特表 2022-553923 （１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（２－クロロエチル）－１－（（Ｓ）－（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－５－メチル－６－オキサ－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３，７－ジオン（サリノスポラミドＡ；マリゾミブ）の調製プロセス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-12-27

(54)【発明の名称】（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（２－クロロエチル）－１－（（Ｓ）－（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－５－メチル－６－オキサ－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３，７－ジオン（サリノスポラミドＡ；マリゾミブ）の調製プロセス

(51)【国際特許分類】

   C07D 491/044 20060101AFI20221220BHJP

   C07D 491/048 20060101ALI20221220BHJP

   C07D 207/28 20060101ALI20221220BHJP

   A61K 31/407 20060101ALI20221220BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20221220BHJP

【ＦＩ】

C07D491/044 CSP

C07D491/048

C07D207/28

A61K31/407

A61P35/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022522290

(86)(22)【出願日】2020-10-14

(85)【翻訳文提出日】2022-06-10

(86)【国際出願番号】 US2020055584

(87)【国際公開番号】W WO2021076629

(87)【国際公開日】2021-04-22

(31)【優先権主張番号】62/914,674

(32)【優先日】2019-10-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519331822

【氏名又は名称】セルジュヌ アンテルナシオナル ドゥジエム ソシエテ ア レスポンサビリテ リミティー

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100138210

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 達則

(74)【代理人】

【識別番号】100203828

【弁理士】

【氏名又は名称】喜多村 久美

(72)【発明者】

【氏名】ケルビン ヨン

(72)【発明者】

【氏名】ジョン トラバーズ

(72)【発明者】

【氏名】マリル ゲハティ

【テーマコード（参考）】

4C050

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB04

4C050CC15

4C050CC16

4C050EE01

4C050FF03

4C050GG03

4C050HH01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086CB22

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA20

4C086ZB26

4C086ZC41

(57)【要約】

本発明は、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（２－クロロエチル）－１－（（Ｓ）－（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－５－メチル－６－オキサ－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３，７－ジオン；化合物１（サリノスポラミドＡ，マリゾミブ）：

を合成するためのプロセスに関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（２－クロロエチル）－１－（（Ｓ）－（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－５－メチル－６－オキサ－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３，７－ジオン（化合物１；マリゾミブ）：

【化1】

を調製するためのプロセスであって：
（ａ）メチル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３－ヒドロキシ－４－（２－ヒドロキシエチル）－３－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート（化合物４）：

【化2】

を、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３－ヒドロキシ－４－（２－ヒドロキシエチル）－３－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸（化合物３）：

【化3】

を生成するのに有効な条件下で処理することと；
（ｂ）前記化合物３を、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－４－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－６－オキサ－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３，７－ジオン（化合物２）：

【化4】

を生成するのに有効な条件下で処理することと；
（ｃ）前記化合物２を、前記化合物１を生成するのに有効な条件下で処理することと；
を含む、プロセス。

【請求項2】

前記化合物４の、前記化合物３を生成するのに有効な条件下における前記処理は、前記化合物４を加水分解剤で処理することを含む、請求項１に記載のプロセス。

【請求項3】

化合物４は、極性非プロトン性溶媒の存在下に前記加水分解剤で処理される、請求項２に記載のプロセス。

【請求項4】

前記極性非プロトン性溶媒は、ジクロロメタンである、請求項３に記載のプロセス。

【請求項5】

前記加水分解剤は、トリメチルシラノール酸カリウム（ＴＭＳ－ＯＫ）、ビス（トリブチルスズ）オキシド（（ｎ－Ｂｕ₃Ｓｎ）₂Ｏ）、及びジメチルアルミニウムメチルテルレート（Ｍｅ₂Ａｌ－ＴｅＭｅ）からなる群から選択される、請求項２～４の何れか一項に記載のプロセス。

【請求項6】

前記加水分解剤は、ジメチルアルミニウムメチルテルレート（Ｍｅ₂Ａｌ－ＴｅＭｅ）である、請求項５に記載のプロセス。

【請求項7】

テルル粉末をトリメチルアルミニウム（ＡｌＭｅ₃）で処理することにより、ジメチルアルミニウムメチルテルレート（Ｍｅ₂Ａｌ－ＴｅＭｅ）を調製することを更に含む、請求項６に記載のプロセス。

【請求項8】

前記ジメチルアルミニウムメチルテルレート（Ｍｅ₂Ａｌ－ＴｅＭｅ）は、無極性溶媒中で調製される、請求項６又は７に記載のプロセス。

【請求項9】

前記無極性溶媒は、トルエンである、請求項８に記載のプロセス。

【請求項10】

前記加水分解剤対前記化合物４のモル比は、約８：１～約１２：１の範囲にある、請求項２～９の何れか一項に記載のプロセス。

【請求項11】

前記化合物４を前記加水分解剤で処理した後に、酸を添加することを更に含む、請求項１０に記載のプロセス。

【請求項12】

前記酸は、塩酸（ＨＣｌ）である、請求項１１に記載のプロセス。

【請求項13】

前記化合物４は、約－１０℃～約１０℃の温度で前記加水分解剤で処理される、請求項２～１２の何れか一項に記載のプロセス。

【請求項14】

前記化合物３の、化合物２を生成するのに有効な条件下における前記処理は、前記化合物３を脱水剤で処理することを含む、請求項１～１３の何れか一項に記載のプロセス。

【請求項15】

前記脱水剤は、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ－Ｃｌ）である、請求項１４に記載のプロセス。

【請求項16】

前記化合物３は、極性非プロトン性溶媒の存在下に前記脱水剤で処理される、請求項１４又は１５に記載のプロセス。

【請求項17】

前記極性非プロトン性溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）である、請求項１６に記載のプロセス。

【請求項18】

前記化合物３は、ピリジンの存在下に前記脱水剤で処理される、請求項１４又は１５に記載のプロセス。

【請求項19】

前記化合物２の、化合物１を生成するのに有効な条件下における前記処理は、前記化合物２を塩素化剤で処理することを含む、請求項１～１８の何れか一項に記載のプロセス。

【請求項20】

前記塩素化剤は、トリフェニルホスフィンジクロリド（ＰＰｈ₃Ｃｌ₂）である、請求項１９に記載のプロセス。

【請求項21】

前記化合物２は、極性非プロトン性溶媒の存在下において、化合物１に変換される、請求項１９又は２０に記載のプロセス。

【請求項22】

前記極性非プロトン性溶媒は、アセトニトリルである、請求項２１に記載のプロセス。

【請求項23】

前記化合物２は、ピリジンの存在下に前記塩素化剤で処理される、請求項１９又は２０に記載のプロセス。

【請求項24】

前記化合物２を前記塩素化剤で処理する前に、前記化合物２をトルエン中で共沸により乾燥（azeotropically drying）させることを更に含む、請求項１９～２３の何れか一項に記載のプロセス。

【請求項25】

５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（２Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（Ｓ）－（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－５Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５，６－ジカルボキシレート（化合物５ａ）：

【化5】

メチル（２Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（Ｓ）－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）メチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－６－カルボキシレート（化合物５ｂ）：

【化6】

５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（２Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（Ｓ）－（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－５Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５，６－ジカルボキシレート（化合物５ｃ）：

【化7】

及び／又は、
メチル（２Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（Ｓ）－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）メチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－６－カルボキシレート（化合物５ｄ）：

【化8】

を、酸で、続いて還元剤で処理することにより、前記化合物４を調製することを更に含む、請求項１～２４の何れか一項に記載のプロセス。

【請求項26】

前記酸は、トリフルオロ酢酸である、請求項２５に記載のプロセス。

【請求項27】

前記還元剤は、金属ヒドリド錯体（metal hydride complex）である、請求項２５又は２６に記載のプロセス。

【請求項28】

前記金属ヒドリド錯体は、水素化ホウ素ナトリウムである、請求項２７に記載のプロセス。

【請求項29】

５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（２Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）－６－ホルミル－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－５Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５，６－ジカルボキシレート（化合物６ａ）：

【化9】

及び／又は、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（２Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）－６－ホルミル－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－５Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５，６－ジカルボキシレート（化合物６ｂ）：

【化10】

を、シクロヘキサ－２－エンイ－１－イル亜鉛（ＩＩ）クロリド（cyclohex-2-eny-1-ylzinc (II) chloride）で処理することにより、前記化合物５ａ、５ｂ、５ｃ、及び／又は５ｄを調製することを更に含む、請求項２５～２８の何れか一項に記載のプロセス。

【請求項30】

トリブチル（シクロヘキサ－２－エン－１－イル）スタナンをｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ）及び塩化亜鉛（ＩＩ）（ＺｎＣｌ₂）で処理することにより、シクロヘキサ－２－エンイ－１－イル亜鉛（ＩＩ）クロリドを調製することを更に含む、請求項２９に記載のプロセス。

【請求項31】

５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（２Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－５Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５，６－ジカルボキシレート（化合物７ａ）：

【化11】

及び／又は、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（２Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－５Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５，６－ジカルボキシレート（化合物７ｂ）：

【化12】

を酸化剤で処理することにより、前記化合物６ａ及び／又は６ｂを調製することを更に含む、請求項２９又は３０に記載のプロセス。

【請求項32】

前記酸化剤は、デスマーチンペルヨージナン（ＤＭＰ）である、請求項３１に記載のプロセス。

【請求項33】

前記デスマーチンペルヨージナン（ＤＭＰ）対前記化合物７ａ及び／又は７ｂのモル比は、約１．１：１～約３：１の間にある、請求項３２に記載のプロセス。

【請求項34】

化合物７ａ及び／又は化合物７ｂは、極性非プロトン性溶媒の存在下に前記酸化剤で処理される、請求項３１～３３の何れか一項に記載のプロセス。

【請求項35】

前記極性非プロトン性溶媒は、ジクロロメタンである、請求項３４に記載のプロセス。

【請求項36】

メチル（２Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－６－カルボキシレート（化合物８ａ）：

【化13】

及び／又は、
メチル（２Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－６－カルボキシレート（化合物８ｂ）：

【化14】

を、シアン化トリメチルシリル（ＴＭＳＣＮ）で処理し、次いで塩基の存在下に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂｏｃ₂Ｏ）で処理することにより、前記化合物７ａ及び／又は７ｂを調製することを更に含む、請求項３１～３５の何れか一項に記載のプロセス。

