特表 2022-553744 がん細胞の成長を阻害するアミド誘導体を含む医薬調製物およびそれを含有する医薬品

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-12-26

(54)【発明の名称】がん細胞の成長を阻害するアミド誘導体を含む医薬調製物およびそれを含有する医薬品

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/517 20060101AFI20221219BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20221219BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20221219BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20221219BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20221219BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20221219BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20221219BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20221219BHJP

【ＦＩ】

A61K31/517

A61P35/00

A61K9/16

A61K47/38

A61K47/36

A61K47/12

A61K9/20

A61K47/26

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022524152

(86)(22)【出願日】2020-10-23

(85)【翻訳文提出日】2022-06-17

(86)【国際出願番号】 KR2020014577

(87)【国際公開番号】W WO2021080375

(87)【国際公開日】2021-04-29

(31)【優先権主張番号】10-2019-0132809

(32)【優先日】2019-10-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(31)【優先権主張番号】10-2020-0137829

(32)【優先日】2020-10-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】515022445

【氏名又は名称】ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100208580

【弁理士】

【氏名又は名称】三好 玲奈

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】キム，ヨンイル

(72)【発明者】

【氏名】クォン，テクォン

(72)【発明者】

【氏名】イム，ホテク

(72)【発明者】

【氏名】キム，ヨンイル

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA31

4C076AA36

4C076BB01

4C076CC27

4C076DD38

4C076DD41C

4C076EE16

4C076EE30

4C076EE31

4C076FF04

4C076GG12

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC46

4C086MA02

4C086MA05

4C086MA52

4C086MA55

4C086NA05

4C086NA06

4C086NA14

4C086ZB26

(57)【要約】

本発明は、化学式１の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む顆粒と、希釈剤と、を含む医薬調製物に関する。医薬調製物は、優れた打錠特性、摩損度、および質量均一性により該調製物の高い生産性を有する。医薬調製物は、不純物低い生成量および高い安定性を有する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

化学式１：

【化1】

の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む顆粒と、前記顆粒と混合される希釈剤と、を含む医薬調製物。

【請求項2】

前記化学式１の化合物または前記その薬学的に許容できる塩が、前記医薬調製物の総重量に基づき、２．０重量％以上および２０重量％未満の量で前記医薬調製物中に含まれる、請求項１に記載の医薬調製物。

【請求項3】

前記希釈剤が、前記医薬調製物の総重量に基づき、２０重量％～５０重量％の量で前記医薬組成物中に含まれる、請求項１に記載の医薬調製物。

【請求項4】

前記希釈剤が、マンニトール、結晶セルロース、またはそれらの混合物である、請求項１に記載の医薬調製物。

【請求項5】

前記希釈剤が、マンニトールと結晶セルロースとの重量比０．５：１～３．２：１の混合物である、請求項４に記載の医薬調製物。

【請求項6】

滑剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬調製物。

【請求項7】

前記滑剤が、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、安息香酸ナトリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬調製物。

【請求項8】

前記滑剤が、前記医薬調製物の総重量に基づき、０．５重量％～１．５重量％の量で前記医薬組成物中に含まれる、請求項６に記載の医薬調製物。

【請求項9】

請求項１に記載の医薬調製物を調製する方法であって、
１）化学式１の化合物またはその薬学的に許容できる塩を薬学的に許容できる添加剤と混合し、その後、造粒を行って顆粒を調製するステップと；
２）前記顆粒を薬学的に許容できる添加剤と混合し、その後、希釈剤を添加して、混合された顆粒を調製するステップと；
３）前記混合された顆粒を製剤化するステップと、
を含む、方法。

【請求項10】

請求項１に記載の医薬調製物が、パッケージング材料にパッケージングされている、医薬品。

【請求項11】

前記パッケージング材料の材料が、ガラス、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、ポリクロロトリフルオロエチレン（ＰＣＴＦＥ）、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）、シクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、ポリオレフィン（ＰＯ）、アルミニウム（Ａｌ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、前記パッケージング材料の形状が、ボトル、ブリスター、およびパウチからなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬品。

【請求項12】

前記パッケージング材料が、吸湿剤を含む、請求項１０に記載の医薬品。

【請求項13】

前記吸湿剤が、酸化カルシウムまたはシリカゲルである、請求項１２に記載の医薬品。

【請求項14】

前記シリカゲルが、１２５ｍｌ ＨＤＰＥボトルに基づき２～５ｇの量で前記パッケージング材料に含まれる、請求項１３に記載の医薬品。

【請求項15】

請求項１に記載の医薬調製物を調製することを含む不純物の形成を低減することにより医薬調製物の安定性を改善する方法であって、
１）化学式１の化合物またはその薬学的に許容できる塩を薬学的に許容できる添加剤と混合し、その後、造粒を行って顆粒を調製するステップと；
２）前記顆粒を薬学的に許容できる添加剤と混合し、その後、希釈剤を添加して、混合された顆粒を調製するステップであって、前記希釈剤がマンニトールと結晶セルロースとの０．５０：１～３．２：１の重量比の混合物である、ステップと；
３）前記混合された顆粒を製剤化するステップと、
を含む、方法。

【請求項16】

請求項１に記載の医薬調製物の治療有効量を投与することを含む、対象におけるがんを処置する方法であって、前記対象が、１つまたは複数のＥＧＦＲまたはＨＥＲ２活性化突然変異を有することが決定されている、方法。

【請求項17】

前記対象が、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ、Ｉ６５５Ｖ、Ｖ６５９Ｅ、Ｒ６７８Ｑ、Ｖ６９７Ｌ、Ｔ７３３Ｉ、Ｌ７５５Ｘ、Ｉ７６７Ｍ、Ｄ７６９Ｈ／Ｎ／Ｙ、Ｖ７７３Ｍ、Ｖ７７７Ｌ／Ｍ、Ｌ７８６Ｖ、Ｖ８４２Ｉ、およびＬ８６９Ｒからなる群から選択される１つまたは複数のＨＥＲ２活性化突然変異を有することが決定されている、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記対象が、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、Ｒ１０８Ｋ、Ｒ２２２Ｃ、Ａ２８９Ｔ、Ｐ５９６Ｌ、Ｇ５９８Ｖ、Ｅｘｏｎ２０挿入、Ｅ７０９Ｋ、Ｇ７１９Ｘ、Ｖ７４２Ｉ、Ｅ７４６＿Ａ７５０ｄｅｌ、Ｓ７６８Ｉ、Ｖ７６９Ｍ、Ｖ７７４Ｍ、Ｒ８３１Ｃ、Ｒ８３１Ｈ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｑ、およびＡ８６４Ｖからなる群から選択される１つまたは複数のＥＧＦＲ活性化突然変異を有する、請求項１６に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

技術分野
本発明は、がん細胞の成長を阻害するアミド誘導体を含む医薬調製物およびそれを含有する医薬品に関する。具体的には本発明は、化学式１の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む顆粒と、希釈剤と、を含む医薬調製物、およびそれを含有する医薬品に関する。

