特表 2022-553635 心臓病態の治療に使用するためのカンナビジオール組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-12-26

(54)【発明の名称】心臓病態の治療に使用するためのカンナビジオール組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/05 20060101AFI20221219BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20221219BHJP

   A61K 31/015 20060101ALI20221219BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20221219BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20221219BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20221219BHJP

【ＦＩ】

A61K31/05

A61P9/10

A61K31/015

A61K9/08

A61K47/14

A61P9/04

【審査請求】未請求

【予備審査請求】有

(21)【出願番号】P 2022521100

(86)(22)【出願日】2020-10-20

(85)【翻訳文提出日】2022-05-30

(86)【国際出願番号】 CA2020051405

(87)【国際公開番号】W WO2021077211

(87)【国際公開日】2021-04-29

(31)【優先権主張番号】62/926,066

(32)【優先日】2019-10-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522049233

【氏名又は名称】カーディオル セラピューティクス インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100079108

【弁理士】

【氏名又は名称】稲葉 良幸

(74)【代理人】

【識別番号】100109346

【弁理士】

【氏名又は名称】大貫 敏史

(74)【代理人】

【識別番号】100117189

【弁理士】

【氏名又は名称】江口 昭彦

(74)【代理人】

【識別番号】100134120

【弁理士】

【氏名又は名称】内藤 和彦

(72)【発明者】

【氏名】ボルトン，アンソニー アーネスト

(72)【発明者】

【氏名】リステフスキ，ブラゴヤ

(72)【発明者】

【氏名】トーレ アミオーネ，ギレルモ

(72)【発明者】

【氏名】ガルシア リバス，ヘラルド デ ヘスス

(72)【発明者】

【氏名】ロザーノ ガルシア，オマール

【テーマコード（参考）】

4C076

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA11

4C076BB15

4C076BB16

4C076CC11

4C076DD46E

4C076FF12

4C076GG46

4C206AA01

4C206AA02

4C206BA04

4C206CA19

4C206MA01

4C206MA04

4C206MA37

4C206MA86

4C206NA14

4C206ZA36

(57)【要約】

心臓病態の治療又は予防に使用するための、有効量のカンナビジオール（ＣＢＤ）を含有する医薬組成物並びに関連する方法及び使用。心臓病態は、心不全、急性心筋炎、抗癌療法によって引き起こされる毒性、急性心膜炎、心臓サルコイドーシス、炎症性心筋症及びアテローム性動脈硬化並びに関連する使用及び方法を含む。本開示は、ＣＢＤが、（ｉ）心肥大を低減させること；（ｉｉ）心臓線維症を低減させること；（ｉｉｉ）ＢＮＰのレベルを低減させること；（ｉｖ）サイトカインＩＬ１βのレベルを低減させること；（ｖ）サイトカインＩＬ６のレベルを低減させること；（ｖｉ）ＣＤ６９のレベルを低減させること；（ｖｉｉ）サイトカインＩＬ１０のレベルを増大させること、及び（ｖｉｉｉ）これらの組合せに有効であることを示す。組成物は、好ましくは、非経口投与のために適合される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

心不全、急性心筋炎、抗癌療法によって引き起こされる毒性、急性心膜炎、心臓サルコイドーシス、炎症性心筋症及びアテローム性動脈硬化からなる群から選択される心臓病態を治療又は予防するための、有効量のＣＢＤの使用であって、前記ＣＢＤは、対象において、
（ａ）心肥大を低減させるか；
（ｂ）心臓線維症を低減させるか；
（ｃ）ＢＮＰのレベルを低減させるか；
（ｄ）サイトカインＩＬ１βのレベルを低減させるか；
（ｅ）サイトカインＩＬ６のレベルを低減させるか；
（ｆ）ＣＤ６９のレベルを低減させるか；
（ｇ）サイトカインＩＬ１０のレベルを増大させるか；又は
（ｈ）上記のいずれかの組合せをもたらす
ために有効である、使用。

【請求項2】

（ａ）～（ｇ）の少なくとも２つが当てはまる、請求項１に記載の使用。

【請求項3】

（ａ）～（ｇ）の少なくとも３つが当てはまる、請求項２に記載の使用。

【請求項4】

（ａ）～（ｇ）の少なくとも４つが当てはまる、請求項３に記載の使用。

【請求項5】

（ａ）～（ｇ）の少なくとも５つが当てはまる、請求項４に記載の使用。

【請求項6】

（ａ）～（ｇ）の少なくとも６つが当てはまる、請求項５に記載の使用。

【請求項7】

（ａ）～（ｇ）の全てが当てはまる、請求項６に記載の使用。

【請求項8】

前記ＣＢＤは、非経口組成物中に存在し、前記非経口組成物は、有効量の、前記組成物中に前記ＣＢＤを可溶化させるための少なくとも１種の溶媒をさらに含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用。

【請求項9】

前記非経口組成物は、皮下又は筋肉内投与のために適合される、請求項８に記載の使用。

【請求項10】

前記組成物は、ミセルを含まない、請求項８又は９に記載の使用。

【請求項11】

前記組成物は、実質的に水を含まない、請求項８～１０のいずれか一項に記載の使用。

【請求項12】

前記組成物は、有効量の少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤をさらに含む、請求項８～１１のいずれか一項に記載の使用。

【請求項13】

前記少なくとも１種の追加の薬学的に活性な薬剤は、β－カリオフィレンである、請求項１２に記載の使用。

【請求項14】

前記溶媒は、天然及び合成の中鎖（Ｃ６～Ｃ１２）トリグリセリド（ＭＣＴ）からなる群から選択される、請求項８～１３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項15】

少なくとも約９５％の前記ＭＣＴは、Ｃ８トリグリセリド、Ｃ１０トリグリセリド又はこれらの混合物からなる、請求項１４に記載の使用。

【請求項16】

前記ＣＢＤは、約３５０ｍｇ／前記組成物のｍＬまでの量で存在する、請求項８～１５のいずれか一項に記載の使用。

【請求項17】

前記ＣＢＤは、約１０ｍｇ／前記組成物のｍＬからの量で存在する、請求項８～１６のいずれか一項に記載の使用。

【請求項18】

前記心不全は、駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の使用。

【請求項19】

前記心筋炎は、急性心筋炎である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の使用。

【請求項20】

心不全、急性心筋炎、抗癌療法によって引き起こされる毒性、急性心膜炎、心臓サルコイドーシス、炎症性心筋症及びアテローム性動脈硬化からなる群から選択される少なくとも１種の心臓病態を治療又は予防する方法であって、
（ａ）前記心臓病態を有するか又は有するリスクがある対象を特定すること；及び
（ｂ）有効量のＣＢＤを前記対象に投与すること
を含み、ＣＢＤの前記投与は、前記対象において、
（ａ）心肥大を低減させるか；
（ｂ）心臓線維症を低減させるか；
（ｃ）ＢＮＰのレベルを低減させるか；
（ｄ）サイトカインＩＬ１βのレベルを低減させるか；
（ｅ）サイトカインＩＬ６のレベルを低減させるか；
（ｆ）ＣＤ６９のレベルを低減させるか；
（ｇ）サイトカインＩＬ１０のレベルを増大させるか；又は
（ｈ）上記のいずれかの組合せをもたらす、方法。

【請求項21】

ＣＢＤの前記投与は、前記（ａ）～（ｇ）の少なくとも２つをもたらす、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

ＣＢＤの前記投与は、前記（ａ）～（ｇ）の少なくとも３つをもたらす、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

ＣＢＤの前記投与は、前記（ａ）～（ｇ）の少なくとも４つをもたらす、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

ＣＢＤの前記投与は、前記（ａ）～（ｇ）の少なくとも５つをもたらす、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

ＣＢＤの前記投与は、前記（ａ）～（ｇ）の少なくとも６つをもたらす、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

ＣＢＤの前記投与は、（ａ）～（ｇ）の全てをもたらす、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記心不全は、駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）である、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記心筋炎は、急性心筋炎である、請求項２０～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記ＣＢＤは、非経口投与される、請求項２０～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記ＣＢＤは、請求項８～１７のいずれか一項に記載の非経口組成物中に存在する、請求項２０～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記ＣＢＤは、少なくとも週１回投与される、請求項２０～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記ＣＢＤは、週２又は３回投与される、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

前記ＣＢＤは、少なくとも１日１回投与される、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記ＣＢＤは、少なくとも１日２回投与される、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

各投与は、体重１ｋｇあたり約１ｍｇ～約２０ｍｇのＣＢＤを投与することからなる、請求項２０～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

請求項８～１７のいずれか一項に記載の非経口組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

[0001] 本願は、２０１９年１０月２５日に出願された米国仮特許出願６２／９２６，０６６号からの優先権を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

[0002] 分野
[0003] 本発明は、概して、カンナビジオール（ＣＢＤ）を含有する医薬組成物並びにそのような組成物を使用する疾患及び障害の治療又は予防に関する。

【背景技術】

【0003】

[0004] 背景
[0005] 慢性心不全（ＣＨＦ）は、世界的に２６００万人を超える人々を冒している。カナダ及び米国の６００万を超える成人が慢性心不全を患い、それは、依然として死亡及び入院の首位の原因であり、関連する医療費は、米国のみで毎年３００億ドルを超える。

