特表2022-554244３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールおよび３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの結晶性固体ならびにそれらを作製および使用する方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2022-12-28
(54)【発明の名称】３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールおよび３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの結晶性固体ならびにそれらを作製および使用する方法
(51)【国際特許分類】
C07C 233/18 20060101AFI20221221BHJP
C07C 231/24 20060101ALI20221221BHJP
【ＦＩ】
C07C233/18 CSP
C07C231/24
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022524996
(86)(22)【出願日】2020-10-23
(85)【翻訳文提出日】2022-05-25
(86)【国際出願番号】 US2020057122
(87)【国際公開番号】W WO2021086754
(87)【国際公開日】2021-05-06
(31)【優先権主張番号】62/926,810
(32)【優先日】2019-10-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】595161223
【氏名又は名称】ジェロン・コーポレーション
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＲＯＮ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(72)【発明者】
【氏名】アルバニーズ－ウォーカー， ジェニファー イー．
【テーマコード（参考）】
4H006
【Ｆターム（参考）】
4H006AA01
4H006AA02
4H006AA03
4H006AB20
4H006AB84
4H006AD15
4H006BB12
4H006BB15
4H006BB23
4H006BC51
4H006BN10
4H006BV22
(57)【要約】
開示の態様は、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールおよび３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの結晶性固体を含む。３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体および３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの単結晶を調製するための方法もまた、提供される。３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体から３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンを調製するための方法もまた、記載される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉの化合物の、結晶性固体。【化11】
【請求項2】
約８．２５°２θにピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１に記載の結晶性固体。
【請求項3】
約２．７５°２θ、約６°２θ、約３．８°２θ、約１５°２θ、約２６．３°２θ、約３０．５°２θ、および約３３．１°２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項１または２に記載の結晶性固体。
【請求項4】
前記結晶性固体の熱重量分析（ＴＧＡ）が、単一の重量損失ステップを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載の結晶性固体。
【請求項5】
前記重量損失ステップが、約２００．５℃で開始する、請求項４に記載の結晶性固体。
【請求項6】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、７９．３℃に第１の吸熱、および約１０２．５℃に第２の吸熱を有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の結晶性固体。
【請求項7】
前記第２の吸熱が、単一のピーク吸熱である、請求項６に記載の結晶性固体。
【請求項8】
溶媒を式Ｉの化合物：【化12】
前記前駆体組成物から前記式Ｉの化合物の結晶性固体を生成することと、を含む、方法。
【請求項9】
前記溶媒が、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、イソプロピルアセテート、酢酸エチル、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、トルエン、２－メチルブタン－２－オール（ｔＡｍＯＨ）、およびＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
前記溶媒が、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、およびジクロロメタンから選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
前記式Ｉの化合物の前記結晶性固体を生成することが、前記前駆体組成物を約４５℃～約６５℃の温度まで加熱することと、
前記加熱された前駆体組成物を約２５℃～約３５℃の温度まで冷却して、前記式Ｉの化合物の前記結晶性固体を生成することと、を含む、請求項８～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記式Ｉの化合物の前記結晶性固体を生成することが、前記前駆体組成物を約５０℃の温度まで加熱することと、前記加熱された前駆体組成物を約３０℃の温度まで冷却して、前記式Ｉの結晶性固体を生成することと、を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
前記式Ｉの化合物を、塩基の存在下で前記溶媒と接触させる、請求項８～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記塩基が、トリエチルアミン（ＴＥＡ）である、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
前記式Ｉの化合物の前記結晶性固体が、約８．２５°２θにピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項８～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記式Ｉの化合物の前記結晶性固体が、約２．７５°２θ、約６°２θ、約３．８°２θ、約１５°２θ、約２６．３°２θ、約３０．５°２θ、および約３３．１°２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項８～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記式Ｉの化合物の前記結晶性固体が、熱重量分析（ＴＧＡ）による単一の重量損失ステップを特徴とする、請求項８～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記重量損失ステップが、約２００．４８℃で開始する、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
前記式Ｉの化合物の前記結晶性固体が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、７９．３℃に第１の吸熱、および約１０２．５℃に第２の吸熱を呈する、請求項８～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記第２の吸熱が、単一のピーク吸熱である、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
溶媒を式Ｉの化合物：【化13】
前記前駆体組成物を、ジメトキシトリフェニルメチルクロリドを含む組成物と接触させて、式ＩＩの化合物：
【化14】
【請求項23】
前記前駆体組成物を、塩基の存在下でジメトキシトリフェニルメチルクロリドと接触させる、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
有機塩基中の前記塩基、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
前記塩基が、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（プロトンスポンジ）、イミダゾール、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、２，４，６－トリメチルピリジン（コリジン）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、炭酸カリウム、メトキシドナトリウム、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、およびジメチルアミノエタノールからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項26】
前記塩基が、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（プロトンスポンジ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項27】
前記塩基が、トリエチルアミン（ＴＥＡ）である、請求項２３に記載の方法。
【請求項28】
前記前駆体組成物を、添加剤の存在下でジメトキシトリフェニルメチルクロリドと接触させる、請求項２２～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記添加剤が、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、ホウ酸、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、塩化銅（ＣｕＣｌ２）、塩化イッテルビウム（ＩＩＩ）（ＹｂＣｌ３）、および１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
前記添加剤が、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、酸化マグネシウム、およびホウ酸から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
前記添加剤が、酸化マグネシウムである、請求項２９に記載の方法。
【請求項32】
前記溶媒が、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、イソプロピルアセテート、酢酸エチル、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、トルエン、２－メチルブタン－２－オール（ｔＡｍＯＨ）、およびＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２２～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
前記溶媒が、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、イソプロピルアセテート、アセトニトリル、トルエン、２－メチルブタン－２－オール（ｔＡｍＯＨ）、およびＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
前記溶媒が、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、およびジクロロメタンから選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項35】
前記式Ｉの化合物の前記結晶性固体が、約８．２５°２θにピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項２２～３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
前記式Ｉの化合物の前記結晶性固体が、約２．７５°２θ、約６°２θ、約３．８°２θ、約１５°２θ、約２６．３°２θ、約３０．５°２θ、および約３３．１°２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項２２～３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
前記式Ｉの化合物の前記結晶性固体が、熱重量分析（ＴＧＡ）による単一の重量損失ステップを特徴とする、請求項２２～３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
前記重量損失ステップが、約２００．４８℃で開始する、請求項３７に記載の方法。
【請求項39】
前記式Ｉの化合物の前記結晶性固体が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、７９．３℃に第１の吸熱、および約１０２．５℃に第２の吸熱を呈する、請求項２２～３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
前記第２の吸熱が、単一のピーク吸熱である、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
式ＩＩの化合物：【化15】
【請求項42】
前記式ＩＩの結晶性固体が、単斜晶形態にある、請求項４１に記載の結晶性固体。
【請求項43】
前記結晶性固体中の各単位胞が、前記式ＩＩの化合物の２つの異なる立体配座を含む、請求項４０～４２のいずれか一項に記載の結晶性固体。
【請求項44】
各単位胞が、前記式ＩＩの化合物の伸長立体配座および屈曲立体配座を含む、請求項４３に記載の結晶性固体。
【請求項45】
前記式ＩＩの化合物の各立体配座が、１：１の比で存在する、請求項４３または４４に記載の結晶性固体。
【請求項46】
前記結晶性固体の各単位胞が、４つの分子の前記式ＩＩの化合物を含む、請求項４１～４５のいずれか一項に記載の結晶性固体。
【請求項47】
前記単位胞が、約８．４４Å×約２６．５６Å×約１０．０６Åの寸法を有する、請求項４６に記載の結晶性固体。
【請求項48】
前記単位胞が、約２２５４．８Å３の体積を有する、請求項４７に記載の結晶性固体。
【請求項49】
約１．２ｇ／ｃｍ３～約１．３ｇ／ｃｍ３の密度を有する、請求項４８に記載の結晶性固体。
【請求項50】
前記式ＩＩの化合物が、９５％以上の多形純度を有する、請求項４１～４９のいずれか一項に記載の結晶性固体。
【請求項51】
１つ以上の溶媒を含む組成物を、式ＩＩＩの化合物と接触させることと、【化16】
【請求項52】
前記組成物が、２つの異なる溶媒を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項53】
前記組成物が、極性溶媒および非極性溶媒を含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項54】
前記極性溶媒が、ジクロロメタンである、請求項５３に記載の方法。
【請求項55】
前記非極性溶媒が、ペンタンである、請求項５３または５４に記載の方法。
【請求項56】
前記組成物を、１０℃～約７５℃の温度で前記式ＩＩの化合物と接触させる、請求項５１～５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項57】
前記方法が、前記組成物を十分に加熱して、前記式ＩＩの化合物を溶解させることと、前記式ＩＩの化合物を溶解させた後に、前記加熱された組成物を冷却することと、を含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項58】
前記形成された単結晶のうちの１つ以上が、単斜晶形態にある、請求項５１～５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項59】
各単結晶が、前記式ＩＩの化合物の２つの異なる立体配座を含む、請求項５１～５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項60】
前記単結晶の各単位胞が、前記式ＩＩの化合物の伸長立体配座および屈曲立体配座を含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項61】
前記式ＩＩの化合物の各立体配座が、各単位胞内に１：１の比で存在する、請求項５９または６０に記載の方法。
【請求項62】
各単結晶の前記単位胞が、４つの分子の前記式ＩＩの化合物を含む、請求項５１～６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項63】
前記単位胞が、約８．４４Å×約２６．５６Å×約１０．０６Åの寸法を有する、請求項６２に記載の方法。
【請求項64】
前記単位胞が、約２２５４．８Å３の体積を有する、請求項６３に記載の方法。
【請求項65】
各形成された単結晶が、約１．２ｇ／ｃｍ３～約１．３ｇ／ｃｍ３の密度を有する、請求項５１～６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項66】
各形成された単結晶が、９５％以上の前記式ＩＩの化合物の多形純度を有する、請求項５１～６５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１０月２８日出願の米国仮特許出願第６２／９２６，８１０号に対する優先権の利益を主張し、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年１０月２８日出願の米国仮特許出願第６２／９２６，８１０号に対する優先権の利益を主張し、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
序論
イメテルスタットは、テロメラーゼのＲＮＡ構成要素のテンプレート領域に対して高い親和性で結合する、テロメラーゼ阻害剤である。研究によって、イメテルスタットがテロメラーゼ活性を阻害し、多くの異なるがん細胞株およびヒト腫瘍における細胞増殖に対して有効であることが示されている。イメテルスタットは、血液悪性腫瘍患者の臨床試験で使用されている。骨髄線維症患者の臨床試験は、イメテルスタットがある特定の患者で完全な臨床的寛解を達成することが可能であることを示した。これらの患者において、イメテルスタットは、骨髄線維症への拮抗をもたらし、形態学的および分子的寛解を生じた。
イメテルスタットは、テロメラーゼのＲＮＡ構成要素のテンプレート領域に対して高い親和性で結合する、テロメラーゼ阻害剤である。研究によって、イメテルスタットがテロメラーゼ活性を阻害し、多くの異なるがん細胞株およびヒト腫瘍における細胞増殖に対して有効であることが示されている。イメテルスタットは、血液悪性腫瘍患者の臨床試験で使用されている。骨髄線維症患者の臨床試験は、イメテルスタットがある特定の患者で完全な臨床的寛解を達成することが可能であることを示した。これらの患者において、イメテルスタットは、骨髄線維症への拮抗をもたらし、形態学的および分子的寛解を生じた。
【0003】
イメテルスタットの構造は、Ｎ３’→Ｐ５’チオホスホロアミダートオリゴヌクレオチドを含む。イメテルスタットの合成は、第１のホスホロアミダイトヌクレオチドが支持体に結合し、続いて硫化される固相オリゴヌクレオチド合成によって行われている。オリゴヌクレオチド構成要素の鎖延長は、固相支持体結合オリゴヌクレオチドの３’－アミノ基と追加のヌクレオチドホスホロアミダイトモノマーとの繰り返し反応によって達成される。イメテルスタットのオリゴヌクレオチドは、パルミトイル－アミドリンカーを通じて固相支持体に結合される。したがって、この脂肪酸－アミドリンカーは、イメテルスタットの合成における構成要素である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
開示の態様は、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール（式Ｉ）の結晶性固体を含む：
【化1】
【0005】
実施形態では、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体は、約８．２５°２θにピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。ある特定の実施形態では、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体は、約２．７５°２θ、約６°２θ、約３．８°２θ、約１５°２θ、約２６．３°２θ、約３０．５°２θ、および約３３．１°２θに１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体は、いくつかの場合では、熱重量分析（ＴＧＡ）による単一の重量損失ステップを特徴とする。ある特定の場合では、重量損失ステップは、約２００．５℃で開始する。いくつかの実施形態では、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約７９．３℃に第１の吸熱、および約１０２．５℃に第２の吸熱を呈する。これらの実施形態では、第２の吸熱は、単一のピーク吸熱である。
【0006】