【0002】

本出願は、２０１９年１０月２４日出願の韓国特許出願第１０－２０１９－０１３２８０９号および２０２０年１０月２２日出願の韓国特許出願第１０－２０２０－０１３７８２９号に基づく優先権の利益を主張するのもであり、これらの韓国特許出願の参考資料に開示された全内容は、本出願の一部として全体が本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0003】

背景技術
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、４種のサブタイプ受容体ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ１、Ｈｅｒ－２／ＥｒｂＢ２、Ｈｅｒ－３／ＥｒｂＢ３、および Ｈｅｒ－４／ＥｒｂＢ４として存在することが知られ、ほとんどの固形がん細胞において異常に過剰発現される。加えて、リガンドによる受容体の活性化が、細胞シグナル伝達系を活性化して、がん細胞の成長、分化、血管新生、転移、および抵抗性発現を誘導することは公知である（Ｗｅｌｌｓ Ａ．， Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， １９９９， ３１， ６３７－６４３）。それゆえ、上皮成長因子受容体を通したがん細胞のシグナル伝達が遮断されれば、抗がん効果が優れているであろうという予測に従い、上皮成長因子受容体をターゲットとする抗がん剤を開発するための研究が、積極的に進められている。

【0004】

上皮成長因子受容体をターゲットとするこれらの抗がん剤は、受容体の細胞外領域をターゲットとするモノクローナル抗体薬と、細胞内チロシンキナーゼをターゲットとする低分子薬と、に分類される。モノクローナル抗体薬は、上皮成長因子受容体への選択的結合により、副作用をほとんど示さず、優れた有効性を示すという利点を有する。しかしこれらの薬物は、高価なだけでなく、注射の形態で用いられなければならないという欠点を有する。対照的に、チロシンキナーゼをターゲットとする低分子薬は、相対的に安価であり、経口投与されてもよく、上皮成長因子受容体のサブタイプ（ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ－２、Ｈｅｒ－３、およびＨｅｒ－４）に対して選択的に、または同時に作用することによるり優れた有効性を有する。

【0005】

上皮成長因子受容体をターゲットとする低分子薬としては、ＥＧＦＲの選択的阻害剤であるＩｒｅｓｓａ（登録商標）（成分名：ゲフィチニブ；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）（成分名：エルロチニブ；Ｒｏｃｈｅ）、およびＥＧＦＲとＨｅｒ－２を同時に遮断する二重阻害剤であるＴｙｋｅｒｖ（登録商標）（成分名：ラパチニブ；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が挙げられ、これらはそれぞれ、肺がんおよびＨｅｒ－２ポジティブの進行乳がん用の治療薬として用いられており、他の固形がんの処置に向けて適応を拡大する臨床試験が進行中である。

【0006】

これに関して、韓国特許出願公開第１０－２００８－０１０７２９４号は、がん細胞の成長と、ＥＧＦＲおよびその突然変異により誘発される薬物への抵抗性と、を選択的かつ効果的に阻害しながら、少ない副作用を有する以下の化学式１の化合物を開示する：

【化1】

【0007】

しかし、この化合物を含む医薬組成物に関連して、当業者は、錠剤およびカプセルなどの調製物を調製する際に生産性および安定性の問題に遭遇した。特に、従来の生産ステップによって調製されたそのような組成物は、典型的には均一な純度、予測可能な安定性、および保存可能期間の問題を抱える。その上そのような組成物は多くの場合、製造時に著しいキャッピングおよびスカッフィングの一貫性がないという問題を抱え、患者が最適以下の用量を投与され得る状況に置かれる。したがってより適した調製物を開発して、患者の転帰を改善するために、この化合物を含む医薬組成物への研究が、引き続き行われている。
［先行技術文献］
［特許文書］
［特許文献１］韓国特許出願公開第１０－２００８－０１０７２９４号

【発明の概要】

【0008】

発明の開示
技術的課題
上記の化学式１を含む医薬調製物に関連して、改善された打錠特性、摩損度および質量均一性による高い生産性と、過酷な条件下でも不純物の生成量が低いことによる高い安定性と、を有する医薬調製物を提供することが意図される。

【0009】

課題の解決
本発明は、先行技術の短所に取り組む。

【0010】

本発明の第一の態様によれば、本発明は、以下の化学式１の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む顆粒と、希釈剤と、を含む医薬調製物を提供する：

【化2】

【0011】

本発明の一実施形態において、化学式１の化合物またはその薬学的に許容できる塩は、医薬調製物の総重量に基づき、２．０重量％以上および２０重量％未満の量で医薬調製物中に含まれる。

【0012】

本発明の一実施形態において、希釈剤は、医薬調製物の総重量に基づき、２０重量％～５０重量％の量で医薬組成物中に含まれる。

【0013】

本発明の一実施形態において、希釈剤は、マンニトール、結晶セルロース（microcrystalline cellulose）、またはそれらの混合物である。

【0014】

本発明の一実施形態において、希釈剤は、マンニトールと結晶セルロースとの重量比０．５０：１～３．２：１の混合物である。

【0015】

本発明の一実施形態において、医薬調製物は、滑剤をさらに含む。

【0016】

本発明の一実施形態において、滑剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、安息香酸ナトリウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される。

【0017】

本発明の一実施形態において、滑剤は、医薬調製物の総重量に基づき、０．５重量％～１．５重量％の量で医薬組成物中に含まれる。

【0018】

本発明の第二の態様によれば、本発明は、前述の医薬調製物を調製する方法であって、１）化学式１の化合物またはその薬学的に許容できる塩を薬学的に許容できる添加剤と混合し、その後、造粒して顆粒を調製するステップと；２）顆粒を薬学的に許容できる添加剤と混合し、その後、希釈剤を添加して、混合された顆粒を調製するステップと；３）混合された顆粒を製剤化するステップと、を含む、方法を提供する。

【0019】

本発明の第三の態様によれば、本発明は、式１の化合物を含有する顆粒を薬学的に許容できる量の少なくとも２種の希釈剤と適切な比率で混合すること、およびそのような組み合わせを錠剤形態に打錠すること、により式１の化合物を含む医薬調製物中の不純物を低減する方法を提供し、式２の化合物（本明細書では不純物ＩＶとも称される）を含むそのような不純物の量は、調製物の総重量の１％未満、好ましくは０．５％未満、より好ましくは０．２％未満であろう。

【化3】

【0020】

本発明の第四の態様によれば、本発明は、前述の医薬調製物がパッケージング材料にパッケージングされた医薬品を提供する。

【0021】

本発明の一実施形態において、パッケージング材料の材料は、ガラス、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、ポリクロロトリフルオロエチレン（ＰＣＴＦＥ）、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）、シクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、ポリオレフィン（ＰＯ）、アルミニウム（Ａｌ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、パッケージング材料の形状は、ボトル、ブリスター、およびパウチからなる群から選択される。

