特表 2022-554159 ＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターによるてんかん状態の治療

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-12-28

(54)【発明の名称】ＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターによるてんかん状態の治療

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/403 20060101AFI20221221BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20221221BHJP

   A61K 31/5025 20060101ALI20221221BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALI20221221BHJP

   A61K 31/53 20060101ALI20221221BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20221221BHJP

   A61K 31/5513 20060101ALI20221221BHJP

   A61K 31/5517 20060101ALI20221221BHJP

   A61K 31/502 20060101ALI20221221BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20221221BHJP

   A61K 31/522 20060101ALI20221221BHJP

【ＦＩ】

A61K31/403

A61P25/08

A61K31/5025

A61K31/4184

A61K31/53

A61K31/437

A61K31/5513

A61K31/5517

A61K31/502

A61K47/38

A61K31/522

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022523893

(86)(22)【出願日】2020-10-23

(85)【翻訳文提出日】2022-06-21

(86)【国際出願番号】 US2020057104

(87)【国際公開番号】W WO2021081357

(87)【国際公開日】2021-04-29

(31)【優先権主張番号】62/925,081

(32)【優先日】2019-10-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/950,674

(32)【優先日】2019-12-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】520405053

【氏名又は名称】ニューロサイクル・セラピューティクス・インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100122644

【弁理士】

【氏名又は名称】寺地 拓己

(74)【代理人】

【識別番号】100220098

【弁理士】

【氏名又は名称】宮脇 薫

(72)【発明者】

【氏名】ハブス，ジェド

(72)【発明者】

【氏名】トシコ，マシュー

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA29

4C076AA36

4C076AA53

4C076BB01

4C076BB31

4C076CC01

4C076EE31A

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC10

4C086BC39

4C086BC41

4C086BC54

4C086BC55

4C086BC64

4C086CB05

4C086CB07

4C086GA13

4C086GA15

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA41

4C086MA43

4C086MA52

4C086MA63

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA06

4C086ZC54

(57)【要約】

本明細書中に開示されるのは、てんかん状態の治療のためのＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターおよびＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターを含む組成物である。本明細書中でやはり開示されるのは、本明細書中に記載されるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたは組成物を投与することにより、対象においててんかん状態を治療する方法である。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（１ａ）、一般式（１ｂ）または一般式（１ｃ）

【化1】

［式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５は、独立に、－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５の少なくとも２個は、－Ｎであり、
Ｙ^１およびＹ^２は、独立に、－Ｃまたは－Ｎであり、
Ｒ^１ _ｍのｍは、１であり、Ｒ^１は、非置換フェニル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮで置換されるフェニル、置換もしくは非置換ビフェニルまたは－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３（式中、Ｒ^３は、置換もしくは非置換アリールまたは５－から６－員のヘテロアリールである）であり、
Ｒ^２ _ｎのｎは、１または２であり、各Ｒ^２は、独立に、置換もしくは非置換Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコール、置換もしくは非置換６－員ヘテロアリール、ハロゲン、または－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４（式中、Ｒ^４は、置換もしくは非置換５－または６－員ヘテロアリールである）であり、
Ｚ^１、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５は、独立に、－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、
Ａ^１、およびＡ^２およびＡ^３は、独立に、－Ｃ、－Ｎ、または－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^７、または

【化2】

（式中、
Ｒ^７は、アルキルであり、
Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、およびＢ^４は、独立に、－Ｃ、－Ｎ、または－Ｏであり、
Ｒ^２１ _Ｓのｓは、１、２、３または４である）であり、
Ｒ^５ _ｌのｌは、１または２であり、各Ｒ^５は、独立に、Ｃ_１～Ｃ_４アルキニルまたはハロゲンであり、
Ｒ^６ _ｋのｋは、１、２、３または４であり、各Ｒ^６は、独立に、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、または水素であり、
Ｒ^１２ _ｐのｐは、１または２であり、各Ｒ^１２は、独立に、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり、
Ｒ^１３ _ｑのｑは、１、２、３または４であり、各Ｒ^１３は、独立に、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、酸素または水素である］の化合物の治療有効量を対象に投与して、対象においててんかん状態を治療するステップを含む、対象においててんかん状態を治療する方法。

【請求項2】

一般式（１ａ）、一般式（１ｂ）または一般式（１ｃ）

【化3】

［式中、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５は、独立に、－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５の少なくとも２個は、－Ｎであり、
Ｙ^１およびＹ^２は、独立に、－Ｃまたは－Ｎであり、
Ｒ^１ _ｍのｍは、１であり、Ｒ^１は、非置換フェニル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮで置換されるフェニル、置換もしくは非置換ビフェニルまたは－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３（式中、Ｒ^３は、置換もしくは非置換アリールまたは５－から６－員のヘテロアリールである）であり、
Ｒ^２ _ｎのｎは、１または２であり、各Ｒ^２は、独立に、置換もしくは非置換Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコール、置換もしくは非置換６－員ヘテロアリール、ハロゲン、または－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４（式中、Ｒ^４は、置換もしくは非置換５－または６－員ヘテロアリールである）であり、
Ｚ^１、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５は、独立に、－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、
－ Ａ^１、およびＡ^２およびＡ^３は、独立に、－Ｃ、－Ｎ、または－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^７、または

【化4】

（式中、
Ｒ^７は、アルキルであり、
Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、およびＢ^４は、独立に、－Ｃ、－Ｎ、または－Ｏであり、
Ｒ^２１ _ｓのｓは、１、２、３または４である）であり、
Ｒ^５ _ｌのｌは、１または２であり、各Ｒ^５は、独立に、Ｃ_１～Ｃ_４アルキニルまたはハロゲンであり、
Ｒ^６ _ｋのｋは、１、２、３または４であり、各Ｒ^６は、独立に、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、または水素であり、
Ｒ^１２ _ｐのｐは、１または２であり、各Ｒ^１２は、独立に、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり、
Ｒ^１３ _ｑのｑは、１、２、３または４であり、各Ｒ^１３は、独立に、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、酸素または水素である］の化合物を対象に投与して、ナトリウムチャネルの突然変異に関連するてんかんを治療するステップを含む、対象において、ナトリウムチャネルの突然変異に関連するてんかんを治療する方法。

【請求項3】

化合物が、一般式（２）、（３）、（４）、（５）、（１ｃ）または（７）、

【化5】

のものである、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

化合物が、一般式（２ａ）、（３ａ）、（４ａ）、（５ａ）、（５ｂ）、（１ｃ）または（７ａ）

【化6】

のものである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

Ｒ^１ _ｍのｍが、１であり、Ｒ^１が、
非置換フェニル、
置換基としてＣ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮを含む、置換フェニル、
非置換ビフェニル、
置換基として少なくとも１つの－ＣＮを含む置換ビフェニル、
置換基として少なくとも１つの－ＣＮを含む置換ビフェニル、または－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３［式中、Ｒ^３は、ピリジンである］である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

化合物が、一般式（２ａ’）、（３ａ’）、（４ａ’）、（５ａ’）、（５ｂ’）、（ＶＩ）または（７ａ’）、

【化7】

［式中、
Ｒ^１０は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキルまたは水素であり、
Ｒ^１１は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、または水素であり、
Ｒ^１２ _ｐのｐは、１であり、Ｒ^１２は、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦである］のものである、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

化合物が、一般式（２ａ”）、（３ａ”）、（４ａ”）、（５ａ”）、（５ｂ”）、（ＶＩａ”）または（７ａ”）、

【化8】

［式中、Ｒ^７は、
非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、
非置換Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、
非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコールであり、
Ｒ^８は、
－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４（式中、Ｒ^４は、置換もしくは非置換５－員ヘテロアリールである）、または
非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコールであり、
Ｒ^９は、
非置換Ｃ_６ヘテロアリール、もしくは
ハロゲンであるか、または
Ｒ^９は、式（４ａ”）中の非置換６－員ヘテロアリールもしくは式（５ｂ”）中のハロゲンであり、
Ｒ^１０は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルまたは水素であり、
Ｒ^１１は、置換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ^１４は、置換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ^１２は、Ｉ、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり、または
Ｒ^５は、Ｃ_２アルキニルまたはＩである］のものである、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

化合物が、α１、α２、α３、またはα５ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターである、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

化合物が、ポジティブアロステリックα２またはα３ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターである、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

対象が、ヒトである、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

対象が、イヌである、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

対象が、０～１７歳である、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

対象が、１８～１３０歳である、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

化合物の治療有効量が、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体を含む、医薬組成物中に存在する、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

てんかん状態が、中心側頭葉の良性小児てんかん、良性小児後頭葉てんかん（ＢＯＥＣ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、原発性読書てんかん、小児欠神てんかん（ＣＥＡ）、若年性欠神てんかん、若年性ミオクローヌスてんかん（ＪＭＥ）、症候性局在関連てんかん、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、前頭葉てんかん、ラスムッセン脳炎、ウエスト症候群、ドラベ症候群、進行性ミオクローヌスてんかん、およびレノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項16】

ナトリウムチャネルの突然変異が、電位依存性ナトリウムチャネルαサブユニット１（ＳＣＮ１Ａ）遺伝子の突然変異を含む、請求項２に記載の方法。

【請求項17】

【化9】

からなる群から選択される化合物、
その塩、およびその多形を含む医薬組成物の量を対象に投与して、対象においてドラベ症候群を治療するステップを含む、対象においてドラベ症候群を治療する方法。

【請求項18】

化合物が、

【化10】

、その塩、またはその多形である、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

量が、対象に投与する場合、対象の体重につき１日当たり約０．００３ｍｇ／ｋｇ～１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した場合、ドラベ症候群を治療するのに効果的である、請求項１７に記載の方法。

【請求項20】

対象が、ヒトである、請求項１７に記載の方法。

【請求項21】

対象が、イヌである、請求項１７に記載の方法。

【請求項22】

医薬組成物が、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体をさらに含む、請求項１７に記載の方法。

【請求項23】

メチルセルロースである、担体を含む、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

化合物が、

【化11】

、その多形、またはその塩である、請求項１７に記載の方法。

【請求項25】

リン酸塩である、塩を含む、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

硫酸塩である、塩を含む、請求項２４に記載の方法。

【請求項27】

多形を含み、前記多形が、（ａ）Ｃｕ：Ｋ－α（λ＝１．５４１７９Å）のＸ－線波長パラメータ；（ｂ）Ｘ線管電圧設定４０ｋＶおよび電流４０ｍＡ；（ｃ）走査スコープ約３°～約４０°；（ｄ）サンプル回転速度約１５ｒｐｍ；ならびに（ｅ）１分間当たり走査速度１０°を用いて測定した場合、２－θが約６．４、７．５、１０．２、１２．７、１３．３、１４．５、１６．０、１７．１、１７．４、１７．９、１８．５、１９．１、１９．７、２０．３、２０．９、２１．５、２２．６、２３．７、２６．２、２６．７、２６．９、２７．５、２８．４、３０．２、および３２．１±０．２°からなる群から選択される値のうちの少なくとも３つの特性ピーク位置を有する、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を有する、請求項２４から２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

投与が、経口投与を含む、請求項１７に記載の方法。

【請求項29】

投与が、１日少なくとも１回行われる、請求項１７に記載の方法。

【請求項30】

ドラベ症候群を治療するのに効果的である量の投与が、対象において嗜眠状態または鎮静をもたらさない、請求項１７から２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

式の化合物：

【化12】

、その薬学的に許容される塩、または多形の量を、対象に投与して、対象においててんかん状態を治療するステップを含み、前記量が、対象の体重１ｋｇ当たり約０．００３ｍｇ～約１０ｍｇの用量を含む、対象においててんかん状態を治療する方法。

【請求項32】

投与が、クロバザムの等価投与量の投与に基づいて生じる発作の量より少なくとも２０％少ない量まで、発作の量を減少させる、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

量が、対象の体重１ｋｇ当たり約０．０８ｍｇ～１ｋｇ当たり約２．５ｍｇの用量を含む、請求項３１に記載の方法。

【請求項34】

化合物が、常温保存可能な配合物中に存在する、請求項３１に記載の方法。

【請求項35】

化合物が、眠気を誘わない配合物として配合される、請求項３１に記載の方法。

【請求項36】

眠気を誘わない配合物が、カフェインを含む、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

化合物、薬学的に許容されるその塩、または多形が、リン酸塩またはその多形である、請求項３１に記載の方法。

【請求項38】

化合物、薬学的に許容されるその塩、または多形が、硫酸塩またはその多形である、請求項３１に記載の方法。

【請求項39】

一般式（５ａ’）

【化13】

［式中、
Ｒ^１は、非置換フェニル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮで置換されるフェニル、置換もしくは非置換ビフェニル、または－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３（式中、Ｒ^３は、置換もしくは非置換アリールまたは５－から６－員のヘテロアリールである）であり、
Ｒ^２ _ｎのｎは、１または２であり、各Ｒ^２は、独立に、置換もしくは非置換Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコール、置換もしくは非置換６－員ヘテロアリール、ハロゲン、または－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４（式中、Ｒ^４は、置換もしくは非置換５－または６－員ヘテロアリールである）である］の化合物またはその塩もしくは多形を含む医薬組成物を対象に投与するステップを含み、
投与が、対象においててんかん状態を治療するのに有効な量であり、前記量が、対象の体重１ｋｇにつき１日当たり、化合物またはその塩もしくは多形の用量約０．００３ｍｇ～約１ｍｇを含む、対象においててんかん状態を治療する方法。

【請求項40】

【化14】

の構造を有する化合物、またはその塩もしくは多形を含む、医薬組成物を対象に投与するステップを含み、投与が、対象においててんかん状態を治療するのに有効な量となり、前記量が、対象の体重１ｋｇにつき１日当たり化合物またはその塩もしくは多形の用量約０．０００３ｍｇ～約１ｍｇを含む、対象においててんかん状態を治療する方法。

【請求項41】

化合物、またはその塩もしくは多形が、リン酸塩またはその多形である、請求項３９または４０に記載の方法。

【請求項42】

化合物、またはその塩もしくは多形が、硫酸塩またはその多形である、請求項３９または４０に記載の方法。

【請求項43】

化合物、またはその塩もしくは多形が、リン酸塩の多形であり、前記リン酸塩の多形が、（ａ）Ｃｕ：Ｋ－α（λ＝１．５４１７９Å）のＸ－線波長パラメータ；（ｂ）Ｘ線管電圧設定４０ｋＶおよび電流４０ｍＡ；（ｃ）走査スコープ約３°～約４０°；（ｄ）サンプル回転速度約１５ｒｐｍ；ならびに（ｅ）走査速度１分間当たり１０°を用いて測定した場合、２－θが、約６．４、７．５、１０．２、１２．７、１３．３、１４．５、１６．０、１７．１、１７．４、１７．９、１８．５、１９．１、１９．７、２０．３、２０．９、２１．５、２２．６、２３．７、２６．２、２６．７、２６．９、２７．５、２８．４、３０．２、および３２．１±０．２°からなる群から選択される値のうちの少なくとも３つの特性ピーク位置を有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す、請求項４０に記載の方法。

【請求項44】

医薬組成物が、経口または経皮投与用に配合される、請求項３９または４０に記載の方法。

【請求項45】

量が、対象の体重１ｋｇにつき１日当たり、化合物またはその塩もしくは多形の用量０．３ｍｇ未満を含む、請求項３９または４０に記載の方法。

【請求項46】

量が、対象の体重１ｋｇにつき１日当たり、化合物またはその塩もしくは多形の用量０．１ｍｇ未満を含む、請求項３９または４０に記載の方法。

【請求項47】

量が、対象の体重１ｋｇにつき１日当たり、化合物またはその塩もしくは多形の用量０．０３ｍｇ未満を含む、請求項３９または４０に記載の方法。

【請求項48】

てんかん状態が、ドラベ症候群である、請求項３９または４０に記載の方法。

【請求項49】

てんかん状態が、焦点発作である、請求項３９または４０に記載の方法。

【請求項50】

てんかん状態が、全般てんかんまたは素因性てんかんである、請求項３９または４０に記載の方法。

【請求項51】

化合物、またはその塩もしくは多形が、リン酸塩またはその多形でなく、硫酸塩またはその多形でない、請求項３９または４０に記載の方法。

【請求項52】

化合物が、眠気を誘わない配合物として配合される、請求項３９または４０に記載の方法。

【請求項53】

眠気を誘わない配合物が、カフェインを含む、請求項５２に記載の方法。

【請求項54】

てんかん状態が、中心側頭葉の良性小児てんかん、小児期の良性後頭部てんかん（ＢＯＥＣ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、原発性読書てんかん、小児欠神てんかん（ＣＥＡ）、若年性欠神てんかん、若年性ミオクローヌスてんかん（ＪＭＥ）、症候性局在関連てんかん、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、前頭葉てんかん、ラスムッセン脳炎、脳性麻痺、低酸素性脳症、ダウン症候群、低酸素性虚血性脳症（ＨＩＥ）、ウエスト症候群、ドラベ症候群、焦点発作、進行性ミオクローヌスてんかん、またはレノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）からなる群から選択される、請求項３９または４０に記載の方法。

【請求項55】

対象が、ヒトである、請求項３９または４０に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
[0001]本出願は、２０１９年１０月２３日出願の米国特許仮出願第６２／９２５，０８１号、および２０１９年１２月１９日出願の同第６２／９５０，６７４号の利益を主張し、上記仮出願のそれぞれは、その全体を参照により本明細書に組み込む。
連邦政府による資金提供を受けた研究の記載
[0002]本発明は、米国国立保健研究所の米国立神経疾患・脳卒中研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ Ｓｔｒｏｋｅ）により与えられた採択番号（Ａｗａｒｄ Ｎｕｍｂｅｒ）Ｒ４３ＮＳ１０７０５１に基づいて政府の支援によって成された。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0002】

[0003]本明細書中に開示されるのは、一般式（１ａ）、一般式（１ｂ）または一般式（１ｃ）

【0003】

【化1】

【0004】

［式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^１、Ｘ^４およびＸ^５は、独立に、－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５の少なくとも２個は、－Ｎであり、Ｙ^１およびＹ^２は、独立に、－Ｃまたは－Ｎであり、Ｒ^１ _ｍのｍは１であり、Ｒ^１は、非置換フェニル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮで置換されるフェニル、置換もしくは非置換ビフェニルまたは－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３であり、Ｒ^３は、置換もしくは非置換アリールまたは５－から６－員のヘテロアリールであり、Ｒ^２ _ｎのｎは、１または２であり、各Ｒ^２は、独立に、置換もしくは非置換Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコール、置換もしくは非置換６－員ヘテロアリール、ハロゲン、または－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４であり、Ｒ^４は、置換もしくは非置換５－または６－員ヘテロアリールであり、Ｚ^１、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５は、独立に、－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、Ａ^１、およびＡ^２およびＡ^３は、独立に、－Ｃ、－Ｎ、または－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^７、または

