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特表2022-553820骨髄線維症及びＭＰＮ関連障害をナビトクラクスで処置する際に使用するための投与レジメン
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-12-26
(54)【発明の名称】骨髄線維症及びＭＰＮ関連障害をナビトクラクスで処置する際に使用するための投与レジメン
(51)【国際特許分類】
A61K 31/5377 20060101AFI20221219BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20221219BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20221219BHJP
A61P 7/04 20060101ALI20221219BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20221219BHJP
【ＦＩ】
A61K31/5377
A61P7/00
A61P35/02
A61P7/04
A61K31/519
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022525774
(86)(22)【出願日】2020-11-04
(85)【翻訳文提出日】2022-06-30
(86)【国際出願番号】 US2020058910
(87)【国際公開番号】W WO2021092030
(87)【国際公開日】2021-05-14
(31)【優先権主張番号】62/930,951
(32)【優先日】2019-11-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/984,518
(32)【優先日】2020-03-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】512212195
【氏名又は名称】アッヴィ・インコーポレイテッド
(71)【出願人】
【識別番号】513144626
【氏名又は名称】アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー
(74)【代理人】
【識別番号】110001173
【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ヘイスリップ，ジョン
(72)【発明者】
【氏名】ホールズ，リアン
(72)【発明者】
【氏名】メンシング，スフェン
(72)【発明者】
【氏名】ヌタラパティ，シルパ
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC73
4C086CB05
4C086GA12
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA52
4C086NA05
4C086ZA51
4C086ZA53
4C086ZB27
(57)【要約】
本明細書に記載された本発明は、骨髄線維症又はＭＰＮ関連障害のヒト対象を処置する方法であって、対象にナビトクラクスをルキソリチニブと任意に組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと
治療有効量のルキソリチニブを投与するステップ
を組み合わせて含み、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小がもたらされ、
ＭＰＮ関連障害が、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）からなる群から選択される、方法。
【請求項2】
治療有効量のルキソリチニブが、少なくとも１０ｍｇである、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
治療有効量のナビトクラクスが、１日１回投与され、治療有効量のルキソリチニブが、１日２回投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
治療有効量のナビトクラクスが、１００ｍｇである、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
治療有効量のナビトクラクスが、２００ｍｇである、請求項３に記載の方法。
【請求項6】
治療有効量のナビトクラクスを投与する前に、ヒト対象が、ＪＡＫ－２阻害剤で処置されている、請求項３に記載の方法。
【請求項7】
治療有効量のナビトクラクスが、１００ｍｇであり、治療有効量のルキソリチニブが、１０ｍｇである、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
治療有効量のナビトクラクスが、２００ｍｇであり、治療有効量のルキソリチニブが、１０ｍｇである、請求項６に記載の方法。
【請求項9】
ヒト対象の処置により、２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小がもたらされる、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと
治療有効量のルキソリチニブを投与するステップ
を組み合わせて含み、
骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、
ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小がもたらされる、方法。
【請求項11】
治療有効量のルキソリチニブが、少なくとも１０ｍｇである、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
治療有効量のナビトクラクスが、１日１回投与され、治療有効量のルキソリチニブが、１日２回投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
治療有効量のナビトクラクスが、１００ｍｇである、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
治療有効量のナビトクラクスが、２００ｍｇである、請求項１２に記載の方法。
【請求項15】
ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前にルキソリチニブを少なくとも１回投与している、請求項１０に記載の方法。
【請求項16】
ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前に１回少なくとも１０ｍｇのルキソリチニブを１日２回、１２週間投与している、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
治療有効量のナビトクラクスが、１００ｍｇである、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
治療有効量のナビトクラクスが、２００ｍｇである、請求項１６に記載の方法。
【請求項19】
骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと
治療有効量のルキソリチニブを投与するステップ
を組み合わせて含み、
骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、
ヒト対象の処置により、骨髄線維症のベースライングレードに対する骨髄線維症のグレードが改善される、方法。
【請求項20】
治療有効量のルキソリチニブが、少なくとも１０ｍｇである、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
治療有効量のナビトクラクスが、１日１回投与され、ルキソリチニブ用量が、１日２回投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
治療有効量のナビトクラクスが、１００ｍｇである、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
治療有効量のナビトクラクスが、２００ｍｇである、請求項２１に記載の方法。
【請求項24】
ナビトクラクスを投与される前に、ヒト対象が、少なくとも３５％の脾臓容積縮小を達成できていない、請求項１に記載の方法。
【請求項25】
初期用量の治療有効量のナビトクラクスが、５０ｍｇであり、少なくとも７日後に、治療有効量のナビトクラクスが、次のより高い用量の治療有効量のナビトクラクスに増加される、請求項１に記載の方法。
【請求項26】
ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前に１０ｍｇ超のルキソリチニブを少なくとも１回投与しており、治療有効量のナビトクラクスを投与した後、ルキソリチニブの用量が、１０ｍｇの治療有効量のルキソリチニブに低減される、請求項１に記載の方法。
【請求項27】
ＪＡＫ－２阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症のヒト対象における脾臓容積を有意に縮小させる方法であって、骨髄線維症のヒト対象に５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを１日１回経口投与するステップと
骨髄線維症のヒト対象に、治療有効量のルキソリチニブを１日２回経口投与するステップ
を組み合わせて含み、
ナビトクラクスをルキソリチニブと組み合わせた前記投与を２４週間行った後、骨髄線維症のヒト対象の脾臓容積が少なくとも３５％縮小される、方法。
【請求項28】
ＪＡＫ－２阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症のヒト対象における骨髄線維症グレードを改善する方法であって、骨髄線維症のヒト対象に５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを１日１回経口投与するステップと
骨髄線維症のヒト対象に、治療有効量のルキソリチニブを１日２回経口投与するステップ
を組み合わせて含み、
ナビトクラクスをルキソリチニブと組み合わせた前記投与を２４週間行った後、骨髄線維症のヒト対象の骨髄線維症グレードが、少なくとも１グレード改善される、方法。
【請求項29】
骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、
（ｉ）ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が７５×１０９／Ｌ以上の血小板数を有する場合、７日以上後に２００ｍｇ、１日１回に増大され、
（ｉｉ）有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇ、１日２回を含み、
ヒト対象が処置２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回に任意に増加される、方法。
【請求項30】
骨髄線維症が、再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）、中等度又は高リスクの原発性又は続発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後又は本態性血小板減少症後骨髄線維症を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
有効量のナビトクラクスが、血小板減少症又は好中球減少症のために任意に調節又は中断される、請求項２９に記載の方法。
【請求項32】
（ｉ）対象が７５×１０９／Ｌ～５０×１０９／Ｌ以上の血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、任意に低減され、（ｉｉ）対象が５０×１０９／Ｌ未満の血小板数を有する場合、ナビトクラクスは、血小板レベルが５０×１０９／Ｌ以上のレベルを超えて安定するまで中断又は中止され、
（ｉｉｉ）対象が１．０未満であるが０．５×１０９／Ｌを超える好中球絶対数（ＡＮＣ）を有する場合、対象は、ＡＮＣが１．０×１０９／Ｌを超えるまでＧ－ＣＳＦ又は抗生物質で任意にサポートされ、
（ｉｖ）対象が０．５×１０９／Ｌ未満の好中球絶対数（ＡＮＣ）を有する場合、対象は、ＡＮＣが１．０×１０９／Ｌを超えるまでＧ－ＣＳＦ又は抗生物質で任意にサポートされ、ナビトクラクスは、ＡＮＣが１．０×１０９／Ｌを超えるまで中断又は中止される、
請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
有効量のルキソリチニブが、血小板減少症のために調節又は中断される、請求項２９に記載の方法。
【請求項34】
骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、
（ｉ）ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が７５×１０９／Ｌ以上の血小板数を有する場合、７日以上後に２００ｍｇ、１日１回に増大され、
（ｉｉ）ヒト対象が２００×１０９／Ｌを超えるベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、２０ｍｇ、１日２回を含み、対象が１００×１０９／Ｌ～２００×１０９／Ｌのベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、１５ｍｇ、１日２回を含み、対象が５０×１０９／Ｌ～１００×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、５ｍｇ、１日２回を含み、
ヒト対象が処置２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回に任意に増加される、方法。
【請求項35】
骨髄線維症が、再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）、中等度又は高リスクの原発性又は続発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後又は本態性血小板減少症後骨髄線維症を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
有効量のナビトクラクスが、血小板減少症又は好中球減少症のために任意に調節又は中断される、請求項３４に記載の方法。
【請求項37】
（ｉ）対象が７５×１０９／Ｌ～５０×１０９／Ｌ以上の血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、任意に低減され、（ｉｉ）対象が５０×１０９／Ｌ未満の血小板数を有する場合、ナビトクラクスは、血小板レベルが５０×１０９／Ｌ以上のレベルを超えて安定するまで中断又は中止され、
（ｉｉｉ）対象が１．０未満であるが０．５×１０９／Ｌを超える好中球絶対数（ＡＮＣ）を有する場合、対象は、ＡＮＣが１．０×１０９／Ｌを超えるまでＧ－ＣＳＦ又は抗生物質で任意にサポートされ、
（ｉｖ）対象が０．５×１０９／Ｌ未満の好中球絶対数（ＡＮＣ）を有する場合、対象は、ＡＮＣが１．０×１０９／Ｌを超えるまでＧ－ＣＳＦ又は抗生物質で任意にサポートされ、ナビトクラクスは、ＡＮＣが１．０×１０９／Ｌを超えるまで中断又は中止される、
請求項３６に記載の方法。
【請求項38】
有効量のルキソリチニブが、血小板減少症のために調節又は中断される、請求項３４に記載の方法。
【請求項39】
骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、（ａ）前記ヒト対象からベースライン血小板数を得るステップ；及び
（ｂ）前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップ
を含み、
（ｉ）ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が７５×１０９／Ｌ以上の血小板数を有する場合、７日以上後に１日１回２００ｍｇに増大され、
（ｉｉ）有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇ、１日２回を含み、
ヒト対象が処置２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回に任意に増加される、方法。
【請求項40】
骨髄線維症が、再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）、中等度又は高リスクの原発性又は続発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後又は本態性血小板減少症後骨髄線維症を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
有効量のナビトクラクスが、血小板減少症又は好中球減少症のために任意に調節又は中断される、請求項３９に記載の方法。
【請求項42】
（ｉ）対象が７５×１０９／Ｌ～５０×１０９／Ｌ以上の血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、任意に低減され、（ｉｉ）対象が５０×１０９／Ｌ未満の血小板数を有する場合、ナビトクラクスは、血小板レベルが５０×１０９／Ｌ以上のレベルを超えて安定するまで中断又は中止され、
（ｉｉｉ）対象が１．０未満であるが０．５×１０９／Ｌを超える好中球絶対数（ＡＮＣ）を有する場合、対象は、ＡＮＣが１．０×１０９／Ｌを超えるまでＧ－ＣＳＦ又は抗生物質で任意にサポートされ、
（ｉｖ）対象が０．５×１０９／Ｌ未満の好中球絶対数（ＡＮＣ）を有する場合、対象は、ＡＮＣが１．０×１０９／Ｌを超えるまでＧ－ＣＳＦ又は抗生物質で任意にサポートされ、ナビトクラクスは、ＡＮＣが１．０×１０９／Ｌを超えるまで中断又は中止される、
請求項４１に記載の方法。
【請求項43】
有効量のルキソリチニブが、血小板減少症のために調節又は中断される、請求項３９に記載の方法。
【請求項44】
骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、（ａ）前記ヒト対象からベースライン血小板数を得るステップ；及び
（ｂ）前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップ
を含み、
（ｉ）ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が７５×１０９／Ｌ以上の血小板数を有する場合、７日以上後に１日１回２００ｍｇに増大され、
（ｉｉ）ヒト対象が２００×１０９／Ｌを超えるベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、２０ｍｇ、１日２回を含み、対象が１００×１０９／Ｌ～２００×１０９／Ｌのベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、１５ｍｇ、１日２回を含み、対象が５０×１０９／Ｌ～１００×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、５ｍｇ、１日２回を含み、
ヒト対象が処置２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回に任意に増加される、方法。
【請求項45】
骨髄線維症が、再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）、中等度又は高リスクの原発性又は続発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後又は本態性血小板減少症後骨髄線維症を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項46】
有効量のナビトクラクスが、血小板減少症又は好中球減少症のために任意に調節又は中断される、請求項４４に記載の方法。
【請求項47】
（ｉ）対象が７５×１０９／Ｌ～５０×１０９／Ｌ以上の血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、任意に低減され、（ｉｉ）対象が５０×１０９／Ｌ未満の血小板数を有する場合、ナビトクラクスは、血小板レベルが５０×１０９／Ｌ以上のレベルを超えて安定するまで中断又は中止され、
（ｉｉｉ）対象が１．０未満であるが０．５×１０９／Ｌを超える好中球絶対数（ＡＮＣ）を有する場合、対象は、ＡＮＣが１．０×１０９／Ｌを超えるまでＧ－ＣＳＦ又は抗生物質で任意にサポートされ、
（ｉｖ）対象が０．５×１０９／Ｌ未満の好中球絶対数（ＡＮＣ）を有する場合、対象は、ＡＮＣが１．０×１０９／Ｌを超えるまでＧ－ＣＳＦ又は抗生物質で任意にサポートされ、ナビトクラクスは、ＡＮＣが１．０×１０９／Ｌを超えるまで中断又は中止される、
請求項４６に記載の方法。
【請求項48】
有効量のルキソリチニブが、血小板減少症のために調節又は中断される、請求項４４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、２０１９年１１月５日出願の米国特許仮出願第６２／９３０，９５１号及び２０２０年３月３日出願の米国特許仮出願第６２／９８４，５１８号に基づく優先権を主張するものである。両参考文献の開示内容を、それらの全体として参照により本明細書に組み込む。
【0002】
本発明は、対象における骨髄線維症及び骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害を処置する方法であって、対象に特定用量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと任意に組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。
【背景技術】
【0003】
骨髄増殖性腫瘍又はＭＰＮは、ヒトの骨髄が正しく機能せず、血球形成に影響を及ぼす一群の希少慢性血液がんである。ＭＰＮのヒトは、これらの血球の異常産生を経験し、多数の症状及び合併症が引き起こされるおそれがある。骨髄線維症（ＭＦ）は、骨髄巨核球の増殖、レチクリン及び／若しくは膠原線維化、並びにヤヌスキナーゼ２遺伝子（ＪＡＫ－２）、トロンボポエチン受容体遺伝子（ＭＰＬ）、又はカルレチキュリン遺伝子の変異の存在によって特徴付けられる１種のそのようなＭＰＮである。骨髄線維症は、全身症状、脾腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）への形質転換へのリスクの増加、及び平均余命短縮によって特徴付けられる。診断時の年齢中央値は６０代であり、患者の９０％は、４０歳を過ぎてから診断される。
【0004】
ルキソリチニブ（例えば、ＪＡＫＡＦＩ（登録商標））は、米国及び欧州連合において原発性骨髄線維症患者の処置用に認可されている。ルキソリチニブは、プラセボ又は利用可能な最善の代替療法と比較して、脾腫及び疾患関連症状の改善を誘導する。しかし、ルキソリチニブを用いた治療は、悪性クローンを根絶せず、骨髄線維症を改善しないことが知られており、ルキソリチニブを中止する患者は、再び急速に症状が現れる。患者の中には、ルキソリチニブに応答しないものもいれば、二次抵抗性を生じるものもいる。例えば、中等度又は高リスクの原発性又は続発性骨髄線維症に苦しむ患者において、ルキソリチニブ単剤療法で≧３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する患者は約４０％のみであり、ＳＶＲ３５が起こる場合、それは典型的にルキソリチニブ単剤療法開始の最初の１２週以内においてのみ観察される。造血幹細胞移植以外の現行の治療は、骨髄線維症の臨床徴候をすべて制御することはできない。したがって、骨髄線維症（ＭＦ）及びＭＰＮ関連障害、例えば真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）に対する新しい処置が、ルキソリチニブ治療の特にルキソリチニブ単剤療法に応答しない患者にとっての現在の問題に取り組むために必要とされる。
【0005】
ナビトクラクス（ＡＢＴ－２６３）は、高親和性（Ｋｉ≦１ｎＭ）でＢＣＬ－ＸＬ、ＢＣＬ－２、及びＢＣＬ－Ｗに結合する低分子ＢＣＬ－２ファミリータンパク質阻害剤である。これらのタンパク質に競合的に結合することによって、ナビトクラクスは、アポトーシス促進ファミリーメンバーを遊離し、したがって感受性集団においてアポトーシスによる細胞死の引き金役を果たす。いくつかのがん細胞は、特にナビトクラクスに感受性を示す。例えば、ナビトクラクスは、小細胞肺癌及びリンパ系悪性腫瘍に由来するヒト腫瘍細胞系に対して、機序に基づいて強力な細胞毒性（ＥＣ５０≦１μＭ）を示す。ナビトクラクスは、Ｂ細胞悪性腫瘍とＴ細胞悪性腫瘍の両方にわたる複数の白血病及びリンパ腫型からなる２２個の細胞系のうちの１０個に対して強力な単剤活性を示す。ナビトクラクス及び別のＢＣＬ－２ファミリータンパク質阻害剤化合物ＡＢＴ－７３７は、エクスビボで培養された骨髄増殖性腫瘍患者の試料、並びに真性赤血球増加症及び骨髄線維症においてよく見られる活性化ＪＡＫ－２ Ｖ６１７Ｆ変異を有する骨髄増殖性腫瘍由来細胞系に対して殺細胞活性も示してきた。
【0006】
異常ＪＡＫ－２－ＳＴＡＴ３／５シグナル伝達は、ナビトクラクス抵抗性因子ＭＣＬ－１の過剰発現に関連付けられ、ＪＡＫ－２阻害剤は、ＭＣＬ－１発現を低減することが示されてきた。逆に、ＢＣＬ－ＸＬ上昇は、ＪＡＫ－２阻害剤に対する抵抗性に関連付けられ、ナビトクラクスは、その抵抗性を克服する能力を示してきた。
【0007】
ＢＣＬ－ＸＬ選択的阻害剤（ＷＥＨＩ－５３９）を使用して達成されたＢＣＬ－ＸＬ阻害だけで、抵抗性を克服するのに十分であることが示された。ＡＢＴ－７３７は、悪性前駆／幹細胞の生存及び増殖の指標として働く、長期コロニー形成アッセイにおいて骨髄増殖性腫瘍細胞の増殖を阻止する能力も示してきた。例えば、エリスロポエチンの非存在下で成長することができる悪性ＰＶクローンを表す内因性赤芽球コロニーを、５００ｎＭのＡＢＴ－７３７の存在下で有意に阻害し、１００～３００ｎＭのＡＢＴ－７３７をＪＡＫ－２阻害剤と組み合わせるとさらに抑制することができた。ナビトクラクスをＪＡＫ－２阻害剤に加えると、ＪＡＫ－２変異悪性腫瘍の動物モデルにおける有効性、例えばＥμ－ＴＥＬ－ＪＡＫ－２導入遺伝子を有するマウス又はＪＡＫ－２変異Ｂ－ＡＬＬ細胞を有する患者由来異種移植片（ＰＤＸ）マウスにおいて腫瘍の成長を有意に遅くする有効性も示してきた。組合せは、ＪＡＫ－２変異腫瘍を有するマウスの生存を延ばし、場合によっては治癒させる際に、どちらかの作用剤単独よりも優れていた。
【0008】
ＢＣＬ－２ファミリー阻害剤をＪＡＫ－２阻害剤と組み合わせて投与することに起因する利点を考えると、本発明者らは、症状緩和を上回り、骨髄線維症の疾患の基本的経過への影響を与える、組合せ及び投与療法を発見した。本発明者らは初めて、ヒト患者において、特定用量のナビトクラクスと特定用量のルキソリチニブの投与によって、脾臓容積、アレル負荷、全症状スコア（ＴＳＳ）の臨床的に有意義な低減、及び重要なことに管理しやすい安全性プロファイルを有する骨髄線維症（ＢＭＦ）がもたらされ、したがってこの組合せが潜在的な処置選択肢として確立されることを発見した。
【発明の概要】
【0009】
（発明の要旨）
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小がもたらされる、方法が提供される。一態様では、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）がもたらされる。
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小がもたらされる、方法が提供される。一態様では、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）がもたらされる。
【0010】
別の実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと少なくとも１０ｍｇの治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）がもたらされる、方法が提供される。
【0011】
さらに別の実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと少なくとも１０ｍｇの治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）がもたらされ、治療有効量のナビトクラクスが、１日１回投与され、治療有効量のルキソリチニブが、１日２回投与される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇである。
【0012】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと少なくとも１０ｍｇの治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）がもたらされ、治療有効量のナビトクラクスが、１日１回投与され、治療有効量のルキソリチニブが、１日２回投与され、治療有効量のナビトクラクスを投与する前に、ヒト対象がＪＡＫ－２阻害剤で処置されている、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇであり、治療有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇであり、治療有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇである。
【0013】
別の実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）骨髄線維症であり、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小がもたらされる、方法が提供される。一態様では、治療有効量のルキソリチニブは、少なくとも１０ｍｇである。
【0014】
さらに別の実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと少なくとも１０ｍｇの治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）がもたらされ、治療有効量のナビトクラクスが、１日１回投与され、治療有効量のルキソリチニブが、１日２回投与される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇである。
【0015】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）がもたらされ、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前にルキソリチニブを少なくとも１回投与している、方法が提供される。
【0016】
別の実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）がもたらされ、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前に１回少なくとも１０ｍｇのルキソリチニブを１日２回、１２週間投与している、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇである。
【0017】
さらに別の実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象の処置により、骨髄線維症のベースライングレードに対する骨髄線維症グレードが改善される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のルキソリチニブは、少なくとも１０ｍｇである。
【0018】
さらに別の実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと少なくとも１０ｍｇの治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象の処置により、骨髄線維症のベースライングレードに対する骨髄線維症のグレードが改善され、治療有効量のナビトクラクスが、１日１回投与され、ルキソリチニブ用量が、１日２回投与される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇである。
【0019】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ナビトクラクスを投与される前に、ヒト対象が、少なくとも３５％の脾臓容積縮小を達成できておらず、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小がもたらされる、方法が提供される。
【0020】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、初期用量の治療有効量のナビトクラクスが、５０ｍｇであり、少なくとも７日後に、治療有効量のナビトクラクスが、次のより高い用量の治療有効量のナビトクラクスに増加され、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小がもたらされる、方法が提供される。
【0021】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前に１０ｍｇ超のルキソリチニブを少なくとも１回投与しており、治療有効量のナビトクラクスを投与した後、ルキソリチニブの用量が、１０ｍｇの治療有効量のルキソリチニブに低減され、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小がもたらされる、方法が提供される。
【0022】
一実施形態では、ＪＡＫ－２阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象における脾臓容積を有意に縮小させる方法であって、ヒト対象に５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを１日１回経口投与するステップとヒト対象に治療有効量のルキソリチニブを１日２回経口投与するステップを組み合わせて含み、ナビトクラクスをルキソリチニブと組み合わせた前記投与を２４週間行った後、ヒト対象の脾臓容積が少なくとも３５％縮小される、方法が提供される。
【0023】
一実施形態では、ＪＡＫ－２阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象における骨髄線維症グレードを改善する方法であって、ヒト対象に５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを１日１回経口投与するステップとヒト対象に治療有効量のルキソリチニブを１日２回経口投与するステップを組み合わせて含み、ナビトクラクスをルキソリチニブと組み合わせた前記投与を２４週間行った後、ヒト対象の骨髄線維症グレードが、少なくとも１グレード改善される、方法が提供される。
【0024】
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、（ｉ）ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が７５×１０９／Ｌ以上の血小板数を有する場合、７日以上後に２００ｍｇ、１日１回に増大され、（ｉｉ）有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇ、１日２回を含み、ヒト対象が処置２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回に任意に増加される、方法が提供される。
【0025】
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、（ｉ）ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が７５×１０９／Ｌ以上の血小板数を有する場合、７日以上後に２００ｍｇ、１日１回に増大され、（ｉｉ）有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇ、１日２回を含み、ヒト対象が処置２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回に任意に増加され、骨髄線維症が、再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）、中等度又は高リスクの原発性又は続発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後又は本態性血小板減少症後骨髄線維症を含む、方法が提供される。
【0026】
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、（ｉ）ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が７５×１０９／Ｌ以上の血小板数を有する場合、７日以上後に２００ｍｇ、１日１回に増大され、（ｉｉ）有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇ、１日２回を含み、ヒト対象が処置２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回に任意に増加され、有効量のナビトクラクスが、血小板減少症又は好中球減少症のために任意に調節又は中断される、方法が提供される。
【0027】
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、（ｉ）ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が７５×１０９／Ｌ以上の血小板数を有する場合、７日以上後に２００ｍｇ、１日１回に増大され、（ｉｉ）有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇ、１日２回を含み、ヒト対象が処置２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回に任意に増加され、有効量のナビトクラクスが、血小板減少症又は好中球減少症のために任意に調節又は中断され、（ｉ）対象が７５×１０９／Ｌ～５０×１０９／Ｌ以上の血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、任意に低減され、（ｉｉ）対象が５０×１０９／Ｌ未満の血小板数を有する場合、ナビトクラクスは、血小板レベルが５０×１０９／Ｌ以上のレベルを超えて安定するまで中断又は中止され、（ｉｉｉ）対象が１．０未満であるが０．５×１０９／Ｌを超える好中球絶対数（ＡＮＣ）を有する場合、対象は、ＡＮＣが１．０×１０９／Ｌを超えるまでＧ－ＣＳＦ又は抗生物質で任意にサポートされ、（ｉｖ）対象が０．５×１０９／Ｌ未満の好中球絶対数（ＡＮＣ）を有する場合、対象は、ＡＮＣが１．０×１０９／Ｌを超えるまでＧ－ＣＳＦ又は抗生物質で任意にサポートされ、ナビトクラクスは、ＡＮＣが１．０×１０９／Ｌを超えるまで中断又は中止される、方法が提供される。
【0028】
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、（ｉ）ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が７５×１０９／Ｌ以上の血小板数を有する場合、７日以上後に２００ｍｇ、１日１回に増大され、（ｉｉ）有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇ、１日２回を含み、ヒト対象が処置２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回に任意に増加され、有効量のルキソリチニブが、血小板減少症のために調節又は中断される、方法が提供される。
【0029】
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、（ｉ）ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が７５×１０９／Ｌ以上の血小板数を有する場合、７日以上後に２００ｍｇ、１日１回に増大され、（ｉｉ）ヒト対象が２００×１０９／Ｌを超えるベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、２０ｍｇ、１日２回を含み、対象が１００×１０９／Ｌ～２００×１０９／Ｌのベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、１５ｍｇ、１日２回を含み、対象が５０×１０９／Ｌ～１００×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、５ｍｇ、１日２回を含み、ヒト対象が処置２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回に任意に増加される、方法が提供される。
【0030】
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、（ｉ）ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が７５×１０９／Ｌ以上の血小板数を有する場合、７日以上後に２００ｍｇ、１日１回に増大され、（ｉｉ）ヒト対象が２００×１０９／Ｌを超えるベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、２０ｍｇ、１日２回を含み、対象が１００×１０９／Ｌ～２００×１０９／Ｌのベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、１５ｍｇ、１日２回を含み、対象が５０×１０９／Ｌ～１００×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、５ｍｇ、１日２回を含み、ヒト対象が処置２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回に任意に増加され、骨髄線維症が、再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）、中等度又は高リスクの原発性又は続発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後又は本態性血小板減少症後骨髄線維症を含む、方法が提供される。
【0031】
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、（ｉ）ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が７５×１０９／Ｌ以上の血小板数を有する場合、７日以上後に２００ｍｇ、１日１回に増大され、（ｉｉ）ヒト対象が２００×１０９／Ｌを超えるベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、２０ｍｇ、１日２回を含み、対象が１００×１０９／Ｌ～２００×１０９／Ｌのベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、１５ｍｇ、１日２回を含み、対象が５０×１０９／Ｌ～１００×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、５ｍｇ、１日２回を含み、ヒト対象が処置２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回に任意に増加され、有効量のナビトクラクスが、血小板減少症又は好中球減少症のために任意に調節又は中断される、方法が提供される。
【0032】
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、（ｉ）ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が７５×１０９／Ｌ以上の血小板数を有する場合、７日以上後に２００ｍｇ、１日１回に増大され、（ｉｉ）ヒト対象が２００×１０９／Ｌを超えるベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、２０ｍｇ、１日２回を含み、対象が１００×１０９／Ｌ～２００×１０９／Ｌのベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、１５ｍｇ、１日２回を含み、対象が５０×１０９／Ｌ～１００×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、５ｍｇ、１日２回を含み、ヒト対象が処置２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回に任意に増加され、有効量のナビトクラクスが、血小板減少症又は好中球減少症のために任意に調節又は中断され、（ｉ）対象が７５×１０９／Ｌ～５０×１０９／Ｌ以上の血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、任意に低減され、（ｉｉ）対象が５０×１０９／Ｌ未満の血小板数を有する場合、ナビトクラクスは、血小板レベルが５０×１０９／Ｌ以上のレベルを超えて安定するまで中断又は中止され、（ｉｉｉ）対象が１．０未満であるが０．５×１０９／Ｌを超える好中球絶対数（ＡＮＣ）を有する場合、対象は、ＡＮＣが１．０×１０９／Ｌを超えるまでＧ－ＣＳＦ又は抗生物質で任意にサポートされ、（ｉｖ）対象が０．５×１０９／Ｌ未満の好中球絶対数（ＡＮＣ）を有する場合、対象は、ＡＮＣが１．０×１０９／Ｌを超えるまでＧ－ＣＳＦ又は抗生物質で任意にサポートされ、ナビトクラクスは、ＡＮＣが１．０×１０９／Ｌを超えるまで中断又は中止される、方法が提供される。
