(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-12-26
(54)【発明の名称】黒色腫の処置のためのＬＡＧ－３アンタゴニスト
(51)【国際特許分類】
A61K 45/06 20060101AFI20221219BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20221219BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20221219BHJP
A61P 37/04 20060101ALI20221219BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20221219BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20221219BHJP
C07K 16/30 20060101ALI20221219BHJP
C07K 16/46 20060101ALI20221219BHJP
C07K 19/00 20060101ALI20221219BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20221219BHJP
C12N 15/62 20060101ALN20221219BHJP
【ＦＩ】
A61K45/06
A61K39/395 N
A61K39/395 T
A61P35/00
A61P37/04
A61P43/00 121
C07K16/28
C07K16/30
C07K16/46
C07K19/00
C12N15/13 ZNA
C12N15/62 Z
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022526158
(86)(22)【出願日】2020-11-06
(85)【翻訳文提出日】2022-06-29
(86)【国際出願番号】 US2020059411
(87)【国際公開番号】W WO2021092380
(87)【国際公開日】2021-05-14
(31)【優先権主張番号】62/932,916
(32)【優先日】2019-11-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】391015708
【氏名又は名称】ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ－ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100122301
【弁理士】
【氏名又は名称】冨田 憲史
(74)【代理人】
【識別番号】100157956
【弁理士】
【氏名又は名称】稲井 史生
(74)【代理人】
【識別番号】100170520
【弁理士】
【氏名又は名称】笹倉 真奈美
(72)【発明者】
【氏名】スリバスタバ，シバニ
(72)【発明者】
【氏名】アバスクルーン，ミーナ
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA20
4C084MA02
4C084NA05
4C084ZB092
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZC751
4C085AA13
4C085AA14
4C085AA16
4C085BB11
4C085EE01
4C085EE03
4C085GG01
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA10
4H045BA41
4H045DA76
4H045EA20
4H045EA22
4H045EA28
4H045FA74
(57)【要約】
本発明は、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）アンタゴニストを用いてヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法を提供する。ある面において、本方法は、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび細胞傷害性Ｔリンパ球抗原－４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤の組合せを含む。ある面において、本方法は、１個以上の追加の治療薬および／または抗癌剤療法を含む。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、（ａ）リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）アンタゴニスト、および
（ｂ）細胞傷害性Ｔリンパ球抗原－４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤
を該患者に投与することを含み、
ここで、該患者が標的化された阻害剤療法に対する感作性変異を有する、方法。
【請求項2】
ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫の処置方法であって、（ａ）ＬＡＧ－３アンタゴニスト、および
（ｂ）ＣＴＬＡ－４阻害剤
を該患者に投与することを含み、
ここで、該患者が、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている、方法。
【請求項3】
第一選択療法である、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
第二選択療法である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項5】
第三選択療法である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項6】
患者が先行療法において進行を有する、請求項２、４または５に記載の方法。
【請求項7】
患者が癌に対する以前の全身療法を受けていない、患者が黒色腫に対する以前の全身療法を受けていない、または患者が切除不能なもしくは転移性の黒色腫に対する以前の全身療法を受けていない、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
患者が以前の免疫腫瘍療法に対してナイーブであり、患者が黒色腫に対する以前の免疫腫瘍療法に対してナイーブであり、または黒色腫が以前の免疫腫瘍療法に対してナイーブである、請求項１から７いずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
患者が組織学的に確認された切除不能なステージＩＩＩまたはステージＩＶの黒色腫を有する、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
患者が、東部腫瘍学共同研究グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスが０または１である、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
患者が、標的化阻害剤療法に感受性の、Ｂ型急速進行性線維肉腫プロト癌遺伝子（ＢＲＡＦ）、マイトージェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）、神経芽腫ＲＡＳウイルス癌遺伝子ホモログ（ＮＲＡＳ）、および／またはプロト癌遺伝子ｃ－ＫＩＴ（ＫＩＴ）変異を有する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
患者が、標的化阻害剤療法に感受性のＢＲＡＦ変異を有する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
患者由来の腫瘍組織における１個以上の免疫細胞がＬＡＧ－３を発現している、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
免疫細胞の少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％がＬＡＧ－３を発現している、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
免疫細胞の少なくとも約１％がＬＡＧ－３を発現している、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項16】
免疫細胞が腫瘍浸潤リンパ球である、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
腫瘍浸潤リンパ球がＣＤ８＋ 細胞である、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
患者由来の腫瘍組織における１個以上の腫瘍細胞がＰＤ－Ｌ１を発現している、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
腫瘍細胞の少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％が、ＰＤ－Ｌ１を発現している、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
腫瘍細胞の少なくとも約１％がＰＤ－Ｌ１を発現している、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項21】
ＬＡＧ－３アンタゴニストが抗ＬＡＧ－３抗体である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
抗ＬＡＧ－３抗体が完全長抗体である、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
抗ＬＡＧ－３抗体が、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体または多重特異性抗体である、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項24】
多重特異性抗体が、二重親和性再標的化抗体（ＤＡＲＴ）、ＤＶＤ－Ｉｇまたは二重特異性抗体である、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
抗ＬＡＧ－３抗体が、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメントまたは一本鎖結合ポリペプチドペプチドである、請求項２１に記載の方法。
【請求項26】
抗ＬＡＧ－３抗体が、ＢＭＳ－９８６０１６(レラトリマブ)、ＩＭＰ７３１（Ｈ５Ｌ７ＢＷ）、ＭＫ－４２８０（２８Ｇ－１０）、ＲＥＧＮ３７６７(フィアンリマブ)、ＧＳＫ２８３１７８１、ヒト化ＢＡＰ０５０、ＩＭＰ－７０１（ＬＡＧ－５２５、イエラミリマブ）、ａＬＡＧ３（０４１４）、ａＬＡＧ３（０４１６）、Ｓｙｍ０２２、ＴＳＲ－０３３、ＴＳＲ－０７５、ＸｍＡｂ２２８４１、ＭＧＤ０１３、ＢＩ７５４１１１、ＦＳ１１８、Ｐ １３Ｂ０２－３０、ＡＶＡ－０１７、２５Ｆ７、ＡＧＥＮ１７４６またはそれらの抗原結合部分である、請求項２１から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
抗ＬＡＧ－３抗体が、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１ドメイン、ＣＤＲ２ドメインおよびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１ドメイン、ＣＤＲ２ドメインおよびＣＤＲ３ドメインを含む、請求項２１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
抗ＬＡＧ－３抗体が、(a) 配列番号７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
(b) 配列番号８に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
(c) 配列番号９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
(d) 配列番号１０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
(e) 配列番号１１に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
(f) 配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項２１から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
抗ＬＡＧ－３抗体が、配列番号３および５にそれぞれ記載の配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、請求項２１から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
抗ＬＡＧ－３抗体が、配列番号１および２にそれぞれ記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む、請求項２１から２４および２６から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
抗ＬＡＧ－３抗体が、配列番号３０および２にそれぞれ記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む、請求項２１から２４および２６から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
ＬＡＧ－３アンタゴニストが可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドが融合ポリペプチドである、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドが、ＬＡＧ－３細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項35】
ＬＡＧ－３細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントが、配列番号４１と少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドが半減期延長部分をさらに含む、請求項３２から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
半減期延長部分が、免疫グロブリン定常領域またはその一部、免疫グロブリン結合ポリペプチド、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）、アルブミン結合ポリペプチド（ＡＢＰ）、ＰＡＳ化部分、ＨＥＳ化部分、ＸＴＥＮ、ＰＥＧ化部分、Ｆｃ領域、またはそれらの何れかの組合せを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項38】
可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドがＩＭＰ３２１（エフティラギモドα）である、請求項３２から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
ＣＴＬＡ－４阻害剤が抗ＣＴＬＡ－４抗体である、請求項１から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
抗ＣＴＬＡ－４抗体が完全長抗体である、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
抗ＣＴＬＡ－４抗体が、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体または多重特異性抗体である、請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項42】
多重特異性抗体が、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇまたは二重特異性抗体である、請求項４１に記載の方法。
【請求項43】
抗ＣＴＬＡ－４抗体が、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメントまたは一本鎖結合ポリペプチドペプチドである、請求項３９に記載の方法。
【請求項44】
抗ＣＴＬＡ－４抗体が、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＭＫ－１３０８、ＡＧＥＮ－１８８４またはそれらの抗原結合部分である、請求項３９から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
抗ＣＴＬＡ－４抗体が、配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１ドメイン、ＣＤＲ２ドメインおよびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１ドメイン、ＣＤＲ２ドメインおよびＣＤＲ３ドメインを含む、請求項３９から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
抗ＣＴＬＡ－４抗体が、(a) 配列番号３５に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
(b) 配列番号３６に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
(c) 配列番号３７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
(d) 配列番号３８に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
(e) 配列番号３９に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
(f) 配列番号４０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項３９から４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項47】
抗ＣＴＬＡ－４抗体が、配列番号３４および３２にそれぞれ記載の配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、請求項３９から４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項48】
抗ＣＴＬＡ－４抗体が、イピリムマブの重鎖および軽鎖を含む、請求項３９から４２および４４から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項49】
ＬＡＧ－３アンタゴニストおよびＣＴＬＡ－４阻害剤が静脈内投与用に製剤される、請求項１から４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項50】
ＬＡＧ－３アンタゴニストおよびＣＴＬＡ－４阻害剤が別個に製剤される、請求項１から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項51】
ＬＡＧ－３アンタゴニストおよびＣＴＬＡ－４阻害剤が一剤として製剤される、請求項１から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項52】
ＬＡＧ－３アンタゴニストが、ＣＴＬＡ－４阻害剤より前に投与される、請求項１から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項53】
ＣＴＬＡ－４阻害剤が、ＬＡＧ－３アンタゴニストより前に投与される、請求項１から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項54】
ＬＡＧ－３アンタゴニストおよびＣＴＬＡ－４阻害剤が同時に投与される、請求項１から５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項55】
ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはＣＴＬＡ－４阻害剤が、一定用量で投与される、請求項１から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項56】
ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはＣＴＬＡ－４阻害剤が、少なくとも約０．２５ｍｇ～約２０００ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約１６００ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約１２００ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約８００ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約４００ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約１００ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約５０ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約４０ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約３０ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１６００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約８００ｍｇ、約２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、４００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１８００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１６００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１２００ｍｇまたは約４００ｍｇ～約１０００ｍｇの投与量で投与される、請求項１から５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項57】
ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはＣＴＬＡ－４阻害剤が、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．２５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約５．７５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約６．５ｍｇ、約６．７５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．２５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約７．７５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．２５ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８．７５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．２５ｍｇ、約９．５ｍｇ、約９．７５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５４０ｍｇ、約１５８０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７４０ｍｇ、約１７８０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８４０ｍｇ、約１８８０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９４０ｍｇ、約１９８０ｍｇ、または約２０００ｍｇの用量で投与される、請求項１から５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項58】
ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはＣＴＬＡ－４阻害剤が、体重に応じた用量で投与される、請求項１から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項59】
ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはＣＴＬＡ－４阻害剤が、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１から５４および５８のいずれか1項に記載の方法。
【請求項60】
ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはＣＴＬＡ－４阻害剤が、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ、約６．０ｍｇ／ｋｇ、約７．０ｍｇ／ｋｇ、約８．０ｍｇ／ｋｇ、約９．０ｍｇ／ｋｇ、約１０．０ｍｇ／ｋｇ、約１１．０ｍｇ／ｋｇ、約１２．０ｍｇ／ｋｇ、約１３．０ｍｇ／ｋｇ、約１４．０ｍｇ／ｋｇ、約１５．０ｍｇ／ｋｇ、約１６．０ｍｇ／ｋｇ、約１７．０ｍｇ／ｋｇ、約１８．０ｍｇ／ｋｇ、約１９．０ｍｇ／ｋｇ、約２０．０ｍｇ／ｋｇ、約２１．０ｍｇ／ｋｇ、約２２．０ｍｇ／ｋｇ、約２３．０ｍｇ／ｋｇ、約２４．０ｍｇ／ｋｇ、または約２５．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１から５４、５８および５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項61】
ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはＣＴＬＡ－４阻害剤が、約１週間毎に１回、約２週間毎に１回、約３週間毎に１回、約４週間毎に１回、約５週間毎に１回、約６週間毎に１回、約７週間毎に１回、約８週間毎に１回、約９週間毎に１回、約１０週間毎に１回、約１１週間毎に１回または約１２週間毎に１回投与される、請求項１から６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項62】
患者に追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１から６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項63】
追加の治療剤が抗癌剤を含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項64】
抗癌剤が、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血管形成剤、チェックポイント阻害剤、チェックポイント刺激剤、化学療法剤、免疫療法剤、白金剤、アルキル化剤、タキサン、ヌクレオシド類縁体、代謝拮抗剤、トピソメラーゼ阻害剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイドまたはそれらの何れかの組合せを含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項65】
チロシンキナーゼ阻害剤が、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、エンコラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、またはそれらの何れかの組合せを含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項66】
抗血管形成剤が、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、ＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）、アンジオポエチン（Ａｎｇ）、Ｉｇ様およびＥＧＦ様ドメインを有するチロシンキナーゼ（Ｔｉｅ）受容体、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、チロシン－タンパク質キナーゼＭｅｔ（ｃ－ＭＥＴ）、Ｃ型レクチンファミリー１４メンバーＡ（ＣＬＥＣ１４Ａ）、マルチメリン２（ＭＭＲＮ２）、ショックタンパク質７０－１Ａ（ＨＳＰ７０－１Ａ）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、ＥＧＦ受容体（ＥＧＦＲ）またはそれらの組合せの阻害剤を含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項67】
抗血管形成剤が、ベバシズマブ、ラムシルマブ、アフリベルセプト、タニビルマブ、オララツマブ、ネスバクマブ、ＡＭＧ７８０、ＭＥＤＩ３６１７、バヌシズマブ、リロツムマブ、フィクラツズマブ、ＴＡＫ－７０１、オナルツズマブ、エミベツズマブ、またはそれらの何れかの組合せを含む、請求項６４または６６に記載の方法。
【請求項68】
チェックポイント阻害剤が、プログラムされた細胞死－１（ＰＤ－１）経路阻害剤、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）阻害剤、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチン－ドメイン含有－３（ＴＩＭ－３）阻害剤、ＴＩＭ－１阻害剤、ＴＩＭ－４阻害剤、Ｂ７－Ｈ３阻害剤、Ｂ７－Ｈ４阻害剤、ＢおよびＴ細胞リンパ球減少剤（ＢＴＬＡ）阻害剤、Ｔ細胞活性化（ＶＩＳＴＡ）阻害剤のＶドメインＩｇ抑制剤、インドールアミン ２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸化オキシダーゼイソ型２（ＮＯＸ２）阻害剤、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）阻害剤、アデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）阻害剤、トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ－β）阻害剤、ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、ＣＤ４８阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、ＣＤ１１３阻害剤、シアル酸結合免疫グロブリン様レクチン７（ＳＩＧＬＥＣ－７）阻害剤、ＳＩＧＬＥＣ－９阻害剤、ＳＩＧＬＥＣ－１５阻害剤、グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）阻害剤、ガレクチン－１阻害剤、ガレクチン－９阻害剤、癌胎児性抗原関連細胞接着分子－１（ＣＥＡＣＡＭ－１）阻害剤、Ｇタンパク質共役受容体５６（ＧＰＲ５６）阻害剤、糖タンパク質Ａ反復優位型（ＧＡＲＰ）阻害剤、２Ｂ４阻害剤、プログラムされた細胞死－１ホモログ（ＰＤ１Ｈ）阻害剤、白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）阻害剤またはそれらの何れかの組合せを含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項69】
チェックポイント阻害剤が、ＰＤ－１経路阻害剤を含む、請求項６４および６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項70】
ＰＤ－１経路阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項６８または６９に記載の方法。
【請求項71】
ＰＤ－１経路阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体である、請求項６８から７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項72】
抗ＰＤ－１抗体が完全長抗体である、請求項７０または７１に記載の方法。
【請求項73】
抗ＰＤ－１抗体が、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体または多重特異性抗体である、請求項７０から７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項74】
多特異性抗体が、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇまたは二重特異性抗体である、請求項７３に記載の方法。
【請求項75】
抗ＰＤ－１抗体が、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメントまたは一本鎖結合ポリペプチドペプチドである、請求項７０または７１に記載の方法。
【請求項76】
抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、ＭＥＤＩ－０６８０、ＴＳＲ－０４２、セミプリマブ、ＪＳ００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＩ ７５４０９１、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＧＬＳ－０１０、ＡＭ－００１、ＳＴＩ－１１１０、ＡＧＥＮ２０３４、ＭＧＡ０１２、ＢＣＤ－１００、ＩＢＩ３０８、ＳＳＩ－３６１またはそれらの抗原結合部分である、請求項７０から７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項77】
ＰＤ－１経路阻害剤が可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドである、請求項６８または６９に記載の方法。
【請求項78】
可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドが、融合ポリペプチドである、請求項７７に記載の方法。
【請求項79】
可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドが、ＰＤ－Ｌ２細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む、請求項７７または７８に記載の方法。
【請求項80】
可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドが、半減期延長部分をさらに含む、請求項７７から７９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項81】
半減期延長部分が、免疫グロブリン定常領域またはその一部、免疫グロブリン結合ポリペプチド、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）、アルブミン結合ポリペプチド（ＡＢＰ）、ＰＡＳ化部位、ＨＥＳ化部位、ＸＴＥＮ、ＰＥＧ化部位、Ｆｃ領域またはそれらの何れかの組合せを含む、請求項８０に記載の方法。
【請求項82】
可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドがＡＭＰ－２２４である、請求項７７から８１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項83】
ＰＤ－１経路阻害剤が抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項６８から７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項84】
抗ＰＤ－Ｌ１抗体が完全長抗体である、請求項７０または８３に記載の方法。
【請求項85】
抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体または多重特異性抗体である、請求項７０および８３から８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項86】
多重特異性抗体が、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇまたは二重特異性抗体である、請求項８５に記載の方法。
【請求項87】
抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメントまたは一本鎖結合ポリペプチドペプチドである、請求項７０または８３に記載の方法。
【請求項88】
抗ＰＤ－Ｌ１抗体が、ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＳＴＩ－１０１４、ＣＸ－０７２、ＫＮ０３５、ＬＹ３３０００５４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＩＣＯ ３６、ＣＫ－３０１、またはそれらの抗原結合部分である、請求項７０および８３から８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項89】
ＰＤ－１経路阻害剤がＢＭＳ－９８６１８９である、請求項６８または６９に記載の方法。
【請求項90】
ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a） 約３６０ｍｇ用量の抗ＬＡＧ－３抗体、および
(b) 約３ｍｇ／ｋｇ用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を該患者に投与することを含む、方法。
【請求項91】
ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a) 約７２０ｍｇ用量の抗ＬＡＧ－３抗体、および
(b) 約３ｍｇ／ｋｇ用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体
を該患者に投与することを含む、方法
【請求項92】
ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a) 約１０８０ｍｇ用量の抗ＬＡＧ－３抗体、および
(b) 約３ｍｇ／ｋｇ用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体
を該患者に投与することを含む、方法
【請求項93】
ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a) 約１２００ｍｇ用量の抗ＬＡＧ－３抗体、および
(b) 約３ｍｇ／ｋｇ用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体
を該患者に投与することを含む、方法
【請求項94】
ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a) 約３６０ｍｇ用量の抗ＬＡＧ－３抗体、および
(b) 約３ｍｇ／ｋｇ用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体
を該患者に投与することを含み、
ここで、患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている、方法。
【請求項95】
ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a) 約７２０ｍｇ用量の抗ＬＡＧ－３抗体、および
(b) 約３ｍｇ／ｋｇ用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体
を該患者に投与することを含み、
ここで、患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている、方法。
【請求項96】
ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a） 約１０８０ｍｇ用量の抗ＬＡＧ－３抗体、および
(b) 約３ｍｇ／ｋｇ用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体
を該患者に投与することを含み、
ここで、患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている、方法。
【請求項97】
ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a) 約１２００ｍｇ用量の抗ＬＡＧ－３抗体、および
(b) 約３ｍｇ／ｋｇ用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体
を該患者に投与することを含み、
ここで、患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている、方法。
【請求項98】
抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体が、約１週間毎に１回、約２週間毎に１回、約３週間毎に１回、約４週間毎に１回、約５週間毎に１回、約６週間毎に１回、約７週間毎に１回、約８週間毎に１回、約９週間毎に１回、約１０週間毎に１回、約１１週間毎に１回、または約１２週間毎に１回投与される、請求項９０から９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項99】
患者が、組織学的に確認された切除不能なステージＩＩＩまたはステージＩＶの黒色腫を有する、請求項９０から９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項100】
患者が、東部腫瘍学共同研究グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスが０または１である、請求項９０から９９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項101】
患者由来の腫瘍組織中の１個以上の免疫細胞が、ＬＡＧ－３を発現する、請求項９０から１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項102】
免疫細胞の少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％がＬＡＧ－３を発現している、請求項１０１に記載の方法。
【請求項103】
免疫細胞の少なくとも約１％がＬＡＧ－３を発現している、請求項１０１または１０２に記載の方法。
【請求項104】
免疫細胞が腫瘍浸潤リンパ球である、請求項１０１から１０３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項105】
腫瘍浸潤リンパ球がＣＤ８＋細胞である、請求項１０４に記載の方法。
【請求項106】
患者の腫瘍浸潤リンパ球細胞の約１％より多くがＬＡＧ－３を発現している、請求項１０４または１０５に記載の方法。
【請求項107】
患者由来の腫瘍組織中の１個以上の腫瘍細胞がＰＤ－Ｌ１を発現している、請求項９０から１０６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項108】
腫瘍細胞の少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％がＰＤ－Ｌ１を発現している、請求項１０７に記載の方法。
【請求項109】
腫瘍細胞の少なくとも約１％がＰＤ－Ｌ１を発現する、請求項１０７または１０８に記載の方法。
【請求項110】
患者の腫瘍細胞の約１％より多くがＰＤ－Ｌ１を発現する、請求項１０７から１０９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項111】
患者の腫瘍細胞がＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む、請求項９０から１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項112】
抗ＬＡＧ－３抗体および／または抗ＣＴＬＡ－４抗体が完全長抗体である、請求項９０から１１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項113】
抗ＬＡＧ－３抗体および／または抗ＣＴＬＡ－４抗体が、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体または多重特異性抗体である、請求項９０から１１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項114】
多重特異性抗体が、二重親和性再標的化抗体（ＤＡＲＴ）、ＤＶＤ－Ｉｇまたは二重特異性抗体である、請求項１１３に記載の方法。
【請求項115】
抗ＬＡＧ－３抗体および／または抗ＣＴＬＡ－４抗体が、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメントまたは一本鎖結合ポリペプチドペプチドである、請求項９０から１１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項116】
抗ＬＡＧ－３抗体が、ＢＭＳ－９８６０１６（レラトリマブ）、ＩＭＰ７３１（Ｈ５Ｌ７ＢＷ）、ＭＫ４２８０（２８Ｇ－１０）、ＲＥＧＮ３７６７（フィアンリマブ）、ＧＳＫ２８３１７８１、ヒト化ＢＡＰ０５０、ＩＭＰ－７０１（ＬＡＧ－５２５、イエラミリマブ）、ａＬＡＧ３（０４１４）、ａＬＡＧ３（０４１６）、Ｓｙｍ０２２、ＴＳＲ－０３３、ＴＳＲ－０７５、ＸｍＡｂ２２８４１、ＭＧＤ０１３、ＢＩ７５４１１１、ＦＳ１１８、Ｐ １３Ｂ０２－３０、ＡＶＡ－０１７、２５Ｆ７、ＡＧＥＮ１７４６、またはその抗原結合部分である、請求項９０から１１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項117】
抗ＬＡＧ－３抗体が、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、請求項９０から１１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項118】
抗ＬＡＧ－３抗体が(a) 配列番号７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
(b）配列番号８に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
(c) 配列番号９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
(d) 配列番号１０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
(e) 配列番号１１に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
(f) 配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項９０から１１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項119】
抗ＬＡＧ－３抗体が、それぞれ配列番号３および配列番号５に記載の配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、請求項９０から１１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項120】
抗ＬＡＧ－３抗体が、それぞれ配列番号１および配列番号２に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む、請求項９０から１１４および１１６から１１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項121】
抗ＬＡＧ－３抗体が、それぞれ配列番号３０および配列番号２に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む、請求項９０から１１４および１１６から１１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項122】
抗ＣＴＬＡ－４抗体が、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＭＫ－１３０８、ＡＧＥＮ－１８８４、またはその抗原結合部分である、請求項９０から１２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項123】
抗ＣＴＬＡ－４抗体が、配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、請求項９０から１２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項124】
抗ＣＴＬＡ－４抗体が、(a) 配列番号３５に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
(b）配列番号３６に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
(c) 配列番号３７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