３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体を調製するための方法もまた、提供される。ある特定の実施形態による実施方法では、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールを１つ以上の溶媒と接触させて、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール組成物を生成し、沈殿させて、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール結晶性固体を生成する。いくつかの実施形態では、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールを、極性溶媒と接触させる。他の実施形態では、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールを、非極性溶媒と接触させる。なお他の実施形態では、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールを、極性溶媒と非極性溶媒との混合物と接触させる。溶媒は、トリエチルアミンなどの有機塩基をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、イソプロピルアセテート、酢酸エチル、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、トルエン、２－メチルブタン－２－オール（ｔＡｍＯＨ）、およびＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、またはそれらの組み合わせから選択される。いくつかの場合では、溶媒は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、およびジクロロメタンから選択される。ある特定の場合では、溶媒は、テトラヒドロフランである。ある特定の実施形態では、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体を沈殿させることは、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール組成物を加熱して、加熱された組成物を生成する（例えば、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールを、溶媒中に可溶化させる）ことと、加熱された３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール組成物を冷却して、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体を生成することと、を含む。
【0007】
３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールから３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンを調製するための方法もまた、記載される。ある特定の実施形態による主題の方法の実施では、溶媒を、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体と接触させて前駆体組成物を生成し、前駆体組成物を、ジメトキシトリフェニルメチルクロリドを含む組成物と接触させて、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンを有する組成物を生成する。いくつかの実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、イソプロピルアセテート（ｉＰｒＯＡｃ）、酢酸エチル、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、トルエン、２－メチルブタン－２－オール（ｔＡｍＯＨ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、またはそれらの組み合わせである。いくつかの場合では、溶媒は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、イソプロピルアセテート、アセトニトリル、トルエン、２－メチルブタン－２－オール（ｔＡｍＯＨ）、およびＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）から選択される。ある特定の場合では、溶媒は、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、およびジクロロメタンから選択される。
【0008】
いくつかの実施形態では、前駆体組成物は、有機塩基などの塩基を含む。例えば、塩基は、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（プロトンスポンジ）、イミダゾール、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、２，４，６－トリメチルピリジン（コリジン）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、炭酸カリウム、メトキシドナトリウム、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、またはジメチルアミノエタノールであり得る。いくつかの場合では、塩基は、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（プロトンスポンジ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）から選択される。ある特定の場合では、塩基は、トリエチルアミンである。
【0009】
他の実施形態では、前駆体組成物は、添加剤を含む。例えば、添加剤は、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、ホウ酸、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、塩化銅（ＣｕＣｌ２）、塩化イッテルビウム（ＩＩＩ）（ＹｂＣｌ３）、または１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）であり得る。いくつかの場合では、添加剤は、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、酸化マグネシウム、およびホウ酸から選択される。ある特定の場合では、添加剤は、酸化マグネシウムである。
【0010】
ある特定の場合では、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体は、約２．７５°２θ、約６°２θ、約３．８°２θ、約８．２５°２θ、約１５°２θ、約２６．３°２θ、約３０．５°２θ、および約３３．１°２θに１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体は、いくつかの場合では、熱重量分析（ＴＧＡ）による単一の重量損失ステップを特徴とする。ある特定の場合では、重量損失ステップは、約２００．５℃で開始する。いくつかの実施形態では、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約７９．３℃に第１の吸熱、および約１０２．５℃に第２の吸熱を呈する。
【0011】
いくつかの場合では、方法は、（例えば、再結晶化によって）３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの１つ以上の単結晶を形成することをさらに含む。これらの実施形態では、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンを溶媒と接触させ、３－パルミトイル－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの結晶性固体を溶媒から沈殿させる。いくつかの場合では、溶媒は、極性溶媒である。他の場合では、溶媒は、非極性溶媒である。さらに他の場合では、溶媒は、極性溶媒と非極性溶媒との混合物である。ある特定の実施形態では、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの結晶性固体を形成することは、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパン組成物を加熱して、加熱された組成物を生成し、加熱された組成物を冷却して、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの１つ以上の単結晶などの３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの結晶性固体を生成することを含む。
【0012】
開示の態様はまた、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパン（式ＩＩ）の結晶性固体を含む。
【化2】
【0013】
ある特定の場合では、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの結晶性固体は、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの単結晶である。実施形態による結晶性固体は、単斜晶形態にある。結晶性固体中の各単位胞は、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの、屈曲立体配座および線状立体配座などの２つの異なる立体配座を含む。実施形態では、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの各立体配座（屈曲および線状）は、１：１の比で単位胞内に存在する。結晶性固体中の各単位胞は、４つの分子の３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンを含む。いくつかの実施形態では、単位胞は、約８．４４Å×約２６．５６Å×約１０．０６Åの寸法を有し、単位胞の体積が、約２２５４．８Å３である。主題の３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルエーテル－プロパン結晶性固体は、約１．２ｇ／ｃｍ３～約１．３ｇ／ｃｍ３の密度を有し、９５％以上の多形純度を有する。
【0014】
３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの結晶性固体を調製するための方法もまた、提供される。ある特定の実施形態による実施方法では、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンを１つ以上の溶媒と接触させて、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパン組成物を生成し、沈殿させて、３－パルミトイル－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの１つ以上の単結晶などの３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパン結晶性固体を生成する。いくつかの実施形態では、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンを、極性溶媒と接触させる。他の実施形態では、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンを、非極性溶媒と接触させる。なお他の実施形態では、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンを、極性溶媒と非極性溶媒との混合物と接触させる。ある特定の場合では、極性溶媒は、ジクロロメタンであり、非極性溶媒は、ペンタンである。ある特定の実施形態では、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの結晶性固体を沈殿させることは、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパン組成物を加熱して、加熱された組成物を生成する（例えば、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンを溶媒に可溶化させる）ことと、加熱された３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパン組成物を冷却して、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの結晶性固体を生成することと、を含む。
【図面の簡単な説明】
【0015】
【図1】（ｂ）ＴＨＦ、（ｃ）２－メチルＴＨＦ、および（ｄ）ＤＣＭの溶液から形成された３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの多形結晶性固体の、（ａ）３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール出発材料とのＸ線粉末回折パターンの比較を示す。
【図2】ある特定の実施形態による、ＴＨＦの溶液から形成された３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの多形結晶性固体の熱重量分析（ＴＧＡ）からのサーモグラムを示す。図２のグラフはまた、ある特定の実施形態による、ＴＨＦから形成された３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの多形結晶性固体の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロットを示す。
【図3】ＴＨＦから形成された３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの多形結晶性固体のＤＳＣプロットと、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール出発材料のＤＳＣプロットとの比較を示す。
【図4A】Ｘ線結晶構造解析によって決定した、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの２つの異なる立体配座のオークリッジ熱振動楕円体描画プロット（ＯＲＴＥＰ）図を示す。
【図4B】結晶性３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの単位胞を示す。
【図4C】第１の軸に沿った３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの結晶充填の図を示す。
【図4D】第２の軸に沿った３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの結晶充填を示す。
【図4E】第２の結晶構造解析軸に沿った、立体配座異性体（ｃｏｎｆｏｒｍｅｒ）Ａと立体配座異性体Ｂとの間の分子間水素結合を示す。
【発明を実施するための形態】
【0016】
化学用語の定義を選択する
以下の用語は、別段の指示がない限り、以下の意味を有する。定義されていない任意の用語は、当該技術分野で認識されている意味を有する。
以下の用語は、別段の指示がない限り、以下の意味を有する。定義されていない任意の用語は、当該技術分野で認識されている意味を有する。
【0017】
本明細書で使用される場合、「ホスフェート」および「ホスフェート基」という用語は、チオホスフェート基およびオキソホスフェート基を包含することを意味する。
【0018】
本明細書で使用される場合、「ホスホロアミダイトアミノ基」という用語は、ホスホロアミダイト基のリン原子に結合しているアミノ基－－ＮＲ４Ｒ５を指し、「ホスホロアミダイト窒素」という用語は、ホスホロアミダイトアミノ基の窒素原子を指す。
【0019】
「アルキル」は、１～６つの炭素原子（例えば、「１～６つの炭素原子のアルキル」）、または１～５つの炭素原子（例えば、「１～５つの炭素原子のアルキル」）、または１～４つ（例えば、「１～４つの炭素原子のアルキル」）、または１～３つの炭素原子（例えば、「１～３つの炭素原子のアルキル」）などの、１～１０個の炭素原子を有する、一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語としては、例として、メチル（ＣＨ３－）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２－）、ｎ－プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２－）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ－）、ｎ－ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２－）、ｓｅｃ－ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ－）、ｔ－ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ－）、ｎ－ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２－）などの線状および分岐状ヒドロカルビル基が挙げられる。
【0020】
「置換アルキル」という用語は、アルキル鎖の１つ以上の炭素原子が、任意選択的に、－Ｏ－、－Ｎ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）ｎ－（ｎが、０～２である）、－ＮＲ－（Ｒが、水素またはアルキルである）などのヘテロ原子で置き換えられており、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ２－アルキル、－ＳＯ２－アリール、－ＳＯ２－ヘテロアリール、および－ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂが、同じかまたは異なり得、水素、任意選択的に置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環式から選択される）からなる群から選択される１～５つの置換基を有する、本明細書で定義されるアルキル基を指す。いくつかの場合では、「置換アルキル」は、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、スルホンアミド、および－ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂが、同じかまたは異なり得、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環式から選択される）からなる群から選択される１～５つの置換基を有する、本明細書で定義されるアルキル基を指す。
【0021】
「アルキレン」は、直鎖または分岐鎖のいずれかである、好ましくは１～６つ、より好ましくは１～３つの炭素原子を有し、任意選択的に、－Ｏ－、－ＮＲ１０－、－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０－などから選択される１つ以上の基で中断される、二価の脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語としては、例として、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、ｎ－プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、イソ－プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－）、（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２－）、（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－）、（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－）、（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－）などが挙げられる。
【0022】
「置換アルキレン」は、以下の「置換」の定義において炭素について記載されているように、置換基で置き換えられた１～３つの水素を有するアルキレン基を指す。
【0023】
「アルカン」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基およびアルキレン基を指す。
【0024】
「アルキルアミノアルキル」、「アルキルアミノアルケニル」、および「アルキルアミノアルキニル」という用語は、Ｒ’が、本明細書で定義されるアルキル基であり、Ｒ”が、本明細書で定義されるアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基である、Ｒ’ＮＨＲ”－基を指す。
【0025】
「アルカリル」または「アラルキル」という用語は、アルキレン、置換アルキレン、およびアリールが、本明細書で定義される、－アルキレン－アリールおよび－置換アルキレン－アリール基を指す。
【0026】
「アルコキシ」は、アルキルが、本明細書で定義されるとおりである、－Ｏ－アルキル基を指す。アルコキシとしては、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシなどが挙げられる。「アルコキシ」という用語はまた、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアルキニルが、本明細書で定義されるとおりである、アルケニル－Ｏ－、シクロアルキル－Ｏ－、シクロアルケニル－Ｏ－、およびアルキニル－Ｏ－の基を指す。
【0027】
「置換アルコキシ」という用語は、置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、および置換アルキニルが、本明細書で定義されるとおりである、置換アルキル－Ｏ－、置換アルケニル－Ｏ－、置換シクロアルキル－Ｏ－、置換シクロアルケニル－Ｏ－、および置換アルキニル－Ｏ－の基を指す。
【0028】
「アルコキシアミノ」という用語は、アルコキシが、本明細書で定義される、－ＮＨ－アルコキシ基を指す。
【0029】
「ハロアルコキシ」という用語は、アルキル基上の１つ以上の水素原子が、ハロ基で置換されているアルキル－Ｏ－基を指し、例として、トリフルオロメトキシなどの基が挙げられる。
【0030】
「ハロアルキル」という用語は、アルキル基上の１つ以上の水素原子が、ハロ基で置換されている、上記の置換アルキル基を指す。そのような基の例としては、限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチルなどのフルオロアルキル基が挙げられる。
【0031】
「アルキルアルコキシ」という用語は、アルキル、置換アルキル、アルキレン、および置換アルキレンが、本明細書で定義されるとおりである、－アルキレン－Ｏ－アルキル、アルキレン－Ｏ－置換アルキル、置換アルキレン－Ｏ－アルキル、および置換アルキレン－Ｏ－置換アルキルの基を指す。
【0032】
「アルキルチオアルコキシ」という用語は、アルキル、置換アルキル、アルキレン、および置換アルキレンが、本明細書で定義されるとおりである、－アルキレン－Ｓ－アルキル、アルキレン－Ｓ－置換アルキル、置換アルキレン－Ｓ－アルキル、および置換アルキレン－Ｓ－置換アルキルの基を指す。
