(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-12-26
(54)【発明の名称】Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターの固体形態
(51)【国際特許分類】
C07D 498/04 20060101AFI20221219BHJP
A61K 31/4353 20060101ALI20221219BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20221219BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20221219BHJP
【ＦＩ】
C07D498/04 105
C07D498/04 CSP
A61K31/4353
A61P25/28
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022525601
(86)(22)【出願日】2020-10-30
(85)【翻訳文提出日】2022-05-30
(86)【国際出願番号】 US2020058269
(87)【国際公開番号】W WO2021087299
(87)【国際公開日】2021-05-06
(31)【優先権主張番号】62/928,412
(32)【優先日】2019-10-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522172461
【氏名又は名称】エスケープ・バイオ・インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001173
【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】デ・ロンバールト，ステファーヌ
(72)【発明者】
【氏名】モッロ・サルノ，アナ・ロサリオ
(72)【発明者】
【氏名】クリスティ，マイケル・エイ
(72)【発明者】
【氏名】ツィオルコフスキー，エドワード・エル
(72)【発明者】
【氏名】デル・リオ・ガンセード，スサナ
(72)【発明者】
【氏名】ハリス，ジョーセフ・スティーブン
(72)【発明者】
【氏名】マップ，ルーシー・クリスティナ
(72)【発明者】
【氏名】ピターク，マテウシュ・ボグミウ
(72)【発明者】
【氏名】チャイルズ，スコット・エル
【テーマコード（参考）】
4C072
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C072AA01
4C072BB02
4C072CC02
4C072CC11
4C072EE03
4C072FF07
4C072GG01
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4C086AA01
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4C086GA15
4C086MA01
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4C086NA03
4C086NA11
4C086NA20
4C086ZA02
4C086ZA15
4C086ZC42
(57)【要約】
本出願は、ＣＮＳ障害を含む、ＳＩＰの活性に関連する疾患または障害の治療に有用である以下の式のＳＩＰ受容体モジュレーターの個体形態に関する。化合物１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
次式を有する化合物１の固体形態であって、【化1】
【請求項2】
無水である、請求項１に記載の固体形態。
【請求項3】
水和または溶媒和された、請求項１に記載の固体形態。
【請求項4】
一水和物である、請求項１に記載の固体形態。
【請求項5】
前記固体形態が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、または形態Ｅを有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項6】
前記固体形態が、形態Ａを有する、請求項５に記載の固体形態。
【請求項7】
前記固体形態が、約４．７、約９．３、約１３．９、約１５．８、約１８．６、約１９．０、約２１．５、および約２７．４度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項６に記載の固体形態。
【請求項8】
前記固体形態が、約４．７、約９．３、約１３．９、約１５．８、約１８．６、約１９．０、約２１．５、および約２７．４度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項６に記載の固体形態。
【請求項9】
前記固体形態が、約４．７、約９．３、約１３．９、約１５．８、約１８．６、約１９．０、約２１．５、および約２７．４度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項６に記載の固体形態。
【請求項10】
前記固体形態が、約４．７、約９．３、約１３．９、約１５．８、約１８．６、約１９．０、約２１．５、および約２７．４度２θから選択される少なくとも４つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項６に記載の固体形態。
【請求項11】
実質的に図１に示される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項６に記載の固体形態。
【請求項12】
約１２０℃および約２５２℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す、請求項６～１１のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項13】
約２５２℃で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す、請求項６～１１のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項14】
実質的に図２に描写されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項６～１１のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項15】
実質的に図３に描写される熱重量分析（「ＴＧＡ」）サーモグラムを有する、請求項６～１４のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項16】
請求項６～１５のいずれか一項に記載の固体形態を調製するためのプロセスであって、ＤＭＳＯ中で化合物１を再結晶化することを含み、前記再結晶化は、ＤＭＳＯ中の化合物１の溶液を９０℃以上の温度に加熱することを含む、プロセス。
【請求項17】
前記ＤＭＳＯが、実質的に水を含まない、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項18】
前記プロセスが、加熱された前記溶液に化合物１の形態Ａシードをシーディングして、シードされた溶液を形成することをさらに含む、請求項１６または１７に記載のプロセス。
【請求項19】
前記シードされた溶液を冷却することをさらに含む、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項20】
請求項１６～１９のいずれか一項に記載のプロセスによって調製された固体形態。
【請求項21】
前記固体形態が、形態Ｂを有する、請求項５に記載の固体形態。
【請求項22】
前記固体形態が、約８．５、約１５．１、約１６．５、約２１．５、約２３．５、約２４．６、および約２５．５度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項２１に記載の固体形態。
【請求項23】
前記固体形態が、約８．５、約１５．１、約１６．５、約２１．５、約２３．５、約２４．６、および約２５．５度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項２１に記載の固体形態。
【請求項24】
前記固体形態が、約８．５、約１５．１、約２３．５、および約２５．５度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項２１に記載の固体形態。
【請求項25】
実質的に図４に示される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項２１に記載の固体形態。
【請求項26】
約２４６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す、請求項２１～２５のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項27】
実質的に図５に描写されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項２１～２５のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項28】
実質的に図６に描写される熱重量分析（「ＴＧＡ」）サーモグラムを有する、請求項２１～２７のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項29】
三斜晶系空間群Ｐ１ならびに単位格子パラメーター：ａ＝６．４３Å、ｂ＝８．３７Å、ｃ＝２０．９５Å、α＝８９．７°、β＝８２．０°、およびγ＝６９．６°を有する、請求項２１～２８のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項30】
請求項２１～２９のいずれか一項に記載の固体形態を調製するためのプロセスであって、水および酢酸の混合物中で化合物１を再結晶化することを含む、プロセス。
【請求項31】
請求項３０に記載のプロセスによって調製された固体形態。
【請求項32】
前記固体形態が、形態Ｃを有する、請求項５に記載の固体形態。
【請求項33】
前記固体形態が、約７．４、約１１．０、約２２．２、約２５．０、約２５．４、約２８．２、および約２９．８度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項３２に記載の固体形態。
【請求項34】
前記固体形態が、約７．４、約１１．０、約２２．２、約２５．０、約２５．４、約２８．２、および約２９．８度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項３２に記載の固体形態。
【請求項35】
前記固体形態が、約７．４、約２２．２、約２５．０、約２５．４、および約２８．２度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項３２に記載の固体形態。
【請求項36】
実質的に図８に示される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項３２に記載の固体形態。
【請求項37】
約２４２℃の温度で発熱ピークを有し、約２５３℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す、請求項３２～３６のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項38】
実質的に図９に描写されるＤＳＣサーモグラムを有する、請求項３２～３６のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項39】
実質的に図１０に描写される熱重量分析（「ＴＧＡ」）サーモグラムを有する、請求項３２～３８のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項40】
請求項３２～３９のいずれか一項に記載の固体形態を調製するためのプロセスであって、ＤＭＳＯを含む溶媒中で化合物１を再結晶化することを含む、プロセス。
【請求項41】
請求項４０に記載のプロセスによって調製された固体形態。
【請求項42】
前記固体形態が、形態Ｄを有する、請求項５に記載の固体形態。
【請求項43】
実質的に図１１に示される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項４２に記載の固体形態。
【請求項44】
請求項４２または４３に記載の固体形態を調製するためのプロセスであって、ジメチルアセトアミドを含む溶媒中で化合物１を再結晶化することを含む、プロセス。
【請求項45】
請求項４４に記載のプロセスによって調製された固体形態。
【請求項46】
前記固体形態が、形態Ｅを有する、請求項５に記載の固体形態。
【請求項47】
前記固体形態が、約８．７、約１５．３、約１６．２、約１８．３、約２３．２、約２５．５、および約２８．２度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項４６に記載の固体形態。
【請求項48】
前記固体形態が、約８．７、約１５．３、約１６．２、約１８．３、約２３．２、約２５．５、および約２８．２度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項４６に記載の固体形態。
【請求項49】
前記固体形態が、約８．７、約１５．３、約１６．２、約２３．２、および約２５．５度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する、請求項４６に記載の固体形態。
【請求項50】
実質的に図１２に示される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項４６に記載の固体形態。
【請求項51】
請求項４６～５０のいずれか一項に記載の固体形態を調製するためのプロセスであって、化合物１の形態Ｂを１５０℃以上の温度に加熱することを含む、プロセス。
【請求項52】
請求項５１に記載のプロセスによって調製された固体形態。
【請求項53】
請求項１～１５、２０～２９、３１～３９、４１～４３、４５～５０、および５２のいずれか一項に記載の固体形態と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項54】
Ｓ１Ｐ受容体活性を調節する方法であって、請求項１～１５、２０～２９、３１～３９、４１～４３、４５～５０、および５２のいずれか一項に記載の固体形態またはその薬学的に許容される塩をＳ１Ｐ受容体と接触させることを含む、方法。
【請求項55】
Ｓ１Ｐに関連する疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１～１５、２０～２９、３１～３９、４１～４３、４５～５０、および５２のいずれか一項に記載の固形形態またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項56】
ＣＮＳ障害の治療を必要とする患者においてＣＮＳ障害を治療する方法であって、前記患者に、治療有効量の請求項１～１５、２０～２９、３１～３９、４１～４３、４５～５０、および５２のいずれか一項に記載の固体形態またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、ＣＮＳ障害を含む、Ｓ１Ｐの活性に関連する疾患または障害の治療に有用であるＳ１Ｐ受容体モジュレーターの固体形態に関する。
【背景技術】
【0002】
スフィンゴシン－１－リン酸（Ｓ１Ｐ）は、増殖、細胞骨格の組織化および移動、付着およびタイトジャンクションの組み立て、ならびに形態形成など、非常に広範な細胞応答を媒介する生物活性スフィンゴ脂質である。Ｓ１Ｐは、原形質膜に局在するＧタンパク質共役型受容体の内皮細胞分化遺伝子ファミリー（ＥＤＧ受容体）のメンバーと結合することができる。現在までに、このファミリーの５つのメンバーが、異なる細胞型のＳ１Ｐ受容体、Ｓ１Ｐ１（ＥＤＧ－１）、Ｓ１Ｐ２（ＥＤＧ－５）、Ｓ１Ｐ３（ＥＤＧ－３）、Ｓ１Ｐ４（ＥＤＧ－６）、およびＳ１Ｐ５（ＥＤＧ－８）として同定されている。Ｓ１Ｐは、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢器官系における免疫細胞トラフィッキング、血管恒常性、および細胞コミュニケーションを調節するために、多くの細胞型において細胞骨格再配列を生じさせることができる。
【0003】
Ｓ１Ｐは、血管内皮から分泌され、２００～９００ナノモルの濃度で血中に存在し、アルブミンおよび他の血漿タンパク質によって結合されることが既知である。これにより、細胞外液の安定したリザーバーおよび高親和性の細胞表面受容体への効率的な送達の両方が提供される。Ｓ１Ｐは、Ｓ１Ｐ１～５の５つの受容体に低ナノモルの親和性で結合する。さらに、血小板もまたＳ１Ｐを含み、局所的に放出されて例えば血管収縮を引き起こし得る。受容体サブタイプＳ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、およびＳ１Ｐ３は、広く発現し、心血管系における主要な受容体を表す。さらに、Ｓ１Ｐ１は、リンパ球の受容体でもある。Ｓ１Ｐ４受容体は、造血系およびリンパ系にほぼ専ら存在する。Ｓ１Ｐ５は、主に（専らではないが）中枢神経系で発現する。Ｓ１Ｐ５の発現は、マウスではオリゴデンドロサイト、脳の髄鞘形成細胞に限定されているようであり、ラットおよびヒトでは、アストロサイトおよび内皮細胞のレベルでの発現が見出されたが、オリゴデンドロサイトでは見出されなかった。
【0004】
Ｓ１Ｐ受容体モジュレーターは、１つ以上のＳ１Ｐ受容体でアゴニスト（アンタゴニスト）としてシグナルを伝達する化合物である。本発明は、Ｓ１Ｐ５受容体のモジュレーター、特にアゴニストに関し、好ましくは、望ましくない心血管および／または免疫調節効果に鑑みて、Ｓ１Ｐ１および／またはＳ１Ｐ３受容体よりも選択性を有するアゴニストに関する。Ｓ１Ｐ５アゴニストは、認知障害、特に加齢に関連する認知機能低下の治療に使用することができることが見出されている。
【0005】
加齢に関連する認知機能低下および認知症の治療に使用することができる治療法を開発するための研究が進行中である。例えば、化合物（１ｓ，３ｓ）－３－（２－（４－（（４－クロロベンジル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロオキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）シクロブタン－１－カルボン酸およびＳ１Ｐ受容体の他の小分子モジュレーターが、例えば、米国特許第８，７９６，２６２号に報告されている。したがって、例えば、安全で、効果的で、かつ高品質の医薬品の製造を容易にすることに関連する好適な特性を有する医薬として有用な製剤および剤形を調製するための新しい固体形態のＳ１Ｐ受容体モジュレーターが必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】米国特許第８，７９６，２６２号明細書
【発明の概要】
【0007】
（１ｓ，３ｓ）－３－（２－（４－（（４－クロロベンジル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロオキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）シクロブタン－１－カルボン酸（「化合物１」）の固体形態が本明細書で提供される。
【0008】
本明細書に記載される固体形態と、１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物も本明細書で提供される。
【0009】
本開示はまた、Ｓ１Ｐ受容体（例えば、Ｓ１Ｐ５）活性を調節する方法であって、化合物１またはその固体形態をＳ１Ｐ受容体と接触させることを含む、方法を提供する。本発明は、患者のＣＮＳ障害を治療するための方法であって、治療有効量の化合物１の固体形態を患者に投与することを含む、方法をさらに提供する。
【0010】