(d) 配列番号３８に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
(e）配列番号３９に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
(f) 配列番号４０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項９０から１２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項125】
抗ＣＴＬＡ－４抗体が、それぞれ配列番号３４および３２に記載の配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、請求項９０から１２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項126】
抗ＣＴＬＡ－４抗体が、イピリムマブの重鎖および軽鎖を含む、請求項９０から１１４および１１６から１２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項127】
ＰＤ－１経路阻害剤を投与することをさらに含む、請求項９０から１２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項128】
ＰＤ－１経路阻害剤が、抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項１２７に記載の方法。
【請求項129】
抗ＰＤ－１抗体が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、ＭＥＤＩ－０６８０、ＴＳＲ－０４２、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）、ＪＳ００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＩ ７５４０９１、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＧＬＳ－０１０、ＡＭ－００１、ＳＴＩ－１１１０、ＡＧＥＮ２０３４、ＭＧＡ０１２、ＢＣＤ－１００、ＩＢＩ３０８、ＳＳＩ－３６１、またはそれらの抗原結合部分である、請求項１２８に記載の方法。
【請求項130】
抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体が、静脈内投与用に製剤されている、請求項９０から１２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項131】
抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体が別個に製剤されている、請求項９０から１３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項132】
抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体が一剤として製剤されている、請求項９０から１３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項133】
抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体が共投与される、請求項９０から１３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項134】
抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体が別個に投与される、請求項９０から１３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項135】
抗ＬＡＧ－３抗体が抗ＣＴＬＡ－４抗体と同時に投与される、請求項９０から１３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項136】
抗ＬＡＧ－３抗体が、抗ＣＴＬＡ－４抗体の投与前に投与される、請求項９０から１３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項137】
抗ＬＡＧ－３抗体が、抗ＣＴＬＡ－４抗体の投与後に投与される、請求項９０から１３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項138】
ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(b）配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＣＴＬＡ－４抗体
を該患者に投与することを含み、
ここで、患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている、方法。
【請求項139】
ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体の約３６０ｍｇ用量、ならびに
(b）配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＣＴＬＡ－４の約３ｍｇ／ｋｇ用量
を該患者に投与することを含む、方法。
【請求項140】
ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体の約７２０ｍｇ用量、ならびに
(b）配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＣＴＬＡ－４の約３ｍｇ／ｋｇ用量
を該患者に投与することを含む、方法。
【請求項141】
ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体の約１０８０ｍｇ用量、ならびに
(b）配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＣＴＬＡ－４の約３ｍｇ／ｋｇ用量
を該患者に投与することを含む、方法。
【請求項142】
ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体の約１２００ｍｇ用量、ならびに
(b）配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＣＴＬＡ－４の約３ｍｇ／ｋｇ用量
を該患者に投与することを含む、方法。
【請求項143】
ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体の約３６０ｍｇ用量、ならびに
(b）配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＣＴＬＡ－４抗体の約３ｍｇ／ｋｇ用量
を該患者に投与することを含み、
ここで患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている、方法。
【請求項144】
ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体の約７２０ｍｇ用量、ならびに
(b）配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＣＴＬＡ－４抗体の約３ｍｇ／ｋｇ用量
を該患者に投与することを含み、
ここで、患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている、方法。
【請求項145】
ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体の約１０８０ｍｇ用量、ならびに
(b）配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＣＴＬＡ－４抗体の約３ｍｇ／ｋｇ用量
を該患者に投与することを含み、
ここで、患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている、方法。
【請求項146】
ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体の約１２００ｍｇ用量、ならびに
(b）配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＣＴＬＡ－４抗体の約３ｍｇ／ｋｇ用量
を該患者に投与することを含み、
ここで、患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている、方法。
【請求項147】
抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体が、約１週間毎に１回、約２週間毎に１回、約３週間毎に１回、約４週間毎に１回、約５週間毎に１回、約６週間毎に１回、約７週間毎に１回、約８週間毎に１回、約９週間毎に１回、約１０週間毎に１回、約１１週間毎に１回、または約１２週間毎に１回投与される、請求項１３８から１４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項148】
抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体が、約３週間毎に１回投与される、請求項１３８から１４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項149】
患者が、組織学的に確認された切除不能なステージＩＩＩまたはステージＩＶの黒色腫を有する、請求項１３８から１４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項150】
患者が、東部腫瘍学共同研究グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスが０または１である、請求項１３８から１４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項151】
患者由来の腫瘍組織中の１個以上の免疫細胞が、ＬＡＧ－３を発現する、請求項１３８から１５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項152】
免疫細胞の少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％がＬＡＧ－３を発現している、請求項１５１に記載の方法。
【請求項153】
免疫細胞の少なくとも約１％がＬＡＧ－３を発現している、請求項１５１または１５２に記載の方法。
【請求項154】
免疫細胞が腫瘍浸潤リンパ球である、請求項１５１から１５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項155】
腫瘍浸潤リンパ球がＣＤ８＋細胞である、請求項１５４に記載の方法。
【請求項156】
患者の腫瘍浸潤リンパ球細胞の約１％より多くがＬＡＧ－３を発現する、請求項１５４または１５５に記載の方法。
【請求項157】
患者由来の腫瘍組織中の１個以上の腫瘍細胞がＰＤ－Ｌ１を発現する、請求項１３８から１５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項158】
腫瘍細胞の少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％がＰＤ－Ｌ１を発現する、請求項１５７に記載の方法。
【請求項159】
腫瘍細胞の少なくとも約１％がＰＤ－Ｌ１を発現する、請求項１５７または１５８に記載の方法。
【請求項160】
患者の腫瘍細胞の１％より多くがＰＤ－Ｌ１を発現する、請求項１５７から１５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項161】
患者の腫瘍細胞がＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む、請求項１３８から１６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項162】
ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a)約３６０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約１０８０ｍｇまたは約１２００ｍｇ用量の、
(i) 配列番号７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
(ii) 配列番号８に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
(iii) 配列番号９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
(iv) 配列番号１０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
(v) 配列番号１１に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
(vi）配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(b）約３ｍｇ／ｋｇ用量の、
(i）配列番号３５に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
(ii）配列番号３６に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
(iii) 配列番号３７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
(iv) 配列番号３８に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
(v) 配列番号３９に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
(vi) 配列番号４０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む抗ＣＴＬＡ－４抗体を、該患者に投与することを含む、方法。
【請求項163】
ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a)約３６０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約１０８０ｍｇまたは約１２００ｍｇ用量の、
(i) 配列番号７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
(ii) 配列番号８に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
(iii) 配列番号９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
(iv) 配列番号１０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
(v) 配列番号１１に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
(vi）配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、
を含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに
(b）約３ｍｇ／ｋｇ用量の、
(i）配列番号３５に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
(ii）配列番号３６に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
(iii) 配列番号３７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
(iv) 配列番号３８に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
(v) 配列番号３９に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
(vi) 配列番号４０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む抗ＣＴＬＡ－４抗体を、該患者に投与することを含み、
ここで、患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている、方法。
【請求項164】
ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a) 配列番号３および５にそれぞれ記載の配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ＬＡＧ－３抗体の約３６０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約１０８０ｍｇまたは約１２００ｍｇ用量、および
(b) 配列番号３４および３２にそれぞれ記載の配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ＣＴＬＡ－４抗体の約３ｍｇ／ｋｇ用量
のそれぞれの有効量を該患者に投与することを含む、方法。
【請求項165】
ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a）それぞれ配列番号３および５に記載の配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ＬＡＧ－３抗体の約３６０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約１０８０ｍｇまたは約１２００ｍｇ用量、および
（b）それぞれ配列番号３４および３２に記載の配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ＣＴＬＡ－４抗体の約３ｍｇ／ｋｇ用量
を該患者に投与することを含み、
ここで、患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている、方法。
【請求項166】
抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体が、約１週間毎に１回、約２週間毎に１回、約３週間毎に１回、約４週間毎に１回、約５週間毎に１回、約６週間毎に１回、約７週間毎に１回、約８週間毎に１回、約９週間毎に１回、約１０週間毎に１回、約１１週間毎に１回、または約１２週間毎に１回投与される、請求項１６２から１６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項167】
抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体が、約３週間毎に１回投与される、請求項１６２から１６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項168】
抗ＬＡＧ－３抗体がリラトリマブである、請求項９０から１６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項169】
抗ＣＴＬＡ－４抗体がイピリムマブである、請求項９０から１６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項170】
ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a) 配列番号７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
(b) 配列番号８に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
(c) 配列番号９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
(d) 配列番号１０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
(e) 配列番号１１に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
(f) 配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む抗ＬＡＧ－３抗体を該患者に投与することを含み、
ここで、患者が、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されており；かつ、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、約３６０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約１０８０ｍｇまたは約１２００ｍｇの用量で投与される、方法。
【請求項171】
患者が化学療法をさらに投与される、請求項９０から１７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項172】
患者の腫瘍細胞がフィブリノーゲン様タンパク質１（ＦＧＬ１）を発現している、請求項９０から１７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項173】
腫瘍標本におけるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異の存在が、処置開始前に確認される、請求項１から１７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項174】
ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異の存在が、ｃｏｂａｓ(登録商標） ４８００ ＢＲＡＦ Ｖ６００変異テストを用いて確認される、請求項１７３に記載の方法。
【請求項175】
患者がＰＤ－１経路阻害剤をさらに投与されない、請求項９０から１２６および１３０から１７４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本ＰＣＴ出願は、２０１９年１１月８日出願の米国仮特許出願第６２／９３２，９１６号に基づく優先権の利益を主張し、それらの内容全体を引用により本明細書中に包含させる。
本ＰＣＴ出願は、２０１９年１１月８日出願の米国仮特許出願第６２／９３２，９１６号に基づく優先権の利益を主張し、それらの内容全体を引用により本明細書中に包含させる。
【0002】
発明の分野
本明細書に記載の本発明は、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）アンタゴニストを含む、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法に関する。
本明細書に記載の本発明は、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）アンタゴニストを含む、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法に関する。
【背景技術】
【0003】
発明の背景
ヒト癌は、多数の遺伝子変異およびエピジェネティックな変化を有し、免疫系に認識され得るネオ抗原を生成する（Sjoblom et al. (2006) Science 314:268-74）。Ｔリンパ球およびＢリンパ球からなる適応免疫系は、多様な腫瘍抗原に反応する幅広い能力および優れた特異性を有し、強力な抗がん作用が期待できる。さらに、免疫系はかなりの可塑性を示し、記憶の要素も有している。このような適応免疫系の特性をうまく利用することができれば、免疫療法は全てのがん療法の中で特異な存在となり得る。
ヒト癌は、多数の遺伝子変異およびエピジェネティックな変化を有し、免疫系に認識され得るネオ抗原を生成する（Sjoblom et al. (2006) Science 314:268-74）。Ｔリンパ球およびＢリンパ球からなる適応免疫系は、多様な腫瘍抗原に反応する幅広い能力および優れた特異性を有し、強力な抗がん作用が期待できる。さらに、免疫系はかなりの可塑性を示し、記憶の要素も有している。このような適応免疫系の特性をうまく利用することができれば、免疫療法は全てのがん療法の中で特異な存在となり得る。
【0004】
リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３；ＣＤ２２３）は、活性化されたＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞、ならびにＮＫ細胞および樹状細胞のサブセットの細胞表面上に発現するＩ型膜貫通タンパク質である（Triebel F, et al., J. Exp. Med. 1990; 171:1393-1405; Workman C J, et al., J. Immunol. 2009; 182(4):1885-91）。ＬＡＧ－３は、Ｔヘルパー細胞活性化のための共受容体であるＣＤ４と密接に関連している。両分子は、４つの細胞外Ｉｇ様ドメインを有し、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）クラスＩＩへ結合する。ＣＤ４とは対照的に、ＬＡＧ－３は活性化Ｔ細胞の細胞表面にのみ発現し、その細胞表面からの切断によりＬＡＧ－３シグナル伝達を停止させる。ＬＡＧ－３は可溶性タンパク質としても見出されるが、機能は不明である。
【0005】
細胞傷害性Ｔリンパ球抗原－４（ＣＴＬＡ－４）は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害受容体である。ＣＴＬＡ－４は、インビボではＴ細胞にのみ発現され、２つのリガンド、ＣＤ８０およびＣＤ８６（それぞれＢ７－１およびＢ７－２とも呼ばれる）に結合する。
【0006】
本発明の目的は、切除不能または転移性黒色腫を処置するための改善された方法を提供することである。
【発明の概要】
【0007】
発明の概要
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法に関し、（a）リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）アンタゴニスト、および（b）細胞障害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤を該患者に投与することを含み、ここで、患者は標的化された阻害剤療法に対する感受性突然変異を有する、方法に関する。
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法に関し、（a）リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）アンタゴニスト、および（b）細胞障害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤を該患者に投与することを含み、ここで、患者は標的化された阻害剤療法に対する感受性突然変異を有する、方法に関する。
【0008】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、（a）ＬＡＧ－３アンタゴニスト、および（b）ＣＴＬＡ－４阻害剤を該患者に投与することを含み、ここで、患者は黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている、方法に関する。
【0009】
ある面において、本方法は、第一選択療法である。
【0010】
ある面において、本方法は、第二選択療法である。
【0011】
ある面において、本方法は、第三選択療法である。
【0012】
ある面において、患者は、先行療法（prior therapy）において進行している。
【0013】
ある面において、患者は癌に対する以前の全身療法を受けていないか、患者は黒色腫に対する以前の全身療法を受けていないか、または患者は切除不能又は転移性黒色腫に対する以前の全身療法を受けていない。
【0014】
ある面において、患者は以前の免疫腫瘍療法に対してナイーブであり、患者は黒色腫に対する以前の免疫腫瘍療法に対してナイーブであり、または黒色腫が以前の免疫腫瘍療法に対してナイーブである。
【0015】
ある面において、患者は、組織学的に確認された切除不能なステージＩＩＩまたはステージＩＶの黒色腫を有する。
【0016】
ある面において、患者は、東部腫瘍学共同研究グループ(Eastern Cooperative Oncology Group:ＥＣＯＧ)のパフォーマンスステータスが０または１である。
【0017】
ある面において、患者は、標的化された阻害剤療法に感受性の、Ｂ型急速進行性線維肉腫プロト癌遺伝子（ＢＲＡＦ）、マイトージェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）、神経芽腫ＲＡＳウイルス癌遺伝子ホモログ（ＮＲＡＳ）、および／またはプロト癌遺伝子ｃ－ＫＩＴ（ＫＩＴ）変異を有する。ある面において、患者は、標的化阻害剤療法に感受性のＢＲＡＦ変異を有する。
【0018】
ある面において、患者由来の腫瘍組織における１個以上の免疫細胞がＬＡＧ－３を発現している。ある面において、免疫細胞の少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％がＬＡＧ－３を発現している。ある面において、免疫細胞は腫瘍浸潤リンパ球である。ある面において、腫瘍浸潤リンパ球はＣＤ８＋ 細胞である。
【0019】
ある面において、患者由来の腫瘍組織における１個以上の腫瘍細胞がＰＤ－Ｌ１を発現している。ある面において、腫瘍細胞の少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％がＰＤ－Ｌ１を発現している。ある面において、腫瘍細胞の少なくとも約１％がＰＤ－Ｌ１を発現している。
【0020】
ある面において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは抗ＬＡＧ－３抗体である。
【0021】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は完全長抗体である。
【0022】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体または多重特異性抗体である。ある面において、多重特異性抗体が、二重親和性再標的化抗体（ＤＡＲＴ）、ＤＶＤ－Ｉｇまたは二重特異性抗体である。
【0023】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメントまたは一本鎖結合ポリペプチドペプチドである。
【0024】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６(レラトリマブ)、ＩＭＰ７３１（Ｈ５Ｌ７ＢＷ）、ＭＫ－４２８０（２８Ｇ－１０）、ＲＥＧＮ３７６７(フィアンリマブ；fianlimab)、ＧＳＫ２８３１７８１、ヒト化ＢＡＰ０５０、ＩＭＰ－７０１（ＬＡＧ－５２５０、イエラミリマブ）、ａＬＡＧ３（０４１４）、ａＬＡＧ３（０４１６）、Ｓｙｍ０２２、ＴＳＲ－０３３、ＴＳＲ－０７５、ＸｍＡｂ２２８４１、ＭＧＤ０１３、ＢＩ７５４１１１、ＦＳ１１８、Ｐ １３Ｂ０２－３０、ＡＶＡ－０１７、２５Ｆ７、ＡＧＥＮ１７４６またはそれらの抗原結合部分である。
【0025】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１ドメイン、ＣＤＲ２ドメインおよびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１ドメイン、ＣＤＲ２ドメインおよびＣＤＲ３ドメインを含む。
【0026】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、(a) 配列番号７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(b) 配列番号８に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(c) 配列番号９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(d) 配列番号１０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(e) 配列番号１１に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および、
(f) 配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、を含む。
(f) 配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、を含む。
【0027】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号３および５にそれぞれ記載の配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。
【0028】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号１および２にそれぞれ記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む。
【0029】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号３０および２にそれぞれ記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む。
【0030】
ある面において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドである。ある面において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは融合ポリペプチドである。ある面において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは、ＬＡＧ－３細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む。ある面において、ＬＡＧ－３細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントは、配列番号４１と少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。ある面において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは半減期延長部分をさらに含む。ある面において、半減期延長部分が、免疫グロブリン定常領域またはその一部、免疫グロブリン結合ポリペプチド、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）、アルブミン結合ポリペプチド（ＡＢＰ）、ＰＡＳ化部分、ＨＥＳ化部分、ＸＴＥＮ、ＰＥＧ化部分、Ｆｃ領域、またはそれらの何れかの組合せを含む。ある面において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドはＩＭＰ３２１（エフティラギモドα）である。
【0031】
ある面において、ＣＴＬＡ－４阻害剤は抗ＣＴＬＡ－４抗体である。
【0032】
ある面において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は完全長抗体である。
【0033】
ある面において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体または多重特異性抗体である。ある面において、多重特異性抗体は、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇまたは二重特異性抗体である。
【0034】
ある面において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメントまたは一本鎖結合ポリペプチドペプチドである。
【0035】
ある面において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＭＫ－１３０８、ＡＧＥＮ－１８８４またはそれらの抗原結合部分である。
【0036】
ある面において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１ドメイン、ＣＤＲ２ドメインおよびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１ドメイン、ＣＤＲ２ドメインおよびＣＤＲ３ドメインを含む。
【0037】
ある面において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、(a) 配列番号３５に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(b) 配列番号３６に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(c) 配列番号３７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(d) 配列番号３８に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(e) 配列番号３９に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および、(f) 配列番号４０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む。
を含む。
【0038】
ある面において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、配列番号３４および３２にそれぞれ記載の配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。
【0039】
ある面において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブの重鎖および軽鎖を含む。
【0040】
ある面において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよびＣＴＬＡ－４阻害剤は静脈内投与用に製剤される。
【0041】
ある面において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよびＣＴＬＡ－４阻害剤は別個に製剤される。
【0042】
ある面において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよびＣＴＬＡ－４阻害剤は一剤として製剤される。
【0043】
ある面において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、ＣＴＬＡ－４阻害剤より前に投与される。
【0044】
ある面において、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、ＬＡＧ－３アンタゴニストより前に投与される。
【0045】
ある面において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよびＣＴＬＡ－４阻害剤は同時に投与される。
【0046】
ある面において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはＣＴＬＡ－４阻害剤は、一定用量で投与される。
【0047】
ある面において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはＣＴＬＡ－４阻害剤は、少なくとも約０．２５ｍｇ～約２０００ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約１６００ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約１２００ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約８００ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約４００ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約１００ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約５０ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約４０ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約３０ｍｇ、約０．２５ｍｇ～約２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１６００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約８００ｍｇ、約２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、４００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１８００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１６００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１２００ｍｇまたは約４００ｍｇ～約１０００ｍｇの投与量で投与される。
【0048】
ある面において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはＣＴＬＡ－４阻害剤は、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．２５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約５．７５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約６．５ｍｇ、約６．７５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．２５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約７．７５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．２５ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８．７５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．２５ｍｇ、約９．５ｍｇ、約９．７５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５４０ｍｇ、約１５８０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７４０ｍｇ、約１７８０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８４０ｍｇ、約１８８０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９４０ｍｇ、約１９８０ｍｇ、または約２０００ｍｇの用量で投与される
【0049】
ある面において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはＣＴＬＡ－４阻害剤は、体重に応じた用量で投与される。
【0050】
ある面において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはＣＴＬＡ－４阻害剤は、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0051】
ある面において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはＣＴＬＡ－４阻害剤は、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ、約６．０ｍｇ／ｋｇ、約７．０ｍｇ／ｋｇ、約８．０ｍｇ／ｋｇ、約９．０ｍｇ／ｋｇ、約１０．０ｍｇ／ｋｇ、約１１．０ｍｇ／ｋｇ、約１２．０ｍｇ／ｋｇ、約１３．０ｍｇ／ｋｇ、約１４．０ｍｇ／ｋｇ、約１５．０ｍｇ／ｋｇ、約１６．０ｍｇ／ｋｇ、約１７．０ｍｇ／ｋｇ、約１８．０ｍｇ／ｋｇ、約１９．０ｍｇ／ｋｇ、約２０．０ｍｇ／ｋｇ、約２１．０ｍｇ／ｋｇ、約２２．０ｍｇ／ｋｇ、約２３．０ｍｇ／ｋｇ、約２４．０ｍｇ／ｋｇ、または約２５．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0052】
ある面において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはＣＴＬＡ－４阻害剤は、約１週間毎に１回、約２週間毎に１回、約３週間毎に１回、約４週間毎に１回、約５週間毎に１回、約６週間毎に１回、約７週間毎に１回、約８週間毎に１回、約９週間毎に１回、約１０週間毎に１回、約１１週間毎に１回または約１２週間毎に１回投与される。
【0053】
ある面において、この方法は、患者に追加の治療剤を投与することをさらに含む。ある面において、追加の治療剤は抗癌剤を含む。ある面において、抗癌剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血管形成剤、チェックポイント阻害剤、チェックポイント刺激剤、化学療法剤、免疫療法剤、白金剤、アルキル化剤、タキサン、ヌクレオシド類縁体、代謝拮抗剤、トピソメラーゼ阻害剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイドまたはそれらの何れかの組合せを含む。
【0054】
ある面において、チロシンキナーゼ阻害剤は、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、エンコラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、またはそれらの何れかの組合せを含む。
【0055】
ある面において、抗血管形成剤は、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、ＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）、アンジオポエチン（Ａｎｇ）、Ｉｇ様およびＥＧＦ様ドメインを有するチロシンキナーゼ（Ｔｉｅ）受容体、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、チロシン－タンパク質キナーゼＭｅｔ（ｃ－ＭＥＴ）、Ｃ型レクチンファミリー１４メンバーＡ（ＣＬＥＣ１４Ａ）、マルチメリン２（ＭＭＲＮ２）、ショックタンパク質７０－１Ａ（ＨＳＰ７０－１Ａ）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、ＥＧＦ受容体（ＥＧＦＲ）またはそれらの組合せの阻害剤を含む。
【0056】
ある面において、抗血管形成剤は、ベバシズマブ、ラムシルマブ、アフリベルセプト、タニビルマブ、オララツマブ、ネスバクマブ、ＡＭＧ７８０、ＭＥＤＩ３６１７、バヌシズマブ、リロツマブ、フィクラツズマブ、TAK-701、オナルツズマブ、エミベツズマブ、またはそれらの何れかの組合せを含む。
【0057】
ある面において、チェックポイント阻害剤は、プログラムされた細胞死－１（ＰＤ－１）経路阻害剤、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）阻害剤、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチン－ドメイン含有－３（ＴＩＭ－３）阻害剤、ＴＩＭ－１阻害剤、ＴＩＭ－４阻害剤、Ｂ７－Ｈ３阻害剤、Ｂ７－Ｈ４阻害剤、ＢおよびＴ細胞リンパ球減少剤（ＢＴＬＡ）阻害剤、Ｔ細胞活性化阻害剤のＶドメインＩｇ抑制剤（ＶＩＳＴＡ）、インドールアミン ２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸化オキシダーゼイソ型２（ＮＯＸ２）阻害剤、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）阻害剤、アデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）阻害剤、トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ－β）阻害剤、ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、ＣＤ４８阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、ＣＤ１１３阻害剤、シアル酸結合免疫グロブリン様レクチン７（ＳＩＧＬＥＣ－７）阻害剤、ＳＩＧＬＥＣ－９阻害剤、ＳＩＧＬＥＣ－１５阻害剤、グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）阻害剤、ガレクチン－１阻害剤、ガレクチン－９阻害剤、癌胎児性抗原関連細胞接着分子－１（ＣＥＡＣＡＭ－１）阻害剤、Ｇタンパク質共役受容体５６（ＧＰＲ５６）阻害剤、糖タンパク質Ａ反復優位型（ＧＡＲＰ）阻害剤、２Ｂ４阻害剤、プログラムされた細胞死－１ホモログ（ＰＤ１Ｈ）阻害剤、白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）阻害剤またはそれらの何れかの組合せを含む。
