲ４は、ハロゲンである。
【0116】
好ましい一実施形態として、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって－ＣＲ４１Ｒ４２－（好ましくは－ＣＨ２－）を形成する。
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７及びＲ４８は、各々好ましくは、水素又はＣ１～Ｃ４－アルキルであり、より好ましくは、各々水素である。
Ｒ５は、好ましくは、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ６－アルキル、
（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ６－アルコキシ、シアノ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、－Ｏ－Ｒ１７、
（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｒ１８、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０、
１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよい６から１５員のアリール、
１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよい５から１５員のヘテロアリールである。
１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ１０－シクロアルキル、
１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよい３から１５員の複素環である。
Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７及びＲ４８は、各々好ましくは、水素又はＣ１～Ｃ４－アルキルであり、より好ましくは、各々水素である。
Ｒ５は、好ましくは、（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ６－アルキル、
（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ６－アルコキシ、シアノ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、－Ｏ－Ｒ１７、
（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－Ｒ１８、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０、
１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよい６から１５員のアリール、
１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよい５から１５員のヘテロアリールである。
１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ１０－シクロアルキル、
１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよい３から１５員の複素環である。
【0117】
より好ましいＲ５は、ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、－Ｏ－Ｒ１７、
（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｒ１８、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０、又は、
１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリールである。
（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｒ１８、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０、又は、
１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリールである。
【0118】
また、Ｒ５は、好ましくは、Ｒ５ａである。
より好ましいＲ５及びＲ５ａは、ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、－Ｏ－Ｒ１７、
（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｒ１８、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０、又は、
１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよい５から１５員のヘテロアリールである。
より好ましいＲ５及びＲ５ａは、ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１５、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ１６、－Ｏ－Ｒ１７、
（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－Ｒ１８、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１９、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－Ｒ２０、又は、
１から５個のＲ２４で任意に置換されていてもよい５から１５員のヘテロアリールである。
【0119】
Ｒ５ａは、好ましくは、
（１）ハロゲン、（２）シアノ、及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１０員の複素環）、
（１）ハロゲン、（２）シアノ、及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ－Ｏ－（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ）、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（５から１０員のヘテロアリール）、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（３から１０員の複素環）、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－（５から１０員のヘテロアリール）、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１０員の複素環）、
（１）ハロゲン、（２）シアノ、及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、又は
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリールである。
（１）ハロゲン、（２）シアノ、及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１０員の複素環）、
（１）ハロゲン、（２）シアノ、及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ－Ｏ－（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ）、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（５から１０員のヘテロアリール）、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（３から１０員の複素環）、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－（５から１０員のヘテロアリール）、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１０員の複素環）、
（１）ハロゲン、（２）シアノ、及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、又は
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリールである。
【0120】
より好ましいＲ５ａは、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１０員の複素環）、
（１）ハロゲン、（２）シアノ、及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ－Ｏ－（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（３から１０員の複素環）、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１０員の複素環）、又は
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリールである。より好ましいＲ５及びＲ５ａは各々、（１）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）、（２）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）、（３）ハロゲン、－ＯＨ及びシアノから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）、（４）ハロゲン、－ＯＨ及びシアノから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）、（５）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（３から１５員の複素環）、（６）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３から１５員の複素環）、（７）－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）及び（９）５から１５員のヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ５ａの（１）、（２）及び（５）～（９）の各々は、１から５個のＲ５１で任意に置換されていてもよく、
複数のＲ５１は、互いに同じであっても異なっていてもよく、
Ｒ５１は独立して、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）－ＯＨ、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（６）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（３から１５員の複素環）、（７）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル及び（８）３から１５員の複素環から選択され、
ここで、Ｒ５１の（４）～（８）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよい、化合物又はその薬学的に許容される塩。
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１０員の複素環）、
（１）ハロゲン、（２）シアノ、及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ－Ｏ－（＝Ｏ）－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（３から１０員の複素環）、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１０員の複素環）、又は
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリールである。より好ましいＲ５及びＲ５ａは各々、（１）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル）、（２）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）、（３）ハロゲン、－ＯＨ及びシアノから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）、（４）ハロゲン、－ＯＨ及びシアノから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）、（５）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（３から１５員の複素環）、（６）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３から１５員の複素環）、（７）－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１５員の複素環）、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキル）及び（９）５から１５員のヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ５ａの（１）、（２）及び（５）～（９）の各々は、１から５個のＲ５１で任意に置換されていてもよく、
複数のＲ５１は、互いに同じであっても異なっていてもよく、
Ｒ５１は独立して、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）－ＯＨ、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ１０－アルコキシ、（６）－（Ｃ１～Ｃ１０－アルキレン）－（３から１５員の複素環）、（７）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル及び（８）３から１５員の複素環から選択され、
ここで、Ｒ５１の（４）～（８）の各々は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ１０－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ１０－ハロアルキルから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよい、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0121】
より好ましいＲ５及びＲ５ａは各々、（１）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル）、（２）－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１０員の複素環）、（３）ハロゲン、－ＯＨ及びシアノから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、（４）ハロゲン、－ＯＨ及びシアノから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよい－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）、（５）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（３から１０員の複素環）、（６）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３から６員の複素環）、（７）－Ｃ（＝Ｏ）－（３から１０員の複素環）、（８）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ４－アルキル）及び（９）５から１０員のヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ５ａの（１）、（２）及び（５）～（９）の各々は、１から５個のＲ５１ａで任意に置換されていてもよく、
複数のＲ５１ａは、互いに同じであっても異なっていてもよい。
Ｒ５１ａは、独立して、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）－ＯＨ、（４）Ｃ１～Ｃ６－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、（６）－（Ｃ１～Ｃ６－アルキレン）－（３から１０員の複素環）、（７）Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル及び（８）３から１０員の複素環から選択される。
ここで、Ｒ５ａの（１）、（２）及び（５）～（９）の各々は、１から５個のＲ５１ａで任意に置換されていてもよく、
複数のＲ５１ａは、互いに同じであっても異なっていてもよい。
Ｒ５１ａは、独立して、（１）ハロゲン、（２）シアノ、（３）－ＯＨ、（４）Ｃ１～Ｃ６－アルキル、（５）Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、（６）－（Ｃ１～Ｃ６－アルキレン）－（３から１０員の複素環）、（７）Ｃ３～Ｃ６－シクロアルキル及び（８）３から１０員の複素環から選択される。
【0122】
Ｒ５１及びＲ５１ａは、各々好ましくは（１）ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ又はＣ１～４ハロアルコキシである。
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、各々好ましくは、
（１）ハロゲン、（２）シアノ、及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、
（１）ハロゲン、（２）シアノ、及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルコキシ、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい６から１０員のアリール、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリールであり、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ６－シクロアルキル、又は
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環である。
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、各々好ましくは、
（１）ハロゲン、（２）シアノ、及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、
（１）ハロゲン、（２）シアノ、及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルコキシ、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい６から１０員のアリール、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリールであり、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ６－シクロアルキル、又は
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環である。
【0123】
より好ましいＲ１５は、
（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ６－シクロアルキル、又は１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環である。
（１）ハロゲン（２）シアノ及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ６－シクロアルキル、又は１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環である。
【0124】
最も好ましいＲ１５は、
（１）ハロゲン、（２）シアノ、及び（３）－ＯＨから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいｔｅｒｔ－ブチル、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ６－シクロアルキル、又は
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環である。
（１）ハロゲン、（２）シアノ、及び（３）－ＯＨから選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいｔｅｒｔ－ブチル、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ６－シクロアルキル、又は
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環である。
【0125】
より好ましいＲ１６は、
（１）ハロゲン、（２）シアノ、及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキルである。
最も好ましいＲ１６は、
（１）ハロゲン、（２）シアノ、及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいｔｅｒｔ－ブチルである。
（１）ハロゲン、（２）シアノ、及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキルである。
最も好ましいＲ１６は、
（１）ハロゲン、（２）シアノ、及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいｔｅｒｔ－ブチルである。
【0126】
より好ましいＲ１７は、
（１）ハロゲン、（２）シアノ、及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルコキシ、又は、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環である。
最も好ましいＲ１７は、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環である。
（１）ハロゲン、（２）シアノ、及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルコキシ、又は、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環である。
最も好ましいＲ１７は、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環である。
【0127】
より好ましいＲ１８は、
（１）ハロゲン、（２）シアノ、及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルコキシ、又は、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環である。
最も好ましいＲ１８は、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環である。
（１）ハロゲン、（２）シアノ、及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルコキシ、又は、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環である。
最も好ましいＲ１８は、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環である。
【0128】
より好ましいＲ１９は、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい６から１０員のアリール、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリールであり、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ６－シクロアルキル、又は
