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特表2022-553371α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストを用いて神経障害を治療するための方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-12-22
(54)【発明の名称】α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストを用いて神経障害を治療するための方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4164 20060101AFI20221215BHJP
A61K 31/4174 20060101ALI20221215BHJP
A61P 9/02 20060101ALI20221215BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20221215BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20221215BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4164
A61K31/4174
A61P9/02
A61P25/00
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022523847
(86)(22)【出願日】2020-10-23
(85)【翻訳文提出日】2022-05-26
(86)【国際出願番号】 US2020057001
(87)【国際公開番号】W WO2021081292
(87)【国際公開日】2021-04-29
(31)【優先権主張番号】62/926,392
(32)【優先日】2019-10-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
２．ＰＬＵＲＯＮＩＣ
(71)【出願人】
【識別番号】520489318
【氏名又は名称】キュラセン セラピューティクス インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100102978
【弁理士】
【氏名又は名称】清水 初志
(74)【代理人】
【識別番号】100102118
【弁理士】
【氏名又は名称】春名 雅夫
(74)【代理人】
【識別番号】100160923
【弁理士】
【氏名又は名称】山口 裕孝
(74)【代理人】
【識別番号】100119507
【弁理士】
【氏名又は名称】刑部 俊
(74)【代理人】
【識別番号】100142929
【弁理士】
【氏名又は名称】井上 隆一
(74)【代理人】
【識別番号】100148699
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 利光
(74)【代理人】
【識別番号】100128048
【弁理士】
【氏名又は名称】新見 浩一
(74)【代理人】
【識別番号】100129506
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 智彦
(74)【代理人】
【識別番号】100205707
【弁理士】
【氏名又は名称】小寺 秀紀
(74)【代理人】
【識別番号】100114340
【弁理士】
【氏名又は名称】大関 雅人
(74)【代理人】
【識別番号】100121072
【弁理士】
【氏名又は名称】川本 和弥
(72)【発明者】
【氏名】フォード アンソニー ピー．
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC38
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA35
4C086MA52
4C086NA06
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA15
4C086ZA37
4C086ZC41
(57)【要約】
様々な態様および実施形態では、患者における疾患または障害、例えば、患者の脳に影響を与える疾患または障害のための、ならびにそのような患者を治療するための組成物ならびに方法が提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ｎＯＨと診断されたかまたはｎＯＨの治療を必要としている患者を特定することと、前記患者にα１Ａ－ＡＲ部分アゴニストを投与することとを含む、方法。
【請求項2】
ｎＯＨと診断されたかまたはｎＯＨの治療を必要としている患者を特定することであって、前記患者が、以下の診断基準：（１）起立から５分以内にＳＢＰの＞２０～３０ｍｍＨｇの低下を示す、（２）バルサルバ法の第ＩＶ相中にＢＰオーバーシュートの不在によって判定される自律神経反射の障害を示す、（３）起立時にめまい、立ちくらみ、または失神を経験する、および（４）自律神経障害の他の特定可能な原因がない、のうちの少なくとも１つ以上を満たす、前記特定することと、前記患者にα１Ａ－ＡＲ部分アゴニストを投与することとを含む、方法。
【請求項3】
ｎＯＨと診断されたかまたはｎＯＨの治療を必要としている患者を特定することと、前記患者にα１Ａ－ＡＲ部分アゴニストを投与することとを含む、方法であって、前記患者の末梢血管抵抗が、前記α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストの投与後に有意に上昇しない、前記方法。
【請求項4】
ｎＯＨと診断されたかまたはｎＯＨの治療を必要としている患者を特定することと、前記患者にα１Ａ－ＡＲ部分アゴニストを投与することとを含む、方法であって、前記患者の仰臥位収縮期血圧が、前記α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストの投与前の前記患者の血圧と比較して、５％超上昇することも、１０％超上昇することも、１５％超上昇することも、２０％超上昇することも、２５％超上昇することも、３０％超上昇することも、３５％超上昇することも、４０％超上昇することも、４５％超上昇することも、５０％超上昇することも、６０％超上昇することも、７０％超上昇することも、７５％超上昇することも、８０％超上昇することも、９０％超上昇することも、１００％超上昇することもない、前記方法。
【請求項5】
ｎＯＨと診断されたかまたはｎＯＨの治療を必要としている患者を特定することであって、前記患者の前記ｎＯＨが、パーキンソン病、多系統萎縮症、および純粋自律神経不全症のうちの１つ以上に関連している、前記特定することと、前記患者にα１Ａ－ＡＲ部分アゴニストを投与することとを含む、方法。
【請求項6】
不十分な脳血流（ＣＢＦ）におよび／またはＣＢＦの変動に関連する疾患または状態を治療するための方法であって、不十分な脳血流（ＣＢＦ）におよび／もしくはＣＢＦの変動に関連する疾患もしくは状態と診断されたかまたはその治療を必要としている患者を特定することと、前記患者にα１Ａ－ＡＲ部分アゴニストを投与することとを含む、前記方法。
【請求項7】
不十分な脳血流（ＣＢＦ）におよび／またはＣＢＦの変動に関連する疾患または状態を治療するための方法であって、不十分な脳血流（ＣＢＦ）におよび／もしくはＣＢＦの変動に関連する疾患もしくは状態と診断されたかまたはその治療を必要としている患者を特定することであって、前記患者が、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）またはパーキンソン病認知症（ＰＤＤ）と診断されている、前記特定することと、前記患者にα１Ａ－ＡＲ部分アゴニストを投与することとを含む、前記方法。
【請求項8】
認知機能変動を経験しておりかつレビー小体型認知症（ＤＬＢ）またはパーキンソン病認知症（ＰＤＤ）と診断されている患者を特定することと、前記患者にα１Ａ－ＡＲ部分アゴニストを投与することとを含む、方法。
【請求項9】
心拍出量を増加させるためのおよび／または静脈還流量を増加させるための治療を必要としている患者を特定することと、前記患者にα１Ａ－ＡＲ部分アゴニストを投与することとを含む、患者を治療する方法。
【請求項10】
前記α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストが選択的α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストが、α１Ａ－ＡＲ受容体の対応する完全アゴニストの固有活性の１０％未満、または１５％未満、または２０％未満、または２５％未満、または３０％未満、または３５％未満、または４０％未満、または４５％未満、または５０％未満、または５５％未満、または６０％未満、または６５％未満、または７０％未満、または７５％未満、または８０％未満、または８５％未満、または１５～７５％、または２０～６５％、または２５～６０％、または２５～５５％、または２５～３５％、または３０～４０％、または４０～５０％、または４５～５５％である最大効力を示す、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストが、ノルアドレナリンの固有活性の１０％未満、または１５％未満、または２０％未満、または２５％未満、または３０％未満、または３５％未満、または４０％未満、または４５％未満、または５０％未満、または５５％未満、または６０％未満、または６５％未満、または７０％未満、または７５％未満、または８０％未満、または８５％未満、または１５～７５％、または２０～６５％、または２５～６０％、または２５～５５％、または２５～３５％、または３０～４０％、または４０～５０％、または４５～５５％である最大効力を示す、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストが、α１Ｂ－ＡＲおよびα１Ｄ－ＡＲ受容体に対する非選択的アゴニストのｐＥＣ５０の８５％未満、または８０％未満、または７５％未満、または６５％未満、または６０％未満、または５５％未満、または５０％未満であるα１Ｂ－ＡＲおよびα１Ｄ－ＡＲ受容体に対するｐＥＣ５０を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストが、α１Ｂ－ＡＲおよびα１Ｄ－ＡＲ受容体に対するノルアドレナリンのｐＥＣ５０の８５％未満、または８０％未満、または７５％未満、または６５％未満、または６０％未満、または５５％未満、または５０％未満であるα１Ｂ－ＡＲおよびα１Ｄ－ＡＲ受容体に対するｐＥＣ５０を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記患者の前記仰臥位収縮期血圧が、前記α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストの投与前の前記患者の血圧と比較して、５％超上昇することも、１０％超上昇することも、１５％超上昇することも、２０％超上昇することも、２５％超上昇することも、３０％超上昇することも、３５％超上昇することも、４０％超上昇することも、４５％超上昇することも、５０％超上昇することも、６０％超上昇することも、７０％超上昇することも、７５％超上昇することも、８０％超上昇することも、９０％超上昇することも、１００％超上昇することもない、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