【0058】
ある面において、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１経路阻害剤を含む。
【0059】
ある面において、ＰＤ－１経路阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
【0060】
ある面において、ＰＤ－１経路阻害剤は抗ＰＤ－１抗体である。
【0061】
ある面において、抗ＰＤ－１抗体は完全長抗体である。
【0062】
ある面において、抗ＰＤ－１抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体または多重特異性抗体である。ある面において、多重特異性抗体は、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇまたは二重特異性抗体である。
【0063】
ある面において、抗ＰＤ－１抗体は、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメントまたは一本鎖結合ポリペプチドペプチドである。
【0064】
ある面において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、ＭＥＤＩ－０６８０、ＴＳＲ－０４２、セミプリマブ、ＪＳ００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＩ ７５４０９１、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＧＬＳ－０１０、ＡＭ－００１、ＳＴＩ－１１１０、ＡＧＥＮ２０３４、ＭＧＡ０１２、ＢＣＤ－１００、ＩＢＩ３０８、ＳＳＩ－３６１またはそれらの抗原結合部分である。
【0065】
ある面において、ＰＤ－１経路阻害剤は可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドである。ある面において、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは融合ポリペプチドである。ある面において、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、ＰＤ－Ｌ２細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む。ある面において、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、半減期延長部分をさらに含む。ある面において、半減期延長部分は、免疫グロブリン定常領域またはその一部、免疫グロブリン結合ポリペプチド、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）、アルブミン結合ポリペプチド（ＡＢＰ）、ＰＡＳ化部位、ＨＥＳ化部位、ＸＴＥＮ、ＰＥＧ化部位、Ｆｃ領域またはそれらの何れかの組合せを含む。ある面において、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドはＡＭＰ－２２４である。
【0066】
ある面において、ＰＤ－１経路阻害剤は抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
【0067】
ある面において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は完全長抗体である。
【0068】
ある面において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体または多重特異性抗体である。ある面において、多重特異性抗体は、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇまたは二重特異性抗体である。
【0069】
ある面において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメントまたは一本鎖結合ポリペプチドペプチドである。
【0070】
ある面において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体はＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＳＴＩ－１０１４、ＣＸ－０７２、ＫＮ０３５、ＬＹ３３０００５４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＩＣＯ ３６、ＣＫ－３０１、またはそれらの抗原結合部分である。
【0071】
ある面において、ＰＤ－１経路阻害剤はＢＭＳ－９８６１８９である。
【0072】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a） 約３６０ｍｇ用量の抗ＬＡＧ－３抗体、および(b) 約３ｍｇ／ｋｇ用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体を該患者に投与することを含む、方法に関する。
【0073】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a) 約７２０ｍｇ用量の抗ＬＡＧ－３抗体、および(b) 約３ｍｇ／ｋｇ用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体を該患者に投与することを含む、方法に関する。
【0074】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a) 約１０８０ｍｇ用量の抗ＬＡＧ－３抗体、および(b) 約３ｍｇ／ｋｇ用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体を該患者に投与することを含む、方法に関する。
【0075】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a) 約１２００ｍｇ用量の抗ＬＡＧ－３抗体、および(b) 約３ｍｇ／ｋｇ用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体を該患者に投与することを含む、方法に関する。
【0076】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a) 約３６０ｍｇ用量の抗ＬＡＧ－３抗体、および(b) 約３ｍｇ／ｋｇ用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体を該患者に投与することを含み、ここで、患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている、方法に関する。
【0077】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a) 約７２０ｍｇ用量の抗ＬＡＧ－３抗体、および(b) 約３ｍｇ／ｋｇ用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体を該患者に投与することを含み、ここで、患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている、方法に関する。
【0078】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a） 約１０８０ｍｇ用量の抗ＬＡＧ－３抗体、および(b) 約３ｍｇ／ｋｇ用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体を該患者に投与することを含み、ここで、患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている、方法に関する。
【0079】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a) 約１２００ｍｇ用量の抗ＬＡＧ－３抗体、および(b) 約３ｍｇ／ｋｇ用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体を該患者に投与することを含み、ここで、患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている、方法に関する。
【0080】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体は、約１週間毎に１回、約２週間毎に１回、約３週間毎に１回、約４週間毎に１回、約５週間毎に１回、約６週間毎に１回、約７週間毎に１回、約８週間毎に１回、約９週間毎に１回、約１０週間毎に１回、約１１週間毎に１回、または約１２週間毎に１回投与される。
【0081】
ある面において、患者は、組織学的に確認された切除不能なステージＩＩＩまたはステージＩＶの黒色腫を有する。
【0082】
ある面において、患者は、東部腫瘍学共同研究グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスが０または１である。
【0083】
ある面において、患者由来の腫瘍組織中の１個以上の免疫細胞が、ＬＡＧ－３を発現している。ある面において、免疫細胞の少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％がＬＡＧ－３を発現している。ある面において、免疫細胞の少なくとも約１％がＬＡＧ－３を発現している。ある面において、免疫細胞は腫瘍浸潤リンパ球である。ある面において、腫瘍浸潤リンパ球は、ＣＤ８＋細胞である。ある面において、患者の腫瘍浸潤リンパ球細胞の約１％より多くがＬＡＧ－３を発現している。
【0084】
ある面において、患者由来の腫瘍組織中の１個以上の腫瘍細胞がＰＤ－Ｌ１を発現している。ある面において、腫瘍細胞の少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％がＰＤ－Ｌ１を発現している。ある面において、腫瘍細胞の少なくとも約１％がＰＤ－Ｌ１を発現している。ある面において、患者の腫瘍細胞の約１％より多くがＰＤ－Ｌ１を発現している。
【0085】
ある面において、患者の腫瘍細胞はＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む。
【0086】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体および／または抗ＣＴＬＡ－４抗体は完全長抗体である。
【0087】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体および／または抗ＣＴＬＡ－４抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体または多重特異性抗体である。ある面において、多重特異性抗体は、二重親和性再標的化抗体（ＤＡＲＴ）、ＤＶＤ－Ｉｇまたは二重特異性抗体である。
【0088】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体および／または抗ＣＴＬＡ－４抗体は、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメントまたは一本鎖結合ポリペプチドペプチドである。
【0089】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体が、ＢＭＳ－９８６０１６（レラトリマブ）、ＩＭＰ７３１（Ｈ５Ｌ７ＢＷ）、ＭＫ４２８０（２８Ｇ－１０）、ＲＥＧＮ３７６７（フィアンリマブ）、ＧＳＫ２８３１７８１、ヒト化ＢＡＰ０５０、ＩＭＰ－７０１（ＬＡＧ－５２５、イエラミリマブ）、ａＬＡＧ３（０４１４）、ａＬＡＧ３（０４１６）、Ｓｙｍ０２２、ＴＳＲ－０３３、ＴＳＲ－０７５、ＸｍＡｂ２２８４１、ＭＧＤ０１３、ＢＩ７５４１１１、ＦＳ１１８、Ｐ １３Ｂ０２－３０、ＡＶＡ－０１７、２５Ｆ７、ＡＧＥＮ１７４６、またはその抗原結合部分である。
【0090】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。
【0091】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、(a) 配列番号７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(b）配列番号８に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(c) 配列番号９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(d) 配列番号１０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(e) 配列番号１１に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および、(f) 配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、を含む。
【0092】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、それぞれ配列番号３および配列番号５に記載の配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。
【0093】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、それぞれ配列番号１および配列番号２に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む。
【0094】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、それぞれ配列番号３０および配列番号２に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む。
【0095】
ある面において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＭＫ－１３０８、ＡＧＥＮ－１８８４、またはその抗原結合部分である。
【0096】
ある面において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。
【0097】
ある面において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、(a) 配列番号３５に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(b）配列番号３６に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(c) 配列番号３７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(d) 配列番号３８に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(e）配列番号３９に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および、(f) 配列番号４０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
【0098】
ある面において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、それぞれ配列番号３４および３２に記載の配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む
【0099】
ある面において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブの重鎖および軽鎖を含む。
【0100】
ある面において、この方法は、ＰＤ－１経路阻害剤を投与することをさらに含む。ある面において、ＰＤ－１経路阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。ある面において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、ＭＥＤＩ－０６８０、ＴＳＲ－０４２、ＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブ）、ＪＳ００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＩ ７５４０９１、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＧＬＳ－０１０、ＡＭ－００１、ＳＴＩ－１１１０、ＡＧＥＮ２０３４、ＭＧＡ０１２、ＢＣＤ－１００、ＩＢＩ３０８、ＳＳＩ－３６１、またはそれらの抗原結合部分である。
【0101】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体は、静脈内投与用に製剤されている。
【0102】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体は別個に製剤されている。
【0103】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体は一剤として製剤されている。
【0104】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体は共投与される。
【0105】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体は別個に投与される。
【0106】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、抗ＣＴＬＡ－４抗体と同時に投与される。
【0107】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、抗ＣＴＬＡ－４抗体の投与前に投与される。
【0108】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、抗ＣＴＬＡ－４抗体の投与後に投与される。
【0109】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに(b）配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＣＴＬＡ－４抗体を該患者に投与することを含み、ここで、患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている、方法に関する。
【0110】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体の約３６０ｍｇ用量、ならびに(b）配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＣＴＬＡ－４の約３ｍｇ／ｋｇ用量を該患者に投与することを含む、方法に関する。
【0111】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体の約７２０ｍｇ用量、ならびに(b）配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＣＴＬＡ－４の約３ｍｇ／ｋｇ用量を該患者に投与することを含む、方法に関する。
【0112】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体の約１０８０ｍｇ用量、ならびに(b）配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＣＴＬＡ－４の約３ｍｇ／ｋｇ用量を該患者に投与することを含む、方法に関する。
【0113】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体の約１２００ｍｇ用量、ならびに(b）配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＣＴＬＡ－４の約３ｍｇ／ｋｇ用量を該患者に投与することを含む、方法に関する。
【0114】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体の約３６０ｍｇ用量、ならびに(b）配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＣＴＬＡ－４抗体の約３ｍｇ／ｋｇ用量を該患者に投与することを含み、ここで患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている、方法に関する。
【0115】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体の約７２０ｍｇ用量、ならびに(b）配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＣＴＬＡ－４抗体の約３ｍｇ／ｋｇ用量を該患者に投与することを含み、ここで、患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている、方法に関する。
【0116】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体の約１０８０ｍｇ用量、ならびに(b）配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＣＴＬＡ－４抗体の約３ｍｇ／ｋｇ用量を該患者に投与することを含み、ここで、患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている、方法に関する。
【0117】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ－３抗体の約１２００ｍｇ用量、ならびに(b）配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＣＴＬＡ－４抗体の約３ｍｇ／ｋｇ用量を該患者に投与することを含み、ここで、患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている、方法に関する。
【0118】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体は、約１週間毎に１回、約２週間毎に１回、約３週間毎に１回、約４週間毎に１回、約５週間毎に１回、約６週間毎に１回、約７週間毎に１回、約８週間毎に１回、約９週間毎に１回、約１０週間毎に１回、約１１週間毎に１回、または約１２週間毎に１回投与される。
【0119】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体は、約３週間毎に１回投与される。
【0120】
ある面において、患者は、組織学的に確認された切除不能なステージＩＩＩまたはステージＩＶの黒色腫を有する。
【0121】
ある面において、患者は、東部腫瘍学共同研究グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスが０または１である。
【0122】
ある面において、患者由来の腫瘍組織中の１個以上の免疫細胞が、ＬＡＧ－３を発現している。ある面において、免疫細胞の少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％がＬＡＧ－３を発現している。ある面において、免疫細胞の少なくとも約１％がＬＡＧ－３を発現している。ある面において、免疫細胞は腫瘍浸潤リンパ球である。ある面において、腫瘍浸潤リンパ球はＣＤ８＋細胞である。ある面において、患者の腫瘍浸潤リンパ球細胞の約１％より多くがＬＡＧ－３を発現している。
【0123】
ある面において、患者由来の腫瘍組織中の１個以上の腫瘍細胞がＰＤ－Ｌ１を発現している。ある面において、腫瘍細胞の少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％がＰＤ－Ｌ１を発現している。ある面において、腫瘍細胞の少なくとも約１％がＰＤ－Ｌ１を発現している。ある面において、患者の腫瘍細胞の１％より多くがＰＤ－Ｌ１を発現している。
【0124】
ある面において、患者の腫瘍細胞はＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む。
【0125】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a)約３６０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約１０８０ｍｇまたは約１２００ｍｇ用量の、(i) 配列番号７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(ii) 配列番号８に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(iii) 配列番号９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(iv) 配列番号１０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(v) 配列番号１１に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および(vi）配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに、(b）約３ｍｇ／ｋｇ用量の、(i）配列番号３５に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(ii）配列番号３６に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(iii) 配列番号３７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(iv) 配列番号３８に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(v) 配列番号３９に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および(vi) 配列番号４０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗ＣＴＬＡ－４抗体を、該患者に投与することを含む、方法に関する。
【0126】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a)約３６０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約１０８０ｍｇまたは約１２００ｍｇ用量の、(i) 配列番号７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(ii) 配列番号８に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(iii) 配列番号９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(iv) 配列番号１０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(v) 配列番号１１に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および(vi）配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに、(b）約３ｍｇ／ｋｇ用量の、(i）配列番号３５に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(ii）配列番号３６に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(iii) 配列番号３７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(iv) 配列番号３８に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(v) 配列番号３９に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および(vi) 配列番号４０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗ＣＴＬＡ－４抗体を、該患者に投与することを含み、ここで、患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている、方法に関する。
【0127】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a) 約３６０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約１０８０ｍｇまたは約１２００ｍｇ用量の、配列番号３および５にそれぞれ記載の配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ＬＡＧ－３抗体、および(b) 約３ｍｇ／ｋｇ用量の、配列番号３４および３２にそれぞれ記載の配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ＣＴＬＡ－４抗体、のそれぞれの有効量を該患者に投与することを含む、方法に関する。
【0128】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a）約３６０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約１０８０ｍｇまたは約１２００ｍｇ用量の、それぞれ配列番号３および５に記載の配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ＬＡＧ－３抗体、および（b）約３ｍｇ／ｋｇ用量の、それぞれ配列番号３４および３２に記載の配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ＣＴＬＡ－４抗体、を該患者に投与することを含み、ここで、患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている、方法に関する。
【0129】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体は、約１週間毎に１回、約２週間毎に１回、約３週間毎に１回、約４週間毎に１回、約５週間毎に１回、約６週間毎に１回、約７週間毎に１回、約８週間毎に１回、約９週間毎に１回、約１０週間毎に１回、約１１週間毎に１回、または約１２週間毎に１回投与される。
【0130】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体は約３週間毎に１回投与される。
【0131】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体はレラトリマブである。
【0132】
ある面において、抗ＣＴＬＡ－４抗体はイピリムマブである。
【0133】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、(a) 配列番号７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(b) 配列番号８に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(c) 配列番号９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(d) 配列番号１０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(e) 配列番号１１に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および(f) 配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗ＬＡＧ－３抗体を該患者に投与することを含み、ここで、患者が、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されており；かつ、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、約３６０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約１０８０ｍｇまたは約１２００ｍｇの用量で投与される、方法に関する。
【0134】
ある面において、患者は化学療法をさらに投与される。
【0135】
ある面において、患者の腫瘍細胞はフィブリノーゲン様タンパク質１（ＦＧＬ１）を発現している。
【0136】
ある面において、腫瘍標本におけるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異の存在が、処置開始前に確認される。ある面において、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異の存在は、ｃｏｂａｓ(登録商標） ４８００ ＢＲＡＦ Ｖ６００変異テストを用いて確認される。
【0137】
ある面において、患者はＰＤ－１経路阻害剤をさらに投与されない。
【発明を実施するための形態】
【0138】
発明の詳細な説明
本発明は、ＬＡＧ－３アンタゴニスト（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体）を患者に投与することを含む、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法を提供する。ある面において、患者は、標的化された阻害剤療法に対する感作性変異（例えば、Ｂ型急速進行性線維肉腫プロト癌遺伝子（ＢＲＡＦ）変異）を有する。ある面において、本方法は、第一選択療法、第二選択療法、または第三選択療法である。ある面において、患者は、黒色腫の処置として、プログラムされた細胞死－１（ＰＤ－１）経路阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）を以前に投与されている。ある面において、患者は、組織学的に確認された切除不能なステージＩＩＩまたはステージＩＶの黒色腫を有する。本発明はまた、ＬＡＧ－３アンタゴニスト（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体）およびＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）の組合せを含む、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫の処置方法に関する。ある面において、本方法は、ＬＡＧ－３アンタゴニストと組み合わせて、またはＬＡＧ－３アンタゴニストおよびＣＴＬＡ－４阻害剤と組み合わせて、１以上の追加の治療薬（例えば、抗ＰＤ－１抗体などのＰＤ－１経路阻害剤）および／または抗癌治療（例えば、化学療法）を投与することをさらに含む。ある面において、本方法は、患者由来の腫瘍組織におけるＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１発現を決定すること、ならびに／あるいは患者の腫瘍組織におけるＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１発現に基づいて、患者にＬＡＧ－３アンタゴニストまたはＬＡＧ－３アンタゴニストおよびＣＴＬＡ－４阻害剤の組合せを投与することをさらに含む。
本発明は、ＬＡＧ－３アンタゴニスト（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体）を患者に投与することを含む、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法を提供する。ある面において、患者は、標的化された阻害剤療法に対する感作性変異（例えば、Ｂ型急速進行性線維肉腫プロト癌遺伝子（ＢＲＡＦ）変異）を有する。ある面において、本方法は、第一選択療法、第二選択療法、または第三選択療法である。ある面において、患者は、黒色腫の処置として、プログラムされた細胞死－１（ＰＤ－１）経路阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）を以前に投与されている。ある面において、患者は、組織学的に確認された切除不能なステージＩＩＩまたはステージＩＶの黒色腫を有する。本発明はまた、ＬＡＧ－３アンタゴニスト（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体）およびＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）の組合せを含む、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫の処置方法に関する。ある面において、本方法は、ＬＡＧ－３アンタゴニストと組み合わせて、またはＬＡＧ－３アンタゴニストおよびＣＴＬＡ－４阻害剤と組み合わせて、１以上の追加の治療薬（例えば、抗ＰＤ－１抗体などのＰＤ－１経路阻害剤）および／または抗癌治療（例えば、化学療法）を投与することをさらに含む。ある面において、本方法は、患者由来の腫瘍組織におけるＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１発現を決定すること、ならびに／あるいは患者の腫瘍組織におけるＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１発現に基づいて、患者にＬＡＧ－３アンタゴニストまたはＬＡＧ－３アンタゴニストおよびＣＴＬＡ－４阻害剤の組合せを投与することをさらに含む。
【0139】
Ｉ．用語
本明細書の記載をより容易に理解できるように、いくつかの用語を先ず定義する。本明細書で用いる場合、本明細書に明示的に異なる定義をされている場合を除き、以下の各用語は、以下に記載される意味を有し得る。さらなる定義は、本明細書全体にわたって記載されている。
本明細書の記載をより容易に理解できるように、いくつかの用語を先ず定義する。本明細書で用いる場合、本明細書に明示的に異なる定義をされている場合を除き、以下の各用語は、以下に記載される意味を有し得る。さらなる定義は、本明細書全体にわたって記載されている。
【0140】
用語“１つの（ａ）”または“１つの（ａｎ）”エンティティは、そのエンティティの１以上を意味することが特記される。例えば、“１つのヌクレオチド配列”は、１以上のヌクレオチド配列を表すと理解される。このように、用語“ａ”（または“ａｎ”）、“１以上の”、および“少なくとも１つの”は、本明細書において互換的に用いられ得る。
【0141】
本明細書で用いる用語“および／または”は、２つの特定された特徴または構成要素の各々が、他のものの有無にかかわらず、具体的に開示されていると解釈されるべきである。したがって、本明細書中、“Ａおよび／またはＢ”のようなの語句で用いられる用語“および／または”は、“ＡおよびＢ”、“ＡまたはＢ”、“Ａ”（単独）、および“Ｂ”（単独）を含むことを意図する。同様に、“Ａ、Ｂおよび／またはＣ”のような語句で用いられる用語“および／または”は、以下：Ａ、ＢおよびＣ；Ａ、ＢまたはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；およびＣ（単独）の態様の各々を包含することが意図される。
【0142】
本明細書において面(複数可)が用語“～を含む”で記載される場合には、“～からなる”および／または“～から本質的になる”の用語で記載される他の類似の面もまた提供されることが理解される。
【0143】
用語“約”または“～を本質的に含む”は、当業者によって決定される特定の値または組成の許容誤差範囲内にある値または組成を意味し、これは、この値または組成がどのように測定または決定されるか、すなわち測定システムの限界に部分的に依存し得る。例えば、“約”または“～を本質的に含む”は、当技術分野における実施（practice）につき、１または２以上の標準偏差内であることを意味し得る。あるいは、“約”または“～を本質的に含む”は、１０％または２０％（すなわち、±１０％または±２０％）までの範囲を意味し得る。例えば、約３ｍｇは、２．７ｍｇから３．３ｍｇ（１０％の場合）または２．４ｍｇから３．６ｍｇ（２０％の場合）の間の任意の数を含み得る。さらに、特に生物学的システムまたはプロセスに関して、これらの用語は、最大１桁上または最大５倍の値までを意味し得る。本明細書および特許請求の範囲で特定の値または組成が提供されるとき、特に明記しない限り、“約”または“～を本質的に含む”の意味は、その特定の値または組成の許容誤差範囲内にあると仮定されるべきである。
【0144】
本明細書に記載のように、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲または整数範囲は、特に明記しない限り、記載される範囲内の任意の整数値、および適当なとき、その端数（例えば、整数の１０分の１および１００分の１など）を含むと理解されるべきである。
【0145】
特に他に定義がない限り、本明細書で用いるすべての技術用語および科学用語は、本開示が関連する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。例えば、the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002、CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 5th ed., 2013, Academic Press;および、the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, 2006, Oxford University Pressは、本開示で用いられる多くの用語の一般的な辞書を当業者に提供する。
【0146】
単位、接頭辞および記号は、それらの基本単位国際単位系（ＳＩ）に承認された形式で表される。数値範囲は、範囲を定義する数字を含む。
【0147】
本明細書で提供される見出しは、本明細書に記載の様々な態様を限定するものではなく、明細書全体の参照用に記載されているとすることができる。従って、すぐ下に定義される用語は、本明細書全体を参照することによってより詳細に定義される。
【0148】
“アンタゴニスト”は、標的分子（例えば、ＬＡＧ－３）の相互作用または活性を遮断、低減または他の方法で制限することができる何れかの分子を含みが、それに限定されない。ある面において、アンタゴニストは抗体である。他の面では、アンタゴニストは低分子を含む。用語“阻害剤”および“アンタゴニスト”は、本明細書において互換的に用いられる。
【0149】
“抗体”（Ａｂ）には、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合によって相互結合された少なくとも２本の重鎖（Ｈ）および２本の軽鎖（Ｌ）を含む糖タンパク質免疫グロブリンが含まれるが、これに限定されない。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域（本明細書中、ＶＨと略する）および重鎖定常領域（本明細書中、ＣＨと略する）を含む。重鎖定常領域は、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３の３つの定常領域を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書中、ＶＬと略する）および軽鎖定常領域（本明細書中、ＣＬと略する）を含む。軽鎖定常領域は、１つの定常ドメインＣＬを含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる、より保存された領域が散在している、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性領域にさらに細分化できる。各ＶＨとＶＬは、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含み、以下の順でアミノ末端からカルボキシ末端へ配置されている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）を含む宿主組織もしくは因子への免疫グロブリンの結合に介在し得る。重鎖は、Ｃ末端リシンを有していても、有していなくてもよい。本明細書で特に明記しない限り、可変領域のアミノ酸はＫａｂａｔ番号付けシステムを用いて番号付けされ、定常領域のアミノ酸はＥＵシステムを用いて番号付けされる。
【0150】
免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含むが、これらに限定されない、一般的に公知のアイソタイプの何れかの由来であり得る。ＩｇＧサブクラスも当業者によく知られており、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４が含まれるが、これらに限定されない。“アイソタイプ”とは、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラスまたはサブクラス（例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１）を意味する。用語“抗体”は、例として、天然および非天然抗体の両方；モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体；キメラ抗体およびヒト化抗体；ヒト抗体または非ヒト抗体；全合成抗体；一本鎖抗体；一重特異性抗体；二重特異性抗体；および多特異性抗体を含む。非ヒト抗体は、ヒトにおいてその免疫原性を低減させるための組換え法によってヒト化され得る。明示的に記載されていない限り、および文脈上他の意味が記載されない限り、用語“抗体”はまた、上記の免疫グロブリンの何れかの抗原結合フラグメントまたは抗原結合部分を含み、一価および二価のフラグメントまたは部分を含み、免疫グロブリン全体が結合する抗原と特異的に結合する能力を保持する。“抗原結合部分”または“抗原結合フラグメント”の例としては、(1) ＶＬ、ＶＨ、ＬＣおよびＣＨ１ドメインからなる、Ｆａｂフラグメント（パパイン切断によるフラグメント）または同様の一価フラグメント；(2) ヒンジ領域のジスルフィド架橋で連結された２つのＦａｂフラグメントを含む、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント（ペプシン切断からのフラグメント）または類似の二価のフラグメント；(3) ＶＨドメインおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；(4) 単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメント；(5) ＶＨドメインからなる、単一ドメイン抗体（ｄＡｂ）フラグメント（Ward et al., (1989) Nature 341:544-46）；(6) ヒンジによって連結された２つのＶＨドメインからなるバイ・シングルドメイン抗体（二重親和性再標的化抗体(ＤＡＲＴ：dual-affinity re-targeting antibody)）；または、(7) 二重可変ドメイン免疫グロブリン、が挙げられる。さらに、Ｆｖフラグメントの２つのドメイン、ＶＬおよびＶＨは、別個の遺伝子によってコードされているが、それらは、組換え法を用いて、合成リンカーによって結合させることができ、ＶＬ領域およびＶＨ領域が対となって一価の分子を形成する単一タンパク質鎖として作製され得る（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られている；例えば、Bird et al. (1988) Science 242:423-426；および、Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883を参照のこと）。
【0151】
“単離抗体”とは、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を意味する（例えば、ＬＡＧ－３に特異的に結合する単離抗体は、ＬＡＧ－３に特異的に結合しない抗体を実質的に含まない）。しかしながら、ＬＡＧ－３に特異的に結合する単離抗体は、異なる種由来のＬＡＧ－３分子などの他の抗原に対する交差反応性を有していてもよい。さらに、単離抗体は、他の細胞材料および／または化学物質を実質的に含まなくてもよい。
【0152】
用語“モノクローナル抗体”（“ｍＡｂ”）は、単一分子組成物の抗体分子、すなわち、一次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに対して単一の結合特異性および親和性を示す抗体分子の非天然調製物を意味する。ｍＡｂは、単離抗体の一例である。ＭＡｂは、ハイブリドーマ、組換え、トランスジェニックまたは当業者に知られている他の技術によって産生され得る。
【0153】
“ヒト”抗体（ＨｕＭＡｂ）とは、フレームワークおよびＣＤＲ領域の両方がヒト生殖細胞免疫グロブリン配列由来である可変領域を有する抗体を意味する。さらに、抗体が定常領域を含む場合、該定常領域もまたヒト生殖細胞免疫グロブリン配列に由来する。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖細胞免疫グロブリン配列によりコードされていないアミノ酸残基を含んでいてよい（例えば、インビトロで無作為もしくは部位特異的変異誘発により、またはインビボで体細胞変異により導入した変異）。しかしながら、本明細書で用いる用語“ヒト抗体”は、マウスのような他の哺乳動物種の生殖細胞由来のＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むことを意図しない。用語“ヒト”抗体および“完全ヒト”抗体は、同義的に用いられる。
