特表 2022-554293 プロドラッグ組成物及び治療方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2022-12-28

(54)【発明の名称】プロドラッグ組成物及び治療方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/08 20060101AFI20221221BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20221221BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20221221BHJP

   A61K 9/12 20060101ALI20221221BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20221221BHJP

   A61K 9/19 20060101ALI20221221BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20221221BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20221221BHJP

   A61K 31/222 20060101ALI20221221BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20221221BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20221221BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20221221BHJP

   A61K 47/08 20060101ALI20221221BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20221221BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20221221BHJP

【ＦＩ】

A61K45/08

A61P43/00 105

A61P43/00 111

A61P37/08

A61P9/00

A61P11/00

A61K9/12

A61K9/48

A61K9/19

A61K9/10

A61K9/08

A61K31/222

A61K47/10

A61K47/14

A61K47/12

A61K47/08

A61K47/22

A61K47/44

A61P43/00 123

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022525359

(86)(22)【出願日】2020-10-30

(85)【翻訳文提出日】2022-06-23

(86)【国際出願番号】 US2020058357

(87)【国際公開番号】W WO2021087359

(87)【国際公開日】2021-05-06

(31)【優先権主張番号】62/929,737

(32)【優先日】2019-11-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．プルロニック

(71)【出願人】

【識別番号】504322976

【氏名又は名称】アクエスティブ セラピューティクス インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100097456

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 徹

(72)【発明者】

【氏名】アレクサンダー マーク ショベル

(72)【発明者】

【氏名】ステファン ポール ワルガクキ

(72)【発明者】

【氏名】ステファニー エム． バージャン

(72)【発明者】

【氏名】ラジェシュ クマル カインサン

(72)【発明者】

【氏名】マラルビズヒ デュライ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA06

4C076AA09

4C076AA11

4C076AA24

4C076AA25

4C076AA29

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4C076BB22

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4C206MA76

4C206MA77

4C206NA06

4C206NA10

4C206NA15

4C206ZA36

4C206ZA59

4C206ZB13

4C206ZB21

4C206ZC41

(57)【要約】

エピネフリンのプロドラッグを含む医薬組成物が記載されている。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

マトリクスからプロドラッグ及び透過エンハンサーを含む組成物を投与することを含むヒト対象の病状の治療方法であって;
該透過エンハンサーは、該プロドラッグが粘膜組織を通って透過することを促進して、1時間未満で該ヒト対象内のプロドラッグの医薬的活性形態の有効血漿濃度を達成する、前記治療方法。

【請求項2】

前記マトリクスは1000:1～1:1000である透過エンハンサーのプロドラッグに対する重量比を有する、請求項1に記載の方法。

【請求項3】

前記透過エンハンサーのプロドラッグに対する重量比は100:1～1:100である、請求項1に記載の方法。

【請求項4】

前記透過エンハンサーのプロドラッグに対する重量比は50:1～1:50である、請求項1に記載の方法。

【請求項5】

前記透過エンハンサーのプロドラッグに対する重量比は50:1～1:1である、請求項1に記載の方法。

【請求項6】

前記透過エンハンサーのプロドラッグに対する重量比は50:1～10:1である、請求項1に記載の方法。

【請求項7】

前記透過エンハンサーのプロドラッグに対する重量比は10:1～1:10である、請求項1に記載の方法。

【請求項8】

前記プロドラッグで医薬活性成分を投与することを更に含む、請求項1に記載の方法。

【請求項9】

ヒト対象の病状の治療方法であって;
マトリクスからプロドラッグを含む組成物を投与すること;
該プロドラッグを粘膜組織を通って送達して、1時間未満で該ヒト対象内のプロドラッグの医薬的活性形態の有効血漿濃度を達成すること、を含む前記治療方法。

【請求項10】

前記プロドラッグは0.01～90重量%の前記マトリクスを含む、請求項1に記載の方法。

【請求項11】

前記プロドラッグは0.1～50重量%の前記マトリクスを含む、請求項1に記載の方法。

【請求項12】

前記透過エンハンサーは1～50重量%の前記マトリクスを含む、請求項1に記載の方法。

【請求項13】

前記透過エンハンサーは5～25重量%の前記マトリクスを含む、請求項1に記載の方法。

【請求項14】

前記プロドラッグの医薬的活性形態は240分未満のTmaxを有する、請求項1に記載の方法。

【請求項15】

前記プロドラッグは120分未満のTmaxを有する、請求項1に記載の方法。

【請求項16】

前記プロドラッグは60分未満のTmaxを有する、請求項1に記載の方法。

【請求項17】

前記プロドラッグは0.1 pg/ml～50,000 pg/mlのCmaxを有する、請求項1に記載の方法。

【請求項18】

前記プロドラッグは100ミクロンを超えない粒子径を有する、請求項1に記載の方法。

【請求項19】

前記プロドラッグ及び透過エンハンサーが同時的に粘膜組織に浸透する、請求項1に記載の方法。

【請求項20】

前記プロドラッグは該プロドラッグの医薬的活性形態のエステルである、請求項1に記載の方法。

【請求項21】

前記プロドラッグは該プロドラッグの医薬的活性形態のアルキルエステルを含む、請求項1に記載の方法。

【請求項22】

前記プロドラッグは該プロドラッグの医薬的活性形態のブチルエステルを含む、請求項1に記載の方法。

【請求項23】

前記プロドラッグは該プロドラッグの医薬的活性形態のイソプロピルエステルを含む、請求項1に記載の方法。

【請求項24】

前記プロドラッグは該プロドラッグの医薬的活性形態のエチルエステルを含む、請求項1に記載の方法。

【請求項25】

前記プロドラッグはエピネフリンのエステルを含む、請求項1に記載の方法。

【請求項26】

前記投与されたプロドラッグの少なくとも半分は240分未満で変換される、請求項1に記載の方法。

【請求項27】

前記投与されたプロドラッグの少なくとも半分は120分未満で変換される、請求項1に記載の方法。

【請求項28】

前記投与されたプロドラッグの少なくとも半分は60分未満で変換される、請求項1に記載の方法。

【請求項29】

前記プロドラッグが変換されて活性化合物20 pg/ml～約40 ng/mlの活性化合物濃度が120分未満の間で生じる、請求項1に記載の方法。

【請求項30】

前記マトリクスは、チュアブル若しくはゼラチンベースの剤形、吸入剤形、カプセル、凍結乾燥された固体用量単位、ミスト、粉末、スプレー、液体、ガム、ジェル、クリーム、フィルム又は錠剤として適用される、請求項1に記載の方法。

【請求項31】

前記マトリクスは、口腔内滞留時間90分未満の医薬フィルムである、請求項1に記載の方法。

【請求項32】

前記マトリクスは、口腔内滞留時間60分未満の医薬フィルムである、請求項1に記載の方法。

【請求項33】

前記マトリクスは、口腔内滞留時間15分未満の医薬フィルムである、請求項1に記載の方法。

【請求項34】

前記プロドラッグの投与は1以上のアドレナリン受容体を刺激する、請求項1に記載の方法。

【請求項35】

前記プロドラッグの投与は、α1アドレナリン受容体を活性化しない、請求項1に記載の方法。

【請求項36】

前記プロドラッグの投与は心窩部痛の副作用を最小化する、請求項1に記載の方法。

【請求項37】

前記病状はアナフィラキシーの範囲に含まれる、請求項1に記載の方法。

【請求項38】

前記病状はアレルギー反応である、請求項1に記載の方法。

【請求項39】

前記病状は心臓の異常である、請求項1に記載の方法。

【請求項40】

前記病状は肺の異常である、請求項1に記載の方法。

【請求項41】

前記透過エンハンサーはフェニルプロパノイドを含む、請求項1に記載の方法。

【請求項42】

前記フェニルプロパノイドはオイゲノール又は酢酸オイゲノールである、請求項1に記載の方法。

【請求項43】

前記フェニルプロパノイドは、ケイ皮酸、ケイ皮酸エステル、ケイ皮アルデヒド又はヒドロケイ皮酸である、請求項1に記載の方法。

【請求項44】

前記フェニルプロパノイドはカビコールである、請求項1に記載の方法。

【請求項45】

前記フェニルプロパノイドはサフロールである、請求項1に記載の方法。

【請求項46】

前記透過エンハンサーはチョウジ植物の精油抽出物を含む、請求項1に記載の方法。

【請求項47】

前記透過エンハンサーは合成物である、請求項1に記載の方法。

【請求項48】

前記透過エンハンサーは生合成物である、請求項1に記載の方法。

【請求項49】

前記透過エンハンサーは天然物である、請求項1に記載の方法。

【請求項50】

前記透過エンハンサーは150～95%オイゲノールを含む、請求項1に記載の方法。

【請求項51】

前記透過エンハンサーはテルペノイド、テルペン又はセスキテルペンを含む、請求項1に記載の方法。

【請求項52】

前記透過エンハンサーはベンジルアルコールを含む、請求項1に記載の方法。

【請求項53】

前記透過エンハンサーはファルネソールを含む、請求項1に記載の方法。

【請求項54】

前記透過エンハンサーは自己乳化型賦形剤を含む、請求項1に記載の方法。

【請求項55】

前記マトリクスは粘膜付着性水溶性ポリマーを含む、請求項1に記載の方法。

【請求項56】

前記透過エンハンサーはリノール酸を含む、請求項1に記載の方法。

【請求項57】

プロドラッグを含む前記組成物は1を超えるプロドラッグを含み、各該プロドラッグは医薬活性成分の誘導体である、請求項1に記載の方法。

【請求項58】

前記プロドラッグの1つはジピフェブリン(dipifevrin)である、請求項1に記載の方法。

【請求項59】

第一の前記プロドラッグはエピネフリンの第一エステルであり、第二の前記プロドラッグはエピネフリンの第二エステルであり、該エピネフリンの第一エステル及び該エピネフリンの第二エステルは異なるものである、請求項54に記載の方法。

【請求項60】

前記プロドラッグは、式(I)の化合物;

【化1】

(式中、各R^1a、R^1b、R²及びR³は独立して、H、C1～C16アシル、アルキル アミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、フェナシル、サルフェート若しくはフォスフェートであってもよく、又は、R¹、R²及びR³の1つがHでない限りにおいて、R^1a及びR^1bが共に、R^1a及びR²が共に、R^1a及びR³が共に、R^1b及びR²が共に、R^1b及びR³が共に、若しくはR²及びR³が共に、ジカルボニル、ジサルフェート若しくはジホスフェート成分を有する環状構造を形成する)又は、その医薬として許容し得る塩である、請求項1に記載の方法。

【請求項61】

R²及びR³はHであり、各R^1a及びR^1bは独立して、エタノイル、n-プロパノイル、イソプロパノイル、n-ブタノイル、イソブタノイル、sec-ブタノイル、tert-ブタノイル、n-ペンタノイル、イソペンタノイル、sec-ペンタノイル、tert-ペンタノイル、又はネオペンタノイルである、請求項60に記載の方法。

【請求項62】

マトリクスからプロドラッグを投与することを含み、該プロドラッグは変換されて20 pg/ml～約40 ng/mlの活性化合物濃度を240分未満で提供する、病状の治療方法。

【請求項63】

前記プロドラッグは変換されて200 pg/ml～約1200 pg/mlの活性化合物濃度を120分未満で提供する、請求項62に記載の方法。

【請求項64】

前記プロドラッグは変換されて200 pg/ml～約1200 pg/mlの活性化合物濃度を100分未満で提供する、請求項62に記載の方法。

【請求項65】

前記プロドラッグは変換されて200 pg/ml～約600 pg/mlの活性化合物濃度を60分未満で提供する、請求項62に記載の方法。

【請求項66】

前記プロドラッグは変換されて200 pg/ml～約600 pg/mlの活性化合物濃度を45分未満で提供する、請求項62に記載の方法。

【請求項67】

前記プロドラッグは変換されて200 pg/ml～約600 ng/mlの活性化合物濃度を30分未満で提供する、請求項62に記載の方法。

【請求項68】

前記プロドラッグは変換されて200 pg/ml～約600 pg/mlの持続的濃度を生じる、請求項62に記載の方法。

【請求項69】

更に医薬活性成分を前記プロドラッグで投与することを含む、請求項62に記載の方法。

【請求項70】

前記プロドラッグの100%未満が変換される、請求項62に記載の方法。

【請求項71】

前記プロドラッグの100%が変換される、請求項62に記載の方法。

【請求項72】

プロドラッグを投与することを含み、該プロドラッグは変換されて20 pg/ml～約40 ng/mlの活性化合物濃度が240分未満の間で生じる、病状の治療方法。

【請求項73】

前記プロドラッグの100%未満が変換される、請求項72に記載の方法。

【請求項74】

前記プロドラッグの100%が変換される、請求項72に記載の方法。

【請求項75】

前記プロドラッグは100 pg/mlを超えるエピネフリンの治療的レベルを少なくとも15分の間生じたものである、請求項59に記載の方法。

【請求項76】

前記プロドラッグは100 pg/mlを超えるエピネフリンの治療的レベルを少なくとも30分の間生じたものである、請求項59に記載の方法。

【請求項77】

前記プロドラッグは100 pg/mlを超えるエピネフリンの治療的レベルを少なくとも1時間の間生じたものである、請求項59に記載の方法。

【請求項78】

前記プロドラッグは100 pg/mlを超えるエピネフリンの治療的レベルを少なくとも4時間の間生じたものである、請求項59に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

(優先権の主張)
本願は、2019年11月1日に出願された米国仮出願第62/929,737号の優先権を主張し、その全体が引用により本明細書に組み込まれている。

【0002】

(技術分野)
本発明は、医薬組成物及び治療方法に関する。

【背景技術】

【0003】

(背景)
薬物又は医薬等の活性成分は、1以上のプロドラッグを使用して、患者へ計画的な様式で送達される。活性成分は又、薬物送達システムの一部として組成物中の少なくとも1つの他の活性成分又は薬物と組み合せて患者に送達することもできる。特定の例では、プロドラッグ自体が、生物学的活性を有する場合があり、それに加えて1以上の活性な薬物へと変換又は転換する能力を有する場合もある。

【発明の概要】

【0004】

(概要)
プロドラッグ設計は創薬の重要な一部であり、向上した溶解性、増強された安定性、改良された生物学的利用能、低減された副作用、及びより高い選択性等、親である薬物を超える多くの利点を提供できる。プロドラッグの選択及び設計では、薬物送達部位、組織の種類、酵素的変換、立体障害、及びその他の分子的考慮事項によって影響を受ける可能性がある。

【0005】

薬物又は医薬の経皮的又は経粘膜的送達には、プロドラッグ、薬物、活性成分又は医薬を単独又は組み合せて、少なくとも1つの生体膜を部分的又は完全に、有効且つ効率良い様式で透過するか又は別の方法で横断することを必要とすることがある。

【0006】

大まかには、ヒト対象の病状の治療方法は、マトリクスからプロドラッグ及び透過エンハンサーを含む組成物を投与することを含み、該透過エンハンサーはプロドラッグが粘膜組織を通って透過することを促進し、1時間未満でヒト対象内のプロドラッグの医薬的活性形態の有効な血漿濃度を達成することができる。

【0007】

ある実施態様では、この病状の治療方法は、更に、前記プロドラッグで医薬活性成分を投与することを含むことができる。

【0008】

ある実施態様では、前記マトリクスは1000:1～1:1000である透過エンハンサーのプロドラッグに対する重量比を有する。ある実施態様では、前記透過エンハンサーのプロドラッグに対する重量比は100:1～1:100である。ある実施態様では、前記エンハンサーのプロドラッグに対する重量比は50:1～1:50である。ある実施態様では、前記透過エンハンサーのプロドラッグに対する重量比は50:1～1:1である。ある実施態様では、前記透過エンハンサーのプロドラッグに対する重量比は50:1～10:1である。ある実施態様では、前記透過エンハンサーのプロドラッグに対する重量比は10:1～1:10である。

【0009】

ある実施態様では、前記プロドラッグは0.01～90重量%の前記マトリクスを含む。ある実施態様では、前記プロドラッグは0.1～50重量%の前記マトリクスを含む。ある実施態様では、前記透過エンハンサーは1～50重量%の前記マトリクスを含む。ある実施態様では、前記透過エンハンサーは5～25重量%の前記マトリクスを含む。

【0010】

ある実施態様では、前記プロドラッグの医薬的活性形態は240分未満のTmaxを有する。ある実施態様では、前記プロドラッグは120分未満のTmaxを有する。ある実施態様では、前記プロドラッグは60分未満のTmaxを有する。

【0011】

ある実施態様では、前記プロドラッグは0.1 pg/ml～50,000 pg/mlのCmaxを有する。
幾つかの実施態様では、前記プロドラッグは200ミクロンを超えない粒子径を有する。
ある実施態様では、前記プロドラッグ及び透過エンハンサーが同時的に粘膜組織に浸透する。

【0012】

ある実施態様では、前記プロドラッグは該プロドラッグの医薬的活性形態のエステルである。
ある実施態様では、前記プロドラッグは該プロドラッグの医薬的活性形態のアルキルエステルを含む。
ある実施態様では、前記プロドラッグは該プロドラッグの医薬的活性形態のブチルエステルを含む。

【0013】

ある実施態様では、前記プロドラッグは該プロドラッグの医薬的活性形態のイソプロピルエステルを含む。
ある実施態様では、前記プロドラッグは該プロドラッグの医薬的活性形態のエチルエステルを含む。
ある実施態様では、前記プロドラッグはエピネフリンのエステルを含む。

【0014】

ある実施態様では、前記プロドラッグはプロドラッグ化合物の活性形態へ変換される。ある実施態様では、前記投与されたプロドラッグの少なくとも半分は240分未満で変換される。
ある実施態様では、前記投与されたプロドラッグの少なくとも半分は120分未満で変換される。

【0015】

ある実施態様では、前記投与されたプロドラッグの少なくとも半分は60分未満で変換される。
ある実施態様では、前記投与されたプロドラッグの少なくとも半分は30分未満で変換される。
ある実施態様では、前記投与されたプロドラッグの少なくとも半分は15分未満で変換される。

【0016】

ある実施態様では、前記投与されたプロドラッグの少なくとも半分は10分未満で変換される。
ある実施態様では、前記投与されたプロドラッグの少なくとも半分は1分未満で変換される。
ある実施態様では、前記プロドラッグが変換されて20 pg/ml～約40 ng/mlの活性化合物濃度が120分未満の間で生じる。

【0017】

ある実施態様では、前記マトリクスは、チュアブル若しくはゼラチンベースの剤形、カプセル、吸入剤形、凍結乾燥された固体用量単位、ミスト、粉末、スプレー、液体、ガム、ジェル、クリーム、フィルム又は錠剤として適用される。
ある実施態様では、前記マトリクスは、口腔内滞留時間90分未満の医薬フィルムである。
ある実施態様では、前記マトリクスは、口腔内滞留時間60分未満の医薬フィルムである。
ある実施態様では、前記マトリクスは、口腔内滞留時間15分未満の医薬フィルムである。

【0018】

ある実施態様では、前記プロドラッグの投与は1以上のアドレナリン受容体を刺激する。ある実施態様では、前記プロドラッグの投与は、α1アドレナリン受容体をエピネフリンに関して活性化しなくてもよい。ある実施態様では、前記プロドラッグの投与は、1以上のアドレナリン受容体をエピネフリンに関して10:1の比で活性化させる。

【0019】

ある実施態様では、前記プロドラッグの投与は心窩部痛の副作用を最小化する。前記プロドラッグの投与は、心窩部痛の副作用を減少又は最小化できる。ある実施態様では、前記プロドラッグの投与は、心窩部痛の副作用を消滅させる。

【0020】

ある実施態様では、前記病状はアナフィラキシーの範囲に含まれる。ある実施態様では、前記病状はアレルギー反応である。ある実施態様では、前記病状は心臓の異常である。ある実施態様では、前記病状は肺の異常である。

【0021】

ある実施態様では、前記透過エンハンサーはフェニルプロパノイドを含む。ある実施態様では、前記フェニルプロパノイドはオイゲノール又は酢酸オイゲノールである。

【0022】

ある実施態様では、前記フェニルプロパノイドはケイ皮酸、ケイ皮酸エステル、ケイ皮アルデヒド又はヒドロケイ皮酸である。ある実施態様では、前記フェニルプロパノイドはカビコールである。ある実施態様では、前記フェニルプロパノイドはサフロールである。

【0023】

ある実施態様では、前記透過エンハンサーはチョウジ植物の精油抽出物を含む。
ある実施態様では、前記透過エンハンサーは合成物である。ある実施態様では、前記透過エンハンサーは生合成物である。ある実施態様では、前記透過エンハンサーは天然物である。

【0024】

ある実施態様では、前記透過エンハンサーはオイゲノール、例えば15～95%オイゲノールを含む。ある実施態様では、前記透過エンハンサーはテルペノイド、テルペン又はセスキテルペンを含む。ある実施態様では、前記透過エンハンサーはベンジルアルコールを含む。ある実施態様では、前記透過エンハンサーはファルネソールを含む。ある実施態様では、前記透過エンハンサーは自己乳化型賦形剤を含む。ある実施態様では、前記透過エンハンサーはリノール酸を含む。ある実施態様では、前記透過エンハンサーは、例えば陽イオン性界面活性剤等の界面活性剤を含む。

【0025】

ある実施態様では、前記マトリクスは粘膜付着性水溶性ポリマーを含む。
ある実施態様では、プロドラッグを含む前記組成物は1を超えるプロドラッグを含み、各該プロドラッグは医薬活性成分の誘導体である。これら実施態様の幾つかでは、前記プロドラッグの1つはジピベフリンである。

【0026】

ある実施態様では、第一の前記プロドラッグはエピネフリンの第一エステルであり、第二の前記プロドラッグはエピネフリンの第二エステルであり、該エピネフリンの第一エステル及び該エピネフリンの第二エステルは異なるものである。

【0027】

ある実施態様では、前記プロドラッグは、式(I)の化合物;

【化1】

(式中、各R^1a、R^1b、R²及びR³は独立して、H、C1～C16アシル、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、フェナシル、サルフェート若しくはフォスフェートであってもよく、又は、R^1a、R^1b、R²及びR³の1つがHでない限りにおいて、R^1a及びR^1bが共に、R^1a及びR²が共に、R^1a及びR³が共に、R^1b及びR²が共に、R^1b及びR³が共に、若しくはR²及びR³が共に、ジカルボニル、ジサルフェート若しくはジホスフェート成分を有する環状構造を形成する)又は、その医薬として許容し得る塩である。

【0028】

ある実施態様では、R²及びR³はHであり、各R^1a及びR^1bは独立して、エタノイル、n-プロパノイル、イソプロパノイル、n-ブタノイル、イソブタノイル、sec-ブタノイル、tert-ブタノイル、n-ペンタノイル、イソペンタノイル、sec-ペンタノイル、tert-ペンタノイル、又はネオペンタノイルであってもよい。幾つかの実施態様では、R^1a及びR^1bの両方がエタノイル、n-プロパノイル、イソプロパノイル、n-ブタノイル、イソブタノイル、sec-ブタノイル、tert-ブタノイル、n-ペンタノイル、イソペンタノイル、sec-ペンタノイル、tert-ペンタノイル、又はネオペンタノイルであってもよい。幾つかの実施態様では、R^1a及びR^1bの1つがエタノイル、n-プロパノイル、イソプロパノイル、n-ブタノイル、イソブタノイル、sec-ブタノイル、tert-ブタノイル、n-ペンタノイル、イソペンタノイル、sec-ペンタノイル、tert-ペンタノイル、又はネオペンタノイルであってもよい。

【0029】

大まかには、病状の治療方法はマトリクスからプロドラッグを投与することを含むことができ、該プロドラッグは240分未満の内に20 pg/ml～約40 ng/mlの活性化合物の速度で変換される。

【0030】

前記プロドラッグは200 pg/ml～約1200 pg/mlの活性化合物へ120分未満で変換されてもよい。ある実施態様では、前記プロドラッグは200 pg/ml～約1200 pg/mlの活性化合物へ100分未満で変換される。前記プロドラッグは又、200 pg/ml～約600pg/mlの活性化合物へ60分未満で変換されてもよい。ある実施態様では、前記プロドラッグは200 pg/ml～約600pg/mlの活性化合物へ45分未満で変換される。ある実施態様では、前記プロドラッグは200 pg/ml～約600pg/mlの活性化合物へ30分未満で変換される。

【0031】

ある実施態様では、前記プロドラッグは変換されて200 pg/ml～約600 pg/mlの活性化合物の持続的濃度を生じる。
ある実施態様では、前記プロドラッグの100%未満が変換される。他の実施態様では、前記プロドラッグの100%が変換される。

【0032】

大まかには、病状の治療方法はプロドラッグを投与することを含み、該プロドラッグは変換されて活性化合物の20 pg/ml～約40 ng/mlの活性濃度が240分未満の間で生じ、その場合に該プロドラッグの100%が変換される。幾つかの場合には、病状の治療方法はマトリクスからプロドラッグを投与することを含み、該プロドラッグは変換されて活性化合物の20 pg/ml～約40 ng/mlの活性濃度が240分未満の間で生じ、その場合に該プロドラッグの100%未満が変換される。前記プロドラッグはマトリクスから投与できる。

【0033】

ある実施態様では、前記プロドラッグは100 pg/mlを超えるエピネフリンの治療的レベルを少なくとも1時間の間生じることができる。ある実施態様では、前記プロドラッグは100 pg/mlを超えるエピネフリンの治療的レベルを少なくとも2時間の間生じることができる。ある実施態様では、前記プロドラッグは100/ml pgを超えるエピネフリンの治療的レベルを少なくとも3時間の間生じる。ある実施態様では、前記プロドラッグは100 pg/mlを超えるエピネフリンの治療的レベルを少なくとも4時間の間生じる。

【0034】

ある実施態様では、本透過エンハンサーは植物抽出物でもよい。ある実施態様では、透過エンハンサーはフェニルプロパノイドを含むことができる。ある実施態様では、本医薬組成物は真菌抽出物を含むことができる。ある実施態様では、本医薬組成物は飽和又は不飽和アルコールを含むことができる。ある実施態様では、そのアルコールはベンジルアルコール等の芳香族又は脂肪族アルコールでもよい。幾つかの場合には、フラボノイド、植物抽出物、フェニルプロパノイド、オイゲノール又は真菌抽出物は、可溶化剤として使用できる。ある実施態様では、フェニルプロパノイドはオイゲノール、酢酸オイゲノール、ケイ皮酸、ケイ皮酸エステル、ケイ皮アルデヒド又はヒドロケイ皮酸でもよい。ある実施態様では、フェニルプロパノイドはカビコールでもよい。他の実施態様では、フェニルプロパノイドはサフロールでもよい。ある実施態様では、植物抽出物はチョウジ植物の精油抽出物、例えばチョウジ植物の花芽、葉又は茎から抽出された精油等でもよい。

【0035】

ある実施態様では、本プロドラッグはポリマーマトリクスから投与されてもよい。ポリマーマトリクスはポリマーを含むことができ、そのポリマーには水溶性ポリマーが含まれてもよい。ポリマーはポリエチレンオキシドでもよい。ポリマーはセルロース系ポリマーでもよい。ポリマーは多糖類でもよい。セルロース系ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及び/又はカルボキシメチルセルロースナトリウムでもよい。ポリマーはポリエチレンオキシド及び/又はポリビニルピロリドンを含むことができる。ポリマーマトリクスはポリエチレンオキシド及び/又は多糖類を含むことができる。ポリマーマトリクスはポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び/又は多糖類を含むことができる。ポリマーマトリクスは、ポリエチレンオキシド、セルロース系ポリマー、多糖類及び/又はポリビニルピロリドンを含むことができる。