【0005】

【化2】

【0006】

であり、
Ｒ^７は、アルキルであり、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、およびＢ^４は、独立に、－Ｃ、－Ｎ、または－Ｏであり、Ｒ^２１ _ｓのｓは、１、２、３または４であり、Ｒ^５ _ｌのｌは、１または２であり、各Ｒ^５は、独立に、Ｃ_１～_４アルキニルまたはハロゲンであり、Ｒ^６ _ｋのｋは、１、２、３または４であり、各Ｒ^６は、独立に、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、または水素であり、Ｒ^１２ _ｐのｐは、１または２であり、各Ｒ^１２は、独立に、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり、Ｒ^１３ _ｑのｑは、１、２、３または４であり、各Ｒ^１３は、独立に、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、酸素または水素である］の化合物の治療有効量を対象に投与して、対象においててんかん状態を治療するステップを含む、対象においててんかん状態を治療する方法である。いくつかの実施形態では、化合物は、一般式（２）、（３）、（４）、（５）、（１ｃ）または（７）

【0007】

【化3】

【0008】

のものである。
いくつかの実施形態では、化合物は、一般式（２ａ）、（３ａ）、（４ａ）、（５ａ）、（５ｂ）、（１ｃ）または（７ａ）

【0009】

【化4】

【0010】

のものである。
いくつかの実施形態では、Ｒ^１のｍは、１であり、Ｒ^１は、非置換フェニル、置換基としてＣ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮを含む置換フェニル、非置換ビフェニル、置換基として少なくとも１つの－ＣＮを含む置換ビフェニル、置換基として少なくとも１つの－ＣＮを含む置換ビフェニル、または－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３であり、Ｒ^３は、ピリジンである。いくつかの実施形態では、化合物は、一般式（２ａ’）、（３ａ’）（４ａ’）、（５ａ’）、（５ｂ’）、（ＶＩ）または（７ａ’）

【0011】

【化5】

【0012】

［式中、Ｒ_１０は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキルまたは水素であり、Ｒ_１１は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、または水素であり、またはＲ^１２ｐのｐは、１であり、Ｒ^１２は、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦである］のものである。いくつかの実施形態では、化合物は、一般式（２ａ”）、（３ａ”）、（４ａ”）、（５ａ”）、（５ｂ”）、（ＶＩａ”）または（７ａ”）

【0013】

【化6】

【0014】

［式中、Ｒ^７は、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコールであり、Ｒ^８、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４であり、Ｒ^４は、置換もしくは非置換５－員ヘテロアリール、または非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコールであり、Ｒ^９は、非置換Ｃ_６ヘテロアリール、もしくはハロゲンであるか、またはＲ^９は、式（４ａ”）中の非置換６－員ヘテロアリールもしくは式（５ｂ”）中のハロゲンであり、
Ｒ^１０は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルまたは水素であり、Ｒ^１１は、置換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ^１４は、置換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ^１２は、Ｉ、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり、またはＲ^５は、Ｃ_２アルキニルまたはＩである］のものである。いくつかの実施形態では、化合物は、α１、α２、α３、またはα５ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターである。いくつかの実施形態では、化合物は、ポジティブアロステリックα２またはα３ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターである。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、イヌである。いくつかの実施形態では、対象は、０～１７歳である。いくつかの実施形態では、対象は、１８～１３０歳である。いくつかの実施形態では、化合物の治療有効量は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体を含む、医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、てんかん状態は、中心側頭葉（ｃｅｎｔｒｏｔｅｍｐｏｒａｌ ｌｏｂｅ）の良性小児てんかん、良性小児後頭葉てんかん（ＢＯＥＣ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、原発性読書てんかん、小児欠神てんかん（ＣＥＡ）、若年性欠神てんかん、若年性ミオクローヌスてんかん（ＪＭＥ）、症候性局在関連てんかん、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、前頭葉てんかん、ラスムッセン脳炎、ウエスト症候群、ドラベ症候群、進行性ミオクローヌスてんかん、およびレノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）からなる群から選択される。

【0015】

[0004]本明細書中でやはり開示されるのは、一般式（１ａ）、一般式（１ｂ）または一般式（１ｃ）

【0016】

【化7】

【0017】

［式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５は、独立に、－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５の少なくとも２個は、－Ｎであり、Ｙ^１およびＹ^２は、独立に、－Ｃまたは－Ｎであり、Ｒ^１ _ｍのｍは１であり、Ｒ^１は、非置換フェニル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮで置換されるフェニル、置換もしくは非置換ビフェニルまたは－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３であり、Ｒ^３は、置換もしくは非置換アリールまたは５－から６－員のヘテロアリールであり、Ｒ^２ _ｎのｎは、１または２であり、各Ｒ^２は、独立に、置換もしくは非置換Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコール、置換もしくは非置換６－員ヘテロアリール、ハロゲン、または－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４であり、Ｒ^４は、置換もしくは非置換５－または６－員ヘテロアリールであり、Ｚ^１、Ｚ^３、Ｚ^４、およびＺ^５は、独立に、－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、Ａ^１、およびＡ^２およびＡ^３は、独立に、－Ｃ、－Ｎ、または－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^７、または

【0018】

【化8】

【0019】

であり、
Ｒ^７は、アルキルであり、Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、およびＢ^４は、独立に、－Ｃ、－Ｎ、または－Ｏであり、Ｒ^２１ _ｓのｓは、１、２、３または４であり、Ｒ^５ _ｌのｌは、１または２であり、各Ｒ^５は、独立に、Ｃ_１～Ｃ_４アルキニルまたはハロゲンであり、Ｒ^６ _ｋのｋは、１、２、３または４であり、各Ｒ^６は、独立に、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、または水素であり、Ｒ^１２のｐは、１又は２であり、または各Ｒ^１２は、独立に、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり、Ｒ^１３のｑは、１、２、３または４であり、各Ｒ^１３は、独立に、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、酸素または水素である］の化合物を対象に投与して、ナトリウムチャネルの突然変異に関連するてんかんを治療するステップを含む、対象において、ナトリウムチャネルの突然変異に関連するてんかんを治療する方法である。いくつかの実施形態では、化合物は、一般式（２）、（３）、（４）、（５）、（１ｃ）または（７）

【0020】

【化9】

【0021】

のものである。
いくつかの実施形態では、化合物は、一般式（２ａ）、（３ａ）、（４ａ）、（５ａ）、（５ｂ）、（１ｃ）または（７ａ）

【0022】

【化10】

【0023】

のものである。
いくつかの実施形態では、Ｒ^１ _ｍのｍは、１であり、Ｒ^１は、非置換フェニル、置換基としてＣ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮを含む置換フェニル、非置換ビフェニル、置換基として少なくとも１つの－ＣＮを含む置換ビフェニル、置換基として少なくとも１つの－ＣＮを含む置換ビフェニル、または－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３であり、Ｒ^３は、ピリジンである。いくつかの実施形態では、化合物は、一般式（２ａ’）、（３ａ’）、（４ａ’）、（５ａ’）、（５ｂ’）、（ＶＩ）または（７ａ’）

【0024】

【化11】

【0025】

［式中、Ｒ_１０は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキルまたは水素であり、Ｒ_１１は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、または水素であり、またはＲ^１２ _ｐのｐは、１であり、Ｒ^１２は、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦである］のものである。いくつかの実施形態では、化合物は、一般式（２ａ”）、（３ａ”）、（４ａ”）、（５ａ”）、（５ｂ”）、（ＶＩａ”）または（７ａ”）

【0026】

【化12】

【0027】

［式中、Ｒ^７は、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコールであり、Ｒ^８は、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４であり、Ｒ^４は、置換もしくは非置換５－員ヘテロアリール、または非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコールであり、Ｒ^９は、非置換Ｃ_６ヘテロアリール、もしくはハロゲンであるか、またはＲ^９は、式（４ａ”）中の非置換６－員ヘテロアリールもしくは式（５ｂ”）中のハロゲンであり、Ｒ^１０は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルまたは水素であり、Ｒ^１１は、置換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ^１４は、置換もしくは非置換アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ^１２は、Ｉ、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり、またはＲ^５は、Ｃ_２アルキニルもしくはＩである］のものである。いくつかの実施形態では、化合物は、α１、α２、α３、またはα５ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターである。いくつかの実施形態では、化合物は、ポジティブアロステリックα２またはα３ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターである。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、イヌである。いくつかの実施形態では、対象は、０～１７歳である。いくつかの実施形態では、対象は、１８～１３０歳である。いくつかの実施形態では、化合物の治療有効量は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体を含む、医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、ナトリウムチャネルの突然変異は、電位依存性ナトリウムチャネルαサブユニット１（ＳＣＮ１Ａ）遺伝子の突然変異を含む。

【0028】

[0005]本明細書中でやはり開示されるのは、

【0029】

【化13】

【0030】

、その塩、およびその多形からなる群から選択される化合物を含む医薬組成物の量を対象に投与して対象においてドラベ症候群を治療するステップを含む、対象においてドラベ症候群を治療する方法である。いくつかの実施形態では、化合物は、

【0031】

【化14】

【0032】

、その塩、またはその多形である。いくつかの実施形態では、その量は、対象に投与する場合、対象の体重につき１日当たり約０．００３ｍｇ／ｋｇ～１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、１ｋｇにつき約０．００３ｍｇ～約１００ｍｇ、約０．００３ｍｇ～約９５ｍｇ、約０．００３ｍｇ～約９０ｍｇ、約０．００３ｍｇ～約８５ｍｇ、約０．００３ｍｇ～約８０ｍｇ、約０．００３ｍｇ～約７５ｍｇ、約０．００３ｍｇ～約７０ｍｇ、約０．００３ｍｇ～約６５ｍｇ、約０．００３ｍｇ～約６０ｍｇ、約０．００３ｍｇ～約５５ｍｇ、約０．００３ｍｇ～約５０ｍｇ、約０．００３ｍｇ～約４５ｍｇ、約０．００３ｍｇ～約４０ｍｇ、約０．００３ｍｇ～約３５ｍｇ、約０．００３ｍｇ～約３０ｍｇ、約０．００３ｍｇ～約２５ｍｇ、約０．００３ｍｇ～約２０ｍｇ、約０．００３ｍｇ～約１５ｍｇ、約０．００３ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．００３ｍｇ～約９ｍｇ、約０．００３ｍｇ～約８ｍｇ、約０．００３ｍｇ～約７ｍｇ、約０．００３ｍｇ～約６ｍｇ、約０．００３ｍｇ～約５ｍｇ、約０．００３ｍｇ～約４ｍｇ、約０．００３ｍｇ～約３ｍｇ、約０．００３ｍｇ～約２ｍｇ、または約０．００３ｍｇ～約１ｍｇ）の用量で投与した場合、ドラベ症候群を治療するのに効果的である。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、イヌである。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体をさらに含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、担体を含み、担体は、メチルセルロースである。いくつかの実施形態では、化合物は、

【0033】

【化15】

【0034】

、その多形、またはその塩である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物の塩を含む。いくつかの実施形態では、その塩は、リン酸塩である。いくつかの実施形態では、その塩は、硫酸塩である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、化合物の多形を含む。いくつかの実施形態では、多形は、（ａ）Ｃｕ：Ｋ－α（

【0035】

【化16】

【0036】

）のＸ－線波長パラメータ；（ｂ）Ｘ線管電圧設定４０ｋＶおよび電流４０ｍＡ；（ｃ）走査スコープ約３°～約４０°；（ｄ）サンプル回転速度約１５ｒｐｍ；ならびに（ｅ）１分間当たり走査速度１０°を用いて測定した場合、２－θが約６．４、７．５、１０．２、１２．７、１３．３、１４．５、１６．０、１７．１、１７．４、１７．９、１８．５、１９．１、１９．７、２０．３、２０．９、２１．５、２２．６、２３．７、２６．２、２６．７、２６．９、２７．５、２８．４、３０．２、および３２．１±０．２°からなる群から選択される値のうちの少なくとも３つの特性ピーク位置を有する、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を有する。いくつかの実施形態では、投与は、経口投与を含む。いくつかの実施形態では、投与は、１日少なくとも１回行われる。いくつかの実施形態では、ドラベ症候群を治療するのに効果的である量の投与は、対象において嗜眠状態または鎮静をもたらさない。

【0037】

[0006]本明細書中でやはり開示されるのは、次式の化合物：

【0038】

【化17】

【0039】

、またはその薬学的に許容される塩、もしくは多形の量を対象に投与して、対象においててんかん状態を治療するステップを含む、対象においててんかん状態を治療する方法であって、その量は、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約９５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約９０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約８５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約７５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約７０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約６５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約５５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約４５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約３５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、または約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ）の用量を含む。いくつかの実施形態では、投与は、クロバザムの等価投与量の投与に基づいて生じる発作の量より少なくとも２０％未満少ない量まで、発作の量を減少させる。いくつかの実施形態では、その量は、約０．０８ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇの用量を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、常温保存可能な配合物中に存在する。いくつかの実施形態では、化合物は、眠気を誘わない配合物として配合される。いくつかの実施形態では、眠気を誘わない配合物は、カフェインを含む。いくつかの実施形態では、化合物、薬学的に許容されるその塩、または多形は、リン酸塩またはその多形である。いくつかの実施形態では、化合物、薬学的に許容されるその塩、または多形は、硫酸塩またはその多形である。

【0040】

[0007]本明細書中に開示されるのは、一般式（５ａ’）

【0041】

【化18】

【0042】

［式中、
Ｒ^１は、非置換フェニル、Ｃ_１～Ｃ_４－アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮで置換されるフェニル、置換もしくは非置換ビフェニル、または－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３（式中、Ｒ^３は、置換もしくは非置換アリールまたは５－から６－員のヘテロアリールである）であり、
Ｒ^２ _ｎのｎは、１または２であり、各Ｒ^２は、独立に、置換もしくは非置換Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコール、置換もしくは非置換６－員ヘテロアリール、ハロゲン、または－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４（式中、Ｒ^４は、置換もしくは非置換５－または６－員ヘテロアリールである）である］の化合物またはその塩もしくは多形を含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む、対象においててんかん状態を治療する方法であって、
投与は、対象においててんかん状態を治療するのに有効な量であり、その量は、対象の体重１ｋｇにつき１日当たり、化合物またはその塩もしくは多形の用量約０．００３ｍｇ～約１ｍｇを含む。本明細書中に開示されるのは、

【0043】

【化19】

【0044】

の構造を有する化合物、またはその塩もしくは多形を含む、医薬組成物を対象に投与するステップを含む、対象においててんかん状態を治療する方法であって、投与は、対象においててんかん状態を治療するのに有効な量となり、その量は、対象の体重１ｋｇにつき１日当たり化合物またはその塩もしくは多形の用量約０．０００３ｍｇ～約１ｍｇを含む。いくつかの実施形態では、てんかん状態は、全般てんかんまたは素因性てんかんである。いくつかの実施形態では、てんかん状態は、ドラベ症候群である。いくつかの実施形態では、てんかん状態は、焦点発作である。いくつかの実施形態では、てんかん状態は、中心側頭葉の良性小児てんかん、良性小児後頭葉てんかん（ＢＯＥＣ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、原発性読書てんかん、小児欠神てんかん（ＣＥＡ）、若年性欠神てんかん、若年性ミオクローヌスてんかん（ＪＭＥ）、症候性局在関連てんかん、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、前頭葉てんかん、ラスムッセン脳炎、脳性麻痺、低酸素性脳症、ダウン症候群、低酸素性虚血性脳症（ＨＩＥ）、ウエスト症候群、ドラベ症候群、焦点発作、進行性ミオクローヌスてんかん、焦点発作、またはレノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、化合物、またはその塩もしくは多形は、リン酸塩またはその多形である。いくつかの実施形態では、化合物、またはその塩もしくは多形は、硫酸塩またはその多形である。いくつかの実施形態では、化合物、またはその塩もしくは多形は、リン酸塩の多形であり、リン酸塩の多形は、（ａ）Ｃｕ：Ｋ－α（λ＝１．５４１７９Å）のＸ－線波長パラメータ；（ｂ）Ｘ線管電圧設定４０ｋＶおよび電流４０ｍＡ；（ｃ）走査スコープ約３°～約４０°；（ｄ）サンプル回転速度約１５ｒｐｍ；ならびに（ｅ）走査速度１分間当たり１０°を用いて測定した場合、２－θが、約６．４、７．５、１０．２、１２．７、１３．３、１４．５、１６．０、１７．１、１７．４、１７．９、１８．５、１９．１、１９．７、２０．３、２０．９、２１．５、２２．６、２３．７、２６．２、２６．７、２６．９、２７．５、２８．４、３０．２、および３２．１±０．２°からなる群から選択される値のうちの少なくとも３つの特性ピーク位置を有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口または経皮投与用に配合される。いくつかの実施形態では、その量は、対象の体重１ｋｇにつき１日当たり、化合物またはその塩もしくは多形の用量０．３ｍｇ未満を含む。いくつかの実施形態では、その量は、対象の体重１ｋｇにつき１日当たり、化合物またはその塩もしくは多形の用量０．１ｍｇ未満を含む。いくつかの実施形態では、その量は、対象の体重１ｋｇにつき１日当たり、化合物またはその塩もしくは多形の用量０．０３ｍｇ未満を含む。いくつかの実施形態では、てんかん状態は、ドラベ症候群である。いくつかの実施形態では、てんかん状態は、焦点発作である。いくつかの実施形態では、化合物、またはその塩もしくは多形は、リン酸塩またはその多形でなく、硫酸塩またはその多形でない。いくつかの実施形態では、対象は、ヒト対象である。いくつかの実施形態では、化合物は、眠気を誘わない配合物として配合される。いくつかの実施形態では、眠気を誘わない配合物は、カフェインを含む。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。

【0045】

[0008]模範的な実施形態の新規の特徴は、添付した特許請求の範囲に詳細に記載されている。これらの特徴および利点のより良い理解は、模範的な実施形態の原理が利用される、例示的な実施形態に記載の次の詳細な説明および次の添付の図面を参照することにより得られる。

【図面の簡単な説明】

【0046】

【図1】[0009]温度誘発性発作の開始前の前処置された雌のマウスの出発体温（平均値（±ＳＥＭ））を示す図である。雌のマウスの平均体温は、熱誘発性発作を誘発する前は約３４．５℃～約３５．５℃までの範囲であった。

【図2】[0010]温度誘発性発作の開始前の前処置された雄のマウスの出発体温（平均値（±ＳＥＭ））を示す図である。雄のマウスの平均体温は、熱誘発性発作を誘発する前は約３４．５℃～約３５．５℃までの範囲であった。