【請求項37】

前記塩基は４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である、請求項３６に記載のプロセス。

【請求項38】

前記化合物８ａ及び／又は前記化合物８ｂを塩基の存在下に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂｏｃ₂Ｏ）で処理した後に、酸を添加することを更に含む、請求項３６又は３７に記載のプロセス。

【請求項39】

前記酸は、カンファースルホン酸（ＣＳＡ）である、請求項３８に記載のプロセス。

【請求項40】

ジメチル（２Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－６Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－６，６－ジカルボキシレート（化合物９ａ）：

【化15】

及び／又は、
ジメチル（２Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－６Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－６，６－ジカルボキシレート（化合物９ｂ）：

【化16】

を還元剤で処理することにより、前記化合物８ａ及び／又は８ｂを調製することを更に含む、請求項３６～３９の何れか一項に記載のプロセス。

【請求項41】

前記還元剤は、複合金属水素化物（complex metal hydride）である、請求項４０に記載のプロセス。

【請求項42】

前記複合金属水素化物は、水素化ホウ素ナトリウムである、請求項４１に記載のプロセス。

【請求項43】

前記化合物９ａ及び／又は９ｂを前記還元剤で処理した後に、酸を添加することを更に含む、請求項４０～４２の何れか一項に記載のプロセス。

【請求項44】

前記酸は、酢酸（ＡｃＯＨ）である、請求項４３に記載のプロセス。

【請求項45】

メチル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３－ヒドロキシ－４－（２－ヒドロキシエチル）－３－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート

【化17】

。

【請求項46】

５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（２Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（Ｓ）－（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－５Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５，６－ジカルボキシレート

【化18】

。

【請求項47】

メチル（２Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（Ｓ）－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）メチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－６－カルボキシレート

【化19】

。

【請求項48】

５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（２Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（Ｓ）－（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－５Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５，６－ジカルボキシレート

【化20】

。

【請求項49】

メチル（２Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（Ｓ）－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）メチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－６－カルボキシレート

【化21】

。

【請求項50】

５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（２Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）－６－ホルミル－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－５Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５，６－ジカルボキシレート

【化22】

。

【請求項51】

５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（２Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）－６－ホルミル－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－５Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５，６－ジカルボキシレート

【化23】

。

【請求項52】

５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（２Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－５Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５，６－ジカルボキシレート

【化24】

。

【請求項53】

５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（２Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－５Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５，６－ジカルボキシレート

【化25】

。

【請求項54】

メチル（２Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－６－カルボキシレート

【化26】

。

【請求項55】

メチル（２Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－６－カルボキシレート

【化27】

。

【請求項56】

請求項４５～５５の何れか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０１９年１０月１４日に出願された米国仮出願第６２／９１４，６７４号明細書の優先権及びその利益を主張し、その内容全体を参照により本明細書に援用する。

【0002】

発明の分野
本発明は、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（２－クロロエチル）－１－（（Ｓ）－（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－５－メチル－６－オキサ－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３，７－ジオン（サリノスポラミドＡ；マリゾミブ）を合成するためのプロセスに関する。

【背景技術】

【0003】

発明の背景
がんは米国における死因の第１位である。がんを治療するための新規な手法を見出すために多大な努力が払われているにも関わらず、主要な治療の選択肢は、依然として、単独で又は組み合わせて行われる手術、化学療法、及び放射線療法のまま変わっていない。

【0004】

強力な抗腫瘍薬を見出す必要性はがんの悪性度に伴い高くなる。プロテアソーム阻害剤は、がん治療に有効な治療の選択肢として急速に発展している。この種の薬剤の中でも最も有望な候補の一つが、細菌であるサリニスポラ・トロピカ（Ｓａｌｉｎｉｓｐｏｒａ ｔｒｏｐｉｃａ）から分離されたマリゾミブ（サリノスポラミドＡ；ＭＲＺ）である。
この海洋天然産物は、複雑且つ高度に官能基化されたγ－ラクタム－β－ラクトンのファーマコフォアを有し、これが、その標的である２０Ｓプロテアソームのβサブユニットとの不可逆的結合に関与する。マリゾミブは、多発性骨髄腫（ＭＭ）、再発・難治性ＭＭ、及び他の種類の固形がんに高い有効性を示すと期待されている。マリゾミブは、２０１３年には米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（ＦＤＡ）から、及び２０１４年には欧州医薬品庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ）（ＥＭＡ）から、多発性骨髄腫に対するオーファンドラッグに指定され、その発見から僅か３年後に多発性骨髄腫治療の第Ｉ相臨床試験が開始された。この化合物の強力な生物活性及び挑戦し甲斐のある構造により、学術的及び産業的研究が活気付いている。

【0005】

マリゾミブの合成について言えば、この化合物の大量生産は非現実的である上に、幾つかの欠点もある。

【0006】

したがって、商業的生産に適用可能であり、安全且つ単純な、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（２－クロロエチル）－１－（（Ｓ）－（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－５－メチル－６－オキサ－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３，７－ジオン（サリノスポラミドＡ；マリゾミブ；化合物１）の改良された合成経路が必要とされている。

【発明の概要】

【0007】

発明の概要
本発明は、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（２－クロロエチル）－１－（（Ｓ）－（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－５－メチル－６－オキサ－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３，７－ジオン（サリノスポラミドＡ；マリゾミブ）：

【化1】

の調製プロセスに関する。

【0008】

一態様において、本開示は、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（２－クロロエチル）－１－（（Ｓ）－（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－５－メチル－６－オキサ－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３，７－ジオン（化合物１；マリゾミブ）：

【化2】

の調製プロセスを提供し、このプロセスは：
（a）メチル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３－ヒドロキシ－４－（２－ヒドロキシエチル）－３－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート（化合物４）：

【化3】

を、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３－ヒドロキシ－４－（２－ヒドロキシエチル）－３－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸（化合物３）：

【化4】

を生成するのに有効な条件下で処理することと；
（ｂ）化合物３を、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－1－（（Ｓ）－（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－４－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－６－オキサ－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３，７－ジオン（化合物２）：

【化5】

を生成するのに有効な条件下で処理することと；
（ｃ）化合物２を、化合物１を生成するのに有効な条件下で処理することと；
を含む。

【0009】

幾つかの実施形態において、化合物３の生成に有効な条件下における化合物４の処理は、化合物４を加水分解剤で処理することを含む。幾つかの実施形態において、化合物４は、極性非プロトン性溶媒の存在下に加水分解剤で処理される（即ち、化合物３に加水分解される）。幾つかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒はジクロロメタンである。幾つかの実施形態において、加水分解剤は、トリメチルシラノール酸カリウム（ＴＭＳ－ＯＫ）、ビス（トリブチルスズ）オキシド（（ｎ－Ｂｕ₃Ｓｎ）₂Ｏ）、及びジメチルアルミニウムメチルテルレート（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｌｕｍｉｎｕｍ ｍｅｔｈｙｌｔｅｌｌｕｒａｔｅ）（Ｍｅ₂Ａｌ－ＴｅＭｅ）からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、加水分解剤は、ジメチルアルミニウムメチルテルレート（Ｍｅ₂Ａｌ－ＴｅＭｅ）である。幾つかの実施形態において、化合物４は、ジクロロメタンの存在下にＭｅ₂Ａｌ－ＴｅＭｅで処理される。幾つかの実施形態において、ジメチルアルミニウムメチルテルレート（Ｍｅ₂Ａｌ－ＴｅＭｅ）は、無極性溶媒中で調製される。幾つかの実施形態において、無極性溶媒はトルエンである。幾つかの実施形態において、ジメチルアルミニウムメチルテルレート（Ｍｅ₂Ａｌ－ＴｅＭｅ）は、テルル粉末をトリメチルアルミニウム（ＡｌＭｅ₃）で処理することにより調製される。幾つかの実施形態において、加水分解剤対化合物４のモル比は、約８：１～約１２：１の範囲にある。幾つかの実施形態において、加水分解剤対化合物４のモル比は、約８：１、約９：１、約１０：１、約１１：１、又は約１２：１である。幾つかの実施形態において、加水分解剤対化合物４のモル比は約１０：１である。

【0010】

幾つかの実施形態において、このプロセスは、化合物４を加水分解剤で処理した後に酸を添加することを更に含む。幾つかの実施形態において、酸は塩酸（ＨＣｌ）である。幾つかの実施形態において、化合物４は、約－１０℃～約１０℃の温度下に、加水分解剤で処理される（即ち、加水分解される）。幾つかの実施形態において、化合物４は、約０℃の温度下に加水分解剤で処理される。

【0011】

幾つかの実施形態において、化合物３の生成に有効な条件下における化合物４の処理は、化合物４をＭｅ₂Ａｌ－ＴｅＭｅで処理することを含み、Ｍｅ₂Ａｌ－ＴｅＭｅ対化合物４のモル比は約１０：１であり、化合物４は、約０℃の温度でＭｅ₂Ａｌ－ＴｅＭｅで処理される。幾つかの実施形態において、このプロセスは、化合物４をＭｅ₂Ａｌ－ＴｅＭｅで処理した後に、塩酸を添加することを更に含む。

【0012】

幾つかの実施形態において、化合物２を生成するのに有効な条件下における化合物３の処理は、化合物３を脱水剤で処理することを含む。幾つかの実施形態において、脱水剤は、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ－Ｃｌ）である。幾つかの実施形態において、化合物３は、極性非プロトン性溶媒の存在下に脱水剤で処理される（即ち、化合物２に脱水される）。幾つかの実施形態において、化合物３は、極性非プロトン性溶媒の存在下に脱水剤で処理される。幾つかの実施形態において、化合物３は、極性非プロトン性溶媒の存在下にＢＯＰ－Ｃｌで処理される。幾つかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）である。幾つかの実施形態において、化合物３は、ＤＣＭの存在下に脱水剤で処理される。幾つかの実施形態において、化合物３は、ＤＣＭの存在下にＢＯＰ－Ｃｌで処理される。幾つかの実施形態において、化合物３は、ピリジンの存在下に脱水剤で処理される。幾つかの実施形態において、化合物３は、ピリジンの存在下に、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ－Ｃｌ）で処理される。