本開示はまた、本明細書に記載の固体形態を使用する治療方法を提供する。本開示はまた、治療に使用するための医薬の製造における本明細書に記載の固体形態の使用を提供する。本開示はまた、治療に使用するための本明細書に記載の固体形態を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【図1】化合物１の形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図2】化合物１の形態Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図3】化合物１の形態Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
【図4】化合物１の形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す。
【図5】化合物１の形態ＢのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図6】化合物１の形態ＢのＴＧＡサーモグラムを示す。
【図7】化合物１の形態Ｂの動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）等温線プロットを示す。
【図8】化合物１の形態ＣのＸＲＰＤパターンを示す。
【図9】化合物１の形態ＣのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図10】化合物１の形態ＣのＴＧＡサーモグラムを示す。
【図11】化合物１の形態ＤのＸＲＰＤパターンを示す。
【図12】化合物１の形態ＥのＸＲＰＤパターンを示す。
【図13】実施例１８Ｂに記載される、ＤＭＳＯ中で化合物１をゆっくり冷却することから得られた固体のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図14】実施例１９に記載される、スケールアップされた実験から調製された化合物１の形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。
【図15】実施例１９に記載される、スケールアップされた実験から調製された化合物１の形態ＡのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図16】実施例１９に記載される、スケールアップされた実験から調製された化合物１の形態ＡのＴＧＡサーモグラムを示す。
【図17】実施例１９に記載される、スケールアップされた実験から調製された化合物１の形態Ａの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを示す。
【図18】実施例１９に記載される、スケールアップされた実験から調製された化合物１の形態ＡのＰＬＭ画像を示す。
【図19】実施例２０に記載される、ＤＶＳ実験の前後の化合物１の形態ＡのＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図20A】実施例２１の実験２１Ａ～２１Ｄに記載される、水分活性研究から得られた固体のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図20B】実施例２１の実験２１Ｅ～２１Ｈに記載される、水分活性研究から得られた固体のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図21A】実施例２１の実験２１Ｉ～２１Ｌに記載される、水分活性研究から得られた固体のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【図21B】実施例２１の実験２１Ｍ～２１Ｐに記載される、水分活性研究から得られた固体のＸＲＰＤオーバーレイを示す。
【発明を実施するための形態】
【0012】
本開示は、特に、（１ｓ，３ｓ）－３－（２－（４－（（４－クロロベンジル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロオキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）シクロブタン－１－カルボン酸（化合物１）の結晶形態およびアモルファス形態を含む固体形態に関する。化合物１の構造を以下に示す。
化合物１は、米国特許第８，７９６，２６２号に記載されており、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【化1】
【0013】
化合物１は、１つ以上の固体形態として単離することができる。本明細書に記載の固体形態（例えば、結晶形態）は、特定の利点を有することができ、例えば、それらは、取り扱いの容易性、処理の容易性、貯蔵安定性、および精製の容易性などの望ましい特性を有し得る。さらに、結晶形態は、溶解プロファイル、貯蔵寿命、および生物学的利用能などの医薬品の性能特性を改善するために有用であり得る。
【0014】
本明細書で使用する場合、および別段特定しない限り、「約」という用語は、特定の固体形態を説明するために提供される数値または値の範囲（例えば、融解、脱水、もしくはガラス転移を説明するなどの特定の温度もしくは温度範囲；温度もしくは湿度の関数としての質量変化などの質量変化；例えば質量またはパーセンテージを単位とした溶媒もしくは水分含有量；または例えば１３Ｃ ＮＭＲ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、およびＸＲＰＤによる分析などのピーク位置）に関連して使用される場合、特定の固体形態を依然として説明しつつ、値または値の範囲が、当業者に合理的であるとみなされる程度まで逸脱し得ることを示す。具体的には、「約」という用語は、この文脈で使用される場合、数値または値の範囲が、特定の固体形態を依然として説明しつつ、記載された値または値の範囲の５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、または０．１％変動し得ることを示す。「約」という用語は、度２θ値に関して使用される場合、＋／－０．２度２θを指す。
【0015】
本明細書で使用する場合、「固体形態」という句は、アモルファス状態または結晶状態のいずれかの本明細書で提供される化合物（「結晶形態」または「結晶性固体」または「結晶性固体形態」）を指し、それにより、結晶状態の本明細書で提供される化合物は、例えば、溶媒和または水和結晶形態を形成するために、結晶格子内に溶媒または水を任意に含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、本明細書に記載される結晶状態にある。
【0016】
本明細書で使用する場合、「ピーク」または「特徴的なピーク」という用語は、最大ピーク高さ／強度の少なくとも約３％の相対高さ／強度を有するＸＲＰＤ反射を指す。
【0017】
本明細書で使用する場合、「結晶性」または「結晶形態」という用語は、例えば、溶媒和物、水和物、クラスレート、および共結晶を含む、単一成分または多成分結晶形態を含むがこれらに限定されない、化合物の結晶性固体形態を指す。例えば、結晶性とは、規則的に繰り返されおよび／または秩序化された分子配列を有し、識別可能な結晶格子を有することを意味する。「結晶形態」という用語は、結晶性物質の特定の格子構成を指すことを意味する。同じ物質の異なる結晶形態は、典型的には、異なる結晶格子（例えば、単位格子）を有し、典型的には、それらの異なる結晶格子に起因する異なる物理的特性を有し、いくつかの場合では、異なる水または溶媒含有量を有する。異なる結晶格子は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）などの固体状態特性評価法によって同定することができる。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）などの他の特性評価法は、結晶形態の同定に役立つだけでなく、安定性および溶媒／水分含有量の決定にも役立つ。
【0018】
本明細書に記載の化合物１などの特定の物質の異なる結晶形態は、その物質の無水形態およびその物質の溶媒和／水和形態の両方を含むことができ、無水形態および溶媒和／水和形態のそれぞれは、異なるＸＲＰＤパターンまたは他の固体特性評価方法によって互いに区別され、これにより、異なる結晶性格子が示される。いくつかの場合では、単結晶形態（例えば、固有のＸＲＰＤパターンによって同定される）は、水または溶媒の変動する含有量を有し、水および／または溶媒に関する組成変動にもかかわらず、格子は実質的に変化しないままである（ＸＲＰＤパターンも同様である）。
【0019】
反射（ピーク）のＸＲＰＤパターンは、典型的には、特定の結晶形態のフィンガープリントとみなされる。ＸＲＰＤピークの相対強度は、特に、試料調製技術、結晶サイズ分布、使用するフィルター、試料の取り付け手順、および使用する特定の機器によって大きく変動し得ることは周知である。いくつかの場合では、機械の種類および設定（例えば、Ｎｉフィルターの使用の有無）に応じて、新しいピークが観測され、または既存のピークが消失し得る。本明細書で使用する場合、「ピーク」という用語は、最大ピーク高さ／強度の少なくとも約３％または少なくとも約４％の相対高さ／強度を有する反射を指す。さらに、機器の変動および他の要因が２θの値に影響を与え得る。したがって、本明細書で報告されるものなどのピークの割り当ては、プラスマイナス約０．２°（２θ）で変動することができ、本明細書のＸＲＰＤの文脈で使用される「実質的に」という用語は、上記の変動を包含することを意味する。
【0020】
同様に、ＤＳＣ、ＴＧＡ、または他の熱実験に関連する温度の読取りは、機器、特定の設定、試料調製などに応じて約±３℃変動し得る。したがって、図のいずれかに示される「実質的に」ＤＳＣサーモグラムを有する本明細書で報告される結晶形態は、そのような変動を受け入れることが理解される。
【0021】
物質の結晶形態は、当該技術分野で既知である多くの方法によって得ることができる。そのような方法には、溶融再結晶化、溶融冷却、溶媒再結晶化、例えばナノポアまたはキャピラリーなどの密閉空間での再結晶化、表面またはテンプレート、例えばポリマー上での再結晶化、添加剤、例えば共結晶カウンター分子の存在下での再結晶化、脱溶媒和、脱水、急速蒸発、急冷、徐冷、蒸気拡散、昇華、湿気への曝露、粉砕、および溶媒滴粉砕が含まれるが、これらに限定されない。
【0022】
本明細書で使用する場合、「アモルファス」または「アモルファス形態」という用語は、例えばＸＲＰＤによって決定した際に、問題の物質、成分、もしくは生成物が結晶性ではないこと、または問題の物質、成分、もしくは生成物が、例えば、顕微鏡で見た場合には複屈折しない場合を意味することが意図される。例えば、アモルファスとは、規則的に繰り返される分子配列を本質的に有しないか、または結晶の長距離秩序を欠いていることを意味し、すなわち、アモルファスの形態は非結晶である。アモルファス形態は、シャープな最大値を有する定義されたＸ線回折パターンを示さない。特定の実施形態では、物質のアモルファス形態を含む試料は、他のアモルファス形態および／または結晶形態を実質的に含まなくてもよい。例えば、アモルファス物質は、反射を有していないＸＲＰＤスペクトルによって同定することができる。
【0023】
本明細書で使用する場合、「実質的にアモルファス」という用語は、化合物１の試料または調製物の重量の大部分がアモルファスであり、試料の残りが同じ化合物の結晶形態であることを意味する。いくつかの実施形態では、実質的にアモルファスの試料は、約５％未満の結晶化度（例えば、約９５％の同じ化合物の非結晶形態）、約４％未満の結晶化度（例えば、約９６％の同じ化合物の非結晶形態）、約３％未満の結晶化度（例えば、約９７％の同じ化合物の非結晶形態）、約２％未満の結晶化度（例えば、約９８％の同じ化合物の非結晶形態）、約１％未満の結晶化度（例えば、約９９％の同じ化合物の非結晶形態）、または約０％の結晶化度（例えば、約１００％の同じ化合物の非結晶形態）を有する。いくつかの実施形態では、「完全なアモルファス」という用語は、約９９％未満または約０％の結晶化度を意味する。
【0024】
化合物１は、バッチ、試料、または調製物と称されるバッチで調製することができる。バッチ、試料、または調製物は、水和および非水和形態を含む本明細書に記載の結晶性または非結晶性形態のいずれかの化合物１、およびそれらの混合物を含むことができる。
【0025】
本明細書で提供される化合物（例えば、化合物１）はまた、中間体または最終化合物で生じる原子のすべての同位体を含むことができる。同位体には、原子番号は同じであるが質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体には三重水素および重水素が含まれる。本明細書で提供される化合物の１個以上の構成原子は、天然または非天然存在比で原子の同位体に置き換えるか、またはそれで置換することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも１個の重水素原子を含む。例えば、本開示の化合物中の１個以上の水素原子は、重水素に置き換えるか、またはそれで置換することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、２個以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、１、２、３、４、５、６、７または８個の重水素原子を含む。有機化合物に同位体を含めるための合成方法は、当該技術分野で既知である。
【0026】
いくつかの実施形態では、化合物１は、実質的に単離されている。「実質的に単離された」という用語は、化合物が形成または検出された環境から少なくとも部分的または実質的に化合物が分離されていることを意味する。部分的な分離には、例えば、本明細書で提供される化合物、塩、水和物、溶媒和物、または固体形態が豊富な組成物が含まれ得る。実質的な分離には、本明細書で提供される化合物、塩、水和物、溶媒和物、または固体形態の少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％が含まれる。
【0027】
本明細書で使用される「水和物」または「水和の（ｈｙｄｒａｔｅｄ）」という用語は、水を含む化合物１の固体形態を指すことを意味する。水和物中の水は、固体中の塩の量に対して化学量論的な量で存在することができ、またはチャネル水和物に関連して見出されるものなどの様々な量で存在することができる。水和物の例には、半水和物、一水和物、および二水和物が含まれる。同様に、「溶媒和物」または「溶媒和の（ｓｏｌｖａｔｅｄ）」という用語は、溶媒を含む化合物１の固体形態を指す。溶媒は、非水性溶媒であり得る。
【0028】
本明細書で使用する場合、ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラム、ＴＧＡサーモグラムなどの結晶形態の特徴的な図を指す場合の「実質的に」という用語は、対象の図が、本明細書に示される参照とは同じではないが、実験誤差の範囲内にあり、したがって、当業者によって判断されるように、本明細書に開示されるのと同じ結晶形態に由来するとみなされ得る。
【0029】
本明細書で使用する場合、「結晶性」または「実質的に結晶性」という用語は、化合物１の試料または調製物の重量の大部分が結晶性であり、試料の残りが同じ化合物の非結晶形態（例えば、アモルファス形態）であることを意味する。いくつかの実施形態では、実質的に結晶性の試料は、少なくとも約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％の結晶化度を有する。いくつかの実施形態では、実質的に結晶性の試料は、少なくとも約９５％の結晶化度（例えば、約５％の同じ化合物の非結晶形態）、少なくとも約９６％の結晶化度（例えば、約４％の同じ化合物の非結晶形態）、少なくとも約９７％の結晶化度（例えば、約３％の同じ化合物の非結晶形態）、少なくとも約９８％の結晶化度（例えば、約２％の同じ化合物の非結晶形態）、少なくとも約９９％の結晶化度（例えば、約１％の同じ化合物の非結晶形態）、または約１００％の結晶化度（例えば、約０％の同じ化合物の非結晶形態）を有する。いくつかの実施形態では、「完全な結晶性」という用語は、少なくとも約９９％または約１００％の結晶化度を意味する。
【0030】
本明細書で使用する場合、「％結晶化度」または「結晶純度」という用語は、同じ化合物のアモルファス形態、もしくは化合物の少なくとも１つの他の結晶形態、またはそれらの混合物などの、他の形態を含み得る調製物または試料中の結晶形態のパーセンテージを意味する。いくつかの実施形態では、結晶形態は、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の結晶純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、結晶形態は、約９９％超の純度で単離することができる。
【0031】
本明細書で使用する場合、「反応する」という用語は、当該技術分野で既知のように使用され、一般に、分子レベルでのそれらの相互作用が化学的または物理的変換を達成することを可能にするような様式で化学試薬を引き合わせることを指す。いくつかの実施形態では、反応は少なくとも２つの試薬を含み、第１の試薬に対して１モル当量以上の第２の試薬が使用される。いくつかの実施形態では、合成プロセスの反応ステップは、溶媒および／または触媒などの試薬に加えて、１つ以上の物質を含み得る。本明細書に記載のプロセスの反応ステップは、同定された生成物を調製するのに好適な時間および条件下で行うことができる。
【0032】
本明細書で使用する場合、化学反応における中間体または出発試薬もしくは材料の変更に関する「変換」という用語は、中間体または出発試薬もしくは材料を好適な試薬および条件（例えば、温度、時間、溶媒など）に曝露して、特定の変化（例えば、化学結合の切断または形成）を行い、所望の生成物を生成することを指す。
【0033】
化合物１は、例えば、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、および形態Ｅを含む様々な結晶形態で調製することができる。いくつかの実施形態では、化合物１の固体形態は、アモルファスである。
【0034】
化合物１の形態Ａ
後述の実施例で記載される、形態Ａと称される結晶性の化合物１の固体形態が本明細書で提供される。形態Ａを特徴付けるデータは、無水の結晶形態と一致する。
後述の実施例で記載される、形態Ａと称される結晶性の化合物１の固体形態が本明細書で提供される。形態Ａを特徴付けるデータは、無水の結晶形態と一致する。
【0035】
いくつかの実施形態では、形態Ａは、約４．７、約９．３、約１３．９、約１５．８、約１８．６、約１９．０、約２１．５、および約２７．４度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ａは、約４．７、約９．３、約１３．９、約１５．８、約１８．６、約１９．０、約２１．５、および約２７．４度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ａは、約４．７、約９．３、約１３．９、約１５．８、約１８．６、約１９．０、約２１．５、および約２７．４度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ａは、約４．７、約９．３、約１３．９、約１５．８、約１８．６、約１９．０、約２１．５、および約２７．４度２θから選択される少なくとも４つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【0036】
いくつかの実施形態では、形態Ａは、約４．７度２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ａは、約９．３度２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ａは、約１３．９度２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ａは、約１５．８度２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ａは、約１８．６度２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ａは、約１９．０度２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ａは、約２１．５度２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ａは、約２７．４度２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【0037】