【図3】[0011]温度誘発性発作の開始前の前処置されたすべてのマウスの平均出発体温（平均値（±ＳＥＭ））を示す図である。マウスの平均体温（平均値（±ＳＥＭ））は、熱誘発性発作を誘発する前は約３４．５℃～約３５．３℃までの範囲であった。

【図4】[0012]発作試験における雌のマウスの最終体温（平均値（±ＳＥＭ））を示す図である。最終体温は、およそ４２℃（約４０．５℃～約４２．５℃までの範囲である）まで上昇し、これは、クロバザムまたはＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターによって治療を行わないマウスモデルにおいて熱誘発性発作を誘発するのに十分である。

【図5】[0013]発作試験における雄のマウスの最終体温（平均値（±ＳＥＭ））を示す図である。最終体温は、およそ４２℃（約４０．５℃～約４２．５℃までの範囲である）まで上昇し、これは、抗てんかん治療を行わないマウスモデルにおいて熱誘発性発作を誘発するのに十分である。

【図6】[0014]発作試験におけるすべてのマウスの平均最終体温（平均値（±ＳＥＭ））を示す図である。最終体温は、およそ４２℃（約４０．５℃～約４２．５℃までの範囲である）まで上昇し、これは、抗てんかん治療を行わないマウスモデルにおいて熱誘発性発作を誘発するのに十分である。ビヒクルの投与によって、マウスの全体的な体温は最も低くなった。

【図7】[0015]発作試験中の雌のマウスの体温（平均値（±ＳＥＭ））の全変化を示す図である。雌のマウスの体温は、マウスモデルにおいて熱誘発性発作を誘発するために、５℃～８℃の間で上昇した。

【図8】[0016]発作試験中の雄のマウスの体温（平均値（±ＳＥＭ））の全変化を示す図である。雄のマウスの体温は、マウスモデルにおいて熱誘発性発作を誘発するために、５℃～８℃の間で上昇した。

【図9】[0017]発作試験中のすべてのマウスの体温（平均値（±ＳＥＭ））の平均の全変化を示す図である。マウスの体温は、マウスモデルにおいて熱誘発性発作を誘発するために、５℃～８℃の間で上昇した。ビヒクル対照を投与したマウスは、全体的な体温が５℃上昇し、他の治療を受けたマウスよりも低かった。

【図10】[0018]発作試験中の雌のマウスの１分間当たりの体温の変化（平均値（±ＳＥＭ））を示す図である。雌のマウスについての１分間当たりの体温の変化は、約０．４℃／分～約０．６℃／分までの範囲であった。

【図11】[0019]発作試験中の雄のマウスの１分間当たりの体温の変化（平均値（±ＳＥＭ））を示す図である。雄のマウスについての１分間当たりの体温の変化は、約０．４℃／分～約０．６℃／分までの範囲であった。

【図12】[0020]発作試験中のすべてのマウスの１分間当たりの体温の平均変化（平均値（±ＳＥＭ））を示す図である。マウスについての１分間当たりの体温の変化は、約０．４℃／分～約０．６℃／分までの範囲であった。ビヒクルを投与したマウスは、１分間当たり体温の上昇速度が最も高く（約０．６℃／分）、模範的なＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター化合物２ １００ｍｇ／ｋを投与したマウスは、１分間当たりの体温の上昇速度が最も低かった（約０．４℃／分）。

【図13】[0021]発作試験における各治療の有効性の概要を示す図である。模範的なＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター化合物１および化合物２はそれぞれ、マウスモデルにおいて熱誘発性発作の予防で効果的であった。ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター化合物２の投与は、用量依存的な方式で発作を予防した。

【図14-1】[0022]てんかん状態を治療するのに効果的である模範的なＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターを示す図である。

【図14-2】てんかん状態を治療するのに効果的である模範的なＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターを示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0047】

[0023]定義
[0024]用語「ＧＡＢＡ受容体」とは、生化学の分野で公知のその意味において用いることができ；用語「ＧＡＢＡ受容体」は、抑制性神経伝達物質γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体を意味しうる。ＧＡＢＡ_Ａ受容体（イオンチャネル型受容体）は、リガンド開口型イオンチャネルであり、代謝調節型受容体としても知られるＧＡＢＡ_Ｂ受容体は、Ｇタンパク質共役型受容体である。ＧＡＢＡ_Ａ受容体は、中枢神経系内で最も一般的なおよび最も重要な抑制性受容体である。ＧＡＢＡ_Ａ受容体は、８つのクラス：α_１～６、β_１～３、γ_１～３、δ、ε、π、θ、およびρ_１～３にグループ化される、５つのサブユニットを含む。ＧＡＢＡ_Ａ受容体の大部分は、２種のα、２種のβおよび１種のγサブユニットを含む。化合物、例えば、ベンゾジアゼピン類は、内因性リガンドＧＡＢＡと異なる部位に結合することができる。例えば、ベンゾジアゼピンは、αサブユニットとγサブユニットの間に位置する結合部位に結合することができる。本明細書中に記載される化合物は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体のアロステリックモジュレーターでありうる。サブユニットの異なるタイプは、ＧＡＢＡ_Ａ受容体に異なる特性を与える。α１サブユニットは、他の機能の中でもとりわけ、ベンゾジアゼピン類の鎮静効果を担う一方、α２サブユニットは、他のものの中でもとりわけ、それらの受容体の抗不安機能に関係し、α３サブユニットは、他のものの中でもとりわけ、ＧＡＢＡ_Ａ受容体の筋弛緩作用特性を与える。

【0048】

[0025]用語「アロステリックモジュレーター」とは、生化学および薬理学の分野で公知のその意味において用いることができ；用語「アロステリックモジュレーター」は、受容体におけるアゴニストの効果を間接的に調節する物質を意味することができる。ポジティブアロステリックモジュレーター（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）は、アゴニストの非存在下でそれ自体では効果を持たずに、アゴニストの効果の増幅を誘発することができる。アロステリックモジュレーターは、アゴニストの（アロステリックな）結合部位と異なる部位に結合することができる。

【0049】

[0026]本明細書で使用される場合、用語「対象」、「患者」または「個体」は、哺乳類および非哺乳類を包含することができる。哺乳類は、それだけには限らないが、ヒト、ヒト以外の霊長類、例えば、チンパンジー、類人猿または他のサル種など；農業用家畜、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなど；飼育動物、例えば、ウサギ、イヌ（またはイヌ科）、およびネコ（またはネコ科）など；げっ歯類を含めた実験動物、例えば、ラット、マウスおよびモルモットなどを含めた、哺乳類クラスの任意のメンバーでありうる。非哺乳類は、鳥類、魚などを含むことができる。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳類でありうる。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトでありうる。ある場合には、ヒトは、成人でありうる。ある場合には、ヒトは、小児でありうる。ある場合には、ヒトは、０～１７歳でありうる。ある場合には、ヒトは、１８～１３０歳でありうる。ある場合には、対象は、男性でありうる。ある場合には、対象は、女性でありうる。ある場合には、対象は、状態または疾患と診断することができる、または状態または疾患を有する疑いがありうる。ある場合には、疾患または状態、またはてんかん状態。対象は、患者でありうる。対象は、個体でありうる。ある場合には、対象、患者または個体は、同義的に用いることができる。

【0050】

[0027]本明細書で使用される場合、用語「治療する」、「治療している」、「治療」、「改善する」または「改善している」および他の文法上の相当語句は、疾患もしくは状態の症状を緩和する、または軽減する、疾患もしくは状態を抑制する、例えば、疾患もしくは状態の発生を停止する、疾患もしくは状態を解放する、疾患もしくは状態の後退をもたらす、疾患もしくは状態によって引き起こされる状態を解放する、または疾患もしくは状態の症状を止めることを含むことができる。

【0051】

[0028]「アルキル」は、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２個またはそれ以上の炭素原子を有する、飽和の直鎖状または分枝状の炭化水素を意味することができ、１つの炭素－炭素結合は、不飽和であってもよく、１つのＣＨ_２部分は、酸素（エーテル架橋）と交換してもよい。Ｃ_１～Ｃ_４アルキルについての限定されない例は、メチル、エチル、プロピル、プロパ－２－エニル、ｎ－ブチル、２－メチルプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ブタ－３－エニル、プロパ－２－イニルおよびブタ－３－イニルである。本明細書中で特に別段明記されない限り、アルキル基は、場合によっては置換することができる。

【0052】

[0029]用語「アルキニル」は、１つもしくは複数の炭素－炭素三重結合を有する、場合によって置換された直鎖または場合によって置換された分枝鎖炭化水素モノラジカルを意味することができる。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～約１０個の炭素原子、より好ましくは、２～約６個の炭素原子を有しうる。例としては、それだけには限らないが、エチニル、２－プロピニル、２－ブチニル、１，３－ブタジイニルなどを含むことができる。本定義が、数値範囲が指定することができない用語「アルキニル」の出現を包含することもあるが、アルキニル基が本明細書において出現する場合は常に、数値範囲、例えば、「Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル」などは、アルキニル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、または６個の炭素原子からなりうるということを意味しうる。いくつかの実施形態では、アルキニルは、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_９アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_７アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_５アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキニル、Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_２～Ｃ_９アルキニル、Ｃ_２～Ｃ_８アルキニル、Ｃ_２～Ｃ_７アルキニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_２～Ｃ_５アルキニル、Ｃ_２～Ｃ_４アルキニル、Ｃ_２～Ｃ_３アルキニル、またはＣ_２アルキニルでありうる。本明細書中で特に別段明記されない限り、アルキニル基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで場合によっては置換することができる。いくつかの実施形態では、アルキニルは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ_２、または－ＮＯ_２で場合によっては置換することができる。いくつかの実施形態では、アルキニルは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで場合によっては置換することができる。いくつかの実施形態では、アルキニルは、ハロゲンで場合によっては置換することができる。

【0053】

[0030]用語「アリール」は、環式芳香族Ｃ_５～Ｃ_１０炭化水素を意味することができる。アリールの例は、それに限定されないが、フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールを含むことができる。用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素または硫黄原子で置き換えられる、アリール化合物を意味することができる。ヘテロアリールの例としては、それに限定されないが、ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、チアジン、キノリン、ベンゾフランおよびインドールを含むことができる。アリールまたはヘテロアリールは、場合によっては置換することができる。芳香族炭化水素は、中性でも荷電していてもよい。本明細書で使用される場合、アリールまたはヘテロアリール基は、１つまたは複数のさらなる置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐｓ）を場合によっては含むことができる。

【0054】

[0031]「シクロアルキル」は、安定した、部分的にもしくは完全に飽和の、単環式または多環式炭素環を意味することができ、これは、縮合（アリールまたはヘテロアリール環と縮合した場合、シクロアルキルは、非－芳香族環原子を介して結合することができる）、架橋、またはスピロ環系を含むことができる。代表的なシクロアルキルは、それだけには限らないが、３～１５個の炭素原子（Ｃ_３～Ｃ_１５シクロアルキル）、３～１０個の炭素原子（Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル）、３～８個の炭素原子（Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル）、３～６個の炭素原子（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）、３～５個の炭素原子（Ｃ_３～Ｃ_５シクロアルキル）、または３～４個の炭素原子（Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキル）を有するシクロアルキルを含むことができる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、３－から６－員のシクロアルキルでありうる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、５－から６－員のシクロアルキルでありうる。単環式シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含むことができる。多環式シクロアルキルまたは炭素環は、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、ｃｉｓ－デカリン、ｔｒａｎｓ－デカリン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、およびビシクロ［３．３．２］デカン、および７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルを含むことができる。部分的に飽和のシクロアルキルは、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含むことができる。本明細書中で特に別段明記されない限り、シクロアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで場合によっては置換することができる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ_２、または－ＮＯ_２で場合によっては置換することができる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＨ、または－ＯＭｅで場合によっては置換することができる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、ハロゲンで場合によっては置換される。

【0055】

[0032]「ハロ」または「ハロゲン」とは、ブロモ（Ｂｒ）、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、またはヨード（Ｉ）を意味することができる。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、Ｂｒ、ＦまたはＣｌでありうる。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、Ｆでありうる。

【0056】

[0033]用語「約」とは、当技術分野により決定される通り、ある特定の値について許容される誤差の範囲内を意味することができ、これは、どのようにして値が測定されるまたは決定されるかに、すなわち、測定系の制限に、部分的に依存する。例えば、「約」は、当技術分野における実行当たり、標準偏差が１以内または１を超えることを意味しうる。あるいは、「約」は、所与の値の２０％まで、１０％まで、５％まで、または１％までの範囲を意味しうる。あるいは、特に、生物系または生物学的工程に関して、本用語は、１桁以内、その値の５倍以内、または２倍以内を意味しうる。特定の値が、本出願および特許請求の範囲に記載される場合、別段の記載がない限り、特定の値について許容される誤差の範囲内を意味する用語「約」は、想定されるべきである。

【0057】

[0034]条件
[0035]本明細書中に開示されるのは、てんかん状態の治療用の化合物である。本明細書中に記載される化合物（例えば、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター）は、てんかん状態を少なくとも部分的に改善させるために用いることができる。例えば、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターの投与は、てんかん状態を伴う発作の開始を効率的に治療することができる。本明細書で使用される場合、用語てんかん状態とは、発作を伴う状態を意味しうる。いくつかの実施形態では、治療は、てんかん状態に伴う発作の開始を減らすまたは防止することを含む。いくつかの実施形態では、発作は、痙攣を併発する。いくつかの実施形態では、発作を伴うてんかん状態はまた、痙攣を併発する。いくつかの実施形態では、発作を伴うてんかん状態は、痙攣を併発しないこともある。

【0058】

[0036]発作は、しばしば、多くの疾患または状態と関連する。例えば、発作は、アンゲルマン症候群、動静脈奇形、脳膿瘍、脳腫瘍、海綿腫、脳性麻痺、ダウン症候群、子癇、てんかん、脳炎、脆弱Ｘ染色体症候群、髄膜炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、および結節性硬化症と関連しうる。さらに、発作は、アミノフィリン、ブピバカイン（Ｂｕｐｉｖｉｃａｉｎｅ）、ブプロピオン、ブチロフェノン類、過剰に高いカフェイン、クロランブシル、シクロスポリン、クロザピン、コルチコステロイド類、ジフェンヒドラミン、エンフルラン、エストロゲン類、フェンタニル、インスリン、リドカイン、マプロチリン、メペリジン、オランザピン、ペンタゾシン、フェノチアジン類、プレドニゾン、プロカイン、プロポフォール、プロポキシフェン、クエチアピン、リスペリドン、セボフルラン、テオフィリン、トラマドール、三環系抗うつ薬、ベンラファキシン、イソニアジド、リンデン、メトロニダゾール、ナリジクス酸、ペニシリン、フルオロキノロン類、およびカルバペネム類を含めた、いくつかの薬物の有害作用と関連しうる。

【0059】

[0037]いくつかの場合では、てんかん状態は、てんかんである。てんかんは、反復性非挑発性発作を特徴とする一般的な慢性の神経障害である。これらの発作は、脳内の異常な、過剰なまたは同調的なニューロン活動による一過性の徴候および／または症状である。多くの異なるてんかん状態があり、それぞれが、発作タイプ、開始の典型的な年齢、ＥＥＧ所見、治療、および予後のそれ自体特有の組合せを呈する。いくつかの実施形態では、てんかん状態は、全般てんかんである。いくつかの実施形態では、てんかん状態は、素因性てんかんである。

【0060】

[0038]他の模範的なてんかん状態は、発作と共に起こりうる状態、例えば、中心側頭葉の良性小児てんかん、良性小児後頭葉てんかん（ＢＯＥＣ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、原発性読書てんかん、小児欠神てんかん（ＣＥＡ）、若年性欠神てんかん、若年性ミオクローヌスてんかん（ＪＭＥ）、症候性局在関連てんかん、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、前頭葉てんかん、ラスムッセン脳炎、脳性麻痺、低酸素性脳症、ダウン症候群、低酸素性虚血性脳症（ＨＩＥ）、ウエスト症候群、ドラベ症候群、進行性ミオクローヌスてんかん、およびレノックス・ガストー症候群（ＬＧＳ）が含まれる。遺伝的な、先天性の、および発育的な状態はしばしば、若い患者の間のてんかんと関連する。腫瘍は、４０歳を超える患者の原因であることもある。頭部外傷および中枢神経系感染症は、年齢を問わずてんかんを引き起こしうる。いくつかの場合では、ＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターは、ブレイクスルー発作を治療するために投与することができる。本明細書中に記載される「ブレイクスルー発作」は、長期間の発作からの解放の後に生じる発作を意味しうる。いくつかの場合では、ブレイクスルー発作は、薬を飲んでいない対象により起こりうる。いくつかの場合では、ブレイクスルー発作は、既存の治療薬、例えば、クロバザムに対する発作の耐性または不応性により起こりうる。したがって、本明細書中に記載されるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは、置き換えの第１選択治療として用いて、ブレイクスルー発作を治療することができる。

【0061】

[0039]いくつかの実施形態では、てんかん状態は、焦点発作である。焦点発作は、単純焦点発作（前兆）でありうる。運動症状を伴う単純焦点発作は筋活動に影響し、足、顔、腕または身体の別の部分の痙動を引き起こしうる。単純焦点発作は、感覚に影響する感覚性の症状、例えば、聴覚問題、幻覚および嗅覚のまたは他のゆがみ等を引き起こしうる。自律神経症状を伴う単純焦点発作は、不随意性の機能を担う脳の部分に影響するおそれがある。これらの発作は、血圧、心調律、または腸もしくは膀胱機能の変化を引き起こすおそれがある。いくつかの単純焦点発作は、恐怖、不安の感情、または以前に経験したことがあるという架空の感情を引き起こす、情動または以前の経験の記憶を誘発する脳の一部を襲うおそれがある。焦点発作は、複合焦点発作でありうる。いくつかの場合では、複合焦点発作は、単純焦点発作に先行される。いくつかの場合では、複合焦点発作を経験している対象は、ぼんやりと空間を見つめることも、自動運動（目的がない、反復性の動作、例えば、唇鳴らし、まばたき、呻吟、むせ（ｇｕｌｐｉｎｇ）または叫び）を経験することもある。