【0022】

本発明の一実施形態において、パッケージング材料は、吸湿剤を含む。

【0023】

本発明の一実施形態において、吸湿剤は、酸化カルシウムまたはシリカゲルである。

【0024】

本発明の一実施形態において、シリカゲルは、１２５ｍｌ ＨＤＰＥボトルに基づき２～５ｇの量でパッケージング材料に含まれる。

【0025】

本発明の第五の態様によれば、本発明は、それを必要とする対象においてがんを処置するための方法を提供する。

【0026】

本発明の一実施形態において、対象は、１つまたは複数のＥＧＦＲまたはＨＥＲ２活性化突然変異を有することが決定されている。

【0027】

本発明の一実施形態において、腫瘍を処置するための方法は、本発明に従って、以下の化学式１の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む顆粒と、希釈剤とを含む医薬調製物の治療有効量を投与することを含む。

【0028】

本発明の一実施形態において、がんは、肺がん、乳がん、大腸がん、胃がん、脳がん、子宮頸がん、膀胱がん、胆管がん、卵巣がん、膵臓がん、および精巣がんからなる群から選択される。

【0029】

本発明の一実施形態において、がんは、転移性である。

【0030】

発明の有利な効果
本発明による医薬調製物は、化学式１の化合物を含む医薬調製物であり、化学式１の化合物を活性成分として含む顆粒と、特定の希釈剤とを添加することにより、優れた打錠特性、摩損度および質量均一性による調製物の高い生産性を有する。

【0031】

加えて本発明は、医薬調製物中で用いられる金属塩滑剤を指定すること、および医薬調製物を特定のパッケージング材料によってパッケージングすること、により不純物の低い生成量および高い安定性を有する医薬品を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【0032】

【図1】図１は、実験実施例６による不純物ＩＶの生成量を示したグラフである。実施例１ならびに比較実施例７および８の錠剤を、Ｆｏｒｍｐａｃｋ（登録商標）Ｄｅｓｓｉｆｌｅｘ Ｂｌｉｓｔｅｒ（入手元：Ａｍｃｏｒ）にパッケージングして、それぞれ４０℃／７５％ＲＨの加速条件下で１、２、および４週間放置し、その後、液体クロマトグラフィーにより化学式２の不純物ＩＶについて測定した。

【図2】図２は、実験実施例７による不純物ＩＶの生成量を示したグラフである。上記の実施例６～９および比較実施例９の錠剤のそれぞれを、Ｆｏｒｍｐａｃｋ（登録商標）Ｄｅｓｓｉｆｌｅｘ Ｂｌｉｓｔｅｒ（入手元：Ａｍｃｏｒ）にパッケージングし、比較実施例１１のＨＭ７８１－３６Ｂを、ＨＤＰＥボトルにパッケージングし、その後、これらを過酷な条件である６０℃の温度で１、２および４週間貯蔵した。化学式２の不純物ＩＶを、実験実施例６の分析条件に従って上記の期間貯蔵された試料について測定した。

【図3】図３は、実験実施例８による不純物ＩＶの生成量を示したグラフである。実施例１による錠剤のそれぞれを、Ａｌ－Ａｌブリスター、Ａｌ－ＰＯ＋ＣａＯ－ＡｌブリスターまたはＨＤＰＥボトルのいずれかにパッケージングし（シリカゲル０．５、２．０、３．０、４．０または５．０ｇのいずれかおよびポリプロピレンキャップを含む、それぞれがポリプロピレンキャップを取り付けた５種の異なるパッケージング）、ＴＥＫＮＩＬＩＤ（登録商標）１２０７（Ｔｅｋｎｉｐｌｅｘ）をＡｌ－Ａｌブリスターに用い、Ｆｏｒｍｐａｃｋ（登録商標）Ｄｅｓｓｉｆｌｅｘ Ｂｌｉｓｔｅｒ（Ａｍｃｏｒ）をＡｌ－ＰＯ＋ＣａＯ－Ａｌブリスターに用い、ＢＴＨ－２５０（Ｅｗｈａ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）をＨＤＰＥボトルに用い、ポリプロピレンキャップ（シリカゲルを含む）はまた、商標名ＭＨ－Ｃａｐ（０．５ｇ）、ＭＨ－Ｃａｐ（２．０ｇ）、ＭＨ－Ｃａｐ（３．０ｇ）、ＭＨ－Ｃａｐ（４．０ｇ）およびＭＨ－Ｃａｐ（５．０ｇ）でＥｗｈａ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇからも得た。パッケージングされた製品をそれぞれ４０℃／７５％ＲＨ加速条件下で１、２、および４週間放置し、その後、実験実施例６の分析条件に従って化学式２の不純物ＩＶについて測定した。

【発明を実施するための形態】

【0033】

本発明を実施する最良の形態
本明細書の以降に、本発明をより詳細に記載する。

【0034】

以下の化学式１の化合物またはその薬学的に許容できる塩は、それ自体は非常に安定しているが、それを含む医薬調製物は、過酷な条件下で非常に不安定なプロファイルを呈する。不安定性の問題は、パッケージング材料の改善を通して一部改善されたが、医薬調製物の根本的安定性は、改善されなかった。

【化4】

【0035】

したがって、本発明における上記の化学式１を含む医薬調製物に関連して、改善された打錠特性、摩損度および質量均一性による高い生産性と、過酷な条件下（６０℃で１か月）でも式２の構造を有する不純物などの不純物の低い生成量による高い安定性と、を有する医薬調製物を提供することが意図される。

【0036】

本発明は、化学式１の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む顆粒と、その顆粒に混合される希釈剤と、を含む医薬調製物を提供する。

【0037】

化学式１の化合物（本明細書では以降、コード名ＨＭ７８１－３６Ｂと称される）は、韓国特許出願公開第１０－２００８－０１０７２９４号に記載される通り、がん細胞の成長と、ＥＧＦＲおよびその突然変異により誘発される薬物への抵抗性と、を選択的かつ有効に阻害しながら少ない副作用を有する化合物である。

【0038】

化学式１の化合物の薬学的に許容できる塩は、無機または有機酸由来の薬学的に許容できる塩の形態で用いられ得る。塩の例は、塩酸、硫酸、二硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸、臭素酸および同様のものなどの無機酸での塩；またはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、乳酸、ゲスティシック酸（ｇｅｓｔｙｓｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸、ラクトビオン酸、サリチル酸、フタル酸、エンボン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、カムシル酸（ｃａｍｓｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、ベシル酸もしくはアセチルサリチル酸（アスピリン）などの有機酸での塩であってもよい。加えて、薬学的に許容できる塩は、カルシウム、ナトリウム、マグネシウム、ストロンチウム、カリウムおよび同様のものなどのアルカリ金属との反応により得られた金属塩の形態であってもよい。

【0039】

化学式１の化合物またはその薬学的に許容できる塩は、医薬調製物の総重量に基づき１．５重量％以上および２５重量％未満、２．０重量％以上および２０重量％未満、２．５重量％以上および２０重量％未満、または５重量％以上および２０重量％未満、好ましくは３．５重量％～１５重量％、より好ましくは５重量％～８重量％の量で含まれ得る。

【0040】

化学式１の化合物またはその薬学的に許容できる塩が、２．０重量％未満の量で含まれる場合、打錠特性および溶解速度は優れているが、安定性は非常に乏しく、不純物を急速に生成し、それが２０重量％以上の量で含まれる場合、錠剤の総含量が減少して、打錠が不可能な質量（７０ｍｇ未満）に達し、したがって打錠が不可能であるという問題が起こる。