【0013】

幾つかの実施形態において、化合物１の生成に有効な条件下における化合物２の処理は、化合物２を塩素化剤で処理することを含む。幾つかの実施形態において、塩素化剤は、トリフェニルホスフィンジクロリド（ＰＰｈ₃Ｃｌ₂）である。幾つかの実施形態において、化合物２は、極性非プロトン性溶媒の存在下に化合物１に変換される。幾つかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒はアセトニトリルである。幾つかの実施形態において、化合物２は、ピリジンの存在下にトリフェニルホスフィンジクロリド（ＰＰｈ₃Ｃｌ₂）で処理される。幾つかの実施形態において、化合物２は、化合物２をトリフェニルホスフィンジクロリド（ＰＰｈ₃Ｃｌ₂）で処理する前に、トルエン中で共沸により乾燥（azeotropically drying）される。

【0014】

幾つかの実施形態において、化合物４は、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（２Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（Ｓ）－（（Ｓ）－６－（（Ｓ）－（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－５Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５，６－ジカルボキシレート（化合物５ａ）：

【化6】

メチル（２Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（Ｓ）－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）メチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－６－カルボキシレート（化合物５ｂ）：

【化7】

５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（２Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（Ｓ）－（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－５Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５，６－ジカルボキシレート（化合物５ｃ）：

【化8】

及び／又は、
メチル（２Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（Ｓ）－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）メチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－６－カルボキシレート（化合物５ｄ）：

【化9】

を、酸で、続いて還元剤で処理することにより調製される。

【0015】

幾つかの実施形態において、酸はトリフルオロ酢酸である。幾つかの実施形態において、還元剤は、金属ヒドリド錯体（metal hydride complex）である。幾つかの実施形態において、金属ヒドリド錯体は、水素化ホウ素ナトリウムである。幾つかの実施形態において、酸はトリフルオロ酢酸であり、還元剤は金属ヒドリド錯体である。幾つかの実施形態において、酸はトリフルオロ酢酸であり、還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。

【0016】

幾つかの実施形態において、化合物５ａ、５ｂ、５ｃ、及び／又は５ｄは、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（２Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）－６－ホルミル－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－５Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５，６－ジカルボキシレート（化合物６ａ）：

【化10】

及び／又は、
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（２Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）－６－ホルミル－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－５Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５，６－ジカルボキシレート（化合物６ｂ）：

【化11】

をシクロヘキサ－２－エンイ－１－イル亜鉛（ＩＩ）クロリド（cyclohex-2-eny-1-ylzinc (II) chloride）で処理することにより調製される。

【0017】

幾つかの実施形態において、シクロヘキサ－２－エンイ－１－イル亜鉛（ＩＩ）クロリドは、トリブチル（シクロヘキサ－２－エン－１－イル）スタナンをｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ）及び塩化亜鉛（ＩＩ）（ＺｎＣｌ₂）で処理することにより調製される。

【0018】

幾つかの実施形態において、化合物６ａ及び／又は６ｂは、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（２Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－５Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５，６－ジカルボキシレート（化合物７ａ）：

【化12】

及び／又は５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（２Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－５Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５，６－ジカルボキシレート（化合物７ｂ）：

【化13】

を酸化剤で処理することにより調製される。

【0019】

幾つかの実施形態において、酸化剤は、デスマーチンペルヨージナン（ＤＭＰ）である。幾つかの実施形態において、化合物７ａ及び／又は化合物７ｂは、極性非プロトン性溶媒の存在下において、化合物６ａ及び／又は化合物６ｂに変換される。幾つかの実施形態において、極性非プロトン性溶媒はジクロロメタンである。幾つかの実施形態において、デスマーチンペルヨージナン（ＤＭＰ）対化合物７ａ及び／又は７ｂのモル比は、約１：１～約３：１の範囲にある。幾つかの実施形態において、デスマーチンペルヨージナン（ＤＭＰ）対化合物７ａ及び／又は７ｂのモル比は、約１．１：１～約３：１の範囲にある
幾つかの実施形態において、デスマーチンペルヨージナン（ＤＭＰ）対化合物７ａ及び／又は７ｂのモル比は、約１：１、約２：１、又は約３：１の範囲にある。幾つかの実施形態において、デスマーチンペルヨージナン（ＤＭＰ）対化合物７ａ及び／又は７ｂのモル比は約２：１である。幾つかの実施形態において、デスマーチンペルヨージナン（ＤＭＰ）対化合物７ａ及び／又は７ｂのモル比は約２：１であり、化合物７ａ及び／又は化合物７ｂは、ジクロロメタンの存在下において化合物６ａ及び／又は化合物６ｂに変換される。

【0020】

幾つかの実施形態において、化合物７ａ及び／又は７ｂは、メチル（２Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－６－カルボキシレート（化合物８ａ）：

【化14】

及び／又は、
メチル（２Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－６－カルボキシレート（化合物８ｂ）：

【化15】

を、シアン化トリメチルシリル（ＴＭＳＣＮ）で処理し、次いで、塩基の存在下に、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂｏｃ₂Ｏ）で処理することにより調製される。

【0021】

幾つかの実施形態において、塩基は４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。
幾つかの実施形態において、化合物８ａ及び／又は化合物８ｂを塩基の存在下に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂｏｃ₂Ｏ）で処理した後に、酸が添加される。幾つかの実施形態において、酸はカンファースルホン酸（ＣＳＡ）である。幾つかの実施形態において、塩基はＤＭＡＰであり、ＣＳＡは、化合物８ａ及び／又は化合物８ｂをＢｏｃ₂Ｏで処理した後に添加される。

【0022】

幾つかの実施形態において、化合物８ａ及び／又は８ｂは、ジメチル（２Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－６Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－６，６－ジカルボキシレート（化合物９ａ）：

【化16】

及び／又は、
ジメチル（２Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－６Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－６，６－ジカルボキシレート（化合物９ｂ）：

【化17】

を還元剤で処理することにより調製される。

【0023】

幾つかの実施形態において、還元剤は、複合金属水素化物（complex metal hydride）である。幾つかの実施形態において、複合金属水素化物は、水素化ホウ素ナトリウムである。幾つかの実施形態において、化合物９ａ及び／又は９ｂを還元剤で処理した後に、酸が添加される。幾つかの実施形態において、酸は酢酸（ＡｃＯＨ）である。幾つかの実施形態において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムであり、ＡｃＯＨは、化合物９ａ及び／又は９ｂを水素化ホウ素ナトリウムで処理した後に添加される。

【0024】

一態様において、本開示は、メチル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３－ヒドロキシ－４－（２－ヒドロキシエチル）－３－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート

【化18】

を提供する。

【0025】

一態様において、本開示は、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（２Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（Ｓ）－（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－５Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５，６－ジカルボキシレート

【化19】

を提供する。

【0026】

一態様において、本開示は、メチル（２Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（Ｓ）－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）メチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－６－カルボキシレート

【化20】

を提供する。

【0027】

一態様において、本開示は、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（２Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（Ｓ）－（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－５Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５，６－ジカルボキシレート

【化21】

を提供する。

【0028】

一態様において、本開示は、メチル（２Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（Ｓ）－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）メチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－６－カルボキシレート

【化22】

を提供する。

【0029】

一態様において、本開示は、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（２Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）－６－ホルミル－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－５Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５，６－ジカルボキシレート

【化23】

を提供する。

【0030】

一態様において、本開示は、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（２Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）－６－ホルミル－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－５Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５，６－ジカルボキシレート

【化24】

を提供する。

【0031】

一態様において、本開示は、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（２Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－５Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５，６－ジカルボキシレート

【化25】

を提供する。

【0032】

一態様において、本開示は、５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（２Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－５Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５，６－ジカルボキシレート

【化26】

を提供する。

【0033】

一態様において、本開示は、メチル（２Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－６－カルボキシレート

【化27】

を提供する。

【0034】

一態様において、本開示は、メチル（２Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－６－カルボキシレート

【化28】

を提供する。

【0035】

一態様において、本開示は、化合物４、化合物５ａ、化合物５ｂ、化合物５ｃ、化合物５ｄ、化合物６ａ、化合物６ｂ、化合物７ａ、化合物７ｄ、化合物８ａ、及び／又は化合物８ｂのいずれか１種を含む医薬組成物を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0036】

発明の詳細な説明
本発明は、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（２－クロロエチル）－１－（（Ｓ）－（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－５－メチル－６－オキサ－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３，７－ジオン（化合物１、サリノスポラミドＡ；マリゾミブ）の調製プロセスに関する。本発明のプロセスを次のスキーム１に示す。本明細書に記載するように、本開示の合成経路により、先に開示された経路よりも工程数が少なく、収率が高く、且つ悪臭を放つ又は有害な化学物質が回避される等の改良が達成される。
スキーム１：マリゾミブの合成

【化29】

【0037】

プロセスの改良
本開示は、マリゾミブの合成に関しこれまでに報告されている一連の合成と比較して、多くのプロセスの改良を提示する。以下に具体的なプロセスの改良をより詳細に説明する。

【0038】

（Ｓ）－４－ベンジルオキサゾリジン－２－チオン（化合物１６）の合成
理論に束縛されることを望むものではないが、これまでに報告されている（Ｓ）－４－ベンジルオキサゾリジン－２－チオン（化合物１６）の合成（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，６９，３９９０－３９９２参照）は、１グラムを超える規模の（ｍｕｌｔｉｇｒａｍ－ｓｃａｌｅ）合成には適していない。例えば、これまでに報告されている合成は、発熱条件を必要としたり、悪臭を放つ試薬を使用したりするものであった。これまでに報告されている合成はまた、複数種の副生成物を生成し、シリカゲル（ＳｉＯ₂）を用いる精製が必要であった。

【0039】

本開示は、これまでに報告されている二硫化炭素に替えて、チオカルボニルジイミダゾールを使用することを教示するものである。本開示の方法により、化合物１６が高純度で生成し、爆発の可能性のある条件及び調製時の悪臭が回避された。更に、本開示の合成方法により、ＳｉＯ₂クロマトグラフィーによる精製を必要とすることなく、化合物１６が高純度で生成した。更に、本開示のプロセスにより、ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃをグリーン溶媒である２－メチル－ＴＨＦに置き換え、収率を大幅に低下させることなく（８９％）、全体の溶媒を減らすことが可能になった。