【0036】

本ポリマーマトリクスは、下記の群から選択される少なくとも1つのポリマーを含むことができる：プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、キサンタンガム、トラガカントガム、グアールガム、アカシアガム、アラビアガム、ポリアクリル酸、メチルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルコポリマー、デンプン、ゼラチン、エチレンオキシド若しくはプロピレンオキシドコポリマー、コラーゲン、アルブミン、ポリアミノ酸、ポリホスファゼン、多糖類、キチン、キトサン、及びそれらの誘導体。

【0037】

ある実施態様では、本医薬組成物は、更に安定化剤を含むことができる。安定化剤は、原材料の望ましくない酸化を防止可能な抗酸化剤、キレート錯体を形成し、そうしなければ触媒として作用してしまうであろう微量の金属イオンを失活可能な金属イオン封鎖剤、エマルジョンを安定化可能な乳化剤及び界面活性剤、材料を照射紫外線の有害作用から保護可能な紫外線安定化剤、照射紫外線を吸収しそれが組成物へ侵入することを防止する化学物質であるUV吸収剤、放射エネルギーに化学結合を破壊させることなく熱として消散させることが可能なクエンチャー、又は、フリーラジカルを消滅可能なスカベンジャー、を含むことができる。

【0038】

プロドラッグは、その変動可能若しくはカスタマイズ可能であって、例えば所望の標的へ到達するまでの間、酵素的切断からの代謝の安定性又は保護を確実にするように組み立てることができ、特定の副作用を緩和し、及び/又は効能を高めることができる。この酵素的切断は、例えば内因性酵素による結果もあり得る。特定の場合では、酵素を、例えば代謝を強化するために意図的に体に加えることもできる。

【0039】

更に別の態様では、本医薬組成物は、親水性糖類との結合により連結される、疎水性アルキル基を有する、好適な無毒の非イオン性アルキルグリコシドを、下記から選択される粘膜送達促進剤と組み合せて有するものであり：(a)凝集阻害薬;(b)電荷修飾剤;(c)pH調節薬;(d)分解酵素阻害薬;(e)粘液溶解薬若しくは粘液除去薬;(f)線毛運動停止剤(ciliostatic agent);(g)下記から選択される膜浸透促進剤：(i)界面活性剤;(ii)胆汁酸塩;(ii)リン脂質添加剤、混合ミセル、リポソーム、若しくはキャリア;(iii)アルコール;(iv)エナミン;(v)一酸化窒素供与化合物;(vi)長鎖両親媒性分子;(vii)低分子疎水性浸透エンハンサー;(viii)ナトリウム若しくはサリチル酸誘導体;(ix)アセト酢酸グリセロールエステル;(x)シクロデキストリン若しくはβシクロデキストリン誘導体;(xi)中鎖脂肪酸;(xii)キレート化剤;(xiii)アミノ酸若しくはその塩;(xiv)N-アセチルアミノ酸若しくはその塩;(xv)選択された膜成分に対して分解性の酵素;(ix)脂肪酸合成の阻害薬;(x)コレステロール合成の阻害薬;及び、(xi)(i)～(x)に列挙された膜浸透促進剤の任意の組み合せ;(h)上皮結合の生理機能の調整剤;(i)血管拡張薬;(j)選択的輸送促進剤;並びに、(k)本化合物がそれと一緒に効果的に組み合わされ、会合され、含有され、封入され、若しくは結合されて、増強された経粘膜送達のための化合物の安定化をもたらす、送達を安定化するビヒクル、キャリア、粘膜付着性物質、支持体、若しくは複合体形成種、ここで、本化合物と上記経粘膜性送達促進剤との配合は、対象の血液血漿中の本化合物の生物学的利用能の増大を提供するものである。

【0040】

大まかには、病状の治療方法は、活性医薬成分のプロドラッグを含む、医薬組成物の有効量を投与することを含むことができる。活性医薬成分は、エピネフリンを含むことができる。エピネフリンは、ジピベフリン又は他のプロドラッグ等のプロドラッグとして投与されてもよい。本プロドラッグは、天然型又は合成型プロドラッグを含むことができる。プロドラッグは、活性医薬化合物をベースにして選択及び設計してもよい。それは、経粘膜障壁、細胞間隙又は細胞内空間、及び基底膜を貫通して血管系に到達できるように、特定の透過性パラメータを有するように設計することができる。プロドラッグは又、1以上の酵素プロセスによって1以上の活性化合物となるように代謝されて、組織内又は生体液内に吸収されることのできる、充分な加水分解パラメータを有することもできる。この吸収は、取り込みが非常に速いものから取り込みが非常に遅いものまでの範囲内が可能である。幾つかの実施態様では、取り込みが制御されて、薬物動態性能又はプロファイルが独特の又は異なる薬力学的効果のためにカスタム設計され得る。

【0041】

従って、病状の治療方法は、ポリマーマトリクスを含む医薬組成物の有効量を投与することを含むことができ、ここでこの医薬活性成分は、1以上のプロドラッグ、透過エンハンサー又はこれらの特定比での組み合せを含み得る。ある実施態様では、病状には、心機能障害、肺機能障害、皮膚炎、I～IV型過敏反応、低血圧、心停止、心不全、アナフィラキシー、散瞳、心静止、無脈性電気活動、心室細動、無脈性心室頻拍、徐脈、不整脈、上室性頻拍又は喘息の悪化が含まれ得る。

【0042】

ある実施態様では、医薬フィルムは、ポリマーマトリクス、該ポリマーマトリクス中に含まれている医薬活性成分であって、エピネフリン又は1つの若しくは少なくとも1つのプロドラッグを単独若しくはエピネフリンと組み合せて含む医薬活性成分を、アドレナリン受容体相互作用物質と共に含むことができる。

【0043】

本医薬フィルム内の活性成分及び/又はプロドラッグは1秒～240分のTmax、及び0.1 ng/ml～2 ng/mlのCmaxを有することができる。ある実施態様では、Tmaxは40分以下であり、その場合Cmaxは0.1 ng/ml以上である。ある実施態様では、Tmaxは35分以下であり、そのCmaxは0.15 ng/ml以上である。ある実施態様では、そのTmaxは30分以下であり、その場合Cmaxは0.2 ng/ml以上である。

【0044】

Cmaxは、0.1 ng/ml～2 ng/ml、0.15 ng/ml～2.5 ng/ml、0.2 ng/ml～1.0 ng/ml、0.2 ng/ml～1.2 ng/ml、及び0.2 ng/ml～1.3 ng/mlでもよい。Cmaxは、0.1 ng/ml超、0.15 ng/ml超、0.2 ng/ml超、0.4 ng/ml超、0.5 ng/ml超、1.0 ng/ml超、1.2 ng/ml超でもよい。Cmaxは、3 ng/ml未満、2 ng/ml未満、及び1.5 ng/ml未満でもよい。

【0045】

Tmaxは、1秒～240分、10～60分、20～40分、12～15分、及び5～10分、並びに15秒～5分でもよい。Tmaxは、120分未満、90分、60分、45分、35分、25分、20分未満、15分、12分未満、及び10分未満でもよい。単相系、二相系及び多相系薬物動態曲線が、本発明の利用において、複数の様々なTmax及びCmax並びに部分的又は完全なAUC(曲線下面積又は薬物曝露)で作成できることが理解される。

【0046】

他の態様、実施態様、及び特徴は、下記の説明、図面、及び特許請求の範囲から明らかであろう。

【図面の簡単な説明】

【0047】

(図面の簡単な説明)

【図1】図1A及び図1Bは、ジピベフリン可溶性フィルム(DSF)に対するエピペンの血漿濃度を示す。

【図2】図2A及び図2Bは、様々な用量のジピベフリンに関する、時間に対する血漿濃度を示す。

【図3】図3A及び図3Bは、ジピベフリン及びAQEP-10プロドラッグから変換された、血漿中のエピネフリン濃度を示す。

【0048】

【図4】図4は、ジピベフリン並びにAQEP-04及びAQEP-05プロドラッグから変換された、血漿中のエピネフリン濃度を示す。

【図5】図5は、ジピベフリン及びAQEP-03、AQEP-06及びAQPE-07プロドラッグから変換された、血漿中のエピネフリン濃度を示す。

【図6】図6A及び図6Bは、ジピベフリン及びAQEP-01、AQEP-02、AQEP-03及びAQEP-04プロドラッグから変換された、血漿中のエピネフリン濃度を示す。

【図7】図7A及び7Bは、ジピベフリン及びAQEP-03及びAQEP-05プロドラッグから変換された、血漿中のエピネフリン濃度を示す。

【0049】

【図8】図8A～8Cは、L-ジピベフリンを筋肉内(IM)及び皮下(SC)で投与したプロドラッグ変換に関する血漿中のエピネフリン濃度を測定し、筋肉内(IM)及び皮下(SC)経路を介して投与されたL-ジピベフリンの薬物動態プロファイルを、エピネフリン(エピペン、0.3 mg)と比較した。

【図9】図9A、9B及び9Cは、L-ジピベフリンの筋肉内(IM)及び皮下(SC)投与を、L-ジピベフリンの薬物動態プロファイルで比較した。

【0050】

【図10】図10は、IM及びSC投与で測定された、経時的な平均ジピベフリン血漿濃度を示す。

【図11】図11Aでは、ジピベフリンからエピネフリンへの変換を、0.6 mg、1 mg、及び2 mgのジピベフリンのIM投与に関して、測定した。 図11Bでは、ジピベフリンからエピネフリンへの変換を、0.6 mg、1 mg、及び2 mgのジピベフリンのSC投与に関して、測定した。

【0051】

【図12】図12Aでは、グラフは、エピペンと比較した、ジピベフリンのIM及びSC投与の比較が行われたことを示す。 図12Bでは、グラフは、投与経路の作用として得られた用量反応(エピネフリン血漿レベル)を示す。 図12Cでは、グラフは、投与経路の作用としての用量反応(エピネフリン血漿レベル)を示す。

【0052】

【図13】図13Aでは、グラフは、L-ジピベフリンに対して試験されたプロドラッグAQEP-08、AQEP-09及びAQEP-10の結果としての、経時的(分)なヒト血漿中のエピネフリン濃度(ng/ml)を示す。 図13Bでは、グラフは、ジピベフリンに対して試験されたプロドラッグAQEP-11、AQEP-12及びAQEP-13の結果としての、経時的(分)なヒト血漿中のエピネフリン濃度(ng/ml)を示す。 図13Cでは、グラフは、ジピベフリンに対して試験された様々なプロドラッグの結果としての、経時的(分)なヒト血漿中のエピネフリン濃度(ng/ml)の包括的な比較を示す。

【0053】

【図14】図14Aでは、グラフは、ジピベフリンに対して試験された様々なプロドラッグの結果としての、経時的(分)なヒト血漿中のエピネフリン濃度(ng/ml)の包括的な比較を示す。 図14Bでは、グラフは、L-ジピベフリンと比較したAQEP-09の生体外での透過性データを示す。 図14C及び図14Dでは、グラフは、L-ジピベフリンと比較したAQEP-09の生体外での透過性データを、多糖類及びデンプン含有量を変化させたフィルム組成物に関して示す。

【0054】

【図15】図15では、グラフは、許容し得る透過性レベルを有するプロドラッグに関する、インビトロでのヒト全血加水分解データの比較研究を示す。

【図16】図16では、グラフは、炭素鎖長に対する透過流束(flux)研究の結果を示す。

【図17】図17では、グラフは、薬物吸収に関するフッ化ナトリウムの効果を示す。

【図18】図18A及び18Bでは、グラフは、前臨床試験における2つのプロドラッグの組み合せの使用結果を示す。

【発明を実施するための形態】

【0055】

(詳細な説明)
プロドラッグは、例えばエピネフリン等の活性医薬成分の増強された送達を提供できる。口腔粘膜等の粘膜表面は、身体への薬物送達のための都合の良い経路であり、その理由は、それらが高度に血管形成され、且つ透過性であり、消化器系を通過せずに初回通過代謝を回避するために、高い生物学的利用能及び作用の迅速な開始を提供する事実に基づく。特に、口腔内頬側組織及び舌下組織は薬物送達にとって有利な部位を提供し、その理由はそれらが口腔粘膜の高度に透過可能な領域であり、薬物を口腔粘膜から拡散可能とする全身循環への直接的アクセスを有するからである。これは又、利便性の上昇をもたらし、その結果患者の服薬コンプライアンスを高める。この透過性は、幾つかの粘膜表面では100%でもよいが、又、口腔内頬側、歯肉、舌下、食道、胃、腸管、皮膚、上皮、経鼻、耳、気管支、及び結腸等の1以上の粘膜部位から僅かずつ吸収される場合もある。ある種の薬物又は医薬活性成分の場合、透過エンハンサーは、粘膜障壁の克服及び透過性の改善を補助することができる。透過エンハンサーは、薬物吸収に有利なように障壁層へ浸透する能力を可逆的に調節する。透過エンハンサーは、組織を通る分子の輸送を促進する。吸収プロファイル及び吸収速度は、下記に限定されるものではないが、フィルムサイズ、薬物負荷、エンハンサーの種類/負荷、ポリマーマトリクスからの放出速度、粘膜滞留時間等の様々なパラメータにより、並びに少なくとも1つの医薬活性成分を単独若しくは1以上のプロドラッグと組み合せて使用することにより制御及び調節することができる。

【0056】

医薬組成物は、医薬活性成分のためのプロドラッグを送達するように計画的に適合させた様式で設計可能である。米国特許出願第15/717,859号及び第15/791,249号、並びに、WO2019/067670号として公開されたPCT出願PCT/US2018/053042号のそれぞれは、引用により本明細書中に組み込まれている。

【0057】

(プロドラッグ設計)
エピネフリン等の特定の活性化合物の送達は、特定の固有の課題によって特徴付けられる。この化合物は、親水性で内因性で高度に変化しやすく迅速な送達を必要とし、血管収縮を促進する。従って、その送達濃度及びタイミングは、多くの場合管理が非常に重要であって簡単には達成できない。エピネフリン送達の効果的アプローチは、この化合物が経粘膜障壁へ浸透することを可能にするシステムを用いてもよい。経粘膜障壁には、表面上皮細胞、細胞間隙、及び基底膜が含まれる。上皮細胞に対しては、浸透エンハンサー又は透過エンハンサーで克服できる。細胞間隙に対しては、共溶媒又は脂肪酸で克服できる。最後に、基底膜では、この化合物の吸収は遅くなるが妨げられることなく、透過エンハンサー、及び、共溶媒若しくは脂肪酸、又はこれらの組み合せと共に送達可能である。エピネフリンの経粘膜送達は有効であり得るが、多くの場合、充分には迅速ではなく、血管収縮が波状に上下する薬物動態(PK)プロファイルをもたらす場合があり、飲み込んだエピネフリンは吸収されずに心窩部痛を引き起こす可能性がある(例えば、7.5 mg～30 mg)。

【0058】

プロドラッグ設計は、エピネフリンの送達のための代替手段、及び実際は他の活性医薬成分の送達のための代替手段をも提供することができる。プロドラッグは、改良された疎水性、より良い透過性、用量の低減、及び増強された吸収速度を示すことができる。それは又、固有の安定性プロファイルを有する代替的な組成物を提供できる。例えば、エピネフリンはメタ重亜硫酸ナトリウムにより安定化される一方、プロドラッグジピベフリンはメタ重亜硫酸ナトリウム中で不安定であることが発見された。他のプロドラッグは、類似の安定性を有することもできるが、又は特定の添加剤と共に示される所望の安定性プロファイルに基づいて設計されてもよい。胃で吸収されないプロドラッグは又、心窩部痛の副作用を回避、最小化、又は消滅させることができる。更に又、プロドラッグは、アドレナリン受容体結合の低下を生じ、血管収縮の変動低下及び安定性の向上をもたらすことができる。エピネフリンプロドラッグアプローチで予想される欠点は、血中でのプロドラッグの変換が求められることが多く、その変換速度の作用としてエピネフリン曝露の遅延を生じる可能性があること、及び、その分子量が活性医薬成分の分子量よりも大きいことが多いため、より大きな薬物負荷も又必要となり得ることである(例えば、プロドラッグが活性医薬成分の2倍の分子量である場合、2倍の薬物負荷が必要となる)。

【0059】

プロドラッグは、例えば加水分解によって代謝可能である。代謝は、プロドラッグを活性化合物に変換する、例えば加水分解酵素等の酵素的変換によって行われ得る。プロドラッグは、体内で様々な時期に様々な方法で変換され得る。プロドラッグは、変換が望まれる場所及び時に応じて、任意の適切な方法で標的アプローチに基づいて設計可能である。場合によっては、プロドラッグの変換は全身的に生じ得る(例えば、循環系)。幾つかの場合には、プロドラッグの変換は細胞内で生じる(例えば、抗ウイルスヌクレオシドアナログ、脂質低下性スタチン)。幾つかの場合には、プロドラッグ変換は細胞外で生じ得る(例えば、消化液内又は他の細胞外体液内)。

【0060】

プロドラッグは、経口で投与され得る。それは、舌下剤形若しくは口腔内頬側剤形、又はこの2つの組み合せで投与されてもよい。ある実施態様では、それは、チュアブル若しくはゼラチンベースの剤形、吸入剤形、カプセル、凍結乾燥された固体用量単位、ミスト、粉末、スプレー、液体、ガム、ジェル、クリーム、フィルム又は錠剤として投与されてもよい。

【0061】

ある実施態様では、前記投与されたプロドラッグの少なくとも半分は、240分未満で変換される。ある実施態様では、前記投与されたプロドラッグの少なくとも半分は、120分未満で変換される。他の実施態様では、前記投与されたプロドラッグの少なくとも半分は、60分未満で変換される。他の実施態様では、前記投与されたプロドラッグの少なくとも半分は、30分未満で変換される。他の実施態様では、前記投与されたプロドラッグの少なくとも半分は、15分未満で変換される。他の実施態様では、前記投与されたプロドラッグの少なくとも半分は、10分未満で変換される。他の実施態様では、前記投与されたプロドラッグの少なくとも半分は、5分未満で変換される。他の実施態様では、前記投与されたプロドラッグの少なくとも半分は、1分未満で変換される。

【0062】

ある実施態様では、プロドラッグは変換されて、20 pg/ml～約40 ng/mlの間の活性化合物濃度が120分未満の間で生じるように設計できる。プロドラッグは変換されて、20 pg/ml～約40 ng/mlの間の活性化合物濃度が60分未満の間で生じるように設計できる。プロドラッグは変換されて、20 pg/ml～約40 ng/mlの間の活性化合物濃度が30分未満の間で生じるように設計できる。プロドラッグは変換されて、20 pg/ml～約40 ng/mlの間の活性化合物濃度が15分未満の間で生じるように設計できる。プロドラッグは変換されて、20 pg/ml～約40 ng/mlの間の活性化合物濃度が10分未満の間で生じるように設計できる。プロドラッグは、変換されて、20 pg/ml～約40 ng/mlの間の活性化合物濃度が5分未満の間で生じるように設計できる。プロドラッグは、変換されて、20 pg/ml～約40 ng/mlの間の活性化合物濃度が1分未満の間で生じるように設計できる。

【0063】

活性医薬化合物送達用の他のプロドラッグを探求し、本明細書に記載する。例えば、プロドラッグは式(I)の化合物;

【化2】

又はその医薬として許容し得る塩でもよい。

【0064】

式I中、各R^1a、R^1b、R²及びR³は独立して、H、C1～C16アシル、アルキルアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、フェナシル、サルフェート若しくはフォスフェートであってもよく、又は、R^1a、R^1b、R²及びR³の1つがHでない限りにおいて、R^1a及びR^1bが共に、R^1a及びR²が共に、R^1a及びR³が共に、R^1b及びR²が共に、R^1b及びR³が共に、若しくはR²及びR³が共に、ジカルボニル、ジサルフェート若しくはジホスフェート成分を有する環状構造を形成する。好ましい状況では、R²及びR³はHであり、各R^1a及びR^1bは独立して、C1～C16アシル、例えばエタノイル、n-プロパノイル、イソプロパノイル、n-ブタノイル、イソブタノイル、sec-ブタノイル、tert-ブタノイル、n-ペンタノイル、イソペンタノイル、sec-ペンタノイル、tert-ペンタノイル,又はネオペンタノイルであってもよい。幾つかの場合には、各R^1a及びR^1bは同一であってHではなく、かつR²及びR³はHである。幾つかの場合には、R^1a及びR^1bの両方共にピバロイルではない。

【0065】

式Iの化合物は、医薬として許容し得る塩でもよい。医薬として許容し得る塩は、酸付加塩又は塩基付加塩でもよい。酸付加塩は、遊離塩基形状の精製化合物を適切な有機酸又は無機酸と反応させて、形成された塩を単離することにより調製できる。医薬として許容し得る酸付加塩の例には、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸等の無機酸と、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸等の有機酸と、アミノ基とで形成された塩が含まれる。塩基付加塩は、その酸形の精製化合物を適切な有機塩基又は無機塩基と反応させて、形成された塩を単離することにより調製できる。そのような塩には、限定されるものではないが、アルカリ金属(例えば、ナトリウム、リチウム、及びカリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム及びカルシウム)、アンモニウム、アルキルアンモニウム、置換されたアルキルアンモニウム及びN⁺(C_1-4アルキル)₄塩が含まれる。このアルキルは、ヒドロキシアルキルでもよい。本化合物の他の医薬として許容し得る塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモエート(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩及び吉草酸塩を含むことができる。

【0066】

エピネフリン送達のために、エピネフリンのR^1a、R^1b、R²及びR³基へ下記のような修飾をしたある種のプロドラッグ化合物を試験した。R^1a及びR^1b基は、エステル、アミド、カーボネート及びカルバメート、オルトエステル、又はアセタールを含むことができる。これらの基は、例えば、アルキルエステル、クロロアルキルエステル、アミド、アルキルアミド、クロロアルキルアミドを含むことができる。R²基は、ベンジル型アルコール修飾を含むことができる。R³基は、アミン修飾又はオキサゾリジンを含むことができる。理想的なプロドラッグは、1以上の下記属性、即ち、生物学的に許容され、1以上の粘膜に浸透し、安定しており、身体、組織又は血液中で変換される属性を有するであろう。幾つかの場合には、プロドラッグは透過エンハンサーを全く必要とせず、むしろそれ自体で充分に透過することもある。プロドラッグの活性成分への変換は、R^1a、R^1b、R²及びR³基の鎖長に基づいては予測できない。特に、R^1a、R^1b、R²又はR³基の2番目の原子にある三級基。プロドラッグの透過性も又、R^1a、R^1b、R²及びR³基に基づいて予測できない。

【化3】

【0067】

活性医薬成分用のプロドラッグ選択プロセスは、最初に様々な置換基を有するプロドラッグを合成し、生体外で透過性研究実験を行い、次にそれらを生体液(例えば、ヒト全血)を用いてインビトロ加水分解アッセイにかけることにより行った。

【0068】

(合成)
下記のような一般的合成手順を、エピネフリンプロドラッグ合成のために使用した。

【化4】

【0069】

(化合物2の調製)
水(50 ml)及びTHF(25 ml)中の(-)-エピネフリン(5 g)の混合物へ、NaHCO₃(4.6 g、2当量)を添加し、5分間0～5℃で攪拌し、次にN-(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(6.82 g、1当量)のTHF(25 ml)溶液をゆっくりと添加して、室温で12時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレータで除去し、スライド(slid)残留物を酢酸エチル(100 mL)で抽出し、2N HCl(50 mL)で洗浄し、次に塩水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して化合物2(8.5 g)を焦茶色シロップとして得た。

【0070】

(エステル3a～3fの調製の一般的手順)
化合物2(1当量)、トリエチルアミン(3当量)のジクロロメタン(化合物2に対して30体積)溶液へ、対応する酸クロライド(1.8当量)を0～5℃で滴下添加した。次に、混合物を徐々に室温まで加熱し、12時間攪拌した。反応混合物をNaHCO₃飽和溶液(化合物2に対して30体積)でクエンチした。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残留物をカラムクロマトグラフィで精製し、クリーンな3a～3f(約60%収率)を油状物として単離した。モノ置換エピネフリンプロドラッグ(上記スキーム中には図示せず)を、酸クロライドをより少ない当量で使用して合成した。

【0071】

(4a～4fの調製の一般的手順)
メタノール(約20 vol)中の3a～3f、シュウ酸(1当量)、10% Pd/C(50%湿潤、出発材料に対して20重量%)の混合物を、水素雰囲気(バルーン使用)下で、12時間攪拌し、TLCを使用して確実に反応を完了させた。触媒をセライト床を通して濾過し、濾液を濃縮乾燥した。固体をメチル-tert-ブチルエーテル(5 vol)中で懸濁させ、30分間攪拌し、固体を濾過して乾燥した。4a～4Fを白色固体として単離し、NMR及び質量分析により確認した。

【0072】

(ビスカーボネート6の合成)

【化5】

【0073】

(化合物5)
3a～3fと同様の手順を行った。
(化合物6)
4a～4fと同様の手順を行った。

【0074】

代表的なプロドラッグを下記表に示す。

【表1】

【0075】

モノエステルAQEP-14及びAQEP-15は、2種の位置異性体の混合物である。

【0076】

(一般的透過手順-生体外での透過性研究実験プロトコル)
フランツ型拡散セルは、製剤開発において最も活性な透過エンハンサー特定のために使用されている、生体外での組織透過性アッセイ用に使用された装置である。フランツ型拡散セル装置は、1枚の膜により分離された、2つのチャンバからなる。透過性研究実験を、畜殺場から得たブタ口腔内頬側粘膜を使用して実施した。組織を通常300～500μmで採皮し、37℃に維持した垂直フランツ型拡散セル上に載せた。組織膜は、透過エンハンサー溶液と混合した薬物を含むドナー区画と、実験の間シンク条件を提供するように選択された収集媒体を含むレセプター区画とを分離する。透過速度を、レセプター媒体中の薬物濃度を分析することにより、数時間かけて観察した。

【0077】

1の例では、透過手順は、下記のように実行される。温浴を37℃に設定し、レシーバー媒体を水浴内に配置して、温度を調節して脱気を開始する。フランツ型拡散セルを入手して用意する。フランツ型拡散セルは、ドナー化合物、ドナーチャンバ、膜、サンプリングポート、レセプターチャンバー、撹拌子、及びヒーター/循環装置を備える。撹拌子を、フランツ型拡散セル内に挿入する。試験組織をフランツ型拡散セルの上に被せて置き、その組織がガラスジョイント上に重なって領域全体を完全に確実に覆う。拡散セルの最上部を、組織の上に配置し、セルの最上部と底部とをクランプで挟み込む。レセプター媒体約5mLをレシーバー領域内にロードし、気泡がセルのレシーバー部分に閉じ込められていないことを確実にする。これは、5mL全てがレシーバー領域内に確実に収納可能とする。撹拌を開始し、温度を約20分間平衡化させる。一方で、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)バイアルに、セル番号及び時点別にラベル付けする。その後、加熱中に溶液から脱気が起こるであろうから、気泡がないか再度確認しなければならない。

【0078】

フィルムを試験する場合には、次に下記ステップを実行することができる：(1)フィルムを秤量し、拡散領域に合致する(又はより小さい)ようにパンチングし、再秤量し、パンチング前及び後の重量を記録する;(2)約100μLのリン酸バッファでドナー領域を湿らせる;(3)フィルムをドナー表面上に配置し、その上を400μLのリン酸バッファで覆って、タイマーを始動する。

【0079】

溶液研究実験のために、下記ステップを実行することができる：(1)マイクロピペットを用いて溶液500μLを各ドナーセル内に分注し、タイマーを始動する;(2)下記の時点(時間＝0分、20分、40分、60分、120分、180分、240分、300分、360分)で、200μLをサンプリングし、ラベル付けしたHPLCバイアル内に入れ、封をしたバイアルを叩いて、空気がバイアルの底部に閉じ込められていないことを確実にする;(3)各サンプリング時間に、(5mLを維持するように)200μLのレセプター媒体で置き換える;(4)全ての時点が完了したら、セルを分解し、全ての材料を適切に廃棄する。