【0041】

加えて、化学式１の化合物またはその薬学的に許容できる塩は、０．１～１００ｍｇ、好ましくは０．５～５０ｍｇの量で含まれ得る。

【0042】

医薬調製物は、例えば粉末、錠剤、丸薬、カプセル、液体、懸濁液、エマルジョン、シロップまたは顆粒の形態であってもよく、好ましくは錠剤またはカプセルであってもよいが、それらに限定されない。

【0043】

医薬調製物は、希釈剤、結合剤、崩壊剤および滑剤を薬学的に許容できる添加剤としてさらに含んでもよい。幾つかの実施形態において、希釈剤は、少なくとも２種の異なる希釈剤の組み合わせであってもよい。

【0044】

本発明の実施形態において、医薬調製物は、顆粒の形態で調製された、化学式１の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含み得る。顆粒は、化学式１の化合物またはその薬学的に許容できる塩を希釈剤と混合し、その後それを、結合剤を精製水に溶解させた結合剤溶液中で湿式造粒することにより調製され得る。

【0045】

希釈剤は、マンニトール、結晶セルロース、ラクトースおよびリン酸カルシウムからなる群から選択される１種または複数であってもよく、好ましくはマンニトール、結晶セルロース、またはそれらの混合物であってもよい。加えて希釈剤は、顆粒の総重量に基づき５０重量％～９９重量％、好ましくは６０重量％～９５重量％、より好ましくは７０重量％～９０重量％の量で含まれ得る。幾つかの実施形態において、希釈剤は、マンニトールと結晶セルロースとの組み合わせであってもよい。

【0046】

結合剤は、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコールおよびカルボキシメチルセルロースからなる群から選択される１種または複数であってもよく、好ましくはポビドンであってもよいが、それらに限定されない。結合剤は、顆粒の総重量に基づき０．５重量％～１０重量％、好ましくは１重量％～７重量％、より好ましくは２重量％～５重量％の量で顆粒に含まれ得る。

【0047】

顆粒は、追加の希釈剤と混合され、その後、精製されて医薬調製物を調製してもよい。顆粒と混合される希釈剤は、顆粒の調製に用いられた希釈剤から物理的に分離され、異なる機能性を有し、したがってそれは互いに分離され、独立して用いられる。顆粒と混合される希釈剤は、好ましくはマンニトール、結晶セルロース、またはそれらの混合物であってもよく、より好ましくはマンニトールと結晶セルロースとの混合物であってもよい。マンニトールと結晶セルロースとの混合物は、０．２５：２～４：１．５、０．７５：１．２５～３．５：１．２５、または０．５０：１～３．２：１、好ましくは１：１～２：１の重量比でのマンニトールと結晶セルロースとの混合物であってもよい。顆粒と混合される希釈剤は、医薬調製物の総重量に基づき２０重量％～５０重量％、好ましくは３０重量％～４０重量％の量で含まれてもよい。顆粒と混合される希釈剤の選択は、医薬調製物の生産性に実際に影響を及ぼし得る。具体的には、前述の希釈剤を選択することにより、錠剤の打錠特性および摩損度が、改善され得、均一な質量を有する錠剤を得ることができる。

【0048】

少なくとも１つの実施形態において、顆粒と混合される希釈剤は、２つのタイプの希釈剤を含んでもよい。幾つかの実施形態において、第一のタイプの希釈剤は、ラクトース、マンニトール、硫酸カルシウム、スクロース、デキストロース、ソルビトール、マルチトール、およびデンプンからなる群から選択され、一方で第二の希釈剤は、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよび同様のものなどののセルロース誘導体である。

【0049】

少なくとも１つの実施形態において、第一の希釈剤は、マンニトールであり、第二の希釈剤は、結晶セルロースであり、マンニトールの結晶セルロースに対する重量比は、０．２５：２～４：１．５；もしくは０．７５：１．２５～３．５：１．２５；または好ましくは０．５０：１～３．２：１の範囲内である。

【0050】

幾つかの実施形態において、顆粒は、前述の希釈剤と共に崩壊剤と混合され、その後、精製されて医薬調製物を調製してもよい。崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、およびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される１種または複数、好ましくはクロスポビドンであってもよいが、これらに限定されない。崩壊剤は、医薬調製物の総重量に基づき１重量％～１０重量％、好ましくは３重量％～７重量％の量で含まれ得る。

【0051】

幾つかの実施形態において、滑剤が、精製の前に医薬調製物に添加されてもよい。本発明の一実施形態によれば、滑剤は、金属塩滑剤であってもよい。滑剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、および安息香酸ナトリウムからなる群から選択される１種または複数であってもよく、好ましくはステアリン酸マグネシウムであってもよい。滑剤は、医薬調製物の総重量に基づき０．５重量％以上および５重量％未満、好ましくは２重量％未満、より好ましくは０．５重量％～１．６重量％の量で含まれ得る。化学式１の化合物またはその薬学的に許容できる塩は、金属塩の形態の滑剤が用いられる場合には、乏しい安定性を有し得るが、医薬調製物の安定性は、滑剤を０．５重量％以上および５重量％未満の量で含むことにより改善され得る。

【0052】

幾つかの実施形態において、本発明は、酢酸、アジピン酸、クエン酸、アスコルビン酸、エリソルビン酸、乳酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、ギ酸、シュウ酸、カムシル酸、リンゴ酸、マレイン酸、エジシル酸（ｅｄｉｓｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、パルミチン酸、ステアリン酸または二酸化ケイ素などのいかなる酸性添加剤も実質的に含まない（１重量％未満）。幾つかの実施形態において、本発明の医薬調製物は、任意のそのような酸性添加剤を０．２５重量％未満含有する。幾つかの実施形態において、医薬調製物は、いかなる酸性添加剤も含まない。

【0053】

加えて、医薬調製物は、取り扱い時の薬理活性成分とヒトの手または皮膚との直接の接触を予防するために、即時放出性膜形成剤、腸溶性コーティング基剤、および持続放出性コーティング基剤からなる群から選択される１種のコーティング基剤でコーティングされた外面を有してもよい。

【0054】

即時放出性膜形成剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、およびポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトポリマーからなる群から選択される１種または複数であってもよく、腸溶性コーティング基剤は、（メタ）アクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、および酢酸フタル酸セルロースからなる群から選択される１種または複数であってもよく、持続放出性コーティング基剤は、酢酸セルロース、エチルセルロース、およびポリ酢酸ビニルからなる群から選択される１種または複数であってもよいが、これらに限定されない。

【0055】

コーティング基剤は、医薬調製物の総重量に基づき１重量％～１０重量％、好ましくは２重量％～５重量％の量で含まれ得る。特定の実施形態において、コーティング層は、製剤の総重量の約０．５重量％～約５重量％であり、コーティング層は、１８重量％未満の二酸化チタンおよび２５重量％以下のポリビニルアルコール、そして場合により２５重量％以下のラクトースまたはタルクを有する。