【0062】

[0040]いくつかの場合では、本明細書中に記載されるＧＡＢＡＡ受容体モジュレーターにより治療可能な疾患または状態は、対象における、ナトリウムチャネルの突然変異に関連するてんかんである。本明細書中に記載されるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターにより治療可能なかかる疾患または状態は、ドラベ症候群である。ドラベ症候群は、まれな素因性てんかん性脳症である。いくつかの場合では、ドラベ症候群は、ナトリウムチャネルの突然変異と関連する。例えば、ドラベ症候群は、電位依存性ナトリウムチャネルαサブユニット１（ＳＣＮ１Ａ）遺伝子の突然変異と関連しうる。ＳＣＮ１Ａにおけるそのような突然変異は、ミスセンス変異、ナンセンス変異、フレームシフト変異、スプライス変異（ｓｐｌｉｃｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ）、またはインフレーム欠失を含むことができる。例えば、ＳＣＮ１Ａ突然変異は、Ｄ７９Ｈ、Ｒ１０１Ｑ、Ｒ２２２Ｘ、Ｉ２２７Ｓ、Ｒ３７７Ｘ、Ｒ３９３Ｃ、Ｒ６１３Ｘ、Ｒ７１２Ｘ、Ｒ８５９Ｃ、Ｒ１５９６Ｃ、Ｒ１２１３Ｘ、Ｒ１６４８Ｈ、Ｍ１７８０Ｔ、Ａ１７８３Ｖ、Ｒ１８９２Ｘ、またはＲ１９１２Ｘ突然変異を含むことができる。

【0063】

[0041]ドラベ症候群は、乳児期に始まり、対象の生涯を通して持続しうる。ドラベ症候群は、ミオクロニー発作、強直間代発作、欠神発作、非定型欠神発作、脱力発作、焦点意識清明発作、またはてんかん重積状態を含めた、異なる発作タイプとして現れうる。本明細書中に記載されるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは、ドラベ症候群に罹患している対象に投与して、ドラベ症候群と関連する発作を少なくとも部分的に改善させることができる。

【0064】

[0042]本出願の例に記載される通り、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは、Ｓｃｎｌａ＋／－ノックアウトマウスモデルにおける高熱誘発性発作の治療で効果的である。このＳｃｎｌａ＋／－ノックアウトマウスモデルは、ドラベ症候群を含めた、様々なてんかん状態についてのモデルとして当技術分野において認識されている。したがって、あるクラスとしてのＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは、本明細書中に記載される様々なてんかん状態において発作の治療または予防で有効性を有することが期待される。

【0065】

[0043]化合物
[0044]本明細書中に開示されるのは、てんかん状態の治療用の化合物である。いくつかの場合では、てんかん状態の治療用の化合物は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターでありうる。いくつかの実施形態では、本化合物は、ポジティブアロステリックα２および／またはα３ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターである。α１サブユニットの変調を回避しながらα２もしくはα３サブユニットに特異的であるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは、α１サブユニットの変調と関連する嗜眠状態を引き起こさずに、本明細書中に記載されるてんかん状態を治療するのに有用でありうる。したがって、本明細書中に記載されるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは、非鎮静型または眠気を誘わない配合物として配合することができる。いくつかの場合では、眠気を誘わない配合物は、投与と関連する任意の鎮静効果にさらに対抗することができる刺激物質（例えば、カフェイン）を含めた、他の構成成分を含有することができる。

【0066】

[0045]ＧＡＢＡＡ受容体モジュレーター、およびそれらの代謝産物、薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物または誘導体は、模範的な実施形態に含むことができ、本明細書中に記載されるてんかん状態の治療で効果的であることが期待される。

【0067】

[0046]てんかん状態の治療において用いることができるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは、一般式（１ａ）、（１ｂ）、または（１ｃ）

【0068】

【化20】

【0069】

［式中、
－ Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５は、互いから独立に、－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５の少なくとも２個は、－Ｎであり、
－ Ｙ^１およびＹ^２は、互いから独立に、－Ｃまたは－Ｎであり、
－ Ｒ^１ _ｍのｍは、１であり、
－ Ｒ^１は、置換もしくは非置換Ｃ_６アリールまたは－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３（式中、Ｒ^３は、置換もしくは非置換Ｃ_６ヘテロアリールである）であり、
－ Ｒ^２ _ｎのｎは、１または２であり、
－ 各Ｒ^２は、他の任意のＲ^２から独立に、置換もしくは非置換Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコール、置換もしくは非置換Ｃ_６ヘテロアリール、ハロゲン、ある場合には、－Ｆ、または－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４（式中、Ｒ^４は、置換もしくは非置換Ｃ_４ヘテロアリールである）であり、
－ Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５は、互いに独立に、－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、
－ Ａ^１、およびＡ^２およびＡ^３は、互いに独立に、－Ｃ、－Ｎ、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^７であり、または

【0070】

【化21】

【0071】

（式中、－ Ｒ^７は、アルキルであり、
－ Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、およびＢ^４は、互いに独立に、－Ｃ、－Ｎ、または－Ｏであり、
－ Ｒ^２１ _ｓのｓは、１、２、３または４であり、
－ 各Ｒ^２１は、独立に、水素またはＣ_１～Ｃ_６アルキルである）であり、
－ Ｒ^５ _ｌのｌは、１または２であり、
－ 各Ｒ^５は、互いから独立に、Ｃ_１～Ｃ_４アルキニルまたはハロゲン、ある場合には、－Ｃｌであり、
－ Ｒ^６ _ｋのｋは、１、２、３または４、ある場合には、１または２であり、
－ 各Ｒ^６は、互いから独立に、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、酸素または水素である］の化合物でありうる。

【0072】

[0047]いくつかの実施形態では、一般式（１ａ）を含む化合物は提供され、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５は、互いから独立に、－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５の少なくとも２個は、－Ｎであり、Ｙ^１およびＹ^２は、互いから独立に、－Ｃまたは－Ｎであり、Ｒ^１ _ｍのｍは、１であり、Ｒ^１は、置換もしくは非置換Ｃ_６アリールまたは－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３［式中、Ｒ^３は、置換もしくは非置換Ｃ_６ヘテロアリールである］であり、Ｒ^２ _ｎのｎは、１または２であり、各Ｒ^２は、任意の他のＲ^２から独立に、置換もしくは非置換Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコール、置換もしくは非置換Ｃ_６ヘテロアリール、ハロゲン、ある場合には、－Ｆ、または－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４［式中、Ｒ^４は、置換もしくは非置換Ｃ_４ヘテロアリールである］である。

【0073】

[0048]いくつかの実施形態では、一般式（１ｂ）を含む化合物は提供され、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５は、互いに独立に、－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は、互いに独立に、－Ｃ、－Ｎまたは－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^７［式中、Ｒ^７は、アルキルである］であり、Ｒ^５ _ｌのｌは、１または２であり、各Ｒ^５は、互いから独立に、Ｃ_１～Ｃ_４アルキニルまたはハロゲン、ある場合には、－Ｃｌであり、Ｒ^６ _ｋのｋは、１、２、３または４、ある場合には、１または２であり、各Ｒ^６は、互いから独立に、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、酸素または水素である。

【0074】

[0049]いくつかの実施形態では、一般式（１ｃ）を含む化合物は提供され、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５は、互いに独立に、－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、Ｒ^５ _ｌのｌは、１または２であり、各Ｒ^５は、互いから独立に、Ｃ_１～Ｃ_４アルキニルまたはハロゲン、ある場合には、－Ｃｌであり、Ｒ^６ _ｋのｋは、１、２、３または４、ある場合には、１または２であり、各Ｒ^６は、互いから独立に、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、酸素または水素である。

【0075】

[0050]いくつかの実施形態では、化合物は、一般式（１ａ）、一般式（１ｂ）または一般式（１ｃ）を含み、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５は、互いから独立に、－Ｃ、－Ｎであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５の少なくとも２個は、－Ｎであり、Ｙ^１およびＹ^２は、互いから独立に、－Ｃまたは－Ｎであり、Ｒ^１ _ｍのｍは、１であり、Ｒ^１は、置換もしくは非置換Ｃ_６アリールまたは－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３［式中、Ｒ^３は、置換もしくは非置換Ｃ_６ヘテロアリールである］であり、Ｒ^２ _ｎのｎは、１または２であり、各Ｒ^２は、任意の他のＲ^２から独立に、置換もしくは非置換Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコール、置換もしくは非置換Ｃ_６ヘテロアリール、ハロゲン、ある場合には、－Ｆ、または－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４［式中、Ｒ^４は、置換もしくは非置換Ｃ_４ヘテロアリールである］であり、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５は、互いに独立に、－Ｃ、－Ｎまたは－Ｏであり、Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は、互いに独立に、－Ｃ、－Ｎまたは－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^７［式中、Ｒ^７は、アルキルである］であり、Ｒ^５ _ｌのｌは、１または２であり、各Ｒ^５は、互いから独立に、Ｃ_１～Ｃ_４アルキニルまたはハロゲン、ある場合には、－Ｃｌであり、Ｒ^６ _ｋのｋは、１、２、３または４であり、各Ｒ^６は、互いから独立に、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、酸素または水素である。

【0076】

[0051]いくつかの実施形態では、一般式（１ａ）を含む化合物は提供され、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５は、互いから独立に、－Ｃまたは－Ｎであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５の少なくとも２個は、－Ｎであり、Ｙ^１およびＹ^２は、互いから独立に、－Ｃまたは－Ｎであり、Ｒ^１ _ｍのｍは、１であり、Ｒ^１は、置換もしくは非置換Ｃ_６アリールまたは－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３［式中、Ｒ^３は、置換もしくは非置換Ｃ_６ヘテロアリールである］であり、Ｒ^２ _ｎのｎは、１または２であり、各Ｒ^２は、任意の他のＲ^２から独立に、置換もしくは非置換Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコール、置換もしくは非置換Ｃ_６ヘテロアリール、ハロゲン、ある場合には、－Ｆ、または－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４［式中、Ｒ^４は、置換もしくは非置換Ｃ_４ヘテロアリールである］である。

【0077】

[0052]いくつかの実施形態では、一般式（１ｂ）を含む化合物は提供され、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５は、互いに独立に、－Ｃまたは－Ｎであり、Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３は、互いに独立に、－Ｃ、－Ｎまたは－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^７［式中、Ｒ^７はアルキルである］であり、Ｒ^５ _ｌのｌは、１または２であり、各Ｒ^５は、互いから独立に、Ｃ_１～Ｃ_４アルキニルまたはハロゲン、ある場合には、－Ｃｌであり、Ｒ^６ _ｋのｋは、１、２、３または４、ある場合には、１または２であり、各Ｒ^６は、互いから独立に、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、酸素または水素である。

【0078】

[0053]いくつかの実施形態では、一般式（１ｃ）を含む化合物は提供され、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^４およびＺ^５は、互いに独立に、－Ｃ、－Ｎまたは－Ｏであり、Ｒ^５のＩは、１または２であり、各Ｒ^５は、互いから独立に、Ｃ_１～Ｃ_４アルキニルまたはハロゲン、ある場合には、－Ｃｌであり、Ｒ^６ _ｋのｋは、１、２、３または４、ある場合には、１または２であり、各Ｒ^６は、互いから独立に、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、酸素または水素である。

【0079】

[0054]てんかん状態の治療において用いることができるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは、一般式（２）、（３）、（４）、（５）、（６）または（７）

【0080】

【化22】

【0081】

［式中、Ｙ^ｌ、Ｙ^２、Ｚ^ｌ、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｒ^１ _ｍのｍ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^２ _ｎのｎ、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５ _ｌのｌ、Ｒ^５、Ｒ^６ _ｋのｋ、Ｒ^６、Ａ^ｌ、Ａ^２およびＡ^３は、上記で定義したものと同じ意味を有する］の化合物でありうる。

【0082】

[0055]いくつかの実施形態では、化合物は、一般式（２）、（３）、（４）または（５）を含み、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^１ _ｍのｍ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^２ _ｎのｎ、Ｒ^２およびＲ^４は、上記で定義したものと同じ意味を有する。

【0083】

[0056]いくつかの実施形態では、化合物は、一般式（６）を含み、Ｚ^１、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｒ^５ _ｌのｌ、Ｒ^５、Ｒ^６ _ｋのｋおよびＲ^６は、上記で定義したものと同じ意味を有する。
[0057]いくつかの実施形態では、化合物は、一般式（７）を含み、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｒ^５ _ｌのｌ、Ｒ^５、Ｒ^６ _ｋのｋ、Ｒ^６、Ａ^ｌ、Ａ^２およびＡ^３は、上記で定義したものと同じ意味を有する。

【0084】

[0058]てんかん状態の治療において用いることができるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは、一般式（２ａ）、（３ａ）、（４ａ）、（５ａ）、（５ｂ）、（６ａ）、（６ｂ）または（７ａ）

【0085】

【化23】

【0086】

［式中、Ｒ^１ _ｍのｍ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^２ _ｎのｎ、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５ _ｌのｌ、Ｒ^５、Ｒ^６ _ｋのｋおよびＲ^６は、上記で定義したものと同じ意味を有する］の化合物でありうる。
[0059]いくつかの実施形態では、化合物は、一般式（２ａ）、（３ａ）、（４ａ）、（５ａ）または（５ｂ）を含み、Ｒ^１ _ｍのｍ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^２ _ｎのｎ、Ｒ^２およびＲ^４は、上記で定義したものと同じ意味を有する。

【0087】

[0060]いくつかの実施形態では、化合物は、一般式（６ａ）または（６ｂ）を含み、Ｒ^５ _ｌのｌのｍ（ｍ ｏｆ ｌ ｏｆ Ｒ^５ _ｌ）、Ｒ^５、Ｒ^６ _ｋのｋおよびＲ^６は、上記で定義したものと同じ意味を有する。

【0088】

[0061]いくつかの実施形態では、化合物は、一般式（７ａ）を含み、Ｒ^５ _ｌのｌのｍ、Ｒ^５、Ｒ^６ _ｋのｋおよびＲ^６は、上記で定義したものと同じ意味を有する。
[0062]いくつかの実施形態では、化合物は、一般式１ａ、１ｂ、１ｃ、２、３、４、５、６、７、２ａ、３ａ、４ａ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂまたは７ａを含み、Ｒ^１のｍは、１であり、Ｒ^１は、非置換フェニル、置換基として少なくとも１つの－Ｆを含む置換フェニル、非置換ビフェニル、ある場合には、親部分と接続しないフェニル部分において、置換基として少なくとも１つの－ＣＮを含む置換ビフェニル、またはある場合には、親部分と接続しないフェニル部分において、置換基として少なくとも１つの－ＣＮを含む置換ビフェニルであり、ある場合には、１つのフェニル部分は、置換基としてさらに少なくとも１つの－Ｆを含み、ある場合には、各フェニル部分は、置換基としてさらに少なくとも１つの－Ｆ、または－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３［式中、Ｒ^３は、ピリジンである］を含み、Ｒ^５のＩは、１であり、Ｒ^５は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＣ_２アルキニルである。

【0089】

[0063]いくつかの実施形態では、化合物は、一般式１ａ、２、３、４、５、２ａ、３ａ、４ａ、５ａまたは５ｂを含み、Ｒ^１のｍは、１であり、Ｒ^１は、非置換フェニル、置換基として少なくとも１つの－Ｆを含む置換フェニル、非置換ビフェニル、ある場合には、親部分と接続しないフェニル部分において、置換基として少なくとも１つの－ＣＮを含む置換ビフェニル、またはある場合には、親部分と接続しないフェニル部分において、置換基として少なくとも１つの－ＣＮを含む置換ビフェニルであり、ある場合には、１つのフェニル部分は、置換基としてさらに少なくとも１つの－Ｆを含み、ある場合には、各フェニル部分は、置換基としてさらに少なくとも１つの－Ｆ、または－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３［式中、Ｒ^３は、ピリジンである］を含む。

【0090】

[0064]いくつかの実施形態では、化合物は、一般式１ｂ、７、または７ａを含み、Ｒ^５の１は、１であり、Ｒ^５は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＣ_２アルキニルである。
[0065]いくつかの実施形態では、化合物は、一般式１ｃ、６、６ａまたは６ｂを含み、Ｒ^５の１は、１であり、Ｒ^５は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＣ_２アルキニルである。

【0091】

[0066]いくつかの実施形態では、化合物は、一般式１ａ、１ｂ、１ｃ、２、３、４、５、６、７、２ａ、３ａ、４ａ、５ｓ、５ｂ、６ａ、６ｂまたは７ａを含み、Ｒ^２のｎは、１または２であり、ｎが２である場合には、各Ｒ^２は、互いから独立に、非置換Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、ある場合には、Ｃ_４－シクロアルキル、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ある場合には、ｔｅｒｔ－ブチル、または－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４［式中、Ｒ^４は、置換もしくは非置換Ｃ_４ヘテロアリールであり、ある場合には、Ｒ^４は、置換または非置換トリアゾール、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコール、ある場合には、Ｃ_４アルコール、ハロゲン、ある場合には、－Ｆである］であり、ｎが１である場合には、Ｒ^２は、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコール、ある場合には、Ｃ_４アルコール、非置換Ｃ_６ヘテロアリール、ある場合には、ピリジンであり、Ｒ^６のｋは、１または４であり、ｋが１である場合には、Ｒ^６は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ｋが４である場合には、各Ｒ^６は、互いから独立に、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、酸素、または水素である。

【0092】

[0067]いくつかの実施形態では、化合物は、一般式１ａ、１ｂ、１ｃ、２、３、４、５、６、７、２ａ、３ａ、４ａ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂまたは７ａを含み、Ｒ^２のｎは、１または２であり、ｎが２である場合には、各Ｒ^２は、互いから独立に、非置換Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、ある場合には、Ｃ_４－シクロアルキル、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ある場合には、ｔｅｒｔ－ブチル、または－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４［式中、Ｒ^４は、置換もしくは非置換Ｃ_４ヘテロアリールであり、ある場合には、Ｒ^４は、置換または非置換トリアゾール、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコール、ある場合には、Ｃ_４アルコール、ハロゲン、ある場合には、－Ｆである］であり、ｎが１である場合には、Ｒ^２は、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコール、ある場合には、Ｃ_４アルコール、非置換Ｃ_６ヘテロアリール、ある場合には、ピリジンであり、Ｒ^６のｋは、１または４であり、ｋが１である場合には、Ｒ^６は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ｋが４である場合には、各Ｒ^６は、互いから独立に、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、酸素、または水素である。

【0093】

[0068]いくつかの実施形態では、化合物は、一般式１ａ、２、３、４、５、２ａ、３ａ、４ａ、５ａまたは５ｂを含み、Ｒ^２のｎは、１または２であり、ｎが２である場合には、各Ｒ^２は、互いから独立に、非置換Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、ある場合には、Ｃ_４－シクロアルキル、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ある場合には、ｔｅｒｔ－ブチル、または－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４［式中、Ｒ^４は、置換または非置換Ｃ_４ヘテロアリールであり、ある場合には、Ｒ^４は、置換または非置換トリアゾールである］、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコール、ある場合には、Ｃ_４アルコール、ハロゲン、ある場合には、－Ｆであり、ｎが１である場合には、Ｒ^２は、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコール、ある場合には、Ｃ_４アルコール、非置換Ｃ_６ヘテロアリール、ある場合には、ピリジンである。