【0004】

[0006] 心不全（ＨＦ）を有する人々は、息切れ、頻拍、浮腫及び運動能力低下に悩まされる。そのような人々は、単純な日常活動に苦労することが多く、頻繁に入院する。多くの人々にとって、これらの症状は、生活の質を著しく低下させる。

【0005】

[0007] 心不全は、心臓が体の要求に対して十分な血液を送り出すことができない場合に起こる。心不全には、２種類ある：駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ、収縮性心不全とも称される）及び駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ、以前には拡張性心不全と称された）。駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）において、心臓の各収縮により循環に送り出される血液が十分でないような左室の収縮低下がある。駆出率が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）において、問題は、主として、弛緩期中の左室の充満が制限されていることにある。病変は、左室を硬くさせ、左室は、正常に弛緩しない。結果として、それは、正常に満ちることができず、圧力は、左心腔及び肺内で増加し始める。肺内の圧力増加は、息切れの原因である。

【0006】

[0008] ＨＦｐＥＦは、複合症候群である。病態生理学的機構は、依然として完全には理解されておらず、それは、現在まで有効な治療がない理由の１つである。しかし、いくつかの病態がＨＦｐＥＦと頻繁に関連することが認識されている。これらの中で重要なものは、代謝症候群の構成要素（耐糖能障害、肥満、高血圧及び脂質異常症）である。特に重要なものは、肥満であり、それは、全身性炎症状態をもたらし、心臓炎症の原因となり、それは、線維症及び心室コンプライアンスの低下（弛緩）と関連する。高血圧（ＨＴＮ）も、ＨＦｐＥＦに至る主要な前駆病態であり、左心室（ＬＶ）筋肉の厚さの増加（ＬＶ肥大）及びＬＶコンプライアンスの低減にもつながる。このように左室が正常に満ちることが不可能であることは、左心拡張機能障害（ＬＶＤＤ）とも称される。ＨＴＮをＬＶＤＤの発生にとって最も重大な危険因子と考える者もいる。

【0007】

[0009] 参照により本明細書に組み込まれる刊行物Glezeva et al.,“Role of inflammation in the pathogenesis of heart failure with preserved ejection fraction and its potential as a therapeutic target,”(Heart Fail Rev (2014) 19:681-694; DOI 10.1007/s10741-013-9405-8)は、炎症がＨＴＮにおける心室リモデリングの初期の根本的な誘因であり、ＬＶＤＤの原因となることを示す研究を記載している。研究は、炎症が、上昇したレベルの内皮接着分子並びに組織内の炎症性サイトカイン及びケモカインの増大した産生及び放出によって引き起こされることを示唆している。後者は、活性化された炎症細胞、特に単球の心臓組織への浸潤を促進する。単球浸潤の増大は、ＨＴＮ及びＨＦｐＥＦの早期及び末期に見られる。組織内部に入ると、単球は、マクロファージに分化して、心臓炎症、組織傷害及び心筋線維症を促進すると考えられている。この機構は、ＨＦｐＥＦへの進行の一部であると考えられている。著者らは、心筋炎症がＨＦｐＥＦ病態生理において役割を有すると結論付け、炎症経路に介入する治療手法が、有リスク患者又はＬＶＤＤ及び／又はＨＦｐＥＦを有する患者において、抗高血圧治療に加えて利用されるべきであることを提案している。著者らは、ＨＴＮ及びＬＶＤＤにおける継続する炎症反応のよりよい理解と共に、ＨＦｐＥＦを有する患者を対象とするより多くの大規模なランダム化臨床試験が必要であると結論付けている。

【0008】

[00010] 高血圧の他に、ＨＦｐＥＦの発症と関連するいくつかの危険因子がある。第１のものは、糖尿病であり、心不全だけでなく、心臓発作の通常の原因である冠動脈のアテローム性動脈硬化の共通する危険因子である。他の主要な危険因子は、肥満及び加齢である。興味深いことに、加齢、糖尿病及び肥満は、全て全身の炎症の増大と関連する状態である。脂肪細胞は、他の組織に循環する炎症性サイトカインの主要な産生体である。高血圧、糖尿病及び肥満の組合せは、ＨＦｐＥＦに極めてよく見られ、それぞれが、多くの人がこの症候群の原因と考える炎症性環境の原因である。

【0009】

[00011] カンナビノイドは、天然で植物カンナビス・サティバ（Cannabis sativa）に存在する化合物である。主要なカンナビノイド構成成分には、カンナビジオール（ＣＢＤ）及びテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）がある。ＴＨＣは、脈拍数を増加させ、結膜発赤を起こし、多幸感などの抗精神性（気分を変える）作用を与えることが知られている。ＣＢＤは、ＴＨＣとは対照的に、非中毒性である。そのため、ＣＢＤは、てんかん、慢性疼痛、不安及び不眠を含む広範囲の病態を治療するための医薬成分としてより一般的に使用される。ＣＢＤの抗炎症作用は、いくつかの公報において言及されてきた。例えば、国際公開第２０１４／１１７９９９Ａｌ号（慢性炎症及び炎症性疾患）、国際公開第２０１７／１９１６３０Ａｌ号（肝臓炎症）、米国特許第９，５４９，９０６号（眼炎症）及び国際公開第２０１８１４８１５２号（神経炎症）を参照されたい。

【0010】

[00012] カンナビジオール（ＣＢＤ）は、脂溶性であり、事実上水に不溶性である。さらに、それは、初回通過代謝により肝臓内で不活性化を起こしやすい。この高い初回通過代謝は、経口服用される場合の低い有効血液レベル及び１０％未満という全体的なバイオアベイラビリティをもたらす。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

[00013] 初回通過肝臓代謝を回避して薬物の血液レベルを最適化及び維持する、ＣＢＤを含有する改善された組成物を提供することが引き続き必要とされている。心不全を含む心臓病態の病態生理学的機構をより良好に理解して、それを治療及び／又は予防する新たな療法を提供することも引き続き必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0012】

[00014] 概要
[00015] 本発明者らは、非経口、例えば皮下投与されたＣＢＤが、心不全のインビボの非虚血性（高血圧誘発性）マウスモデルにおいて、心肥大及び心筋線維症を低減させ、及びリモデリング及び炎症の分子マーカーのレベルを有益に調節するのに有効であることを見出した。驚くべきことに、これらの効果は、非常に低い投与量で観察された。本発明者らは、ＣＢＤが、インビトロでＨ９ｃ２細胞を使用する心筋細胞肥大のモデルにおいて、細胞拡大（肥大）を予防するのに有効であることも見出した。さらに、本発明者らは、ＣＢＤが、インビトロでヒトリンパ球及び単球によるＣＤ６９（炎症のマーカー）の発現を低減させるのに有効であることを示す研究を実施した。これらの知見及び発表された文献中の知見は、心不全（例えば、ＨＦｐＥＦ）、急性心筋炎、特定の抗癌療法（例えば、ドキソルビン、チェックポイント阻害剤）によって引き起こされる毒性、急性心膜炎、心臓サルコイドーシス、特定の拡張型心筋症（炎症性心筋症）及びさらにアテローム性動脈硬化（冠動脈疾患）を含む心臓病態の治療又は予防におけるＣＢＤの有益な役割を裏付ける。これらの心臓病態は、それぞれ顕著な構成要素として炎症を有し、様々な程度の肥大又は線維化を含む。

【0013】

[00016] したがって、第１の態様によると、本発明は、心不全（例えば、ＨＦｐＥＦ）、急性心筋炎、抗癌療法（例えば、ドキソルビシン、チェックポイント阻害剤）によって引き起こされる毒性、急性心膜炎、心臓サルコイドーシス、炎症性心筋症及びアテローム性動脈硬化からなる群から選択される心臓病態を治療又は予防するための、有効量のＣＢＤの使用を提供する。

【0014】

[00017] 特定の実施形態において、ＣＢＤの使用は、対象において、
（ａ）心肥大を低減させるか；
（ｂ）心臓線維症を低減させるか；
（ｃ）ＢＮＰのレベルを低減させるか；
（ｄ）サイトカインＩＬ１βのレベルを低減させるか；
（ｅ）ＩＬ６のレベルを低減させるか；
（ｆ）ＣＤ６９のレベルを低減させるか；
（ｇ）サイトカインＩＬ１０のレベルを増大させるか；又は
（ｈ）上記のいずれかの組合せをもたらす
ために有効である。

【0015】

[00018] 当業者は、ＢＮＰの血液レベルの低減が観察される場合、心不全対象の心臓拡張を含む心機能が改善されることを認識するであろう。さらに、サイトカインＩＬ１β、ＩＬ６及びＣＤ６９のレベルが低減する場合又はサイトカインＩＬ１０のレベルが増大する場合、これは、上述の炎症性心臓病態の基礎にあることが知られている炎症の低減を示す。