【0080】

(生体外での透過性評価)
代表的な生体外での透過性評価は下記の通りである。
1.組織を新たに切り取って、4℃で液体に浸す(例えば一晩)。
2.その組織を処理して、使用前まで最長3週間、-20℃で凍結する。
3.その組織を、正確な厚さに採皮する。
4.約5mLのレシーバー媒体を、レシーバー区画に添加する。この媒体は、シンク条件を確実にするように選択する。
5.その組織を、ドナー化合物、ドナーチャンバ、膜、サンプリングポート、レセプターチャンバ、撹拌子、及びヒーター/循環装置を備える、フランツ型拡散セル内に配置する。
6.約0.5mLのドナー溶液を、8mm円形フィルム上に適用し、そして500μLのPBSバッファで湿らせる。
7.サンプルを、所定の間隔で、レシーバーチャンバから採取して、新鮮な媒体と置き換える。

【0081】

(透過エンハンサー)
医薬活性成分のインビボにおける溶解度及び透過性は、特に対象の口内においてかなり変動し得る。特定の種類の透過エンハンサーは、医薬活性成分のインビボにおける取込み及び生物学的利用能を向上させることができる。特に、フィルムを介して口へ送達される場合、透過エンハンサーは、対象の粘膜を通り血流へ入る医薬活性成分の透過性を向上させることができる。透過エンハンサーは、医薬活性成分の吸収速度及び吸収量を、組成物中の他の成分に応じて、5％超、10％超、20％超、30％超、40％超、50％超、60％超、70％超、80％超、90％超、100％超、150％超、約200％若しくはそれを超え、又は200％未満、150％未満、100％未満、90％未満、80％未満、70％未満、60％未満、50％未満、40％未満、30％未満、20％未満、10％未満、若しくは5％未満、又は、これらの範囲の組み合せで、向上させることができる。

【0082】

ある実施態様では、本医薬組成物は、親水性糖類との結合により連結される、疎水性アルキル基を有する、好適な無毒の非イオン性アルキルグリコシドを、下記から選択される粘膜送達促進剤と組み合せて有するものであり：(a)凝集阻害薬;(b)電荷修飾剤;(c)pH調節薬;(d)分解酵素阻害薬;(e)粘液溶解薬若しくは粘液除去薬;(f)線毛運動停止剤;(g)下記から選択される膜浸透促進剤：(i)界面活性剤;(ii)胆汁酸塩;(ii)リン脂質添加剤、混合ミセル、リポソーム、若しくはキャリア;(iii)アルコール;(iv)エナミン;(v)一酸化窒素供与化合物;(vi)長鎖両親媒性分子;(vii)低分子疎水性浸透エンハンサー;(viii)ナトリウム若しくはサリチル酸誘導体;(ix)アセト酢酸グリセロールエステル;(x)シクロデキストリン若しくはβシクロデキストリン誘導体;(xi)中鎖脂肪酸;(xii)キレート化剤;(xiii)アミノ酸若しくはその塩;(xiv)N-アセチルアミノ酸若しくはその塩;(xv)選択された膜成分に対して分解性の酵素;(ix)脂肪酸合成の阻害薬;(x)コレステロール合成の阻害薬;及び、(xi)(i)～(x)に列挙された膜浸透促進剤の任意の組み合せ;(h)上皮の結合生理機能の調整剤;(i)血管拡張薬;(j)選択的輸送促進剤;並びに、(k)本化合物がそれと一緒に効果的に組み合わされ、会合され、含有され、封入され、若しくは結合されて、増強された経粘膜送達のための化合物の安定化をもたらす、送達を安定化するビヒクル、キャリア、粘膜付着性物質、支持体、若しくは複合体形成種、ここで、本化合物と上記経粘膜性送達促進剤との配合は、対象の血液血漿中の本化合物の生物学的利用能の増大を提供するものである。浸透エンハンサーは、J.Nicolazzoらの文献、J. of Controlled Disease, 105(2005) 1-15に記載されており、それは引用により本明細書中に組み込まれている。

【0083】

ある実施態様では、前記マトリクスは1000:1～1:1000である透過エンハンサーのプロドラッグに対する重量比を有する。ある実施態様では、前記透過エンハンサーのプロドラッグに対する重量比は100:1～1:100である。ある実施態様では、前記エンハンサーのプロドラッグに対する重量比は50:1～1:50である。ある実施態様では、前記透過エンハンサーのプロドラッグに対する重量比は50:1～1:1である。ある実施態様では、前記透過エンハンサーのプロドラッグに対する重量比は50:1～10:1である。ある実施態様では、前記透過エンハンサーのプロドラッグに対する重量比は10:1～1:10である。

【0084】

(口腔粘膜)
口腔粘膜が、治療薬の全身循環への送達のための魅力的部位であろう理由は多い。口腔内頬側上皮から内頚静脈への血液の直接ドレナージのために、肝臓及び腸における初回通過代謝は回避することができる。経口投与された場合の初回通過効果は、幾つかの化合物で生物学的利用能が劣っている主な理由となり得る。加えて、口腔を覆う粘膜は、容易にアクセス可能であり、このことは、剤形が、必要とされている部位へ適用され、且つ緊急の場合は容易に除去され得ることを確実にする。しかし、皮膚と同様に、口腔内頬側粘膜は、生体異物の吸収に対する障壁として働き、このことは、この組織を通過する化合物の透過を妨害することができる。その結果、安全且つ有効な浸透エンハンサーの特定は、口腔粘膜での薬物送達及び/又はプロドラッグ送達の向上の探求における主要な目標となっている。

【0085】

化学的浸透エンハンサーは、生体膜を通り共投与される薬物の透過速度を制御する物質である。広範囲にわたる研究において、浸透エンハンサーが腸管及び経皮の透過性をどのように変化させるかについてのより優れた理解を得ることに焦点が当てられているが、口腔内頬側及び舌下の浸透増強に係わる機序に関しては、ほとんど知られていない。

【0086】

口腔内頬側粘膜は、頬の裏側内壁、並びに歯茎及び上下唇の間の領域にわたって存在し、そして100cm²の平均表面積を有する。口腔内頬側粘膜の表面は重層扁平上皮からなり、それは、ゆるやかに起伏する基底膜(厚さ約1～2μmの細胞外物質の連続的な層)により、下側の結合組織(粘膜固有層及び粘膜下層)から隔てられている。この重層扁平上皮は分化している細胞の層からなり、それら細胞は、基底領域から表面領域へと移行するにつれ、サイズ、形状、及び含有物が変化し、表面領域で細胞が脱落する。約40～50個の細胞層が存在するので、口腔内頬側粘膜の厚さは500～600μmとなっている。

【0087】

構造的に、舌下粘膜は、口腔内頬側粘膜に類似するが、この上皮の厚さは100～200μmである。この膜も又、角化されず、且つ比較的薄いことで、口腔内頬側粘膜よりもより透過性であることが示されている。舌下粘膜への血流は、口腔内頬側粘膜と比べより遅く、1.0ml/分^-1/cm^-2の桁である。

【0088】

口腔内頬側粘膜の透過性は、皮膚のそれよりも大きいが、腸のそれよりも小さい。透過性の相違は、各組織間の構造的相違の結果である。口腔内頬側粘膜の細胞間隙中には組織化された脂質ラメラが存在しないので、角化された皮膚上皮と比較して、外来化合物のより大きな透過性が生じる一方、厚さが増大し密着結合も欠如している口腔内頬側粘膜は、腸組織よりも低い透過性になる。

【0089】

口腔内頬側粘膜の一次障壁特性は、口腔内頬側上皮の上側1/3～1/4の寄与の結果とされている。本研究者らは、表面上皮を超える、角化されていない口腔粘膜の透過性障壁も又、この膜を被覆している顆粒から表皮細胞間隙へ押し出された含有物の寄与の結果となり得ることを発見した。

【0090】

口腔の角化されていない領域の細胞間脂質は、表皮、口蓋、及び歯肉の脂質よりも、より極性である特性を持ち、この脂質の化学的性質の差異は、これらの組織間で観察される透過性の差異に寄与するであろう。従って、これは、より効果的な障壁を作り出すのは、角化上皮の角質層内での細胞間脂質充填の程度がより大きいことのみではなく、その障壁内に存在する脂質の化学的性質でもあることは明らかである。

【0091】

(傍細胞輸送及び経細胞輸送)
口腔粘膜内の親水性領域及び親油性領域の存在により、研究者らは、口腔内頬側粘膜を通る2つの薬物輸送経路、傍細胞(細胞間)経路及び経細胞(細胞内通過)経路の存在を仮定した。

【0092】

口腔内頬側粘膜を通る薬物送達は、上皮及び吸収に利用可能な領域の障壁特性により限定されるので、治療的に適切な量の薬物を全身循環へ送達するためには、様々な増強戦略が必要である。化学的浸透エンハンサー、プロドラッグ、及び物理的方法の使用を含む様々な方法を、口腔内頬側粘膜の障壁特性を克服するために利用することができる。

【0093】

化学的浸透エンハンサー、又は吸収プロモーターは、その膜の損傷及び/又は毒性を生じることなしに、共投与される薬物の膜透過性又は吸収速度を増大するために、医薬製剤へ添加される物質である。化学的浸透エンハンサーの、皮膚、鼻粘膜、及び腸を通る化合物の送達に対する作用を調査する多くの研究実験がなされてきた。近年では、より多くの注意が、口腔内頬側粘膜の透過性に対するこれらの薬剤の作用に対してなされてきた。口腔内頬側粘膜を通る透過性は、受動拡散プロセスであると考えられるので、定常状態流束(Jss)は、フィックの拡散第一法則に従い、ドナーチャンバ濃度(CD)の増加とともに増加するはずである。

【0094】

ある実施態様では、前記プロドラッグの医薬的活性形態は240分未満のTmaxを有する。ある実施態様では、前記プロドラッグは120分未満のTmaxを有する。ある実施態様では、前記プロドラッグは60分未満のTmaxを有する。

【0095】

ある実施態様では、前記プロドラッグは0.1 pg/mlを超えるCmaxを有する。前記プロドラッグは1 pg/mlを超えるCmaxを有することができる。前記プロドラッグは10 pg/mlを超えるCmaxを有することができる。前記プロドラッグは100 pg/mlを超えるCmaxを有することができる。前記プロドラッグは1000 pg/mlを超えるCmaxを有することができる。前記プロドラッグは10,000 pg/mlを超えるCmaxを有することができる。前記プロドラッグは20,000 pg/mlを超えるCmaxを有することができる。前記プロドラッグは30,000 pg/mlを超えるCmaxを有することができる。前記プロドラッグは40,000 pg/mlを超えるCmaxを有することができる。前記プロドラッグは50,000 pg/ml未満のCmaxを有することができる。

【0096】

前記プロドラッグは、それを効果的に送達可能とするいずれの粒子径となるようにも設計可能である。幾つかの実施態様では、前記プロドラッグは200ミクロンを超えない粒子径を有する。幾つかの実施態様では、前記プロドラッグは300ミクロンを超えない粒子径を有し、前記プロドラッグは400ミクロンを超えない粒子径を有する。幾つかの場合には、前記プロドラッグは、マトリクス内で、完全可溶化若しくは部分的可溶化する、完全若しくは部分的に懸濁する、又は完全若しくは部分的に乳化されてもよい。

【0097】

前記プロドラッグは、活性化合物への効果的な代謝又は加水分解を可能とする様式に設計可能である。例えば、ある実施態様では、前記プロドラッグは該プロドラッグの医薬的活性形態のエステルである。ある実施態様では、前記プロドラッグは該プロドラッグの医薬的活性形態のアルキルエステルを含む。ある実施態様では、前記プロドラッグは該プロドラッグの医薬的活性形態のブチルエステルを含む。ある実施態様では、前記プロドラッグは該プロドラッグの医薬的活性形態のイソプロピルエステルを含む。ある実施態様では、前記プロドラッグは該プロドラッグの医薬的活性形態のエチルエステルを含む。ある実施態様では、前記プロドラッグは該プロドラッグの医薬的活性形態のアミドを含む。ある実施態様では、前記プロドラッグは該プロドラッグの医薬的活性形態のカーボネートを含む。

【0098】

(界面活性剤、胆汁酸塩及び他の透過エンハンサー)
界面活性剤及び胆汁酸塩は、インビトロ及びインビボの両方において、様々な化合物の口腔内頬側粘膜を通る透過性を増強することが示されている。これらの研究実験から得られたデータは、透過性の増強は、粘膜の細胞間脂質に対する界面活性剤の作用によるものであることを、強力に示唆している。透過エンハンサーは合成化合物でもよい。ある実施態様では、透過エンハンサーは生合成化合物でもよい。ある実施態様では、透過エンハンサーは天然化合物でもよい。他の実施態様では、透過エンハンサーは、1以上のこれら化合物種から選ばれた化合物の組み合せを含むことができる。

【0099】

脂肪酸は、多くの薬物の皮膚を通る透過性を増強することが示されており、このことは、示差走査熱量測定及びフーリエ変換赤外線分光法により、細胞間脂質の流動性の増加に関連することが示されている。

【0100】

更に、エタノールでの前処理が、腹側舌粘膜を通るトリチウム標識水及びアルブミンの透過性を増強し、且つブタの口腔内頬側粘膜を通るカフェイン透過性も増強することが示されている。又、アゾン(登録商標)の口腔粘膜を通る化合物の透過性に対する増強作用に関して、数件の報告がなされている。更に、生体適合性且つ生分解性ポリマーであるキトサンが、腸粘膜及び鼻粘膜を含む、様々な組織を通る薬物送達を増強することが示されている。

【0101】

経口経粘膜性薬物送達(OTDD)は、口腔粘膜を通って全身性効果を達成するための、医薬的活性剤の投与である。OTDDのための透過経路及び予測モデルは、例えばM. Sattarの文献「経口経粘膜性薬物送達-最新の状況及び今後の見通し(Oral transmucosal drug delivery- Current status and future prospects)」、Int’l. Journal of Pharmaceutics、47(2014) 498-506に記載されており、この文献は引用により本明細書中に組み込まれている。OTDDは、学術的及び産業的科学者の注意を引き付け続けている。皮膚及び鼻の送達経路と比べて口腔内の透過経路の特性評価は限られたものであったにもかかわらず、イオン化分子が口腔内頬側上皮を透過する範囲に関する本研究者らの最近の理解の進展、並びに口腔を研究実験するための新たな分析技術の出現、そして、口腔内頬側及び舌下の透過性を予測するインシリコモデルの開発の進行により、見通しは明るいものである。

【0102】

ある実施態様では、前記マトリクスは1000:1～1:1000である透過エンハンサーのプロドラッグに対する重量比を有する。ある実施態様では、前記透過エンハンサーのプロドラッグに対する重量比は100:1～1:100である。ある実施態様では、前記エンハンサーのプロドラッグに対する重量比は50:1～1:50である。ある実施態様では、前記透過エンハンサーのプロドラッグに対する重量比は50:1～1:1である。ある実施態様では、前記透過エンハンサーのプロドラッグに対する重量比は50:1～10:1である。

【0103】

ある実施態様では、前記プロドラッグは0.01～90重量%のマトリクスを含む。ある実施態様では、前記プロドラッグは0.1～50重量%のマトリクスを含む。ある実施態様では、前記透過エンハンサーは1～50重量%のマトリクスを含む。ある実施態様では、前記透過エンハンサーは5～25重量%のマトリクスを含む。

【0104】

より広範な種類の薬物が口腔内頬側粘膜を通って送達するためには、この組織の障壁能を低下させる可逆的方法が利用されるべきである。その必要条件は、口腔内頬側粘膜の透過性の制約を安全に変更する浸透エンハンサーの研究実験を促進する。口腔内頬側での浸透は、胆汁酸塩、界面活性剤、脂肪酸及びそれらの誘導体、キレート化剤、シクロデキストリン並びにキトサン等の、様々な種類の経粘膜的及び経皮的浸透エンハンサーを使用することにより改善され得ることが示されている。薬物透過性増強のために使用されるこれらの化学物質の中で、胆汁酸塩が最も一般的である。

【0105】

化合物の口腔内頬側透過性に対する胆汁酸塩の増強作用に関するインビトロ研究実験は、Sevda Senelの文献「口腔内頬側経路を通る薬物透過の増強：可能性及び限界(Drug permeation enhancement via buccal route: possibilities and limitations)」、Journal of Controlled Release 72(2001) 133-144において考察されており、この文献は引用により本明細書中に組み込まれている。この文献は又、ジヒドロキシ胆汁酸塩、グリコデオキシコール酸ナトリウム(SGDC)及びタウロデオキシコール酸ナトリウム(TDC)、並びにトリヒドロキシ胆汁酸塩、グリココール酸ナトリウム(GC)及びタウロコール酸ナトリウム(TC)の、濃度100mMでの、口腔内頬側上皮の透過性の作用に関する最新の研究について、組織学的作用に関連した透過性の変化を含めて、考察している。フルオレセインイソチオシアネート(FITC)、硫酸モルヒネを、各々、モデル化合物として使用した。キトサンも又、動物モデル及びヒト志願者において、極性小分子及びペプチド/タンパク質薬物の鼻粘膜を通る吸収を促進することが示されている。他の研究は、腸粘膜及び培養Caco-2細胞を通る化合物の浸透に対する増強作用を示している。

【0106】

透過エンハンサーは、植物抽出物でもよい。植物抽出物は、植物材料の蒸留により抽出された精油を含む、精油又は組成物でもよい。幾つかの場合には、植物抽出物は、植物材料から抽出された化合物の合成アナログ(即ち、有機合成により作成された化合物)を含むことができる。前記植物抽出物は、フェニルプロパノイド、例えば、フェニルアラニン、オイゲノール、酢酸オイゲノール、ケイ皮酸、ケイ皮酸エステル、ケイ皮アルデヒド、ヒドロケイ皮酸、カビコール、若しくはサフロール、又はそれらの組み合せを含むことができる。前記植物抽出物は、チョウジ植物の精油抽出物、例えばチョウジ植物の葉、茎又は花芽から抽出された精油等でもよい。前記チョウジ植物は、チョウジノキ(Syzygium aromaticum)でもよい。前記植物抽出物は、20～95％のオイゲノールを含み、40～95％のオイゲノールを含み、60～95％のオイゲノールを含み、例えば80～95％のオイゲノールを含むことができる。前記抽出物は又、5％～15％の酢酸オイゲノールを含むことができる。前記抽出物は又、カリオフィレンを含むことができる。前記抽出物は又、最大2.1％までのα-フムレンを含むことができる。チョウジ精油中に低濃度で含まれる他の揮発性化合物は、β-ピネン、リモネン、ファルネソール、ベンズアルデヒド、2-ヘプタノン、及びヘキサン酸エチルでもよい。別の透過エンハンサーを、薬物の吸収を改善するために、組成物へ添加してもよい。好適な透過エンハンサーは、天然又は合成の胆汁酸塩、例えばフシジン酸ナトリウム;グリココール酸類又はデオキシコール酸類及びそれらの塩等;脂肪酸及び誘導体、例えばラウリン酸ナトリウム、オレイン酸、オレイルアルコール、モノオレイン、及びパルミトイルカルニチン等;キレート化剤、例えば、EDTA二ナトリウム、クエン酸ナトリウム及びラウリル硫酸ナトリウム、アゾン、コール酸ナトリウム、5-メトキシサリチル酸ナトリウム、ラウリン酸ソルビタン、グリセリルモノラウレート、オクトキシノニル-9、ラウレス-9、ポリソルベート、ステロール、又はグリセリド、例えばカプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、例えばラブラゾル等を含む。透過エンハンサーは、植物抽出物の誘導体及び/又はモノリグノールを含むことができる。透過エンハンサーは又、真菌抽出物でもよい。

【0107】

植物起源の天然産物の幾つかは、血管拡張作用を有することが知られている。それにより植物ベースの産物が血管拡張を引き起こすことができる、幾つかの機構又は様式が存在する。総説については、引用により本明細書中に組み込まれている、J.R. McNeill及びT.M. Jurgensの文献、Can. J. Physiol. Pharmacol. 84:803-821(2006)を参照されたい。具体的に、オイゲノールの血管弛緩作用が、多くの動物研究実験において報告されている。例えば、各々が引用により本明細書中に組み込まれている、S. Lahlouらの文献、J. Cardiovasc. Pharmacol. 43:250-57(2004)、C.E.N. Damianiらの文献、Vascular Pharmacol. 40:59-66(2003)、H.Nishijimaらの文献、Japanese J. Pharmacol. 79:327-334(1998)、及びW.R. Humeの文献、J. Dent Res. 62(9):1013-15(1983)を参照されたい。カルシウムチャネル遮断は、植物精油、又はその主成分であるオイゲノールにより誘導される血管弛緩の原因であることが示唆されている。引用により本明細書中に組み込まれているL.R.L. Interaminenseらの文献、Fundamental & Clin. Pharmacol. 21: 497-506(2007)を参照されたい。

【0108】

脂肪酸は、薬物調剤又は薬物ビヒクル中の不活性成分として使用できる。脂肪酸は又、それらの特別な機能的作用及びそれらの生体適合特性のために、製剤成分として使用することもできる。遊離脂質及び複合脂質の一部としての脂質の両方の脂肪酸は、主要な代謝燃料(貯蔵及び輸送エネルギー)であって、全ての膜及び遺伝子調節因子の必須の構成成分である。総説については、引用により本明細書中に組み込まれているA.C. Rustan及びC.A. Drevonの文献、「生命科学百科事典、脂肪酸:構造及び性質(Fatty Acids: Structures and Properties、Encyclopedia of Life Sciences)」(2005)を参照されたい。ヒト体内で代謝される必須脂肪酸には、二つのファミリー、ω-3及びω-6多価不飽和脂肪酸(PUFA)が存在する。第一の二重結合がω炭素から三番目と四番目の炭素原子の間に認められる場合、これらはω-3脂肪酸と称される。第一の二重結合が六番目と七番目の炭素原子の間の場合、これらは、ω-6脂肪酸と称される。PUFAは、炭素原子の付加及び不飽和化(水素の除去)により、体内で更に代謝される。ω-6脂肪酸であるリノール酸は、γ-リノレン酸、ジホモ-γ-リノレン酸、アラキドン酸、アドレン酸、テトラコサテトラエン酸、テトラコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸へ代謝され、ω-3脂肪酸であるα-リノレン酸は、オクタデカテトラエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサペンタエン酸、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸、及びドコサヘキサエン酸(DHA)へ代謝される。

【0109】

パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、及びエイコサペンタエン酸等の脂肪酸は、Na⁺K⁺-APTaseポンプの活性化に関与する機序を介して、ブタの冠動脈平滑筋細胞の弛緩及び過分極を誘導したこと、及び脂肪酸のシス不飽和度が増大するにつれて、より高い効能を有したことが報告されている。引用により本明細書中に組み込まれている、S.I. Pomposielloらの文献、Hypertension 31:615-20(1998)を参照されたい。興味深いことに、リノール酸の代謝産物であるアラキドン酸に対する肺血管反応は、投与量、動物種、アラキドン酸投与の様式、及び肺循環のトーンに応じて、血管収縮性又は血管拡張性のいずれかとなり得る。例えば、アラキドン酸は、シクロオキシゲナーゼに対して依存性及び非依存性の肺血管拡張を引き起こすことが報告されている。各々が引用により本明細書中に組み込まれている、C.O. Feddersenらの文献、J. Appl. Physiol. 68(5):1799-808(1990);並びに、E.W. Spannhakeらの文献、J .Appl. Physiol. 44:397-495(1978)及びT.C. Wicksらの文献、Circ. Res. 38:167-71(1976)を参照されたい。

【0110】

多くの研究実験が、エイコサペンタエン酸(EPA)及びドコサヘキサエン酸(DHA)の、経口摂取可能な形態として投与された後の、血管の反応性に対する作用を報告している。幾つかの研究は、EPA-DHA又はEPA単独が、前腕微小循環内で、ノルエピネフリンの血管収縮作用を抑制したこと又はアセチルコリンへの血管拡張反応を増強したことを発見した。各々が引用により本明細書中に組み込まれている、J.P.F. Chinらの文献、Hypertension 21:22-8(1993)、及びH. Tagawaらの文献、J Cardiovasc Pharmacol 33:633-40(1999)を参照されたい。別の研究実験は、EPA及びDHAの両方が、全身性動脈コンプライアンスを増大させること、及び脈圧及び全血管抵抗を低下させる傾向があることを発見した。引用により本明細書中に組み込まれている、P. Nestelらの文献、Am J. Clin. Nutr. 76:326-30(2002)を参照されたい。その一方で、ある研究実験では、EPAではなくDHAが、高脂血症の過体重男性の前腕微小循環内で、血管拡張機序を増強し、且つ収縮反応を減衰させたことを発見した。引用により本明細書中に組み込まれている、T.A. Moriらの文献、Circulation 102:1264-69(2000)を参照されたい。別の研究実験は、インビトロにおける分離されたヒト冠状動脈の律動収縮に対するDHAの血管拡張作用を発見した。引用により本明細書中に組み込まれている、K.T. Wuらの文献、Chinese J. Physiol. 50(4):164-70(2007)を参照されたい。

【0111】

(アドレナリン受容体)
アドレナリン受容体(又はアドレノセプター)は、カテコールアミンの、特にノルエピネフリン(ノルアドレナリン)及びエピネフリン(アドレナリン)の標的である、Gタンパク質共役型受容体の1種である。エピネフリン(アドレナリン)は、α-及びβ-アドレノセプターの両方と相互作用し、各々、血管収縮及び血管拡張を引き起こす。α受容体は、エピネフリンに対する感受性はより低いが、末梢α1受容体のほうがβ-アドレノセプターよりも多く存在するので、α受容体が活性化される場合は、これらはβ-アドレノセプターにより媒介される血管拡張よりも優先される。その結果、高レベルの循環性エピネフリンで血管収縮が生じる。より低レベルの循環性エピネフリンでは、β-アドレノセプター刺激が優位であり、血管拡張、それに続く末梢血管抵抗の減少を生じる。α1-アドレノレセプターは、平滑筋収縮、散瞳、皮膚、粘膜及び腹部臓器での血管収縮、並びに胃腸(GI)管及び膀胱の括約筋収縮に関して公知である。α1-アドレナリン受容体は、G_qタンパク質共役型受容体スーパーファミリーの一員である。活性化に際しては、ヘテロ三量体Gタンパク質G_qは、ホスホリパーゼC(PLC)を活性化する。その作用機序は、カルシウムチャネルとの相互作用を伴い、細胞内カルシウム含量を変化させる。総説については、引用により本明細書中に組み込まれている、R. S. Smithらの文献、Journal of Neurophysiology 102(2): 1103-14(2009)を参照されたい。多くの細胞が、これらの受容体を有する。

【0112】

α1-アドレナリン受容体は、脂肪酸のための主要受容体であることができる。例えば、良性前立腺肥大(BPH)の治療に広く使用されるノコギリヤシ抽出液(SPE)は、α1-アドレナリン受容体、ムスカリン性受容体、及び1,4-ジヒドロピリジン(1,4-DHP)カルシウムチャネルアンタゴニスト受容体に結合することが報告されている。各々が引用により本明細書中に組み込まれている、M. Abeらの文献、Biol. Pharm. Bull. 32(4) 646-650(2009)、及びM. Suzukiらの文献、Acta Pharmacologica Sinica 30:271-81(2009)を参照されたい。SPEは、ラウリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、及びリノール酸を含む、様々な脂肪酸を含んでいる。ラウリン酸及びオレイン酸は、α1-アドレナリン受容体、ムスカリン性受容体、及び1,4-DHP系カルシウムチャネルアンタゴニスト受容体へ、非競合的に結合可能である。