いくつかの実施形態では、形態Ａは、実質的に図１に示される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【0038】
いくつかの実施形態では、形態Ａは、実質的に図１４に示される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【0039】
いくつかの実施形態では、形態Ａは、約１２０℃および約２５２℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態Ａは、約１２０℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態Ａは、約２５２℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態Ａは、実質的に図２に描写されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態Ａは、実質的に図１５に描写されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態Ａは、実質的に図３に描写されるＴＧＡサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態Ａは、実質的に図１６に描写されるＴＧＡサーモグラムを有する。
【0040】
化合物１の形態Ａを調製するためのプロセスであって、溶媒中で化合物１を再結晶化することを含む、プロセスも本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＭＳＯを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＭＳＯである。いくつかの実施形態では、ＤＭＳＯは、実質的に水を含まない。いくつかの実施形態では、再結晶化は、溶媒中の化合物１を高温に加熱して、化合物１の溶液を形成することを含む。いくつかの実施形態では、プロセスは、加熱された溶液に化合物１の形態Ａシード（ｓｅｅｄ）をシーディングし、シードされた溶液を形成することをさらに含む。いくつかの実施形態では、プロセスは、シードされた溶液をほぼ室温まで冷却すること（例えば、シードされた溶液から再結晶化すること）をさらに含む。いくつかの実施形態では、再結晶化は、再結晶化混合物（例えば、化合物１および溶媒の混合物）に貧溶媒を添加することをさらに含む。いくつかの実施形態では、貧溶媒は、実質的に水を含まない。いくつかの実施形態では、貧溶媒は、エタノールである。いくつかの実施形態では、貧溶媒は、アセトニトリルである。いくつかの実施形態では、再結晶化は、溶媒中の化合物１の溶液（例えば、シードされた溶液）を高温に一定時間加熱することを含む。いくつかの実施形態では、高温は、６０℃以上、７０℃以上、８０℃以上、９０℃以上、または９５℃以上である。特定の実施形態では、期間は、１秒～９６時間である。特定の実施形態では、期間は、１分～９６時間である。特定の実施形態では、期間は、２分～９６時間である。特定の実施形態では、期間は、５分～９６時間である。特定の実施形態では、期間は、１０分～９６時間である。特定の実施形態では、期間は、２４時間～９６時間である。特定の実施形態では、期間は、４８時間～９６時間である。いくつかの実施形態では、期間は、２４時間超である。いくつかの実施形態では、期間は、４８時間超である。いくつかの実施形態では、期間は、７２時間超である。いくつかの実施形態では、期間は、約７２時間である。
【0041】
いくつかの実施形態では、再結晶化は、溶媒中で化合物１を加熱して化合物１の溶液を形成し、続いて溶液を冷却することを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、実質的に水を含まない。いくつかの実施形態では、溶媒は、実質的に水を含まないＤＭＳＯを含む。いくつかの実施形態では、化合物１の溶液を形成するために使用される化合物１は、実質的に水を含まない。いくつかの実施形態では、加熱は、（大気圧に対して）増加した圧力下で行われる。
【0042】
いくつかの実施形態では、形態Ａは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の結晶純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、形態Ａは、約９９％超の結晶純度で単離することができる。
【0043】
化合物１の形態Ｂ
後述の実施例で記載される、形態Ｂと称される結晶性である化合物１の固体形態が本明細書で提供される。形態Ｂを特徴付けるデータは、水和した結晶形態と一致する。いくつかの実施形態では、形態Ｂは一水和物である。
後述の実施例で記載される、形態Ｂと称される結晶性である化合物１の固体形態が本明細書で提供される。形態Ｂを特徴付けるデータは、水和した結晶形態と一致する。いくつかの実施形態では、形態Ｂは一水和物である。
【0044】
いくつかの実施形態では、形態Ｂは、約８．５、約１５．１、約２３．５、および約２５．５度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、約８．５、約１５．１、約２３．５、および約２５．５度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、約８．５、約１５．１、約２３．５、および約２５．５度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、約８．５度２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、約１５．１度２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、約２３．５度２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、約２５．５度２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【0045】
いくつかの実施形態では、形態Ｂは、約８．５、約１５．１、約１６．５、約２１．５、約２３．５、約２４．６、および約２５．５度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、約８．５、約１５．１、約１６．５、約２１．５、約２３．５、約２４．６、および約２５．５度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、約８．５、約１５．１、約１６．５、約２１．５、約２３．５、約２４．６、および約２５．５度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【0046】
いくつかの実施形態では、形態Ｂは、約８．５、約１５．１、約１６．１、約１６．５、約１７．０、約１８．６、約２１．３、約２１．５、約２３．５、約２４．６、約２５．２、および約２５．５度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、約８．５、約１５．１、約１６．１、約１６．５、約１７．０、約１８．６、約２１．３、約２１．５、約２３．５、約２４．６、約２５．２、および約２５．５度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、約８．５、約１５．１、約１６．１、約１６．５、約１７．０、約１８．６、約２１．３、約２１．５、約２３．５、約２４．６、約２５．２、および約２５．５度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【0047】
いくつかの実施形態では、形態Ｂは、実質的に図４に示される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【0048】
いくつかの実施形態では、形態Ｂは、約２４６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、実質的に図５に描写されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、実質的に図６に描写されるＴＧＡサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、実質的に図７に描写されるＤＶＳ等温線プロットを有する。
【0049】
いくつかの実施形態では、形態Ｂは、約８．５、約１５．１、約２３．５、および約２５．５度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。形態Ｂは、約２４６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【0050】
化合物１の形態Ｂを調製するためのプロセスであって、溶媒中で化合物１を再結晶化することを含む、プロセスも本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、溶媒は、水を含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、酢酸を含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリルを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＭＳＯを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、水および酢酸を含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリルおよび酢酸を含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＭＳＯおよび水を含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、水および酢酸の混合物である。いくつかの実施形態では、溶媒は、酢酸およびアセトニトリルの混合物である。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＭＳＯおよび水の混合物である。
【0051】
いくつかの実施形態では、再結晶化は、ａ）第１の溶媒中の化合物１の混合物を高温に加熱して、第１の溶液を形成することと、ｂ）高温で第１の溶液に第２の溶媒を添加して、第２の溶液を形成することと、ｃ）第２の溶液を低温に冷却することと、を含む。いくつかの実施形態では、高温は、５５℃以上、６０℃以上、６５℃以上、７０℃以上、または７５℃以上である。いくつかの実施形態では、低温は、周囲温度である。いくつかの実施形態では、低温は、約２５℃である。いくつかの実施形態では、第１の溶媒は、ＤＭＳＯである。いくつかの実施形態では、第２の溶媒は、水である。いくつかの実施形態では、第２の溶媒は、アセトニトリルである。
【0052】
いくつかの実施形態では、再結晶化は、ａ）第１の溶媒中の化合物１の溶液を高温に加熱することと、ｂ）第１の期間にわたって高温で第２の溶媒を添加することと、ｃ）第２の期間にわたって低温に冷却することと、を含む。いくつかの実施形態では、高温は、５５℃以上、６０℃以上、６５℃以上、７０℃以上、または７５℃以上である。特定の実施形態では、第１の期間は、１時間～５時間である。いくつかの実施形態では、第１の期間は、約２時間である。いくつかの実施形態では、低温は、周囲温度である。いくつかの実施形態では、低温は、約２５℃である。いくつかの実施形態では、第２の期間は、６時間～１８時間である。いくつかの実施形態では、第２の期間は、約１２時間である。いくつかの実施形態では、第１の溶媒は、酢酸である。いくつかの実施形態では、第１の溶媒は、ＤＭＳＯである。いくつかの実施形態では、第２の溶媒は、水である。いくつかの実施形態では、第２の溶媒は、アセトニトリルである。
【0053】
いくつかの実施形態では、形態Ｂは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の結晶純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、約９９％超の結晶純度で単離することができる。
【0054】
化合物１の形態Ｃ
後述の実施例で記載される、形態Ｃと称される結晶性の化合物１の固体形態が本明細書で提供される。形態Ｃを特徴付けるデータは、無水の結晶形態と一致する。
後述の実施例で記載される、形態Ｃと称される結晶性の化合物１の固体形態が本明細書で提供される。形態Ｃを特徴付けるデータは、無水の結晶形態と一致する。
【0055】
いくつかの実施形態では、形態Ｃは、約７．４、約２２．２、約２５．０、約２５．４、および約２８．２度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、約７．４、約２２．２、約２５．０、約２５．４、および約２８．２度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、約７．４、約２２．２、約２５．０、約２５．４、および約２８．２度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、約７．４度２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、約２２．２度２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、約２５．０度２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、約２５．４度２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、約２８．２度２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【0056】
いくつかの実施形態では、形態Ｃは、約７．４、約１１．０、約２２．２、約２５．０、約２５．４、約２８．２、および約２９．８度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、約７．４、約１１．０、約２２．２、約２５．０、約２５．４、約２８．２、および約２９．８度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、約７．４、約１１．０、約２２．２、約２５．０、約２５．４、約２８．２、および約２９．８度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【0057】
いくつかの実施形態では、形態Ｃは、約７．４、約１１．０、約１５．６、約１６．５、約１７．３、約１８．５、約２２．２、約２５．０、約２５．４、約２８．２、および約２９．８度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、約７．４、約１１．０、約１５．６、約１６．５、約１７．３、約１８．５、約２２．２、約２５．０、約２５．４、約２８．２、および約２９．８度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、約７．４、約１１．０、約１５．６、約１６．５、約１７．３、約１８．５、約２２．２、約２５．０、約２５．４、約２８．２、および約２９．８度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【0058】
いくつかの実施形態では、形態Ｃは、実質的に図８に示される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【0059】
いくつかの実施形態では、形態Ｃは、約２４２℃の温度で発熱ピークを有し、約２５３℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、約２４２℃の温度で発熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、約２５３℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、実質的に図９に描写されるＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、実質的に図１０に描写されるＴＧＡサーモグラムを有する。
【0060】
いくつかの実施形態では、形態Ｃは、約７．４、約２２．２、約２５．０、約２５．４、および約２８．２度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。形態Ｃは、約２４６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、約７．４、約２２．２、約２５．０、約２５．４、および約２８．２度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。形態Ｃは、約２４２℃の温度で発熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。
【0061】
化合物１の形態Ｃを調製するためのプロセスであって、溶媒中で化合物１を再結晶化することを含む、プロセスも本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、溶媒は、水を含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＭＳＯを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＭＳＯおよび水を含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＭＳＯである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＭＳＯおよび水の混合物である。
【0062】
いくつかの実施形態では、再結晶化は、ａ）第１の溶媒中の化合物１の混合物を高温に加熱して、第１の溶液を形成することと、ｂ）第２の溶媒を第１の溶液に添加して、第２の溶液を形成することと、ｃ）第２の溶液を低温に冷却することと、を含む。いくつかの実施形態では、第１の溶媒は、ＤＭＳＯである。いくつかの実施形態では、第２の溶媒は、水である。いくつかの実施形態では、高温は、６５℃以上、７０℃以上、７５℃以上、８０℃以上、または８５℃以上である。いくつかの実施形態では、低温は、周囲温度である。いくつかの実施形態では、低温は、約２５℃である。
【0063】
いくつかの実施形態では、再結晶化は、ａ）第１の溶媒中の化合物１の溶液を高温に加熱することと、ｂ）溶液に第２の溶媒を添加することと、ｃ）一定期間にわたって低温に冷却することと、を含む。いくつかの実施形態では、第１の溶媒は、ＤＭＳＯである。いくつかの実施形態では、第２の溶媒は、水である。いくつかの実施形態では、高温は、６５℃以上、７０℃以上、７５℃以上、８０℃以上、または８５℃以上である。特定の実施形態では、期間は、２時間～１２時間である。いくつかの実施形態では、第１の期間は、約８時間である。いくつかの実施形態では、第１の期間は、約６時間超である。いくつかの実施形態では、低温は、周囲温度である。いくつかの実施形態では、低温は、約２５℃である。
【0064】
いくつかの実施形態では、形態Ｃは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の結晶純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、約９９％超の結晶純度で単離することができる。
【0065】
化合物１の形態Ｄ
後述の実施例で記載される、形態Ｄと称される結晶性の化合物１の固体形態が本明細書で提供される。形態Ｄを特徴付けるデータは、ジメチルアセトアミド溶媒和結晶形態と一致する。
後述の実施例で記載される、形態Ｄと称される結晶性の化合物１の固体形態が本明細書で提供される。形態Ｄを特徴付けるデータは、ジメチルアセトアミド溶媒和結晶形態と一致する。
【0066】
いくつかの実施形態では、形態Ｄは、実質的に図１１に示される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【0067】