【0016】

[00019] 選択される実施形態において、ＣＢＤは、対象において、上記（ａ）～（ｇ）の少なくとも２、３、４、５、６つ又は全てをもたらすために使用される。

【0017】

[00020] ＣＢＤは、本発明の第２の態様によると、非経口組成物中に存在し得、組成物は、有効量のＣＢＤと、有効量の、組成物中にＣＢＤを可溶化させるための少なくとも１種の薬学的に許容できる溶媒とを含むか、それらから基本的になるか又はそれらからなる。ＣＢＤを非経口投与することは、初回通過肝臓代謝を回避し、したがって薬物の血液レベルを最適化及び維持するであろう。本組成物は、注射の筋肉内（ＩＭ）、静脈内（ＩＶ）、腹腔内（ＩＰ）及び皮下（ＳＣ）経路を含む任意の非経口経路により投与されるように適合される。好ましくは、組成物は、ＳＣ及びＩＭ注射により投与されるように適合される。

【0018】

[00021] 本発明は、ＣＢＤを、β－カリオフィレン（ＢＣＰ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）及びシクロスポリン（ＣｓＡ）などの１種以上の追加の抗炎症性の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて使用することも企図する。これらの他の薬剤は、ＣＢＤと共に同時に又は連続的に投与され得、（薬剤によっては）同じ組成物中でＣＢＤと共に投与され得る。ＢＣＰ及びＣｓＡは、ＣＢＤと同じ組成物に含めることができる薬剤である。いくつかの実施形態において、組成物中の薬学的に活性な薬剤は、ＣＢＤからなる。他の実施形態において、薬学的に活性な薬剤は、ＣＢＤ及びＢＣＰからなる。さらに、本使用、組成物及び方法は、心臓病態を治療して患者転帰を改善するための既存の治療法及び方法を補助するものであり得る。

【0019】

[00022] 少なくとも１種の薬学的に許容できる溶媒は、天然及び合成の中鎖（Ｃ６～Ｃ１２）トリグリセリド（ＭＣＴ）、構造脂質、ジ（カプリル／カプリン酸）プロピレングリコール、植物油、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、エタノール、グリセリン、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート、プロピレングリコール（ＰＧ）、１２－ヒドロキシステアリン酸のポリグリコールモノ－及びジエステル、商標Kolliphor（商標）と関連して販売されている溶媒並びにこれらの混合物からなる群から選択され得る。これらの溶媒は、ＣＢＤ、ＢＣＰ及びＣｓＡなどの親油性化合物を可溶化させるのに有用である。他方で、他の（親水性）溶媒は、親油性でないＭＴＸに使用されるであろう。

【0020】

[00023] いくつかの実施形態において、少なくとも１種の薬学的に許容できる溶媒は、天然及び合成の中鎖（Ｃ６～Ｃ１２）トリグリセリド（ＭＣＴ）からなる群から選択される。さらに、少なくとも約９５％のＭＣＴは、Ｃ８トリグリセリド、Ｃ１０トリグリセリド又はこれらの混合物からなり得る。

【0021】

[00024] 薬学的に活性な薬剤は、以下に定義される「有効量」で存在する。薬学的に活性な薬剤がＣＢＤ又はＣＢＤ及びＢＣＰからなる実施形態において、薬学的に活性な薬剤は、それぞれ少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０又は１００ｍｇ／組成物のｍＬの量で存在し得る。代替的又は追加的に、薬学的に活性な薬剤は、それぞれ約３５０、３００、２５０、２００又は１５０ｍｇ／組成物のｍＬまでの量で存在し得る。典型的には、約０．１、０．５、１、１．５、２、３又は４～約３０、２５、２０、１５、１０、９、８、７、６又は５ｍｇの薬学的に活性な各薬剤が体重１ｋｇあたりで投与される。好ましくは、薬学的に活性な各薬剤は、約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ体重又は約１～約１０ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される。

【0022】

[00025] 薬学的に活性な薬剤がＣＢＤ及びＢＣＰからなる実施形態において、ＣＢＤとＢＣＰとの重量比は、各活性薬が有効量で存在することを条件として様々であり得る。例えば、ＣＢＤとＢＣＰとの重量比は、約１：４～約４：１、約１：２～約２：１又は約１：１であり得る。

【0023】

[00026] いくつかの実施形態において、非経口組成物は、実質的に水を含まない。同じ又は他の実施形態において、組成物は、実質的にミセルを含まない。

【0024】

[00027] 第３の態様によると、本発明は、心不全（例えば、ＨＦｐＥＦ）、急性心筋炎、抗癌療法（例えば、ドキソルビン、チェックポイント阻害剤）によって引き起こされる毒性、急性心膜炎、心臓サルコイドーシス、炎症性心筋症及びアテローム性動脈硬化からなる群から選択される心臓病態を治療及び／又は予防する方法を提供する。方法は、
（ｉ）前記心臓病態を有するか又は有するリスクがある対象を特定すること；及び
（ｉｉ）有効量のＣＢＤを対象に投与すること
を含み、ＣＢＤの投与は、対象において、
（ａ）心肥大を低減させるか；
（ｂ）心臓線維症を低減させるか；
（ｃ）ＢＮＰのレベルを低減させるか；
（ｄ）サイトカインＩＬ１？のレベルを低減させるか；
（ｅ）ＩＬ６のレベルを低減させるか；
（ｆ）ＣＤ６９のレベルを低減させるか；
（ｇ）サイトカインＩＬ１０のレベルを増大させるか；又は
（ｈ）上記のいずれかの組合せをもたらす。

【0025】

[00028] 選択される実施形態において、ＣＢＤの投与は、対象において、上記（ａ）～（ｇ）の少なくとも２、３、４、５、６つ又は全てをもたらす。

【0026】

[00029] 好ましくは、投与は、初回通過肝臓代謝を回避する非経口経路による。したがって、ＣＢＤは、本発明の第２の態様による非経口組成物中に存在し得る。

【0027】

[00030] 本発明による方法において、組成物は、週に少なくとも１、２若しくは３回、少なくとも１日１回又は少なくとも１日２回、１、２、３、４、５、６、７、８週間又はそれを超えて投与することができる。慢性病態を治療する場合、治療期間は、不定の期間であり得、薬学的に活性な成分の量は、長期毒性を避けるような投与量に調整されることが想定される。投与の頻度に応じて、非経口組成物の各投与量は、体重１ｋｇあたり約１、２、３、４又は５～約２０、１５又は１０ｍｇのＣＢＤ（又はＣＢＤ及びＢＣＰのそれぞれ）を含有し得る。

【0028】

[00031] 心不全（ＨＦｐＥＦ）を発症するリスクがある対象は、高齢の対象（例えば、６０歳以上）並びに高血圧、糖尿病及び／又は肥満を有する対象である。急性心筋炎に関して、これは、ウイルス感染後の病態であり、罹患する層は、若い個人であり得る。心臓サルコイドーシスは、全体として珍しいが、アフリカ系アメリカ人では通常３０～４０歳の年齢群に多く見られる。それは、心臓組織内の肉芽腫の存在を特徴とし、診断には、心内膜心筋生検を要し得る。炎症性心筋症は、多くの場合に若い成人に起こり、慢性心不全に至る。場合により、それは、急性心筋炎の最終結果であり得る。一層多くの癌を有する患者が薬物（アントラサイクリン及びチェックポイント阻害剤など）を服用しており、それは、心臓に影響を及ぼして、炎症により誘発された損傷をもたらし得る。場合により、例えばチェックポイント阻害剤を服用した後、病態が急速に悪化して、心原性ショック又は死亡を起こし得る。急性心膜炎は、心嚢の急性炎症であり、隣接する心臓への様々な炎症性損傷を含み得る。それは、若年者集団に起こる傾向もあるが、いずれの年齢でも起こり得る。アテローム性動脈硬化性心疾患は、心筋梗塞の一般的な原因であり、冠状動脈の血栓症と通常関係している。血栓の病因は、少なくとも一部には、動脈壁中の炎症性プロセスから生じると広く考えられている。

【0029】

[00032] 図面の簡単な説明
[00033] 本発明は、以下の図面と共に以下の説明を参照して、よりよく理解され得る。

【図面の簡単な説明】

【0030】

【図1】[00034]心筋細胞肥大のインビトロモデルにおける、Ｈ９ｃ２細胞の細胞表面積に対する異なる投与量のＣＢＤの投与の効果を示す選択された共焦点顕微鏡画像を含む。

【図2】[00035]心筋細胞肥大のインビトロモデルにおける、Ｈ９ｃ２細胞の細胞表面積に対する異なる投与量のＣＢＤの投与の効果を示すグラフである。

【図3a】[00036]心筋細胞肥大のインビトロモデルにおける、異なる投与量で投与されたＣＢＤによるＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）（リモデリングバイオマーカー）のｍＲＮＡ発現のレベルの低減を示すグラフである。

【図3b】[00036]心筋細胞肥大のインビトロモデルにおける、異なる投与量で投与されたＣＢＤによるコラーゲンのｍＲＮＡ発現のレベルの低減を示すグラフである。

【図4】[00037]心筋細胞肥大のインビトロモデルにおける、異なる投与量で投与されたＣＢＤによる、炎症のマーカーであるミトコンドリア活性酸素種（MitoSOX）の低減を示すグラフである。