【0094】

[0069]いくつかの実施形態では、化合物は、一般式１ｂ、７、または７ａを含み、Ｒ^６のｋは、１または４であり、ｋが１である場合には、Ｒ^６は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ｋが４である場合には、各Ｒ^６は、互いから独立に、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、酸素、または水素である。

【0095】

[0070]いくつかの実施形態では、化合物は、一般式１ｃ、６、６ａまたは６ｂを含み、Ｒ^６のｋは、１または４であり、ｋが１である場合には、Ｒ^６は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ｋが４である場合には、各Ｒ^６は、互いから独立に、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、酸素、または水素である。

【0096】

[0071]いくつかの実施形態では、化合物は、一般式１ａ、１ｂ、１ｃ、２、３、４、５、６、７、２ａ、３ａ、４ａ、５ｓ、５ｂ、６ａ、６ｂまたは７ａを含み、Ｒ^２のｎは、２であり、一方のＲ^２は、非置換Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、ある場合には、Ｃ_４－シクロアルキル、または非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ある場合には、ｔｅｒｔ－ブチルであり、他方のＲ^２は、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４［式中、Ｒ^４は、置換または非置換Ｃ_４ヘテロアリール、ある場合には、置換または非置換トリアゾールである］であり、または一方のＲ^２は、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコール、ある場合には、Ｃ_４アルコールであり、他方のＲ^２は、ハロゲン、ある場合には、－Ｆであり、Ｒ^６のｋは、４であり、２つのＲ^６は、酸素であり、他方のＲ^６は、互いから独立に、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、または水素である。

【0097】

[0072]いくつかの実施形態では、化合物は、一般式１ａ、２、３、４、５、２ａ、３ａ、４ａ、５ｓまたは５ｂを含み、Ｒ^２のｎは、２であり、一方のＲ^２は、非置換Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、ある場合には、Ｃ_４－シクロアルキル、または非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、ある場合には、ｔｅｒｔ－ブチル、他方のＲ^２は、Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４［式中、Ｒ^４は、置換または非置換Ｃ_４ヘテロアリール、ある場合には、置換または非置換トリアゾールである］であり、または一方のＲ^２は、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコール、ある場合には、Ｃ_４アルコールであり、他方のＲ^２は、ハロゲン、ある場合には、－Ｆである。

【0098】

[0073]いくつかの実施形態では、化合物は、一般式１ｂ、７、または７ａを含み、Ｒ^６のｋは、４であり、２つのＲ^６は、酸素であり、他方のＲ^６は、互いから独立に、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、または水素である。

【0099】

[0074]いくつかの実施形態では、化合物は、一般式１ｃ、６、６ａまたは６ｂを含み、Ｒ^６のｋは、４であり、２つのＲ^６は、酸素であり、他方のＲ^６は、互いから独立に、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、または水素である。

【0100】

[0075]てんかん状態の治療において用いることができるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは、一般式（２ａ’）、（３ａ’）、（４ａ’）、（５ａ’）、（５ｂ’）、（６ａ’）、（６ｂ’）または（７ａ’）

【0101】

【化24】

【0102】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^２ _ｎのｎ、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６ _ｋのｋおよびＲ^６は、上記で定義したものと同じ意味を有する］の化合物でありうる。
[0076]いくつかの実施形態では、化合物は、一般式（２ａ’）、（３ａ’）、（４ａ’）、（５ａ’）または（５ｂ’）［式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^２ _ｎのｎ、Ｒ^２およびＲ^４は、上記で定義したものと同じ意味を有する］を含む。

【0103】

[0077]いくつかの実施形態では、化合物は、一般式（６ａ’）または（６ｂ’）［式中、Ｒ^６ _ｋのｋおよびＲ^６は、上記で定義したものと同じ意味を有する］を含む。
[0078]いくつかの実施形態では、化合物は、一般式（７ａ’）［式中、Ｒ^６ _ｋのｋおよびＲ^６は、上記で定義したものと同じ意味を有する］を含む。

【0104】

[0079]いくつかの実施形態では、化合物は、一般式（２ａ’）、（３ａ’）、（４ａ’）、（５ａ’）、（５ｂ’）、（６ａ’）、（６ｂ’）または（７ａ’）を含み、Ｒ^１は、式（２ａ’）の場合には、置換もしくは非置換Ｃ_６アリール、ある場合には、非置換フェニル、置換基として少なくとも１つの－Ｆを含む置換フェニルであり、式（３ａ’）、（５ａ’）または（５ｂ’）の場合には、置換もしくは非置換ビフェニル、ある場合には、非置換ビフェニル、ある場合には、親部分と接続しないフェニル部分において、置換基として少なくとも１つの－ＣＮを含む置換ビフェニルであり、ある場合には、１つのフェニル部分は、置換基としてさらに少なくとも１つの－Ｆを含み、ある場合には、各フェニル部分は、置換基としてさらに少なくとも１つの－Ｆを含み、または式（４ａ’）の場合には、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３［式中、Ｒ^３は、置換もしくは非置換Ｃ_６ヘテロアリールであり、ある場合には、Ｒ^３は、ピリジンである］であり、Ｒ^５は、式（６ａ’）または（６ｂ’）の場合には、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり、式（７ａ’）の場合には、Ｃ_２アルキニルであり、Ｒ^２ _ｎおよびＲ^６ _ｋは、上記で定義したものと同じ意味を有する。

【0105】

[0080]いくつかの実施形態では、化合物は、一般式（２ａ’）、（３ａ’）、（４ａ’）、（５ａ’）または（５ｂ’）を含み、Ｒ^１は、式（２ａ’）の場合には、置換もしくは非置換Ｃ_６アリール、ある場合には、非置換フェニル、置換基として少なくとも１つの－Ｆを含む置換フェニルであり、式（３ａ’）、（５ａ’）または（５ｂ’）の場合には、置換もしくは非置換ビフェニル、ある場合には、非置換ビフェニル、ある場合には、親部分と接続しないフェニル部分において、置換基として少なくとも１つの－ＣＮを含む置換ビフェニルであり、ある場合には、１つのフェニル部分は、置換基としてさらに少なくとも１つの－Ｆを含み、ある場合には、各フェニル部分は、置換基としてさらに少なくとも１つの－Ｆを含み、または式（４ａ’）の場合には、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３［式中、Ｒ^３は、置換もしくは非置換Ｃ_６ヘテロアリールであり、ある場合には、Ｒ^３は、ピリジンである］であり、Ｒ^２ _ｎは、上記で定義したものと同じ意味である。

【0106】

[0081]いくつかの実施形態では、化合物は、一般式（６ａ’）または（６ｂ’）を含み、Ｒ^５は、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり、Ｒ^６ _ｋは、上記で定義したものと同じ意味を有する。

【0107】

[0082]いくつかの実施形態では、化合物は、一般式（７ａ’）を含み、Ｒ^５は、Ｃ_２アルキニルであり、Ｒ^６ _ｋは、上記で定義したものと同じ意味を有する。
[0083]てんかん状態の治療において用いることができるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは、一般式（２ａ”）、（３ａ”）、（４ａ”）、（５ａ”）、（５ｂ”）、（６ａ”）または（７ａ”）

【0108】

【化25】

【0109】

［式中、Ｒ^７は、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ある場合には、ｔｅｒｔ－ブチル、非置換Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、ある場合には、Ｃ_４－シクロアルキル、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコール、ある場合には、Ｃ_４アルコールであり、ある場合には、Ｒ^７は、式（２ａ”）の場合には、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ある場合には、ｔｅｒｔ－ブチル、または非置換Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、ある場合には、Ｃ_４－シクロアルキルであり、またはＲ^７は、式（５ａ”）または（５ｂ”）の場合には、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコール、ある場合には、Ｃ_４アルコールであり、Ｒ^８は、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４（式中、Ｒ^４は、置換もしくは非置換Ｃ_４ヘテロアリール、ある場合には、置換もしくは非置換トリアゾール、または非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコール、ある場合には、Ｃ_４アルコールである）であり、ある場合には、Ｒ^８は、式（２ａ”）の場合には、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４（式中、Ｒ^４は、置換もしくは非置換Ｃ_４ヘテロアリール、ある場合には、置換または非置換トリアゾールである）であり、またはＲ^８は、式（３ａ”）の場合には、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコール、ある場合には、Ｃ_４アルコールであり、Ｒ^９は、非置換Ｃ_６ヘテロアリール、ある場合には、ピリジン、またはハロゲン、ある場合には、－Ｆであり、Ｒ^９は、式（４ａ”）の場合には、非置換Ｃ_６ヘテロアリール、ある場合には、ピリジンであり、またはＲ^９は、式（５ｂ”）の場合には、ハロゲン、ある場合には、－Ｆであり、Ｒ^１０は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルまたは水素であり、Ｒ^１１は、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ある場合には、Ｒ^１１は、式（６ａ”）の場合には、置換または非置換アリール、ある場合には、フェニルであり、Ｒ^１１は、式（７ａ”）の場合には、置換もしくは非置換ヘテロアリール、ある場合には、ピリジン、置換もしくは非置換アリール、ある場合には、フェニルであり、Ｒ^５は、式（６ａ”）の場合には、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり、式（７ａ”）の場合には、Ｃ_２アルキニルである］の化合物でありうる。

【0110】

[0084]いくつかの実施形態では、化合物は、一般式（２ａ”）、（３ａ”）、（４ａ”）、（５ａ”）または（５ｂ”）を含み、Ｒ^７は、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ある場合には、ｔｅｒｔ－ブチル、非置換Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、ある場合には、Ｃ_４－シクロアルキル、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコール、ある場合には、Ｃ_４アルコールであり、ある場合には、Ｒ^７は、式（２ａ”）の場合には、非置換Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル、ある場合には、ｔｅｒｔ－ブチル、または非置換Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、ある場合には、Ｃ_４－シクロアルキルであり、またはＲ^７は、式（５ａ”）または（５ｂ”）の場合には、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコール、ある場合には、Ｃ_４アルコールであり、Ｒ^８は、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４［式中、Ｒ^４は、置換もしくは非置換Ｃ_４ヘテロアリール、ある場合には、置換もしくは非置換トリアゾール、または非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコール、ある場合には、Ｃ_４アルコールである］であり、ある場合には、Ｒ^８は、式（２ａ”）の場合には、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４［式中、Ｒ^４は、置換もしくは非置換Ｃ_４ヘテロアリール、ある場合には、置換または非置換トリアゾールである］であり、またはＲ^８は、式（３ａ”）の場合には、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコール、ある場合には、Ｃ_４アルコールであり、Ｒ^９は、非置換Ｃ_６ヘテロアリール、ある場合には、ピリジン、またはハロゲン、ある場合には、－Ｆであり、Ｒ^９は、式（４ａ”）の場合には、非置換Ｃ_６ヘテロアリール、ある場合には、ピリジンであり、またはＲ^９は、式（５ｂ”）の場合には、ハロゲン、ある場合には、－Ｆである。

【0111】

[0085]いくつかの実施形態では、てんかん状態の治療用の化合物は、一般式（６ａ”）を含み、Ｒ^１０は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルまたは水素であり、Ｒ^１１は、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ある場合には、Ｒ^１１は、式（６ａ”）の場合には、置換または非置換アリール、ある場合には、フェニルであり、Ｒ^１１は、式（７ａ”）の場合には、置換もしくは非置換ヘテロアリール、ある場合には、ピリジンであり、Ｒ^５は、Ｃｌ、ＢｒまたはＦである。

【0112】

[0086]いくつかの実施形態では、化合物は、一般式（７ａ”）を含み、Ｒ^１１は、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、ある場合には、Ｒ^１１は、式（６ａ”）の場合には、置換または非置換アリール、ある場合には、フェニルＲ^１１は、式（７ａ”）の場合には、置換もしくは非置換ヘテロアリール、ある場合には、ピリジンであり、Ｒ^５は、Ｃ_２アルキニルである。

【0113】

[0087]いくつかの実施形態では、化合物は、一般式（２ａ”）、（３ａ”）、（４ａ”）、（５ａ”）または（５ｂ”）を含み、式（２ａ”）の場合には、Ｒ^１は、または（ｏｒ）非置換フェニル、置換基として少なくとも１つの－Ｆを含む置換フェニルであり、Ｒ^７は、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ある場合には、ｔｅｒｔ－ブチル、または非置換Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、ある場合には、Ｃ_４－シクロアルキルであり、Ｒ^８は、－Ｏ－ＣＨ_２－Ｒ^４［式中、Ｒ^４は、置換もしくは非置換Ｃ_４ヘテロアリール、ある場合には、置換または非置換トリアゾールである］であり、式（３ａ”）の場合には、Ｒ^１は、非置換ビフェニル、ある場合には、親部分と接続しないフェニル部分において、置換基として少なくとも１つの－ＣＮを含む置換ビフェニルであり、ある場合には、１つのフェニル部分は、置換基としてさらに少なくとも１つの－Ｆを含み、ある場合には、各フェニル部分は、置換基としてさらに少なくとも１つの－Ｆを含み、Ｒ^８は、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコール、ある場合には、Ｃ_４アルコールであり、式（４ａ”）の場合には、Ｒ^１は、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ^３［式中、Ｒ^３は、非置換Ｃ_６ヘテロアリールである］であり、ある場合には、Ｒ^３は、ピリジンであり、Ｒ^９は、非置換Ｃ_６ヘテロアリール、ある場合には、ピリジンであり、式（５ａ”）の場合には、Ｒ^１は、非置換ビフェニル、ある場合には、親部分と接続しないフェニル部分において、置換基として少なくとも１つの－ＣＮを含む置換ビフェニルであり、ある場合には、１つのフェニル部分は、置換基としてさらに少なくとも１つの－Ｆを含み、ある場合には、各フェニル部分は、置換基としてさらに少なくとも１つの－Ｆを含み、Ｒ^７は、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコール、ある場合には、Ｃ_４アルコールであり、式（５ａ”）の場合には、Ｒ^１は、非置換ビフェニル、ある場合には、親部分と接続しないフェニル部分において、置換基として少なくとも１つの－ＣＮを含む置換ビフェニルであり、ある場合には、１つのフェニル部分は、置換基としてさらに少なくとも１つの－Ｆを含み、ある場合には、各フェニル部分は、置換基としてさらに少なくとも１つの－Ｆを含み、Ｒ^７は、非置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコール、ある場合には、Ｃ_４アルコールであり、Ｒ^９は、ハロゲン、ある場合には、－Ｆである。

【0114】

[0088]てんかん状態の治療において用いることができるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは、一般式（８）

【0115】

【化26】

【0116】

［式中、
－ Ｚ^４およびＺ^５は、互いに独立に、－Ｃ、－Ｎ、－Ｓまたは－Ｏであり、
－ Ａ^１およびＡ^２は、互いに独立に、－Ｃ、－Ｎまたは－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｒ^７（式中、Ｒ^７は、アルキルである）であり、
－ Ｂ^１、Ｂ^２、Ｂ^３、およびＢ^４は、互いに独立に、－Ｃ、－Ｎ、または－Ｏであり、
－ Ｒ^５ _ｌのｌは、１または２であり、
－ 各Ｒ^５は、互いから独立に、Ｃ_１～Ｃ_４アルキニルまたはハロゲン、ある場合には、－Ｃｌであり、
－ Ｒ^６ _ｋのｋは、１、２、３または４、ある場合には、１または２であり、
－ 各Ｒ^６は、互いから独立に、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、
酸素または水素であり、
－ Ｒ^２１ _ｓのｓは、１、２、３または４であり、または
－ 各Ｒ^２１は、独立に、水素またはＣ_１～Ｃ_６アルキルである］の化合物でありうる。

【0117】

[0089]いくつかの実施形態では、化合物は、図１４に示す化合物、例えば、Ｌ－８３８４１７、ＴＰＡ０２３（ＭＫ－０７７７）、ＴＰＡ１２３、ＭＲＫ－４０９（ＭＫ－０３４３）、ＮＳ１１３９４、オシナプロン（ＤＯＶ－２７３５４７）、ＴＰＡ０２３Ｂ、ＴＰ００３、Ｎ－デスメチルクロバザム１、２、３、４および５、Ｈｚ－１６６、ＭＰ－ＩＩＩ－０８０、ＫＲＭ－ＩＩ－８１、ＰＦ－０６３７２８６５、ＳＬ６５．１４９８、ＡＺＤ７３２５、ＡＺＤ６２８０、Ｌ－８３８４１７、およびＣＴＰ－３５４から選択される。

【0118】

[0090]いくつかの場合では、化合物は、

【0119】

【化27】

【0120】

またはその塩、プロドラッグ、多形、溶媒和物、エステル、立体異性体、もしくは誘導体からなる群から選択される。
[0091]いくつかの場合では、化合物は、

【0121】

【化28】

【0122】

、またはその塩、プロドラッグ、多形、溶媒和物、エステル、立体異性体、もしくは誘導体でありうる。
[0092]以下の実施例において実証される通り、模範的なＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター化合物１および化合物２は、熱誘発性発作の予防で効果的である。化合物１および化合物２の構造を、以下に列挙する。

【0123】

【化29】

【0124】

[0093]本明細書中に記載される通り、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター、例えば、化合物１および化合物２などは、ＧＡＢＡ_Ａ受容体のそれらの変調によるてんかん状態の治療で効果的であることが期待される。

【0125】

[0094]本明細書中でやはり開示されるのは、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターの薬学的に許容される塩の形態である。塩は、酢酸塩、安息香酸塩、酒石酸水素塩、アスパラギン酸、ギ酸塩、臭化物、塩化物、ヨウ化物、フマル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、硝酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ベシル酸、馬尿酸塩、ナフトエ酸、ナプシル酸、スルホサリチル酸、トシレート、オクタン酸、オレイン酸塩、パモ酸塩、ステアリン酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸、デカン酸、アスパラギン酸、酒石酸水素塩、サリチル酸塩、ナプシル酸、または亜硫酸塩、および任意のその組合せからなる群から選択される対イオンを含むことができる。