（１）前記患者にα１Ａ－ＡＲ部分アゴニストを投与することと、（２）前記患者の血圧および／または静脈還流量をモニタリングすることと、（３）１５０、または１５５、または１７５、または１８０、または１８５、または１９０、または１９５、または２００、または２１０、または２１５、または２２０、または２２５を上回って前記患者の前記仰臥位収縮期血圧が上昇する場合、前記α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストの用量を減少させることとを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記患者が、ある用量の前記α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストを、１日１回、または１日２回、または１日３回、または１日４回服用する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記患者が、朝起床した直後に、第１の１日用量の前記α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストを服用する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストがダブザルグロンである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストがＲＯ１１５１２４０（ダブザルグロン）である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストが化合物－Ｂである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１０月２５日に出願された米国特許第６２／９２６，３９２号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく優先権の利益を主張するものであり、その内容全体が、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年１０月２５日に出願された米国特許第６２／９２６，３９２号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく優先権の利益を主張するものであり、その内容全体が、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0002】
発明の分野
様々な態様および実施形態における本開示は、患者の脳関連疾患または障害を治療するための組成物および方法に関する。
様々な態様および実施形態における本開示は、患者の脳関連疾患または障害を治療するための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【0003】
背景情報
ＰＣＴ特許出願公報番号ＷＯ２００８／１１２７７３（特許文献１）は、「本出願は、神経調節性起立性低血圧などの状態の治療のための、単独での、または１つ以上の付加的な成分と組み合わせた、ドロキシドパの使用を対象とする」と記載している。
ＰＣＴ特許出願公報番号ＷＯ２００８／１１２７７３（特許文献１）は、「本出願は、神経調節性起立性低血圧などの状態の治療のための、単独での、または１つ以上の付加的な成分と組み合わせた、ドロキシドパの使用を対象とする」と記載している。
【0004】
米国特許第５，９５２，３６２号（特許文献２）は、「メチルフェニル、メトキシフェニル、およびアミノフェニルアルキルスルホンアミドならびに尿素の様々な２－イミダゾリン、２－オキサゾリン、２－チアゾリン、および４－イミダゾール誘導体」を開示しており、「尿失禁、鼻詰まり、持続勃起症、抑うつ、不安症、認知症、老化、アルツハイマー病、注意欠陥および認知障害、ならびに肥満、過食症、および拒食症などの摂食障害などの様々な疾患状態の治療におけるアルファ１Ａ／１Ｌアゴニストとしての上記化合物およびそれらを含有する組成物の使用を含む。」‘３６２特許は、化合物Ｎ－［６－クロロ－３－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イルメトキシ）－２－メチルフェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】ＷＯ２００８／１１２７７３
【特許文献2】米国特許第５，９５２，３６２号
【発明の概要】
【0006】
ｎＯＨに対する現在の治療（例えば、間接交感神経模倣ドロキシドパ／ノルテラ、または非選択的α１－ＡＲアゴニストミドドリン）は、多くの場合、仰臥位高血圧のリスクをもたらす。したがって、本明細書の他の場所でより詳細に論じられるように、選択的α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストを使用して、α１Ａ－ＡＲ受容体を通して静脈血管分枝内の平滑筋を適度に活性化することによってｎＯＨの症状を緩和すると同時に、細動脈平滑筋（主にα１Ｂ－ＡＲ機能およびα１Ｄ－ＡＲ機能）を温存し、したがって、他のｎＯＨ治療によって引き起こされる仰臥位高血圧をもたらす末梢血管抵抗の増加を軽減する（「後負荷」の上昇がない）ことが、本明細書に開示される少なくともいくつかの方法の１つの目的である。
【0007】
したがって、第１の態様では、ｎＯＨと診断されたかまたはｎＯＨの治療を必要としている患者を特定することと、該患者にα１Ａ－ＡＲ部分アゴニストを投与することとを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ｎＯＨと診断された患者は、以下の診断基準：（１）起立から５分以内にＳＢＰの≧３０ｍｍＨｇ（または≧２０ｍｍＨｇ、または≧２５ｍｍＨｇ、または≧３５ｍｍＨｇ）の低下を示す、（２）バルサルバ法の第ＩＶ相中にＢＰオーバーシュートの不在によって判定される自律神経反射の障害を示す、（３）起立時にめまい、立ちくらみ、または失神を経験する、および（４）自律神経障害の他の特定可能な原因がない、のうちの少なくとも１つ以上を満たす。いくつかの実施形態では、ｎＯＨと診断された患者は、診断基準のうちの少なくとも２つ、または少なくとも３つ、または４つすべてを満たす。
【0008】
別の態様では、ｎＯＨと診断されたかまたはｎＯＨの治療を必要としている患者を特定することと、該患者にα１Ａ－ＡＲ部分アゴニストを投与することとを含む、方法が提供され、該患者の末端血管抵抗が、顕著に上昇しない（「後負荷」の上昇がない）。関連する態様では、ｎＯＨと診断されたかまたはｎＯＨの治療を必要としている患者を特定することと、該患者にα１Ａ－ＡＲ部分アゴニストを投与することとを含む、方法が提供され該患者の仰臥位収縮期血圧が、α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストの投与前の患者の血圧と比較して、５％超上昇することも、１０％超上昇することも、１５％超上昇することも、２０％超上昇することも、２５％超上昇することも、３０％超上昇することも、３５％超上昇することも、４０％超上昇することも、４５％超上昇することも、５０％超上昇することも、６０％超上昇することも、７０％超上昇することも、７５％超上昇することも、８０％超上昇することも、９０％超上昇することも、１００％超上昇することもない。
【0009】
本明細書で使用される場合の「部分アゴニスト」という用語は、受容体に対するアゴニストとして作用するが、完全な受容体占有であっても体系の最大応答能力に達しないリガンドを意味し、すなわち、部分アゴニストは、総受容体集団を占有しているときでさえも最大下の活性化をもたらし、したがって、適用される濃度に関係なく、最大応答を生成することができない。いくつかの実施形態では、部分アゴニストは、同じ受容体の対応する完全アゴニストの１％未満、または５％、または１０％、または１５％、または２０％、または２５％、または３０％、または３５％、または４０％、または４５％、または５０％、または５５％、または６０％、または６５％、または７０％、または７５％、または８０％、または８５％である最大効力を示す。
【0010】
本明細書で使用される場合の「α１Ａ－ＡＲ部分アゴニスト」という用語は、α１Ａ－ＡＲ受容体の部分アゴニストであるリガンドを意味する。α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストの具体的な例としては、ＲＯ１１５１２４０（ダブザルグロン）および化合物－Ｂが挙げられる。いくつかの実施形態では、α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストは、α１Ａ－ＡＲ受容体の対応する完全アゴニストの固有の活性の１０％未満、または１５％未満、または２０％未満、または２５％未満、または３０％未満、または３５％未満、または４０％未満、または４５％未満、または５０％未満、または５５％未満、または６０％未満、または６５％未満、または７０％未満、または７５％未満、または８０％未満、または８５％未満、または１５～７５％、または２０～６５％、または２０～６０％、または２０～５５％、または２０～５０％、または２０～４５％、または２５～６０％、または２５～５５％、または２５～３５％、または３０～４０％、または４０～５０％、または４５～５５％である、最大効力（または固有活性「ＩＡ」）を示す（α１Ａ－ＡＲ受容体の完全アゴニストの例としては、ノルアドレナリンおよびアミデフリンが挙げられる）。ある特定の関連する実施形態では、いくつかの実施形態では、α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストは、３０％未満、または３５％未満、または４０％未満、または４５％未満、または５０％未満、または５５％未満、または６０％未満、または６５％未満、または７０％未満、または７５％未満、または８０％未満、または８５％未満であるが、５％超、または１０％超、または１５％超、または２０％超である、最大効力（または固有活性「ＩＡ」）を示す。Ｂｌｕｅ ｅｔ ａｌ．，ＢＪＵ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，（２００４）９３：１６２－１７０（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）は、部分アゴニズム、特に、α１Ａ－ＡＲ受容体の部分アゴニズムを決定するために使用され得る組成物および方法を提供し、例示的なα１Ａ－ＡＲ部分アゴニストを示す。ある特定の実施形態では、α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストは、Ｂｌｕｅ ｅｔ ａｌ．