【0056】

幾つかの実施形態において、コーティング基剤は、任意の分子量のポリビニルアルコールのみからなるポリ酢酸ビニル基板であってもよく、またはコポリマー、例えばＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＩＲ（ＢＡＳＦ、米国ニュージャージー州）に含有されてもよく、または商品名Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ、米国ペンシルベニア州）、例えばＯｐａｄｒｙ ＩＩ（登録商標）８５Ｆシリーズ、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ ８９ＦシリーズもしくはＯｐａｄｒｙ（登録商標）ｗｈｉｔｅとして入手できる様々な膜コーティング製品などのポリビニルアルコール基剤のコーティング系の一部として含有されてもよい。

【0057】

本発明の医薬調製物は、化学式１の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体と、を含み、化学式１の化合物またはその薬学的に許容できる塩は、医薬調製物の総重量に基づき５重量％以上および２０重量％未満の量で含まれ得る。少なくとも１つの驚くべき観察は、改善された安定性、特に、打錠特性および溶解速度に影響を及ぼすことなく過酷な条件下で不純物の生成を抑制することによる、医薬調製物の安定性である。幾つかの実施形態において、過酷な条件としては、４０℃および７５％ＲＨ加速条件下での１、２、４週間、または２、３、４、５、もしくは６か月の期間の貯蔵を挙げることができる。特定の実施形態において、貯蔵条件としては、３０℃および５５％ＲＨの下での６～１２か月の期間の貯蔵を挙げることができる。

【0058】

本発明の少なくとも幾つかの実施形態における安定性は、式１の化合物の初期値からの５％を超えるアッセイの変動、または意図する用途のために生物学的もしくは免疫学的手順で使用される場合の効力の許容基準に適合不能であること、不純物の存在など許容基準を超える任意の分解産物、または色、相分離、ケーキング、最終調製物の硬度などの物理的属性、機能試験に適合不能であること、に基づいて評定される。

【0059】

幾つかの実施形態において、本発明の医薬調製物は、適切な設備を用いることにより４～２０ｋｐ、または好ましくは６～１７ｋｐの硬度を有する錠剤の形態である。

【0060】

本発明は、前述の医薬調製物を調製する方法を提供する。該方法は、１）化学式１の化合物またはその薬学的に許容できる塩を薬学的に許容できる添加剤と混合し、その後、造粒して顆粒を調製するステップと；２）顆粒を薬学的に許容できる添加剤と混合し、その後、希釈剤を添加して、混合された顆粒を調製するステップと；３）混合された顆粒を製剤化するステップと、を含む。調製方法の各ステップは、前述の医薬調製物の内容物に従って指定される。

【0061】

本発明は、前述の医薬調製物がパッケージング材料にパッケージングされた医薬品を提供する。パッケージング材料は、光、熱、水分および同様のものから調製物を保護するためのものであり、パッケージング材料の材料は、ガラス、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、ポリクロロトリフルオロエチレン（ＰＣＴＦＥ）、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）、シクロオレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、ポリオレフィン（ＰＯ）、アルミニウム（Ａｌ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されてもよい。パッケージング材料は、前述の材料を有してもよく、ボトル、ブリスター、およびパウチからなる群から選択される形態で調製されてもよい。本発明の実施形態によれば、ボトルは、ＨＤＰＥで作製されたボトルであってもよく、ブリスターは、ＰＶＣ、ＰＶＤＣ、ＰＣＴＦＥ、ＰＰ、ＰＥ、ＣＯＰ、ＣＯＣ、ＰＯ、Ａｌ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１種または２種以上の材料を含む上部プレートと、Ａｌ材料を含む下部プレートと、で作製されてもよい。上部プレートおよび／または下部プレートは、単一構造または二重以上の構造を有してもよい。

【0062】

本発明で用いられるガラス、ＨＤＰＥ、ＰＰ、ＰＶＣ、ＰＶＤＣ、ＰＣＴＦＥ、ＣＯＰ、ＣＯＣ、ＰＯ、およびＡｌは、医薬分野の医薬品のパッケージングで共通して用いられるものであってもよい。例えばＨＤＰＥは、約５０，０００～１５０，０００の重量平均分子量および約０．９４１ｇ／ｃｍ^３～０．９６５ｇ／ｃｍ^３の密度を有してもよい。ＰＰは、約２００，０００～６００，０００の重量平均分子量を有してもよく、ＰＶＣは、約１．７～２．０の分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）および約１．１６ｇ／ｃｍ^３～１．３５ｇ／ｃｍ^３の密度を有してもよい。ＰＶＤＣは、約０．６５ｇ／ｃｍ^３～１．７２ｇ／ｃｍ^３のの密度を有してもよく、ＰＣＴＦＥは、約２．１２の比重を有してもよく、ＰＯ、ＣＯＰおよびＣＯＣは、約１．０２ｇ／ｃｍ^３以下の密度を有してもよい。

【0063】

本発明によるパッケージング材料は、吸湿剤を含んでもよい。吸湿剤は、パッケージング材料内部の水分を制御することにより医薬調製物の安定性を上昇させる機能を有する。吸湿剤は、関係する技術分野で一般に用いられる限り、限定なく用いられてもよく、好ましくは酸化カルシウムまたはシリカゲルが、本発明の活性成分に関連して用いられ得る。吸湿剤は、パッケージング材料の材料と混合されて、様々な形態でパッケージング材料に適用されてもよい。本発明の実施形態によれば、シリカゲルを吸湿剤として用いる場合、シリカゲルは、好ましくは２～５ｇ、好ましくは３～５ｇの量でパッケージング材料に含まれてもよい。シリカゲルの含量は、活性成分（ＨＭ７８１－３６Ｂ）約４８０ｍｇを含む調製物をパッケージングするためのパッケージング材料、または約１２５ｍｌ容量のＨＤＰＥボトルに基づいて設定された値である。シリカゲルの含量が、２ｇ未満である場合、パッケージング材料内部の医薬調製物の安定性は、パッケージング材料内部の水分を適度に制御することができないため低下する場合があり、シリカゲルの含量が、５ｇを超える場合、医薬調製物の溶解速度は、医薬調製物そのものの水分に影響を与えることにより低下する場合がある。

【0064】

本発明はまた、それを必要とする対象におけるがんを処置するための方法を提供する。幾つかの実施形態において、がんを処置するための方法は、本発明により、以下の化学式１の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む顆粒と、希釈剤とを含む医薬調製物の治療有効量を投与することを含む。幾つかの実施形態において、医薬調製物は、不純物ＩＶを実質的に含まない。

【0065】

幾つかの実施形態において、がんは、肺がん、乳がん、大腸がん、胃がん、脳がん、子宮頸がん、膀胱がん、胆管がん、卵巣がん、膵臓がん、および精巣がんからなる群から選択される。幾つかの実施形態において、がんは、転移性である。