【0154】
“ヒト化抗体”とは、非ヒト抗体のＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分または全部が、ヒト免疫グロブリン由来の対応するアミノ酸で置換されている抗体を意味する。抗体のヒト化形態の一面において、ＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分または全部は、ヒト免疫グロブリン由来のアミノ酸で置換されており、一方、１以上のＣＤＲ領域内の一部、大部分または全部のアミノ酸は変化していない。アミノ酸の小さな付加、欠失、挿入、置換または修飾は、それらが抗体の特定の抗原に結合する能力を損なわない限り、許容される。“ヒト化”抗体は、元の抗体と同様の抗原特異性を保持している。
【0155】
“キメラ抗体”とは、可変領域がマウス抗体由来であり、定常領域がヒト抗体由来である抗体のような、可変領域がある種由来であり、定常領域が別の種由来である抗体を意味する。
【0156】
“抗抗原”抗体とは、抗原に特異的に結合する抗体を意味する。例えば、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＬＡＧ－３に特異的に結合する。
【0157】
“ＬＡＧ－３”は、リンパ球活性化遺伝子－３を意味する。用語“ＬＡＧ－３”は、変異体、アイソフォーム、ホモログ、オルソログおよびパラログを含む。例えば、ヒトＬＡＧ－３タンパク質に特異的な抗体は、特定の場合において、ヒト以外の種由来のＬＡＧ－３タンパク質と交差反応し得る。他の面において、ヒトＬＡＧ－３タンパク質に特異的な抗体は、ヒトＬＡＧ－３タンパク質に完全に特異的であり、種または他のタイプの交差反応性を示さないか、または、特定の他の種由来のＬＡＧ－３と交差反応してもよいが、全ての他の種とは交差反応しない（例えば、サルＬＡＧ－３と交差反応するが、マウスＬＡＧ－３とは交差反応しない）。用語“ヒトＬＡＧ－３”は、ヒト配列ＬＡＧ－３、例えば、GenBank受託番号ＮＰ_００２２７７のヒトＬＡＧ－３の完全なアミノ酸配列を意味する。用語“マウスＬＡＧ－３”は、マウス配列ＬＡＧ－３、例えば、GenBank受託番号ＮＰ_０３２５０５のマウスＬＡＧ－３の完全なアミノ酸配列を意味する。ＬＡＧ－３はまた、例えばＣＤ２２３として当技術分野で知られている。ヒトＬＡＧ－３配列は、例えば、保存されている変異または非保存領域における変異を有することにより、GenBank受託番号ＮＰ_００２２７７のヒトＬＡＧ－３と異なっていてもよく、ＬＡＧ－３はGenBank受託番号ＮＰ_００２２７７のヒトＬＡＧ－３と実質的に同じ生物学的機能を有する。例えば、ヒトＬＡＧ－３の生物学的機能は、本発明の抗体によって特異的に結合されるＬＡＧ－３の細胞外ドメイン内にエピトープを有することか、またはＭＨＣクラスＩＩ分子へ結合することである。
【0158】
特定のヒトＬＡＧ－３配列は、一般に、GenBank受託番号ＮＰ_００２２７７のヒトＬＡＧ－３とアミノ酸配列において少なくとも約９０％同一であり、他の種（例えば、マウス）のＬＡＧ－３アミノ酸配列と比較したとき、そのアミノ酸配列がヒトであると同定されるアミノ酸残基を含む。ある場合において、ヒトＬＡＧ－３は、GenBank受託番号ＮＰ_００２２７７のＬＡＧ－３とアミノ酸配列において少なくとも約９５％、またはさらには少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％もしくは約１００％同一であり得る。特定の面において、ヒトＬＡＧ－３配列は、GenBank受託番号ＮＰ_００２２７７のＬＡＧ－３配列と１０個を超えるアミノ酸配列の相違を示さない。特定の面において、ヒトＬＡＧ－３は、GenBank受託番号ＮＰ_００２２７７のＬＡＧ－３配列から、５個を超えるアミノ酸相違、または４個を超えるアミノ酸相違、３個を超えるアミノ酸相違、２個を超えるアミノ酸相違もしくは１個を超えるアミノ酸相違を示さない。
【0159】
“プログラムされた細胞死－１（Programmed Death－1）（ＰＤ－１）”とは、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害受容体を意味する。ＰＤ－１は、インビボで主に予め活性化されたＴ細胞上で発現され、２つのリガンドＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２に結合する。本明細書で用いる用語“ＰＤ－１”は、ヒトＰＤ－１（ｈＰＤ－１）、ｈＰＤ－１の変異体、アイソフォームおよび種ホモログ、ならびにｈＰＤ－１と少なくとも１つの共通エピトープを有する類縁体を含む。完全なｈＰＤ－１配列は、GenBank受託番号Ｕ６４８６３に見出され得る。“ＰＤ－１”および“ＰＤ－１受容体”は、本明細書中、互換的に用いられる。
【0160】
“細胞傷害性Ｔ－リンパ球抗原－４（ＣＴＬＡ－４）”は、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害受容体を意味する。ＣＴＬＡ－４は、インビボにてＴ細胞で排他的に発現され、２つのリガンドＣＤ８０およびＣＤ８６（それぞれＢ７－１およびＢ７－２とも言う）に結合する。本明細書で用いる用語“ＣＴＬＡ－４”には、ヒトＣＴＬＡ－４（ｈＣＴＬＡ－４）、その変異体、イソ型および種ホモログ、ならびにｈＣＴＬＡ－４と少なくとも１つの共通するエピトープを有する類縁体が含まれる。完全なｈＣＴＬＡ－４配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＢ５９３８５に見出すことができる。
【0161】
“プログラムされた細胞死リガンド－１（ＰＤ－Ｌ１）”は、ＰＤ－１に結合するとＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御するＰＤ－１の２つの細胞表面糖タンパク質リガンドの１つである（もう１つはＰＤ－Ｌ２である）。本明細書で用いる用語“ＰＤ－Ｌ１”は、ヒトＰＤ－Ｌ１（ｈＰＤ－Ｌ１）、ｈＰＤ－Ｌ１の変異体、イソ型および種ホモログ、ならびにｈＰＤ－Ｌ１と少なくとも１つの共通エピトープを有する類縁体を含む。完全なｈＰＤ－Ｌ１配列はＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７に見いだされ得る。
【0162】
本明細書で用いる用語“プログラムされた細胞死リガンド－２（ＰＤ－Ｌ２）”は、ヒトＰＤ－Ｌ２（ｈＰＤ－Ｌ２）、ｈＰＤ－Ｌ２の変異体、イソ型および種ホモログ、ならびにｈＰＤ－Ｌ２と少なくとも１つの共通エピトープを有する類縁体を含む。完全なｈＰＤ－Ｌ２配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｑ９ＢＱ５１に見いだされ得る。
【0163】
本明細書で用いる“患者”には、切除不能または転移性黒色腫に罹患している患者が含まれる。用語“対象”および“患者”は互換的に用いられる。
【0164】
“投与する”とは、当業者に知られている種々の方法および送達システムの何れかを用いて対象へ治療剤（例えば、治療剤を含む組成物または製剤）を物理的に導入することを意味する。投与経路の例としては、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、腹腔内投与、脊髄投与または例えば注射もしくは点滴による他の非経腸投与経路が挙げられる。本明細書で用いる用語“非経腸投与”とは、経腸投与および局所投与以外の投与方法を意味し、通常、注射による投与であり、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、髄腔内投与、胸腔内投与、病巣内投与、嚢内投与、眼窩内投与、心臓内投与、皮内投与、腹腔内投与、経気管投与、皮下投与、表皮下（subcuticular）投与、関節内投与、被膜下投与、くも膜下腔内投与、脊髄内投与、硬膜外投与および胸骨内注射および点滴、ならびにインビボエレクトロポレーションが含まれるが、これらに限定されない。ある面において、治療剤は非経腸投与ではない経路で投与され、ある面において、経口投与される。他の非経腸投与ではない経路には、局所、上皮または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下または局所的投与が含まれる。投与はまた、例えば１回、複数回および／または長期間にわたって１以上の回数行われ得る。
【0165】
対象の“処置”または“治療”とは、症状、合併症または病状、あるいは疾患と関連する生化学的徴候の進行、発症、重篤化または再発を、回復、緩和、改善、阻害もしくは遅延する目的で、対象に対して行われる何らかの治療介入（intervention）または方法、あるいは対象への有効成分の投与を意味する。固形腫瘍における効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）は、処置効果の尺度であり、処置中、腫瘍がいつ応答し、安定し、または進行するかを定義する確立された基準である。ＲＥＣＩＳＴ １．１は、成人および小児癌の臨床治験で用いるための腫瘍サイズの変化を客観的に評価するための固形腫瘍測定および定義の現在のガイドラインである。
【0166】
本明細書で用いる“有効な処置”とは、有益な効果、例えば、疾患または障害の少なくとも１つの症状の改善、を生じる処置を意味する。有益な効果は、ベースラインに対する改善、すなわち、方法に従って治療を開始する前に行われた測定または観察に対する改善の形態をとり得る。有益な効果はまた、固形腫瘍のマーカーの有害な進行の停止、減速、遅延または安定化の形態をとり得る。有効な処置とは、固形腫瘍の少なくとも１つの症状の緩和を意味し得る。そのような有効な処置は、例えば、患者の痛みを軽減し、病変のサイズおよび／もしくは数を減少させ、腫瘍の転移を軽減もしくは予防し、ならびに／または腫瘍増殖を遅延させ得る。
【0167】
用語“有効量”は、所望の生物学的結果、治療結果および／または予防結果を与える薬剤の量を意味する。その結果は、１以上の兆候、症状または疾患の原因、あるいは生物学的システムの何らかの他の所望の変化の、減少、改善、緩和、消退、遅延および／または緩解であり得る。固形腫瘍に関して、有効量は、腫瘍を収縮させるおよび／または腫瘍の増殖速度を低下させる（例えば、腫瘍増殖を抑制する）か、または他の望ましくない細胞増殖を予防もしくは遅延させるのに十分な量を含む。ある面において、有効量は、腫瘍発生を予防または遅延させるのに十分な量である。有効量は、１回以上の投与で投与することができる。薬物または組成物の有効量は、（ｉ）癌細胞数を減少させる；（ｉｉ）腫瘍サイズを縮小する；（ｉｉｉ）癌細胞の末梢臓器への浸潤を阻害、遅延、ある程度減速し、停止させる；（ｉｖ）腫瘍転移を阻害する、すなわちある程度遅らせ、停止させることができる；（ｖ）腫瘍増殖を阻害する；（ｖｉ）腫瘍の発生および／または再発を予防または遅延させる；ならびに／または、（ｖｉｉ）癌に関連する１以上の症状をある程度緩和する、ことができる量である。一例において、“有効量”は、癌の有意な減少または固形腫瘍などの癌の進行の遅延に影響を与えることが臨床的に証明されている、抗ＬＡＧ－３抗体の量、抗ＬＡＧ－３抗体単独の量および追加の治療剤（例えば、抗ＣＴＬＡ－４））の量、またはそれらの組み合わせである。
【0168】
本明細書で用いる用語“固定用量”、“一定用量”および“一定の固定用量”は、互換的に用いられ、患者の体重または体表面積（ＢＳＡ）に関係なく患者に投与される用量を意味する。従って、固定用量または一定用量は、ｍｇ／ｋｇ用量としてではなく、薬剤の絶対量（例えば、μｇまたはｍｇの量）として提供される。
【0169】
本発明の組成物に関して、用語“固定用量の組合せ”の使用は、単一の組成物中の本明細書に記載の２以上の異なる阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体）が、互いに特定の（固定）比で組成物中に存在することを意味する。ある面において、固定用量は、阻害剤の重量（例えば、ｍｇ）に基づく。特定の面において、固定用量は、阻害剤の濃度（例えば、ｍｇ／ｍｌ）に基づく。ある面において、比率は、第１の阻害剤：第２の阻害剤（ｍｇ）が、少なくとも約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１または約２：１である。
【0170】
本明細書で用いる用語“体重ベースの用量”は、患者に投与される用量が、該患者の体重に基づいて計算されることを意味する。
【0171】
本明細書で用いる“投与間隔”とは、対象に投与される本明細書に記載の製剤の複数投与間の時間の経過を意味する。従って、投与間隔は時間範囲として示すことができる。
【0172】
本明細書で用いる用語”投与頻度”とは、所定の時間に本明細書に記載の製剤の複数用量を投与する頻度を意味する。投与頻度は、所定の時間あたりの投与回数として示すことができ、例えば、週に１回または２週間に１回などである。
【0173】
本明細書で用いる用語“１週間に約１回”、“約１週間に１回”、“約２週間に１回”または他の同様の投与間隔用語は、おおよその回数を意味し、“１週間に約１回”または“約１週間に１回”は、７日±２日毎、すなわち、５日から９日毎を包含し得る。従って、“１週間に１回”の投与頻度は、５日毎、６日毎、７日毎、８日毎または９日毎であり得る。“約３週間に１回”は、約２１日±３日毎に１回、すなわち、約２５日から約３１日毎に１回を含み得る。同様の近似値は、例えば、約２週間毎に１回、約４週間毎に１回、約５週間毎に１回、約６週間毎に１回、約７週間に１回、約８週間に１回、約９週間に１回、約１０週間に１回、約１１週間に１回、および約１２週間毎に１回に適用される。ある面において、約６週間毎に１回または約１２週間毎に１回の投与間隔は、最初の投与が、第１週目の任意の日に投与され、その後、次の投与が、第６週目または第１２週目の任意の日にそれぞれ投与され得ることを意味する。他の面において、約６週間に１回または約１２週間に１回の投与間隔は、最初の投与が第１週の特定の日（例えば、月曜日）に投与され、その後、次の投与が第６週または第１２週の同じ日（例えば、月曜日）にそれぞれ投与されることを意味する。
【0174】
本明細書で用いる用語“腫瘍”は、前癌性病変を含む、良性（非癌性）または悪性（癌性）の何れかの過剰な細胞増殖または増殖に起因する組織の何らかの腫瘤を意味する。
【0175】
本明細書で用いる用語“生物学的サンプル”は、対象から単離された生物学的材料を意味する。生物学的サンプルとしては、例えば、腫瘍（または循環腫瘍細胞）中の核酸を配列決定し、配列決定された核酸中のゲノム改変を同定することによって、任意の生物学的材料が挙げられ得る。生物学的サンプルは、例えば、腫瘍組織、血液、血漿および血清などの任意の適切な生物学的組織または体液であり得る。生物学的サンプルは、試験組織サンプル（例えば、腫瘍細胞および腫瘍浸潤炎症細胞を含む組織サンプル）であり得る。ある面において、サンプルは、腫瘍組織生検、例えば、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織または新鮮凍結腫瘍組織などである。別の面において、生物学的サンプルは、ある態様では、血液、血清、血漿、循環腫瘍細胞、ｅｘｏＲＮＡ、ｃｔＤＮＡおよびｃｆＤＮＡのうちの１以上を含む液体生検である。
【0176】
一例として、“抗癌剤”は、対象における癌の緩解を促進する。好ましい面において、薬物の治療的有効量は、癌の緩解を、癌を排除する点まで促進する。“癌の緩解の促進”とは、有効量の抗癌剤を、単独でまたは別の薬物と組み合わせて投与すると、結果として、腫瘍増殖またはサイズの低減、腫瘍の壊死、少なくとも１つの疾患症状の重篤度の低下、疾患の無症状期間の頻度および期間の増加、あるいは疾患の苦痛に起因する機能障害または能力障害の予防がもたらされることを意味する。加えて、処置に関する用語“有効”および“有効性”には、薬理学的有効性および生理的安全性の両方が含まれる。薬理学的有効性とは、患者の癌の緩解を促進する薬物の能力を意味する。生理的安全性とは、薬物の投与によって生じる、細胞、臓器および／または生物レベルでの毒性レベルまたは他の有害な生理学的作用（副作用）のレベルを意味する。
【0177】
腫瘍の処置の例として、治療的有効量の抗癌剤は、未処置の対象と比べて、細胞増殖または腫瘍増殖を少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％または少なくとも約８０％阻害することができる。本発明の他の面において、腫瘍の緩解が観察され得て、それは少なくとも約２０日間、より好ましくは少なくとも約４０日間、または少なくとも約６０日間継続する。治療効果のこれらの最終的な計測とは別に、免疫療法薬の評価は、免疫関連応答パターンも考慮しなければならない。
【0178】
本明細書で用いる、“免疫腫瘍学”療法または“Ｉ－Ｏ”もしくは“ＩＯ”療法とは、対象における腫瘍を標的にして治療するために免疫応答を利用することを含む療法を意味する。このように、本明細書で用いる、Ｉ－Ｏ療法は、抗癌剤療法の一種である。ある面において、Ｉ－Ｏ療法は、対象に抗体を投与することを含む。ある面において、Ｉ－Ｏ療法は、免疫細胞、例えば、Ｔ細胞、例えば、修飾Ｔ細胞、例えば、キメラ抗原受容体または特定のＴ細胞受容体を発現するように修飾されたＴ細胞を対象に投与することを含む。ある面において、Ｉ－Ｏ療法は、対象に治療用ワクチンを投与することを含む。ある面において、Ｉ－Ｏ療法は、対象にサイトカインまたはケモカインを投与することを含む。ある面において、Ｉ－Ｏ療法は、対象にインターロイキンを投与することを含む。ある面において、Ｉ－Ｏ療法は、対象にインターフェロンを投与することを含む。ある面において、Ｉ－Ｏ療法は、コロニー刺激因子を対象に投与することを含む。
【0179】
“免疫応答”とは、免疫系の１個以上の細胞（例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー(ＮＫ)細胞、マクロファージ、好酸球、マスト細胞、樹状細胞または好中球）およびこれらの細胞の何れかまたは肝臓により産生される可溶性巨大分子（抗体、サイトカインおよび補体を含む）の作用が介在し、結果として、侵入病原体、病原体に感染した細胞または組織、癌性のまたは他の異常細胞、あるいは、自己免疫性または病理学的炎症の場合、正常ヒト細胞または組織を選択的に標的化し、結合し、損傷し、破壊しおよび／または脊椎動物体内から排除するものである。
【0180】
ＬＡＧ－３の発現に関する用語“ＬＡＧ－３陽性”または“ＬＡＧ－３発現陽性”は、ＬＡＧ－３を発現している免疫細胞（例えば、ＣＤ８＋Ｔ細胞などの腫瘍浸潤リンパ球）の割合（すなわち、パーセンテージ）に基づいて、ＬＡＧ－３を発現しているとスコア化される腫瘍組織（例えば、試験組織サンプル）を意味する（例えば、１％以上発現）。
【0181】
“ＬＡＧ－３陰性”または“ＬＡＧ－３発現陰性”とは、ＬＡＧ－３を発現しているとスコア化されない（例えば、ＬＡＧ－３発現１％未満）腫瘍組織（例えば、試験組織試料）を意味する。
【0182】
細胞表面ＰＤ－Ｌ１発現に関する用語“ＰＤ－Ｌ１陽性”または“ＰＤ－Ｌ１発現陽性”は、ＰＤ－Ｌ１を発現する腫瘍細胞の割合（すなわち、パーセンテージ）に基づきＰＤ－Ｌ１を発現しているとスコア化される腫瘍組織（例えば、試験組織サンプル）を意味する（例えば、１％以上発現）。
【0183】
用語“ＰＤ－Ｌ１陰性”または“ＰＤ－Ｌ１発現陰性”とは、ＰＤ－Ｌ１を発現している（例えば、１％未満の発現）としてスコア化されない腫瘍組織（例えば、試験組織試料）を意味する。
【0184】
本明細書で用いる“東部腫瘍学共同研究グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ）”は、患者を登録する医師の間で均一に再現できるように、試験で調査される患者の集団を定義するために用いる番号付けスケールである。
【0185】
本発明の種々の面は、以下のサブセクションでさらに詳細に記載される。
【0186】
ＩＩ．本発明の方法
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、該患者にＬＡＧ－３アンタゴニスト（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体）単独またはＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）との併用を投与することを含む方法を提供する。ある面において、この方法は、１以上の追加の治療剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体などのＰＤ－１阻害剤）および／または療法（例えば、化学療法）をさらに投与することを含む。
。
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、該患者にＬＡＧ－３アンタゴニスト（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体）単独またはＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）との併用を投与することを含む方法を提供する。ある面において、この方法は、１以上の追加の治療剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体などのＰＤ－１阻害剤）および／または療法（例えば、化学療法）をさらに投与することを含む。
。
【0187】
ある面において、この方法は、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよびＣＴＬＡ－４阻害剤を投与することを含み、ここで、患者は、標的化された阻害剤療法に対する感受性突然変異（例えば、ＢＲＡＦ変異）を有する。
【0188】
ある面において、この方法は、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよびＣＴＬＡ－４阻害剤を投与することを含み、ここで、患者は、黒色腫の処置のために以前にＰＤ－１経路阻害剤を受容されている。
【0189】
ある面において、この方法は、第一選択（１Ｌ）療法である。
【0190】
ある面において、この方法は、第二選択（２Ｌ）療法である。
【0191】
ある面において、この方法は、第三選択（３Ｌ）療法である。
【0192】
ある面において、患者は、先行療法（例えば、標準ケア療法）で進行している。異なる種の癌に対する標準的ケア療法は、当業者にはよく知られている。例えば、米国の２１の主要な癌センターの連合である全米総合癌ネットワーク（ＮＣＣＮ）は、多種の癌の標準療法に関する詳細な最新情報を提供するＮＣＣＮ 腫瘍学臨床診療ガイドライン（ＮＣＣＮ GUIDELINES(登録商標)）を発行している。https:／／www.nccn.org／professionals／physician_gls／default.aspx, last accessed November 4, 2020を参照のこと。
【0193】
ある面において、患者は、癌に対する以前の全身性療法を受けておらず、患者は、黒色腫に対する以前の全身性療法を受けておらず、または患者は、切除不能もしくは転移性黒色腫に対する以前の全身性療法を受けていない。
【0194】
ある面において、患者は、事前の免疫腫瘍学（Ｉ－Ｏ）療法に対してナイーブである。ある面において、患者は、Ｉ－Ｏ療法を受けたことがない、黒色腫以外の癌に対してＩ－Ｏ療法を受けたことがある、または黒色腫に対して以前にＩ－Ｏ療法を受けたことがあるが現在の黒色腫に対してはない。ある面において、患者は以前のＩ－Ｏ療法に対してナイーブであり、患者は黒色腫に対する以前のＩ－Ｏ療法に対してナイーブであり、または黒色腫は以前のＩ－Ｏ療法に対してナイーブである。ある面において、先行するＩ－Ｏ療法は、抗体である。ある面において、抗体はチェックポイント阻害剤に結合する。ある面において、先行するＩ－Ｏ療法は、抗ＰＤ－１抗体である。
【0195】
ある面において、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の標準ケア療法および／または先の療法と比較して、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、客観的奏効率（ＯＲＲ）、全生存期間（ＯＳ）またはそれらの何れかの組合せを延長させる。
【0196】
特定の面において、本発明の方法は、標準ケア療法と比較して、無増悪生存期間を、約１２ヶ月、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約２年、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年、または約１０年を超えて延長させる。
【0197】
ある面において、本発明の方法は、腫瘍サイズを縮小させ、腫瘍の増殖を阻害し、患者から腫瘍を排除し、黒色腫の再発を阻止し、黒色腫の寛解をもたらし、完全奏効または部分奏効を提供し、あるいはそれらの何れかの組合せをもたらす。
【0198】
ある面において、本発明の方法は、腫瘍サイズを、投与前の腫瘍サイズと比較して少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％または約１００％減少させる。
【0199】
ある面において、本発明の方法は、患者の癌のステージおよび／またはパフォーマンスステータスに基づいて、該患者にＬＡＧ－３アンタゴニストを投与することを含む。癌のステージおよび／またはパフォーマンスステータスは、当技術分野における何れか１以上のシステムによって示され得る。
【0200】
ある面において、黒色腫は、米国癌合同委員会（ＡＪＣＣ）分類などの腫瘍／節／転移（ＴＮＭ）病期分類システムに基づいて病期が決定される。
【0201】
ある面において、患者は、インサイチュウで黒色腫としても知られるステージＩの黒色腫を有する。ステージＩでは、癌は表皮に限定されている。近くのリンパ節または体の遠位部分への転移はない。ある面において、患者は、組織学的に確認された切除不能なステージＩの黒色腫を有する。
【0202】
ある面において、患者はステージＩＩの黒色腫を有する。ステージＩＩでは、腫瘍の厚さは１ｍｍ以上であり、４ｍｍより厚くなることがある。それは潰瘍化していてもいなくてもよい。癌は、近くのリンパ節または体の遠位部分には広がっていない。ある面において、患者は、組織学的に確認された切除不能なステージＩＩの黒色腫を有する。
【0203】
ある面において、患者はステージＩＩＩの黒色腫を有する。ある面において、患者は組織学的に確認された切除不能なステージＩＩＩの黒色腫を有する。ステージＩＩＩは、ステージＩＩＩＡ期、ステージＩＩＩＢ、ステージＩＩＩＣおよびステージＩＩＩＤに分けられる。
【0204】
ステージＩＩＩＡでは、腫瘍の厚さが２ｍｍ以下であり、潰瘍化していてもいなくてもよい。がんは近くのリンパ節に１～３個転移しているが、顕微鏡下で見える程度で非常に小さい。体の遠位部分には転移していない。ある面において、患者は組織学的に確認された切除不能なステージＩＩＩＡ黒色腫を有する。
【0205】
ステージＩＩＩＢでは、（１）原発腫瘍の徴候がなく、かつ（ａ）癌が近傍リンパ節１つにのみ広がっている、または（ｂ）癌が近くの皮膚の非常に小さな領域（サテライト腫瘍）または腫瘍周辺の皮膚リンパ管に広がっている（近くのリンパ節に達することなく）、または（２）腫瘍が４ｍｍ以下の厚さで、かつ潰瘍化していてもいなくてもよい、かつ（ａ）癌が近くのリンパ節１つにのみ広がっている、（ｂ）癌が近くの皮膚の非常に小さな領域（サテライト腫瘍）または腫瘍の周りの皮膚リンパ管に広がっている（近くのリンパ節に到達していない）、または（ｃ）癌が近くのリンパ節２～３個に広がっている。ＩＩＩＢ期では、がんは体の遠隔部位に転移していない。ある面において、患者は組織学的に確認された切除不能なステージＩＩＩＢの黒色腫を有する。
【0206】
ステージＩＩＩＣでは、（１）原発腫瘍の徴候がなく、かつ（ａ）癌が２個以上の近傍リンパ節に転移しており、そのうちの少なくとも１個が見えるか感じられるか、（ｂ）癌が近傍皮膚の非常に小さな領域（サテライト腫瘍）または腫瘍周囲の皮膚リンパ路に転移し、近傍リンパ節に達しているか、または（ｃ）癌が塊状になった近傍リンパ節に転移する、（２）腫瘍が４ｍｍ以内の厚さで、潰瘍化していてもいなくてもよく、かつ（ａ）癌が近くの皮膚の非常に小さな領域（サテライト腫瘍）または腫瘍の周囲の皮膚リンパ路に広がり、近くのリンパ節に達している、（ｂ）癌が近くのリンパ節に４個以上広がっているか、近くのリンパ節にまとまって広がっている、または（３）腫瘍が２ｍｍ以上４ｍｍ以下の厚さで、潰瘍化しているか、もしくは４ｍｍより厚いが潰瘍化しておらず、また（ａ）癌が近くの１個以上のリンパ節に転移している、および／または（ｂ）癌が近くの皮膚の非常に小さな領域（サテライト腫瘍）または腫瘍周囲の皮膚リンパ路に転移している、あるいは（４）腫瘍が４ｍｍより厚く、潰瘍化している、また（ａ）癌が１～３個の近傍リンパ節に転移しているが、これらは密集していない、または（ｂ）癌が近くの皮膚（サテライト腫瘍）または腫瘍周囲の皮膚リンパ管に非常に小さく転移しており、近傍リンパ節１個に達しているかどうかは問わない。ステージＩＩＩＣでは、癌は体の遠隔部位に転移していない。ある面において、患者は組織学的に確認された切除不能なステージＩＩＩＣの黒色腫を有する。
【0207】
ステージＩＩＩＤでは、腫瘍が４ｍｍより厚く、潰瘍化しており、また（ａ）癌が４個以上の近傍リンパ節に広がっているか、（ｂ）癌が塊になって近傍リンパ節に広がっているか、（ｃ）癌が近くの皮膚の非常に小さな領域（サテライト腫瘍）または腫瘍周囲の皮膚リンパ管に広がり、癌が少なくとも２個の近傍リンパ節、または塊になってリンパ節に広がっている。ステージＩＩＩＤでは、癌は体の遠位部分には広がっていない。
【0208】
ステージＩＶでは、腫瘍はどのような厚さでもよく、潰瘍化していてもいなくてもよく、近くのリンパ節に転移していてもいなくてもよい。ステージＩＶでは、癌は遠くのリンパ節に、または肺、肝臓もしくは脳などの臓器に転移している。ある面において、患者は組織学的に確認されたステージＩＶの黒色腫を有する。
【0209】
ある面において、患者は、組織学的に確認された切除不能なステージＩＩＩまたはステージＩＶの黒色腫を有する。
【0210】
ある面において、パフォーマンスステータスは東部腫瘍学共同研究グループのパフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ ＰＳ）によって示され、これは、疾患が患者の日常生活能にどのように影響するかを判定するための標準化された基準を利用したものである。ＥＣＯＧ ＰＳの定義の例としては以下が挙げられる：“０”は、患者について、完全に活動的で、疾患前のすべてのパフォーマンスを制限なく行うことができる；“１”は、患者について、身体的に激しい活動は制限されているが、歩行可能で軽い作業または座り仕事を行うことができる；“２”は、患者について、歩行可能で、起きている時間の５０％以上までは、すべてのセルフケアが可能であるが、いかなる作業活動も遂行できない；“３”は、患者について、限られたセルフケアしかできず、起きている時間の５０％以上はベッドまたは椅子に拘束されている；および、“４”は、完全に障害があり、一切のセルフケアを遂行できず、完全にベッドまたは椅子に拘束されている。
【0211】
ある面において、患者は、０、１、２、３または４のＥＣＯＧ ＰＳを有する。ある面において、患者は、３以下のＥＣＯＧ ＰＳを有する。ある面において、患者は、２以下のＥＣＯＧ ＰＳを有する。ある面において、患者は、１以上のＥＣＯＧ ＰＳを有する。ある面において、患者は０または１のＥＣＯＧ ＰＳを有する。
【0212】
ある面において、患者は、標的化された阻害剤療法に感受性のＢ型急速進行性線維肉腫プロト癌遺伝子（ＢＲＡＦ、例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥまたはＢＲＡＦ Ｖ６００ＫなどのＢＲＡＦ Ｖ６００変異）、マイトージェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）、神経芽腫ＲＡＳウイルス癌遺伝子ホモログ（ＮＲＡＳ）、および／またはプロト癌遺伝子ｃ－ＫＩＴ（ＫＩＴ）変異を有する。
【0213】
ある面において、患者はＢＲＡＦ変異を有する。ある面において、ＢＲＡＦ変異はＢＲＡＦ Ｖ６００変異である。ある面において、ＢＲＡＦ変異はＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異である。ある面において、ＢＲＡＦ変異はＢＲＡＦ Ｖ６００Ｋ変異である。
【0214】
ある面において、患者は、標的化された阻害剤療法に感受性のあるＢＲＡＦ、ＭＥＫ、ＮＲＡＳおよび／またはＫＩＴ変異を有さない。
【0215】
ある面において、標的化された阻害剤療法は、ＢＲＡＦおよび／またはＭＥＫのチロシンキナーゼ阻害剤を含む。ある面において、標的化された阻害剤療法は、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、エンコラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブおよび／またはビニメチニブを含む。
【0216】
一面において、本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を免疫療法のために選択する方法であって、腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１発現のレベルを決定することを含む、方法を含む。
【0217】
一面において、本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法であって、（ａ）腫瘍サンプルにおけるＬＡＧ－３発現レベル、ＰＤ－Ｌ１発現レベル、および／またはＬＡＧ－３およびＰＤ－Ｌ１発現のレベルを決定し、ならびに（ｂ）治療的有効量のＬＡＧ－３アンタゴニストを単独でまたは治療的有効量のＣＴＬＡ－４阻害剤と組み合わせて患者に投与することを含む、方法を含む。ある面において、本方法は、１以上の追加の治療剤および／または治療法（例えば、化学療法）を投与することをさらに含む。
【0218】
ある面において、患者由来の腫瘍組織中の１個以上の免疫細胞はＬＡＧ－３を発現し（すなわち、患者由来の腫瘍組織はＬＡＧ－３陽性である）、および／または患者由来の腫瘍組織中の１個以上の腫瘍細胞はＰＤ－Ｌ１を発現する（すなわち、患者由来の腫瘍組織はＰＤ－Ｌ１陽性である）。ある面において、患者由来の腫瘍組織中の１個以上の免疫細胞が、ＬＡＧ－３を発現している。ある面において、免疫細胞の少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約７％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％がＬＡＧ－３を発現している。ある面において、免疫細胞の少なくとも約１％がＬＡＧ－３を発現している。ある面において、免疫細胞の約１％より多くがＬＡＧ－３を発現している。ある面において、免疫細胞は、腫瘍浸潤リンパ球である。ある面において、腫瘍浸潤リンパ球はＣＤ８＋細胞である。ある面において、患者由来の腫瘍組織中の１個以上の腫瘍細胞は、ＰＤ－Ｌ１を発現している。ある面において、腫瘍細胞の少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約７％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％がＰＤ－Ｌ１を発現している。ある面において、腫瘍細胞の少なくとも約１％がＰＤ－Ｌ１を発現している。ある面において、腫瘍細胞の約１％より多くがＰＤ－Ｌ１を発現している。ある面において、“少なくとも約Ｘ％”の値の何れかが“≧Ｘ％”である。
【0219】
ある面において、患者由来の腫瘍組織における１個以上の免疫細胞は、ＬＡＧ－３を発現していない（すなわち、患者からの腫瘍組織はＬＡＧ－３陰性である）。ある面において、腫瘍組織は、免疫細胞の約１％未満がＬＡＧ－３を発現するとき、ＬＡＧ－３陰性である。
【0220】
ある面において、患者由来の腫瘍組織における１個以上の腫瘍細胞は、ＰＤ－Ｌ１を発現していない（すなわち、患者由来の腫瘍組織はＰＤ－Ｌ１陰性である）。ある面において、腫瘍細胞の約１％未満がＰＤ－Ｌ１を発現するとき、腫瘍組織はＰＤ－Ｌ１陰性である。
【0221】
ある面において、本発明の方法は、特定のマーカーを発現するまたは含む免疫細胞（例えば、腫瘍浸潤リンパ球）および／または腫瘍細胞を有するとして患者を同定することを含む。例えば、ある態様において、黒色腫はＬＡＧ－３陽性である。ある態様において、黒色腫はＰＤ－Ｌ１陽性である。ある態様において、黒色腫はＬＡＧ－３陽性かつＰＤ－Ｌ１陽性である。ある態様において、黒色腫はＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む。ある態様において、黒色腫は、ＬＡＧ－３陽性であり、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異を発現している。ある態様において、黒色腫は、ＬＡＧ－３陽性であり、野生型ＢＲＡＦを発現する腫瘍細胞を含む。ある態様において、黒色腫は、ＬＡＧ－３陽性であり、ＰＤ－Ｌ１陽性であり、野生型ＢＲＡＦを含む。ある態様において、黒色腫は、ＬＡＧ－３陽性、ＰＤ－Ｌ１陽性であり、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む。ある態様において、黒色腫は、ＰＤ－Ｌ１陽性であり、野生型ＢＲＡＦを含む。ある態様において、黒色腫は、ＰＤ－Ｌ１陽性であり、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む。
【0222】
本発明は、本明細書に記載の免疫療法を患者に投与することを含む、患者の再発を予防しおよび／または寛解を誘導する方法もまた含み得る。
【0223】
他の面において、本方法における各患者は、（ｉ）１２ヶ月以上の無増悪生存期間の延長、（ｉｉ）投与前の腫瘍サイズと比較して少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％または約５０％以上の腫瘍サイズの縮小、あるいは（ｉｉｉ）その両方を経験している。
【0224】
本発明の方法は、本明細書に記載の免疫療法の投与の結果として、切除不能または転移性黒色腫を処置し、腫瘍サイズを縮小し、腫瘍の増殖を抑制し、患者から腫瘍を排除し、腫瘍の再発を防止し、患者の寛解を誘導し、またはそれらの何れかの組合せを行うことが可能である。特定の面において、本明細書に記載の免疫療法の投与は、完全奏効を誘導する。他の面では、本明細書に記載の免疫療法の投与は、部分奏効を誘導する。
【0225】
ある面において、ＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１発現は、ＬＡＧ－３発現および／またはＰＤ－Ｌ１発現を決定できるアッセイの結果を受容することによって決定される。
【0226】
腫瘍サンプルにおけるＰＤ－Ｌ１発現を決定する方法、ＰＤ－Ｌ１陽性悪性腫瘍を有するとして患者を同定する方法、および悪性腫瘍におけるＰＤ－Ｌ１発現を決定する方法は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２９８７８に記載されており、その開示内容は引用により本明細書中に包含される。
【0227】
ＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１の発現、ならびに／または癌がＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含むかどうかを評価するために、一面において、試験組織サンプルが患者から取得される。ある面において、試験組織サンプルは、腫瘍生検、コア生検組織サンプル、切開生検、切除生検、外科標本、細針吸引物、または血液、血漿、血清、リンパ、腹水、嚢胞液、尿などの体液サンプルなど、何れかの臨床的に関連する組織サンプルを含むが、これらに限定されない。ある面において、試験組織サンプルは、原発腫瘍からのものである。ある面において、試験組織サンプルは転移巣からのものである。ある面において、試験組織サンプルは、複数の時点、例えば、治療前、治療中および／または治療後に、患者から採取される。ある面において、試験組織サンプルは、例えば、原発性腫瘍からのサンプルと離れた場所にある転移からのサンプルなど、患者の異なる位置から採取される。
【0228】
ある面において、試験組織サンプルは、パラフィン包埋固定組織サンプルである。ある態様において、試験組織サンプルは、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織サンプルである。ある面において、試験組織サンプルは、新鮮な組織（例えば、腫瘍）サンプルでる。ある面において、試験組織サンプルは、凍結組織サンプルである。ある面において、試験組織サンプルは、新鮮な凍結（ＦＦ）組織（例えば、腫瘍）サンプルである。ある面において、試験組織サンプルは、体液（fluid）から単離された細胞である。ある面において、試験組織サンプルは、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を含む。ある面において、試験組織サンプルは、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を含む。ある面において、試験組織サンプルは、腫瘍細胞および腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を含む。ある面において、試験組織サンプルは、循環リンパ球を含む。ある面において、試験組織サンプルは、保存された（archival）組織サンプルである。ある面において、試験組織サンプルは、既知の診断、処置および／または結果の履歴を有する保存された組織サンプルである。ある面において、サンプルは組織塊である。ある面において、生検組織サンプルは分散した細胞である。ある面において、サンプルサイズは、約１個の細胞から約１ ｘ １０６ 個以上の細胞である。ある面において、サンプルサイズは、約１個の細胞から約１ ｘ １０５ 個の細胞である。ある面において、サンプルサイズは、約１個の細胞から約１０，０００個の細胞である。ある面において、サンプルサイズは、約１個の細胞から約１，０００個の細胞である。ある面において、サンプルサイズは、約１個の細胞から約１００個の細胞である。ある面において、サンプルサイズは、約１個の細胞から約１０個の細胞である。ある面において、サンプルサイズは単一の細胞である。ある面において、ＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００状態の評価は、循環腫瘍ＤＮＡに基づく。
【0229】
別の面において、ＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００状態の評価は、試験組織サンプルを得ることなく達成することができる。ある面において、好適な患者を選択することは、（ｉ）所望により、組織の癌を有する患者から取得される試験組織サンプルを供することであって、該試験組織サンプルには、腫瘍細胞および／または腫瘍浸潤性炎症細胞が含まれ；そして、（ｉｉ）ＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００を発現する試験組織サンプルにおける細胞の割合が所定の閾値レベルより高いとの評価に基づいて、ＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００を発現する試験組織サンプルにおける細胞の割合を評価することが含まれる。
【0230】
しかしながら、試験組織サンプルにおけるＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００状態の測定を含む方法において、患者から取得される試験組織サンプルの提供を含む工程は、任意の工程であることが理解されるべきである。すなわち、特定の面において、本方法はこの工程を含み、他の態様において、この工程は方法に含まれない。また、特定の面において、ＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１を発現する試験組織サンプルにおける細胞の数または割合を同定し、または決定するための“測定”または“評価”工程は、ＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１をアッセイする形質転換方法によって、例えば、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）アッセイまたはＩＨＣアッセイを実施することによって行われることが理解されるべきである。ある他の面において、形質転換工程を含まず、ＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１発現は、例えば、試験室からの試験結果の報告を検討することによって評価される。ある面において、ＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１発現は、試験室からの免疫組織化学アッセイの結果を検討することによって評価される。特定の面において、ＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１発現を評価するまで、およびこれらを含む該方法の工程は、本発明の方法の適当な候補の選択において用いるために医師または医療提供者に提供され得る中間結果を提供する。特定の面において、中間結果を提供する工程は、医師または医師の指導の下で作業する他の者によって行われる。他の面において、これらの工程は、独立した試験室または独立した人、例えば、試験室の技術者によって行われる。ある面において、ＢＲＡＦ Ｖ６００変異の存在は、ＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１の並行アプローチを用いて行われる。
【0231】
本発明の方法の特定の面において、ＬＡＧ－３発現およびＰＤ－Ｌ１発現、および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む細胞の割合は、ＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ ＲＮＡの存在を検出するためのアッセイを行うことによって評価される。さらなる面において、ＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ ＲＮＡの存在は、ＲＴ－ＰＣＲ、インサイチュハイブリダイゼーションまたはＲＮａｓｅプロテクションによって検出される。ある面において、ＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ ＲＮＡの存在は、ＲＴ－ＰＣＲベースのアッセイにより検出される。ある面において、ＲＴ－ＰＣＲベースのアッセイをスコア付けすることは、試験組織サンプルにおけるＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ ＲＮＡ発現レベルを所定のレベルと比較して評価することを含む。ある面において、ＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１およびＢＲＡＦ Ｖ６００の１以上の発現は、遺伝子発現プロファイリングを用いて評価される。
【0232】
他の面において、ＬＡＧ－３発現および／またはＰＤ－Ｌ１発現、および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む細胞の割合は、ＬＡＧ－３およびＰＤ－Ｌ１の存在、および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異ポリペプチドの包含を検出するためのアッセイを実施することにより評価される。さらなる面において、ＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００ポリペプチドの存在は、ＩＨＣ、酵素免疫吸着法アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、インビボ画像法またはフローサイトメトリーによって決定される。ある面において、ＬＡＧ－３および／またなＰＤ－Ｌ１の発現および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００状態は、ＩＨＣによってアッセイされる。これらの方法の全ての他の面において、ＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１の細胞表面発現および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異の存在は、例えば、ＩＨＣまたはインビボ画像法を用いてアッセイされる。
【0233】
他の面において、試験組織サンプルにおける、ＬＡＧ－３発現および／またはＰＤ－Ｌ１発現、および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む細胞の割合は、フローサイトメトリーにより評価される。ある面において、フローサイトメトリーによりアッセイされる試験組織サンプルは、腫瘍浸潤免疫細胞を含む。ある面において、フローサイトメトリーは、マルチプレックスアッセイである。ある面において、フローサイトメトリーのスコア付けは、ＬＡＧ－３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＦＯＸＰ３およびそれらの何れかの組合せを含むマーカーの発現を検出することを含む。ある面において、フローサイトメトリーのスコア付けは、試験組織サンプルにおける、ＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１を発現する、および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む、Ｔ細胞の割合を評価することを含む。ある面において、フローサイトメトリーのスコア付けは、試験組織サンプルにおける、ＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１を発現する、および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む、ＣＤ８＋ Ｔ細胞の割合を評価することを含む。ある面において、フローサイトメトリーのスコア付けは、試験組織サンプルにおける、ＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１を発現する、および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む、ＣＤ４＋ Ｔ細胞の割合を評価することを含む。ある面において、フローサイトメトリーのスコア付けは、試験組織サンプルにおける、ＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１を発現する、および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む、ＦＯＸＰ３＋ Ｔ細胞の割合を評価することを含む。