に記載されているＩｎｓＰｓ蓄積アッセイを使用して、完全アゴニストの活性の３５％未満、または４０％未満、または４５％未満、または５０％未満、または５５％未満、または６０％未満、または６５％未満、または７０％未満、または７５％未満、または８０％未満、または８５％未満、または１５～７５％、または２０～６５％、または２５～６０％、または２５～５５％、または２５～３５％、または３０～４０％、または４０～５０％、また４５～５５％を有する（例えば、ＩｎｓＰｓ蓄積アッセイにおけるノルアドレナリンと比較して、ＲＯ １１５－１２４０（ダブザルグロン）遊離塩基については０．３１、ＲＯ １１５－１２４０（ダブザルグロン）ＨＣｌ塩については０．２７の固有活性を示す、Ｂｌｕｅ ｅｔ ａｌ．の表１を参照されたい）。いくつかの実施形態では、α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストは、Ｂｌｕｅ ｅｔ ａｌ．に記載されているＦＬＩＰＲアッセイを使用して、完全アゴニストの活性の３５％未満、または４０％未満、または４５％未満、または５０％未満、または５５％未満、または６０％未満、または６５％未満、または７０％未満、または７５％未満、または８０％未満、または８５％未満、または１５～７５％、または２０～６５％、または２５～６０％、または２５～５５％、または２５～３５％、または３０～４０％、または４０～５０％、また４５～５５％を有する（例えば、ＦＬＩＰＲアッセイにおけるノルアドレナリンと比較して、ＲＯ １１５－１２４０（ダブザルグロン）ＨＣｌ塩基については０．５１の固有活性を示す、Ｂｌｕｅ ｅｔ ａｌ．の表１を参照されたい）。多くの実施形態では、α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストは、完全なアゴニストと比較して、α１Ａ－ＡＲに対して同様の親和性を有し得る。本明細書で使用される場合のα１Ａ－ＡＲ部分アゴニストという用語は、いくつかの実施形態では、任意の薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを企図する。
【0011】
いくつかの実施形態では、α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストは、選択的α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストである。本明細書で使用される場合、「選択的α１Ａ－ＡＲ部分アゴニスト」は、α１Ａ－ＡＲ受容体に対する部分アゴニズムを示すが、他のα１－ＡＲサブタイプ（例えば、α１Ｂ－ＡＲまたはα１Ｄ－ＡＲ）などの他の受容体に対する明らかなアゴニズムを示さない。Ｂｌｕｅ ｅｔ ａｌ．，ＢＪＵ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，（２００４）９３：１６２－１７０（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）は、選択的アゴニズム（および選択的部分アゴニズム）、ならびに特にα１Ａ－ＡＲ受容体の選択的アゴニズム（および選択的部分アゴニズム）を決定するために使用されることができる組成物および方法を提供し、α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストとしての例示的な選択性を実証する。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合の選択的α１Ａ－ＡＲアゴニストまたは選択的α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストは、（例えば、Ｂｌｕｅ ｅｔ ａｌに記載の方法を使用してα１Ｂ－ＡＲまたはα１Ｄ－ＡＲを発現するＣＨＯ細胞において）α１Ｂ－ＡＲまたはα１Ｄ－ＡＲ受容体を含む他の受容体に対してアゴニスト活性を示さない。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合の選択的α１Ａ－ＡＲアゴニストまたは選択的α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストは、８．０未満、または７．５未満、または７．０未満、または６．５未満、または６．０未満、または５．５未満、または５未満、または４．５未満、または４未満、または３．５未満、または２．５～６、または３～５．５、または３～５．０、または３～５である、α１Ｂ－ＡＲおよびα１Ｄ－ＡＲ受容体に対するｐＥＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合の選択的α１Ａ－ＡＲアゴニストまたは選択的α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストは、Ｂｌｕｅ ｅｔ ａｌ．に記載のＩｎｓＰｓ蓄積アッセイを使用して、７．０未満、または６．５未満、または６．０未満、または５．５未満、または５未満、または４．５未満、または４未満、または３．５未満、または２．５～６、または３～５．５、または３～５．０、または３～５である、α１Ｂ－ＡＲおよびα１Ｄ－ＡＲ受容体に対するｐＥＣ５０を有する（例えば、ＩｎｓＰｓ蓄積アッセイにおけるα１Ｂ－ＡＲおよびα１Ｄ－ＡＲ受容体に対して、ＲＯ １１５－１２４０（ダブザルグロン）遊離塩基およびＨＣｌ塩については＞４．０のｐＥＣ５０を示す、Ｂｌｕｅ ｅｔ ａｌ．の表１を参照されたい）。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合の選択的α１Ａ－ＡＲアゴニストまたは選択的α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストは、Ｂｌｕｅ ｅｔ ａｌ．に記載のＦＬＩＰＲアッセイを使用して、７．０未満、または６．５未満、または６．０未満、または５．５未満、または５未満、または４．５未満、または４未満、または３．５未満、または２．５～６、または３～５．５、または３～５．０、または３～５である、α１Ｂ－ＡＲおよびα１Ｄ－ＡＲ受容体に対するｐＥＣ５０を有する（例えば、ＦＬＩＰＲ蓄積アッセイにおけるα１Ｂ－ＡＲおよびα１Ｄ－ＡＲ受容体に対して、ＲＯ １１５－１２４０（ダブザルグロン）遊離塩基およびＨＣｌ塩については＞５．０のｐＥＣ５０を示す、Ｂｌｕｅ ｅｔ ａｌ．の表１を参照されたい）。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合の選択的α１Ａ－ＡＲアゴニストまたは選択的α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストは、α１Ｂ－ＡＲおよびα１Ｄ－ＡＲ受容体に対するノルアドレナリンなどの非選択的アゴニストのｐＥＣ５０の８５％未満、または８０％未満、または７５％未満、または６５％未満、または６０％未満、または５５％未満、または５０％未満である、α１Ｂ－ＡＲおよびα１Ｄ－ＡＲ受容体に対するｐＥＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合の選択的α１Ａ－ＡＲアゴニストまたは選択的α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストは、Ｂｌｕｅ ｅｔ ａｌ．に記載のＩｎｓＰｓ蓄積アッセイを使用して、α１Ｂ－ＡＲおよびα１Ｄ－ＡＲ受容体に対するノルアドレナリンなどの非選択的アゴニストのｐＥＣ５０の８５％未満、または８０％未満、または７５％未満、または６５％未満、または６０％未満、または５５％未満、または５０％未満である、α１Ｂ－ＡＲおよびα１Ｄ－ＡＲ受容体に対するｐＥＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合の選択的α１Ａ－ＡＲアゴニストまたは選択的α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストは、Ｂｌｕｅ ｅｔ ａｌ．に記載のＦＬＩＰＲアッセイを使用して、８５％未満、または８０％未満、または７５％未満、または６５％未満、または６０％未満、または５５％未満、または５０％未満である、α１Ｂ－ＡＲおよびα１Ｄ－ＡＲ受容体に対するｐＥＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合の選択的α１Ａ－ＡＲアゴニストまたは選択的α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストは、３０μＭｏｌ／Ｌ以下、５０μＭｏｌ／Ｌ以下、７５μＭｏｌ／Ｌ以下、または１００μＭｏｌ／Ｌ以下の濃度で、（例えば、Ｂｌｕｅ ｅｔ ａｌ．に記載の方法を使用して、α１Ｂ－ＡＲまたはα１Ｄ－ＡＲを発現するＣＨＯ細胞において）α１Ｂ－ＡＲまたはα１Ｄ－ＡＲ受容体を含む他の受容体に対してアゴニスト活性を示さない。いくつかの実施形態では、選択的α１Ａ－ＡＲアゴニストまたは選択的α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストは、（例えば、Ｂｌｕｅ ｅｔ ａｌに記載の方法論を使用して）ｐＫｉが５．５よりも高い、または６．０よりも高い、または６．５よりも高い、または７．０よりも高い、または７．２よりも高い、または７．５よりも高い、または７．８よりも高い、または８．０よりも高い、または９．０よりも高い他の受容体に結合しない。いくつかの実施形態では、選択的α１Ａ－ＡＲアゴニストまたは選択的α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストは、（例えば、Ｂｌｕｅ ｅｔ ａｌに記載の方法論を使用して）ｐＫｉが５．０よりも高い、または５．５よりも高い、または６．０よりも高い、または７．０よりも高い、または８．０よりも高い、または９．０よりも高いα１Ｂ－ＡＲ受容体にもα１Ｄ－ＡＲ受容体にも結合しない。
【0012】
本明細書で使用される場合の「ダブザルグロン」、または「ＲＯ１１５１２４０」、もしくは「Ｒｏ １１５－１２４０」という用語は、以下の化学構造：
を有する化合物Ｎ－［６－クロロ－３－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イルメトキシ）－２－メチルフェニル］メタンスルホンアミドを意味する（ＷＯ／２０１７／１４７５３２を参照されたい）。
【0013】
いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合の「ダブザルグロン」、または「ＲＯ１１５１２４０」、もしくは「Ｒｏ １１５－１２４０」という用語は、薬学的に許容される塩（塩酸塩など）またはそのプロドラッグであり、他の実施形態では、その遊離塩基である。Ｂｌｕｅ ｅｔ ａｌ．，ＢＪＵ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，（２００４）９３：１６２－１７０（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）は、α１Ａ－ＡＲに対するその部分的なアゴニスト活性およびα１Ａ－ＡＲに対するその特異性を含む、ダブザルグロンの特徴を提供する。