【0033】
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、（ｉ）ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が７５×１０９／Ｌ以上の血小板数を有する場合、７日以上後に２００ｍｇ、１日１回に増大され、（ｉｉ）ヒト対象が２００×１０９／Ｌを超えるベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、２０ｍｇ、１日２回を含み、対象が１００×１０９／Ｌ～２００×１０９／Ｌのベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、１５ｍｇ、１日２回を含み、対象が５０×１０９／Ｌ～１００×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、５ｍｇ、１日２回を含み、ヒト対象が処置２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回に任意に増加され、有効量のルキソリチニブが、血小板減少症のために調節又は中断される、方法が提供される。
【0034】
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、（ａ）前記ヒト対象からベースライン血小板数を得るステップ；及び（ｂ）前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、（ｉ）ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が７５×１０９／Ｌ以上の血小板数を有する場合、７日以上後に２００ｍｇ、１日１回に増大され、（ｉｉ）有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇ、１日２回を含み、ヒト対象が処置２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回に任意に増加される、方法が提供される。
【0035】
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、（ａ）前記ヒト対象からベースライン血小板数を得るステップ；及び（ｂ）前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、（ｉ）ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が７５×１０９／Ｌ以上の血小板数を有する場合、７日以上後に２００ｍｇ、１日１回に増大され、（ｉｉ）有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇ、１日２回を含み、ヒト対象が処置２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回に任意に増加され、骨髄線維症が、再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）、中等度又は高リスクの原発性又は続発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後又は本態性血小板減少症後骨髄線維症を含む、方法が提供される。
【0036】
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、（ａ）前記ヒト対象からベースライン血小板数を得るステップ；及び（ｂ）前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、（ｉ）ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が７５×１０９／Ｌ以上の血小板数を有する場合、７日以上後に２００ｍｇ、１日１回に増大され、（ｉｉ）有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇ、１日２回を含み、ヒト対象が処置２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回に任意に増加され、有効量のナビトクラクスが、血小板減少症又は好中球減少症のために任意に調節又は中断される、方法が提供される。
【0037】
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、（ａ）前記ヒト対象からベースライン血小板数を得るステップ；及び（ｂ）前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、（ｉ）ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が７５×１０９／Ｌ以上の血小板数を有する場合、７日以上後に２００ｍｇ、１日１回に増大され、（ｉｉ）有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇ、１日２回を含み、ヒト対象が処置２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回に任意に増加され、有効量のナビトクラクスが、血小板減少症又は好中球減少症のために任意に調節又は中断され、（ｉ）対象が７５×１０９／Ｌ～５０×１０９／Ｌ以上の血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、任意に低減され、（ｉｉ）対象が５０×１０９／Ｌ未満の血小板数を有する場合、ナビトクラクスは、血小板レベルが５０×１０９／Ｌ以上のレベルを超えて安定するまで中断又は中止され、（ｉｉｉ）対象が１．０未満であるが０．５×１０９／Ｌを超える好中球絶対数（ＡＮＣ）を有する場合、対象は、ＡＮＣが１．０×１０９／Ｌを超えるまでＧ－ＣＳＦ又は抗生物質で任意にサポートされ、（ｉｖ）対象が０．５×１０９／Ｌ未満の好中球絶対数（ＡＮＣ）を有する場合、対象は、ＡＮＣが１．０×１０９／Ｌを超えるまでＧ－ＣＳＦ又は抗生物質で任意にサポートされ、ナビトクラクスは、ＡＮＣが１．０×１０９／Ｌを超えるまで中断又は中止される、方法が提供される。
【0038】
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、（ａ）前記ヒト対象からベースライン血小板数を得るステップ；及び（ｂ）前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、（ｉ）ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が７５×１０９／Ｌ以上の血小板数を有する場合、７日以上後に２００ｍｇ、１日１回に増大され、（ｉｉ）有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇ、１日２回を含み、ヒト対象が処置２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回に任意に増加され、有効量のルキソリチニブが、血小板減少症のために調節又は中断される、方法が提供される。
【0039】
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、（ａ）前記ヒト対象からベースライン血小板数を得るステップ；及び（ｂ）前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、（ｉ）ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が７５×１０９／Ｌ以上の血小板数を有する場合、７日以上後に２００ｍｇ、１日１回に増大され、（ｉｉ）ヒト対象が２００×１０９／Ｌを超えるベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、２０ｍｇ、１日２回を含み、対象が１００×１０９／Ｌ～２００×１０９／Ｌのベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、１５ｍｇ、１日２回を含み、対象が５０×１０９／Ｌ～１００×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、５ｍｇ、１日２回を含み、ヒト対象が処置２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回に任意に増加される、方法が提供される。
【0040】
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、（ａ）前記ヒト対象からベースライン血小板数を得るステップ；及び（ｂ）前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、（ｉ）ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が７５×１０９／Ｌ以上の血小板数を有する場合、７日以上後に２００ｍｇ、１日１回に増大され、（ｉｉ）ヒト対象が２００×１０９／Ｌを超えるベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、２０ｍｇ、１日２回を含み、対象が１００×１０９／Ｌ～２００×１０９／Ｌのベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、１５ｍｇ、１日２回を含み、対象が５０×１０９／Ｌ～１００×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、５ｍｇ、１日２回を含み、ヒト対象が処置２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回に任意に増加され、骨髄線維症が、再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）、中等度又は高リスクの原発性又は続発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後又は本態性血小板減少症後骨髄線維症を含む、方法が提供される。
【0041】
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、（ａ）前記ヒト対象からベースライン血小板数を得るステップ；及び（ｂ）前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、（ｉ）ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が７５×１０９／Ｌ以上の血小板数を有する場合、７日以上後に２００ｍｇ、１日１回に増大され、（ｉｉ）ヒト対象が２００×１０９／Ｌを超えるベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、２０ｍｇ、１日２回を含み、対象が１００×１０９／Ｌ～２００×１０９／Ｌのベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、１５ｍｇ、１日２回を含み、対象が５０×１０９／Ｌ～１００×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、５ｍｇ、１日２回を含み、ヒト対象が処置２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回に任意に増加され、有効量のナビトクラクスが、血小板減少症又は好中球減少症のために任意に調節又は中断される、方法が提供される。
【0042】
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、（ａ）前記ヒト対象からベースライン血小板数を得るステップ；及び（ｂ）前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、（ｉ）ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が７５×１０９／Ｌ以上の血小板数を有する場合、７日以上後に２００ｍｇ、１日１回に増大され、（ｉｉ）ヒト対象が２００×１０９／Ｌを超えるベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、２０ｍｇ、１日２回を含み、対象が１００×１０９／Ｌ～２００×１０９／Ｌのベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、１５ｍｇ、１日２回を含み、対象が５０×１０９／Ｌ～１００×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、５ｍｇ、１日２回を含み、ヒト対象が処置２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回に任意に増加され、有効量のナビトクラクスが、血小板減少症又は好中球減少症のために任意に調節又は中断され、（ｉ）対象が７５×１０９／Ｌ～５０×１０９／Ｌ以上の血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、任意に低減され、（ｉｉ）対象が５０×１０９／Ｌ未満の血小板数を有する場合、ナビトクラクスは、血小板レベルが５０×１０９／Ｌ以上のレベルを超えて安定するまで中断又は中止され、（ｉｉｉ）対象が１．０未満であるが０．５×１０９／Ｌを超える好中球絶対数（ＡＮＣ）を有する場合、対象は、ＡＮＣが１．０×１０９／Ｌを超えるまでＧ－ＣＳＦ又は抗生物質で任意にサポートされ、（ｉｖ）対象が０．５×１０９／Ｌ未満の好中球絶対数（ＡＮＣ）を有する場合、対象は、ＡＮＣが１．０×１０９／Ｌを超えるまでＧ－ＣＳＦ又は抗生物質で任意にサポートされ、ナビトクラクスは、ＡＮＣが１．０×１０９／Ｌを超えるまで中断又は中止される、方法が提供される。
【0043】
一実施形態では、骨髄線維症の処置を必要とするヒト対象における骨髄線維症を処置する方法であって、（ａ）前記ヒト対象からベースライン血小板数を得るステップ；及び（ｂ）前記対象に有効量のナビトクラクスを有効量のルキソリチニブと組み合わせて経口投与するステップを含み、（ｉ）ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ以上のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が１５０×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回を含み、ヒト対象が７５×１０９／Ｌ以上の血小板数を有する場合、７日以上後に２００ｍｇ、１日１回に増大され、（ｉｉ）ヒト対象が２００×１０９／Ｌを超えるベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、２０ｍｇ、１日２回を含み、対象が１００×１０９／Ｌ～２００×１０９／Ｌのベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、１５ｍｇ、１日２回を含み、対象が５０×１０９／Ｌ～１００×１０９／Ｌ未満のベースライン血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、５ｍｇ、１日２回を含み、ヒト対象が処置２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成できない場合、有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回に任意に増加され、有効量のルキソリチニブが、血小板減少症のために調節又は中断される、方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【0044】
【図1】実施例１に記載されている２４週目における脾臓容積のベースラインからの変化（％）を示す瀑状プロットである。示されているように、患者の２９％が２４週目においてＳＶＲ３５を達成した。
【図2】実施例２に記載されているナビトクラクスとルキソリチニブの組合せによる血小板阻害の曝露応答モデルを示す概略図である。
【図3A】実施例２に記載されている未処理骨髄線維症及び再発性又は難治性骨髄線維症において、ナビトクラクスとルキソリチニブの組合せ（１０ｍｇ、１日２回（ＢＩＤ））についてグレード３血小板減少症の予想発生率（％）を示す図である。
【図3B】実施例２に記載されている未処理骨髄線維症及び再発性又は難治性骨髄線維症において、ナビトクラクスとルキソリチニブの組合せ（１０ｍｇ、１日２回（ＢＩＤ））についてグレード４血小板減少症の予想発生率（％）を示す図である。
【図4】実施例２に記載されているナビトクラクスとルキソリチニブの組合せによる脾臓容積阻害の曝露応答モデルを示す概略図である。
【図5】実施例２に記載されているナビトクラクスとルキソリチニブの異なる用量組合せについて脾臓容積のベースラインからの経時的予想平均変化を示す図である。
【図6】ナビトクラクスとルキソリチニブの異なる用量組合せについて少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を有する対象の経時的予想（％）を示す図である。
【図7】原発性又は続発性骨髄線維症の対象においてナビトクラクス単独又はルキソリチニブとの組合せの忍容性及び有効性を評価する第２相多施設非盲検試験の設計を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0045】
原発性又は続発性骨髄線維症の対象においてナビトクラクスをルキソリチニブに加える効果を評価するための第２相臨床試験が完了し（上記の実施例１）、ナビトクラクスと骨髄線維症の組合せをＪＡＫ２阻害剤未処置患者（実施例４）と再発性又は難治性（Ｒ／Ｒ）状況（実施例５）の両方において評価する２つの第３相臨床試験が進行中である。実施例１に示したように、ナビトクラクス及びルキソリチニブで２４週間処置した後、対象の２９％が≧３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成し、対象の５４％が、触診により評価して＞５０％の脾臓長（ｃｍ、肋骨縁の下）縮小を達成した。その上、脾臓応答は、２４週間の処置を過ぎても深まり、最良総合ＳＶＲ３５は、４２％にさらに改善し、７９％の対象が、触診により＞５０％の脾臓長さ縮小を達成した。対象の４２％において、＞５％のアレル頻度低下が認められ、対象の２５％において、骨髄線維症が≧１グレード低下したことが認められ、この薬物組合せは、疾患修飾性でありうることが示唆された。
【0046】
現在、ルキソリチニブは、唯一の承認済み標的治療であり、中等度又は高リスク骨髄線維症の患者を処置するための標準治療と考えられる。ルキソリチニブ単剤療法は、中等度又は高リスクの原発性又は続発性骨髄線維症の対象における脾腫及び症状を改善する際に臨床的有益性を示してきた。しかし、患者の約４０％のみ、≧３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成し、これらの改善が見られるとしても、典型的に投与の最初の１２週間以内においてのみ認められるので、満足できる治療法がない重要な医療ニーズが、依然として存在する（Ｖｅｒｓｔｏｖｓｅｋ Ｓ、Ｍｅｓａ Ｒ、Ｇｏｔｌｉｂ Ｊら、Ａ Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ， Ｐｌａｃｅｂｏ－Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ ｆｏｒ Ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．、２０１２；３６６（９）：７９９－８０７、全体として参照により本明細書に組み込まれる）。同種移植は、骨髄線維症に対する唯一の公知の根治的処置である。しかし、それは、より若く医学的に適した患者においてのみ実現可能であり、実質的な罹患率と死亡率に関連している。本発明は、骨髄線維症処置の新しい選択肢を特にルキソリチニブ単剤療法に対して抵抗性を示す患者に与える。というのは、患者の大部分はルキソリチニブ単剤療法でＳＶＲ３５を達成しないが、ルキソリチニブ単剤療法でＳＶＲ３５を達成しない患者においてさえ、患者の４２％は、ナビトクラクスとルキソリチニブの組合せを受けながらＳＶＲ３５を達成する。
【0047】
本開示は、骨髄線維症又はＭＰＮ関連障害、例えば真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量の特定用量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、ルキソリチニブ又は別のＪＡＫ２阻害剤の前投与をナビトクラクス投与の少なくとも１２週間前に始め、次に治療有効量のナビトクラクスを投与する。
【0048】
ナビトクラクス
ナビトクラクス（ＡＢＴ－２６３とも呼ばれる）は、高親和性（Ｋｉ≦１ｎＭ）でＢＣＬ－ＸＬ、ＢＣＬ－２、及びＢＣＬ－Ｗに結合する新規低分子ＢＣＬ－２ファミリータンパク質阻害剤である。ナビトクラクスは、ＣＡＳ登録番号９２３５６４－５１－６、実験式Ｃ４７Ｈ５５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ６Ｓ３、グラム分子量９７４．６１であり、全体として参照により本明細書に組み込まれる２００７年２月１日公開の米国特許第７，３９０，７９９号に記載されている。
ナビトクラクス（ＡＢＴ－２６３とも呼ばれる）は、高親和性（Ｋｉ≦１ｎＭ）でＢＣＬ－ＸＬ、ＢＣＬ－２、及びＢＣＬ－Ｗに結合する新規低分子ＢＣＬ－２ファミリータンパク質阻害剤である。ナビトクラクスは、ＣＡＳ登録番号９２３５６４－５１－６、実験式Ｃ４７Ｈ５５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ６Ｓ３、グラム分子量９７４．６１であり、全体として参照により本明細書に組み込まれる２００７年２月１日公開の米国特許第７，３９０，７９９号に記載されている。
【0049】
【化1】
【0050】
用語「４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－５，５－ジメチル－１－シクロヘキセン－１－イル］メチル｝－１－ピペラジニル）－Ｎ－［（４－｛［（２Ｒ）－４－（４－モルホリニル）－１－（フェニルスルファニル）－２－ブタニル］アミノ｝－３－［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）スルホニル］ベンズアミド」又は「Ｎ－（４－（４－（（２－（４－クロロフェニル）－５，５－ジメチル－１－シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾイル）－４－（（（１Ｒ）－３－（モルホリン－４－イル）－１－（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド」の使用は、（別段の指示がない限り）ナビトクラクス又はその塩の溶媒和物（水和物を含む）及び結晶多形を包含する。「４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－５，５－ジメチル－１－シクロヘキセン－１－イル］メチル｝－１－ピペラジニル）－Ｎ－［（４－｛［（２Ｒ）－４－（４－モルホリニル）－１－（フェニルスルファニル）－２－ブタニル］アミノ｝－３－［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）スルホニル］ベンズアミド」又は「Ｎ－（４－（４－（（２－（４－クロロフェニル）－５，５－ジメチル－１－シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾイル）－４－（（（１Ｒ）－３－（モルホリン－４－イル）－１－（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド」の医薬組成物は、「４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－５，５－ジメチル－１－シクロヘキセン－１－イル］メチル｝－１－ピペラジニル）－Ｎ－［（４－｛［（２Ｒ）－４－（４－モルホリニル）－１－（フェニルスルファニル）－２－ブタニル］アミノ｝－３－［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）スルホニル］ベンズアミド」又は「Ｎ－（４－（４－（（２－（４－クロロフェニル）－５，５－ジメチル－１－シクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾイル）－４－（（（１Ｒ）－３－（モルホリン－４－イル）－１－（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）－３－（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド」、並びに１種以上の希釈剤、媒体及び／又は賦形剤を含むすべての薬学的に許容される組成物を含む。
【0051】
骨髄線維症のために推奨されるナビトクラクス用法レジメン
ベースライン血小板数≧１５０×１０９／Ｌを有する大部分の患者に推奨されるナビトクラクスの開始用量は、２００ｍｇのナビトクラクス、１日１回である。ベースライン血小板数≦１５０×１０９／Ｌを有する対象について、推奨開始用量は、１００ｍｇのナビトクラクス、１日１回である。以下の表１を参照のこと。ナビトクラクスを開始した後の毒性に基づく別の用量調節については、以下の表２に記載されている。ナビトクラクス誘発性血小板減少症の作用機序は、全体として参照により本明細書に組み込まれるＫａｅｆｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、（２０１４） ７４：５９３－６０２に見出すことができる。その上、医師又は処方者の裁量で、患者は、ナビトクラクスの投与量を、最適以下の脾臓応答の対象、例えば２４週目までにＳＶＲ３５を達成できない対象に対して３００ｍｇ、１日１回まで増加させることができる。対象は、ナビトクラクス錠を毎日およそ同じ時間に好ましくは食事及び水と共に服用するよう指示されるべきである。ナビトクラクス錠は、丸ごと嚥下されるべきであり、嚥下する前に噛んだり、押しつぶしたり、又は砕いたりするべきでない。健常志願者におけるナビトクラクスのバイオアベイラビリティ及び食効は、全体として参照により本明細書に組み込まれるＸｉｏｎｇら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３４：３７３９－３７４６ （２０１４）に見出すことができる。
ベースライン血小板数≧１５０×１０９／Ｌを有する大部分の患者に推奨されるナビトクラクスの開始用量は、２００ｍｇのナビトクラクス、１日１回である。ベースライン血小板数≦１５０×１０９／Ｌを有する対象について、推奨開始用量は、１００ｍｇのナビトクラクス、１日１回である。以下の表１を参照のこと。ナビトクラクスを開始した後の毒性に基づく別の用量調節については、以下の表２に記載されている。ナビトクラクス誘発性血小板減少症の作用機序は、全体として参照により本明細書に組み込まれるＫａｅｆｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、（２０１４） ７４：５９３－６０２に見出すことができる。その上、医師又は処方者の裁量で、患者は、ナビトクラクスの投与量を、最適以下の脾臓応答の対象、例えば２４週目までにＳＶＲ３５を達成できない対象に対して３００ｍｇ、１日１回まで増加させることができる。対象は、ナビトクラクス錠を毎日およそ同じ時間に好ましくは食事及び水と共に服用するよう指示されるべきである。ナビトクラクス錠は、丸ごと嚥下されるべきであり、嚥下する前に噛んだり、押しつぶしたり、又は砕いたりするべきでない。健常志願者におけるナビトクラクスのバイオアベイラビリティ及び食効は、全体として参照により本明細書に組み込まれるＸｉｏｎｇら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３４：３７３９－３７４６ （２０１４）に見出すことができる。
【0052】
【表1】
【0053】
【表2】
【0054】
対象が通常服用される時間の８時間以内にナビトクラクスの投与を１回逃した場合、対象は、逃した用量をできるだけ早く服用し、通常の１日投与スケジュールを再開するべきである。対象が８時間超の差で投与を１回逃した場合、対象は、逃した用量を服用すべきではなく、翌日に通常の投与スケジュールを再開するべきである。
【0055】
対象が投与後に嘔吐した場合、さらなる用量は当日に服用されるべきでない。処方された次の用量は通常の時間に服用されるべきである。
【0056】
ＣＹＰ３Ａ阻害剤／誘発剤と共に使用するための用量調節
ナビトクラクスとＣＹＰ３Ａ４阻害剤若しくは誘発剤又はＰ－ｇｐ阻害剤の共投与は、慎重に行われるべきである。例えば、処方者は、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤と共投与するときナビトクラクス及び／若しくはＣＹＰ３Ａ４阻害剤の投与量を調節することを考慮しなければならず、又は強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤での処置期間中ナビトクラクスを中止することなどによって、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との共投与を完全に回避しなければならない。投与量の増加は、安全性及び有効性を頻繁に観測しながら行わなければならない。がん対象者１０名において、ケトコナゾールを４００ｍｇ、１日１回、強力なＣＹＰ３Ａ、Ｐ－ｇｐ及びＢＣＲＰ阻害剤と共投与すると、ナビトクラクスＡＵＣ∞が１．５５倍増加したが、Ｃｍａｘへの影響はなかった。がん対象者１１名において、リファンピンを６００ｍｇ、１日１回、強力なＣＹＰ３Ａ誘発剤と４日間共投与すると、ナビトクラクスのＣｍａｘが１６％低下し、ＡＵＣ∞が４１％低下した。固形腫瘍を有する対象におけるナビトクラクスとパクリタキセル単独又はカルボプラチン／パクリタキセルとの組合せ試験において、ナビトクラクスのパクリタキセル及び形成が主にＣＹＰ２８酵素により媒介されるその代謝物６－α－ヒドロキシパクリタキセルのＣｍａｘ及びＡＵＣに対する効果は無視できるほどであった（＜１３％の変化）。がん患者におけるナビトクラクスとＣＹＰ３Ａ４阻害剤の効果は、全体として参照により本明細書に組み込まれるＹａｎｇら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２０１４、３９、６８０－６８４に記載されている。
ナビトクラクスとＣＹＰ３Ａ４阻害剤若しくは誘発剤又はＰ－ｇｐ阻害剤の共投与は、慎重に行われるべきである。例えば、処方者は、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤と共投与するときナビトクラクス及び／若しくはＣＹＰ３Ａ４阻害剤の投与量を調節することを考慮しなければならず、又は強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤での処置期間中ナビトクラクスを中止することなどによって、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との共投与を完全に回避しなければならない。投与量の増加は、安全性及び有効性を頻繁に観測しながら行わなければならない。がん対象者１０名において、ケトコナゾールを４００ｍｇ、１日１回、強力なＣＹＰ３Ａ、Ｐ－ｇｐ及びＢＣＲＰ阻害剤と共投与すると、ナビトクラクスＡＵＣ∞が１．５５倍増加したが、Ｃｍａｘへの影響はなかった。がん対象者１１名において、リファンピンを６００ｍｇ、１日１回、強力なＣＹＰ３Ａ誘発剤と４日間共投与すると、ナビトクラクスのＣｍａｘが１６％低下し、ＡＵＣ∞が４１％低下した。固形腫瘍を有する対象におけるナビトクラクスとパクリタキセル単独又はカルボプラチン／パクリタキセルとの組合せ試験において、ナビトクラクスのパクリタキセル及び形成が主にＣＹＰ２８酵素により媒介されるその代謝物６－α－ヒドロキシパクリタキセルのＣｍａｘ及びＡＵＣに対する効果は無視できるほどであった（＜１３％の変化）。がん患者におけるナビトクラクスとＣＹＰ３Ａ４阻害剤の効果は、全体として参照により本明細書に組み込まれるＹａｎｇら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２０１４、３９、６８０－６８４に記載されている。
【0057】
ルキソリチニブ
当技術分野において公知のように、ＪＡＫ１とＪＡＫ２の二重阻害剤であるルキソリチニブは、ＣＡＳ登録番号１０９２９３９－１７－７、実験式Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６・Ｈ３ＰＯ４；及びグラム分子量４０４．３６である。
当技術分野において公知のように、ＪＡＫ１とＪＡＫ２の二重阻害剤であるルキソリチニブは、ＣＡＳ登録番号１０９２９３９－１７－７、実験式Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６・Ｈ３ＰＯ４；及びグラム分子量４０４．３６である。
【0058】
【化2】
【0059】
用語「（Ｒ）－３－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－シクロペンチルプロパンニトリル」又は「（３Ｒ）－３－シクロペンチル－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピラゾール－１－イル］プロパンニトリル」又は「（３Ｒ）－３－シクロペンチル－３－［４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパンニトリル」の使用は、（別段の指示がない限り）ルキソリチニブ又はその塩の遊離塩基、溶媒和物（水和物を含む）、及び結晶多形を包含する。ルキソリチニブの医薬組成物は、ルキソリチニブ又はルキソリチニブリン酸塩、並びに１種以上の希釈剤、媒体及び／又は賦形剤を含むすべての薬学的に許容される組成物を含む。
【0060】
ルキソリチニブリン酸塩を含む医薬組成物の一例は、ＪＡＫＡＦＩ（登録商標）（Ｉｎｃｙｔｅ社）である。ＪＡＫＡＦＩ（登録商標）錠は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ及び２５ｍｇのルキソリチニブ遊離塩基に相当するルキソリチニブリン酸塩を不活性成分の微結晶セルロース、ラクトース１水和物、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン及びヒドロキシプロピルセルロースと一緒に含む。
【0061】
適応症ごとに示唆された開始用量は以下の通りであり、ＪＡＫＡＦＩ（登録商標）の用量は、安全性及び有効性に基づいて個別化されるべきである。
【0062】
骨髄線維症について、ＪＡＫＡＦＩ（登録商標）のＦＤＡ承認開始用量は、以下の通り患者のベースライン血小板数に基づいている。ベースライン血小板数が２００×１０９／Ｌより多い場合、２０ｍｇが１日２回経口投与され、ベースライン血小板数が１００×１０９／Ｌ～２００×１０９／Ｌである場合、１５ｍｇが１日２回経口投与され、ベースライン血小板数が５０×１０９／Ｌ～１００×１０９／Ｌ未満である場合、５ｍｇが１日２回経口投与される。全血球数は、用量が安定するまで２～４週間ごとに観測され、次いで臨床的必要性に応じて観測されるべきである。血小板減少症について、投与が調節又は中断されるべきである。
【0063】
真性赤血球増加症について、ＪＡＫＡＦＩ（登録商標）のＦＤＡ承認開始用量は、１０ｍｇが１日２回経口投与される。
【0064】
急性移植片対宿主病について、ＪＡＫＡＦＩ（登録商標）のＦＤＡ承認開始用量は、５ｍｇが１日２回経口投与される。
【0065】
ＪＡＫＡＦＩ（登録商標）は、成人における原発性の骨髄線維症（ＭＦ）、真性赤血球増加症後ＭＦ及び本態性血小板血症後ＭＦを含めて、中等度又は高リスクのＭＦの処置がＦＤＡ承認されている。ＪＡＫＡＦＩ（登録商標）は、真性赤血球増加症の処置、及びヒドロキシ尿素に対して不適切な応答を示してきた又は耐性がない成人における真性赤血球増加症（ＰＶ）の処置も適応とする。
【0066】
本開示の以下の節は、ルキソリチニブを含む市販の製剤の一例であるＪＡＫＡＦＩ（登録商標）のＦＤＡ承認投与レジメンに関する。この節及びその内容は、いずれにしても限定するように意図されるものではなく、本明細書に開示される本発明の実施例及び実施形態／開示を補足するように意図される。例えば、骨髄線維症及び任意のＭＰＮ関連障害のための、例えば以下に開示される血小板減少症、好中球減少症、肝機能障害及び／又は腎機能障害に関連する用量／投与レジメン調節を含むがこれに限定されないＪＡＫＡＦＩ（登録商標）の用量／投与レジメンは、本明細書に開示される実施形態及びレジメンのいずれかに組み込むことができ、本開示の範囲内であると考えられるように明示的に意図される。
【0067】
ＪＡＫＡＦＩ（登録商標）－ＦＤＡ添付文書要約
骨髄線維症に対するＪＡＫＡＦＩ（登録商標）の推奨開始用量は、血小板数に基づいている（表３）。治療を開始する前に、全血球計数（ＣＢＣ）及び血小板計数は行われなければならず、用量が安定するまで２～４週間ごとに、次いで臨床的必要性に応じて行われなければならない。用量は、安全性及び有効性に基づいて漸増され得る。
骨髄線維症に対するＪＡＫＡＦＩ（登録商標）の推奨開始用量は、血小板数に基づいている（表３）。治療を開始する前に、全血球計数（ＣＢＣ）及び血小板計数は行われなければならず、用量が安定するまで２～４週間ごとに、次いで臨床的必要性に応じて行われなければならない。用量は、安全性及び有効性に基づいて漸増され得る。
【0068】
【表3】
【0069】
１００×１０９／Ｌ以上の血小板数で処置を開始する骨髄線維症患者に対する血液毒性のための用量調節ガイドライン
処置中断及び投与再開
処置は、５０×１０９／Ｌ未満の血小板数又は０．５×１０９／Ｌ未満の好中球絶対数（ＡＮＣ）の場合、中断されるべきである。血小板数が５０×１０９／Ｌ超に戻り、ＡＮＣが０．７５×１０９／Ｌ超に戻ると、投与は再開され得る。表４は、前の中断後にＪＡＫＡＦＩ（登録商標）を再開する際に使用することができる最大許容用量を例示する。
処置中断及び投与再開
処置は、５０×１０９／Ｌ未満の血小板数又は０．５×１０９／Ｌ未満の好中球絶対数（ＡＮＣ）の場合、中断されるべきである。血小板数が５０×１０９／Ｌ超に戻り、ＡＮＣが０．７５×１０９／Ｌ超に戻ると、投与は再開され得る。表４は、前の中断後にＪＡＫＡＦＩ（登録商標）を再開する際に使用することができる最大許容用量を例示する。
【0070】
【表4】
【0071】
０．５×１０９／Ｌ未満のＡＮＣのための処置中断に続いて、ＡＮＣが０．７５×１０９／Ｌ以上に戻った後、投与は、処置中断前の週の最大用量未満の５ｍｇ、１日１回又は５ｍｇ、１日２回の高い方で再開され得る。
【0072】
用量低減は、血小板減少症のための用量中断を回避することを目標に、表５に概要が記されるように血小板数が低下する場合に考慮されるべきである。
【0073】
【表5】
【0074】
１００×１０９／Ｌ以上の血小板数で処置を開始する骨髄線維症患者に対する不十分な応答に基づく用量調節
応答が不十分であり、血小板数及び好中球数が十分である場合、用量は、５ｍｇ、１日２回の単位で最大２５ｍｇ、１日２回に増加され得る。用量は、治療の最初の４週間の間に、２週間ごとより頻繁に増加されるべきでない。以下の条件のすべてを満たす患者において用量増加を考慮する：ａ． コンピュータ断層撮影（ＣＴ）又は磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）によって測定して、触知可能な脾臓長の処置前ベースラインからの低減５０％又は脾臓容積縮小３５％を達成できない；ｂ． ４週において１２５×１０９／Ｌより多い血小板数及び１００×１０９／Ｌ未満でない血小板数；ｃ． ０．７５×１０９／Ｌより高いＡＮＣレベル。限定された臨床データに基づいて、１回５ｍｇ、１日２回で長期維持すると、応答を示さず、この用量での継続使用は、ベネフィットが潜在的なリスクに勝る患者に限定されるべきである。治療６か月後に脾臓サイズの減少又は症状改善がない場合、ＪＡＫＡＦＩ（登録商標）を中止する。
応答が不十分であり、血小板数及び好中球数が十分である場合、用量は、５ｍｇ、１日２回の単位で最大２５ｍｇ、１日２回に増加され得る。用量は、治療の最初の４週間の間に、２週間ごとより頻繁に増加されるべきでない。以下の条件のすべてを満たす患者において用量増加を考慮する：ａ． コンピュータ断層撮影（ＣＴ）又は磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）によって測定して、触知可能な脾臓長の処置前ベースラインからの低減５０％又は脾臓容積縮小３５％を達成できない；ｂ． ４週において１２５×１０９／Ｌより多い血小板数及び１００×１０９／Ｌ未満でない血小板数；ｃ． ０．７５×１０９／Ｌより高いＡＮＣレベル。限定された臨床データに基づいて、１回５ｍｇ、１日２回で長期維持すると、応答を示さず、この用量での継続使用は、ベネフィットが潜在的なリスクに勝る患者に限定されるべきである。治療６か月後に脾臓サイズの減少又は症状改善がない場合、ＪＡＫＡＦＩ（登録商標）を中止する。
【0075】
処置中断及び投与再開
処置は、２５×１０９／Ｌ未満の血小板数又は０．５×１０９／Ｌ未満のＡＮＣのために中断されるべきである。３５×１０９／Ｌ超の血小板数及び０．７５×１０９／Ｌ超のＡＮＣに戻った後、投与は再開され得る。用量中断に至った血小板数の２５×１０９／Ｌ未満への低下又はＡＮＣの０．５×１０９／Ｌ未満への低下前の週の最大用量未満の５ｍｇ、１日１回又は５ｍｇ、１日２回の高い方で、投与を再開する。
処置は、２５×１０９／Ｌ未満の血小板数又は０．５×１０９／Ｌ未満のＡＮＣのために中断されるべきである。３５×１０９／Ｌ超の血小板数及び０．７５×１０９／Ｌ超のＡＮＣに戻った後、投与は再開され得る。用量中断に至った血小板数の２５×１０９／Ｌ未満への低下又はＡＮＣの０．５×１０９／Ｌ未満への低下前の週の最大用量未満の５ｍｇ、１日１回又は５ｍｇ、１日２回の高い方で、投与を再開する。
【0076】
用量低減
ＪＡＫＡＦＩ（登録商標）の用量を、表６に記載されるように３５×１０９／Ｌ未満の血小板数のために低減する。
ＪＡＫＡＦＩ（登録商標）の用量を、表６に記載されるように３５×１０９／Ｌ未満の血小板数のために低減する。
【0077】
【表6】
【0078】
５０×１０９／Ｌ～１００×１０９／Ｌ未満の開始血小板数を有する骨髄線維症患者の不十分な応答に基づく用量調節
用量は、治療の最初の４週間の間に、又は２週間ごとより頻繁に増加されるべきでない。応答が不十分である場合（１００×１０９／Ｌ以上の血小板数で処置を開始する骨髄線維症について不十分な応答に基づく用量調節を参照のこと）、用量は、ａ）血小板数が、少なくとも４０×１０９／Ｌのままであり、かつｂ）血小板数が、先の４週間に２０％超降下しておらず、かつｃ）ＡＮＣが、１×１０９／Ｌ超であり、かつｄ）用量が、先の４週間に有害事象又は血液毒性のために低減又は中断されていない場合に、１日５ｍｇの単位で最大１０ｍｇ、１日２回に増加され得る。６か月超の処置継続は、ベネフィットが潜在的リスクに勝る患者に限定されるべきである。ＪＡＫＡＦＩ（登録商標）は、６か月の治療後に脾臓サイズの縮小又は症状改善がない場合中止されるべきである。
用量は、治療の最初の４週間の間に、又は２週間ごとより頻繁に増加されるべきでない。応答が不十分である場合（１００×１０９／Ｌ以上の血小板数で処置を開始する骨髄線維症について不十分な応答に基づく用量調節を参照のこと）、用量は、ａ）血小板数が、少なくとも４０×１０９／Ｌのままであり、かつｂ）血小板数が、先の４週間に２０％超降下しておらず、かつｃ）ＡＮＣが、１×１０９／Ｌ超であり、かつｄ）用量が、先の４週間に有害事象又は血液毒性のために低減又は中断されていない場合に、１日５ｍｇの単位で最大１０ｍｇ、１日２回に増加され得る。６か月超の処置継続は、ベネフィットが潜在的リスクに勝る患者に限定されるべきである。ＪＡＫＡＦＩ（登録商標）は、６か月の治療後に脾臓サイズの縮小又は症状改善がない場合中止されるべきである。
【0079】
出血のための用量調節
現在の血小板数にかかわらず、インターベンションを必要とする出血に対する処置を中断する。出血事象が消失すると、出血の根本的原因が制御されている場合、先の用量での処置の再開を考慮する。出血事象が消失したが、根本的原因が持続する場合、より低用量のＪＡＫＡＦＩ（登録商標）での処置の再開を考慮する。
現在の血小板数にかかわらず、インターベンションを必要とする出血に対する処置を中断する。出血事象が消失すると、出血の根本的原因が制御されている場合、先の用量での処置の再開を考慮する。出血事象が消失したが、根本的原因が持続する場合、より低用量のＪＡＫＡＦＩ（登録商標）での処置の再開を考慮する。
【0080】
真性赤血球増加症（ＰＣＶ）
ＭＰＮ関連障害である真性赤血球増加症に対するＪＡＫＡＦＩ（登録商標）の推奨開始用量は、１０ｍｇ、１日２回である。用量は、安全性及び有効性に基づいて漸増され得る。真性赤血球増加症患者に対する用量調節ガイドライン、全血球計数（ＣＢＣ）及び血小板計数は、治療を開始する前に、用量が安定するまで２～４週間ごとに、次いで臨床的必要性に応じて行われなければならない。