【0113】

ある実施態様では、透過エンハンサーは、アドレナリン受容体相互作用物質でもよい。アドレナリン受容体相互作用物質とは、アドレナリン受容体の作用を改変する/そうでなければ変化させる化合物又は物質を指す。例えば、アドレナリン受容体相互作用物質は、受容体の結合能を増加又は減少させることにより、受容体の刺激を防止することができる。このような相互作用物質は、短時間作用型又は長時間作用型のいずれかで提供可能である。特定の短時間作用性相互作用物質は、迅速に作用することができるが、それらの作用は数時間しか持続しない。特定の長時間作用型相互作用物質は、作用までにより長時間を要するが、それらの作用はより長く持続可能である。この相互作用物質は、例えば、所望の送達及び投与量、活性医薬成分、透過性改質剤、透過エンハンサー、マトリクス、及び治療される症状のうちの1つ以上に基づき、選択及び/又は設計できる。アドレナリン受容体相互作用物質は、アドレナリン受容体遮断薬でもよい。アドレナリン受容体相互作用物質は、テルペノイド、テルペン(例えば、イソプレン単位に由来する、植物精油中にみられる揮発性不飽和炭化水素)、又はC3～C22アルコール若しくは酸、好ましくはC7～C18アルコール若しくは酸、又は芳香族若しくは脂肪族アルコールでもよい。ある実施態様では、アドレナリン受容体相互作用物質は、ファルネソール、リノール酸、アラキドン酸、ドコサヘキサン酸、エイコサペンタン酸、及び/又はドコサペンタン酸を含むことができる。前記酸は、カルボン酸、リン酸、硫酸、ヒドロキサム酸、又はそれらの誘導体でもよい。この誘導体は、エステル、アミド又はカーボネートでもよい。例えば、アドレナリン受容体相互作用物質は、脂肪酸又は脂肪族アルコールでもよい。

【0114】

前記C3～C22アルコール又は酸は、直鎖C3～C22炭化水素鎖、例えば任意で少なくとも1つの二重結合、少なくとも1つの三重結合、又は少なくとも1つの二重結合及び1つの三重結合を含むC3～C22炭化水素鎖を有するアルコール又は酸でもよく;該炭化水素鎖は、任意でC_1-4アルキル、C_2-4アルケニル、C_2-4アルキニル、C_1-4アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、C_3-5シクロアルキル、3～5員のヘテロシクロアルキル、単環式アリール、5～6員のヘテロアリール、C_1-4アルキルカルボニルオキシ、C_1-4アルキルオキシカルボニル、C_1-4アルキルカルボニル、又はホルミルにより置換されており;且つ、更に任意で、-O-、-N(R^a)-、-N(R^a)-C(O)-O-、-O-C(O)-N(R^a)-、-N(R^a)-C(O)-N(R^b)-、又は-O-C(O)-O-が間に挟まっている。R^a及びR^bの各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヒドロキシルアルキル、ヒドロキシル、又はハロアルキルである。

【0115】

不飽和度が高い脂肪酸は、薬物透過性を増強するのに有効な候補である。不飽和脂肪酸は、飽和脂肪酸よりも高い増強を示し、その増強は、二重結合の数とともに増大した。引用により本明細書中に組み込まれている、A. Mittalらの文献、「皮膚浸透エンハンサーとしての脂肪酸の地位-総説(Status of Fatty Acids as Skin Penetration Enhancers - A Review)」、Current Drug Delivery, 2009, 6, pp. 274-279を参照されたい。二重結合の位置も又、脂肪酸の活性の増強に影響を及ぼす。二重結合の位置の違いに起因する脂肪酸の物理化学特性の差異が、皮膚浸透エンハンサーとしての、これらの化合物の効能を決定する可能性が最も高い。二重結合の位置が親水性末端へシフトされるにつれ、皮膚内分散は増加する。偶数位置に二重結合を有する脂肪酸は、奇数位置に二重結合を有する脂肪酸よりも、角質層及び真皮の両方の構造の乱れ(perturbation)に、より迅速に作用することも又、報告されている。鎖内のシス不飽和は、活性を増加する傾向がある。

【0116】

アドレナリン受容体相互作用物質は、テルペンでもよい。精油中のテルペンの血圧降下活性が報告されている。引用により本明細書中に組み込まれている、I.A. Menezesらの文献、Z. Naturforsch. 65c:652-66(2010)を参照されたい。ある実施態様では、透過エンハンサーは、セスキテルペンでもよい。セスキテルペンは、3個のイソプレン単位からなり、実験式C₁₅H₂₄を有するテルペンの1種である。モノテルペンと同様に、セスキテルペンは、非環式でもよく、又は多くの独特な組み合せを含む環を含むこともある。酸化又は転位等の生化学修飾は、関連するセスキテルペノイドを生成する。

【0117】

アドレナリン受容体相互作用物質は、リノール酸等の不飽和脂肪酸でもよい。ある実施態様では、透過エンハンサーは、ファルネソールでもよい。ファルネソールは、非環式セスキテルペンアルコールである、15-炭素有機化合物であり、これはファルネシルピロリン酸の天然の脱リン酸化形である。標準条件下で、ファルネソールは無色液体である。これは疎水性であり、従って水に不溶であるが、油とは混和する。ファルネソールは、シトロネラ、ネロリ、シクラメン、及びゲッカコウ(月下香)等の植物の油から抽出することができる。これは、脊椎動物でメバロン酸からのコレステロールの生合成段階の中間体である。これは、繊細な花の香り又は弱い柑橘系ライム様香りを有し、香料及びフレーバーに使用される。ファルネソールは、急性骨髄性白血病芽球及び白血球細胞株を選択的に、初代造血細胞よりも優先して死滅させることが報告されている。引用により本明細書中に組み込まれている、A.Riojaらの文献、FEBS Lett 467(2-3): 291-5(2000)を参照されたい。ファルネシルアナログの血管作動特性が報告されている。引用により本明細書中に組み込まれている、J.B.Roulletらの文献、J. Clin. Invest., 1996, 97:2384-2390を参照されたい。ファルネソール、及びN-アセチル-S-トランス,トランス-ファルネシル-L-システイン(AFC)、ファルネシル化されたタンパク質のカルボキシル末端の合成模倣物、の両方は、ラット大動脈環において血管収縮を阻害した。ある実施態様では、相互作用物質は、アポルフィンアルカロイドでもよい。例えば、相互作用物質はジセントリンでもよい。

【0118】

一般的に、相互作用物質は又、血管拡張薬又は治療用血管拡張薬でもよい。血管拡張薬は、血管を開く又は拡げる薬物である。それは、通常、高血圧症、心不全、及び狭心症を治療するために用いられるが、例えば緑内障を含む他の症状を治療するために使用することもできる。抵抗血管に対して主に作用する幾つかの血管拡張薬(動脈拡張薬)は、高血圧症、及び心不全、及び狭心症に使用されるが、反射性の心臓刺激により、一部の動脈拡張薬は狭心症に不適である。静脈拡張薬は、狭心症に非常に有効であり、時には心不全に使用されるが、高血圧症の一次治療には使用されない。血管拡張薬は、動脈及び静脈の両方を拡張させるという点で混合型(又はバランス型)血管拡張薬となることができ、従って、高血圧症、心不全、及び狭心症に広く適用できる。幾つかの血管拡張薬は、それらの作用機序を理由として、場合によっては、それらの治療的有用性を増強することができるか又は幾つかの追加的な治療効果を提供することができる別の重要な作用も有する。例えば、幾つかのカルシウムチャネル遮断薬は、血管を拡張するだけでなく、心臓の機械的機能及び電気的機能を低下させ、このことにより、それらの抗高血圧作用を増強することができ、不整脈をブロックする等の追加的な治療効果を付与することができる。

【0119】

血管拡張薬は、それらの作用部位(動脈及び静脈の対比)に基づいてか又は作用機序によって分類することができる。幾つかの薬物は主に抵抗血管を拡張させる(動脈拡張薬;例えば、ヒドララジン)一方、別の薬物は主に静脈の容量血管に影響を及ぼす(静脈拡張薬;例えば、ニトログリセリン)。多くの血管拡張薬は、フェントラミン等のように、混合型の、動脈及び静脈拡張性を有する(混合型拡張薬;例えば、α-アドレノセプターアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害薬)。

【0120】

しかしながら、それらの主要な作用機序に基づいて血管拡張薬を分類することがより一般的である。右図は、血管拡張薬の重要な機序の種類を表す。これらの薬物の種類、及び血管拡張を生じさせる他の種類には:α-アドレノセプターアンタゴニスト(α-遮断薬);アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬;アンジオテンシン受容体遮断薬(ARB);β₂-アドレノセプターアゴニスト(β₂-アゴニスト);カルシウムチャネル遮断薬(CCB);中枢作用型交感神経遮断薬;直接作用型血管拡張薬;エンドセリン受容体アンタゴニスト;神経節遮断薬;ニトロ拡張薬;ホスホジエステラーゼ阻害薬;カリウムチャネル開口薬;又はレニン阻害薬が含まれる。

【0121】

一般に、活性若しくは不活性な成分又は材料は、血流増大又は組織のフラッシングを生じて、APIの経粘膜的取り込みの改変又は相違(増加又は減少)を可能にするか、及び/又は、正又は負の溶解熱を有していて経粘膜的取り込みを改変(増加若しくは減少)するための補助として使用される、物質若しくは化合物であってもよい。

【0122】

(1又は複数の透過エンハンサー及び活性医薬成分の順番)
所望の粘膜表面へ送達される透過エンハンサー及び活性医薬成分(API)の配置(arrangement)、順序(order)、又は順番(sequence)は、所望の薬物動態プロファイルを送達するために変動させてもよい。例えば、初めに透過エンハンサーを、フィルムによってか、スワブ、スプレー、ゲル、リンスによってか、又はフィルムの第1層によって適用し、その次にAPIを、単一のフィルムによってか、スワブによってか、又はフィルムの第2層によって適用することができる。この順番は、例えば、初めにAPIをフィルムによってか、スワブによってか、又はフィルムの第1層によって適用し、その次に透過エンハンサーを、フィルムによってか、スワブ、スプレー、ゲル、リンスによってか、又はフィルムの第2層によって適用することによって、逆にしたり、改変することもできる。別の実施態様では、透過エンハンサーをフィルムによって適用し、薬物を別のフィルムによって適用してもよい。例えば、所望の薬物動態プロファイルに応じて、APIを含有するフィルムの下に透過エンハンサーフィルムを置いてもよく、又は透過エンハンサーを含有するフィルムの下にAPIを含有するフィルムを置いてもよい。

【0123】

所望の粘膜表面へ送達される1又は複数のプロドラッグの配置、順序、又は順番を、所望の薬物動態プロファイルを送達するために変動させてもよい。例えば、1のプロドラッグ又は複数のプロドラッグの組み合せを、フィルムによってか、スワブ、スプレー、ゲル、リンスによってか、又はフィルム層によって適用することができる。別の例では、第一のプロドラッグを、フィルムによってか、スワブ、スプレー、ゲル、リンスによってか、又はフィルム層によって適用し、その次にプロドラッグを、フィルムによってか、スワブ、スプレー、ゲル、リンスによってか、又はフィルム層によって別に適用することができる。次のプロドラッグは、第一プロドラッグとは異なるプロドラッグでもよい。別の例では、第一プロドラッグ及び次の1又は複数のプロドラッグは、同一化合物でもよい。別の例では、初めに1又は複数の透過エンハンサーをフィルムによってか、スワブ、スプレー、ゲル、リンスによってか、又はフィルムの第1層によって適用し、その次に1又は複数のプロドラッグを、単一のフィルムによってか、スワブによってか、又はフィルムの第2層によって適用することができる。この順番は、例えば、初めに1又は複数のプロドラッグを、フィルムによってか、スワブによってか、又はフィルムの第1層によって適用し、その次に1又は複数の透過エンハンサーを、フィルムによってか、スワブ、スプレー、ゲル、リンスによってか、又はフィルムの第2層によって適用することによって、逆にしたり、改変することもできる。別の実施態様では、1又は複数の透過エンハンサーをフィルムによって、薬物を異なるフィルムによって適用してもよい。例えば、所望の薬物動態プロファイルに応じて、1又は複数のプロドラッグを含有するフィルムの下に1又は複数の透過エンハンサーフィルムを置いてもよく、又は1又は複数の透過エンハンサーを含有するフィルムの下に1又は複数のプロドラッグを含有するフィルムを置いてもよい。

【0124】

例えば、1又は複数の浸透エンハンサーを、前処置として、単独で又は少なくとも1つのAPI又はプロドラッグと組み合せて用いて、1又は複数のAPIの更なる吸収のために粘膜をプレコンディショニングすることができる。この処置の次に、ニートな1又は複数の浸透エンハンサーでの別の処置を続けて、前記少なくとも1つのAPIの粘膜への適用へ続けることができる。この前処置は、別の処置(フィルム、ゲル、溶液、スワブ等)としてか、又は1以上の層の多層フィルム構造体内の1の層として適用することができる。同様に、この前処置は、溶解及び粘膜へ放出するように設計された単一のフィルムの別個のドメイン内に含まれてもよく、その次に1又は複数の浸透エンハンサー又はAPIを含むか含まない第二のドメインの放出が行われる。その後、本活性成分は、第二の処置から、単独又は追加の1若しくは複数の浸透エンハンサーと組み合せて送達され得る。互いに異なる比率又は他の処置の総負荷と異なる比率のいずれかで、追加的な1又は複数の浸透エンハンサー及び/又は少なくとも1つのAPI若しくはプロドラッグを送達する第3の処置又はドメインが存在してもよい。このことは、あつらえの薬物動態プロファイルを得ることを可能とする。このようにして、本生成物は、意図された薬物動態プロファイル及び/又は薬力学的効果を達成する、所望の吸収量及び/又は吸収速度へと導く粘膜への適用順序、組成、濃度、又は総負荷を変動させることができる1又は複数の浸透エンハンサー及びAPIを含む、単一又は複数のドメインを有し得る。

【0125】

このフィルムの構成は、側面が別個のものとならないように方向づけてもよく、又はこのフィルムが端部にかかる辺を共有する多層フィルムの少なくとも1つの側面を有する(共通の境界又は限界部を有するか又はそこで接合する)ように方向づけてもよい。

【0126】

本医薬組成物は、チュアブル又はゼラチンベースの剤形、スプレー、ガム、ゲル、クリーム、錠剤、液剤又はフィルムでもよい。本組成物は例えば、表面にマイクロニードル又は微細突起等のテクスチュアを含むことができる。最近、皮膚透過性の増大に関してミクロンスケール針の使用が、高分子を特に含む経皮送達を有意に増加することが示された。ほとんどの薬物送達の研究実験は、ソリッド型マイクロニードルを重要視し、それは広範囲の分子及びナノ粒子に対して、インビトロでの皮膚透過性を増大することが示されている。インビボ研究実験では、オリゴヌクレオチドの送達、インスリンによる血糖値の低下、並びにタンパク質ワクチン及びDNAワクチンからの免疫応答の誘導が明らかになっている。これら研究実験用に、ニードルアレイが、皮膚に孔をあけて拡散若しくはイオントフォレシスによる輸送を増大させるために使用され、又はマイクロニードル表面被覆物から皮膚内へ薬物を放出する薬物キャリアとして使用されている。中空マイクロニードルも又開発されており、インスリンを糖尿病ラットへ微量注入することが示された。マイクロニードルの実際の適用に対しては、マイクロニードル破壊強さの皮膚挿入強さに対する比(即ち、安全域)が、小さい先端半径及び大きい壁厚を持つ針で最適であることが分かった。ヒト対象の皮膚に挿入されるマイクロニードルは、無痛であると報告された。まとめると、これらの結果は、マイクロニードルが、適用可能範囲を有する、治療用化合物を皮膚内へ送達する有望な技術となることを示唆している。マイクロエレクトロニクス産業の道具を使用して、マイクロニードルが、様々なサイズ、形状及び材料で作製されている。マイクロニードルは、例えば、最小侵襲的な様式で、封入された薬物を送達する、微細ポリマー針でもよいが、他の好適な材料を使用することもできる。

【0127】

マイクロニードルを使用して、特に特許請求された組成物と共に、口腔粘膜を通る薬物の送達を増強してもよい。マイクロニードルは、口腔粘膜中にミクロンサイズの孔を作り出し、これは該粘膜を通る薬物の送達を増強することができる。ソリッド型、中空型、又は溶解性のマイクロニードルを好適な材料で作製することができ、その材料には金属、ポリマー、ガラス及びセラミックが含まれるが、これらに限定されるものではない。微細加工作製プロセスは、フォトリソグラフィ、シリコンエッチング、レーザー切断、金属電気めっき、金属電解研摩及び成型を含むことができる。マイクロニードルは、組織を前処理するために使用され、且つ本フィルム適用前に取り除かれる固形物でもよい。本出願で説明される薬物担持されたポリマーフィルムは、マイクロニードルそれ自身のマトリクス材料として使用可能である。これらのフィルムは、その表面上に作製されて、粘膜中にマイクロチャネルを形成した後に溶解するマイクロニードル又は微細突起を有してもよく、そのマイクロチャネルを通って薬物が透過することができる。

【0128】

用語「フィルム」は、長方形、正方形、又は他の所望の形状を含む、任意の形状のフィルム及びシートを含むことができる。フィルムは、任意の所望の厚さ及びサイズでもよい。好ましい実施態様では、フィルムは、使用者へ投与できる、例えば、使用者の口腔内へ配置できるような、厚さ及びサイズを有することができる。フィルムは、約0.0025mm～約0.250mmの比較的薄い厚さを有してもよく、又はフィルムは、約0.250mm～約1.0mmのやや厚めの厚さを有することもできる。幾つかのフィルムでは、厚さは、更に大きく、即ち約1.0mmを超えてもよく、又は、比較的薄く、即ち約0.0025mm未満でもよい。フィルムは単層でもよく、又は、フィルムは、積層フィルム若しくは多重キャスト(multiple cast)フィルムを含む、多層でもよい。透過エンハンサー及び医薬活性成分は、単層内で組み合せても、各々を別々の層に含有させても、それとも、各々を同一剤形の離れた領域中に含有させてもよい。ある実施態様では、ポリマーマトリクス内に含有される医薬活性成分は、そのマトリクス内に分散されていてもよい。ある実施態様では、ポリマーマトリクス内に含有される透過エンハンサーは、マトリクス内に分散されていてもよい。

【0129】

口腔内溶解性フィルムは、主要な3分類：即時溶解性、適度溶解性及び緩溶解性に分けることができる。口腔内溶解性フィルムは又、前記カテゴリーのいずれかの組み合せを含むことができる。即時溶解性フィルムは、口内で、1秒超、5秒超、10秒超、20秒超、又は30秒未満を含む、約1秒～約30秒で溶解可能である。適度溶解性フィルムは、口内で、1分超、5分超、10分超、20分超、又は30分未満を含む、約1～約30分間で溶解可能であり、緩溶解性フィルムは、口内で30分超かけて溶解可能である。一般的傾向として、即時溶解性フィルムは、低分子量親水性ポリマー(例えば、分子量約1,000～9,000ダルトンを有するポリマー、又は分子量最大200,000ダルトンを有するポリマー)を含む(又はからなる)ことができる。反対に、緩溶解性フィルムは一般に、高分子量ポリマー(例えば分子量数百万を有する)を含む。適度溶解性フィルムは、即時溶解性フィルム及び緩溶解性フィルムの間に収まる傾向にあるだろう。

【0130】

適度溶解性フィルムであるフィルムを使用することが好ましいことがある。適度溶解性フィルムは、かなり迅速に溶解することができるが、良好な粘膜付着レベルも有する。適度溶解性フィルムは又、可撓性であり、迅速に湿潤可能であり、且つ通常は使用者は刺激を受けない。このような適度溶解性フィルムは、充分迅速な、最も望ましくは約1分～約20分の溶解速度を提供可能である一方、一旦使用者の口腔内に配置されたならば、フィルムが容易に剥がれないような、許容し得る粘膜付着レベルを提供する。このことは、医薬活性成分の使用者への送達を確実にすることができる。

【0131】

医薬組成物は、1以上の医薬活性成分を含むことができる。この医薬活性成分は、単一の医薬成分又は医薬成分の組み合せでもよい。医薬活性成分は、抗炎症性鎮痛薬、ステロイド系抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、局所麻酔薬、殺菌剤、消毒薬、血管収縮薬、止血薬、化学療法薬、抗生物質、角質溶解剤、焼灼薬、抗ウイルス薬、抗リウマチ薬、抗圧薬、気管支拡張薬、抗コリン薬、抗不安薬、制吐化合物、ホルモン、ペプチド、タンパク質又はワクチンでもよい。この医薬活性成分は、薬物の医薬として許容し得る塩、プロドラッグ、誘導体、薬物複合体又は薬物のアナログでもよい。

【0132】

用語「プロドラッグ」は、体内で代謝され、生物学的活性薬物を生成することができる、生物学的に不活性な化合物を指すか、又は、「プロドラッグ」は、生物学的活性化合物であって、その固有の生物学的活性に加えて、代謝されると、別の生物学的活性若しくはより好ましい生物学的活性を有する薬物を生じるものでもよい。ある実施態様では、プロドラッグは、その活性薬物と類似する又は異なっていてもよい、それ自身の生物学的活性を持つこともできる。例えば、プロドラッグはエピネフリンのエステル、例えば、加水分解されてエピネフリンとなるジピベフリンでもよい。例えば、J. Andersonらの文献、「プロドラッグ・ジピベフリンの眼内加水分解サイト、及び、その眼内代謝と親化合物・エピネフリンのそれとの比較(Site of ocular hydrolysis of a prodrug, dipivefrin, and a comparison of its ocular metabolism with that of the parent compound、epinephrine)」Invest., Ophthalmol. Vis. Sci. 7月 1980を参照されたい。

【0133】

幾つかの実施態様では、1を超える医薬活性成分がフィルムに含まれてもよい。この医薬活性成分は、ACE阻害薬、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗喘息薬、抗コレステロール血症薬、鎮痛薬、麻酔薬、抗けいれん薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、止瀉薬調剤、解毒薬、抗ヒスタミン薬、降圧薬、抗炎症薬、抗脂質薬、抗躁薬、抗悪心薬、抗卒中(anti-stroke)薬、抗甲状腺調剤、アンフェタミン、抗腫瘍薬、抗ウイルス薬、ざ瘡薬、アルカロイド、アミノ酸調剤、鎮咳薬、抗尿酸血症薬、抗ウイルス薬、アナボリック調剤、全身性及び非全身性抗感染薬、抗新生物薬、抗パーキンソン病薬、抗リウマチ薬、食欲刺激薬、血液改質薬、骨代謝調節因子、心血管作動薬、中枢神経刺激薬、コリンエステラーゼ阻害薬、避妊薬、充血除去薬、栄養補助食品、ドーパミン受容体アゴニスト、子宮内膜調節薬、酵素、勃起機能障害治療薬、妊娠促進剤、胃腸薬、ホメオパシーレメディ、ホルモン、高カルシウム血症及び低カルシウム血症の管理薬、免疫調節薬、免疫抑制薬、片頭痛調剤、酔い止め治療薬、筋弛緩薬、肥満管理薬、骨粗鬆症調剤、子宮収縮薬、副交感神経遮断薬、副交感神経作用模倣薬、プロスタグランジン、精神治療薬、呼吸器治療薬、鎮静薬、禁煙補助薬、交感神経遮断薬、振戦調剤、尿道系薬、血管拡張薬、緩下薬、制酸薬、イオン交換樹脂、解熱剤、食欲抑制薬、去痰薬、抗不安薬、抗潰瘍薬、抗炎症物質、冠血管拡張薬、脳血管(cerebral)拡張薬、末梢血管拡張薬、向精神薬、刺激薬、降圧薬、血管収縮薬、片頭痛治療薬、抗生物質、トランキライザー、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗凝血薬、抗血栓薬、催眠薬、制吐薬、抗悪心薬、抗けいれん薬、神経筋薬、高血糖及び低血糖薬、甲状腺及び抗甲状腺調剤、利尿薬、発作抑制薬、子宮弛緩薬、抗肥満薬、赤血球形成薬、抗喘息薬、鎮咳薬、粘液溶解薬、DNA及び遺伝子改変薬、診断薬、造影剤、色素、又はトレーサー、並びにそれらの組み合せでもよい。本明細書のフィルムに使用される適切な活性成分は、下記治療種を含むが、これらに限定されるものではない:ACE阻害薬、アドレナリン系薬剤、副腎皮質ステロイド、副腎皮質抑制薬、アルドステロンアンタゴニスト、アルカロイド、アミノ酸、アナボリック薬、興奮薬、鎮痛薬、麻酔薬、食欲低下薬、抗ざ瘡薬、抗アドレナリン系薬剤、抗アレルギー薬、抗アメーバ薬、抗貧血薬、抗狭心症薬、抗不安薬、抗関節炎薬、抗不整脈薬、抗喘息薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗コレステロール血症薬、抗菌薬、抗生物質、抗コリン薬、抗凝血薬、抗けいれん薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、止瀉薬、抗利尿薬、解毒薬、制吐薬、抗てんかん薬、抗線維素溶解薬、抗真菌薬、止血薬、抗ヒスタミン薬、抗高脂血症薬、降圧薬、昇圧薬、抗感染薬(全身性及び非全身性の両方)、抗炎症薬、抗脂質薬、抗躁薬、抗微生物薬、抗片頭痛薬、有糸分裂阻害薬、抗真菌病薬、制悪心薬、抗新生物薬、抗好中球減少症薬、抗肥満薬、抗寄生虫薬、抗パーキンソン病薬、抗増殖薬、抗精神病薬、解熱薬、抗リウマチ薬、抗脂漏薬、分泌抑制薬、発作抑制薬、抗卒中薬、抗血栓薬、抗甲状腺薬、抗腫瘍薬、鎮咳薬、抗潰瘍薬、抗尿酸血症薬、抗ウイルス薬、食欲抑制薬、食欲刺激薬、生物学的応答改質薬、血糖調節薬、血液改質薬、血液代謝調節薬、骨吸収阻害薬、気管支拡張薬、心血管作動薬、中枢神経系刺激薬、脳血管拡張薬、避妊薬、冠血管拡張薬、コリン作動薬、鎮咳薬、充血除去薬、抑制薬、診断補助薬、栄養補助食品、利尿薬、ドーパミン系作動薬、酵素、エストロゲン受容体アゴニスト、子宮内膜調節薬、去痰薬、勃起機能障害治療薬、赤血球形成薬、イブリノリティック(ibrinolytic)、妊娠促進薬、蛍光剤、フリーラジカル酸素スカベンジャー、胃酸抑制薬、胃腸運動エフェクター、遺伝子改質薬、グルココルチコイド、髪成長刺激薬、止血薬、ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト、ホメオパシーレメディー、ホルモン、高カルシウム血症管理薬、低カルシウム血症管理薬、低コレステロール血症薬、血糖降下薬、脂質低下薬、降圧薬、イオン交換樹脂、造影剤、免疫薬、免疫調節薬、免疫調整薬、免疫刺激薬、免疫抑制薬、角質溶解薬、緩下薬、LHRHアゴニスト、mood調節因子、乗り物酔い調剤、粘液溶解薬、筋弛緩薬、散瞳薬、鼻充血除去薬、神経筋遮断薬、神経保護薬、NMDAアンタゴニスト、非ホルモン性ステロール誘導体、骨粗鬆症治療薬、子宮収縮薬、副交感神経遮断薬、副交感神経作動模倣薬、プラスミノーゲンアクチベーター、血小板活性化因子アンタゴニスト、血小板凝集阻害薬、プロスタグランジン、精神治療薬、抗精神薬、放射性薬剤、呼吸器治療薬、殺疥癬虫薬、硬化薬(sclerosing agent)、鎮静薬、鎮静催眠薬、選択的アデノシンA1アンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、セロトニン阻害薬、セロトニン受容体アンタゴニスト、禁煙用治療薬、ステロイド、刺激薬、交感神経遮断薬、テリン(terine)弛緩薬、甲状腺ホルモン、甲状腺阻害薬、甲状腺模倣薬(thyromimetic)、トランキライザー、振戦治療薬、筋萎縮性側索硬化症薬、脳虚血薬、パジェット病薬、不安定狭心症薬、血管収縮薬、血管拡張薬、体重管理薬、創傷治癒薬、キサンチンオキシダーゼ阻害薬、並びにそれらの組み合せ。