【0234】
本発明の何れかの特定の面において、試験組織サンプルにおけるＬＡＧ－３を発現する、ＰＤ－Ｌ１を発現する、および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む細胞の割合は、ＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異ポリペプチドの存在を検出するためのアッセイを実施することにより評価される。ある面において、ＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００ポリペプチドの存在は、免疫組織化学アッセイにより検出される。ある面において、試験組織サンプルは、腫瘍生検である。ある面において、試験組織サンプルは、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）サンプルである。
【0235】
ある面において、免疫組織化学アッセイはモノプレックスアッセイである。ある面において、免疫組織化学アッセイはマルチプレックスアッセイである。ある面において、マルチプレックス免疫組織化学アッセイは、ＣＤ４、ＣＤ８、ＦＯＸＰ３またはそれらの何れかの組合せの存在を検出することができる。
【0236】
ある面において、免疫組織化学アッセイは、腫瘍サンプルを１７Ｂ４マウス抗ヒトＬＡＧ－３ＩｇＧ１モノクローナル抗体と接触させることを含む。ある面において、免疫組織化学アッセイは、腫瘍サンプルを配列番号３および５にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む抗ＬＡＧ－３抗体と接触させることを含む。ある面において、免疫組織化学アッセイは、腫瘍サンプルをＳＰ３４６ウサギ抗ヒトＬＡＧ－３ＩｇＧモノクローナル抗体と接触させることを含む。ある面において、免疫組織化学アッセイは、腫瘍サンプルを１１Ｅ３（Novusbio）、８７４５０１（Novusbio）またはＥＰＲ４３９２（２）（Abcam）抗ヒトＬＡＧ－３モノクローナル抗体と接触させることを含む。ある面において、免疫組織化学アッセイは、ＰＤ－Ｌ１発現をアッセイするために、腫瘍サンプルをＤａｋｏ ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２８－８キット中の試薬と接触させることを含む。
【0237】
ある面において、免疫組織化学アッセイは、低倍率でスコア付けされる。ある面において、低倍率は約２０倍である。ある面において、免疫組織化学アッセイは、高倍率でスコア付けされる。ある面において、高倍率は約４０倍である。
【0238】
ある面において、免疫組織化学アッセイは、画像分析ソフトウェアによってスコア付けされる。ある面において、免疫組織化学アッセイは、病理担当者の視覚的免疫スコアによってスコア付けされる。ある面において、免疫組織化学アッセイは、手動でスコア付けされる。
【0239】
ある面において、試験組織サンプルにおける、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、ＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１を発現する、および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む、細胞の割合を評価することを含む。ある面において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、試験組織サンプルにおける、ＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１を発現する、および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む、免疫細胞の割合を評価することを含む。ある面において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、試験組織サンプルにおける、ＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１を発現する、および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異を含む、Ｔ細胞の割合を評価することを含む。ある面において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、ＬＡＧ－３を発現する試験組織サンプル中のＣＤ８＋ Ｔ細胞の割合を評価することを含む。ある面において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、ＬＡＧ－３を発現する、試験組織サンプル中のＣＤ４＋ Ｔ細胞の割合を評価することを含む。ある面において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、ＬＡＧ－３を発現する、生試験組織サンプル中のＦＯＸＰ３＋ Ｔ細胞の割合を評価することを含む。
【0240】
ある面において、免疫組織化学アッセイは、腫瘍細胞によるＭＨＣクラスＩＩの発現を検出することをさらに含む、マルチプレックスアッセイである。ある面において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、ＭＨＣクラスＩＩを発現する試験組織サンプル中の細胞の割合を評価することを含む。ある面において、免疫組織化学アッセイのスコア付けは、ＭＨＣクラスＩＩを発現する試験組織サンプル中の非免疫細胞の割合を評価することを含む。
【0241】
特定の面において、腫瘍細胞によるフィブリノーゲン様タンパク質１（ＦＧＬ１）の発現が測定される。
【0242】
画像化技術は、癌研究および癌処置における重要なツールを提供する。陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）、単光子放射コンピュータートモグラフィー（ＳＰＥＣＴ）、蛍光リフレクタンスイメージング（ＦＲＩ）、蛍光媒介トモグラフィー（ＦＭＴ）、生物発光イメージング（ＢＬＩ）、レーザー走査共焦点顕微鏡（ＬＳＣＭ）および多光子顕微鏡（ＭＰＭ）を含む分子画像化システムの最近の開発は、癌研究におけるこれらの技術のさらなる用途を予見させ得るものである。これらの分子画像化システムのいくつかは、臨床医が、腫瘍が体内に局在する位置を見ることだけではなく、腫瘍の挙動および／または治療薬に対する応答性に影響を及ぼす特定の分子の発現および活性、細胞ならびに生物学的プロセスを視覚化することも可能にする(Condeelis and Weissleder, Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2(12):a003848 (2010)）。抗体特異性について、ＰＥＴの感度および解像度を組み合わせて、免疫ＰＥＴ画像法が、特に組織サンプルにおける抗原の発現をモニターし、アッセイすることを可能にする（McCabe and Wu, Cancer Biother. Radiopharm. 25(3):253-61 (2010); Olafsen et al., Protein Eng. Des. Sel. 23(4):243-9 (2010)）。本発明の方法の何れか特定の面において、ＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００発現は、免疫ＰＥＴ画像法によってアッセイされる。本発明の方法の何れか特定の面において、ＬＡＧ－３を発現する試験組織サンプルにおける細胞の割合は、試験組織サンプルにおける細胞表面上のＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００ポリペプチドの存在を決定するためのアッセイを行うことによって評価される。特定の面において、試験組織サンプルは、ＦＦＰＥ組織サンプルである。他の面において、ＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００ポリペプチドの存在は、ＩＨＣアッセイによって決定される。さらなる面において、ＩＨＣアッセイは、自動化された方法を用いて行われる。
【0243】
ある面において、腫瘍標本におけるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異の存在は、処置の開始に先立ち確認される。特定の面では、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異は、ＦＤＡが承認した試験により確認される。特定の面において、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異の存在を確認するための試験は、cobas(登録商標) 4800 BRAF V600 Mutation テストである。
【0244】
ＩＩ．Ａ．自動化ＩＨＣによるＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１発現および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異の存在のアッセイ法
本発明の方法の一面において、自動化ＩＨＣ法を用いて、ＦＦＰＥ組織標本中のＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１の発現、および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異の存在をアッセイする。本発明は、試験組織サンプル中のヒトＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００の存在を検出するか、または該サンプル中のヒトＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００抗原のレベルもしくは抗原を発現する細胞の割合を定量する方法を提供し、該方法は、試験サンプル、および陰性対照サンプルを、抗体またはその一部分とヒトＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００との複合体の形成を可能にする条件下で、ヒトＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）と接触させることを含む。特定の面において、試験および対照組織サンプルは、ＦＦＰＥサンプルである。その後、試験サンプルと陰性対照サンプルとの間の複合体形成における差異がサンプル中のヒトＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００抗原の存在を示す、複合体の形成が検出される。種々の方法を用いて、ＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００を定量する。
本発明の方法の一面において、自動化ＩＨＣ法を用いて、ＦＦＰＥ組織標本中のＬＡＧ－３および／またはＰＤ－Ｌ１の発現、および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００変異の存在をアッセイする。本発明は、試験組織サンプル中のヒトＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００の存在を検出するか、または該サンプル中のヒトＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００抗原のレベルもしくは抗原を発現する細胞の割合を定量する方法を提供し、該方法は、試験サンプル、および陰性対照サンプルを、抗体またはその一部分とヒトＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００との複合体の形成を可能にする条件下で、ヒトＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）と接触させることを含む。特定の面において、試験および対照組織サンプルは、ＦＦＰＥサンプルである。その後、試験サンプルと陰性対照サンプルとの間の複合体形成における差異がサンプル中のヒトＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００抗原の存在を示す、複合体の形成が検出される。種々の方法を用いて、ＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００を定量する。
【0245】
特定の面において、自動化ＩＨＣ法は、（ａ）自動ステイナーにマウントされた組織切片を脱パラフィン化および再水和すること；（ｂ）自動ステイナーで抗原を回収すること；（ｃ）自動ステイナーに試薬をセットすること；および、（ｄ）自動ステイナーを実行し、組織標本中の内因性のペルオキシダーゼを中和すること；スライド上の非特異的タンパク質結合部位をブロッキングし；スライドを一次Ａｂとインキュベートし；ポスト一次ブロッキング剤とインキュベートし；一次後抗体検出剤、例えば検出酵素に結合していてもいなくてもよい別の抗体と共にインキュベートし；高分子酵素検出試薬とインキュベートし；発色基質を添加して発色させ；そして、ヘマトキシリンによる対比染色を行う工程を含む、自動ステイナーを実行する。ある面において、抗原を回収することは、何れかの熱に基づく抗原回収装置を使用することを含む。
【0246】
ある面において、腫瘍組織サンプル中のＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００の存在を評価するために、病理担当者が、顕微鏡下で各フィールド内のＬＡＧ－３＋ 腫瘍浸潤リンパ球、ＰＤ－Ｌ１＋腫瘍細胞および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００＋ 腫瘍細胞の数を調べ、陽性である細胞の割合を暗算で概算し、その後、各視野の概算値を平均して最終割合値を得る。異なる染色強度は、０／陰性、ｌ＋／弱、２＋／中間、および３＋／強として定義される。一般的に、パーセント値は、最初に０および３＋バケットに割り当て、次いで中間の１＋および２＋強度を検討する。極めて不均一な組織については、試料を区域に分類し、各区域を別個にスコア化し、次いで単一セットのパーセント値に合わせる。異なる染色強度についての陰性および陽性細胞の割合を各領域から決定し、中央値を各区域に付与する。最終的なパーセンテージ値を各染色強度カテゴリー：陰性、１＋、２＋および３＋、について組織に付与する。全ての染色強度の合計は、１００％であることが必要となる。
【0247】
ある面において、染色はまた、マクロファージおよびリンパ球などの腫瘍浸潤性炎症細胞において評価される。マクロファージおよびリンパ球は、ＬＡＧ－３染色、ＰＤ－Ｌ１染色および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００染色について評価され、全てのサンプルについて各細胞カテゴリーの陽性または陰性としてのみ記録される。染色はまた、腫瘍内側／外側の免疫細胞の名称に従って特徴付けられる。“内側”は、免疫細胞が、腫瘍組織内および／または腫瘍細胞間に物理的に挿入されることなく腫瘍領域の境界上に存在することを意味する。“外側”は、腫瘍との物理的な関連が存在しないことを意味し、免疫細胞が結合組織と関連する末梢またはこれに関連する隣接組織で見出される。
【0248】
これらのスコア付け法の特定の面において、サンプルは、独立して実施する２名以上の病理担当者によってスコア付けされ、これらのスコアは後に統合される。ある他の面において、陽性および陰性細胞の同定は、適当なソフトウェアを用いてスコア付けされる。
【0249】
組織スコア（H-score）は、ＩＨＣデータのより定量的な尺度として用いられる。組織スコアは、以下のように算出される：
組織スコア＝［（％腫瘍ｘ１（低強度））＋（％腫瘍ｘ２（中間強度））＋（％腫瘍ｘ３（高強度）］。
組織スコア＝［（％腫瘍ｘ１（低強度））＋（％腫瘍ｘ２（中間強度））＋（％腫瘍ｘ３（高強度）］。
【0250】
組織スコアを決定するために、病理担当者は、試料内の各強度カテゴリーで染色細胞の割合を推定する。多くのバイオマーカーの発現が不均一であるため、組織スコアは、全体の発現のより正確な表示である。最終的な組織スコアの範囲は、０（最少スコア、発現なし）～３００（最大スコア、最大発現およびこれを含む）である。
【0251】
ＩＩ．Ｂ．ＬＡＧ－３アンタゴニスト
本発明の方法で用いるためのＬＡＧ－３アンタゴニストとしては、ＬＡＧ－３結合剤および可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。ＬＡＧ－３結合剤には、ＬＡＧ－３に特異的に結合する抗体（すなわち、“抗ＬＡＧ－３抗体”）が含まれる。本明細書で用いる用語“ＬＡＧ－３アンタゴニスト”は、用語“ＬＡＧ－３阻害剤”と互換的に用いられる。
本発明の方法で用いるためのＬＡＧ－３アンタゴニストとしては、ＬＡＧ－３結合剤および可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。ＬＡＧ－３結合剤には、ＬＡＧ－３に特異的に結合する抗体（すなわち、“抗ＬＡＧ－３抗体”）が含まれる。本明細書で用いる用語“ＬＡＧ－３アンタゴニスト”は、用語“ＬＡＧ－３阻害剤”と互換的に用いられる。
【0252】
ある面において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは抗ＬＡＧ－３抗体である。
【0253】
ＬＡＧ－３に結合する抗体は、例えば、国際公開第ＷＯ／２０１５／０４２２４６ならびに米国特許公開第２０１４／００９３５１１号および同第２０１１／０１５０８９２号に記載されており、それらは各々その内容全体を引用により本明細書中に包含される。
【0254】
本発明において有用な例示的ＬＡＧ－３抗体は、２５Ｆ７（米国公開第２０１１／０１５０８９２号に記載）である。本発明において有用なさらなる例示的ＬＡＧ－３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（レラトリマブ）である。ある面において、本発明において有用な抗ＬＡＧ－３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ－９８６０１６と交差競合する。ある面において、本発明において有用な抗ＬＡＧ－３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ－９８６０１６と同じエピトープに結合する。ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ－９８６０１６の６つのＣＤＲを含む。
【0255】
本発明の方法に用いることができる他の当技術分野で認められる抗ＬＡＧ－３抗体としては、ＵＳ２０１１／００７０２３に記載のＩＭＰ７３１（Ｈ５Ｌ７ＢＷ）、ＷＯ２０１６０２８６７２および米国出願公報第２０２０／００５５９３８号に記載のＭＫ－４２８０（２８Ｇ－１０）、Burova E, et al., J. Immunother, Cancer (2016); 4(Supp. 1):P195 および米国特許第１０，３５８，４９５に記載のＲＥＧＮ３７６７（フィアンリマブ）、ＷＯ２０１７／０１９８９４に記載のヒト化ＢＡＰ０５０、ＧＳＫ２８３１７８１、米国特許第１０，７１１，０６０号および米国出願公報第２０２０／０１７２６１７に記載のＩＭＰ－７０１（ＬＡＧ５２５；イエラミリマブ）、ａＬＡＧ３（０４１４）、ａＬＡＧ３（０４１６）、Ｓｙｍ０２２、ＴＳＲ－０３３、ＴＳＲ－０７５、ＸｍＡｂ２２８４１、ＭＧＤ０１３、ＢＩ７５４１１１、ＦＳ１１８、Ｐ１３Ｂ０２－３０、ＡＶＡ－０１７およびＡＧＥＮ１７４６が挙げられる。本発明で有用なこれらおよび他の抗ＬＡＧ－３抗体は、例えば、ＵＳ１０，１８８，７３０、ＷＯ２０１６／０２８６７２、ＷＯ２０１７／１０６１２９、ＷＯ２０１７／０６２８８８、ＷＯ２００９／０４４２７３、ＷＯ２０１８／０６９５００、ＷＯ２０１６／１２６８５８、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１６／２００７８２、ＷＯ２０１５／２００１１９、ＷＯ２０１７／０１９８４６、ＷＯ２０１７／１９８７４１、ＷＯ２０１７／２２０５５５、ＷＯ２０１７／２２０５６９、ＷＯ２０１８／０７１５００、ＷＯ２０１７／０１５５６０、ＷＯ２０１７／０２５４９８、ＷＯ２０１７／０８７５８９、ＷＯ２０１７／０８７９０１、ＷＯ２０１８／０８３０８７、ＷＯ２０１７／１４９１４３、ＷＯ２０１７／２１９９９５、ＵＳ２０１７／０２６０２７１、ＷＯ２０１７／０８６３６７、ＷＯ２０１７／０８６４１９、ＷＯ２０１８／０３４２２７、ＷＯ２０１８／１８５０４６、ＷＯ２０１８／１８５０４３、ＷＯ２０１８／２１７９４０、ＷＯ１９／０１１３０６、ＷＯ２０１８／２０８８６８、ＷＯ２０１４／１４０１８０、ＷＯ２０１８／２０１０９６、ＷＯ２０１８／２０４３７４およびＷＯ２０１９／０１８７３０に見出され得る。これらの文献のそれぞれの内容全体は、引用により本明細書中に包含される。
【0256】
本発明の方法に用いることができる抗ＬＡＧ－３抗体としてはまた、ヒトＬＡＧ－３に特異的に結合し、かつヒトＬＡＧ－３への結合について本明細書に記載の抗ＬＡＧ－３抗体の何れか、例えばレラトリマブと交差競合する、単離された抗体が挙げられる。ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、本明細書に記載の抗ＬＡＧ－３抗体の何れか、例えばレラトリマブと同じエピトープに結合する。
【0257】
ある面において、ヒトＬＡＧ－３への結合について、本明細書に記載の抗ＬＡＧ－３抗体の何れか、例えばレラトリマブと交差競合するか、または本明細書に記載の抗ＬＡＧ－３抗体の何れか、例えばレラトリマブ同じエピトープに結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与について、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体、改変抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体であり得る。かかるキメラモノクローナル抗体、改変モノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体またはヒトモノクローナル抗体は、当技術分野で周知の方法で調製および単離できる。
【0258】
抗原への結合について交差競合する抗体の能力は、これらの抗体が抗原の同じエピトープ領域に結合し、特定のエピトープ領域に対する他の交差競合する抗体の結合を立体的に妨害することを示す。これらの交差競合抗体は、同じエピトープ領域へのそれらの結合のため、対照抗体、例えばレラトリマブと顕著に類似する機能特性を有することが予期される。交差競合抗体は、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなどの標準的な結合アッセイにおいて交差競合するそれらの能力に基づいて容易に同定され得る（例えば、ＷＯ２０１３／１７３２２３を参照）。
【0259】
本発明の方法に用いられ得る抗ＬＡＧ－３抗体としてはまた、上記完全長抗体の何れかの抗原結合部分が挙げられる。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体のフラグメントによって実行できることが示されている。
【0260】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は完全長抗体である。
【0261】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体または多重特異性抗体である。ある面において、多重特異性抗体は、二重親和性再標的化抗体（ＤＡＲＴ）、ＤＶＤ－Ｉｇまたは二重特異性抗体である。
【0262】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメントまたは一本鎖結合ポリペプチドペプチドである。
【0263】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（レラトリマブ）、ＩＭＰ７３１（Ｈ５Ｌ７ＢＷ）、ＭＫ４２８０（２８Ｇ－１０）、ＲＥＧＮ３７６７（フィアンリマブ）、ＧＳＫ２８３１７８１、ヒト化ＢＡＰ０５０、ＩＭＰ－７０１（ＬＡＧ５２５、イエラミリマブ）、ａＬＡＧ３（０４１４）、ａＬＡＧ３（０４１６）、Ｓｙｍ０２２、ＴＳＲ－０３３、ＴＳＲ－０７５、ＸｍＡｂ２２８４１、ＭＧＤ０１３、ＢＩ７５４１１１、ＦＳ１１８、Ｐ１３Ｂ０２－３０、ＡＶＡ－０１７、２５Ｆ７、ＡＧＥＮ１７４６またはそれらの抗原結合部分である。
【0264】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体はレラトリマブである。
【0265】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、本明細書に記載の文献に提供される配列のような、本明細書に記載の抗ＬＡＧ－３抗体の重鎖および軽鎖ＣＤＲ、重鎖可変領域および軽鎖可変領域、または重鎖および軽鎖の配列を含むか、または当技術分野で既知のものである。
【0266】
ある面において、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の、または当技術分野において公知の抗ＬＡＧ－３抗体と少なくとも約９０％の配列同一性を有する抗ＬＡＧ－３抗体を含む（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体の重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域、あるいは抗ＬＡＧ－３抗体の重鎖および／または軽鎖のような、抗ＬＡＧ－３抗体の配列に対して少なくとも約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％または約９９％の同一性を有する）。
【0267】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。
【0268】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、(a) 配列番号７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(b) 配列番号８に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(c) 配列番号９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(d) 配列番号１０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(e) 配列番号１１に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および、(f) 配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、を含む。
【0269】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号３および５にそれぞれ記載される配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。
【0270】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号１および２にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖を含む。
【0271】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号３０および２にそれぞれ記載される配列を含む重鎖および軽鎖を含む。
【0272】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体はＲＥＧＮ３７６７（フィアンリマブ）である。ある面において、フィアンリマブは、約１ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇの用量で、約３週間毎に１回、静脈内投与される。
【0273】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体はＬＡＧ５２５（イエラミリマブ）である。ある面において、イエラミリマブは、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇまたは約１３００ｍｇの用量で、約２週間、３週間または４週間毎に１回、静脈内投与される。
【0274】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体はＭＫ４２８０である。ある面において、ＭＫ４２８０は、約７ｍｇ、２１ｍｇ、７０ｍｇ、２１０ｍｇまたは７００ｍｇの用量で、約３週間毎に１回、静脈内投与される。
【0275】
ある面において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドである。ある面において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは融合ポリペプチド、例えばＬＡＧ－３の細胞外部分を含む融合タンパク質である。ある面において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは、ＭＨＣクラスＩＩに結合することができるＬＡＧ－３－Ｆｃ融合ポリペプチドである。ある面において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドは、ＬＡＧ－３細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む。ある面において、ＬＡＧ－３細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントは、配列番号４１と少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または約１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。ある面において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドはさらに、半減期延長部分を含む。ある面において、半減期延長部分は、免疫グロブリン定常領域またはその部分、免疫グロブリン結合ポリペプチド、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）、アルブミン結合ポリペプチド（ＡＢＰ）、ＰＡＳ化部分、ＨＥＳ化部分、ＸＴＥＮ、ＰＥＧ化部分、Ｆｃ領域、またはそれらの何れかの組合せを含む。ある面において、可溶性ＬＡＧ－３ポリペプチドはＩＭＰ３２１（エフティラギモドα）である。例えば、Brignone C, et al., J. Immunol. (2007); 179:4202-4211 およびＷＯ２００９／０４４２７３を参照のこと。
【0276】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＬＡＧ－３発現を決定するために用いられる。ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＬＡＧ－３に結合するその能力について、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織生検において選択される。ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、凍結組織においてＬＡＧ－３に結合できる。ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＬＡＧ－３の膜結合型、細胞質型、および／または可溶性型に区別できる。
【0277】
ある面において、本明細書に記載の方法に従い、ＬＡＧ－３発現をアッセイ、検出および／または定量するのに有用な抗ＬＡＧ－３抗体は、１７Ｂ４マウスＩｇＧ１抗ヒトＬＡＧ－３モノクローナル抗体である。例えば、Matsuzaki, J et al., PNAS （2010）；107： 7875を参照のこと。
【0278】
ある面において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは静脈内投与用に製剤される。
【0279】
ある面において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは一定用量で投与される。
【0280】
ある面において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、少なくとも約０．２５ｍｇから約２０００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１６００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１２００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約８００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約５０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約３０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約２０ｍｇ、約２０ｍｇから約２０００ｍｇ、約２０ｍｇから約１６００ｍｇ、約２０ｍｇから約１２００ｍｇ、約２０ｍｇから約８００ｍｇ、約２０ｍｇから約４００ｍｇ、約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約１００ｍｇから約１８００ｍｇ、約１００ｍｇから約１６００ｍｇ、約１００ｍｇから約１４００ｍｇ、約１００ｍｇから約１２００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約８００ｍｇ、約１００ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約４００ｍｇから約２０００ｍｇ、約４００ｍｇから約１８００ｍｇ、約４００ｍｇから約１６００ｍｇ、約４００ｍｇから約１４００ｍｇ、約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、または約４００ｍｇから約１０００ｍｇの用量で投与される。
【0281】
ある面において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．２５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約５．７５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約６．５ｍｇ、約６．７５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．２５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約７．７５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．２５ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８．７５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．２５ｍｇ、約９．５ｍｇ、約９．７５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５４０ｍｇ、約１５８０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７４０ｍｇ、約１７８０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８４０ｍｇ、約１８８０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９４０ｍｇ、約１９８０ｍｇ、または約２０００ｍｇの用量で投与される。
【0282】
ある面において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、約３６０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、または約１２００ｍｇの用量で投与される。
【0283】
ある面において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、体重ベースの用量で投与される。
【0284】
ある面において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0285】
ある面において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ、約６．０ｍｇ／ｋｇ、約７．０ｍｇ／ｋｇ、約８．０ｍｇ／ｋｇ、約９．０ｍｇ／ｋｇ、約１０．０ｍｇ／ｋｇ、約１１．０ｍｇ／ｋｇ、約１２．０ｍｇ／ｋｇ、約１３．０ｍｇ／ｋｇ、約１４．０ｍｇ／ｋｇ、約１５．０ｍｇ／ｋｇ、約１６．０ｍｇ／ｋｇ、約１７．０ｍｇ／ｋｇ、約１８．０ｍｇ／ｋｇ、約１９．０ｍｇ／ｋｇ、約２０．０ｍｇ／ｋｇ、約２１．０ｍｇ／ｋｇ、約２２．０ｍｇ／ｋｇ、約２３．０ｍｇ／ｋｇ、約２４．０ｍｇ／ｋｇ、または約２５．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0286】
ある面において、用量は、約１週間毎に１回、約２週間毎に１回、約３週間毎に１回、約４週間毎に１回、約５週間毎に１回、約６週間毎に１回、約７週間毎に１回、約８週間毎に１回、約９週間毎に１回、約１０週間毎に１回、約１１週間毎に１回、または約１２週間毎に１回投与される。
【0287】
ある面において、本明細書に記載のＬＡＧ－３アンタゴニストは、単剤療法として投与され、すなわち、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、別の治療剤と組み合わせて投与されない。
【0288】
ある面において、本明細書に記載のＬＡＧ－３アンタゴニストまたはＬＡＧ－３アンタゴニストとＣＴＬＡ－４阻害剤の組合せは、１以上の追加の治療剤および／または抗癌療法剤と共に投与される。
【0289】
ＩＩ．Ｃ．ＣＴＬＡ－４阻害剤
本明細書に記載の方法に用いられ得るＣＴＬＡ－４阻害剤は当技術分野で知られている。ある面において、本明細書に記載の方法に用いるためのＣＴＬＡ－４阻害剤としては、ＣＴＬＡ－４結合剤が挙げられるが、これに限定されない。ある面において、ＣＴＬＡ－４結合剤は、ヒトＣＴＬＡ－４に結合し、ＣＴＬＡ－４とヒトＢ７受容体との相互作用を破壊する。ＣＴＬＡ－４とＢ７の相互作用は、ＣＴＬＡ－４受容体を担持するＴ細胞の不活性化につながるシグナルを伝達するため、相互作用の破壊は、かかるＴ細胞の活性化を効果的に誘導、増強または延長し、それにより免疫反応を誘導、増強または延長する。
本明細書に記載の方法に用いられ得るＣＴＬＡ－４阻害剤は当技術分野で知られている。ある面において、本明細書に記載の方法に用いるためのＣＴＬＡ－４阻害剤としては、ＣＴＬＡ－４結合剤が挙げられるが、これに限定されない。ある面において、ＣＴＬＡ－４結合剤は、ヒトＣＴＬＡ－４に結合し、ＣＴＬＡ－４とヒトＢ７受容体との相互作用を破壊する。ＣＴＬＡ－４とＢ７の相互作用は、ＣＴＬＡ－４受容体を担持するＴ細胞の不活性化につながるシグナルを伝達するため、相互作用の破壊は、かかるＴ細胞の活性化を効果的に誘導、増強または延長し、それにより免疫反応を誘導、増強または延長する。
【0290】
ある面において、ＣＴＬＡ－４阻害剤は抗ＣＴＬＡ－４抗体である。
【0291】
ＣＴＬＡ－４に高親和性で特異的に結合するヒトモノクローナル抗体は、米国特許第６，９８４，７２０号に記載されている。他の抗ＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体は、例えば、米国特許第５，９７７，３１８号、同第６，０５１，２２７号、同第６，６８２，７３６号および同第７，０３４，１２１号ならびに国際公開ＷＯ２０１２／１２２４４４、ＷＯ２００７／１１３６４８、ＷＯ２０１６／１９６２３７およびＷＯ２０００／０３７５０４（各々その内容全体を引用により本明細書中に包含させる）に記載されている。米国特許第６，９８４，７２０号に記載の抗ＣＴＬＡ－４ヒトモノクローナル抗体は、以下の特徴の１以上を示すことが実証されている：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅ解析によって測定される、少なくとも約１０７Ｍ－１または約１０９Ｍ－１または約１０１０Ｍ－１から１０１１Ｍ－１またはそれ以上の平衡結合定数（Ｋａ）で示される結合親和性でヒトＣＴＬＡ－４に特異的に結合する；（ｂ）少なくとも約１０３ｍ－１ｓ－１、約１０４ｍ－１ｓ－１または約１０５ｍ－１ｓ－１の動的結合定数（ｋａ）；（ｃ）少なくとも約１０３ｍ－１ｓ－１、約１０４ｍ－１ｓ－１または約１０５ｍ－１ｓ－１の動的解離定数（ｋｄ）；ならびに、（ｄ）Ｂ７－１（ＣＤ８０）およびＢ７－２（ＣＤ８６）へのＣＴＬＡ－４の結合を阻害する。本発明に有用な抗ＣＴＬＡ－４抗体としては、ヒトＣＴＬＡ－４抗に特異的に結合し、前記特徴のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも３つを示す、モノクローナル抗体が挙げられる。
【0292】
本明細書に記載の方法に用いられ得る抗ＣＴＬＡ－４抗体としては、イピリムマブ（YERVOY（登録商標）、ＭＤＸ－０１０、１０Ｄ１としても公知；米国特許第６，９８４，７２０号を参照）、ＭＫ－１３０８（Merck、クアボンリマブとしても公知）、ＡＧＥＮ－１８８４（Agenus Inc.、ザリフレリマブとしても公知；ＷＯ ２０１６／１９６２３７を参照）、トレメリムマブ（AstraZeneca; チシリムマブ、ＣＰ－６７５，２０６としても公知；ＷＯ２０００／０３７５０４およびRibas、Update Cancer Ther. 2(3): 133-39 (2007)を参照）、ＲＥＧＮ４６５９（Regeneron Pharmaceuticals、Inc.；米国出願公報２０１９／００４８０９６参照）、およびＣＴＬＡ－４ ｐｒｏｂｏｄｙ ＢＭＳ－９８６２４９（ＢＭＳ、ペプチドマスクが切断された抗ＣＴＬＡ－４抗体; ＷＯ１８／０８５５５５参照）が挙げられる。
【0293】
ある面において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ヒトＣＴＬＡ－４に特異的に結合し、かつヒトＣＴＬＡ－４への結合に対して、本明細書に記載の抗ＣＴＬＡ－４抗体の何れか、例えばイピリムマブおよび／またはトレメリムマブと交差競合する。ある面において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、本明細書に記載の抗ＣＴＬＡ－４抗体の何れか、例えば、イピリムマブおよび／またはトレメリムマブと同じエピトープに結合する。
【0294】
ある面において、本明細書に記載の何れかの抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えばイピリムマブおよび／またはトレメリムマブとヒトＣＴＬＡ－４への結合に対して交差競合する抗体、またはそれと同じエピトープに結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合する抗体は、キメラ抗体、改変された抗体、またはヒト化抗体もしくはヒト抗体である。
【0295】
本明細書に記載の方法に用いられ得る抗ＣＴＬＡ－４抗体としてはまた、上記完全長抗体の何れかの抗原結合部分が挙げられる。
【0296】
ある面において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は完全長抗体である。ある面において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、または多重特異性抗体である。ある面において、多重特異性抗体は、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇまたは二重特異性抗体である。
【0297】
ある面において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメントまたは一本鎖結合ポリペプチドペプチドである。
【0298】
ある面において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＭＫ１３０８、ＡＧＥＮ１８８４、ＲＥＧＮ４６５９、またはそれらの抗原結合部分である。
【0299】
ある面において、ＣＴＬＡ－４抗体は、トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６としても公知）。トレメリムマブは、ヒトＩｇＧ２モノクローナル 抗ＣＴＬＡ－４抗体である。トレメリムマブは、ＷＯ／２０１２／１２２４４４、米国出願公報２０１２／２６３６７７またはＷＯ２００７／１１３６４８ Ａ２に記載されている。
【0300】
ある面において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブである。イピリムマブは、完全ヒト抗体、ＣＴＬＡ－４のそのＢ７リガンドへの結合を阻止し、それによりＴ細胞活性化を刺激するＩｇＧ１モノクローナル抗体である。
【0301】
ある面において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、本明細書に記載の文献に提供される配列のような、本明細書に記載の抗ＣＴＬＡ－４抗体の重鎖および軽鎖ＣＤＲ、重鎖可変領域および軽鎖可変領域、または重鎖および軽鎖の配列を含むか、または当技術分野で既知のものである。
【0302】
ある面において、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の、または当技術分野において公知の抗ＣＴＬＡ－４抗体と少なくとも約９０％の配列同一性を有する抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体の重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域、あるいは抗ＣＴＬＡ－４抗体の重鎖および／または軽鎖のような、抗ＣＴＬＡ－４抗体の配列に対して少なくとも約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％または約９９％の同一性を有する）。
【0303】
ある面において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、米国特許第６，９８４，７２０号および同第７，６０５，２３８号（各々その内容全体を引用により本明細書中に包含させる）において１０Ｄ１として同定されている。イピリムマブ（以前は、ＩｖｔＤＸ－０１０およびＢＭＳ－７３４０１６としても公知）は、ＹＥＲＶＯＹ(登録商標)として販売され、転移性黒色腫の処置用に承認されており、他の癌において臨床治験中である。Hoos et al. (2010) Semin。Oncol。37:533; Hodi et al. (2010) New Engl J. Med. 363:711; Pardoll (2012) Nat. Immunol. 13(12):1129を参照のこと。
【0304】
ある面において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブの重鎖および軽鎖ＣＤＲ、イピリムマブの重鎖可変領域および軽鎖可変領域、またはイピリムマブの重鎖および軽鎖を含む。
【0305】
ある面において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。
【0306】
ある面において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、(a) 配列番号３５に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(b) 配列番号３６に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(c) 配列番号３７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(d) 配列番号３８に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(e) 配列番号３９に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および、(f) 配列番号４０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、を含む。
【0307】