【0040】

２－メトキシ－２－メチル－１，３－ジオキソランの合成
理論に束縛されることを望むものではないが、これまでに報告されている２－メトキシ－２－メチル－１，３－ジオキソランの合成（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８８，１１０，２９０９）は、収率が低い（３５％）うえに、２回蒸留した後でさえも除去することが困難な未同定の不純物を含むため、大規模（例えば、＞２００ｇ）調製には不充分である。

【0041】

本開示の合成条件（例えば、酸、温度、及び反応時間の選択）により、先に開示された合成と比較して、反応の収率及び純度プロファイルを向上させることが可能になった。本開示の合成方法により、真空蒸留による精製を行うことによって、オルトエステルである２－メトキシ－２－メチル－１，３－ジオキソランが＞７０％の収率で得られた。

【0042】

（Ｓ）－１－（４－ベンジル－２－チオキソオキサゾリジン－３－イル）ペント－４－エン－１－オン（化合物１５）の合成
理論に束縛されることを望むものではないが、これまでに報告されている（Ｓ）－１－（４－ベンジル－２－チオキソオキサゾリジン－３－イル）ペント－４－エン－１－オン（化合物１５）の合成（例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１１，１３，３０２８－３０３１参照）は、過剰量の試薬を使用するうえに、ＳｉＯ₂精製が必要であるため、大規模合成には適していない。

【0043】

本開示は、カップリング剤としてのＤＣＣを置き換え、カップリング剤の当量数を減らすことを教示する。本開示は、生成物である化合物１５を＞９５％の純度で生成し、ＳｉＯ₂精製を全く必要としなかった。結晶化を行うことにより、Ｎ－アシルオキサゾリジンチオン化合物１５の純度を更に向上させることが可能であることが判明した。

【0044】

（Ｒ）－１－（（Ｓ）－４－ベンジル－２－チオキソオキサゾリジン－３－イル）－２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）ペント－４－エン－１－オン（化合物１４）の合成
本開示は、精製に結晶化及びＳｉＯ₂クロマトグラフィーを組み合わせて用いる、収率が同程度であることが報告されている先の合成経路とは異なり、生成物である（Ｒ）－１－（（Ｓ）－４－ベンジル－２－チオキソオキサゾリジン－３－イル）－２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）ペント－４－エン－１－オン（化合物１４）を、ＳｉＯ₂精製を行うことなく＞７０％の収率で直接単離することを可能にする結晶化条件を教示する。

【0045】

ジメチル（Ｓ）－２－（（２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）ペント－４－エン－１－イル）アミノ）マロネート（化合物１３）の合成
この反応生成物を得るためのシリカゲル精製手順に特定の溶媒を使用することにより、純粋なジメチル（Ｓ）－２－（（２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）ペント－４－エン－１－イル）アミノ）マロネート（化合物１３）を単離することが可能となった。それとは対照的に、先の合成手順（例えば、（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１１，１３，３０２８－３０３１）では、化合物１３は、化合物１３及び化合物１６の混合物として得られていた。

【0046】

ジメチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－アリル－１－ホルミル－３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－２，２－ジカルボキシレート（化合物１２）の合成
理論に束縛されることを望むものではないが、ジエチルエーテルから結晶化を行うことにより、ＭＴＢＥ等の他の溶媒と比較して、回収率が高くなった。

【0047】

ジメチル（３ａＳ，６ａＳ）－２－メトキシ－６ａ－メチルヘキサヒドロ－６Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－６，６－ジカルボキシレート（化合物１１）の合成
本開示は、四酸化オスミウム及び過ヨウ素酸ナトリウムを使用することにより、先の合成手順（例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１１，１３，３０２８－３０３１）に使用されている潜在的危険性のあるオゾン酸化条件を回避しながら、酸化的開裂が可能になることを教示するものである。他の適切な反応条件は、触媒としてのオスミウム酸カリウムの使用を含むものであった。理論に束縛されることを望むものではないが、酸化工程を低温（例えば、０～５℃）で実施することにより、室温と比較して、より良好な結果が得られることが判明した。

【0048】

ジメチル（２Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－６Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－６，６－ジカルボキシレート（化合物９Ａ）及びジメチル（２Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－６Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－６，６－ジカルボキシレート（化合物９Ｂ）の合成
本開示の合成手順は、化合物１を合成する先に開示された合成経路を短縮し、また、先に記載された、調製困難なビス－ベンジルエステル中間体（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１１，１３，３０２８－３０３１）を調製しない。例えば、先の合成手順に開示されている条件は、反応が遅く、不完全であるため、大規模合成に適さないものが多かった。このように、本明細書に記載する、ビス－ベンジルエステル部分（ｍｏｔｉｆ）を含まない特定の合成中間体は、過去に開示されていない。

【0049】

更に、本開示が教示するマリゾミブの合成は、これまでに報告されている特定の不要な保護及び脱保護工程を必要としない。例えば、本開示は、化合物９ａ又は９Ｂのメチルエステルをベンジルエステルとして保護し、その後に脱保護することを必要としない。この特徴により、マリゾミブの調製に必要な全体の工程数が、これまでに報告されている合成と比較して少なくなり、マリゾミブの全収率が、これまでに報告されている合成よりも向上する。

【0050】

メチル（２Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－６－カルボキシレート（化合物８Ａ）及びメチル（２Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－６－カルボキシレート（化合物８Ｂ）の合成
本開示の合成は、ビス－メチルエステル（化合物９Ａ）の還元を行うことにより、これまでに開示されている合成手順よりも工程数を減らし、したがって、調製困難なビス－ベンジルエステル中間体を回避するものである。

【0051】

理論に束縛されることを望むものではないが、α異性体である化合物９Ａは、その対応するβ異性体である化合物９Ｂと比較して速やかに還元された。したがって、幾つかの実施形態においては、化合物９Ａ及び化合物９Ｂの混合物を、還元を行う前に分離する。理論に束縛されることを望むものではないが、化合物９Ａを化合物９Ｂから分離することにより、化合物９Ｂが全て消費される前に化合物９Ａが過度に還元されて対応するジオールになることが防止される。理論に束縛されることを望むものではないが、この反応には、収率に影響を及ぼすことなく、試薬グレードのエタノールを使用することができる。

【0052】

５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（２Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）－６－ホルミル－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－５Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５，６－ジカルボキシレート（化合物６Ａ）及び５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（２Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）－６－ホルミル－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－５Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５，６－ジカルボキシレート（化合物６Ｂ）の合成
本明細書に記載するように、本開示の合成手順によって、還元に必要なデスマーチンペルヨージナンの当量数が、公開されている合成報告よりも少なくなった。この反応は再現性があることが見出された。

【0053】

メチル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３－ヒドロキシ－４－（２－ヒドロキシエチル）－３－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート（化合物４）の合成
本明細書に記載するように、本開示の合成手順は、化合物１を合成する公知の合成経路を短縮する改変を含み、合成を適時に完了させることが可能になった。

【0054】

（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３－ヒドロキシ－４－（２－ヒドロキシエチル）－３－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸（化合物３）の合成
理論に束縛されることを望むものではないが、加水分解にＬｉＯＨを利用するこれまでに報告されている合成方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４，１２６，６２３０－６２３１）は、進行の遅さ及び不純物プロファイルのため、スケールアップに適していないことが分かっている。これに従い、本明細書に記載するように、加水分解条件に用いるためのＴＭＳ－ＯＫ（ｎ－Ｂｕ₃Ｓn）₂Ｏ及び（Ｍｅ₂Ａｌ－ＴｅＭｅ）を含め、標的とする試薬のスクリーニングを行った。理論に束縛されることを望むものではないが、Ｍｅ₂Ａｌ－ＴｅＭｅを用いることにより、過去の報告と比較して好ましい結果が得られることが分かった。

【0055】

マリゾミブ（化合物１）の合成
理論に束縛されることを望むものではないが、出発物質である化合物２を共沸により乾燥させ、試薬の秤量にドライボックスを利用することにより、反応収率が向上することが判明した。

【0056】

定義
便宜上、本明細書、実施例、及び添付の特許請求の範囲に使用する特定の用語をここにまとめる。

【0057】

本明細書において使用される「極性プロトン性溶媒」は、不安定なＨ⁺イオンを含み、容易に検出可能な誘電率及び極性を示す溶媒である。例えば、極性プロトン性溶媒は、酸素、窒素、又はフッ素原子に結合している水素原子を含み得る。極性プロトン性溶媒としては、これらに限定されるものではないが、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）、ギ酸、及びアンモニアが挙げられる。

【0058】

本明細書において使用される「極性非プロトン性溶媒」は、不安定なＨ⁺イオンを持たないが、容易に検出可能な誘電率及び／又は極性を確実に示す溶媒である。極性非プロトン性溶媒としては、これらに限定されるものではないが、アセトニトリル、ピリジン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、クロロホルム、ジクロロメタン、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられる。

【0059】

本明細書において使用される「無極性溶媒」は、容易に検出可能な誘電率及び／又は極性を示さない溶媒である。無極性溶媒の例としては、これらに限定されるものではないが、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルが挙げられる。

【0060】

本明細書において使用される「約」という用語は、述べられている量、数値、又は持続時間が、その量、数値、又は持続時間±１０％以下であることを指す。幾つかの実施形態において、「約」は、述べられている量、数値、又は持続時間±１０％、±８％、±６％、±５％、±４％、±２％、±１％、又は±０．５％であることを指す。他の実施形態において、「約」は、述べられている量、数値、又は持続時間±１０％、±８％、±６％、±５％、±４％、又は±２％であることを指す。

【0061】

本明細書において、文脈上そうでないことが明らかに指示されていない限り、単数形は複数形も包含する。別段の指定がない限り、本明細書において使用する全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。矛盾する場合は本出願が優先される。

【0062】

本明細書において使用する百分率及び比率は全て、別段の指定がない限り、質量による。

【0063】

本明細書において引用する全ての刊行物及び特許文書は、そのような刊行物又は文書のそれぞれの内容が参照により具体的且つ個別に本明細書に援用されることが示されているかの如く、参照により本明細書に援用される。刊行物及び特許文書の引用は、そのいずれかが適切な先行技術であることを認めることを意図するものでもないし、内容又はその日付に関し認めるものでもない。本発明をここに記載することによって説明するが、本発明は様々な実施形態で実施することができることと、先の説明及び以下の実施例は例示を目的とするものであって、後に続く特許請求の範囲を限定するものではないこととを当業者は認識するであろう。