【図5】[00038]非虚血性心不全のマウスモデルにおけるＣＢＤの投与の効果を測定するために使用された実験計画の描写を表す。

【図6A】[00039]図５の実験のＣＢＤの投与後の線維化の低減（青色染色の低減）を示す、マッソントリクローム染色により染色されたマウス心臓組織の代表的なスライドを示す。

【図6B】[00039]図５の実験のＣＢＤの投与後の線維化の低減（青色染色の低減）を示す、マッソントリクローム染色により染色されたマウス心臓組織の代表的なスライドを示す。

【図6C】[00039]図５の実験のＣＢＤの投与後の線維化の低減（青色染色の低減）を示す、マッソントリクローム染色により染色されたマウス心臓組織の代表的なスライドを示す。

【図6D】[00039]図５の実験のＣＢＤの投与後の線維化の低減（青色染色の低減）を示す、マッソントリクローム染色により染色されたマウス心臓組織の代表的なスライドを示す。

【図7】[00040]図５の実験のＣＢＤ投与後の線維化の低減を示すグラフである。

【図8】[00041]図５の実験のＣＢＤ投与後の筋細胞面積（肥大）の低減を示すグラフである。

【図9】[00042]図５の実験のＣＢＤ投与後のＢＮＰのｍＲＮＡ発現のレベルの低減を示すグラフである。

【図10a】[00043]図５の実験のＣＢＤ投与後の炎症性サイトカインＩＬ１βのｍＲＮＡ発現のレベルを示すグラフである。

【図10b】[00043]図５の実験のＣＢＤ投与後の炎症性サイトカインＩＬ６のｍＲＮＡ発現のレベルを示すグラフである。

【図10c】[00043]図５の実験のＣＢＤ投与後の抗炎症性サイトカインＩＬ１０のｍＲＮＡ発現のレベルを示すグラフである。

【図11】[00044]別の実験における、刺激された／活性化された単球及びリンパ球（白血球）によるＣＤ６９の発現に対するＣＢＤ投与の効果を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0031】

[00045] 図中では、「ｐ値」は、^＊又は＃＝≦０．０５、^＊＊又は＃＃＝≦０．０１及び^＊＊＊又は＃＃＃＝≦０．００１と示される。「ｐ値」が低いほど、群間の有意性が高い。

【0032】

[00046] 詳細な説明
[00047] 定義
[00048] 明快さのため及び曖昧さを避けるために、特定の用語が下記の通り本明細書で定義される。

【0033】

[00049] 用語「薬学的に活性な薬剤」は、薬物、細胞、ＤＮＡ、ＲＮＡ、オリゴヌクレオチド、タンパク質及びペプチドを含む、対象に治療効果（例えば、疾患又はその症状を治癒、緩和、予防すること）を提供することが可能なあらゆる組成物（例えば、薬剤、化合物又は成分）を意味する。

【0034】

[00050] 組成物、例えば化合物又は成分が「Ｘ％の純度」を有すると記載される場合、これは、１種以上の不純物が、組成物の総重量に基づいて１００～Ｘ重量％までの量で存在し得ることを意味する。成分の純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は他の適切な手段により決定することができる。

【0035】

[00051] 用語「対象」は、ヒト及び他の哺乳動物を含む動物界のメンバーを意味する。

【0036】

[00052] 本明細書で使用される場合、用語「治療」は、病態、障害又は疾患の進行を停止又は遅延させることを意味するものとする。用語「予防」は、病態、障害又は疾患の発症を予防又は遅延させることを意味する。この用語は、病態、障害又は疾患を患っているか又は患うリスクがある対象の「生活の質を改善すること」、「寿命を延ばすこと」及び「臨床成績を改善すること」を包含するものとし、必ずしも病態、障害又は疾患を「治癒すること」を意味しない。

【0037】

[00053] 本明細書で使用される場合の「薬学的に許容できる賦形剤」は、薬学的に活性な薬剤と共に製剤することができるか、又は一緒に存在して、所望の機能又は複数の機能を達成するあらゆる物質を意味する。「薬学的に許容できる」ようであるために、賦形剤は、非経口投与様式を考慮して、非毒性であり、ヒト及び動物にとって安全であり、組成物中の他の成分と適合性がなければならない。当業者は、本明細書の教示及びパブリックドメインにある情報を前提として、いずれの化合物又は成分が薬学的に許容できる賦形剤として適格であるかを認識するであろう。

【0038】

[00054] 「薬学的に許容できる溶媒」は、（単独であれ又は他の薬学的に許容できる賦形剤との組合せであれ）少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤を全体の組成物に可溶化させるのに有効である、薬学的に許容できる賦形剤を意味する。

【0039】

[00055] 句「少なくとも１つ」、「１つ以上」及び「及び／又は」は、運用において結合的及び分離的の両方である非限定的表現である。例えば、表現「Ａ、Ｂ及びＣの少なくとも１つ」、「Ａ、Ｂ又はＣの少なくとも１つ」、「Ａ、Ｂ及びＣの１つ以上」、「Ａ、Ｂ又はＣの１つ以上」及び「Ａ、Ｂ及び／又はＣ」のそれぞれは、Ａのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、一緒にＡ及びＢ、一緒にＡ及びＣ、一緒にＢ及びＣ又は一緒にＡ、Ｂ及びＣを意味する。

【0040】

[00056] 用語「１つの（a）」又は「１つの（an）」実体は、１つ以上のその実体を指す。したがって、用語「１つの（a）」（又は「１つの（an）」）、「１つ以上」及び「少なくとも１つ」は、本明細書において互換的に使用され得る。用語「又は」が、文脈上そうでないとする明確な指示がない限り、一般的に「及び／又は」の意味で利用されることに留意すべきである。

【0041】

[00057] 用語「含む」は、「非限定的に含む」を意味する。そのため、成分のリストを含む組成物は、明示的に列挙されない追加の成分を含み得る。用語「含む」、「包含する」及び「有する」は、互換的に使用され得ることにも留意されたい。

【0042】

[00058] 用語「からなる」は、「列記された成分及び列記された成分中において天然又は市販の不純物又は添加剤として存在し得る追加の成分を含む」を意味する。天然及び市販の不純物及び添加剤は、当業者に明らかであろう。合成カンナビジオール（ＣＢＤ）は、製造プロセスの残留溶媒及び副生成物など、約０．５％ｗ／ｗまでの不純物を含有し得る。したがって、「合成ＣＢＤからなる」組成物は、少なくとも約９９．５％ｗ／ｗのＣＢＤ及び約０．５重量％までの不純物を有する組成物を意味する。

【0043】

[00059] 用語「から基本的になる」は、「列記された成分及び本発明の基本的で新規な性質に実質的に影響しない任意の追加成分を含む」を意味する。「基本的で新規な性質」は、本明細書に明示される心臓病態の治療又は予防における本組成物の有用性を意味する。ＣＢＤが利用される実施形態において、「基本的で新規な性質」は、組成物中のＣＢＤの安定性及び溶解度並びに非経口投与のための組成物の好適性も意味する。

【0044】

[00060] 特記されない限り、用語「重量パーセント」、「％ｗ／ｗ」、「重量によるパーセント」、「重量％」、「ｗｔ．％」及びこれらの変形体は、物質の重量を、その物質を含有する組成物の総重量で割り、１００倍したその物質の量を指す。

【0045】

[00061] 特記されない限り、用語「体積パーセント」、「ｖｏｌ．％」、「体積によるパーセント」、「体積％」、％ｖ／ｖ及びこれらの変形体は、物質の体積を、その物質を含有する組成物の総体積で割り、１００倍したその物質の量を指す。

【0046】

[00062] 用語「約」は、例えば、医薬組成物の製造に使用される測定及び液体取扱い、組成物の製造に使用される成分の製造、源若しくは純度の差異及び／又は初期混合物から生じる組成物における異なる平衡条件若しくは成分の異なる反応レベルによる差異によって起こり得る、表された数量の変動を指す。明快さのために、用語「約」は、表された値の±５％までの変動を含む。値が用語「約」により修飾されているかどうかを問わず、請求項は、値の均等物を含む。

【0047】

[00063] 本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、本発明に関連する成分の公知の目的及び機能に基づき、所望の効果をもたらすであろう量を意味する。例えば、薬学的に活性な薬剤の有効量は、本明細書に記載される治療効果を提供するのに有効であろう量である。溶媒の有効量は、単独で又は他の成分と共に、組成物の他の又は残りの成分を可溶化させるのに有効であろう量である。どのようなものが有効量を構成するかは、定型的な実験により、本明細書の教示を考慮して当業者により決定されるであろう。

【0048】

[00064] 本明細書で使用される場合、表現「実質的にＹを含まない」は、「Ｙ」が故意に加えられていないが、不純物として又は他の要因のために存在し得ることを意味する。例えば、実質的に水を含まない非経口組成物の場合、組成物は、雰囲気及び雰囲気に曝されている組成物又はその成分中に存在する水が原因でわずかな量の水を含有し得る。分かりやすさのために、「実質的にＹを含まない」組成物は、Ｙを含有しないか、又は組成物に対してわずか０．５％ｗ／ｗまでの「Ｙ」を含む。