ＭＰＮ関連障害である真性赤血球増加症に対するＪＡＫＡＦＩ（登録商標）の推奨開始用量は、１０ｍｇ、１日２回である。用量は、安全性及び有効性に基づいて漸増され得る。真性赤血球増加症患者に対する用量調節ガイドライン、全血球計数（ＣＢＣ）及び血小板計数は、治療を開始する前に、用量が安定するまで２～４週間ごとに、次いで臨床的必要性に応じて行われなければならない。
【0081】
用量低減
用量低減は、表７に記載されているヘモグロビン及び血小板数低下に対して考慮されるべきである。
用量低減は、表７に記載されているヘモグロビン及び血小板数低下に対して考慮されるべきである。
【0082】
【表7】
【0083】
処置中断及び投与再開
処置は、８ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビン、５０×１０９／Ｌ未満の血小板数又は１．０×１０９／Ｌ未満のＡＮＣのために中断されるべきである。血液学的パラメータが許容できるレベルに戻った後、投与は再開され得る。表８は、以前の中断後にＪＡＫＡＦＩ（登録商標）を再開する際に使用することができる用量を例示する。患者のヘモグロビン、血小板数、又はＡＮＣ異常性の最も重度なカテゴリーを使用して、対応する最大再開用量を決定する。
処置は、８ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビン、５０×１０９／Ｌ未満の血小板数又は１．０×１０９／Ｌ未満のＡＮＣのために中断されるべきである。血液学的パラメータが許容できるレベルに戻った後、投与は再開され得る。表８は、以前の中断後にＪＡＫＡＦＩ（登録商標）を再開する際に使用することができる用量を例示する。患者のヘモグロビン、血小板数、又はＡＮＣ異常性の最も重度なカテゴリーを使用して、対応する最大再開用量を決定する。
【0084】
【表8】
【0085】
１回５ｍｇ、１日２回を受けながら用量中断を必要とした患者は、ヘモグロビンが１０ｇ／ｄＬ以上、血小板数が７５×１０９／Ｌ以上、ＡＮＣが１．５×１０９／Ｌ以上になると、１回５ｍｇ、１日２回又は５ｍｇ、１日１回で再開することができるが、それ以上では再開することができない。
【0086】
処置再開後の用量管理
処置中断に続いてＪＡＫＡＦＩ（登録商標）を再開した後、用量は漸増され得るが、最大１日総用量は、用量中断をもたらした用量未満の５ｍｇを超えるべきでない。これに対する例外は、瀉血関連の貧血後の用量中断であり、その場合、ＪＡＫＡＦＩ（登録商標）を再開した後に許容される最大１日総用量は限定されない。
真性赤血球増加症患者の不十分な応答に基づく用量調節
応答が不十分であり、血小板、ヘモグロビン、及び好中球数が十分である場合、用量は、５ｍｇ、１日２回の単位で最大２５ｍｇ、１日２回に増加され得る。用量は、治療の最初の４週間に、２週間ごとより頻繁に増加されるべきでない。
処置中断に続いてＪＡＫＡＦＩ（登録商標）を再開した後、用量は漸増され得るが、最大１日総用量は、用量中断をもたらした用量未満の５ｍｇを超えるべきでない。これに対する例外は、瀉血関連の貧血後の用量中断であり、その場合、ＪＡＫＡＦＩ（登録商標）を再開した後に許容される最大１日総用量は限定されない。
真性赤血球増加症患者の不十分な応答に基づく用量調節
応答が不十分であり、血小板、ヘモグロビン、及び好中球数が十分である場合、用量は、５ｍｇ、１日２回の単位で最大２５ｍｇ、１日２回に増加され得る。用量は、治療の最初の４週間に、２週間ごとより頻繁に増加されるべきでない。
【0087】
以下の条件のすべてを満たす患者における用量増加を考慮する：
１． 以下の１つ以上によって明らかになる不十分な有効性：
ａ． 瀉血の必要性の継続
ｂ． 正常範囲の上限より高いＷＢＣ
ｃ． 正常範囲の上限より高い血小板数
ｄ． ベースラインから２５％未満縮小している触知可能な脾臓
２． １４０×１０９／Ｌ以上の血小板数
３． １２ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン
４． １．５×１０９／ＬのＡＮＣ
１． 以下の１つ以上によって明らかになる不十分な有効性：
ａ． 瀉血の必要性の継続
ｂ． 正常範囲の上限より高いＷＢＣ
ｃ． 正常範囲の上限より高い血小板数
ｄ． ベースラインから２５％未満縮小している触知可能な脾臓
２． １４０×１０９／Ｌ以上の血小板数
３． １２ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン
４． １．５×１０９／ＬのＡＮＣ
【0088】
強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤又はフルコナゾールとの併用のための用量調節
ＪＡＫＡＦＩ（登録商標）投与量は、表１０に従って２００ｍｇ以下の用量の強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤及びフルコナゾールと共投与されるとき調節され得る。追加の用量調節は、安全性及び有効性を頻繁に観測して行われるべきである。１日２００ｍｇ超の用量のフルコナゾールをＪＡＫＡＦＩ（登録商標）と使用することは、回避されるべきである。
ＪＡＫＡＦＩ（登録商標）投与量は、表１０に従って２００ｍｇ以下の用量の強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤及びフルコナゾールと共投与されるとき調節され得る。追加の用量調節は、安全性及び有効性を頻繁に観測して行われるべきである。１日２００ｍｇ超の用量のフルコナゾールをＪＡＫＡＦＩ（登録商標）と使用することは、回避されるべきである。
【0089】
【表9】
【0090】
腎機能障害又は肝機能障害のための用量調節
腎機能障害
中等度又は重度腎機能障害患者
中等度又は重度腎機能障害患者のためのＪＡＫＡＦＩ（登録商標）投与量は、表１１に従って調節され得る。透析を受けている末期腎疾患患者、透析を受けている末期腎疾患（ＥＳＲＤ）患者のためのＪＡＫＡＦＩ（登録商標）投与量を表１２に従って調節する。追加の用量調節を、安全性及び有効性を頻繁に観測して行う。透析を必要としないＥＳＲＤ患者（ＣＬｃｒ １５ｍＬ／分未満）におけるＪＡＫＡＦＩ（登録商標）の使用は、回避されるべきである。
腎機能障害
中等度又は重度腎機能障害患者
中等度又は重度腎機能障害患者のためのＪＡＫＡＦＩ（登録商標）投与量は、表１１に従って調節され得る。透析を受けている末期腎疾患患者、透析を受けている末期腎疾患（ＥＳＲＤ）患者のためのＪＡＫＡＦＩ（登録商標）投与量を表１２に従って調節する。追加の用量調節を、安全性及び有効性を頻繁に観測して行う。透析を必要としないＥＳＲＤ患者（ＣＬｃｒ １５ｍＬ／分未満）におけるＪＡＫＡＦＩ（登録商標）の使用は、回避されるべきである。
【0091】
【表10】
【0092】
肝機能障害
肝機能障害患者のためのＪＡＫＡＦＩ（登録商標）投与量は、表１２に従って調節され得る。
肝機能障害患者のためのＪＡＫＡＦＩ（登録商標）投与量は、表１２に従って調節され得る。
【0093】
【表11】
【0094】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、治療有効量のルキソリチニブは、少なくとも１０ｍｇである。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇである。治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせたさまざまな組合せが企図されることを理解すべきである。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0095】
例えば、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法において、治療有効量のナビトクラクスは、５０ｍｇとすることができ、治療有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇとすることができ、又は治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇとすることができ、治療有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇとすることができ、又は治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇとすることができ、治療有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇとすることができ、又は治療有効量のナビトクラクスは、３００ｍｇとすることができ、治療有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇとすることができる。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0096】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと少なくとも１０ｍｇの治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされ、治療有効量のナビトクラクスが、１日１回投与され、治療有効量のルキソリチニブが、１日２回投与される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、５０ｍｇである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、３００ｍｇである。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0097】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象の処置により、２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、脾臓容積縮小は、ＭＲＩによって測定され得る。一態様では、治療有効量のルキソリチニブは、少なくとも１０ｍｇである。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇである。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0098】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと少なくとも１０ｍｇの治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象の処置により、２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされ、治療有効量のナビトクラクスが、１日１回投与され、治療有効量のルキソリチニブが、１日２回投与される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、５０ｍｇである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、３００ｍｇである。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0099】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと少なくとも１０ｍｇの治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされ、治療有効量のナビトクラクスが、１日１回投与され、治療有効量のルキソリチニブが、１日２回投与され、治療有効量のナビトクラクスを投与する前に、ヒト対象が、ＪＡＫ－２阻害剤で処置されている、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇであり、治療有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇであり、治療有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇである。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0100】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと少なくとも１０ｍｇの治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされ、治療有効量のナビトクラクスが、１日１回投与され、治療有効量のルキソリチニブが、１日２回投与され、治療有効量のナビトクラクスを投与する前に、ヒト対象がＪＡＫ２阻害剤で処置されており、ＪＡＫ２阻害剤がルキソリチニブである、方法が提供される。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0101】
一実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象における脾臓容積を有意に縮小させる方法であって、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象に２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを１日１回経口投与するステップと骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象に治療有効量のルキソリチニブを１日２回経口投与するステップを組み合わせて含み、ナビトクラクスをルキソリチニブと組み合わせた前記投与を２４週間行った後、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象の脾臓容積が少なくとも３５％任意に縮小される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のルキソリチニブは、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ及び５０ｍｇからなる群から選択される。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ及び５０ｍｇからなる群から選択される。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、５ｍｇである。一態様では、治療有効量のルキソリチニブは、少なくとも１０ｍｇである。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇである。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、５ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、１５ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、２０ｍｇである。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、２５ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、３０ｍｇである。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、４０ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、５０ｍｇである。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0102】
一実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象における脾臓容積を有意に縮小させる方法であって、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象に２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを１日１回経口投与するステップと骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象に治療有効量のルキソリチニブを１０ｍｇ、１日２回経口投与するステップを組み合わせて含み、ナビトクラクスをルキソリチニブと組み合わせた前記投与を２４週間行った後、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象の脾臓容積が少なくとも３５％任意に縮小される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、５０ｍｇである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、３００ｍｇである。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0103】
一実施形態では、ＪＡＫ－２阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象における脾臓容積を有意に縮小させる方法であって、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象に５０ｍｇの治療有効量のナビトクラクスを１日１回経口投与するステップと骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象に１０ｍｇの治療有効量のルキソリチニブを１日２回経口投与するステップを組み合わせて含み、少なくとも７日後に、治療有効量のナビトクラクスが、５０ｍｇから１００ｍｇに増加され、ナビトクラクスをルキソリチニブと組み合わせた前記投与を２４週間行った後、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象の脾臓容積が少なくとも３５％任意に縮小される、方法が提供される。一態様では、ヒト対象は、治療有効量のナビトクラクスを増加させるより前に少なくとも７５×１０９／Ｌの血小板数を有する。別の態様では、１００ｍｇのナビトクラクスを少なくとも７日間投与した後、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇから２００ｍｇに増加される。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0104】
一実施形態では、ＪＡＫ－２阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象における脾臓容積を有意に縮小させる方法であって、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象に１００ｍｇの治療有効量のナビトクラクスを１日１回経口投与するステップと骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象に１０ｍｇの治療有効量のルキソリチニブを１日２回経口投与するステップを組み合わせて含み、少なくとも７日後に、治療有効量のナビトクラクスが、２００ｍｇに増加され、ナビトクラクスをルキソリチニブと組み合わせた前記投与を２４週間行った後、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象の脾臓容積が少なくとも３５％任意に縮小される、方法が提供される。一態様では、ヒト対象は、治療有効量のナビトクラクスを増加させるより前に少なくとも７５×１０９／Ｌの血小板数を有する。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0105】
一実施形態では、ＪＡＫ－２阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象における脾臓容積を有意に縮小させる方法であって、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象に２００ｍｇの治療有効量のナビトクラクスを１日１回経口投与するステップと骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象に１０ｍｇの治療有効量のルキソリチニブを１日２回経口投与するステップを組み合わせて含み、ナビトクラクスを初めて投与するより前に、ヒト対象が少なくとも１５０×１０９／Ｌの血小板数を有し、ナビトクラクスをルキソリチニブと組み合わせた前記投与を２４週間行った後、骨髄線維症のヒト対象の脾臓容積が少なくとも３５％任意に縮小される、方法が提供される。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0106】
一実施形態では、 のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、治療有効量のルキソリチニブは、少なくとも１０ｍｇである。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ及び５０ｍｇからなる群から選択される。さらに別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ及び５０ｍｇからなる群から選択される。一態様では、治療有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇである。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、５ｍｇである。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、１５ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、２０ｍｇである。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、２５ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、３０ｍｇである。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、４０ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、５０ｍｇである。治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせたさまざまな組合せが企図されることを理解すべきである。
【0107】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと少なくとも１０ｍｇの治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされ、治療有効量のナビトクラクスが、１日１回投与され、治療有効量のルキソリチニブが、１日２回投与される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇであり、治療有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇであり、治療有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇである。
【0108】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前にルキソリチニブを少なくとも１回投与しており、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前に少なくとも１０ｍｇのルキソリチニブを少なくとも１回投与している。別の態様では、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前に１０ｍｇのルキソリチニブを少なくとも１回投与している。
【0109】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前にルキソリチニブを少なくとも１回投与しており、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、５０ｍｇである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、３００ｍｇである。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0110】
別の実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前に少なくとも１０ｍｇのルキソリチニブを少なくとも１回投与しており、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0111】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前にルキソリチニブを少なくとも１回投与しており、ルキソリチニブの用量が１０ｍｇ超であり、治療有効量のナビトクラクスを投与する前に、ルキソリチニブの用量が、１０ｍｇの治療有効量のルキソリチニブに低減され、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、１０ｍｇの治療有効量のルキソリチニブが、１日２回投与される。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0112】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前にルキソリチニブを少なくとも１回投与しており、ルキソリチニブの用量が１０ｍｇ超であり、治療有効量のナビトクラクスを投与した後、ルキソリチニブの用量が、１０ｍｇの治療有効量のルキソリチニブに低減され、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、１０ｍｇの治療有効量のルキソリチニブが、１日２回投与される。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0113】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと少なくとも１０ｍｇの治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前に１回少なくとも１０ｍｇのルキソリチニブを１日２回、１２週間投与しており、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇであり、治療有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇであり、治療有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇである。
【0114】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ナビトクラクスを投与される前に、ヒト対象が、少なくとも３５％の脾臓容積縮小を達成できておらず、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、治療有効量のルキソリチニブは、少なくとも１０ｍｇである。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ及び５０ｍｇからなる群から選択される。さらに別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ及び５０ｍｇからなる群から選択される。一態様では、治療有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇである。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、５ｍｇである。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、１５ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、２０ｍｇである。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、２５ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、３０ｍｇである。別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、４０ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のルキソリチニブは、５０ｍｇである。治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせたさまざまな組合せが企図されることを理解すべきである。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0115】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと少なくとも１０ｍｇの治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ナビトクラクスを投与される前に、ヒト対象が、少なくとも３５％の脾臓容積縮小を達成できておらず、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされ、治療有効量のナビトクラクスが、１日１回投与され、治療有効量のルキソリチニブが、１日２回投与される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇであり、治療有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇであり、治療有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇである。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0116】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ナビトクラクスを投与される前に、ヒト対象が、少なくとも３５％の脾臓容積縮小を達成できておらず、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前にルキソリチニブを少なくとも１回投与しており、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前に少なくとも１０ｍｇのルキソリチニブを少なくとも１回投与している。別の態様では、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前に１０ｍｇのルキソリチニブを少なくとも１回投与している。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0117】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと少なくとも１０ｍｇの治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ナビトクラクスを投与される前に、ヒト対象が、少なくとも３５％の脾臓容積縮小を達成できておらず、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前に１回少なくとも１０ｍｇのルキソリチニブを１日２回、１２週間投与しており、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇであり、治療有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇであり、治療有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇである。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0118】
一実施形態では、ＪＡＫ－２阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象における骨髄線維症グレードを改善する方法であって、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象に２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを１日１回経口投与するステップと骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象に治療有効量のルキソリチニブを１日２回経口投与するステップを組み合わせて含み、ナビトクラクスをルキソリチニブと組み合わせた前記投与を２４週間行った後、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象の骨髄線維症グレードが、少なくとも１グレード改善される、方法が提供される。一態様では、骨髄線維症のグレードは、欧州コンセンサスグレード判定システムに従って測定される。一態様では、骨髄線維症グレードは、ＭＦ－２に改善される。一態様では、骨髄線維症グレードは、ＭＦ－１に改善される。一態様では、骨髄線維症グレードは、ＭＦ－０に改善される。一態様では、骨髄線維症のベースライングレードは、≧１である。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0119】
一実施形態では、ＪＡＫ－２阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象における骨髄線維症グレードを改善する方法であって、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象に２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを１日１回経口投与するステップと骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象に少なくとも１０ｍｇの治療有効量のルキソリチニブを１日２回経口投与するステップを組み合わせて含み、ナビトクラクスをルキソリチニブと組み合わせた前記投与を２４週間行った後、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象の骨髄線維症グレードが、少なくとも１グレード改善される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇである。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇである。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0120】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象の処置により、骨髄線維症のベースライングレードに対する骨髄線維症のグレードが改善される、方法が提供される。
【0121】
一実施形態では、 のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象の処置により、骨髄線維症のベースライングレードに対する骨髄線維症のグレードが改善され、骨髄線維症のグレードの改善が、欧州コンセンサスグレード判定システムに従って測定される、方法が提供される。
【0122】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象の処置により、≧１の骨髄線維症のベースライングレードに対する骨髄線維症のグレードが改善される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇであり、治療有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇであり、治療有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇである。
【0123】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象の処置により、≧１の骨髄線維症のベースライングレードに対する骨髄線維症のグレードが改善され、治療有効量のナビトクラクスが、１日１回投与され、治療有効量のルキソリチニブが、１日２回投与される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇであり、治療有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇであり、治療有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇである。
【0124】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、初期用量の治療有効量のナビトクラクスが、５０ｍｇであり、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小がもたらされる、方法が提供される。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0125】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、初期用量の治療有効量のナビトクラクスが、５０ｍｇであり、少なくとも７日後に、治療有効量のナビトクラクスが、次のより高い用量の治療有効量のナビトクラクスに増加され、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小がもたらされる、方法が提供される。一態様では、ナビトクラクスの最大用量は、２００ｍｇである。一態様では、ナビトクラクスの最大用量は、３００ｍｇである。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0126】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のルキソリチニブをヒト対象に投与するステップを含み、改良が、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを前記ルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小がもたらされ、ＭＰＮ関連障害が、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）からなる群から選択される、方法が提供される。
【0127】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、１０ｍｇのルキソリチニブをヒト対象に投与するステップを含み、改良が、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを前記ルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小がもたらされ、ＭＰＮ関連障害が、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）からなる群から選択される、方法が提供される。
【0128】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、２０ｍｇのルキソリチニブをヒト対象に投与するステップを含み、改良が、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを前記ルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小がもたらされ、ＭＰＮ関連障害が、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）からなる群から選択される、方法が提供される。
【0129】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、ヒト対象に１０ｍｇのルキソリチニブを１日２回投与するステップを含み、改良が、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを前記ルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小がもたらされ、ＭＰＮ関連障害が、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）からなる群から選択される、方法が提供される。
【0130】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、ヒト対象に２０ｍｇのルキソリチニブを１日２回投与するステップを含み、改良が、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを前記ルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小がもたらされ、ＭＰＮ関連障害が、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）からなる群から選択される、方法が提供される。
【0131】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のルキソリチニブをヒト対象に投与するステップを含み、改良が、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを前記ルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小がもたらされ、ＭＰＮ関連障害が、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）からなる群から選択され、治療有効量のナビトクラクスが、１日１回投与され、治療有効量のルキソリチニブが、１日２回投与される、方法が提供される。
【0132】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のルキソリチニブをヒト対象に投与するステップを含み、改良が、１００ｍｇのナビトクラクスをヒト対象に投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小がもたらされ、ＭＰＮ関連障害が、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）からなる群から選択される、方法が提供される。
【0133】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のルキソリチニブをヒト対象に投与するステップを含み、改良が、２００ｍｇのナビトクラクスをヒト対象に投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小がもたらされ、ＭＰＮ関連障害が、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）からなる群から選択される、方法が提供される。
【0134】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のルキソリチニブをヒト対象に投与するステップを含み、改良が、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを前記ルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小がもたらされ、ＭＰＮ関連障害が、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）からなる群から選択され、治療有効量のナビトクラクスを投与する前に、ヒト対象が、ＪＡＫ－２阻害剤で処置されている、方法が提供される。
【0135】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、１０ｍｇのルキソリチニブをヒト対象に投与するステップを含み、改良が、１００ｍｇのナビトクラクスをヒト対象に投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小がもたらされ、ＭＰＮ関連障害が、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）からなる群から選択される、方法が提供される。
【0136】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、２０ｍｇのルキソリチニブをヒト対象に投与するステップを含み、改良が、１００ｍｇのナビトクラクスをヒト対象に投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小がもたらされ、ＭＰＮ関連障害が、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）からなる群から選択される、方法が提供される。