【0014】
本明細書で使用される場合の「化合物－Ｂ」という用語は、以下の化学構造：
を有する化合物Ｎ－［２－クロロ－４－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イルメチル）－フェニル］－メタンスルホンアミドを意味する。
【0015】
いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合の「化合物－Ｂ」という用語は、薬学的に許容される塩（塩酸塩など）またはそのプロドラッグであり、他の実施形態では、その遊離塩基である。
【0016】
本明細書で使用される場合の神経起立性低血圧（ｎＯＨ）という用語は、対象が位置を変えるかまたは仰臥位もしくは座位姿勢から起立するときに血圧の持続的な低下を経験する状態を意味する。ｎＯＨの症状は、特に突然起立したかまたは位置を変えたときのめまい、立ちくらみ、および／または意識喪失し得る感覚を含むことができる。ｎＯＨは、パーキンソン病、多系統萎縮（ＭＳＡ）、および純粋自律神経不全症（ＰＡＨ）などの様々な神経障害と関連し得る。ｎＯＨおよびその病因の定義、診断、および特徴に関するより詳細な情報が、本明細書の他の場所に提供される。
【0017】
さらなる態様では、不十分な脳血流（ＣＢＦ）におよび／もしくはＣＢＦの変動に関連する疾患もしくは状態と診断されたかまたはその治療を必要としている患者を特定することと、患者にα１Ａ－ＡＲ部分アゴニストを投与することとを含む、方法が提供される。さらなる態様では、不十分な脳血流（ＣＢＦ）によっておよび／もしくはＣＢＦの変動によって引き起こされる症状と診断されたかまたはその治療を必要としている患者を特定することと、患者にα１Ａ－ＡＲ部分アゴニストを投与することとを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、不十分な脳血流（ＣＢＦ）におよび／またはＣＢＦの変動に関連する疾患または状態は、ｎＯＨ、認知障害、レビー小体型認知症、パーキンソン病認知症、アルツハイマー病、ＭＳＡ、ＰＡＨからなる群から選択される１つ以上である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法によって治療される患者は、認知機能変動、例えば、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）またはパーキンソン病認知症（ＰＤＤ）に関連する認知機能変動を経験している（Ｒｉｌｅｙ ａｎｄ Ｅｓｐａｙ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，（２０１８）５：１を参照されたい）。
【0018】
さらに別の態様では、心拍出量を増加させるためのおよび／または静脈還流量を増加させるための治療を必要としている患者を特定することと、患者にα１Ａ－ＡＲ部分アゴニストを投与することとを含む、方法が提供される。
【0019】
さらに別の態様では、（１）患者にα１Ａ－ＡＲ部分アゴニストを投与することと、（２）該患者の血圧、心収縮性および拍出量、駆出率、ならびに／または静脈還流量をモニタリングすることと、（３）１５０、または１５５、または１７５、または１８０、または１８５、または１９０、または１９５、または２００、または２１０、または２１５、または２２０、または２２５を上回って患者の仰臥位収縮期血圧が上昇する場合、該α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストの用量を減少させることとを含む、方法が提供される。
【0020】
いくつかの実施形態では、本明細書で企図されるような患者を治療する方法が提供され、方法は、患者に、α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストを、約０．５ｍｇ、または約１ｍｇ、または約５ｍｇ、または約１０ｍｇ、または約２０ｍｇ、または約２５ｍｇの１日用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で企図されるような患者を治療する方法が提供され、方法は、患者に、α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストを、約０．５ｍｇ、または約１ｍｇ、または約３ｍｇ、または約５ｍｇ、または約７ｍｇ、または約１０ｍｇ、または約１５ｍｇ、または約２０ｍｇ、または約２５ｍｇの１日用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で企図されるような患者を治療する方法が提供され、方法は、患者に、α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストを、約０．５ｍｇ、または約１ｍｇ、または約５ｍｇ、または約１０ｍｇ、または約２０ｍｇ、または約２５ｍｇの用量で投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で企図されるような患者を治療する方法が提供され、方法は、患者に、α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストを、約０．１μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、または５μｇ／ｋｇ、または１０μｇ／ｋｇ、または１５μｇ／ｋｇ、または２０μｇ／ｋｇ、または２５μｇ／ｋｇ、または３０μｇ／ｋｇ、または３５μｇ／ｋｇ、または４０μｇ／ｋｇ、または４５μｇ／ｋｇ、また５０μｇ／ｋｇ、または６０μｇ／ｋｇ、または７５μｇ／ｋｇ、または１００μｇ／ｋｇ、または２００μｇ／ｋｇ、または２５０μｇ／ｋｇ、または５００μｇ／ｋｇ、または７５０μｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇの１日用量で投与することを含む。
【0021】
いくつかの実施形態では、本明細書で企図されるような患者を治療する方法が提供され、方法は、患者にα１Ａ－ＡＲ部分アゴニストを投与することを含み、患者は、α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストの用量を１日１回、または１日２回、または１日３回、または１日４回服用する。いくつかの実施形態では、α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストの第１の用量は、患者が朝起床した直後に服用される。いくつかの実施形態では、α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストの第１の用量は、正午前に服用される。いくつかの実施形態では、α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストのすべての用量は、日没前に服用される。いくつかの実施形態では、任意の特定の日のためのα１Ａ－ＡＲ部分アゴニストの最後の用量は、患者が夜眠る少なくとも約１時間前、または少なくとも約２時間前、または少なくとも約３時間前、または少なくとも約４時間前、または少なくとも約５時間前、または少なくとも約６時間前に服用される。いくつかの実施形態では、患者は、約４時間、約５時間、または約６時間の間隔で、α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストの用量を服用する。いくつかの実施形態では、患者は、起床した直後にα１Ａ－ＡＲ部分アゴニストの１日１回用量を服用する。いくつかの実施形態では、患者は、起床直後にα１Ａ－ＡＲ部分アゴニストの第１の用量を、４～６時間後に第２の用量を服用する。いくつかの実施形態では、患者は、起床直後にα１Ａ－ＡＲ部分アゴニストの第１の用量を、約４時間後に第２の用量を、第２の用量の約４時間後に第３の用量を服用する。ある特定の実施形態では、１日の早い段階での投与は、仰臥位収縮期血圧に対するα１Ａ－ＡＲ部分アゴニストの任意の可能な負の影響を軽減する。
【0022】
本明細書に記載の方法のある特定の実施形態では、α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストは、原発性自律神経不全症（純粋自律神経不全症、多系統萎縮、およびパーキンソン病を含む）、または自律神経障害（糖尿病および非糖尿病性自律神経障害を含む）によって引き起こされる症候性ｎＯＨを治療するために使用される。別の実施形態では、本明細書に記載されるような方法の患者は、多系統萎縮を有し、かつ／または患者は、パーキンソン病を有する。
【0023】
本明細書に記載されるような方法のいくつかの実施形態では、患者は、純粋自律神経不全症（ＰＡＦ）を有する。本明細書に記載されるような方法のいくつかの実施形態では、患者は、多系統萎縮（ＭＳＡ）を有する。本明細書に記載されるような方法のいくつかの実施形態では、患者は、自律神経障害によって引き起こされる症候性ｎＯＨを有する。
【0024】
本明細書に記載されるような方法のいくつかの実施形態では、患者は、動きの遅さ、振戦、または硬直性（剛性）、不器用さまたは不協調、発話障害、しわがれた震える声、起立性低血圧による失神または立ちくらみ、突然の尿意切迫感または膀胱の排出困難、剛性、振戦、平衡、協調、および自律神経系機能障害などの膀胱制御の問題、運動失調（平衡および協調の問題）、嚥下困難、発話異常または震える声、異常な眼球運動、起立性低血圧、口渇、急速な心拍、トンネル視、嚥下困難、腸失禁、かすみ目、尿失禁、便秘、無汗症、および性機能障害からなる群から選択される、１つ以上の症状を示す。
【0025】
本明細書に提供される態様および実施形態の方法のいくつかの実施形態では、患者は、ＭＣＩ（軽度認知機能障害）、ａＭＣＩ（健忘型ＭＣＩ）、血管性認知症、混合型認知症、ＦＴＤ（前頭側頭型認知症、ピック病）、ＨＤ（ハンチントン病）、レット症候群、ＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、ＳＣＡ（脊髄小脳失調症）、ＭＳＡ（多系統萎縮症）、ＳＤＳ（シャイ・ドレーガー症候群）、オリーブ橋小脳萎縮症、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、脳卒中、ＷＫＳ（ウェルニッケ・コルサコフ症候群、アルコール性認知症およびチアミン欠乏症）、正常圧水頭症、過眠症／ナルコレプシー、ＡＳＤ（自閉症スペクトラム障害）、ＦＸＳ（脆弱Ｘ症候群）、ＴＳＣ（結節性硬化症複合体）、プリオン関連疾患（ＣＪＤなど）、うつ病性障害、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、ＰＤ（パーキンソン病）、ＰＤＤ（ＰＤ認知症）、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）、アルツハイマー病（ＡＤ）、早期ＡＤ、およびダウン症候群（ＤＳ）からなる群から選択される、１つ以上の疾患または障害を有すると特定される。いくつかの実施形態では、患者は、ＭＣＩ、ａＭＣＩ、血管性認知症、混合型認知症、ＦＴＤ（前頭側頭型認知症、ピック病）、ＨＤ（ハンチントン病）、レット症候群、ＰＳＰ（進行性核上性麻痺）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、ＳＣＡ（脊髄小脳失調症）、ＭＳＡ（多系統萎縮症）、ＳＤＳ（シャイ・ドレーガー症候群）、オリーブ橋小脳萎縮症、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、脳卒中、ＷＫＳ（ウェルニッケ・コルサコフ症候群、アルコール性認知症およびチアミン欠乏症）、正常圧水頭症、過眠症／ナルコレプシー、ＡＳＤ（自閉症スペクトラム障害）、ＦＸＳ（脆弱Ｘ症候群）、ＴＳＣ（結節性硬化症複合体）、プリオン関連疾患（ＣＪＤなど）、うつ病性障害、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、ＰＤ（パーキンソン病）、ＰＤＤ（ＰＤ認知症）、およびＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）からなる群から選択される１つ以上である、神経変性疾患を有すると特定される。