【0049】

[00065] 本明細書に列挙される値は、明示的に列挙されていないものを含む、述べられたパラメーターを満たす全ての値を含むものとする。そのため、例えば、１．０％ｗ／ｗ未満の値は、０．９９％ｗ／ｗ未満、０．９８ｗｔ．％未満、０．９７ｗｔ．％未満、０．９０％ｗ／ｗ未満、０．８４％ｗ／ｗ未満、０．５６％ｗ／ｗ未満、０．０１％ｗ／ｗ未満などを含むものとする。そのため、本明細書に開示される全範囲は、その中に含まれるあらゆる部分的範囲を包含すると理解されるべきである。例えば、「１～１０」の述べられた範囲は、最低値１～最大値１０（両端地を含む）のあらゆる部分的範囲、例えば１～６．３、又は５．５～１０、又は２．７～６．１などを含むと考えられるべきである。

【0050】

[00066] 本明細書は、任意の成分が、本明細書に含まれているか又は排除されていると明示的に挙げられていないとしても、その成分を省略する可能性を企図する。

【0051】

[00067] 本明細書における化学構造は、当技術分野で公知である従来の基準に従って描写される。そのため、描写される炭素原子などの原子が、満たされていない原子価を有するように見える場合、その原子価は、水素原子が必ずしも明確に描写されていないとしても、水素原子により満たされるとみなされる。本明細書の化合物の一部の構造は、立体異性を生じさせる炭素原子を含む。すなわち、あらゆるキラル炭素中心は、（Ｒ）－立体化学又は（Ｓ）－立体化学のいずれかであり得る。そのような不斉から生じる異性体（例えば、全エナンチオマー及びジアステレオマー）は、当業者により理解されるであろう通り、そのような異性体が薬剤活性を有することが知られている限り、本明細書の範囲内に含まれることが理解されるべきである。そのような異性体は、従来の分離技法及び立体化学的に制御された合成により実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、アルケンは、適切な場合、Ｅ配置又はＺ配置のいずれかを含み得る。該当する配置は、所望の薬剤活性を提供するであろうものである。

【0052】

[00068] カンナビジオール（ＣＢＤ）
[00069] 本組成物は、（少なくとも）カンナビジオール（ＣＢＤ）を薬学的に活性な薬剤として含有する。用語カンナビジオールとＣＢＤとは、本明細書において互換的に使用され、以下の化学構造を有する化合物を指す。

【化1】

【0053】

[00070] ＣＢＤは、天然由来又は合成由来であり得、結晶形態又は油形態であり得る。ＣＢＤの全商業的供給源が本発明に関連して有用である。

【0054】

[00071] 好ましくは、ＣＢＤは、少なくとも９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％又は９９．９％の純度を有する。

【0055】

[00072] 「合成のカンナビノイド」は、カンナビノイド様の構造を有し、化学的又は生合成的手段を使用して製造される化合物である。合成カンナビジオールを製造する方法は、当技術分野で公知である。例えば、Wilmington Delaware, U.S.A.に本社があるNORAMCO, INC.のＣＢＤは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１７／０００８８６８Ａ１号（米国特許第１０，０５９，６８３号として付与された）及び米国特許出願公開第２０１８／０３１，９７６Ａ１号に記載されているものなどのプロセスに従って製造される。他のプロセス及び製造業者により製造される合成ＣＢＤも、所望の純度を有するならば、本組成物を製造するために使用され得る。

【0056】

[00073] 植物由来のＣＢＤは、麻を含む種々の大麻植物から誘導することができ、従来の手段を使用して精製することができる。

【0057】

[00074] 用語テトラヒドロカンナビノール、ＴＨＣ、デルタ－９－テトラヒドロカンナビノール及びデルタ－９－ＴＨＣは、本明細書において互換的に使用され、以下に示される構造を有する化学化合物を指す。その用語は、二重結合異性体及びそれらの立体異性体を含むように本明細書で広く使用される。

【化2】

【0058】

[00075] 当業者は、ＣＢＤの商業的供給源が、ＴＨＣを含む微量の不純物を含有し得ることを認識するであろう。例えば、合成のＣＢＤは、少量の残留溶媒（例えば、メタノール、ｎ－ヘプタン、ジクロロメタン及びトリエチルアミン）並びに製造の副生成物、例えばオリベトール、モノブロモ－ＣＢＤ及びデルタ－９－ＴＨＣを含有し得る。植物由来のＣＢＤは、少量の他のカンナビノイド（ＴＨＣを含む）、テルペン及び精製プロセスに使用される溶媒又は成分を含有し得る。

【0059】

[00076] いくつかの実施形態において、本組成物は、ＴＨＣを「実質的に含まない」が、それは、ＴＨＣが存在しないか、又は組成物に対して０．５％ｗ／ｗ未満のあらゆる量で存在することを意味する。これらの実施形態において、ＴＨＣは、組成物に対して０．４、０．３、０．２又は０．１％ｗ／ｗ未満の量で存在し得る。同じ又は他の実施形態において、ＴＨＣは、組成物に対して１０、９、８、７、６、５、４、３、２又は１ｐｐｍ未満の量で存在し得る。

【0060】

[00077] いくつかの実施形態において、組成物中のＣＢＤの濃度は、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０又は９０～約３５０、３００、２５０、２００、１５０又は１００ｍｇ／組成物のｍＬの範囲であり得る。

【0061】

[00078] β－カリオフィレン（ＢＣＰ）
[00079] 本発明による組成物は、（任意選択で）β－カリオフィレン（ＢＣＰ）及び／又はその誘導体を追加の活性医薬品として含有し得る。ＢＣＰは、ｔｒａｎｓ－（１Ｒ，９Ｓ）－８－メチレン－４，１１，１１－トリメチルビシクロ［７．２．０］ウンデカ－４－エン又は［１Ｒ－（１Ｒ，４Ｅ，９Ｓ）］－４，１１，１１－トリメチル－８－メチレン－ビシクロ［７．２．０］ウンデカ－４－エン及びその誘導体とも呼ばれる。ＢＣＰは、カンナビス・サティバ（Cannabis sativa）を含む植物の植物抽出物に存在する天然の二環式セスキテルペン化合物である。それは、多くの精油、特にクローブ（シジギウム・アロマティカム（Syzygium aromaticum））オイルの構成成分であり、「一般に安全と認められる」（ＧＲＡＳ）。

【0062】

[00080] ＣＢＤの抗炎症活性は、ＢＣＰの添加により相乗的に増大されるであろうことが予測又は期待される。カリオフィレンは、内因性カンナビノイド系と（ＣＢ２受容体で）相互作用することが知られている唯一のテルペンである。β－カリオフィレンは、選択的にＣＢ２受容体に結合し、機能的ＣＢ２アゴニストである。さらに、β－カリオフィレンは、食料品中の機能的非精神活性ＣＢ２受容体リガンドとして及び大麻中のマクロ環状抗炎症カンナビノイドであると特定された（Proc Natl Acad Sci USA. 2008 Jul. 1; 105 (26): 9099-104. doi: 10.1073/pnas.0803601105. Epub 2008 Jun. 23。β－カリオフィレンは、食事由来のカンナビノイドでもある）。

【0063】

[00081] ＢＣＰ及びその誘導体とＣＢＤとの重量比は、約１：１０、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１又はこれらの比内に含まれる他の比であり得る。組成物中のＢＣＰの濃度は、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０又は９０～約３５０、３００、２５０、２００、１５０又は１００ｍｇ／組成物のｍＬの範囲であり得る。一実施形態において、組成物は、組成物の１ｍＬあたり約１００ｍｇのＣＢＤ及び１００ｍｇのＢＣＰを含有する。

【0064】

[00082] ＢＣＰの商業的供給源は、Sigma Aldrichから入手可能な製品を含み、その製品仕様書は、添付文書Ａ（ＣＡＳ番号８７－４４－５）に含まれている。そのような製品は、少なくとも９５％ｗ／ｗの主要な及び微量のＣ１５Ｈ２４テルペン並びに５％ｗ／ｗまでの製造の副生成物などの不純物を含有する。そのため、Sigma AldrichのＢＣＰは、少なくとも９５％の「純度」を有する。本発明の他の実施形態は、より高い純度を有するＢＣＰ、例えば純度が少なくとも９６、９７、９８、９９又は９９．５％であるＢＣＰの他の商業的供給源を使用することができる。

【0065】

[00083] 本組成物に使用されるＢＣＰ及びその誘導体は、合成由来又は天然由来であり得る。

【0066】

[00084] 本明細書で使用される場合、ＢＣＰ「誘導体」は、Ｃ１５Ｈ２４微量テルペン炭化水素を意味し、Sigma-Aldrich製品に存在する微量のテルペンを含む。

【0067】

[00085] 薬学的に許容できる溶媒
[00086] 薬学的に許容できる溶媒は、本組成物中の活性医薬品を可溶化させるために使用される。これらは、好ましくは、皮下（ＳＣ）、筋肉内（ＩＭ）、腹腔内（ＩＰ）及び静脈内経路（ＩＶ）による非経口投与に好適でなければならない。ＣＢＤ及びＢＣＰなどの脂溶性薬剤では、これらの溶媒は、疎水性又は親油性である。