【0033】
「アルケニル」は、２～６つの炭素原子、好ましくは２～４つの炭素原子を有し、少なくとも１つ、好ましくは１～２つの二重結合不飽和部位を有する直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル基を指す。この用語としては、例として、ビ－ビニル、アリル、およびブタ－３－エン－１－イルが挙げられる。この用語に含まれるのは、シスおよびトランス異性体、またはこれらの異性体の混合物である。
【0034】
「置換アルケニル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ２－アルキル、－ＳＯ２－置換アルキル、－ＳＯ２－アリール、および－ＳＯ２－ヘテロアリールから選択される、１～５つの置換基、または１～３つの置換基を有する、本明細書で定義されるアルケニル基を指す。
【0035】
「アルキニル」は、２～６つの炭素原子、好ましくは２～３つの炭素原子を有し、少なくとも１つ、好ましくは１～２つの三重結合不飽和部位を有する一価の直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル基を指す。そのようなアルキニル基の例としては、アセチレニル（－Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。
【0036】
「置換アルキニル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ２－アルキル、－ＳＯ２置換アルキル、－ＳＯ２－アリール、および－ＳＯ２－ヘテロアリールから選択される、１～５つの置換基、または１～３つの置換基を有する、本明細書で定義されるアルキニル基を指す。
【0037】
「アルキニルオキシ」は、アルキニルが、本明細書で定義されるとおりである、－Ｏ－アルキニル基を指す。アルキニルオキシとしては、例として、エチニルオキシ、プロピニルオキシなどが挙げられる。
【0038】
「アシル」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式が、本明細書で定義されるとおりである、Ｈ－Ｃ（Ｏ）－、アルキル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルキル－Ｃ（Ｏ）－、アルケニル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルケニル－Ｃ（Ｏ）－、アルキニル－Ｃ（Ｏ）－、置換アルキニル－Ｃ（Ｏ）－、シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、置換シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、シクロアルケニル－Ｃ（Ｏ）－、置換シクロアルケニル－Ｃ（Ｏ）－、アリール－Ｃ（Ｏ）－、置換アリール－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）－、置換ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）－、ヘテロシクリル－Ｃ（Ｏ）－、および置換ヘテロシクリル－Ｃ（Ｏ）－の基を指す。例えば、アシルとしては、「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）－が挙げられる
【0039】
「アシルアミノ」は、Ｒ２０が、水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式が、本明細書で定義されるとおりである、－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキル、－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキル、ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルケニル、－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルケニル、－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルケニル、－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキニル、－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アリール、－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アリール、－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロ環式、および－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロ環式の基を指す。
【0040】
「アミノカルボニル」または「アミノアシル」という用語は、Ｒ２１およびＲ２２が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式からなる群から選択され、Ｒ２１およびＲ２２が、任意選択的にそれらに結合している窒素と一緒に結合して、ヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式が、本明細書で定義されるとおりである、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２基を指す。
【0041】
「アミノカルボニルアミノ」は、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３が、独立して、水素、アルキル、アリール、またはシクロアルキルから選択され、２つのＲ基が、結合してヘテロシクリル基を形成する、－ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２３基を指す。
【0042】
「アルコキシカルボニルアミノ」という用語は、各Ｒが、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルが、本明細書で定義されるとおりである、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ基を指す。
【0043】
「アシルオキシ」という用語は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルが、本明細書で定義されるとおりである、アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、置換シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、アリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、ヘテロアリール－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、およびヘテロシクリル－Ｃ（Ｏ）Ｏ－の基を指す。
【0044】
「アミノスルホニル」は、Ｒ２１およびＲ２２が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式からなる群から選択され、Ｒ２１およびＲ２２が、任意選択的に、それらに結合している窒素と一緒に結合して、ヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式が、本明細書で定義されるとおりである、－ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２基を指す。
【0045】
「スルホニルアミノ」は、Ｒ２１およびＲ２２が、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式からなる群から選択され、Ｒ２１およびＲ２２が、任意選択的にそれらに結合している窒素と一緒に結合して、ヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式が、本明細書で定義されるとおりである、－ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２を指す。
【0046】
「アリール」または「Ａｒ」は、単一の環を有する６～１８個の炭素原子の一価の芳香族炭素環式基（フェニル基に存在するようなもの）、または縮合環が、芳香族であってもなくてもよいが、結合点が、芳香族環の原子を通じたものであることを条件とする、複数の縮合環を有する環系（そのような芳香族環系の例としては、ナフチル、アントリル、およびインダニルが挙げられる）を指す。この用語としては、例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。アリール置換基の定義による別段の制約がない限り、そのようなアリール基は、任意選択的に、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリル、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ２－アルキル、－ＳＯ２－置換アルキル、－ＳＯ２－アリール、－ＳＯ２－ヘテロアリール、およびトリハロメチルから選択される、１～５つの置換基、または１～３つの置換基で置換され得る。そのような場合、（例えば、本明細書に記載の）１～５つの置換基で置換されているアリール基は、「置換アリール」と称される。
【0047】
「アリールオキシ」は、アリールが、本明細書で定義されるとおりであり、また本明細書で定義されるとおりの任意選択的に置換アリール基を含む、例として、フェノキシ、ナフトキシなどを含む、－Ｏ－アリール基を指す。
【0048】
「アミノ」は、－ＮＨ２基を指す。
【0049】
「置換アミノ」という用語は、各Ｒが、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択されるが、少なくとも１つのＲが、水素ではないことを条件とする、－ＮＲＲ基を指す。
【0050】
「アジド」という用語は、－Ｎ３基を指す。
【0051】
「カルボキシル」、「カルボキシ」、または「カルボキシレート」は、－ＣＯ２Ｈまたはその塩を指す。
【0052】
「カルボキシルエステル」もしくは「カルボキシエステル」、または「カルボキシアルキル」もしくは「カルボキシルアルキル」という用語は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式が、本明細書で定義されるとおりである、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－シクロアルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルケニル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロ環式、および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロ環式の基を指す。
【0053】
「（カルボキシルエステル）オキシ」または「カーボネート」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式が、本明細書で定義されるとおりである、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－シクロアルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルケニル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロ環式、および－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロ環式の基を指す。
【0054】
「シアノ」または「ニトリル」は、－ＣＮ基を指す。
【0055】
「シクロアルキル」は、単環式環、または縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系を含む多環式環を有する、３～１０個の炭素原子の環式アルキル基を指す。好適なシクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどが挙げられる。そのようなシクロアルキル基としては、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどの単環構造、またはアダマンタニルなどの多環構造が挙げられる。
【0056】
「置換シクロアルキル」という用語は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ２－アルキル、－ＳＯ２－置換アルキル、－ＳＯ２－アリールおよび－ＳＯ２－ヘテロアリールから選択される、１～５つの置換基、または１～３つの置換基を有するシクロアルキル基を指す。
【0057】
「シクロアルケニル」は、単一の環または複数の環を有し、少なくとも１つの二重結合、好ましくは１～２つの二重結合を有する、３～１０個の炭素原子の非芳香族環式アルキル基を指す。
【0058】
「置換シクロアルケニル」という用語は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ２－アルキル、－ＳＯ２－置換アルキル、－ＳＯ２－アリールおよび－ＳＯ２－ヘテロアリールから選択される、１～５つの置換基、または１～３つの置換基を有するシクロアルケニル基を指す。
【0059】
「シクロアルキニル」は、単一の環または複数の環を有し、少なくとも１つの三重結合を有する、５～１０個の炭素原子の非芳香族シクロアルキル基を指す。
【0060】
「シクロアルコキシ」は、－Ｏ－シクロアルキルを指す。
【0061】
「シクロアルケニルオキシ」は、－Ｏ－シクロアルケニルを指す。
【0062】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
【0063】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、－ＯＨ基を指す。
【0064】
「ヘテロアリール」は、環内の１～１０個の炭素原子などの１～１５個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される１～１０個のヘテロ原子の芳香族基を指す。そのようなヘテロアリール基は、環系内の少なくとも１つの環が、芳香族であり、環系内の少なくとも１つの環が、芳香族であるが、結合点が、芳香族環の原子を通じたものであることを条件とする、単一の環（ピリジニル、イミダゾリル、またはフリルなど）、または環系の（例えば、インドリジニル、キノリニル、ベンゾフラン、ベンズイミダゾリル、またはベンゾチエニルなどの基の）複数の縮合環を有し得る。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子は、任意選択的に酸化されて、Ｎ－オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニル、またはスルホニル部分を提供する。この用語としては、例として、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、およびフラニルが挙げられる。ヘテロアリール置換基の定義による別段の制約がない限り、そのようなヘテロアリール基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリル、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ２－アルキル、－ＳＯ２－置換アルキル、－ＳＯ２－アリールおよび－ＳＯ２－ヘテロアリール、およびトリハロメチルから選択される、１～５つの置換基、または１～３つの置換基で任意選択的に置換され得る。そのような場合、（例えば、本明細書に記載の）１～５つの置換基で置換されているヘテロアリール基は、「置換ヘテロアリール」と称される。
【0065】
「ヘテロアラルキル」という用語は、アルキレンおよびヘテロアリールが、本明細書で定義される－アルキレン－ヘテロアリール基を指す。この用語としては、例として、ピリジルメチル、ピリジルエチル、インドリルメチルなどが挙げられる。
【0066】
「ヘテロアリールオキシ」は、－Ｏ－ヘテロアリールを指す。
【0067】
「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」、「ヘテロシクロアルキル」、および「ヘテロシクリル」は、縮合架橋環系およびスピロ環系を含む、単一の環または複数の縮合環を有し、かつ１～１０個のヘテロ原子を含む、３～２０個の環原子を有する、飽和または不飽和基を指す。これらの環原子は、窒素、硫黄、または酸素からなる群から選択され、縮合環系では、環のうちの１つ以上が、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり得るが、結合点が、非芳香族環を通じるものである。ある特定の実施形態では、ヘテロ環式基の窒素および／または硫黄環原子は、任意選択的に酸化されて、Ｎ－オキシド、－Ｓ（Ｏ）－、または－ＳＯ２－部分を提供する。
【0068】
ヘテロ環およびヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタリミド、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェノール、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、１，１－ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
【0069】
ヘテロ環式置換基の定義による別段の制約がない限り、そのようなヘテロ環式基は、任意選択的に、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、－ＳＯ－アルキル、－ＳＯ－置換アルキル、－ＳＯ－アリール、－ＳＯ－ヘテロアリール、－ＳＯ２－アルキル、－ＳＯ２－置換アルキル、－ＳＯ２－アリール、－ＳＯ２－ヘテロアリール、および縮合ヘテロ環から選択される、１～５つ、または１～３つの置換基で置換され得る。
【0070】
「ヘテロシクリルオキシ」は、－Ｏ－ヘテロシクリル基を指す。
【0071】
「ヘテロシクリルチオ」という用語は、ヘテロ環式－Ｓ－基を指す。
【0072】
「ヘテロシクレン」という用語は、本明細書で定義される、ヘテロ環から形成されるジラジカル基を指す。
【0073】
「ヒドロキシアミノ」という用語は、－ＮＨＯＨ基を指す。
【0074】
「ニトロ」は、－ＮＯ２基を指す。
【0075】
「オキソ」は、原子（＝Ｏ）を指す。
【0076】
「スルホニル」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式が、本明細書で定義されるとおりである、ＳＯ２－アルキル、ＳＯ２－置換アルキル、ＳＯ２－アルケニル、ＳＯ２－置換アルケニル、ＳＯ２－シクロアルキル、ＳＯ２－置換シクロアルキル、ＳＯ２－シクロアルケニル、ＳＯ２－置換シクロアルケニル、ＳＯ２－アリール、ＳＯ２－置換アリール、ＳＯ２－ヘテロアリール、ＳＯ２－置換ヘテロアリール、ＳＯ２－ヘテロ環式、およびＳＯ２－置換ヘテロ環式の基を指す。スルホニルとしては、例として、メチル－ＳＯ２－、フェニル－ＳＯ２－、および４－メチルフェニル－ＳＯ２－が挙げられる。
【0077】
「スルホニルオキシ」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、および置換ヘテロ環式が、本明細書で定義されるとおりである、－ＯＳＯ２－アルキル、ＯＳＯ２－置換アルキル、ＯＳＯ２－アルケニル、ＯＳＯ２－置換アルケニル、ＯＳＯ２－シクロアルキル、ＯＳＯ２－置換シクロアルキル、ＯＳＯ２－シクロアルケニル、ＯＳＯ２－置換シクロアルケニル、ＯＳＯ２－アリール、ＯＳＯ２－置換アリール、ＯＳＯ２－ヘテロアリール、ＯＳＯ２－置換ヘテロアリール、ＯＳＯ２－ヘテロ環式、およびＯＳＯ２置換ヘテロ環式の基を指す。
【0078】
「アミノカルボニルオキシ」という用語は、各Ｒが、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環式であり、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環式が、本明細書で定義されるとおりである、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ基を指す。
【0079】
「チオール」は、－ＳＨ基を指す。
【0080】
「チオキソ」または「チオケト」という用語は、原子（＝Ｓ）を指す。
【0081】
「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」という用語は、アルキルが、本明細書で定義されるとおりである、－Ｓ－アルキル基を指す。ある特定の実施形態では、硫黄は、－Ｓ（Ｏ）－に酸化され得る。スルホキシドは、１つ以上の立体異性体として存在し得る。
【0082】
「置換チオアルコキシ」という用語は、－Ｓ－置換アルキル基を指す。
【0083】
「チオアリールオキシ」という用語は、アリール基が、任意選択的に、また本明細書で定義される置換アリール基を含む、本明細書で定義されるとおりである、アリール－Ｓ－基を指す。
【0084】
「チオヘテロアリールオキシ」という用語は、ヘテロアリール基が、任意選択的に、また本明細書で定義されるとおりである置換ヘテロアリール基を含む、本明細書で定義されるとおりである、ヘテロアリール－Ｓ－基を指す。
【0085】
「チオヘテロシクロオキシ」という用語は、ヘテロシクリル基が、任意選択的に、また本明細書で定義されるとおりである置換ヘテロシクリル基を含む、本明細書で定義されるとおりである、ヘテロシクリル－Ｓ－基を指す。
【0086】
本明細書の開示に加えて、「置換された」という用語はまた、指定された基またはラジカルを修飾するために使用される場合、指定された基またはラジカルの１つ以上の水素原子が、各々互いから独立して、以下に定義されるのと同じかまたは異なる置換基で置き換えられることを意味することができる。
【0087】