【0137】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、１０ｍｇのルキソリチニブをヒト対象に投与するステップを含み、改良が、１００ｍｇのナビトクラクスをヒト対象に投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小がもたらされ、ＭＰＮ関連障害が、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）からなる群から選択される、方法が提供される。
【0138】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、２０ｍｇのルキソリチニブをヒト対象に投与するステップを含み、改良が、１００ｍｇのナビトクラクスをヒト対象に投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小がもたらされ、ＭＰＮ関連障害が、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）からなる群から選択される、方法が提供される。
【0139】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、１０ｍｇのルキソリチニブをヒト対象に投与するステップを含み、改良が、２００ｍｇのナビトクラクスをヒト対象に投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小がもたらされ、ＭＰＮ関連障害が、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）からなる群から選択される、方法が提供される。
【0140】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、２０ｍｇのルキソリチニブをヒト対象に投与するステップを含み、改良が、２００ｍｇのナビトクラクスをヒト対象に投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小がもたらされ、ＭＰＮ関連障害が、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）からなる群から選択される、方法が提供される。
【0141】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のルキソリチニブをヒト対象に投与するステップを含み、改良が、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを前記ルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小がもたらされ、ＭＰＮ関連障害が、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）からなる群から選択され、ヒト対象の処置により、２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小がもたらされる、方法が提供される。
【0142】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0143】
例えば、治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法において、治療有効量のナビトクラクスは、５０ｍｇとすることができ、若しくは治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇとすることができ、又は治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇとすることができ、若しくは治療有効量のナビトクラクスは、３００ｍｇとすることができる。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0144】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされ、治療有効量のナビトクラクスが、１日１回投与される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、５０ｍｇである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、３００ｍｇである。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0145】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、脾臓容積縮小は、ＭＲＩによって測定され得る。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0146】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされ、治療有効量のナビトクラクスが、１日１回投与される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、５０ｍｇである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、３００ｍｇである。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0147】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされ、治療有効量のナビトクラクスが、１日１回投与され、治療有効量のナビトクラクスを投与する前に、ヒト対象が、ＪＡＫ－２阻害剤で処置されている、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１５０ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２５０ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、３００ｍｇである。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0148】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと少なくとも１０ｍｇの治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされ、治療有効量のナビトクラクスが、１日１回投与され、治療有効量のルキソリチニブが、１日２回投与され、治療有効量のナビトクラクスを投与する前に、ヒト対象がＪＡＫ２阻害剤で処置されており、ＪＡＫ２阻害剤がルキソリチニブである、方法が提供される。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0149】
一実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象における脾臓容積を有意に縮小させる方法であって、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象に２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを１日１回経口投与するステップを含み、ナビトクラクスをルキソリチニブと組み合わせた前記投与を２４週間行った後、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象の脾臓容積が少なくとも３５％任意に縮小される、方法が提供される。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0150】
一実施形態では、ＪＡＫ２阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象における脾臓容積を有意に縮小させる方法であって、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象に５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを１日１回経口投与するステップを含み、ナビトクラクスをルキソリチニブと組み合わせた前記投与を２４週間行った後、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象の脾臓容積が少なくとも３５％任意に縮小される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、５０ｍｇである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、３００ｍｇである。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0151】
一実施形態では、ＪＡＫ－２阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象における脾臓容積を有意に縮小させる方法であって、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象に５０ｍｇの治療有効量のナビトクラクスを１日１回経口投与するステップを含み、少なくとも７日後に、治療有効量のナビトクラクスが、５０ｍｇから１００ｍｇに増加され、ナビトクラクスの前記投与を２４週間行った後、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象の脾臓容積が少なくとも３５％任意に縮小される、方法が提供される。一態様では、ヒト対象は、治療有効量のナビトクラクスを増加させるより前に少なくとも７５×１０９／Ｌの血小板数を有する。別の態様では、１００ｍｇのナビトクラクスを少なくとも７日間投与した後、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇから２００ｍｇに増加される。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0152】
一実施形態では、ＪＡＫ－２阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象における脾臓容積を有意に縮小させる方法であって、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象に１００ｍｇの治療有効量のナビトクラクスを１日１回経口投与するステップを含み、少なくとも７日後に、治療有効量のナビトクラクスが、２００ｍｇに増加され、ナビトクラクスの前記投与を２４週間行った後、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象の脾臓容積が少なくとも３５％任意に縮小される、方法が提供される。一態様では、ヒト対象は、治療有効量のナビトクラクスを増加させるより前に少なくとも７５×１０９／Ｌの血小板数を有する。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0153】
一実施形態では、ＪＡＫ－２阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象における脾臓容積を有意に縮小させる方法であって、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象に２００ｍｇの治療有効量のナビトクラクスを１日１回経口投与するステップを含み、ヒト対象が、ナビトクラクスを初めて投与するより前に少なくとも１５０×１０９／Ｌの血小板数を有し、ナビトクラクスの前記投与を２４週間行った後、骨髄線維症のヒト対象の脾臓容積が少なくとも３５％任意に縮小される、方法が提供される。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0154】
一実施形態では、ヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。
【0155】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされ、治療有効量のナビトクラクスが、１日１回投与される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇである。
【0156】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前にルキソリチニブを少なくとも１回投与しており、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前に少なくとも１０ｍｇのルキソリチニブを少なくとも１回投与している。別の態様では、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前に２０ｍｇのルキソリチニブを少なくとも１回投与している。
【0157】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前にＪＡＫ２阻害剤を少なくとも１回投与しており、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、５０ｍｇである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、３００ｍｇである。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0158】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前にルキソリチニブを少なくとも１回投与しており、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、５０ｍｇである。別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、３００ｍｇである。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0159】
別の実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前に少なくとも１０ｍｇのルキソリチニブを少なくとも１回投与しており、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0160】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前にルキソリチニブを少なくとも１回投与しており、ルキソリチニブの用量が１０ｍｇ超であり、治療有効量のナビトクラクスを投与する前に、ルキソリチニブの用量が、１０ｍｇの治療有効量のルキソリチニブに低減され、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0161】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前にルキソリチニブを少なくとも１回投与しており、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0162】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前にルキソリチニブを１回少なくとも１０ｍｇ、１日２回、１２週間投与しており、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、３００ｍｇである。
【0163】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、ナビトクラクスを投与される前に、ヒト対象が、少なくとも３５％の脾臓容積縮小を達成できておらず、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0164】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、ナビトクラクスを投与される前に、ヒト対象が、少なくとも３５％の脾臓容積縮小を達成できておらず、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされ、治療有効量のナビトクラクスが、１日１回投与される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、３００ｍｇである。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0165】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、ナビトクラクスを投与される前に、ヒト対象が、少なくとも３５％の脾臓容積縮小を達成できておらず、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前にルキソリチニブを少なくとも１回投与しており、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前に少なくとも１０ｍｇのルキソリチニブを少なくとも１回投与している。別の態様では、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前に１０ｍｇのルキソリチニブを少なくとも１回投与している。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0166】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、ナビトクラクスを投与される前に、ヒト対象が、少なくとも３５％の脾臓容積縮小を達成できておらず、ヒト対象に治療有効量のナビトクラクスを投与するより前に１回少なくとも１０ｍｇのルキソリチニブを１日２回、１２週間投与しており、ヒト対象の処置により、少なくとも３５％の脾臓容積縮小が任意にもたらされる、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、３００ｍｇである。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0167】
一実施形態では、ＪＡＫ－２阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象における骨髄線維症グレードを改善する方法であって、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象に２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを１日１回経口投与するステップを含み、ナビトクラクスの前記投与を２４週間行った後、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象の骨髄線維症グレードが、少なくとも１グレード改善される、方法が提供される。一態様では、骨髄線維症のグレードは、欧州コンセンサスグレード判定システムに従って測定される。一態様では、骨髄線維症グレードは、ＭＦ－２に改善される。一態様では、骨髄線維症グレードは、ＭＦ－１に改善される。一態様では、骨髄線維症グレードは、ＭＦ－０に改善される。一態様では、骨髄線維症のベースライングレードは、≧１である。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0168】
一実施形態では、ＪＡＫ－２阻害剤での処置に対して抵抗性を示す骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象における骨髄線維症グレードを改善する方法であって、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象に２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを１日１回経口投与するステップを含み、ナビトクラクスの前記投与を２４週間行った後、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象の骨髄線維症グレードが、少なくとも１グレード改善される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇである。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇである。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0169】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含む方法が提供される。
【0170】
一実施形態では、原発性骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含む方法が提供される。
【0171】
一実施形態では、骨髄線維症又は骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含む方法が提供される。
【0172】
一実施形態では、再発性又は難治性骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含む方法が提供される。
【0173】
一実施形態では、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含む方法が提供される。
【0174】
一実施形態では、本態性血小板減少症（ＥＴ）のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含む方法が提供される。
【0175】
一実施形態では、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含む方法が提供される。
【0176】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップ並びに５ｍｇ、１日２回、１０ｍｇ、１日２回、１５ｍｇ、１日２回、２０ｍｇ、１日２回、及び２５ｍｇ、１日２回からなる群から選択される治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを含む方法が提供される。
【0177】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップ並びに５ｍｇ、１日２回、１０ｍｇ、１日２回、１５ｍｇ、１日２回、２０ｍｇ、１日２回、及び２５ｍｇ、１日２回からなる群から選択される治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを含む方法が提供される。
【0178】
一実施形態では、再発性又は難治性骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップ並びに５ｍｇ、１日２回、１０ｍｇ、１日２回、１５ｍｇ、１日２回、２０ｍｇ、１日２回、及び２５ｍｇ、１日２回からなる群から選択される治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを含む方法が提供される。
【0179】
一実施形態では、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップ並びに５ｍｇ、１日２回、１０ｍｇ、１日２回、１５ｍｇ、１日２回、２０ｍｇ、１日２回、及び２５ｍｇ、１日２回からなる群から選択される治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを含む方法が提供される。
【0180】
一実施形態では、本態性血小板減少症（ＥＴ）のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップ並びに５ｍｇ、１日２回、１０ｍｇ、１日２回、１５ｍｇ、１日２回、２０ｍｇ、１日２回、及び２５ｍｇ、１日２回からなる群から選択される治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを含む方法が提供される。
【0181】
一実施形態では、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップ並びに５ｍｇ、１日２回、１０ｍｇ、１日２回、１５ｍｇ、１日２回、２０ｍｇ、１日２回、及び２５ｍｇ、１日２回からなる群から選択される治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを含む方法が提供される。
【0182】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップ並びに５ｍｇ、１日１回、１０ｍｇ、１日１回、１５ｍｇ、１日１回、２０ｍｇ、１日１回、及び２５ｍｇ、１日１回からなる群から選択される治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを含む方法が提供される。
【0183】
一実施形態では、再発性又は難治性骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップ並びに５ｍｇ、１日１回、１０ｍｇ、１日１回、１５ｍｇ、１日１回、２０ｍｇ、１日１回、及び２５ｍｇ、１日１回からなる群から選択される治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを含む方法が提供される。
【0184】
一実施形態では、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップ並びに５ｍｇ、１日１回、１０ｍｇ、１日１回、１５ｍｇ、１日１回、２０ｍｇ、１日１回、及び２５ｍｇ、１日１回からなる群から選択される治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを含む方法が提供される。
【0185】
一実施形態では、本態性血小板減少症（ＥＴ）のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップ並びに５ｍｇ、１日１回、１０ｍｇ、１日１回、１５ｍｇ、１日１回、２０ｍｇ、１日１回、及び２５ｍｇ、１日１回からなる群から選択される治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを含む方法が提供される。
【0186】
一実施形態では、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップ並びに５ｍｇ、１日１回、１０ｍｇ、１日１回、１５ｍｇ、１日１回、２０ｍｇ、１日１回、及び２５ｍｇ、１日１回からなる群から選択される治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを含む方法が提供される。
【0187】
一実施形態では、ヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象の処置により、骨髄線維症のベースライングレードに対する骨髄線維症のグレードが改善され、骨髄線維症のグレードの改善が、欧州コンセンサスグレード判定システムに従って測定される、方法が提供される。
【0188】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象の処置により、≧１の骨髄線維症のベースライングレードに対する骨髄線維症のグレードが改善される、方法が提供される。一態様では、治療有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇである。さらに別の態様では、治療有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇである。
【0189】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇからなる群から選択される治療有効量のナビトクラクスを投与するステップと治療有効量のルキソリチニブを投与するステップを組み合わせて含み、骨髄線維症が、再発性又は難治性骨髄線維症であり、ヒト対象の処置により、≧１の骨髄線維症のベースライングレードに対する骨髄線維症のグレードが改善され、治療有効量のナビトクラクスが、１日１回投与される、方法が提供される。
【0190】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが、１０ｍｇ、１日２回投与を含み、ヒト対象が≦１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスが、ナビトクラクス１００ｍｇを含み、ヒト対象が≧７５×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、≧７日後に、ナビトクラクス２００ｍｇに任意に増加される、方法が提供される。一態様では、処置方法は、骨髄線維症の第一選択処置のための方法である。別の態様では、ヒト対象は、ＪＡＫ－２阻害剤での処置を以前に受けていない。一態様では、ナビトクラクスの最大用量は、３００ｍｇである。一態様では、ヒト対象は、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。別の態様では、ヒト対象は、２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、２４週間後に少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）は、国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）基準に従って磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）又はコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンによって測定される。
【0191】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが、１０ｍｇ、１日２回投与を含み、ヒト対象が＞１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスが２００ｍｇを含む、方法が提供される。一態様では、処置方法は、骨髄線維症の第一選択処置のための方法である。別の態様では、ヒト対象は、ＪＡＫ－２阻害剤での処置を以前に受けていない。一態様では、ナビトクラクスの最大用量は、３００ｍｇを含む。一態様では、ヒト対象は、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。別の態様では、ヒト対象は、２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、２４週間後に少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）は、国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）基準に従って磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）又はコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンによって測定される。
【0192】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが２０ｍｇを含み、ヒト対象が≦１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスが、ナビトクラクス１００ｍｇを含み、ヒト対象が≧７５×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、≧７日後に、ナビトクラクス２００ｍｇに任意に増加される、方法が提供される。一態様では、処置方法は、骨髄線維症の第一選択処置のための方法である。別の態様では、ヒト対象は、ＪＡＫ－２阻害剤での処置を以前に受けていない。一態様では、ナビトクラクスの最大用量は、３００ｍｇを含む。一態様では、ヒト対象は、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。別の態様では、ヒト対象は、２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、２４週間後に少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）は、国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）基準に従って磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）又はコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンによって測定される。
【0193】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが２０ｍｇを含み、ヒト対象が＞１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスが２００ｍｇを含む、方法が提供される。一態様では、処置方法は、骨髄線維症の第一選択処置のための方法である。別の態様では、ヒト対象は、ＪＡＫ－２阻害剤での処置を以前に受けていない。一態様では、ナビトクラクスの最大用量は、３００ｍｇを含む。一態様では、ヒト対象は、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。別の態様では、ヒト対象は、２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、２４週間後に少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）は、国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）基準に従って磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）又はコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンによって測定される。
【0194】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが２０ｍｇを含み、（ａ）ヒト対象が＞１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは２００ｍｇを含み、（ｂ）ヒト対象が≦１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス１００ｍｇを含み、ヒト対象が≧７５×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、≧７日後に、ナビトクラクス２００ｍｇに任意に増加され、２４週間後に、患者が少なくとも１０％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ）を達成できない場合、（ａ）又は（ｂ）における有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇに増加され得る、方法が提供される。一態様では、処置方法は、骨髄線維症の第一選択処置のための方法である。別の態様では、ヒト対象は、ＪＡＫ－２阻害剤での処置を以前に受けていない。一態様では、ヒト対象は、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。別の態様では、ヒト対象は、２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、２４週間後に少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）は、国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）基準に従って磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）又はコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンによって測定される。
【0195】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが、１０ｍｇ、１日２回投与を含み、（ａ）ヒト対象が＞１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス２００ｍｇ、１日１回投与を含み、（ｂ）ヒト対象が≦１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回投与を含み、ヒト対象が≧７５×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、≧７日後に、ナビトクラクス２００ｍｇ、１日１回投与に任意に増加され、２４週間後に、患者が少なくとも１０％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ）を達成できない場合、（ａ）又は（ｂ）における有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回投与に増加され得る、方法が提供される。一態様では、処置方法は、骨髄線維症の第一選択処置のための方法である。別の態様では、ヒト対象は、ＪＡＫ－２阻害剤での処置を以前に受けていない。一態様では、ヒト対象は、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。別の態様では、ヒト対象は、２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、２４週間後に少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）は、国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）基準に従って磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）又はコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンによって測定される。
【0196】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが、１０ｍｇ、１日２回投与を含み、（ａ）ヒト対象が＞１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス２００ｍｇ、１日１回投与を含み、（ｂ）ヒト対象が≦１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回投与を含み、ヒト対象が≧７５×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、≧７日後に、ナビトクラクス２００ｍｇ、１日１回投与に任意に増加され、２４週間後に、患者が少なくとも１０％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ）を達成できない場合、（ａ）又は（ｂ）における有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回投与に増加され得る、方法が提供される。一態様では、処置方法は、骨髄線維症の第一選択処置のための方法である。別の態様では、ヒト対象は、ＪＡＫ－２阻害剤での処置を以前に受けていない。一態様では、ヒト対象は、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。別の態様では、ヒト対象は、２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、２４週間後に少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）は、国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）基準に従って磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）又はコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンによって測定される。
【0197】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象の第一選択処置のための方法であって、治療有効量のナビトクラクスを１０ｍｇのルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に１日２回投与するステップを含み、（ａ）ヒト対象が＞１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス２００ｍｇ、１日１回投与を含み、（ｂ）ヒト対象が≦１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス１００ｍｇ、１日１回投与を含み、ヒト対象が≧７５×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、≧７日後に、ナビトクラクス２００ｍｇ、１日１回投与に任意に増加され、２４週間後に、患者が少なくとも１０％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ）を達成できない場合、（ａ）又は（ｂ）における有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回投与に増加され得る、方法が提供される。一態様では、ヒト対象は、ＪＡＫ－２阻害剤での処置を以前に受けていない。別の態様では、ヒト対象は、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。別の態様では、ヒト対象は、２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、２４週間後に少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）は、国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）基準に従って磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）又はコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンによって測定される。
【0198】
一実施形態では、ＪＡＫ－２阻害剤を用いた治療を以前に受けていない骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを１０ｍｇのルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に１日２回投与するステップを含み、（ａ）ヒト対象が＞１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス２００ｍｇ、１日１回投与を含み、（ｂ）ヒト対象が≦１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回投与を含み、ヒト対象が≧７５×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、≧７日後に、ナビトクラクス２００ｍｇ、１日１回投与に任意に増加され、２４週間後に、患者が少なくとも１０％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ）を達成できない場合、（ａ）又は（ｂ）における有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回投与に増加され得る、方法が提供される。一態様では、ヒト対象は、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。別の態様では、ヒト対象は、２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、２４週間後に少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）は、国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）基準に従って磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）又はコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンによって測定される。