【0126】

[0095]本明細書中でやはり開示されるのは、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターの多形である。多形は、本明細書中に記載されるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターの遊離塩基多形、またはＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターの塩多形、または本明細書中に記載されるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターの共結晶を含むことができる。いくつかの場合では、多形は、溶解性を改善し、経口バイオアベイラビリティを改善し、経口バイオアベイラビリティにより一貫性をもたせ、安定性を改善し、製造性を改善することができ、配合物の改善に対応する。そのような多形は、結晶化溶媒中で、例えば、酢酸エチル、メチルエチルケトン、２－メチルブタノン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトン、水、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチル－ＴＨＦ、酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）、アセトニトリル、またはジクロロメタン中で、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター遊離塩基もしくは塩の形態を結晶化するまたは共結晶化することにより調製することができる。

【0127】

[0096]多形の調製は、結晶または共結晶の回折パターンを収集することにより確認することができる。いくつかの場合では、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）は、回折パターンを収集するために用いることができる。模範的なＸＲＰＤパラメータは、以下に提供される：

【0128】

【表1】

【0129】

[0097]いくつかの模範的な場合では、化合物１の多形は、上記に記載したＸＲＰＤパラメータを用いて測定した場合、例えば、ＸＲＰＤパターンが、２－θで、約６．４、７．５、１０．２、１２．７、１３．３、１４．５、１６．０、１７．１、１７．４、１７．９、１８．５、１９．１、１９．７、２０．３、２０．９、２１．５、２２．６、２３．７、２６．２、２６．７、２６．９、２７．５、２８．４、３０．２、および３２．１±０．２°、２－θで、約５．４、１０．８、１２．３、１２．６、１３．５、１４．８、１５．９、１６．３、１６．４、１７．３、１７．８、１９．３、２０．４、２１．５、２１．７、２２．７、２３．４、２４．４、２４．７、２５．０、２６．１、２６．６、２７．０、２７．２、２７．５、２８．４、２８．７、２９．０、２９．６、３０．２、および３２．３±０．２°、２－θで、約７．０、１２．４、１２．６、１３．０、１４．１、１５．４、１５．７、１６．３、１７．５、１８．３、１９．０、２１．０、２２．３、２３．０、および２４．９±０．２°からなる群から選択される値のうちの少なくとも３つの特性ピーク位置を有する化合物１の多形を投与することができる。

【0130】

[0098]医薬組成物
[0099]本明細書中でやはり開示されるのは、本明細書中に記載されるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターを含む医薬組成物である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０種またはそれ以上の本明細書に開示されるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターを含むことができる。

【0131】

[0100]ある場合には、医薬組成物は、本明細書中に記載されるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターおよび賦形剤、希釈剤、または担体のうちの少なくとも１種を含むことができる。いくつかの場合では、本明細書中に記載されるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは、希釈剤または担体に溶解するまたは懸濁することができる。

【0132】

[0101]いくつかの実施形態では、医薬組成物は、賦形剤を含むことができる。賦形剤は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９８６年）に記載される賦形剤でありうる。

【0133】

[0102]適当な賦形剤の限定されない例には、緩衝剤、保存剤、安定剤、結合剤、圧縮剤（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）、滑沢剤、キレート剤、分散促進剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒ）、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）、矯味剤、甘味剤、着色剤を含むことができる。

【0134】

[0103]いくつかの実施形態では、賦形剤は、緩衝剤でありうる。適当な緩衝剤の限定されない例には、クエン酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、重炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムおよび重炭酸カルシウムを含むことができる。緩衝剤として、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｇｌｕｃｏｍａｔｅ）、水酸化アルミニウム、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウム、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、メタリン酸カリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、酢酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化カルシウムおよび他のカルシウム塩またはそれらの組合せは、医薬組成物において用いることができる。

【0135】

[0104]いくつかの実施形態では、賦形剤は、保存剤を含むことができる。適当な保存剤の限定されない例には、酸化防止剤、例えば、α－トコフェロールおよびアスコルビン酸塩、および抗菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、およびフェノールを含むことができる。酸化防止剤は、それだけには限らないが、ＥＤＴＡ、クエン酸、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、亜硫酸ナトリウム、ｐ－アミノ安息香酸、グルタチオン、没食子酸プロピル、システイン、メチオニン、エタノールおよびＮ－アセチルシステインをさらに含むことができる。ある場合には、保存剤は、バリダマイシンＡ、ＴＬ－３、オルトバナジン酸ナトリウム、フッ化ナトリウム、Ｎ－ａ－トシル－Ｐｈｅ－クロロメチルケトン、Ｎ－ａ－トシル－Ｌｙｓ－クロロメチルケトン、アプロチニン、フッ化フェニルメチルスルホニル、ジイソプロピルフルオロリン酸、キナーゼ阻害剤、ホスファターゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、グランザイム阻害剤、細胞接着阻害剤、細胞分裂阻害剤、細胞周期阻害剤、脂質シグナル伝達阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、還元剤、アルキル化剤、抗菌剤、酸化酵素阻害剤、または他の阻害剤を含むことができる。

【0136】

[0105]いくつかの実施形態では、医薬組成物は、賦形剤として結合剤を含むことができる。適当な結合剤の限定されない例には、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｏｌｉｄｏｎｅ）、セルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｏｘｏａｚｏｌｉｄｏｎｅ）、ポリビニルアルコール、Ｃ１２～Ｃ１８脂肪酸アルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール、サッカライド、少糖類およびそれらの組合せを含むことができる。

【0137】

[0106]医薬組成物において用いることができる結合剤は、デンプン、例えば、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、コムギデンプン；糖類、例えば、スクロース、グルコース、ブドウ糖、ラクトース、マルトデキストリン；天然および合成ゴム；ゼラチン；セルロース誘導体、例えば、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース；ポリビニルピロリドン（ポビドン）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ワックス；炭酸カルシウム；リン酸カルシウム；アルコール、例えば、ソルビトール、キシリトール、マンニトールおよび水またはその組合せから選択することができる。

【0138】

[0107]いくつかの実施形態では、医薬組成物は、賦形剤として滑沢剤を含むことができる。適当な滑沢剤の限定されない例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、水素化植物油脂、ｓｔｅｒｏｔｅｘ、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽質性鉱物油（ｌｉｇｈｔ ｍｉｎｅｒａｌ ｏｉｌ）を含むことができる。医薬組成物において用いることができる滑沢剤は、ステアリン酸金属塩（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウムなど）、脂肪酸エステル（例えば、フマル酸ステアリルナトリウムなど）、脂肪酸（例えば、ステアリン酸など）、脂肪アルコール、ベヘン酸グリセリル、鉱油、パラフィン、水素化植物油脂、ロイシン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ラウリル硫酸金属塩（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムなど）、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびタルクまたはその組合せから選択することができる。

【0139】

[0108]いくつかの実施形態では、医薬組成物は、賦形剤として分散促進剤を含むことができる。適当な分散体の限定されない例には、デンプン、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、グアーガム、カオリン、ベントナイト、精製された木材セルロース（ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｗｏｏｄ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、デンプングリコール酸ナトリウム、イソアモルファスシリケート（ｉｓｏａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｉｌｉｃａｔｅ）、および高ＨＬＢ乳化剤界面活性剤として結晶セルロースを含むことができる。

【0140】

[0109]いくつかの実施形態では、医薬組成物は、賦形剤として崩壊剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、非－発泡性崩壊剤でありうる。適当な非－発泡性崩壊剤の限定されない例は、デンプン、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、それらのアルファ化および加工デンプンなど、甘味剤、粘土、例えば、ベントナイト、結晶セルロース、アルギン酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、ガム、例えば、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペシチン（ｐｅｃｉｔｉｎ）、およびトラガカントを含むことができる。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、発泡性崩壊剤でありうる。適当な発泡性崩壊剤の限定されない例には、クエン酸と組み合わせた炭酸水素ナトリウム、および酒石酸と組み合わせた炭酸水素ナトリウムを含むことができる。

【0141】

[0110]いくつかの実施形態では、賦形剤は、矯味剤を含むことができる。外層に取り込まれる矯味剤は、合成の香味油および矯味剤芳香族化合物；天然油；植物、葉、花、および果実からの抽出物ならびにそれらの組合せから選ぶことができる。いくつかの実施形態では、矯味剤は、ケイヒ油；冬緑油；はっか油；クローバ油；乾草油（ｈａｙ ｏｉｌ）；アニス油；ユーカリ；バニラ；かんきつ油、例えば、レモン油、オレンジ油、ブドウおよびグレープフルーツ油；およびリンゴ、モモ、西洋ナシ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、およびアンズを含めた、果実エッセンスからなる群から選択することができる。

【0142】

[0111]いくつかの実施形態では、賦形剤は、甘味剤を含むことができる。適当な甘味剤の限定されない例には、グルコース（コーンシロップ）、ブドウ糖、転化糖、フルクトース、およびそれらの混合物（担体として用いられない場合）；サッカリンおよびその様々な塩、例えば、ナトリウム塩など；ジペプチド甘味剤、例えば、アスパルテームなど；ジヒドロカルコン化合物、グリシルリチン；ステビア・レバウジアナ（Ｓｔｅｖｉａ Ｒｅｂａｕｄｉａｎａ）（ステビオシド）；スクロースのクロロ誘導体、例えば、スクラロースなど；および糖アルコール、例えば、ソルビトール、マンニトール、シリトール（ｓｙｌｉｔｏｌ）などを含むことができる。

【0143】

[0112]ある場合には、医薬組成物は、着色剤を含むことができる。適当な着色剤（ｃｏｌｏｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）の限定されない例には、食品、医薬品および化粧品着色剤（ＦＤ＆Ｃ：ｆｏｏｄ、ｄｒｕｇ ａｎｄ ｃｏｓｍｅｔｉｃ ｃｏｌｏｒｓ）、医薬品および化粧品着色剤（Ｄ＆Ｃ：ｄｒｕｇ ａｎｄ ｃｏｓｍｅｔｉｃ ｃｏｌｏｒｓ）、ならびに外部薬品および化粧品着色剤（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ：ｅｘｔｅｒｎａｌ ｄｒｕｇ ａｎｄ ｃｏｓｍｅｔｉｃ ｃｏｌｏｒｓ）を含むことができる。着色剤は、染料またはそれらの対応するレーキとして用いることができる。

【0144】

[0113]ある場合には、医薬組成物は、希釈剤を含むことができる。希釈剤の限定されない例には、水、グリセロール、メタノール、エタノール、および他の類似の生体適合性希釈剤を含むことができる。いくつかの場合では、希釈剤は、含水酸（ａｑｕｅｏｕｓ ａｃｉｄ）、例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、塩酸、リン酸、硝酸、硫酸、または類似物でありうる。ある場合には、希釈剤は、化合物のｐＨをあるｐＨ、例えば、上記に記載した塩を生成する生理的ｐＨに滴定するために用いることができる。他の場合では、希釈剤は、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カルシウムなど；アルカリ金属リン酸塩、例えば、リン酸カルシウムなど；アルカリ金属硫酸塩、例えば、カルシウム硫酸塩など；セルロース誘導体、例えば、セルロース、結晶セルロース、酢酸セルロース；酸化マグネシウム、デキストリン、フルクトース、ブドウ糖、パルミトステアリン酸グリセリル、ラクチトール、カオリン（ｃａｏｌｉｎｅ）、ラクトース、マルトース、マンニトール、シメチコン、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、タルク、キシリトールおよび／または無水物、水和物および／または薬学的に許容されるそれらの誘導体またはそれらの組合せを含む群から選択することができる。

【0145】

[0114]他の実施形態では、医薬組成物は、界面活性剤を含むことができる。界面活性剤は、それだけには限らないが、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ドキュセートナトリウム、第四級アンモニウム化合物、アミノ酸、例えば、Ｌ－ロイシン、脂肪酸の糖エステル、脂肪酸のグリセリドまたはその組合せから選択することができる。

【0146】

[0115]本明細書に開示される医薬組成物は、様々な形態に配合し、多くの異なる手段により投与することができる。医薬組成物は、望まれる通り、慣習的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する配合物の形態で、経口的に、直腸に、または非経口的に投与することができる。本明細書で使用される場合、用語「非経口」には、皮下、静脈内、筋肉内、または胸骨内注射および注入技法を含むことができる。投与は、動脈内、心臓内、脳室内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、くも膜下腔内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外および皮下）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、口腔および（皮膚上、真皮、浣腸、点眼、点耳薬、鼻腔内、膣を含めた）局所投与を含めた、注射または注入を含むことができる。模範的ないくつかの実施形態では、投与の経路は、注射、例えば、筋肉内、静脈内、皮下、または腹腔内注射によってでありうる。

【0147】

[0116]経口投与用の固形剤形は、カプセル、錠剤、カプレット、丸剤、トローチ剤、ロゼンジ、散剤、および顆粒剤を含むことができる。カプセルは、栄養性タンパク質または組成物を含むコア材料およびコア材料を被包するシェル壁（ｓｈｅｌｌ ｗａｌｌ）を含むことができる。いくつかの実施形態では、コア材料は、固体、液体および乳濁液のうちの少なくとも１種を含むことができる。いくつかの実施形態では、シェル壁材料は、軟ゼラチン、硬ゼラチン、およびポリマーのうちの少なくとも１種を含むことができる。適当なポリマーは、それだけには限らないが、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム；アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、例えば、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリル酸アンモニオ、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび／またはメタクリル酸エチル（例えば、「Ｅｕｄｒａｇｉｔ」という商品名で販売されているコポリマー）から形成されるもの；ビニルポリマーおよびコポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアセテートフタレート、酢酸ビニルクロトン酸コポリマー、およびエチレン－酢酸ビニルコポリマー；およびセラック（精製されたｌａｃ）を含むことができる。いくつかの実施形態では、少なくとも１種のポリマーは、味覚マスキング剤として機能することができる。

【0148】

[0117]錠剤、丸剤などは、圧縮する、多重圧縮する（ｍｕｌｔｉｐｌｙ ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ）、多層化する（ｍｕｌｔｉｐｌｙ ｌａｙｅｒｅｄ）、および／またはコーティングすることができる。コーティングは、単一でも複合でもよい。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、植物、真菌、および微生物のうちの少なくとも１種から抽出された、サッカライド、多糖、および糖タンパク質のうちの少なくとも１種を含むことができる。限定されない例には、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、バレイショデンプン、タピオカデンプン、セルロース、ヘミセルロース、デキストラン、マルトデキストリン、シクロデキストリン、イヌリン、ペクチン、マンナン、アラビアゴム、ローカストビーンゴム、メスキートゴム、グアーガム、カラヤガム、ガティゴム（ｇｕｍ ｇｈａｔｔｉ）、トラガカントゴム、ふのり、カラゲナン、寒天、アルギン酸塩、キトサン、またはゲランガムを含むことができる。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、タンパク質を含むことができる。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、脂肪および／または油状物のうちの少なくとも１種を含むことができる。いくつかの実施形態では、脂肪および／または油状物のうちの少なくとも１種は、高温融解でありうる。いくつかの実施形態では、脂肪および／または油状物のうちの少なくとも１種は、水素化または部分的に水素化することができる。いくつかの実施形態では、脂肪および／または油状物のうちの少なくとも１種は、植物に由来しうる。いくつかの実施形態では、脂肪および／または油状物のうちの少なくとも１種は、グリセリド、遊離脂肪酸、および脂肪酸エステルのうちの少なくとも１種を含むことができる。いくつかの実施形態では、コーティング材料は、少なくとも１種の食用ワックスを含むことができる。食用ワックスは、動物、昆虫、または植物に由来しうる。限定されない例には、ミツロウ、ラノリン、シロヤマモモロウ、カルナウバロウ、およびコメヌカロウを含むことができる。錠剤および丸剤は、腸溶コーティングでさらに調製することができる。

【0149】

[0118]液体配合物には、シロップ剤（例えば、経口処方）、静脈内処方、鼻腔内処方、（例えば、眼感染症を治療するための）眼の処方（ｏｃｕｌａｒ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）、（例えば、耳感染症を治療するための）耳の処方、軟膏剤、クリーム剤、エアゾール剤などを含むことができる。ある場合には、様々な配合物の組合せは、投与することができる。いくつかの実施形態では、錠剤、丸剤などは、延長放出プロフィール用に配合することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、標準的な周囲条件下で密閉容器の中で貯蔵される場合、保存安定性を高めるために配合することができる。

【0150】

[0119]投薬および投与
[0120]一態様では、本明細書中に記載されるのは、本明細書中に記載されるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター化合物またはその化合物を含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む、対象においててんかん状態を治療する方法である。いくつかの場合では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター、その塩、または本明細書中に記載されるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターもしくはその塩を含む医薬組成物は、約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．２ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．３ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．４ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．６ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．７ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．８ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．９ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７ｍｇ～約１０００ｍｇ、約８ｍｇ～約１０００ｍｇ、約９ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約８０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約８５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約９０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約９５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約８００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約８５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１０００ｍｇ、または約９５０ｍｇ～約１０００ｍｇの用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、１ｍｇ～５ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、１ｍｇ～３ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、１．５ｍｇ～２．５ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、１．９ｍｇ～２．１ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、１．８ｍｇ～２．２ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．５ｍｇ～５ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．５ｍｇ～４ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．１ｍｇ～１０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．０１ｍｇ～１０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．０１ｍｇ～５ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．１ｍｇ～２０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．１ｍｇ～１５ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、１ｍｇ～８ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．５ｍｇ～１０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．２５ｍｇ～５ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、２ｍｇ～５ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、２ｍｇ～１０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、３ｍｇ～５ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、２ｍｇ～４ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、６ｍｇ～７ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、５ｍｇ～１５ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、１０ｍｇ～２０ｍｇの用量で投与される。

【0151】

[0121]いくつかの場合では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター、その塩、または本明細書中に記載されるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターもしくはその塩を含む医薬組成物は、少なくとも約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９ １８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８４、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８４０、８５０、８６０、８７０、８８０、８９０、９００、９１０、９２０、９３０、９４０、９５０、９６０、９７０、９８０、９９０、または１０００ｍｇの用量で投与することができる。いくつかの場合では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター、その塩、または本明細書中に記載されるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターもしくはその塩を含む医薬組成物は、最大でも約０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９ １８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８４、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８４０、８５０、８６０、８７０、８８０、８９０、９００、９１０、９２０、９３０、９４０、９５０、９６０、９７０、９８０、９９０、または１０００ｍｇの用量で投与することができる。いくつかの場合では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、約０．５ｍｇの用量で投与される。いくつかの場合では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、約１ｍｇの用量で投与される。いくつかの場合では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、約１．５ｍｇの用量で投与される。いくつかの場合では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、約２ｍｇの用量で投与される。いくつかの場合では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、約２．５ｍｇの用量で投与される。いくつかの場合では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、約３ｍｇの用量で投与される。いくつかの場合では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、約３．５ｍｇの用量で投与される。いくつかの場合では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、約４ｍｇの用量で投与される。いくつかの場合では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、約４．５ｍｇの用量で投与される。いくつかの場合では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、約５ｍｇの用量で投与される。いくつかの場合では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、約１０ｍｇの用量で投与される。いくつかの場合では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、約１５ｍｇの用量で投与される。