本明細書の個々の用語に関して開示の基に加えて、指定された基またはラジカルの飽和炭素原子上の１つ以上の水素（単一の炭素上の任意の２つの水素は、＝Ｏ、＝ＮＲ７０、＝Ｎ－ＯＲ７０、＝Ｎ２または＝Ｓで置き換えられ得る）を置換するための置換基は、別段の指定がない限り、Ｒ６０が、任意選択的に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、各Ｒ７０が、独立して、水素またはＲ６０であり、各Ｒ８０が、独立して、Ｒ７０であるか、またはあるいは、２つのＲ８０’が、それらに結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される同じかもしくは異なる追加の１～４つのヘテロ原子を任意選択的に含み得る５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキルを形成し、それらのＮが、－ＨもしくはＣ１－Ｃ３アルキル置換基を有し得、各Ｍ＋が、正味の単一の正の電荷を有する対イオンである、－Ｒ６０、ハロ、＝Ｏ、－ＯＲ７０、－ＳＲ７０、－ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｒ７０、－ＳＯ２Ｏ－Ｍ＋、－ＳＯ２ＯＲ７０、－ＯＳＯ２Ｒ７０、－ＯＳＯ２Ｏ－Ｍ＋、－ＯＳＯ２ＯＲ７０、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）２（Ｍ＋）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ－Ｍ＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｍ＋、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、－Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－Ｍ＋、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－ＮＲ７０ＣＯ２
－Ｍ＋、－ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、および－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０である。各Ｍ＋は、独立して、例えば、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋などのアルカリイオン、＋Ｎ（Ｒ６０）４などのアンモニウムイオン、または［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５、または［Ｂａ２＋］０．５などのアルカリ土類イオンであり得る（「添え字０．５は、そのような二価のアルカリ土類イオンの対イオンのうちの一方が、発明の化合物のイオン化形態であり、他方の対イオンが、塩化物などのイオン化形態であり得るか、または本明細書に開示の２つのイオン化化合物が、そのような二価のアルカリ土類イオンの対イオンとして機能し得るか、または発明の二重イオン化化合物が、そのような二価のアルカリ土類イオンの対イオンとして機能し得ることを意味する）。具体的な例として、－ＮＲ８０Ｒ８０は、－ＮＨ２、－ＮＨ－アルキル、Ｎ－ピロリジニル、Ｎ－ピペラジニル、４Ｎ－メチル－ピペラジン－１－イル、およびＮ－モルホリニルを含むことを意味する。
【0088】
本明細書の開示に加えて、「置換」アルケン、アルキン、アリール、およびヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の水素の置換基は、別段の指定がない限り、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０、およびＭ＋が、以前定義されたとおりであるが、置換アルケンまたはアルキンの場合、置換基が、－Ｏ－Ｍ＋、－ＯＲ７０、－ＳＲ７０、または－Ｓ－Ｍ＋ではないことを条件とする、－Ｒ６０、ハロ、－Ｏ－Ｍ＋、－ＯＲ７０、－ＳＲ７０、－Ｓ－Ｍ＋、－ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｒ７０、－ＳＯ３
－Ｍ＋、－ＳＯ３Ｒ７０、－ＯＳＯ２Ｒ７０、－ＯＳＯ３
－Ｍ＋、－ＯＳＯ３Ｒ７０、－ＰＯ３
－２（Ｍ＋）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ－Ｍ＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、－ＣＯ２
－Ｍ＋、－ＣＯ２Ｒ７０、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、－Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、－ＯＣＯ２
－Ｍ＋、－ＯＣＯ２Ｒ７０、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－ＮＲ７０ＣＯ２
－Ｍ＋、－ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０である。
【0089】
本明細書の個々の用語に関して開示の基に加えて、「置換」ヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキル基の窒素原子上の水素の置換基は、別段の指定がない限り、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０、およびＭ＋が、以前定義されたとおりである、－Ｒ６０、－Ｏ－Ｍ＋、－ＯＲ７０、－ＳＲ７０、－Ｓ－Ｍ＋、－ＮＲ８０Ｒ８０、トリハロメチル、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－Ｍ＋、－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ７０、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、－ＯＳ（Ｏ）２Ｏ－Ｍ＋、－ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ７０、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）２（Ｍ＋）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ－Ｍ＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、－Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７０、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０および－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０である。
【0090】
本明細書の開示に加えて、ある特定の実施形態では、置換されている基は、１、２、３、もしくは４つの置換基、１、２、もしくは３つの置換基、１もしくは２つの置換基、または１つの置換基を有する。
【0091】
別段の指示がない限り、本明細書で明示的に定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部分に続いて隣接する官能基から結合点に向かって命名することによって到達される。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、（アリール）－（アルキル）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－基を指す。
【0092】
１つ以上の置換基を含有する本明細書に開示される基のうちのいずれかに関して、そのような基は、立体的に実施不可能であり、および／または合成的に実現不可能である任意の置換または置換パターンを当然含有しないことが理解される。加えて、主題の化合物は、これらの化合物の置換から生じるすべての立体化学異性体を含む。
【0093】
「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」および「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」は、同じ原子連結性を有するが、空間における異なる原子配置を有する化合物を指す。立体異性体としては、シス－トランス異性体、ＥおよびＺ異性体、鏡像異性体、およびジアステレオマーが挙げられる。
【0094】
「またはその塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体」という用語は、主題の化合物の立体異性体の薬学的に許容される塩の溶媒和物などの、塩、溶媒和物、および立体異性体のすべての置換物（ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎ）を含むことを意図していることが理解されるであろう。「またはその塩」という用語は、塩のすべての置換物を含むことが意図されることが理解される。「またはその薬学的に許容される塩」という用語は、塩のすべての置換物を含むことが意図されることが理解される。「またはその溶媒和物」という用語は、溶媒和物のすべての置換物を含むことが意図されることが理解される。「またはその立体異性体」という用語は、立体異性体のすべての置換物を含むことが意図されることが理解される。「またはその互変異性体」という用語は、互変異性体のすべての置換物を含むことが意図されることが理解される。したがって、例えば、主題の化合物の立体異性体の互変異性体の薬学的に許容される塩の溶媒和物を含むことが意図されることになる。
【0095】
本明細書で使用される場合、「単離された」という用語は、化合物が天然に存在する環境とは異なる環境にある目的の化合物を記載することを意味する。「単離された」は、目的の化合物が実質的に濃縮されている、および／または目的の化合物が部分的にもしくは実質的に精製されている、試料内にある化合物を含むことを意味する。
【0096】
本発明をさらに記載する前に、そのようなものは当然ながら変動し得るので、本発明は記載の特定の実施形態に限定されないことが理解されるべきである。本発明の範囲が添付の特許請求の範囲によってのみ制限されるので、本明細書で使用される用語は、単に特定の実施形態を記載する目的のためであり、制限することを意図しないことも理解されるべきである。
【0097】
値の範囲が提供される場合、別段文脈が明確に指示しない限り、上限と下限との間の各介在値、およびその記載された範囲の任意の他の値または介在値の下限の単位の１０分の１までが、本発明内に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、独立して、より小さい範囲に含まれ得、また、発明内に包含され、記載された範囲の任意の具体的に除外される制限の対象となる。記載された範囲が、制限の一方または両方を含む場合、それらの含まれる制限の一方または両方を除外する範囲もまた、発明に含まれる。
【0098】
明確にするために、別個の実施形態の文脈に記載される発明のある特定の特色はまた、単一の実施形態で組み合わせて提供され得ることが理解される。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈に記載される発明の様々な特色はまた、別個にまたは任意の好適な部分的組み合わせで提供され得る。発明に関連する実施形態のすべての組み合わせは、本発明によって具体的に包含され、各々およびすべての組み合わせが個々にかつ明示的に開示されたかのように、そのような組み合わせが、例えば、安定な化合物である化合物（すなわち、生物学的活性について作製、単離、特徴評価、および試験され得る化合物）である主題を包含する程度まで、本明細書に開示される。加えて、様々な実施形態およびそれらの要素（例えば、そのような変数を記載する実施形態に列挙される化学基の要素）のすべての部分的組み合わせもまた、本発明によって具体的に包含され、各々およびすべてのそのような部分的組み合わせが本明細書で個々にかつ明示的に開示されたかのように、本明細書に開示される。
【0099】
別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似のまたは同等な任意の方法および材料もまた、本発明の実施または試験に使用することができるが、目的の方法および材料は、以下記載される。本明細書で言及されるすべての刊行物は、引用された刊行物に関連する方法および／または材料を開示および記載するために、参照により本明細書に組み込まれる。
【0100】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、別段文脈が明らかに他のことを指示しない限り、複数の指示対象を含むことが留意されるべきである。特許請求の範囲は、あらゆる任意選択的な要素を排除するように記載され得ることにさらに留意されたい。したがって、この記述は、特許請求の範囲の要素の記載に関連する「単に」、「のみ」などの排他的な用語の使用、または「否定的」な限定の使用の先行詞として機能することが意図される。
【0101】
明確にするために、別個の実施形態の文脈に記載される発明のある特定の特色はまた、単一の実施形態で組み合わせて提供され得ることが理解される。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈に記載される発明の様々な特色はまた、別個にまたは任意の好適な部分的組み合わせで提供され得る。
【0102】
本明細書で論じられる刊行物は、本出願の出願日前のそれらの開示についてのみ提供される。本明細書におけるいかなるものも、本発明が先行発明によってそのような公開に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるべきではない。さらに、提供される刊行物の日付は、刊行物の実際の日付とは異なり得、個々に確認される必要があり得る。
【0103】
別段留意する場合を除いて、本実施形態の方法および技法は、一般に、当該技術分野で周知の従来の方法に従って実施され、かつ、本明細書全体を通じて引用され論じられる様々な一般的かつより具体的な参照文献に記載されるように実施される。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２００２，ｐｐ．３６０－３６１，１０８４－１０８５、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１を参照されたい。
【0104】
主題の化合物を命名するために本明細書で使用される命名法は、本明細書の実施例に例示される。可能な場合、この命名法は、一般に、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ、Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ，Ｃａｌｉｆ．）を使用して導出されている。
【0105】
開示される化合物を合成するのに有用な一般的に既知の化学合成スキームおよび条件を提供する多くの一般的な参照が利用可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１、またはＶｏｇｅｌ，Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ，１９７８を参照されたい）。
【0106】
本明細書に記載の化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィー、およびイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー手段を含む、当該技術分野で既知の手段のうちのいずれかによって精製することができる。順相および逆相、ならびにイオン性樹脂を含む、任意の好適な固定相を使用することができる。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｏｄｅｒｎ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ｌ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ ａｎｄ Ｊ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７９、およびＴｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ｅｄ Ｅ．Ｓｔａｈｌ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６９を参照されたい。
【0107】
本開示の化合物を調製するためのプロセスのうちのいずれかの間、関連する分子のうちのいずれかの感受性基もしくは反応性基を保護することが必要であり、かつ／または望ましい場合がある。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｆｏｕｒｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２００６などの典拠となる著書に記載の従来の保護基の手段によって達成することができる。保護基は、当該技術分野で既知の方法を使用して、都合のよいその後の段階で除去され得る。
【0108】
本明細書に記載の化合物は、１つ以上のキラル中心および／または二重結合を含有し得、したがって、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体、またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在し得る。したがって、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性体的に純粋、またはジアステレオマー的に純粋）、ならびに鏡像異性体の混合物および立体異性体の混合物を含む、化合物のすべての可能な鏡像異性体および立体異性体は、本明細書の化合物の記載に含まれる。エナンチオマーの混合物および立体異性体の混合物は、当業者に周知の分離技法またはキラル合成技法を使用して、それらの構成要素のエナンチオマーまたは立体異性体に分解することができる。化合物はまた、エノール形態、ケト形態、およびそれらの混合物を含む、いくつかの互変異性体形態で存在し得る。したがって、本明細書に示される化学構造は、例示される化合物のすべての可能な互変異性形態を包含する。記載の化合物はまた、１つ以上の原子が、自然界で従来見出される原子質量とは異なる原子質量を有する、同位体標識された化合物を含む。本明細書に開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、限定されないが２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏなどが挙げられる。化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。一般に、化合物は、水和または溶媒和され得る。ある特定の化合物は、複数の結晶性または非晶質形態で存在し得る。一般に、すべての物理的形態は、本明細書で企図される使用について同等であり、本開示の範囲内であることが意図される。
【0109】
開示の態様は、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール（式Ｉ）の結晶性固体を含む。
【化3】
【0110】
「結晶性」という用語は、本明細書では、固体を形成する分子が、３次元に延在する高度に秩序立った顕微鏡的幾何学的構成で配置されている（例えば、秩序立った格子型構造を形成する）固体材料を指す、その従来の意味で使用される。実施形態では、本明細書に記載の結晶性固体は、３次元における規則的な幾何学的配置を欠く未定義の構造的秩序および顕微鏡的構成を特徴とする、非晶質ではない。
【0111】
実施形態では、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体は、９５％以上など、９７％以上など、９９％以上など、および９９．９％以上を含む、９０％以上である、多形純度（すなわち、以下詳述される、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析、熱重量分析（ＴＧＡ）、および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析によって証明される、多形として存在する）を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの多形体は、１００％純度で結晶性固体中に存在する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体の多形体は、結晶性３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの他の多形および非晶質３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールと比較して、改善された可溶性および反応性を呈する。
【0112】
実施形態では、結晶性固体３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの多形体は、約８．２５°２θにピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する。所与の結晶形態での回折ピークの相対強度は、結晶形態学などからのＸ線に対する結晶の配向に起因して変動し得る。実施形態では、２θでのＸ線粉末回折ピークの強度は、結晶ごとに変動し得るが、多形体の特徴的なピーク位置は、同じままであろう。ある特定の実施形態では、結晶性固体３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの多形体は、約２．７５°２θ、約６°２θ、約３．８°２θ、約１５°２θ、約２６．３°２θ、約３０．５°２θ、および約３３．１°２θに１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの場合では、本明細書で提供される３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体の多形体は、熱重量分析（ＴＧＡ）による単一の重量損失ステップを特徴とする。ある特定の場合では、重量損失ステップは、約２００．５℃で開始する。
【0113】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、結晶が、その構造における変化に起因して、または融解に起因して、熱を吸収または放出するときの結晶性固体の遷移温度を測定する。ＤＳＣは、異なる結晶性形態（例えば、異なる多形）を区別するために提供される。異なる結晶形態は、それらの異なる特徴的な遷移温度に従って同定され得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体の多形体は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、約７９．３℃に第１の吸熱、および約１０２．５℃に第２の吸熱を呈する。これらの実施形態では、第２の吸熱は、単一のピーク吸熱である。
【0114】