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環である。
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい６から１０員のアリール、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリールであり、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ６－シクロアルキル、又は
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環である。
【0129】
最も好ましいＲ１９は、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ６－シクロアルキル、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリール、又は
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環である。
より好ましいＲ２０は、
（１）ハロゲン、（２）シアノ、及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、又は
（１）ハロゲン、（２）シアノ、及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルコキシである。
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ６－シクロアルキル、
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい５から１０員のヘテロアリール、又は
１から５個のＲ２５で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環である。
より好ましいＲ２０は、
（１）ハロゲン、（２）シアノ、及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、又は
（１）ハロゲン、（２）シアノ、及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルコキシである。
【0130】
最も好ましいＲ２０は、
（１）ハロゲン、（２）シアノ、及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキルである。
Ｒ２１及びＲ２２は、各々好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。より好ましいＲ２１及びＲ２２は、各々Ｃ１～Ｃ４－アルキルである。
（１）ハロゲン、（２）シアノ、及び（３）－ＯＨから選択される１から５個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキルである。
Ｒ２１及びＲ２２は、各々好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。より好ましいＲ２１及びＲ２２は、各々Ｃ１～Ｃ４－アルキルである。
【0131】
Ｒ２１及びＲ２２は、好ましくは、炭素原子が互いに結合して、Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキルを形成する。
ｐは、好ましくは、１、２、３又は４である。より好ましいｐは、１である。
Ｒ２３は、好ましくは、ハロゲン、シアノ、
（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１～１０個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ１０－シクロアルキル、又は
（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環である。
ｐは、好ましくは、１、２、３又は４である。より好ましいｐは、１である。
Ｒ２３は、好ましくは、ハロゲン、シアノ、
（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１～１０個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ１０－シクロアルキル、又は
（１）ハロゲン、（２）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（３）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルから選択される１から１０個の置換基で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環である。
【0132】
より好ましいＲ２３はハロゲン又はシアノである。
Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７、Ｒ２０８、Ｒ２０９、Ｒ２１０、Ｒ２１１及びＲ２１２は各々好ましくはＣ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。
Ｒ２４及びＲ２５は、各々好ましくは－ＯＨ、ハロゲン、シアノ、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、及び（３）シアノで選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、及び（３）シアノで選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルコキシ、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルで選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ１０－シクロアルキル、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルで選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環、又は、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルで選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよい－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（３から１０員の複素環）である。
Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、Ｒ２０６、Ｒ２０７、Ｒ２０８、Ｒ２０９、Ｒ２１０、Ｒ２１１及びＲ２１２は各々好ましくはＣ１～Ｃ４－アルキル又はＣ１～Ｃ４－ハロアルキルである。
Ｒ２４及びＲ２５は、各々好ましくは－ＯＨ、ハロゲン、シアノ、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、及び（３）シアノで選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、及び（３）シアノで選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルコキシ、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルで選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ３～Ｃ１０－シクロアルキル、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルで選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環、又は、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルで選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよい－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（３から１０員の複素環）である。
【0133】
より好ましいＲ２４は、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、及び（３）シアノで選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルで選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環、又は、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルで選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよい－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（３から１０員の複素環）である。
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、及び（３）シアノで選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルで選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環、又は、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルで選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよい－（Ｃ１～Ｃ４－アルキレン）－（３から１０員の複素環）である。
【0134】
最も好ましいＲ２４は、（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、（３）シアノ、（４）Ｃ１～Ｃ４－アルキル及び（５）Ｃ１～Ｃ４－ハロアルキルで選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよい３から１０員の複素環である。
より好ましいＲ２５は、ハロゲン、－ＯＨ、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、及び（３）シアノで選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、又は
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、及び（３）シアノで選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルコキシである。
より好ましいＲ２５は、ハロゲン、－ＯＨ、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、及び（３）シアノで選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルキル、又は
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、及び（３）シアノで選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいＣ１～Ｃ４－アルコキシである。
【0135】
最も好ましいＲ２５は、ハロゲン、－ＯＨ、
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、及び（３）シアノで選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいメチル、又は
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、及び（３）シアノで選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいメトキシである。
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、及び（３）シアノで選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいメチル、又は
（１）ハロゲン、（２）－ＯＨ、及び（３）シアノで選択される１から３個の置換基で任意に置換されていてもよいメトキシである。
【0136】
Ｒ２６及びＲ２７は各々好ましくは、水素又はＣ１～Ｃ４－アルキルである。
より好ましいＲ２６は、水素である。
より好ましいＲ２７は、水素である。
Ｒｉｎｇ Ｂは、好ましくは、６から１０員のアリール、又は５から１０員のヘテロアリールである。より好ましいＲｉｎｇ Ｂは、５から１０員のヘテロアリールである。より好ましいＲｉｎｇ Ｂはまた、５員のヘテロアリール（例えば、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル又はオキサジアゾリル（例えば、１，２，４－オキサジアゾール）であり、より好ましいＲｉｎｇ Ｂは、ピラゾリル、イソオキサゾリル又はオキサジアゾリル（例えば、１，２，４－オキサジアゾール）である。
さらに好ましいＲｉｎｇ Ｂは、
最も好ましいＲｉｎｇ Ｂは、
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉａ）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉａ－１）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉａ－１－１）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉａ－１－２）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉａ－１－２ａ）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉｂ）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉｂ－１）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉｃ）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉｃ－１）である。
ある実施形態では、本化合物は、好ましくは、
（１）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
（２）２－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－［［（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
（３）２－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－［（２－メチルシクロプロパンカルボニル）アミノ］ベンズアミド、
（４）２－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－２－ピリジル］－５－［［（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
（５）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
（６）２－クロロ－５－［（１－フルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］－Ｎ－［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（７）２－クロロ－５－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－Ｎ－［３－フルオロ－５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－２－ピリジル］ベンズアミド、
（８）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
（９）２－クロロ－５－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（１０）Ｎ－［４－クロロ－３－［［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］－１，４－ジオキサン－２－カルボキサミド、
（１１）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［６－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－２，４－ジメチル－３－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
（１２）Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］オキセタン－２－カルボキサミド、
（１３）Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］－１，４－ジオキサン－２－カルボキサミド、
（１４）Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］－１，４－ジオキサン－２－カルボキサミド、
（１５）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［３－メチル－５－［２－（２－ピリジル）エチニル］－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
（１６）２－クロロ－５－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（１７）４－クロロ－Ｎ１－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）－Ｎ３－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンゼン－１，３－ジカルボキサミド、
（１８）２－クロロ－Ｎ－［５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－アゼチジン－１－カルボニル）ベンズアミド、
（１９）２－クロロ－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－（５－テトラヒドロフラン－３－イル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ベンズアミド、
（２０）２－クロロ－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－（テトラヒドロピラン－４－イルメトキシ）ベンズアミド、
（２１）２－クロロ－５－［［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（２２）２－クロロ－５－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（２３）２－クロロ－５－［［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（２４）２－クロロ－５－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（２５）ｔｅｒｔ－ブチル （３－（（４－（ベンジルオキシ）－２－メチルフェニル）カルバモイル）－４－クロロフェニル）カルバメート、
（２６）ｔｅｒｔ－ブチル （４－クロロ－３－（（２－メチル－４－（フェノキシメチル）フェニル）カルバモイル）フェニル）カルバメート、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
より好ましいＲ２６は、水素である。
より好ましいＲ２７は、水素である。
Ｒｉｎｇ Ｂは、好ましくは、６から１０員のアリール、又は５から１０員のヘテロアリールである。より好ましいＲｉｎｇ Ｂは、５から１０員のヘテロアリールである。より好ましいＲｉｎｇ Ｂはまた、５員のヘテロアリール（例えば、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル又はオキサジアゾリル（例えば、１，２，４－オキサジアゾール）であり、より好ましいＲｉｎｇ Ｂは、ピラゾリル、イソオキサゾリル又はオキサジアゾリル（例えば、１，２，４－オキサジアゾール）である。
さらに好ましいＲｉｎｇ Ｂは、
【化31】
【化32】
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉａ－１）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉａ－１－１）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉａ－１－２）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉａ－１－２ａ）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉｂ）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉｂ－１）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉｃ）である。
ある実施形態では、式（Ｉ）はまた、好ましくは式（Ｉｃ－１）である。
ある実施形態では、本化合物は、好ましくは、
（１）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
（２）２－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－［［（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
（３）２－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－［（２－メチルシクロプロパンカルボニル）アミノ］ベンズアミド、
（４）２－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－２－ピリジル］－５－［［（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
（５）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
（６）２－クロロ－５－［（１－フルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］－Ｎ－［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（７）２－クロロ－５－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－Ｎ－［３－フルオロ－５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－２－ピリジル］ベンズアミド、
（８）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
（９）２－クロロ－５－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（１０）Ｎ－［４－クロロ－３－［［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］－１，４－ジオキサン－２－カルボキサミド、
（１１）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［６－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－２，４－ジメチル－３－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
（１２）Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］オキセタン－２－カルボキサミド、
（１３）Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］－１，４－ジオキサン－２－カルボキサミド、