【0134】

本明細書で使用される適切な活性成分の例には、制酸薬、H₂アンタゴニスト及び鎮痛薬が含まれる。例えば、制酸薬の用量は、炭酸カルシウムを、単独成分、又は水酸化マグネシウム及び/若しくは水酸化アルミニウムと組み合せた成分を使用して調製してもよい。更に又、制酸薬はH₂アンタゴニストと組み合せて使用してもよい。

【0135】

鎮痛薬には、アヘン剤及びアヘン剤誘導体、例えば、オキシコドン(Oxycontin(登録商標)として市場入手可能);イブプロフェン(Motrin(登録商標)、Advil(登録商標)、Motrin Children's(登録商標)、Motrin IB(登録商標)、Advil Children's(登録商標)、Motrin Infants'(登録商標)、Motrin Junior(登録商標)、Ibu-2(登録商標)、Proprinal(登録商標)、Ibu-200(登録商標)、Midol Cramp Formula(登録商標)、Bufen(登録商標)、Motrin Migraine Pain(登録商標)、Addaprin(登録商標)及びHaltran(登録商標)として市場入手可能)、アスピリン(Empirin(登録商標)、Ecotrin(登録商標)、Genuine Bayer(登録商標)及びHalfprin(登録商標)として市場入手可能)、アセトアミノフェン(Silapap Infant's(登録商標)、Silapap Children's(登録商標)、タイレノール(登録商標)、タイレノール Children's(登録商標)、タイレノール Extra Strength(登録商標)、タイレノール Infants' Original(登録商標)、タイレノール Infants'(登録商標)、タイレノール Arthritis(登録商標)、T-Painol(登録商標)、Q-Pap(登録商標)、Cetafen(登録商標)、Dolono(登録商標)、Tycolene(登録商標)、APAP(登録商標)及びAminofen(登録商標)として市場入手可能)、並びに任意選択でカフェインを含んでよいそれらの組み合せが含まれる。本発明で使用できる他の疼痛緩和薬は、メペリジン塩酸塩(Demerol(登録商標)として市場入手可能)、カプサイシン(Qutenza(登録商標)として市場入手可能)、モルヒネ硫酸塩及びナルトレキソン塩酸塩(Embeda(登録商標)として市場入手可能)、ヒドロモルフォン塩酸塩(Dilaudid(登録商標)として市場入手可能)、プロポキシフェンナプシレート及びアセトアミノフェン(Darvocet-N(登録商標)として市場入手可能)、フェンタニル(Duragesic(登録商標)、Onsolis(登録商標)、及びFentora(登録商標)として市場入手可能)、ヒアルロン酸ナトリウム(Euflexxa(登録商標)として市場入手可能)、アダリムマブ(Humira(登録商標)として市場入手可能)、スマトリプタンスクシネート(Imitrex(登録商標)として市場入手可能)、イオントフォレシス用フェンタニル(Ionsys(登録商標)として市場入手可能)、オルフェナドリンクエン酸塩(Norgesic(登録商標)として市場入手可能)、サリチル酸マグネシウム四水和物(Novasal(登録商標)として市場入手可能)、オキシモルフォン塩酸塩(Opana ER(登録商標)として市場入手可能)、メトカルバモール(Robaxin(登録商標)として市場入手可能)、カリソプロドール(Soma(登録商標)として市場入手可能)、トラマドール塩酸塩(Ultracet(登録商標)及びUltram(登録商標)として市場入手可能)、モルヒネ硫酸塩(MS Contin(登録商標)として市場入手可能)、メタキサロン(Skelaxin(登録商標)として市場入手可能)、オキシコドン塩酸塩(OxyContin(登録商標)として市場入手可能)、アセトアミノフェン/オキシコドン塩酸塩(Percocet(登録商標)として市場入手可能)、オキシコドン/アスピリン(Percodan(登録商標)として市場入手可能)、ヒドロコドン酒石酸水素塩/アセトアミノフェン(Vicodin(登録商標)として市場入手可能)、ヒドロコドン酒石酸水素塩/イブプロフェン(Vicoprofen(登録商標)として市場入手可能)、ネパフェナク(Nevanac(登録商標)として市場入手可能)、及びプレガバリン(Lyrica(登録商標)として市場入手可能)を含むこともできる。

【0136】

本明細書に開示されたフィルムは更に、NSAID等の薬剤を含むこともでき、それらは例えば、エトドラク(Lodine(登録商標)として市場入手可能)、ケトロラクトロメタミン(Acular(登録商標)又はAcuvail(登録商標)として市場入手可能)、ナプロキセンナトリウム(Anaprox(登録商標)、Naprosyn(登録商標)として市場入手可能)、フルルビプロフェン(Ansaid(登録商標)として市場入手可能)、ジクロフェナクナトリウム/ミソプロストール(Arthrotec(登録商標)として市場入手可能)、セレコキシブ(Celebrex(登録商標)として市場入手可能)、スリンダク(Clinoril(登録商標)として市場入手可能)、オキサプロジン(Daypro(登録商標)として市場入手可能)、ピロキシカム(Feldene(登録商標)として市場入手可能)、インドメタシン(Indocin(登録商標)として市場入手可能)、メロキシカム(Mobic(登録商標)として市場入手可能)、メフェナム酸(Ponstel(登録商標)として市場入手可能)、トルメチンナトリウム(Tolectin(登録商標)として市場入手可能)、トリサリチル酸コリンマグネシウム(Trilisate(登録商標)として市場入手可能)、ジクロフェナクナトリウム(Voltaren(登録商標)として市場入手可能)、ジクロフェナクカリウム(Cambia(登録商標)又はZipsor(登録商標)として市場入手可能)、及びミソプロストール(Cytotec(登録商標)として市場入手可能)が含まれる。アヘン剤アゴニスト及びアンタゴニスト、例えばブプレノルフィン及びナロキソン等も更に、本発明で使用するための薬物の例である。

【0137】

本明細書での使用のための他の活性成分用の他の薬物には、止瀉薬、例えばロペラミド(Imodium AD(登録商標)、Imotil(登録商標)、Kaodene(登録商標)、Imperim(登録商標)、Diamode(登録商標)、QC Anti-Diarrheal(登録商標)、Health Care America Anti-Diarrheal(登録商標)、Leader A-D(登録商標)、及びImogen(登録商標)として市場入手可能)、ニタゾキサニド(Alinia(登録商標)として市場入手可能)及びジフェノキシラート塩酸塩/アトロピン硫酸塩(Lomotil(登録商標)として市場入手可能)等、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、充血除去薬、ビタミン、及び口臭清涼剤が含まれる。風邪、疼痛、発熱、咳、充血、鼻水及びアレルギー用に、単独で又は組み合せて使用される一般的薬物、例えばアセトアミノフェン、イブプロフェン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、デキストロメトルファン、デキストロメトルファンHBr、フェニレフリンHCl、プソイドエフェドリンHCl、ジフェンヒドラミン並びにそれらの、例えばデキストロメトファン(dextromethophan)HBr及びフェニレフリンHCl等との組み合せ(Triaminic(登録商標)として入手可能)等を、本発明のフィルム組成物に含めることができる。

【0138】

本明細書で使用可能な他の活性成分には、限定されるものではないが、アルコール依存症治療薬、例えばアカンプロサートカルシウム(Campral(登録商標)として市場入手可能);アレルギー治療薬、例えばプロメタジン塩酸塩(フェネルガン(登録商標)として市場入手可能)、ベポタスチンベシル酸塩(Bepreve(登録商標)として市場入手可能)、ヒドロコドンポリスチレックス/クロルフェニラミンポリスチレックス(Tussionex(登録商標)として市場入手可能)、セチリジン塩酸塩(Zyrtec(登録商標)として市場入手可能)、セチリジン塩酸塩/プソイドエフェドリン塩酸塩(Zyrtec-D(登録商標)として市場入手可能)、プロメタジン塩酸塩/コデインリン酸塩(フェネルガン-コデイン(登録商標)として市場入手可能)、ペミロラスト(Alamast(登録商標)として市場入手可能)、フェキソフェナジン塩酸塩(Allegra(登録商標)として市場入手可能)、メクリジン塩酸塩(Antivert(登録商標)として市場入手可能)、アゼラスチン塩酸塩(Astelin(登録商標)として市場入手可能)、ニザチジン(Axid(登録商標)として市場入手可能)、デスロラタジン(Clarinex(登録商標)として市場入手可能)、クロモリンナトリウム(Crolom(登録商標)として市場入手可能)、エピナスチン塩酸塩(Elestat(登録商標)として市場入手可能)、アゼラスチン塩酸塩(Optivar(登録商標)として市場入手可能)、プレドニゾロンリン酸エステルナトリウム(Orapred ODT(登録商標)として市場入手可能)、オロパタジン塩酸塩(Patanol(登録商標)として市場入手可能)、ケトチフェンフマル酸塩(Zaditor(登録商標)として市場入手可能)、及びモンテルカストナトリウム(Singulair(登録商標)として市場入手可能);並びに、抗ヒスタミン薬、例えばジフェンヒドラミンHCl(Benadryl(登録商標)として入手可能)、ロラタジン(Claritin(登録商標)として入手可能)、アステミゾール(Hismanal(登録商標)として入手可能)、ナブメトン(Relafen(登録商標)として入手可能)、ジフェニドラミン(diphenydramine)HCL(TheraFlu(登録商標)として入手可能)及びクレマスチン(Tavist(登録商標)として入手可能)が含まれる。

【0139】

本開示のフィルムは更に、アルツハイマー治療薬、例えばタクリン塩酸塩(Cognex(登録商標)として市場入手可能)、ガランタミン(Razadyne(登録商標)として市場入手可能)、ドネペジル塩酸塩(Aricept(登録商標)として市場入手可能)、リバスチグミン酒石酸塩(Exelon(登録商標)として市場入手可能)、カプリリデン(Axona(登録商標)として市場入手可能)、及びメマンチン(Namenda(登録商標)として市場入手可能);貧血治療薬、例えばシアノコバラミン(Nascobal(登録商標)として市場入手可能)及びフェルモキシトール(Feraheme(登録商標)として市場入手可能);麻酔薬、例えばアンチピリン-ベンゾカイン(Auralgan(登録商標)、Aurodex(登録商標)及びAuroto(登録商標)として市場入手可能);狭心症治療薬、例えばアムロジピンベシル酸塩(Norvasc(登録商標)として市場入手可能)、ニトログリセリン(Nitro-Bid(登録商標)、Nitro-Dur(登録商標)、Nitrolingual(登録商標)、Nitrostat(登録商標)、Transderm-Nitro(登録商標)として市場入手可能)、一硝酸イソソルビド(Imdur(登録商標)として市場入手可能)、及び二硝酸イソソルビド(Isordil(登録商標)として市場入手可能);鎮咳薬、例えばグアイフェンシン(guaifensin);抗アルツハイマー症薬、例えばニセルゴリン;並びに、Ca^H-アンタゴニスト、例えばニフェジピン(Procardia(登録商標)及びAdalat(登録商標)として市場入手可能)を含むこともできる。

【0140】

本開示で使用できる活性成分は又、抗喘息薬、例えばアルブテロール硫酸塩(Proventil(登録商標)として市場入手可能)、臭化イプラトロピウム(Atrovent(登録商標)として市場入手可能)、サルメテロールキシナホ酸塩(Serevent(登録商標)として市場入手可能)、ザフィルルカスト(Accolate(登録商標)として市場入手可能)、フルニソリド(AeroBid(登録商標)として市場入手可能)、メタプロテレノール硫酸塩(Alupent(登録商標)として市場入手可能)、アルブテロール吸入薬(Ventolin(登録商標)として市場入手可能)、テルブタリン硫酸塩(Brethine(登録商標)として市場入手可能)、ホルモテロール(Foradil(登録商標)として市場入手可能)、クロモリンナトリウム(Intal(登録商標)として市場入手可能)、レブアルブテロール塩酸塩(Xopenex(登録商標)として市場入手可能)、ジロートン(Zyflo(登録商標)として市場入手可能)、フルチカゾンプロピオン酸エステル/サルメテロール(Advair(登録商標)として市場入手可能)、アルブテロール硫酸塩/トリアムシノロンアセトニド(Azmacort(登録商標)として市場入手可能)、ジメチルキサンチン(テオフィリン(登録商標)として市場入手可能)、及びベクロメタゾン(Beclovent(登録商標)、Beconase(登録商標)、Qvar(登録商標)、Vancenase(登録商標)、Vanceril(登録商標)として市場入手可能);血管性浮腫治療薬、例えばCIエステラーゼ阻害薬(ヒト)(Berinert(登録商標)として市場入手可能)及びエカランチド(Kalbitor(登録商標)として市場入手可能);並びに抗菌性治療薬、例えばトリメトプリム/スルファメトキサゾール(Bactrim(登録商標)として市場入手可能)、ムピロシン(Bactroban(登録商標)として市場入手可能)、メトロニダゾール(Flagyl(登録商標)として市場入手可能)、アセチルスルフイソキサゾール(ガントリシン(登録商標)として市場入手可能)、ビスマスサブサリチラート及びメトロニダゾール/テトラサイクリン塩酸塩(Helidac Therapy(登録商標)として市場入手可能)、ニトロフラントイン(Macrodantin(登録商標)として市場入手可能)、ノルフロキサシン(Noroxin(登録商標)として市場入手可能)、エリスロマイシンエチルコハク酸エステル/アセチルスルフイソキサゾール(Pediazole(登録商標)として市場入手可能)、及びレボフロキサシン(Levaquin(登録商標)として市場入手可能)を含むこともできる。

【0141】

本開示のフィルムは更に、1以上の抗生物質を含むことができ、それには、アモキシシリン(Amoxil(登録商標)として市場入手可能)、アンピシリン(Omnipen(登録商標)、Polycillin(登録商標)及びPrincipen(登録商標)として市場入手可能)、アモキシシリン/クラブラン酸カリウム(Augmentin(登録商標)として市場入手可能)、モキシフロキサシン塩酸塩(Avelox(登録商標)として市場入手可能)、ベシフロキサシン(Besivance(登録商標)として市場入手可能)、クラリスロマイシン(Biaxin(登録商標)として市場入手可能)、セフチブテン(Cedax(登録商標)として市場入手可能)、セフロキシムアキセチル(Ceftin(登録商標)として市場入手可能)、セフプロジル(Cefzil(登録商標)として市場入手可能)、シプロフロキサシン塩酸塩(Ciloxan(登録商標)及びCipro(登録商標)として市場入手可能)、クリンダマイシンリン酸エステル(Cleocin T(登録商標)として市場入手可能)、ドキシサイクリンヒクラート(Doryx(登録商標)として市場入手可能)、ジリスロマイシン(Dynabac(登録商標)として市場入手可能)、エリスロマイシン(E.E.S.(登録商標)、E-Mycin(登録商標)、Eryc(登録商標)、Ery-Tab(登録商標)、Erythrocin(登録商標)、及びPCE(登録商標)として市場入手可能)、局所用エリスロマイシン(A/T/S(登録商標)、Erycette(登録商標)、T-Stat(登録商標)として市場入手可能)、ゲミフロキサシン(Factive(登録商標)として市場入手可能)、オフロキサシン(Ocuflox(登録商標)、Floxin(登録商標)として公知)、テリスロマイシン(Ketek(登録商標)として市場入手可能)、ロメフロキサシン塩酸塩(Maxaquin(登録商標)として市場入手可能)、ミノサイクリン塩酸塩(Minocin(登録商標)として市場入手可能)、ホスホマイシントロメタミン(Monurol(登録商標)として市場入手可能)、ペニシリン-カリウム(Penicillin VK(登録商標)、Veetids(登録商標)として市場入手可能)、トリメトプリム(Primsol(登録商標)として市場入手可能)、シプロフロキサシン塩酸塩(Proquin XR(登録商標)として市場入手可能)、リファンピン、イソニアジド及びピラジンアミド(Rifater(登録商標)として市場入手可能)、セフジトレン(Spectracef(登録商標)として市場入手可能)、セフィキシム(Suprax(登録商標)として市場入手可能)、テトラサイクリン(Achromycin V(登録商標)及びSumycin(登録商標)として市場入手可能)、トブラマイシン(Tobrex(登録商標)として市場入手可能)、リファキシミン(Xifaxan(登録商標)として市場入手可能)、アジスロマイシン(Zithromax(登録商標)として市場入手可能)、アジスロマイシン懸濁液(Zmax(登録商標)として市場入手可能)、リネゾリド(Zyvox(登録商標)として市場入手可能)、過酸化ベンゾイル及びクリンダマイシン(BenzaClin(登録商標)として市場入手可能)、エリスロマイシン及び過酸化ベンゾイル(Benzamycin(登録商標)として市場入手可能)、デキサメタゾン(Ozurdex(登録商標)として市場入手可能)、シプロフロキサシン及びデキサメタゾン(Ciprodex(登録商標)として市場入手可能)、ポリミキシンB硫酸塩/ネオマイシン硫酸塩/ヒドロコルチゾン(Cortisporin(登録商標)として市場入手可能)、コリスチン硫酸塩/ネオマイシン硫酸塩/ヒドロコルチゾン酢酸エステル/臭化トンゾニウム(Cortisporin-TC Otic(登録商標)として市場入手可能)、セファレキシン塩酸塩(Keflex(登録商標)として市場入手可能)、セフジニル(Omnicef(登録商標)として市場入手可能)、及びガチフロキサシン(Zymar(登録商標)として市場入手可能)が含まれる。

【0142】

他の使用可能な活性成分は、癌治療薬、例えばシクロホスファミド(Cytoxan(登録商標)として市場入手可能)、メトトレキサート(Rheumatrex(登録商標)及びTrexal(登録商標)として市場入手可能)、タモキシフェンクエン酸塩(Nolvadex(登録商標)として市場入手可能)、ベバシズマブ(アバスチン(登録商標)として市場入手可能)、エベロリムス(Afinitor(登録商標)として市場入手可能)、パゾパニブ(Votrient(登録商標)として市場入手可能)、及びアナストロゾール(Arimidex(登録商標)として市場入手可能);白血病治療薬、例えばオファツムマブ(Arzerra(登録商標)として市場入手可能);抗血栓薬、例えばアンチトロンビン遺伝子組換え凍結乾燥粉末(Atryn(登録商標)として市場入手可能)、プラスグレル(Efient(登録商標)として市場入手可能);抗凝血薬、例えばアスピリン-徐放性ジピリダモール(Aggrenox(登録商標)として市場入手可能)、ワルファリンナトリウム(Coumadin(登録商標)として市場入手可能)、ジピリダモール(Persantine(登録商標)として市場入手可能)、ダルテパリン(Fragmin(登録商標)として市場入手可能)、ダナパロイド(Orgaran(登録商標)として市場入手可能)、エノキサパリン(Lovenox(登録商標)として市場入手可能)、ヘパリン(Hep-Lock、Hep-Pak、Hep-Pak CVC、Heparin Lock Flushとして市場入手可能)、チンザパリン(Innohep(登録商標)として市場入手可能)、及びクロピドグレル重硫酸塩(Plavix(登録商標)として市場入手可能);制吐剤、例えばグラニセトロン塩酸塩(Kytril(登録商標)として市場入手可能)及びナビロン(Cesamet(登録商標)として市場入手可能)、トリメトベンズアミド塩酸塩(Tigan(登録商標)として市場入手可能)、及びオンダンセトロン塩酸塩(Zofran(登録商標)として市場入手可能);抗真菌治療薬、例えばケトコナゾール(Nizoral(登録商標)として市場入手可能)、ポサコナゾール(Noxafil(登録商標)として市場入手可能)、シクロピロクス(Penlac(登録商標)として市場入手可能)、グリセオフルビン(Gris-PEG(登録商標)として市場入手可能)、オキシコナゾール硝酸塩(Oxistat(登録商標)として市場入手可能)、フルコナゾール(Diflucan(登録商標)として市場入手可能)、セルタコナゾール硝酸塩(Ertaczo(登録商標)として市場入手可能)、テルビナフィン塩酸塩(Lamisil(登録商標)として市場入手可能)、シクロピロクス(Loprox(登録商標)として市場入手可能)、ナイスタチン/トリアムシノロンアセトニド(Mycolog-II(登録商標)として市場入手可能)、エコナゾール硝酸塩(Spectazole(登録商標)として市場入手可能)、イトラコナゾール(Sporanox(登録商標)として市場入手可能)、及びテルコナゾール(Terazol(登録商標)として市場入手可能)、を含む。

【0143】

活性成分は更に、抗炎症治療薬、例えばヒドロキシクロロキン硫酸塩(Plaquenil(登録商標)として市場入手可能)、フルチカゾンプロピオン酸エステル(Cutivate(登録商標)として市場入手可能)、カナキヌマブ(Llaris(登録商標)として市場入手可能)、アムシノニド(Cyclocort(登録商標)として市場入手可能)、メチルプレドニゾロン(Medrol(登録商標)として市場入手可能)、ブデソニド(Entocort EC(登録商標)として市場入手可能)、アナキンラ(Kineret(登録商標)として市場入手可能)、ジフロラゾン二酢酸エステル(Psorcon(登録商標)として市場入手可能)、及びエタネルセプト(Enbrel(登録商標)として市場入手可能);発作抑制治療薬、例えばフェノバルビタール/硫酸ヒオスシアミン/アトロピン硫酸塩/スコポラミン臭化水素酸塩(Donnatal(登録商標)として市場入手可能);抗ウイルス治療薬、例えばオセルタミビルリン酸塩(タミフル(登録商標)として市場入手可能);抗寄生虫治療薬、例えばチニダゾール(Tindamax(登録商標)として市場入手可能);食欲治療薬、例えば酢酸メゲストロール(Megace ES(登録商標)として市場入手可能)、フェンテルミン塩酸塩(Adipex-P(登録商標)として市場入手可能)、及びジエチルプロピオン塩酸塩(Tenuate(登録商標)として市場入手可能);関節炎治療薬、例えばレフルノミド(Arava(登録商標)として市場入手可能)、セルトリズマブペゴル(Cimzia(登録商標)として市場入手可能)、ジクロフェナクナトリウム(Pennsaid(登録商標)として市場入手可能)、ゴリムマブ(Simponi(登録商標)として市場入手可能)、及びトシリズマブ(Actemra(登録商標)として市場入手可能);膀胱制御治療薬、例えば塩化トロスピウム(Sanctura(登録商標)として市場入手可能)、酢酸デスモプレシン(DDAVP(登録商標)として市場入手可能)、トルテロジン酒石酸塩(Detrol(登録商標)として市場入手可能)、塩化オキシブチニン(Ditropan(登録商標)又はGelnique(登録商標)として市場入手可能)、ダリフェナシン(Enablex(登録商標)として市場入手可能)、及びソリフェナシンコハク酸塩(VESIcare(登録商標)として市場入手可能);血管収縮薬、例えばメチルエルゴノビンマレイン酸塩(Methergine(登録商標)として市場入手可能);血漿尿管理薬(plasma uric manager)、例えばラスブリカーゼ(Elitek(登録商標)として市場入手可能);鉄欠乏性貧血治療薬、例えばフェルモキシトール(Feraheme(登録商標)として市場入手可能);リンパ腫治療薬、例えばプララトレキサート(Folotyn(登録商標)として市場入手可能)、ロミデプシン(Isodax(登録商標)として市場入手可能);マラリア治療薬、例えばアルテメテル/ルメファントリン(Coartem(登録商標)として市場入手可能);低ナトリウム血症治療薬、例えばトルバトパン(tolvatpan)(Samsca(登録商標)として市場入手可能);フォン・ヴィルブランド病治療薬(Wilate(登録商標)として市場入手可能);抗高血圧治療薬、例えばトレプロスチニル(Tyvaso(登録商標)として市場入手可能)、タダラフィル(Adcirca(登録商標)として市場入手可能);コレステロール低下治療薬、例えばパリカルシトール(Altocor(登録商標)として市場入手可能)、ピタバスタチン(Livalo(登録商標)として市場入手可能)、ロバスタチン、ナイアシン(Advicor(登録商標)として市場入手可能)、コレスチポール塩酸塩(Colestid(登録商標)として市場入手可能)、ロスバスタチンカルシウム(Crestor(登録商標)として市場入手可能)、フルバスタチンナトリウム(Lescol(登録商標)として市場入手可能)、アトルバスタチンカルシウム(Lipitor(登録商標)として市場入手可能)、ロバスタチン(Mevacor(登録商標)として市場入手可能)、ナイアシン(Niaspan(登録商標)として市場入手可能)、プラバスタチンナトリウム(プラバコール(登録商標)として市場入手可能)、パバスタチン(pavastatin)ナトリウム-バッファアスピリン(Pravigard PAC(登録商標)として市場入手可能)、コレスチラミン(Questran(登録商標)として市場入手可能)、シンバスタチン及びナイアシン(Simcor(登録商標)として市場入手可能)、アテノロール、クロルタリドン(Tenoretic(登録商標)として市場入手可能)、アテノロール(Tenormin(登録商標)として市場入手可能)、フェノフィブラート(Tricor(登録商標)として市場入手可能)、フェノフィブラート(Triglide(登録商標)として市場入手可能)、エゼチミブ/シンバスタチン(Vytorin(登録商標)として市場入手可能)、コレセベラム(WelChol(登録商標)として市場入手可能)、ビソプロロールフマル酸塩(Zebeta(登録商標)として市場入手可能)、エゼチミブ(Zetia(登録商標)として市場入手可能)、ビソプロロールフマル酸塩/ヒドロクロロチアジド(Ziac(登録商標)として市場入手可能)、及びシンバスタチン(Zocor(登録商標)として市場入手可能)を含むことができる。

【0144】

本明細書に含まれる活性成分は又、慢性腎疾患治療薬、例えばパリカルシトール(Zemplar(登録商標)として市場入手可能);避妊薬、例えばエトノゲストレル(Implanon(登録商標)として市場入手可能)、ノルエチンドロン酢酸エステル、エチニルエストラジオール(Loestrin 24 FE(登録商標)として市場入手可能)、エチニルエストラジオール、ノルエルゲストロミン(Ortho Evra(登録商標)として市場入手可能)、レボノルゲストレル(Plan B(登録商標)として市場入手可能)、レボノルゲストレル及びエチニルエストラジオール(Preven(登録商標)として市場入手可能)、レボノルゲストレル、エチニルエストラジオール(Seasonique(登録商標)として市場入手可能)、及びメドロキシプロゲステロン酢酸エステル(Depo-Provera(登録商標)として市場入手可能);COPD治療薬、例えばアルホルモテロール酒石酸塩(Brovana(登録商標)として市場入手可能)及び臭化イプラトロピウム、アルブテロール硫酸塩(Combivent(登録商標)として市場入手可能);鎮咳薬、例えばベンゾナタート(Tessalon(登録商標)として市場入手可能)、グアイフェネシン、コデインリン酸塩(Tussi-Organidin NR(登録商標)として市場入手可能)、及びアセトアミノフェン-コデインリン酸塩(タイレノール-コデイン(登録商標)として市場入手可能);糖尿病治療薬、例えばピオグリタゾン塩酸塩、メトホルミン塩酸塩(ACTOplus met(登録商標)として市場入手可能)、ブロモクリプチンメシル酸塩(Cycloset(登録商標)として市場入手可能)、リラグルチド(Victoza(登録商標)として市場入手可能)、サキサグリプチン(Onglyza(登録商標)として市場入手可能)、ピオグリタゾン塩酸塩(Actos(登録商標)として市場入手可能)、グリメピリド(Amaryl(登録商標)として市場入手可能)、ロシグリタゾンマレイン酸塩、メトホルミン塩酸塩(Avandamet(登録商標)として市場入手可能)、ロシグリタゾンマレイン酸塩(Avandaryl(登録商標)として市場入手可能)、ロシグリタゾンマレイン酸塩(Avandia(登録商標)として市場入手可能)、エキセナチド(Byetta(登録商標)として市場入手可能)、エキセナチド(Bydureon(登録商標)として市場入手可能)、クロルプロパミド(Diabinese(登録商標)として市場入手可能)、ピオグリタゾン塩酸塩、グリメピリド(Duetact(登録商標)として市場入手可能)、メトホルミン塩酸塩(グルコファージ(登録商標)として市場入手可能)、グリピジド(Glucotrol(登録商標)として市場入手可能)、グリブリド、メトホルミン(Glucovance(登録商標)及びFortamet(登録商標)として市場入手可能)、メトホルミン塩酸塩(Glumetza(登録商標)として市場入手可能)、シタグリプチン(Januvia(登録商標)として市場入手可能)、デテミル(Levemir(登録商標)として市場入手可能)、グリピジド、メトホルミン塩酸塩(Metaglip(登録商標)として市場入手可能)、グリブリド(Micronase(登録商標)として市場入手可能)、レパグリニド(Prandin(登録商標)として市場入手可能)、アカルボース(Precose(登録商標)として市場入手可能)、ナテグリニド(Starlix(登録商標)として市場入手可能)、プラムリンチド酢酸塩(Symlin(登録商標)として市場入手可能)、カナグリフロジン(Invokana(登録商標)として市場入手可能)、リナグリプチン(Tradjenta(登録商標)として市場入手可能)、ダパグリフロジン(Farxiga(登録商標)として市場入手可能)、インスリングラルギン(Lantus(登録商標)又はToujeo(登録商標)として市場入手可能)、インスリンアスパルト(Novolog(登録商標)として市場入手可能)、インスリンリスプロ、エンパグリフロジン(Jardiance(登録商標)として市場入手可能)、及びトラザミド(Tolinase(登録商標)として市場入手可能)を含むことができる。