【0152】

[0122]いくつかの実施形態では、記載されたＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、毎日投与される。いくつかの実施形態では、記載されたＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、記載されたＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、１日２回投与される。いくつかの実施形態では、記載されたＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、１日３回投与される。いくつかの実施形態では、記載されたＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、１日１～４回投与される。いくつかの実施形態では、記載されたＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、週１回投与される。

【0153】

[0123]いくつかの場合では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター、その塩、または本明細書中に記載されるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターもしくはその塩を含む医薬組成物は、対象の体重に対する用量で投与することができる。いくつかの場合では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター、その塩、または本明細書中に記載されるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターもしくはその塩を含む医薬組成物は、少なくとも０．０００３ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。いくつかの場合では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター、その塩、または本明細書中に記載されるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターもしくはその塩を含む医薬組成物は、対象の体重に対して約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約９５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約９０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約８５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約７５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約７０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約６５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約５５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約４５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約３５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約９ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約８ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約７ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、または約０．００３ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇの用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．００３ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．０００３ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．０００５ｍｇ／ｋｇ～０．５ｍｇ／ｋｇまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．００１ｍｇ／ｋｇ～０．５ｍｇ／ｋｇまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．００１ｍｇ／ｋｇ～０．１ｍｇ／ｋｇまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．００１ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．００１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．０００３ｍｇ／ｋｇ～０．１ｍｇ／ｋｇまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．００３ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．００３ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．００３ｍｇ／ｋｇ～０．３ｍｇ／ｋｇまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．００３ｍｇ／ｋｇ～０．１ｍｇ／ｋｇまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．００３ｍｇ／ｋｇ～０．０３ｍｇ／ｋｇまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．０１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．０１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．０１ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．０１ｍｇ／ｋｇ～０．３ｍｇ／ｋｇまで投与される。１ｍｇ／ｋｇ。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．０１ｍｇ／ｋｇ～０．０５ｍｇ／ｋｇまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．０１ｍｇ／ｋｇ～０．１ｍｇ／ｋｇまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．０１ｍｇ／ｋｇ～０．０３ｍｇ／ｋｇまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．０３ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．０３ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．０３ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．０３ｍｇ／ｋｇ～０．３ｍｇ／ｋｇまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．０３ｍｇ／ｋｇ～０．１ｍｇ／ｋｇまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．０５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．０５ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．０５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．０５ｍｇ／ｋｇ～０．３ｍｇ／ｋｇまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．０５ｍｇ／ｋｇ～０．１ｍｇ／ｋｇまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．１ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．１ｍｇ／ｋｇ～０．３ｍｇ／ｋｇまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．１ｍｇ／ｋｇ～０．５ｍｇ／ｋｇまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．１ｍｇ／ｋｇ～０．０５ｍｇ／ｋｇまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、約０．０１ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、約０．０２ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、約０．０３ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、約０．０４ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、約０．０５ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、約０．０６ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、約０．０７ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、約０．０８ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、約０．０９ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、約０．１ｍｇ／ｋｇで投与される。

【0154】

[0124]いくつかの場合では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター、その塩、または本明細書中に記載されるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターもしくはその塩を含む医薬組成物は、０．０００５ｍｇ／ｋｇ未満、０．００１ｍｇ／ｋｇ未満、０．００２ｍｇ／ｋｇ未満、０．００３ｍｇ／ｋｇ未満、０．００４ｍｇ／ｋｇ未満、０．００５ｍｇ／ｋｇ未満、０．００６ｍｇ／ｋｇ未満、０．００７ｍｇ／ｋｇ未満、０．００８ｍｇ／ｋｇ未満、０．００９ｍｇ／ｋｇ未満、０．０１ｍｇ／ｋｇ未満、０．０２ｍｇ／ｋｇ未満、０．０３ｍｇ／ｋｇ未満、０．０４ｍｇ／ｋｇ未満、０．０５ｍｇ／ｋｇ未満、０．０６ｍｇ／ｋｇ未満、０．０７ｍｇ／ｋｇ未満、０．０８ｍｇ／ｋｇ未満、０．０９ｍｇ／ｋｇ未満、０．１ｍｇ／ｋｇ未満、０．１１ｍｇ／ｋｇ未満、０．１２ｍｇ／ｋｇ未満、０．１３ｍｇ／ｋｇ未満、０．１４ｍｇ／ｋｇ未満、０．１５ｍｇ／ｋｇ未満、０．１６ｍｇ／ｋｇ未満、０．１７ｍｇ／ｋｇ未満、０．１８ｍｇ／ｋｇ未満、０．１９ｍｇ／ｋｇ未満、０．２ｍｇ／ｋｇ未満、０．２１ｍｇ／ｋｇ未満、０．２２ｍｇ／ｋｇ未満、０．２３ｍｇ／ｋｇ未満、０．２４ｍｇ／ｋｇ未満、０．２５ｍｇ／ｋｇ未満、０．２６ｍｇ／ｋｇ未満、０．２７ｍｇ／ｋｇ未満、０．２８ｍｇ／ｋｇ未満、０．２９ｍｇ／ｋｇ未満、０．３ｍｇ／ｋｇ未満、０．３１ｍｇ／ｋｇ未満、０．３２ｍｇ／ｋｇ未満、０．３３ｍｇ／ｋｇ未満、０．３４ｍｇ／ｋｇ未満、０．３５ｍｇ／ｋｇ未満、０．３６ｍｇ／ｋｇ未満、０．３７ｍｇ／ｋｇ未満、０．３８ｍｇ／ｋｇ未満、０．３９ｍｇ／ｋｇ未満、０．４ｍｇ／ｋｇ未満、０．４１ｍｇ／ｋｇ未満、０．４２ｍｇ／ｋｇ未満、０．４３ｍｇ／ｋｇ未満、０．４４ｍｇ／ｋｇ未満、０．４５ｍｇ／ｋｇ未満、０．４６ｍｇ／ｋｇ未満、０．４７ｍｇ／ｋｇ未満、０．４８ｍｇ／ｋｇ未満、０．４９ｍｇ／ｋｇ未満、０．５ｍｇ／ｋｇ未満、０．５１ｍｇ／ｋｇ未満、０．５２ｍｇ／ｋｇ未満、０．５３ｍｇ／ｋｇ未満、０．５４ｍｇ／ｋｇ未満、０．５５ｍｇ／ｋｇ未満、０．５６ｍｇ／ｋｇ未満、０．５７ｍｇ／ｋｇ未満、０．５８ｍｇ／ｋｇ未満、０．５９ｍｇ／ｋｇ未満、０．６ｍｇ／ｋｇ未満、０．６１ｍｇ／ｋｇ未満、０．６２ｍｇ／ｋｇ未満、０．６３ｍｇ／ｋｇ未満、０．６４ｍｇ／ｋｇ未満、０．６５ｍｇ／ｋｇ未満、０．６６ｍｇ／ｋｇ未満、０．６７ｍｇ／ｋｇ未満、０．６８ｍｇ／ｋｇ未満、０．６９ｍｇ／ｋｇ未満、０．７ｍｇ／ｋｇ未満、０．７１ｍｇ／ｋｇ未満、０．７２ｍｇ／ｋｇ未満、０．７３ｍｇ／ｋｇ未満、０．７４ｍｇ／ｋｇ未満、０．７５ｍｇ／ｋｇ未満、０．７６ｍｇ／ｋｇ未満、０．７７ｍｇ／ｋｇ未満、０．７８ｍｇ／ｋｇ未満、０．７９ｍｇ／ｋｇ未満、０．８ｍｇ／ｋｇ未満、０．８１ｍｇ／ｋｇ未満、０．８２ｍｇ／ｋｇ未満、０．８３ｍｇ／ｋｇ未満、０．８４ｍｇ／ｋｇ未満、０．８５ｍｇ／ｋｇ未満、０．８６ｍｇ／ｋｇ未満、０．８７ｍｇ／ｋｇ未満、０．８８ｍｇ／ｋｇ未満、０．８９ｍｇ／ｋｇ未満、０．９ｍｇ／ｋｇ未満、０．９１ｍｇ／ｋｇ未満、０．９２ｍｇ／ｋｇ未満、０．９３ｍｇ／ｋｇ未満、０．９４ｍｇ／ｋｇ未満、０．９５ｍｇ／ｋｇ未満、０．９６ｍｇ／ｋｇ未満、０．９７ｍｇ／ｋｇ未満、０．９８ｍｇ／ｋｇ未満、０．９９ｍｇ／ｋｇ未満、１ｍｇ／ｋｇ未満、２ｍｇ／ｋｇ未満、２．１ｍｇ／ｋｇ未満、２．２ｍｇ／ｋｇ未満、２．３ｍｇ／ｋｇ未満、２．４ｍｇ／ｋｇ未満、２．５ｍｇ／ｋｇ未満、２．６ｍｇ／ｋｇ未満、２．７ｍｇ／ｋｇ未満、２．８ｍｇ／ｋｇ未満、２．９ｍｇ／ｋｇ未満、３ｍｇ／ｋｇ未満、３．１ｍｇ／ｋｇ未満、３．２ｍｇ／ｋｇ未満、３．３ｍｇ／ｋｇ未満、３．４ｍｇ／ｋｇ未満、３．５ｍｇ／ｋｇ未満、３．６ｍｇ／ｋｇ未満、３．７ｍｇ／ｋｇ未満、３．８ｍｇ／ｋｇ未満、３．９ｍｇ／ｋｇ未満、４ｍｇ／ｋｇ未満、４．１ｍｇ／ｋｇ未満、４．２ｍｇ／ｋｇ未満、４．３ｍｇ／ｋｇ未満、４．４ｍｇ／ｋｇ未満、４．５ｍｇ／ｋｇ未満、４．６ｍｇ／ｋｇ未満、４．７ｍｇ／ｋｇ未満、４．８ｍｇ／ｋｇ未満、４．９ｍｇ／ｋｇ未満、５ｍｇ／ｋｇ未満、５．１ｍｇ／ｋｇ未満、５．２ｍｇ／ｋｇ未満、５．３ｍｇ／ｋｇ未満、５．４ｍｇ／ｋｇ未満、５．５ｍｇ／ｋｇ未満、５．６ｍｇ／ｋｇ未満、５．７ｍｇ／ｋｇ未満、５．８ｍｇ／ｋｇ未満、５．９ｍｇ／ｋｇ未満、６ｍｇ／ｋｇ未満、６．１ｍｇ／ｋｇ未満、６．２ｍｇ／ｋｇ未満、６．３ｍｇ／ｋｇ未満、６．４ｍｇ／ｋｇ未満、６．５ｍｇ／ｋｇ未満、６．６ｍｇ／ｋｇ未満、６．７ｍｇ／ｋｇ未満、６．８ｍｇ／ｋｇ未満、６．９ｍｇ／ｋｇ未満、７ｍｇ／ｋｇ未満、７．１ｍｇ／ｋｇ未満、７．２ｍｇ／ｋｇ未満、７．３ｍｇ／ｋｇ未満、７．４ｍｇ／ｋｇ未満、７．５ｍｇ／ｋｇ未満、７．６ｍｇ／ｋｇ未満、７．７ｍｇ／ｋｇ未満、７．８ｍｇ／ｋｇ未満、７．９ｍｇ／ｋｇ未満、８ｍｇ／ｋｇ未満、８．１ｍｇ／ｋｇ未満、８．２ｍｇ／ｋｇ未満、８．３ｍｇ／ｋｇ未満、８．４ｍｇ／ｋｇ未満、８．５ｍｇ／ｋｇ未満、８．６ｍｇ／ｋｇ未満、８．７ｍｇ／ｋｇ未満、８．８ｍｇ／ｋｇ未満、８．９ｍｇ／ｋｇ未満、９ｍｇ／ｋｇ未満、９．１ｍｇ／ｋｇ未満、９．２ｍｇ／ｋｇ未満、９．３ｍｇ／ｋｇ未満、９．４ｍｇ／ｋｇ未満、９．５ｍｇ／ｋｇ未満、９．６ｍｇ／ｋｇ未満、９．７ｍｇ／ｋｇ未満、９．８ｍｇ／ｋｇ未満、９．９ｍｇ／ｋｇ未満、１０ｍｇ／ｋｇ未満、１１ｍｇ／ｋｇ未満、１２ｍｇ／ｋｇ未満、１３ｍｇ／ｋｇ未満、１４ｍｇ／ｋｇ未満、１５ｍｇ／ｋｇ未満、１６ｍｇ／ｋｇ未満、１７ｍｇ／ｋｇ未満、１８ｍｇ／ｋｇ未満、１９ｍｇ／ｋｇ未満、２０ｍｇ／ｋｇ未満、２１ｍｇ／ｋｇ未満、２２ｍｇ／ｋｇ未満、２３ｍｇ／ｋｇ未満、２４ｍｇ／ｋｇ未満、２５ｍｇ／ｋｇ未満、２６ｍｇ／ｋｇ未満、２７ｍｇ／ｋｇ未満、２８ｍｇ／ｋｇ未満、２９ｍｇ／ｋｇ未満、３０ｍｇ／ｋｇ未満、３１ｍｇ／ｋｇ未満、３２ｍｇ／ｋｇ未満、３３ｍｇ／ｋｇ未満、３４ｍｇ／ｋｇ未満、３５ｍｇ／ｋｇ未満、３６ｍｇ／ｋｇ未満、３７ｍｇ／ｋｇ未満、３８ｍｇ／ｋｇ未満、３９ｍｇ／ｋｇ未満、４０ｍｇ／ｋｇ未満、４１ｍｇ／ｋｇ未満、４２ｍｇ／ｋｇ未満、４３ｍｇ／ｋｇ未満、４４ｍｇ／ｋｇ未満、４５ｍｇ／ｋｇ未満、４６ｍｇ／ｋｇ未満、４７ｍｇ／ｋｇ未満、４８ｍｇ／ｋｇ未満、４９ｍｇ／ｋｇ未満、または５０ｍｇ／ｋｇ未満の用量で投与することができる。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、１ｍｇ／ｋｇ未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．３ｍｇ／ｋｇ未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．１ｍｇ／ｋｇ未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．０３ｍｇ／ｋｇ未満の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．０１ｍｇ／ｋｇ未満の用量で投与される。

【0155】

[0125]いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター、その塩、または本明細書中に記載されるＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターもしくはその塩を含む医薬組成物は、液体配合物として投与することができる。いくつかの実施形態では、記載されたＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．０１ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌまで投与される。いくつかの実施形態では、記載されたＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．００１ｍｇ／ｍｌ～１０ｍｇ／ｍｌまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．１ｍｇ／ｍｌ～１０ｍｇ／ｍｌまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．００１ｍｇ／ｍｌ～１０ｍｇ／ｍｌまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．００１ｍｇ／ｍｌ～１ｍｇ／ｍｌまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．００１ｍｇ／ｍｌ～０．５ｍｇ／ｍｌまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．５ｍｇ／ｍｌ～５ｍｇ／ｍｌまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、１ｍｇ／ｍｌ～２ｍｇ／ｍｌまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．５ｍｇ／ｍｌ～２ｍｇ／ｍｌまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．２ｍｇ／ｍｌ～１ｍｇ／ｍｌまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．２ｍｇ／ｍｌ～０．５ｍｇ／ｍｌまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．２ｍｇ／ｍｌ～０．４ｍｇ／ｍｌまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．１ｍｇ／ｍｌ～０．５ｍｇ／ｍｌまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．１ｍｇ／ｍｌ～０．３ｍｇ／ｍｌまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、０．０５ｍｇ／ｍｌ～０．５ｍｇ／ｍｌまで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、約０．１ｍｇ／ｍｌで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、約０．２５ｍｇ／ｍｌで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、約０．３ｍｇ／ｍｌで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、約０．５ｍｇ／ｍｌで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、約０．７５ｍｇ／ｍｌで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、約１ｍｇ／ｍｌで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、約１．２５ｍｇ／ｍｌで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、約１．５ｍｇ／ｍｌで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、約２ｍｇ／ｍｌで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、約２．５ｍｇ／ｍｌで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、約５ｍｇ／ｍｌで投与される。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、約１０ｍｇ／ｍｌで投与される。いくつかの実施形態では、液体配合物０．０１ｍｌ～５００ｍｌが、１日当たり投与される。いくつかの実施形態では、液体配合物０．０５ｍｌ～２５０ｍｌが、１日当たり投与される。いくつかの実施形態では、液体配合物０．０５ｍｌ～５０ｍｌが、１日当たり投与される。いくつかの実施形態では、液体配合物０．１ｍｌ～２５ｍｌが、１日当たり投与される。いくつかの実施形態では、液体配合物１ｍｌ～２５０ｍｌが、１日当たり投与される。いくつかの実施形態では、液体配合物１ｍｌ～２００ｍｌが、１日当たり投与される。いくつかの実施形態では、液体配合物５０ｍｌ～２００ｍｌが、１日当たり投与される。いくつかの実施形態では、液体配合物２５ｍｌ～１００ｍｌが、１日当たり投与される。いくつかの実施形態では、液体配合物５ｍｌ～５０ｍｌが、１日当たり投与される。いくつかの実施形態では、液体配合物１ｍｌ～２０ｍｌが、１日当たり投与される。いくつかの実施形態では、液体配合物１ｍｌ～５ｍｌが、１日当たり投与される。

【0156】

[0126]いくつかの実施形態では、本明細書中に記載されるのは、

【0157】

【化30】

【0158】

の構造を有する化合物、またはその塩もしくは多形を含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む、対象においててんかん状態を治療する方法であり、投与は、対象においててんかん状態を治療するのに有効な量となる。いくつかの実施形態では、てんかん状態を治療するために有効な量は、対象の体重１ｋｇにつき１日当たり化合物またはその塩もしくは多形の用量約０．０００３ｍｇ～約１ｍｇを含む。いくつかの実施形態では、その量は、対象の体重１ｋｇにつき１日当たり、化合物またはその塩もしくは多形の用量０．３ｍｇ未満を含む。いくつかの実施形態では、その量は、対象の体重１ｋｇにつき１日当たり、化合物またはその塩もしくは多形の用量０．１ｍｇ未満を含む。いくつかの実施形態では、その量は、対象の体重１ｋｇにつき１日当たり、化合物またはその塩もしくは多形の用量０．０３ｍｇ未満を含む。

【0159】

[0127]当業者は、一方の動物モデルにおける有効な用量によって、他方のモデルにおける等価投与量を推定しうる。例えば、マウスモデルにおいて効果的であることが示される用量は、相対成長係数（ａｌｌｏｍｅｔｒｉｃ ｓｃａｌｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）（すなわち、１２）で除して、ヒト等価投与量を生成することができる。