（１４）Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］－１，４－ジオキサン－２－カルボキサミド、
（１５）ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［３－メチル－５－［２－（２－ピリジル）エチニル］－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
（１６）２－クロロ－５－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（１７）４－クロロ－Ｎ１－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）－Ｎ３－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンゼン－１，３－ジカルボキサミド、
（１８）２－クロロ－Ｎ－［５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－アゼチジン－１－カルボニル）ベンズアミド、
（１９）２－クロロ－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－（５－テトラヒドロフラン－３－イル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ベンズアミド、
（２０）２－クロロ－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－（テトラヒドロピラン－４－イルメトキシ）ベンズアミド、
（２１）２－クロロ－５－［［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（２２）２－クロロ－５－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（２３）２－クロロ－５－［［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（２４）２－クロロ－５－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
（２５）ｔｅｒｔ－ブチル （３－（（４－（ベンジルオキシ）－２－メチルフェニル）カルバモイル）－４－クロロフェニル）カルバメート、
（２６）ｔｅｒｔ－ブチル （４－クロロ－３－（（２－メチル－４－（フェノキシメチル）フェニル）カルバモイル）フェニル）カルバメート、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0137】
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
２－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－［［（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
２－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－［［（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0138】
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
２－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－［（２－メチルシクロプロパンカルボニル）アミノ］ベンズアミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
２－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－２－ピリジル］－５－［［（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
２－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－［（２－メチルシクロプロパンカルボニル）アミノ］ベンズアミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
２－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－２－ピリジル］－５－［［（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパンカルボニル］アミノ］ベンズアミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0139】
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
２－クロロ－５－［（１－フルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］－Ｎ－［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
２－クロロ－５－［（１－フルオロシクロプロパンカルボニル）アミノ］－Ｎ－［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0140】
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
２－クロロ－５－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－Ｎ－［３－フルオロ－５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－２－ピリジル］ベンズアミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
２－クロロ－５－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－Ｎ－［３－フルオロ－５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－２－ピリジル］ベンズアミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0141】
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
２－クロロ－５－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
Ｎ－［４－クロロ－３－［［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］－１，４－ジオキサン－２－カルボキサミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
２－クロロ－５－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
Ｎ－［４－クロロ－３－［［３－フルオロ－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］－１，４－ジオキサン－２－カルボキサミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0142】
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［６－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－２，４－ジメチル－３－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］オキセタン－２－カルボキサミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［６－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－２，４－ジメチル－３－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］オキセタン－２－カルボキサミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0143】
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］－１，４－ジオキサン－２－カルボキサミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］－１，４－ジオキサン－２－カルボキサミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］－１，４－ジオキサン－２－カルボキサミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］－１，４－ジオキサン－２－カルボキサミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0144】
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［３－メチル－５－［２－（２－ピリジル）エチニル］－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
２－クロロ－５－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［３－メチル－５－［２－（２－ピリジル）エチニル］－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
２－クロロ－５－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0145】
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
４－クロロ－Ｎ１－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）－Ｎ３－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンゼン－１，３－ジカルボキサミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
２－クロロ－Ｎ－［５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－アゼチジン－１－カルボニル）ベンズアミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
４－クロロ－Ｎ１－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）－Ｎ３－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンゼン－１，３－ジカルボキサミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
２－クロロ－Ｎ－［５－［２－（３－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］－５－（３－ヒドロキシ－３－メチル－アゼチジン－１－カルボニル）ベンズアミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0146】
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
２－クロロ－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－（５－テトラヒドロフラン－３－イル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ベンズアミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
２－クロロ－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－（テトラヒドロピラン－４－イルメトキシ）ベンズアミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
２－クロロ－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－（５－テトラヒドロフラン－３－イル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ベンズアミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
２－クロロ－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］－５－（テトラヒドロピラン－４－イルメトキシ）ベンズアミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0147】
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
２－クロロ－５－［［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
２－クロロ－５－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
２－クロロ－５－［［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
２－クロロ－５－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0148】
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
２－クロロ－５－［［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
２－クロロ－５－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
２－クロロ－５－［［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イル］メトキシ］－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
２－クロロ－５－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－［３－メチル－５－（２－フェニルエチニル）－２－ピリジル］ベンズアミド、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【0149】
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
ｔｅｒｔ－ブチル （３－（（４－（ベンジルオキシ）－２－メチルフェニル）カルバモイル）－４－クロロフェニル）カルバメート、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
ｔｅｒｔ－ブチル （４－クロロ－３－（（２－メチル－４－（フェノキシメチル）フェニル）カルバモイル）フェニル）カルバメート、又はその薬学的に許容される塩である。
ｔｅｒｔ－ブチル （３－（（４－（ベンジルオキシ）－２－メチルフェニル）カルバモイル）－４－クロロフェニル）カルバメート、
又はその薬学的に許容される塩である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
ある実施形態では、より好ましい化合物は、
ｔｅｒｔ－ブチル （４－クロロ－３－（（２－メチル－４－（フェノキシメチル）フェニル）カルバモイル）フェニル）カルバメート、又はその薬学的に許容される塩である。
【0150】
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｌ、Ｗ、Ｚ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６について上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
式（Ｉａ）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５について上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
式（Ｉａ）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５について上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
【0151】
式（Ｉａー１）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５について上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
式（Ｉａ－１－１）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｒ１ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ及びＲ８ａについて上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
式（Ｉａ－１－２）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５ａについて上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
式（Ｉａ－１－１）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｒ１ａ、Ｒ４、Ｒ５ａ及びＲ８ａについて上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
式（Ｉａ－１－２）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５ａについて上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
【0152】
式（Ｉａ－１－２ａ）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｒ１ａ、Ｒ４及びＲ５ａについて上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
式（Ｉｂ）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５について上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
式（Ｉｂー１）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５について上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
式（Ｉｂ）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５について上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
式（Ｉｂー１）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５について上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
【0153】
式（Ｉｃ）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｒｉｎｇ Ｂ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５について上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
式（Ｉｃ－１）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｒｉｎｇ Ｂ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５について上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
式（ＩＩ）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｌ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５について上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する障害は、好ましくは、神経障害及び／又は精神障害である。
式（Ｉｃ－１）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｒｉｎｇ Ｂ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５について上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
式（ＩＩ）の化合物は、好ましくは、Ｒ、Ｌ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５について上述した好ましい例の一部又は全部が組み合わされた化合物である。
ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する障害は、好ましくは、神経障害及び／又は精神障害である。
【0154】
ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連するより好ましい障害は、うつ病、統合失調症、不安障害、双極性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、２２ｑ１１．２欠失症候群、神経因性疼痛又は脳梗塞である。
【0155】
さらに、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２若しくはＴＲＥＫ１とＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する好ましい障害は、うつ病、統合失調症、不安障害、双極性障害である。ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の機能障害に関連する最も好ましい障害は、うつ病又は統合失調症である。
【0156】
化合物名は、ＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡ ｖ１５．０の一部であるＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ命名アルゴリズムを使用して決定される。
【0157】
本発明においては、特に断らない限り、
記号：
は、紙面の裏側に置換基が結合していること（換言すれば、α配置）を表し、
記号：
は、紙面の手前側に置換基が結合していること（換言すれば、β配置）を表し、
記号：
は、α－立体配置とβ－立体配置との混合を表す。
記号：
【化33】
記号：
【化34】
記号：
【化35】
【0158】
本化合物は、不斉中心又はキラル中心が存在する立体異性体として存在し得る。立体異性体は、キラル炭素原子の周りの置換基の配置に応じて「Ｒ」又は「Ｓ」である。本明細書で使用される「Ｒ」及び「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ １９７４ ＲｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓのＳｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３－３０で定義されている構成である。本開示は、様々な立体異性体及びそれらの混合物を企図し、これらは特に本発明の範囲内に含まれる。立体異性体には、エナンチオマー及びジアステレオマー、並びにエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物が含まれる。本化合物の個々の立体異性体は、不斉中心又はキラル中心を含有する市販の出発物質から合成的に、又はラセミ混合物の調製とそれに続く当業者に周知の分割方法によって調製することができる。これらの分割方法は、（１）エナンチオマーの混合物のキラル補助剤への結合、再結晶又はクロマトグラフィーによって得られたジアステレオマーの混合物の分離、及び任意選択の、Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ，ａｎｄ Ｔａｔｃｈｅｌｌ，’’Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，’’５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９）、Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄに記載されているような補助剤からの光学的に純粋な生成物の遊離、又は、（２）キラルクロマトグラフィーカラムによる光学エナンチオマーの混合物の直接分離、又は、（３）分別再結晶方法によって例示される。