【0199】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象の第一選択処置のための方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが、１０ｍｇ、１日２回投与を含み、（ａ）ヒト対象が＞１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス２００ｍｇ、１日１回投与を含み、（ｂ）ヒト対象が≦１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回投与を含み、ヒト対象が≧７５×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、≧７日後に、ナビトクラクス２００ｍｇ、１日１回投与に任意に増加され、２４週間後に、患者が少なくとも１０％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ）を達成できない場合、（ａ）又は（ｂ）における有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回投与に増加され得る、方法が提供される。一態様では、ヒト対象は、ＪＡＫ－２阻害剤での処置を以前に受けていない。別の態様では、ヒト対象は、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。別の態様では、ヒト対象は、２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、２４週間後に少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）は、国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）基準に従って磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）又はコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンによって測定される。
【0200】
一実施形態では、ＪＡＫ－２阻害剤を用いた治療を以前に受けていない骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが、１０ｍｇ、１日２回投与を含み、（ａ）ヒト対象が＞１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス２００ｍｇ、１日１回投与を含み、（ｂ）ヒト対象が≦１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回投与を含み、ヒト対象が≧７５×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、≧７日後に、ナビトクラクス２００ｍｇ、１日１回投与に任意に増加され、２４週間後に、患者が少なくとも１０％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ）を達成できない場合、（ａ）又は（ｂ）における有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回投与に増加され得る、方法が提供される。一態様では、ヒト対象は、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。別の態様では、ヒト対象は、２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、２４週間後に少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）は、国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）基準に従って磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）又はコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンによって測定される。
【0201】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが、１０ｍｇ、１日２回投与を含み、（ａ）ヒト対象が＞１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス２００ｍｇ、１日１回投与を含み、（ｂ）ヒト対象が≦１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス１００ｍｇ、１日１回投与を含み、ヒト対象が≧７５×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、≧７日後に、ナビトクラクス２００ｍｇ、１日１回投与に任意に増加され、（ａ）又は（ｂ）における有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回投与に増加され得る、方法が提供される。一態様では、処置方法は、骨髄線維症の第一選択処置のための方法である。別の態様では、ヒト対象は、ＪＡＫ－２阻害剤での処置を以前に受けていない。一態様では、ヒト対象は、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。別の態様では、ヒト対象は、２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、２４週間後に少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）は、国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）基準に従って磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）又はコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンによって測定される。
【0202】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが、１０ｍｇ、１日２回投与を含み、（ａ）ヒト対象が＞１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス２００ｍｇ、１日１回投与を含み、（ｂ）ヒト対象が≦１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回投与を含み、ヒト対象が≧７５×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、≧７日後に、ナビトクラクス２００ｍｇ、１日１回投与に任意に増加され、２４週間後に、（ａ）又は（ｂ）における有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回投与に増加され得る、方法が提供される。一態様では、処置方法は、骨髄線維症の第一選択処置のための方法である。別の態様では、ヒト対象は、ＪＡＫ－２阻害剤での処置を以前に受けていない。一態様では、ヒト対象は、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。別の態様では、ヒト対象は、２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、２４週間後に少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）は、国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）基準に従って磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）又はコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンによって測定される。
【0203】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象の第一選択処置のための方法であって、治療有効量のナビトクラクスを１０ｍｇのルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に１日２回投与するステップを含み、（ａ）ヒト対象が＞１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス２００ｍｇ、１日１回投与を含み、（ｂ）ヒト対象が≦１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス１００ｍｇ、１日１回投与を含み、ヒト対象が≧７５×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、≧７日後に、ナビトクラクス２００ｍｇ、１日１回投与に任意に増加され、（ａ）又は（ｂ）における有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回投与に増加され得る、方法が提供される。一態様では、ヒト対象は、ＪＡＫ－２阻害剤での処置を以前に受けていない。別の態様では、ヒト対象は、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。別の態様では、ヒト対象は、２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、２４週間後に少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）は、国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）基準に従って磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）又はコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンによって測定される。
【0204】
一実施形態では、ＪＡＫ－２阻害剤を用いた治療を以前に受けていない骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを１０ｍｇのルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に１日２回投与するステップを含み、（ａ）ヒト対象が＞１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス２００ｍｇ、１日１回投与を含み、（ｂ）ヒト対象が≦１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回投与を含み、ヒト対象が≧７５×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、≧７日後に、ナビトクラクス２００ｍｇ、１日１回投与に任意に増加され、（ａ）又は（ｂ）における有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回投与に増加され得る、方法が提供される。一態様では、ヒト対象は、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。別の態様では、ヒト対象は、２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、２４週間後に少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）は、国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）基準に従って磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）又はコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンによって測定される。
【0205】
一実施形態では、ＪＡＫ－２阻害剤を用いた治療を以前に受けていない骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを１０ｍｇのルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に１日２回投与するステップを含み、（ａ）ヒト対象が＞１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス２００ｍｇ、１日１回投与を含み、（ｂ）ヒト対象が≦１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回投与を含み、ヒト対象が≧７５×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、≧７日後に、ナビトクラクス２００ｍｇ、１日１回投与に任意に増加され、２４週間後に、（ａ）又は（ｂ）における有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回投与に増加され得る、方法が提供される。一態様では、ヒト対象は、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。別の態様では、ヒト対象は、２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、２４週間後に少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）は、国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）基準に従って磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）又はコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンによって測定される。
【0206】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが、１０ｍｇ、１日２回投与を含み、（ａ）ヒト対象が＞１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス２００ｍｇ、１日１回投与を含み、（ｂ）ヒト対象が≦１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回投与を含み、２００ｍｇ、１日１回投与に任意に増加される、方法が提供される。一態様では、骨髄線維症は、再発性又は難治性である。一態様では、ヒト対象は、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。別の態様では、ヒト対象は、２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、２４週間後に少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）は、国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）基準に従って磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）又はコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンによって測定される。
【0207】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが、１０ｍｇ、１日２回投与を含み、（ａ）ヒト対象が＞１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス２００ｍｇ、１日１回投与を含み、（ｂ）ヒト対象が≦１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回投与を含み、ヒト対象が≧７５×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、≧７日後に、ナビトクラクス２００ｍｇ、１日１回投与に任意に増加され、２４週間後に、患者が少なくとも１０％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ）を達成できない場合、（ａ）又は（ｂ）における有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回投与に増加され得る、方法が提供される。一態様では、骨髄線維症は、再発性又は難治性である。一態様では、ヒト対象は、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。別の態様では、ヒト対象は、２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、２４週間後に少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）は、国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）基準に従って磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）又はコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンによって測定される。
【0208】
一実施形態では、再発性又は難治性骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが、１０ｍｇ、１日２回投与を含み、（ａ）ヒト対象が＞１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス２００ｍｇ、１日１回投与を含み、（ｂ）ヒト対象が≦１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回投与を含み、ヒト対象が≧７５×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、≧７日後に、ナビトクラクス２００ｍｇ、１日１回投与に任意に増加され、２４週間後に、患者が少なくとも１０％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ）を達成できない場合、（ａ）又は（ｂ）における有効量のナビトクラクスが、３００ｍｇ、１日１回投与に増加され得る、方法が提供される。一態様では、ヒト対象は、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。別の態様では、ヒト対象は、２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、２４週間後に少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）は、国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）基準に従って磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）又はコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンによって測定される。
【0209】
一実施形態では、再発性又は難治性骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが、１０ｍｇ、１日２回投与を含み、（ａ）ヒト対象が＞１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス２００ｍｇ、１日１回投与を含み、（ｂ）ヒト対象が≦１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回投与を含み、２００ｍｇ、１日１回投与に任意に増加される、方法が提供される。一態様では、ヒト対象は、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。別の態様では、ヒト対象は、２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、２４週間後に少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）は、国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）基準に従って磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）又はコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンによって測定される。
【0210】
一実施形態では、再発性又は難治性骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが、１０ｍｇ、１日２回投与を含み、（ａ）ヒト対象が＞１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス２００ｍｇ、１日１回投与を含み、（ｂ）ヒト対象が≦１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回投与を含み、２００ｍｇ、１日１回投与に任意に増加される、方法が提供される。一態様では、ヒト対象は、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。別の態様では、ヒト対象は、２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、２４週間後に少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）は、国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）基準に従って磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）又はコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンによって測定される。
【0211】
一実施形態では、再発性又は難治性骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが、１０ｍｇ、１日２回投与を含み、（ａ）ヒト対象が＞１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス２００ｍｇ、１日１回投与を含み、（ｂ）ヒト対象が≦１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回投与を含み、２００ｍｇ、１日１回投与に任意に増加される、方法が提供される。一態様では、有効量のナビトクラクスは、３００ｍｇ、１日１回投与に任意に増加される。一態様では、ヒト対象は、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。別の態様では、ヒト対象は、２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、２４週間後に少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）は、国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）基準に従って磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）又はコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンによって測定される。
【0212】
一実施形態では、再発性又は難治性骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが、１０ｍｇ、１日２回投与を含み、（ａ）ヒト対象が＞１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、ナビトクラクス２００ｍｇ、１日１回投与を含み、（ｂ）ヒト対象が≦１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回投与を含み、２００ｍｇ、１日１回投与に任意に増加される、方法が提供される。一態様では、有効量のナビトクラクスは、３００ｍｇ、１日１回投与に任意に増加される。一態様では、ヒト対象は、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。別の態様では、ヒト対象は、２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、２４週間後に少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）は、国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）基準に従って磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）又はコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンによって測定される。
【0213】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、有効量のルキソリチニブが２０ｍｇを含み、（ａ）ヒト対象が＞１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは２００ｍｇを含み、（ｂ）ヒト対象が≦１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のナビトクラクスは１００ｍｇを含み、２００ｍｇに任意に増加される、方法が提供される。一態様では、骨髄線維症は、再発性又は難治性である。一態様では、ヒト対象は、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。別の態様では、ヒト対象は、２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、ヒト対象は、２４週間後に少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成する。さらに別の態様では、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）は、国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）基準に従って磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）又はコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンによって測定される。
【0214】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ヒト対象が＞２００×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブが、２０ｍｇ、１日２回を含み、ヒト対象が１００×１０９／Ｌ～２００×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブが、１５ｍｇ、１日２回を含み、ヒト対象が＞１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効１日量のナビトクラクスが２００ｍｇを含み、ヒト対象が≦１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効１日量のナビトクラクスが、１００ｍｇを含み、ヒト対象が≧７５×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、≧７日後に、ナビトクラクス２００ｍｇに任意に増加され、ヒト対象が処置２４週目までにＳＶＲ３５を達成できない場合、ナビトクラクス用量が、３００ｍｇ、１日１回に任意に増加され得る、方法が提供される。
【0215】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ヒト対象が＞２００×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブが、２０ｍｇ、１日２回を含み、ヒト対象が１００×１０９／Ｌ～２００×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブが、１５ｍｇ、１日２回を含み、ヒト対象が＞１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効１日量のナビトクラクスが２００ｍｇを含み、ヒト対象が≦１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効１日量のナビトクラクスが、１００ｍｇを含み、ヒト対象が≧７５×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、≧７日後に、ナビトクラクス２００ｍｇに任意に増加され、ヒト対象が処置２４週目までにＳＶＲ３５を達成できない場合、ナビトクラクス用量が、３００ｍｇ、１日１回に任意に増加され得る、方法が提供される。
【0216】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ナビトクラクスの用量が、血小板減少症のために調整され得る、方法が提供される。別の実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ナビトクラクスの用量が、血小板減少症のために調整され得、血小板が≧７５×１０９／Ｌである場合、ナビトクラクスの現在の用量が維持され、又は２００ｍｇ、１日１回若しくは３００ｍｇを超えない１用量レベル増大される、方法が提供される。別の実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ナビトクラクスの用量が、血小板減少症のために調整され得、血小板が≧７５×１０９／Ｌである場合、ナビトクラクスの現在の用量が維持される、方法が提供される。
【0217】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ナビトクラクスの用量が、血小板減少症のために調整され得る、方法が提供される。別の実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ナビトクラクスの用量が、血小板減少症のために調整され得、血小板が≧７５×１０９／Ｌである場合、ナビトクラクスの現在の用量が維持され、又は２００ｍｇ、１日１回若しくは３００ｍｇを超えない１用量レベル増大される、方法が提供される。別の実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ナビトクラクスの用量が、血小板減少症のために調整され得、血小板が≧７５×１０９／Ｌである場合、ナビトクラクスの現在の用量が維持される、方法が提供される。
【0218】
別の実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ナビトクラクスの用量が、血小板減少症のために調整され得、血小板が＜７５×１０９／Ｌ～≧５０×１０９／Ｌである場合、現在のナビトクラクス用量レベルが維持され、又は現在のナビトクラクス用量レベルが、より低い１用量レベルに低減される、方法が提供される。別の実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ナビトクラクスの用量が、血小板減少症のために調整され得、血小板が＜７５×１０９／Ｌ～≧５０×１０９／Ｌである場合、現在のナビトクラクス用量レベルが維持され、又は現在のナビトクラクス用量レベルが、より低い１用量レベルに低減され、ルキソリチニブの用量が、同様に任意に低減され、連続する≧２の検査値が安定な血小板数を表示するまで約７日ごとに、血小板数が再チェックされる、方法が提供される。
【0219】
別の実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ナビトクラクスの用量が、血小板減少症のために調整され得、血小板が＜７５×１０９／Ｌ～≧５０×１０９／Ｌである場合、現在のナビトクラクス用量レベルが維持され、又は現在のナビトクラクス用量レベルが、より低い１用量レベルに低減される、方法が提供される。別の実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ナビトクラクスの用量が、血小板減少症のために調整され得、血小板が＜７５×１０９／Ｌ～≧５０×１０９／Ｌである場合、現在のナビトクラクス用量レベルが維持され、又は現在のナビトクラクス用量レベルが、より低い１用量レベルに低減され、ルキソリチニブの用量が、同様に任意に低減される、方法が提供される。別の実施形態では、連続する≧２の検査値が安定な血小板数を示すまで約７日ごとに、血小板数は再チェックされるべきである。
【0220】
別の実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ナビトクラクスの用量が、血小板減少症のために調整され得、血小板が＜５０×１０９／Ｌである場合、現在のナビトクラクス用量レベルが中断される、方法が提供される。別の実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ナビトクラクスの用量が、血小板減少症のために調整され得、血小板が＜５０×１０９／Ｌである場合、現在のナビトクラクス用量レベルが中断され、ルキソリチニブの用量が中断され、血小板数が、≧５０×１０９／Ｌに戻るまで約２～３日再チェックされ、ナビトクラクス投与が、より低い１用量レベルで再開され、ルキソリチニブが同様に任意に低減され、連続する≧２の検査値が安定な血小板数を示すまで約７日ごとに、血小板数が再チェックされるべきである、方法が提供される。
【0221】
別の実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ナビトクラクスの用量が、血小板減少症のために調整され得、血小板が＜５０×１０９／Ｌである場合、現在のナビトクラクス用量レベルが、中断又は中止される、方法が提供される。別の実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ナビトクラクスの用量が、血小板減少症のために調整され得、血小板が＜５０×１０９／Ｌである場合、現在のナビトクラクス用量レベルが中断され、血小板数が、≧５０×１０９／Ｌに戻るまで約２～３日再チェックされ、ナビトクラクス投与がより低い１用量レベルで再開され、連続する≧２の検査値が安定な血小板数を示すまで約７日ごとに、血小板数が再チェックされるべきである、方法が提供される。
【0222】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ヒト対象が＞１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効１日量のナビトクラクスが２００ｍｇを含み、ヒト対象が≦１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効１日量のナビトクラクスが１００ｍｇを含み、１００ｍｇの用量が忍容できる場合、有効１日量のナビトクラクスが、ナビトクラクス２００ｍｇに任意に増加され、用量が、２４週間後に少なくとも１０％の脾臓容積縮小を達成できないと定義される最適以下の脾臓応答の対象に対して３００ｍｇ、１日１回に増加され得る、方法が提供される。
【0223】
一実施形態では、骨髄線維症のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせてヒト対象に投与するステップを含み、ルキソリチニブを投与されているヒト対象が、≧１０ｍｇ、１日２回の現在の安定用量で継続し、ルキソリチニブを投与されていない対象にルキソリチニブを１回１０ｍｇ、１日２回投与し、肝機能障害又は腎機能障害の対象におけるルキソリチニブ用量調整が、任意に調整される、方法が提供される。
【0224】
一実施形態では、骨髄線維症又はＭＰＮ（骨髄増殖性腫瘍）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0225】
一実施形態では、標準的治療が奏功しておらず、標準的治療に対して耐性がなく、又は標準的治療を拒絶する、骨髄線維症又はＭＰＮ（骨髄増殖性腫瘍）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0226】
一実施形態では、標準的治療が奏功しておらず、標準的治療に対して耐性がなく、又は標準的治療を拒絶する、骨髄線維症又はＭＰＮ（骨髄増殖性腫瘍）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、血小板数を含めて個々の忍容性に基づいて、ナビトクラクスの用量が、毎週段階的に増加され得る、方法が提供される。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0227】
一実施形態では、標準的治療が奏功しておらず、標準的治療に対して耐性がなく、又は標準的治療を拒絶する、骨髄線維症又はＭＰＮ（骨髄増殖性腫瘍）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、血小板数を含めて個々の忍容性に基づいて、ナビトクラクスの用量が、毎週段階的に増加され得、ナビトクラクスの用量が、≧７日ごとに、ナビトクラクス３００ｍｇ、１日１回の最大用量までの次の用量レベルに増加され得る、方法が提供される。
【0228】
一実施形態では、標準的治療が奏功しておらず、標準的治療に対して耐性がなく、又は標準的治療を拒絶する、骨髄線維症又はＭＰＮ（骨髄増殖性腫瘍）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、血小板数を含めて個々の忍容性に基づいて、ナビトクラクスの用量が、毎週段階的に増加され得、ナビトクラクスの用量が、≧７日ごとに、ナビトクラクス３００ｍｇ、１日１回の最大用量までの次の用量レベルに増加され得る、ただし、血小板数が＞１００×１０９／Ｌであることを条件とする、方法が提供される。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0229】
一実施形態では、標準的治療が奏功しておらず、標準的治療に対して耐性がなく、又は標準的治療を拒絶する、骨髄線維症又はＭＰＮ（骨髄増殖性腫瘍）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、５０ｍｇのナビトクラクスを１日１回投与するステップを含み、血小板数を含めて個々の忍容性に基づいて、ナビトクラクスの用量が、毎週段階的に増加され得、ナビトクラクスの用量が、≧７日ごとに、ナビトクラクス３００ｍｇ、１日１回の最大用量までの次の用量レベルに増加され得る、ただし、血小板数が＞１００×１０９／Ｌであることを条件とする、方法が提供される。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0230】
一実施形態では、骨髄線維症又はＭＰＮ（骨髄増殖性腫瘍）関連障害のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含む方法が提供される。一部の実施形態では、ＭＰＮ関連障害は、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、又は慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む。
【0231】
一実施形態では、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）又は続発性骨髄線維症（ＳＭＦ）のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含む方法が提供される。
【0232】
一実施形態では、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）又は続発性骨髄線維症（ＳＭＦ）のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含み、ヒト対象にナビトクラクスを開始するより前にルキソリチニブ治療を少なくとも１２週間施している方法が提供される。
【0233】
一実施形態では、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）又は続発性骨髄線維症（ＳＭＦ）のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含み、ヒト対象にナビトクラクスを開始するより前にルキソリチニブ治療を少なくとも１２週間施しており、ヒト対象が、現在≧１０ｍｇのルキソリチニブ、１日２回の安定用量を服用している、方法が提供される。
【0234】
一実施形態では、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）又は続発性骨髄線維症（ＳＭＦ）のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含み、ヒト対象にナビトクラクスを開始するより前にルキソリチニブ治療を少なくとも１２週間施しており、ヒト対象が、現在≧１０ｍｇのルキソリチニブ、１日２回の安定用量を服用している、方法が提供される。
【0235】
一実施形態では、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）又は続発性骨髄線維症（ＳＭＦ）のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含み、ヒト対象にナビトクラクスを開始するより前にルキソリチニブ治療を少なくとも１２週間施しており、ヒト対象が、現在≧１０ｍｇのルキソリチニブ、１日２回の安定用量を服用し、治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、血小板数を含めて個々の忍容性に基づいて、ナビトクラクスの用量が、少なくとも３００ｍｇのナビトクラクスを１日１回投与するまで段階的に増加される、方法が提供される。
【0236】
一実施形態では、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）又は続発性骨髄線維症（ＳＭＦ）のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含み、ヒト対象にナビトクラクスを開始するより前にルキソリチニブ治療を少なくとも１２週間施しており、ヒト対象が、現在≧１０ｍｇのルキソリチニブ、１日２回の安定用量を服用し、治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、血小板数を含めて個々の忍容性に基づいて、ナビトクラクスの用量が、毎週段階的に増加され、ナビトクラクスの用量が、≧７日ごとに、ナビトクラクス３００ｍｇ、１日１回投与の最大用量まで増加される、方法が提供される。
【0237】
一実施形態では、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）又は続発性骨髄線維症（ＳＭＦ）のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含み、ヒト対象にナビトクラクスを開始するより前にルキソリチニブ療法を少なくとも１２週間施しており、ヒト対象が、現在≧１０ｍｇのルキソリチニブ、１日２回の安定用量を服用し、治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含み、血小板数を含めて個々の忍容性に基づいて、ナビトクラクスの用量が、毎週段階的に増加され得、ナビトクラクスの用量が、≧７日ごとに、ナビトクラクス３００ｍｇ、１日１回の最大用量まで増加される、ただし、ヒト対象の血小板数が＞１００×１０９／Ｌであることを条件とする、方法が提供される。
【0238】
一実施形態では、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）又は続発性骨髄線維症（ＳＭＦ）のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを治療有効量のルキソリチニブと組み合わせて投与するステップを含み、ヒト対象にナビトクラクスを開始するより前にルキソリチニブ療法を少なくとも１２週間施しており、ヒト対象が、現在≧１０ｍｇのルキソリチニブ、１日２回の安定用量を服用し、５０ｍｇのナビトクラクスを１日１回投与するステップを含み、血小板数を含めて個々の忍容性に基づいて、ナビトクラクスの用量が、毎週段階的に増加され、ナビトクラクスの用量が、≧７日ごとに、ナビトクラクス３００ｍｇ、１日１回の最大用量まで増加される、ただし、ヒト対象の血小板数が＞１００×１０９／Ｌであることを条件とする、方法が提供される。
【0239】
一実施形態では、ＣＭＭＬ（慢性骨髄単球性白血病）のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含む方法が提供される。
【0240】
一実施形態では、ＣＭＭＬ（慢性骨髄単球性白血病）のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを任意に治療量のルキソリチニブと投与するステップを含む方法が提供される。