【0026】
いくつかの実施形態では、患者は、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態では、患者は、小児である。いくつかの実施形態では、患者は、成人である。本明細書で使用される場合の小児は、約５～２０歳のヒトを意味する。本明細書で使用される場合の成人は、約２１歳以上のヒトを意味する。
【発明を実施するための形態】
【0027】
具体的な実施形態の詳細な説明
本開示のいくつかの態様および実施形態は、少なくとも部分的に、比較的低用量のα１Ａ－ＡＲ部分アゴニストによるα１Ａ－ＡＲ受容体の部分的アゴニズムが、同時に生じる細動脈血管抵抗の実質的な増加を伴わずに、静脈還流量および心筋収縮性の改善から生じる心拍出量を増加させることができ、したがって、脳を含む身体の様々な部分への血流の増加をもたらすという発見に基づいている。したがって、ｎＯＨを有する、または不十分な脳血流（ＣＢＦ）におよび／もしくはＣＢＦの変動に関連する疾患もしくは障害を有する患者を特定することと、患者にα１Ａ－ＡＲ部分アゴニストを投与することとを含む、組成物および方法が本明細書に提供される。
本開示のいくつかの態様および実施形態は、少なくとも部分的に、比較的低用量のα１Ａ－ＡＲ部分アゴニストによるα１Ａ－ＡＲ受容体の部分的アゴニズムが、同時に生じる細動脈血管抵抗の実質的な増加を伴わずに、静脈還流量および心筋収縮性の改善から生じる心拍出量を増加させることができ、したがって、脳を含む身体の様々な部分への血流の増加をもたらすという発見に基づいている。したがって、ｎＯＨを有する、または不十分な脳血流（ＣＢＦ）におよび／もしくはＣＢＦの変動に関連する疾患もしくは障害を有する患者を特定することと、患者にα１Ａ－ＡＲ部分アゴニストを投与することとを含む、組成物および方法が本明細書に提供される。
【0028】
この点に関して、いずれか１つの特定の理論に束縛されることを望まないが、α１Ａ－ＡＲ受容体は、静脈血管分枝上および心室心筋細胞上で優先的に見出される。α１Ａ－ＡＲ受容体の活性化は、静脈血管分枝内の平滑筋を活性化し、静脈静電容量を低下させ、心臓に供給するための血液還流を促進し、また、ポンプ作用を増加させる心筋細胞も活性化し、これは、生理学的変力効果を有する強心剤である。静脈還流量の増加に伴い、前負荷が増加され、したがって、心臓の充填量を上昇させ、変方効果により、駆出機能が強化され、両方が組み合わされて動脈にさらなる拍出量を送達し、ｎＯＨ症状の軽減をもたらす。しかしながら、間接的交感神経模倣ドロキシドパ／ノルテラ、または非選択的α１－ＡＲアゴニストミドリンとは異なり、α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストは、ある特定の実施形態では、細動脈平滑筋（主にα１Ｂ－ＡＲおよびα１Ｄ－ＡＲ機能を介して機能する）を優先的に温存し、したがって、末梢血管抵抗は、有意に上昇させられないであろう（「後負荷」上昇の低減）。したがって、ＢＰ上昇は、（特に仰臥位では）あまり強くなく、心拍出量の増加は、臓器および脳を容易に灌流するであろう。
【0029】
したがって、本開示は、（ａ）心拍出量および（ｂ）静脈還流量の一方または両方における障害（または相対的な減少）に関連する、またはそれによって引き起こされる、疾患、障害、または状態を治療するための方法および組成物を含む。
【0030】
本開示のある特定の態様および実施形態では、組成物および方法は、患者の認知の改善、脳代謝活性の上昇、および／または炎症制御の改善をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、例えば、患者の認知試験またはモデル、記憶試験、精神状態、脳機能、精神条件の診断指標、文脈学習試験、または同等物の改善によって実証されるような認知の改善をもたらす。そのような認知試験、診断、およびモデルは、当技術分野で周知である。様々な態様および実施形態では、動物またはヒトのための多くの許容される文脈学習試験のいずれかが、ベースライン認知機能を評価するため、および／または認知機能の改善を測定もしくは定量化するために、使用されることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物および方法は、以下のような１つ以上の試験、診断、およびモデルの改善をもたらし得る。同様に、脳代謝活性の上昇および炎症制御の改善について、これらは、ある特定の実施形態では、ＭＲＩ（動脈スピン標識［ＡＳＬ］を使用し、血液酸素化レベル依存性［ＢＯＬＤ］である）、ならびにＦＤＧ－ＰＥＴなどのポジトロン放出型断層撮影アプローチを含む、特殊な方法論を介して、かつ炎症性サイトカインおよびグリア細胞活性化のマーカーの測定を可能にする脳脊髄液（ＣＳＦ）のサンプル採取を介して、画像化され得る。
【0031】
姿勢低血圧としても公知である起立性低血圧（ＯＨ）は、人が立ち上がるときに生じる低血圧の一形態である。医学用語では、ＯＨは、仰臥位から直立位への姿勢変化から３分以内に、少なくとも２０または３０ｍｍＨｇの収縮期血圧、もしくは少なくとも１０ｍｍＨｇの拡張期血圧の低下として定義される（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９９６；４６：１４７０）。ＯＨは、めまい、立ちくらみおよび気絶（失神）、ならびに上胸部および肩領域内の不快感（「コートハンガー」痛）を含む、多種多様な症状を生じ得る。これらの症状により、ＯＨは、しばしば、起立および歩行を要求する日常の活動を抑制し、または妨害しさえもする。加えて、ＯＨは、罹患率および死亡率の増加に関連している。例えば、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，２０１５；１３：１１，１２６３－１２７６、Ｋｕｒｉｔｚｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｓｔｇｒａｄ．Ｍｅｄ．２０１５；１２７（７）：７０２－７１５、およびＬｏｗ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２０１５；１１（３）：２２０－２２６を参照されたい。
【0032】
ＯＨの根本的な原因は、神経原性および非神経原性カテゴリーに大別されることができる。神経原性起立性低血圧（ｎＯＨ）は、神経系を伴うＯＨ、例えば、原発性自律神経不全症（純粋自律神経不全症、多系統萎縮、およびパーキンソン病を含む）、ならびに自律神経障害（自律神経失調症）（糖尿病および非糖尿病性自律神経障害を含む）などの末梢または中枢神経障害によって引き起こされるＯＨの形態である（Ａｒｂｉｑｕｅ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＤＡ １５（２０１４）２３４－２３９）。そのような障害は、姿勢変化に応答して血圧を調節する主要な神経伝達物質である、ノルエピネフリンの欠乏または調節障害を引き起こし得る（Ｌｏａｖｅｎｂｒｕｃｋ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｏｐｉｎ．，２０１５；３１：２０９５－２１０４）。結果として、自律神経系は、姿勢変化中に血圧を適切に調節することができず、患者は、例えば、めまい、立ちくらみ、または気絶をもたらす血圧の有意な低下を経験する。
【0033】
したがって、ｎＯＨ状態の管理は、最も根本的に、患者の仰臥位から立位の姿勢変化時の別様に病的な血圧の低下に関連して脳血流（ＣＢＦ）を増加させることを要求する。本明細書に提供される組成物および方法の様々な態様および実施形態では、α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストは、ｎＯＨを有する患者に投与され、部分アゴニストの作用は、立ちくらみ／めまい、気絶前症状、気絶／意識喪失、および「コートハンガー痛」を含む、ｎＯＨの頻度が低く、重症度が低い関連兆候および症状をもたらす。より良好なＣＢＦを維持することによって、いくつかの実施形態では、患者はまた、認知機能、特に、典型的にはしばしばｎＯＨと関連付けられる状態のパーキンソン症候群（または「シヌクレイン病」）ファミリーで一般的に見られる、「変動」を起こしやすい認知機能の改善を維持するであろう。ｎＯＨに対する症状／試験／スクリーニングおよびいくつかの治療の説明は、Ｅｓｃｈｌｂｏｃｋ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｎｅｕｒａｌ Ｔａｎｓｍ，（２０１７）１２４：１５６７－１６０５およびＧｉｂｂｏｎｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ，（２０１７）２６４：１５６７－１５８２で見出されることができる。
【0034】
ある特定のより伝統的なｎＯＨ治療の１つの目的は、患者におけるノルエピネフリンのレベルを増加させることである。ノルエピネフリンレベルを増加させる１つの方法は、ノルエピネフリンを生成する薬剤を投与することである。例えば、ドロキシドパ（Ｌ－トレオ－３－４－ジヒドロキシフェニルセリン）は、中枢および末梢神経系の両方で脱炭酸によってノルエピネフリンに変換され、それによって、ノルエピネフリンのレベルを増加させる、アミノ酸である（Ｋａｕｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００３；１０８：７２４－７２８、Ｋａｕｆｍａｎｎ，Ｃｌｉｎ．Ａｕｔｏｎ．Ｒｅｓ．（２００８）１８［Ｓｕｐｐｌ １］：１９－２４）、およびＩｓａａｃｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，２０１４，１０：１６９－１７６）。ドロキシドパは、原発性自律神経不全症（パーキンソン病、多系統萎縮症、および純粋自律神経不全症）、ドーパミンβ－ヒドロキシラーゼ欠損症、および非糖尿病性自律神経障害によって引き起こされる症候性ｎＯＨを有する成人患者の起立性めまい、立ちくらみ、または「意識喪失しそうな感覚」の治療のために米国で承認されている。ドロキシドパの主な副作用は、仰臥位高血圧であり、この重篤な副作用により、本薬剤の処方情報にはブラックボックス警告がある。