ある面において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、配列番号３４および／または配列番号３２にそれぞれ記載される配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。
【0308】
ある面において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、配列番号３４および配列番号３２にそれぞれ記載される配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。
【0309】
ある面において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブの重鎖および軽鎖を含む。
【0310】
ある面において、ＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）は、静脈内投与用に製剤される。
【0311】
ある面において、ＣＴＬＡ－４阻害剤は一定用量で投与される。
【0312】
ある面において、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、少なくとも約０．２５ｍｇから約２０００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１６００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１２００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約８００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約５０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約３０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約２０ｍｇ、約２０ｍｇから約２０００ｍｇ、約２０ｍｇから約１６００ｍｇ、約２０ｍｇから約１２００ｍｇ、約２０ｍｇから約８００ｍｇ、約２０ｍｇから約４００ｍｇ、約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約１００ｍｇから約１８００ｍｇ、約１００ｍｇから約１６００ｍｇ、約１００ｍｇから約１４００ｍｇ、約１００ｍｇから約１２００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約８００ｍｇ、約１００ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約４００ｍｇから約２０００ｍｇ、約４００ｍｇから約１８００ｍｇ、約４００ｍｇから約１６００ｍｇ、約４００ｍｇから約１４００ｍｇ、約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、または約４００ｍｇから約１０００ｍｇの用量で投与される。
【0313】
ある面において、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．２５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約５．７５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約６．５ｍｇ、約６．７５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．２５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約７．７５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．２５ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８．７５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．２５ｍｇ、約９．５ｍｇ、約９．７５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５４０ｍｇ、約１５８０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７４０ｍｇ、約１７８０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８４０ｍｇ、約１８８０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９４０ｍｇ、約１９８０ｍｇ、または約２０００ｍｇの用量で投与される。
【0314】
ある面において、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、体重ベースの用量で投与される。
【0315】
ある面において、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0316】
ある面において、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ、約６．０ｍｇ／ｋｇ、約７．０ｍｇ／ｋｇ、約８．０ｍｇ／ｋｇ、約９．０ｍｇ／ｋｇ、約１０．０ｍｇ／ｋｇ、約１１．０ｍｇ／ｋｇ、約１２．０ｍｇ／ｋｇ、約１３．０ｍｇ／ｋｇ、約１４．０ｍｇ／ｋｇ、約１５．０ｍｇ／ｋｇ、約１６．０ｍｇ／ｋｇ、約１７．０ｍｇ／ｋｇ、約１８．０ｍｇ／ｋｇ、約１９．０ｍｇ／ｋｇ、約２０．０ｍｇ／ｋｇ、約２１．０ｍｇ／ｋｇ、約２２．０ｍｇ／ｋｇ、約２３．０ｍｇ／ｋｇ、約２４．０ｍｇ／ｋｇ、または約２５．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0317】
ある面において、この用量は、約１週間毎に１回、約２週間毎に１回、約３週間毎に１回、約４週間毎に１回、約５週間毎に１回、約６週間毎に１回、約７週間毎に１回、約８週間毎に１回、約９週間毎に１回、約１０週間毎に１回、約１１週間毎に１回、または約１２週間毎に１回投与される。
【0318】
ある面において、ＣＴＬＡ－４阻害剤はイピリムマブであり、約３週間毎に１回、約３ｍｇ／ｋｇの用量で、約３週間毎に１回、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、または約１２週間毎に１回、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ある面において、イピリムマブは４用量投与される。
【0319】
ある面において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよびＣＴＬＡ－４阻害剤は別個に製剤される。
【0320】
ある面において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよびＣＴＬＡ－４阻害剤は一剤として製剤される。
【0321】
ある面において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、ＣＴＬＡ－４阻害剤の前に投与される。
【0322】
ある面において、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、ＬＡＧ－３アンタゴニストの前に投与される。
【0323】
ある面において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよびＣＴＬＡ－４阻害剤は、同時に投与される。
【0324】
ＩＩ．Ｄ．抗癌療法および療法剤
ある面において、本明細書に記載のＬＡＧ－３アンタゴニストまたは本明細書に記載のＬＡＧ－３アンタゴニストとＣＴＬＡ－４阻害剤の組合せは、１個以上の追加の抗癌療法および／または療法剤と共に投与される。
ある面において、本明細書に記載のＬＡＧ－３アンタゴニストまたは本明細書に記載のＬＡＧ－３アンタゴニストとＣＴＬＡ－４阻害剤の組合せは、１個以上の追加の抗癌療法および／または療法剤と共に投与される。
【0325】
追加の療法剤および／または抗癌療法は、黒色腫に罹患した患者の処置のための当技術分野における標準治療を含む、何れかの公知の治療剤または抗癌療法を含み得る。
【0326】
ある面において、追加の抗癌療法は、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、またはそれらの何れかの組合せを含む。ある面において、追加の抗癌療法は、本明細書に記載の何れかの化学療法剤を含む化学療法を含む。ある面において、化学療法は、白金２剤併用化学療法を含む。
【0327】
ある面において、追加の治療剤は、抗癌剤を含む。ある面において、抗癌剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血管新生剤、チェックポイント阻害剤、チェックポイント刺激剤、化学療法剤、免疫療法剤、白金剤、アルキル化剤、タキサン、ヌクレオシド類縁体、代謝拮抗剤、トピソメラーゼ阻害剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイドまたはそれらの何れかの組合せを含む。
【0328】
ある面において、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）は、ソラフェニブ（例えば、ソラフェニブトシレート、NEXAVAR(登録商標)としても知られている）、レンバチニブ（例えば、レンバチニブメシレート、LENVIMA(登録商標)としても知られている）、レゴラフェニブ（例えば、STIVARGA(登録商標)）、カボザンチニブ（例えば、カボザンチニブＳ－マレート、CABOMETYX(登録商標)としても知られている）、スニチニブ（例えば、リンゴ酸スニチニブ、SUTENT(登録商標)としても知られている）、ブリバニブ、リニファニブ、ペミガチニブ（PEMAZYRE(商標)としても知られている）、エベロリムス（AFINITOR(登録商標)またはZORTRESS(登録商標)としても知られている）、ゲフィチニブ（IRESSA(登録商標)、ＥＧＦＲの低分子ＴＫＩ）、イマチニブ（例えば、イマチニブメシレート）、ラパチニブ（例えば、ラパチニブジトシレート、TYKERB(登録商標)としても知られている）、ニロチニブ（ニロチニブ塩酸塩、TASIGNA(登録商標)としても知られている）、パゾパニブ（パゾパニブ塩酸塩、VOTRIENT(登録商標)としても知られている）、テムシロリムス（TORISEL(登録商標)としても知られている）、エルロチニブ（例えば、エルロチニブ塩酸塩、タルセバ(登録商標)としても知られている、ＥＧＦＲの低分子ＴＫＩ）、アファチニブ（ギロトリフ(登録商標)、ＥＧＦＲの低分子ＴＫＩ）、ダコミチニブ（VIZIMPRO(登録商標)、ＥＧＦＲの低分子ＴＫＩ）、オシメリティンブ（TAGRISSO(登録商標)、ＥＧＦＲの低分子ＴＫＩ）、アレクチニブ（ALECENSA(登録商標)、ＡＬＫの低分子ＴＫＩ）、セリチニブ（ZYKADIA(登録商標)、ＡＬＫおよびＲＯＳ－１の低分子ＴＫＩ）、ブリガチニブ（ALUNBRIG(登録商標)、ＡＬＫの低分子ＴＫＩ）、クリゾチニブ（XALKORI(登録商標)、ＡＬＫおよびＲＯＳ－１の低分子ＴＫＩ）、ローラチニブ（LORBRENA(登録商標)、ＡＬＫおよびＲＯＳ－１の低分子ＴＫＩI）、エントレクチニブ（ROZLYTREK(登録商標)、ＲＯＳ－１およびＮＴＲＫの低分子ＴＫＩ）、ラロトレクチニブ（ROZLYTREK(登録商標)、ＮＴＲＫの低分子ＴＫＩ）、ダブラフェニブ（TAFINLAR(登録商標)、ＢＲＡＦの低分子ＴＫＩ）、ベムラフェニブ（ZELBORAF(登録商標)、ＢＲＡＦの低分子ＴＫＩ）、エンコラフェニブ（BRAFTOVI(登録商標)、ＢＲＡＦの低分子ＴＫＩ）、トラメチニブ（MEKINIST(登録商標)、ＭＥＫの低分子ＴＫＩ）、コビメチニブ（COTELLIC(登録商標)、ＭＥＫの低分子ＴＫＩ）、ビニメチニブ（MEKTOVI(登録商標)、ＭＥＫの低分子ＴＫＩ）またはそれらの何れかの組合せを含む。
【0329】
ある面において、ＴＫＩは、ＢＲＡＦの阻害剤である。ある面において、ＴＫＩは、ダブラフェニブ、ベムラフェニブおよび／またはエンコラフェニブである。
【0330】
ある面において、ＴＫＩは、ＭＥＫの阻害剤である。ある面において、ＴＫＩは、トラメチニブ、コビメチニブおよび／またはビニメチニブである。
【0331】
ある面において、患者はＢＲＡＦおよび／またはＭＥＫ変異を有し、本明細書に記載の方法は、標的化された阻害剤療法としてＢＲＡＦの阻害剤であるＴＫＩおよび／またはＭＥＫの阻害剤であるＴＫＩを投与することをさらに含む。
【0332】
ある面において、抗血管形成剤は、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、ＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）、アンジオポエチン（Ａｎｇ）、Ｉｇ様およびＥＧＦ様ドメインを有するチロシンキナーゼ（Tie）受容体、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、チロシン－プロテインキナーゼＭｅｔ（ｃ－ＭＥＴ）、Ｃ型レクチンファミリー１４メンバーＡ（ＣＬＥＣ１４Ａ）、マルチメリン２（ＭＭＲＮ２）、ショックタンパク質７０－１Ａ （ＨＳＰ７０－１Ａ）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、ＥＧＦＲまたはそれらの何れかの組合せの阻害剤を含む。ある面において、抗血管形成剤は、ベバシズマブ（AVASTIN(登録商標)としても知られている)、ラムシルマブ（CYRAMZA(登録商標)としても知られている）、アフリベルセプト（EYLEA(登録商標)またはZALTRAP(登録商標)としても知られている）、タニビルマブ、オララツマブ（LARTRUVO（商標）としても知られている)、ネスバクマブ、ＡＭＧ７８０、ＭＥＤＩ３６１７、バヌシズマブ、リロツマブ、フィクラツズマブ、ＴＡＫ－７０１、オナルツズマブ、エミベツズマブ、またはそれらの何れかの組合せを含む。ある面において、抗血管形成剤はベバシズマブである。
【0333】
ある面において、チェックポイント刺激剤は、Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ、ＧＩＴＲ、誘導性T細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ）、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、デス受容体３（ＤＲ３）、ＣＤ２８Ｈ、またはそれらの何れかの組合せのアゴニストを含む。
【0334】
ある面において、化学療法剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、有糸分裂阻害剤、ホルモンまたはホルモン調節剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子阻害剤、プロテアソーム阻害剤、他の新生物剤、またはそれらの何れかの組合せを含む。
【0335】
ある面において、免疫療法剤は、ＥＧＦＲに特異的に結合する抗体（例えば、セツキシマブ（ERBITUX(登録商標)））、ＡＬＫ、ＲＯＳ－１、ＮＴＲＫ、ＢＲＡＦ、ＩＣＯＳ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ２７、ＣＤ９６、ＧＩＴＲ、ヘルペスウイルス侵入メディエーター（ＨＶＥＭ）、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ－３、Ａ２ａＲ、キラーセルレクチン様レセプターＧ１（ＫＬＲＧ－１）、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４（ＣＤ２４４）、ＣＤ１６０、ＴＩＧＩＴ、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、ＴＧＦβ、ＩＬ－１０、ＩＬ－８、Ｂ７－Ｈ４、Ｆａｓリガンド、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＸＣＲ４、メソセリン、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＣＤ５２、ＨＥＲ２、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢまたはそれらの何れかの組合せを含む。
【0336】
ある面において、白金剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチン（例えば、トリプラチン四酢酸塩）、リポプラチン、フェナンスリプラチン、またはそれらの何れかの組合せを含む。
【0337】
ある面において、アルキル化剤は、アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ、またはそれらの何れかの組合せを含む。
【0338】
ある面において、タキサンは、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル（すなわち、ナブ－パクリタキセル）、ドセタキセル、カバジタキセル、またはそれらの何れかの組合せを含む。
【0339】
ある面において、ヌクレオシド類似体は、シタラビン、ゲムシタビン、ラミブジン、エンテカビル、テルビブジン、またはそれらの何れかの組合せを含む。
【0340】
ある面において、代謝拮抗剤は、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、メーカプトプリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ペントスタチン、プララトレキサート、チオグアニン、またはそれらの何れかの組合せを含む。
【0341】
ある態様において、トポイソメラーゼ阻害剤は、エトポシド、ミトキサントロン、ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、またはそれらの何れかの組合せを含む。
【0342】
ある面において、アントラサイクリンは、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、またはそれらの何れかの組合せを含む。
【0343】
ある面において、ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンカミノール、ビネリジン、ビンバーニン、またはそれらの何れかの組合せを含む。
【0344】
ＩＩ．Ｄ．１．チェックポイント阻害剤
ある面において、本明細書に記載の方法における追加の療法剤として投与される抗癌剤はチェックポイント阻害剤である。
ある面において、本明細書に記載の方法における追加の療法剤として投与される抗癌剤はチェックポイント阻害剤である。
【0345】
ある面において、チェックポイント阻害剤は、プログラムされた細胞死－１（ＰＤ－１）経路阻害剤、細胞傷害性Ｔ－リンパ球結合タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびＩＴＩＭドメイン（ＴＩＧＩＴ）阻害剤、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有３（ＴＩＭ－３）阻害剤、ＴＩＭ－１阻害剤、ＴＩＭ－４阻害剤、Ｂ７－Ｈ３阻害剤、Ｂ７－Ｈ４阻害剤、Ｂ細胞およびＴ細胞リンパ球減少剤（ＢＴＬＡ）阻害剤、Ｔ細胞活性化阻害剤のＶドメインＩｇ抑制剤（ＶＩＳＴＡ）、インドールアミン ２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸化オキシダーゼイソ型２（ＮＯＸ２）阻害剤、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）阻害剤、アデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）阻害剤、トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦ－β）阻害剤、ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、ＣＤ４８阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、ＣＤ１１３阻害剤、シアル酸結合免疫グロブリン様レクチン７（ＳＩＧＬＥＣ－７）阻害剤、ＳＩＧＬＥＣ－９阻害剤、ＳＩＧＬＥＣ－１５阻害剤、グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）阻害剤、ガレクチン－１阻害剤、ガレクチン－９阻害剤、癌胎児性抗原関連細胞接着分子－１（ＣＥＡＣＡＭ－１）阻害剤、Ｇタンパク質共役受容体５６（ＧＰＲ５６）阻害剤、糖タンパク質Ａ反復優位型（ＧＡＲＰ）阻害剤、２Ｂ４阻害剤、プログラムされた細胞死－１ホモログ（ＰＤ１Ｈ）阻害剤、白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）阻害剤またはそれらの何れかの組合せを含む。
【0346】
ある面において、チェックポイント阻害剤は、静脈内投与用に製剤される。
【0347】
ある面において、チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはＣＴＬＡ－４阻害剤とは別個に製剤される。ある面において、チェックポイント阻害剤が２以上のチェックポイント阻害剤を含むとき、各チェックポイント阻害剤は別々に製剤される。
【0348】
ある面において、チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはＣＴＬＡ－４阻害剤の前に投与される。
【0349】
ある面において、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはＣＴＬＡ－４阻害剤は、チェックポイント阻害剤の前に投与される。
【0350】
ある面において、チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはＣＴＬＡ－４阻害剤と一剤として製剤される。ある面において、チェックポイント阻害剤が２以上のチェックポイント阻害剤を含むとき、２以上のチェックポイント阻害剤は一剤として製剤される。
【0351】
ある面において、チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはＣＴＬＡ－４阻害剤と同時に投与される。
【0352】
ある面において、チェックポイント阻害剤は、一定用量で投与される。
【0353】
ある面において、チェックポイント阻害剤は、少なくとも約０．２５ｍｇから約２０００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１６００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１２００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約８００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約１００ｍｇ、約０．２５ｍｇから約５０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約４０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約３０ｍｇ、約０．２５ｍｇから約２０ｍｇ、約２０ｍｇから約２０００ｍｇ、約２０ｍｇから約１６００ｍｇ、約２０ｍｇから約１２００ｍｇ、約２０ｍｇから約８００ｍｇ、約２０ｍｇから約４００ｍｇ、約２０ｍｇから約１００ｍｇ、約１００ｍｇから約２０００ｍｇ、約１００ｍｇから約１８００ｍｇ、約１００ｍｇから約１６００ｍｇ、約１００ｍｇから約１４００ｍｇ、約１００ｍｇから約１２００ｍｇ、約１００ｍｇから約１０００ｍｇ、約１００ｍｇから約８００ｍｇ、約１００ｍｇから約６００ｍｇ、約１００ｍｇから約４００ｍｇ、約４００ｍｇから約２０００ｍｇ、約４００ｍｇから約１８００ｍｇ、約４００ｍｇから約１６００ｍｇ、約４００ｍｇから約１４００ｍｇ、約４００ｍｇから約１２００ｍｇ、または約４００ｍｇから約１０００ｍｇの用量で投与される。
【0354】
ある面において、チェックポイント阻害剤は、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．７５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．２５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約５．７５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約６．５ｍｇ、約６．７５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．２５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約７．７５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．２５ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８．７５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．２５ｍｇ、約９．５ｍｇ、約９．７５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６１０ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６３０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６７０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約６９０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７１０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７３０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７７０ｍｇ、約７８０ｍｇ、約７９０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８１０ｍｇ、約８２０ｍｇ、約８３０ｍｇ、約８４０ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８６０ｍｇ、約８７０ｍｇ、約８８０ｍｇ、約８９０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９１０ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９３０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９７０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９９０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０４０ｍｇ、約１０８０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１４０ｍｇ、約１１８０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２４０ｍｇ、約１２８０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４８０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５４０ｍｇ、約１５８０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６４０ｍｇ、約１６８０ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７４０ｍｇ、約１７８０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８４０ｍｇ、約１８８０ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９４０ｍｇ、約１９８０ｍｇ、または約２０００ｍｇの用量で投与される。
【0355】
ある面において、チェックポイント阻害剤は、体重ベースの用量で投与される。
【0356】
ある面において、チェックポイント阻害剤は、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．９ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0357】
ある面において、チェックポイント阻害剤は、約０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００６ｍｇ／ｋｇ、約０．００７ｍｇ／ｋｇ、約０．００８ｍｇ／ｋｇ、約０．００９ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０２ｍｇ／ｋｇ、約０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０６ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ、約０．０８ｍｇ／ｋｇ、約０．０９ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ、約６．０ｍｇ／ｋｇ、約７．０ｍｇ／ｋｇ、約８．０ｍｇ／ｋｇ、約９．０ｍｇ／ｋｇ、約１０．０ｍｇ／ｋｇ、約１１．０ｍｇ／ｋｇ、約１２．０ｍｇ／ｋｇ、約１３．０ｍｇ／ｋｇ、約１４．０ｍｇ／ｋｇ、約１５．０ｍｇ／ｋｇ、約１６．０ｍｇ／ｋｇ、約１７．０ｍｇ／ｋｇ、約１８．０ｍｇ／ｋｇ、約１９．０ｍｇ／ｋｇ、約２０．０ｍｇ／ｋｇ、約２１．０ｍｇ／ｋｇ、約２２．０ｍｇ／ｋｇ、約２３．０ｍｇ／ｋｇ、約２４．０ｍｇ／ｋｇ、または約２５．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0358】
ある面において、チェックポイント阻害剤の用量は、１週間毎に１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間毎に１回、６週間毎に１回、７週間毎に１回、８週間毎に１回、９週間毎に１回、１０週間毎に１回、１１週間毎に１回または１２週間毎に１回投与される。
【0359】
ある面において、本明細書に記載のＬＡＧ－３アンタゴニスト、ＣＴＬＡ－４阻害剤および／またはチェックポイント阻害剤の各々は、一定用量で投与される。
【0360】
ある面において、本明細書に記載のＬＡＧ－３アンタゴニスト、ＣＴＬＡ－４阻害剤および／またはチェックポイント阻害剤の各々は、変化する量で投与される。例えば、ある面において、ＬＡＧ－３アンタゴニスト、ＣＴＬＡ－４阻害剤および／またはチェックポイント阻害剤の維持（または継続）用量は、患者に最初に投与される負荷用量(loading dose)よりも高いかまたは同じであり得る。ある面において、ＬＡＧ－３アンタゴニスト、ＣＴＬＡ－４阻害剤および／またはチェックポイント阻害剤の維持用量は、負荷用量より低いかまたは同じであり得る。
【0361】
ＩＩ．Ｄ．１．ａ．ＰＤ－１経路阻害剤
ある面において、本発明の方法において用いるためのチェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１経路阻害剤を含む。
ある面において、本発明の方法において用いるためのチェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１経路阻害剤を含む。
【0362】
ある面において、ＰＤ－１経路阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤である。
【0363】
ある面において、ＰＤ－１阻害剤および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、低分子である。
【0364】
ある面において、ＰＤ－１阻害剤および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ミラモレキュール（millamolecule）である。
【0365】
ある面において、ＰＤ－１阻害剤および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、大環状ペプチドである。
【0366】
特定の面において、ＰＤ－１阻害剤および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＢＭＳ－９８６１８９である。
【0367】
ある面において、ＰＤ－１阻害剤は、国際公開ＷＯ２０１４／１５１６３４に記載の阻害剤であり、これは引用によりその全体が本明細書に包含される。
【0368】
ある面において、ＰＤ－１阻害剤は、ＩＮＣＭＧＡ０００１２インサイト・薬物（Insight Pharmaceuticals）である。
【0369】
ある面において、ＰＤ－１阻害剤は、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体およびＰＤ－１低分子阻害剤の組合せを含む。
【0370】
ある面において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、式（Ｉ）で示される式を有する低分子（ミラモレキュールを含む：
式中、Ｒ１－Ｒ１３は、アミノ酸側鎖であり、Ｒａ－Ｒｎは、水素、メチルであるか、近傍Ｒ基と環を形成し、そしてＲ１４は－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は、水素または薬物動態特性を改善できるさらなるグリシン残基および／またはテール(tail)で置換されていてよいグリシン残基である。ある面において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、引用によりその内容全体が本明細中に包含される国際公開第ＷＯ２０１４／１５１６３４に記載の化合物を含む。ある面において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、国際公開第ＷＯ２０１６／０３９７４９、ＷＯ２０１６／１４９３５１、ＷＯ２０１６／０７７５１８、ＷＯ２０１６／１００２８５、ＷＯ２０１６／１００６０８、ＷＯ２０１６／１２６６４６、ＷＯ２０１６／０５７６２４、ＷＯ２０１７／１５１８３０、ＷＯ２０１７／１７６６０８、ＷＯ２０１８／０８５７５０、ＷＯ２０１８／２３７１５３またはＷＯ２０１９／０７０６４３(各々その内容全体が引用により本明細書中に包含される）に記載の化合物を含む。
【化1】
式中、Ｒ１－Ｒ１３は、アミノ酸側鎖であり、Ｒａ－Ｒｎは、水素、メチルであるか、近傍Ｒ基と環を形成し、そしてＲ１４は－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は、水素または薬物動態特性を改善できるさらなるグリシン残基および／またはテール(tail)で置換されていてよいグリシン残基である。ある面において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、引用によりその内容全体が本明細中に包含される国際公開第ＷＯ２０１４／１５１６３４に記載の化合物を含む。ある面において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、国際公開第ＷＯ２０１６／０３９７４９、ＷＯ２０１６／１４９３５１、ＷＯ２０１６／０７７５１８、ＷＯ２０１６／１００２８５、ＷＯ２０１６／１００６０８、ＷＯ２０１６／１２６６４６、ＷＯ２０１６／０５７６２４、ＷＯ２０１７／１５１８３０、ＷＯ２０１７／１７６６０８、ＷＯ２０１８／０８５７５０、ＷＯ２０１８／２３７１５３またはＷＯ２０１９／０７０６４３(各々その内容全体が引用により本明細書中に包含される）に記載の化合物を含む。
【0371】
ある面において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、国際公開第ＷＯ２０１５／０３４８２０、ＷＯ２０１５／１６０６４１、ＷＯ２０１８／０４４９６３、ＷＯ２０１７／０６６２２７、ＷＯ２０１８／００９５０５、ＷＯ２０１８／１８３１７１、ＷＯ２０１８／１１８４８、ＷＯ２０１９／１４７６６２、またはＷＯ２０１９／１６９１２３に記載の低分子ＰＤ－Ｌ１阻害剤を含むみ、これらは各々その内容全体が引用により本明細書に包含される。
【0372】
ある面において、ＰＤ－１経路阻害剤は、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドである。ある面において、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、融合ポリペプチドである。ある面において、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、ＰＤ－Ｌ２細胞外ドメインのリガンド結合フラグメントを含む。ある面において、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、半減期延長部分をさらに含む。ある面において、半減期延長部分は、免疫グロブリン定常領域またはその一部、免疫グロブリン結合ポリペプチド、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）、アルブミン結合ポリペプチド（ＡＢＰ）、ＰＡＳ化部分、ＨＥＳ化部分、ＸＴＥＮ、ＰＥＧ化部分、Ｆｃ領域またはそれらの何れかの組合せを含む。ある面において、可溶性ＰＤ－Ｌ２ポリペプチドは、ＡＭＰ－２２４（例えば、ＵＳ２０１３／００１７１９９を参照）である。
【0373】
ある面において、ＰＤ－１経路阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体および／または抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
【0374】
ＩＩ．Ｄ．１．ａ．ｉ．抗ＰＤ－１抗体
当技術分野で公知の抗ＰＤ－１抗体を、本明細書に記載の方法において用いることができる。ＰＤ－１に高親和性で特異的に結合する様々なヒトモノクローナル抗体が、米国特許第８，００８，４４９号に開示されている。米国特許第８，００８，４４９号に開示された抗ＰＤ－１ヒト抗体は、以下の特性のうちの１以上を示すことが実証されている：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサーシステムを用いる表面プラズモン共鳴によって決定される、１×１０－７Ｍまたはそれ以下のＫＤでヒトＰＤ－１に結合する；（ｂ）ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４またはＩＣＯＳに実質的に結合しない；（ｃ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加させる；（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン－γの産生を増加させる；（ｅ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ－２分泌を増加させる；（ｆ）ヒトＰＤ－１およびカニクイザルＰＤ－１に結合する；（ｇ）ＰＤ－１に対するＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２の結合を阻害する；（ｈ）抗原特異的記憶応答を刺激する；（ｉ）抗体応答を刺激する；および、（ｊ）インビボでの腫瘍細胞の増殖を阻害する。本発明に有用な抗ＰＤ－１抗体には、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、前記特徴のうちの少なくとも１つ、ある面において、少なくとも５つを示すモノクローナル抗体が含まれる。
当技術分野で公知の抗ＰＤ－１抗体を、本明細書に記載の方法において用いることができる。ＰＤ－１に高親和性で特異的に結合する様々なヒトモノクローナル抗体が、米国特許第８，００８，４４９号に開示されている。米国特許第８，００８，４４９号に開示された抗ＰＤ－１ヒト抗体は、以下の特性のうちの１以上を示すことが実証されている：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサーシステムを用いる表面プラズモン共鳴によって決定される、１×１０－７Ｍまたはそれ以下のＫＤでヒトＰＤ－１に結合する；（ｂ）ヒトＣＤ２８、ＣＴＬＡ－４またはＩＣＯＳに実質的に結合しない；（ｃ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加させる；（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン－γの産生を増加させる；（ｅ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ－２分泌を増加させる；（ｆ）ヒトＰＤ－１およびカニクイザルＰＤ－１に結合する；（ｇ）ＰＤ－１に対するＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２の結合を阻害する；（ｈ）抗原特異的記憶応答を刺激する；（ｉ）抗体応答を刺激する；および、（ｊ）インビボでの腫瘍細胞の増殖を阻害する。本発明に有用な抗ＰＤ－１抗体には、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、前記特徴のうちの少なくとも１つ、ある面において、少なくとも５つを示すモノクローナル抗体が含まれる。
【0375】
本明細書に記載の方法で用い得る他の抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、例えば、米国特許第６，８０８，７１０号、同第７，４８８，８０２号、同第８，１６８，７５７号および同第８，３５４，５０９号、米国出願公報２０１６／０２７２７０８号、およびＰＣＴ公開公報ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２００８／１５６７１２、ＷＯ２０１５／１１２９００、ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２０１５／１１２８００、ＷＯ２０１４／２０６１０７、ＷＯ２０１５／３５６０６、ＷＯ２０１５／０８５８４７、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１７／０２０２９１、ＷＯ２０１７／０２０８５８、ＷＯ２０１６／１９７３６７、ＷＯ２０１７／０２４５１５、ＷＯ２０１７／０２５０５１、ＷＯ２０１７／１２３５５７、ＷＯ２０１６／１０６１５９、ＷＯ２０１４／１９４３０２、ＷＯ２０１７／０４０７９０、ＷＯ２０１７／１３３５４０、ＷＯ２０１７／１３２８２７、ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１０６０６１、ＷＯ２０１７／１９８４６、ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５、およびＷＯ２０１７／１３３５４０（各々その内容全体が引用により本明細書中に包含される）に記載されている。
【0376】
本明細書に記載の方法で用いられ得る抗ＰＤ－１抗体としては、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、５Ｃ４、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６およびＯＮＯ－４５３８としても知られている）、ペムブロリズマブ（Merck；ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、ランブロリズマブおよびＭＫ－３４７５としても知られている；ＷＯ２００８／１５６７１２を参照）、ＰＤＲ００１（Novartis；スパルタリズマブとしても知られている；ＷＯ２０１５／１１２９００を参照）、ＭＥＤＩ－０６８０（AstraZeneca；ＡＭＰ－５１４としても知られている；ＷＯ２０１２／１４５４９３を参照）、ＴＳＲ－０４２（Tesaro Biopharmaceutical;ＡＮＢ０１１またはドスタルリマブとしても知られている；ＷＯ２０１４／１７９６６４を参照)、セミプリマブ（Regeneron；LIBTAYO(登録商標）またはＲＥＧＮ－２８１０としても知られている；ＷＯ２０１５／１１２８００および米国特許第９，９８７，５００号を参照）、ＪＳ００１（TAIZHOU JUNSHI PHARMA；トリパリマブ（toripalimab）としても知られている；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照）、ＰＦ－０６８０１５９１（Pfizer; サザンリマブとしても知られている；ＵＳ２０１６／０１５９９０５参照)、ＢＧＢ－Ａ３１７（Beigene；チスレリズマブとしても知られている；ＷＯ２０１５／３５６０６およびＵＳ２０１５／００７９１０９参照）、ＢＩ ７５４０９１（Boehringer Ingelheim; Zettl M et al., Cancer. Res. (2018);78(13 Suppl):Abstract 4558参照)、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Jiangsu Hengrui Medicine；ＳＨＲ－１２１０またはカムレリズマブとしても公知；ＷＯ２０１５／０８５８４７；Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照）、ＧＬＳ－０１０（Wuxi／Harbin Gloria Pharmaceuticals; ＷＢＰ３０５５としても知られている; Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)参照)、ＡＭ－０００１（Armo）、ＳＴＩ－１１１０（Sorrento Therapeutics; ＷＯ ２０１４／１９４３０２参照)、ＡＧＥＮ２０３４（Agenus；ＷＯ２０１７／０４０７９０を参照）、ＭＧＡ０１２（Macrogenics，ＷＯ２０１７／１９８４６を参照）、ＢＣＤ－１００（Biocad; Kaplon et al., mAbs 10(2):183-203 (2018)）、ＩＢＩ３０８（Innovent；シンチリマブとしても知られている；ＷＯ２０１７／０２４４６５、ＷＯ２０１７／０２５０１６、ＷＯ２０１７／１３２８２５およびＷＯ２０１７／１３３５４０を参照）およびＳＳＩ－３６１（Lyvgen Biopharma Holdings Limited、ＵＳ２０１８／０３４６５６９）が挙げられる。
【0377】
ある面において、抗ＰＤ－１抗体は、本明細書に記載の文献に提供される配列のような、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の重鎖および軽鎖ＣＤＲ、重鎖可変領域および軽鎖可変領域、または重鎖および軽鎖の配列を含むか、または当技術分野で既知のものである。
【0378】
ある面において、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の、または当技術分野において公知の抗ＰＤ－１抗体と少なくとも約９０％の配列同一性を有する抗ＰＤ－１抗体を含む（例えば、抗ＰＤ－１抗体の重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域、あるいは抗ＰＤ－１抗体の重鎖および／または軽鎖のような、抗ＰＤ－１抗体の配列に対して少なくとも約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％または約９９％の同一性を有する）。
【0379】
本明細書に記載の方法で用いられ得る抗ＰＤ－１抗体としては、ヒトＰＤ－１に特異的に結合し、かつヒトＰＤ－１への結合について本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の何れか、例えばニボルマブと交差競合する、単離された抗体が挙げられる（例えば、米国特許第８，００８，４４９号および同第８，７７９，１０５号；ＷＯ２０１３／１７３２２３）。ある面において、抗ＰＤ－１抗体は、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の何れか、例えばニボルマブと同じエピトープに結合する。
【0380】
ある面において、ヒトＰＤ－１への結合について、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の何れか、例えばニボルマブと交差競合するか、または本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の何れか、例えばニボルマブと同じエピトープに結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与について、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体、改変抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体であり得る。かかるキメラモノクローナル抗体、改変モノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体またはヒトモノクローナル抗体は、当技術分野で周知の方法で調製および単離できる。
【0381】
本明細書に記載の方法で用いられ得る抗ＰＤ－１抗体にはまた、上記の完全長抗体の何れかの抗原結合部分が含まれる。