【0145】

他の使用可能な活性成分は、消化薬、例えばスルファサラジン(Azulfidine(登録商標)として市場入手可能)、ラベプラゾールナトリウム(AcipHex(登録商標)として市場入手可能)、ルビプロストン(Amitiza(登録商標)として市場入手可能)、ジサイクロミン塩酸塩(Bentyl(登録商標)として市場入手可能)、スクラルファート(Carafate(登録商標)として市場入手可能)、ラクツロース(Chronulac(登録商標)として市場入手可能)、ドクサート(Colace(登録商標)として市場入手可能)、バルサラジド二ナトリウム(Colazal(登録商標)として市場入手可能)、ロサルタンカリウム(Cozaar(登録商標)として市場入手可能)、オルサラジンナトリウム(Dipentum(登録商標)として市場入手可能)、クロルジアゼポキシド塩酸塩、臭化クリジニウム(Librax(登録商標)として市場入手可能)、エソメプラゾールマグネシウム(Nexium(登録商標)として市場入手可能)、ファモチジン(Pepcid(登録商標)として市場入手可能)、ランソプラゾール(Prevacid(登録商標)として市場入手可能)、ランソプラゾール及びナプロキセン(Prevacid NapraPAC(登録商標)として市場入手可能)、アモキシシリン/クラリスロマイシン/ランソプラゾール(Prevpac(登録商標)として市場入手可能)、オメプラゾール(プリロセック(登録商標)として市場入手可能)、パントプラゾールナトリウム(Protonix(登録商標)として市場入手可能)、メトクロプラミド塩酸塩(Reglan(登録商標)又はMetozolv(登録商標)として市場入手可能)、シメチジン(Tagamet(登録商標)として市場入手可能)、ラニチジン塩酸塩(ザンタック(登録商標)として市場入手可能)、及びオメプラゾール、炭酸水素ナトリウム(Zegerid(登録商標)として市場入手可能);利尿薬、例えばスピロノラクトン、ヒドロクロロチアジド(Aldactazide(登録商標)として市場入手可能)、スピロノラクトン(Aldactone(登録商標)として市場入手可能)、ブメタニド(Bumex(登録商標)として市場入手可能)、トルセミド(Demadex(登録商標)として市場入手可能)、クロロチアジド(Diuril(登録商標)として市場入手可能)、フロセミド(Lasix(登録商標)として市場入手可能)、メトラゾン(Zaroxolyn(登録商標)として市場入手可能)、及びヒドロクロロチアジド、トリアムテレン(Dyazide(登録商標)として市場入手可能)を含むことができる。

【0146】

本明細書で使用可能な活性成分は又、気腫治療薬、例えば臭化チオトロピウム(Spiriva(登録商標)として市場入手可能);線維筋痛症治療薬、例えばミルナシプラン塩酸塩(Savella(登録商標)として市場入手可能);痛風治療薬、例えばコルヒチン(Colcrys(登録商標)として市場入手可能)、及びフェブキソスタット(Uloric(登録商標)として市場入手可能);浣腸治療薬、例えばアミノサリチル酸(メサラミン(登録商標)及びRowasa(登録商標)として市場入手可能);てんかん治療薬、例えばバルプロ酸(Depakene(登録商標)として市場入手可能)、フェルバマート(Felbatol(登録商標)として市場入手可能)、ラモトリギン(Lamictal(登録商標)として市場入手可能)、プリミドン(Mysoline(登録商標)として市場入手可能)、オクスカルバゼピン(Trileptal(登録商標)として市場入手可能)、ゾニサミド(Zonegran(登録商標)として市場入手可能)、レベチラセタム(Keppra(登録商標)として市場入手可能)、及びフェニトインナトリウム(ジランチン(登録商標)として市場入手可能)を含むことができる。

【0147】

本明細書で使用可能な活性成分は更に、眼科用薬及び治療薬、例えばジピベフリン塩酸塩(Propine(登録商標)として市場入手可能)、バルガンシクロビル(Valcyte(登録商標)として市場入手可能)、ガンシクロビル眼用ゲル(Zirgan(登録商標)として市場入手可能);ベポタスチンベシル酸塩(Bepreve(登録商標)として市場入手可能)、ベシフロキサシン(Besivance(登録商標)として市場入手可能)、ブロムフェナク(Xibrom(登録商標)として市場入手可能)、フルオロメトロン(FML(登録商標)として市場入手可能)、ピロカルピン塩酸塩(Pilocar(登録商標)として市場入手可能)、シクロスポリン(Restasis(登録商標)として市場入手可能)、ブリモニジン酒石酸塩(Alphagan P(登録商標)として市場入手可能)、ドルゾラミド塩酸塩/チモロールマレイン酸塩(Cosopt(登録商標)として市場入手可能)、ビマトプロスト(Lumigan(登録商標)として市場入手可能)、チモロールマレイン酸塩(Timoptic(登録商標)として入手可能)、トラボプロスト(Travatan(登録商標)として市場入手可能)、ラタノプロスト(Xalatan(登録商標)として市場入手可能)、ヨウ化エコチオフェート(Phospholine Iodide(登録商標)として市場入手可能)、及びラニビズマブ(Lucentis(登録商標)として市場入手可能);流体調節薬、例えばアセタゾラミド(Diamox(登録商標)として市場入手可能);胆石治療薬、例えばウルソジオール(Actigall(登録商標)として市場入手可能);歯肉炎治療薬、例えばクロルヘキシジングルコン酸塩(Peridex(登録商標)として市場入手可能);頭痛治療薬、例えばブタルビタール/コデインリン酸塩/アスピリン/カフェイン(Fiornal(登録商標)-コデインとして市場入手可能)、ナラトリプタン塩酸塩(Amerge(登録商標)として市場入手可能)、アルモトリプタン(Axert(登録商標)として市場入手可能)、エルゴタミン酒石酸塩/カフェイン(Cafergot(登録商標)として市場入手可能)、ブタルビタール/アセトアミノフェン/カフェイン(Fioricet(登録商標)として市場入手可能)、ブタルビタール/アスピリン/カフェイン(Fiorinal(登録商標)として市場入手可能)、フロバトリプタンコハク酸塩(Frova(登録商標)として市場入手可能)、リザトリプタン安息香酸塩(Maxalt(登録商標)として市場入手可能)、ムチン酸イソメテプテン/ジクロラールフェナゾン/アセトアミノフェン(Midrin(登録商標)として市場入手可能)、ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩(Migranal(登録商標)として市場入手可能)、エレトリプタン臭化水素酸塩(Relpax(登録商標)として市場入手可能)、及びゾルミトリプタン(Zomig(登録商標)として市場入手可能);インフルエンザ治療薬、例えばヘモフィルスb結合型ワクチン;破傷風トキソイド結合体(Hiberix(登録商標)として市場入手可能);並びに、心臓治療薬、例えばキニジン硫酸塩、二硝酸イソソルビド/ヒドララジン塩酸塩(BiDil(登録商標)として市場入手可能)、ジゴキシン(ラノキシン(登録商標)として市場入手可能)、フレカイニド酢酸塩(Tambocor(登録商標)として市場入手可能)、メキシレチン塩酸塩(Mexitil(登録商標)として市場入手可能)、ジソピラミドリン酸塩(Norpace(登録商標)として市場入手可能)、プロカインアミド塩酸塩(Procanbid(登録商標)として市場入手可能)、及びプロパフェノン(Rythmol(登録商標)として市場入手可能)を含むことができる。

【0148】

他の使用可能な活性成分は、肝炎治療薬、例えばエンテカビル(Baraclude(登録商標)として市場入手可能)、B型肝炎免疫グロブリン(HepaGam B(登録商標)として市場入手可能)、及びコペガス/レベトール/リバスフィア(ribasphere)/ビロナ(vilona)/ビラゾール(リバビリン(登録商標)として市場入手可能);ヘルペス治療薬、例えばバラシクロビル塩酸塩(Valtrex(登録商標)として市場入手可能)、ペンシクロビル(Denavir(登録商標)として市場入手可能)、アシクロビル(Zovirax(登録商標)として市場入手可能)、及びファムシクロビル(Famvir(登録商標)として市場入手可能);高血圧治療薬、例えばエナラプリラト(Vasotec(登録商標)として利用可能)、カプトプリル(Capoten(登録商標)として利用可能)及びリシノプリル(Zestril(登録商標)として利用可能)、ベラパミル塩酸塩(Calan(登録商標)として利用可能)、ラミプリル(Altace(登録商標)として市場入手可能)、オルメサルタンメドキソミル(Benicar(登録商標)として市場入手可能)、アムロジピン/アトルバスタチン(Caduet(登録商標)として市場入手可能)、ニカルジピン塩酸塩(Cardene(登録商標)として市場入手可能)、ジルチアゼム塩酸塩(Cardizem(登録商標)として市場入手可能)、キナプリル塩酸塩(Accupril(登録商標)として市場入手可能)、キナプリル塩酸塩/ヒドロクロロチアジド(Accuretic(登録商標)として市場入手可能)、ペリンドプリルエルブミン(Aceon(登録商標)として市場入手可能)、カンデサルタンシレキセチル(Atacand(登録商標)として市場入手可能)、カンデサルタンシレキセチル/ヒドロクロロチアジド(Atacand HCT(登録商標)として市場入手可能)、イルベサルタン/ヒドロクロロチアジド(Avalide(登録商標)として市場入手可能)、イルベサルタン(Avapro(登録商標)として市場入手可能)、アムロジピンベシル酸塩/オルメサルタンメドキソミル(Azor(登録商標)として市場入手可能)、レボブノロール塩酸塩(Betagan(登録商標)として市場入手可能)、ベタキソロール塩酸塩(Betoptic(登録商標)として市場入手可能)、ネビボロール(Bystolic(登録商標)として市場入手可能)、カプトプリル/ヒドロクロロチアジド(Capozide(登録商標)として市場入手可能)、ドキサゾシンメシル酸塩(Cardura(登録商標)として市場入手可能)、クロニジン塩酸塩(Catapres(登録商標)として市場入手可能)、カルベジロール(Coreg(登録商標)として市場入手可能)、ナドロール(Corgard(登録商標)として市場入手可能)、ナドロール/ベンドロフルメチアジド(Corzide(登録商標)として市場入手可能)、バルサルタン(Diovan(登録商標)として市場入手可能)、イスラジピン(DynaCirc(登録商標)として市場入手可能)、グアナベンズ酢酸塩(Wytensin(登録商標)として市場入手可能)、グアンファシン塩酸塩(Tenex(登録商標)又はIntuniv(登録商標)として市場入手可能)、ロサルタンカリウム/ヒドロクロロチアジド(Hyzaar(登録商標)として市場入手可能)、プロプラノロール塩酸塩(Indera(登録商標)として市場入手可能)、プロプラノロール塩酸塩/ヒドロクロロチアジド(Inderide(登録商標)として市場入手可能)、エプレレノン(Inspra(登録商標)として市場入手可能)、アンブリセンタン(Letairis(登録商標)として市場入手可能)、エナラプリルマレイン酸塩/フェロジピン(Lexxel(登録商標)として市場入手可能)、メトプロロール酒石酸塩(Lopressor(登録商標)として市場入手可能)、ベナゼプリル塩酸塩(Lotensin(登録商標)として市場入手可能)、ベナゼプリル塩酸塩/ヒドロクロロチアジド(Lotensin HCT(登録商標)として市場入手可能)、アムロジピン/ベナゼプリル塩酸塩(Lotrel(登録商標)として市場入手可能)、インダパミド(Lozol(登録商標)として市場入手可能)、トランドラプリル(Mavik(登録商標)として市場入手可能)、テルミサルタン(Micardis(登録商標)として市場入手可能)、テルミサルタン/ヒドロクロロチアジド(Micardis HCT(登録商標)として市場入手可能)、プラゾシン塩酸塩(Minipress(登録商標)として市場入手可能)、アミロライド、ヒドロクロロチアジド(Moduretic(登録商標)として市場入手可能)、ホシノプリルナトリウム(ZZXT Monopril(登録商標)として市場入手可能)、ホシノプリルナトリウム/ヒドロクロロチアジド(Monopril-HCT(登録商標)として市場入手可能)、ピンドロール(Visken(登録商標)として市場入手可能)、フェロジピン(Plendil(登録商標)として市場入手可能)、シルデナフィルクエン酸塩(Revatio(登録商標)として市場入手可能)、ニソルジピン(Sular(登録商標)として市場入手可能)、トランドラプリル/ベラパミル塩酸塩(Tarka(登録商標)として市場入手可能)、アリスキレン(Tekturna(登録商標)として市場入手可能)、エプロサルタンメシル酸塩(Teveten(登録商標)として市場入手可能)、エプロサルタンメシル酸塩/ヒドロクロロチアジド(Teveten HCT(登録商標)として市場入手可能)、モエキシプリル塩酸塩/ヒドロクロロチアジド(Uniretic(登録商標)として市場入手可能)、モエキシプリル塩酸塩(Univasc(登録商標)として市場入手可能)、エナラプリルマレイン酸塩/ヒドロクロロチアジド(Vaseretic(登録商標)として市場入手可能)、並びにリシノプリル/ヒドロクロロチアジド(Zestoretic(登録商標)として市場入手可能)を含む。

【0149】

本開示のフィルムは、使用可能な活性成分として、HIV/AIDS治療用薬、例えばアンプレナビル(Agenerase(登録商標)として市場入手可能)、チプラナビル(Aptivus(登録商標)として市場入手可能)、エファビレンツ/エムトリシタビン/テノホビル(Atripla(登録商標)として市場入手可能)、ラミブジン/ジドブジン(Combivir(登録商標)として市場入手可能)、インジナビル硫酸塩(Crixivan(登録商標)として市場入手可能)、ラミブジン(Epivir(登録商標)として市場入手可能)、サキナビル(Fortovase(登録商標)として市場入手可能)、ザルシタビン(Hivid(登録商標)として市場入手可能)、ロピナビル/リトナビル(Kaletra(登録商標)として市場入手可能)、ホスアンプレナビルカルシウム(Lexiva(登録商標)として市場入手可能)、リトナビル(ノルビル(登録商標)として市場入手可能)、ジドブジン(Retrovir(登録商標)として市場入手可能)、アタザナビル硫酸塩(Reyataz(登録商標)として市場入手可能)、エファビレンツ(Sustiva(登録商標)として市場入手可能)、アバカビル/ラミブジン/ジドブジン(Trizivir(登録商標)として市場入手可能)、ジダノシン(Videx(登録商標)として市場入手可能)、ネルフィナビルメシル酸塩(Viracept(登録商標)として市場入手可能)、ネビラピン(Viramune(登録商標)として市場入手可能)、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(Viread(登録商標)として市場入手可能)、スタブジン(Zerit(登録商標)として市場入手可能)、及びアバカビル硫酸塩(Ziagen(登録商標)として市場入手可能);ホモシステイエン(homocysteiene)除去薬、例えば無水ベタイン(Cystadane(登録商標)として市場入手可能);医薬品、例えばインスリン(Apidra(登録商標)、Humalog(登録商標)、Humulin(登録商標)、Iletin(登録商標)、Tresiba(登録商標)、及びNovolin(登録商標)として市場入手可能);並びに、HPV治療薬、例えばヒトパピローマウイルスワクチン(Gardasil(登録商標)として市場入手可能)又はヒトパピローマウイルス二価ワクチン(Cervarix(登録商標)として市場入手可能);免疫抑制薬、例えばシクロスポリン(Gengraf(登録商標)、Neoral(登録商標)、Sandimmune(登録商標)、及びApo-Cyclosporine(登録商標)として市場入手可能)を含むことができる。

【0150】

本開示で使用可能な活性成分は更に、プロラクチン阻害薬、例えばブロモクリプチンメシル酸塩(Parlodel(登録商標)として市場入手可能);ストレス試験の補助医薬、例えばレガデノソン(Lexiscan(登録商標)として市場入手可能);禿頭症治療薬、例えばフィナステリド(Propecia(登録商標)及びProscar(登録商標)として市場入手可能);膵炎治療薬、例えばゲムフィブロジル(Lopid(登録商標)として市場入手可能);ホルモン治療薬、例えばノルエチンドロン酢酸エステル/エチニルエストラジオール(femHRT(登録商標)として市場入手可能)、ゴセレリン酢酸塩(Zoladex(登録商標)として市場入手可能)、プロゲステロンゲル(Prochieve(登録商標)として市場入手可能)、プロゲステロン(Prometrium(登録商標)として市場入手可能)、サケカルシトニン(Miacalcin(登録商標)として市場入手可能)、カルシトリオール(Rocaltrol(登録商標)として市場入手可能)、シントロイド(Levothroid(登録商標)、Levoxyl(登録商標)、Unithroid(登録商標)として市場入手可能)、テストステロン(Testopel(登録商標)、Androderm(登録商標)、Testoderm(登録商標)、及びAndroGel(登録商標)として市場入手可能);閉経症治療薬、例えばエストラジオール/ノルエチンドロン酢酸エステル(Activella(登録商標)として市場入手可能)、ドロスピレノン/エストラジオール(Angeliq(登録商標)として市場入手可能)、エストラジオール/レボノルゲストレル(Climara Pro(登録商標)として市場入手可能)、エストラジオール/ノルエチンドロン酢酸エステル(CombiPatch(登録商標)として市場入手可能)、エストラジオール(Estrasorb(登録商標)、Vagifem(登録商標)及びEstroGel(登録商標)として市場入手可能)、エステル化エストロゲン及びメチルテストステロン(Estratest(登録商標)として市場入手可能)、エストロゲン(Alora(登録商標)、Climara(登録商標)、Esclim(登録商標)、Estraderm(登録商標)、Vivelle(登録商標)、Vivelle-Dot(登録商標)として市場入手可能)、エストロピペート(Ogen(登録商標)として市場入手可能)、結合型エストロゲン(Premarin(登録商標)として市場入手可能)及びメドロキシプロゲステロン酢酸エステル(Provera(登録商標)として市場入手可能);月経治療薬、例えばロイプロリド酢酸塩(Lupron Depotとして市場入手可能)、トラネキサム酸(Lysteda(登録商標)として市場入手可能)及びノルエチンドロン酢酸エステル(Aygestinとして市場入手可能);並びに、筋弛緩薬、例えばシクロベンザプリン塩酸塩(Flexeril(登録商標)として市場入手可能)、チザニジン(Zanaflex(登録商標)として市場入手可能)、及び硫酸ヒオスシアミン(Levsin(登録商標)として市場入手可能)を含むことができる。

【0151】

本明細書で使用可能な活性成分は又、骨粗鬆症治療薬、例えばイブランドロン酸ナトリウム(ibrandronate sodium)(Boniva(登録商標)として市場入手可能)、リセドロン酸塩(Actonel(登録商標)として市場入手可能)、ラロキシフェン塩酸塩(Evista(登録商標)、Fortical(登録商標)として市場入手可能)、及びアレンドロン酸ナトリウム(Fosamax(登録商標)として市場入手可能);排卵促進剤、例えばクロミフェンクエン酸塩(Serophene(登録商標)、Clomid(登録商標)、Serophene(登録商標)として市場入手可能);パジェット病治療薬、例えばエチドロン酸二ナトリウム(Didronel(登録商標)として市場入手可能);膵酵素欠乏症治療薬、例えばパンクレリパーゼ(Pancrease(登録商標)又はZenpep(登録商標)として市場入手可能);パーキンソン病治療薬、例えばプラミペキソール二塩酸塩(Mirapex(登録商標)として市場入手可能)、ロピニロール塩酸塩(Requip(登録商標)として市場入手可能)、カルビドパ/レボドパ(Sinemet CR(登録商標)として市場入手可能)、カルビドパ/レボドパ/エンタカポン(Stalevo(登録商標)として市場入手可能)、セレギリン塩酸塩(Zelapar(登録商標)として市場入手可能)、ラサギリン(Azilect(登録商標)として市場入手可能)、エンタカポン(Comtan(登録商標)として市場入手可能)、及びセレギリン塩酸塩(Eldepryl(登録商標)として市場入手可能);多発性硬化症治療薬、例えばダルファムプリジン(Ampyra(登録商標)として市場入手可能)及びインターフェロンβ-Ib(Extavia(登録商標)として市場入手可能);前立腺治療薬、例えばフルタミド(Eulexin(登録商標)として市場入手可能)、ニルタミド(Nilandron(登録商標)として市場入手可能)、デュタステリド(Avodart(登録商標)として市場入手可能)、タムスロシン塩酸塩(Flomax(登録商標)として市場入手可能)、テラゾシン塩酸塩(Hytrin(登録商標)として市場入手可能)及びアルフゾシン塩酸塩(UroXatral(登録商標)として市場入手可能)を含むことができる。

【0152】

本開示のフィルムは更に、精神病治療薬、例えばアルプラゾラム(Niravam(登録商標)、Xanax(登録商標)として利用可能)、クロゾピン(clozopin)(Clozaril(登録商標)として利用可能)、ハロペリドール(Haldol(登録商標)として利用可能)、フルオキセチン塩酸塩(Prozac(登録商標)として利用可能)、セルトラリン塩酸塩(Zoloft(登録商標)として利用可能)、アセナピン(Saphris(登録商標)として市場入手可能)、イロペリドン(Fanapt(登録商標)として市場入手可能)、及びパロキシチン(paroxtine)塩酸塩(Paxil(登録商標)として利用可能)、アリピプラゾール(Abilify(登録商標)として市場入手可能)、グアンファシン(Intuniv(登録商標)として市場入手可能)、アンフェタミン及びメタンフェタミン(Adderall(登録商標)及びDesoxyn(登録商標)として市場入手可能)、クロミプラミン塩酸塩(Anafranil(登録商標)として市場入手可能)、ブスピロン塩酸塩(BuSpar(登録商標)として市場入手可能)、シタロプラム臭化水素塩(Celexa(登録商標)として市場入手可能)、デュロキセチン塩酸塩(Cymbalta(登録商標)として市場入手可能)、メチルフェニデート(Ritalin、Daytrana(登録商標)として市場入手可能)、ジバルプロエクスナトリウム(バルプロ酸)(Depakote(登録商標)として市場入手可能)、デキストロアンフェタミン硫酸塩(Dexedrine(登録商標)として市場入手可能)、ベンラファキシン塩酸塩(Effexor(登録商標)として市場入手可能)、セレギリン(Emsam(登録商標)として市場入手可能)、カルバマゼピン(Equetro(登録商標)として市場入手可能)、炭酸リチウム(Eskalith(登録商標)として市場入手可能)、フルボキサミンマレイン酸塩/デキスメチルフェニデート塩酸塩(Focalin(登録商標)として市場入手可能)、ジプラシドン塩酸塩(Geodon(登録商標)として市場入手可能)、メシル酸エルゴロイド(Hydergine(登録商標)として市場入手可能)、エスシタロプラムシュウ酸塩(Lexapro(登録商標)として市場入手可能)、クロルジアゼポキシド(Librium(登録商標)として市場入手可能)、モリンドン塩酸塩(Moban(登録商標)として市場入手可能)、フェネルジン硫酸塩(Nardil(登録商標)として市場入手可能)、チオチキセン(Navane(登録商標)として市場入手可能)、デシプラミン塩酸塩(Norpramin(登録商標)として市場入手可能)、ベンゾジアゼピン(例えばオキサゼパム(登録商標)として利用可能なもの)、ノルトリプチリン塩酸塩(Pamelor(登録商標)として市場入手可能)、トラニルシプロミン硫酸塩(Parnate(登録商標)として市場入手可能)、プロクロルペラジン、ミルタザピン(Remeron(登録商標)として市場入手可能)、リスペリドン(リスパダール(登録商標)として市場入手可能)、クエチアピンフマル酸塩(Seroquel(登録商標)として市場入手可能)、ドキセピン塩酸塩(Sinequan(登録商標)として市場入手可能)、アトモキセチン塩酸塩(Strattera(登録商標)として市場入手可能)、トリミプラミンマレイン酸塩(Surmontil(登録商標)として市場入手可能)、オランザピン/フルオキセチン塩酸塩(Symbyax(登録商標)として市場入手可能)、イミプラミン塩酸塩(Tofranil(登録商標)として市場入手可能)、プロトリプチリン塩酸塩(Vivactil(登録商標)として市場入手可能)、ブプロピオン塩酸塩(Wellbutrin(登録商標)、Wellbutrin SR(登録商標)、及びWellbutrin XR(登録商標)として市場入手可能)、並びに、オランザピン(Zyprexa(登録商標)として市場入手可能)を含むことができる。

【0153】

本明細書で使用可能な活性成分は又、尿酸降下治療薬、例えばアロプリノール(Zyloprim(登録商標)として市場入手可能);発作治療薬、例えばガバペンチン(Neurontin(登録商標)として市場入手可能)、エトトイン(Peganone(登録商標)として市場入手可能)、ビガバトリン(Sabril(登録商標)として市場入手可能)、及びトピラマート(Topamax(登録商標)として市場入手可能);帯状疱疹治療薬、例えば帯状疱疹生ワクチン(Zostavax(登録商標)として市場入手可能);スキンケア治療薬、例えばカルシポトリエン(Dovonex(登録商標)として市場入手可能)、ウステキヌマブ(Stelara(登録商標)として市場入手可能)、テレバンシン(televancin)(Vibativ(登録商標)として市場入手可能)、イソトレチノイン(Accutane(登録商標)として市場入手可能)、ヒドロコルチゾン/ヨードキノール(Alcortin(登録商標)として市場入手可能)、スルファセタミドナトリウム/硫黄(Avar(登録商標)として市場入手可能)、アゼライン酸(Azelex(登録商標)、Finacea(登録商標)として市場入手可能)、過酸化ベンゾイル(Desquam-E(登録商標)として市場入手可能)、アダパレン(Differin(登録商標)として市場入手可能)、フルオロウラシル(Efudex(登録商標)として市場入手可能)、ピメクロリムス(Elidel(登録商標)として市場入手可能)、局所エリスロマイシン(A/T/S(登録商標)、Erycette(登録商標)、T-Stat(登録商標)として市場入手可能)、ヒドロコルチゾン(Cetacort(登録商標)、Hytone(登録商標)、Nutracort(登録商標)として市場入手可能)、メトロニダゾール(MetroGel(登録商標)として市場入手可能)、ドキシサイクリン(Oracea(登録商標)として市場入手可能)、トレチノイン(Retin-A(登録商標)及びRenova(登録商標)として市場入手可能)、メキノール/トレチノイン(Solage(登録商標)として市場入手可能)、アシトレチン(Soriatane(登録商標)として市場入手可能)、カルシポトリエン水和物/ベタメタゾンジプロピオン酸エステル(Taclonex(登録商標)として市場入手可能)、タザロテン(Tazorac(登録商標)として市場入手可能)、フルオシノニド(Vanos(登録商標)として市場入手可能)、デソニド(Verdeso(登録商標)として市場入手可能)、ミコナゾール硝酸塩/酸化亜鉛(Vusion(登録商標)として市場入手可能)、ケトコナゾール(Xolegel(登録商標)として市場入手可能)、及びエファリズマブ(Raptiva(登録商標)として市場入手可能)を含むことができる。