【実施例】

【0064】

別段の指定がない限り、化学反応は、通常、窒素又はアルゴン下で行った。中間体及び生成物は、プレパックシリカゲルカラムを用いて、酢酸エチル及びヘキサン、アセトン及びヘキサン、メタノール及びジクロロメタン等の有機溶媒の混合物で溶出することにより精製した。¹Ｈ－ＮＭＲ及び¹³Ｃ－ＮＭＲスペクトルを、３００（７５）又は５００（１２５）ＭＨｚの分光計により、ＣＤＣｌ₃、アセトン－ｄ₆、又は他の重水素化溶媒を用いて記録した。溶媒のシグナルに対する化学シフトは（ｐｐｍ）値で報告した。カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で報告する。全ての化学試薬及び溶媒は、商業的供給源からのものを更に精製することなくそのまま使用した。

【0065】

実施例１：
（Ｓ）－４－ベンジルオキサゾリジン－２－チオン（化合物１６）の調製

【化30】

１０Ｌの反応器に、機械的撹拌機、熱電対、及びＮ₂排出口を取り付けた。２－メチルテトラヒドロフラン（４．２Ｌ）を反応器に装入した後、Ｌ－フェニルアラニノール（２１２ｇ）を装入してスラリーにした。混合物を氷／水浴で１５分間冷却し、チオカルボニルジイミダゾール（１．３ｅｑ、３２４．８ｇ）を一度に加えた。混合物を１時間撹拌した後、冷却浴を取り除き、混合物を更に２時間撹拌した。反応混合物を氷／水浴で冷却し、１ＭのＨＣｌ水溶液（１．７Ｌ、３回；８５０ｍＬ、１回）及び飽和食塩水（８５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過してロータリーエバポレータで濃縮することにより、生成物として化合物１６（２３８．１ｇ、８８％）を淡黄色ガム状物として得た。

【0066】

¹H-NMR (500 MHz; CDCl₃): δ 7.39 (broad s, 1H), 7.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.71 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 8.8, 6.3 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 2.96-2.89 (m, 2H).

【0067】

実施例２：
２－メトキシ－２－メチル－１，３－ジオキソラン（化合物１７）の調製

【化31】

１Ｌの丸底フラスコにオルト酢酸トリメチル（４２３ｍＬ）を装入した。エチレングリコール（１．０ｅｑ、１８５ｍＬ）を室温で添加した後、コハク酸（０．０１２ｅｑ、４．７ｇ）を添加した。混合物を１時間撹拌した。フラスコに蒸留ヘッドを取り付け、混合物を加熱することにより、反応中に生成したメタノールを留去した（６５～６６℃）。
混合物を室温に冷却し、固体ＮａＨＣＯ₃（０．０３ｅｑ、８．４ｇ）を加えた。生成物を真空蒸留（６８～７１℃；８６～９０ｍｍＨｇ）することにより、化合物１７（２８０ｇ、７１％）を無色油状物として得た。

【0068】

¹H NMR (500 MHz; CDCl₃): δ 4.09-4.04 (m, 2H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).

【0069】

実施例３：
（Ｓ）－１－（４－ベンジル－２－チオキソオキサゾリジン－３－イル）ペント－４－エン－１－オン（化合物１５）の調製

【化32】

１０Ｌの反応器に、機械的撹拌機、熱電対、及びＮ₂排出口を取り付けた。ＤＣＭ（１．１９Ｌ）を装入した後、ＤＭＡＰ（０．２５ｅｑ、１８．８ｇ）、ＥＤＣＩ（１．３ｅｑ、１５３．４ｇ）、及びオキサゾリジンチオン化合物１６（１１９ｇ）を装入した。混合物を氷／水浴で冷却した後、ペント－４－エン酸（１．０５ｅｑ、６６ｍＬ）を滴下した（３０分かけて）。冷却浴を取り除き、混合物を３時間撹拌した。酢酸エチル（３．６Ｌ）を加えて、混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液（１．２Ｌ、２回）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１．２Ｌ，２回）、及び飽和食塩水（１．２Ｌ）で洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ４で乾燥させ、濾過してロータリーエバポレーターで濃縮することにより、生成物である化合物１５（１５２ｇ、９０％）を淡黄色固体として得た。

【0070】

¹H NMR (500 MHz; CDCl₃): δ 7.35-7.32 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.91 (ddt, J = 17.0, 10.4, 6.5 Hz, 1H), 5.12 (dq, J = 17.0, 1.6 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.96-4.91 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 3.52 (ddd, J = 17.6, 8.0, 6.5 Hz, 1H), 3.37 (ddd, J = 17.6, 8.0, 6.9 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 13.3, 3.3 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 13.3, 10.1 Hz, 1H), 2.54-2.45 (m, 2H).

【0071】

実施例４：
（Ｒ）－１－（（Ｓ）－４－ベンジル－２－チオキソオキサゾリジン－３－イル）－２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）ペント－４－エン－１－オン（化合物１４）の調製

【化33】

５Ｌの反応器に、オーバーヘッドスターラー、Ｎ₂排出口、及び熱電対を取り付けた。Ｎ－アシルオキサゾリジンチオン化合物１５（１５０ｇ）を装入し、系をＮ₂で置換した。乾燥ＤＣＭ（１．５Ｌ）を添加し、混合物を冷却した（内部温度－２５±５℃）。反応器に滴下漏斗を取り付け、系にＮ₂をフラッシュした。ＴｉＣｌ₄（１．２ｅｑ、１ＭのＤＣＭ溶液６５４ｍＬ）を滴下漏斗から７０分かけて添加した。混合物を１５分間撹拌した後、温度を－２５±５℃に維持しながら、ｉ－Ｐｒ₂Ｎｅｔ（１．２ｅｑ、１１４ｍＬ）を１５分かけて加えた。混合物を１．５時間撹拌した後、温度を－２５±５℃に維持しながら、２－メトキシ－２－メチル－１，３－ジオキソラン化合物１７（２．５ｅｑ、１５３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。混合物を、冷却した飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（９００ｍＬ）を含む４Ｌの三角フラスコに移し替え、１０分間撹拌した。混合物をセライト床（３００ｇ）で濾過し、濾過ケークを飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１５０ｍＬ）及びＤＣＭ（７５０ｍＬ）で順次洗浄した。層を分離した後、水層をＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合一して飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（７５０ｍＬ）及び飽和食塩水（７５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄（７５ｇ）で乾燥させ、濾過してロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（１３０ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（３．９Ｌ）を滴下し（４時間かけて）、混合物を一晩撹拌した。混合物を、氷／水浴で冷却しながら３時間撹拌した。結晶化した生成物を微細ポーラム（ｐｏｒｕｍ）フリットガラス漏斗で濾過することにより回収した。結晶を母液及び冷ヘプタン（２６０ｍＬ）で順次洗浄した。淡黄色結晶を風乾することにより、生成物である化合物１４（１３８ｇ、７０％）を得た。

【0072】

¹H NMR (500 MHz; CDCl₃): δ 7.34-7.31 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 3H), 5.85-5.78 (m, 1H), 5.77-5.73 (m, 1H), 5.08 (dd, J = 17.1, 1.1 Hz, 1H), 5.00-4.95 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.92 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 13.4, 3.2 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 13.4, 10.2 Hz, 1H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.51-2.47 (m, 1H), 1.52 (s, 3H).

【0073】

実施例５：（Ｓ）－２－（（２－（２－メチル－１，３－ジオキソラン－２－イル）ペント－４－エン－１－イル）アミノ）マロネート（化合物１３）の調製

【化34】

５Ｌの反応器に、機械的撹拌機、熱電対、及びＮ₂排出口を取り付けた。中間体化合物１４（１０３ｇ）及び無水トルエン（８２６ｍＬ）を装入した。得られた透明な溶液をドライアイス／アセトン浴で１０分間冷却した後、ＤＩＢＡＬ（１Ｍのトルエン溶液５９８ｍＬ）を滴下した。混合物を１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（３０９ｍＬ）及びＡｃＯＨ（３４２ｍＬ）を慎重に順次添加し、混合物を１０分間撹拌した。ドライアイス／アセトン浴を水／氷浴に交換し、混合物を０℃に到達させた。ＮａＯＡｃ（５８．４ｇ）を一度に加えることにより乳白色の溶液を得、次いで２－アミノマロン酸ジメチル塩酸塩（１０４．６ｇ）を加えた。５分後に混合物を－２０℃に冷却し、ＮａＢＨ₃ＣＮ（２１．５ｇ）を一度に加えた。混合物を徐々に室温まで加温し、一晩撹拌した。飽和ロッシェル塩（１０３０ｍＬ）水溶液を加えて反応を停止し、混合物を４時間撹拌した。混合物をセライト床（３０９ｇ）で濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和食塩水（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ４（１０３ｇ）で乾燥させ、濾過してロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をＳｉＯ₂（２０６ｇ）に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製した（カラムサイズ：ＳｉＯ₂；３ｋｇ；流速：９００ｍＬ／ｍｉｎ；ＣＶ：４．８Ｌ；溶媒Ａ：ジクロロメタン／ヘキサン（３：１）；溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃ；グラジエント ０％溶媒Ｂ（１ＣＶ）；０～３０％溶媒Ｂ（１０ＣＶ超）；３０％溶媒Ｂ（２ＣＶ）；検出器：２５４ｎｍ、生成物はＵＶ（２５４、２２０ｎｍ）を吸収しないため、１０％ＥｔＯＡｃ後の画分を全て回収した）。生成物を含む画分をＴＬＣ（ＤＣＭ／ヘキサン（３：１）中２０％ＭＴＢＥ）で確認した。生成物を含む画分を合一し、ロータリーエバポレーターで蒸発させることにより、生成物である化合物１３（５５ｇ、６５％）を無色ガム状物として得た。

【0074】

¹H NMR (500 MHz; CDCl3): δ 5.85-5.77 (m, 1H), 5.06-5.00 (m, 2H), 3.97-3.96 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.64 (dd, J = 11.6, 7.1 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 2.38 (dtd, J = 11.0, 3.8, 1.7 Hz, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.29 (s, 3H).