化合物１の形態Ｄを調製するためのプロセスであって、溶媒中で化合物１を再結晶化することを含む、プロセスも本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、溶媒は、ジメチルアセトアミドを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、ジメチルアセトアミドである。いくつかの実施形態では、再結晶化は、ａ）ジメチルアセトアミド中の化合物１の溶液を高温に加熱することと、ｂ）低温に冷却することと、を含む。いくつかの実施形態では、高温は、３０℃以上、４０℃以上、５０℃以上、６０℃以上、７０℃以上、８０℃以上、または９０℃以上である。いくつかの実施形態では、低温は、周囲温度である。いくつかの実施形態では、低温は、約２５℃である。
【0068】
いくつかの実施形態では、形態Ｄは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の結晶純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、形態Ｄは、約９９％超の結晶純度で単離することができる。
【0069】
化合物１の形態Ｅ
後述の実施例で記載される、形態Ｅと称される結晶性である化合物１の固体形態が本明細書で提供される。形態Ｅを特徴付けるデータは、無水の結晶形態と一致する。
後述の実施例で記載される、形態Ｅと称される結晶性である化合物１の固体形態が本明細書で提供される。形態Ｅを特徴付けるデータは、無水の結晶形態と一致する。
【0070】
いくつかの実施形態では、形態Ｅは、約８．７、約１５．３、約１６．２、約２３．２、および約２５．５度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｅは、約８．７、約１５．３、約１６．２、約２３．２、および約２５．５度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｅは、約８．７、約１５．３、約１６．２、約２３．２、および約２５．５度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｅは、約８．７度２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｅは、約１５．３度２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｅは、約１６．２度２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｅは、約２３．２度２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｅは、約２５．５度２θにおいて特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【0071】
いくつかの実施形態では、形態Ｅは、約８．７、約１５．３、約１６．２、約１８．３、約２３．２、約２５．５、および約２８．２度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｅは、約８．７、約１５．３、約１６．２、約１８．３、約２３．２、約２５．５、および約２８．２度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｅは、約８．７、約１５．３、約１６．２、約１８．３、約２３．２、約２５．５、および約２８．２度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【0072】
いくつかの実施形態では、形態Ｅは、約８．７、約１０．８、約１５．３、約１６．２、約１６．９、約１８．３、約２１．９、約２３．２、約２５．５、および約２８．２度２θから選択される少なくとも１つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｅは、約８．７、約１０．８、約１５．３、約１６．２、約１６．９、約１８．３、約２１．９、約２３．２、約２５．５、および約２８．２度２θから選択される少なくとも２つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｅは、約８．７、約１０．８、約１５．３、約１６．２、約１６．９、約１８．３、約２１．９、約２３．２、約２５．５、および約２８．２度２θから選択される少なくとも３つの特徴的なＸＲＰＤピークを有する。
【0073】
いくつかの実施形態では、形態Ｅは、実質的に図１２に示される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。
【0074】
化合物１の形態Ｅを調製するためのプロセスであって、化合物１の形態Ｂを高温に加熱することを含む、プロセスも本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、高温は、１００℃以上、１２５℃以上、１４５℃以上、１５０℃以上、または１５５℃以上である。いくつかの実施形態では、高温は約１５０℃である。
【0075】
いくつかの実施形態では、形態Ｅは、少なくとも約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％の結晶純度で単離することができる。いくつかの実施形態では、形態Ｅは、約９９％超の結晶純度で単離することができる。
【0076】
使用法
化合物１およびその固体形態は、ＳＩＰ受容体に対する親和性を示す。特に、本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ１および／またはＳ１Ｐ３受容体よりもＳ１Ｐ５受容体に対して選択的な親和性を示す。
化合物１およびその固体形態は、ＳＩＰ受容体に対する親和性を示す。特に、本発明の化合物は、Ｓ１Ｐ１および／またはＳ１Ｐ３受容体よりもＳ１Ｐ５受容体に対して選択的な親和性を示す。
【0077】
化合物１およびその固体形態は、ＳＩＰ受容体、特に、Ｓ１Ｐ５受容体のモジュレーターである。より具体的には、本発明の化合物および固体形態は、Ｓ１Ｐ５受容体アゴニストである。本発明の化合物および固体形態は、Ｓ１Ｐ受容体（例えば、Ｓ１Ｐ５）に関連する疾患、または任意のＳＩＰ受容体を介した内因性ＳＩＰシグナル伝達系の調節が関与する疾患を治療、緩和、および予防するのに有用である。特に、本発明の化合物および固形形態は、神経変性障害、特に、限定するものではないが認知障害（特に加齢に関連する認知機能低下）などのＣＮＳ（中枢神経系）障害、ならびに関連する状態、例えば、アルツハイマー病、（血管性）認知症、ニーマン・ピック病、および統合失調症、強迫性行動、大鬱病、自閉症、多発性硬化症、および疼痛における認知機能障害を治療、緩和、または予防するために使用し得る。好ましくは、本発明の化合物および固体形態は、認知障害（特に加齢に伴う認知機能低下）および関連する状態を治療、緩和、または予防するために使用され得る。
【0078】
本明細書で使用する場合、「接触する」という用語は、示された部分が相互作用するのに十分に物理的に近接するように、インビトロ系またはインビボ系で上記部分を引き合わせることを指す。
【0079】
交換可能に使用される「個人」または「患者」という用語は、ヒト、マウス、ラット、他の齧歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、および霊長類などの哺乳動物を含む任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、個人または患者は、ヒトである。
【0080】
「治療有効量」という句は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって求められる、組織、システム、動物、個人、またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または薬剤の量を指す。
【0081】
本明細書で使用する場合、「治療する」または「治療」という用語は、（１）疾患を阻害すること、例えば、疾患、状態、または障害の病状または症候学を経験しているまたは示している個人の疾患、状態、または障害を阻害すること（すなわち、病状および／または症候のさらなる進行を阻止すること）、（２）疾患を改善すること、例えば、疾患、状態、または障害の病状または症候を経験しているまたは示している個人の疾患、状態、または障害を改善すること（すなわち、病状および／または症候を逆転させること）、例えば、疾患の重症度を低減させること、のうちの１つ以上を指す。
【0082】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、本明細書で言及される疾患のいずれかを発症するリスクを予防または低減するのに有用である。例えば、疾患、状態、または障害の素因を有し得るが、疾患の病状または症候をまだ経験していないまたは示していない個人の疾患、状態、または障害を発症するリスクを予防または低減する。
【0083】
本明細書で使用する場合、「細胞」という用語は、インビトロ、エクスビボ、またはインビボである細胞を指すことを意味する。いくつかの実施形態では、エクスビボ細胞は、哺乳動物などの生物から切除された組織試料の一部であり得る。いくつかの実施形態では、インビトロ細胞は、細胞培養における細胞であり得る。いくつかの実施形態では、インビボ細胞は、哺乳動物などの生物中で生きている細胞である。
【0084】
「薬学的に許容される」という句は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症なしに合理的な利益／リスク比に見合った、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために使用される。
【0085】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体または賦形剤」という句は、液体または固体の充填剤、希釈剤、溶媒、またはカプセル化材料などの薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを指す。賦形剤または担体は、一般に安全で、毒性がなく、生物学的またはその他で望ましくないものではなく、獣医およびヒト医薬使用に許容される賦形剤または担体を含む。一実施形態では、各成分は、本明細書で定義されるように「薬学的に許容される」。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄ．；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，２００５、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ ｅｄ．；Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．；Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００９、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ ｅｄ．；Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ Ｅｄｓ．；Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ ｅｄ．；Ｇｉｂｓｏｎ Ｅｄ．；ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．，２００９を参照のこと。
【0086】
明確にするために、別個の実施形態の文脈で記載される本発明の特定の特徴はまた、単一の実施形態で組み合わせて提供され得る（一方、実施形態は、複数従属形式で書かれているかのように組み合わされることが意図される）。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で記載される本発明の様々な特徴はまた、別個に、または任意の好適なサブコンビネーションで提供することができる。
【0087】
併用療法
Ｓ１Ｐ受容体関連の疾患、障害、もしくは状態、または本明細書に記載の疾患もしくは状態の治療のために、１つ以上の追加の薬剤または治療方法を化合物１またはその固体形態と組み合わせて使用することができる。薬剤は、単一の剤形で本化合物と組み合わせることができるか、または薬剤は、別個の剤形として同時にもしくは逐次的に投与することができる。いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、抗アルツハイマー病薬である。いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、抗血管性認知症薬である。いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、ガランタミン、およびリバスチグミン）、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、メマンチン、ニモジピン、ヒデルギン、ニセルゴリン、ＣＤＰ－コリン、または葉酸である。
Ｓ１Ｐ受容体関連の疾患、障害、もしくは状態、または本明細書に記載の疾患もしくは状態の治療のために、１つ以上の追加の薬剤または治療方法を化合物１またはその固体形態と組み合わせて使用することができる。薬剤は、単一の剤形で本化合物と組み合わせることができるか、または薬剤は、別個の剤形として同時にもしくは逐次的に投与することができる。いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、抗アルツハイマー病薬である。いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、抗血管性認知症薬である。いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、ガランタミン、およびリバスチグミン）、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸受容体アンタゴニスト、メマンチン、ニモジピン、ヒデルギン、ニセルゴリン、ＣＤＰ－コリン、または葉酸である。
【0088】
いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、抗精神病薬である。いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、アリピプラゾール、アセナピン、ブレキシプラゾール、カリプラジン、クロザピン、ロペリドン、ルラシドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、またはジプラシドンである。
【0089】
製剤および剤形
医薬品として使用される場合、本開示の化合物および固体形態は、医薬組成物の形態で投与することができる。したがって、本開示は、本明細書に記載の化合物もしくは固体形態、特許請求の範囲のいずれかに記載され、かつ、本明細書に記載された化合物もしくは固体形態、またはその実施形態のうちのいずれかと、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、組成物を提供する。これらの組成物は、製薬分野で周知の様式で調製することができ、局所的または全身的治療が示されるかどうかに応じて、および治療される領域に応じて、様々な経路によって投与することができる。投与は、局所（経皮、表皮、眼、ならびに鼻腔内、膣内、および直腸を含む粘膜への送達を含む）、肺（例えば、噴霧器によることを含む、散剤またはエアロゾルの吸入または吹送による；気管内または鼻腔内）、経口、または非経口であり得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、または注射もしくは注入、または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態で行うことができ、または、例えば、連続灌流ポンプによるものであり得る。局所投与のための医薬組成物および製剤には、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、スプレー剤、液体、および散剤が含まれ得る。従来の医薬担体、水性、粉末、または油性の基剤、増粘剤などが必要とされ得、または望ましいものであり得る。
医薬品として使用される場合、本開示の化合物および固体形態は、医薬組成物の形態で投与することができる。したがって、本開示は、本明細書に記載の化合物もしくは固体形態、特許請求の範囲のいずれかに記載され、かつ、本明細書に記載された化合物もしくは固体形態、またはその実施形態のうちのいずれかと、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、組成物を提供する。これらの組成物は、製薬分野で周知の様式で調製することができ、局所的または全身的治療が示されるかどうかに応じて、および治療される領域に応じて、様々な経路によって投与することができる。投与は、局所（経皮、表皮、眼、ならびに鼻腔内、膣内、および直腸を含む粘膜への送達を含む）、肺（例えば、噴霧器によることを含む、散剤またはエアロゾルの吸入または吹送による；気管内または鼻腔内）、経口、または非経口であり得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、または注射もしくは注入、または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態で行うことができ、または、例えば、連続灌流ポンプによるものであり得る。局所投与のための医薬組成物および製剤には、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、スプレー剤、液体、および散剤が含まれ得る。従来の医薬担体、水性、粉末、または油性の基剤、増粘剤などが必要とされ得、または望ましいものであり得る。
【0090】
本発明はまた、活性成分として本開示の化合物または固体形態またはその薬学的に許容される塩を１つ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、局所投与に好適である。本発明の組成物を製造する際に、活性成分は、典型的には、賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、または例えばカプセル剤、サシェ剤、紙、もしくは他の容器の形態でそのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、該賦形剤は、活性成分のビヒクル、担体、または媒体として機能する固体、半固体、または液体の材料であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳剤、溶液、シロップ剤、エアロゾル剤（固体または液体媒体として）、例えば最大１０重量％の活性化合物を含む軟膏剤、軟ゼラチンおよび硬ゼラチンカプセル剤、座剤、滅菌注射剤溶液、ならびに滅菌パッケージング粉末の形態であり得る。
【0091】
いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物または固体形態またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、徐放性組成物である。
【0092】
組成物は単位剤形で製剤化することができ、各剤形は約５～約１，０００ｍｇ（１ｇ）を含む。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物の単位投与量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、好適な医薬賦形剤と関連して、所望の治療効果を生ずるように計算された所定量の活性物質を含む。
【0093】
活性化合物は、広い投与量範囲にわたって有効であり得、一般に、治療上有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物または固体の量は、通常、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物または固体、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重症度などを含む関連する状況に従って、医師によって決定されることが理解されよう。