【0160】

[0128]ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター、塩、または組成物の投与は、１日少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４回行うことができる。いくつかの場合では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター、塩、または組成物の投与は、週に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１回行うことができる。いくつかの場合では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター、塩、または組成物の投与は、月に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、または９０回行うことができる。いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターまたはその塩は、ある期間対象に投与される。その期間は、１日～３０年になりうる。いくつかの実施形態では、その期間は、１日～２０年、１週間～１０年、１カ月～５年、１カ月～１年、１週間～１年、またはその間の任意の数または範囲である。

【0161】

[0129]本発明は、次の例によりさらに実証され、それからさらなる実施形態および利点を引き出すことができる。これらの例は、本発明を実証することを意味するが、その範囲に限定されるものではない。

【0162】

[0130]実施例１ － 配合物
[0131]模範的なＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターを、投与前に配合した。各モジュレーターを、Ｔｙｌｏｓｅ ＭＨ ３００（０．５％ｗ／ｖ）、Ｔｗｅｅｎ ８０（最終体積１％）、および０．９％静菌生理食塩水（最終体積まで）で合わせた。次いで、得られた懸濁液を、３７℃で少なくとも１０分間超音波処理した。

【0163】

[0132]０．５％Ｔｙｌｏｓｅ ＭＨ ３００（ｗ／ｖ）および１％Ｔｗｅｅｎ ８０（ｖ／ｖ）の０．９％静菌生理食塩水対照溶液をやはり調製した。
[0133]実施例２ － 試験計画
[0134]動物
[0135]種の選択についての理由：Ｓｃｎｌａ^＋／－ノックアウトマウス（［１２９ｘＢ］Ｆ１．Ｓｃｎｌａ^＋／－）は、翻訳値が高いＤＳのモデル対象である。

【0164】

[0136]数：第１世代のＳｃｎｌａ^＋／－ヘテロ接合のノックアウトマウス（［１２９ｘＢ］Ｆ１．Ｓｃｎｌａ^＋／－）１１２匹（雄５６匹および雌５６匹）
[0137]予備の動物：野生型同腹仔１１２匹。予備の動物の一部を用いて、模範的なＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターについてのＰＫプロフィールを決定した。

【0165】

[0138]系統／衛生状態：Ｓｃｎｌａ^＋／－ヘテロ接合のノックアウトマウス（［１２９ｘＢ］Ｆ１．Ｓｃｎｌａ^＋／－）
[0139]ブリーダー：Ｓｃｎｌａ^＋／－繁殖雄マウス（１２９Ｓ－Ｓｃｎｌａ^＋／－、ｎ＝１２）を取得し、繁殖トリオとしてＣ５７ＢＬ／６Ｊ雌（ｎ＝２４）と共に設定した。

【0166】

[0140]年齢／重量：Ｐ１４～Ｐ１６の間のＳｃｎｌａ^＋／－ヘテロ接合のノックアウトマウスを、処置群にランダムに割り付けた。
[0141]受入：到着次第、繁殖雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに理学的検査をし、健常であることを保証した。Ｓｃｎｌａ^＋／－繁殖雄マウス（１２９Ｓ－Ｓｃｎ１ａ^＋／－、ｎ＝１２）を、ＰＣＲ検査により明らかになるまで２週間隔離した。

【0167】

[0142]順化：順化は必要なかった。Ｓｃｎｌａ^＋／－ヘテロ接合のノックアウトマウスを離乳させた後、本試験に登録し、処置を行った。
[0143]群への割当：離乳後、必要とする数の動物を、（性別により）処置群にランダムに割り当てた。

【0168】

[0144]同定：繁殖トリオから産まれたＳｃｎｌａ^＋／－ヘテロ接合のノックアウトマウスに、各ケージ中でＰ７～１０の年齢で足趾クリッピングによって番号を付けた。ケージカードによって、各ケージ内の動物数を示した。ＰＫ試験に指定されなかった野生型同腹仔を、安楽死させた。Ｓｃｎｌａ^＋／－ヘテロ接合のノックアウトマウス（［１２９ｘＢ］Ｆ１．Ｓｃｎｌａ^＋／－）のみを、高熱誘発性発作試験に登録した。

【0169】

[0145]環境条件
[0146]到着から、動物を、ＳＰＦによってバリヤーされたげっ歯類ユニットで飼育した。動物室の条件を、次の通り設定した。
温度：２０～２６℃（６８～７９°Ｆ）
相対湿度：５０±２０％
明／暗周期：１２ｈ／１２ｈ；点灯を、０７００に開始する、
換気：ろ過された、再利用されない空気およそ１０～１５周期／時間。

【0170】

[0147]対応する器械および装置を点検し、一定の間隔で較正した。温度および相対湿度を連続的に記録した（警報システムを備えた記録デバイス）。
[0148]動物室を、動物の到着前に消毒し、その後、定期的に清掃した。

【0171】

[0149]住居
[0150]Ｓｃｎｌａ^＋／－繁殖雄マウス（１２９Ｓ－Ｓｃｎｌａ^＋／－）およびＣ５７ＢＬ／６Ｊ雌を、到着次第、Ｍｉｃｒｏ－Ｆｉｌｔｅｒ Ｔｏｐおよび１／４インチのトウモロコシの穂軸で作った寝床を含有する孔あき保持装置を有する、ステンレス鋼製の蓋を備えた、オートクレーブされたポリカーボネートケージ中で、それぞれケージ当たり４匹を飼育した。

【0172】

[0151]１匹の繁殖雄および２匹の雌を、繁殖トリオとして設定した。子孫（Ｓｃｎｌ^＋／－ヘテロ接合のノックアウトマウス（［１２９ｘＢ］Ｆ１．Ｓｃｎｌａ^＋／－および野生型）を、試験に登録されるまで、その母親（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雌）と一緒に飼育した。ＰＫ試験における使用のために指定されない場合を除き、野生型同腹仔を、［１２９ｘＢ］Ｆ１．Ｓｃｎｌａ＋／－同腹仔を本試験に登録した後、安楽死させた。

【0173】

[0152]実施例３ － 低体温によって誘発される発作の処置
[0153]処置群
[0154]用量レベル選択についての根拠 － 用量レベルを、以前の試験の結果に基づいて選択した。

【0174】

[0155]Ｐ１４～１６の間、Ｓｃｎｌａ^＋／－ヘテロ接合のノックアウトマウスを、処置群にランダムに割り付けた（処置群当たりｎ＝雄７、雌７）。ドラベ症候群の場合を含めた、てんかん状態についての技術分野で許容される動物モデルであるため、Ｓｃｎｌａ^＋／－ノックアウトマウスモデルを選んだ。処置は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター１（０．１、０．３、１．０ｍｇ／ｋｇでのリン酸塩としての「化合物１」）、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター２（３、１０、３０、１００ｍｇ／ｋｇでの「化合物２」）、ビヒクル、またはクロバザム（「ＣＢＺ」）（１０ｍｇ／ｋｇ；陽性対照）である。

【0175】

[0156]期間
[0157]用量処方を、本試験のために単独で投与した。
[0158]投与
[0159]ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターを、２７または３０ゲージの０．５”－長ベベル針を付けた０．５または１－ｍｌのプラスチック製注射筒を用いて腹腔内投与した（ｉ．ｐ．）。

【0176】

[0160]実験の日に測定した通り、体重１ｋｇ当たり１０ｍｌの配合物を動物に投与した。
[0161]配合物を、この手順にわたって、送達条件（温度３７℃）に調整し、維持した。

【0177】

[0162]配合物を、それらの容器を２～３回ひっくり返すことにより、投与直前に混合した。
[0163]用量濃度を検証するために、マウスに、被験物質または対照を投与し、個別の住居ケージに置いた。温度プローブを、マウスの直腸に緩やかに挿入し、タグ端がマウスの背側になるようにマウスの尾にプローブのワイヤを貼り付けることにより固定した。各群について、プローブの挿入は、次の通りである。
ａ．ＣＢＺを投与したマウスの場合、高熱の状態に達したとき、２０～３０分の前処置を可能にするために、５分経過した後、プローブを挿入した。
ｂ．化合物１を投与したマウスの場合、高熱の状態に達したとき、５０～６０分の前処置を可能にするために、３５分経過した後、プローブを挿入した。
ｃ．化合物を投与したマウスの場合、高熱の状態に達したとき、２０～３０分の前処置を可能にするために、５分経過した後、プローブを挿入した。

【0178】

[0164]各マウスを、ベースライン温度を記録する前に５分間温度プローブに順応させた。図１～３は、熱誘発性発作を誘発する前の雌のマウス、雄マウスの出発温度、およびすべてのマウスの平均出発温度を示す。

【0179】

[0165]姿勢の消失を伴う第１の強直間代性の開始が観察されるまでまたは体温が４２．５℃に達するまで、温熱パッド（ｈｅａｔｉｎｇ ｐａｄ）にマウスをとどめることにより、マウスの中核体温は、２分毎に約０．５℃上昇した。図４～６は、加温後の雌のマウスの最終中核体温、雄マウスの最終中核体温、およびすべてのマウスの平均最終中核体温を示す。図７～９は、雌のマウスについての全温度変化、雄マウスについての全温度変化、およびすべてのマウスの平均を示し；図１０～１２は、雌のマウスについての１分間当たりの平均の温度変化、雄マウスについての１分間当たりの平均の温度変化、ならびにすべてのマウスの平均を示す。マウスの体温を、４２．５℃で３分間維持した。発作が起こらなかった場合、そのマウスは、発作なしと考えられた。
下記の表１～９は、対照、ＣＢＺ、化合物１、および化合物２の投与の結果、ならびに投与量の機能として発作に対して保護するそれらの能力を示す。

【0180】

【表2】

【0181】

【表3】

【0182】

【表4】

【0183】

【表5】

【0184】

【表6】

【0185】

【表7】

【0186】

【表8】

【0187】

【表9】

【0188】

【表10】

【0189】

[0166]データの概要を、表１０および図１３に示す。

【0190】

【表11】

【0191】

[0167]表１０に示す通り、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーター化合物１および化合物２は、ビヒクルの投与と比較して、動物モデルにおける発作の量を減少させた。さらに、化合物１および化合物２は、クロバザム陽性対照と少なくとも同様に行った。クロバザムが、発作のための第１選択治療であると仮定すると、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターは、発作を治療するための有望な治療薬である。実際には、本データから、化合物２が、用量依存的な方式で発作を処置し、１００ｍｇ／ｋｇ用量が、各動物（ｎ＝８）において発作を完全に予防することが示される。

【0192】

[0168]実際には、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの化合物１または化合物２の投与は、マウスモデルにおける発作の予防で効果的であることが示された。当業者は、他の動物へのこの有効な量を推定することが可能であるはずである。例えば、ヒトについての相対成長係数１２を用いると、ヒト換算用量は、およそ０．００８ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇであるはずである。

【0193】

[0169]当業者は、高熱誘発性の動物モデルにおける発作の処置での化合物１および化合物２の有効性は、特定の化合物に限定されないことが理解されるはずである。つまり、当業者は、あるクラスとしてのＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターが、化合物１および化合物２で示された有効性に匹敵する方式での発作の処置で効果的であるはずであるということを当然予想するはずである。さらに、当業者は、有効性が、Ｓｃｎｌａ^＋／－ノックアウトマウスにおいて発作を防止することに限定されないということを理解するはずである。つまり、動物モデルは、ドラベ症候群を含めた、様々なてんかん状態のために十分に確立された動物モデルである。したがって、当業者は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターのクラス全体が、発作を予防することによるてんかん状態の処置で効果的であるということを当然予想するはずである。

【0194】

[0170]したがって、これらの結果によって、マウスの熱誘発性発作モデルにおいて実証される通り、一般に、てんかん状態の処置で、あるクラスとしての、ＧＡＢＡ_Ａ受容体モジュレーターの可能性を実証する。

【0195】

[0171]実施例４ － 薬物動態学的な決定
[0172]化合物１および化合物２についての薬物動態学的パラメータを決定するために、Ｐ１４～Ｐ１６マウス（ｎ＝７ 群^－１ 性別^－１ 時点^－１）に、化合物１および化合物２を投与し、最終的な血液サンプルを、次の時点で収集する。
ａ．化合物１：３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、２４時間
ｂ．化合物２：３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、２４時間
[0173]採血：採血直前にマウスにＣＯ_２を吸入させることにより、安楽死させる。２７ゲージ針を用いた心穿刺によって血液を収集し、５００μＬのＫ_３ＥＤＴＡ管に移し、直ちにウェットアイスに置いた。これらのサンプルは、収集の２時間以内に、（＋４℃を維持するよう設定した）冷蔵条件下で２９００ｇで１０分間遠心した。血漿を、２時間以内に個別の管に移し、－２０℃で保管した。

【0196】

[0174]用量処方濃度検証
[0175]各配合物の０．３ｍｌアリコートは、中間用量濃度位置から収集し、パラフィルムで包んだ、密封したバイアルで２～４℃またはそれ以下で本試験終了まで貯蔵する。

【0197】

[0176]少なくとも６種の較正標準からなる検量線は、ＬＣ／ＵＶ法を用いて構成される。
[0177]用量処方サンプル中の試験化合物の濃度を、ＬＣ／ＵＶ法により決定する。

【0198】

[0178]試験項目の血漿レベルの決定
[0179]生体マトリックスにおける試験化合物の定量的決定についてのＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を、非－ＧＬＰコンプライアンス下で開発する。

【0199】

[0180]少なくとも６種の非－ゼロ較正標準（ＳＴＤｓ）を有する検量線は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法について構成される。
[0181]試験サンプルのアッセイ
[0182]試験サンプルは、適切な調製後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて、バッチにおいてアッセイされる。一般に、２組のＱＣサンプルが低、中間、高濃度からなる１組の検量線は、サンプル数が４８以下である場合に適用される。次いで、サンプル数が４８を超える場合、２組のＱＣサンプルを有する２組の検量線は、適用される。

【0200】

[0183]一般に、１つの試薬ブランク、１つの血漿ブランク、適用できる場合、内部標準のみを含む２つの血漿ブランクを実行する。
[0184]異なるＰＫプロジェクトの同じマトリックスにおけるサンプルを、同じ分析の実行で定量化する。

【0201】

[0185]分析バッチの許容される基準
[0186]直線性：ＳＴＤの≧７５％を、生体液中のそれらの名目値の±２０％（ＬＬＯＱの場合±２５％）以内までならびに組織ホモジネートおよび糞便サンプル中のそれらの名目値の２５％（ＬＬＯＱの場合３０％）以内まで逆算した。

【0202】

[0187]精度：すべてのＱＣサンプルの≧６７％を、生体液についてのそれらの名目値の±２０％以内までならびに組織および糞便サンプルについてのそれらの名目値の２５％以内まで逆算した。

【0203】

[0188]特異度：単一のブランクマトリックス中の分析物の平均算出濃度は、ＬＬＯＱの０．５倍未満であるべきである。
[0189]薬物動態学的分析
[0190]薬物動態学的データの分析を、各用量レベル、ジェンダーおよび試料採取について行う。

【0204】

[0191]一般に、次のトキシコキネティクスパラメータ、すなわち、Ｃ_０、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、Ｔ_１／２、ＡＵＣ_０－ｔ、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}、ＭＲＴ_０－ｔ、ＭＲＴ_{０－ｉｎｆ}、ＣｌおよびＶｓｓを、可能であれば、算出した／測定した。

【0205】

[0192]定量化の下限以内の値を、個別の表におけるＢＬＱとして報告し、記述的統計の場合０と考え、統計上の算出に組み込む。個別の濃度の平均が、定量限界以下である場合、ＢＬＱを報告する。

【0206】

[0193]本発明の好ましい実施形態が、本明細書中に示され記載され、かかる実施形態が、例として示されるに過ぎないということは、当業者に明らかである。多数の変形、変更、および置き換えは、ここに、本発明から逸脱することなく、当業者が行う。本明細書中に記載される本発明の実施形態への様々な代替が、本発明を実行する上で行うことができるということが理解されるべきである。次の特許請求の範囲は、本発明の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲およびそれらの相等物の範囲内の方法および構造がそれにより包含されることを意図している。

【0207】

[0194]実施例５ － 急性発作のマウスおよびラットモデルにおける化合物１の急性の抗痙攣有効性の評価
[0195]方法：
[0196]化合物１を、ＣＦ－１マウスにおいて３２および４４ｍＡ強度で、急性６Ｈｚ発作モデルの抗痙攣有効性について試験した。化合物１を、単一の時点で急性投与後、６Ｈｚ発作試験における用量関連有効性について評価し、陽性対照ジアゼパム（ＤＺＰ）の有効性と比較した（薬物投与０．５時間後に試験した）。配合物ビヒクル（ＶＥＨ）を、陰性対照として用いた。

【0208】

[0197]化合物の経口投与後、マウスに、３２または４４ｍＡ電流を３秒間角膜電極によって送達し、適切な時点で負荷し、典型的な発作を誘発した。６Ｈｚ発作は、最初の瞬間的な気絶、その後、直ちに、前肢のクローヌス、感覚毛の単収縮、およびストラウブ挙尾１を特徴とした。刺激後即時（５～１０秒）の期間内にこれらの挙動のすべてを示さない動物は、「保護された」と考えた（Ｎ＝保護された数／Ｆ＝試験した数）。

【0209】

[0198]化合物１を投与し、３時間後に抗痙攣有効性について試験した。化合物を、０．０１ｍＬ／ｇの体積で、３通りの用量（０．０１、０．０３、および０．１ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝８ 雄ＣＦ－１マウス／用量群）で投与した。試験を１～２日にわたって行い、それぞれ試験するコホートの動物をランダム化して治験化合物またはビヒクルの単一用量を投与した。試験を行ったそれぞれの日について、動物を、セッション当たりマウス２０～３０匹のコホートで試験し、処置を、すべての群および試験日にわたってランダム化した。動物の５０％において所望のエンドポイントをもたらすのに必要とされる化合物の用量（ＥＤ５０）および９５％信頼区間を、プロビット法６に基づいたコンピュータプログラムにより算出した。ビヒクルによって処置したマウスおよびＤＺＰによって処置した（１ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．）マウスの群は、ＤＺＰのピーク効果の以前に決定した時間（０．５ｈｒｓ）で並行してやはり試験し；全試験を、処置条件を盲検化した研究者により行った。陰性対照の数と比較して、保護されたマウスの数の統計的に有意な（Ｐ≦０．０５）増加は、有効性があると考えた。結果の概要を、表１１に示す。

【0210】

【表12】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14-1】

【図14-2】

【国際調査報告】