【0035】
代替として、ノルエピネフリンレベルは、ノルエピネフリン再取り込みを担うノルエピネフリン輸送体を阻害することによって、患者において増加させることができる。例えば、アトモキセチンは、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療のために米国で承認されている選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤である。アトモキセチンは、中枢性自律神経不全症がある患者の血圧を上昇させることが示されている（Ｒａｍｉｒｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２０１４；６４：１２３５－４０、およびＳｈｉｂａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２００７；５０：４７－５３）。しかしながら、アトモキセチンは、主にＣＹＰ２Ｄ６酵素経路を介して代謝され、したがって、その薬物動態特性は、患者がＣＹＰ２Ｄ６活性の低下（不全代謝群）または正常なＣＹＰ２Ｄ６活性（広範代謝群）を有するかどうかに応じて可変である（Ｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，２００２，３０：３１９－３２３）。アトモキセチンの処方情報はまた、可能な薬物間相互作用についてのいくつかの警告も含む。加えて、ＡＤＨＤを治療するために使用されたとき、アトモキセチンは、口渇および吐き気を含む、いくつかの消化管の有害作用に関連する。アトモキセチンは、ｎＯＨの治療に承認されていない。
【0036】
ｎＯＨを治療するために歴史的に使用されてきた他の薬剤としては、α１－アドレナリン受容体完全アゴニスト、ミドリン（およびその活性型非選択的アゴニスト代謝物であるデスグリミドリン）、合成ミネラルコルチコイド、フルドロコルチゾン、およびコリンエステラーゼ阻害剤であるピリドスチグミンが含まれる。これらの薬剤の副作用には、ミドリンについては、仰臥位高血圧、感覚異常（頭皮の刺痛を含む）、立毛（鳥肌）、および尿意切迫または尿閉、フルドロコルチゾンについては、低カリウム血症、頭痛、末梢浮腫、心不全、および仰臥位高血圧、およびピリドスチグミンについては、腹部不快感および尿意切迫が含まれ得る。
【0037】
いくつかの実施形態では、ｎＯＨは、例えば、揺れ、立ちくらみ／めまい、気絶前症状、気絶／意識喪失、および「コートハンガー痛」を含む、ｎＯＨの兆候および症状を患者が報告することによって診断されることができる。神経媒介性低血圧は、いくつかの実施形態では、対象をほぼ直立位置に移動させる際の血圧の低下を明らかにし、心拍数の低下を明らかにし得る、いわゆる「傾斜テーブル試験」を使用することによって診断されることができる。いくつかの場合では、神経媒介性低血圧（ＮＭＨ）は、血圧の低下のみによって診断される。他の場合では、そのような診断は、血圧の低下が心拍数の低下も伴うときのみ行われる。傾斜テーブル試験は、横になっている間に（安静時に）、次いで、７０度の角度で４５分間立っている間に、心拍数および血圧を測定する。患者は、イソプロテレノールなどの薬剤が、安静時心拍数を約１０％上回って心拍数を増加させるためにＩＶを通じて投与されている間に降下され、次いで、患者は、７０度の角度に１５分間戻される。薬剤は、心拍数をさらに増加させるために増加され、患者は、直立姿勢に１０分間戻される。好ましくは、試験環境は、静かであり、注意散漫を排除するために非刺激的である。患者は、（吐き気および嘔吐の発生率を低減させるために）試験前の午前０時以降に絶食するように要求され得る。患者は、失神の場合に負傷を回避するために、また、「せわしない動き」によって脚の血液貯留を補償するという人間の性質を減少させるために、テーブルに縛り付けられる。患者のバイタルサインは、傾斜テーブル試験の全体を通してモニタリングされ、試験は、血圧の「有意」な低下および心拍数の低下がある場合、ＮＭＨについて陽性結果を有すると決定される。上記のように、一部の医師は、血圧の低下のみで陽性診断を考慮する。
【0038】
一実施形態では、α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストは、原発性自律神経不全症（純粋自律神経不全症、多系統萎縮、およびパーキンソン病を含む）、または自律神経障害（糖尿病および非糖尿病性自律神経障害を含む）によって引き起こされる症候性ｎＯＨを治療するために使用される。一実施形態では、α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストは、原発性自律神経不全症によって引き起こされる症候性ｎＯＨを治療するために使用される。本実施形態では、患者は、純粋自律神経不全症、多系統萎縮、および／またはパーキンソン病と診断され得る。一実施形態では、患者は、純粋自律神経不全症を有する。別の実施形態では、患者は、多系統萎縮を有する。そして別の実施形態では、患者は、パーキンソン病を有する。原発性自律神経不全症（原発性自律神経失調症とも呼ばれる）は、自律神経失調症のカテゴリー、すなわち、自律神経系が適切に機能しない状態である。原発性自律神経不全症では、自律神経機能障害は、糖尿病などの別の疾患に起因する二次的疾患とは対照的に、原発性状態として生じる。例えば、自律神経不全症は、自律神経系の変性を特徴とする慢性状態に起因するとき、または自律神経不全症が主な症状であり、その原因が不明である場合、典型的に「原発性」として分類される。原発性自律神経不全症として分類される状態には、純粋自律神経不全症、多系統萎縮、パーキンソン病が含まれる。
【0039】
ブラッドベリー・エグルストン症候群または特発性起立性低血圧としても公知である、純粋自律神経不全症（ＰＡＦ）は、自律神経系の変性疾患である。ＰＡＦの主要な症状は、起立性低血圧である。他の症状には、発汗の減少、熱不耐症、尿閉、膀胱痙攣（可能性として失禁を引き起こす）、勃起不全、便失禁または便秘、および瞳孔異常が含まれ得る。ＰＡＦの原因は、完全には理解されていないが、脊髄の中間外側柱内の細胞の喪失が、ＰＡＦ患者では記録されている。加えて、ＰＡＦは、α－シヌクレインの異常な蓄積に関連し得る。
【0040】
パーキンソン病（ＰＤ）は、慢性および進行性の運動障害である。原因は、不明であるが、ＰＤは、黒質と呼ばれる中脳の領域内のニューロンの誤動作および死に関与する。これらのニューロンは、運動および協調において重要な役割を果たすドーパミンを産生する。ＰＤが進行すると、脳内で産生されるドーパミンの量は、減少し、運動制御および協調の問題をもたらす。症状には、振戦、硬直性、動きの遅さ、および姿勢不安定性が含まれる。しかしながら、一部のＰＤ患者はまた、自律神経系の変化による起立性低血圧を含む非運動症状、すなわち、ｎＯＨのＰＤプラス症状も経験する。加えて、ＰＤ症状を有する一部の患者は、パーキンソンプラス症候群（または多系統変性障害）として公知の状態を有する。パーキンソンプラス症候群は、単純な特発性ＰＤと区別する付加的な特徴を伴う、ＰＤの古典的な症状（振戦、硬直性、無動症／徐脈、および姿勢不安定性）を生じさせる神経変性疾患の群である。パーキンソンプラス症候群を特発性ＰＤと区別する臨床的特徴には、対称性発症、休止時振戦の欠如または不規則性、およびドーパミン作動性薬物（レボドパを含む）に対する応答の低減が含まれる。付加的な特徴には、徐脈、早期発症の姿勢不安定性、体軸筋の硬直性の増加、自律神経失調症、他者四肢症候群、核上性注視麻痺、失行症、錐体細胞を含む小脳の関与、およびいくつかの事例では、有意な認知障害が含まれる。
【0041】
シャイ・ドレーガー症候群としても公知である、多系統萎縮症（ＭＳＡ）は、自律神経系および運動の両方に影響を及ぼす症状の組み合わせを特徴とする、進行性神経変性障害である。ＭＳＡの初期症状は、しばしばパーキンソン病の初期症状と区別することが困難であり、動きの遅さ、振戦、または硬直性（剛性）、不器用さまたは不協調、発話障害、しわがれた震える声、起立性低血圧による失神または立ちくらみ、突然の尿意切迫感または膀胱の排出困難などの膀胱制御の問題を含む。ＭＳＡは、個体が評価される時点で最も顕著な症状に応じて、２つの異なるタイプ：平衡、協調、および自律神経系機能障害の問題とともに、パーキンソン病に類似する主要な特徴（ゆっくり動くこと、剛性、および振戦など）を伴うパーキンソン病型（ＭＳＡ－Ｐ）と、運動失調（平衡および協調の問題）、嚥下困難、発話異常または震える声、および異常な眼球運動を特徴とする主要な症状を伴う小脳型（ＭＳＡ－Ｃ）とに分けられる。ＭＳＡの原因は、不明である。ＭＳＡの際立った特徴は、脳内の神経細胞を支持する細胞である、神経膠内のタンパク質α－シヌクレインの蓄積である。これらのα－シヌクレインの沈着は、特に、ミエリン（電気信号を迅速に伝導させる神経細胞上のコーティング）を作る細胞の一種である、乏突起膠細胞に生じる。最近の研究は、α－シヌクレインタンパク質のプリオン形態が疾患の原因であり得ることを示している（Ｐｒｕｓｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ，ＰＮＡＳ，（２０１５）１１２：Ｅ５３０８－１７）。
【0042】
一実施形態では、α１Ａ－ＡＲ部分アゴニストは、自律神経障害によって引き起こされる症候性ｎＯＨを治療するために使用される。自律神経障害または自律神経失調症は、自律神経系（ＡＮＳ）が適切に機能しない様々な状態を指す。自律神経障害は、脳および脊髄から心臓、膀胱、腸、汗腺、瞳孔、および血管に情報を運ぶ神経に影響を及ぼす、神経障害の一種である。個体の間で変動し得る、自律神経障害の主要な症状は、起立性低血圧、口渇、急速な心拍数、トンネル視、嚥下困難、腸失禁、かすみ目、尿失禁、便秘、無汗症、および性機能障害を含む。自律神経障害は、遺伝性もしくは変性神経疾患に起因し得る（原発性自律神経失調症）、または後天性障害からの自律神経系の損傷により生じ得る（二次性自律神経失調症）。
【0043】
Ｒｉｌｅｙ ａｎｄ Ｅｓｐａｙ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，（２０１８）５：１は、患者の血圧と相関する認知機能変動を経験したパーキンソン病認知症（ＰＤＤ）を有する患者を記載した。したがって、いくつかの態様および実施形態では、不十分な脳血流（ＣＢＦ）におよび／もしくはＣＢＦの変動に関連する疾患もしくは状態と診断されたかまたはその治療を必要としている患者を特定することと、患者にα１Ａ－ＡＲ部分アゴニストを投与することとを含む、方法が提供され、本明細書に開示される方法によって治療される患者は、認知機能変動、例えば、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）またはパーキンソン病認知症（ＰＤＤ）に関連する認知機能変動を経験している。
【0044】