【0094】
本発明の化合物または固体形態の治療投与量は、例えば、治療を行う特定の用途、化合物または固体形態の投与様式、患者の健康および状態、ならびに処方する医師の判断に応じて変動し得る。医薬組成物中の本発明の化合物または固体形態の割合または濃度は、投与量、化学的特性（例えば、疎水性）、および投与経路を含む多くの要因に応じて変動し得る。投与量は、疾患または障害の進行の種類および程度、特定の患者の健康状態全体、選択された化合物または固体形態の相対的な生物学的有効性、賦形剤の製剤化、ならびにそのような投与経路に依存する可能性が高い。有効な用量は、インビトロまたは動物モデル試験システムから得られた用量反応曲線から外挿することができる。
【0095】
本発明の化合物、固体形態、および組成物を経口または注射により投与するために組み込むことができる液体形態には、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油を含む風味付けされた乳濁液、ならびにエリキシルおよび同様のビヒクルが含まれる。
【0096】
吸入または気送用の組成物は、薬学的に許容される水性溶媒もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに散剤を含む。液体または固体組成物は、上記の好適な薬学的に許容される賦形剤を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、局所的または全身的効果のために経口または鼻呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスを使用することによって噴霧することができる。噴霧される溶液は、噴霧装置から直接呼吸され得、または噴霧装置をフェイスマスク、テント、もしくは断続的な陽圧呼吸機器に取り付け得る。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、好適な様式で製剤を送達するデバイスから経口または経鼻投与することができる。
【0097】
局所製剤は、１つ以上の従来の担体を含むことができる。いくつかの実施形態では、軟膏剤は、水および１つ以上の疎水性担体を含むことができる。
【0098】
明確にするために、別個の実施形態の文脈で記載される本発明の特定の特徴はまた、単一の実施形態で組み合わせて提供され得る（一方、実施形態は、複数従属形式で書かれているかのように組み合わされることが意図される）。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で記載される本発明の様々な特徴はまた、別個に、または任意の好適なサブコンビネーションで提供することができる。
【実施例】
【0099】
実施例１Ａ．実験方法
以下の実験方法を実施例１～１７で使用した。
以下の実験方法を実施例１～１７で使用した。
【0100】
１．１ ＸＲＰＤ
以下の実施例において、ＸＲＰＤ回折図は、ＢｒｕｋｅｒＤ８回折計またはＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計のいずれかで収集した。条件は以下の通りである。
以下の実施例において、ＸＲＰＤ回折図は、ＢｒｕｋｅｒＤ８回折計またはＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計のいずれかで収集した。条件は以下の通りである。
【0101】
Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳＤ８ Ａｄｖａｎｃｅ
ＸＲＰＤ回折図は、ＣｕＫα放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）およびＧｅモノクロメーターを備えたθ－２θゴニオメーターを使用したＢｒｕｋｅｒＤ８回折計で収集した。入射ビームは、２．０ｍｍの発散スリットを通過し、続いて０．２ｍｍの散乱防止スリットおよびナイフエッジを通過する。回折ビームは、２．５°のＳｏｌｌｅｒスリットを備えた８．０ｍｍの受信スリットを通過し、続いてＬｙｎｘｅｙｅ検出器を通過する。データの収集および分析に使用したソフトウェアは、それぞれＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ ＣｏｍｍａｎｄｅｒおよびＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡであった。
ＸＲＰＤ回折図は、ＣｕＫα放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）およびＧｅモノクロメーターを備えたθ－２θゴニオメーターを使用したＢｒｕｋｅｒＤ８回折計で収集した。入射ビームは、２．０ｍｍの発散スリットを通過し、続いて０．２ｍｍの散乱防止スリットおよびナイフエッジを通過する。回折ビームは、２．５°のＳｏｌｌｅｒスリットを備えた８．０ｍｍの受信スリットを通過し、続いてＬｙｎｘｅｙｅ検出器を通過する。データの収集および分析に使用したソフトウェアは、それぞれＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ ＣｏｍｍａｎｄｅｒおよびＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡであった。
【0102】
試料は、受け取ったままの粉末を使用して、平板検体として周囲条件下で実施した。研磨されたゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウェーハ上で平らな表面に軽く押し付けるか、またはカットキャビティ（ｃｕｔ ｃａｖｉｔｙ）に詰め込むことにより、試料を調製した。試料を自身の平面で回転した。
【0103】
データ収集方法の詳細は以下の通りである。
●角度範囲：２～４２°２θ
●ステップサイズ：０．０５°２θ
●収集時間：０．５秒／ステップ（総収集時間：６．４０分）
●角度範囲：２～４２°２θ
●ステップサイズ：０．０５°２θ
●収集時間：０．５秒／ステップ（総収集時間：６．４０分）
【0104】
ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ
ＸＲＰＤ回折図は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計で、ＣｕＫα放射線（４５ｋＶ、４０ｍＡ）を使用して透過幾何配置で収集した。０．５°スリット、４ｍｍマスク、および集束ミラーを備える０．０４ｒａｄのＳｏｌｌｅｒスリットを入射ビームについて使用した。回折ビーム上に配置されたＰＩＸｃｅｌ３Ｄ検出器は、受信スリットおよび０．０４ｒａｄのＳｏｌｌｅｒスリットを備えていた。データ収集に使用されたソフトウェアは、Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｏｐｅｒａｔｏｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅを使用したＸ’Ｐｅｒｔ Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒであった。Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡまたはＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓを使用して、データを分析および提示した。
ＸＲＰＤ回折図は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計で、ＣｕＫα放射線（４５ｋＶ、４０ｍＡ）を使用して透過幾何配置で収集した。０．５°スリット、４ｍｍマスク、および集束ミラーを備える０．０４ｒａｄのＳｏｌｌｅｒスリットを入射ビームについて使用した。回折ビーム上に配置されたＰＩＸｃｅｌ３Ｄ検出器は、受信スリットおよび０．０４ｒａｄのＳｏｌｌｅｒスリットを備えていた。データ収集に使用されたソフトウェアは、Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｏｐｅｒａｔｏｒ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅを使用したＸ’Ｐｅｒｔ Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒであった。Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡまたはＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓを使用して、データを分析および提示した。
【0105】
試料を、透過モードでの金属ウェルプレートまたはＭｉｌｌｉｐｏｒｅ９６ウェルプレートのいずれかで調製および分析した。Ｘ線透明フィルムを金属ウェルプレート上の金属シート間に使用し、粉末（約１～２ｍｇ）を受け取ったままで使用した。Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅプレートを使用して、少量の懸濁液をプレートに直接添加した後、軽度の真空下で濾過することによって懸濁液から固体を単離し、分析した。
【0106】
金属板でのスキャンモードはゴニオスキャン軸を使用し、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅプレートでは２θスキャンを使用した。
【0107】
標準的なスクリーニングデータ収集方法の詳細は以下の通りである。
●角度範囲：２．５～３２．０°２θ
●ステップサイズ：０．０１３０°２θ
●収集時間：１２．７５秒／ステップ（総収集時間２．０７分）
●角度範囲：２．５～３２．０°２θ
●ステップサイズ：０．０１３０°２θ
●収集時間：１２．７５秒／ステップ（総収集時間２．０７分）
【0108】
必要な場合、データ収集を伴う高解像度方法を使用した。
●角度範囲：２．５～４２．０°２θ
●ステップサイズ：０．０１３０°２θ
●収集時間：３６．７２秒／ステップ（総収集時間８．３２分）
●角度範囲：２．５～４２．０°２θ
●ステップサイズ：０．０１３０°２θ
●収集時間：３６．７２秒／ステップ（総収集時間８．３２分）
【0109】
非周囲条件
ＸＲＰＤ回折図は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計で、ＣｕＫα照射（４５ｋＶ、４０ｍＡ）を使用して反射幾何配置で収集した。機器は、グラファイト／Ｋａｐｔｏｎウィンドウを備えたＡｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＣＨＣ ｐｌｕｓ＋ステージを備えており、ｐｒｏＵｍｉｄ ＭＨＧ３２ Ｍｏｄｕｌａｒ Ｈｕｍｉｄｉｔｙ ＧｅｎｅｒａｔｏｒまたはＥｄｗａｒｄｓ ＲＶ３ポンプを使用した低真空ポンプシステムと組み合わせた空冷を装備している。１０ｍｍ固定入射ビームマスク、Ｎｉフィルター、０．０４ｒａｄ Ｓｏｌｌｅｒスリットを備えたプログラム可能な発散スリット（自動モード）を入射ビームについて使用した。回折ビーム上に配置されたＰＩＸｃｅｌ３Ｄ検出器は、プログラム可能な散乱防止スリット（自動モード）および０．０４ ｒａｄのＳｏｌｌｅｒ スリットを備えていた。
ＸＲＰＤ回折図は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計で、ＣｕＫα照射（４５ｋＶ、４０ｍＡ）を使用して反射幾何配置で収集した。機器は、グラファイト／Ｋａｐｔｏｎウィンドウを備えたＡｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＣＨＣ ｐｌｕｓ＋ステージを備えており、ｐｒｏＵｍｉｄ ＭＨＧ３２ Ｍｏｄｕｌａｒ Ｈｕｍｉｄｉｔｙ ＧｅｎｅｒａｔｏｒまたはＥｄｗａｒｄｓ ＲＶ３ポンプを使用した低真空ポンプシステムと組み合わせた空冷を装備している。１０ｍｍ固定入射ビームマスク、Ｎｉフィルター、０．０４ｒａｄ Ｓｏｌｌｅｒスリットを備えたプログラム可能な発散スリット（自動モード）を入射ビームについて使用した。回折ビーム上に配置されたＰＩＸｃｅｌ３Ｄ検出器は、プログラム可能な散乱防止スリット（自動モード）および０．０４ ｒａｄのＳｏｌｌｅｒ スリットを備えていた。
【0110】
データ収集に使用されたソフトウェアはＸ’Ｐｅｒｔ Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒであり、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡまたはＨｉｇｈｓｃｏｒｅ Ｐｌｕｓを使用してデータを分析および提示した。
【0111】
可変温度（ＶＴ－ＸＲＰＤ）実験では、試料を調製し、シリコンウエハーインサートを備えたＡｎｔｏｎ Ｐａａｒクロームメッキ試料ホルダーで分析した。１０℃／分の加熱／冷却速度を２分間の等温保持で使用した後、測定を開始した。測定パラメーターは、標準的なスクリーニングデータ収集法（上記で詳述）によるものである。以下の温度：２５℃、１５０℃、および２５℃で測定を行った。
【0112】
低真空実験では、試料を調製し、３×１０３Ｐａの真空を適用してシリコンウエハーインサートを備えたＡｎｔｏｎ Ｐａａｒクロームメッキ試料ホルダーで分析した。１０℃／分の加熱／冷却速度を使用し、試料を４０℃に加熱した。測定を１時間に１回、６３時間行った。測定パラメーターは、標準的なスクリーニングデータ収集法（上記で詳述）によるものである。
【0113】
１．２ 核磁気共鳴
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、オートサンプラーを備え、かつ、ＤＲＸ４００コンソールによって制御される、Ｂｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚ装置で収集した。特段明記しない限り、試料をＤＭＳＯ－ｄ６溶媒中で調製した。Ｔｏｐｓｐｉｎソフトウェア内のＩＣＯＮ－ＮＭＲ構成を使用し、標準的なＢｒｕｋｅｒロード実験（１Ｈ、１３Ｃ｛１Ｈ｝、ＤＥＰＴ１３５）を使用して、自動実験値を取得した。ＡＣＤ Ｓｐｅｃｔｒｕｓプロセッサーを使用して、オフライン分析を行った。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、オートサンプラーを備え、かつ、ＤＲＸ４００コンソールによって制御される、Ｂｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚ装置で収集した。特段明記しない限り、試料をＤＭＳＯ－ｄ６溶媒中で調製した。Ｔｏｐｓｐｉｎソフトウェア内のＩＣＯＮ－ＮＭＲ構成を使用し、標準的なＢｒｕｋｅｒロード実験（１Ｈ、１３Ｃ｛１Ｈ｝、ＤＥＰＴ１３５）を使用して、自動実験値を取得した。ＡＣＤ Ｓｐｅｃｔｒｕｓプロセッサーを使用して、オフライン分析を行った。
【0114】
１．３ 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００
ＤＳＣデータは、５０ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００で収集した。典型的には、ピンホール付きアルミニウムパン内の０．５～３ｍｇの各試料を２５℃～３００℃まで１０℃／分で加熱した。５０ｍｌ／分の乾燥窒素のパージを試料全体にわたって維持した。
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００
ＤＳＣデータは、５０ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００で収集した。典型的には、ピンホール付きアルミニウムパン内の０．５～３ｍｇの各試料を２５℃～３００℃まで１０℃／分で加熱した。５０ｍｌ／分の乾燥窒素のパージを試料全体にわたって維持した。
【0115】
機器制御ソフトウェアはＡｄｖａｎｔａｇｅ ｆｏｒ Ｑ ＳｅｒｉｅｓおよびＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅであり、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＡｎａｌｙｓｉｓまたはＴＲＩＯＳを使用してデータを分析した。
【0116】
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ
ＤＳＣデータは、５０ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣで収集した。典型的には、ピンホール付きアルミニウムパン内の０．５～３ｍｇの各試料を２５℃～３００℃まで１０℃／分で加熱した。５０ｍｌ／分の乾燥窒素のパージを試料全体にわたって維持した。
ＤＳＣデータは、５０ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣで収集した。典型的には、ピンホール付きアルミニウムパン内の０．５～３ｍｇの各試料を２５℃～３００℃まで１０℃／分で加熱した。５０ｍｌ／分の乾燥窒素のパージを試料全体にわたって維持した。
【0117】
機器制御ソフトウェアはＴＲＩＯＳであり、ＴＲＩＯＳまたはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓを使用してデータを分析した。
【0118】
１．４ 熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００
ＴＧＡデータは、１６ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００ ＴＧＡで収集した。典型的には、５～１０ｍｇの各試料を事前に秤量したアルミニウムＤＳＣパンに充填し、周囲温度～３５０℃まで１０℃／分で加熱した。６０ｍｌ／分の窒素パージを試料全体にわたって維持した。
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００
ＴＧＡデータは、１６ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００ ＴＧＡで収集した。典型的には、５～１０ｍｇの各試料を事前に秤量したアルミニウムＤＳＣパンに充填し、周囲温度～３５０℃まで１０℃／分で加熱した。６０ｍｌ／分の窒素パージを試料全体にわたって維持した。
【0119】
機器制御ソフトウェアはＡｄｖａｎｔａｇｅ ｆｏｒ Ｑ ＳｅｒｉｅｓおよびＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅであり、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＡｎａｌｙｓｉｓまたはＴＲＩＯＳを使用してデータを分析した。
【0120】
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ
ＴＧＡデータは、２５ポジションのオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡで収集した。典型的には、５～１０ｍｇの各試料を事前に秤量したアルミニウムＤＳＣパンに充填し、周囲温度から３５０℃まで１０℃／分で加熱した。２５ｍｌ／分の窒素パージを試料全体にわたって維持した。
ＴＧＡデータは、２５ポジションのオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡで収集した。典型的には、５～１０ｍｇの各試料を事前に秤量したアルミニウムＤＳＣパンに充填し、周囲温度から３５０℃まで１０℃／分で加熱した。２５ｍｌ／分の窒素パージを試料全体にわたって維持した。
【0121】
機器制御ソフトウェアはＴＲＩＯＳであり、ＴＲＩＯＳまたはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓを使用してデータを分析した。
【0122】
１．５ 偏光顕微鏡
Ｌｅｉｃａ ＬＭ／ＤＭ偏光顕微鏡
画像取得用のデジタルビデオカメラを備えたＬｅｉｃａ ＬＭ／ＤＭ偏光顕微鏡で、試料を分析した。イマージョンオイルを使用してまたは使用せずに、少量の各試料をスライドガラス上に置き、スライドガラスで覆った。適切な倍率およびλ偽色フィルターと組み合わせた部分偏光を使用して、試料を見た。ＳｔｕｄｉｏＣａｐｔｕｒｅまたはＩｍａｇｅ ＰｒｏＰｌｕｓソフトウェアを使用して、画像を取得した。