３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体の多形体を調製するための方法もまた、提供される。ある特定の実施形態による実施方法では、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールを１つ以上の溶媒と接触させて、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール組成物を生成し、沈殿させて、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール結晶性固体を生成する。いくつかの実施形態では、溶媒は、極性溶媒である。他の実施形態では、溶媒は、非極性溶媒である。なお他の実施形態では、溶媒は、極性溶媒と非極性溶媒との混合物である。目的の溶媒としては、限定されないが、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、イソプロピルアセテート、酢酸エチル、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、トルエン、２－メチルブタン－２－オール（ｔＡｍＯＨ）、およびＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ならびにそれらの組み合わせを挙げることができる。いくつかの場合では、溶媒は、テトラヒドロフラン、メチル－テトラヒドロフラン、およびジクロロメタンから選択される。ある特定の場合では、溶媒は、テトラヒドロフランである。
【0115】
ある特定の実施形態では、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールを、塩基の存在下で溶媒と接触させる。いくつかの場合では、塩基は、有機塩基である。使用される有機塩基としては、限定されないが、他の有機塩基の中でも、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、アンモニア、アルギニン、ベンザチン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、Ｎ－メチルグルカミン、ピペラジン、トロメタミン、Ｎ、Ｎ’－ジベンジルエチレン－ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（プロトンスポンジ）、イミダゾール、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、２，４，６－トリメチルピリジン（コリジン）、炭酸カリウム、メトキシドナトリウム、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、およびジメチルアミノエタノールを挙げることができる。いくつかの場合では、塩基は、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（プロトンスポンジ）、およびトリエチルアミンから選択される。ある特定の場合では、塩基は、トリエチルアミンである。３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールと接触させる塩基の量は、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールに対して、１．５当量～３．５当量など、および３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールに対して約３当量の塩基を含む、１当量～４当量の塩基の範囲で変動し得る。
【0116】
３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体を沈殿させるために、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール溶媒組成物（塩基の有無にかかわらず）をまず加熱して、加熱された３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール溶媒組成物を生成し、次いで冷却して、結晶性固体３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールを形成することができる。３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール溶媒組成物は、１５℃～５５℃など、２５℃～５５℃など、および５０℃までを含む、１０℃～６０℃の範囲の温度まで加熱され得る。加熱された組成物は、１分間以上など、２分間以上など、５分間以上など、１０分間以上など、１５分間以上など、３０分間以上など、および６０分間以上を含む、変動する持続時間の間、高温で維持され得る。ある特定の実施形態では、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール溶媒は、溶媒中で３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールを可溶化するのに十分な温度まで加熱される。３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの全量または一部の量は、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの５０重量％以上など、７５重量％以上など、９０重量％以上など、９５重量％以上など、９７重量％以上など、および９９重量％以上を含む、２５重量％以上が溶媒中に可溶化され得るなど、溶媒中に可溶化され得る（例えば、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール溶媒組成物は、肉眼で検査した場合、透明な溶液からスラリー組成物の範囲であり得る）。
【0117】
実施形態では、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体は、加熱された３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール溶媒組成物を冷却することによって沈殿する。組成物は、１５℃～３５℃など、および約３０℃を含む、２０℃～４０℃の温度まで冷却され得る。ある特定の実施形態では、方法は、回転蒸発または不活性ガス（Ｎ２またはアルゴン）下などによって、組成物から一定量の溶媒を除去することによって、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体を沈殿させることを含む。
【0118】
ある特定の実施形態では、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体は、濾過（例えば、真空濾過）によって単離されるか、または溶媒は、加熱もしくは回転蒸発によって除去され得る。ある特定の実施形態では、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体は、室温の窒素雰囲気下または真空下で乾燥させることによって単離される。
【0119】
開示の態様はまた、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパン（式ＩＩＩ）の結晶性固体を含む。
【化4】
【0120】
（式中、ＤＭＴｒが、ジメトキシトリフェニルメチルである）。ある特定の場合では、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの結晶性固体は、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの単結晶である。「単結晶」という用語は、本明細書では、試料全体の結晶格子が、粒界を有さず、試料の縁に連続し、かつ破壊されていない単結晶性固体を指す、その従来の意味で使用される。ある特定の実施形態では、目的の単結晶は、Ｘ線結晶構造解析（ＸＲＣ）およびＸ線結晶構造決定に十分なサイズおよび品質の３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの単結晶性固体である。
【0121】
実施形態では、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの結晶性固体は、９５％以上など、９７％以上など、９９％以上など、および９９．９％以上を含む、９０％以上である純度（例えば、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの単結晶）を有する。いくつかの実施形態では、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンは、１００％純度で結晶性固体中に存在する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの結晶性固体（例えば、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの単結晶）は、他の結晶性形態（例えば、粉末状）または非晶質固体３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンと比較して、改善された可溶性および反応性を呈する。
【0122】
実施形態による３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの結晶性固体は、単斜晶形態にある。結晶性固体中の各単位胞は、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの、屈曲立体配座および線状立体配座などの２つの異なる立体配座を含む。実施形態では、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの各立体配座（屈曲および線状）は、１：１の比で単位胞内に存在する。結晶性固体中の各単位胞は、４つの分子の３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンを含む。いくつかの実施形態では、単位胞は、約８．４４Å×約２６．５６Å×約１０．０６Åの寸法を有し、単位胞の体積が、約２２５４．８Å３である。主題の３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルエーテル－プロパン結晶性固体は、約１．２ｇ／ｃｍ３～約１．３ｇ／ｃｍ３の密度を有し、９５％以上の純度を有する。
【0123】
３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの結晶性固体（例えば単結晶）を調製するための方法もまた、提供される。ある特定の実施形態による実施方法では、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンを１つ以上の溶媒と接触させて、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパン組成物を生成し、沈殿させて、３－パルミトイル－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの１つ以上の単結晶などの３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパン結晶性固体を生成する。
【0124】
いくつかの実施形態では、溶媒は、極性溶媒である。他の実施形態では、溶媒は、非極性溶媒である。なお他の実施形態では、溶媒は、極性溶媒と非極性溶媒との混合物である。目的の溶媒としては、限定されないが、他の溶媒の中でも、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔ－ブタノール、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，４－ジオキサン、アセトン、ブタノン、ペンタノン、シクロペンタノン、ヘキサノン、シクロヘキサノン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、２－メチルブタン－２－オール（ｔＡｍＯＨ）、ジメチルスルホキシド、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタナン（ｏｃｔａｎａｎｅ）を挙げることができる。ある特定の実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンとペンタンとの混合物である。
【0125】
３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパン結晶性固体を沈殿させるために、まず、３－パルミトイル－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパン溶媒組成物を加熱して、加熱された３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパン溶媒組成物を生成し、次いで冷却して、結晶性固体３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンを形成することができる。３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパン溶媒組成物は、１５℃～５５℃など、２５℃～５５℃など、および５０℃までを含む、１０℃～６０℃の範囲の温度まで加熱され得る。加熱された組成物は、１分間以上など、２分間以上など、５分間以上など、１０分間以上など、１５分間以上など、３０分間以上など、および６０分間以上を含む、変動する持続時間の間、高温で維持され得る。ある特定の実施形態では、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパン溶媒は、溶媒中で３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンを可溶化するのに十分な温度まで加熱される。
【0126】
他の実施形態では、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの結晶性固体は、加熱された３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパン溶媒組成物を冷却することによって沈殿する。組成物は、－１９℃～１９℃など、－１８℃～１８℃など、－１７℃～１７℃など、－１６℃～１６℃など、－１５℃～１５℃など、－１４℃～１４℃など、－１３℃～１３℃など、－１２℃～１２℃など、－１１℃～１１℃など、および－１０℃～１０℃を含む、－２０℃～２０℃の温度まで冷却され得る。ある特定の実施形態では、方法は、回転蒸発または不活性ガス（Ｎ２またはアルゴン）下などによって組成物から溶媒を除去することによって、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの結晶性固体を沈殿させることを含む。
【0127】
３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの結晶性固体は、濾過（例えば、真空濾過）によって単離され得るか、または溶媒は、加熱もしくは回転蒸発によって除去され得る。ある特定の実施形態では、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの結晶性固体は、室温の窒素雰囲気下または真空下で乾燥させることによって単離される。
【0128】
３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールから３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンを調製するための方法もまた、記載される。ある特定の実施形態による主題の方法の実施では、溶媒を、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体と接触させて前駆体組成物を生成し、前駆体組成物を、ジメトキシトリフェニルメチルクロリドを含む組成物と接触させて、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンを有する組成物を生成する。
【0129】
実施形態では、目的の溶媒としては、限定されないが、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、イソプロピルアセテート（ｉＰｒＯＡｃ）、酢酸エチル、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、トルエン、２－メチルブタン－２－オール（ｔＡｍＯＨ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、またはそれらの組み合わせを挙げることができる。いくつかの場合では、溶媒は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、イソプロピルアセテート、アセトニトリル、トルエン、２－メチルブタン－２－オール（ｔＡｍＯＨ）、およびＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）から選択される。ある特定の場合では、溶媒は、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、およびジクロロメタンから選択される。
【0130】
いくつかの実施形態では、前駆体組成物は、添加剤を含む。例えば、添加剤は、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、ホウ酸、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、塩化銅（ＣｕＣｌ２）、塩化イッテルビウム（ＩＩＩ）（ＹｂＣｌ３）、または１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）であり得る。いくつかの場合では、添加剤は、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、酸化マグネシウム、およびホウ酸から選択される。ある特定の場合では、添加剤は、酸化マグネシウムである。前駆体組成物中の添加剤の量は、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールに対して０．１当量～０．５当量など、および約０．３当量の添加剤を含む、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールに対して０．０５当量～１当量の添加剤の範囲で変動し得る。
【0131】
いくつかの実施形態では、前駆体組成物を塩基とさらに接触させる。ある特定の場合では、塩基は、有機塩基である。いくつかの実施形態では、前駆体組成物を、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（プロトンスポンジ）、イミダゾール、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、２，４，６－トリメチルピリジン（コリジン）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、炭酸カリウム、メトキシドナトリウム、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、ジメチルアミノエタノール、およびそれらの組み合わせから選択される塩基の存在下で保護基と接触させる。いくつかの場合では、塩基は、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（プロトンスポンジ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）から選択される。ある特定の場合では、塩基は、トリエチルアミンである。
【0132】
３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール前駆体組成物と接触させる塩基の量は、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールに対して、０．７５当量～１．９５当量など、１当量～１．９当量など、１．１当量～１．８５当量など、１．１５当量～１．８０当量など、１．２５当量～１．７５当量など、および３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールを１．５当量の塩基と接触させることを含む、０．５当量～３．５当量の塩基の範囲で変動し得る。
【0133】
いくつかの実施形態では、前駆体組成物を形成し、周辺温度で維持する。他の実施形態では、前駆体組成物は、２５℃～４０℃など、２７．５℃～４５℃など、および３０℃～３５℃を含む、約３０℃などの高温で形成および維持される。ある特定の実施形態では、前駆体組成物は、第１の温度で形成され、第２の温度に変化させる。一例では、前駆体組成物は、周辺温度で形成され、次いで、例えば、２７．５℃～４５℃など、および３０℃～３５℃を含む、約３０℃などの２５℃～４０℃の高温に変化させる。別の例では、前駆体組成物は、高温（例えば、約５０℃以上）で形成され、より低い温度（例えば、約３０℃）まで冷却され、その後前駆体組成物を保護基と接触させる。
【0134】
実施形態では、前駆体組成物をヒドロキシル保護基と接触させて、３－パルミトイル－アミド）－２－ヒドロキシ－１－（保護ヒドロキシ）－プロパンを生成する。ヒドロキシル保護基は、変動し得、ある特定の場合では、ヒドロキシル保護基としては、限定されないが、１）アルキルエーテル、アリルエーテル、トリフェニルメチルエーテル、ジメトキシ－トリフェニルメチルエーテル、ベンジルエーテル、またはｐ－メトキシベンジルエーテル保護基などのアルキルエーテル型保護基、２）アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、ピバロエート、ベンゾエート、ｐ－メトキシベンゾエート、ｐ－ブロモベンゾエート、炭酸メチル、９－（フルオレニルメチル）カーボネート（Ｆｍｏｃ）、炭酸アリル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２－トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２－（トリメチルシリル）エチルカーボネート（Ｔｅｏｃ）、炭酸ベンジル（Ｃｂｚ）、ｔ－ブチルカーボネート（Ｂｏｃ）、またはジメチルチオカルブメート（ｔｈｉｏｃａｒｂｍａｔｅ）（ＤＭＴＣ）保護基などのエステルおよびカーボネート型保護基、３）メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、ベンジルオキシメチルエーテル（ＢＯＭ）、２，２，２－トリクロロエトキシメチルエーテル、２－メトキシメチルエーテル（ＭＥＭ）、メチルチオメチルエーテル（ＭＴＭ）、ｐ－メトキシベンジルオキシメチルエーテル（ＰＭＢＭ）、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル（ＳＥＭ）、テトラヒドロピラニルエーテル（ＴＨＰ）保護基などのアセタール型保護基、および２）トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、イソプロピルジメチルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、テトライソプロピルジシロキサニリデン（ｔｅｔｒａｉｓｏｐｒｏｐｙｌｄｉｓｉｌｏｘａｎｙｌｉｄｅｎｅ）（ＴＩＰＤＳ）、またはジ－ｔ－ブチルシリレン（ＤＴＢＳ）保護基などのシリルエーテル型保護基が挙げられる。いくつかの実施形態では、ヒドロキシル保護基は、ジメトキシ－トリフェニルメチル保護基である。