【0382】
本発明の方法における使用に適する抗ＰＤ－１抗体は、高い特異性および親和性でＰＤ－１に結合し、ＰＤ－Ｌ１および／またはＰＤ－Ｌ２の結合を阻害し、ならびにＰＤ－１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗体である。本明細書に記載の組成物または方法の何れかにおいて、抗ＰＤ－１“抗体”には、ＰＤ－１受容体に結合し、リガンド結合を阻害し、免疫系を上方制御する際に完全抗体と類似する機能特性を示す抗原結合部分またはフラグメントが含まれる。特定の面において、抗ＰＤ－１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ－１への結合についてニボルマブと交差競合する。
【0383】
ある面において、抗ＰＤ－１抗体は完全長抗体である。ある面において、抗ＰＤ－１抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、または多重特異性抗体である。ある面において、多重特異性抗体は、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇまたは二重特異性抗体である。
【0384】
ある面において、抗ＰＤ－１抗体は、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメントまたは一本鎖結合ポリペプチドペプチドである。
【0385】
ある面において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）、ＭＥＤＩ－０６８０、ＴＳＲ－０４２、セミプリマブ、ＪＳ００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＩ ７５４０９１、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、ＧＬＳ－０１０、ＡＭ－００１、ＳＴＩ－１１１０、ＡＧＥＮ２０３４、ＭＧＡ０１２、ＢＣＤ－１００、ＩＢＩ３０８、ＳＳＩ－３６１またはその抗原結合部分である。
【0386】
ある面において、抗ＰＤ－１抗体は静脈内投与用に製剤される。
【0387】
ある面において、抗ＰＤ－１抗体は、静脈内に約３０分間投与される。
【0388】
ある面において、抗ＰＤ－１抗体はニボルマブである。ニボルマブは、ＰＤ－１リガンド（ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２）との相互作用を選択的に阻止し、それにより抗腫瘍Ｔ細胞機能の下方制御を阻止する、完全ヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）ＰＤ－１免疫チェックポイント阻害抗体である（米国特許第８，００８，４４９号；Wang et al., 2014 Cancer Immunol Res. 2(9):846-56）。
【0389】
ある面において、ニボルマブは、約２４０ｍｇ用量で、約２週間毎に１回投与される。
【0390】
ある面において、ニボルマブは、約４８０ｍｇ用量で、約４週間毎に１回投与される。
【0391】
ある面において、ニボルマブは、約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、次いで、同日にイピリムマブが、約３週間毎に１回、約４用量投与され、その後ニボルマブが約２４０ｍｇを約２週間毎に１回または約４８０ｍｇを約４週間毎に１回、投与される。
【0392】
ある面において、抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブである。ペムブロリズマブは、ヒト細胞表面受容体ＰＤ－１に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、米国特許第８，３５４，５０９号および同第８，９００，５８７号に記載されている。
【0393】
ある面において、ペムブロリズマブは、約２００ｍｇ用量で、約２週間毎に１回投与される。ある面において、ペムブロリズマブは、約２００ｍｇ用量で、約３週間毎に１回投与される。ある面において、ペムブロリズマブは、約４００ｍｇ用量で、約６週間毎に１回投与される。ある面において、ペムブロリズマブは、約３００ｍｇ用量で、約４－５週間毎に１回投与される。
【0394】
ある面において、抗ＰＤ－１抗体は、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０）である。セミプリマブは、例えば、ＷＯ２０１５／１１２８００および米国特許第９，９８７，５００号に記載されている。
【0395】
ある面において、セミプリマブは、約３ｍｇ／ｋｇまたは約３５０ｍｇの用量で約３週間毎に１回、静脈内投与される。
【0396】
ある面において、抗ＰＤ－１抗体は、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１）である。スパルタリズマブは、例えば、ＷＯ２０１５／１１２９００および米国特許第９，６８３，０４８号に記載されている。
【0397】
ある面において、スパルタリズマブは、約３００ｍｇ用量で約３週間毎に１回または約４００ｍｇ用量で約４週間毎に１回、静脈内投与される。
【0398】
ＩＩ．Ｄ．１．ａ．ｉｉ．抗ＰＤ－Ｌ１抗体
当技術分野で公知の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、本発明の方法において用いることができる。本発明の組成物および方法において有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体の例としては、米国特許第９，５８０，５０７号に記載の抗体が挙げられる。米国特許第９，５８０，５０７号に記載の抗ＰＤ－Ｌ１ヒトモノクローナル抗体は、以下の特徴のうちの１以上を示すことが証明されている：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサーシステムを用いる表面プラズモン共鳴によって決定される、１×１０－７Ｍまたはそれ以下のＫＤでヒトＰＤ－Ｌ１に結合する；（ｂ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加させる；（ｃ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン－γの産生を増加させる；（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ－２分泌を増加させる；（ｅ）抗体応答を刺激する；および、（ｆ）Ｔ細胞エフェクター細胞および／または樹状細胞におけるＴ調節性細胞の効果を逆転させる。本発明に用いられ得る抗ＰＤ－Ｌ１抗体には、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、前記特徴のうちの少なくとも１つ、ある面において、少なくとも５つを示す、モノクローナル抗体が含まれる。
当技術分野で公知の抗ＰＤ－Ｌ１抗体を、本発明の方法において用いることができる。本発明の組成物および方法において有用な抗ＰＤ－Ｌ１抗体の例としては、米国特許第９，５８０，５０７号に記載の抗体が挙げられる。米国特許第９，５８０，５０７号に記載の抗ＰＤ－Ｌ１ヒトモノクローナル抗体は、以下の特徴のうちの１以上を示すことが証明されている：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅバイオセンサーシステムを用いる表面プラズモン共鳴によって決定される、１×１０－７Ｍまたはそれ以下のＫＤでヒトＰＤ－Ｌ１に結合する；（ｂ）混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイにおいてＴ細胞増殖を増加させる；（ｃ）ＭＬＲアッセイにおいてインターフェロン－γの産生を増加させる；（ｄ）ＭＬＲアッセイにおいてＩＬ－２分泌を増加させる；（ｅ）抗体応答を刺激する；および、（ｆ）Ｔ細胞エフェクター細胞および／または樹状細胞におけるＴ調節性細胞の効果を逆転させる。本発明に用いられ得る抗ＰＤ－Ｌ１抗体には、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、前記特徴のうちの少なくとも１つ、ある面において、少なくとも５つを示す、モノクローナル抗体が含まれる。
【0399】
本発明の方法で用いられ得る抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、ＢＭＳ－９３６５５９（１２Ａ４、ＭＤＸ－１１０５としても知られている；例えば、米国特許第７，９４３，７４３号およびＷＯ２０１３／１７３２２３を参照）、アテゾリズマブ（Roche；ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標）；ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６としても知られている；ＵＳ８，２１７，１４９を参照；Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000もまた参照）、デュルバルマブ（AstraZeneca；ＩＭＦＩＮＺＩ（商標）、ＭＥＤＩ－４７３６としても知られている；ＷＯ２０１１／０６６３８９を参照）、アベルマブ（Pfizer；ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標）、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃとしても知られている；ＷＯ２０１３／０７９１７４を参照）、ＳＴＩ－１０１４（Sorrento；ＷＯ２０１３／１８１６３４を参照）、ＣＸ－０７２（Cytomx；ＷＯ２０１６／１４９２０１を参照）、ＫＮ０３５（3D Med／Alphamab；Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)を参照）、ＬＹ３３０００５４（Eli Lilly Co.；例えば、ＷＯ２０１７／０３４９１６を参照）、ＢＧＢ－Ａ３３３（BeiGene; Desai et al.、JCO 36 (15suppl):TPS3113 (2018)参照)、ＩＣＯ ３６、およびＣＫ－３０１（Checkpoint Therapeutics；Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)を参照）が挙げられる。
【0400】
ある面において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載の文献に提供される配列のような、本明細書に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体の重鎖および軽鎖ＣＤＲ、重鎖可変領域および軽鎖可変領域、または重鎖および軽鎖の配列を含むか、または当技術分野で既知のものである。
【0401】
ある面において、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の、または当技術分野において公知の抗ＰＤ－Ｌ１抗体と少なくとも約９０％の配列同一性を有する抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含む（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域、あるいは抗ＰＤ－Ｌ１抗体の重鎖および／または軽鎖のような、抗ＰＤ－Ｌ１抗体の配列に対して少なくとも約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％または約９９％の同一性を有する）。
【0402】
本発明の方法に用いられ得る抗ＰＤ－Ｌ１抗体としてはまた、ヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、かつヒトＰＤ－Ｌ１への結合について本明細書に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体の何れか、例えばアテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブと交差競合する、単離された抗体が挙げられる。ある面において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体の何れか、例えばアテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブと同じエピトープに結合する。特定の面において、ヒトＰＤ－Ｌ１への結合について、本明細書に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体の何れか、例えばアテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブと交差競合するか、または本明細書に記載の抗ＰＤ－Ｌ１抗体の何れか、例えばアテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブと同じエピトープ領域に結合する抗体は、モノクローナル抗体である。ヒト対象への投与のために、これらの交差競合する抗体は、キメラ抗体、改変された抗体、またはヒト化抗体もしくはヒト抗体である。このようなキメラ抗体、改変された抗体、ヒト化抗体またはヒトモノクローナル抗体は、当技術分野で周知の方法によって調製され、単離され得る
【0403】
本発明の方法に用いられ得る抗ＰＤ－Ｌ１抗体としてはまた、上記の完全長抗体の何れかの抗原結合部分が挙げられる。
【0404】
本発明の方法に用いられ得る抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、高い特異性および親和性でＰＤ－Ｌ１に結合し、ＰＤ－１の結合を阻害し、およびＰＤ－１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗体である。本明細書に記載の組成物または方法の何れかにおいて、抗ＰＤ－Ｌ１“抗体”としては、ＰＤ－Ｌ１に結合し、かつ受容体結合を阻害して免疫系を上方制御する際に全体抗体と類似する機能特性を示す、抗原結合部分またはフラグメントが挙げられる。特定の面において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＰＤ－Ｌ１への結合についてアテゾリズマブ、デュルバルマブおよび／またはアベルマブと交差競合する。
【0405】
ある面において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載の方法の何れかにおいて抗ＰＤ－１抗体に置換される。
【0406】
ある面において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は完全長抗体である。
【0407】
ある面において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体または多重特異性抗体である。ある面において、多重特異性抗体は、ＤＡＲＴ、ＤＶＤ－Ｉｇまたは二重特異性抗体である。
【0408】
ある面において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｄｓＦｖフラグメント、ｄＡｂフラグメントまたは一本鎖結合ポリペプチドペプチドである。
【0409】
ある面において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマ、ＳＴＩ－１０１４、ＣＸ－０７２、ＫＮ０３５、ＬＹ３３０００５４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＩＣＯ ３６、ＣＫ－３０１、またはそれらの抗原結合部分である。
【0410】
ある面において、ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブである。アテゾリズマブは、完全ヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。ある面において、アテゾリズマブは、約８００ｍｇの一定用量で、約２週間毎に１回投与される。ある面において、アテゾリズマブは、約８４０ｍｇの一定用量で、約２週間毎に１回投与される。
【0411】
ある面において、ＰＤ－Ｌ１抗体は、デュルバルマブである。デュルバルマブは、ヒトＩｇＧ１カッパモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。ある面において、デュルバルマブは、約１０ｍｇ／ｋｇ用量で、約２週間毎に１回投与される。ある面において、デュルバルマブは、約１０ｍｇ／ｋｇ用量で、約２週間毎に１回、１２カ月まで、投与される。ある面において、デュルバルマブは、約８００ｍｇ／ｋｇの一定用量で、約２週間毎に１回投与される。ある面において、デュルバルマブは、約１２００ｍｇ／ｋｇの一定用量で、約３週間毎に１回投与される。
【0412】
ある面において、ＰＤ－Ｌ１抗体はアベルマブである。アベルマブは、ヒトＩｇＧ１ラムダモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。ある面において、アベルマブは、約８００ｍｇの一定用量で、約２週間毎に１回投与される。
【0413】
ＩＩＩ．医薬組成物
本明細書に記載のＬＡＧ－３アンタゴニスト（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体）、ＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）、ＰＤ－１経路阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）、および／または他の治療剤は、組成物、例えば、本明細書に記載のＬＡＧ－３アンタゴニスト、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１経路阻害剤および／または他の治療剤、および薬学的に許容される担体を含む、１以上の医薬組成物で構成され得る。ＬＡＧ－３アンタゴニスト、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１経路阻害剤、および／または他の治療剤は、何れかの組合せで一剤としてまたは別個に製剤され得る。本明細書で用いる“薬学的に許容される担体”には、生理学的に適合する何れかのおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。
本明細書に記載のＬＡＧ－３アンタゴニスト（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体）、ＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）、ＰＤ－１経路阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体）、および／または他の治療剤は、組成物、例えば、本明細書に記載のＬＡＧ－３アンタゴニスト、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１経路阻害剤および／または他の治療剤、および薬学的に許容される担体を含む、１以上の医薬組成物で構成され得る。ＬＡＧ－３アンタゴニスト、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１経路阻害剤、および／または他の治療剤は、何れかの組合せで一剤としてまたは別個に製剤され得る。本明細書で用いる“薬学的に許容される担体”には、生理学的に適合する何れかのおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。
【0414】
ある面において、本明細書に記載のＬＡＧ－３アンタゴニスト、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１経路阻害剤、および／または他の治療剤を含む組成物のための担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経腸、脊髄または上皮投与（例えば、注射または点滴による）に好適である。ある面において、担体は、非経腸投与、例えば経口投与に適している。ある面において、皮下注射は、Halozyme Therapeutics社のENHANZE（登録商標）薬物送達技術（引用によりその内容全体を本明細書に包含させる米国特許第７，７６７，４２９号を参照のこと）に基づく。ENHANZE（登録商標）は、組換えヒトヒアルロニダーゼ酵素（rHuPH20）との抗体の共製剤を用い、これは、細胞外マトリックスにより皮下に送達され得る生物学的製剤および薬剤の量に関する従来の制限を取り除く（米国特許第７，７６７，４２９号を参照のこと）。本発明の医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される塩、抗酸化剤、水性および非水性担体、ならびに／または防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントを含み得る。ある面において、本発明の医薬組成物は、組換えヒトヒアルロニダーゼ酵素、例えばｒＨｕＰＨ２０をさらに含み得る。
【0415】
臨床的利益が観察される限り、あるいは許容されない毒性または疾患の進行が生じるまで、処置は継続される。投与量および投与頻度は、患者におけるＬＡＧ－３アンタゴニスト、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１経路阻害剤、および／または他の治療剤の半減期によって変化する。一般的に、本明細書に記載の抗体については、ヒト抗体が最も長い半減期を示し、次いでヒト化抗体、キメラ抗体および非ヒト抗体の順である。投与量および投与頻度は、処置が予防であるか、または治療であるかによって変わる。予防適用において、比較的低い投与量が、一般的に、長期間にわたって比較的少ない間隔で投与される。ある患者は、生涯にわたって治療を受け続ける。治療適用においては、疾患の進行が抑制または停止するまで、好ましくは患者が疾患症状の部分的もしくは完全な改善を示すまで、比較的短い間隔で比較的高い投与量が必要とされることが多い。その後、患者は予防レジメンを投与され得る。
【0416】
本発明の医薬組成物における活性成分（例えば、ＬＡＧ－３アンタゴニスト、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１経路阻害剤、および／または他の治療剤）の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物および投与方法について所望の治療応答を達成するのに有効であり、患者に過度に毒性がない、活性成分の量が得られるように変えることができる。選択された投与量レベルは、用いられる本発明の特定の組成物の活性、投与経路、投与間隔（time of administration）、用いられる特定の化合物の排出速度、処置の期間、用いられる特定の組成物と組み合わせて用いられる他の薬物、化合物および／または物質、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態および以前の病歴、ならびに医学分野においてよく知られている同様の因子を含む種々の薬物動態学的因子によって変わり得る。本発明の組成物は、当技術分野で周知の種々の方法のうちの１以上を用いて、１以上の投与経路によって投与され得る。当業者に理解され得るように、投与経路および／または投与方法は、所望の結果によって変わり得る。
【0417】
ＩＶ．患者集団
本発明は、本明細書に記載の免疫療法剤、例えば、ＬＡＧ－３アンタゴニスト（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体）、またはＬＡＧ－３アンタゴニストとＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）の組合せを含む、ヒト患者ににおける切除不能または転移性黒色腫を処置するための臨床的方法を提供する。特定の面において、本明細書に記載の免疫療法を受ける患者は、標的化された阻害剤療法に対する感作性変異（sensitizing mutation）を有する。特定の面において、本明細書に記載の免疫療法を受ける患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を先に受けている。ある面において、以前のＰＤ－１経路阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。一面において、患者は、最終投与から再発の日までの期間が６ヶ月以上である場合に、以前のＰＤ－１経路阻害剤を投与される。別の面において、患者は、化学療法による処置に難治性（refractory）の切除不能または転移性黒色腫に罹患している。
本発明は、本明細書に記載の免疫療法剤、例えば、ＬＡＧ－３アンタゴニスト（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体）、またはＬＡＧ－３アンタゴニストとＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）の組合せを含む、ヒト患者ににおける切除不能または転移性黒色腫を処置するための臨床的方法を提供する。特定の面において、本明細書に記載の免疫療法を受ける患者は、標的化された阻害剤療法に対する感作性変異（sensitizing mutation）を有する。特定の面において、本明細書に記載の免疫療法を受ける患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を先に受けている。ある面において、以前のＰＤ－１経路阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体である。一面において、患者は、最終投与から再発の日までの期間が６ヶ月以上である場合に、以前のＰＤ－１経路阻害剤を投与される。別の面において、患者は、化学療法による処置に難治性（refractory）の切除不能または転移性黒色腫に罹患している。
【0418】
一面において、患者は、免疫チェックポイント阻害剤による治療に不応性の切除不能または転移性黒色腫に罹患している。別の面において、患者は、ＰＤ－１阻害剤による処置に難治性の切除不能または転移性黒色腫に罹患している。別の面において、患者は、抗ＰＤ－１抗体による処置に不応性の転移性のまたは切除不能な黒色腫に罹患している。一面において、患者は、抗ＰＤ－１抗体による処置に不応性であると予測される切除不能または転移性黒色腫に罹患している。一面において、切除不能または転移性黒色腫は、バイオマーカー分析に基づいて、抗ＰＤ－１療法に対して難治性であると見なされる。特定の面において、切除不能または転移性黒色腫は、抗ＰＤ－１抗体単剤療法に難治性である。別の面において、患者は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体による処置に難治性である切除不能または転移性黒色腫に罹患している。
【0419】
患者は、処置前、処置中または処置後に、上記の臨床上の特性のうちの１以上について試験されるか、または選択され得る。
【0420】
Ｖ．免疫療法
一面において、本明細書で提供される免疫療法は、切除不能または転移性黒色腫を処置するために、ＬＡＧ－３アンタゴニスト（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体）またはＬＡＧ－３アンタゴニストおよびＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）の組合せを投与することを含む。
一面において、本明細書で提供される免疫療法は、切除不能または転移性黒色腫を処置するために、ＬＡＧ－３アンタゴニスト（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体）またはＬＡＧ－３アンタゴニストおよびＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）の組合せを投与することを含む。
【0421】
一面において、本発明は、転移性または切除不能な黒色腫を有する患者を処置するために、定義された臨床投与レジメンに従って抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体を提供する。特定の面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（リラトリマブ）である。別の面において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブである。ある面において、患者は、さらに抗ＰＤ－１抗体を投与される。さらなる面において、患者は、化学療法を追加投与される。
【0422】
本明細書で用いる、補助的または併用投与（同時投与）には、同じかまたは異なる投与形態で化合物の同時投与、または化合物の別個投与（例えば、逐次投与）が含まれる。従って、例えば、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体は、単一の製剤で同時に投与され得る。あるいは、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体は、別個の投与のために製剤され得て、かつ同時投与または連続投与される（例えば、第１の抗体は、第２の抗体の投与前の約３０分以内に投与される）。
【0423】
例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体を最初に投与し、次いで（例えば、直後に）抗ＬＡＧ－３抗体を投与することができ、またはその逆も可能である。一面において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、抗ＬＡＧ－３抗体の投与の前に投与される。別の面において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、抗ＬＡＧ－３抗体の投与後に投与される。別の面において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体は、同時に投与される。かかる同時投与または連続投与は、好ましくは、両抗体が処置された患者に同時に存在することをもたらす。
【0424】
ＶＩ．処置プロトコール
本明細書に記載の方法に好適な処置プロトコールには、有効量のＬＡＧ－３アンタゴニスト（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体）または有効量のＬＡＧ－３アンタゴニストおよび有効量のＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）を患者に投与することが含まれる。
本明細書に記載の方法に好適な処置プロトコールには、有効量のＬＡＧ－３アンタゴニスト（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体）または有効量のＬＡＧ－３アンタゴニストおよび有効量のＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）を患者に投与することが含まれる。
【0425】
ある面において、好適なプロトコールは、例えば、有効量の本発明の何れかの抗ＬＡＧ－３抗体を、有効量の本発明の何れかの抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせて、患者へ投与することを含む。
【0426】
ある面において、好適な処置プロトコールは、例えば、患者へ以下の各々の有効量を投与することを含む：(a) 抗ＬＡＧ－３抗体、例えば配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、および配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗体、ならびに(b) 抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えば配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、および配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗体。
【0427】
ある面において、好適な処置プロトコールは、ＬＡＧ－３アンタゴニストおよび／またはＣＴＬＡ－４阻害剤に対する本明細書に記載の何れかの用量を含む。
【0428】
ある面において、好適な処置プロトコールは、本明細書に記載の何れかの投与期間（例えば、何れかの投与サイクル）を含む。
【0429】
ある面において、好適な処置プロトコールは、約３６０ｍｇ用量の抗ＬＡＧ－３抗体および約３ｍｇ／ｋｇ用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。
【0430】
ある面において、好適な処置プロトコールは、約７２０ｍｇ用量の抗ＬＡＧ－３抗体および約３ｍｇ／ｋｇ用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。
【0431】
ある面において、好適な処置プロトコールは、約１０８０ｍｇ用量の抗ＬＡＧ－３抗体および約３ｍｇ／ｋｇ用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。
【0432】
ある面において、好適な処置プロトコールは、約１２００ｍｇ用量の抗ＬＡＧ－３抗体および約３ｍｇ／ｋｇ用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む。
【0433】
ある面において、好適な処置プロトコールは、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を先に受容した患者を含む。
【0434】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫の増殖を阻害する方法を提供し、該方法は、（a）抗ＬＡＧ－３抗体の約３６０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約１０８０ｍｇまたは約１２００ｍｇの用量；および（ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体の約３ｍｇ／ｋｇの用量を患者に投与することを含む。ある面において、患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を先に投与されている。ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含み、そして抗ＣＴＬＡ－４抗体は、配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体はリラトリマブであり、抗ＣＴＬＡ－４抗体はイピリムマブである。ある面において、投与のサイクルは３週間（Ｑ３Ｗ）であり、必要に応じて、繰り返すことができる。
【0435】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法を提供し、該方法は、（a）抗ＬＡＧ－３抗体の約３６０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約１０８０ｍｇまたは約１２００ｍｇの用量；および（b）抗ＣＴＬＡ－４抗体の約３ｍｇ／ｋｇの用量を患者に投与することを含む。ある面において、患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を先に投与されている。ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含み、そして抗ＣＴＬＡ－４抗体は、配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体はリラトリマブであり、抗ＣＴＬＡ－４抗体はイピリムマブである。ある面において、投与のサイクルは３週間（Ｑ３Ｗ）であり、必要に応じて、繰り返すことができる。
【0436】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法を提供し、該方法は、（a）約３６０ｍｇ用量の抗ＬＡＧ－３抗体、および（b）約３ｍｇ／ｋｇ用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体を患者に投与することを含む。
【0437】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法を提供し、該方法は、(a)約７２０ｍｇ用量の抗ＬＡＧ－３抗体、および(b)約３ｍｇ／ｋｇ用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体を患者に投与することを含む。
【0438】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法を提供し、該方法は、(a)約１０８０ｍｇ用量の抗ＬＡＧ－３抗体、および(b)約３ｍｇ／ｋｇ用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体を患者に投与することを含む。
【0439】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法を提供し、該方法は、（a）約１２００ｍｇ用量の抗ＬＡＧ－３抗体、および（b）約３ｍｇ／ｋｇ用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体を患者に投与することを含む。
【0440】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法を提供し、該方法は、（a）約３６０ｍｇ用量の抗ＬＡＧ－３抗体、および（b）約３ｍｇ／ｋｇ用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体を患者に投与することを含み、ここで、該患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている。
【0441】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法を提供し、該方法は、（a）約７２０ｍｇ用量の抗ＬＡＧ－３抗体、および（b）約３ｍｇ／ｋｇ用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体を患者に投与することを含み、ここで、該患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている。
【0442】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法を提供し、該方法は、（a）約１０８０ｍｇ用量の抗ＬＡＧ－３抗体、および（b）約３ｍｇ／ｋｇ用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体を患者に投与することを含み、ここで、該患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている。
【0443】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法を提供し、該方法は、（a）約１２００ｍｇ用量の抗ＬＡＧ－３抗体、および（b）約３ｍｇ／ｋｇ用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体を患者に投与することを含み、ここで、該患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている。
【0444】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法を提供し、該方法は、（a）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、抗ＬＡＧ－３抗体；および（b）配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、抗ＣＴＬＡ－４抗体を患者に投与することを含み、ここで、患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている。
【0445】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法を提供し、該方法は、（a）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、抗ＬＡＧ－３抗体の約３６０ｍｇ用量；および（b）配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、抗ＣＴＬＡ－４抗体の約３ｍｇ／ｋｇ用量を患者に投与することを含む。
【0446】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法を提供し、該方法は、（a）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、抗ＬＡＧ－３抗体の約７２０ｍｇ用量；および（b）配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、抗ＣＴＬＡ－４抗体の約３ｍｇ／ｋｇ用量を患者に投与することを含む。
【0447】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法を提供し、該方法は、（a）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、抗ＬＡＧ－３抗体の約１０８０ｍｇ用量；および（b）配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、抗ＣＴＬＡ－４抗体の約３ｍｇ／ｋｇ用量を患者に投与することを含む。
【0448】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法を提供し、該方法は、（a）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、抗ＬＡＧ－３抗体の約１２００ｍｇ用量；および（b）配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、抗ＣＴＬＡ－４抗体の約３ｍｇ／ｋｇ用量を患者に投与することを含む。
【0449】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法を提供し、該方法は、（a）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、抗ＬＡＧ－３抗体の約３６０ｍｇ用量；および（b）配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、抗ＣＴＬＡ－４抗体の約３ｍｇ／ｋｇ用量を患者に投与することを含み、ここで該患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている。
【0450】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法を提供し、該方法は、（a）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、抗ＬＡＧ－３抗体の約７２０ｍｇ用量；および（b）配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、抗ＣＴＬＡ－４抗体の約３ｍｇ／ｋｇ用量を患者に投与することを含み、ここで該患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている。
【0451】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法を提供し、該方法は、（a）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、抗ＬＡＧ－３抗体の約１０８０ｍｇ用量；および（b）配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、抗ＣＴＬＡ－４抗体の約３ｍｇ／ｋｇ用量を患者に投与することを含み、ここで該患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている。
【0452】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法を提供し、該方法は、（a）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、抗ＬＡＧ－３抗体の約１２００ｍｇ用量；および（b）配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、抗ＣＴＬＡ－４抗体の約３ｍｇ／ｋｇ用量を患者に投与することを含み、ここで該患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている。
【0453】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法を提供し、該方法は、(a)約３６０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約１０８０ｍｇまたは約１２００ｍｇ用量の、(i) 配列番号７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(ii) 配列番号８に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(iii) 配列番号９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(iv) 配列番号１０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(v) 配列番号１１に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および(vi）配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに、(b）約３ｍｇ／ｋｇ用量の、(i）配列番号３５に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(ii）配列番号３６に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(iii) 配列番号３７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(iv) 配列番号３８に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(v) 配列番号３９に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および(vi) 配列番号４０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、抗ＣＴＬＡ－４抗体を、該患者に投与することを含む。
【0454】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法を提供し、該方法は、(a)約３６０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約１０８０ｍｇまたは約１２００ｍｇ用量の、(i) 配列番号７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(ii) 配列番号８に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(iii) 配列番号９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(iv) 配列番号１０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(v) 配列番号１１に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および(vi）配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、抗ＬＡＧ－３抗体、ならびに、(b）約３ｍｇ／ｋｇ用量の、(i）配列番号３５に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(ii）配列番号３６に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(iii) 配列番号３７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(iv) 配列番号３８に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(v) 配列番号３９に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および(vi) 配列番号４０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、抗ＣＴＬＡ－４抗体を、該患者に投与することを含み、ここで該患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている。