Ｌｅｉｃａ ＬＭ／ＤＭ偏光顕微鏡
画像取得用のデジタルビデオカメラを備えたＬｅｉｃａ ＬＭ／ＤＭ偏光顕微鏡で、試料を分析した。イマージョンオイルを使用してまたは使用せずに、少量の各試料をスライドガラス上に置き、スライドガラスで覆った。適切な倍率およびλ偽色フィルターと組み合わせた部分偏光を使用して、試料を見た。ＳｔｕｄｉｏＣａｐｔｕｒｅまたはＩｍａｇｅ ＰｒｏＰｌｕｓソフトウェアを使用して、画像を取得した。
【0123】
Ｎｉｋｏｎ ＬＭ／ＤＭ偏光顕微鏡
ＤＳカメラ制御ユニットＤＳ－Ｌ２に接続された画像取得用のデジタルビデオカメラを備えたＮｉｋｏｎ ＳＭＺ１５００偏光顕微鏡で、試料を研究した。適切な倍率およびλ偽色フィルターと組み合わせた部分偏光を使用して、試料を見た
ＤＳカメラ制御ユニットＤＳ－Ｌ２に接続された画像取得用のデジタルビデオカメラを備えたＮｉｋｏｎ ＳＭＺ１５００偏光顕微鏡で、試料を研究した。適切な倍率およびλ偽色フィルターと組み合わせた部分偏光を使用して、試料を見た
【0124】
１．６ 重量分析蒸気吸着（ＧＶＳ）
ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌソフトウェアによって制御されるＳＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ水分吸着分析装置を使用して、吸着等温線を取得した。機器の制御により、試料温度を２５℃に維持した。２００ｍｌ／分の総流量で乾燥および湿潤窒素の流れを混合することにより、湿度を制御した。試料の近くに位置する校正されたＲｏｔｒｏｎｉｃプローブ（ダイナミックレンジ１．０～１００％ＲＨ）により、相対湿度を測定した。ＲＨ％の関数としての試料の重量変化（質量緩和）を、微量天秤（精度±０．００５ｍｇ）によって常にモニタリングした。
ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌソフトウェアによって制御されるＳＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ水分吸着分析装置を使用して、吸着等温線を取得した。機器の制御により、試料温度を２５℃に維持した。２００ｍｌ／分の総流量で乾燥および湿潤窒素の流れを混合することにより、湿度を制御した。試料の近くに位置する校正されたＲｏｔｒｏｎｉｃプローブ（ダイナミックレンジ１．０～１００％ＲＨ）により、相対湿度を測定した。ＲＨ％の関数としての試料の重量変化（質量緩和）を、微量天秤（精度±０．００５ｍｇ）によって常にモニタリングした。
【0125】
典型的には、５～３０ｍｇの試料を、周囲条件下で秤量したメッシュステンレス鋼バスケットに入れた。４０％ＲＨおよび２５℃（典型的な室内条件）で、試料を充填し、非充填にした。吸湿等温線は、以下に概説するように行った（１完全サイクル当たり２回のスキャン）。標準等温線は、０～９０％ＲＨの範囲で１０％ＲＨ間隔で２５℃で行った。典型的には、２つのサイクル（４スキャン）を行った。ＤＶＳ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｕｉｔｅを使用し、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ内でデータ分析を行った。
【表1】
【0126】
１．７ ＨＰＬＣによる化学的純度の決定
ダイオードアレイ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００シリーズシステムで、ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアを使用して、純度分析を行った。完全な方法の詳細を以下に示す。
ダイオードアレイ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００シリーズシステムで、ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアを使用して、純度分析を行った。完全な方法の詳細を以下に示す。
【表2】
【0127】
１．８ カールフィッシャー滴定（ＫＦ）による水分決定
各試料の水分含有量は、Ｍｅｔｒｏｈｍ８７４ Ｏｖｅｎ Ｓａｍｐｌｅ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒで、１５０℃で、８５１ Ｔｉｔｒａｎｏ Ｃｏｕｌｏｍｅｔｅｒを用い、Ｈｙｄｒａｎａｌ Ｃｏｕｌｏｍａｔ ＡＧオーブン試薬および窒素パージを使用して測定した。秤量した固体試料を密封した試料バイアルに入れた。１滴定当たり約１０ｍｇの試料を使用し、２回の測定を行った。特段明記しない限り、これらの結果の平均が示されている。Ｔｉａｍｏソフトウェアを使用して、データの収集および分析を行った。
各試料の水分含有量は、Ｍｅｔｒｏｈｍ８７４ Ｏｖｅｎ Ｓａｍｐｌｅ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒで、１５０℃で、８５１ Ｔｉｔｒａｎｏ Ｃｏｕｌｏｍｅｔｅｒを用い、Ｈｙｄｒａｎａｌ Ｃｏｕｌｏｍａｔ ＡＧオーブン試薬および窒素パージを使用して測定した。秤量した固体試料を密封した試料バイアルに入れた。１滴定当たり約１０ｍｇの試料を使用し、２回の測定を行った。特段明記しない限り、これらの結果の平均が示されている。Ｔｉａｍｏソフトウェアを使用して、データの収集および分析を行った。
【0128】
１．９ イオンクロマトグラフィー（ＩＣ）
データは、ＩＣ ＭａｇｉｃＮｅｔソフトウェアを使用して、８５８Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌオートサンプラーおよび８００Ｄｏｓｉｎｏ投与単位モニターを備えたＭｅｔｒｏｈｍ ９３０ Ｃｏｍｐａｃｔ ＩＣ Ｆｌｅｘで収集した。正確に秤量した試料を、好適な溶媒中のストック溶液として調製した。分析されるイオンの既知濃度の標準溶液と比較することによって定量を達成した。分析は重複して行われ、特段明記していない限り、値の平均が示される。
データは、ＩＣ ＭａｇｉｃＮｅｔソフトウェアを使用して、８５８Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌオートサンプラーおよび８００Ｄｏｓｉｎｏ投与単位モニターを備えたＭｅｔｒｏｈｍ ９３０ Ｃｏｍｐａｃｔ ＩＣ Ｆｌｅｘで収集した。正確に秤量した試料を、好適な溶媒中のストック溶液として調製した。分析されるイオンの既知濃度の標準溶液と比較することによって定量を達成した。分析は重複して行われ、特段明記していない限り、値の平均が示される。
【表3】
【表4】
【0129】
１．１０ 単結晶Ｘ線回折（ＳＣＸＲＤ）
Ｒｉｇａｋｕ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｕｐｅｒｎｏｖａ Ｄｕａｌ Ｓｏｕｒｃｅ、Ｃｕ ａｔ Ｚｅｒｏ、Ｏｘｆｏｒｄ Ｃｒｙｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｏｂｒａ冷却装置を備えたＡｔｌａｓ ＣＣＤ回折計で、データを収集した。実験表に記載されるＣｕＫαまたはＭｏＫα放射線を使用して、データを収集した。Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ ＳＨＥＬＸＴＬ ｓｕｉｔｅまたはＯＬＥＸ２結晶学ソフトウェアを使用して、構造を解像および精密化した。特段明記していない限り、炭素に結合した水素原子は、幾何学的に配置され、ライディング（ｒｉｄｉｎｇ）等方性変位パラメーターを使用して精密化することができる。ヘテロ原子に結合した水素原子は、差分フーリエ合成に配置され、等方性変位パラメーターを使用して自由に精密化することができた。結晶構造の参照回折図をＭｅｒｃｕｒｙ（１）を使用して生成した。
Ｒｉｇａｋｕ Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｕｐｅｒｎｏｖａ Ｄｕａｌ Ｓｏｕｒｃｅ、Ｃｕ ａｔ Ｚｅｒｏ、Ｏｘｆｏｒｄ Ｃｒｙｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｏｂｒａ冷却装置を備えたＡｔｌａｓ ＣＣＤ回折計で、データを収集した。実験表に記載されるＣｕＫαまたはＭｏＫα放射線を使用して、データを収集した。Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ ＳＨＥＬＸＴＬ ｓｕｉｔｅまたはＯＬＥＸ２結晶学ソフトウェアを使用して、構造を解像および精密化した。特段明記していない限り、炭素に結合した水素原子は、幾何学的に配置され、ライディング（ｒｉｄｉｎｇ）等方性変位パラメーターを使用して精密化することができる。ヘテロ原子に結合した水素原子は、差分フーリエ合成に配置され、等方性変位パラメーターを使用して自由に精密化することができた。結晶構造の参照回折図をＭｅｒｃｕｒｙ（１）を使用して生成した。
【0130】
１．１１ Ｃｒｙｓｔａｌ１６
Ｃｒｙｓｔａｌ１６結晶化システム（Ｔｅｃｈｎｏｂｉｓ、ＮＬ）を使用して、温度の関数として材料の溶解度および準安定領域を決定した。既知量の固体を既知量の冷却溶媒（０．５～１．５ｍｌ）に添加し、磁気バーを使用して３５０ｒｐｍで攪拌することにより、異なる全濃度のＡＰＩのスラリーを調製した。０．５℃／分で２０℃～９０℃までの加熱および冷却サイクルにより、飽和温度を測定した。
Ｃｒｙｓｔａｌ１６結晶化システム（Ｔｅｃｈｎｏｂｉｓ、ＮＬ）を使用して、温度の関数として材料の溶解度および準安定領域を決定した。既知量の固体を既知量の冷却溶媒（０．５～１．５ｍｌ）に添加し、磁気バーを使用して３５０ｒｐｍで攪拌することにより、異なる全濃度のＡＰＩのスラリーを調製した。０．５℃／分で２０℃～９０℃までの加熱および冷却サイクルにより、飽和温度を測定した。
【0131】
温度を上げると、固体は完全に溶解し、懸濁液は透明な溶液になり、光透過は最大値に達した。この温度を、飽和温度と一致すると想定される透明点として割り当てた。次いで、溶液を０．５℃／分の速度で冷却することにより、粒子が最初に形成された温度を光透過の低下によって検出した。これを曇り点として割り当てた。この点をファントホッフの式によって適合させ、曇り点と透明的との差がシステムの準安定領域幅（ＭＳＺＷ）であると定義した。機器制御ソフトウェアはＣｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓであり、Ｃｒｙｓｔａｌ ＣｌｅａｒおよびＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを使用してデータを分析した。
【0132】
実施例１Ｂ．追加の機器の方法
以下の機器の方法を実施例１８～２０に記載された実験に使用した。
以下の機器の方法を実施例１８～２０に記載された実験に使用した。
【表5】
【表6】
【表7】
【表8】
【表9】
【表10】
【表11】
【表12】
【0133】
実施例２：化合物１の合成
実施例２に記載する反応は、ガラスまたはガラスライニング鋼装置で行った。生成物を単離し、攪拌フィルター／乾燥機（Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ）で乾燥させた。さらに、任意の固定プレートフィルター（例えば、ＮｕｔｓｃｈｅまたはＡｕｒｏｒａ）または遠心分離機で分離することができ、トレイドライヤーで乾燥させることができた。
実施例２に記載する反応は、ガラスまたはガラスライニング鋼装置で行った。生成物を単離し、攪拌フィルター／乾燥機（Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ）で乾燥させた。さらに、任意の固定プレートフィルター（例えば、ＮｕｔｓｃｈｅまたはＡｕｒｏｒａ）または遠心分離機で分離することができ、トレイドライヤーで乾燥させることができた。
【0134】
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（（４－クロロベンジル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロオキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート
アセトニトリル（１５．６ｋｇ）、続いてｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ヒドロキシフェニル）－６，７－ジヒドロオキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（１．０ｋｇ、限界試薬；米国特許第８，７９６，２６２号の第４４欄を参照のこと）、ｐ－クロロベンジルブロミド（７４０ｇ、１．１４当量）、および粉末化炭酸カリウム（８８０ｇ、１．０６ｍｏｌ当量）を不活性化容器に充填した。混合物を５０±５℃に加熱し、ＨＰＬＣによって判断した際に出発物質が消費されるまでその温度で攪拌した。混合物を２５±５℃に冷却し、この温度時に水（ＵＳＰ精製、４０ｋｇ）を添加した。１時間攪拌した後、生成物を濾過し、水（ＵＳＰ精製、４ｋｇ）で洗浄した。
アセトニトリル（１５．６ｋｇ）、続いてｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ヒドロキシフェニル）－６，７－ジヒドロオキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（１．０ｋｇ、限界試薬；米国特許第８，７９６，２６２号の第４４欄を参照のこと）、ｐ－クロロベンジルブロミド（７４０ｇ、１．１４当量）、および粉末化炭酸カリウム（８８０ｇ、１．０６ｍｏｌ当量）を不活性化容器に充填した。混合物を５０±５℃に加熱し、ＨＰＬＣによって判断した際に出発物質が消費されるまでその温度で攪拌した。混合物を２５±５℃に冷却し、この温度時に水（ＵＳＰ精製、４０ｋｇ）を添加した。１時間攪拌した後、生成物を濾過し、水（ＵＳＰ精製、４ｋｇ）で洗浄した。
【0135】
湿った生成物を水（ＵＳＰ精製、１５ｋｇ）中で周囲温度で少なくとも１時間再スラリー化し、濾過し、水（ＵＳＰ精製、５ｋｇ）で洗浄した。生成物を、ＫＦが１％以下になるまで、２６ｉｎ－Ｈｇ以上で５０±５℃で少なくとも２４時間乾燥した。生成物の収量は約１．１８ｋｇ（８５％）であった。
【0136】
ステップ２．２－（４－（（４－クロロベンジル）オキシ）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロオキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（（４－クロロベンジル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロオキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（１．０ｋｇ、限定試薬）、続いて塩化メチレン（１３．３ｋｇ）およびトリフルオロ酢酸（２．６４ｋｇ、約１０当量）を不活性化された容器に充填した。混合物を、２５±５℃で、ＨＰＬＣによって判断した際に出発物質が消費されるまで撹拌し、それは少なくとも１６時間であった。反応物を真空下で最小の撹拌可能体積（ＭＳＶ）まで濃縮し、その後、酢酸エチル（４ｋｇ）を添加した。蒸留をＭＳＶまで続け、再び酢酸エチル（４ｋｇ）を添加した。反応物を最後にもう一度ＭＳＶまで濃縮し、その後、酢酸エチル（７．２ｋｇ）を再び添加した。懸濁液が形成された。１５分間撹拌した後、水層のｐＨが７．０～８．５になるまで、水（ＵＳＰ精製、１０．４５ｋｇ）中の重炭酸ナトリウム（１．０３ｋｇ）を添加した。懸濁液をさらに１５分間撹拌し、その後、ｐＨが７．０～８．５であることを確認した。生成物を濾過し、水（ＵＳＰ精製、４．０ｋｇ）で洗浄した。
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（（４－クロロベンジル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロオキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（１．０ｋｇ、限定試薬）、続いて塩化メチレン（１３．３ｋｇ）およびトリフルオロ酢酸（２．６４ｋｇ、約１０当量）を不活性化された容器に充填した。混合物を、２５±５℃で、ＨＰＬＣによって判断した際に出発物質が消費されるまで撹拌し、それは少なくとも１６時間であった。反応物を真空下で最小の撹拌可能体積（ＭＳＶ）まで濃縮し、その後、酢酸エチル（４ｋｇ）を添加した。蒸留をＭＳＶまで続け、再び酢酸エチル（４ｋｇ）を添加した。反応物を最後にもう一度ＭＳＶまで濃縮し、その後、酢酸エチル（７．２ｋｇ）を再び添加した。懸濁液が形成された。１５分間撹拌した後、水層のｐＨが７．０～８．５になるまで、水（ＵＳＰ精製、１０．４５ｋｇ）中の重炭酸ナトリウム（１．０３ｋｇ）を添加した。懸濁液をさらに１５分間撹拌し、その後、ｐＨが７．０～８．５であることを確認した。生成物を濾過し、水（ＵＳＰ精製、４．０ｋｇ）で洗浄した。
【0137】
湿った生成物を水（ＵＳＰ精製、１０ｋｇ）中で周囲温度で少なくとも１時間再スラリー化し、濾過し、水（ＵＳＰ精製、１０ｋｇ）で洗浄した。生成物を、ＫＦが１％以下になるまで、２６ｉｎ－Ｈｇ以上で５０±５℃で少なくとも２４時間乾燥した。収量は約０．６９６ｋｇ（９０％）であった。
【0138】
ステップ３．（１ｓ，３ｓ）－３－（２－（４－（（４－クロロベンジル）オキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロオキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）シクロブタン－１－カルボン酸
２－（４－（（４－クロロベンジル）オキシ）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロオキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン（１．０ｋｇ、限定試薬）、続いてメタノール（１２．７ｋｇ）および３－オキソ－シクロブタン－１－カルボン酸（０．４１３ｋｇ、１．２４当量）を不活性化容器に添加した。得られた混合物を２５±５℃で最低２時間撹拌した。次いで、メタノール（２．５０ｋｇ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３９９ｋｇ、２．１７ｍｏｌ当量）の溶液を、温度を３５℃未満に維持する速度で添加した。添加容器をメタノール（０．７４ｋｇ）でリンスし、リンスを反応物に添加した。ＨＰＬＣによって判断した際に、ＩＰＴが出発物質およびイミンの濃度の合計が消費されたことを示すまで、加熱（２０～３５℃）せずに撹拌を続けた。沈殿した生成物を濾過し、メタノール（４．７５ｋｇ）および水（ＵＳＰ精製、６．０３ｋｇ）で洗浄した。生成物を、ＫＦが１％以下になるまで、２６ｉｎ－Ｈｇ以上で５０±５℃で少なくとも２４時間乾燥した。粗生成物の収量は約１．０９ｋｇ（８５％）であった。
２－（４－（（４－クロロベンジル）オキシ）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロオキサゾロ［４，５－ｃ］ピリジン（１．０ｋｇ、限定試薬）、続いてメタノール（１２．７ｋｇ）および３－オキソ－シクロブタン－１－カルボン酸（０．４１３ｋｇ、１．２４当量）を不活性化容器に添加した。得られた混合物を２５±５℃で最低２時間撹拌した。次いで、メタノール（２．５０ｋｇ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３９９ｋｇ、２．１７ｍｏｌ当量）の溶液を、温度を３５℃未満に維持する速度で添加した。添加容器をメタノール（０．７４ｋｇ）でリンスし、リンスを反応物に添加した。ＨＰＬＣによって判断した際に、ＩＰＴが出発物質およびイミンの濃度の合計が消費されたことを示すまで、加熱（２０～３５℃）せずに撹拌を続けた。沈殿した生成物を濾過し、メタノール（４．７５ｋｇ）および水（ＵＳＰ精製、６．０３ｋｇ）で洗浄した。生成物を、ＫＦが１％以下になるまで、２６ｉｎ－Ｈｇ以上で５０±５℃で少なくとも２４時間乾燥した。粗生成物の収量は約１．０９ｋｇ（８５％）であった。
【0139】