【0154】

本明細書で使用可能な他の活性成分は、睡眠障害治療薬、例えばザレプロン(Sonata(登録商標)として利用可能)及びエスゾピクロン(Lunesta(登録商標)として利用可能)、ゾルピデム酒石酸塩(Ambien(登録商標)、Ambien CR(登録商標)、Edluar(登録商標)として市場入手可能)、ロラゼパム(Ativan(登録商標)として市場入手可能)、フルラゼパム塩酸塩(Dalmane(登録商標)として市場入手可能)、トリアゾラム(Halcion(登録商標)として市場入手可能)、クロナゼパム(Klonopin(登録商標)として市場入手可能)、バルビツル酸類(例えばフェノバルビタール(登録商標))、モダフィニル(Provigil(登録商標)として市場入手可能)、テマゼパム(Restoril(登録商標)として市場入手可能)、ラメルテオン(Rozerem(登録商標)として市場入手可能)、クロラゼプ酸二カリウム(Tranxene(登録商標)として市場入手可能)、ジアゼパム(Valium(登録商標)として市場入手可能)、クアゼパム(Doral(登録商標)として市場入手可能)、及びエスタゾラム(ProSom(登録商標)として市場入手可能)を含む;禁煙治療薬、例えばバレニクリン(Chantix(登録商標)として市場入手可能)、ニコチン、例えばNicotrol(登録商標)、及びブプロピオン塩酸塩(Zyban(登録商標)として市場入手可能);並びに、ステロイド、例えばアルクロメタゾンジプロピオン酸エステル(Aclovate(登録商標)として市場入手可能)、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル(Diprolene(登録商標)として市場入手可能)、モメタゾンフランカルボン酸エステル(Elocon(登録商標)として市場入手可能)、フルチカゾン(Flonase(登録商標)、Flovent(登録商標)、Flovent Diskus(登録商標)、Flovent Rotadisk(登録商標)として市場入手可能)、フルオシノニド(Lidex(登録商標)として市場入手可能)、モメタゾンフランカルボン酸エステル一水和物(Nasonex(登録商標)として市場入手可能)、デスオキシメタゾン(Topicort(登録商標)として市場入手可能)、クロトリマゾール/ベタメタゾンジプロピオン酸エステル(Lotrisone(登録商標)として市場入手可能)、プレドニゾロン酢酸塩(Pred Forte(登録商標)、プレドニゾン(登録商標)、Budesonide Pulmicort(登録商標)、Rhinocort Aqua(登録商標)として市場入手可能)、プレドニゾロンリン酸エステルナトリウム(Pediapred(登録商標)として市場入手可能)、デソニド(Tridesilon(登録商標)として市場入手可能)、及びプロピオン酸ハロベタゾール(Ultravate(登録商標)として市場入手可能)を含むことができる。

【0155】

本発明のフィルムは更に、甲状腺疾患治療に使用可能な活性成分、例えばホルモンTC及びTD(Armour Thyroid(登録商標)として市場入手可能);
カリウム欠乏症治療薬、例えば塩化カリウム(Micro-K(登録商標)として市場入手可能);
トリグリセリド調節薬、例えばω-3脂肪酸エチルエステル(Omacor(登録商標)として市場入手可能);
泌尿器治療薬、例えばフェナゾピリジン塩酸塩(Pyridium(登録商標)として市場入手可能)及びメテナミン、メチレンブルー/サリチル酸フェニル/安息香酸/アトロピン硫酸塩/ヒオスシアミン(Urised(登録商標)として市場入手可能);
妊婦用ビタミン薬(Advanced Natalcare(登録商標)、Materna(登録商標)、Natalins(登録商標)、Prenate Advance(登録商標)として市場入手可能);
体重制御治療薬、例えばオルリスタット(ゼニカル(登録商標)として市場入手可能)及びシブトラミン塩酸塩(Meridia(登録商標)として市場入手可能)を含むことができる。

【0156】

本明細書での使用が意図される評判のよいH₂-アンタゴニストには、シメチジン、ラニチジン塩酸塩、ファモチジン、ニザチジエン(nizatidien)、エブロチジン、ミフェンチジン、ロキサチジン、ピサチジン(pisatidine)及びアセロキサチジン(ロキサチジン酢酸エステル)が含まれる。

【0157】

活性な制酸剤成分には、限定されるものではないが、下記：水酸化アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、アミノ酢酸、リン酸アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム、炭酸水素塩、アルミン酸ビスマス、炭酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、次硝酸ビスマス、ビスマスサブシリシレート(subsilysilate)、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、クエン酸イオン(酸又は塩)、アミノ酢酸、アルミン酸マグネシウム硫酸塩水和物、マガルドレート、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、乳固体分、一塩基性又は二塩基性リン酸アルミニウムカルシウム、リン酸三カルシウム、炭酸水素カリウム、酒石酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、酒石酸及び塩が含まれる。

【0158】

本発明で使用される活性剤は、アレルゲン又は抗原、例えば、下記に限定されるものではないが、草類、樹木又はブタクサ由来の植物花粉;ネコ及び他の毛皮動物の皮膚及び毛から落ちた微小鱗屑である動物のフケ;昆虫、例えばイエダニ、ミツバチ及びスズメバチ;並びに、薬物、例えばペニシリン、を含むことができる。