【0455】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法を提供し、該方法は、(a) 約３６０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約１０８０ｍｇまたは約１２００ｍｇ用量の、配列番号３および５にそれぞれ記載の配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ＬＡＧ－３抗体、および(b) 約３ｍｇ／ｋｇ用量の、配列番号３４および３２にそれぞれ記載の配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ＣＴＬＡ－４抗体、のそれぞれの有効量を該患者に投与することを含む。
【0456】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法を提供し、該方法は、(a）約３６０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約１０８０ｍｇまたは約１２００ｍｇ用量の、それぞれ配列番号３および５に記載の配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ＬＡＧ－３抗体、および（b）約３ｍｇ／ｋｇ用量の、それぞれ配列番号３４および３２に記載の配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ＣＴＬＡ－４抗体、を該患者に投与することを含み、ここで、患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている。
【0457】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体は、約１週間毎に１回、約２週間毎に１回、約３週間毎に１回、約４週間毎に１回、約５週間毎に１回、約６週間毎に１回、約７週間毎に１回、約８週間毎に１回、約９週間毎に１回、約１０週間毎に１回、約１１週間毎に１回、または約１２週間毎に１回投与される。
【0458】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体は、約３週間毎に１回投与される。
【0459】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法を提供し、該方法は、(a) 配列番号７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；(b) 配列番号８に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；(c) 配列番号９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；(d) 配列番号１０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；(e) 配列番号１１に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および(f) 配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３、を含む抗ＬＡＧ－３抗体を該患者に投与することを含み、ここで、患者が、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されており；かつ、抗ＬＡＧ－３抗体の少なくとも１用量が、約３６０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約１０８０ｍｇまたは約１２００ｍｇの用量で投与される。
【0460】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、約１週間毎に１回、約２週間毎に１回、約３週間毎に１回、約４週間毎に１回、約５週間毎に１回、約６週間毎に１回、約７週間毎に１回、約８週間毎に１回、約９週間毎に１回、約１０週間毎に１回、約１１週間毎に１回、または約１２週間毎に１回投与される。
【0461】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、約３週間毎に１回投与される。
【0462】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法を提供し、該方法は、(a) 抗ＬＡＧ－３抗体の１用量、ここで、抗ＬＡＧ－３抗体はＡＧＥＮ１７４６である、および(b) 抗ＣＴＬＡ－４抗体の１用量、ここで、抗ＣＴＬＡ－４抗体はＡＧＥＮ１８８４である、を患者に投与することを含み、ここで、患者は黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている。
【0463】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法を提供し、該方法は、(a) 抗ＬＡＧ－３抗体の１用量、ここで、抗ＬＡＧ－３抗体はＭＫ４２８０である、および(b) 抗ＣＴＬＡ－４抗体の１用量、ここで、抗ＣＴＬＡ－４抗体はＭＫ１３０８である、を患者に投与することを含み、ここで、患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている。
【0464】
本発明は、ヒト患者における切除不能または転移性黒色腫を処置する方法を提供し、該方法は、(a) 抗ＬＡＧ－３抗体の１用量、ここで、抗ＬＡＧ－３抗体はＲＥＧＮ３７６７である、および(b) 抗ＣＴＬＡ－４抗体の１用量、ここで、抗ＣＴＬＡ－４抗体はＲＥＧＮ４６５９である、を患者に投与することを含み、ここで、患者は、黒色腫の処置としてＰＤ－１経路阻害剤を以前に投与されている。
【0465】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体は、静脈内投与用に製剤されている。
【0466】
ある面において、投与サイクルは、約３週間毎に１回であり、必要に応じて、繰り返すことができる。
【0467】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体はＢＭＳ－９８６０１６であり、抗ＣＴＬＡ－４抗体はイピリムマブである。
【0468】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体はＭＫ４２８０である。
【0469】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体はＲＥＧＮ３７６７である。
【0470】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体はＬＡＧ５２５である。
【0471】
ある面において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は二重特異性抗体である。
【0472】
ある面において、抗ＬＡＧ－３抗体は二重特異性抗体である。
【0473】
ある面において、二重特異性抗体は、ＣＴＬＡ－４およびＬＡＧ－３の両方に結合する。ある面において、ＣＴＬＡ－４／ＬＡＧ－３二重特異性抗体は、ＸｍＡｂ２２８４１である。
【0474】
ある面において、二重特異性抗体は、ＰＤ－１およびＬＡＧ－３の両方に結合する。ある面において、ＰＤ－１／ＬＡＧ－３二重特異性抗体はＴＳＲ－０７５である。ある面において、ＰＤ－１／ＬＡＧ－３二重特異性抗体はＭＧＤ０１３である。
【0475】
ある面において、抗体は、ＰＤ－Ｌ１／ＬＡＧ－３二重特異性抗体である。ある面において、ＰＤ－Ｌ１／ＬＡＧ－３二重特異性抗体はＦＳ－１１８である。
【0476】
ある面において、本明細書に記載の方法の何れかにおいて、患者は、抗ＰＤ－１抗体をさらに投与されない。
【0477】
ＶＩＩ．結果
本明細書に記載の方法に従って処置される患者は、好ましくは、黒色腫の少なくとも１つの兆候の改善を経験する。一面において、改善は、測定可能な腫瘍病変の量および／またはサイズの減少によって測定される。別の面において、病変は、胸部Ｘ線またはＣＴもしくはＭＲＩフィルムで計測することができる。別の面において、細胞学または組織学を用いて、治療に対する応答性を評価することができる。
本明細書に記載の方法に従って処置される患者は、好ましくは、黒色腫の少なくとも１つの兆候の改善を経験する。一面において、改善は、測定可能な腫瘍病変の量および／またはサイズの減少によって測定される。別の面において、病変は、胸部Ｘ線またはＣＴもしくはＭＲＩフィルムで計測することができる。別の面において、細胞学または組織学を用いて、治療に対する応答性を評価することができる。
【0478】
一面において処置された患者は、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、安定（ＳＤ）、免疫関連で完全奏効（ｉｒＣＲ）、免疫関連で部分奏効（ｉｒＰＲ）または免疫関連で安定（ｉｒＳＤ）を示す。別の面において、処置される患者は、腫瘍の縮小および／または増殖率の低減、すなわち、腫瘍増殖の抑制を経験する。別の面において、望ましくない細胞増殖は、軽減または阻害される。さらに別の面において、以下の１以上が起こり得る：がん細胞の数を減らすことができる；腫瘍サイズを小さくすることができる；癌細胞の末梢臓器への浸潤を、阻害、遅延、遅滞または停止することができる；腫瘍転移を、遅延させるかまたは阻害することができる；腫瘍増殖を、抑制することができる；腫瘍の再発を予防または遅延させることができる；癌に関連する１以上の症状を、ある程度緩和することができる。
【0479】
他の面において、本発明の方法の何れかに従う抗ＬＡＧ－３抗体または抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体の有効量の投与は、腫瘍サイズの減少、経時的に現れる転移性病変の数の減少、完全寛解、部分寛解または疾患の安定からなる群より選択される少なくとも１つの治療効果をもたらす。
【0480】
さらに別の面において、処置方法は、(i) 処置前に腫瘍サンプル中のＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００発現レベルを決定する工程、および(ii)腫瘍を処置する工程、を含まない処置方法によって達成されるよりも優れた臨床的有用率（ＣＢＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ≧６ヶ月）をもたらす。他の面において、臨床的有用率の改善は、(i) 処置前に腫瘍サンプル中のＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１および／またはＢＲＡＦ Ｖ６００発現レベルを決定する工程、および(ii)腫瘍を処置する工程、を含まない処置方法と比較して、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％またはそれ以上である。さらに他の面において、処置方法は、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または約１００％の客観的奏効率（ＯＲＲ＝ＣＲ＋ＰＲ）をもたらす。
【0481】
ＶＩＩＩ．キットおよび単位投与量形態
免疫療法のための患者をスクリーニングするため、または免疫療法の有効性を予測するためのバイオマーカーとして、ＬＡＧ－３発現をアッセイするための抗ＬＡＧ－３抗体を含む診断キットもまた、本発明の範囲内である。キットは、一般的に、キットの内容物の使用目的を示すラベルおよび使用説明書を含む。用語“ラベル”には、キットに添付されているまたは含まれる、あるいはそれ以外の方法でキットに包含される、文書または記録された資料が含まれる。診断キットの特定の面において、ＬＡＧ－３発現をアッセイ、検出および／または定量するための第１の抗ＬＡＧ－３抗体は、切除不能または転移性黒色腫の処置のための少なくとも１つの治療用抗体（例えば、第２の抗ＬＡＧ－３抗体または第２の抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体）は１キットとして包装されている。ある面において、キットは、免疫療法の有効性を予測するためのバイオマーカーとしてＰＤ－Ｌ１発現をアッセイ、検出および／または定量するための抗ＰＤ－Ｌ１抗体をさらに含む。一面において、免疫療法は、ＬＡＧ－３アンタゴニスト（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体）および例えば、抗ＰＤ１抗体）およびＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）の治療的有効量を患者に投与することを含む。
免疫療法のための患者をスクリーニングするため、または免疫療法の有効性を予測するためのバイオマーカーとして、ＬＡＧ－３発現をアッセイするための抗ＬＡＧ－３抗体を含む診断キットもまた、本発明の範囲内である。キットは、一般的に、キットの内容物の使用目的を示すラベルおよび使用説明書を含む。用語“ラベル”には、キットに添付されているまたは含まれる、あるいはそれ以外の方法でキットに包含される、文書または記録された資料が含まれる。診断キットの特定の面において、ＬＡＧ－３発現をアッセイ、検出および／または定量するための第１の抗ＬＡＧ－３抗体は、切除不能または転移性黒色腫の処置のための少なくとも１つの治療用抗体（例えば、第２の抗ＬＡＧ－３抗体または第２の抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体）は１キットとして包装されている。ある面において、キットは、免疫療法の有効性を予測するためのバイオマーカーとしてＰＤ－Ｌ１発現をアッセイ、検出および／または定量するための抗ＰＤ－Ｌ１抗体をさらに含む。一面において、免疫療法は、ＬＡＧ－３アンタゴニスト（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体）および例えば、抗ＰＤ１抗体）およびＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）の治療的有効量を患者に投与することを含む。
【0482】
特定の面において、診断キットは、ＬＡＧ－３発現をアッセイ、検出および／または定量するための抗ヒトＬＡＧ－３モノクローナル抗体を含む。例えば、J. Matsuzaki, et al.; PNAS 107, 7875 (2010)を参照のこと。
【0483】
本発明はまた、抗ＬＡＧ－３抗体、例えばＢＭＳ－９８６０１６、または抗ＬＡＧ－３抗体、例えばＢＭＳ－９８６０１６、および抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えばイピリムマブを含む医薬組成物を、本発明の方法の何れかでの使用に適した治療的有効量で含む、治療用キットも提供する。治療用キットの特定の面において、抗ＬＡＧ－３抗体は、単位投与量形態で抗ＣＴＬＡ－４抗体と共に包装される。該キットはまた、要すれば、施術者（例えば、医師、看護師または患者）がそこに含まれる組成物を癌（例えば、固形腫瘍）を有する患者に投与することを可能にするために、例えば、投与スケジュールを含む指示を含んでいてもよい。キットはまた、注射器を含み得る。
【0484】
要すれば、診断および／または治療用キットは、本発明の方法の何れかに従って単回投与するための有効量の抗ＬＡＧ－３抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体をそれぞれ含む単回用量の医薬組成物の複数のパッケージを含む。医薬組成物（複数可）を投与するために必要な装置または機器もまたキットに含まれ得る。例えば、キットは、ある量の抗ＬＡＧ－３抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む１以上の充填済シリンジを提供することができる。
【0485】
一面において、本発明は、切除不能または転移性黒色腫に罹患している患者を処置するためのキットを提供し、該キットは、(a) 抗ＬＡＧ－３抗体、例えば、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗体、の１用量；(b) 抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えば、配列番号３４に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３２に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗体、の１用量；および、(c)本明細書に記載の方法の何れかにおいて、抗ＬＡＧ－３抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体を使用するための指示書、を含む。
【0486】
本発明は、以下の実施例によってさらに例示され、それらはさらに限定するものと解されるべきではない。本明細書中に引用されたすべての文献の内容は、引用により本明細書に明示的に包含される。
【実施例】
【0487】
実施例
実施例１
転移性または切除不能の黒色腫を有する患者におけるイピリムマブと併用する抗リンパ球活性化遺伝子－３抗体（抗ＬＡＧ－３；ＢＭＳ－９８６０１６）の有効性
本治験の目的は、転移性または切除不能の黒色腫の処置における、ＢＭＳ－９８６０１６（レラトリマブ）およびイピリムマブの併用療法を評価することである。
実施例１
転移性または切除不能の黒色腫を有する患者におけるイピリムマブと併用する抗リンパ球活性化遺伝子－３抗体（抗ＬＡＧ－３；ＢＭＳ－９８６０１６）の有効性
本治験の目的は、転移性または切除不能の黒色腫の処置における、ＢＭＳ－９８６０１６（レラトリマブ）およびイピリムマブの併用療法を評価することである。
【0488】
患者は、以下の適格基準に基づいて選択される：（１）ニボルマブまたはペムブロリズマブに限定した抗プログラムされた細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）含有レジメンを先行投与中に進行が記録されていること；（２）妊娠可能な女性（ＷＯＣＢＰ）は、血清または尿による妊娠検査が陰性でなければならない；（３）ＡＪＣＣステージ決定システムによる組織学的に確認された進行性切除不能（ステージＩＩＩ）または転移（ステージＩＶ）黒色腫を有する患者でなければならない；（４）バイオマーカー解析のために、切除不能または転移性疾患部位の腫瘍組織を提供しなければならない；（５）バイオマーカー解析のために、切除不能または転移性疾患部位の腫瘍組織を提供しなければならない；（６）米国東部腫瘍学共同研究グループ（Eastern Cooperative Oncology Group；ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスが０－１である；および（７）治療、患者報告結果（ＰＲＯ）、ＰＫ、薬力学的サンプル採取および必要な試験フォローアップを遵守する能力があること。患者は、以下の除外基準に基づいて選択される：（１）ブドウ膜黒色腫の既往歴；（２）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の陽性反応または後天性免疫不全症候群の既往歴；（３）イピリムマブ、ラトリマブまたは他のＣＴＬＡ－４もしくはＬＡＧ－３標的薬剤による治療歴；および、（４）Ｃ型肝炎抗体、Ｂ型肝炎表面抗原、またはＨＩＶ－１およびＨＩＶ－２の抗体についての血液スクリーニングが陽性である。
【0489】
処置中、患者に、ＢＭＳ－９８６０１６（リラトリマブ）を３６０ｍｇ、７２０ｍｇ、１０８０ｍｇまたは１２００ｍｇの用量で、イピリムマブを３ｍｇ／ｋｇの用量で、３週間毎に各処置サイクルで投与する。
【0490】
配列表
配列番号１ 重鎖アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ (BMS-986016)
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号２ 軽鎖アミノ酸配列； 抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ (BMS-986016)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号３ 重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ (BMS-986016)
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSS
配列番号４ 重鎖可変領域（ＶＨ）ヌクレオチド配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ (BMS-986016)
caggtgcagctacagcagtggggcgcaggactgttgaagccttcggagaccctgtccctcacctgcgctgtctatggtgggtccttcagtgattactactggaactggatccgccagcccccagggaaggggctggagtggattggggaaatcaatcatcgtggaagcaccaactccaacccgtccctcaagagtcgagtcaccctatcactagacacgtccaagaaccagttctccctgaagctgaggtctgtgaccgccgcggacacggctgtgtattactgtgcgtttggatatagtgactacgagtacaactggttcgacccctggggccagggaaccctggtcaccgtctcctca
配列番号５ 軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ (BMS-986016)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIK
配列番号６ 軽鎖可変領域（ＶＬ）ヌクレオチド配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ (BMS-986016)
gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtattagcagctacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcgtagcaactggcctctcacttttggccaggggaccaacctggagatcaaa
配列番号７ 重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ (BMS-986016)
DYYWN
配列番号８ 重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ (BMS-986016)
EINHRGSTNSNPSLKS
配列番号９ 重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ (BMS-986016)
GYSDYEYNWFDP
配列番号１０ 軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ (BMS-986016)
RASQSISSYLA
配列番号１１ 軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ (BMS-986016)
DASNRAT
配列番号１２ 軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ (BMS-986016)
QQRSNWPLT
配列番号１３ 重鎖アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号１４ 軽鎖アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号１５ 重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSS
配列番号１６ 重鎖可変領域（ＶＨ）ヌクレオチド配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
caggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactcgactgtaaagcgtctggaatcaccttcagtaactctggcatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcagttatttggtatgatggaagtaaaagatactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtttctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggctgtgtattactgtgcgacaaacgacgactactggggccagggaaccctggtcaccgtctcctca
配列番号１７ 軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIK
配列番号１８ 軽鎖可変領域（ＶＬ）ヌクレオチド配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagtagttacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagagtagcaactggcctcggacgttcggccaagggaccaaggtggaaatcaaa
配列番号１９ 重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
NSGMH
配列番号２０ 重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
VIWYDGSKRYYADSVKG
配列番号２１ 重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
NDDY
配列番号２２ 軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
RASQSVSSYLA
配列番号２３ 軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
DASNRAT
配列番号２４ 軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
QQSSNWPRT
配列番号２５ 重鎖ヌクレオチド配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ (BMS-986016)
caggtgcagctacagcagtggggcgcaggactgttgaagccttcggagaccctgtccctcacctgcgctgtctatggtgggtccttcagtgattactactggaactggatccgccagcccccagggaaggggctggagtggattggggaaatcaatcatcgtggaagcaccaactccaacccgtccctcaagagtcgagtcaccctatcactagacacgtccaagaaccagttctccctgaagctgaggtctgtgaccgccgcggacacggctgtgtattactgtgcgtttggatatagtgactacgagtacaactggttcgacccctggggccagggaaccctggtcaccgtctcctcagctagcaccaagggcccatccgtcttccccctggcgccctgctccaggagcacctccgagagcacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacgaagacctacacctgcaacgtagatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagtccaaatatggtcccccatgcccaccatgcccagcacctgagttcctggggggaccatcagtcttcctgttccccccaaaacccaaggacactctcatgatctcccggacccctgaggtcacgtgcgtggtggtggacgtgagccaggaagaccccgaggtccagttcaactggtacgtggatggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagttcaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaaggcctcccgtcctccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagagccacaggtgtacaccctgcccccatcccaggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaggctaaccgtggacaagagcaggtggcaggaggggaatgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacacagaagagcctctccctgtctctgggtaaatga
配列番号２６ 軽鎖ヌクレオチド配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ (BMS-986016)
gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtattagcagctacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcgtagcaactggcctctcacttttggccaggggaccaacctggagatcaaacgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgttag
配列番号２７ ＬＡＧ－３エピトープ
PGHPLAPG
配列番号２８ ＬＡＧ－３エピトープ
HPAAPSSW
配列番号２９ ＬＡＧ－３エピトープ
PAAPSSWG
配列番号３０ 重鎖アミノ酸配列；末端のリシンを欠く抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ (BMS-986016)
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
配列番号３１ 軽鎖可変領域（Ｖｋ）、Ｖｋ Ａ－２７からの１０Ｄ１
gaaattgtgttgacgcagtctccaggcaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttggcagcagctacttagcctggtaccagcagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatggtgcattcagcagggccactggcatcccagacaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagactggagcctgaagattttgcagtgtattactgtcagcagtatggtagctcaccgtggacgttcggccaagggaccaaggtggaaatcaaac
配列番号３２ １０Ｄ１の軽鎖可変領域予測配列
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVGSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGAFSRATGIP
DRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPWTFGQGTKVEIK
配列番号３３ 重鎖可変領域 １０Ｄ１
caggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccttcagtagctatactatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtgacatttatatcatatgatggaaacaataaatactacgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagctgaggacacggctatatattactgtgcgaggaccggctggctggggccctttgactactggggccagggaaccctggtcaccgtctcctcag
配列番号３４ ＶＨ ３－３０．３からの１０Ｄ１の重鎖可変領域予測配列
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYTMHWVRQAPGKGLEWVTFISYDGNNKYY
ADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAIYYCARTGWLGPFDYWGQGTLVTVSS
配列番号３５ １０Ｄ１ ＨＣ ＣＤＲ１
SYTMH
配列番号３６ １０Ｄ１ ＨＣ ＣＤＲ２
FISYDGNNKYYADSVKG
配列番号３７ １０Ｄ１ ＨＣ ＣＤＲ３
TGWLGPFDY
配列番号３８ １０Ｄ１ ＬＣ ＣＤＲ１
RASQSVGSSYLA
配列番号３９ １０Ｄ１ ＬＣ ＣＤＲ２
GAFSRAT
配列番号４０ １０Ｄ１ ＬＣ ＣＤＲ３
QQYGSSPWT
配列番号４１ リンパ球活性化遺伝子３タンパク質アミノ酸配列 (ヒト、NP_002277)
MWEAQFLGLLFLQPLWVAPVKPLQPGAEVPVVWAQEGAPAQLPCSPTIPLQDLSLLRRAGVTWQHQPDSGPPAAAPGHPLAPGPHPAAPSSWGPRPRRYTVLSVGPGGLRSGRLPLQPRVQLDERGRQRGDFSLWLRPARRADAGEYRAAVHLRDRALSCRLRLRLGQASMTASPPGSLRASDWVILNCSFSRPDRPASVHWFRNRGQGRVPVRESPHHHLAESFLFLPQVSPMDSGPWGCILTYRDGFNVSIMYNLTVLGLEPPTPLTVYAGAGSRVGLPCRLPAGVGTRSFLTAKWTPPGGGPDLLVTGDNGDFTLRLEDVSQAQAGTYTCHIHLQEQQLNATVTLAIITVTPKSFGSPGSLGKLLCEVTPVSGQERFVWSSLDTPSQRSFSGPWLEAQEAQLLSQPWQCQLYQGERLLGAAVYFTELSSPGAQRSGRAPGALPAGHLLLFLILGVLSLLLLVTGAFGFHLWRRQWRPRRFSALEQGIHPPQAQSKIEELEQEPEPEPEPEPEPEPEPEPEQL
配列番号１ 重鎖アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ (BMS-986016)
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号２ 軽鎖アミノ酸配列； 抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ (BMS-986016)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号３ 重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ (BMS-986016)
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSS
配列番号４ 重鎖可変領域（ＶＨ）ヌクレオチド配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ (BMS-986016)
caggtgcagctacagcagtggggcgcaggactgttgaagccttcggagaccctgtccctcacctgcgctgtctatggtgggtccttcagtgattactactggaactggatccgccagcccccagggaaggggctggagtggattggggaaatcaatcatcgtggaagcaccaactccaacccgtccctcaagagtcgagtcaccctatcactagacacgtccaagaaccagttctccctgaagctgaggtctgtgaccgccgcggacacggctgtgtattactgtgcgtttggatatagtgactacgagtacaactggttcgacccctggggccagggaaccctggtcaccgtctcctca
配列番号５ 軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ (BMS-986016)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSISSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGQGTNLEIK
配列番号６ 軽鎖可変領域（ＶＬ）ヌクレオチド配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ (BMS-986016)
gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtattagcagctacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcgtagcaactggcctctcacttttggccaggggaccaacctggagatcaaa
配列番号７ 重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ (BMS-986016)
DYYWN
配列番号８ 重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ (BMS-986016)
EINHRGSTNSNPSLKS
配列番号９ 重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ (BMS-986016)
GYSDYEYNWFDP
配列番号１０ 軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ (BMS-986016)
RASQSISSYLA
配列番号１１ 軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ (BMS-986016)
DASNRAT
配列番号１２ 軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ (BMS-986016)
QQRSNWPLT
配列番号１３ 重鎖アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
配列番号１４ 軽鎖アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号１５ 重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSS
配列番号１６ 重鎖可変領域（ＶＨ）ヌクレオチド配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
caggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactcgactgtaaagcgtctggaatcaccttcagtaactctggcatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtggcagttatttggtatgatggaagtaaaagatactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtttctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggctgtgtattactgtgcgacaaacgacgactactggggccagggaaccctggtcaccgtctcctca
配列番号１７ 軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIK
配列番号１８ 軽鎖可変領域（ＶＬ）ヌクレオチド配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagtagttacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagagtagcaactggcctcggacgttcggccaagggaccaaggtggaaatcaaa
配列番号１９ 重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
NSGMH
配列番号２０ 重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
VIWYDGSKRYYADSVKG
配列番号２１ 重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
NDDY
配列番号２２ 軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
RASQSVSSYLA
配列番号２３ 軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
DASNRAT
配列番号２４ 軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列；抗ＰＤ－１ ｍＡｂ (BMS936558)
QQSSNWPRT
配列番号２５ 重鎖ヌクレオチド配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ (BMS-986016)
caggtgcagctacagcagtggggcgcaggactgttgaagccttcggagaccctgtccctcacctgcgctgtctatggtgggtccttcagtgattactactggaactggatccgccagcccccagggaaggggctggagtggattggggaaatcaatcatcgtggaagcaccaactccaacccgtccctcaagagtcgagtcaccctatcactagacacgtccaagaaccagttctccctgaagctgaggtctgtgaccgccgcggacacggctgtgtattactgtgcgtttggatatagtgactacgagtacaactggttcgacccctggggccagggaaccctggtcaccgtctcctcagctagcaccaagggcccatccgtcttccccctggcgccctgctccaggagcacctccgagagcacagccgccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacgaagacctacacctgcaacgtagatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagtccaaatatggtcccccatgcccaccatgcccagcacctgagttcctggggggaccatcagtcttcctgttccccccaaaacccaaggacactctcatgatctcccggacccctgaggtcacgtgcgtggtggtggacgtgagccaggaagaccccgaggtccagttcaactggtacgtggatggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagttcaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaaggcctcccgtcctccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagagccacaggtgtacaccctgcccccatcccaggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaggctaaccgtggacaagagcaggtggcaggaggggaatgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacacagaagagcctctccctgtctctgggtaaatga
配列番号２６ 軽鎖ヌクレオチド配列；抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ (BMS-986016)
gaaattgtgttgacacagtctccagccaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtattagcagctacttagcctggtaccaacagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatgatgcatccaacagggccactggcatcccagccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagcctagagcctgaagattttgcagtttattactgtcagcagcgtagcaactggcctctcacttttggccaggggaccaacctggagatcaaacgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgttag
配列番号２７ ＬＡＧ－３エピトープ
PGHPLAPG
配列番号２８ ＬＡＧ－３エピトープ
HPAAPSSW
配列番号２９ ＬＡＧ－３エピトープ
PAAPSSWG
配列番号３０ 重鎖アミノ酸配列；末端のリシンを欠く抗ＬＡＧ－３ｍＡｂ (BMS-986016)
QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSDYYWNWIRQPPGKGLEWIGEINHRGSTNSNPSLKSRVTLSLDTSKNQFSLKLRSVTAADTAVYYCAFGYSDYEYNWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG
配列番号３１ 軽鎖可変領域（Ｖｋ）、Ｖｋ Ａ－２７からの１０Ｄ１
gaaattgtgttgacgcagtctccaggcaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttggcagcagctacttagcctggtaccagcagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatggtgcattcagcagggccactggcatcccagacaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcaccatcagcagactggagcctgaagattttgcagtgtattactgtcagcagtatggtagctcaccgtggacgttcggccaagggaccaaggtggaaatcaaac
配列番号３２ １０Ｄ１の軽鎖可変領域予測配列
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVGSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGAFSRATGIP
DRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPWTFGQGTKVEIK
配列番号３３ 重鎖可変領域 １０Ｄ１
caggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattcaccttcagtagctatactatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggtgacatttatatcatatgatggaaacaataaatactacgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagctgaggacacggctatatattactgtgcgaggaccggctggctggggccctttgactactggggccagggaaccctggtcaccgtctcctcag
配列番号３４ ＶＨ ３－３０．３からの１０Ｄ１の重鎖可変領域予測配列
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYTMHWVRQAPGKGLEWVTFISYDGNNKYY
ADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAIYYCARTGWLGPFDYWGQGTLVTVSS
配列番号３５ １０Ｄ１ ＨＣ ＣＤＲ１
SYTMH
配列番号３６ １０Ｄ１ ＨＣ ＣＤＲ２
FISYDGNNKYYADSVKG
配列番号３７ １０Ｄ１ ＨＣ ＣＤＲ３
TGWLGPFDY
配列番号３８ １０Ｄ１ ＬＣ ＣＤＲ１
RASQSVGSSYLA
配列番号３９ １０Ｄ１ ＬＣ ＣＤＲ２
GAFSRAT
配列番号４０ １０Ｄ１ ＬＣ ＣＤＲ３
QQYGSSPWT
配列番号４１ リンパ球活性化遺伝子３タンパク質アミノ酸配列 (ヒト、NP_002277)
MWEAQFLGLLFLQPLWVAPVKPLQPGAEVPVVWAQEGAPAQLPCSPTIPLQDLSLLRRAGVTWQHQPDSGPPAAAPGHPLAPGPHPAAPSSWGPRPRRYTVLSVGPGGLRSGRLPLQPRVQLDERGRQRGDFSLWLRPARRADAGEYRAAVHLRDRALSCRLRLRLGQASMTASPPGSLRASDWVILNCSFSRPDRPASVHWFRNRGQGRVPVRESPHHHLAESFLFLPQVSPMDSGPWGCILTYRDGFNVSIMYNLTVLGLEPPTPLTVYAGAGSRVGLPCRLPAGVGTRSFLTAKWTPPGGGPDLLVTGDNGDFTLRLEDVSQAQAGTYTCHIHLQEQQLNATVTLAIITVTPKSFGSPGSLGKLLCEVTPVSGQERFVWSSLDTPSQRSFSGPWLEAQEAQLLSQPWQCQLYQGERLLGAAVYFTELSSPGAQRSGRAPGALPAGHLLLFLILGVLSLLLLVTGAFGFHLWRRQWRPRRFSALEQGIHPPQAQSKIEELEQEPEPEPEPEPEPEPEPEPEQL
【配列表】
【国際調査報告】