【0075】

実施例６：ジメチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－アリル－１－ホルミル－３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－２，２－ジカルボキシレート（化合物１２）の調製

【化35】

無水酢酸（３９．６ｍＬ）及びギ酸（２６．４ｍＬ）を４５℃で９０分間加熱することにより酢酸ギ酸無水物（６６ｍＬ）を調製した。この無水物を室温に冷却した。中間体化合物１３（６６ｇ）のＴＨＦ（６６０ｍＬ）溶液を氷／水浴で冷却し、無水物（６６ｍＬ）を５ｍＬ／分の速度で加えた。反応混合物を１時間撹拌した。アセトン（４ｅｑ、６５ｍＬ）を加えた後、１ＭのＨＣｌ水溶液（６６０ｍＬ）を加えた。混合物を１８～２０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１３２０ｍＬ）で抽出した。層を分離し、水層をＮａ₂ＳＯ₄（６６ｇ）で飽和させ、ＥｔＯＡｃ（６６０ｍＬ、２回）で抽出した。有機層を合一し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１９８ｍＬ）及び飽和食塩水（１９８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄(１３２ｇ）で乾燥させ、濾過して、残量が約（１５０～３００ｍＬ）になるまでロータリーエバポレーターで濃縮した。ジエチルエーテル（１３２ｍＬ）を加え、混合物を－２０℃で１６～２０時間放置した。生成物を濾過して回収し、ジエチルエーテル（６６ｍＬ、３回）で洗浄し、風乾することにより、生成物である化合物１２（４５．９ｇ、７４％）を白色粉末として得た。

【0076】

ジアステレオマーの１：１混合物として報告：¹H NMR (500 MHz; CD₃OD): δ 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.89-5.79 (m, 1H), 5.11 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 9.7, 7.3 Hz, 0.5H), 3.85 (m, 0.5H), 3.84 (s, 1.5H), 3.78 (s, 1.5H), 3.75 (s, 1.5H), 3.71 (s, 1.5H), 3.44 (dd, J = 11.7, 9.8 Hz, 0.5H), 3.16 (t, J = 11.0 Hz, 0.5H), 2.43-2.27 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.55 (s, 1.5H), 1.42 (s, 1.5H).

【0077】

実施例７：ジメチル（３ａＳ，６ａＳ）－２－メトキシ－６ａ－メチルヘキサヒドロ－６Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－６，６－ジカルボキシレート（化合物１０）の調製

【化36】

中間体化合物１２（５ｇ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中に懸濁させ、氷／水浴で５～１０分間冷却した。ＯｓＯ₄の溶液（０．０５ｅｑ、４％ｗ／ｖ溶液５．６ｍＬ）を滴下し、得られた暗色の溶液を５分間撹拌した。ＮａＩＯ₄（３ｅｑ、１１．２ｇ）を一度に加え、混合物を１０分間撹拌すると、淡黄色の濃厚なスラリーが形成され、時間と共に白色のスラリーとなった。冷却浴を取り除いてスラリーを２０～３０分間撹拌した。水（２２０ｍＬ）を加えて固体を全て溶解し、混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ、２回）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（２００ｍＬ、２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄（１０ｇ）で乾燥させ、濾過して、できるだけ早くロータリーエバポレート（ｒｏｔａｒｙ ｅｖａｐｏｒａｔｅ）で濃縮することにより、ヘミアセタール中間体を暗色泡沫として得、これを真空下に１時間放置した。ヘミアセタールを乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６２ｅｑ、４４ｍＬ）に溶解し、氷／水浴で５～１０分間冷却した。ＡｃＣｌ（２８ｅｑ、３５ｍＬ）を１０～１５分間かけて滴下漏斗で加えた。これは発熱反応であるため、ＤＣＭが沸騰しないようにゆっくりと加えなければならない。混合物を２５℃までゆっくりと加温し、１８～２０時間撹拌した。混合物を氷／水浴で５～１０分間冷却し、濃水酸化アンモニウム（４０ｍＬ）をゆっくりと加えた（反応混合物のｐＨを＞９に維持した）。ここでも同様に、これは発熱反応であるため、ＤＣＭが沸騰しないようにゆっくりと添加を行わなければならない。水（１００ｍＬ）を加えることにより固体を溶解し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ、３回）で抽出した。有機抽出物を合一し、飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（１０ｇ）で乾燥させ、濾過してロータリーエバポレーター濃縮することにより、生成物である化合物１０を淡黄色油状物として得た（３．３ｇ、７０％）。

【0078】

実施例８：
ジメチル（２Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－６Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－６，６－ジカルボキシレート（化合物９Ａ）及びジメチル（２Ｒ，３ａＲ，６ａＳ）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－６Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－６，６－ジカルボキシレート（化合物９Ｂ）の調製

【化37】

中間体化合物１０（６．６ｇ）をＣＣｌ₄（１６０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（１６０ｍＬ）、及び水（２４０ｍＬ）に溶解し、ＮａＩＯ₄（４ｅｑ、２０．７ｇ）を一度に加えた後、ＲｕＯ₂水和物（０．０２ｅｑ、１１６ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。濾過して固体を除去し、濾過ケークをＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を層分離させ、水層をＤＣＭ（２００ｍＬ、３回）で抽出した。有機抽出物を合一し、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過してロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をＳｉＯ₂（１３．２ｇ）に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、２２０ｇ、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。生成物である化合物９Ａ（１．４２ｇ、２０％）を無色ガム状物として単離し、生成物である化合物９Ｂ（２．９１ｇ、４２％）を白色泡沫として単離した。

【0079】

化合物９Ａ：¹H NMR (500 MHz; CDCl₃): δ 6.20 (s, 1H), 5.04 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J = 14.1, 6.1, 1.1 Hz, 1H), 2.16 (ddd, J = 13.9, 9.2, 4.4 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H).

【0080】

化合物９Ｂ：¹H NMR (500 MHz; CDCl₃): δ 6.39 (s, 1H), 5.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.15 (s, 4H), 2.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.19 (ddd, J = 13.3, 8.1, 5.1 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H).

【0081】

実施例９Ａ：
メチル（２Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－６－カルボキシレート（化合物８Ａ）の調製

【化38】

化合物９Ａ（４．４ｇ）の無水エタノール（２０８ｍＬ）溶液を－２０℃に冷却し、ＮａＢＨ₄（１．５ｅｑ，８２６ｍｇ）で処理した。反応物を－１０℃で２時間撹拌した。混合物を０℃に到達させ、この温度を２時間維持した。ＡｃＯＨ（２ｍＬ）を滴下することにより反応を停止した。最初の添加は気体が発生するためゆっくりと行った。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えて混合物を５分間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）と一緒に２回共蒸発させた後、真空（５～１０ｍｍＨｇ）下に１時間放置することにより白色固体を得た。粗生成物をＳｉＯ₂（１２ｇ）に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、２２０ｇ、０～６０％溶媒Ｂ／ＤＣＭ（溶媒Ｂ：ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨ）で精製した。生成物を含む画分をＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ、発色剤ＫＭｎＯ₄）で確認し、合一した。溶媒をロータリーエバポレータで蒸発させることにより、生成物である化合物８Ａ（２．６ｇ、６５％）を無色油状物として得た。これは真空下で固化した。

【0082】

¹H-NMR (500 MHz; CDCl₃): δ 7.14 (s, 1H), 5.02 (dd, J = 5.70, 4.13 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 8.05 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.88 (dd, J = 9.19, 0.85 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J = 14.09, 6.03, 1.59 Hz, 1H), 2.14 (ddd, J = 13.89, 9.59, 4.12 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H).

【0083】

実施例９Ｂ：
メチル（２Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－６－カルボキシレート（化合物８Ｂ）の調製

【化39】

中間体化合物９Ｂ（６．７ｇ）を無水エタノール（２０８ｍＬ）に溶解し、氷／水／ＮａＣｌ浴で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｅｑ、１．３ｇ）を一度に加え、混合物を８時間撹拌した。ＡｃＯＨ（８ｍＬ）をゆっくりと加えて反応を停止した後、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を５分間撹拌した後、ロータリーエバポレーターで蒸発させた。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加え、混合物を５分間撹拌した後、ロータリーエバポレーターで２回蒸発させた。粗生成物をＳｉＯ₂（３０ｇ）に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、２２０ｇ、０～８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製した。生成物を含む画分をＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ；発色剤Ｉ₂＋ＵＶランプ）で確認した。画分を合一し、ロータリーエバポレーターで蒸発させることにより、生成物である化合物８Ｂ（５．２ｇ、８６％）を白色泡沫として得た。

【0084】

¹H-NMR (500 MHz; CDCl₃): δ 7.24 (s, 1H), 4.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.91-3.81 (m, J = 13.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.19-2.17 (m, 1H), 1.51 (s, 3H).

【0085】

実施例１０Ａ：
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（２Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－５Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５，６－ジカルボキシレート（化合物７Ａ）の調製

【化40】

化合物８Ａ（２．６ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を、室温下にＴＭＳ－ＣＮ（２．５ｅｑ、３．１３ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。溶液を乾燥トルエン（５０ｍＬ）で希釈し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。ＴＭＳ－中間体を乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８ｅｑ、１７．５ｇ）及びＤＭＡＰ（１ｅｑ、１．２２ｇ）で処理した。得られた溶液を一晩撹拌した。混合物を乾燥ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、氷／水浴で１０分間冷却した。カンファースルホン酸（２ｅｑ、４．６ｇ）を一度に加え、混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。分離後に、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、２回）で逆抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液／飽和食塩水の１：１混合物で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過してロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をＳｉＯ₂（１０．４ｇ）に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、２２０ｇ、５～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。 生成物を含む画分をＴＬＣ（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ；発色剤ＫＭｎＯ₄）で確認した。画分を合一し、ロータリーエバポレーターで濃縮することにより、生成物である化合物７Ａ（３．１ｇ、８６％）を淡黄色固体として得た。

【0086】

¹H-NMR (500 MHz; CDCl₃): δ 5.03 (dd, J = 5.6, 4.4 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 11.9, 5.4 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 11.8, 6.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 14.1, 6.0, 1.4 Hz, 1H), 2.21 (ddd, J = 13.9, 9.5, 4.3 Hz, 1H), 2.01 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 1.64 (s, 4H), 1.53 (s, 9H).