【0135】
前駆体組成物と接触させるヒドロキシル保護基の量は、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールに対して、０．７５当量～１．５当量など、および３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールに対して約１．４当量のヒドロキシル保護基を含む、０．５当量～２当量の添加剤の範囲で変動し得る。
【0136】
いくつかの実施形態では、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンを調製するための方法で使用される３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールは、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性固体である。ある特定の実施形態では、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールは、約２．７５°２θ、約６°２θ、約３．８°２θ、約８．２５°２θ、約１５°２θ、約２６．３°２θ、約３０．５°２θ、および約３３．１°２θに１つ以上のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを呈する、結晶性固体３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの多形体である。
【0137】
主題の方法の各ステップで使用される構成要素は、所望に応じて、精製された組成物または粗製組成物であり得る。「精製された」という用語は、例えば、反応混合物の濾過または水性ワークアップなどの少なくともいくつかの単離または精製プロセスが行われた組成物を指す、その従来の意味で使用される。ある特定の場合では、精製としては、液体クロマトグラフィー、再結晶化、蒸留（例えば、共沸蒸留）、または他の種類の化合物精製が挙げられる。いくつかの実施形態では、反応混合物は、本明細書に記載の方法における後続ステップで、反応混合物の精製または他のワークアップが行われていない粗製混合物として使用される。ある特定の場合では、粗製組成物反応混合物は、粗製組成物が、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、プロトン核磁気共鳴分光法（１Ｈ ＮＭＲ）、またはそれらの組み合わせによって決定して、９５％以上など、９７％以上など、および９９％以上を含む、９０％以上の純度で目的の化合物を含むなどの、十分な純度で目的の化合物を含む。
【0138】
開示の態様
本明細書に記載の主題の、実施形態を含む態様は、単独で、または１つ以上の他の態様または実施形態と組み合わせて有益であり得る。記載を限定することなく、１～６６と付番された開示のある特定の非限定的な態様が以下に提供される。本開示の閲読時に当業者には明らかであろうように、個々に付番された態様の各々は、先行または後続の個々に付番された態様のうちのいずれかとともに使用されるか、または組み合わせられ得る。これは、態様のすべてのそのような組み合わせの裏付けの支持を意図しており、以下に明示的に提供される態様の組み合わせに限定されるものではない。
本明細書に記載の主題の、実施形態を含む態様は、単独で、または１つ以上の他の態様または実施形態と組み合わせて有益であり得る。記載を限定することなく、１～６６と付番された開示のある特定の非限定的な態様が以下に提供される。本開示の閲読時に当業者には明らかであろうように、個々に付番された態様の各々は、先行または後続の個々に付番された態様のうちのいずれかとともに使用されるか、または組み合わせられ得る。これは、態様のすべてのそのような組み合わせの裏付けの支持を意図しており、以下に明示的に提供される態様の組み合わせに限定されるものではない。
【0139】
１．式Ｉの化合物の結晶性固体。
２．約８．２５°２θにピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、態様１に記載の結晶性固体。
３．約２．７５°２θ、約６°２θ、約３．８°２θ、約１５°２θ、約２６．３°２θ、約３０．５°２θ、および約３３．１°２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、態様１または２に記載の結晶性固体。
４．結晶性固体の熱重量分析（ＴＧＡ）が、単一の重量損失ステップを特徴とする、態様１～３のいずれか一項に記載の結晶性固体。
５．重量損失ステップが、約２００．５℃で開始する、態様４に記載の結晶性固体。
６．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、７９．３℃に第１の吸熱、および約１０２．５℃に第２の吸熱を有する、態様１～５のいずれか一項に記載の結晶性固体。
７．第２の吸熱が、単一のピーク吸熱である、態様６に記載の結晶性固体。
８．溶媒を式Ｉの化合物：
と接触させて、前駆体組成物を生成することと、
前駆体組成物から式Ｉの化合物の結晶性固体を生成することと、を含む、方法。
９．溶媒が、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、イソプロピルアセテート、酢酸エチル、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、トルエン、２－メチルブタン－２－オール（ｔＡｍＯＨ）、およびＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、態様８に記載の方法。
１０．溶媒が、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、およびジクロロメタンから選択される、態様９に記載の方法。
１１．溶媒が、テトラヒドロフランである、態様１０に記載の方法。
１２．式Ｉの化合物の結晶性固体を生成することが、
前駆体組成物を約４５℃～約６５℃の温度まで加熱することと、
加熱された前駆体組成物を約２５℃～約３５℃の温度まで冷却して、式Ｉの化合物の結晶性固体を生成することと、を含む、態様８～１１のいずれか一項に記載の方法。
１３．式Ｉの化合物の結晶性固体を生成することが、前駆体組成物を約５０℃の温度まで加熱することと、加熱された前駆体組成物を約３０℃の温度まで冷却して、式Ｉの結晶性固体を生成することと、を含む、態様１２に記載の方法。
１４．式Ｉの化合物を、塩基の存在下で溶媒と接触させる、態様８～１３のいずれか一項に記載の方法。
１５．塩基が、トリエチルアミン（ＴＥＡ）である、態様１４に記載の方法。
１６．式Ｉの化合物の結晶性固体が、約８．２５°２θにピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、態様８～１５のいずれか一項に記載の方法。
１７．式Ｉの化合物の結晶性固体が、約２．７５°２θ、約６°２θ、約３．８°２θ、約１５°２θ、約２６．３°２θ、約３０．５°２θ、および約３３．１°２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、態様８～１６のいずれか一項に記載の方法。
１８．式Ｉの化合物の結晶性固体が、熱重量分析（ＴＧＡ）による単一の重量損失ステップを特徴とする、態様８～１７のいずれか一項に記載の方法。
１９．重量損失ステップが、約２００．４８℃で開始する、態様１８に記載の方法。
２０．式Ｉの化合物の結晶性固体が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、７９．３℃に第１の吸熱、および約１０２．５℃に第２の吸熱を呈する、態様８～１９のいずれか一項に記載の方法。
２１．第２の吸熱が、単一のピーク吸熱である、態様２０に記載の方法。
２２．溶媒を式Ｉの化合物：
の結晶性固体と接触させて、前駆体組成物を生成することと、
前駆体組成物を、ジメトキシトリフェニルメチルクロリドを含む組成物と接触させて、式ＩＩの化合物：
（式中、ＤＭＴｒが、ジメトキシトリフェニルメチルである）を含む組成物を生成することと、を含む、方法。
２３．前駆体組成物を、塩基の存在下でジメトキシトリフェニルメチルクロリドと接触させる、態様２２に記載の方法。
２４．有機塩基中の塩基、態様２３に記載の方法。
２５．塩基が、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（プロトンスポンジ）、イミダゾール、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、２，４，６－トリメチルピリジン（コリジン）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、炭酸カリウム、メトキシドナトリウム、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、およびジメチルアミノエタノールからなる群から選択される、態様２３に記載の方法。
２６．塩基が、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（プロトンスポンジ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）から選択される、態様２３に記載の方法。
２７．塩基が、トリエチルアミン（ＴＥＡ）である、態様２３に記載の方法。
２８．前駆体組成物を、添加剤の存在下でジメトキシトリフェニルメチルクロリドと接触させる、態様２２～２７のいずれか一項に記載の方法。
２９．添加剤が、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、ホウ酸、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、塩化銅（ＣｕＣｌ２）、塩化イッテルビウム（ＩＩＩ）（ＹｂＣｌ３）、および１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）からなる群から選択される、態様２８に記載の方法。
３０．添加剤が、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、酸化マグネシウム、およびホウ酸から選択される、態様２９に記載の方法。
３１．添加剤が、酸化マグネシウムである、態様２９に記載の方法。
３２．溶媒が、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、イソプロピルアセテート、酢酸エチル、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、トルエン、２－メチルブタン－２－オール（ｔＡｍＯＨ）、およびＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、態様２２～３１のいずれか一項に記載の方法。
３３．溶媒が、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、イソプロピルアセテート、アセトニトリル、トルエン、２－メチルブタン－２－オール（ｔＡｍＯＨ）、およびＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）から選択される、態様３２に記載の方法。
３４．溶媒が、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、およびジクロロメタンから選択される、態様３２に記載の方法。
３５．式Ｉの化合物の結晶性固体が、約８．２５°２θにピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、態様２２～３４のいずれか一項に記載の方法。
３６．式Ｉの化合物の結晶性固体が、約２．７５°２θ、約６°２θ、約３．８°２θ、約１５°２θ、約２６．３°２θ、約３０．５°２θ、および約３３．１°２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、態様２２～３５のいずれか一項に記載の方法。
３７．式Ｉの化合物の結晶性固体が、熱重量分析（ＴＧＡ）による単一の重量損失ステップを特徴とする、態様２２～３６のいずれか一項に記載の方法。
３８．重量損失ステップが、約２００．４８℃で開始する、態様３７に記載の方法。
３９．式Ｉの化合物の結晶性固体が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、７９．３℃に第１の吸熱、および約１０２．５℃に第２の吸熱を呈する、態様２２～３８のいずれか一項に記載の方法。
４０．第２の吸熱が、単一のピーク吸熱である、態様３９に記載の方法。
４１．式ＩＩの化合物：
（式中、ＤＭＴｒが、ジメトキシトリフェニルメチルである）の結晶性固体。
４２．式ＩＩの結晶性固体が、単斜晶形態にある、態様４１に記載の結晶性固体。
４３．結晶性固体中の各単位胞が、式ＩＩの化合物の２つの異なる立体配座を含む、態様４０～４２のいずれか一項に記載の結晶性固体。
４４．各単位胞が、式ＩＩの化合物の伸長立体配座および屈曲立体配座を含む、態様４３に記載の結晶性固体。
４５．式ＩＩの化合物の各立体配座が、１：１の比で存在する、態様４３または４４に記載の結晶性固体。
４６．結晶性固体の各単位胞が、４つの分子の式ＩＩの化合物を含む、態様４１～４５のいずれか一項に記載の結晶性固体。
４７．単位胞が、約８．４４Å×約２６．５６Å×約１０．０６Åの寸法を有する、態様４６に記載の結晶性固体。
４８．単位胞が、約２２５４．８Å３の体積を有する、態様４７に記載の結晶性固体。
４９．約１．２ｇ／ｃｍ３～約１．３ｇ／ｃｍ３の密度を有する、態様４８に記載の結晶性固体。
５０．式ＩＩの化合物が、９５％以上の多形純度を有する、態様４１～４９のいずれか一項に記載の結晶性固体。
５１．１つ以上の溶媒を含む組成物を、式ＩＩＩの化合物と接触させることと、
式ＩＩの化合物の１つ以上の単結晶を形成することと、を含む、方法。
５２．組成物が、２つの異なる溶媒を含む、態様５１に記載の方法。
５３．組成物が、極性溶媒および非極性溶媒を含む、態様５２に記載の方法。
５４．極性溶媒が、ジクロロメタンである、態様５３に記載の方法。
５５．非極性溶媒が、ペンタンである、態様５３または５４に記載の方法。
５６．組成物を、１０℃～約７５℃の温度で式ＩＩの化合物と接触させる、態様５１～５５のいずれか一項に記載の方法。
５７．方法が、組成物を十分に加熱して、式ＩＩの化合物を溶解させることと、式ＩＩの化合物を溶解させた後に、加熱された組成物を冷却することと、を含む、態様５６に記載の方法。
５８．形成された単結晶のうちの１つ以上が、単斜晶形態にある、態様５１～５７のいずれか一項に記載の方法。
５９．各単結晶が、式ＩＩの化合物の２つの異なる立体配座を含む、態様５１～５８のいずれか一項に記載の方法。
６０．単結晶の各単位胞が、式ＩＩの化合物の伸長立体配座および屈曲立体配座を含む、態様５９に記載の方法。
６１．式ＩＩの化合物の各立体配座が、各単位胞内に１：１の比で存在する、態様５９または６０に記載の方法。
６２．各単結晶の単位胞が、４つの分子の式ＩＩの化合物を含む、態様５１～６１のいずれか一項に記載の方法。
６３．単位胞が、約８．４４Å×約２６．５６Å×約１０．０６Åの寸法を有する、態様６２に記載の方法。
６４．単位胞が、約２２５４．８Å３の体積を有する、態様６３に記載の方法。
６５．各形成された単結晶が、約１．２ｇ／ｃｍ３～約１．３ｇ／ｃｍ３の密度を有する、態様５１～６４のいずれか一項に記載の方法。
６６．各形成された単結晶が、９５％以上の式ＩＩの化合物の多形純度を有する、態様５１～６５のいずれか一項に記載の方法。
【化5】
３．約２．７５°２θ、約６°２θ、約３．８°２θ、約１５°２θ、約２６．３°２θ、約３０．５°２θ、および約３３．１°２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、態様１または２に記載の結晶性固体。
４．結晶性固体の熱重量分析（ＴＧＡ）が、単一の重量損失ステップを特徴とする、態様１～３のいずれか一項に記載の結晶性固体。
５．重量損失ステップが、約２００．５℃で開始する、態様４に記載の結晶性固体。
６．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、７９．３℃に第１の吸熱、および約１０２．５℃に第２の吸熱を有する、態様１～５のいずれか一項に記載の結晶性固体。
７．第２の吸熱が、単一のピーク吸熱である、態様６に記載の結晶性固体。
８．溶媒を式Ｉの化合物：
【化6】
前駆体組成物から式Ｉの化合物の結晶性固体を生成することと、を含む、方法。
９．溶媒が、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、イソプロピルアセテート、酢酸エチル、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、トルエン、２－メチルブタン－２－オール（ｔＡｍＯＨ）、およびＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、態様８に記載の方法。
１０．溶媒が、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、およびジクロロメタンから選択される、態様９に記載の方法。
１１．溶媒が、テトラヒドロフランである、態様１０に記載の方法。
１２．式Ｉの化合物の結晶性固体を生成することが、
前駆体組成物を約４５℃～約６５℃の温度まで加熱することと、
加熱された前駆体組成物を約２５℃～約３５℃の温度まで冷却して、式Ｉの化合物の結晶性固体を生成することと、を含む、態様８～１１のいずれか一項に記載の方法。
１３．式Ｉの化合物の結晶性固体を生成することが、前駆体組成物を約５０℃の温度まで加熱することと、加熱された前駆体組成物を約３０℃の温度まで冷却して、式Ｉの結晶性固体を生成することと、を含む、態様１２に記載の方法。
１４．式Ｉの化合物を、塩基の存在下で溶媒と接触させる、態様８～１３のいずれか一項に記載の方法。
１５．塩基が、トリエチルアミン（ＴＥＡ）である、態様１４に記載の方法。
１６．式Ｉの化合物の結晶性固体が、約８．２５°２θにピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、態様８～１５のいずれか一項に記載の方法。
１７．式Ｉの化合物の結晶性固体が、約２．７５°２θ、約６°２θ、約３．８°２θ、約１５°２θ、約２６．３°２θ、約３０．５°２θ、および約３３．１°２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、態様８～１６のいずれか一項に記載の方法。
１８．式Ｉの化合物の結晶性固体が、熱重量分析（ＴＧＡ）による単一の重量損失ステップを特徴とする、態様８～１７のいずれか一項に記載の方法。
１９．重量損失ステップが、約２００．４８℃で開始する、態様１８に記載の方法。
２０．式Ｉの化合物の結晶性固体が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、７９．３℃に第１の吸熱、および約１０２．５℃に第２の吸熱を呈する、態様８～１９のいずれか一項に記載の方法。
２１．第２の吸熱が、単一のピーク吸熱である、態様２０に記載の方法。
２２．溶媒を式Ｉの化合物：
【化7】
前駆体組成物を、ジメトキシトリフェニルメチルクロリドを含む組成物と接触させて、式ＩＩの化合物：
【化8】
２３．前駆体組成物を、塩基の存在下でジメトキシトリフェニルメチルクロリドと接触させる、態様２２に記載の方法。
２４．有機塩基中の塩基、態様２３に記載の方法。
２５．塩基が、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（プロトンスポンジ）、イミダゾール、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、２，４，６－トリメチルピリジン（コリジン）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、炭酸カリウム、メトキシドナトリウム、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、およびジメチルアミノエタノールからなる群から選択される、態様２３に記載の方法。
２６．塩基が、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（プロトンスポンジ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）から選択される、態様２３に記載の方法。
２７．塩基が、トリエチルアミン（ＴＥＡ）である、態様２３に記載の方法。
２８．前駆体組成物を、添加剤の存在下でジメトキシトリフェニルメチルクロリドと接触させる、態様２２～２７のいずれか一項に記載の方法。
２９．添加剤が、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、ホウ酸、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、塩化銅（ＣｕＣｌ２）、塩化イッテルビウム（ＩＩＩ）（ＹｂＣｌ３）、および１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）からなる群から選択される、態様２８に記載の方法。
３０．添加剤が、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、酸化マグネシウム、およびホウ酸から選択される、態様２９に記載の方法。
３１．添加剤が、酸化マグネシウムである、態様２９に記載の方法。
３２．溶媒が、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、イソプロピルアセテート、酢酸エチル、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、トルエン、２－メチルブタン－２－オール（ｔＡｍＯＨ）、およびＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、態様２２～３１のいずれか一項に記載の方法。