【0159】
本化合物は互変異性体並びに幾何異性体を有してもよく、これらもまた本開示の実施形態を構成することを理解されたい。
【0160】
本開示はまた、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除いて、式（Ｉ）に記載されるものと同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に含めるのに適した同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素であり、例えば、限定するものではないが、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌである。より重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の減少をもたらすことができ、それゆえ、いくつかの状況では好ましい場合がある。本化合物は、受容体の分布を決定するために、医療撮像及び陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究のための陽電子放出同位体を組み込むことができる。式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる適切な陽電子放出同位体は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、及び１８Ｆである。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技術によって、又は、非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、添付の実施例に記載されるものと同様の方法によって調製することができる。
【0161】
薬学的に許容される塩
本開示の化合物は、薬学的に許容される塩として存在し得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、水又は油に溶性又は分散性であり、過度の毒性、刺激及びアレルギー反応を伴わない障害の治療に適しており、合理的な利益／リスク比に見合っており、それらの意図する用途に有効な、化合物の塩又は双性イオンを指す。塩は、本化合物の最終的な単離及び精製中に調製することができ、又は本化合物のアミノ基を適切な酸と反応させることによって別々に調製することができる。例えば、化合物を、適切な溶媒、例えば、限定するものではないがメタノール及び水に溶解し、塩酸などの少なくとも１当量の酸で処理することができる。得られた塩を沈殿させ、濾過によって単離し、減圧下で乾燥させることができる。あるいは、溶媒及び過剰な酸を減圧下で除去して塩を得ることができる。代表的な塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、イセチオン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、パラ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、リン酸塩などが挙げられる。本化合物のアミノ基はまた、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルなどのアルキルの塩化物、臭化物及びヨウ化物で四級化されてもよい。
本開示の化合物は、薬学的に許容される塩として存在し得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、水又は油に溶性又は分散性であり、過度の毒性、刺激及びアレルギー反応を伴わない障害の治療に適しており、合理的な利益／リスク比に見合っており、それらの意図する用途に有効な、化合物の塩又は双性イオンを指す。塩は、本化合物の最終的な単離及び精製中に調製することができ、又は本化合物のアミノ基を適切な酸と反応させることによって別々に調製することができる。例えば、化合物を、適切な溶媒、例えば、限定するものではないがメタノール及び水に溶解し、塩酸などの少なくとも１当量の酸で処理することができる。得られた塩を沈殿させ、濾過によって単離し、減圧下で乾燥させることができる。あるいは、溶媒及び過剰な酸を減圧下で除去して塩を得ることができる。代表的な塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、イセチオン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、パラ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、リン酸塩などが挙げられる。本化合物のアミノ基はまた、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルなどのアルキルの塩化物、臭化物及びヨウ化物で四級化されてもよい。
【0162】
塩基性付加塩は、開示された化合物の最終単離及び精製中に、カルボキシル基と、適切な塩基、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム若しくはアルミニウムなどの金属カチオンの水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩、又は有機第一級、第二級若しくは第三級アミンとの反応によって調製され得る。例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルフェネチルアミン、１－エフェナミン、及びＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどから誘導される第四級アミン塩を調製することができる。
【0163】
本発明において、本発明の化合物としては、全て式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩、溶媒和物若しくは共結晶が挙げられる。
【0164】
式（Ｉ）で表される化合物及びその塩は、水又はエタノールなどの薬学的に許容される溶媒との非溶媒和形態又は溶媒和形態で存在し得る。好ましい溶媒和物としては、水和物が挙げられる。式（Ｉ）で示される化合物及びその塩は、公知の方法により溶媒和物に変換することができる。
【0165】
式（Ｉ）で表される化合物は、適切な共結晶形成剤によって共結晶を形成することができる。共結晶としては、薬学的に許容される共結晶形成剤により形成された薬学的に許容される共結晶が好ましい。共結晶とは、典型的には、イオン結合とは異なる分子間相互作用により、２種以上の異なる分子からなる結晶と定義される。また、共結晶は、中性分子と塩との複合体であってもよい。共結晶は、周知の方法による溶媒からの再結晶、例えば、溶融結晶化や、成分を一緒に物理的に粉砕することによって作製することができる。好適な共結晶形成剤としては、国際公開第２００６／００７４４８号に記載されているものが挙げられる。
【0166】
式（Ｉ）で表される化合物は、プロドラッグとして投与することができる。式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグは、酵素や胃酸等との反応により、生体内で式（Ｉ）で表される化合物に変換される化合物を指す。式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグとしては、式（Ｉ）で表される化合物がアミノ基を有する場合には、そのアミノ基が、アシル化、アルキル化又はリン酸化された化合物（例えば、そのアミノ基が、エイコサノイル、アラニル、ペンチルアミノカルボニル、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジルメチル、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどに変換された式（Ｉ）で表される化合物）、式（Ｉ）で示される化合物がヒドロキシ基を有する場合には、そのヒドロキシ基が、アシル化、アルキル化、リン酸化されているか、又はボレートに変換されている化合物（例えば、そのヒドロキシ基が、アセチル、パルミトイル、プロパノイル、ピバロイル、スクシニル、フマル、アラニル、ジメチルアミノメチルカルボニルなどに変換された式（Ｉ）で表される化合物）、式（Ｉ）で表される化合物がカルボキシ基を有する場合には、そのカルボキシ基がエステル化又はアミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基が、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステル、フェニルエステル、カルボキシメチルエステル、ジメチルアミノメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、フタリジルエステル、１－｛（エトキシカルボニル）オキシ｝エチルエステル、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル、１－｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチルエステル、メチルアミドなどに変換された式（Ｉ）で表される化合物）などが挙げられる。式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグは、「医薬品の開発」第７巻「分子設計」、ｐ１６３－１９８、１９９０、広川書店株式会社に開示されているもののような、生理学的条件下において、式（Ｉ）で表される化合物に変換されるものであり得る。
【0167】
一般的な合成
式（Ｉ）の化合物は、合成プロセス又は代謝プロセスによって調製することができる。代謝プロセスによる化合物の調製には、ヒト若しくは動物の体内で生じるもの（インビボ）又はインビトロで生じるプロセスが含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、合成プロセス又は代謝プロセスによって調製することができる。代謝プロセスによる化合物の調製には、ヒト若しくは動物の体内で生じるもの（インビボ）又はインビトロで生じるプロセスが含まれる。
【0168】
以下のスキームの説明で使用されている略語は以下の通りであり、すなわち、ＩＰＡはイソプロピルアルコールであり、ＡｃＯＨは酢酸であり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＤＣＥは１，２－ジクロロエタンであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＩＥＡはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであり、ＨＡＴＵは１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェートであり、ＭＷはマイクロ波であり（マイクロ波リアクターを指す）、ＰｙＣｌＵは１－（クロロ－１－ピロリジニルメチレン）ピロリジニウムヘキサフルオロホスフェートであり、ｒｔは室温であり、キサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）は４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンであり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルであり、ｄｐｐｆは、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり、ｄｂａは、ジベンジリデンアセトンである。
【0169】
式（Ｉ）の化合物、具体的には式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）及び式（Ｉｃ）の化合物は、スキームＩからＸＩＶに示すように合成することができる。
（式中、Ｘ１は、（１）ハロゲン、（２）トシレート、（３）メシラート及び（４）トリフラートから選択され、他の記号は以下のように定義される）
【化36】
【0170】
スキームＩに示すように、化合物Ａ１ー１を、当該分野で一般的に知られている薗頭カップリング条件下で種々のアルキンとカップリングさせて、中間体Ａ２ー１を得ることができる。例えば、この反応は、約６０℃まで加熱しながら、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、塩基（例えば、ＤＩＥＡ）及び銅源（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））の存在下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などのパラジウム触媒を用いて行ってもよい。
【0171】
【化37】
スキームＩ－ａに示すように、化合物Ａ１－１を、当技術分野で一般的に知られている遷移金属触媒カップリング条件下又は塩基性条件下で種々のアルコールとカップリングさせて、中間体Ａ２－２を得ることができる。例えば、この反応は、トルエンなどの溶媒中、遷移金属触媒（例えば、ＣｕＩ）及び塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下、約８０℃まで加熱しながら行ってもよい。あるいは、この反応は、塩基（例えば、ＮａＨ）の存在下、約１２０℃まで加熱しながら行ってもよい。
【0172】
【化38】
スキームＩ－ｂに示すように、化合物Ａ１－２を、当技術分野で一般的に知られている光延条件下で種々のアルコールとカップリングさせて、中間体Ａ１－３を得ることができる。例えば、この反応は、ＴＨＦなどの溶媒中、ホスフィン（例えば、ＰＰｈ３）の存在下で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートなどのジアゾ誘導体を用いて行ってもよい。
【0173】
【化39】
スキームＩ－ｃに示すように、化合物Ａ１－４を、当技術分野で一般的に知られている塩基性条件下で種々のアルコールとカップリングさせて、中間体Ａ１－５を得ることができる。例えば、この反応は、ＤＭＦなどの溶媒中、塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下、フェノールなどのＡｒ－ＯＨを用いて行ってもよい。Ａｒは、以下のようにアリールを意味する。
【0174】
【化40】
スキームＩ－ｄに示すように、化合物Ａ１－６は、当技術分野で一般的に知られている還元条件下でアニリン中間体Ａ２－３に変換され得る。例えば、この反応は、ＴＨＦ－Ｈ２Ｏなどの溶媒中、酸（例えば、塩化アンモニウム）の存在下、約７５℃まで加熱しながら、鉄粉末などの水素源を用いて反応を行ってもよく、あるいは、酢酸エチルなどの溶媒中、パラジウム触媒（例えば、５％パラジウム炭素）の存在下、水素などの水素源を用いて行ってもよい。
【0175】
【化41】
スキームＩ－ｅに示すように、化合物Ａ１－７を、当該分野で一般的に知られている塩基性条件下で種々のハロゲン化アルキルとカップリングさせて、中間体Ａ２－２を得ることができる。例えば、この反応は、ＤＭＦなどの溶媒中、塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下、臭化ベンジルなどのハロゲン化アルキルを用いて行ってもよい。
【0176】
【化42】
スキームＩＩは、式（Ａ４－１）の化合物への一般的な経路を示す。化合物Ａ４－１は、約６０℃に加熱する標準的なアミドカップリング条件（例えば、ＰｙＣｌＵ、ピリジン、ＤＣＥ）によって形成され得る。
【0177】
【化43】
スキームＩＩＩは、式（Ａ６）の化合物への一般的な経路を示す。化合物Ａ６は、約６０℃に加熱する標準的なアミドカップリング条件（例えば、ＰｙＣｌＵ、ピリジン、ＤＣＥ）によって形成され得る。
【0178】
【化44】
スキームＩＶに示すように、化合物Ａ６を、当該分野で一般的に知られている薗頭カップリング条件下で種々のアルキンとカップリングさせて、Ａ４－２を得ることができる。例えば、その反応は、約６０℃まで加熱しながら、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、塩基（例えば、ＤＩＥＡ）及び銅源（例えば、ヨウ化銅（Ｉ））の存在下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などのパラジウム触媒を用いて行うことができる。
【0179】
【化45】
スキームＶに示すように、酸性条件下（例えば、ＴＦＡ／ＤＣＭ）におけるＡ４－３は、アニリンをもたらし得、続いて、標準的なアミドカップリング条件下（例えば、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、カルボン酸、又Ｒ１５ＣＯＣｌ、ＤＩＥＡ、ＤＣＭ）でカップリングさせてアミドＡ４－４を形成し得る。
【0180】
【化46】
スキームＶＩは、式（Ａ８）の化合物への一般的な経路を示す。化合物Ａ８は、約６０℃に加熱したＰｄ触媒（例えば、ＣＯ（ｇ）、Ｋ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＭｅＯＨ、ＤＭＦ）の存在下、標準的なＣＯ挿入条件によって形成され得る。
【0181】
【化47】
スキームＶＩＩは、式（Ａ９）の化合物への一般的な経路を示す。化合物Ａ９は、標準的な鹸化条件（例えば、ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨ、室温）によって形成され得る。
【0182】
【化48】
【化49】
【0183】
スキームＶＩＩＩに示すように、中間体Ａ９は、標準的なアミドカップリング条件下（例えば、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、アミン
）、アミドＡ４－５を形成する。
【化50】
【0184】
【化51】
【0185】
スキームＩＸに示すように、中間体Ａ９を標準的なアミドカップリング条件下（例えば、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、アミン（Ｒ２０Ａ－ＮＨ２））でカップリングさせてアミドＡ４～６を形成することができる。
全ての記号は以下のように定義される。
【化52】
【0186】
スキームＸに示すように、中間体Ａ３－１は、酸塩化物（例えばＳＯＣｌ２）を形成し、その後、塩基（例えば、ＤＩＥＡ）、溶媒（例えば、ＤＣＭ）及びアミンＡ２の存在下でのアミド形成を経て、アミドＡ１０を得ることができる。
全ての記号は以下のように定義される。
【化53】
【0187】
スキームＸＩに示すように、化合物Ａ１０を、塩基性条件下で種々のハロゲン化アルキルとカップリングさせてエーテルＡ４ー７を得ることができる。例えば、この反応は、ＤＭＦなどの溶媒中、塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下、２－（ブロモメチル）ジオキサンなどのハロゲン化アルキルを用いて行ってもよい。
式中、
は、５員のヘテロアリールであり、その他の記号は以下のように定義される。
【化54】
【化55】
【0188】
スキームＸＩＩに示すように、化合物Ａ４－８は、当該分野で一般的に知られている鈴木クロスカップリング条件によって調製することができる。例えば、この反応は、
のようなボロン酸、
のようなボロン酸エステルなどのホウ素試薬、並びにパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）を用いて、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下、適切な溶媒（例えば、１，４－ジオキサン及び水）中、８５℃まで加熱しながら行ってもよい。
【化56】
【化57】
【0189】
【化58】
【化59】
【0190】
スキームＸＩＩＩに示すように、化合物Ａ４－９は、当該分野で一般的に知られている鈴木クロスカップリング条件によって調製することができる。例えば、この反応は、
のようなボロン酸、
のようなボロン酸エステルなどのホウ素試薬、並びにパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）を用いて、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下、適切な溶媒（例えば、１，４－ジオキサン及び水）中、８５℃まで加熱しながら行ってもよい。
【化60】
【化61】
【0191】
【化62】
スキームＸＩＶは、中間体Ａ１１とアミドＡ１２との間の交差カップリングを示す。例えば、この反応は、１００℃まで加熱しながら、中間体Ａ１１及びＡ１２、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、適切な配位子（例えばキサントホス）、塩基（例えばＣｓ２ＣＯ３）及び溶媒（例えばＤＭＦ）を用いて行ってもよい。
【0192】
各反応の出発原料として用いられる化合物は公知であるか、公知の方法で容易に調製することができる。
【0193】
本化合物及び中間体は、有機合成の当業者に周知の方法によって単離及び精製することができる。化合物を単離及び精製するための従来の方法の例としては、例えば、「Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９），ｂｙ Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ，ａｎｄ Ｔａｔｃｈｅｌｌ，ｐｕｂ．Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄに記載されているように、任意選択の活性炭による前処理を伴う高温又は低温での再結晶によるシリカゲル、アルミナ、又はアルキルシラン基で誘導体化されたシリカなどの固体支持体上のクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、様々な圧力での蒸留、真空下での昇華、及び粉砕を挙げることができるが、これらに限定されない。
【0194】
開示される化合物は、少なくとも１つの塩基性窒素を有することができ、それによって化合物を酸で処理して所望の塩を形成することができる。例えば、化合物を室温以上で酸と反応させて所望の塩を得ることができ、これを堆積させ、冷却後に濾過によって回収する。反応に適した酸の例としては、酒石酸、乳酸、コハク酸、並びにマンデル酸、アトロ乳酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸、ヒドロキシ酪酸、カンファースルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸、又はグルタミン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
【0195】
各個々の工程の反応条件及び反応時間は、使用される特定の反応物及び使用される反応物中に存在する置換基に応じて異なり得る。具体的な手順は、実施例のセクションに提示されている。反応は、従来の方法で、例えば、残渣から溶媒を除去することによって仕上げることができ、さらに、当技術分野で一般的に知られている方法、例えば、限定するものではないが、結晶化、蒸留、抽出、粉砕及びクロマトグラフィーなどに従って精製することができる。特に記載のない限り、出発物質及び試薬は市販されているか、又は化学文献に記載されている方法を使用して市販の物質から当業者によって調製され得る。出発材料は、市販されていない場合、標準的な有機化学技術、既知の構造的に類似した化合物の合成に類似した技術、又は上記のスキーム若しくは合成例のセクションに記載の手順に類似した技術から選択される手順によって調製することができる。
【0196】