【0068】

[00087] 疎水性又は親油性の溶媒の例としては、中鎖（Ｃ６～Ｃ１２）トリグリセリド（ＭＣＴ）、長鎖（Ｃ１４～Ｃ２０）トリグリセリド、構造脂質、ジ（カプリル／カプリン酸）プロピレングリコール、植物油、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ；Pharmasolve）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、エタノール、グリセリン、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート、プロピレングリコール（ＰＧ）、１２－ヒドロキシステアリン酸のポリグリコールモノ－及びジエステル、商標Kolliphor（商標）と関連して販売されている溶媒並びにこれらの混合物を含む天然及び合成の溶媒がある。

【0069】

[00088] 「中鎖トリグリセリド」は、３つのＣ６～Ｃ１２脂肪酸鎖を有し、３つの脂肪酸鎖が同じであるか又は異なり得るグリセロールのエステルを指す。中鎖トリグリセリドは、以下の式により表される。

【化3】

【0070】

[00089] 式中、各ｘは、独立に、４、６、８又は１０である。ｘが４である場合、鎖は、Ｃ６脂肪酸と称される。ｘが６である場合、鎖は、Ｃ８脂肪酸と称される。ｘが８である場合、鎖は、Ｃ１０脂肪酸と称される。ｘが１０である場合、鎖は、Ｃ１２脂肪酸と称される。種々の実施形態において、トリグリセリドの１分子内において、各ｘは、同じ整数であるか；２つのｘは、同じ整数であり、１つのｘは、異なる整数であるか；又は各ｘは、異なる整数である。

【0071】

[00090] 好ましくは、組成物は、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）を含有し、より好ましくはＣ８及びＣ１０脂肪酸が組成の少なくとも９５％を構成しているものを含む。中鎖トリグリセリドは、合成又は天然（例えば、ヤシ油及び／又はパーム核油などの分画された油から製造される）であり得る。

【0072】

[00091] 種々の実施形態において、中鎖トリグリセリドは、（ｉ）３つのＣ８脂肪酸；（ｉｉ）３つのＣ１０脂肪酸；（ｉｉｉ）２つのＣ８脂肪酸及び１つのＣ１０脂肪酸；（ｉｖ）２つのＣ１０脂肪酸及び１つのＣ８脂肪酸；（ｖ）２つのＣ８脂肪酸及び１つのＣ６脂肪酸；（ｖｉ）２つのＣ１０脂肪酸及び１つのＣ６脂肪酸；（ｖｉｉ）１つのＣ８脂肪酸、１つのＣ１０脂肪酸及び１つのＣ６脂肪酸；又は（ｖｉｉｉ）Ｃ６、Ｃ８、Ｃ１０及びＣ１２脂肪酸の任意の他の組合せのエステルを含む。一実施形態において、中鎖トリグリセリドは、２つのＣ８脂肪酸及び１つのＣ１０脂肪酸を含む。一実施形態において、中鎖トリグリセリドは、２つのＣ１０脂肪酸及び１つのＣ８脂肪酸を含む。

【0073】

[00092] 当業者は、中鎖トリグリセリドの混合物が、中鎖トリグリセリドを調製するために使用されるあらゆるプロセス（例えば、分画、水素化）から生じ得ることを認識するであろう。例えば、分画されたヤシ油から得られる実質的に全ての中鎖トリグリセリドは、Ｃ８及び／又はＣ１０脂肪酸を含み得る。しかし、Ｃ６及び／又はＣ１２脂肪酸を含有するいくらかの中鎖トリグリセリドが存在し得る。

【0074】

[00093] 一実施形態において、中鎖トリグリセリドは、（ｉ）０～２％ｗ／ｗのＣ６脂肪酸、６５～８０％ｗ／ｗのＣ８脂肪酸、２０～３５％ｗ／ｗのＣ１０脂肪酸及び０～２％ｗ／ｗのＣ１２脂肪酸；（ｉｉ）０～２％ｗ／ｗのＣ６脂肪酸、５０～６５％ｗ／ｗのＣ８脂肪酸、３０～４５％ｗ／ｗのＣ１０脂肪酸及び０～２％ｗ／ｗのＣ１２脂肪酸；（ｉｉｉ）０～２％ｗ／ｗのＣ６脂肪酸、４５～６５％ｗ／ｗのＣ８脂肪酸、３０～４５％ｗ／ｗのＣ１０脂肪酸、０～３％ｗ／ｗのＣ１２脂肪酸；及び０～５％ｗ／ｗのリノール酸；又は（ｉｖ）０～２％ｗ／ｗのＣ６脂肪酸、４５～５５％ｗ／ｗのＣ８脂肪酸、３０～４０％ｗ／ｗのＣ１０脂肪酸、０～３％ｗ／ｗのＣ１２脂肪酸及び１０～２０％ｗ／ｗのコハク酸のエステルを含む。一実施形態において、中鎖トリグリセリドは、０～２％ｗ／ｗのＣ６脂肪酸、５０～６５％ｗ／ｗのＣ８脂肪酸、３０～４５％ｗ／ｗのＣ１０脂肪酸及び０～２％ｗ／ｗのＣ１２脂肪酸を含み、MIGLYOL（登録商標）812（IOI Oleo GmbH, Herrengraben 31, 20459 Hamburg, Germany）として市販されている。重量％は、トリグリセリドの総脂肪酸含量に基づいている。一実施形態において、中鎖トリグリセリドは、２％ｗ／ｗまでのＣ１４脂肪酸を含み得る。

【0075】

[00094] 担体は、１、２、３、４種以上の異なる中鎖トリグリセリドを含み得る。一実施形態において、担体は、２つのＣ８脂肪酸及び１つのＣ１０脂肪酸のエステルを含む中鎖トリグリセリドを含む。一実施形態において、担体は、１つのＣ８脂肪酸及び２つのＣ１０脂肪酸のエステルを含む中鎖トリグリセリドを含む。一実施形態において、担体は、２種の異なる中鎖トリグリセリドを含み、第１の中鎖トリグリセリドは、２つのＣ８脂肪酸及び１つのＣ１０脂肪酸のエステルを含み、第２の中鎖トリグリセリドは、１つのＣ８脂肪酸及び２つのＣ１０脂肪酸のエステルを含む。一実施形態において、担体は、中鎖トリグリセリドの総脂肪酸含量に基づいて０～２％ｗ／ｗのＣ６脂肪酸、５０～６５％ｗ／ｗのＣ８脂肪酸、３０～４５％ｗ／ｗのＣ１０脂肪酸、０～２％ｗ／ｗのＣ１２脂肪酸を含む中鎖トリグリセリドを含む。

【0076】

[00095] トリグリセリドは、当技術分野で公知である方法により調製され得、MIGLYOL（登録商標）810、812、818、829（IOI Oleo GmbH, Herrengraben 31, 20459 Hamburg, Germany）、NEOBEE（登録商標）1053、895、M-5（Stepan Company, Northfield, IL）及びLabrafac（Gattefosse）として市販されている。Vigon International, Inc.は、Ｃ８とＣ１０トリグリセリドとの約５５：４５～約６５：３５の比（Ｃ８：Ｃ１０）の混合物を含有するＭＣＴも販売している。

【0077】

[00096] 別の実施形態において、薬学的に許容できる溶媒は、Ｃ８及びＣ１０の鎖長（カプリル酸及びカプリン酸）を有する飽和植物性脂肪酸のプロピレングリコールジエステルである。そのような市販の担体の一例は、MIGLYOL（登録商標）840（IOI Oleo GmbH, Herrengraben 31, 20459 Hamburg, Germany）である。

【0078】

[00097] 他の薬学的に許容できる溶媒としては、非限定的に、商標Solutol HS 15、Kolliphors（商標）（以前にはCremophors（商標））、Labrasol、Labrafil及びGelucireと関連して市販されているものがある。

【0079】

[00098] Solutol HS 15は、親油性化合物と親水性化合物との混合物で構成されている（およそ７０％親油性が１２－ヒドロキシステアリン酸のポリグリコールモノ－及びジエステルからなり、およそ３０％の親水性がポリエチレングリコールからなる）。Solutol HS 15は、１２－ヒドロキシステアリン酸を１５モルのエチレンオキシドと反応させることにより合成される。

【0080】

[00099] Kolliphors（商標）（以前にはCremophors（商標））も溶媒中に使用することができる。これらは、種々の疎水性成分と親水性成分との複雑な混合物である。Kolliphor（商標）ELは、３５モルのエチレンオキシドを１モルのヒマシ油と反応させることにより得られ、約８３％の疎水性構成成分を含み、その主成分は、グリセロールポリエチレングリコールリシノレートである。Kolliphor（商標）RH 40は、４０モルのエチレンオキシドを１モルの水添ヒマシ油と反応させることにより得られ、約７５％の疎水性構成成分を含み、その主成分は、グリセロールポリエチレングリコール１２－ヒドロキシステアレートである。

【0081】

[000100] Labrasolは、モノ－、ジ－及びトリグリセリドと、ＰＥＧ４００のモノ－及びジ－脂肪酸エステルとの混合物である。Labrasolは、ヤシ油由来の中鎖トリグリセリド及びＰＥＧ４００を使用して加アルコール分解／エステル化反応により合成され、主な脂肪酸は、カプリル酸／カプリン酸である。