ステップ４．ＤＭＳＯからの再結晶
ステップ３の粗生成物（１．０ｋｇ）、続いてＤＭＳＯ（２６．８ｋｇ）を不活性化容器に充填した。混合物を７０±５℃に加熱し、その時点で溶液が得られた。混合物を可能な限り２０℃近くに冷却した。結晶化した生成物を濾過し、メタノールの３つの部分（各３．２ｋｇ）で洗浄した。生成物を５０±５℃、２６ｉｎ－Ｈｇ以上で乾燥させた。
ステップ３の粗生成物（１．０ｋｇ）、続いてＤＭＳＯ（２６．８ｋｇ）を不活性化容器に充填した。混合物を７０±５℃に加熱し、その時点で溶液が得られた。混合物を可能な限り２０℃近くに冷却した。結晶化した生成物を濾過し、メタノールの３つの部分（各３．２ｋｇ）で洗浄した。生成物を５０±５℃、２６ｉｎ－Ｈｇ以上で乾燥させた。
【0140】
ステップ５．酢酸／水からの再結晶
ステップ４の生成物（１．０ｋｇ）、続いて酢酸（６．２９ｋｇ）を不活性化した容器に充填した。混合物を７０～７５℃に加熱し、その時点で溶液が得られた。溶液を０．２ミクロンのカートリッジフィルターを通して濾過し、必要に応じて、濾液の温度を７０～７５℃に再調整した。水（ＵＳＰ精製、０．８５ｋｇ）、続いて２重量％の化合物１シードを添加した。混合物を７０～７５℃で約３０分間撹拌した。次いで、温度を７０～７５℃に維持しながら、追加の水（ＵＳＰ精製、０．８５ｋｇ）を約２時間にわたって添加した。次いで、バッチを約０．６℃／分で２０±３℃に冷却し、そこで少なくとも１２時間撹拌した。生成物を濾過し、水（ＵＳＰ精製、２．０ｋｇ）で洗浄し、残存酢酸のレベルが５０００ｐｐｍ未満になるまで、窒素パージを使用して３５±５℃で乾燥させた。次いで、固体生成物を再平衡化して、実施例１３で特徴付けされた一水和物の化合物１の形態Ｂを形成した。
ステップ４の生成物（１．０ｋｇ）、続いて酢酸（６．２９ｋｇ）を不活性化した容器に充填した。混合物を７０～７５℃に加熱し、その時点で溶液が得られた。溶液を０．２ミクロンのカートリッジフィルターを通して濾過し、必要に応じて、濾液の温度を７０～７５℃に再調整した。水（ＵＳＰ精製、０．８５ｋｇ）、続いて２重量％の化合物１シードを添加した。混合物を７０～７５℃で約３０分間撹拌した。次いで、温度を７０～７５℃に維持しながら、追加の水（ＵＳＰ精製、０．８５ｋｇ）を約２時間にわたって添加した。次いで、バッチを約０．６℃／分で２０±３℃に冷却し、そこで少なくとも１２時間撹拌した。生成物を濾過し、水（ＵＳＰ精製、２．０ｋｇ）で洗浄し、残存酢酸のレベルが５０００ｐｐｍ未満になるまで、窒素パージを使用して３５±５℃で乾燥させた。次いで、固体生成物を再平衡化して、実施例１３で特徴付けされた一水和物の化合物１の形態Ｂを形成した。
【0141】
あるいは、ステップ３の粗生成物を酢酸／水からの再結晶化に直接使用して、化合物１の形態Ｂを提供することができる。
【0142】
実施例３：多形の初期調製および分析
化合物１（１００ｍｇ）を４ｍｌバイアルに分注した。これらにＤＭＳＯ（２５体積）を添加し、５００ｒｐｍで磁気攪拌しながら懸濁液を８０℃に加熱し、透明な溶液を得た。１つの試料にＨ２Ｏ（１０体積）を添加し（試料０１）、白色沈殿物の形成が観察された。第２の試料には、貧溶媒は添加しなかった（試料０２）。試料を０．１℃／分で２５℃に冷却し、次いで２５℃で８時間等温に保持した。固体を濾過により単離し、陽圧下で乾燥させた後、４０℃の真空オーブン中で一晩乾燥させた。
化合物１（１００ｍｇ）を４ｍｌバイアルに分注した。これらにＤＭＳＯ（２５体積）を添加し、５００ｒｐｍで磁気攪拌しながら懸濁液を８０℃に加熱し、透明な溶液を得た。１つの試料にＨ２Ｏ（１０体積）を添加し（試料０１）、白色沈殿物の形成が観察された。第２の試料には、貧溶媒は添加しなかった（試料０２）。試料を０．１℃／分で２５℃に冷却し、次いで２５℃で８時間等温に保持した。固体を濾過により単離し、陽圧下で乾燥させた後、４０℃の真空オーブン中で一晩乾燥させた。
【0143】
別に、化合物１（１００ｍｇ）を４ｍｌバイアルに分注した。これらに酢酸（１０体積）を添加し、５００ｒｐｍで磁気攪拌しながら懸濁液を８０℃に加熱し、透明な懸濁液を得た。１つの試料にＨ２Ｏ（１０体積）を添加し（試料０３）、白色沈殿物の形成が観察された。試料を０．１℃／分で２５℃に冷却し、次いで２５℃で８時間等温に保持した。第２の試料（試料０４）は透明であることが観察された。これに、濁りが観察されるまでアセトニトリル（３０体積）を滴下し、その後、この試料をさらに１時間撹拌した後、遠心分離で単離した。試料０３を濾過により単離し、吸引下で乾燥した。両方の試料を４０℃の真空オーブン中で一晩乾燥させた。
【0144】
明確にするために、各試料が享受した異なる実験パラメーターを表１に詳述する。
【表13】
【0145】
各実験では、白色固体が成功裏に単離され、固体の分析を表２に詳述する。形態Ａが成功裏に単離された実験はなく、代わりに、ＤＭＳＯを溶媒として使用した実験（試料０１および試料０２）では、形態Ｃが観察された。形態Ｃは化合物１と一致する１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを有し、２７５℃で熱分解を開始する前のＴＧＡサーモグラムでは質量損失はなかった。材料のＤＳＣ分析は、２４２．４℃で開始した小さな発熱が進行して、２５２．８℃でシャープな吸熱があったことを示した。
【0146】
酢酸を溶媒として使用した各実験では、形態Ｂに対応するＸＲＰＤパターンを有する材料を単離した。材料の１Ｈ－ＮＭＲ分析は、供給された材料の構造と一致し、０．０４モル当量の酢酸に対応する追加のピークがあった。材料のＴＧＡサーモグラムは、４０～１４０℃で３．５％の質量損失を示し、０．８８モル当量の水と一致した。対応するＤＳＣサーモグラムには、２４４．８℃で開始するシャープな吸熱の前に、４０～１４０℃の広い吸熱が含んでいた。
【表14】
【0147】
纏めると、これらのデータは、形態Ｂの調製および形態Ｃの単離が成功したことを示している。重ねると、形態Ｃおよび形態Ｂの材料のＸＲＰＤパターンは、実施例２から得られた固体生成物のＸＲＰＤと一致する。
【0148】
実施例４．化合物１の溶解度
化合物１の溶解度を調べた。そのために、Ｃｒｙｓｔａｌ１６を使用して準安定領域幅曲線を得た。化合物の溶解度が非常に高いため、ニートの酢酸を使用した実験は行わなかった。
化合物１の溶解度を調べた。そのために、Ｃｒｙｓｔａｌ１６を使用して準安定領域幅曲線を得た。化合物の溶解度が非常に高いため、ニートの酢酸を使用した実験は行わなかった。
【0149】
ＤＭＡＣおよびＤＭＳＯ（１ｍｌ）中の化合物１（様々な質量）の溶解度をＣｒｙｓｔａｌ１６で分析した（ＤＭＳＯの場合は２５～９０℃、およびＤＭＡＣの場合は０～９０℃）。すべての試料について、０．５℃／分の加熱／冷却速度および３００ｒｐｍの攪拌速度を使用した。得られた濁度／温度プロットを分析して、溶解度曲線を得て、準安定領域幅を決定した。任意の沈殿した固体を濾過により単離し、ＸＲＰＤにより分析した。
【0150】
ＤＭＳＯ中の化合物１の溶解度は、温度の上昇とともに増加した。材料の沈殿が冷却時に観察され、準安定領域幅は約３０℃となった。単離された材料のＸＲＰＤ回折分析は、すべての場合で形態Ｃに対応することを示した。
【0151】
ＤＭＡＣ中の化合物１の溶解度は、温度の上昇とともに増加する。冷却時に材料の沈殿が観察され、準安定領域幅は約３０℃になった。単離された材料のＸＲＰＤ回折分析は、１つの例を除いてすべての場合に単離された材料が形態Ｃであることを示した。残りの場合では、単離された材料をまだ湿っている間に分析し、形態Ｄに対応するＸＲＰＤパターンを有することが示された。乾燥すると、形態Ｄの材料は形態Ｃに変換された。したがって、形態Ｄは、準安定ＤＭＡＣ溶媒和物として割り当てられ、これは乾燥すると形態Ｃに容易に脱溶媒和した。
【0152】
実施例５．形態Ｂおよび形態Ｃの相対的な熱力学的安定性
形態Ｂおよび形態Ｃの相対的な安定性の決定を行い、どちらの材料がプロセス関連溶媒中でより熱力学的に安定しているかを同定した。ＤＭＡＣを溶媒として使用した実験では溶媒和物と疑われるものが単離されたため、ＤＭＳＯおよび酢酸のみが好適なプロセス溶媒であると決定された。したがって、これらの溶媒および関連する貧溶媒の組み合わせを、競合スラリー実験のために選択した。実施例２から得られた化合物１は形態ＢおよびＣからなることが示されたので、この材料を出発材料として使用した。
形態Ｂおよび形態Ｃの相対的な安定性の決定を行い、どちらの材料がプロセス関連溶媒中でより熱力学的に安定しているかを同定した。ＤＭＡＣを溶媒として使用した実験では溶媒和物と疑われるものが単離されたため、ＤＭＳＯおよび酢酸のみが好適なプロセス溶媒であると決定された。したがって、これらの溶媒および関連する貧溶媒の組み合わせを、競合スラリー実験のために選択した。実施例２から得られた化合物１は形態ＢおよびＣからなることが示されたので、この材料を出発材料として使用した。
【0153】
化合物１（実施例２のもの）をＨＰＬＣバイアルに分配した。その後、これらに１ｍｌの選択された溶媒を添加し、懸濁液を得た。材料を攪拌しながら９０℃、５０℃、または２５℃で５００ｒｐｍで７２時間スラリー化した。その後、遠心分離によって材料を単離し、ＸＲＰＤによって分析した。
【0154】
競合スラリーの結果を表３に示す。すべての場合で、材料は、実験全体を通してスラリーとして残存した。単離された材料のＸＲＰＤ分析は、酢酸が溶媒混合物の成分である６つの実験すべてにおいて、７２時間のスラリー化後に形態Ｂが唯一の検出可能な多形であることを示した。この結果は、それぞれの酢酸混合物および調べた温度において、形態Ｂが形態Ｃよりも熱力学的に安定していることを示している。
【0155】
残りの実験では、ＤＭＳＯを高温で溶媒として使用した実験を除いて、７２時間のスラリー化後に形態Ｂが唯一の検出可能な多形であることが見出された。化合物１をＤＭＳＯ中で９０℃で７２時間スラリー化した実験から単離された材料は、結晶性の低い形態Ａと一致するＸＲＰＤパターンを示した。これは、形態ＡがＤＭＳＯ中で９０℃で最も熱力学的に安定な多形であることを示す。化合物１をＤＭＳＯ中で５０℃で７２時間スラリー化した実験から単離された材料は、ＸＲＰＤによって結晶性が低いことが示され、形態の割り当てができなかった。
【0156】
纏めると、これらの結果は、評価された実験条件の大部分で、形態Ｂが形態Ｃよりも熱力学的に安定であり、形態ＡがＤＭＳＯ中で９０℃で最も熱力学的に安定な多形であることを示している。
【表15】
【0157】
実施例６．形態Ｂの固体特性評価
化合物１（１ｇ）を２０ｍｌバイアルに分注した。これに酢酸（６体積、６ｍｌ）を添加し、５００ｒｐｍで磁気攪拌しながら懸濁液を５５℃に加熱して、透明な淡黄色の溶液を得た。Ｈ２Ｏ（１体積、１ｍｌ）を添加し、白色沈殿物の形成が観察された。さらに９体積のＨ２Ｏ（９ｍｌ）を１ｍｌのアリコートで添加した。試料を０．３℃／分で２５℃に冷却し、次いで２５℃で１時間等温に保持した。白色の沈殿物を濾過により単離し、吸引下で３０分間乾燥させ、次いで真空オーブン中で４０℃で一晩乾燥させた。
化合物１（１ｇ）を２０ｍｌバイアルに分注した。これに酢酸（６体積、６ｍｌ）を添加し、５００ｒｐｍで磁気攪拌しながら懸濁液を５５℃に加熱して、透明な淡黄色の溶液を得た。Ｈ２Ｏ（１体積、１ｍｌ）を添加し、白色沈殿物の形成が観察された。さらに９体積のＨ２Ｏ（９ｍｌ）を１ｍｌのアリコートで添加した。試料を０．３℃／分で２５℃に冷却し、次いで２５℃で１時間等温に保持した。白色の沈殿物を濾過により単離し、吸引下で３０分間乾燥させ、次いで真空オーブン中で４０℃で一晩乾燥させた。
【0158】
溶媒として酢酸を使用し、貧溶媒として水を使用して、形態Ｂを貧溶媒の結晶化から成功裏に単離した。形態Ｂの固体特性評価の結果を表４に示す。単結晶Ｘ線回折実験（実施例１１を参照のこと）は、形態Ｂが一水和物であることを示している。このスケールで単離された材料のＸＲＰＤ分析は、該材料が１００ｍｇスケールで得られたものよりもピークが少ないことを示している（実施例３）。より低いスケールで観察される追加のピークは、乾燥中の形態Ｂの材料の脱水およびパターンＥへの部分的な変換に起因する。３．９％の質量損失が４０～１５０℃のＴＧＡサーモグラムで観察され、これは、０．９９当量の水に相当するため、調製された形態Ｂの材料のＴＧＡ分析はこの発見を裏付けている。この結果は、材料が３．９５質量％の水（１．０モル当量の水）であることを示すカールフィッシャー分析によってさらに裏付けられている。
【0159】
単離された形態Ｂの材料は、ＨＰＬＣ（９７．９％）によって比較的高純度であり、トランス異性体に対応するピークのない、供給された材料の分子構造と一致する１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを有していた。粒子の得られたＰＬＭ画像は、それらが制御されていない貧溶媒の結晶化に典型的なラス（ｌａｔｈ）およびより大きな凝集体の混合物であることを示す。０．１６モル当量の酢酸に対応するピークが１Ｈ－ＮＭＲスペクトルに存在する。材料のＴＧＡサーモグラムは、０．１４モル当量の酢酸に相当し得る、２１０～２６０℃で１．９％の第２の質量損失を示す。対応するＤＳＣサーモグラムから、この質量損失は材料の融解（２３７．７℃での吸熱）と一致することが明らかである。４０℃／７５％ＲＨおよび２５℃／９７％ＲＨの条件で１週間材料を保存したところ、ＸＲＰＤで測定した際に材料に変化はなかった。
【0160】
材料のＧＶＳ分析は、脱着サイクルで、０．５１モル当量の水に対応する２０～０％ＲＨで２．１％の質量損失を示す。この質量は、水和物の形成を示すヒステリシスの観察にもかかわらず、次の吸着サイクルで回復する。
【0161】
ＧＶＳ速度論的プロットの検査は、脱着中に材料が完全に平衡化されていないことを示し、脱水が不完全であることを示す。
【0162】
単結晶Ｘ線粉末回折データを用いると、このデータセットは、形態Ｂが一水和物である可能性が高く、これは２０％ＲＨ超の条件下で安定しており、水分が失われた後も容易に再水和することを示す。
【表16】
【0163】
実施例７．酢酸／水混合物中の形態Ｂの溶解度曲線の構築および準安定領域の同定
酢酸／水が、様々な酢酸／水混合物中の形態Ｂの形態Ｂ溶解度曲線の結晶化のための適用可能な溶媒系を表すかどうかを決定するために、ＤｙｎｏＣｈｅｍでの溶解度挙動の後続のモデリングを行った。
酢酸／水が、様々な酢酸／水混合物中の形態Ｂの形態Ｂ溶解度曲線の結晶化のための適用可能な溶媒系を表すかどうかを決定するために、ＤｙｎｏＣｈｅｍでの溶解度挙動の後続のモデリングを行った。
【0164】
酢酸／水（９：１、３：１、３：２、１：１の体積比、０．５ｍｌ）中の形態Ｂを、Ｃｒｙｓｔａｌ１６で、２５～９０℃で０．５℃／分の加熱／冷却速度および３５０ｒｐｍの攪拌速度で分析した。得られた濁度／温度プロットを分析して、溶解度曲線を得て、準安定領域幅を決定した。単離された固体をＸＲＰＤによって分析した。その後、溶解度曲線をＤｙｎｏＣｈｅｍ結晶化ツールボックスに入力して、溶媒組成および温度の関数として形態Ｂの溶解度をモデル化した。
【0165】
化合物１（１ｇ）を２０ｍｌバイアルに分注した。これに５体積の酢酸（５ｍｌ）を添加し、５００ｒｐｍで磁気攪拌しながら懸濁液を６０℃に加熱し、透明な溶液を得た。Ｈ２Ｏ（０．４８体積、０．４８ｍｌ）をシリンジポンプによって９０秒間滴下して添加し、溶液は透明なままであった。形態Ｂシード（２０ｍｇ）を添加し、持続することを観察した。溶液を３０分間撹拌した後、シリンジポンプによって４．３６体積（４．３６ｍｌ）の水を１時間にわたって滴下して添加した。得られた白色懸濁液を０．１℃／分で２５℃に冷却し、次いで等温で９時間保持した後、濾過により単離した。得られた白色の固体をＨ２Ｏ（２体積）で洗浄し、吸引下で３０分間乾燥させた。
【0166】
４つの異なる酢酸：Ｈ２Ｏ混合物（体積比９：１、３：１、３：２、および１：１）中の形態Ｂの溶解度曲線をＣｒｙｓｔａｌ１６を使用して決定した。形態Ｂの可溶化が様々な温度で観察され、物質の沈殿は冷却ランプ（ｒａｍｐ）内では９：１の酢酸：Ｈ２Ｏでのみ観察された。すべての場合において、単離された材料はＸＲＰＤによって形態Ｂであることが示された。実験時間枠での物質の沈殿は、システムが比較的大きな準安定領域を示すが、核形成速度論はシーディングなしで結晶化を妨げるほど十分に遅くないことを示す。ファントホッフの式に対応する曲線を各溶媒混合物について得られた溶解度データセットに適合させた。形態Ｂの溶解度が溶媒組成の関数として変動することは明らかであった。
【0167】
溶解度曲線が得られたら、曲線の値をＤｙｎｏＣｈｅｍ結晶化ツールボックスに入れて、形態Ｂの溶解度を溶媒組成の関数としてモデル化した。ＤｙｎｏＣｈｅｍモデルからの予測溶解度値と測定溶解度値との間の良好な一致が得られた（Ｒ２＝０．９９９、誤差４．８％）。このモデルから、溶液組成と形態Ｂの溶解度との関係は非線形であり、溶解度は酢酸含有量の増加とともに増加することが明らかであった。
【0168】
溶媒組成の関数としての溶解度のモデル化に成功したら、満足のいく収率が得られる冷却または貧溶媒の結晶化を見つけるために、ＤｙｎｏＣｈｅｍでシミュレーションを行った。
【0169】
酢酸中で化合物１を溶解した後、最初の水の添加を行って、６０℃の開始温度で１．１の過飽和比が得られ、貧溶媒の添加および２５℃に冷却後に９０％の予測収率が得られ、貧溶媒（Ｈ２Ｏ）結晶化が同定された。材料の固体状態分析を表５に示す。
【表17】
【0170】
形態Ｂの材料を８４％の収率で単離し、これは、ＤｙｎｏＣｈｅｍの溶解度モデルで予測されたもの（９０％）よりも低い。この不一致は、Ｃｒｙｓｔａｌ１６の実験で観察された大きな準安定領域幅によって示されるように、形態Ｂの材料の結晶化速度が遅いことに起因すると考えられる。実施した実験では、シード添加後に溶解は観察されず、これはシステムが準安定であることを示しており、検証をＤｙｎｏＣｈｅｍモデルに追加し、これはシステムが過飽和であること（過飽和比１．１）を示した。
【0171】
材料の固体状態分析は、これが一水和物であること（ＴＧＡおよびカールフィッシャー分析により、０．９６モル当量の水）を示した。ＨＰＬＣ分析は、材料が高純度（９８．８％）で形成されたことを示し、トランス異性体がないことは１Ｈ－ＮＭＲペクトルで明らかであった。ＰＬＭは、材料がプレートで構成され、いくつかの凝集体が存在することを示し、１Ｈ－ＮＭＲスペクトルにおける酢酸に対応するピークが減少しており、結晶化手順が制御されていることを示した。この試料のＧＶＳデータと以前に分析した試料のＧＶＳデータとの間に不一致を再度見ることができ、速度論的ＧＶＳプロットは、試料が脱着サイクル中に完全に平衡化したことを示しておらず、したがって、質量損失は試料の水含有量を示すとは考えられない。
【0172】
酢酸／Ｈ２Ｏ中の形態Ｂの溶解度は、温度および溶媒組成の関数として成功裏にモデル化された。得られたモデルを使用して、９０％の予測収率で形態Ｂを単離するための貧溶媒の結晶化を同定した。この結晶化は、単離された唯一の多形形態である形態Ｂによって増強された。材料は８４％の収率で単離され、残存溶媒含有量は低く、純度は高かった。したがって、得られた結晶化は、最適化された収率および純度で形態Ｂ材料を単離するための実験研究の設計として好適なものとみなされた。
【0173】
実施例８．実験計画法アプローチによる酢酸／Ｈ２Ｏ溶媒混合物中の形態Ｂの貧溶媒結晶化の最適化
最初のスクリーニング溶解度決定作業は、酢酸／Ｈ２Ｏ溶媒系がさらなる開発に最も好適であることを示した。その後、形態Ｂの結晶化の最適化を実験計画法アプローチによって行い、収率および純度の向上が可能かどうかを評価した。
最初のスクリーニング溶解度決定作業は、酢酸／Ｈ２Ｏ溶媒系がさらなる開発に最も好適であることを示した。その後、形態Ｂの結晶化の最適化を実験計画法アプローチによって行い、収率および純度の向上が可能かどうかを評価した。
【0174】
予備実験からの観察に基づいて、結晶化プロセスに影響を与える主な要因を調べるために実験設計画法（「ＤｏＥ」）研究を行った。このスクリーニング目的に最も好適な設計タイプとして、２つのレベルの要因計画を選択した。実施されたＤｏＥ研究は、２４～８の一部実施要因計画であった。
【0175】