【0087】

実施例１０Ｂ：
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（２Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－５Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５，６－ジカルボキシレート（化合物７Ｂ）の調製

【化41】

中間体化合物８Ｂ（５．１５ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ＴＭＳ－ＣＮ（２．５ｅｑ、６．２ｍＬ）を室温で加え、混合物を１時間撹拌した。乾燥トルエン（１００ｍＬ）を加え、揮発性物質をロータリーエバポレーターで蒸発させた。ＯＴＭＳ－中間体を乾燥ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）に溶解した後、Ｂｏｃ２Ｏ（８ｅｑ、３５．２ｇ）及びＤＭＡＰ（１ｅｑ、２．４ｇ）を加えた。混合物を一晩撹拌した。乾燥ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加え、混合物を氷／水浴で冷却した。カンファースルホン酸（２ｅｑ、９．４ｇ）を加えて、混合物を３時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、大部分の有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ、３回）で抽出した。有機層を合一し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過してロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をＳｉＯ₂（２０ｇ）に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２２０ｇ、０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。生成物を含む画分をＴＬＣ（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ；発色剤Ｉ₂＋ＵＶランプ）で確認した。画分を合一し、ロータリーエバポレーターで濃縮することにより、生成物である化合物７Ｂ（５．６ｇ、７８％）を淡黄色固体として得た。

【0088】

¹H-NMR (500 MHz; CDCl₃): δ 4.95 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 10.6, 6.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.21 (ddd, J = 13.2, 8.1, 5.0 Hz, 1H), 2.12 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.51 (s, 3H).

【0089】

実施例１１Ａ：
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（２Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）－６－ホルミル－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－５Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５，６－ジカルボキシレート（化合物６Ａ）の調製

【化42】

化合物７Ａ（３．０ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３３４ｍＬ）溶液を室温下にデスマーチンペルヨージナン（２ｅｑ、７．０８ｇ）で処理し、４時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）から、出発物質が残存していないことが示された。飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液／飽和Ｎａ₂ＳＯ₃水溶液／Ｈ₂Ｏ（１：１：２；２４０ｍＬ）を添加することにより、反応を停止した。混合物を約１０分間撹拌すると有機層は透明になった。層を分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ、２回）で逆抽出した。有機層を合一し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液／ビーン（ｂｉｒｎｅ）（１：１；１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過してロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をＳｉＯ₂に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、２２０ｇ、５～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。生成物を含む画分をＴＬＣ（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ；発色剤ＫＭｎＯ₄）で確認した。画分を合一し、ロータリーエバポレーターで蒸発させることにより生成物である化合物６Ａ（３．０ｇ、９９％）を無色ガム状物として得た。

【0090】

¹H-NMR (500 MHz; CDCl₃): δ 10.14 (s, 1H), 5.06 (dd, J = 5.3, 4.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.02 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 14.0, 5.8, 2.6 Hz, 1H), 2.23 (ddd, J = 13.8, 9.5, 4.1 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).

【0091】

実施例１１Ｂ：
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（２Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）－６－ホルミル－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－５Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５，６－ジカルボキシレート（化合物６Ｂ）の調製

【化43】

中間体化合物７Ｂ（５．５５ｇ）をＤＣＭ（５５０ｍＬ）に溶解した後、デスマーチンペルヨージナン（２ｅｑ、１４ｇ）を室温で一度に加えた。反応混合物を４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液／飽和Ｎａ₂ＳＯ₃水溶液／水（２：１：２、５００ｍＬ）の混合物を加え、混合物を５～１０分間撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２００ｍＬ、２回）で抽出した。有機層を合一し、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過してロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をＳｉＯ₂（２０ｇ）に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、２２０ｇ、０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。生成物を含む画分をＴＬＣ（ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ；発色剤Ｉ₂＋ＵＶランプ）で確認した。画分を合一し、ロータリーエバポレーターで濃縮することにより、生成物である化合物６Ｂを白色泡沫として得た（４．９２ｇ、８９％）。

【0092】

¹H-NMR (500 MHz; CDCl₃): δ 10.13 (s, 1H), 5.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.20 (ddd, J = 13.3, 8.2, 5.1 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.42 (s, 9H).

【0093】

実施例１２Ａ：
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）６－メチル（２Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（Ｓ）－（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－５Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５，６－ジカルボキシレート（化合物５Ａ）及びメチル（２Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（Ｓ）－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）メチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－６－カルボキシレート（化合物５Ｂ）の調製

【化44】

３頚丸底フラスコに５０ｍＬの滴下漏斗を取り付け、ヒートガン／真空で乾燥させた。フラスコに乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びトリブチル（シクロヘキサ－２－エン－１－イル）スタナン（４．２ｅｑ、１１．８ｍＬ）を装入した。溶液をアセトン／ドライアイス浴で冷却した。ｎＢｕＬｉ（４ｅｑ、２．５Ｍヘキサン溶液１３．４ｍＬ）を滴下する（１５分かけて）ことにより黄色溶液を得た。混合物を３０分間撹拌した。滴下漏斗にＺｎＣｌ₂の溶液（４．４ｅｑ、１Ｍ、エーテル中、３７ｍＬ）を２０～３０分間かけて滴下することにより無色の濁った溶液を得た。漏斗を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）で濯ぎ、混合物を３０分間撹拌した。滴下漏斗にアルデヒド化合物６Ａ（３ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を装入して滴下した（２０～３０分かけて）。ＴＨＦ（１０＋５ｍＬ）でフラスコを濯いだ。反応混合物を４時間撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を－７８℃で添加することにより反応を停止した。混合物を室温に戻した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ、２回）で抽出した。有機層を合一し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過してロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をＳｉＯ₂に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、３３０ｇ、５～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。生成物を含む画分をＴＬＣ（ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ、発色剤ＫＭｎＯ₄）で確認した。画分を合一し、ロータリーエバポレーターで濃縮することにより、生成物である化合物５Ａ（１．６８ｇ、４７％）及び化合物５Ｂ（１．４７ｇ、４０％）を得た。

【0094】

化合物５Ａ：¹H NMR (500 MHz; CDCl₃): δ 6.03-6.00 (m, 1H), 5.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.68 (ddd, J = 14.0，６.0, 0.9 Hz, 1H), 2.20 (ddd, J = 14.0, 9.3, 4.5 Hz, 1H), 2.02 (s, 2H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.76 (dd, J = 10.3, 7.3 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.62-1.57 (m, J = 10.5, 5.7, Hz, 3H), 1.53 (s, 9H).

【0095】

化合物５Ｂ：¹H NMR (500 MHz; CDCl₃): δ 6.24 (s, 1H), 5.77 (dq, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 14.0，６.1, 0.8 Hz, 1H), 2.37-2.34 (m, 1H), 2.11 (ddd, J = 13.8, 9.0, 4.6 Hz, 1H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.71-1.66 (m, J = 11.3, 5.3 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).

【0096】

実施例１２Ｂ：
５－（ｔｅｒｔ-ブチル)6-メチル（２Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（Ｓ）－（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－５Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５，６－ジカルボキシレート（化合物５Ｃ）及びメチル（２Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）－６－（（Ｓ）－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オキシ）（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）メチル）－２－メトキシ－６ａ－メチル－４－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－６－カルボキシレート（化合物５Ｄ）の調製

【化45】

トリブチル（シクロヘキサ－２－エン－１－イル）スタナン（４．２ｅｑ、２０．０７ｇ）をＡｒ雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（４５ｍＬ）に溶解し、アセトン／ドライアイス浴で１０分間冷却した。ｎＢｕＬｉ（４ｅｑ、２．５Ｍのヘキサン溶液２０．６ｍＬ）を１０～１５分かけて滴下し、得られたエール（ｙｅｌｌ）／濁った溶液を３０分間撹拌した。ＺｎＣｌ₂溶液（４．４ｅｑ、１Ｍのエーテル溶液５６．６ｍＬ）を３０分かけて加え、得られた無色の濁った溶液を３０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のアルデヒド中間体化合物６Ｂ（４．６ｇ）を１０～１５分かけて加え、得られた白色の濁った混合物を－７８℃で４時間撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）を－７８℃で加えることにより反応を停止した。混合物を室温に戻した（１５～２０分間）後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ、２回）で抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濾過してロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をＳｉＯ₂（３０ｇ）に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、３３０ｇ、０～８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。生成物は２５４又は２２０ｎｍを吸収しないため、全ての画分を回収した。生成物を含む画分をＴＬＣ（ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ、発色剤Ｉ₂／ＵＶ）で確認した。画分を合一し、ロータリーエバポレーターで濃縮することにより、生成物である化合物５Ｃ（３．６ｇ、６４％）を白色泡沫として、及び化合物５Ｄ（２．２６ｇ、４０％）を白色泡沫として得た。

【0097】

化合物５Ｃ： ¹H NMR (500 MHz; CDCl₃): δ 6.04-6.01 (m, 1H), 5.54-5.52 (m, 1H), 4.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.48 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.20 (ddd, J = 13.1, 8.0, 5.0 Hz, 1H), 2.02-2.01 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.52 (s, 3H).

【0098】

化合物５Ｄ： ¹H NMR (500 MHz; CDCl₃): δ 6.04-5.99 (m, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 5.53-5.50 (m, 1H), 5.02-5.00 (m, 1H), 4.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.39-2.36 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 1H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 3H).