反応条件、試薬及び合成経路の順序の適切な取り扱いと、反応条件と両立し得ない任意の化学官能性の保護と、方法の反応順序の適切な時点における脱保護とを含む日常的な実験は、本発明の範囲に含まれる。適切な保護基並びにかかる適切な保護基を使用して異なる置換基を保護及び脱保護する方法は、当業者に周知であり、その例は、ＰＧＭ Ｗｕｔｓ ａｎｄ ＴＷ Ｇｒｅｅｎｅ，ｉｎ Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｂｏｏｋ ｔｉｔｌｅｄ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（４ｔｈ ｅｄ．）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ（２００６）に見出すことができ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の合成は、上記及び特定の実施例に記載の合成スキームに記載されたものと同様の方法によって達成することができる。
【0197】
開示される化合物の光学活性形態が必要とされる場合、それは、（例えば、適切な反応ステップの不斉誘導によって調製される）光学活性の出発物質を使用して、本明細書に記載される手順の１つを実施することによって、又は、（クロマトグラフィー分離、再結晶若しくは酵素分割などの）標準的な手順を使用して、本化合物若しくは中間体の立体異性体の混合物を分割することによって、得ることができる。
【0198】
同様に、化合物の純粋な幾何異性体が必要とされる場合、それは、出発物質として純粋な幾何異性体を使用して、上記手順の１つを行うことによって、又は、クロマトグラフィー分離などの標準的な手順を使用して、本化合物若しくは中間体の幾何異性体の混合物を分割することによって得ることができる。
【0199】
記載された合成スキーム及び特定の例は例示的なものであり、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではないことが理解されよう。合成方法及び具体的な例の全ての代替物、改変物及び等価物は、特許請求の範囲内に含まれる。
【0200】
ＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の阻害剤活性
方法１（タリウムフラックスアッセイ）
ヒトＴＲＥＫ－１を安定に発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞又はヒトＴＲＥＫ－２を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を３８４ウェルプレートに播種し、一晩培養し、翌日にＴｈａｌｌｏｓ色素を添加し、試験化合物又は対照化合物（ｔｅｒｔ－ブチル （３－（（４－（ベンジルオキシ）－２－メチルフェニル）カルバモイル）－４－クロロフェニル）カルバメート）又は０．３％ＤＭＳＯ（ビヒクル対照）で１０分間処理し、次いでタリウム刺激バッファーで処理してタリウムフラックスを開始させた。試験化合物の有効性及び効力を測定するために、蛍光強度の変化（ΔＲａｔｉｏ）及び阻害％を以下の式を使用して計算した：
ΔＲａｔｉｏ＝（タリウム添加２５秒後の蛍光強度）／（タリウム添加前の蛍光強度の平均値）
阻害％＝｛１－（試験化合物のΔＲａｔｉｏ－１０μＭの対照化合物のΔＲａｔｉｏ）／（０．３％ＤＭＳＯのΔＲａｔｉｏ－１０μＭの対照化合物のΔＲａｔｉｏ）｝×１００
方法１（タリウムフラックスアッセイ）
ヒトＴＲＥＫ－１を安定に発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞又はヒトＴＲＥＫ－２を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を３８４ウェルプレートに播種し、一晩培養し、翌日にＴｈａｌｌｏｓ色素を添加し、試験化合物又は対照化合物（ｔｅｒｔ－ブチル （３－（（４－（ベンジルオキシ）－２－メチルフェニル）カルバモイル）－４－クロロフェニル）カルバメート）又は０．３％ＤＭＳＯ（ビヒクル対照）で１０分間処理し、次いでタリウム刺激バッファーで処理してタリウムフラックスを開始させた。試験化合物の有効性及び効力を測定するために、蛍光強度の変化（ΔＲａｔｉｏ）及び阻害％を以下の式を使用して計算した：
ΔＲａｔｉｏ＝（タリウム添加２５秒後の蛍光強度）／（タリウム添加前の蛍光強度の平均値）
阻害％＝｛１－（試験化合物のΔＲａｔｉｏ－１０μＭの対照化合物のΔＲａｔｉｏ）／（０．３％ＤＭＳＯのΔＲａｔｉｏ－１０μＭの対照化合物のΔＲａｔｉｏ）｝×１００
【0201】
方法２（パッチクランプ法）
ヒトＴＲＥＫ－１を安定に発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞又はヒトＴＲＥＫ－２を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞をカバーガラス上に播種し、パッチクランプ法のホールセルの設定でボルテージクランプした。細胞を－８０ｍＶの保持電位でボルテージクランプし、５００ミリ秒にわたって０ｍＶにステップした。その後、電圧を５００ミリ秒の持続時間にわたって－１２０ｍＶから＋８０ｍＶまで上昇させた。このステップランププロトコルを１０秒ごとに繰り返した。浴液は以下を含んでいた：１３５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ Ｄ－グルコース、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ スクロース（ＮａＯＨ、３００ｍｏｓｍｏｌ／ｋｇ Ｈ２ＯでｐＨ７．４に調整）。ピペット溶液は以下を含んでいた：１３５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ Ｎａ２ＡＴＰ（ＫＯＨ、２８５ｍｏｓｍｏｌ／ｋｇ Ｈ２ＯでｐＨ７．３５に調整）。試験化合物を浴液に溶解した。最大阻害を求めることができるように、対照化合物（ｔｅｒｔ－ブチル （３－（（４－（ベンジルオキシ）－２－メチルフェニル）カルバモイル）－４－クロロフェニル）カルバメート）を添加して、ＴＲＥＫ－２に対する実験を終了した。電流に対する試験化合物の効果は、以下の式を使用して０ｍＶで計算した：
ＴＲＥＫ－１チャネルを発現するＣＨＯ細胞の場合：阻害％＝（１－後電流／前電流）×１００、
ＴＲＥＫ－２チャネルを発現するＨＥＫ２９３細胞の場合：阻害％＝｛１－（後電流－１０μＭの対照化合物の存在下での電流）／（前電流－１０μＭの対照化合物の存在下での電流）｝×１００。
ヒトＴＲＥＫ－１を安定に発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞又はヒトＴＲＥＫ－２を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞をカバーガラス上に播種し、パッチクランプ法のホールセルの設定でボルテージクランプした。細胞を－８０ｍＶの保持電位でボルテージクランプし、５００ミリ秒にわたって０ｍＶにステップした。その後、電圧を５００ミリ秒の持続時間にわたって－１２０ｍＶから＋８０ｍＶまで上昇させた。このステップランププロトコルを１０秒ごとに繰り返した。浴液は以下を含んでいた：１３５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ Ｄ－グルコース、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ スクロース（ＮａＯＨ、３００ｍｏｓｍｏｌ／ｋｇ Ｈ２ＯでｐＨ７．４に調整）。ピペット溶液は以下を含んでいた：１３５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ Ｎａ２ＡＴＰ（ＫＯＨ、２８５ｍｏｓｍｏｌ／ｋｇ Ｈ２ＯでｐＨ７．３５に調整）。試験化合物を浴液に溶解した。最大阻害を求めることができるように、対照化合物（ｔｅｒｔ－ブチル （３－（（４－（ベンジルオキシ）－２－メチルフェニル）カルバモイル）－４－クロロフェニル）カルバメート）を添加して、ＴＲＥＫ－２に対する実験を終了した。電流に対する試験化合物の効果は、以下の式を使用して０ｍＶで計算した：
ＴＲＥＫ－１チャネルを発現するＣＨＯ細胞の場合：阻害％＝（１－後電流／前電流）×１００、
ＴＲＥＫ－２チャネルを発現するＨＥＫ２９３細胞の場合：阻害％＝｛１－（後電流－１０μＭの対照化合物の存在下での電流）／（前電流－１０μＭの対照化合物の存在下での電流）｝×１００。
【0202】
いくつかの実験では、本開示の化合物は、タリウムフラックスアッセイにおけるタリウム蛍光の減少の形で、又はパッチクランプ電気生理学アッセイにおける０ｍＶで測定される電流の減少の形で、ＴＲＥＫ１チャネル応答を阻害する。
【0203】
本開示の化合物は、阻害機構を介して、又はアロステリック調節機構を介して、ＴＲＥＫ－１及び／又はＴＲＥＫ－２を阻害し得る。
【0204】
方法３（ＭＫ－８０１誘発性新規物体認識試験）：
６週齢の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを用いて試験を行った。試験日に、ラットを空の箱で個別に１０分間順化させた。本開示の化合物を１時間前に経口投与し、続いてＭＫ－８０１（０．２ｍｇ／ｋｇ、腹腔内又は皮下）を１０分間の獲得試行（ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎｔｒｉａｌ）の３０分前に投与した。１０分間の保持試行（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｒｉａｌ）は、８０分間の試行間間隔で行った。ラットは獲得試行において同じ対象を探索することができた。保持試行では、獲得試行で使用した対象物のうちの１つを新規のものに置き換えた。保持試行において、舐める、鼻を鳴らす、又は触れるの探索時間を測定した。０．３、１、３又は１０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．の用量における各化合物の有効性（ｎ＝１２～１５）をＲｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ（新規物体に至るまでの探索時間／全探索時間）によって求めた。ＭＫ－８０１／ビヒクル及びＭＫ－８０１／化合物処置群のスコアをＤｕｎｎｅｔｔ検定によって統計学的に分析した。
６週齢の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを用いて試験を行った。試験日に、ラットを空の箱で個別に１０分間順化させた。本開示の化合物を１時間前に経口投与し、続いてＭＫ－８０１（０．２ｍｇ／ｋｇ、腹腔内又は皮下）を１０分間の獲得試行（ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎｔｒｉａｌ）の３０分前に投与した。１０分間の保持試行（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｒｉａｌ）は、８０分間の試行間間隔で行った。ラットは獲得試行において同じ対象を探索することができた。保持試行では、獲得試行で使用した対象物のうちの１つを新規のものに置き換えた。保持試行において、舐める、鼻を鳴らす、又は触れるの探索時間を測定した。０．３、１、３又は１０ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．の用量における各化合物の有効性（ｎ＝１２～１５）をＲｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ（新規物体に至るまでの探索時間／全探索時間）によって求めた。ＭＫ－８０１／ビヒクル及びＭＫ－８０１／化合物処置群のスコアをＤｕｎｎｅｔｔ検定によって統計学的に分析した。
【0205】
本開示の化合物は、ＴＲＥＫ１を選択的に阻害し得る。本開示の化合物は、ＴＲＥＫ２を選択的に阻害し得る。本開示の化合物は、ＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方を様々な程度に阻害し得る。本開示の化合物は、競合的アンタゴニスト機構を介して、又はアロステリックな非競合的機構を介して、ＴＲＥＫ１及び／又はＴＲＥＫ２を阻害し得る。
【0206】
本開示の化合物は、ＴＲＥＫ１又はＴＲＥＫ２をトランスフェクトしたＣＨＯ－Ｋ１細胞におけるＴＲＥＫ１及び／又はＴＲＥＫ２の反応を、ＴＲＥＫ１又はＴＲＥＫ２に対するＩＣ５０未満又はそれと同等のＩＣ５０で阻害し得る。すなわち、開示される化合物は、ＴＲＥＫ２に比べてＴＲＥＫ１に選択性を有し得、開示される化合物は、ＴＲＥＫ１に比べてＴＲＥＫ２に選択性を有し得、又は選択性を有し得ない。例えば、ある実施形態では、開示される化合物は、ＴＲＥＫ１の反応を、ＴＲＥＫ２のＩＣ５０の、約１／５、約１／１０、約１／２０、約１／３０、約１／５０、約１／１００、約１／２００、約１／３００、約１／４００、又は約１／５００未満のＩＣ５０で阻害することができる。ある実施形態では、開示される化合物は、ＴＲＥＫ２の反応を、ＴＲＥＫ１のＩＣ５０の、約１／５、約１／１０、約１／２０、約１／３０、約１／５０、約１／１００、約１／２００、約１／３００、約１／４００、又は約１／５００未満のＩＣ５０で阻害することができる。ある実施形態では、開示される化合物は、同等のＩＣ５０値でＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の反応を阻害することができる。
【0207】
医薬組成物及び製剤
本開示の化合物は、対象（例えば、ヒト又は非ヒトであり得る患者）への投与に適した医薬組成物に組み込むことができる。本開示の化合物はまた、噴霧乾燥分散配合物などの配合物として提供され得る。
本開示の化合物は、対象（例えば、ヒト又は非ヒトであり得る患者）への投与に適した医薬組成物に組み込むことができる。本開示の化合物はまた、噴霧乾燥分散配合物などの配合物として提供され得る。
【0208】
医薬組成物及び製剤は、「治療有効量」又は「予防有効量」の薬剤を含み得る。「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するための、それに必要な投与量及び期間における有効な量を指す。本組成物の治療有効量は、当業者によって決定され得、個体の疾患状態、年齢、性別及び体重、並びに個体において所望の応答を誘発する本組成物の能力などの因子によって変動し得る。治療有効量はまた、治療上有益な効果が本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の任意の毒性又は有害な影響を上回る量である。「予防有効量」は、所望の予防結果を達成するための、それに必要な投与量及び期間における有効な量を指す。典型的には、予防用量が疾患の前又は初期段階で対象に使用されるので、予防有効量は治療有効量よりも少ない。
【0209】
例えば、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、患者への１日１回から数回の経口投与による、一回約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇ、一回約０．０５ｍｇから約５００ｍｇ、一回約０．１ｍｇから約５００ｍｇ、一回約０．５ｍｇから約３００ｍｇ、一回約１ｍｇから約２５０ｍｇ、一回約５ｍｇから約２００ｍｇ、及び一回約１０ｍｇから約１５０ｍｇであり得、又は、患者への１日あたり３０分から２４時間にわたる静脈内への非経口的な投与による、一回約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇ、一回約０．０５ｍｇから約５００ｍｇ、一回約０．１ｍｇから約５００ｍｇ、一回約０．５ｍｇから約３００ｍｇ、一回約１ｍｇから約２５０ｍｇ、一回約５ｍｇから約２００ｍｇ、及び一回約１０ｍｇから約１５０ｍｇであり得る。それは、１日あたり１回から数回患者に投与され得る。
【0210】
言うまでもなく、上述したように、使用される有効量は、様々な条件に応じて変動する。したがって、上記範囲よりも低い有効量で十分な場合があり、上記範囲よりも高い有効量が必要な場合がある。
【0211】
医薬組成物及び製剤は、薬学的に許容される担体を含み得る。本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という用語は、任意の種類の非毒性の不活性固体、半固体又は液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料又は製剤補助剤を意味する。薬学的に許容され得る担体として機能し得る物質のいくつかの例は、限定するものではないが、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖；限定するものではないが、コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン；限定するものではないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；トラガント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；限定するものではないが、カカオバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤；限定するものではないが、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール類；限定するものではないが、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；限定するものではないが、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝液、並びに、限定するものではないが、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の適合性潤滑剤であり、加えて、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、保存剤、並びに酸化防止剤もまた、製剤者の判断に従って本組成物中に存在し得る。
【0212】
したがって、本化合物及びそれらの生理学的に許容される塩は、例えば、固体投与、点眼剤、局所油性製剤、注射、（口若しくは鼻のいずれかを介する）吸入、インプラント、又は経口投与、頬側投与、非経口投与若しくは直腸投与による投与のために製剤化され得る。技術及び製剤は、一般に、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍｅａｄｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）に見出すことができる。治療用組成物は、典型的には、製造及び貯蔵の条件下で無菌かつ安定でなければならない。
【0213】
本開示の化合物が投与される経路及び本組成物の形態は、使用される担体の種類を決定する。本組成物は、例えば、全身投与（例えば、経口、直腸、経鼻、舌下、頬側、インプラント、又は非経口）又は局所投与（例えば、皮膚、肺、鼻、耳、眼、リポソーム送達系、又はイオン導入）に適した様々な形態であり得る。
【0214】
全身投与用の担体は、典型的には、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、香味料、甘味料、酸化防止剤、保存剤、流動促進剤、溶媒、懸濁化剤、湿潤剤、界面活性剤、それらの組み合わせなどのうちの少なくとも１つを含む。全ての担体は、本組成物において自由に選択できる。
【0215】
好適な希釈剤としては、グルコース、ラクトース、デキストロース及びスクロースなどの糖；プロピレングリコールなどのジオール；炭酸カルシウム；炭酸ナトリウム；グリセリンなどの糖アルコール；マンニトール；及びソルビトールが挙げられる。全身又は局所組成物中の希釈剤の量は、典型的には約５０から約９０％である。
【0216】
好適な潤滑剤としては、シリカ、タルク、ステアリン酸とそのマグネシウム塩及びカルシウム塩、硫酸カルシウム、並びに、液体潤滑剤、例えば、ポリエチレングリコールと、植物油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びテオブロマの油とが挙げられる。全身又は局所組成物中の潤滑剤の量は、典型的には約５から約１０％である。
【0217】
好適な結合剤としては、ポリビニルピロリドン；マグネシウムアルミニウムシリケート；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンなどのデンプン；ゼラチン；トラガカント；並びにセルロースとその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。全身組成物中の結合剤の量は、典型的には約５から約５０％である。
【0218】
好適な崩壊剤としては、寒天、アルギン酸とそのナトリウム塩、発泡性混合物、クロスカルメロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、及びイオン交換樹脂が挙げられる。全身又は局所組成物中の崩壊剤の量は、典型的には約０．１から約１０％である。
【0219】
好適な着色剤としては、ＦＤ＆Ｃ染料などの着色剤が挙げられる。使用時において、全身又は局所組成物中の着色剤の量は、典型的には約０．００５から約０．１％である。
【0220】
好適な香味料としては、メントール、ペパーミント、及びフルーツフレーバーが挙げられる。全身又は局所組成物中の香味料の量は、使用時において、典型的には約０．１から約１．０％である。
【0221】
好適な甘味料としては、アスパルテーム及びサッカリンが挙げられる。全身又は局所組成物中の甘味料の量は、典型的には約０．００１から約１％である。
【0222】
好適な酸化防止剤としては、ブチル化ヒドロキシアニソール（「ＢＨＡ」）、ブチル化ヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）及びビタミンＥが挙げられる。全身又は局所組成物中の抗酸化剤の量は、典型的には約０．１から約５％である。
【0223】
好適な防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。全身又は局所組成物中の防腐剤の量は、典型的には約０．０１から約５％である。
【0224】
好適な流動促進剤としては、二酸化ケイ素が挙げられる。全身又は局所組成物中の流動促進剤の量は、典型的には約１から約５％である。
【0225】
好適な溶媒としては、水、等張食塩水、オレイン酸エチル、グリセリン、ヒドロキシル化ヒマシ油、エタノールなどのアルコール、及びリン酸緩衝液が挙げられる。全身又は局所組成物中の溶媒の量は、典型的には約０から約１００％である。
【0226】
好適な懸濁化剤としては、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ－５９１（ペンシルバニア州フィラデルフィア所在のＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎが提供する）及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。全身又は局所組成物中の懸濁化剤の量は、典型的には約１から約８％である。
【0227】
好適な界面活性剤としては、レシチン、ポリソルベート８０及びラウリル硫酸ナトリウム、並びにデラウェア州ウィルミントンのＡｔｌａｓ Ｐｏｗｄｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙが提供するＴＷＥＥＮＳが挙げられる。好適な界面活性剤としては、Ｃ．Ｔ．Ｆ．Ａ．Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，１９９２，ｐｐ．５８７－５９２、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．１９７５，ｐｐ．３３５－３３７、及び、ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ Ｖｏｌｕｍｅ １，Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ＆Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ，１９９４，Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ．２３６－２３９に開示されているものが挙げられる。全身又は局所組成物中の界面活性剤の量は、典型的には約０．１％から約５％である。
【0228】