様々な実施形態では、ベースライン認知機能を評価するため、および／またはヒト被験者において認知機能の改善を測定もしくは定量化するために、本明細書に開示される組成物および方法と併せて使用され得る、当技術分野で認識ならびに／もしくは許容されている多くの文脈学習試験が存在する。例えば、使用される文脈学習試験は、シングルタスク学習、マルチタスク学習、または空間的文脈記憶に基づいてもよい。空間的文脈記憶に基づく文脈学習試験評価は、例えば、個人がショッピングモール、近隣、または市内交通機関もしくは地下鉄システムをどの程度良好に案内できるかを評価する際に、ならびに本明細書に記載の治療方法から生じるこれらのタスクを実行する能力の任意の改善を評価する際に有利であり得る。
【0045】
単純な空間的文脈学習試験の一例は、文脈手がかりであり、この場合ヒトは、空間構成を繰り返し使用してターゲット探索を容易にすることを学習する。高次空間的文脈学習試験は、系列学習であり、この場合ヒトは、微妙な配列規則性を使用して一連の事象により迅速かつ正確に応答することを学習する。例えば、Ｊ．Ｈ．Ｈｏｗａｒｄ Ｊｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１８（１），Ｊａｎｕａｒｙ ２００４，１２４－１３４を参照されたい。
【0046】
いくつかの実施形態では、認知は、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）および／またはモントリオール認知評価（ＭＯＣＡ）を使用して評価され得る。
【0047】
アリゾナ認知試験バッテリー（ＡＣＴＢ）。様々な実施形態で使用され得る試験プロトコルは、アリゾナ認知試験バッテリー（ＡＣＴＢ）である。Ｅｄｇｉｎ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｄｅｖｅｌｏｐ．Ｄｉｓｏｒｄ．（２０１０）２：１４９－１６４を参照されたい。ＡＣＴＢは、ＤＳにおける認知表現型の評価に特化して開発されており、様々なタスク要求と脳機能との関連を伴う様々な試験が含まれる。より詳細には、試験が、１）ＫＢＩＴ ＩＩ言語サブスケールおよびＫＢＩＴ ＩＩ非言語サブスケールＩＱ試験などのベンチマーク、２）海馬機能、３）前頭前野機能、４）小脳機能、５）指配列決定タスク、６）ＮＥＰＳＹ視覚運動精度、および７）単純な反応時間について含まれる。
【0048】
ＡＣＴＢに従って評価されるドメイン／試験、試験の説明、および主要能力の相関を以下に提供する。
【0049】
本明細書に記載の薬剤に関して、「モジュレートする」および「モジュレーション」という用語は、応答の上方調節（すなわち、活性化もしくは刺激）または下方調節（すなわち、阻害もしくは抑制）を指す。「モジュレーター」は、モジュレートする薬剤、化合物、または分子であり、例えば、アゴニスト、アンタゴニスト、活性剤、刺激剤、抑制剤、または阻害剤であり得る。本明細書で使用される場合の「阻害する」、「低減する」、除去するという用語は、発現、活性、または症状における任意の阻害、低減、減少、抑制、下方調節、または予防を示し、活性または症状の部分的または完全な阻害を含む。部分的阻害は、例えば、阻害されていない発現、活性、または症状の９５％未満、９０％未満、８５％未満、８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、もしくは５％未満である、発現、活性、または症状のレベルを示唆し得る。「排除する」または「根絶する」という用語は、活性または症状の完全な低減を示す。
【0050】
本明細書で使用される場合、「障害」または「疾患」という用語は、機能の任意の乱れまたは異常、すなわち、病的な身体的または精神的状態を示す。Ｄｏｒｌａｎｄ’ｓ Ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏ．２７ｔｈ ｅｄ．１９８８）を参照されたい。
【0051】
本明細書で使用される場合、任意の疾患もしくは障害の「治療すること」または「治療」という用語は、一実施形態では、疾患または障害を改善すること（すなわち、疾患またはその臨床症状のうちの少なくとも１つの発症を遅らせる、または停止させる、もしくは低減させること）を指す。別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、患者によって識別可能ではない場合があるものを含む、少なくとも１つの身体的パラメータを緩和または改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、疾患もしくは障害を、身体的（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、身体的パラメータの安定化）、またはその両方のいずれかで、モジュレートすることを指す。さらに別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、疾患もしくは障害の発病、発症、または進行を予防すること、もしくは遅延させることを指す。
【0052】
いくつかの実施形態では、企図される方法は、例えば、本明細書に記載の化合物のプロドラッグ、またはその医薬組成物を投与することを含んでもよい。「プロドラッグ」という用語は、開示される化合物、または化合物の薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物を得るためにインビボで形質転換される化合物を指す。形質転換は、様々な場所（例えば、腸管腔内、または腸、血液、もしくは肝臓の輸送時など）における様々な機構によって（例えば、エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼ、酸化的およびまたは還元的代謝などによって）生じ得る。プロドラッグは、当該技術分野において周知である（例えば、Ｒａｕｔｉｏ，Ｋｕｍｐｕｌａｉｎｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００８，７，２５５を参照されたい）。いくつかの実施形態では、プロドラッグ構造は、参照により全体が本明細書に組み込まれる米国特許第９，８４９，１３４号の開示に従って構築される。
【0053】
例えば、本開示の化合物、または化合物の薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、（Ｃ１～８）アルキル、（Ｃ２～１２）アルキルカルボニルオキシメチル、４～９個の炭素原子を有する１－（アルキルカルボニルオキシ）エチル、５～１０個の炭素原子を有する１－メチル－１－（アルキルカルボニルオキシ）－エチル、３～６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４～７個の炭素原子を有する１－（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５～８個の炭素原子を有する１－メチル－１－（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３～９個の炭素原子を有するＮ－（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４～１０個の炭素原子を有する１－（Ｎ－（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３－フタリジル、４－クロトノラクトニル、ガンマ－ブチロラクトン－４－イル、ジ－Ｎ，Ｎ－－（Ｃ１～２）アルキルアミノ－（Ｃ２～３）アルキル（β－ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル－（Ｃ１～２）アルキル、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１～２）アルキルカルバモイル－（Ｃ１～２）アルキルおよびピペリジノ－、ピロリジノ－またはモルホリノ（Ｃ２～３）アルキルなどの基を有する酸性基の水素原子の置換によって形成されるエステルを含むことができる。
【0054】
同様に、本開示の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、（Ｃ１～６）アルキルカルボニルオキシメチル、１－（（Ｃ１～６）アルキルカルボニルオキシ）エチル、１－メチル－１－（（Ｃ１～６）アルキルカルボニルオキシ）エチル、（Ｃ１～６）アルコキシカルボニルオキシ）メチル、Ｎ－－（Ｃ１～６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１～６）アルキルカルボニル、α－アミノ（Ｃ１～４）アルキルカルボニル、アリールアルキルカルボニルおよびα－アミノアルキルカルボニル、またはα－アミノアルキルカルボニルα－アミノアルキルカルボニルなどの基を有するアルコール基の水素原子の置換によって形成されることができ、各α－アミノアルキルカルボニル基は、天然発生Ｌアミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、－－Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１～６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型ヒドロキシル基の除去から生じるラジカル）から独立して選択される。
【0055】
本開示の化合物がアミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、例えば、アミドもしくはカルバメート、Ｎ－アルキルカルボニルオキシアルキル誘導体、（オキソジオキソレニル）メチル誘導体、Ｎ－マンニッヒ塩基、イミンまたはエナミンの作成によって形成されることができる。加えて、二級アミンは、代謝的に切断されて、生体活性一級アミンを生成することができ、または三級アミンは、代謝的に切断されて、生体活性一級アミンもしくは二級アミンを生成することができる。例えば、Ｓｉｍｐｌｉｃｉｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２００８，１３，５１９およびその中の参照文献を参照されたい。
【0056】
本明細書で使用される場合の「治療有効量」とは、細胞、細胞集団、組織、個体、患者、または同等物に少なくとも１つの望ましい変化を引き起こす、化合物または組成物（本明細書に記載されるような）の量を意味する。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合の治療有効量とは、疾患もしくは状態または本明細書に記載の疾患もしくは状態の１つ以上の特徴を予防する、またはそれに臨床的に有意な変化を提供する（例えば、少なくとも約３０パーセント、少なくとも約５０パーセント、または少なくとも約９０パーセント低減させる）、化合物または組成物（本明細書に記載されるような）の量を意味する。
【0057】
投与量、投与、および医薬製剤