【0241】
一実施形態では、ＣＭＭＬ（慢性骨髄単球性白血病）のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇのうちの１つのナビトクラクスを投与するステップを含む方法が提供される。
【0242】
一実施形態では、ＣＭＭＬ（慢性骨髄単球性白血病）のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇのうちの１つのナビトクラクスを１日１回投与するステップを含む方法が提供される。
【0243】
一実施形態では、ＣＭＭＬ（慢性骨髄単球性白血病）のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇのうちの１つのナビトクラクスを１日１回、任意に治療有効量のルキソリチニブと投与するステップを含む方法が提供される。
【0244】
一実施形態では、ＣＭＭＬ（慢性骨髄単球性白血病）のヒト対象を処置する方法であって、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、又は３００ｍｇのうちの１つのナビトクラクスを１日１回、任意に治療有効量のルキソリチニブと投与するステップを含む方法が提供される。
【0245】
一実施形態では、ＣＭＭＬ（慢性骨髄単球性白血病）のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇのうちの１つのナビトクラクスを１日１回、任意に５ｍｇ、１日２回、１０ｍｇ、１日２回、１５ｍｇ、１日２回、２０ｍｇ、１日２回、及び２５ｍｇ、１日２回からなる群から選択される治療有効量のルキソリチニブと投与するステップを含む方法が提供される。
【0246】
一実施形態では、ＣＭＭＬ（慢性骨髄単球性白血病）のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇのうちの１つのナビトクラクスを１日１回、任意に５ｍｇ、１日１回、１０ｍｇ、１日１回、１５ｍｇ、１日１回、２０ｍｇ、１日１回、及び２５ｍｇ、１日１回からなる群から選択される治療有効量のルキソリチニブと投与するステップを含む方法が提供される。
【0247】
一実施形態では、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含む方法が提供される。
【0248】
一実施形態では、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを任意に治療量のルキソリチニブと投与するステップを含む方法が提供される。
【0249】
一実施形態では、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇのうちの１つのナビトクラクスを投与するステップを含む方法が提供される。
【0250】
一実施形態では、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇのうちの１つのナビトクラクスを１日１回投与するステップを含む方法が提供される。
【0251】
一実施形態では、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇのうちの１つのナビトクラクスを１日１回、任意に治療有効量のルキソリチニブと投与するステップを含む方法が提供される。
【0252】
一実施形態では、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇのうちの１つのナビトクラクスを１日１回、任意に治療有効量のルキソリチニブと投与するステップを含む方法が提供される。
【0253】
一実施形態では、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇのうちの１つのナビトクラクスを１日１回、任意に５ｍｇ、１日２回、１０ｍｇ、１日２回、１５ｍｇ、１日２回、２０ｍｇ、１日２回、及び２５ｍｇ、１日２回からなる群から選択される治療有効量のルキソリチニブと投与するステップを含む方法が提供される。
【0254】
一実施形態では、真性赤血球増加症（ＰＣＶ）のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇのうちの１つのナビトクラクスを１日１回、任意に５ｍｇ、１日１回、１０ｍｇ、１日１回、１５ｍｇ、１日１回、２０ｍｇ、１日１回、及び２５ｍｇ、１日１回からなる群から選択される治療有効量のルキソリチニブと投与するステップを含む方法が提供される。
【0255】
一実施形態では、本態性血小板減少症（ＥＴ）のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを投与するステップを含む方法が提供される。
【0256】
一実施形態では、本態性血小板減少症（ＥＴ）のヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のナビトクラクスを任意に治療量のルキソリチニブと投与するステップを含む方法が提供される。
【0257】
一実施形態では、本態性血小板減少症（ＥＴ）のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇのうちの１つのナビトクラクスを投与するステップを含む方法が提供される。
【0258】
一実施形態では、本態性血小板減少症（ＥＴ）のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇのうちの１つのナビトクラクスを１日１回投与するステップを含む方法が提供される。
【0259】
一実施形態では、本態性血小板減少症（ＥＴ）のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇのうちの１つのナビトクラクスを１日１回、任意に治療有効量のルキソリチニブと投与するステップを含む方法が提供される。
【0260】
一実施形態では、本態性血小板減少症（ＥＴ）のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇのうちの１つのナビトクラクスを１日１回、任意に治療有効量のルキソリチニブと投与するステップを含む方法が提供される。
【0261】
一実施形態では、本態性血小板減少症（ＥＴ）のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇのうちの１つのナビトクラクスを１日１回、任意に５ｍｇ、１日２回、１０ｍｇ、１日２回、１５ｍｇ、１日２回、２０ｍｇ、１日２回、及び２５ｍｇ、１日２回からなる群から選択される治療有効量のルキソリチニブと投与するステップを含む方法が提供される。
【0262】
一実施形態では、本態性血小板減少症（ＥＴ）のヒト対象を処置する方法であって、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、及び３００ｍｇのうちの１つのナビトクラクスを１日１回、任意に５ｍｇ、１日１回、１０ｍｇ、１日１回、１５ｍｇ、１日１回、２０ｍｇ、１日１回、及び２５ｍｇ、１日１回からなる群から選択される治療有効量のルキソリチニブと投与するステップを含む方法が提供される。
【0263】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは２５ｍｇを含むことができる。
【0264】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは５０ｍｇを含むことができる。
【0265】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは７５ｍｇを含むことができる。
【0266】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは１００ｍｇを含むことができる。
【0267】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは１２５ｍｇを含むことができる。
【0268】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは１５０ｍｇを含むことができる。
【0269】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは１７５ｍｇを含むことができる。
【0270】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは２００ｍｇを含むことができる。
【0271】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは２２５ｍｇを含むことができる。
【0272】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは２５０ｍｇを含むことができる。
【0273】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは２７５ｍｇを含むことができる。
【0274】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは３００ｍｇを含むことができる。
【0275】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは３００ｍｇ超を含むことができる。本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、５０ｍｇ、１日１回投与を含むことができる。
【0276】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、７５ｍｇ、１日１回投与を含むことができる。
【0277】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回投与を含むことができる。
【0278】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、１２５ｍｇ、１日１回投与を含むことができる。
【0279】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、１５０ｍｇ、１日１回投与を含むことができる。
【0280】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、１７５ｍｇ、１日１回投与を含むことができる。
【0281】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇ、１日１回投与を含むことができる。
【0282】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、２２５ｍｇ、１日１回投与を含むことができる。
【0283】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、２５０ｍｇ、１日１回投与を含むことができる。
【0284】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、２７５ｍｇ、１日１回投与を含むことができる。
【0285】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、３００ｍｇ、１日１回投与を含むことができる。
【0286】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、３００ｍｇ超、１日１回投与を含むことができる。
【0287】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、５０ｍｇ、１日１回投与を含むことができ、１００ｍｇ、１日１回投与に任意に増加される。
【0288】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回投与を含むことができ、１５０ｍｇ、１日１回投与に任意に増加される。
【0289】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回投与を含むことができ、２００ｍｇ、１日１回投与に任意に増加される。
【0290】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、１５０ｍｇ、１日１回投与を含むことができ、２００ｍｇ、１日１回投与に任意に増加される。
【0291】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、１５０ｍｇ、１日１回投与を含むことができ、２５０ｍｇ、１日１回投与に任意に増加される。
【0292】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、１５０ｍｇ、１日１回投与を含むことができ、２００ｍｇ、１日１回投与に任意に増加される。
【0293】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、１５０ｍｇ、１日１回投与を含むことができ、２５０ｍｇ、１日１回投与に任意に増加される。
【0294】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇ、１日１回投与を含むことができ、２５０ｍｇ、１日１回投与に任意に増加される。
【0295】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、２００ｍｇ、１日１回投与を含むことができ、３００ｍｇ、１日１回投与に任意に増加される。
【0296】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、１００ｍｇ、１日１回投与を含むことができ、ヒト対象が≧７５×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、≧７日後に、２００ｍｇ、１日１回投与に任意に増加される。
【0297】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のナビトクラクスは、３００ｍｇ、１日１回投与に増加され得る。
【0298】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、２４週間後に、患者が少なくとも１０％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ）を達成できない場合、有効量のナビトクラクスは、３００ｍｇ、１日１回投与に増加され得る。
【0299】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは、５ｍｇ、１日１回投与を含むことができる。
【0300】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇ、１日１回投与を含むことができる。
【0301】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは、１５ｍｇ、１日１回投与を含むことができる。
【0302】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは、２０ｍｇ、１日１回投与を含むことができる。
【0303】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは、２５ｍｇ、１日１回投与を含むことができる。
【0304】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは、２５ｍｇ超、１日１回投与を含むことができる。
【0305】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは、５ｍｇ、１日２回投与を含むことができる。
【0306】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは、１０ｍｇ、１日２回投与を含むことができる。
【0307】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは、１５ｍｇ、１日２回投与を含むことができる。
【0308】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは、２０ｍｇ、１日２回投与を含むことができる。
【0309】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは、２５ｍｇ、１日２回投与を含むことができる。
【0310】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは、２５ｍｇ超、１日２回投与を含むことができる。
【0311】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは５ｍｇを含むことができる。
【0312】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは１０ｍｇを含むことができる。
【0313】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは１５ｍｇを含むことができる。
【0314】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは２０ｍｇを含むことができる。
【0315】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは２５ｍｇを含むことができる。
【0316】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは３０ｍｇを含むことができる。
【0317】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは４０ｍｇを含むことができる。
【0318】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは５０ｍｇを含むことができる。
【0319】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、有効量のルキソリチニブは５０ｍｇ超を含むことができる。
【0320】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ナビトクラクスの投与は経口投与を含むことができる。
【0321】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ルキソリチニブの投与は経口投与を含むことができる。
【0322】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ナビトクラクスの投与は経口投与を含むことができ、ルキソリチニブの投与は経口投与を含むことができる。
【0323】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象は、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成することができる。上記の実施形態のいずれでも、ヒト対象は、２４週目までに少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成することができる。上記の実施形態のいずれでも、ヒト対象は、２４週間後に少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成することができる。
【0324】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、少なくとも３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）は、国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）基準に従って磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）又はコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンによって測定され得る。
【0325】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が＞１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、２０ｍｇ、１日２回を含むことができる。
【0326】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が＞２００×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、２０ｍｇ、１日２回を含むことができる。
【0327】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が１００×１０９／Ｌ～２００×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効量のルキソリチニブは、１５ｍｇ、１日２回を含むことができる。
【0328】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が＞１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効１日量のナビトクラクスは２００ｍｇを含むことができる。
【0329】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が≦１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、有効１日量のナビトクラクスは１００ｍｇを含むことができ、ヒト対象が≧７５×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、≧７日後に、ナビトクラクス２００ｍｇに任意に増加される。
【0330】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ナビトクラクス用量は、少なくとも１０％の脾臓容積縮小を達成できないと定義される最適以下の脾臓応答を有する対象の血小板数に基づいて３００ｍｇ、１日１回に増加され得る。
【0331】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が≧７５×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、ナビトクラクスの現在の用量は維持され得る。
【0332】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が≧７５×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、ナビトクラクスの現在の用量は、２００ｍｇ又は任意に３００ｍｇ、１日１回に増大され得る。
【0333】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が≧７５×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、ナビトクラクスの現在の用量は、維持され得、ナビトクラクスの用量は、血小板減少症のために調整され得る。
【0334】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が＜７５×１０９／Ｌ～≧５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、現在のナビトクラクス用量レベルは、維持又は低減され得る。
【0335】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が＜５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合、現在のナビトクラクス用量レベルは中断され得、血小板数は、≧５０×１０９／Ｌに戻るまで約２～３日再チェックされ、ナビトクラクス投与は、任意により低い用量レベルで再開され得る。
【0336】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ナビトクラクスの用量は、ナビトクラクスの現在の用量が少なくとも７日間投与されている場合のみ増大され得、血小板数は、ナビトクラクス用量増大から約７日後、再チェックされ得る。
【0337】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が＞１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合ヒト対象に投与される１日治療有効量のナビトクラクスは２００ｍｇを含むことができる。
【0338】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が≦１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合ヒト対象に投与される１日治療有効量のナビトクラクスは１００ｍｇを含むことができる。
【0339】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が＞１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合ヒト対象に投与される１日治療有効量のナビトクラクスは３００ｍｇを含むことができる。
【0340】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が≦１５０×１０９／Ｌの血小板数を有する場合ヒト対象に投与される１日治療有効量のナビトクラクスは２００ｍｇを含むことができる。
【0341】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が＞２００×１０９／Ｌの血小板数を有する場合ヒト対象に投与される１日治療有効量のナビトクラクスは２００ｍｇを含むことができる。
【0342】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が≦２００×１０９／Ｌの血小板数を有する場合ヒト対象に投与される１日治療有効量のナビトクラクスは１００ｍｇを含むことができる。
【0343】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が＞２００×１０９／Ｌの血小板数を有する場合ヒト対象に投与される１日治療有効量のナビトクラクスは３００ｍｇを含むことができる。
【0344】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ヒト対象が≦２００×１０９／Ｌの血小板数を有する場合ヒト対象に投与される１日治療有効量のナビトクラクスは２００ｍｇを含むことができる。
【0345】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、スクリーニング検査においてルキソリチニブを投与されているヒト対象は、≧１０ｍｇ、１日２回の現在の安定用量で継続することができる。
【0346】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ナビトクラクスを開始する前にルキソリチニブを投与されていないヒト対象にルキソリチニブを１回１０ｍｇ、１日２回投与することができる。
【0347】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ルキソリチニブ用量は、肝機能障害又は腎機能障害の対象において調整され得る。
【0348】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ナビトクラクス用量は、肝機能障害又は腎機能障害の対象において調整され得る。
【0349】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ルキソリチニブ用量は、ＣＹＰ３Ａ基質又はＣＹＰ３Ａ阻害剤での処置を受けている対象において調整、調節、又は一時的に若しくは永久に中断され得る。
【0350】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ナビトクラクス用量は、ＣＹＰ３Ａ基質又はＣＹＰ３Ａ阻害剤での処置を受けている対象において調整、調節、又は一時的に若しくは永久に中断され得る。
【0351】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ルキソリチニブ用量は、異常ヘモグロビンレベルの対象において調整、調節、又は一時的に若しくは永久に中断され得る。
【0352】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ルキソリチニブ用量は、異常血小板レベルの対象において調整、調節、又は一時的に若しくは永久に中断され得る。
【0353】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ナビトクラクス用量は、異常血小板レベルの対象において調整、調節、又は一時的に若しくは永久に中断され得る。
【0354】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、ルキソリチニブ用量は、異常好中球絶対数（ＡＮＣ）の対象において調整、調節、又は一時的に若しくは永久に中断され得る。
【0355】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、骨髄線維症は、再発性／難治性（Ｒ／Ｒ）骨髄線維症を含むことができる。
【0356】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、骨髄線維症は、中等度又は中等度リスクの原発性骨髄線維症を含むことができる。
【0357】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、骨髄線維症は、高リスク原発性骨髄線維症を含むことができる。
【0358】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、骨髄線維症は、中等度又は中等度リスク続発性骨髄線維症を含むことができる。
【0359】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、骨髄線維症は、高リスク続発性骨髄線維症を含むことができる。
【0360】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、骨髄線維症は、真性赤血球増加症後（ＰＣＶ後）骨髄線維症を含むことができる。
【0361】
本明細書に開示の実施形態のいずれでも、骨髄線維症は、本態性血小板減少症後（ＥＴ後）骨髄線維症を含むことができる。
【0362】
本明細書で使用するセクション見出しは、構成の目的にすぎず、記載される主題事項を限定するものとして解釈されるべきでない。特許、特許出願、論文、書籍、及び専門書を含むが、これらに限定されない、本出願に引用されたすべての文献又は文献の一部分は、本明細書によって、いかなる目的に対してもそれらの全体として参照により明白に組み込まれる。参照により組み込まれる文献が本明細書に含まれている開示内容に矛盾するのであれば、本明細書が、矛盾しているいかなる資料にも優先する。
【0363】
一般に、本明細書に記載される細胞及び組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学並びにタンパク質及び核酸化学及びハイブリダイゼーションと関連させて使用される命名法は、当技術分野において周知でよく使用される命名法である。本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、及び医薬品及び製薬化学と関連させて使用される命名法は、別段の指示がない限り当技術分野において周知でよく使用される命名法である。
【0364】
本開示がより容易に理解され得るように、選択された用語を以下に定義する。
定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、別段の指定がない限り、以下の用語は、以下に示す意味を有する。
定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、別段の指定がない限り、以下の用語は、以下に示す意味を有する。
【0365】
本明細書では用語「ＡＮＣ」は、好中球絶対数を指す。
【0366】
本明細書では用語「ａＰＴＴ」は、活性化部分トロンボプラスチン時間を指す。
【0367】
本明細書では用語「ＡＬＴ」は、アラニンアミノトランスフェラーゼを指す。
【0368】
本明細書では用語「ＡＳＴ」は、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼを指す。
【0369】
本明細書では用語「ＢＩＤ」は、１日２回を指す。
【0370】
本明細書では用語「ＣＹＰ３Ａ」は、シトクロムＰ４５０ ３Ａを指す。
【0371】
本明細書では用語「ＣＴ」は、ＣＴスキャンからわかるようにコンピュータ断層撮影を指す。
【0372】
本明細書では用語「ＥＣＯＧ」は、米国東海岸がん臨床試験グループを指す。
【0373】
本明細書では用語「ＩＮＲ」は、国際標準化比を指す。
【0374】
本明細書では用語「ＩＷＧ」は、全体として参照により本明細書に組み込まれるＴｅｆｆｅｒｉら、Ｂｌｏｏｄ、２０１３年８月２２日、１２２巻、８号に記載されている、骨髄線維症のＩＷＧ基準からわかるように国際ワーキンググループを指す。
【0375】
本明細書では用語「ＪＡＫ２」又は「ＪＡＫ－２」は、ヤヌスキナーゼ２を指す。
【0376】
本明細書では用語「ＬＭＷＨ」は、低分子量ヘパリンを指す。
【0377】
本明細書では用語「ＭＦ」は、骨髄線維症を指す。
【0378】
本明細書では用語「ＭＲＩ」は、磁気共鳴イメージングを指す。
【0379】
本明細書では用語「ＰＥＴ－ＭＦ」は、本態性血小板血症後骨髄線維症を指す。
【0380】
本明細書では用語「ＰＰＶ－ＭＦ」は、真性赤血球増加症後骨髄線維症を指す。
【0381】
本明細書では用語「ＱＤ」は、１日１回を指す。
【0382】
本明細書では用語「ＳＶＲ」は、脾臓容積縮小を指す。
【0383】
本明細書では用語「ＵＬＮ」は、正常値の上限を指す。
【0384】
用語「再発性」は、寛解期後に再出現又は再び成長する疾患を指す。
【0385】
用語「難治性」は、疾患が処置に応答しない（がん細胞が成長し続けることを意味する）場合又は処置への応答があまり長く持続しない場合を記載するために使用される。
【0386】
本明細書では用語「治療有効量」又は「有効量」は、妥当な医学的判断の範囲内でいずれの医学的処置にも適用可能な適切なベネフィット／リスク比で障害を処置するのに十分な量の化合物を指す。いずれの特定の患者に対する特定の治療有効用量レベルは、処置されている障害及び障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全身的健康状態、性別及び食事；使用される特定の化合物の投与時期、投与経路、及び排泄速度；処置期間；使用される特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物；並びに医術における同様の因子ｎを含めてさまざまな因子に依存し得る。
【0387】
用語「組み合わせて」は、投与される薬物が同時に又は逐次に投与されることを意味する。逐次投与される場合、２種の化合物の一方が、他方の化合物の投与の開始時に通常対象の血清中で検出可能である。
【0388】
本明細書に引用されている刊行物、特許出願、及び特許を含めて、すべての参考文献は、各参考文献が個別にかつ具体的に参照により組み込まれるように指示され、本明細書にその全体として記載されているかのように同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【0389】
本発明を記載する文脈の中で（特に、以下の特許請求の範囲の文脈の中で）、用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」及び同様の指示語の使用は、本明細書において別段の指示がない限り又は文脈上から明確に否定されない限り、単数形も複数形も包含するように解釈されるべきである。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、別段の注記がない限りオープンエンド（すなわち、「～を含むが～に限定されない」を意味する）の用語として解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書に別段の指示のない限り、範囲内に入るそれぞれ別個の値を個別に指す簡略な方法として機能することを意図するものにすぎず、それぞれ別個の値は、本明細書に個別に記載されている場合と同様に本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書に別段の指示のない限り、又は文脈によって別にはっきりと矛盾していない限り、好適などの順序でも行うことができる。本明細書に記載されているいずれか及びすべての例、又は例示的な言葉（例えば、「例えば」）の使用は、本発明をよりよく説明するよう意図するものにすぎず、別段の主張のない限り、本発明の範囲を限定しない。本明細書の言葉は、特許請求されていない何らかの要素を本発明の実施に必須であると示すものと解釈されるべきでない。
【0390】
本発明の好ましい実施形態は、本発明者らに知られている本発明を実施するための最良の態様を含めて、本明細書に記載されている。それらの好ましい実施形態の変形形態は、上記の記載を読むと当業者に明らかになり得る。本発明者らは、当業者がそのような変形形態を適宜採用することを期待し、本発明者らは、本発明が本明細書に具体的に記載されているようにではなく実施されることを意図する。したがって、本発明は、本明細書に添付の特許請求の範囲に記載される主題事項のすべての変更形態及び均等物を、適用法によって認められる通り含む。さらに、考えうる限りのその変形形態における上記の要素の任意の組合せはいずれも、本明細書に別段の指示のない限り、又は文脈によって別にはっきりと矛盾していない限り、本発明によって包含される。
【実施例】
【0391】
本明細書に記載した発明をより完全に理解するために、以下の実施例を示す。
【0392】
［実施例１］
原発性又は続発性骨髄線維症を有する対象におけるルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの第２相試験
原発性又は続発性骨髄線維症を有する対象におけるルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの第２相試験
【0393】
方法
この第２相単群、多中心、非盲検試験では、骨髄線維症（ＭＦ）を有する対象において、ルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの有効性及び安全性を評価した。適格な対象（≧１８歳、原発性骨髄線維症、本態性血小板血症後骨髄線維症（ＰＥＴ－ＭＦ）又は真性赤血球増加症後骨髄線維症（ＰＰＶ－ＭＦ）の診断、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータス０～２、処置開始試験前の少なくとも１２週間の継続的なルキソリチニブ療法を受けている）に、ナビトクラクス５０ｍｇの開始用量を１日１回、現在の安定した用量のルキソリチニブ（≧１０ｍｇを１日２回（ＢＩＤ））と組み合わせて投与した。ナビトクラクスの毎週の対象内用量増大を、忍容性及び血小板数に基づき、最初は５０ｍｇから１００ｍｇ、次いで２００ｍｇ、最大１日用量３００ｍｇまで許可した。臨床的利益の終結、許容できない毒性、又は中止するまで、処置を続けた。主要な有効性エンドポイントは、ベースラインからの脾臓容積の縮小率であった。二次エンドポイントは、総症状スコア（ＴＳＳ）、全体的な応答率、貧血応答率、骨髄線維症の改善、及び安全性プロファイルへの影響等であった。
この第２相単群、多中心、非盲検試験では、骨髄線維症（ＭＦ）を有する対象において、ルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの有効性及び安全性を評価した。適格な対象（≧１８歳、原発性骨髄線維症、本態性血小板血症後骨髄線維症（ＰＥＴ－ＭＦ）又は真性赤血球増加症後骨髄線維症（ＰＰＶ－ＭＦ）の診断、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータス０～２、処置開始試験前の少なくとも１２週間の継続的なルキソリチニブ療法を受けている）に、ナビトクラクス５０ｍｇの開始用量を１日１回、現在の安定した用量のルキソリチニブ（≧１０ｍｇを１日２回（ＢＩＤ））と組み合わせて投与した。ナビトクラクスの毎週の対象内用量増大を、忍容性及び血小板数に基づき、最初は５０ｍｇから１００ｍｇ、次いで２００ｍｇ、最大１日用量３００ｍｇまで許可した。臨床的利益の終結、許容できない毒性、又は中止するまで、処置を続けた。主要な有効性エンドポイントは、ベースラインからの脾臓容積の縮小率であった。二次エンドポイントは、総症状スコア（ＴＳＳ）、全体的な応答率、貧血応答率、骨髄線維症の改善、及び安全性プロファイルへの影響等であった。
【0394】
対象の選択基準
本試験に関し、選択基準は以下を含んだ：
１． 対象は≧１８歳である必要がある。
２． 対象は、世界保健機関の分類により定義されている通り、中等度又は高リスクの原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症（ＰＰＶ－ＭＦ）又は本態性血小板血症後骨髄線維症（ＰＥＴ－ＭＦ）の診断が記録されている。
３． 対象は、試験開始時に幹細胞移植を受けることが不適格か、又は受ける意思が無い必要がある。
４． 対象は、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンススコアが０、１又は２である必要がある。
５． コホート１ａのみ：対象は、ルキソリチニブ療法を少なくとも１２週間受けており、現在、ナビトクラクスの初回投与前に≧８週間、ルキソリチニブの≧１０ｍｇＢＩＤの安定した用量を服用している必要がある。
６． コホート１ｂのみ：対象は、少なくとも１２週間ＪＡＫ－２阻害剤療法を用いる事前処置を受けている必要がある。
７． コホート２のみ：対象は、ＪＡＫ－２阻害剤療法を用いる事前処置を受けており、以下の基準（ａ又はｂ）の何れかを満たしている必要がある：
ａ． 少なくとも１２週間のＪＡＫ－２阻害剤を用いる事前処置
ｂ． 以下の何れかを伴う少なくとも２８日間のＪＡＫ－２阻害剤を用いる事前処置：
ｉ． 赤血球輸血の必要性の開発（２ヶ月間少なくとも２ユニット／月）、
又は
ｉｉ． ＪＡＫ－２阻害剤処置中の血小板減少症、貧血、血腫及び／又は出血のグレード≧３の有害事象
８． コホート３のみ：対象は、ＪＡＫ－２阻害剤を用いる事前処置を受けていない必要がある。
９． 対象は、ＭＲＩにより評価した場合、肋骨縁より≧５ｃｍ下の脾臓触診測定値又は≧４５０ｃｍ３の脾臓容積として定義される脾腫大を有する。
１０． 対象は、スクリーニングにおいて地域の検査基準範囲毎に以下の検査パラメータを満たす必要がある：
〇適切な骨髄貯蔵；成長因子、血栓形成因子又は血小板輸血が少なくとも１４日間存在しない場合：
・血小板数≧１００×１０９／Ｌ（コホート１ａ、１ｂ又は３）
・血小板数≧７５×１０９／Ｌ（コホート２）
・ＡＮＣ ≧１×１０９／Ｌ
〇腎機能：計算されたクレアチニンクリアランス≧３０ｍＬ／分。
〇肝機能及び酵素：
・ＡＳＴ及びＡＬＴ≦３．０×通常の上限（ＵＬＮ）
・総ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ（例外：ジルベール症候群を有する対象はビリルビン＞１．５×ＵＬＮを有する可能性がある）
〇凝固：ａＰＴＴ及びＩＮＲ １．５以下×ＵＬＮ
本試験に関し、選択基準は以下を含んだ：
１． 対象は≧１８歳である必要がある。
２． 対象は、世界保健機関の分類により定義されている通り、中等度又は高リスクの原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症（ＰＰＶ－ＭＦ）又は本態性血小板血症後骨髄線維症（ＰＥＴ－ＭＦ）の診断が記録されている。
３． 対象は、試験開始時に幹細胞移植を受けることが不適格か、又は受ける意思が無い必要がある。
４． 対象は、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンススコアが０、１又は２である必要がある。
５． コホート１ａのみ：対象は、ルキソリチニブ療法を少なくとも１２週間受けており、現在、ナビトクラクスの初回投与前に≧８週間、ルキソリチニブの≧１０ｍｇＢＩＤの安定した用量を服用している必要がある。
６． コホート１ｂのみ：対象は、少なくとも１２週間ＪＡＫ－２阻害剤療法を用いる事前処置を受けている必要がある。
７． コホート２のみ：対象は、ＪＡＫ－２阻害剤療法を用いる事前処置を受けており、以下の基準（ａ又はｂ）の何れかを満たしている必要がある：
ａ． 少なくとも１２週間のＪＡＫ－２阻害剤を用いる事前処置
ｂ． 以下の何れかを伴う少なくとも２８日間のＪＡＫ－２阻害剤を用いる事前処置：