全身組成物中の成分の量は、調製される全身組成物の種類に応じて異なり得るが、一般に、全身組成物は、０．０１％から５０％の活性化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）及び５０％から９９．９９％の１種以上の担体を含む。非経口投与のための組成物は、典型的には、０．１％から１０％の活性物質及び９０％から９９．９％の希釈剤及び溶媒などの担体を含む。
【0229】
経口投与のための組成物は、様々な剤形を有することができる。例えば、固体形態には、錠剤、カプセル、顆粒、及びバルク粉末が含まれる。これらの経口剤形は、安全かつ有効な量、通常、少なくとも約５％、より具体的には約２５％から約５０％の活性物質を含む。経口投与組成物は、約５０％から約９５％の担体、より具体的には、約５０％から約７５％の担体を含む。
【0230】
錠剤は、圧縮錠、粉薬錠剤、腸溶錠、糖衣錠、フィルムコート、又は多重圧縮錠であり得る。錠剤は、典型的には、活性成分と、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、甘味料、流動促進剤、及びそれらの組み合わせから選択される成分を含む担体とを含む。具体的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロースが挙げられる。具体的な結合剤としては、デンプン、ゼラチン及びスクロースが挙げられる。具体的な崩壊剤としては、アルギン酸及びクロスカルメロースが挙げられる。具体的な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクが挙げられる。具体的な着色剤は、ＦＤ＆Ｃ染料であり、外観のために添加することができる。チュアブル錠は、好ましくは、アスパルテーム及びサッカリンなどの甘味料、又はメントール、ペパーミント、フルーツフレーバー、又はそれらの組み合わせなどの香味料を含有する。
【0231】
カプセル（インプラント、徐放性製剤及び持続放出性製剤を含む）は、典型的には、活性化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）と、ゼラチンを含むカプセル中に先に開示される１つ以上の希釈剤を含む担体とを含む。顆粒は、典型的には、開示された化合物、及び好ましくは流動特性を改善するため流動促進剤、例えば二酸化ケイ素を含む。インプラントは、生分解性又は非生分解性タイプのものであり得る。
【0232】
経口組成物用の担体の成分の選択は、本発明の目的にとって重要ではない、味、コスト及び保存安定性などの二次的な懸案事項に依存する。
固体組成物は、従来の方法によって、典型的にはｐＨ又は時間依存性コーティングを用いてコーティングすることができ、その結果、開示された化合物が、適用を所望する近辺の消化管に放出され、又は所望の作用を先延ばしするように様々な時点及び時間で放出される。コーティングは、典型的には、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）コーティング（ドイツ、エッセンのＥｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓより入手可能）、ワックス及びシェラックからなる群から選択される１つ以上の成分を含む。
固体組成物は、従来の方法によって、典型的にはｐＨ又は時間依存性コーティングを用いてコーティングすることができ、その結果、開示された化合物が、適用を所望する近辺の消化管に放出され、又は所望の作用を先延ばしするように様々な時点及び時間で放出される。コーティングは、典型的には、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）コーティング（ドイツ、エッセンのＥｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓより入手可能）、ワックス及びシェラックからなる群から選択される１つ以上の成分を含む。
【0233】
経口投与のための組成物は、液体形態を有することができる。例えば、好適な液体形態としては、水溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成された溶液、非発泡性顆粒から再構成された懸濁液、発泡性顆粒から再構成された発泡性調製物、エリキシル、チンキ剤、シロップなどが挙げられる。液体経口投与組成物は、典型的には、開示された化合物、及び担体、すなわち、希釈剤、着色剤、香味剤、甘味料、保存剤、溶媒、懸濁化剤及び界面活性剤から選択される担体を含む。経口液体組成物は、好ましくは、着色剤、香味料、及び甘味料から選択される１つ以上の成分を含む。
【0234】
主題化合物の全身送達を達成するのに有用な他の組成物には、舌下、頬側及び経鼻剤形が含まれる。かかる組成物としては、典型的には、１つ以上の可溶性充填剤物質、例えば、スクロース、ソルビトール及びマンニトールなどの希釈剤、並びに、結合剤、例えば、アカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。かかる組成物は、潤滑剤、着色剤、香味剤、甘味剤、酸化防止剤、及び流動促進剤をさらに含んでもよい。
【0235】
本開示の化合物は局所投与することができる。皮膚に局所的に適用することができる局所組成物は、固体、溶液、油、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャンプー、リーブオン及びリンスアウト毛髪コンディショナー、ミルク、クレンザー、保湿剤、スプレー、皮膚パッチなどを含む任意の形態であり得る。局所組成物は、開示された化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）及び担体を含む。局所組成物の担体は、好ましくは、化合物の皮膚への浸透を助ける。担体は、１つ以上の任意選択の構成要素をさらに含んでもよい。
【0236】
開示される化合物と共に使用される担体の量は、単位用量あたりの本化合物を投与するために実際に役に立つ量の組成物をもたらすのに十分なものである。本発明の方法において有用な剤形を作製するための技術及び組成物は、以下の参考文献、すなわち、Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈａｐｔｅｒｓ９ ａｎｄ １０，Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏｄｅｓ，ｅｄｓ．（１９７９）；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｓ（１９８１）；及びＡｎｓｅｌ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，２ｎｄ Ｅｄ．，（１９７６）に記載されている。
【0237】
担体は、単一の成分又は２つ以上の成分の組み合わせを含み得る。局所組成物において、担体は局所担体を含む。好適な局所用担体としては、リン酸緩衝生理食塩水、等張水、脱イオン水、単官能性アルコール、対称性アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥ油、鉱油、プロピレングリコール、プロピオン酸ＰＰＧ－２ミリスチル、ジメチルイソソルビド、ヒマシ油、それらの組み合わせなどから選択される１つ以上の成分が挙げられる。より詳細には、皮膚適用のための担体としては、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド、及び水が挙げられ、さらにより詳細には、リン酸緩衝生理食塩水、等張水、脱イオン水、単官能性アルコール、及び対称性アルコールが挙げられる。
【0238】
局所組成物の担体は、皮膚軟化剤、噴射剤、溶媒、保湿剤、増粘剤、粉末、香料、顔料、及び防腐剤から選択される１つ以上の成分をさらに含んでいてもよく、これらは全て任意である。
【0239】
好適な皮膚軟化剤としては、ステアリルアルコール、グリセリルモノリシノレエート、グリセリルモノステアレート、プロパン－１，２－ジオール、ブタン－１，３－ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン－２－オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、セバシン酸ジ－ｎ－ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸が含まれる、パルミチン酸、イソプロピルリノレエート、ラウリルラクテート、ミリスチルラクテート、デシルオレエート、ミリスチン酸ミリスチル、及びそれらの組み合わせが挙げられる。皮膚に対する具体的な皮膚軟化剤としては、ステアリルアルコール及びポリジメチルシロキサンが挙げられる。皮膚ベースの局所組成物中の皮膚軟化剤の量は、典型的には約５％から約９５％である。
【0240】
好適な噴射剤としては、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、亜酸化窒素、及びそれらの組み合わせが挙げられる。局所組成物中の噴射剤の量は、典型的には約０％から約９５％である。
【0241】
好適な溶媒としては、水、エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。具体的な溶媒としては、エチルアルコール及びホモトピックなアルコールが挙げられる。局所組成物中の溶媒の量は、典型的には約０％から約９５％である。
【0242】
好適な保湿剤としては、グリセリン、ソルビトール、２－ピロリドン－５－カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、ゼラチン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。具体的な保湿剤としては、グリセリンが挙げられる。局所組成物中の湿潤剤の量は、典型的には０％から９５％である。
【0243】
局所組成物中の増粘剤の量は、典型的には約０％から約９５％である。
【0244】
好適な粉末としては、β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、チョーク、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ガム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾ケイ酸マグネシウムアルミニウム、有機修飾モンモリロナイトクレー、水和ケイ酸アルミニウム、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチレングリコールモノステアレート、及びそれらの組み合わせが挙げられる。局所組成物中の粉末の量は、典型的には０％から９５％である。
【0245】
局所組成物中の芳香剤の量は、典型的には約０％から約０．５％、特に約０．００１％から約０．１％である。
【0246】
好適なｐＨ調整添加剤としては、局所医薬組成物のｐＨを調整するのに十分な量のＨＣｌ又はＮａＯＨが挙げられる。
【0247】
ある実施形態では、以下の成分を通常の方法で互いに混合し、打錠し、各々が５ｍｇの活性成分を含有する１０，０００錠を得る。
・ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート（５０ｇ）；
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）（２０ｇ）；
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）（１０ｇ）；
・微結晶セルロース（９２０ｇ）。
・ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［４－クロロ－３－［［５－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］－３－メチル－２－ピリジル］カルバモイル］フェニル］カルバメート（５０ｇ）；
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）（２０ｇ）；
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）（１０ｇ）；
・微結晶セルロース（９２０ｇ）。
【0248】
噴霧乾燥分散配合物
本開示の化合物は、噴霧乾燥分散液（ＳＤＤ）として製剤化され得る。ＳＤＤは、ポリマーマトリックス中の薬物の単相非晶質分子分散物である。これは、固体マトリックス中に本化合物が分子的に「溶解」した固溶体である。ＳＤＤは、薬物及びポリマーを有機溶媒に溶解し、次いで溶液を噴霧乾燥することによって得られる。医薬用途のための噴霧乾燥の使用は、生物製剤分類システム（ＢＣＳ）のクラスＩＩ（高透過性、低溶解性）及びクラスＩＶ（低透過性、低溶解性）の薬物の溶解度が増加した非晶質分散液をもたらし得る。溶媒が液滴から急速に蒸発して、その結果、相分離又は結晶化のための十分な時間を与えないようにするべく、配合及びプロセス条件が選択される。ＳＤＤは、長期安定性及び製造可能性を実証している。例えば、ＳＤＤでは、２年を超える貯蔵寿命が実証されている。ＳＤＤの利点としては、難水溶性化合物の経口バイオアベイラビリティの向上、従来の固体剤形（例えば、錠剤及びカプセル剤）を使用した送達、再現性のある制御可能でスケーラブルな製造プロセス、及び、広範囲の物理的特性を有する構造的に多様な不溶性化合物への広範な適用性が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の化合物は、噴霧乾燥分散液（ＳＤＤ）として製剤化され得る。ＳＤＤは、ポリマーマトリックス中の薬物の単相非晶質分子分散物である。これは、固体マトリックス中に本化合物が分子的に「溶解」した固溶体である。ＳＤＤは、薬物及びポリマーを有機溶媒に溶解し、次いで溶液を噴霧乾燥することによって得られる。医薬用途のための噴霧乾燥の使用は、生物製剤分類システム（ＢＣＳ）のクラスＩＩ（高透過性、低溶解性）及びクラスＩＶ（低透過性、低溶解性）の薬物の溶解度が増加した非晶質分散液をもたらし得る。溶媒が液滴から急速に蒸発して、その結果、相分離又は結晶化のための十分な時間を与えないようにするべく、配合及びプロセス条件が選択される。ＳＤＤは、長期安定性及び製造可能性を実証している。例えば、ＳＤＤでは、２年を超える貯蔵寿命が実証されている。ＳＤＤの利点としては、難水溶性化合物の経口バイオアベイラビリティの向上、従来の固体剤形（例えば、錠剤及びカプセル剤）を使用した送達、再現性のある制御可能でスケーラブルな製造プロセス、及び、広範囲の物理的特性を有する構造的に多様な不溶性化合物への広範な適用性が挙げられるが、これらに限定されない。
【0249】
これは、一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物を含む噴霧乾燥分散配合物を提供し得る。
【0250】
使用方法
本開示の化合物、医薬組成物及び製剤は、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が治療上の利益をもたらすＫ２ＰＫ＋チャネル、特にＴＲＥＫ（ＴＷＩＫ関連Ｋ＋チャネル）機能障害に関連する神経障害、精神障害、炎症性障害、呼吸障害、腎臓障害及び心血管障害などの障害の治療方法に使用され得る。
本開示の化合物、医薬組成物及び製剤は、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が治療上の利益をもたらすＫ２ＰＫ＋チャネル、特にＴＲＥＫ（ＴＷＩＫ関連Ｋ＋チャネル）機能障害に関連する神経障害、精神障害、炎症性障害、呼吸障害、腎臓障害及び心血管障害などの障害の治療方法に使用され得る。
【0251】
障害の治療
本開示の化合物、医薬組成物及び製剤は、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が治療上の利益をもたらすＴＲＥＫチャネル機能障害に関連する神経障害及び／又は精神障害などの障害の予防及び／又は治療のための方法において使用され得る。予防及び／又は治療の方法は、かかる予防及び／又は治療を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与することを含み得る。
本開示の化合物、医薬組成物及び製剤は、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が治療上の利益をもたらすＴＲＥＫチャネル機能障害に関連する神経障害及び／又は精神障害などの障害の予防及び／又は治療のための方法において使用され得る。予防及び／又は治療の方法は、かかる予防及び／又は治療を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与することを含み得る。
【0252】
ある実施形態では、本開示は、哺乳動物に治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与する工程を含む、哺乳動物における認知を増強し、及び／又は統合失調症及びうつ病などの精神症状のリスクを治療、予防、改善、制御又は低減する方法を提供する。
【0253】
本明細書に開示される化合物及び組成物は、選択的ＴＲＥＫチャネル阻害に関連する様々な障害のリスクを治療、予防、改善、制御又は低減するのに有用であり得る。したがって、少なくとも１つの開示された化合物又は少なくとも１つの開示された医薬組成物を対象の障害を治療するのに有効な量で対象に投与する工程を含む、対象の障害を治療又は予防する方法が提供される。
【0254】
治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又は治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を対象に投与する工程を含む、対象のＴＲＥＫチャネル活性に関連する１つ以上の障害を予防及び／又は治療する方法もまた提供される。
【0255】
ある実施形態では、本開示は、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすＴＲＥＫチャネル機能障害に関連する障害を予防及び／又は治療するための方法であって、有効量の少なくとも１つの開示される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は少なくとも１つの開示される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む方法を提供する。
【0256】
ある実施形態では、本開示の化合物及び組成物は、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ－１及び／又は２阻害に関連する様々な神経学的、精神医学的及び認知障害又はがんの予防及び／又は治療における有用性を有し、その障害又はがんには、以下の状態又は疾患、すなわち、統合失調症、精神病性障害ＮＯＳ、短期精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、共有精神病性障害、壊滅的統合失調症、産後精神病、精神病性鬱病、精神病的破壊、遅発性精神病、粘液水腫性精神病、職業精神病、月経精神病、二次精神病性障害、精神病性の特徴を有する双極性Ｉ障害、物質誘発精神病性障害、神経因性疼痛、前立腺がん、及び卵巣がんのうちの１つ以上が含まれる。ある実施形態では、精神病性障害は、大うつ病性障害、産後うつ病、治療抵抗性うつ病、情動障害、双極性障害、電解質障害、アルツハイマー病、神経障害、低血糖、ＡＩＤＳ、狼瘡、及び心的外傷後ストレス障害並びに２２ｑ１１．２欠失障害から選択される疾患に関連する精神病である。
【0257】
ある実施形態では、神経障害は、脳腫瘍、レビー小体型認知症、脳血管性認知症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ライム病、梅毒、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び抗ＮＭＤＡ受容体脳炎から選択される。
【0258】
ある実施形態では、精神病性障害は、統合失調症、短期精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、及び共有精神病性障害から選択される。ある実施形態では、統合失調症は、壊滅的統合失調症、緊張型統合失調症、パラノイド統合失調症、残遺統合失調症、解体性統合失調症、及び未分化統合失調症から選択される。ある実施形態では、障害は、シゾイド性人格障害、シゾタイプ性人格障害、及びパラノイド性人格障害から選択される。ある実施形態では、精神病性障害は、一般的な病状によるものであるか、又は、物質誘発性又は薬物誘発性（フェンシクリジン、ケタミン及び他の解離性麻酔薬、アンフェタミン及び他の精神刺激薬、並びにコカイン）である。
【0259】
ある実施形態では、神経障害として、統合失調症、短期精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、及び共有精神病性障害が好ましい。
【0260】
ここで、「統合失調症」とは、統合失調症及び統合失調症に伴う認知障害（ＣＩＡＳ）の陰性症状を含む。
【0261】
ある実施形態では、本開示は、認知障害を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の本開示の化合物又は組成物を投与することを含む方法を提供する。ある態様では、認知障害には、認知症（アルツハイマー病、虚血、多発梗塞性認知症、外傷、血管障害又は脳卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周産期低酸素症、他の一般的な病状又は物質乱用に関連する）、せん妄、健忘障害、物質誘発性持続性せん妄、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、パーキンソニアン－ＡＬＳ認知症、アルツハイマー型認知症、加齢性認知低下、及び軽度認知障害が含まれる。
【0262】
Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲ）（２０００年、米国精神医学会、ワシントンＤＣ）の第４版のテキスト改訂版は、認知症、せん妄、健忘障害及び加齢性認知低下を含む認知障害を含む診断ツールを提供している。Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ－５）（２０１３年、米国精神医学会、ワシントンＤＣ）の第５版は、神経認知障害（ＮＣＤ）の診断ツールを提供しており、この診断ツールには、せん妄、それに続く重度のＮＣＤ、軽度のＮＣＤ、及びそれらの病因サブタイプの症候群が含まれる。重度又は軽度のＮＣＤサブタイプには、アルツハイマー病によるＮＣＤ、血管ＮＣＤ、レビー小体型ＮＣＤ、パーキンソン病によるＮＣＤ、前頭側頭型ＮＣＤ、外傷性脳損傷によるＮＣＤ、ＨＩＶ感染症によるＮＣＤ、物質／薬物誘発性ＮＣＤ、ハンチントン病によるＮＣＤ、プリオン病によるＮＣＤ、別の病状によるＮＣＤ、複数の病因によるＮＣＤ、及び不明のＮＣＤが含まれる。ＤＳＭ－５におけるＮＣＤカテゴリーは、主要な臨床的欠損が認知機能におけるものであり、発達的ではなく獲得的な障害の群を包含する。本明細書で使用される場合、「認知障害」という用語は、ＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲ又はＤＳＭ－５に記載されているような認知障害及び神経認知障害の予防及び／又は治療を含む。当業者は、精神障害のための代替の命名法、分類法及び分類システムが存在すること、並びにこれらのシステムが医学的及び科学的進歩と共に進化することを理解するであろう。したがって、「認知障害」という用語は、他の診断情報源に記載されている障害と同様の障害を含むことを意図している。
【0263】
ある実施形態では、本開示は、統合失調症又は精神病を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の本開示の化合物又は組成物を投与することを含む方法を提供する。特定の統合失調症又は精神病の病状は、パラノイド統合失調症、無秩序統合失調症、緊張型統合失調症又は未分化統合失調症及び物質誘発性精神病性障害である。ＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲは、パラノイド統合失調症、無秩序統合失調症、緊張型統合失調症、未分化統合失調症又は残遺統合失調症、及び物質誘発性精神病性障害を含む診断ツールを提供する。ＤＳＭ－５は、統合失調症のサブタイプを排除し、代わりに、統合失調症のコア症状の重症度を評価して、精神病性障害を有する個体にわたって発現される症状のタイプ及び重症度の不均一性を捕捉するための次元的アプローチを含む。本明細書で使用される場合、「統合失調症又は精神病」という用語は、ＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲ又はＤＳＭ－５に記載されているような精神障害の予防及び／又は治療を含む。当業者は、精神障害のための代替の命名法、分類法及び分類システムが存在すること、並びにこれらのシステムが医学的及び科学的進歩と共に進化することを理解するであろう。したがって、「統合失調症又は精神病」という用語は、他の診断情報源に記載されている障害と同様の障害を含むことを意図している。