同定されたＤＯＥの変数は、下線付きの太字で示されている。これらの値および試料ＩＤは、明確にするために表６に示している。化合物１（１ｇ）をクロススターラーバーを備えた２０ｍｌの沸騰管に充填した。これに酢酸（５ｍｌ、５体積）を添加し、５００ｒｐｍで懸濁磁気攪拌しながら懸濁液を５０／７０℃に加熱し、ＨＥＬポリボック（ｐｏｌｙｂｏｃｋ）に透明な溶液を得た。次いで、Ｈ２Ｏ（様々な体積）を滴下して添加し、１．１／１．３の初期過飽和比を得た。次いで、シード（２０ｍｇ）を添加し（あり／なし）、３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２．５／４．２ｍｌ）を１／３時間にわたって添加した。次いで、懸濁液を０．２／１．０℃／分で１５／２５℃に冷却し、次いで０．５／１６時間等温に保持した後、濾過により単離した。
【0176】
試料をＨ２Ｏでリンスし、次いで吸引下で３０分間乾燥させ、次いで４０℃の真空オーブン中で乾燥させた。試料をＸＲＰＤ、カールフィッシャー、１Ｈ－ＮＭＲおよびＨＰＬＣで分析して、形態、残存溶媒含有量、純度、およびトランス異性体の存在を決定した。所望の過飽和比を得るために添加された水の量を表６に示す。
【表18】
【0177】
供給された化合物１（１ｇ）を、クロススターラーバーを備えた２０ｍｌの沸騰管に充填した。これに酢酸（５ｍｌ、５体積）を添加し、５００ｒｐｍで懸濁磁気攪拌しながら懸濁液を５０／７０℃に加熱して、ＨＥＬポリボックに透明な溶液を得た。次いで、水（様々な体積）を滴下して添加し、１．２の初期過飽和比を得た。次いで、シード（２０ｍｇ）を添加し、３０分間撹拌した後、水（３．３５／６．０体積、３．３５／６．０ｍｌ）を２時間にわたって添加した。次いで、懸濁液を０．６℃／分で１５／２５℃に冷却し、次いで等温で１６時間保持した後、濾過により単離した。試料をＨ２Ｏでリンスし、次いで吸引下で３０分間乾燥させ、次いで４０℃の真空オーブン中で乾燥させた。
【0178】
試料をＸＲＰＤ、カールフィッシャー、１Ｈ－ＮＭＲ、およびＨＰＬＣで分析して、形態、残存溶媒含有量、純度、およびトランス異性体の存在を決定した。ＤＯＥ変数は下線付きの太字で識別され、これらの値、および溶液に１．２の過飽和比を得るために添加された水の量を表７に詳述する。
【表19】
【0179】
実験パラメーターならびに実験計画法研究のために選択された高値および低値を表８に示す。選択された応答は、収率、トランス異性体含有量、純度、残存酢酸含有量、形態、および残存水分含有量であった。
【表20】
【0180】
酢酸／水系中の形態Ｂの貧溶媒結晶化を、実験計画法アプローチを使用して調べた。すべての場合において、形態Ｂは、ＨＰＬＣによって高純度で単離された唯一の多形であり、１Ｈ－ＮＭＲによって証明されるように、トランス異性体は存在していなかった。実験計画法モデルは、高い初期温度および高い単離温度によって収率が向上し、残存酢酸含有量が低くなることを示した。この結果は、その後の増強実験で検証された。さらに、貧溶媒含有量の増加は、純度の低下または残存酢酸含有量の増加なしに、収率をさらに増加させることが示された。
【0181】
実施例９．１０ｇスケールへの結晶化のスケールアップ
化合物１（１０ｇ）を１４０ｍｌのＨＥＬブロックバイアルに充填した。これに酢酸（５体積、５０ｍｌ）を添加し、懸濁磁気攪拌しながら（５００ｒｐｍ）試料を７０℃に加熱し、透明な溶液を得た。熱濾過を行って試料から任意の残骸を取り除き、濾液を懸濁磁気撹拌しながら１４０ｍｌのＨＥＬバイアル中で７０℃に加熱した。Ｈ２Ｏ（０．８５体積、８．５ｍｌ）をシリンジポンプで１分間にわたって充填した。シードを試料に添加した（２００ｍｇ、形態Ｂ）。試料を３０分間撹拌した後、シリンジポンプによって６体積のＨ２Ｏ（６体積、６０ｍｌ）を２時間にわたって滴下して添加した。次いで、試料を０．６℃／分で２５℃に冷却し、次いで試料を１６時間等温に保持した。得られた白色固体を濾過により単離し、Ｈ２Ｏ（２体積、２０ｍｌ）でリンスし、次いで吸引下で３０分間乾燥させた。次いで試料を４０℃の真空オーブン中で一晩乾燥させた。
化合物１（１０ｇ）を１４０ｍｌのＨＥＬブロックバイアルに充填した。これに酢酸（５体積、５０ｍｌ）を添加し、懸濁磁気攪拌しながら（５００ｒｐｍ）試料を７０℃に加熱し、透明な溶液を得た。熱濾過を行って試料から任意の残骸を取り除き、濾液を懸濁磁気撹拌しながら１４０ｍｌのＨＥＬバイアル中で７０℃に加熱した。Ｈ２Ｏ（０．８５体積、８．５ｍｌ）をシリンジポンプで１分間にわたって充填した。シードを試料に添加した（２００ｍｇ、形態Ｂ）。試料を３０分間撹拌した後、シリンジポンプによって６体積のＨ２Ｏ（６体積、６０ｍｌ）を２時間にわたって滴下して添加した。次いで、試料を０．６℃／分で２５℃に冷却し、次いで試料を１６時間等温に保持した。得られた白色固体を濾過により単離し、Ｈ２Ｏ（２体積、２０ｍｌ）でリンスし、次いで吸引下で３０分間乾燥させた。次いで試料を４０℃の真空オーブン中で一晩乾燥させた。
【0182】
結晶化は１０ｇスケールまで成功裏にスケールアップされた。形態Ｂが単離された唯一の多形であり、この材料の分析を表９に示す。この物質は８３％の収率で単離され、トランス異性体含有量がないことは１Ｈ－ＮＭＲによって明らかであった。ＨＰＬＣ分析は、材料が高純度（９８．７％）であり、残存酢酸含有量が０．０４モル当量であることを示した。１ｇスケールの実験から単離された収率（８８％）と１０ｇスケールの実験との間の不一致は、結晶化の前に行われた熱濾過中の損失に起因すると考えられる。
【表21】
【0183】
したがって、この実験は、多形的に純粋な形態Ｂの材料を単離するためのこの結晶化手順のスケール拡張を示す。明確にするため、および将来の使用のために、手順を表１０に示す。使用した酢酸のカールフィッシャー分析を行って、０．４重量％の水であることが見出されたことに注目すべきである。
【表22】
【0184】
実施例１０．形態Ｂの可変温度および湿度分析
Ｅｍｐｙｒｅａｎ ＸＲＰＤを使用し、２５℃の温度で化合物１の形態Ｂを分析した。次いで、試料を可変温度ステージを使用して１０℃／分のランプ速度で１５０℃にインサイチューで加熱し、２分間等温に保持し、その時点で２回目のＸＲＰＤ測定を行った。次いで、試料を１０℃／分のランプ速度で２５℃に冷却し、等温で２分間保持し、その時点で３回目のＸＲＰＤ測定を行った。
Ｅｍｐｙｒｅａｎ ＸＲＰＤを使用し、２５℃の温度で化合物１の形態Ｂを分析した。次いで、試料を可変温度ステージを使用して１０℃／分のランプ速度で１５０℃にインサイチューで加熱し、２分間等温に保持し、その時点で２回目のＸＲＰＤ測定を行った。次いで、試料を１０℃／分のランプ速度で２５℃に冷却し、等温で２分間保持し、その時点で３回目のＸＲＰＤ測定を行った。
【0185】
Ｅｍｐｙｒｅａｎ ＸＲＰＤを使用して、４０℃で化合物１の形態Ｂを分析した。次いで、試料を４０℃で低真空条件に曝露し、ＸＲＰＤで測定した。試料を回折計から取り出し、２５℃、５０％ＲＨの条件で４８時間放置した。ＸＲＰＤ測定を８、２４、および４８時間後に行った。２４時間後および４８時間後の測定を高解像度機器で行い、したがって、回折図は低い信号対雑音比を示した。
【0186】
いくつかの場合では、４０℃の真空オーブンから材料を単離した後、得られたＸＲＰＤパターンは、形態Ｂのパターンに対して追加のピークを示した。周囲条件で４８時間試料を保存すると、回折図からピークが消失することが観察されたが、これは材料が形態Ｂに変換されたことを示す。
【0187】
形態Ｂの材料のＧＶＳ分析は、材料の脱水に対応している低相対湿度での質量損失、および相対湿度＞２０％ＲＨでの再水和を示した。したがって、回折図で観察された追加のピークは、真空オーブンでの保存中の無水物の形成から生じたと考えられた。この仮定を評価するために、真空条件下および高温条件下でインサイチューＸＲＰＤ実験を行ったが、これは、材料のＴＧＡサーモグラムにおいて、１．０当量の水の損失に伴う質量損失が観察されたためである。
【0188】
試料を１５０℃に加熱すると、追加のピークから明らかなようにＸＲＰＤによる形態が変化した。この新しい形態は形態Ｅと表記した。冷却後、材料は変化しないままであり、ピーク位置の変化は材料の熱収縮に起因する。加熱時に観察された新しいピークは、真空オーブン中での保存後の形態Ｂ試料で観察されたものと一致した。特に、真空オーブン中で保存された材料のＸＲＰＤパターンは、不安定な無水形態Ｅへの完全な変換を示さず、これは真空乾燥中に水の除去が不完全であることを示す。この結果は、結合した水の５０％のみが実験時間枠で除去されるＧＶＳ分析に対応している。
【0189】
単結晶Ｘ線回折実験は、水とＡＰＩとの間の水素結合の長さが短いことを示し、これは強い結合を示す。この情報は、ＧＶＳ実験および低真空条件下の両方において、形態Ｂから形態Ｅへの部分的な変換のみが観察された理由を説明している。
【0190】
実施例１１．単結晶実験
化合物１の形態Ｂの結晶を酢酸／水溶液から蒸発することにより得た。単結晶Ｘ線回折による分析に十分なサイズおよび品質の結晶を単離し、寸法は約０．１９×０．１５×０．０１ｍｍであった。
化合物１の形態Ｂの結晶を酢酸／水溶液から蒸発することにより得た。単結晶Ｘ線回折による分析に十分なサイズおよび品質の結晶を単離し、寸法は約０．１９×０．１５×０．０１ｍｍであった。
【0191】
化合物１の形態Ｂの結晶構造を１００Ｋで測定し、すべての構造データの要約は表１１に見出すことができる。化合物１の形態Ｂは、三斜晶系の中心対称空間群Ｐ－１であり、最終Ｒ１［Ｉ＞２σ（Ｉ）］＝３．８９％である。
【表23】
【0192】
実施例１２．化合物１の形態Ａの特性評価
形態Ａの形成をもたらす条件は、例えば、実施例５に記載されている。
形態Ａの形成をもたらす条件は、例えば、実施例５に記載されている。
【0193】
形態ＡのＸＲＰＤパターンを図１に示す。形態Ａは、約２５２℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。図２は、化合物１の形態ＡのＤＳＣサーモグラムを示す。図３は、化合物１の形態ＡのＴＧＡサーモグラムを示す。化合物１の形態Ａ（図３）のＴＧＡサーモグラムは、試料が約４３重量％のＤＭＳＯを含むことを示す。
【0194】
実施例１３．化合物１の形態Ｂの特性評価
形態Ｂの調製は、例えば、実施例２、３、９に記載されている。
形態Ｂの調製は、例えば、実施例２、３、９に記載されている。
【0195】
【0196】
形態Ｂは、約２４６℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。図５は、化合物１の形態ＢのＤＳＣサーモグラムを示す。図６は、化合物１の形態ＢのＴＧＡサーモグラムを示す。図７は、化合物１の形態Ｂの動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）等温線プロットを示す。
【0197】
実施例１４．化合物１の形態Ｃの特性評価
形態Ｃの調製は、例えば、実施例３および４に記載されている。
形態Ｃの調製は、例えば、実施例３および４に記載されている。
【0198】
【0199】
形態Ｃは、約２４２℃の温度で発熱ピークを有し、約２５３℃の温度で吸熱ピークを有するＤＳＣサーモグラムを示す。図９は、化合物１の形態ＣのＤＳＣサーモグラムを示す。図１０は、化合物１の形態ＣのＴＧＡサーモグラムを示す。
【0200】
実施例１５．化合物１の形態Ｄの特性評価
形態Ｄの形成をもたらす条件は、例えば、実施例４に記載されている。
形態Ｄの形成をもたらす条件は、例えば、実施例４に記載されている。
【0201】
形態ＤのＸＲＰＤパターンを図１１に示す。
【0202】
実施例１６．化合物１の形態Ｅの特性評価
形態Ｅの調製は、例えば、実施例１０に記載されている。
形態Ｅの調製は、例えば、実施例１０に記載されている。
【0203】
【0204】
実施例１７．水性媒体中の溶解度
以下の表に示すように、異なる水性懸濁液中の化合物１の形態Ａおよび化合物１の形態Ｂについて、室温平衡溶解度を測定した。遠心分離された試料からの上清のＨＰＬＣ分析によって測定した際に、形態Ａは、形態Ｂと比較して３～６倍高い、試験した様々な水性系中での溶解度を示した。
以下の表に示すように、異なる水性懸濁液中の化合物１の形態Ａおよび化合物１の形態Ｂについて、室温平衡溶解度を測定した。遠心分離された試料からの上清のＨＰＬＣ分析によって測定した際に、形態Ａは、形態Ｂと比較して３～６倍高い、試験した様々な水性系中での溶解度を示した。
【表27】
【0205】
実施例１８Ａ．化合物１の形態Ａシードの調製
一般に、化合物１の形態Ａのシード試料は、化合物１の形態ＢおよびＤＭＳＯ溶媒から可能な限り多くの水を除去することによって調製した。化合物１の形態Ｂをオープンバイアル中で約１８０℃に加熱して、水和水を除去した。試料を高温で約３０秒間維持した。５００μＬの乾燥ＤＭＳＯ（モレキュラーシーブで乾燥）を６０ｍｇの試料に添加し、バイアルに蓋をした／密封した。蓋をした／密封したバイアルを圧力下で約１２０℃に加熱し、固体を溶解した（約１分間）。沈殿物の形成によって示される核形成が起こるまで、音波浴中で超音波処理に曝露しながら、密封したバイアルを室温の水浴中で急速に冷却した。まだ熱くて薄い懸濁液を室温に冷却した。室温で１時間静置した後、固体を濾過により単離し、数ミリリットルの乾燥アセトンで洗浄して、化合物１の形態Ａのシードを得た。
一般に、化合物１の形態Ａのシード試料は、化合物１の形態ＢおよびＤＭＳＯ溶媒から可能な限り多くの水を除去することによって調製した。化合物１の形態Ｂをオープンバイアル中で約１８０℃に加熱して、水和水を除去した。試料を高温で約３０秒間維持した。５００μＬの乾燥ＤＭＳＯ（モレキュラーシーブで乾燥）を６０ｍｇの試料に添加し、バイアルに蓋をした／密封した。蓋をした／密封したバイアルを圧力下で約１２０℃に加熱し、固体を溶解した（約１分間）。沈殿物の形成によって示される核形成が起こるまで、音波浴中で超音波処理に曝露しながら、密封したバイアルを室温の水浴中で急速に冷却した。まだ熱くて薄い懸濁液を室温に冷却した。室温で１時間静置した後、固体を濾過により単離し、数ミリリットルの乾燥アセトンで洗浄して、化合物１の形態Ａのシードを得た。
【0206】
実施例１８Ｂ．形態Ａの代替調製および特性評価
約３０ｍｇの化合物１を撹拌しながら１００℃で０．６ｍｌのＤＭＳＯに添加し、透明な溶液を得た。約７０℃に冷却した後、選択した実験の溶液に、化合物１の形態Ａシード（実施例１８Ａを参照のこと）を添加して、多形の形成を制御した。固体は約１分で沈殿した。次に、約０．６ｍｌのＡＣＮまたはＥｔＯＨを添加して収率を増加させた。結果を表１５および図１３に要約する。
約３０ｍｇの化合物１を撹拌しながら１００℃で０．６ｍｌのＤＭＳＯに添加し、透明な溶液を得た。約７０℃に冷却した後、選択した実験の溶液に、化合物１の形態Ａシード（実施例１８Ａを参照のこと）を添加して、多形の形成を制御した。固体は約１分で沈殿した。次に、約０．６ｍｌのＡＣＮまたはＥｔＯＨを添加して収率を増加させた。結果を表１５および図１３に要約する。
【表28】
【0207】
実施例１９．化合物１の形態Ａのスケールアップ調製
約１８．８ｇの化合物１の形態Ｂを撹拌しながら３００ｍｌのＤＭＳＯに添加した。１００℃に加熱後、透明な溶液が得られた。その後、透明な溶液を１℃／分の速度で冷却した。約８６℃で、約２０ｍｇの化合物１の形態Ａシード（実施例１８Ａを参照のこと）を添加した。約５分後、固体が現れた。懸濁液をさらに０．１℃／分の速度で２５℃に冷却し、２５℃で約１８時間撹拌を維持した。固体を吸引濾過により回収した。得られたウェットケーキを真空下６０℃で１８時間乾燥させた。約１５．２ｇの化合物１の形態Ａがオフホワイト色の固体として約８１％の収率で得られた。特性評価の結果を表１６～１７および図１４～１８に要約する。
約１８．８ｇの化合物１の形態Ｂを撹拌しながら３００ｍｌのＤＭＳＯに添加した。１００℃に加熱後、透明な溶液が得られた。その後、透明な溶液を１℃／分の速度で冷却した。約８６℃で、約２０ｍｇの化合物１の形態Ａシード（実施例１８Ａを参照のこと）を添加した。約５分後、固体が現れた。懸濁液をさらに０．１℃／分の速度で２５℃に冷却し、２５℃で約１８時間撹拌を維持した。固体を吸引濾過により回収した。得られたウェットケーキを真空下６０℃で１８時間乾燥させた。約１５．２ｇの化合物１の形態Ａがオフホワイト色の固体として約８１％の収率で得られた。特性評価の結果を表１６～１７および図１４～１８に要約する。
【表29】
【表30-1】
【表30-2】
【0208】
実施例２０．化合物１の形態Ａおよび化合物１の形態Ｂの吸湿性評価
化合物１の形態Ａおよび化合物１の形態Ｂの吸湿性を２５℃でＤＶＳによって評価した。ＤＶＳの結果に基づくと、化合物１の形態Ａは非吸湿性であり、化合物１の形態Ｂはわずかに吸湿性である。ＤＶＳ試験後、化合物１の形態Ａは形態の変化を示さなかったが、結晶化度が低下してピークが広くなり、これは、化合物１の形態Ａの潜在的な不安定性を示している。化合物１の形態Ｂは、ＤＶＳ試験後に形態の変化はなかった。ＤＶＳプロットで観察された化合物１の形態Ａと化合物１の形態Ｂとの間に形態の変換はなかったが、これは、化合物１の形態Ａと化合物１の形態Ｂとの間の形態変換の速度がバルク状態で遅いことを示唆している。吸湿性評価のためのＤＶＳデータを表１８および図１９に要約する。
化合物１の形態Ａおよび化合物１の形態Ｂの吸湿性を２５℃でＤＶＳによって評価した。ＤＶＳの結果に基づくと、化合物１の形態Ａは非吸湿性であり、化合物１の形態Ｂはわずかに吸湿性である。ＤＶＳ試験後、化合物１の形態Ａは形態の変化を示さなかったが、結晶化度が低下してピークが広くなり、これは、化合物１の形態Ａの潜在的な不安定性を示している。化合物１の形態Ｂは、ＤＶＳ試験後に形態の変化はなかった。ＤＶＳプロットで観察された化合物１の形態Ａと化合物１の形態Ｂとの間に形態の変換はなかったが、これは、化合物１の形態Ａと化合物１の形態Ｂとの間の形態変換の速度がバルク状態で遅いことを示唆している。吸湿性評価のためのＤＶＳデータを表１８および図１９に要約する。
【表31】
【0209】
実施例２１．水分活性研究
約１５ｍｇの形態Ａおよび１５ｍｇの形態Ｂを異なる水分活性の飽和溶液に添加し、それぞれ２５℃および５０℃で４日間平衡化した。得られた懸濁液を濾過し、固体部分（ウェットケーキ）をＸＲＰＤによって調べて多形を決定した。
約１５ｍｇの形態Ａおよび１５ｍｇの形態Ｂを異なる水分活性の飽和溶液に添加し、それぞれ２５℃および５０℃で４日間平衡化した。得られた懸濁液を濾過し、固体部分（ウェットケーキ）をＸＲＰＤによって調べて多形を決定した。
【0210】
ＸＲＰＤの結果によると、図２０Ａ～２０Ｂに示すように、形態Ｂはメタノール／水中で得られ、２５℃で０．１～０．９の範囲の水分活性（ａ．ｗ．）を有していた。図２１Ａ～２１Ｂに示すように、５０℃で、形態Ｂがメタノール／水中で得られ、ａ．ｗ．≧０．２であったのに対し、形態Ａおよび形態Ｂの混合物は０．１のａ．ｗ．で得られた。これらの結果は、形態Ａと形態Ｂとの間の臨界水分活性が２５℃では０．１未満であるが、５０℃では０．１～０．２であることを示唆している。形態Ｂは、周囲条件下で形態Ａよりも安定していた。水分活性試験の結果を表１９に示す。二成分溶媒系の水分活性をＵＮＩＦＡＣ法（ＵＮＩＱＵＡＣ官能基活量係数）に基づいて計算した。
【表32】
【表33】
【0211】
実施例２３．固体状態安定性研究
化合物１の２つのロットをＨＰＬＣ、ＰＬＭ、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、およびＫＦによって特性評価した。物理的特性評価の結果は、原材料の結晶状態を示唆している。異なる条件での安定性研究によると、化合物の２つの形態は、少なくとも４週間にわたって異なる湿度で実質的に安定し、ＸＲＰＤパターンの変化および不純物の成長は見出されなかった。表２１は、４週間、６週間、および８週間の試験での代表的な安定性データを示す。
化合物１の２つのロットをＨＰＬＣ、ＰＬＭ、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、およびＫＦによって特性評価した。物理的特性評価の結果は、原材料の結晶状態を示唆している。異なる条件での安定性研究によると、化合物の２つの形態は、少なくとも４週間にわたって異なる湿度で実質的に安定し、ＸＲＰＤパターンの変化および不純物の成長は見出されなかった。表２１は、４週間、６週間、および８週間の試験での代表的な安定性データを示す。
【表34-1】
【表34-2】
【0212】
本発明の様々な改変は、本明細書に記載されたものに加えて、前述の記載から当業者に明らかであろう。そのような改変はまた、添付の特許請求の範囲内であることを意図している。本出願で引用されたすべての特許、特許出願、および刊行物を含む各参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20A】
【図20B】
【図21A】
【図21B】
【国際調査報告】