【0066】

幾つかの実施形態において、対象は、１つまたは複数のＥＧＦＲまたはＨＥＲ２活性化突然変異を有することが決定されている。幾つかの実施形態において、対象は、フーリン様細胞外領域、膜貫通ドメイン、およびキナーゼドメインからなる群から選択される１つまたは複数の部位に１つまたは複数のＨＥＲ２活性化突然変異を有することが決定されている。

【0067】

幾つかの実施形態において、対象は、Ｓ３１０Ｆ／Ｙ、Ｉ６５５Ｖ、Ｖ６５９Ｅ、Ｒ６７８Ｑ、Ｖ６９７Ｌ、Ｔ７３３Ｉ、Ｌ７５５Ｘ、Ｉ７６７Ｍ、Ｄ７６９Ｈ／Ｎ／Ｙ、Ｖ７７３Ｍ、Ｖ７７７Ｌ／Ｍ、Ｌ７８６Ｖ、Ｖ８４２Ｉ、およびＬ８６９Ｒから選択される１つまたは複数のＨＥＲ２活性化突然変異を有することが決定されている。

【0068】

幾つかの実施形態において、対象は、ＥＧＦＲ活性化突然変異を有する固形腫瘍を有することが決定されており、対象は、ＮＳＣＬＣまたは高悪性度膠芽腫を有してもよく、または有していなくてもよい。幾つかの実施形態において、例えばＥＧＦＲｖＩＩＩ、Ｒ１０８Ｋ、Ｒ２２２Ｃ、Ａ２８９Ｔ、Ｐ５９６Ｌ、Ｇ５９８Ｖを含むＥＧＦＲ活性化突然変異が、細胞外および／または膜貫通領域に位置する。幾つかの実施形態において、例えばＥＧＦＲｖＩＩＩ、Ｒ１０８Ｋ、Ｒ２２２Ｃ、Ａ２８９Ｔ、Ｐ５９６Ｌ、Ｇ５９８Ｖ、Ｅｘｏｎ２０挿入、Ｅ７０９Ｋ、Ｇ７１９Ｘ、Ｖ７４２Ｉ、Ｅ７４６＿Ａ７５０ｄｅｌ、Ｓ７６８Ｉ、Ｖ７６９Ｍ、Ｖ７７４Ｍ、Ｒ８３１Ｃ、Ｒ８３１Ｈ、Ｌ８５８Ｒ、Ｌ８６１Ｑ、Ａ８６４Ｖを含むＥＧＦＲ活性化突然変異が、キナーゼドメインに位置する。幾つかの実施形態において、対象は、がんの処置のために化学療法、生物製剤、免疫療法、ＨＥＲ２標的化治療、根治的放射線療法を受けたことがない。

【0069】

本明細書において以降、好ましい実施例が、本発明の理解を助けるために提供されるが、以下の実施例は、本発明を限定するためではなく、本発明の理解を容易にするために提供されている。

【実施例】

【0070】

実施例１
以下の表１に記載された組成に従って、化学式１の化合物（本明細書では以降、「ＨＭ７８１－３６Ｂ」と称され、Ｄｏｎｇｗｏｏ Ｓｙｎｔｅｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．により製造）を活性成分として含む錠剤を、調製した。

【0071】

具体的にはＨＭ７８１－３６ＢおよびＤ－マンニトール（Ｒｏｑｕｅｔｔｅにより製造）を、高剪断ミキサーを利用して湿式造粒して、湿式造粒物を、Ｎｏ．３５ふるい（５００μｍ）を用いてＨＭ７８１－３６ＢをＤ－マンニトールと分配しながらふるいにかける。その後、適当量の精製水に溶解したポビドン（ＢＡＳＦにより製造）をそれに添加して、顆粒部分を調製した。湿式造粒を通して得られた顆粒を、Ｎｏ．２０ふるい（８５０μｍ）を用いてふるいにかけ、その後、流動層乾燥機（流動層造粒装置）を用いて乾燥させた。乾燥減量の数値を測定することにより約０．５％以下の結果が得られるまで、上記の工程を繰り返した。

【0072】

上記の工程を通して調製された顆粒分を、マンニトールと結晶セルロース（Ｍｉｎｇｔａｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌにより製造）との混合物およびクロスポビドン（ＢＡＳＦにより製造）と混合し、その後、ステアリン酸マグネシウム（オランダのＰｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎにより製造）をそれに添加して、最終の混合を行った。得られた最終混合物を、打錠機（Ｓｅｊｏｎｇにより製造）を用いて従来の方法により約５～１０ｋｐの硬度を有する錠剤に調製した。

【0073】

実施例２～５
以下の表１に記載された組成に従ってＨＭ７８１－３６Ｂを活性成分として含む錠剤を、実施例１と同様の手法で調製した。

【表1】

【0074】

^＊ 数値の単位は、ｍｇ／錠であり、精製水は工程の間に除去される。

【0075】

比較実施例１～８
以下の表２に記載された組成に従ってＨＭ７８１－３６Ｂを活性成分として含む錠剤を、実施例１と同様の手法で調製した。以下の表２において、ＪＲＳ ＰＨＡＲＭＡからのＰｒｕｖ（登録商標）フマル酸ステアリルナトリウム、Ｌｉａｎ ｙｕｎｇａｎｇ Ｄｅｂａｎｇ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌからの二塩基性リン酸カルシウム、およびＲｏｑｕｅｔｔｅからのアルファー化デンプンを用いた。

【表2】

【0076】

^＊ 数値の単位は、ｍｇ／錠であり、精製水は工程の間に除去される。

【0077】

実施例６～９および比較実施例９～１０
錠剤を実施例１の通り調製し、その後、Ｏｐａｄａｒｙ（登録商標）０３Ｆ１８００００を用いて錠剤をコーティングし、ＨＭ７８１－３６Ｂまたはその薬学的に許容できる塩を含むコーティング錠を最終的に調製した。実施例６～９ならびに比較実施例９および１０の組成を、以下の表３に示す。

【表3】

【0078】

^＊ 数値の単位は、ｍｇ／錠であり、精製水は工程の間に除去される。上記の実施例６～９ならびに比較実施例９および１０のＨＭ７８１－３６Ｂは、医薬調製物の総重量に基づいてそれぞれ５．６重量％、７．７重量％、７．８重量％、７．８重量％、１．９重量％および２０重量％の量で含まれた。

【0079】

実験実施例
実験実施例１：実施例１～５および比較実施例１～６の打錠特性の評価
上記の実施例１～５および比較実施例１～６では、打錠前の最終的な顆粒の流動性（式Ｈ＝ρ_Ｔ／ρ_Ｂにより計算されるハウスナー比、ここでρ_Ｂは、粉末の自由沈降の嵩密度（ｇ／ｍＬ）であり、ρ_Ｔは、粉末のタップ嵩密度（ｇ／ｍＬ）である）、ならびに打錠ステップ後の１００錠のキャッピングおよびスティッキングの特性を決定して、結果を以下の表４に示す。

【0080】

打錠前の最終的な顆粒の流動性は、錠剤がどれほど良好に流動するかの表示であり、流動性が良好であるほど工程における流動性が高く、このことは容易な生産性を示すことにより確認され得る。これは一般に、医薬の指標であり、ハウスナー比と呼ばれる値を用いて評価され、それが１に近いほど、良好な流動性が表され得る。