【0264】
本化合物及び本組成物は、本明細書に記載の疾患、障害及び状態の予防、治療、制御、改善、又はリスクの低減のための方法においてさらに有用であり得る。本化合物及び本組成物は、他の薬剤と組み合わせて、上述の疾患、障害及び状態の予防、治療、制御、改善、又はリスクの低減のための方法においてさらに有用であり得る。
【0265】
ＴＲＥＫチャネル（ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２）の阻害を必要とする状態の予防及び／又は治療において、適切な投与量レベルは約０．０１から５００ｍｇ／日であり得、これを単回用量又は複数回用量で患者に投与することができる。投与量レベルは、１日当たり約１から約３００ｍｇ、又は１日当たり約５から約２００ｍｇであり得、これは単回用量又は複数回用量で患者に投与することができる。適切な投与量レベルは、１日当たり約１から２５０ｍｇ、１日当たり約５から２００ｍｇ、又は１日当たり約１０から１５０ｍｇであり得、これは単回用量又は複数回用量で患者に投与することができる。この範囲内で、投与量は、１日当たり０．０５から０．５、０．５から５、又は５から５０ｍｇであり得、これは単回用量又は複数回用量で患者に投与することができる。経口投与の場合、本組成物は、治療される患者への投与量の対症的調整のために、１．０から５００ミリグラムの活性成分、具体的には、１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５，１００，１５０，２００，２５０，３００，４００又は５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。本化合物は、１日１から４回、好ましくは１日１回又は２回のレジメンで投与することができる。この投与レジメンは、最適な治療応答をもたらすように調整することができる。しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の用量レベル及び投与頻度は変動し得、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与様式及び投与時間、排泄率、薬物の組み合わせ、特定の状態の重症度、並びに、治療を受けている受給者などの、様々な因子に依存することが理解されよう。
【0266】
ある実施形態では、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が治療上の利益をもたらす障害は、精神病、統合失調症、行動障害、破壊的行動障害、双極性障害、不安神経症の精神病エピソード、精神病に関連する不安、重症大うつ病性障害などの精神病性気分障害、精神病性障害に関連する気分障害、急性躁病、双極性障害に関連する鬱病、統合失調症に関連する気分障害、精神遅滞の行動症状、自閉症障害、運動障害、トゥレット症候群、ａｋｉｎｅｔｉｃ－ｒｉｇｉｄ症候群、パーキンソン病に関連する運動障害、遅発性ジスキネジア、薬物誘発性及び神経変性に基づくジスキネジア、注意欠陥多動性障害、認知障害、認知症、及び記憶障害から選択され得る。
【0267】
ある実施形態では、ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１及びＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が治療上の利益を提供する障害は、アルツハイマー病である。
【0268】
同時治療法
本発明はさらに、認知療法又は行動療法に関連して治療成績を改善するための選択的ＴＲＥＫチャネル阻害剤の投与に関する。すなわち、ある実施形態では、本発明は、少なくとも１つの開示化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量及び投与量を哺乳動物に投与する工程を含む同時治療方法に関する。
本発明はさらに、認知療法又は行動療法に関連して治療成績を改善するための選択的ＴＲＥＫチャネル阻害剤の投与に関する。すなわち、ある実施形態では、本発明は、少なくとも１つの開示化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量及び投与量を哺乳動物に投与する工程を含む同時治療方法に関する。
【0269】
ある実施形態では、投与は、認知療法又は行動療法の状況において治療成績を改善する。認知療法又は行動療法に関連する投与は、連続的又は断続的であり得る。投与は、治療と同時である必要はなく、治療前、治療中、及び／又は治療後であり得る。例えば、認知療法又は行動療法は、化合物の投与前又は投与後の１、２、３、４、５、６、７日以内に提供することができる。さらなる例として、認知療法又は行動療法は、化合物の投与前又は投与後の１、２、３又は４週間以内に提供することができる。さらに別の例として、認知療法又は行動療法は、投与された化合物の１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０半減期の期間内に、投与前又は投与後に提供することができる。
【0270】
開示された同時治療方法は、開示された化合物、組成物、キット、及び使用に関連して使用し得ることが理解される。
【0271】
併用療法
本明細書中に記載される使用方法において、さらなる治療剤を、本開示の化合物及び組成物と同時に又は逐次的に投与し得る。逐次投与は、本開示の化合物及び組成物の前又は後の投与を含む。ある実施形態では、追加の１つ以上の治療薬は、本開示の化合物と同じ組成物の形で投与され得る。他の実施形態では、さらなる治療薬の投与と本開示の化合物の投与との間に時間間隔があり得る。ある実施形態では、さらなる治療薬を開示された化合物と共に投与することにより、他の治療薬の用量をより少なくすること及び／又はより低い頻度の間隔で投与することが可能になり得る。１つ以上の他の有効成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物及び他の有効成分は、各々を単独で使用する場合よりも低用量で使用することができる。したがって、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものを含む。上記の組み合わせには、本発明の化合物と１種の他の活性化合物との組み合わせだけでなく、２種以上の他の活性化合物との組み合わせも含まれる。
本明細書中に記載される使用方法において、さらなる治療剤を、本開示の化合物及び組成物と同時に又は逐次的に投与し得る。逐次投与は、本開示の化合物及び組成物の前又は後の投与を含む。ある実施形態では、追加の１つ以上の治療薬は、本開示の化合物と同じ組成物の形で投与され得る。他の実施形態では、さらなる治療薬の投与と本開示の化合物の投与との間に時間間隔があり得る。ある実施形態では、さらなる治療薬を開示された化合物と共に投与することにより、他の治療薬の用量をより少なくすること及び／又はより低い頻度の間隔で投与することが可能になり得る。１つ以上の他の有効成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物及び他の有効成分は、各々を単独で使用する場合よりも低用量で使用することができる。したがって、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分を含有するものを含む。上記の組み合わせには、本発明の化合物と１種の他の活性化合物との組み合わせだけでなく、２種以上の他の活性化合物との組み合わせも含まれる。
【0272】
本開示の化合物は、化合物又は他の薬物が有用性を有する前述の疾患、障害及び状態の治療、予防、制御、改善又はリスクの低減において、単剤として、又は１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用することができ、薬物の組み合わせは、いずれかの薬物単独よりも安全又は有効である。他の薬物は、開示される化合物と同時又は逐次的に、そのために一般的に使用される経路及び量で投与することができる。開示される化合物が１つ以上の他の薬物と同時に使用される場合、そのような薬物及び開示される化合物を含有する単位剤形の医薬組成物を使用することができる。しかしながら、併用療法は、重複するスケジュールで投与することもできる。１つ以上の活性成分と開示された化合物との組み合わせが、いずれの単剤よりも有効であり得ることもまた想定される。したがって、１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、本開示の化合物及び他の活性成分は、各々が単独で使用される場合よりも低い用量で使用することができる。
【0273】
本発明の医薬組成物及び方法は、前述の病的状態の予防及び／又は治療に通常適用される、本明細書に記載の他の治療活性化合物をさらに含むことができる。
【0274】
上記の組み合わせは、開示された化合物と１種の他の活性化合物との組み合わせだけでなく、２種以上の他の活性化合物との組み合わせも含む。同様に、開示される化合物は、開示される化合物が有用である疾患又は状態の予防、治療、制御、改善、又はリスクの低減に使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。かかる他の薬物は、本発明の化合物と同時又は逐次的に、そのために一般的に使用される経路及び量で投与することができる。本発明の化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合は、開示される化合物に加えてかかる他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の活性成分をも含有するものを含む。
【0275】
開示された化合物と第２の有効成分の重量比は変えることができ、それは各成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効用量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と組み合わせる場合、開示の化合物と他の薬剤の重量比は、一般に、約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分との組み合わせもまた一般に前述の範囲内であるが、いずれの場合にも、各活性成分の有効用量を使用すべきである。
【0276】
かかる組み合わせでは、開示された化合物及び他の活性薬剤を別々に又は組み合わせて投与することができる。さらに、１つの要素の投与は、他の薬剤の投与の前、投与と同時、又は投与の後であり得る。
【0277】
したがって、本開示の化合物は、単独で、又は対象の適応症において有益であることが知られている他の薬剤、又は本開示の化合物の有効性、安全性、利便性を増加させるか、若しくは望ましくない副作用若しくは毒性を減少させる受容体若しくは酵素に影響を及ぼす他の薬物と組み合わせて使用することができる。主題化合物及び他の薬剤は、併用療法又は決められた組み合わせのいずれかで同時投与することができる。
【0278】
ある実施形態では、本化合物は、抗アルツハイマー剤、ベータ－セクレターゼ阻害剤、コリン作動剤、ガンマ－セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、Ｍ１アロステリックアゴニスト、Ｍ１ポジティブアロステリックモジュレータ、イブプロフェン含有ＮＳＡＩＤ、ビタミンＥ、及び抗アミロイド抗体と組み合わせて使用することができる。別の実施形態では、主題化合物を、鎮静剤、催眠薬、抗不安薬、（定型及び非定型）抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニスト及びアンタゴニスト、メラトン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ－２アンタゴニストなど、例えば、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブチラール、カプリン、カルボクロラール、クロラルベタイン、クロラルハイドレート、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼプ酸、クロルジアゼポキシド、クロレタート、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デキストラモール、ジアゼパム、ジクロロフェナゾン、ジバルプロエックス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エトクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロクアロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフラール、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロプチリン、クアゼパム、ケチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクローン、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、トラニルシプロメイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオロペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデム、及びそれらの塩、並びにそれらの組み合わせなどと組み合わせて使用することができ、あるいは、本対象化合物は、光治療又は電気刺激などの物理的方法の使用と併せて投与することができる。
【0279】
ある実施形態では、本化合物は、レボドパ（カルビドパ又はベンセラジドなどの選択的脳外脱炭酸酵素阻害剤を併用する又はしない）、ビペリデン（任意選択でその塩酸塩又は乳酸塩として）及びトリヘキシフェニジル（ベンズヘキシトール）塩酸塩などの抗コリン薬、エンタカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、ＭＯＡ－Ｂ阻害剤、酸化防止剤、Ａ２ａアデノシン受容体拮抗薬、コリン作動薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、セロトニン受容体拮抗薬、並びに、アレンテモール、ブロモクリプチン、フェノールドーパミン、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリド及びプラミペキソールなどのドーパミン受容体作動薬と組み合わせて使用することができる。ドーパミン作動薬は、薬学的に許容される塩、例えば、アレンテモール臭化水素酸塩、ブロモクリプチンメシラート、フェノールドパムメシラート、ナキサゴリド塩酸塩及びペルゴリドメシラートの形態であり得ることが理解されよう。リスリド及びプラミペキソールは、一般に非塩形態で使用される。
【0280】
ある実施形態では、本化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンズアゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジン及びインドロンクラスの神経遮断薬からの化合物と組み合わせて使用することができる。フェノチアジン類の好適な例としては、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオロペラジンが挙げられる。チオキサンテンの好適な例としては、クロルプロチキセン及びチオチキセンが挙げられる。ジベンズアゼピンの例は、クロザピンである。ブチロフェノンの例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例は、ピモジドである。インドロンの例は、モリンドロンである。他の神経遮断薬としては、ロキサピン、スルピリド及びリスペリドンが挙げられる。神経遮断薬は、主題化合物と組み合わせて使用される場合、薬学的に許容される塩、例えば、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナチン酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピン及び塩酸モリンドンの形態であり得ることが理解されよう。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジド及びリスペリドンは、一般に非塩形態で使用される。したがって、主題化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスルプリド、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノールドーパミン、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンセラジドを併用するレボドパ、カルビドパを併用するレボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、クエチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、トリフルオペラジン、又はジプラシドンと組み合わせて使用することができる。
【0281】
ある実施形態では、本化合物は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（三級アミン三環系及び二級アミン三環系を含む）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α－アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン－１受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、５－ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、特に５－ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、並びにコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストなどの、抗うつ剤又は抗不安剤と組み合わせて使用することができる。具体的な薬剤としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及びトリミプラミンアモキサピン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン及びセレギリン；モクロベミド：ベンラファキシン；デュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム及びプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサピロン、並びにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【0282】
ある実施形態では、本化合物は、オルソステリックなムスカリンアゴニスト、ムスカリン性増強剤、又はコリンエステラーゼ阻害剤と同時投与することができる。ある実施形態では、本化合物は、限定するものではないが、リスペリドン、クロザピン、ハロペリドール、フルオキセチン、プラゼパム、キサメリン、リチウム、フェノバルビトール、及びそれらの塩、並びにそれらの組み合わせなどのＧｌｙＴ１阻害剤などと同時投与することができる。
【0283】
ある実施形態では、統合失調症の予防及び／又は治療のための他の薬物は、定型抗精神病薬、非定型抗精神病薬などから選択される少なくとも１つの薬物である。
【0284】
定型抗精神病薬としては、例えば、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、スルピリドなどを挙げることができる。
【0285】
非定型抗精神病薬としては、例えば、セロトニン－ドーパミン拮抗薬、多作用性受容体標的化抗精神病薬、ドーパミン部分的アゴニストなどを挙げることができる。
【0286】
セロトニン－ドーパミン拮抗薬としては、例えば、リスペリドン、ペロスピロン、ジプラシドン、ブロナンセリンなどを挙げることができる。
【0287】
多作用性受容体標的化抗精神病薬としては、例えば、オランザピン、ケチアピン、クロザピン、ルラシドンなどを挙げることができる。
【0288】
ドーパミン部分作動薬としては、例えば、アリピプラゾール、カリプラジンなどを挙げることができる。
【0289】
ある実施形態では、うつ病の予防及び／又は治療のための他の薬物は、ベンゾジアゼピン系抗不安薬、チエノジアゼピン系抗不安薬、非ベンゾジアゼピン系抗不安薬、ニューロキニン－１（ＮＫ１）拮抗薬、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬、トリアゾロピリジン系抗うつ薬、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン及び特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ＮａＳＳＡ）、ノルアドレナリン及びドーパミン脱阻害薬（ＮＤＤＩ）、選択的セロトニン再取り込み促進薬（ＳＳＲＥ）などから選択される少なくとも１つの薬物である。
【0290】
ベンゾジアゼピン系抗不安薬としては、例えば、アルプラゾラム、オキサゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロラゼペートジカリウム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、トフィソサム、トリアゾラム、プラゼパム、フルジアゼパム、フルタゾラム、フルトプラゼパム、ブロマゼパム、メキサゾラム、メダゼパム、エチルロフラゼパートロラゼパムなどを挙げることができる。
【0291】
チエノジアゼピンアンチ不安薬としては、例えば、エチゾラム、クロチアゼパムなどを挙げることができる。
【0292】
非ベンゾジアゼピン系抗不安薬としては、例えば、クエン酸タンドスピロン、ヒドロキシジン塩酸塩などを挙げることができる。
【0293】
ニューロキニン－１（ＮＫ１）アンタゴニストとしては、例えば、アプレピタント、フォサプレピタントメグルミンなどを挙げることができる。
【0294】
三環系抗うつ薬としては、例えば、アミトリプチリン塩酸塩、イミプラミン塩酸塩、クロミプラミン塩酸塩、ドスレピン塩酸塩、ノルトリプチリン塩酸塩、ロフェプラミン塩酸塩、トリミプラミンマレイン酸塩、アモキサピンなどを挙げることができる。
【0295】
四環系抗うつ薬としては、例えば、マプロチリン塩酸塩、ミアンセリン塩酸塩、セチプチリンマレイン酸塩などを挙げることができる。
【0296】
モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤としては、例えば、サフラジン塩酸塩などを挙げることができる。
【0297】
トリアゾロピリジン系抗うつ剤としては、例えば、トラゾドン塩酸塩などを挙げることができる。
【0298】
セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）としては、例えば、ミルナシプラン塩酸塩、ベンラファキシン塩酸塩、デュロキセチン塩酸塩などを挙げることができる。
【0299】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）としては、例えば、マレイン酸フルボキサミン、塩酸パロキセチン、塩酸フルオキセチン、塩酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、シュウ酸エスシタロプラムなどを挙げることができる。
【0300】
セロトニン再取り込み阻害剤としては、例えば、トラゾドン塩酸塩などを挙げることができる。
【0301】
ノルアドレナリン及び特異的セロトニン作動性抗うつ薬（ＮａＳＳＡ）としては、例えば、ミルタザピンなどを挙げることができる。
【0302】
ノルアドレナリン及びドーパミン脱阻害薬（ＮＤＤＩ）としては、例えば、アゴメラチンなどを挙げることができる。
【0303】
選択的セロトニン再取り込み促進剤（ＳＳＲＥ）としては、例えば、チアネプチンなどを挙げることができる。