【0082】

[000101] Labrafil M-1944 CSは、モノ－、ジ－及びトリグリセリドと、ＰＥＧ３００のモノ－及びジ－脂肪酸エステルとの混合物である。Labrafil M-1944 CSは、杏仁油及びＰＥＧ３００を使用して加アルコール分解／エステル化反応により合成され、主な脂肪酸は、オレイン酸（５８～８０％）である。

【0083】

[000102] Labrafil M-2125 CSは、モノ－、ジ－及びトリグリセリドと、ＰＥＧ３００のモノ－及びジ－脂肪酸エステルとの混合物である。Labrafil M-2125 CSは、コーン油及びＰＥＧ３００を使用して加アルコール分解／エステル化反応により合成され、主な脂肪酸は、リノール酸（５０～６５％）である。

【0084】

[000103] Gelucire 44/14は、モノ－、ジ－及びトリグリセリドと、ＰＥＧ１５００のモノ－及びジ－脂肪酸エステルとの混合物である。Gelucire 44/14は、パーム核油及びＰＥＧ１５００を使用して加アルコール分解／エステル化反応により合成され、主な脂肪酸は、ラウリン酸である。

【0085】

[000104] 当業者であれば、参照により全体として本明細書に組み込まれるStrickley,“Solubilizing Excipients in Oral and Injectable Formulations”(Pharmaceutical Research, Vol. 21, No. 2, February 2004 (（著作権）2004))などの発表された文献に基づいてＳＣ、ＩＭ及びＩＶ投与のために組成物を製剤する方法を理解するであろう。保存剤、乳化剤、等張化剤、塩、緩衝剤、希釈剤などの成分も使用され得る。

【0086】

[000105] 好ましい実施形態において、組成物は、ＭＣＴ中に溶解された有効量のＣＢＤ又は有効量のＣＢＤ及びＢＣＰのそれぞれを含み、水及びミセルを実質的に含まない。

【0087】

[000106] 投与の方法
[000107] 本組成物は、例えば、静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）、腹腔内（ＩＰ）及び筋肉内（ＩＭ）注射を介した非経口投与のためのものである。以下の実施例は、本組成物が、白血球媒介性の炎症、心臓線維症及び／又は心肥大を低減させるのに有用であり得ることを示す。

【0088】

[000108] 本組成物は、少なくとも週に１回又は６、５、４、３若しくは２日ごとに少なくとも１回投与することができる。組成物は、少なくとも１日１回又は少なくとも１日２回投与することもできる。各投与では、少なくとも約０．１、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５又は２０ｍｇの薬学的に活性な薬剤が体重１ｋｇあたりで投与される。治療期間は、６、５、４、３若しくは２か月間又は８、７、６、５若しくは４週間であり得る。慢性病態（例えば、心不全）の場合、長期毒性を避けるように投与量を選択して、非常に低い投与量が無期限に投与され得ることが想定される。一実施形態において、１ｍｇ／ｋｇ体重を少なくとも週に１回又は１、２、３、４若しくは５日ごとに少なくとも１回、無期限に投与することができる。

【実施例】

【0089】

[000109] 実施例
[000110] 実施例１ － ＣＢＤは、インビトロでＨ９ｃ２細胞中のアンジオテンシンＩＩ媒介性の肥大を低減させる
[000111] インビトロで、心筋細胞の細胞株であるＨ９ｃ２細胞を使用して、心筋細胞肥大のモデルにおいてＣＢＤの効果を測定する試験を実施した。この試験において、培地中で成長させたＨ９ｃ２細胞を４群に分けた。１群には、何も加えなかった（「対照」）。第２、第３及び第４群には、アンジオテンシンＩＩを培地に加えて（「Ａｎｇ」）、１．０μＭの最終濃度にした。アンジオテンシンＩＩを加えて肥大を誘発させた。第３群には、ＣＢＤも加えて、０．１μＭの濃度にした（「Ａｎｇ＋ＣＢＤ０．１μＭ」）。最後に、第４群には、やはりＣＢＤを加えて、１μＭの濃度にした（「Ａｎｇ＋ＣＢＤ１μＭ」）。

【0090】

[000112] 図１は、各群のＨ９ｃ２細胞の代表的な共焦点顕微鏡画像を含む。画像を、同じパラメーターを有するモデルを使用して得て、１細胞あたりの表面積を測定するための細胞染色を、カルセイン蛍光染料を使用して達成した。この図で分かる通り、第２群の細胞は、第１の群の細胞の細胞表面積より著しく大きい細胞表面積を有していた。第３及び第４群の細胞は、第２群のものよりも著しく小さい細胞表面積を有していた。結果を図２にまとめ、各群は、１群あたり少なくとも３つの独立した反復を含む。

【0091】

[000113] このように、試験は、ＣＢＤが心細胞に対して効果を発揮し、インビトロでＨ９ｃ２細胞へのアンジオテンシンＩＩ投与によって引き起こされる肥大の程度を低減させるのに有効であることを実証した。

【0092】

[000114] 試験を、７群に分けて培地中で成長させたＨ９ｃ２細胞を使用して繰り返した。１つの群には、何も加えなかった（「ＣＴＲＬ」）。第２、４、５、６及び７群には、アンジオテンシンＩＩを培地に加えて（「ＡＮＧ」）、１．０μＭの最終濃度にした。アンジオテンシンＩＩを加えて肥大を誘発させた。第３群には、ＣＢＤを加えて、さらなる対照群として０．１μＭの濃度にした（「ＣＢＤ０．１μＭ」）。ＣＢＤを、（ａ）０．００１μＭの濃度になるように第４群に（「ＡＮＧ＋ＣＢＤ０．００１μＭ」）、（ｂ）０．０１μＭの濃度になるように第５群に（「ＡＮＧ＋ＣＢＤ０．０１μＭ」）、（ｃ）０．１μＭの濃度になるように第６群に（「ＡＮＧ＋ＣＢＤ０．１μＭ」）、及び最後に（ｄ）１μＭの濃度になるように第７群に（「ＡＮＧ＋ＣＢＤ１μＭ」）も加えた。

【0093】

[000115] これらのＨ９ｃ２細胞群において、ＢＮＰ（心臓リモデリングバイオマーカー）（図３ａを参照されたい）及びコラーゲン（図３ｂを参照されたい）の発現のｍＲＮＡレベルの用量依存性の低減があった。ＢＮＰは、ＡＮＧ群と比べてＡＮＧ＋ＣＢＤ１μＭ群において著しく低減し（図３ａ）、コラーゲンは、ＡＮＧ群と比べて０．１及び１μＭ濃度のアンジオテンシン処理ＣＢＤ群で著しく低減した（図３ｂ）。炎症のマーカーであるミトコンドリア活性酸素種（ＲＯＳ）も対照レベルまで低減した（図４を参照されたい）。

【0094】

[000116] これらの実験は、ＣＢＤが心細胞に対して抗肥大作用を発揮し、それが、リモデリングバイオマーカー及び炎症のメディエーターであるミトコンドリアＲＯＳを顕著に低減させることにより分子レベルで反映されていることを実証している。

【0095】

[000117] 実施例２ － ＣＢＤは、心臓炎症及び心不全のマウスモデルにおいて、線維化、筋細胞面積、リモデリングパラメーター及び炎症性サイトカインを低減させ、抗炎症性サイトカインを増大させる
[000118] 図５に表される非虚血性心不全（ＨＦ）のマウスモデルにおける心不全を治療又は予防するＣＢＤの能力を評価する試験を実施した。

【0096】

[000119] ３～４週齢の雄のＣ５７ＢＬ／６実験室マウスを実験に使用した。マウスを４群に分けた。第１群（対照）には、何も与えなかった。マウスの第２群（アンジオテンシン）には、０．１ｍｇ／ｍｌのＮ（γ）－ニトロ－Ｌ－アルギニンメチルエステル（Ｌ＿ＮＡＭＥ）及び１％塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）を含有する水を１週間適宜与えた。これに続いて、０．７ｍｇ／ｋｇ／週のアンジオテンシンＩＩを、浸透圧ポンプを使用して４週間皮下投与した。第３群及び第４群を第２群と同じプロトコルに付したが、第３群（ＡＮＧ＋ＣＢＤ１ｍｇ／ｋｇ）及び第４群（ＡＮＧ＋ＣＢＤ１０ｍｇ／ｋｇ）には、それぞれ１ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの量の合成ＣＢＤを３日ごとに１回、同じ４週の期間中に皮下に与えた。この実験に使用したＣＢＤ組成物は、ＰＥＧ４００に溶解させたＣＢＤからなっていた。

【0097】

[000120] ４週間の処置後、心臓組織を線維化及び筋細胞肥大並びにリモデリング及び炎症バイオマーカーの変化に関して評価した。

【0098】

[000121]線維化の増大及び筋細胞面積の増大（肥大）を含むいくつかの変化が、第１群と比べて第２、第３及び第４群のマウスの心臓に観察された。図６Ａ、６Ｂ、６Ｃ及び６Ｄは、４群のそれぞれから採取した心臓組織の代表的なスライドを示す。心臓組織をマッソントリクローム染色で染色して、第１群（対照）に対して第２、第３及び第４群のマウスにおける線維化組織のレベルの増大（青色染色が証拠となる）を示し、第２群に対して第３及び第４群のマウスにおける線維化のレベルの低減を示した。この情報を図７にグラフとして表す。筋細胞面積も全４群で測定し、結果をやはり図８に示す。図７及び８は、１ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの両方のＣＢＤが、心不全のマウスモデルにおいて心臓線維症及び筋細胞面積を低減させるのに有効であったことを示す。各群は、１群あたり少なくとも３つの独立した反復を含んでいた。