「薬学的に許容される塩」という用語は、ヒトまたは獣医学で一般的に使用され、使用上安全であると判断される酸付加塩を意味する。本開示の例として、例えば、以下の酸：酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンホスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エジシル酸、フマル酸、ゲンチジン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、イセチオン酸、乳酸、硝酸、リン酸、コハク酸、硫酸、および酒石酸から得られる塩が挙げられるが、これらに限定されない。そのような塩の任意の水和物もまた、この定義に含まれる。したがって、例えば、フマル酸塩およびヘミフマル酸塩は両方とも、それらの水和物とともに、具体的に企図される。例えば、フマル酸塩二水和物が、具体的に挙げられ得る。
「薬学的に許容される塩」という用語は、ヒトまたは獣医学で一般的に使用され、使用上安全であると判断される酸付加塩を意味する。本開示の例として、例えば、以下の酸：酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンホスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エジシル酸、フマル酸、ゲンチジン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、イセチオン酸、乳酸、硝酸、リン酸、コハク酸、硫酸、および酒石酸から得られる塩が挙げられるが、これらに限定されない。そのような塩の任意の水和物もまた、この定義に含まれる。したがって、例えば、フマル酸塩およびヘミフマル酸塩は両方とも、それらの水和物とともに、具体的に企図される。例えば、フマル酸塩二水和物が、具体的に挙げられ得る。
【0058】
いくつかの実施形態における医薬製剤は、単位剤形であってもよい。そのような剤形では、製剤は、適切量の活性成分を含有する単位用量に細分化される。単位剤形は、包装製剤であり得、包装は、パケット化錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末などの離散量の製剤を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、もしくはトローチ剤そのものであってもよく、またはこれらのいずれかの適切数が包装された剤形であってもよい。組成物は、所望される場合、他の適合性のある治療薬も含有することができる。好ましい医薬製剤は、徐放性製剤で本開示の化合物を送達することができる。
【0059】
本開示による結合剤、組成物、または化合物について、剤形は、任意選択的に液体剤形であってもよい。溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤またはポリソルベートなどの乳化剤と適切に混合した水で調製されることができる。分散もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、およびアルコールの有無を問わずそれらの混合物で、ならびに油で調製されることができる。通常の保存および使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐための防腐剤を含有する。好適な製剤の選択および調製のための従来の手順および成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３－２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ）および１９９９年に発行されたＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ ２４ ＮＦ１９）に記載されている。製剤は、限定されないが、緩衝剤、抗酸化剤、安定剤、担体、希釈剤、およびｐＨ調整用剤を含む、賦形剤を任意選択的に含有する。注射液の使用に好適な医薬品形態としては、滅菌水溶液または分散、および滅菌注射液または分散の即時調製のための滅菌粉末が挙げられる。許容される担体、賦形剤、または安定剤は、採用される投与量および濃度ではレシピエントに対して非毒性であり、リン酸、クエン酸、および他の有機酸などの緩衝液、アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤、防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチル、もしくはベンジルアルコール、メチルもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、およびｍ－クレゾール）、低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド、血清、アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質、ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸、グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む単糖塁、二糖塁、および他の炭水化物、ＥＤＴＡなどのキレート剤、スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖、ナトリウムなどの塩形成性対イオン、金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質複合体）、および／またはＴＷＥＥＮ、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性物質を含む。
【0060】
ある特定の実施形態では、本明細書に提供される方法による薬剤は、皮下（ｓ．ｃ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）、鼻腔内、または局所的に投与される。本明細書に記載の薬剤の投与は、独立して、１日１～４回、または１ヶ月に１～４回、または１年に１～６回、または２、３、４、もしくは５年毎に１回であり得る。投与は、１日または１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年の持続時間にわたり得、ヒト患者の寿命にさえもわたり得る。投与量は、単回用量として投与され、または複数の用量に分割され得る。いくつかの実施形態では、薬剤は、約１～約３回（例えば、１、２または３回）投与される。
【実施例】
【0061】
本開示は、本開示の範囲を限定するものではない以下の実施例においてさらに記載される。
【0062】
実施例１：ｎＯＨを有する患者の治療
純粋自律神経不全症、多系統萎縮、またはパーキンソン病（すなわち、ＰＤプラス症状）に起因する症候性起立性低血圧と診断された４０～８０歳の患者が、治療に参加する。提示時に、自律神経機能検査が、洞性不整脈を含む自律神経機能障害の診断およびバルサルバ法を確認するために行われる。患者は、（１）起立から５分以内にＳＢＰの≧３０ｍｍＨｇの低下を示し、（２）バルサルバ法の第ＩＶ相中にＢＰオーバーシュートの不在によって判定されるような自律神経反射の障害を示し、（３）起立時にめまい、立ちくらみ、または失神を経験し、かつ（４）自律神経障害の他の特定可能な原因がない。
純粋自律神経不全症、多系統萎縮、またはパーキンソン病（すなわち、ＰＤプラス症状）に起因する症候性起立性低血圧と診断された４０～８０歳の患者が、治療に参加する。提示時に、自律神経機能検査が、洞性不整脈を含む自律神経機能障害の診断およびバルサルバ法を確認するために行われる。患者は、（１）起立から５分以内にＳＢＰの≧３０ｍｍＨｇの低下を示し、（２）バルサルバ法の第ＩＶ相中にＢＰオーバーシュートの不在によって判定されるような自律神経反射の障害を示し、（３）起立時にめまい、立ちくらみ、または失神を経験し、かつ（４）自律神経障害の他の特定可能な原因がない。
【0063】
患者は、５ｍｇのダブザルグロン経口錠剤を投与され、朝の起床直後に１錠、毎日４～６時間後に２錠目を服用するように指示される。
【0064】
一部の患者は、治療の１週間後に追跡調査来院のために戻る。ｎＯＨの症状は、ダブルザグロン治療前の最初の来院と比較して改善することが予期される。追跡調査来院では、仰臥位収縮期血圧（ＳＳＢＰ）が測定され得る。ダブルザグロンを服用している患者がＳＳＢＰの実質的な上昇を経験しないこと、および／またはＳＳＢＰの上昇が、ｎＯＨのためにミドリンもしくはドロキシドパを服用している患者で観察されたものよりも少ないことが予期される。
【0065】
本明細書に例証的に記載される開示は、本明細書に具体的に開示されていない任意の１つまたは複数の要素、１つまたは複数の制限の不在下で適切に実践され得る。したがって、例えば、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」等は、広義に、限定を伴わずに読まれるべきである。加えて、本明細書で採用される用語および表現は、限定ではなく説明の用語として使用されており、そのような用語および表現の使用において、示され、記載される特徴またはその一部の任意の同等物を除外する意図はないが、種々の修正が特許請求の範囲内で可能であることが認識される。
【0066】
本開示は、特定の実施形態（そのうちのいくつかは好ましい実施形態である）を参照して特に示され、説明されているが、本明細書に開示されるような本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、その中で様々な形態および詳細の変更が行われ得ることを当業者によって理解されたい。
【0067】
本開示の様々な実施形態は、本段落の後（および本出願の最後に提供される実際の特許請求の範囲の前）の段落に列挙される潜在的な特許請求の範囲によって特徴付けられ得る。これらの潜在的な特許請求の範囲は、本出願の明細書の一部を形成する。したがって、以下の潜在的な特許請求の主題は、本出願または本出願に基づいて優先権を主張する任意の出願に関わる後続の手続きにおいて、実際の特許請求の範囲として提示され得る。そのような潜在的な特許請求の範囲を含むことは、実際の特許請求の範囲が潜在的な特許請求の範囲の主題を網羅しないことを意味すると解釈されるべきではない。したがって、後続の手続きにおいてこれらの潜在的な特許請求の請求を提示しないという決定は、主題を公衆に寄付するものと解釈されるべきではない。
【0068】
上記に説明される本開示の実施形態は、単に例示的であることを意図しており、多数の変形例および修正が、当業者には明白であろう。すべてのそのような変形例および修正は、任意の添付の特許請求の範囲で定義されるような本開示の範囲内であることを意図している。
【0069】
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、各々が参照により個々に組み込まれた場合と同程度に、参照によりそれらの全体が明白に組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含む、本明細書が優先されるであろう。
【0070】
本発明は、上記の実施例を参照して説明されているが、修正および変形例は、本発明の趣旨および範囲内に包含されることを理解されたい。したがって、本発明は、以下の特許請求の範囲のみによって限定される。
【国際調査報告】