ｉ． 赤血球輸血の必要性の開発（２ヶ月間少なくとも２ユニット／月）、
又は
ｉｉ． ＪＡＫ－２阻害剤処置中の血小板減少症、貧血、血腫及び／又は出血のグレード≧３の有害事象
８． コホート３のみ：対象は、ＪＡＫ－２阻害剤を用いる事前処置を受けていない必要がある。
９． 対象は、ＭＲＩにより評価した場合、肋骨縁より≧５ｃｍ下の脾臓触診測定値又は≧４５０ｃｍ３の脾臓容積として定義される脾腫大を有する。
１０． 対象は、スクリーニングにおいて地域の検査基準範囲毎に以下の検査パラメータを満たす必要がある：
〇適切な骨髄貯蔵；成長因子、血栓形成因子又は血小板輸血が少なくとも１４日間存在しない場合：
・血小板数≧１００×１０９／Ｌ（コホート１ａ、１ｂ又は３）
・血小板数≧７５×１０９／Ｌ（コホート２）
・ＡＮＣ ≧１×１０９／Ｌ
〇腎機能：計算されたクレアチニンクリアランス≧３０ｍＬ／分。
〇肝機能及び酵素：
・ＡＳＴ及びＡＬＴ≦３．０×通常の上限（ＵＬＮ）
・総ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ（例外：ジルベール症候群を有する対象はビリルビン＞１．５×ＵＬＮを有する可能性がある）
〇凝固：ａＰＴＴ及びＩＮＲ １．５以下×ＵＬＮ
【0395】
主な除外基準
１． スクリーニング前又は脾臓摘出術前の６か月以内の脾臓照射。
２． 白血病性形質転換（末梢血又は骨髄生検において＞１０％の芽球）。
３． 対象は現在、低用量アスピリン（最大１００ｍｇ）及び低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）を除いて、凝固（ワルファリンを含む）又は血小板機能を妨げる薬を服用している。
４． ＢＨ３模倣化合物を用いる事前治療。
５． 対象は、ナビトクラクスの初回投与前の１４日以内に、強力又は中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤（例えばケトコナゾール、クラリスロマイシン及びフルコナゾールなど）を投与されている。
１． スクリーニング前又は脾臓摘出術前の６か月以内の脾臓照射。
２． 白血病性形質転換（末梢血又は骨髄生検において＞１０％の芽球）。
３． 対象は現在、低用量アスピリン（最大１００ｍｇ）及び低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）を除いて、凝固（ワルファリンを含む）又は血小板機能を妨げる薬を服用している。
４． ＢＨ３模倣化合物を用いる事前治療。
５． 対象は、ナビトクラクスの初回投与前の１４日以内に、強力又は中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤（例えばケトコナゾール、クラリスロマイシン及びフルコナゾールなど）を投与されている。
【0396】
【表12】
【0397】
結果
３４人の対象（原発性骨髄線維症、ｎ＝１６；ＰＥＴ－ＭＦ、ｎ＝５；ＰＰＶ－ＭＦ、ｎ＝１３）には、ルキソリチニブと組み合わせて１回以上のナビトクラクスを投与した。年齢の中央値は６８歳（範囲は４２歳～８６歳）で、６８％が男性であり、９人の対象（２６％）が≧３回の骨髄線維症治療の事前治療を受けていた。
３４人の対象（原発性骨髄線維症、ｎ＝１６；ＰＥＴ－ＭＦ、ｎ＝５；ＰＰＶ－ＭＦ、ｎ＝１３）には、ルキソリチニブと組み合わせて１回以上のナビトクラクスを投与した。年齢の中央値は６８歳（範囲は４２歳～８６歳）で、６８％が男性であり、９人の対象（２６％）が≧３回の骨髄線維症治療の事前治療を受けていた。
【0398】
対象は、試験登録前の少なくとも１２週間、中断することなくルキソリチニブ療法を受けている必要があり、肋骨縁より≧５ｃｍ下で触知可能な脾臓によって定義される脾腫を有し、ルキソリチニブ≧１０ｍｇＢＩＤの安定した用量を現在服用している。事前のルキソリチニブ曝露期間の中央値は７４５日であった（範囲は１３４～４５４９日であった）。登録された３４人の対象のうち、２７人（７９％）がＪＡＫ－２を有し、７人の対象（２１％）がＣＡＬＲ変異を有していた。トリプルネガティブ骨髄線維症に登録された対象はいなかった。利用可能なベースライン試験を行った３３人の対象のうち、１７人（５２％）は、ＡＳＸＬ１、ＥＺＨ２、ＩＤＨ１／２、ＳＲＳＦ２又はＵ２ＡＦ１内の変異によって定義される高分子リスクを有していた。平均ベースライン血小板数は２３１×１０９／Ｌであった（範囲は９９～７０６であった）。平均ベースラインヘモグロビン（Ｈｇｂ）は１０．８ｇ／ｄＬであった。１９人（５６％）の対象は、ベースラインで白血球数（ＷＢＣ）が上昇していた（＞１．５×ＵＬＮ（正常の上限））。
【0399】
ナビトクラクスを５０ｍｇの経口ＱＤの開始用量で投与した。血小板数を含む個々の忍容性に基づいて、ナビトクラクスの用量を毎週最大用量３００ｍｇＱＤに増加した。登録された３４人の患者のうち、３００ｍｇの最大ナビトクラクス用量が２３人の対象（６８％）で達成した。表１４に示した通り、患者の８３％（１９／２３）は、その後ナビトクラクスの用量を低減し、用量を低減する主な理由は、血小板減少症（４７．８％）であった。したがって、２００ｍｇのナビトクラクス最適用量が選択された。
【0400】
【表13】
【0401】
＞１０ｍｇＢＩＤのルキソリチニブ用量で登録した２５人（７４％）の対象のうち、２２人（８８％）はその後ルキソリチニブの用量を１０ｍｇＢＩＤに低減した。この分析の時点で、２４人の対象が有効性について評価可能であり、２０人の対象が≧２４週間の試験を完了し、４人の対象が２４週間前に処置を中止した。図１は、２４週目のベースラインからの脾臓容積変化の瀑状プロットを示す。
【0402】
有効性データを表１５に示す。ナビトクラクスとルキソリチニブとの併用による処置の２４週目に、２４人の対象のうち７人（２９％）が、事前に指定された中央レビューによって決定されたＭＲＩ（磁気共鳴イメージング）によるベースラインから≧３５％の脾臓容積縮小（ＳＶＲ３５）を達成し、触診で評価した場合、対象の５４％が脾臓の長さ（ｃｍ、肋骨縁より下）の＞５０％の短縮を達成した。さらに、脾臓の応答は処置の２４週間を超えて深まり、試験のどの時点でも最高の全体的なＳＶＲ３５が１０人の対象（４２％）で達成し、対象の７９％が触診による脾臓の長さの＞５０％の短縮を達成した。＞５％のドライバー変異対立遺伝子負荷の減少が１０人の対象（４２％）で観察され、６人の対象（２５％）が１グレード以上の骨髄線維症（ＢＭＦ）の改善を示し、ナビトクラクスとルキソリチニブとの併用が疾患を改善していることを示唆している。
【0403】
【表14】
【0404】
ベースラインと２４週目に入手できる総症状スコア（ＴＳＳ）データを有する１３人の対象のうち、５４％の対象がＴＳＳの減少を報告し、３人の患者（２３％）がナビトクラクスの追加によりベースラインから≧５０％のＴＳＳ減少を達成した。２４週目のＴＳＳの中央値は７．４（範囲：０～２３）であり、ベースラインから２０．４％改善した。ナビトクラクスとルキソリチニブとの併用療法を受けている全ての患者（Ｎ＝３４）は、少なくとも１つの処置に起因する有害事象（ＴＥＡＥ）を経験した。最も一般的な事象（２０％以上）は、血小板減少症（８２％）、下痢（６２％）、倦怠感（５３％）、貧血（２７％）、悪心（２７％）、挫傷（２４％）及び嘔吐（２１％）であった。ＴＥＡＥグレード３以上のＴＥＡＥが２６人の対象（７７％）で発生し、最も一般的な事象は血小板減少症（ｎ＝１５、４４％；グレード４ ｎ＝１、３％）及び貧血（ｎ＝８、２４％；グレード４なし）であった。５人の対象（１５％）は、貧血、上腹部痛、嘔吐、胸痛、Ｃ反応性タンパク質の増加及び肝機能検査の異常（各３％）などの解決すべき深刻な有害事象を経験した。１人の対象（４％）が貧血応答を示し、２４週目の平均Ｈｇｂは１１．３ｇ／ｄＬのベースラインよりもわずかに改善された。ベースラインの白血球数が増加した１９人の対象のうち、１６人（８４％）が処置中に正常範囲内に減少し、白血球数（ＷＢＣ）の中央値は１７．７×１０９／Ｌ減少した。特に、出血の有意なエピソードは無く、ＴＥＡＥ関連の死亡も無かった。
【0405】
第２相の臨床データは、特にルキソリチニブの単剤療法に抵抗性のある患者に対して、ナビトクラクスとルキソリチニブとの併用療法が、臨床的に意味のある脾臓容積の縮小、対立遺伝子負荷の減少、総症状スコアの改善をもたらしたことを、ヒト患者で初めて示しており、そして重要なことに、管理可能な安全性プロファイルを備えた、ルキソリチニブを用いる事前処置を受けた骨髄線維症を有する対象における骨髄線維症（ＢＭＦ）の改善を奨励する。≧１０ｍｇのルキソリチニブと組み合わせた１日１回５０ｍｇから１日１回３００ｍｇへの毎週のナビトクラクス用量の増加は、臨床的に関連する血小板減少症関連の出血がなく、一般的に安全であった。さらに、対象の８３％が、血小板減少症を主な理由として、試験処置中にナビトクラクスの用量減少を経験した。血小板減少症のためにナビトクラクスの用量を低減した対象のうち、６０％にナビトクラクス３００ｍｇを投与した。したがって、骨髄線維症を有する患者では、ナビトクラクス＜３００ｍｇを１日１回投与する方が、忍容性が高いと思われる。
【0406】
［実施例２］
骨髄線維症を有する対象における第３相試験でのナビトクラクス及びルキソリチニブの用量選択
曝露－血小板応答モデリングを使用するナビトクラクス用量の選択
曝露－血小板応答モデル
骨髄線維症を有する対象における第３相試験でのナビトクラクス及びルキソリチニブの用量選択
曝露－血小板応答モデリングを使用するナビトクラクス用量の選択
曝露－血小板応答モデル
【0407】
血小板数に対するナビトクラクス及びルキソリチニブの効果を評価する機構モデルを開発して、ＭＦにおけるルキソリチニブと組み合わせた第３相試験（上記の実施例４及び５）におけるナビトクラクスの用量選択を先導した。モデルは、文献に記載されている確立されたモデルに基づいた（Ｋａｅｆｅｒ、Ａ．、Ｙａｎｇ、Ｊ．、Ｎｏｅｒｔｅｒｓｈｅｕｓｅｒ、Ｐ．らのＣａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２０１４）７４：５９３．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ００２８０－０１４－２５３０～２５３０頁；及びＦｒｉｂｅｒｇ、Ｌｅｎａ Ｅ．らの「Ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｙｅｌｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｗｉｔｈ ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ ａｃｒｏｓｓ ｄｒｕｇｓ．」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｎｃｏｌｏｇｙ２０．２４（２００２）：４７１３～４７２１頁、両方の参照は、これにより全体として参照により本明細書に組み込まれる）。このモデルは、安定したルキソリチニブ用量でのナビトクラクスの追加効果のシミュレーションを実行するためにも使用した。図２は使用されるモデルスキームを示し、ここで
Ｋａは一次吸収速度定数であり、
ＡＬＡＧ１はナビトクラクスの吸収遅延時間であり、
ＡＬＡＧ２はルキソリチニブの吸収遅延時間であり、
ｋｅｌは一次除去速度定数であり、
ｋｃｐ及びｋｐｃは、中央と周辺のＰＫコンパートメント間の１次のコンパートメント間速度定数であり、
増殖は前駆細胞コンパートメントであり、
成熟１、成熟２及び成熟３は、前駆細胞の成熟を表すトランジットコンパートメントであり、
血小板１＋血小板２は、ベースラインに対して循環している血小板であり、
ｋｉｎ及びｋｉｎ２は、ゼロ次の血小板増殖速度定数であり、
ｋｔｒａｎｓは、異なるトランジットコンパートメント間の移動を表す速度定数であり、
ｋｏｕｔは、血液中の循環細胞の喪失を表す速度定数であり、
γはフィードバックメカニズムのパワー項であり、
ＰＯＯＬは、前駆細胞コンパートメントの初期サイズであり、
ＥｆｆＮＡＶ及びＥｆｆＲＵＸは、それぞれ血小板に対するナビトクラクス及びルキソリチニブの効果であり、
ＥＣ５０ＮＡＶ及びＥＣ５０ＲＵＸは、それぞれ最大の半分の薬物効果が得られる際のナビトクラクス及びルキソリチニブの濃度であり、
ＥｍａｘＮＡＶ及びＥｍａｘＲＵＸは、それぞれ血小板に対するナビトクラクス及びルキソリチニブの最大の効果であり、
ＣｏｎｃＮＡＶ、ｃ及びＣｏｎｃＲＵＸ、ｃは、それぞれ中央血漿コンパートメント内のナビトクラクス及びルキソリチニブ濃度である。
Ｋａは一次吸収速度定数であり、
ＡＬＡＧ１はナビトクラクスの吸収遅延時間であり、
ＡＬＡＧ２はルキソリチニブの吸収遅延時間であり、
ｋｅｌは一次除去速度定数であり、
ｋｃｐ及びｋｐｃは、中央と周辺のＰＫコンパートメント間の１次のコンパートメント間速度定数であり、
増殖は前駆細胞コンパートメントであり、
成熟１、成熟２及び成熟３は、前駆細胞の成熟を表すトランジットコンパートメントであり、
血小板１＋血小板２は、ベースラインに対して循環している血小板であり、
ｋｉｎ及びｋｉｎ２は、ゼロ次の血小板増殖速度定数であり、
ｋｔｒａｎｓは、異なるトランジットコンパートメント間の移動を表す速度定数であり、
ｋｏｕｔは、血液中の循環細胞の喪失を表す速度定数であり、
γはフィードバックメカニズムのパワー項であり、
ＰＯＯＬは、前駆細胞コンパートメントの初期サイズであり、
ＥｆｆＮＡＶ及びＥｆｆＲＵＸは、それぞれ血小板に対するナビトクラクス及びルキソリチニブの効果であり、
ＥＣ５０ＮＡＶ及びＥＣ５０ＲＵＸは、それぞれ最大の半分の薬物効果が得られる際のナビトクラクス及びルキソリチニブの濃度であり、
ＥｍａｘＮＡＶ及びＥｍａｘＲＵＸは、それぞれ血小板に対するナビトクラクス及びルキソリチニブの最大の効果であり、
ＣｏｎｃＮＡＶ、ｃ及びＣｏｎｃＲＵＸ、ｃは、それぞれ中央血漿コンパートメント内のナビトクラクス及びルキソリチニブ濃度である。
【0408】
機構モデルは、ＮＯＮＭＥＭ（登録商標）（バージョン７．４．３、３）にて、５０ｍｇＱＤから開始して１００ｍｇＱＤ、２００ｍｇＱＤ及び３００ｍｇＱＤまで段階的に毎週用量を増加させた経口ナビトクラクス及び≧１０ｍｇＢＩＤのルキソリチニブ（下記の例１のデータ）を投与された３４人の対象からの個々の濃度（ナビトクラクス及びルキソリチニブ）及び血小板応答データに適合した。
【0409】
ナビトクラクスの薬物動態（ＰＫ）モデルは、吸収にラグタイムがある２つのコンパートメントモデルであった（式１ａから１ｃ）。ルキソリチニブのＰＫモデルは、吸収にラグタイムがある２つのコンパートメントモデルによって記載された（式２ａから２ｃ）。
【0410】
続いて、ナビトクラクス及びルキソリチニブ曝露と縦方向の血小板応答との関係を分析した。血小板応答の時間経過は、前駆細胞コンパートメント、骨髄の成熟鎖を表す３つの遷移コンパートメント、及び末梢血コンパートメントを含む半生理学的モデルを使用してモデル化した（図２参照）。このモデルでは、フィードバックシステムを使用して、血液コンパートメントの血小板レベルがベースラインを下回った場合の骨髄の成熟率の増加、及び血中の血小板レベルがベースラインを上回った場合の成熟率の減少を説明した。モデルには、ナビトクラクス及びルキソリチニブ処置の開始時に血小板前駆細胞の大きなプールを説明する前駆細胞「ＰＯＯＬ」も含んでいた。ナビトクラクス効果は、循環血小板の除去を増加させる（血小板の除去を増加させる）ようにモデル化した。ルキソリチニブの効果を推定するためのデータが不十分であり、ナビトクラクスと比較した血小板に対するルキソリチニブの効果の違いが観察されたため（ナビトクラクス導入前のルキソリチニブへの曝露が長かったため）、血小板に対するルキソリチニブの効果は利用可能なモデル（４）に基づいて説明され、血小板の増殖を阻害すると考えられた。薬物効果は、ナビトクラクス及びルキソリチニブの濃度に基づくＥｍａｘ－ＥＣ５０阻害モデルとして組み込まれた。式３～９は、ＰＤモデルを表す。
【0411】
ナビトクラクスＰＫモデル
【0412】
【数1】
【0413】
ルキソリチニブＰＫモデル
【0414】
【数2】
【0415】
薬力学（ＰＤ）モデル
【0416】
【数3】
【0417】
ＰＫモデルにおいて、用語
「Ｇｕｔ」は、腸から吸収されるために残っているナビトクラクス又はルキソリチニブの量であり、
「ｋａ」は一次吸収速度定数を表し、
「ＣｏｎｃＮＡＶ、ｃ」及び「ＣｏｎｃＲＵＸ、ｃ」は、それぞれ中央血漿コンパートメント内のナビトクラクス及びルキソリチニブ濃度を表し、
「ＣｏｎｃＮＡＶ、ｐ」及び「ＣｏｎｃＲＵＸ、ｐ」は、それぞれ末梢コンパートメント内のナビトクラクス及びルキソリチニブ濃度を表し、
「ＶＮＡＶ、ｃ」及び「ＶＲＵＸ、ｃ」は、それぞれナビトクラクス及びルキソリチニブの中央分布量を表し、
「ＶＮＡＶ、ｐ」及び「ＶＲＵＸ、ｐ」は、それぞれナビトクラクス及びルキソリチニブの末梢分布量を表し、
「ｋｃｐ」及び「ｋｐｃ」は、中央及び周辺のＰＫコンパートメント間の１次のコンパートメント間速度定数を表し、
「ｋｅｌ」は一次除去速度定数を表す。
「Ｇｕｔ」は、腸から吸収されるために残っているナビトクラクス又はルキソリチニブの量であり、
「ｋａ」は一次吸収速度定数を表し、
「ＣｏｎｃＮＡＶ、ｃ」及び「ＣｏｎｃＲＵＸ、ｃ」は、それぞれ中央血漿コンパートメント内のナビトクラクス及びルキソリチニブ濃度を表し、
「ＣｏｎｃＮＡＶ、ｐ」及び「ＣｏｎｃＲＵＸ、ｐ」は、それぞれ末梢コンパートメント内のナビトクラクス及びルキソリチニブ濃度を表し、
「ＶＮＡＶ、ｃ」及び「ＶＲＵＸ、ｃ」は、それぞれナビトクラクス及びルキソリチニブの中央分布量を表し、
「ＶＮＡＶ、ｐ」及び「ＶＲＵＸ、ｐ」は、それぞれナビトクラクス及びルキソリチニブの末梢分布量を表し、
「ｋｃｐ」及び「ｋｐｃ」は、中央及び周辺のＰＫコンパートメント間の１次のコンパートメント間速度定数を表し、
「ｋｅｌ」は一次除去速度定数を表す。
【0418】
薬力学（ＰＤ）モデルにおいて、用語
「ＰＲＯＬＩＦ」は、活発に増殖する前駆細胞コンパートメントを表し、
「ＭＡＴ１」、「ＭＡＴ２」、「ＭＡＴ３」は、前駆細胞の成熟を表すトランジットコンパートメントであり、
「ＰＬＴ１」及び「ＰＬＴ２」は共に、ベースラインに対して循環している血小板を表し、
「ｋｉｎ」及び「ｋｉｎ２」は、ゼロ次の血小板増殖速度定数であり、
「ｋｔｒａｎｓ」は、異なるトランジットコンパートメント間の移動を表す速度定数であり、
「ｋｏｕｔ」は、血液中の循環細胞の喪失を表す速度定数であり、
「γ」はフィードバック機構のパワー項であり、
「ＰＯＯＬ」は、前駆細胞コンパートメントの初期サイズを表し、
「ＥＣ５０ＮＡＶ」及び「ＥＣ５０ＲＵＸ」は、それぞれ最大の半分の薬物効果が得られる際のナビトクラクス及びルキソリチニブの濃度を表し、
ＥｍａｘＮＡＶ及びＥｍａｘＲＵＸは、それぞれ血小板に対するナビトクラクス及びルキソリチニブの最大の効果を表す。
「ＰＲＯＬＩＦ」は、活発に増殖する前駆細胞コンパートメントを表し、
「ＭＡＴ１」、「ＭＡＴ２」、「ＭＡＴ３」は、前駆細胞の成熟を表すトランジットコンパートメントであり、
「ＰＬＴ１」及び「ＰＬＴ２」は共に、ベースラインに対して循環している血小板を表し、
「ｋｉｎ」及び「ｋｉｎ２」は、ゼロ次の血小板増殖速度定数であり、
「ｋｔｒａｎｓ」は、異なるトランジットコンパートメント間の移動を表す速度定数であり、
「ｋｏｕｔ」は、血液中の循環細胞の喪失を表す速度定数であり、
「γ」はフィードバック機構のパワー項であり、
「ＰＯＯＬ」は、前駆細胞コンパートメントの初期サイズを表し、
「ＥＣ５０ＮＡＶ」及び「ＥＣ５０ＲＵＸ」は、それぞれ最大の半分の薬物効果が得られる際のナビトクラクス及びルキソリチニブの濃度を表し、
ＥｍａｘＮＡＶ及びＥｍａｘＲＵＸは、それぞれ血小板に対するナビトクラクス及びルキソリチニブの最大の効果を表す。
【0419】
モデルは、ＰＫ関連コンパートメントの場合は０で、ＰＲＯＬＩＦコンパートメントの場合はＰＯＯＬで、並びに成熟及び循環コンパートメントの場合は１で初期化される。血小板予測は、（ベースライン血小板）×ＰＬＴ１×ＰＬＴ２によって得られる。血小板１モデルの速度は、処置の干渉がない定常状態の仮定のため、同じｋｔｒａｎｓ＝ｋｉｎ＝ｋｏｕｔに設定される。
【0420】
一部のパラメータは、文献にて公開されている値に固定される。Ｋａｅｆｅｒらに基づいて、ｋｏｕｔは０．５２１ １／日に固定、γは０．６６７に固定、ナビトクラクスのＥｍａｘは５に固定した（Ｋａｅｆｅｒ、Ａ．、Ｙａｎｇ、Ｊ．、Ｎｏｅｒｔｅｒｓｈｅｕｓｅｒ、Ｐ．らのＣａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２０１４）７４：５９３．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ００２８０－０１４－２５３０－２５３０）、これにより全体として参照により本明細書に組み込まれる。ルキソリチニブのＥＣ５０値は公表値０．０８２４８ｍｇ／Ｌに固定し、ｋｏｕｔ２は０．０３１２ １／日に固定し、ルキソリチニブのＥｍａｘ値は１と仮定した。（ＪＡＫＡＦＩ（登録商標）（ルキソリチニブ）錠の米国薬物承認パッケージ。ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ ＡＮＤ ＢＩＯＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ ＲＥＶＩＥＷ（Ｓ）；出願番号：２０２１９２Ｏｒｉｇ１ｓ０００）、これにより全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【0421】
対象のルキソリチニブの経験した性質を説明するために、ナビトクラクス（ベースライン）の開始時の血小板は、ルキソリチニブ処置に挑戦したと仮定した。ベースライン血小板数には、次のような因子が含まれていた。
【0422】
ベースライン（ｔ＝－８４日）＝因子×ベースライン（ｔ＝０日）
式中、ｔ＝０はナビトクラクスの開始時間である。これにより、ルキソリチニブの開始時に相対的な疑似ベースラインが得られる（ベースライン血小板数に対して「ルキソリチニブ因子」と呼ぶ）。したがって、モデルは、ナビトクラクスの投与前の１２週間におけるルキソリチニブ効果を説明するために、ナビトクラクスの開始前に８４日間実行した（ルキソリチニブは単剤療法で投与した）。しかしながら、試験開始前の個々のルキソリチニブ処置の履歴が不完全であったため、ナビトクラクス開始前のデータは適合しなかった。データの最初の５６日間は、モデルに対する長期的な疾患効果の影響を回避するために適合した。
式中、ｔ＝０はナビトクラクスの開始時間である。これにより、ルキソリチニブの開始時に相対的な疑似ベースラインが得られる（ベースライン血小板数に対して「ルキソリチニブ因子」と呼ぶ）。したがって、モデルは、ナビトクラクスの投与前の１２週間におけるルキソリチニブ効果を説明するために、ナビトクラクスの開始前に８４日間実行した（ルキソリチニブは単剤療法で投与した）。しかしながら、試験開始前の個々のルキソリチニブ処置の履歴が不完全であったため、ナビトクラクス開始前のデータは適合しなかった。データの最初の５６日間は、モデルに対する長期的な疾患効果の影響を回避するために適合した。
【0423】
ナビトクラクスのＥＣ５０、ＰＯＯＬサイズ及び疑似ベースラインのルキソリチニブ因子は、推定されたパラメータのみであった。個人間変動はナビトクラクスＥＣ５０に組み込まれ、残差変動は比例誤差モデルと加法誤差モデルとの組み合わせを使用して特徴付けられた。ルキソリチニブＥＣ５０については、限られたデータのため適切な推定ができなかったため、個人間変動を推定できなかった。
【0424】
結果
推定されたモデルパラメータを表１６に示す。全てのパラメータを高精度で推定した。
推定されたモデルパラメータを表１６に示す。全てのパラメータを高精度で推定した。
【0425】
開始時に観察されたベースラインはルキソリチニブの開始時よりも低いと想定されるため、ルキソリチニブの開始時に相対的な疑似ベースラインをもたらす因子を推定した。この因子は１．５３倍と推定されたため、ルキソリチニブは平均ルキソリチニブ濃度で血小板数の約３６％の低下（１．５３～１）を引き起こすと推定された。この推定値は、ルキソリチニブの米国ＦＤＡ臨床薬理学レビューにて発表された観察された低下と一致している（ＪＡＫＡＦＩ（登録商標）（ルキソリチニブ）錠の薬物承認パッケージ。ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ ＡＮＤ ＢＩＯＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ ＲＥＶＩＥＷ（Ｓ）；出願番号：２０２１９２Ｏｒｉｇ１ｓ０００）及びＶｅｒｓｔｏｖｓｅｋら（Ｖｅｒｓｔｏｖｓｅｋ Ｓ、Ｇｏｔｌｉｂ Ｊ、Ｇｕｐｔａ Ｖ、Ａｔａｌｌａｈ Ｅ、Ｍａｓｃａｒｅｎｈａｓ Ｊ、Ｑｕｉｎｔａｓ－Ｃａｒｄａｍａ Ａ、Ｓｕｎ Ｗ、Ｓａｒｌｉｓ ＮＪ、Ｓａｎｄｏｒ Ｖ、Ｌｅｖｙ ＲＳ、Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ ＨＭ、Ｍｅｓａ ＲＡ．Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｙｔｏｐｅｎｉａｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｄｏｓｅ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｎ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｕｔｃｏｍｅｓ。Ｏｎｃｏ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｔｈｅｒ．２０１３年１２月１７日；７：１３～２１頁。ｄｏｉ：１０．２１４７／ＯＴＴ．Ｓ５３３４８．ＰＭＩＤ：２４３６８８８８；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ３８６９９１１）、全ての参照は、これにより全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【0426】
【表15】
【0427】
シミュレーション
血小板数シミュレーションは、各シナリオで１００人の対象を登録するＲ／Ｒ ＭＦ集団及びナイーブＭＦ（ＭＦの事前処置なし）集団に対応する２つの投薬レジメンを考慮して実施した。これらの各シナリオ内にて、ルキソリチニブ１０ｍｇＢＩＤと組み合わせて種々のナビトクラクス用量でシミュレーションを実施した：
Ｒ／ＲＭＦ対象：現在１０ｍｇＢＩＤのルキソリチニブ処置を受けているＲ／Ｒ ＭＦ対象では、種々の用量のナビトクラクスを以下の通りにシミュレートした：
・ナビトクラクスの固定開始用量（１００ｍｇＱＤ、２００ｍｇＱＤ、３００ｍｇＱＤ）
・ナビトクラクスを１００ｍｇＱＤで開始し、２００ｍｇＱＤまで毎週増加。
血小板数シミュレーションは、各シナリオで１００人の対象を登録するＲ／Ｒ ＭＦ集団及びナイーブＭＦ（ＭＦの事前処置なし）集団に対応する２つの投薬レジメンを考慮して実施した。これらの各シナリオ内にて、ルキソリチニブ１０ｍｇＢＩＤと組み合わせて種々のナビトクラクス用量でシミュレーションを実施した：
Ｒ／ＲＭＦ対象：現在１０ｍｇＢＩＤのルキソリチニブ処置を受けているＲ／Ｒ ＭＦ対象では、種々の用量のナビトクラクスを以下の通りにシミュレートした：
・ナビトクラクスの固定開始用量（１００ｍｇＱＤ、２００ｍｇＱＤ、３００ｍｇＱＤ）
・ナビトクラクスを１００ｍｇＱＤで開始し、２００ｍｇＱＤまで毎週増加。
【0428】
ナイーブＭＦ：ナイーブＭＦ対象では、ルキソリチニブ１０ｍｇＢＩＤと組み合わせた種々の用量のナビトクラクスを以下の通りにシミュレートした：
・ナビトクラクスの固定開始用量（１００ｍｇＱＤ、２００ｍｇＱＤ、３００ｍｇＱＤ）
・ナビトクラクスを１００ｍｇＱＤで開始し、２００ｍｇＱＤまで毎週増加。
・ナビトクラクスの固定開始用量（１００ｍｇＱＤ、２００ｍｇＱＤ、３００ｍｇＱＤ）
・ナビトクラクスを１００ｍｇＱＤで開始し、２００ｍｇＱＤまで毎週増加。
【0429】
適応投薬の影響は、２週間の処置後に血小板数に依存した用量を１００ｍｇＱＤから２００ｍｇＱＤのナビトクラクスに増加させるレジメンを使用して調査した（血小板数１００×１０９細胞／Ｌ以上の場合のみ）。
【0430】
レジメン及びシナリオごとに１００人の対象をシミュレートした。シミュレーションを２５０複製し、要約した。全体として、１２週間の様々なナビトクラクスの１日用量に加え、継続的なルキソリチニブ１０ｍｇＢＩＤでの処置を投与した。用量を低減したり中断したりすることなく、ナビトクラクス及びルキソリチニブを継続的に投薬することを想定した。
【0431】
全てのシミュレーションは、実施例１からの３４人の対象について推定されたモデルを使用して実施した。シミュレーションでは、ルキソリチニブＥＣ５０の個体間変動は、利用可能なモデル（４）に基づいて９８．２％であると想定した。ナビトクラクスの開始時に血小板数が１００～５００の対象のみをシミュレーションした。Ｒ／Ｒには、実施例１で観察されたベースラインを使用し（約２００×１０９細胞／Ｌ）、ＣＶは５１％）、推定ベースライン因子で調節した。Ｒ／Ｒ集団は、最初のナビトクラクス用量の投与前に１２週間ルキソリチニブで処置された。ナイーブな集団では、ベースライン因子を使用しなかったが、利用可能なモデルに基づいて僅かに高いベースラインを使用した（２７６×１０９細胞／Ｌ、ＣＶは５７％）（ＪＡＫＡＦＩ（登録商標）（ルキソリチニブ）錠の薬物承認パッケージ。ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ ＡＮＤ ＢＩＯＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ ＲＥＶＩＥＷ（Ｓ）；出願番号：２０２１９２Ｏｒｉｇ１ｓ０００）、これにより全体として参照により本明細書に組み込まれる。ベースラインの血小板数は、対数的に正常に分布していると仮定された。
【0432】
グレード３／４の血小板減少症を有する対象の平均パーセントを、全ての複製を使用して計算した。これらのパーセンテージに基づいて、信頼区間は二項分布の仮定を使用して導き出した。表１７は、使用されたベースライングループへの対象の割り当てを示す（上記で定義したベースライン分布の結果）。
【0433】
【表16】
【0434】
シミュレーション結果
シミュレーションに基づいて、血小板の最大減少、及び１００ｍｇ～２００ｍｇＱＤへの毎週の増加中のグレード３／４血小板減少症の発生率は、Ｒ／Ｒ及びナイーブＭＦの両方で２００ｍｇの固定開始用量（ベースライン血小板＞１５０×１０９／Ｌ及び≦１５０×１０９／Ｌの差＜６％）で予測されたものと同じか、僅かに低かった（図３、表１８）。
シミュレーションに基づいて、血小板の最大減少、及び１００ｍｇ～２００ｍｇＱＤへの毎週の増加中のグレード３／４血小板減少症の発生率は、Ｒ／Ｒ及びナイーブＭＦの両方で２００ｍｇの固定開始用量（ベースライン血小板＞１５０×１０９／Ｌ及び≦１５０×１０９／Ｌの差＜６％）で予測されたものと同じか、僅かに低かった（図３、表１８）。
【0435】
【表17】
【0436】
このモデルベースのアプローチを使用して、ベースライン血小板が＞１５０×１０９／Ｌを有する対象ではナビトクラクスの固定開始用量が２００ｍｇＱＤであり、ベースライン血小板が１５０×１０９／Ｌ≦を有する対象では保存用量が１００ｍｇＱＤであることが提案され、ルキソリチニブと組み合わせて、臨床的に関連する血小板減少症のリスクを最小化した。
【0437】
曝露－脾臓容積応答モデリングを使用するＲ／Ｒ ＭＦにおけるルキソリチニブ用量の選択
実施例１は、１０ｍｇＢＩＤ≧の安定したルキソリチニブ用量を少なくとも８週間服用していた対象を許可した。ルキソリチニブ用量の低減は、主に血小板減少症（８６．４％）及び貧血（１８．２％）のため、＞１０ｍｇの用量で１日２回試験を開始した２５人の対象のうち２２人で発生した。１２週間までに、ルキソリチニブの平均１日用量は約１０ｍｇＢＩＤであった。Ｒ／Ｒ ＭＦ対象において、＞１０ｍｇＢＩＤのルキソリチニブがナビトクラクスと組み合わせてより効果的であるかどうかを評価するために、曝露－脾臓容積応答分析を実施した。
実施例１は、１０ｍｇＢＩＤ≧の安定したルキソリチニブ用量を少なくとも８週間服用していた対象を許可した。ルキソリチニブ用量の低減は、主に血小板減少症（８６．４％）及び貧血（１８．２％）のため、＞１０ｍｇの用量で１日２回試験を開始した２５人の対象のうち２２人で発生した。１２週間までに、ルキソリチニブの平均１日用量は約１０ｍｇＢＩＤであった。Ｒ／Ｒ ＭＦ対象において、＞１０ｍｇＢＩＤのルキソリチニブがナビトクラクスと組み合わせてより効果的であるかどうかを評価するために、曝露－脾臓容積応答分析を実施した。
【0438】
曝露－脾臓容積応答モデル
脾臓容積に対するナビトクラクス及びルキソリチニブの効果は、再発性／難治性ＭＦを有する患者における実施例１のコホート１ａからのデータを使用して評価した。脾臓容積に対するナビトクラクス及びルキソリチニブの両方の阻害効果を組み込んだ間接応答モデルは、実施例１からのデータを最もよく説明した。このモデルは、種々の用量レベルでのナビトクラクスとルキソリチニブとの組み合わせのシミュレーションを実行するためにも使用した。図４はモデルスキームを示す。
脾臓容積に対するナビトクラクス及びルキソリチニブの効果は、再発性／難治性ＭＦを有する患者における実施例１のコホート１ａからのデータを使用して評価した。脾臓容積に対するナビトクラクス及びルキソリチニブの両方の阻害効果を組み込んだ間接応答モデルは、実施例１からのデータを最もよく説明した。このモデルは、種々の用量レベルでのナビトクラクスとルキソリチニブとの組み合わせのシミュレーションを実行するためにも使用した。図４はモデルスキームを示す。
【0439】
ＰＫ／ＰＤモデルはＮＯＮＭＥＭ（登録商標）（バージョン７．４．３、３）にて、５０ｍｇＱＤから開始して１００ｍｇＱＤ、２００ｍｇＱＤ及び３００ｍｇＱＤまで毎週段階的に用量を増加させた経口ナビトクラクス及び≧１０ｍｇＢＩＤのルキソリチニブ（実施例１のデータ）を投与された３４人の対象からの個々の濃度（ナビトクラクス及びルキソリチニブ）及び脾臓容積データに適合した。
【0440】
ナビトクラクス及びルキソリチニブＰＫモデルは既に上記した（式１ａから２ｃ）。ナビトクラクス及びルキソリチニブ曝露と縦方向の脾臓容積との関係を分析した。脾臓容積の時間経過は、脾臓容積に対するナビトクラクス及びルキソリチニブの抑制効果を伴うナビトクラクス及びルキソリチニブ中央コンパートメントに結合した単一の脾臓コンパートメントによって表される間接応答モデルを使用してモデル化した（図３及び式１０参照）。薬物効果は、ナビトクラクス及びルキソリチニブ濃度に基づくＥｍａｘ－ＥＣ５０モデルとして組み込んだ。
ＰＤモデル
ＰＤモデル
【0441】
【数4】
「ｋｉｎ」は、ゼロ次の脾臓成長速度定数を表し、
「ｋｏｕｔ」は、一次脾臓容積損失速度定数を表し、
「Ｅｐｒｏｇ」は「ｋｉｎ」に導入される疾患進行効果であり、
「ＥＣ５０ＮＡＶ」及び「ＥＣ５０ＲＵＸ」は、それぞれ最大の半分の薬物効果が得られるナビトクラクス及びルキソリチニブ濃度を表し、
ＥｍａｘＮＡＶ及びＥｍａｘＲＵＸは、それぞれ脾臓容積に対するナビトクラクス及びルキソリチニブの最大効果を表す。
【0442】
モデルの予測可能性を向上させるために、たった４０週までの脾臓容積データをモデルに使用した。ナビトクラクスのＥｍａｘは１に固定し、ルキソリチニブのＥｍａｘは公表値０．７６５（４）に固定した。完全な相関マトリックスを用いた個人間変動を、指数関数を使用して推定ベースライン脾臓容積、ｋｏｕｔ、ＥＣ５０ＮＡＶ及びＥＣ５０ＲＵＸに組み込み、残余変動を、比例誤差モデルと加法誤差モデルとの組み合わせを使用して特徴付けた。
【0443】
ベースラインでは、脾臓容積モデルの速度を、処置の干渉がない理論的な定常状態の仮定のため、同じｋｉｎ＝ｋｏｕｔに設定する。これによりＳＶコンパートメントの初期状態が１になり、この場合、ＳＶ予測は、このコンパートメントにベースラインを掛けることによって導き出される。疾患進行は「ｋｉｎ」に「Ｅｐｒｏｇ」因子を有するモデルに含まれた。
【0444】
結果
推定モデルパラメータを表１９に示す。モデル推定値の％ＣＶが大きいため、モデリング中に完全な共分散マトリックスを使用して、変動性の相関及びそれゆえの全体的な変動性の低減を説明した。個人間変動の縮小（変動の過大評価の統計的尺度）は、１２％～３９％の範囲で許容できるほど低かった。
推定モデルパラメータを表１９に示す。モデル推定値の％ＣＶが大きいため、モデリング中に完全な共分散マトリックスを使用して、変動性の相関及びそれゆえの全体的な変動性の低減を説明した。個人間変動の縮小（変動の過大評価の統計的尺度）は、１２％～３９％の範囲で許容できるほど低かった。
【0445】
【表18】
【0446】
シミュレーション
１０ｍｇＢＩＤ、１５ｍｇＢＩＤ及び２０ｍｇＢＩＤの種々の用量のルキソリチニブと組み合わせる、１００ｍｇＱＤ、２００ｍｇＱＤ及び３００ｍｇＱＤの種々の用量のナビトクラクスでシミュレーションを実施した。５０００人の対象／用量群をシミュレートした。重要な仮定又はシミュレーションには、如何なる用量の減少や中断もない連続投薬シナリオを含み、観察されたデータ（０．３５～５．５ｃｍ３に制限）から個人間変動（６８．７％ＣＶ）を伴うベースライン脾臓容積（中央値１．６３）を推定した。
１０ｍｇＢＩＤ、１５ｍｇＢＩＤ及び２０ｍｇＢＩＤの種々の用量のルキソリチニブと組み合わせる、１００ｍｇＱＤ、２００ｍｇＱＤ及び３００ｍｇＱＤの種々の用量のナビトクラクスでシミュレーションを実施した。５０００人の対象／用量群をシミュレートした。重要な仮定又はシミュレーションには、如何なる用量の減少や中断もない連続投薬シナリオを含み、観察されたデータ（０．３５～５．５ｃｍ３に制限）から個人間変動（６８．７％ＣＶ）を伴うベースライン脾臓容積（中央値１．６３）を推定した。
【0447】
シミュレーション結果
シミュレーションでは、ナビトクラクス及びルキソリチニブの両方で、ベースライン脾臓容積からの変化率が用量依存的に中程度に縮小することが示唆された（図５）。
シミュレーションでは、ナビトクラクス及びルキソリチニブの両方で、ベースライン脾臓容積からの変化率が用量依存的に中程度に縮小することが示唆された（図５）。
【0448】
試験の主要エンドポイントである２４週目に脾臓容積が少なくとも３５％縮小した対象（ＳＶＲ３５と呼ばれる）の割合もシミュレートした。２４週目の予測ＳＶＲ３５は３３％であり、これは観測されたＳＶＲ率３０％と一致した。ＳＶＲ３５を有する対象の割合は、ナビトクラクス及びルキソリチニブの高用量でより高くなると予測された。具体的には、２００ｍｇＱＤのナビトクラクスと組み合わせた２４週目の１０ｍｇＢＩＤと比較して、ルキソリチニブ用量２０ｍｇＢＩＤで１０％高いＳＶＲ３５が予測された（図６）。
【0449】
したがって、種々のナビトクラクスとルキソリチニブ用量との組み合わせでの脾臓容積応答のシミュレーションは、安全が許す限り、より高いルキソリチニブ用量が、Ｒ／Ｒ ＭＦの患者においてより良い脾臓容積応答を提供する可能性があることを示唆した。
【0450】
モデルベースのアプローチを使用して、試験開始時にルキソリチニブの安定した用量を服用している対象は、ナビトクラクスと組み合わせてその用量で継続できることを提案した（ベースライン血小板数に基づいて１００ｍｇＱＤ又は２００ｍｇＱＤ）。さらに、第３相試験で確立された用量減少戦略並びに実施例１の安全性及び忍容性データは、ベースラインの血小板数に依存して、＞１０ｍｇＢＩＤ、例えば２００ｍｇＱＤのルキソリチニブ又はナビトクラクス１００ｍｇＱＤ及びルキソリチニブ１０、１５又は２０ｍｇＢＩＤでの開始を支持する。試験開始時にルキソリチニブの安定した用量を服用していない対象については、ナビトクラクスと組み合わせて１０ｍｇＢＩＤでルキソリチニブ療法を開始することを提案した。
【0451】
［実施例３］
骨髄線維症を有する対象におけるナビトクラクス単独又はルキソリチニブとの併用の忍容性及び有効性を評価する拡張第２相非盲検試験
骨髄線維症を有する対象におけるナビトクラクス単独又はルキソリチニブとの併用の忍容性及び有効性を評価する拡張第２相非盲検試験
【0452】
目的
実施例１を基に、本試験の主な目的は、脾臓容積縮小に対するナビトクラクス単独又はルキソリチニブとの併用の効果を評価することである。
実施例１を基に、本試験の主な目的は、脾臓容積縮小に対するナビトクラクス単独又はルキソリチニブとの併用の効果を評価することである。
【0453】
本試験の第２の目的は、ナビトクラクス単独又はルキソリチニブとの併用が骨髄線維症症状評価フォーム（ＭＦＳＡＦ）バージョン４．０ダイアリーにより評価された総症状スコア（ＴＳＳ）に及ぼす影響を評価すること、骨髄線維症に対するナビトクラクス単独又はルキソリチニブとの併用の効果を評価すること、ナビトクラクス単独又はルキソリチニブとの併用に関連する貧血応答の割合を決定すること、並びにナビトクラクス単独又はルキソリチニブとの併用で観察された安全性プロファイル及びＰＫプロファイルを説明することである。
【0454】
本試験の探索的目的には、脾臓及び貧血への効果、生存、生活の質への影響並びに翻訳バイオマーカーを含む、疾患応答期間の評価を含むが、これらに限定されない。
【0455】
試験母集団
ルキソリチニブ若しくは別のＪＡＫ－２阻害剤を用いる事前処置を受けた（コホート１ａ、１ｂ及び２）、又はＪＡＫ－２阻害剤若しくはＢＥＴ阻害剤を用いる事前処置を受けていない（コホート３）、原発性若しくは続発性（真性赤血球増加症後ＭＦ［ＰＰＶ－ＭＦ］、本態性血小板血症後［ＰＥＴ－ＭＦ］）骨髄線維症を有する約１６４人の対象。
ルキソリチニブ若しくは別のＪＡＫ－２阻害剤を用いる事前処置を受けた（コホート１ａ、１ｂ及び２）、又はＪＡＫ－２阻害剤若しくはＢＥＴ阻害剤を用いる事前処置を受けていない（コホート３）、原発性若しくは続発性（真性赤血球増加症後ＭＦ［ＰＰＶ－ＭＦ］、本態性血小板血症後［ＰＥＴ－ＭＦ］）骨髄線維症を有する約１６４人の対象。
【0456】
方法論
本拡張第２相、多中心、非盲検試験（図７）は、原発性又は続発性骨髄線維症を有する対象において、ナビトクラクス単独又はルキソリチニブとの併用の忍容性と有効性を評価する。コホート１ａの場合、対象は少なくとも１２週間ルキソリチニブ療法を受けており、現在、ルキソリチニブを１日２回≧１０ｍｇの安定用量で服用している必要がある。コホート１ｂ又は２の場合、対象はＪＡＫ－２阻害剤を用いる事前処置を受けている必要がある。コホート３の場合、対象はＪＡＫ－２阻害剤又はＢＥＴ阻害剤を用いる事前処置を受けていない必要がある。ナビトクラクスは、開始用量５０ｍｇを１日１回（コホート１ａ）、又は１００若しくは２００ｍｇを１日１回（コホート１ｂ、２、３）投与する。
本拡張第２相、多中心、非盲検試験（図７）は、原発性又は続発性骨髄線維症を有する対象において、ナビトクラクス単独又はルキソリチニブとの併用の忍容性と有効性を評価する。コホート１ａの場合、対象は少なくとも１２週間ルキソリチニブ療法を受けており、現在、ルキソリチニブを１日２回≧１０ｍｇの安定用量で服用している必要がある。コホート１ｂ又は２の場合、対象はＪＡＫ－２阻害剤を用いる事前処置を受けている必要がある。コホート３の場合、対象はＪＡＫ－２阻害剤又はＢＥＴ阻害剤を用いる事前処置を受けていない必要がある。ナビトクラクスは、開始用量５０ｍｇを１日１回（コホート１ａ）、又は１００若しくは２００ｍｇを１日１回（コホート１ｂ、２、３）投与する。
【0457】
ナビトクラクス用量
コホート１ａ
ナビトクラクスの用量は、約７日以上後に、血小板数が≧７５×１０９／Ｌでナビトクラクスの最大用量３００ｍｇを１日１回まで提供する次の投与量レベルまで増やすことができる。
コホート１ａ
ナビトクラクスの用量は、約７日以上後に、血小板数が≧７５×１０９／Ｌでナビトクラクスの最大用量３００ｍｇを１日１回まで提供する次の投与量レベルまで増やすことができる。
【0458】
コホート１ｂ、２又は３
ベースライン血小板数＞１５０×１０９／Ｌ：ナビトクラクスの開始始用量１日１回２００ｍｇ。
ベースライン血小板数＞１５０×１０９／Ｌ：ナビトクラクスの開始始用量１日１回２００ｍｇ。
【0459】
ベースライン血小板数≦１５０×１０９／Ｌ：ナビトクラクス開始用量１日１回１００ｍｇ。ナビトクラクスの用量は、血小板数が≧７５×１０９／Ｌで、７日後に１日１回２００ｍｇに増加できる。
【0460】
ナビトクラクスの用量は、処置の最初の２４週間、１日１回２００ｍｇを超えてはならない。
【0461】
２４週目の疾患評価後、イメージングにより評価した脾臓容積の少なくとも１０％の縮小を達成できなかったと定義される脾臓応答が最適以下の対象に対して、ナビトクラクスの用量を１日１回３００ｍｇに増加できる。
【0462】
ルキソリチニブ用量
コホート１ａ及び１ｂ
現在の安定用量である≧１０ｍｇを１日２回、又はスクリーニング時にルキソリチニブを現在服用していない場合は１０ｍｇを１日２回の何れかで、ルキソリチニブを対象に１日２回経口投与する。
コホート１ａ及び１ｂ
現在の安定用量である≧１０ｍｇを１日２回、又はスクリーニング時にルキソリチニブを現在服用していない場合は１０ｍｇを１日２回の何れかで、ルキソリチニブを対象に１日２回経口投与する。
【0463】
コホート３
地元で承認されたルキソリチニブラベル、例えば米国におけるＦＤＡ承認のＪＡＫＡＦＩ（登録商標）ラベルにより、ベースライン血小板数に基づいて個別の開始用量で１日２回ルキソリチニブを対象に経口投与する。
地元で承認されたルキソリチニブラベル、例えば米国におけるＦＤＡ承認のＪＡＫＡＦＩ（登録商標）ラベルにより、ベースライン血小板数に基づいて個別の開始用量で１日２回ルキソリチニブを対象に経口投与する。
【0464】
コホート２
対象はナビトクラクスの単剤療法を受ける。
対象はナビトクラクスの単剤療法を受ける。
【0465】
選択／除外の診断及び主な基準