【0304】
投与様式
予防及び／又は治療の方法は、開示される組成物を投与する任意の数の様式を含み得る。投与様式としては、錠剤、丸剤、糖衣錠、硬質及び軟質ゲルカプセル、顆粒剤、ペレット、水溶液、脂質溶液、油性溶液又は他の溶液、エマルジョン、例えば、水中油型エマルジョン、リポソーム、水性又は油性懸濁液、シロップ、エリキシル剤、固体エマルジョン、固体分散液又は分散性粉末を挙げることができる。経口投与のための医薬組成物の調製の場合、薬剤は、一般的に知られ、使用されているアジュバント及び賦形剤、例えば、アラビアガム、タルカム、デンプン、糖（例えば、マンニトース、メチルセルロース、ラクトースなど）、ゼラチン、界面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、水性又は非水性溶媒、パラフィン誘導体、架橋剤、分散剤、乳化剤、潤滑剤、保存剤、香味剤（例えば、エーテル油）、溶解度向上剤（例えば、安息香酸ベンジル又はベンジルアルコール）、又はバイオアベイラビリティ向上剤（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標））と混合され得る。医薬組成物において、薬剤はまた、微粒子、例えば、ナノ粒子組成物中に分散されてもよい。
予防及び／又は治療の方法は、開示される組成物を投与する任意の数の様式を含み得る。投与様式としては、錠剤、丸剤、糖衣錠、硬質及び軟質ゲルカプセル、顆粒剤、ペレット、水溶液、脂質溶液、油性溶液又は他の溶液、エマルジョン、例えば、水中油型エマルジョン、リポソーム、水性又は油性懸濁液、シロップ、エリキシル剤、固体エマルジョン、固体分散液又は分散性粉末を挙げることができる。経口投与のための医薬組成物の調製の場合、薬剤は、一般的に知られ、使用されているアジュバント及び賦形剤、例えば、アラビアガム、タルカム、デンプン、糖（例えば、マンニトース、メチルセルロース、ラクトースなど）、ゼラチン、界面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、水性又は非水性溶媒、パラフィン誘導体、架橋剤、分散剤、乳化剤、潤滑剤、保存剤、香味剤（例えば、エーテル油）、溶解度向上剤（例えば、安息香酸ベンジル又はベンジルアルコール）、又はバイオアベイラビリティ向上剤（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標））と混合され得る。医薬組成物において、薬剤はまた、微粒子、例えば、ナノ粒子組成物中に分散されてもよい。
【0305】
非経口投与の場合、薬剤は、生理学的に許容される希釈剤、例えば、水、緩衝液、又は可溶化剤、表面活性剤、分散剤若しくは乳化剤を含む若しくは含まない油に、溶解又は懸濁させることができる。油としては、例えば、限定するものではないが、オリーブ油、落花生油、綿実油、大豆油、ヒマシ油及びゴマ油が使用され得る。より一般的には、非経口投与の場合、薬剤は、水溶液、脂質溶液、油性溶液若しくは他の種類の溶液若しくは懸濁液の形態であり得、又はさらにリポソーム若しくはナノ懸濁液の形態でも投与され得る。
【0306】
本明細書で使用される「非経口的に」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内の注射及び注入を含む投与様式を指す。
【0307】
本化合物は毒性が低いため、医薬品として安全に使用することができる。
【0308】
キット
一態様では、本開示は、少なくとも１つの開示された化合物又はその薬学的に許容される塩と、
（ａ）ＴＲＥＫ１活性を低下させることが知られている少なくとも１つの薬剤、
（ｂ）ＴＲＥＫ２活性を低下させることが知られている少なくとも１つの薬剤、
（ｃ）ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ機能障害に関連する障害を予防及び／又は治療することが知られている少なくとも１つの薬剤、
（ｄ）ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ機能障害に関連する障害を予防及び／又は治療するための説明書、又は、
（ｅ）認知療法又は行動療法に関連して本化合物を投与するための説明書、のうちの１つ又は複数と、を含むキットを提供する。
一態様では、本開示は、少なくとも１つの開示された化合物又はその薬学的に許容される塩と、
（ａ）ＴＲＥＫ１活性を低下させることが知られている少なくとも１つの薬剤、
（ｂ）ＴＲＥＫ２活性を低下させることが知られている少なくとも１つの薬剤、
（ｃ）ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ機能障害に関連する障害を予防及び／又は治療することが知られている少なくとも１つの薬剤、
（ｄ）ＴＲＥＫ１、ＴＲＥＫ２、又はＴＲＥＫ１／ＴＲＥＫ２の両方の阻害剤が哺乳動物において治療上の利益をもたらすＴＲＥＫ機能障害に関連する障害を予防及び／又は治療するための説明書、又は、
（ｅ）認知療法又は行動療法に関連して本化合物を投与するための説明書、のうちの１つ又は複数と、を含むキットを提供する。
【0309】
ある実施形態では、少なくとも１つの開示される化合物及び少なくとも１つの薬剤は一緒に製剤化される。ある実施形態では、少なくとも１つの開示される化合物及び少なくとも１つの薬剤は一緒に包装される。本キットはまた、他の成分と一緒に包装され、一緒に製剤化され、及び／又は一緒に送達される化合物及び／又は製品を含むことができる。例えば、薬物製造業者、薬物再販売業者、医師、調剤薬局、又は薬剤師は、開示された化合物及び／又は製品と、患者に提供するための別の構成要素とを含むキットを提供することができる。
【0310】
本開示のキットは、開示された使用方法に関連して使用することができる。
本キットは、キットの使用が哺乳動物（特にヒト）における医学的状態の予防及び／又は治療を提供する情報、説明書、又はその両方を含み得る。その情報及び説明書は、言語、写真、又はその両方などの形態であってもよい。加えて、又は別法として、本キットは、本化合物、組成物又はその両方と、好ましくは哺乳動物（例えば、ヒト）における医学的状態を予防及び／又は治療するという利益を伴う化合物又は組成物の適用方法に関する情報、説明書又はその両方とを含み得る。
本キットは、キットの使用が哺乳動物（特にヒト）における医学的状態の予防及び／又は治療を提供する情報、説明書、又はその両方を含み得る。その情報及び説明書は、言語、写真、又はその両方などの形態であってもよい。加えて、又は別法として、本キットは、本化合物、組成物又はその両方と、好ましくは哺乳動物（例えば、ヒト）における医学的状態を予防及び／又は治療するという利益を伴う化合物又は組成物の適用方法に関する情報、説明書又はその両方とを含み得る。
【0311】
本発明の化合物及びプロセスは、以下の実施例を参照することによってよりよく理解され、これらは本発明の範囲を限定するものではなく、例示として意図されている。
【実施例】
【0312】
全てのＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚ ＡＭＸ Ｂｒｕｋｅｒ ＮＭＲ分光計、４００ＭＨｚ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ Ｂｒｕｋｅｒ ＮＭＲ分光計又は５００ＭＨｚ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ Ｂｒｕｋｅｒ ＮＭＲ分光計で記録した。１Ｈ化学シフトは、重水素化溶媒を内部標準として用いて、低磁場でのδ値（ｐｐｍ）で報告される。データを以下のように報告する：化学シフト、多重度（ｓ＝一重項、ｂｓ＝ブロード一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｍ＝多重項、ＡＢｑ＝ＡＢ四重項）、カップリング定数、積分。
【0313】
ＬＣＭＳ分析条件は以下の通りである。実施例中のＥＳ－ＭＳデータ及び保持時間は、特記しない限り、逆相ＬＣＭＳ法－１により測定した。
逆相ＬＣＭＳ分析は、以下を使用して行った：
逆相ＬＣＭＳ法－１：脱気装置付きバイナリポンプ、高性能オートサンプラ、サーモスタット付きカラムコンパートメント、Ｃ１８カラム、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）及びＡｇｉｌｅｎｔ６１５０ ＭＳＤで構成される以下のパラメータを用いたＡｇｉｌｅｎｔ１２００システム。グラジエント条件は、水相として０．１％ＴＦＡ水溶液を用い、１．４分間にわたってアセトニトリルを５％から９５％とした。試料をＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（１．７μｍ、１．０×５０ｍｍ）で０．５ｍＬ／分で分離し、カラム及び溶媒の温度を５５℃に維持した。ＤＡＤを１９０から３００ｎｍまで走査するように設定し、使用したシグナルは２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ（両方ともバンド幅４ｎｍ）であった。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源で構成し、低分解能質量スペクトルは、ステップサイズ０．２ＡＭＵ、０．１３サイクル／秒、ピーク幅０．００８分で、１４０ＡＭＵから７００ＡＭＵまでスキャンすることにより取得した。乾燥ガス流量は３００℃で毎分１３リットルに設定し、ネブライザー圧力は３０ｐｓｉに設定した。キャピラリーニードル電圧を３０００Ｖに設定し、フラグメンター電圧を１００Ｖに設定した。データ取得は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ及びＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｏ Ｒｅｖｉｅｗｅｒソフトウェアを用いて行った。
逆相ＬＣＭＳ分析は、以下を使用して行った：
逆相ＬＣＭＳ法－１：脱気装置付きバイナリポンプ、高性能オートサンプラ、サーモスタット付きカラムコンパートメント、Ｃ１８カラム、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）及びＡｇｉｌｅｎｔ６１５０ ＭＳＤで構成される以下のパラメータを用いたＡｇｉｌｅｎｔ１２００システム。グラジエント条件は、水相として０．１％ＴＦＡ水溶液を用い、１．４分間にわたってアセトニトリルを５％から９５％とした。試料をＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（１．７μｍ、１．０×５０ｍｍ）で０．５ｍＬ／分で分離し、カラム及び溶媒の温度を５５℃に維持した。ＤＡＤを１９０から３００ｎｍまで走査するように設定し、使用したシグナルは２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ（両方ともバンド幅４ｎｍ）であった。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源で構成し、低分解能質量スペクトルは、ステップサイズ０．２ＡＭＵ、０．１３サイクル／秒、ピーク幅０．００８分で、１４０ＡＭＵから７００ＡＭＵまでスキャンすることにより取得した。乾燥ガス流量は３００℃で毎分１３リットルに設定し、ネブライザー圧力は３０ｐｓｉに設定した。キャピラリーニードル電圧を３０００Ｖに設定し、フラグメンター電圧を１００Ｖに設定した。データ取得は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ及びＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｏ Ｒｅｖｉｅｗｅｒソフトウェアを用いて行った。
【0314】
逆相ＬＣＭＳ方法－２：逆相ＬＣＭＳ分析は、以下のパラメータを用いて、バイナリポンプ、高性能オートサンプラ、サーモスタット式カラムコンパートメント、Ｃ１８カラム、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、ＥＬＳＤ及びＳＱＤ２で構成されるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｉ－Ｃｌａｓｓ Ｓｙｓｔｅｍを使用して以下のパラメータで行った。試料をＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラム（１．９μｍ、２．０×３０ｍｍ）で１．０ｍＬ／分で分離し、カラム及び溶媒の温度を３０℃に維持した。グラジエント条件は、移動相：Ａ）水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ）アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、グラジエント条件（アセトニトリル％）；０．００～０．１０分 ５％、０．１０～１．２０分 ５～９５％、１．２０～１．４０分 ９５％とした。ＤＡＤを２１０から４００ｎｍまで走査するように設定し、使用したシグナルは２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ（両方ともバンド幅１．２ｎｍ）であった。ＭＳ検出器をエレクトロスプレーイオン化源で構成し、低分解能質量スペクトルを１４０から７００ＡＭＵまで２サイクル／秒でスキャンすることによって取得した。乾燥ガス流量は３５０℃は毎時６５０リットルに設定し、コーンガス流量は毎時５０リットルに設定した。キャピラリーニードル電圧を２２００Ｖに設定し、コーン電圧を３０Ｖに設定した。データ取得は、Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ及びＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアを用いて行った。
【0315】
逆相ＬＣＭＳ方法－３：逆相ＬＣＭＳ分析は、以下のパラメータを用いて、バイナリポンプ、高性能オートサンプラ、サーモスタット式カラムコンパートメント、Ｃ１８カラム、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、ＥＬＳＤ及びＬＣＭＳ－２０２０で構成されるＳｈｉｍａｄｚｕ ＮｅｘｅｒａＸ２システムを使用して以下のパラメータで行った。試料をＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラム（１．９μｍ、２．０×３０ｍｍ）で１．０ｍＬ／分で分離し、カラム及び溶媒の温度を３０℃に維持した。グラジエント条件は、移動相：Ａ）水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ）アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、グラジエント条件（アセトニトリル％）；０．００～０．１０分 ５％、０．１０～１．２０分 ５～９５％、１．２０～１．５０分 ９５％とした。ＤＡＤを２１０から４００ｎｍまで走査するように設定し、使用したシグナルは２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ（両方ともバンド幅１．２ｎｍ）であった。ＭＳ検出器をエレクトロスプレーイオン化源で構成し、低分解能質量スペクトルは１６０ｍ／ｚから１０００ｍ／ｚまで５，０００ｕ／秒でスキャンすることによって取得した。乾燥ガス流量は４００℃で毎分１５リットルに設定し、ネブライザーガス流量は毎分１．５リットルに設定した。プローブ電圧は４．５ｋＶに設定した。データ取得は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｌａｂｓｏｌｕｔｉｏｎソフトウェアを用いて行った。
【0316】
以下の実施例の説明で使用されている略語は以下の通りであり、すなわち、ＡｃＯＨは酢酸であり、ＢＯＰは（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、ＤＢＵは１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エンであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＩＥＡはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＩＰＡはイソプロピルアルコールであり、ＮＭＰはＮ－メチル－２－ピロリドンであり、ＭＷはマイクロ波であり（マイクロ波反応器を指す）、ＰｙＣｌＵはクロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスフェートであり、ＨＣＴＵはＯ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、ＲＢＦは丸底フラスコであり、ＲＴ又はｒｔは室温であり、Ｔ３Ｐはプロピルホスホン酸無水物である。
【0317】
中間体：
５－（（４－フルオロフェニル）エチニル）－３－メチルピリジン－２－アミン（Ｂ１）：マイクロ波バイアルに、５－ヨード－２－アミノ－３－ピコリン（２０００ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０．４２ｍＬ、５９．８２ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６０２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び４－フルオロフェニルアセチレン（２．９４ｍＬ、２５．６４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、排気し、Ｎ２で（３回）パージし、次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）で希釈した。混合物をマイクロ波の中、２時間で６０℃に加熱した。反応確認生成物のＬＣＭＳ後、試料をセライトパッドで濾過し、（３：１）ＣＨＣｌ３：ＩＰＡですすいだ。試料を濃縮後、順相カラムクロマトグラフィー（グラジエント：ヘキサン中０～８０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、（Ｂ１）（１５６４ｍｇ、収率８１％）を得た。ＥＳ－ＭＳ［Ｍ＋１］＋：２２７．２，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）．
【化63】
【0318】
【化64】
【0319】
【化65】
【0320】
【化66】
【0321】
【化67】
【0322】
【化68】
【0323】
【化69】
【0324】
【化70】
【0325】
【化71】
【0326】
【化72】
【0327】
【化73】
【0328】
【化74】
【0329】
【化75】
【0330】
【化76】
【0331】
【化77】
【0332】
【化78】
【0333】
【化79】
【0334】
【化80】
【0335】
【化81】
【0336】
【化82】
【0337】
【化83】
【0338】
【化84】
【0339】
【化85】
【0340】
【化86】
【0341】
【化87】
【0342】
【化88】
【0343】
【化89】
【0344】
【化90】
【0345】
【化91】
【0346】
磁気撹拌子及び窒素雰囲気を備えた乾燥１０ｍＬマイクロ波バイアルに、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の６－（ベンジルオキシ）－２－メチル－３－ニトロピリジン（４２．８ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を装入した。水（２ｍＬ）中の塩化アンモニウム（４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、鉄粉（３９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃で５時間攪拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、珪藻土のパッドで濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で（３回）抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、６－（ベンジルオキシ）－２－メチルピリジン－３－アミン（Ｂ１８、３２．５ｍｇ、８７％）を黄色油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４２－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．
【0347】
【化92】
【0348】
磁気撹拌子及び窒素雰囲気を備えた乾燥１００ｍＬ丸底フラスコに、酢酸エチル（２０ｍＬ）中の２－メチル－１－ニトロ－４－（フェノキシメチル）ベンゼン（１３５ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）を装入した。５％パラジウム炭素（５０％湿潤、１１８ｍｇ）を添加し、溶液に水素をスパージし、反応混合物を水素のバルーン圧力下、周囲温度で１時間撹拌した。その後、反応混合物を窒素で脱気し、珪藻土で濾過し、濾過ケークを酢酸エチル（１５ｍＬ）で（３回）洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、２－メチル－４－（フェノキシメチル）アニリン（Ｂ１９、９３ｍｇ、７９％）を透明な油状物として得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２９－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９３（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．
【0349】
【化93】
【0350】
表１に示す化合物を、適切な出発物質を用いて同様の方法で調製し、本発明者らのＴＲＥＫ－１ タリウム（Ｔｌ＋）フラックスアッセイで評価した。
表１のＥＳ－ＭＳの値は、指定されない限り、逆相ＬＣＭＳ方法－１によって検出した。
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
【表1-6】
【表1-7】
【表1-8】
【表1-9】
【表1-10】
【表1-11】
【表1-12】
【表1-13】
【表1-14】
【表1-15】
【表1-16】
【表1-17】
【表1-18】
【表1-19】
【表1-20】
【表1-21】
【表1-22】
【表1-23】
【表1-24】
【表1-25】
【0351】
表２に示す化合物を、適切な出発物質を用いて同様の方法で調製し、本発明者らのＴＲＥＫ－１マニュアルパッチクランプ（ｈＭＰＣ）アッセイで評価した。
表２のＥＳ－ＭＳの値は、特に明記しない限り、逆相ＬＣＭＳ方法－１によって検出した。
【表2-1】
【表2-2】
【表2-3】
【表2-4】
【表2-5】
【表2-6】
【表2-7】
【0352】
前述の詳細な説明及び添付の実施例は単なる例示であり、本発明の範囲に対する限定として解釈されるべきではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲及びそれらの均等物によってのみ定義されることが理解される。
開示された実施形態に対する様々な変更及び改変は、当業者には明らかであろう。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成物、組成物、製剤又は使用方法に関するものを含むがこれらに限定されないそのような変更及び改変は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく行うことができる。
開示された実施形態に対する様々な変更及び改変は、当業者には明らかであろう。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成物、組成物、製剤又は使用方法に関するものを含むがこれらに限定されないそのような変更及び改変は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく行うことができる。
【0353】
本化合物は、強力なＴＲＥＫ阻害を有するため、ＴＲＥＫ－１、ＴＲＥＫ－２、又はＴＲＥＫ－１及びＴＲＥＫ－２の両方のチャネル活性に関連する種々の神経学的及び／又は精神医学的障害、特に、うつ病、統合失調症、不安障害、双極性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、２２ｑ１１．２欠失症候群、神経因性疼痛、脳梗塞の治療及び／又は予防剤として有用である。
【国際調査報告】