【0099】

[000122] 図９は、全４群のマウスの心臓組織中のＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）の、ｑＰＣＲにより測定したｍＲＮＡ発現のレベルを示す。１及び１０ｍｇ／ｋｇＣＢＤ群のいずれも、ＡＮＧ群と比べて心臓中のＢＮＰ発現の有意な低減を示す。各群は、１群あたり少なくとも３つの独立した反復を含んでいた。ＢＮＰは、リモデリングマーカー及び心筋伸展（圧力過負荷）の臨床マーカーであり、それは、心臓機能不全及び心不全と正の相関がある（例えば、Glezeva et al.を参照されたい）。慢性心不全（ＣＨＦ）を有する患者において、ＢＮＰレベルを１００ｐｇ／ｍＬ未満に低減させることは、ＣＨＦ関連の死亡又は入院のリスクを低減させるという臨床的証拠がある（Jourdain et al., 2007:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=17448376）。そのため、このＢＮＰの低減は、心不全の治療及び／又は予防においてＣＢＤが有益であり得ることも示し得る。

【0100】

[000123] さらに、炎症性サイトカインＩＬ１βのｍＲＮＡ発現は、対照レベルまで低減する傾向を示し（図１０ａ）、炎症性サイトカインＩＬ６のｍＲＮＡ発現は、１及び１０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量のＣＢＤの両方で著しく低減した（図１０ｂ）。ＩＬ１０のｍＲＮＡ発現は、１ｍｇ／ｋｇ体重の投与量のＣＢＤで著しく増大した（図１０ｃ）。各群は、１群あたり少なくとも３つの独立した反復を含んでいた。ＩＬ１０は、抗炎症性サイトカインであり、炎症性サイトカインの合成を阻害することが可能であるヒトサイトカイン阻害因子としても知られている。ＩＬ－１０が血管保護において役割を有することを示唆する証拠があり；動物モデルにおいて、ＩＬ－１０の欠如は、ＣＯＸ－２／トロンボキサンＡ２依存性の血管内皮及び心臓の機能不全の原因となることが示された（Gautam Sikka et al.,‘Interleukin 10 Knockout Frail Mice Develop Cardiac and Vascular Dysfunction with Increased Age’, Experimental Gerontology 48, no. 2 (February 2013): 128, https://doi.org/10.1016/j.exger.2012.11.001）。

【0101】

[000124] 要約すると、本発明者らは、非虚血性ＨＦのマウスモデルにおいて、ＣＢＤの投与から生じた、リモデリング及び炎症パラメーターの用量依存性の低減を観察した。リモデリングに関して、線維化、筋細胞肥大並びにＢＮＰの遺伝子発現の有意な低減を観察した。炎症パラメーターが改善し、すなわちＣＢＤ投与により炎症性サイトカインＩＬ１及びＩＬ６のレベルが低減し、抗炎症性サイトカインＩＬ１０のレベルが著しく増大した。これらの知見は、心臓炎症並びに関連する肥大及び線維化を低減させることによる、心不全並びに急性心筋炎、炎症性心筋症、心臓サルコイドーシス、急性心膜炎、特定の抗癌薬の投与から生じる心筋損傷及び場合により冠動脈硬化症病変の発生又は進行などの他の病態の治療又は予防におけるＣＢＤの有益な役割を裏付ける。

【0102】

[000125] 実施例３ － ＣＢＤは、ヒトリンパ球及び単球の活性化を低減させる
[000126] さらなる試験を実施して、インビトロでイオノマイシン（１μｇ／ｍＬ）及びホルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ、５０ｎｇ／ｍＬ）により活性化されたヒトリンパ球及び単球によるＣＤ６９（白血球活性化のマーカー）の発現に対するＣＢＤの効果を測定した。

【0103】

[000127] 健康なヒトドナー由来の単核細胞を、Ficoll-Pacque HE Healthcareにより勾配法を利用して単離した。１０％ＦＣＳ及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを有するＲＰＭＩ培地で細胞を洗浄し、次いで１２ウェルトレイ中に１×１０^６細胞／ｍＬで配置し、イオノマイシン１μｇ／ｍｌ及び５０ｎｇ／ｍｌのＰＭＡで４時間刺激した。ＤＭＳＯをビヒクルとして使用する１５分前にＣＢＤを加えた。刺激後、細胞を再び洗浄し、１５０μＬ染色緩衝液（ＰＢＳ＋１％ＢＳＡ）に再懸濁させた。表面マーカー染色の最適化されたプロトコルを使用した。ＣＤ６９を細胞に加え、次いでそれを１５分間暗所で室温においてインキュベートした。この後、細胞をＰＢＳ＋１％ＢＳＡで２回洗浄し、１５０μＬ緩衝液に再懸濁させた。細胞を４度に保ってから、FACSCanto（商標）IIサイトメーターで分析した。細胞集団をＦＳＣ／ＳＳＣで測定した。事象の数は、１ゲートあたり少なくとも２０００事象であった。データをＦＣＳ３．０ファイルとして保存した。データをFlowJo Xにより分析した。ダブレットをＦＳＣ－Ａ／ＦＳＣ－Ｗの除外ゲートにより区別した。リンパ球及び単球のゲーティングをＦＳＣ－Ａ／ＳＳＣ－Ａにより決定した。ＣＤ６９－ＦＩＴＣの頻度及び発現をそのＦＩＴＣチャネルで分析した。

【0104】

[000128] 図１１は、５μｇ／ｍＬ以上の量（１０％ウシ胎児血清及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを有するＲＰＭＩを含有する細胞培養液の１ｍＬあたり）のＣＢＤの投与が、単球及びリンパ球の両方によるＣＤ６９の発現のレベルを低減させたことを示す。このように、この実験は、ＣＢＤがインビトロで白血球活性化を低減させることができ、心不全の根源的な病理の１つである炎症を低減させると期待され得ることを示す。

【0105】

[000129] 産業上の利用可能性
[000130] 本明細書に記載される実験は、ＣＢＤが、心臓炎症並びに関連する肥大及び線維化を低減させることにより、心不全（例えばＨＦｐＥＦ）、急性心筋炎、抗癌療法（例えば、ドキソルビン、チェックポイント阻害剤）によって引き起こされる毒性、急性心膜炎、心臓サルコイドーシス、炎症性心筋症及びアテローム性動脈硬化からなる群から選択される心臓病態の治療又は予防において有用であることを示す。

【0106】

[000131] 急性炎症は、感染を排除し、損傷を受けた組織を修復するための、感染及び損傷を受けた細胞を含む危険信号に対する体の免疫系の防御反応である。免疫細胞が感染又は損傷の部位に近づくことができるように、炎症は、血流及び血管の浸透性の増大をもたらす。組織修復及び危険信号の除去後、初期の炎症反応及び修復反応のスイッチを切ることが必須である。これは、通常、蓄積された炎症細胞がアポトーシスにより細胞死を起こし、それらがエフェロサイトーシスによりマクロファージに取り込まれることの結果であり、抗炎症反応を誘発して炎症を停止させるプロセスである。このスイッチを切ることができないと慢性炎症が継続し、それは、心不全を含む多くの疾患に見られる。

【0107】

[000132] 上述の通り、人々を心不全に罹りやすくさせる因子としては、加齢、糖尿病及び肥満がある。これらの状態は、低度のバックグラウンド炎症の増大と関連している。理論に拘束されることはないが、慢性炎症は、とりわけ、アポトーシス細胞のエフェロサイトーシスの不具合から生じ、心筋細胞（心臓筋細胞）の細胞死の増大、線維形成の増大（瘢痕組織の蓄積）並びにこれらの機構から生じる心筋の弱体化及び硬化が原因である心機能の低下を起こすと考えられている。

【0108】

[000133] 急性心筋炎は、３５歳未満の人々の心臓突然死の主たる原因である。それは、心臓筋肉（心筋）内の炎症を特徴とする。それには多くの原因があるが、最もよく見られるものは、ウイルス感染である。ほとんどの患者において、免疫系は、５～７日でウイルスを排除するのに有効であり、炎症が弱まり、個人が完全に回復する。しかし、一部の患者では、心臓内の炎症が － 恐らく自己免疫過程として － 継続し、心不全の症状及び徴候と共に心機能の低下を起こす。場合により、これは、進行性になり、最も一般的な心臓移植の理由である慢性拡張型心筋症をもたらす。

【0109】

[000134] 上述の実施形態は、単に例示に過ぎず、本明細書に詳細に説明され、以下の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲を限定するものではない。

【0110】

【表1】

【図1】

【図2】

【図3a】

【図3b】

【図4】

【図5】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図6D】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10a】

【図10b】

【図10c】

【図11】

【国際調査報告】