【0081】

ハウスナー比での自由沈降の嵩密度（ｇ／ｍＬ）は、最終的な顆粒約１０ｇを秤量して、それらを５０ｍＬメスシリンダーに入れて容量を測定することにより計算し、タップ嵩密度（ｇ／ｍＬ）は、自由沈降の嵩密度を測定して床の上のメスシリンダーをタッピングして容量がもはや減少しくなった場合の容量を測定することにより計算した。

【0082】

錠剤の特性は、最終的な顆粒を用いて各錠剤を打錠した後に１００錠の各錠剤についてキャッピングおよびスティッキングウが起こるかどうかを視覚的に決定することにより試験した。

【表4】

【0083】

上記の表４によれば、ポストミキシングの間にマンニトール、結晶セルロース、またはそれらの混合物を用いた場合（実施例１～５および比較実施例１～３）、キャッピングまたはスティッキング現象は起こらず、他の希釈液を用いた場合（比較実施例４～６）、キャッピングまたはスティッキング現象が起こることが確認され得る。特に、二塩基性リン酸カルシウムまたはアルファー化デンプンを用いた場合（比較実施例５および６）、約１０％～３０％のキャッピングまたはスティッキング現象が起こり、それによってより望ましくない結果をもたらした。

【0084】

加えて、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウムまたはアルファー化デンプン（比較実施例４～６）および結晶セルロース（比較実施例３）の希釈剤が、単一成分として単独で用いられた場合に、予期せぬ流動度損失が、ハウスナー比１．２６以上で調製された錠剤で観察されることが決定された。

【0085】

実験実施例２：実施例６～９ならびに比較実施例９および１０の打錠特性
ハウスナー比、キャッピングおよびスティッキングを、実験実施例１と同様の手法で確認した。

【表5】

【0086】

上記の表５の結果から、実施例６～９ならびに比較実施例９および１０の全てが１．２６以下のハウスナー比を有することが測定され、したがって優れた流動性を有することが確認され得る。

【0087】

加えて、錠剤に打錠した後、実施例６～９および比較実施例９の錠剤のキャッピングおよびスティッキングは、視覚的に観察されなかった。しかし比較実施例１０の場合、錠剤の総質量が８０ｍｇで、これは同じＨＭ７８１－３６Ｂを含む実施例９に比較して４０％の重量であり、したがって錠剤を調製するのに必要となる最終的な顆粒の最小量に不適切であることが確認された。それゆえ比較実施例１０は、打錠が不可能な最終混合物であり、したがって顆粒の評価以外の他の評価を実施しなかった。

【0088】

上記の結果から、驚くべきことに、医薬調製物中に含まれるＨＭ７８１－３６Ｂの含量を増加させても、錠剤の特性は、顆粒の流動性および打錠を許容できる程度に影響を受けないことが観察された。

【0089】

実験実施例３：実施例１～５および比較実施例１～４の摩損度の評価
上記の実施例１～５および比較実施例１～４による６５錠に関して、摩損度を摩損度試験器（ＥＲＷＥＫＡにより製造されたＴＡＲ２００。条件：２５ｒｐｍ、４分）で測定し、結果を以下の表６に示す。

【表6】

【0090】

上記の実施例６によれば、実施例１～５および比較実施例１～４に従う錠剤の全てが、１％以下の摩損度を示したが、ポストミキシングを行った場合にマンニトール、結晶セルロース、またはそれらの混合物を用いた場合には（実施例１～５および比較実施例１～３）、より優れた摩損度を呈することが確認され得る。

【0091】

実験実施例４：実施例１～５および比較実施例１～４の質量偏差試験
実施例１～５および比較実施例１～４に従う１０錠について、質量偏差を測定し、結果を以下の表７に示す。

【表7】

【0092】

上記の表７によれば、希釈剤として重量比１：１～２：１のマンニトールと結晶セルロースとの混合物を用いた場合（実施例１～５）、均一な重量を有する錠剤を得ることができたことが確認され得る。

【0093】

実験実施例５：実施例６～９および比較実施例９の溶解評価
上記の実施例６～９および比較実施例９の表を、以下の溶解条件および分析法を利用して溶解について評価した。評価結果を、以下の表８に示す。

【0094】

＜溶解条件＞
溶解溶液：ｐＨ１．２の緩衝溶液９００ｍＬ中に錠剤２錠を取り、試験した。
－ ｐＨ１．２の緩衝溶液：ＨＣｌ ７．０ｍＬおよび水をＮａＣｌ ２．０ｇに溶解して１０００ｍＬにした。
デバイス：ＵＳＰ＜７１１＞溶解項目のうちの装置２の方法（パドル法）
溶解温度：３７±０．５℃
回転速度５０±２ｒｐｍ

【0095】

＜ＨＰＬＣ分析条件＞
検出器：紫外吸収分光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－２、４．６×１５０ｎｍ、５μｍ、または同等のカラム
移動相：アセトニトリル：リン酸緩衝溶液（ｐＨ２．５）＝４０：６０
（ｐＨ２．５のリン酸緩衝溶液：ＮａＣｌＯ_４ ７．０ｇおよびＫＨ_２ＰＯ_４ １．７ｇを精製水１Ｌに溶解して、リン酸でｐＨ２．５に調整することにより調製した。）
分析時間：１０分間
カラム温度：３０℃
流速：１．０ｍＬ／分
注入容量：５０μＬ

【表8】

【0096】

上記の表８の結果から、ｐＨ１．２の上記の実施例６～９および比較実施例９の錠剤の溶解パターンを観察すると、実施例６～９のＨＭ７８１－３６Ｂの含量が、比較実施例９の含量より高い場合であっても、溶解パターンおよび最終溶解速度が影響を受けなかったことが、確認され得る。

【0097】

実験実施例６：パッケージングされた錠剤の安定性試験（実施例１ならびに比較実施例７および８）
実施例１ならびに比較実施例７および８の錠剤を、Ｆｏｒｍｐａｃｋ（登録商標）Ｄｅｓｓｉｆｌｅｘ Ｂｌｉｓｔｅｒ（入手元：Ａｍｃｏｒ）でパッケージングして、それぞれ４０℃／７５％ＲＨの加速条件下で１、２、および４週間放置し、その後、液体クロマトグラフィーにより以下の化学式２で示される不純物ＩＶについて測定し（以下の分析条件を参照）、結果を図１および表９に示す。

【0098】

＜分析条件＞
検出器：紫外吸収分光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
カラム：ＸＴｅｒｒａ ＲＰ１８、４．６×１５０ｎｍ、３．５μｍ、または同等のカラム
移動相：Ａ － アセトニトリル：リン酸緩衝溶液（ｐＨ２．５）＝４０：６０
Ｂ － アセトニトリル：リン酸緩衝溶液（ｐＨ２．５）＝７０：３０
カラム温度：３０℃
分析時間：４５分間
流速：１．０ｍＬ／分
注入容量：５０μＬ