【0099】

実施例１３Ａ：
メチル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－（（Ｓ））－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３－ヒドロキシ－４－（２－ヒドロキシエチル）－３－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート（化合物４；異性体ａから）の調製

【化46】

５００ｍＬの丸底フラスコに水（７１．６ｍＬ）及びＴＦＡ（７１．６ｍＬ）を装入した。混合物を氷／水浴で１０分間冷却した。中間体化合物５Ａ（１．６８ｇ）及び化合物５Ｂ（１．４７ｇ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ＋洗液５ｍＬ）を滴下した。混合物を５分間撹拌した。冷却浴を取り除き、混合物を１５分間撹拌した。フラスコに冷却器を取り付け、２時間加熱（６０℃の加熱ブロック）した。混合物を室温に冷却し、トルエン（１００ｍＬ）を加えた後、氷（３０ｇ）を加えた。溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。この間、溶液のＴＦＡ濃度を低く維持するためにトルエン（毎回５０ｍＬ）を間欠的に添加した。水を全て除去するためには、トルエンを約８～１０回添加することが必要であった。残渣をＴＨＦ（５２．３ｍＬ）及び水（１７．３ｍＬ）で処理した。混合物を氷／水浴に装入し、１０分間撹拌した。ＮａＢＨ₄（５ｅｑ、１．３５ｇ）をゆっくりと加えた。多量の気体が発生したことが認められた。混合物を１時間撹拌した。ＡｃＯＨを加えて（２ｍＬを滴下）反応を慎重に停止した。混合物を室温まで加温し、１０分間撹拌した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。ＭｅＯＨ添加／濃縮を更に２回繰り返した。粗生成物をＳｉＯ₂（１１ｇ）に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、３３０ｇ、溶媒Ａ：ＥｔＯＡｃ、溶媒Ｂ：１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。生成物は２５４又は２２０ｎｍを吸収しないため、全ての画分を回収した。生成物を含む画分をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ、発色剤ＫＭｎＯ₄）で確認した。画分を合一し、ロータリーエバポレーターで濃縮することにより、生成物である化合物４（１．７８ｇ、７７％、白色固体として）を得た。

【0100】

実施例１３Ｂ：
メチル（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３－ヒドロキシ－４－（２－ヒドロキシエチル）－３－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボキシレート（化合物４；異性体ｂから）

【化47】

ＴＦＡ（１２５ｍＬ）を水（１２５ｍＬ）にゆっくりと加え、混合物を氷／水浴で冷却した。化合物５Ｃ／化合物５Ｄ（５．６ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。混合物を６０℃で２～３時間加熱した後、室温に冷却した。氷（５０ｇ）及びトルエン（２５０ｍＬ）を加え、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。更にトルエン（２５０ｍＬ）を加え、混合物を再びロータリーエバポレーターで濃縮した。この工程を５～６回繰り返してＴＦＡ及び水を除去した。残渣をＴＨＦ（９０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ₄（２．４ｇ、５ｅｑ）をゆっくりと加えた。ＮａＢＨ₄の添加により気体が発生することが確認された。反応混合物を０℃で撹拌した。１～２時間後、ＨＯＡｃ（１５ｍＬ）をゆっくりと加えることにより反応を停止した。混合物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ、５回）及びトルエン（１００ｍＬ）と一緒に共蒸発させた。残渣をＳｉＯ₂（約２０ｇ）に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、２２０ｇ、溶媒Ａ：ＥｔＯＡｃ、溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）で精製した。生成物は２５４又は２２０ｎＭを吸収しないため、全ての画分を回収した。生成物を含む画分をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ、発色剤Ｉ₂／ＵＶ）で確認した。画分を合一し、ロータリーエバポレーターで濃縮することにより、生成物である化合物４（３．４８ｇ，８３％）を白色固体として得た。

【0101】

¹H NMR (500 MHz; CDCl₃): δ 8.42 (s, 1H), 6.12-6.10 (m, 1H), 5.77 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.16-4.13 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 5H), 3.78-3.71 (m, 2H), 2.89-2.87 (m, 1H), 2.23 (s, 1H), 2.06-1.97 (m, 4H), 1.82-1.74 (m, 3H), 1.62 (m, J = 5.6 Hz, 2H), 1.59 (s, 3H).

【0102】

実施例１４：
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－２－（（Ｓ）－（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－３－ヒドロキシ－４－（２－ヒドロキシエチル）－３－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボン酸（化合物３）の調製

【化48】

テルロラート試薬の調製：ヒートガンで乾燥させた２５０ｍＬの２頚フラスコにテルル粉末（６７．２ｍｍｏｌ、８．５７ｇ）を装入し、アルゴンをフラッシュした。トルエン（３０．５ｍＬ、Ａｒを３０分間バブリングすることにより脱気）をシリンジで加えた。ＡｌＭｅ₃溶液（６１．０９ｍｍｏｌ、２Ｍ、トルエン中、３０．５ｍＬ）を室温で滴下した。混合物を６時間加熱還流した。混合物は暗灰色から白色のスラリーに変化した。室温に冷却した後、トルエン（１５．２ｍＬ）を加えて７６．３ｍＬの０．８Ｍ溶液とした。

【0103】

加水分解反応：調製直後のテルロラートスラリーを氷／水浴で５分間冷却した。中間体化合物４（２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加えて、Ａｒを３０分間バブリングすることにより脱気した乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ＋洗液２．６ｍＬ）に溶解した。冷却浴を１０分後に取り除き、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷／水浴で１０分間冷却した後、１ＭのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。気体の発生が認められるため、吹きこぼれないようにＨＣｌをゆっくりと加えなければならない。添加完了後、混合物を３０分間撹拌すると、混合物は黒色のスラリーになった。微細ポーラム（ｐｏｒｕｍ）フリットガラス漏斗で固体を濾去した。濾過ケークをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を２等分し、逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃ１８－逆相カラム、４１５ｇ、溶媒Ａ：Ｈ₂Ｏ（０．１％ＡｃＯＨ）；溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ））で別々に精製した。生成物を含む画分を合一し、ＭｅＣＮと一緒に共蒸発させることにより大部分の水を除去した。混合物を凍結乾燥させることにより、生成物である化合物３（１．６ｇ、８４％）を白色粉末として得た。

【0104】

¹H NMR (500 MHz; CD₃OD): δ 5.85-5.80 (m, 3H), 4.03 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.92 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 2.30-2.29 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.55-1.51 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, J = 4.8 Hz, 3H).

【0105】

実施例１５：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－１－（（Ｓ）－（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－４－（２－ヒドロキシエチル）－５－メチル－６－オキサ－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３，７－ジオン（化合物２）の調製

【化49】

２５０ｍＬの丸底フラスコに中間体化合物３（９１０ｍｇ）を装入し、アルゴンを５分間フラッシュした。無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）を室温でシリンジを介して加えた後、乾燥ピリジン（３．７５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を５分間撹拌した後、ＢＯＰ－Ｃｌ（２．５ｅｑ、１．９ｇ）を室温で一度に加えた。混合物を１６～１８時間撹拌した。混合物を氷／水浴で１０分間冷却した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えて混合物を５分間撹拌した後、１Ｍのクエン酸水溶液（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、２回）で２回抽出した。有機層を合一して飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄（５ｇ）で乾燥させ、濾過してロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をピリジン（約４ｍＬ）に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、１２０ｇ、１０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。生成物は２５４ｎｍを吸収しないため、全ての画分を回収した。生成物を含む画分をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ；発色剤ＫＭｎＯ₄）で確認した。画分を合一し、ロータリーエバポレーターで蒸発させることにより、生成物である化合物２を白色固体として得た（４３０ｍｇ、５０％）。

【0106】

¹H NMR (500 MHz; acetone-d₆): δ 8.11-8.08 (m, 1H), 5.97 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.81 (dt, J = 9.9, 2.8 Hz, 1H), 4.51-4.49 (m, 1H), 3.97 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.87-3.75 (m, 2H), 2.86-2.84 (m, 1H), 2.74 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.50-2.48 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 3H), 1.96-1.84 (m, 5H), 1.83-1.78 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.48-1.40 (m, 1H).

【0107】

実施例１６：（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（２－クロロエチル）－１－（（Ｓ）－（（Ｓ）－シクロヘキサ－２－エン－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）－５－メチル－６－オキサ－２－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３，７－ジオン（化合物１；サリノスポラミドＡ；マリゾミブ）の調製

【化50】

中間体化合物２（０．４３ｇ）をトルエン（１０ｍＬ、２回）と一緒に共沸させることにより乾燥させた。中間体を真空下に１時間放置した。乾燥ピリジン（６ｍＬ）及び無水ＭｅＣＮ（２ｍＬ）を加え、得られた溶液を氷／水浴で冷却した。ＰＰｈ₃Ｃｌ₂（４ｅｑ、１．８ｇ）をドライボックス内でセプタム付きバイアルに秤量した。ＰＰｈ₃Ｃｌ₂を無水ＭｅＣＮ（４ｍＬ）に溶解し、冷却した化合物２の溶液にゆっくりと加えた。冷却浴を取り除いて混合物を２時間撹拌した。反応混合物を氷／水浴で１０分間冷却し、水（２０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ、２回）で抽出した。有機抽出物を合一し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過してロータリーエバポレーターで濃縮した。粗生成物をＳｉＯ₂に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、４０ｇ、５～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。生成物は２５４ｎｍを吸収しないため、全ての画分を回収した。生成物を含む画分をＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、発色剤ＫＭｎＯ₄）で確認した。画分を合一し、ロータリーエバポレーターで蒸発させることにより、生成物である化合物１（サリノスポラミドＡ；マリゾミブ、３７８ｍｇ、８９％）を白色粉末として得た。

【0108】

¹H NMR (500 MHz; アセトン-d₆): δ 8.14 (s, 1H), 5.98-5.96 (m, 1H), 5.82 (dt, J = 6.9, 3.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.01 (dt, J = 10.8, 7.1 Hz, 1H), 3.97-3.91 (m, 2H), 2.77 (dd, J = 7.5, 6.6 Hz, 1H), 2.52-2.47 (m, J = 2.9 Hz, 1H), 2.22-2.10 (m, J = 7.0 Hz, 2H), 2.06-1.99 (m, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.48-1.39 (m, 1H).

【0109】

均等論
上述の説明は例示のみを目的として示したものであり、開示された正確な形態に開示を限定することを意図するものではない。本開示の１又は複数の実施形態の詳細は上の添付の明細書に記載した通りである。本明細書に記載した方法及び材料と類似又は均等な方法及び材料を本開示の実施又は試験に使用することができるが、ここでは好ましい方法及び材料を記載する。本開示の他の特徴、目的、及び利点は、本明細書及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈上明らかに他のことが指示されていない限り、単数形は複数形も包含する。別段の指定がない限り、本明細書において使用する全ての技術及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。本明細書に引用した全ての特許及び刊行物の全内容を参照により援用する。

【国際調査報告】