３３．溶媒が、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、イソプロピルアセテート、アセトニトリル、トルエン、２－メチルブタン－２－オール（ｔＡｍＯＨ）、およびＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）から選択される、態様３２に記載の方法。
３４．溶媒が、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、およびジクロロメタンから選択される、態様３２に記載の方法。
３５．式Ｉの化合物の結晶性固体が、約８．２５°２θにピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、態様２２～３４のいずれか一項に記載の方法。
３６．式Ｉの化合物の結晶性固体が、約２．７５°２θ、約６°２θ、約３．８°２θ、約１５°２θ、約２６．３°２θ、約３０．５°２θ、および約３３．１°２θに１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、態様２２～３５のいずれか一項に記載の方法。
３７．式Ｉの化合物の結晶性固体が、熱重量分析（ＴＧＡ）による単一の重量損失ステップを特徴とする、態様２２～３６のいずれか一項に記載の方法。
３８．重量損失ステップが、約２００．４８℃で開始する、態様３７に記載の方法。
３９．式Ｉの化合物の結晶性固体が、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって、７９．３℃に第１の吸熱、および約１０２．５℃に第２の吸熱を呈する、態様２２～３８のいずれか一項に記載の方法。
４０．第２の吸熱が、単一のピーク吸熱である、態様３９に記載の方法。
４１．式ＩＩの化合物：
【化9】
４２．式ＩＩの結晶性固体が、単斜晶形態にある、態様４１に記載の結晶性固体。
４３．結晶性固体中の各単位胞が、式ＩＩの化合物の２つの異なる立体配座を含む、態様４０～４２のいずれか一項に記載の結晶性固体。
４４．各単位胞が、式ＩＩの化合物の伸長立体配座および屈曲立体配座を含む、態様４３に記載の結晶性固体。
４５．式ＩＩの化合物の各立体配座が、１：１の比で存在する、態様４３または４４に記載の結晶性固体。
４６．結晶性固体の各単位胞が、４つの分子の式ＩＩの化合物を含む、態様４１～４５のいずれか一項に記載の結晶性固体。
４７．単位胞が、約８．４４Å×約２６．５６Å×約１０．０６Åの寸法を有する、態様４６に記載の結晶性固体。
４８．単位胞が、約２２５４．８Å３の体積を有する、態様４７に記載の結晶性固体。
４９．約１．２ｇ／ｃｍ３～約１．３ｇ／ｃｍ３の密度を有する、態様４８に記載の結晶性固体。
５０．式ＩＩの化合物が、９５％以上の多形純度を有する、態様４１～４９のいずれか一項に記載の結晶性固体。
５１．１つ以上の溶媒を含む組成物を、式ＩＩＩの化合物と接触させることと、
【化10】
５２．組成物が、２つの異なる溶媒を含む、態様５１に記載の方法。
５３．組成物が、極性溶媒および非極性溶媒を含む、態様５２に記載の方法。
５４．極性溶媒が、ジクロロメタンである、態様５３に記載の方法。
５５．非極性溶媒が、ペンタンである、態様５３または５４に記載の方法。
５６．組成物を、１０℃～約７５℃の温度で式ＩＩの化合物と接触させる、態様５１～５５のいずれか一項に記載の方法。
５７．方法が、組成物を十分に加熱して、式ＩＩの化合物を溶解させることと、式ＩＩの化合物を溶解させた後に、加熱された組成物を冷却することと、を含む、態様５６に記載の方法。
５８．形成された単結晶のうちの１つ以上が、単斜晶形態にある、態様５１～５７のいずれか一項に記載の方法。
５９．各単結晶が、式ＩＩの化合物の２つの異なる立体配座を含む、態様５１～５８のいずれか一項に記載の方法。
６０．単結晶の各単位胞が、式ＩＩの化合物の伸長立体配座および屈曲立体配座を含む、態様５９に記載の方法。
６１．式ＩＩの化合物の各立体配座が、各単位胞内に１：１の比で存在する、態様５９または６０に記載の方法。
６２．各単結晶の単位胞が、４つの分子の式ＩＩの化合物を含む、態様５１～６１のいずれか一項に記載の方法。
６３．単位胞が、約８．４４Å×約２６．５６Å×約１０．０６Åの寸法を有する、態様６２に記載の方法。
６４．単位胞が、約２２５４．８Å３の体積を有する、態様６３に記載の方法。
６５．各形成された単結晶が、約１．２ｇ／ｃｍ３～約１．３ｇ／ｃｍ３の密度を有する、態様５１～６４のいずれか一項に記載の方法。
６６．各形成された単結晶が、９５％以上の式ＩＩの化合物の多形純度を有する、態様５１～６５のいずれか一項に記載の方法。
【実施例】
【0140】
以下の実施例は、当業者に本発明の作製および使用方法の完全な開示および記載を提供するために提示されており、発明者がそれらの発明とみなす範囲を限定することを意図するものではなく、また以下の実験が実施されるすべてまたは唯一の実験であることを表すことを意図するものではない。使用される数値（例えば、量、温度など）に関する正確性を確保するために努力がなされているが、いくつかの実験誤差および偏差が考慮される必要がある。別段の指示がない限り、部分は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏度にあり、圧力はほぼ大気圧にある。「平均」とは、算術平均を意味する。標準的な略語、例えば、ｂｐ、塩基対；ｋｂ、キロベース；ｐｌ、ピコリットル、ｓまたはｓｅｃ、秒；ｍｉｎ、分；ｈまたはｈｒ、時間；ａａ、アミノ酸；ｋｂ、キロベース；ｂｐ、塩基対；ｎｔ、ヌクレオチド；ｉ．ｍ、筋肉内（の）；腹腔内（の）；ｓ．ｃ．、皮下（の）などが使用され得る。
【0141】
一般合成手順
開示の化合物を合成するのに有用な一般的に既知の化学合成スキームおよび条件を提供する多くの一般的な参照文献が入手可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１、またはＶｏｇｅｌ，Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ，１９７８を参照されたい）。
開示の化合物を合成するのに有用な一般的に既知の化学合成スキームおよび条件を提供する多くの一般的な参照文献が入手可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１、またはＶｏｇｅｌ，Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ，１９７８を参照されたい）。
【0142】
本明細書に記載の化合物は、ＨＰＬＣ、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィー、およびイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーを含む、当該技術分野で既知の任意の精製プロトコルによって精製され得る。順相および逆相、ならびにイオン性樹脂を含む、任意の好適な固定相を使用することができる。ある特定の実施形態では、開示の化合物は、シリカゲルおよび／またはアルミナクロマトグラフィーを介して精製される。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｏｄｅｒｎ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ｌ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ ａｎｄ Ｊ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７９、およびＴｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ｅｄ Ｅ．Ｓｔａｈｌ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６９を参照されたい。
【0143】
主題の化合物を調製するためのプロセスのいずれかの間、関連する分子のうちのいずれかの感受性基もしくは反応性基を保護することが必要であり、かつ／または望ましい場合がある。これは、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９、“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；Ｖｏｌｕｍｅ ３（ｅｄｉｔｏｒｓ： Ｅ．Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８１、“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ”，Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ，４ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１５／ｌ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４、Ｈ．－Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ ａｎｄ Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，“Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ”，Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ Ｂａｓｅｌ １９８２、および／またはＪｏｃｈｅｎ Ｌｅｈｍａｎｎ，“Ｃｈｅｍｉｅ ｄｅｒ Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ： Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ａｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｅ”，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４などの典拠となる著書に記載の従来の保護基の手段によって達成することができる。保護基は、当該技術分野で既知の方法を使用して、都合の良いその後の段階で除去され得る。
【0144】
主題の化合物は、市販の出発材料および／または従来の合成方法によって調製された出発材料を使用して、多様な異なる合成経路を介して合成することができる。本明細書に開示の化合物を合成するために使用することができる合成経路の多様な例を、以下に記載する。
【0145】
実施例１－３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの結晶性多形の調製および分析
様々な溶媒および溶媒混合物を用いて、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの可溶性のスクリーニングを行った。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチル－ＴＨＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、トルエン、２－メチルブタン－２－オール（ｔＡｍＯＨ）、イソプロピルアセテート（ｉＰｒＯＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、およびジメチルホルムアイド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｉｄｅ）（ＤＭＦ）を、研究で使用するための溶媒として同定した。可溶性について、トリエチルアミンの効果も評価した。トリエチルアミンは、これらの溶媒への３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの可溶性に与える影響が小さいことが示された。ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、およびジメチルホルムアイド（ＤＭＦ）は、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの可溶性が中程度であることが決定された。
様々な溶媒および溶媒混合物を用いて、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの可溶性のスクリーニングを行った。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチル－ＴＨＦ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、トルエン、２－メチルブタン－２－オール（ｔＡｍＯＨ）、イソプロピルアセテート（ｉＰｒＯＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、およびジメチルホルムアイド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｉｄｅ）（ＤＭＦ）を、研究で使用するための溶媒として同定した。可溶性について、トリエチルアミンの効果も評価した。トリエチルアミンは、これらの溶媒への３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの可溶性に与える影響が小さいことが示された。ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、およびジメチルホルムアイド（ＤＭＦ）は、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの可溶性が中程度であることが決定された。
【0146】
結晶性固体は、加熱／冷却が誘導する結晶化中に、トリエチルアミンと、ＴＨＦ、２－メチル－ＴＨＦ、またはＤＣＭとを使用する、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの新しい多形として同定された。加熱／冷却結晶化は、ＴＨＦ溶液中で３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールを可溶化することと、組成物を５０℃で一晩加熱および維持することと、を含む。２－メチル－ＴＨＦまたはＤＣＭでは、パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールとの溶液を、６０℃まで一晩加熱して溶液を生成した。試料を３０℃まで冷却した後、ＴＨＦ、２－メチル－ＴＨＦ、およびＤＣＭの溶液中のスラリーとして結晶性固体が形成された。
【0147】
形成された３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの多形を、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの調製において基質として使用すると、より速い可溶性を呈し、より高い反応選択性を示した。
【0148】
Ｘ線粉末回折（スラリーの滴として）、熱重量分析、示差走査熱量測定、および核磁気共鳴分光法によって、結晶性固体の分析を行った。図１は、（ｂ）ＴＨＦ、（ｃ）２－メチルＴＨＦ、および（ｄ）ＤＣＭの溶液から形成された結晶性固体の、（ａ）３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール出発材料とのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）のピークの比較を示す。図１に示されるように、ＴＨＦ、２－メチルＴＨＦ、およびＤＣＭから形成された結晶性固体は、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール出発材料とは異なる（例えば、約２．７５°２θ、約６°２θ、約３．８°２θ、約８．２５°２θ、約１５°２θ、約２６．３°２θ、約３０．５°２θ、および約３３．１°２θの）ピークを呈する。
【0149】
図２は、ＴＨＦの溶液から形成された結晶性固体の熱重量分析を示す。ＴＨＦから形成された３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの多形のＴＧＡは、約２００．５℃で開始する単一の重量損失ステップを特徴とした。図２のグラフはまた、ＴＨＦの溶液から形成された結晶性固体の示差走査熱量測定を示す。図２は、ＴＨＦから形成された３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの多形のＤＳＣプロットを示し、これは、約７９．９℃に第１の吸熱、および約１０２．５℃に第２の吸熱の２つの吸熱を呈した。約１０２．５℃の第２の吸熱ピークは、単一のピーク吸熱であった。図３は、ＴＨＦから形成された３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールの多形と、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール出発材料とのＤＳＣプロットの比較を示す。３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール出発材料は、約７９．３℃に第１の吸熱、および約１０５．８℃に第２の吸熱を呈する。
【0150】
実施例２－３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール（化合物Ａ）からの３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパン（化合物Ｂ）の調製
３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール（ＣＭＰＤ－Ａ）と４，４’－ジメトキシトリフェニルメチルクロリドとの反応を、異なる塩基および溶媒中で試験した。反応混合物に対する異なる添加剤も試験した。表１は、形成された反応生成物を要約する：３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパン（ＣＭＰＤ－Ｂ）、３－パルミトイル－アミド－１－ヒドロキシ－２－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパン（ＣＭＰＤ－Ｂ－Ｒｅｇ）、３－パルミトイル－アミド－１，２－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパン（Ｂｉｓ－ＤＭＴｒ）。各反応について、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールを、３０℃の溶媒を含む３つ口丸底フラスコに充填し、１時間撹拌した。３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール溶媒組成物に、３．０当量の塩基を添加し、３０℃で撹拌した。添加剤を使用した場合、０．３当量の添加剤を反応混合物と接触させた。１．４当量の４，４’－ジメトキシトリフェニルメチルクロリドを添加し、形成された懸濁液を、約１７．３時間の持続時間の間３０℃で撹拌した。反応混合物からの試料を定期的に（２時間ごと、４時間ごとなど）採取し、ＨＰＬＣによって反応生成物を特徴評価した。
３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール（ＣＭＰＤ－Ａ）と４，４’－ジメトキシトリフェニルメチルクロリドとの反応を、異なる塩基および溶媒中で試験した。反応混合物に対する異なる添加剤も試験した。表１は、形成された反応生成物を要約する：３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパン（ＣＭＰＤ－Ｂ）、３－パルミトイル－アミド－１－ヒドロキシ－２－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパン（ＣＭＰＤ－Ｂ－Ｒｅｇ）、３－パルミトイル－アミド－１，２－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパン（Ｂｉｓ－ＤＭＴｒ）。各反応について、３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールを、３０℃の溶媒を含む３つ口丸底フラスコに充填し、１時間撹拌した。３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール溶媒組成物に、３．０当量の塩基を添加し、３０℃で撹拌した。添加剤を使用した場合、０．３当量の添加剤を反応混合物と接触させた。１．４当量の４，４’－ジメトキシトリフェニルメチルクロリドを添加し、形成された懸濁液を、約１７．３時間の持続時間の間３０℃で撹拌した。反応混合物からの試料を定期的に（２時間ごと、４時間ごとなど）採取し、ＨＰＬＣによって反応生成物を特徴評価した。
【表1-1】
【表1-2】
【0151】
実施例３－メチルＴＨＦおよびＴＥＡを用いた３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール（化合物Ａ）からの３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパン（化合物Ｂ）の調製
３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールを、３０℃のメチルＴＨＦを含む３つ口丸底フラスコに充填して、白色の懸濁液を生成し、３０℃で１時間撹拌した。フラスコは、オーバーヘッド撹拌器、熱電対、窒素インレット、およびガラス栓を備えていた。３．０当量のトリエチルアミンを添加し、３０℃で０．５時間撹拌した。白色の懸濁液に、１．４当量の４，４’－ジメトキシトリフェニルメチルクロリドを一度にすべて添加した。生じた黄色の懸濁物を、３０℃で２３時間撹拌した。２時間、４時間、２０時間、および２３時間で試料の分析を行って、トリチル化反応の進行および任意の不純物（例えば、望ましくない位置異性体およびビス－トリチル化化合物）の形成を確認した。２時間の反応の後、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンが、６３．２％の収率で形成された。位置異性体不純物である３－パルミトイル－アミド－２－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－１－ヒドロキシ－プロパンは、０．４％の収率で形成され、ビス－トリチル化化合物は、７．８％の収率を呈した。４時間の反応の後、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンが、６５．８％の収率で形成された。位置異性体不純物である３－パルミトイル－アミド－２－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－１－ヒドロキシ－プロパンは、０．２％の収率で形成され、ビス－トリチル化化合物は、１１．２％の収率まで増加した。２０時間の反応の後、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンが、６２．４％の収率で形成された。位置異性体不純物である３－パルミトイル－アミド－２－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－１－ヒドロキシ－プロパンは、０．１％の収率で形成され、ビス－トリチル化化合物は、１６．６％の収率まで増加した。２３時間後、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンが、６２．６％の収率で形成された。位置異性体不純物である３－パルミトイル－アミド－２－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－１－ヒドロキシ－プロパンは、０．１％の収率で形成され、ビス－トリチル化化合物は、１６．６％の収率で維持された。