【化5】

【表9】

【0099】

図１および表９によれば、ステアリン酸マグネシウムの滑剤を２重量％以上の量で用いた場合（比較実施例７）、不純物ＩＶの量が、加速条件下で放置された時間に比例して着実に増加することが決定された。加えて、別の金属塩滑剤であるフマル酸ステアリルナトリウムを１重量％の量で用いた場合（比較実施例８）、不純物ＩＶの量が、加速条件下で放置された時間に比例して着実に増加することが決定された。具体的には、４０℃／７５％ＲＨの加速条件下で４週間放置された場合、不純物ＩＶの量が、それぞれ実施例１の錠剤に比較して比較実施例７および８の錠剤では４倍以上増加することが決定された。

【0100】

上記の結果から、驚くべきことに、医薬調製物に含まれる滑剤のタイプおよび含量が、不純物ＩＶの量に影響を与え得ることが観察された。

【0101】

実験実施例７：パッケージングされた錠剤のための安定性試験（実施例６～９ならびに比較実施例９および１１）
上記の実施例６～９および比較実施例９の錠剤の安定性を評価した。加えて安定性を、比較実施例１１としてＨＭ７８１－３６Ｂそのものを用いて評価した。

【0102】

具体的には、上記の実施例６～９および比較実施例９の錠剤のそれぞれを、Ｆｏｒｍｐａｃｋ（登録商標）Ｄｅｓｓｉｆｌｅｘ Ｂｌｉｓｔｅｒ（入手元：Ａｍｃｏｒ）でパッケージングし、比較実施例１１のＨＭ７８１－３６ＢをＨＤＰＥボトルにパッケージングし、その後、これらを過酷な条件である６０℃の温度で１、２、および４週間貯蔵した。安定性評価を、実験実施例６の分析条件に従って上記の期間貯蔵された試料について実施した。安定性評価は、以下の化学式２で示される不純物ＩＶを測定することであり、結果を図２および表１０に示す。

【表10】

【0103】

図２および表１０によれば、比較実施例１１は、ＨＭ７８１－３６Ｂのみを含むため、過酷な条件下で４週間の非常に安定した結果を示した。

【0104】

しかし、ＨＭ７８１－３６Ｂを薬学的に許容できる担体と混合することにより調製された実施例６～９および比較実施例９の錠剤は、上記の化学式２の不純物を生成することが決定された。

【0105】

具体的には、比較実施例９は、医薬調製物の総重量に基づき２．０重量％未満の量のＨＭ７８１－３６Ｂを含み、したがって上記の化学式２の不純物の生成量が、安定したパッケージング材料にパッケージングされたとしても、時間の経過とともに有意に増加することが決定された。即ち、安定性が、パッケージング材料によりわずかに上昇したとしても、ＨＭ７８１－３６Ｂそのものの安定性を改善しない結果が示された。

【0106】

しかし、医薬組成物の総重量に基づき５重量％以上および２０重量％未満の量のＨＭ７８１－３６Ｂを含む実施例６～９は、上記の化学式２の不純物の生成量が有意に増加しないことを示した。

【0107】

具体的には、６０℃の過酷な条件下で４週間放置した場合、不純物ＩＶの量がそれぞれ実施例６～９の錠剤に比較して比較実施例９の錠剤で３．５倍以上増加することが決定された。

【0108】

上記の結果から、驚くべきことに、医薬調製物に含まれるＨＭ７８１－３６Ｂの含量が不純物ＩＶの量に影響を及ぼし得ることが観察された。

【0109】

実験実施例８：実施例１による錠剤の各パッケージング材料のための安定性試験
実施例１による錠剤のそれぞれを、Ａｌ－Ａｌブリスター、Ａｌ－ＰＯ＋ＣａＯ－ＡｌブリスターまたはＨＤＰＥボトルのいずれかにパッケージングし（シリカゲル０．５、２．０、３．０、４．０または５．０ｇのいずれかおよびポリプロピレンキャップを含む、それぞれがポリプロピレンキャップを取り付けた５種の異なるパッケージング）、ＴＥＫＮＩＬＩＤ（登録商標）１２０７（Ｔｅｋｎｉｐｌｅｘ）をＡｌ－Ａｌブリスターに用い、Ｆｏｒｍｐａｃｋ（登録商標）Ｄｅｓｓｉｆｌｅｘ Ｂｌｉｓｔｅｒ（Ａｍｃｏｒ）をＡｌ－ＰＯ＋ＣａＯ－Ａｌブリスターに用い、ＢＴＨ－２５０（Ｅｗｈａ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）をＨＤＰＥボトルに用い、ポリプロピレンキャップ（シリカゲルを含む）もまた、商標名ＭＨ－Ｃａｐ（０．５ｇ）、ＭＨ－Ｃａｐ（２．０ｇ）、ＭＨ－Ｃａｐ（３．０ｇ）、ＭＨ－Ｃａｐ（４．０ｇ）およびＭＨ－Ｃａｐ（５．０ｇ）でＥｗｈａ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇから得た。パッケージングされた製品をそれぞれ４０℃／７５％ＲＨ加速条件下で１、２、および４週間放置し、その後、液体クロマトグラフィーにより上記の化学式２で示される不純物ＩＶについて測定して（実験実施例６の分析条件を参照）、結果を図３および表１１に示す。

【表11】

【0110】

図３および表１１によれば、パッケージング材料としてＡｌ－Ａｌブリスターではなくむしろ吸湿剤であるＣａＯを含むＡｌ－ＰＯ＋ＣａＯ－Ａｌブリスターを用いた場合、加速条件下で放置された時間に比例した不純物ＩＶの増加量が減少することが、確認され得る。特に、Ａｌ－ＰＯ＋ＣａＯ－Ａｌブリスターのパッケージング材料では、不純物ＩＶの増加量が、加速の２週間後に顕著に減少した。加えて、ＨＤＰＥボトルを使用した場合、吸湿剤であるシリカゲルの量がキャップ中で増加するにつれ、加速条件下で放置された時間に比例した不純物ＩＶの増加量が減少することが確認され得る。特にシリカゲル２ｇ以上を含むキャップを用いたＨＤＰＥボトルのパッケージング材料において、不純物ＩＶの経時的な増加量が、顕著に減少した。

【0111】

実験実施例９：加速条件下で４週間放置した後の溶解試験
実験実施例５の溶解条件および分析条件の下、実験実施例８に従って加速条件下で４週間放置された錠剤の溶解速度をそれぞれ測定し、結果を表１２に示す。

【表12】

【0112】

上記の表１２によれば、シリカゲル５．０ｇを含むキャップを用いたＨＤＰＥパッケージング材料を用いた場合、加速条件下で４週間放置された錠剤が緩やかな初期崩壊、およびより低い溶解速度を有したことが確認され得る。しかし、約６０分の期間の後、各錠剤の溶解速度の差は、大きくなかった。

【0113】

本発明の簡単な改変および変更の全てが、本発明の範囲内であり、保護される本発明の具体的範囲が、添付の特許請求の範囲により定義されることは、察知されるべきである。

【図1】

【図2】

【図3】

【国際調査報告】