選択基準
≧１８歳の対象
世界保健機関の分類により定義されている、原発性ＭＦ、ＰＰＶ－ＭＦ又はＰＥＴＭＦの診断が記録されている対象。
選択基準
≧１８歳の対象
世界保健機関の分類により定義されている、原発性ＭＦ、ＰＰＶ－ＭＦ又はＰＥＴＭＦの診断が記録されている対象。
【0466】
動的国際予後スコアリングシステム（ＤＩＰＳＳ）により定義されている、中等度又は高リスクのＭＦとして分類された対象
対象は、試験開始時に幹細胞移植を受けることが不適格か、又は受ける意思が無い必要がある。
対象は、試験開始時に幹細胞移植を受けることが不適格か、又は受ける意思が無い必要がある。
【0467】
ＥＣＯＧ０、１又は２。
【0468】
コホート１ａのみ
対象は、ルキソリチニブ療法を少なくとも１２週間受けており、現在、ナビトクラクスの初回投与前に≧８週間、ルキソリチニブを１日２回≧１０ｍｇの安定した用量で服用している必要がある。（試験登録前の８週間以内にルキソリチニブの用量が減少した対象は、ナビトクラクスの最初の投与の前に≧２週間、ルキソリチニブの減少した用量で安定している場合、安定した用量であると見なすことができる。血小板減少症のために用量が減少した場合は、繰り返しの臨床検査により血小板が安定していることを確認する必要がある。）。
対象は、ルキソリチニブ療法を少なくとも１２週間受けており、現在、ナビトクラクスの初回投与前に≧８週間、ルキソリチニブを１日２回≧１０ｍｇの安定した用量で服用している必要がある。（試験登録前の８週間以内にルキソリチニブの用量が減少した対象は、ナビトクラクスの最初の投与の前に≧２週間、ルキソリチニブの減少した用量で安定している場合、安定した用量であると見なすことができる。血小板減少症のために用量が減少した場合は、繰り返しの臨床検査により血小板が安定していることを確認する必要がある。）。
【0469】
コホート１ｂのみ
対象は、ＪＡＫ－２阻害剤療法を用いる事前処置を受けており、以下の基準の何れかを満たしている必要がある：
有効性の欠如又は不耐性のために中止された≧２４週間のＪＡＫ－２阻害剤を用いる事前処置、
以下の何れかにより定義されるＪＡＫ－２阻害剤療法中に疾患の進行を記録した、＜２４週間のＪＡＫ－２阻害剤を用いる事前処置：
ａ． ＪＡＫ－２阻害剤の開始前に脾腫の証拠がない対象において、左肋骨縁（ＬＣＭ）の少なくとも５ｃｍ下に触知できる新規な脾腫の出現。
ｂ． ＪＡＫ－２阻害剤の開始前に測定可能な脾臓距離が５～１０ｃｍの対象において、ＬＣＭより下の触知可能な距離が１００％以上増加。
ｃ． ＪＡＫ－２阻害剤の開始前に測定可能な脾臓距離が＞１０ｃｍの対象において、ＬＣＭより下の触知可能な距離が≧５０％増加。
ｄ． ＪＡＫ－２阻害剤の開始前に脾臓容積を評価した対象において、脾臓容積が≧２５％増加（ＭＲＩ又はＣＴスキャンにより評価）。
対象は、ＪＡＫ－２阻害剤療法を用いる事前処置を受けており、以下の基準の何れかを満たしている必要がある：
有効性の欠如又は不耐性のために中止された≧２４週間のＪＡＫ－２阻害剤を用いる事前処置、
以下の何れかにより定義されるＪＡＫ－２阻害剤療法中に疾患の進行を記録した、＜２４週間のＪＡＫ－２阻害剤を用いる事前処置：
ａ． ＪＡＫ－２阻害剤の開始前に脾腫の証拠がない対象において、左肋骨縁（ＬＣＭ）の少なくとも５ｃｍ下に触知できる新規な脾腫の出現。
ｂ． ＪＡＫ－２阻害剤の開始前に測定可能な脾臓距離が５～１０ｃｍの対象において、ＬＣＭより下の触知可能な距離が１００％以上増加。
ｃ． ＪＡＫ－２阻害剤の開始前に測定可能な脾臓距離が＞１０ｃｍの対象において、ＬＣＭより下の触知可能な距離が≧５０％増加。
ｄ． ＪＡＫ－２阻害剤の開始前に脾臓容積を評価した対象において、脾臓容積が≧２５％増加（ＭＲＩ又はＣＴスキャンにより評価）。
【0470】
ルキソリチニブの１日総投与量が≧３０ｍｇだが、有効性が無いために用量をさらに低減することが出来ない、ｉ又はｉｉにより複雑化した≧２８日のＪＡＫ－２阻害剤を用いる事前処置。
【0471】
ｉ． ＲＢＣ輸血要件の開発（２か月間少なくとも２ユニット／月）、又は
ｉｉ． ＪＡＫ－２阻害剤処置中の好中球減少症及び／又は貧血のグレード≧３の有害事象。
ｉｉ． ＪＡＫ－２阻害剤処置中の好中球減少症及び／又は貧血のグレード≧３の有害事象。
【0472】
コホート２のみ
対象は、ＪＡＫ－２阻害剤療法を用いる事前処置を受けており、以下の基準（ａ又はｂ）の何れかを満たしている必要がある：
ａ． ＪＡＫ－２阻害剤を用いる少なくとも１２週間の事前処置
ｂ． 以下の何れかを伴いＪＡＫ－２阻害剤を用いる少なくとも２８日間の事前処置：
ｉ． 赤血球輸血要件の開発（２か月間少なくとも２ユニット／月）又は
ｉｉ． ＪＡＫ－２阻害剤処置中の血小板減少症、貧血、血腫及び／又は出血のグレード≧３の有害事象
対象は、ＪＡＫ－２阻害剤療法を用いる事前処置を受けており、以下の基準（ａ又はｂ）の何れかを満たしている必要がある：
ａ． ＪＡＫ－２阻害剤を用いる少なくとも１２週間の事前処置
ｂ． 以下の何れかを伴いＪＡＫ－２阻害剤を用いる少なくとも２８日間の事前処置：
ｉ． 赤血球輸血要件の開発（２か月間少なくとも２ユニット／月）又は
ｉｉ． ＪＡＫ－２阻害剤処置中の血小板減少症、貧血、血腫及び／又は出血のグレード≧３の有害事象
【0473】
コホート３のみ
対象は、ＪＡＫ－２又はＢＥＴ阻害剤を用いる事前処置を受けていない必要がある。
対象は、ＪＡＫ－２又はＢＥＴ阻害剤を用いる事前処置を受けていない必要がある。
【0474】
対象は、ＭＲＩ／ＣＴにより評価される、肋骨縁より≧５ｃｍ下の脾臓触診測定値又は≧４５０ｃｍ３の脾臓容積として定義される脾腫を有する。
【0475】
コホート１ｂ及び３のみ
対象は、ＭＦＳＡＦ ｖ４．０により測定した、それぞれスコアが≧３又は合計スコアが≧１２の少なくとも２つの症状を有する。
対象は、ＭＦＳＡＦ ｖ４．０により測定した、それぞれスコアが≧３又は合計スコアが≧１２の少なくとも２つの症状を有する。
【0476】
対象は、スクリーニングで地域の検査基準範囲ごとに以下の検査パラメータを満たす必要がある：
適切な骨髄予備能；増殖因子、血栓形成因子又は血小板輸血が少なくとも１４日間存在しない場合：
ａ． 血小板数≧１００×１０９／Ｌ（コホート１ａ、１ｂ又は３）
ｂ． 血小板数≧７５×１０９／Ｌ（コホート２）
ｃ． ＡＮＣ ≧１×１０９／Ｌ
腎機能：
ａ． 計算されたクレアチニンクリアランス３０ｍＬ／分以上
肝機能及び酵素：
ａ． ＡＳＴ及びＡＬＴ≧３．０×正常値の上限（ＵＬＮ）
ｂ． 総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ（例外：ジルベール症候群の対象はビリルビン＞１．５×ＵＬＮを有する）
凝固：
ａ． ａＰＴＴ及びＩＮＲ≦１．５×ＵＬＮ
適切な骨髄予備能；増殖因子、血栓形成因子又は血小板輸血が少なくとも１４日間存在しない場合：
ａ． 血小板数≧１００×１０９／Ｌ（コホート１ａ、１ｂ又は３）
ｂ． 血小板数≧７５×１０９／Ｌ（コホート２）
ｃ． ＡＮＣ ≧１×１０９／Ｌ
腎機能：
ａ． 計算されたクレアチニンクリアランス３０ｍＬ／分以上
肝機能及び酵素：
ａ． ＡＳＴ及びＡＬＴ≧３．０×正常値の上限（ＵＬＮ）
ｂ． 総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ（例外：ジルベール症候群の対象はビリルビン＞１．５×ＵＬＮを有する）
凝固：
ａ． ａＰＴＴ及びＩＮＲ≦１．５×ＵＬＮ
【0477】
除外基準
スクリーニング前又は脾臓摘出術前の６か月以内の脾臓照射
白血病性形質転換（末梢血又は骨髄生検で＞１０％の芽球）
対象は現在、低用量アスピリン（１００ｍｇまで）及び低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）を除いて、凝固（ワルファリンを含む）又は血小板機能を妨げる薬剤を服用している。
スクリーニング前又は脾臓摘出術前の６か月以内の脾臓照射
白血病性形質転換（末梢血又は骨髄生検で＞１０％の芽球）
対象は現在、低用量アスピリン（１００ｍｇまで）及び低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）を除いて、凝固（ワルファリンを含む）又は血小板機能を妨げる薬剤を服用している。
【0478】
ＢＨ３模倣化合物を用いる事前治療。
【0479】
コホート１ｂ 薬物－薬物相互作用（ＤＤＩ）サブスタディの対象のみ：対象は、ナビトクラクスの初回投与前の１４日以内に、強力又は中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤（例えばケトコナゾール、クラリスロマイシン及びフルコナゾールなど）を投与された。
【0480】
コホート１ａ 計画されたナビトクラクス用量（投与方法：経口）
用量レベル－１：２５ｍｇを１日１回
用量レベル１（開始用量）：５０ｍｇを１日１回
用量レベル２：１００ｍｇを１日１回
用量レベル３：２００ｍｇを１日１回
用量レベル４：３００ｍｇを１日１回
用量レベル－１：２５ｍｇを１日１回
用量レベル１（開始用量）：５０ｍｇを１日１回
用量レベル２：１００ｍｇを１日１回
用量レベル３：２００ｍｇを１日１回
用量レベル４：３００ｍｇを１日１回
【0481】
コホート１ｂ、２及び３ 計画されたナビトクラクス用量（投与方法：経口）
用量レベル－３：２５ｍｇを１日１回
用量レベル－２：５０ｍｇを１日１回
用量レベル－１：１００ｍｇを１日１回（開始用量；ベースライン血小板数≦１５０×１０９／Ｌ）
用量レベル１：２００ｍｇを１日１回（開始用量；ベースライン血小板数＞１５０×１０９／Ｌ）
用量レベル２：３００ｍｇを１日１回（不十分な応答の２４週後）
用量レベル－３：２５ｍｇを１日１回
用量レベル－２：５０ｍｇを１日１回
用量レベル－１：１００ｍｇを１日１回（開始用量；ベースライン血小板数≦１５０×１０９／Ｌ）
用量レベル１：２００ｍｇを１日１回（開始用量；ベースライン血小板数＞１５０×１０９／Ｌ）
用量レベル２：３００ｍｇを１日１回（不十分な応答の２４週後）
【0482】
全てのコホート 計画されたルキソリチニブ用量（投与方法：経口）
≧１０ｍｇを１日２回
毒性の管理に必要な場合は、試験中に１日２回５ｍｇまで用量を低減することが許容される。
≧１０ｍｇを１日２回
毒性の管理に必要な場合は、試験中に１日２回５ｍｇまで用量を低減することが許容される。
【0483】
処置期間
臨床的利益が終了するか、許容できない毒性又は中止基準が発生するまで、処置した。
臨床的利益が終了するか、許容できない毒性又は中止基準が発生するまで、処置した。
【0484】
血小板減少症の毒性管理
ナビトクラクスは、内因性又は輸血の何れであっても、循環する成熟血小板のアポトーシスを促進する。この毒性のメカニズムは、ルキソリチニブ及び他の従来の化学療法により引き起こされる血小板減少症（すなわち、骨髄の血小板前駆細胞に対する毒性）とは異なり、それゆえ以下のガイドラインに従って管理する必要がある。
ナビトクラクスは、内因性又は輸血の何れであっても、循環する成熟血小板のアポトーシスを促進する。この毒性のメカニズムは、ルキソリチニブ及び他の従来の化学療法により引き起こされる血小板減少症（すなわち、骨髄の血小板前駆細胞に対する毒性）とは異なり、それゆえ以下のガイドラインに従って管理する必要がある。
【0485】
血小板減少症の用量調整ガイドライン
血小板が≧７５×１０９／Ｌの場合、ナビトクラクスの現在の用量を維持するか、ナビトクラクスの用量を１日１回２００ｍｇ（コホート１ｂ、２、又は３）又は１日１回３００ｍｇ（コホート１ａ及びコホート１ｂ、２又は３の２４週目の疾患評価後）を超えないように１用量レベルで増大させる。ナビトクラクスの用量は、現在のナビトクラクスの用量が少なくとも７日間投与されている場合にのみ増大させる必要がある。該当する場合、ルキソリチニブの承認された地域の標識に従ってルキソリチニブの用量を変更する。血小板数は、ナビトクラクスの用量を増大させた約７日後に再チェックする必要がある。
血小板が≧７５×１０９／Ｌの場合、ナビトクラクスの現在の用量を維持するか、ナビトクラクスの用量を１日１回２００ｍｇ（コホート１ｂ、２、又は３）又は１日１回３００ｍｇ（コホート１ａ及びコホート１ｂ、２又は３の２４週目の疾患評価後）を超えないように１用量レベルで増大させる。ナビトクラクスの用量は、現在のナビトクラクスの用量が少なくとも７日間投与されている場合にのみ増大させる必要がある。該当する場合、ルキソリチニブの承認された地域の標識に従ってルキソリチニブの用量を変更する。血小板数は、ナビトクラクスの用量を増大させた約７日後に再チェックする必要がある。
【0486】
血小板が＜７５×１０９／Ｌ～≧５０×１０９／Ｌの場合、現在のナビトクラクスの用量レベルを維持するか、ナビトクラクスの用量を１用量レベル低減することを検討する。該当する場合、承認された地域の標識ガイダンスに従ってルキソリチニブの用量を低減する。血小板数は、≧２つの連続した検査値が安定した血小板数を示すまで、約７日毎に再チェックする必要がある。
【0487】
血小板が＜５０×１０９／Ｌの場合、コホート１ａ、１ｂ、及び３について、ルキソリチニブ及びナビトクラクスを中断する。≧５０×１０９／Ｌに回復するまで、２～３日毎に血小板を再チェックする。次いで、承認された地域の標識ガイダンスに従って、１用量レベル低いナビトクラクス及びルキソリチニブを再開する。血小板数は、２つ以上の連続した検査値が安定した血小板数を示すまで、約７日毎に再チェックする必要がある。
【0488】
血小板が＜５０×１０９／Ｌの場合、コホート２について、ナビトクラクスを中断する。血小板が≧５０×１０９／Ｌに回復するまで、２～３日毎に血小板を再チェックし、次いで１用量レベル低いナビトクラクスを再開する。血小板数は、≧２つの連続した検査値が安定した血小板数を示すまで、約７日ごとに再チェックする必要がある。
【0489】
評価基準
有効性
初期の疾患状態を判定するため、全ての対象のスクリーニング時にＭＲＩ、骨髄生検及び吸引を行う。局所骨髄評価には、線維症及び細胞遺伝学の染色が含まれる。有効性を評価するため、骨髄生検、吸引、ＭＲＩ、ＭＦＳＡＦ及び臨床検査が、疾患の進行が記録されるまで、指定された時点で随時実施される。
有効性
初期の疾患状態を判定するため、全ての対象のスクリーニング時にＭＲＩ、骨髄生検及び吸引を行う。局所骨髄評価には、線維症及び細胞遺伝学の染色が含まれる。有効性を評価するため、骨髄生検、吸引、ＭＲＩ、ＭＦＳＡＦ及び臨床検査が、疾患の進行が記録されるまで、指定された時点で随時実施される。
【0490】
国際ワーキンググループ－骨髄増殖性腫瘍試験及びＥｕｒｏｐｅａｎ ＬｅｕｋｅｍｉａＮｅｔ（ＩＷＧ－ＭＲＴ／ＥＬＮ）に従って有効性を評価する。
【0491】
１日目のナビトクラクス開始前の１２週間に、輸血の要件を記録する。
【0492】
統計的方法
主要な有効性エンドポイント
ＭＲＩ／ＣＴにより測定した通り、２４週目での脾臓容積がベースラインから少なくとも３５％縮小（ＳＶＲ３５ｗ２４）。
主要な有効性エンドポイント
ＭＲＩ／ＣＴにより測定した通り、２４週目での脾臓容積がベースラインから少なくとも３５％縮小（ＳＶＲ３５ｗ２４）。
【0493】
二次有効性エンドポイント
ＭＦＳＡＦ ｖ４で測定した通り、２４週目での総症状スコア（ＴＳＳ）がベースラインから少なくとも５０％減少。
ＭＦＳＡＦ ｖ４で測定した通り、２４週目での総症状スコア（ＴＳＳ）がベースラインから少なくとも５０％減少。
【0494】
貧血応答
骨髄線維症のグレードの変化。
骨髄線維症のグレードの変化。
【0495】
試料サイズ
コホート１ａの場合、約３４人の対象が登録されており、コホート１ｂの場合、約７０人の対象が登録されており、コホート２及び３の場合、約３０人の対象が各コホートに登録されている。
コホート１ａの場合、約３４人の対象が登録されており、コホート１ｂの場合、約７０人の対象が登録されており、コホート２及び３の場合、約３０人の対象が各コホートに登録されている。
【0496】
表２０は、提案された試料サイズを前提として、種々の応答速度シナリオを想定したＳＶＲ３５ｗ２４率の点推定と対応する９５％信頼区間（ＣＩ）を示す。
【0497】
【表19】
【0498】
上記表に基づいて、提案された試料サイズを用いた本試験は、各コホートのＳＶＲ３５ｗ２４を用いる対象の割合の合理的で正確な推定値を提供する。また、試験薬による重篤な有害事象（ＳＡＥ）を経験する真の確率が１０％の場合、コホート１ａでは３４人の対象で少なくとも１つのＳＡＥが観察される確率は９７％を超え、コホート１ｂでは７０人の対象で少なくとも１つのＳＡＥが観察される確率は９９％を超え、また、コホート２又は３の何れかでは３０人の対象で少なくとも１つのＳＡＥが観察される確率は９５％を超える。したがって、将来の安全性評価から、提案された試料サイズは適切である。
【0499】
［実施例４］
原発性又は続発性骨髄線維症を有する対象におけるルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの第３相試験デザイン
Ｍ１６－１９１：骨髄線維症を有する対象において、ルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスに対するルキソリチニブ単独のランダム化非盲検第３相試験
原発性又は続発性骨髄線維症を有する対象におけるルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの第３相試験デザイン
Ｍ１６－１９１：骨髄線維症を有する対象において、ルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスに対するルキソリチニブ単独のランダム化非盲検第３相試験
【0500】
目的
主な目的は、ＭＦを有する対象においてルキソリチニブ単独と比較した場合の脾腫応答に対する、ルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの効果を評価することである。
主な目的は、ＭＦを有する対象においてルキソリチニブ単独と比較した場合の脾腫応答に対する、ルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの効果を評価することである。
【0501】
副次的な目的は、総症状スコア（ＴＳＳ）、脾臓、骨髄線維症及び貧血への影響を含む疾患応答の開始、大きさ及び持続期間に対する、ルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの効果を評価すること、倦怠感や身体機能を含む健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）の測定値に対する、ルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの効果を評価すること、並びに全生存期間（ＯＳ）及び白血病のない生存期間（ＬＦＳ）対する、ルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの効果を評価することである。
【0502】
探索的目的は、高分子リスク（ＨＭＲ）変異を有する対象において、ナビトクラクス及びルキソリチニブとルキソリチニブとの応答を評価すること、無進行生存（ＰＦＳ）に対するルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの効果を評価すること、突然変異対立遺伝子の頻度に対するルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの効果を評価することであり、ナビトクラクス活性及び応答を予測するバイオマーカーの探索を行うことができる。潜在的な分析は、ＢＣＬ－２ファミリーのプロファイリング、炎症性サイトカインの減少及び／又は突然変異状態の評価を含むが、これらに限定されない。
【0503】
エンドポイント
主要な有効性エンドポイント
国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）基準に従って、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）又はコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンにより測定した通り、２４週目での脾臓容積がベースラインから少なくとも３５％縮小（ＳＶＲ３５Ｗ２４）。
主要な有効性エンドポイント
国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）基準に従って、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）又はコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンにより測定した通り、２４週目での脾臓容積がベースラインから少なくとも３５％縮小（ＳＶＲ３５Ｗ２４）。
【0504】
二次有効性エンドポイント
骨髄線維症症状評価フォーム（ＭＦＳＡＦ）ｖ４．０で測定した通り、２４週目での総症状スコア（ＴＳＳ）がベースラインから少なくとも５０％減少
ＩＷＧ基準に従って、ＭＲＩ又はＣＴスキャンで測定した通り、脾臓容積がベースラインから少なくとも３５％縮小（ＳＶＲ３５）
ＳＶＲ３５の期間
ＰＲＯＭＩＳ Ｆａｔｉｇｕｅ ＳＦ７ａにより測定した通り、ベースラインからの疲労の変化
欧州がん試験治療機構（ＥＯＲＴＣ）の生活の質に関する質問票（ＱＬＱ）－Ｃ３０の身体機能ドメインにより測定した通り、身体機能の低下までの時間
ＩＷＧ基準による貧血応答
全生存期間
白血病のない生存
ＩＷＧ基準による全体的応答及び複合応答。
欧州のコンセンサス評価システムにより測定した通り、ベースラインからの骨髄線維症のグレードの低下
骨髄線維症症状評価フォーム（ＭＦＳＡＦ）ｖ４．０で測定した通り、２４週目での総症状スコア（ＴＳＳ）がベースラインから少なくとも５０％減少
ＩＷＧ基準に従って、ＭＲＩ又はＣＴスキャンで測定した通り、脾臓容積がベースラインから少なくとも３５％縮小（ＳＶＲ３５）
ＳＶＲ３５の期間
ＰＲＯＭＩＳ Ｆａｔｉｇｕｅ ＳＦ７ａにより測定した通り、ベースラインからの疲労の変化
欧州がん試験治療機構（ＥＯＲＴＣ）の生活の質に関する質問票（ＱＬＱ）－Ｃ３０の身体機能ドメインにより測定した通り、身体機能の低下までの時間
ＩＷＧ基準による貧血応答
全生存期間
白血病のない生存
ＩＷＧ基準による全体的応答及び複合応答。
欧州のコンセンサス評価システムにより測定した通り、ベースラインからの骨髄線維症のグレードの低下
【0505】
探索的エンドポイント
ＩＷＧ基準によるベースラインから触知可能な脾腫が少なくとも５０％縮小
試験薬物処置中の赤血球（ＲＢＣ）輸血
ＥＯＲＴＣ－ＱＬＱ－Ｃ３０のグローバルヘルスステータス／生活の質ドメインにより測定した通り、ベースラインからの生活の質の変化
ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０のサマリースコアのベースラインからの変化
ＩＷＧ基準による無進行生存
ベースラインからの対立遺伝子変異の頻度の変化
翻訳バイオマーカー
高分子リスク（ＨＭＲ）変異を有する対象の応答。
ＩＷＧ基準によるベースラインから触知可能な脾腫が少なくとも５０％縮小
試験薬物処置中の赤血球（ＲＢＣ）輸血
ＥＯＲＴＣ－ＱＬＱ－Ｃ３０のグローバルヘルスステータス／生活の質ドメインにより測定した通り、ベースラインからの生活の質の変化
ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０のサマリースコアのベースラインからの変化
ＩＷＧ基準による無進行生存
ベースラインからの対立遺伝子変異の頻度の変化
翻訳バイオマーカー
高分子リスク（ＨＭＲ）変異を有する対象の応答。
【0506】
ベースラインからのＥＱ－５Ｄ－５Ｌの変化
ＰＲＯＭＩＳ Ｆａｔｉｇｕｅ ７ａの影響項目により評価した通り、ベースラインからの疲労に関連する影響の変化
ＰＲＯＭＩＳ Ｆａｔｉｇｕｅ ７ａの症状項目により評価した通り、ベースラインからの疲労関連症状の変化
ＰＲＯＭＩＳ Ｆａｔｉｇｕｅ ７ａの影響項目により評価した通り、ベースラインからの疲労に関連する影響の変化
ＰＲＯＭＩＳ Ｆａｔｉｇｕｅ ７ａの症状項目により評価した通り、ベースラインからの疲労関連症状の変化
【0507】
安全性エンドポイント
安全性エンドポイントは以下の評価に基づく：有害事象（ＡＥ）モニタリング、身体検査、バイタルサイン測定、心電図（ＥＣＧ）変数及び臨床検査（血液学及び化学）。
安全性エンドポイントは以下の評価に基づく：有害事象（ＡＥ）モニタリング、身体検査、バイタルサイン測定、心電図（ＥＣＧ）変数及び臨床検査（血液学及び化学）。
【0508】
試験母集団
以前にＪＡＫ－２阻害剤療法で治療されたことがない中等度又は高リスクのＭＦを有する約２３０人の成人対象。
以前にＪＡＫ－２阻害剤療法で治療されたことがない中等度又は高リスクのＭＦを有する約２３０人の成人対象。
【0509】
治験計画
約２３０人の対象には、臨床的利益の終了又は許容できない毒性若しくは中止基準の発生が起こるまで、ナビトクラクスを１日１回及びルキソリチニブを１日２回（アームＡ）、又はプラセボを１日１回及びルキソリチニブを１日２回（アームＢ、対照）の何れかを投与する。層別化は、中等度対高リスク（動的国際予後スコアリングシステムプラス［ＤＩＰＳＳ＋］）及び血小板数≦２００×１０９／Ｌ対＞２００×１０９／Ｌに基づく。
約２３０人の対象には、臨床的利益の終了又は許容できない毒性若しくは中止基準の発生が起こるまで、ナビトクラクスを１日１回及びルキソリチニブを１日２回（アームＡ）、又はプラセボを１日１回及びルキソリチニブを１日２回（アームＢ、対照）の何れかを投与する。層別化は、中等度対高リスク（動的国際予後スコアリングシステムプラス［ＤＩＰＳＳ＋］）及び血小板数≦２００×１０９／Ｌ対＞２００×１０９／Ｌに基づく。
【0510】
対象の選択基準
≧１８歳の対象
世界保健機関の分類により定義されている、原発性ＭＦ又は続発性ＭＦ（真性赤血球増加症後［ＰＰＶ］－ＭＦ又は本態性血小板血症後［ＰＥＴ］－ＭＦ）の診断が記録されている対象。
≧１８歳の対象
世界保健機関の分類により定義されている、原発性ＭＦ又は続発性ＭＦ（真性赤血球増加症後［ＰＰＶ］－ＭＦ又は本態性血小板血症後［ＰＥＴ］－ＭＦ）の診断が記録されている対象。
【0511】
対象は、第１週の１日目の前の７日のうち少なくとも４日でＭＦＳＡＦ ｖ４．０を完了できる必要がある。
【0512】
ＭＦＳＡＦ ｖ４．０により測定した通り、対象はスコアが≧３又は合計スコアが≧１２の症状を少なくとも２つ有する。
【0513】
動的国際予後スコアリングシステムにより定義された通り、中等度又は高リスクのＭＦとして分類された対象。
【0514】
対象は、ＪＡＫ－２阻害剤を用いる事前処置を受けていない必要がある。
【0515】
対象は、ＢＨ３模倣化合物又はブロモドメイン及び末端外モチーフ（ＢＥＴ）阻害剤を用いる事前処置を受けていない必要がある。
【0516】
対象は、ＭＲＩ又はＣＴスキャンにより中央で評価された通り、肋骨縁より≧５ｃｍ下の脾臓触診測定値又は≧４５０ｃｍ３の脾臓容積として定義される脾腫を有する。
【0517】
対象は、試験開始時に幹細胞移植の資格がない必要がある。
【0518】
東部共同腫瘍学グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスが０、１又は２の対象。
【0519】
対象は、試験薬物の初回投与前３日以内、又は試験処置期間中、低用量アスピリン（１日最大１００ｍｇ）及び低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）を除き、凝固又は血小板機能を妨げる薬剤を投与されていない必要がある。
【0520】
試験薬物及び処置期間
ナビトクラクスは、経口投与用のフィルムコーティング錠（２５ｍｇ及び１００ｍｇ）として提供される。
ナビトクラクスは、経口投与用のフィルムコーティング錠（２５ｍｇ及び１００ｍｇ）として提供される。
【0521】
アームＡ－実験群：ナビトクラクス＋ルキソリチニブ
アームＢ－対照群：ナビトクラクスプラスルキソリチニブに一致するプラセボ
アームＢ－対照群：ナビトクラクスプラスルキソリチニブに一致するプラセボ
【0522】
試験薬物の投薬：
ナビトクラクス／プラセボ：
血小板数＞１５０×１０９／Ｌ：２００ｍｇを１日１回開始用量
血小板数≦１５０×１０９／Ｌ：１００ｍｇを１日１回開始用量；許容できる場合（血小板≧７５×１０９／Ｌ）は、≧７日後に１日１回２００ｍｇに増大。
ナビトクラクス／プラセボ：
血小板数＞１５０×１０９／Ｌ：２００ｍｇを１日１回開始用量
血小板数≦１５０×１０９／Ｌ：１００ｍｇを１日１回開始用量；許容できる場合（血小板≧７５×１０９／Ｌ）は、≧７日後に１日１回２００ｍｇに増大。
【0523】
２５週目の１日目の訪問後、少なくとも１０％の脾臓容積の縮小を達成できなかったと定義される最適以下の脾臓応答を示す対象の血小板数に基づいて、研究者の裁量で１日１回３００ｍｇに用量を増大させることができる。
【0524】
ルキソリチニブの投薬（ＵＳＰＩ／ＳｍＰＣ／地域の処方ガイダンスに従って投与）：
血小板数＞２００×１０９／Ｌ：２０ｍｇを１日２回開始用量
血小板数１００×１０９／Ｌから２００×１０９／Ｌ：１５ｍｇを１日２回開始用量。
血小板数＞２００×１０９／Ｌ：２０ｍｇを１日２回開始用量
血小板数１００×１０９／Ｌから２００×１０９／Ｌ：１５ｍｇを１日２回開始用量。
【0525】
肝機能障害又は腎機能障害を有する対象におけるルキソリチニブの用量調整は、地域のラベル／処方ガイダンスに従って決定する必要がある。
【0526】
処置は、臨床的利益が終了するか、又は許容できない毒性若しくは中止基準が発生するまで継続される。
【0527】
［実施例５］
再発性又は難治性骨髄線維症を有する対象におけるルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの第３相試験デザイン
Ｍ２０－１７８：再発性／難治性骨髄線維症を有する対象において、ルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスと利用可能な最善の治療法のランダム化非盲検第３相試験
再発性又は難治性骨髄線維症を有する対象におけるルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの第３相試験デザイン
Ｍ２０－１７８：再発性／難治性骨髄線維症を有する対象において、ルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスと利用可能な最善の治療法のランダム化非盲検第３相試験
【0528】
目的
主な目的は、再発性／難治性のＭＦを有する対象において、脾腫応答に対してＢＡＴと比較したルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの効果を評価することである。
主な目的は、再発性／難治性のＭＦを有する対象において、脾腫応答に対してＢＡＴと比較したルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの効果を評価することである。
【0529】
副次的な目的は次の通りである：総症状スコア、倦怠感及び身体機能を含む健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）の測定値に対する、ＢＡＴと比較したルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの効果を評価すること、脾臓、骨髄線維症及び貧血への影響を含む、疾患応答の発症、大きさ及び期間に対する、ＢＡＴと比較したルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの効果を評価すること、並びに全生存率（ＯＳ）及び白血病のない生存（ＬＦＳ）に対するＢＡＴと比較したルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの影響を評価すること。
【0530】
探索的目的は、高分子リスク（ＨＭＲ）変異を有する対象において、ＢＡＴに対してルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスに対する応答を評価すること、無進行生存に対するルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの効果を評価すること、変異対立遺伝子の頻度に対するＢＡＴと比較したルキソリチニブと組み合わせたナビトクラクスの効果を評価することであり、ナビトクラクス活性及び応答を予測するバイオマーカーの探索を行うことができ、ここで潜在的な分析には以下、ＢＣＬ－２ファミリーのプロファイリングを評価すること、炎症性サイトカインの減少を評価すること、並びに突然変異の状態を評価することが含まれるが、これらに限定されない。
【0531】
エンドポイント
主要な有効性エンドポイント
国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）基準に従って、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）又はコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンにより測定した通り、２４週目での脾臓容積がベースラインから少なくとも３５％縮小（ＳＶＲ３５Ｗ２４）。
主要な有効性エンドポイント
国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）基準に従って、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）又はコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンにより測定した通り、２４週目での脾臓容積がベースラインから少なくとも３５％縮小（ＳＶＲ３５Ｗ２４）。
【0532】
二次有効性エンドポイント
骨髄線維症症状評価フォーム（ＭＦＳＡＦ）ｖ４．０により測定した通り、２４週目での総症状スコア（ＴＳＳ）がベースラインから少なくとも５０％減少
ＩＷＧ基準に従って、ＭＲＩ又はＣＴスキャンにより測定した通り、脾臓容積がベースラインから少なくとも３５％縮小（ＳＶＲ３５）
ＳＶＲ３５の期間
ＰＲＯＭＩＳ Ｆａｔｉｇｕｅ ＳＦ７ａにより測定した通り、ベースラインからの疲労の変化
ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０の身体機能ドメインにより測定した通り、身体機能の低下までの時間
ＩＷＧ基準による貧血応答
全生存期間
白血病のない生存
ＩＷＧ基準による全体的応答及び複合応答
欧州のコンセンサス評価システムにより測定した通り、ベースラインからの骨髄線維症のグレードの低下
骨髄線維症症状評価フォーム（ＭＦＳＡＦ）ｖ４．０により測定した通り、２４週目での総症状スコア（ＴＳＳ）がベースラインから少なくとも５０％減少
ＩＷＧ基準に従って、ＭＲＩ又はＣＴスキャンにより測定した通り、脾臓容積がベースラインから少なくとも３５％縮小（ＳＶＲ３５）
ＳＶＲ３５の期間
ＰＲＯＭＩＳ Ｆａｔｉｇｕｅ ＳＦ７ａにより測定した通り、ベースラインからの疲労の変化
ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０の身体機能ドメインにより測定した通り、身体機能の低下までの時間
ＩＷＧ基準による貧血応答
全生存期間
白血病のない生存
ＩＷＧ基準による全体的応答及び複合応答
欧州のコンセンサス評価システムにより測定した通り、ベースラインからの骨髄線維症のグレードの低下
【0533】
探索的エンドポイント
ＩＷＧ基準によるベースラインから触知可能な脾腫が少なくとも５０％縮小
試験薬物処置中の赤血球（ＲＢＣ）輸血
ＥＯＲＴＣ－ＱＬＱ－Ｃ３０のグローバルヘルスステータス／生活の質ドメインにより測定した通り、ベースラインからの生活の質の変化
ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０のサマリースコアのベースラインからの変化
ＩＷＧ基準による無進行生存時間
ベースラインからの対立遺伝子変異の頻度の変化
翻訳バイオマーカー
高分子リスク（ＨＭＲ）変異を有する対象の応答
ベースラインからのＥＱ－５Ｄ－５Ｌの変化
ＰＲＯＭＩＳ Ｆａｔｉｇｕｅ ７ａの症状項目により評価した通り、ベースラインからの疲労関連症状の変化
ＰＲＯＭＩＳ Ｆａｔｉｇｕｅ ７ａの影響項目により評価した通り、ベースラインからの疲労に関連する影響の変化
ＩＷＧ基準によるベースラインから触知可能な脾腫が少なくとも５０％縮小
試験薬物処置中の赤血球（ＲＢＣ）輸血
ＥＯＲＴＣ－ＱＬＱ－Ｃ３０のグローバルヘルスステータス／生活の質ドメインにより測定した通り、ベースラインからの生活の質の変化
ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０のサマリースコアのベースラインからの変化
ＩＷＧ基準による無進行生存時間
ベースラインからの対立遺伝子変異の頻度の変化
翻訳バイオマーカー
高分子リスク（ＨＭＲ）変異を有する対象の応答
ベースラインからのＥＱ－５Ｄ－５Ｌの変化
ＰＲＯＭＩＳ Ｆａｔｉｇｕｅ ７ａの症状項目により評価した通り、ベースラインからの疲労関連症状の変化
ＰＲＯＭＩＳ Ｆａｔｉｇｕｅ ７ａの影響項目により評価した通り、ベースラインからの疲労に関連する影響の変化
【0534】
安全性エンドポイント
安全性エンドポイントは以下の評価に基づく：
有害事象モニタリング
身体検査
バイタルサイン測定
心電図（ＥＣＧ）変数
臨床検査（血液学及び化学）。
安全性エンドポイントは以下の評価に基づく：
有害事象モニタリング
身体検査
バイタルサイン測定
心電図（ＥＣＧ）変数
臨床検査（血液学及び化学）。
【0535】
試験母集団
以前にＪＡＫ－２阻害剤で処置され、測定可能な脾腫を有し、同種幹細胞移植の候補ではない、再発性又は難治性のＭＦを有する約３３０人の成人対象。
以前にＪＡＫ－２阻害剤で処置され、測定可能な脾腫を有し、同種幹細胞移植の候補ではない、再発性又は難治性のＭＦを有する約３３０人の成人対象。
【0536】
治験計画
これは、中等度又は高リスクのＭＦを有する対象において、ＢＡＴと比較したナビトクラクスとルキソリチニブとの組み合わせの有効性及び安全性を評価する第３相非盲検ランダム化２群試験である。
これは、中等度又は高リスクのＭＦを有する対象において、ＢＡＴと比較したナビトクラクスとルキソリチニブとの組み合わせの有効性及び安全性を評価する第３相非盲検ランダム化２群試験である。
【0537】
約３３０人の対象をランダム化して、ナビトクラクスを１日１回及びルキソリチニブを１日２回（アームＡ）又はＢＡＴ（アームＢ、対照）の何れかを投与する。層別化は、地域（米国対日本対ヨーロッパ対その他の国）、動的国際スコアリングシステムプラス（ＤＩＰＳＳ＋；中等度対高リスク）、ランダム化時のＪＡＫ－２阻害剤療法（安定したルキソリチニブ対非安定ルキソリチニブ／ＪＡＫ－２阻害剤）に基づく。
【0538】
対象の選択基準
≧１８歳の対象
対象は、ランダム化の７日前から少なくとも４日でＭＦＳＡＦ ｖ４．０を完了できる必要がある。
≧１８歳の対象
対象は、ランダム化の７日前から少なくとも４日でＭＦＳＡＦ ｖ４．０を完了できる必要がある。
【0539】
ＭＦＳＡＦ ｖ４．０により測定した通り、対象はスコアが≧３又は合計スコアが≧１２の症状を少なくとも２つ有する。
【0540】
世界保健機関の分類により定義されている通り、原発性ＭＦ、真性赤血球増加症後（ＰＰＶ）－ＭＦ又は本態性血小板血症後（ＰＥＴ）－ＭＦの診断が記録されている対象。
【0541】
動的国際予後スコアリングシステム（ＤＩＰＳＳ）により定義された通り、中等度又は高リスクのＭＦとして分類された対象。
【0542】
対象は、単一のＪＡＫ－２阻害剤を用いる事前処置を受けており、以下の基準の何れかを満たしている必要がある（適格性のためにも必要な最小限の脾腫及び症状の負担に加えて）：
ａ． 脾臓応答の欠如（難治性）、又は以前の応答後の脾臓応答若しくは症状コントロールの喪失（再発性）のために中止された、又は再発性／難治性の状態にも関わらず継続された、≧２４週間のＪＡＫ－２阻害剤を用いる事前処置。
ｂ． 以下の何れかにより定義されるＪＡＫ－２阻害剤療法中の疾患の進行が記録されている、＜２４週間のＪＡＫ－２阻害剤を用いる事前処置：
ｉ． ＪＡＫ－２阻害剤の開始前に脾腫の証拠がない対象において、左肋骨縁（ＬＣＭ）の少なくとも５ｃｍ下まで触知できる新規な脾腫の出現。
ｉｉ． ＪＡＫ－２阻害剤の開始前に測定可能な脾臓距離が５～１０ｃｍの対象において、ＬＣＭより下の触知可能な距離が≧１００％増加。
ｉｉｉ． ＪＡＫ－２阻害剤の開始前に測定可能な脾臓距離が１０ｃｍを超える対象において、ＬＣＭより下の触知可能な距離が≧５０％増加。
ｉｖ． ＪＡＫ－２阻害剤の開始前に脾臓容積を評価した対象において、脾臓容積が≧２５％増加（ＭＲＩ又はＣＴスキャンにより評価）。
ａ． 脾臓応答の欠如（難治性）、又は以前の応答後の脾臓応答若しくは症状コントロールの喪失（再発性）のために中止された、又は再発性／難治性の状態にも関わらず継続された、≧２４週間のＪＡＫ－２阻害剤を用いる事前処置。
ｂ． 以下の何れかにより定義されるＪＡＫ－２阻害剤療法中の疾患の進行が記録されている、＜２４週間のＪＡＫ－２阻害剤を用いる事前処置：
ｉ． ＪＡＫ－２阻害剤の開始前に脾腫の証拠がない対象において、左肋骨縁（ＬＣＭ）の少なくとも５ｃｍ下まで触知できる新規な脾腫の出現。
ｉｉ． ＪＡＫ－２阻害剤の開始前に測定可能な脾臓距離が５～１０ｃｍの対象において、ＬＣＭより下の触知可能な距離が≧１００％増加。
ｉｉｉ． ＪＡＫ－２阻害剤の開始前に測定可能な脾臓距離が１０ｃｍを超える対象において、ＬＣＭより下の触知可能な距離が≧５０％増加。
ｉｖ． ＪＡＫ－２阻害剤の開始前に脾臓容積を評価した対象において、脾臓容積が≧２５％増加（ＭＲＩ又はＣＴスキャンにより評価）。
【0543】
対象は、ＢＨ３模倣化合物を用いる事前処置、又は＞１つのＪＡＫ－２阻害剤の事前使用を受けていない必要がある。
【0544】
対象は、ＭＲＩ又はＣＴスキャンにより中央で評価された通り、肋骨縁より≧５ｃｍ下の脾臓触診測定値又は≧４５０ｃｍ３の脾臓容積として定義される脾腫を有する。
【0545】
対象は、ベースライン血小板数≧１００×１０９／Ｌを有する。
【0546】
対象は、試験薬物の初回投与前３日以内、又は試験処置期間中、低用量アスピリン（１日最大１００ｍｇ）及び低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）を除き、凝固又は血小板機能を妨げる薬剤を投与していない必要がある。
【0547】
対象は、化学療法、放射線療法、ホルモン療法（甲状腺状態又はエストロゲン補充療法のためのホルモンを除いて）を含む抗癌療法を、試験薬物の初回投与前３０日以内、及び試験処置期間中に受けていない必要がある（選択されたＢＡＴの一部としての重複治療を除く）。
【0548】
試験薬物及び処置期間
ナビトクラクスは、経口投与用のフィルムコーティング錠（２５ｍｇ及び１００ｍｇ）として提供される。
ナビトクラクスは、経口投与用のフィルムコーティング錠（２５ｍｇ及び１００ｍｇ）として提供される。
【0549】
アームＡ－実験群：ナビトクラクス＋ルキソリチニブ
ナビトクラクス投薬
血小板数＞１５０×１０９／Ｌ：２００ｍｇを１日１回
血小板数≦１５０×１０９／Ｌ：１００ｍｇを１日１回；許容できる場合、１日１回２００ｍｇに増加可能
２５週目の１日目の訪問後、少なくとも１０％の脾臓容積の縮小を達成できなかったと定義される最適以下の脾臓応答を示す対象の血小板数に基づいて、研究者の裁量で１日１回３００ｍｇに用量を増大させることができる。
ナビトクラクス投薬
血小板数＞１５０×１０９／Ｌ：２００ｍｇを１日１回
血小板数≦１５０×１０９／Ｌ：１００ｍｇを１日１回；許容できる場合、１日１回２００ｍｇに増加可能
２５週目の１日目の訪問後、少なくとも１０％の脾臓容積の縮小を達成できなかったと定義される最適以下の脾臓応答を示す対象の血小板数に基づいて、研究者の裁量で１日１回３００ｍｇに用量を増大させることができる。
【0550】
ルキソリチニブ投薬
スクリーニング時にルキソリチニブを投与されている対象は、現在の安定した用量である≧１０ｍｇを１日２回継続する
スクリーニング時にルキソリチニブを投与されていない対象は、１日２回１０ｍｇの用量でルキソリチニブを投与される。
スクリーニング時にルキソリチニブを投与されている対象は、現在の安定した用量である≧１０ｍｇを１日２回継続する
スクリーニング時にルキソリチニブを投与されていない対象は、１日２回１０ｍｇの用量でルキソリチニブを投与される。
【0551】
肝機能障害又は腎機能障害を有する対象におけるルキソリチニブの用量調整は、地域のラベル／処方ガイダンスに従って決定される。
【0552】
アームＢ－対照群：利用可能な最良の治療
研究者は、各対象の事前ランダム化について、以下の処置オプションの１つを特定する：ＢＡＴが局所的に供給されるルキソリチニブ、ヒドロキシ尿素、ＰＥＧ－インターフェロン－α２又はダナゾールの追加オプションには、再発性／難治性ＭＦが承認されている他の局所的に利用可能なインターフェロン及びフェドラチニブの製剤が含まれる。
研究者は、各対象の事前ランダム化について、以下の処置オプションの１つを特定する：ＢＡＴが局所的に供給されるルキソリチニブ、ヒドロキシ尿素、ＰＥＧ－インターフェロン－α２又はダナゾールの追加オプションには、再発性／難治性ＭＦが承認されている他の局所的に利用可能なインターフェロン及びフェドラチニブの製剤が含まれる。
【0553】
処置は、臨床的利益の終了、許容できない毒性の発生又は中止基準が満たされるまで継続される。
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【国際調査報告】