３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールを、３０℃のメチルＴＨＦを含む３つ口丸底フラスコに充填して、白色の懸濁液を生成し、３０℃で１時間撹拌した。フラスコは、オーバーヘッド撹拌器、熱電対、窒素インレット、およびガラス栓を備えていた。３．０当量のトリエチルアミンを添加し、３０℃で０．５時間撹拌した。白色の懸濁液に、１．４当量の４，４’－ジメトキシトリフェニルメチルクロリドを一度にすべて添加した。生じた黄色の懸濁物を、３０℃で２３時間撹拌した。２時間、４時間、２０時間、および２３時間で試料の分析を行って、トリチル化反応の進行および任意の不純物（例えば、望ましくない位置異性体およびビス－トリチル化化合物）の形成を確認した。２時間の反応の後、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンが、６３．２％の収率で形成された。位置異性体不純物である３－パルミトイル－アミド－２－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－１－ヒドロキシ－プロパンは、０．４％の収率で形成され、ビス－トリチル化化合物は、７．８％の収率を呈した。４時間の反応の後、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンが、６５．８％の収率で形成された。位置異性体不純物である３－パルミトイル－アミド－２－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－１－ヒドロキシ－プロパンは、０．２％の収率で形成され、ビス－トリチル化化合物は、１１．２％の収率まで増加した。２０時間の反応の後、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンが、６２．４％の収率で形成された。位置異性体不純物である３－パルミトイル－アミド－２－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－１－ヒドロキシ－プロパンは、０．１％の収率で形成され、ビス－トリチル化化合物は、１６．６％の収率まで増加した。２３時間後、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンが、６２．６％の収率で形成された。位置異性体不純物である３－パルミトイル－アミド－２－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－１－ヒドロキシ－プロパンは、０．１％の収率で形成され、ビス－トリチル化化合物は、１６．６％の収率で維持された。
【0152】
実施例４－メチル－ＴＨＦおよびＴＥＡ、ならびに酸化マグネシウムを用いた３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール（化合物Ａ）からの３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパン（化合［物Ｂ）の調製
３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールおよび０．３当量の酸化マグネシウムを、３０℃のメチルＴＨＦを含む３つ口丸底フラスコに充填した。フラスコは、オーバーヘッド撹拌器、熱電対、窒素インレット、およびガラス栓を備えていた。白色の懸濁液を３０℃で１時間撹拌した。３．０当量のトリエチルアミンを添加し、３０℃で０．５時間撹拌した。１．４当量の４，４’－ジメトキシトリフェニルメチルクロリドを一度にすべて添加した。生じた黄緑色の懸濁物を、３０℃で２３時間撹拌した。２時間、４時間、２０時間、および２３時間で試料の分析を行って、トリチル化反応の進行および任意の不純物（例えば、望ましくない位置異性体およびビス－トリチル化化合物）の形成を確認した。２時間の反応の後、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンが、６３．２％の収率で形成された。位置異性体不純物である３－パルミトイル－アミド－２－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－１－ヒドロキシ－プロパンは、０．４％の収率で形成され、ビス－トリチル化化合物は、７．７％の収率を呈した。４時間の反応の後、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンが、６５．７％の収率で形成された。位置異性体不純物である３－パルミトイル－アミド－２－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－１－ヒドロキシ－プロパンは、０．３％の収率で形成され、ビス－トリチル化化合物は、１１．０％の収率まで増加した。２０時間の反応の後、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンが、６３．２％の収率で形成された。位置異性体不純物である３－パルミトイル－アミド－２－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－１－ヒドロキシ－プロパンは、もはや存在せず、ビス－トリチル化化合物は、１６．７％の収率まで増加した。２３時間後、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンが、６２．６％の収率で形成された。位置異性体不純物である３－パルミトイル－アミド－２－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－１－ヒドロキシ－プロパンは、０．１％の収率で形成され、ビス－トリチル化化合物は、１６．９％の収率までわずかに増加した。
３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオールおよび０．３当量の酸化マグネシウムを、３０℃のメチルＴＨＦを含む３つ口丸底フラスコに充填した。フラスコは、オーバーヘッド撹拌器、熱電対、窒素インレット、およびガラス栓を備えていた。白色の懸濁液を３０℃で１時間撹拌した。３．０当量のトリエチルアミンを添加し、３０℃で０．５時間撹拌した。１．４当量の４，４’－ジメトキシトリフェニルメチルクロリドを一度にすべて添加した。生じた黄緑色の懸濁物を、３０℃で２３時間撹拌した。２時間、４時間、２０時間、および２３時間で試料の分析を行って、トリチル化反応の進行および任意の不純物（例えば、望ましくない位置異性体およびビス－トリチル化化合物）の形成を確認した。２時間の反応の後、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンが、６３．２％の収率で形成された。位置異性体不純物である３－パルミトイル－アミド－２－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－１－ヒドロキシ－プロパンは、０．４％の収率で形成され、ビス－トリチル化化合物は、７．７％の収率を呈した。４時間の反応の後、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンが、６５．７％の収率で形成された。位置異性体不純物である３－パルミトイル－アミド－２－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－１－ヒドロキシ－プロパンは、０．３％の収率で形成され、ビス－トリチル化化合物は、１１．０％の収率まで増加した。２０時間の反応の後、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンが、６３．２％の収率で形成された。位置異性体不純物である３－パルミトイル－アミド－２－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－１－ヒドロキシ－プロパンは、もはや存在せず、ビス－トリチル化化合物は、１６．７％の収率まで増加した。２３時間後、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンが、６２．６％の収率で形成された。位置異性体不純物である３－パルミトイル－アミド－２－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－１－ヒドロキシ－プロパンは、０．１％の収率で形成され、ビス－トリチル化化合物は、１６．９％の収率までわずかに増加した。
【0153】
実施例５－メチル－ＴＨＦおよびＴＥＡ、ならびに酸化マグネシウムならびに加熱を用いた３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール（化合物Ａ）からの３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパン（化合物Ｂ）の調製
３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール、０．３当量の酸化マグネシウム、および３．０当量のトリエチルアミンを、周辺温度のメチルＴＨＦを含む３つ口丸底フラスコに充填した。フラスコは、オーバーヘッド撹拌器、熱電対、窒素インレット、およびガラス栓を備えていた。組成物を４８℃まで加熱して白色の懸濁液を生成し、４８℃で１時間撹拌した。組成物をさらに５５℃まで加熱し、さらに１時間撹拌した。反応物を再び６０℃まで加熱し、さらに３０分間撹拌した。反応物を７０分間かけて３０℃まで冷却し、生じた白色の懸濁液に、１．４当量の４，４’－ジメトキシトリフェニルメチルクロリドを一度にすべて添加した。生じた淡緑色の懸濁物を、３０℃で２３時間撹拌した。２時間、４時間、２０時間、および２３時間で試料の分析を行って、トリチル化反応の進行および任意の不純物（例えば、望ましくない位置異性体およびビス－トリチル化化合物）の形成を確認した。２時間の反応の後、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンが、６７．０％の収率で形成された。位置異性体不純物である３－パルミトイル－アミド－２－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－１－ヒドロキシ－プロパンは、０．２％の収率で形成され、ビス－トリチル化化合物は、８．３％の収率を呈した。４時間の反応の後、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンが、６６．２％の収率で形成された。位置異性体不純物である３－パルミトイル－アミド－２－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－１－ヒドロキシ－プロパンは、０．１％の収率で形成され、ビス－トリチル化化合物は、１１．６％の収率まで増加した。２０時間の反応の後、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンが、６３．２％の収率で形成された。位置異性体不純物である３－パルミトイル－アミド－２－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－１－ヒドロキシ－プロパンは、もはや存在せず、ビス－トリチル化化合物は、１８．１％の収率まで増加した。２３時間後、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンが、６３．０％の収率で形成された。位置異性体不純物である３－パルミトイル－アミド－２－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－１－ヒドロキシ－プロパンは、もはや存在せず、ビス－トリチル化化合物は、１８．２％の収率までわずかに増加した。
３－パルミトイル－アミド－１，２－プロパンジオール、０．３当量の酸化マグネシウム、および３．０当量のトリエチルアミンを、周辺温度のメチルＴＨＦを含む３つ口丸底フラスコに充填した。フラスコは、オーバーヘッド撹拌器、熱電対、窒素インレット、およびガラス栓を備えていた。組成物を４８℃まで加熱して白色の懸濁液を生成し、４８℃で１時間撹拌した。組成物をさらに５５℃まで加熱し、さらに１時間撹拌した。反応物を再び６０℃まで加熱し、さらに３０分間撹拌した。反応物を７０分間かけて３０℃まで冷却し、生じた白色の懸濁液に、１．４当量の４，４’－ジメトキシトリフェニルメチルクロリドを一度にすべて添加した。生じた淡緑色の懸濁物を、３０℃で２３時間撹拌した。２時間、４時間、２０時間、および２３時間で試料の分析を行って、トリチル化反応の進行および任意の不純物（例えば、望ましくない位置異性体およびビス－トリチル化化合物）の形成を確認した。２時間の反応の後、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンが、６７．０％の収率で形成された。位置異性体不純物である３－パルミトイル－アミド－２－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－１－ヒドロキシ－プロパンは、０．２％の収率で形成され、ビス－トリチル化化合物は、８．３％の収率を呈した。４時間の反応の後、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンが、６６．２％の収率で形成された。位置異性体不純物である３－パルミトイル－アミド－２－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－１－ヒドロキシ－プロパンは、０．１％の収率で形成され、ビス－トリチル化化合物は、１１．６％の収率まで増加した。２０時間の反応の後、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンが、６３．２％の収率で形成された。位置異性体不純物である３－パルミトイル－アミド－２－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－１－ヒドロキシ－プロパンは、もはや存在せず、ビス－トリチル化化合物は、１８．１％の収率まで増加した。２３時間後、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンが、６３．０％の収率で形成された。位置異性体不純物である３－パルミトイル－アミド－２－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－１－ヒドロキシ－プロパンは、もはや存在せず、ビス－トリチル化化合物は、１８．２％の収率までわずかに増加した。
【0154】
実施例６－３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンのＸ線結晶構造解析
様々な溶媒および溶媒混合物中の３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの組成物の再結晶化によって、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの単結晶を生成した。ジクロロメタン／ペンタンから形成された単結晶を、Ｘ線回折研究に使用した。
様々な溶媒および溶媒混合物中の３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの組成物の再結晶化によって、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの単結晶を生成した。ジクロロメタン／ペンタンから形成された単結晶を、Ｘ線回折研究に使用した。
【0155】
－１００℃のそのままの形態の単結晶で、Ｘ線回折を収集した。Ｘ線結晶構造解析には、およそ０．０８０ｍｍ×０．１３０ｍｍ×０．１３０ｍｍの寸法の単斜の板様試験片を使用した。Ｃｕ放射線（λ＝１．５４１７８Å）には高輝度ＩμＳ３．０ ｍｉｃｒｏｆｏｃｕｓ（５０ｋＶ×１ｍＡ）を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＱＵＥＳＴ単結晶Ｘ線回折計を使用して、Ｘ線構造を研究し、優れた速度、感受性、および精度のＰＨＯＴＯＮ ＩＩ電荷積分ピクセルアレイ検出器を用いて、結晶のスクリーニング／評価および回折データ収集に使用した。Ｃｒｙｏｓｔｒｅａｍ ８００低温デバイスは、８０Ｋ～５００Ｋの試料温度を提供し、１７３Ｋ（－１００℃）で結晶を冷却するために使用した。データ収集および積分用の回折実験、ならびに構造結果の解明、精密化、および表示には、ＳＨＥＬＸＴＬを含むＢｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ３ソフトウェアスイートであった。
【0156】
合計１３４６のフレームを収集した。合計曝露時間は、１２．７６時間であった。狭いフレームアルゴリズムを使用するＢｒｕｋｅｒ ＳＡＩＮＴソフトウェアパッケージを用いて、フレームを積分した。三斜晶単位胞を使用したデータの積分によって、最大θ角６５．２０°（０．８５Å解像度）に対して合計３０５３５回の反射を得、うち１２０７７回は、独立（平均冗長性２．５２８、完全性＝９６．７％、Ｒｉｎｔ＝３．３３％、Ｒｓｉｇ＝３．８８％）しており、うち１０９２７回（９０．４８％）は、２σ（Ｆ２）より大きかった。ａ＝８．６８１５（６）Å、ｂ＝１２．９３７１（９）Å、ｃ＝３２．６７６（２）Å、α＝８３．７８７（３）°、β＝８７．４８７（３）°、γ＝８９．９３０（３）°、体積＝３６４４．９（４）Å３の最終単位胞定数は、６．８７３°＜２θ＜１３０．４°での、２０σ（Ｉ）超の９８４５回の反射のＸＹＺ中心の精密性に基づく。Ｍｕｌｔｉ－Ｓｃａｎ方法（ＳＡＤＡＢＳ）を使用して、吸収効果のデータを補正した。見かけの透過率の最小対最大の比は、０．８５３であった。計算された最小および最大透過係数（結晶サイズに基づく）は、０．９２８０および０．９５５０である。式単位Ｃ４０Ｈ５７ＮＯ５で、Ｂｒｕｋｅｒ ＳＨＥＬＸＴＬソフトウェアパッケージを使用し、Ｚ＝４で空間群Ｐ－１を使用して、構造を解明し、精密化した。８３８の変数を用いるＦ２の最終的な異方性完全行列最小二乗法による精密化は、観察されたデータではＲ１＝１１．４５％で、すべてのデータではｗＲ２＝２６．６８％で収束させた。適合度は、１．１０６であった。０．０７３ｅ－／Å３のＲＭＳ偏差での電子密度合成の最終的な差異における最大ピークは、０．６９２ｅ－／Å３であり、最大ホールは、－０．５１０ｅ－／Å３であった。最終モデルに基づいて、計算された密度は、１．１５１ｇ／ｃｍ３であった。表２は、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの結晶構造から決定した、原子座標および等価の等方性原子変位パラメータ（Å２）を提供する。表３は、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの結晶構造から決定した、測定された結合長（Å）を提供する。表４は、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの結晶構造から決定した、測定された結合角（°）を提供する。表５は、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの結晶構造から決定した、測定されたねじれ角（°）を提供する。表６は、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの結晶構造から決定した、異方性原子変位パラメータ（Å２）を提供する。表７は、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの結晶構造から決定した、水素原子座標および等方性原子変位パラメータ（Å２）を提供する。
【0157】
図４Ａは、Ｘ線結晶構造解析によって決定した、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの２つの異なる立体配座のオークリッジ熱振動楕円体描画プロット（ＯＲＴＥＰ）図を示す。立体配座異性体Ａは、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの線状配座を呈する。立体配座異性体Ｂは、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの屈曲立体配座を呈する。図４Ｂは、３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの結晶の単位胞を示し、各単位胞が、４つの分子（２つの分子の立体配座異性体Ａおよび２つの分子の立体配座異性体Ｂ）の３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンを含む。図４Ｃは、第１の軸に沿った３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの結晶充填の図を示し、図４Ｄは、第２の軸に沿った３－パルミトイル－アミド－２－ヒドロキシ－１－ジメトキシトリフェニルメチルエーテル－プロパンの結晶充填を示す。図４Ｅは、第２の結晶構造解析軸に沿った、立体配座異性体Ａと立体配座異性体Ｂとの間の分子間水素結合を示す。
【表2-1】
【表2-2】
【表2-3】
【表3-1】
【表3-2】
【表3-3】
【表3-4】
【表4-1】
【表4-2】
【表4-3】
【表4-4】
【表4-5】
【表5-1】
【表5-2】
【表5-3】
【表5-4】
【表5-5】
【表6-1】
【表6-2】
【表6-3】
【表6-4】
【表7-1】
【表7-2】
【表7-3】
【表7-4】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図4D】
【図4E】
【国際調査報告】