【0159】

特定の活性成分の例には、限定されるものではないが、下記：16-αフルオロクストラジオール(fluorocstradiol)、16-α-ギトキシン、16-エピエストリオール、17-α-ジヒドロエキレニン、17-α-エストラジオール、17-β-エストラジオール、17-ヒドロキシプロゲステロン、l-α-ヒドロキシビタミンD2、1-ドデクピロリジノン(1-dodecpyrrolidinone)、20-エピ-1,25ジヒドロキシビタミンD3、22-オキサカルシトリオール、2CVV、2'-nor-cGMP、3-イソブチルGABA、5-エチニルウラシル、6-FUDCA、7-メトキシタクリン、アバメクチン、アバノキル、アベカルニル、アビラテロン、アブルカスト、アブルカストナトリウム、アカデシン、アカンプロサート、アカルボース、アセブトロール、アセカイニド塩酸塩、アセクリジン、アセクロフェナエ(aceclofenae)、アセダプソン、アセグルタミドアルミニウム、アセマンナン、アセトアミノフェン、アセタゾラミド、アセトヘキサミド、アセトヒドロキサム酸、アセトメプレゲノール、マレイン酸アセトフェナジン、アセトスルホンナトリウム、塩化アセチルコリン、アセチルシステイン、アセチル-L-カルニチン、アセチルメタドール、アシフラン、アシピモクス、アシテマート(acitemate)、アシトレチン、アシビシン、アクラルビシン、アクラトニウム、アコダゾール塩酸塩、アコニアジド、アクリゾルシン、アクリバスチン、アクロニン、アクチソミド、アクトジギン、アシクロビル、アシルフルベン、アダフェノキサート、アダパレン、アダパレン、アダタンセリン、アダタンセリン塩酸塩、アデシペノール、アデシペノール、アデホビル、アデルミドロール、アデメチオニン、アデノシン、アジナゾラム、アジフェイニン(adipheinine)塩酸塩、アジポシン、アドゼレシン、アドラフィニル、アドレナロン、アイルブタミン(airbutamine)、アラセプリル、アラメシン、アラニン、アラプロクラート、アラプチド、アルベンダゾール、アルボラブリン、アルブテロール、アルブトイン、アルクロフェナエ(alclofenae)、アルクロメタゾンジプロピオン酸エステル、アルクロキサ、アルデカルマイシン、アルデスロイキン、アルジオキサ、アレンドロン酸ナトリウム、アレンドロン酸、アレンテモール、アレンテモール臭化水素酸塩、アレタミン塩酸塩、塩化アレエウロニウム(aleuronium chloride)、アレキシジン、α-カルシドール、アルフェンタニル塩酸塩、アルフゾシン、アルゲストンアセトニド、アルグルセラーゼ、アリフルラン、アリナスチン、アリパミド、アラントイン、アロバルビタール、アロプリノール、ALL-TKアンタゴニスト、アログリプチン、アロニミド、アロセトロン、アロセトロン塩酸塩、アロブジン、アルペルチン、α-アミラーゼ、α-イドソン(idosone)、アルピデム、アルプラゾラム、アルプレノロール塩酸塩、アルプレノキシム塩酸塩、アルプロスタジル、アルレスタチンナトリウム、アルタンセリン酒石酸塩、アルテプラーゼ、アルチアジド、アルトレタミン、アルトロマイシンB、アルベリンク(alverinc)クエン酸塩、アルビルセプトスドトクス、酢酸アマジノン、アマンタジン塩酸塩、アンバムスチン、アンボマイシン、アンブルチシン、アンブフィリン、アンブシド、アムシナファル、アムシノニド、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アメダリン塩酸塩、アメロメタゾン、アメルトリド、アメセルギド、酢酸アメタントロン、メチル硫酸アメジニウム、アンフェブタモン、アンフェナクナトリウム、アムフルチゾール、アミシクリン、メシル酸アミデフリン、アミドックス、アミフロキサシン、アミホスチン、アミカシン、アミロライド塩酸塩、アミナクリン塩酸塩、アミノ安息香酸カリウム、アミノ安息香酸ナトリウム、アミノカプロン酸、アミノグルテチミド、アミノ馬尿酸ナトリウム、アミノレブリン酸、アミノフィリン、アミノレックス、アミノサリチル酸ナトリウム、アミノサリチル酸、アミオダロン、塩酸アミプリロース、アミキンシン塩酸塩、アミスルプリド、アミトラズ、アミトリプチリン塩酸塩、アンレキサノクス、アムロジピン、アモバルビタールナトリウム、アモジアキン、アモジアキン塩酸塩、アモロルフィン、アモキサピン、アモキシシリン、アンフェクロラール、アンフェタミン硫酸塩、アンホマイシン、アンホテリシンB、アンピシリン、アンピロキシカム、硫酸アンピジン、アムキナート、アムリノン、アムリノン、アムルビシン、アムサクリン、アミリン、アミチアマイシン、酢酸アナゲストン、アナグレリド、アナキンラ、アナナイン、アナリチド、アナリチド酢酸塩、アナストロゾール、アナゾレンナトリウム、アンクロド、アンドログラホリド、アンドロステンジオン、血管新生阻害薬、アンジオテンシンアミド、アニドキシム、アニレリジン、アニロパム塩酸塩、アニラセタム、アニロラク、臭化メチルアニソトロピン、アニストレプラーゼ、アニトラザフェン、アノルドリン、アンタゴニストD、アンタゴニストG、アンタレリックス、リン酸アンタゾリン、アンテルマイシン、アントラリン、アントラマイシン、抗アンドロゲン薬、アセダプソン、フェルバメート、抗エストロゲン薬、アンチネオプラストン、アンチピリン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アパドリン、アパファント、アパルシリンナトリウム、アパキシフィリン、アパゾン、アフィジコリングリシネート、アピキシフィリン(apixifylline)、アポモルヒネ塩酸塩、アプラクロニジン、アプラクロニジン塩酸塩、アプラマイシン、アプリンジン、アプリンジン塩酸塩、アプロスラートナトリウム、アプロチニン、マレイン酸アプタザピン、アプチガネル、アプリン酸、アプリン酸、アラニジピン、アラノチン、アルバプロスチル、アルベキシン(arbekicin)、アルビドール、アルブタミン塩酸塩、アルクロフェニン、アルデパリンナトリウム、アルガトロバン、アルギニン、アルギプレッシンタンニン酸塩、アリルドン、アリピプラゾール、アロチノロール、アルピノシド(arpinocid)、アルテフレン、フマル酸アルチリド、アシマドリン、アスパラトン、アスパラギナーゼ、アスパラギン酸(Asparic Acid)、アスパルトシン、アスペルフラン、アスピリン、アスポキシリン、アスプレリン(asprelin)、アステミゾール、アストロマイシン硫酸塩、アスラクリン、アタメスタン、アテノロール、アテビルジン、アチパメゾール、マレイン酸アチプロシン、アトリド、アトルバスタチンカルシウム、アトシバン、アトバコン、アトペニンB、ベシル酸アトラクリウム、アトリムスチン、アトリノシトール、アトロピン、オーラノフィン、オーレオバシジンA、アウロチオグルコース、アビラマイシン、アボパルシン、アブリジン、アキシッド(Axid)、アキシナスタチン1、アキシナスタチン2、アキシナスタチン3、アザボン、アザシチジン、アザクロルジン塩酸塩、アザコナゾール、アザジラクチン、アザランスタット二塩酸塩、フマル酸アザロキサン、マレイン酸アザナトル、アザニダゾール、アザペロン、アザリビン、アザセリン、アザセトロン、マレイン酸アザタジン、アザチオプリン、アザチオプリンナトリウム、アザトキシン、アザチロシン、アゼライン酸、アゼラスチン、アゼルニジピン、アゼピンドール、アゼテパ、アジミリド、アジスロマイシン、アズロシリン、アゾリミン、アゾセミド、アゾトマイシン、アズトレオナム、アズモレンナトリウム、バカンピシリン塩酸塩、バッカチンIII、バシトラシン、バクロフェン、バコシドA、バコシドB、バクトボラミン、バラノール、バラジポン、バルヒマイシン、バロフロキサシン、バルサラジド、バンベルマイシン、バンブテロール、バメタン硫酸塩、バミフィリン塩酸塩、バミダゾール(bamidazole)、バオフオシド1、バルマスチン、バルニジピン、バシフンギン(basifungin)、バタノプリド塩酸塩、バテブラスト、バテラピンマレイン酸塩、バチマスタット、ボーベリシン、塩酸ベカントン、ベカプレルミン、ベクリコナゾール、ベクロメタゾンジプロピオン酸エステル、ベフロキサトン、ベインセラジド(beinserazide)、ベルホスジル、ベラドンナ、ベロキサミド、ベメセトロン、ベミトラジン、ベモラダン、ベナプリジン塩酸塩、ベナゼプリル塩酸塩、ベナゼプリラト、メシル酸ベンダカロール、ベンダザック、ベンドロフルメチアジド、ベンフルメトール、ベニジピン、ベノルテロン、ベノキサプロフェン、ベノキサプロフェン、ベノキシネート塩酸塩、ベンペリドール、ベンタゼパム、ベンチロミド、ベヌレスタット、ベンズブロマロン、塩化ベンゼトニウム、ベンゼチミド塩酸塩、臭化ベンジロニウム、ベンジンドピリン塩酸塩、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾカイン、ベンゾクロリン、ベンゾクタミン塩酸塩、ベンゾデパ、ベンゾイダゾキサン、ベンゾナタート、過酸化ベンゾイル、ベンゾイルパスカルシウム、ベンゾイルスタウロスポリン、ベンズキナミド、ベンズチアジド、ベンズトロピン、ベンズトロピンメシル酸塩、ベンジダミン塩酸塩、ベンジルペニシロイルポリリジン、ベプリジル、ベプリジル塩酸塩、ベラクタント、ベラプロスト、ベレフリン、ベルラフェノン、ベルトサミル、ベリスロマイシン、ベシピルジン、β-アレチン、ベタクラマイシンB、ベタメタゾン、ベタミプロン、ベタキソロール、ベタキソロール塩酸塩、ベタネコール塩化物、硫酸ベタニジン、ベツリン酸、ベバントロール、ベバントロール塩酸塩、ベザフィブラート、bFGF阻害薬、ビアラミコール塩酸塩、ビアペネム、ビカルタミド、ビシファジン塩酸塩、ビクロジル塩酸塩、ビジソミド、ビフェメラン、ビホナゾール、ビマカリム、ビミチル(bimithil)、ビンダリット、ビニラマイシン、ビノスピロン、ビオキサロマイシンα2、ビペナモール塩酸塩、ビペリデン、ビフェナミン塩酸塩、ビリペロン、ビサントレン、ビサラミル、ビスアジリジニルスペルミン、ビス-ベンゾイミダゾールA、ビス-ベンゾイミダゾールB、ビスナフィド、乳酸ビソブリン、ビソプロロール、ビスピリチオンマグスルフェクス、ビストラミドD、ビストラミドK、ビストラテンA、ナトリウムビチオノラート、ビトルテロールメシル酸塩、ビバリルジン、ビゼレシン、ブレオマイシン硫酸塩、ジプロピオン酸ボランジオール、ボラステロン、ウンデシレン酸ボルデノン、ボルジン、ボレノール、ボルマンタラート、ボピンドロール、ボセンタン、ボキシジン、ブレフェルジン、ブレフラート、ブレキナルナトリウム、ブレタゼニル、トシル酸ブレチリウム、ブリフェンタニル塩酸塩、ブリモニジン、ブリノラーゼ、ブロクレシン、ブロクリナト、ブロホキシン、マレイン酸ブロマドリン、ブロマゼパム、ブロムクロレノン、ブロメライン、ブロムフェナク、ブロミニジオン(brominidione)、ブロモクリプチン、ブロモジフェンヒドラミン塩酸塩、ブロモキサミド(bromoxamide)、ブロムペリドール、デカン酸ブロムペリドール、マレイン酸ブロンフェニラミン、ブロペラモール、ブロピリミン、ブロチゾラム、マレイン酸ブカイニド、ブシンドロール、塩酸ブクリジン、ブクロマロン、ブデソニド、ブジピン、ブドチタン、ブホルミン、ブメタミド(bumetamide)、ブナプロラスト、ブナゾシン、ブノロール塩酸塩、ブピコミド、ブピバカイン塩酸塩、ブプレノルフィン塩酸塩、ブプロピオン塩酸塩、ブラマート、ブセレリン酢酸塩、ブスピロン塩酸塩、ブスルファン、ブタバルビタール、ブタセチン、ブタクラモール塩酸塩、ブタルビタール、ブタンベン、ブタミラートクエン酸塩、ブタペラジン、ブタプロスト、ブテドロナート四ナトリウム、ブテナフィン、ブテリジン、ブチオニンスルホキシイミン、ブチカシン、ブチルフェニン、ブチロシン硫酸塩、ブチキシラート、プロピオン酸ブチクソコート、硝酸ブトコナゾール、ブトナート、ブトパミン、ブトプロジン塩酸塩、ブトルファノール、ブトキサミン塩酸塩、ブトリプチリン塩酸塩、カクチノマイシン、カデキソマーヨウ素、カフェイン、カラノリドA、カルシフェジオール、カルシポトリエン、カルシポトリオール、カルシトニン、カルシトリオール、ウンデシレン酸カルシウム、カルホスチンC、カルステロン、カンベンダゾール、カモナグレル、カンプトテシン誘導体、カナグリフロジン、カナリアポックスIL-2、カンデサルタン、カンジシジン、カンドキサトリル、カンドキサトリラト、カニグリボース(caniglibose)、カンレノ酸カリウム、カ
ンレノン、カペシタビン、カポベン酸ナトリウム、カポベン酸、カプレオマイシン硫酸塩、カプロマブ、カプサイシン、カプトプリル、カプリド、カラセミド、カルバコール、カルバドクス、カルバマゼピン、過酸化カルバミド、ラウリル硫酸カルバンテル、カルバスピリンカルシウム、カルバゼラン、カルバゾマイシンC、カルベニシリンカリウム、カルベノキソロンナトリウム、カルベチマー、カルベトシン、カルビドパ、カルビドパ-レボドパ、カルビノキサミンマレイン酸塩、カルビフェン塩酸塩、カルボクロラール、カルボシステイン、カルボール-フクシン、カルボプラチン、カルボプロスト、カルボビル、カルボキサミド-アミノトリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、カルボキシメチル化β-1,3-グルカン、カルブテロール塩酸塩、CaRest M3、クエン酸カルフェンタニル、カリソプロドール、カルマンタジン、カルムスチン、CARN 700、カミダゾール、カロキサゾン、カルペリチド、マレイン酸カルフェナジン、カルプロフェン、コハク酸カルサトリン、カルタゾラート、カルテオロール、カルテオロール塩酸塩、軟骨由来阻害薬、カルビシン塩酸塩、カルモナムナトリウム、カルベジロール、カルボトロリン、カルボトロリン塩酸塩、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害薬(ICOS)、カスタノスペルミン、カウルモナム(caurumonam)、セバラセタム、セクロピンB、セデフィンゴール、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファパロール、セファトリジン、セファザフルールナトリウム、セファゾリン、セフブペラゾン、セフカペンピボキシル、トシル酸セフダロキシムペンテキシル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフェピム、セフェタメト、セフェテコール、セフィキシム、セフルプレナム、セフィネノキシム(cefinenoxime)塩酸塩、セフィネタゾール(cefinetazole)、セフミンロクス(cefminlox)、セフォジジム、セフォニシドナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォラミド(ceforamide)、セフォセリス、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン、セフォチアム、セフォキシチン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフチブテン、セフチゾキシムナトリウム、セフトリアキソン、セフロキシム、セラストロール、セリカリム、セリプロロール、セパシジイン(cepacidiine)A、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロチンナトリウム、セファピリンナトリウム、セフラジン、セリクラミン、セリバスタチン、セロナプリル、セルトパリンナトリウム、セルレチド、セタベンナトリウム、塩化セタルコニウム、セタモロール塩酸塩、セチエジル、セチリジン、セトフェニコール、セトラキサート塩酸塩、セトロレリクス、塩化セチルピリジニウム、ケノジオール、塩酸クロフェジアノール、クロラールベタイン、クロラムブシル、クロラムフェニコール、クロルダントイン、クロルジアゼポキシド、クロルヘキシジングルコン酸塩、クロリン、クロルマジノン酢酸エステル、クロロオリエンチシンA、クロロプロカイン塩酸塩、クロルプロパミド、クロロキン、クロロキノキサリンスルホンアミド、クロロチアジド、クロロトリアニセン、クロロキシン、クロロキシレノール、カルバミン酸クロルフェネシン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、クロルプロマジン、クロルプロパミド、クロルプロチキセン、重硫酸クロルテトラサイクリン、クロルタリドン、クロルゾキサゾン、コレスチラミン樹脂、クロモナル塩酸塩、シベンゾリン、シカプロスト、シクラフリン塩酸塩、シクラジンドール、シクレソニド、シクレタニン、シクロピロクス、シクロプロフェン、シクロプロロール、シドホビル、シドキセピン塩酸塩、シフェンリン、シグリタゾン、シラドパ塩酸塩、シランセトロン、シラスタチンナトリウム、シラザプリル、シルニジピン、メシル酸シロバミン、シロブラジン、シロフンギン、シロスタゾール、シマテロール、シメチジン、臭化シメトロピウム、シナルカスト、シナンセリン塩酸塩、マレイン酸シネパゼト、シンフルミド、シンゲストール、シニタプリド、シンナメドリン、シンナリジン、シノラゼパム、シノキサシン、シンペレン、シンロミド、シンタゾン、シントリアミド、シオテロネル、シパムフィリン、コハク酸シプレファドール、シプロシノニド、シプロフィブラート、シプロフロキサシン、シプロステン、シラマドール、シロレマイシン、シサプリド、ベシル酸シサトラクリウム、シスコナゾール、シスプラチン、cis-ポルフィリン、シスチネキシン、シタロプラム、シテナミド、シチコリン、シトレアミシンα、クラドリビン、クラモキシキン塩酸塩、クラリスロマイシン、クラウセンアミド、クラブラン酸カリウム、クラゾラム、クラゾリミン、クレボプリド、クレマスチン、マレイン酸クレンチアゼム、臭化クリジニウム、クリナフロキサシン、クリンダマイシン、クリオキノール、クリオキサミド(clioxamide)、クリプロフェン、クロバザム、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、酢酸クロコルトロン、クロダノレン、クロダゾン塩酸塩、クロドロン酸、クロファジミン、クロフィブラート、リン酸クロフィリウム、酢酸クロゲストン、リン酸クロマクラン、酢酸クロメゲストン、クロメテロン、クロメチアゾール、クロミフェンアナログ、クロミノレクス、クロミフェン、クロミプラミン塩酸塩、クロナゼパム、クロニジン、クロニトラート、クロニキセリル、クロニキシン、クロパミド、クロペンチキソール、クロペリドン塩酸塩、クロピドグレル、クロピモジド、メシル酸クロピパザン、クロピラク、クロプレドノール、クロプロステノールナトリウム、クロラゼプ酸二カリウム、クロレタート、クロレキソロン、クロロペロン塩酸塩、クロルプレナリン塩酸塩、クロルスロン、クロルテルミン塩酸塩、クロサンテル、アセツル酸クロシラミン、クロチアピン、マレイン酸クロチキサミド、プロピオン酸クロチカゾン、クロトリマゾール、クロキサシリンベンザチン、クロキシキン、クロザピン、コカイン、コクシジオイジン、コデイン、コドキシム、コルヒチン、コレスチミド、コレスチポール塩酸塩、コレストロン、コルホルシン、パルミチン酸コルホスセリル、コリスチメタートナトリウム、コリスチン硫酸塩、コリスマイシンA、コリスマイシンB、メシル酸コルテロール、コンブレタスタチンA4、コンブレタスタチンアナログ、コンプレスタチン、コナゲニン、コノルホン塩酸塩、コンチグナステロール、コントルトロスタチン、酢酸コルメタソン、コルチコレリンオバイントリフルテート、コルチコトロピン、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、コルトドキソン、コサラン、コスタトリド、コシントロピン、コチニン、クマジン、クーママイシン、クランベシジン816、クリルバスタチン、クリスナトール、クロミトリルナトリウム、
クロモリンナトリウム、クロタミトン、クリプトフィシン8、ククマリオシド、クプリミキシン、クラシンA、カードラン硫酸、クリオシン(curiosin)、シクラシリン、シクラゾシン、シクラゾシン(cyclazosin)、環状HPMPC、シクリンドール、マレイン酸シクリラミン、シクリジン、シクロベンダゾール、シクロベンザプリン、シクロブトA、シクロブトG、シクロカプロン、パモ酸シクログアニル、シクロヘキシミド、シクロペンタアントラキノン、シクロペンチアジド、シクロペントレート塩酸塩、シクロフェナジン塩酸塩、シクロホスファミド、シクロプラタム、シクロプロパン、サイクロセリン、シクロシン、シクロスポリン、シクロチアリジン、シクロチアジド、シクロチアゾマイシン、シヘプタミド、シペマイシン、シペナミン塩酸塩、シプラゼパム、シプロヘプタジン塩酸塩、シプロリドール塩酸塩、シプロテロン、シプロキシミド、システアミン、システイン塩酸塩、シスチン、シタラビン、シタラビン塩酸塩、シタラビンオクホスファート、サイトカラシンB、細胞溶解因子、シトスタチン、ダカルバジン、ダクリキシマブ、ダクチマイシン(dactimicin)、ダクチノマイシン、ダイゼイン、トシル酸ダレダリン、ダルホプリスチン、ダルテパリンナトリウム、ダルトロバン、ダルバスタチン、ダナパロイド、ダナゾール、ダントロレン、ダパグリフロジン、ダフルノドリンA(daphlnodorin A)、ダピプラゾール、ダピタント、ダポキセチン塩酸塩、ダプソン、ダプトマイシン、ダルグリタゾンナトリウム、ダリフェナシン、ダルルシンA、ダロジピン、ダルシドミン、ダウノルビシン塩酸塩、マレイン酸ダザドロール、ダゼピニル塩酸塩、ダズメグレル、フマル酸ダゾプリド、ダゾキシベン塩酸塩、デブリソキン硫酸塩、デシタビン、デフェリプロン、デフラザコルト、デヒドロコール酸、デヒドロジデムニンB、デヒドロエピアンドロステロン、デラプリル、デラプリル塩酸塩、メシル酸デラビルジン、デレクァミン、デルファプラジン、酢酸デルマジノン、デルモピノール、デルフィニジン、臭化デメカリウム、デメクロサイクリン、デメサイクリン、デモキセパム、デノフンギン、デオキシピリジノリン、デパコテ、デプロドン、デプロスチル、デプシドマイシン、デラムシクラン、デルマタン硫酸、デスシクロビル、デシノロンアセトニド、デスフルラン、デシプラミン塩酸塩、デシルジン、デスラノシド、デスロレリン、デスモプレシン、デソゲストレル、デソニド、デソキシメタゾン、デスオキソアミオダロン、酢酸デスオキシコルチコステロン、デタジミウム酒石酸水素塩、デテレノール塩酸塩、酢酸デチレリクス、デバゼピド、デキサメサゾン、デキサミソール、マレイン酸デキスブロンフェニラミン、マレイン酸デキスクロルフェニラミン、デキスクラモール塩酸塩、デキセチミド、デキスフェンフルラミン塩酸塩、デキシホスファミド(dexifosfamide)、デキシマフェン、デキシバカイン、デキスケトプロフェン、デキスロキシグルミド、デキスメデトミジン、デキソルマプラチン、デキソキサドロール塩酸塩、デキスパンテノール、デキスペメドラク、デキスプロプラノロール塩酸塩、デキスラゾキサン、デキスソタロール、デキストリン二硫酸塩、デキストロアンフェタミン、デキストロメトルファン、デキストロルファン塩酸塩、デキストロチロキシンナトリウム、デキスベラパミル、デザグアニン、デジナミド、デゾシン、ジアセトロール塩酸塩、シクラミン酸ジアモカイン、ジアパミド、ジアトリゾ酸メグルミン、ジアトリゾ酸、ジアベリジン、ジアゼパム、ジアジクォン、ジアゾキシド、ジベンゼピン塩酸塩、ジベンゾチオフェン、ジブカイン、ジクリオルボス(dichliorvos)、ジクロラルフェナゾン、ジクロルフェナミド、ジシレノン、ジクロフェナクナトリウム、ジクロキサシリン、ジクラニン、ジクマロール、ジサイクロミン塩酸塩、ジダノシン、ジデムニンB、ジドックス、ジエネストロール、ジエノゲスト、クエン酸ジエチルカルバマジン、ジエチルホモスペルミン、ジエチルノルスペルミン、ジエチルプロピオン塩酸塩、ジエチルスチルベストロール、ジフェノキシミド塩酸塩、ジフェノキシン、二酢酸ジフロラゾン、ジフロキサシン塩酸塩、ジフルアニン塩酸塩、ジフルコルトロン、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジフタロン、ジギタリス、ジギトキシン、ジゴキシン、ジヘキシベリン塩酸塩、ジヒドレキシジン、ジヒドロ-5-アザシチジン、ジヒドロコデイン酒石酸水素塩、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエストステロン、ジヒドロストレプトマイシン硫酸塩、ジヒドロタキステロール、9-ジヒドロタキソール、ジランチン、ジレバロール塩酸塩、ジルチアゼム塩酸塩、ジメファダン、ジメフリン塩酸塩、ジメンヒドリナート、ジメルカプロール、ジメタジオン、マレイン酸ジメチンデン、ジメチステロン、ジメチルプロスタグランジンAl、ジメチルスルホキシド、ジメチルホモスペルミン、ジミラセタム、ジモキサミン塩酸塩、ジノプロスト、ジノプロストン、ジオキサドロール塩酸塩、ジオキサマイシン、クエン酸ジフェンヒドラミン、ジフェニドール、ジフェノキシレート塩酸塩、ジフェニルスピロムスチン、ジピベフィン(dipivefin)塩酸塩、ジピベフリン、ジプリエンシプロン(dipliencyprone)、ジプラフェノン、ジプロピルノルスペルミン、ジピリダモール、ジピリチオン、ジピロン、ジリスロマイシン、ディスコデルモライド、ジソブタミド、ジソフェニン、ジソピラミド、ジソキサリル、ジスルフィラム、ジテキレン、ジバルプロエクスナトリウム、マレイン酸ジゾシルピン、ドブタミン、ドカルパミン、ドセベノン、ドセタキセル、ドコナゾール、ドコサノール、ドフェチリド、ドラセトロン、エバスチン、エビラチド、エブロチジン、エブセレン、エカバピド、エカベト、エカドトリル、エクジステロン、エキセチン、エキスタチン、ヨウ化エコチオフェート、マレイン酸エクラナミン、エクラゾラスト、エコムスチン、エコナゾール、エクテイナシジン722、エダラボン、エダトレキサート、エデルホシン、酢酸エジホロン、エドバコマブ、エドクスジン、エドレコロマブ、塩化エドロホニウム、酢酸エドロキシプロゲステオン(edroxyprogesteone acetate)、エフェガトラン、エフロルニチン、エホニジピン、エグアルセン(egualcen)、エラントリン、エレアトニン(eleatonin)、エレメン、エレトリプタン、エルゴジピン、エリブロジル、エルサミトルシン、エルテナエ(eltenae)、エルカイン、エマルカリム(emalkalim)、エメダスチン、エメチン塩酸塩、エミグリタート、トシル酸エミリウム、エミテフル、エモクタキン、エンパグリフロジン、エナドリン塩酸塩、エナラプリル、エナラプリラト、エナルキレン、エナザドレム、エンシプラート、メシル酸エンドララジン、エンドリソン、エンフルラン、エングリタゾン、エニルコナゾール、エニソプロスト、エンリモマブ、エンロプラチン、エノフェラスト、エノリカムナトリウム、エノキサシン、エノキサシン、エノキサパリンナトリウム、エノキサパリンナトリウム、エノキシモン、リン酸エンピロリン、エンプロフィリン、エンプロマート、エンタカポン、エンテロスタチン、エンビラデン、エンビロキシム、エフェドリン、エピシリン、エピメストロール、エピネフリン、ホウ酸エピネフリン(Epinephryl borate)、エピプロピジン、エピリゾール、エピルビシン、エピテトラサイクリン塩酸塩、エピチアジド、エポエチンα、エポエチンβ、エポプロステノール、エポプロステロールナトリウム、エポキシメクスレノン、エプリステリド、エプロサルタン、エプタスチグミン、エキレニン、エキリン、エルブロゾール、エルドステイン、メシル酸エルゴロイド、マレイン酸エルゴノビン、エルゴタミン酒石酸塩、エルセンチリド、エルソフェルミン、エリスリトール、四硝酸エリスリチル、エリスロマイシン、エスモロール塩酸塩、エソルビシン塩酸塩、エスプロキン塩酸塩、エスタゾラム、エストラジオール、エストラムスチン、エストラムスチンアナログ、エストラジノール臭化水素酸塩、エストリオール、エストロフラート、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エストロゲン、結合型エストロゲン、エステル化エストロン、エストロピペート、エスプロン、エタフェドリン塩酸塩、エタニダゾール、エタンテロール、エタロテン、エタゾラート塩酸塩、エテロバルブ、エタシジン、エタクリン酸ナトリウム、エタクリン酸、エタンブトール塩酸塩、エタミバン、エタノールアミンオレイン酸塩、エスエフロルビノール(Ethehlorvynol)、エーテル、エチニルエストラジオール、エチオダイズド油、エチオナミド、エトナム硝酸塩、エトプロパジン塩酸塩、エトスクシミド、エトトイン、エトキサゼン塩酸塩、エチベンズトロピン、塩化エチル、ジブナートエチル、エチルエストレノール、エチンジオール、エチネロン、二酢酸エチノジオール、エチベンダゾール、エチドカイン、エチドロン酸二ナトリウム、エチドロン酸、エチフェニン、エチンチジン塩酸塩、エチゾラム、エトドラク、エトフェナマート、エトホルミン塩酸塩、エトミダート、エトノゲストレル、エトペリドン塩酸塩、エトポシド、エトプリン、エトキサドロール塩酸塩、エトゾリン、エトラバミン、エトレチナート、酢酸エトリプタミン、ユーカトロピン塩酸塩、オイゲノール、オイプロシン塩酸塩、エベミノマイシン、エキサメタジム、エキサモレリン、エキサプロロール塩酸塩、エキセメスタン、ファドロゾール、フェリエフンギン、ファムシクロビル、ファモチジン、ファンプリジン、ファントファロン、ファントリドン塩酸塩、ファロペネム、ファシドトリル、ファスジル、ファザラビン、フェドトジン、フェルバマート、フェルビナク、フェロジピン、フェリプレシン、フェナラミド、フェナモール、フェンベンダゾール、フェンブフェン、フェンシブチロール、フェンクロフェナク、フェンクロニン、フェンクロラク、フェンドサール、フェネストレル、フェネチリン塩酸塩、フェンフルラミン塩酸塩、フェンガビン、フェニミド、フェニソレクス、フェンメトゾール塩酸塩、フェンメトラミド、フェノバム、硫酸フェノクチミン、フェノフィブラート、フェノールドパム、フェノプロフェン、フェノテロール、フェンピパロン、フェンプリナスト塩酸塩、フェンプロスタレン、フェンキゾン、フェンレチニド、フェンスピリド、フェンタニルクエン酸塩、フェンチアザク、フェンチクロル、フェンチコナゾール、フェニリポール塩酸塩、フェプラジノール、フェルピホサートナトリウム、フェリステン、フェリキサン(ferrixan)、硫酸第一鉄(乾燥)、フェルモキシデス、フェルモクシル、フェトキシラート塩酸塩、フェキソフェナジン、フマル酸フェゾラミン、フィアシタビン、フィアルリジン、フィブリノゲンI-125、フィルグラスチム、フィリピン、フィナステリド、マレイン酸フラボジロール、フラボピリドール、フラボキサート塩酸塩、フラザロン、フレカイニド、フレロブテロール、フレロキサシン、フレシノキサン、硫酸フレストロール、フレタゼパム、フレゼラスチン、フロブフェン、フロクタフェニン、フロモキセフ、フロルジピン、フロルフェニコール、フロリフェニン、フロサチジル、フロセキナン、フロキサシリン、フロクスウリジン、フルアステロン、フルアザコルト、フルバニラート塩酸塩、フルベンダゾール、フルシンドール、フルクロロニド、フルコナゾール、フルシトシン、フルダラニン、リン酸フルダラビン、塩化フルダゾニウム、フルデオキシグルコースF-18、フルドレクス、酢酸フルドロコルチゾン、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルマゼニル、フルメシノール、フルメキン、フルメリドン、フルメタゾン、フルメトラミド、フルメザピン、フルミノレクス、フルミゾール、フルモキソニド、フルナリジン、フルニダゾール、フルニソリド、フルニトラゼパム、フルニキシン、フルオカルシトリオール、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオレセイン、フルオロダウノルニシン(fluorodaunorunicin)塩酸塩、フルオロドパF-18、フルオロメトロン、フルオロウラシル、フルオトラセン塩酸塩、フルオキセチン、フルオキシメステロン、フルパロキサン、フルペラ
ミド、酢酸フルペロロン、デカン酸フルフェナジン、フルピルチン、フルプレドニゾロン、フルプロクァゾン、フルプロステノールナトリウム、フルクァゾン、フルラドリン塩酸塩、フルランドレノリド、フルラゼパム塩酸塩、フルルビプロフェン、フルレトフェン、フルリスロマイシン、フルロシタビン、フルロファミド、酢酸フルロゲストン、フルロチル、フルロキセン、フルスピペロン、フルスピリレン、プロピオン酸フルチカゾン、フルトリマゾール、フルトロリン、フルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、フルボキサミン、フルジナミド、葉酸、濾胞調節タンパク質、フォリクロスタチン、ホメピゾール、メシル酸ホナジン、ホラサルタン、ホルフェニメクス、ホルフェニルメクス(forfenirmex)、ホルメスタン、ホルモコルタール、ホルモテロール、ホサリラート、ホサゼパム、ホスカルネトナトリウム、ホスホマイシン、ホスホネトナトリウム、ホシノプリル、ホシノプリラト、ホスフェニロイン(fosphenyloin)、ホスキドン、ホステジル、ホストリエシン、ホテムスチン、塩基性フクシン、フモキシシリン、フンギマイシン、フラプロフェン、フラゾリドン、塩化フラゾリウム、フレグレラートナトリウム、フロブフェン、フロダゾール、フロセミド、フシジン酸ナトリウム、フシジン酸、ガバペンチン、ガドベン酸ジメグルミン、ガドベン酸、ガドブトロール、ガドジアミド、ガドリニウムテキサフィリン、ガドペンテト酸ジメグルミン、ガドテル酸、ガドテリドール、ガドベルセタミド、ガランタミン、ガルダンセトロン、ガルダンセトロン塩酸塩、ガラミントリエチオジド、硝酸ガリウム、ガロパミル、ガロシタビン、ガンフェキシン、ガモレン酸、ガンシクロビル、ガニレリクス、ゼラチナーゼ阻害薬、ゲムカジオール、ゲムシタビン、ゲメプロスト、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン硫酸塩、ゲンチアナバイオレット、ゲピロン、ゲスタクロン、ゲストデン、カプロン酸ゲストノロン、ゲストリノン、ゲボトロリン塩酸塩、ギリソパム、グラスピモド、グラウコカリキシンA、グレマンセリン、グリアミリド、グリボルヌリド、グリセタニルナトリウム、グリフルミド、グリメピリド、グリピジド、グロキシモナム、グルカゴン、グルタピロン、グルタチオン阻害薬、グルテチミド、グリブリド、グリコピン、グリコプリル、グリコピロレート、グリヘキサミド、グリミジンナトリウム、グリオクタミド、グリパラミド、金Au-198、ゴナドクトリニン(gonadoctrinins)、ゴナドレリン、ゴナドトロピン、ゴセレリン、グラミシジン、グラニセトロン、グレパフロキサシン、グリセオフルビン、グアヤパート、グアチリン、グアナベンズ、グアナベンズ酢酸塩、グアナドレル硫酸塩、グアンシジン、グアネチジン一硫酸塩、グアンファシン塩酸塩、グアニソキン硫酸塩、グアノクロル硫酸塩、グアノクチン塩酸塩、グアノキサベンズ、グアノキサン硫酸塩、グアノキシフェン硫酸塩、グスペリムス三塩酸塩、ハラゼパム、ハルシノニド、ハリコンドリンB、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロファントリン、ハロファントリン塩酸塩、ハロフェナート、ハロフジノン臭化水素酸塩、ハロモン、ハロペミド、ハロペリドール、ハロプレドン、ハロプロゲステロン、ハロプロジン、ハロタン、ハルキノール、ハマイシン、ヒト(han)閉経期ゴナドトロピン、ハトマミシン、ハトマルビギンA、ハトマルビギンB、ハトマルビギンC、ハトマルビギンD、ヘパリンナトリウム、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘタシリン、臭化ヘテロニウム、ヘキサクロロフェン:過酸化水素、臭化ヘキサフルオレニウム、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヘキセジン、ヘキソベンジン、ヘキソプレナリン硫酸塩、ヘキシルレゾルシノール、ヒスタミンリン酸塩、ヒスチジン、ヒストプラスミン、ヒストレリン、ホマトロピン臭化水素酸塩、ホキジル塩酸塩、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒカントン、ヒドララジン塩酸塩、ヒドララジンポリスチレックス、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン酒石酸水素塩、ヒドロコルチゾン、ヒドロフルメチアジド、ヒドロモルフォン塩酸塩、ヒドロキシアンフェタミン臭化水素酸塩、ヒドロキシクロロキン硫酸塩、ヒドロキシフェナメート、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシジン塩酸塩、ヒメクロモン、ヒオスシアミン、ヒペリシン、イバフロキサシン、イバンドロン酸、イボガイン、イボパミン、イブジラスト、イブフェナク、イブプロフェン、フマル酸イブチリド、イカチバント酢酸塩、イクタモール、イコチジン、イダルビシン、イドキシフェン、イドクスウリジン、イドラマントン、イエメフロキサシン(Iemefloxacin)、レソピトロン(Iesopitron)、イフェトロバン、イホスファミド、イレペイミド(Ilepeimide)、イリマキノン(illimaquinone)、イルモホシン、イロマスタット、イロニダプ、イロペリドン、イロプロスト、イマフェン塩酸塩、イマゾダン塩酸塩、イミダプリル、イミダゼニル、イミダゾアクリドン、イミデシルヨウ素、イミドカルブ塩酸塩、イミドリン塩酸塩、イミド尿素、イミロキサン塩酸塩、イミペネム、イミプラミン塩酸塩、イミキモド、免疫刺激ペプチド、インプロミジン塩酸塩、インダクリノン、インダパミド、インデカイニド塩酸塩、インデロキサジン塩酸塩、インジゴチン二硫酸ナトリウム、インジナビル、インドシアニングリーン、インドラプリル塩酸塩、インドリダン、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドラミン、インドレナート塩酸塩、インドキソール、インドリリン塩酸塩、イノコテロン、イノガトラン、イノリモマブ、ニコチン酸イノシトール、インスリン、インターフェロン、インターロイキン、イントラゾール、イントリプチリン塩酸塩、イオベングアン、イオベンザム酸、イオビトリドール、イオカルム酸メグルミン、イオカルム酸、イオセタム酸、ヨーダミド、ヨウ素、ヨージパミドメグルミン、イオジキサノール、ヨードアミロライド、ヨードアンチピリンI-131、ヨードコレステロールI-131、ヨードドキソルビシン、ヨード馬尿酸ナトリウムI-131、ヨードピラセトI-125、ヨードキノール、ヨードキサム酸メグルミン、ヨードキサム酸(Iodoxamie 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tek 92211、マソプロコール、マスピン、マッセトリド、マトリリシン阻害薬、マイタンシン、コハク酸マザペルチン(Mazapertine Succiniate)、マジンドール、メベンダゾール、メベベリン塩酸塩、メブロフェニン、メブタメート、メカミラミン塩酸塩、メクロレタミン塩酸塩、メクロサイクリン、メクロフェナム酸ナトリウム、メクロカロン、メクロリソンジブチラート、塩酸メダゼパム、メドリノン、メドロゲストン、メドロキサロール、メドロキシプロゲステロン、メドリソン、メエリジン(Meelizine)塩酸塩、メフェナム酸、メフェニジル、塩酸メフェノレクス、メフェキサミド、メフロキン塩酸塩、メフルシド、メガロマイシンカリウムフォスファート、酢酸メゲストロール、メグルミン、メグルトール、酢酸メレンゲストロール、メリトラセン塩酸塩、メルファラン、メモチン塩酸塩、メナビタン塩酸塩、メノクトン、メノガリル、メノトロピン、硫酸メオベンチン、メパルトリシン、臭化メペンゾラート、メペリジン塩酸塩、メフェンテルミン硫酸塩、メフェニロイン(Mephenyloin)、メフォバルビタール、メピバカイン塩酸塩、メプロバメート、メプタジノール塩酸塩、メキドクス、メラレインナトリウム、メルバロン、メルカプトプリン、メルクフェノールクロリド、白降汞、メリソプロール Hg-197、メロペネム、メサラミン、メセクラゾン、メソリダジン、メステロロン、メストラノール、メスプリン塩酸塩、メタロール塩酸塩、メタプロテレノールポリスチレックス、酒石酸水素メタラミノール、メタキサロン、メテネプロスト、メテレリン、メトホルミン、塩化メタコリン、メタサイクリン、メサドン塩酸塩、酢酸メタジル、メタルチアジド、メタンフェタミン塩酸塩、メタカロン、メタゾラミド、メトジラジン、メテナミン、酢酸メテノロン、メテトイン、メチシリンナトリウム、メチマゾール、メチオニナーゼ、メチオニン、メチサゾン、メチキセン塩酸塩、メトカルバモール、メトヘキシタールナトリウム、メトフォリン、メトトレキサート、メトトリメプラジン、メトキサトン(methoxatone)、メトキシフルラン、メトスクシミド、メチクロチアジド、パルモキシル酸メチル、硝酸メチルアトロピン、塩化メチルベンゼトニウム、メチルドパ、塩酸メチルドパ、メチレンブルー、メチルエルゴノビンマレイン酸塩、R-α-メチルヒスタミン、メチルイノシンモノホスフェート、メチルフェニデート塩酸塩、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、二酢酸メチノジオール、メチセルジド、マレイン酸メチセルジド、メチアミド、メチアピン、メチオプリム、メチパミド、メチプラノロール、メチゾリン塩酸塩、酢酸メトケファミド、メトクロプラミド、ヨウ化メトクリン、メトゲスト、メトラゾン、メトピマジン、メトプリン、メトプロロール、メトキジン、メトリホナート、メトリザミド、メトリゾ酸ナトリウム、メトロニダゾール、メツレデパ、メチラポン、メチロシン、メキシレチン塩酸塩、メキスレノ酸カリウム、メズロシリン、ムホネリン酸(mfonelic 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1模倣薬、セカルシフェロール、セコバルビタール、シールゾン(Seelzone)、酢酸セグリチド、セレギリン、セレギリン塩酸塩、硫化セレン、セレノメチオニンSe75、セルホテル、セマチリド、センデュラマイシン、セモチアジル、セムスチン、センスオリゴヌクレオチド、塩化セパゾニウム、セペリドール塩酸塩、セプリロース、セプロキセチン塩酸塩、酢酸セラクチド、マレイン酸セルゴレキソール、セリン、セルメタシン、酢酸セルモレリン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリン、セチプチリン、セトペロン、セビルマブ、セボフルラン、セゾラミド、シボピルジン、シブトラミン塩酸塩、シグナル伝達阻害薬、シランドロン、シリピド、シルテプラーゼ、硝酸銀、シメンダン、シムトラゼン、シンバスタチン、シンカリド、シネフンギン、シニトロジル、シンナビドール(sinnabidol)、シパトリギン、シロリムス、シソマイシン、シトグルシド、シゾフィラン、ソブゾキサン、アミロ硫酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウムI-123、ニトロプルシドナトリウム、ナトリウムオキシベート、フェニル酢酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ソルベロール(solverol)、ソリペルチン酒石酸塩、ソマラポル、ソマンタジン塩酸塩、ソマトメジンB、ソマトメジンC、ソマトレム、ソマトロピン、ソメノポル、ソミドボブ(somidobove)、ソネルミン、ソルビニル、ソリブジン、ソタロール、ソテレノール塩酸塩、スパルフロキサシン、スパルホス酸ナトリウム、スパルホス酸、スパルソマイシン、スパルテイン硫酸塩、スペクチノマイシン塩酸塩、スピカマイシンD、スピペロン、メシル酸スピラドリン、スピラマイシン、スピラプリル塩酸塩、スピラプリラト、スピロゲルマニウム塩酸塩、スピロムスチン、スピロノラクトン、スピロプラチン、スピロキサソン、スプレノペンチン、スポンギスタチン1、スプロジアミド、スクアラミン、スタリマイシン塩酸塩、ピロリン酸第一スズ、スズ硫黄コロイド、スタノゾロール、スタトロン、スタウロスポリン、スタブジン、ステフィマイシン、酢酸ステンボロン、ステプロニン、ヨウ化スチルバジウム、ヨウ化スチロニウム、スチピアミド、スチリペントール、ストバジン、ストレプトマイシン硫酸塩、ストレプトニコジド、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ストロメライシン阻害薬、塩化ストロンチウムSr89、サクシブン(succibun)、スクシマー、塩化スクシニルコリン、スクラルファート、スクロソファートカリウム、スドキシカム、スフェンタニル、スホチジン、スラゼパム、スルバクタムピボキシル、スルコナゾール硝酸塩、スルファベンズ、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファシチン、スルファジアジン、スルファドキシン、スルファレン、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファモキソール、スルファニル酸亜鉛、スルファニトラン、スルファサラジン、スルファソミゾール、スルファザメト、スルフィナロール塩酸塩、スルフィノシン、スルフィンピラゾン、スルフィソキサゾール、スルホミキシン、スルホンテロール塩酸塩、スルホキサミン、スリンルダク(Sulinldac)、スルマリン、スルニダゾール、スロクチジル、スロフェヌル、スロペネム、シュウ酸スロキシフェン、スルピリド、スルプロストン、スルタミシリン、スルチアム、スルトプリド、スルカスト、スマロテン、スマトリプタン、サンシリンナトリウム(suncillin sodium)、スプロクロン、スプロフェン、スラジスタ(suradista)、スラミン、スルホマー、マレイン酸スリカイニド、スリトゾール、マレイン酸スロナクリン、スキセメリド硫酸塩、スワインソニン、シマカリム(symakalim)、シムクロセン、
シメチン塩酸塩、合成グリコサミノグリカン、タシアミン(taciamine)塩酸塩、タクリン塩酸塩、タクロリムス、タランピシリン塩酸塩、タレラノール、タリソマイシン、タリムスチン、タルメタシン、タルニフルマート、タロプラム塩酸塩、タロサラート、タメトラリン塩酸塩、タモキシフェン、フマル酸タンプラミン、タムスロシン塩酸塩、タンダミン塩酸塩、タンドスピロン、タプゲン(TAPgen)、タプロステン、タソサルタン、タウロムスチン、タキサン、タキソイド、コハク酸タザドレン、タザノラスト、タザロテン、タジフィリン塩酸塩、タゾバクタム、タゾフェロン、タゾロール塩酸塩、テブフェロン、テブキン、ビシサートテクネチウム(Tc)-99m、テクロザン、テコガランナトリウム、テエクロイキン(teecleukin)、テフルラン、テガフル、テグレトール、テイコプラニン、テレンゼピン、テルラピリリウム、テルメステイン、テルミサルタン、テロメラーゼ阻害薬、テロキサントロン塩酸塩、テルジピン塩酸塩、テマフロキサシン塩酸塩、テマトロピウムメチル硫酸塩、テマゼパム、テメラスチン、テモカプリル、テモシリン、テモポルフィン、テモゾロミド、テニダプ、テニポシド、テノサール、テノキシカム、テピリンドール、テポキサリン、テプロチド、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン硫酸塩、テルコナゾール、テルフェナジン、テルフラボキサート、テルグリド、テリパラチド酢酸塩、テルラキレン、テルリプレシン、テロジリン、テロキサレン塩酸塩、テロキシロン、テルタトロール、テシカム、テシミド、テストラクトン、テストステロン、テトラカイン、テトラクロロデカオキシド、テトラサイクリン、テトラヒドロゾリン塩酸塩、テトラミソール塩酸塩、テトラゾラストメグルミン、テトラゾミン、テトロホスミン、テトロキノン、テトロキソプリム、テトリダミン、タリブラスチン、サリドマイド、テオフィブラート、テオフィリン、チアベンダゾール、チアミプリン、チアンフェニコール、チアミラール、チアゼシム塩酸塩、塩化チアジナミウム、チエチルペラジン、チメルホナートナトリウム、チメロサール、チオコラリン、チオフェドリン(thiofedrine)、チオグアニン、チオマリノール、チオペンタールナトリウム、チオペラミド、チオリダジン、チオテパ、チオチキセン、チフェナミル塩酸塩、チフェンシリンカリウム、チラム、トザリノン、トレオニン、トロンビン、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣物、チマルファシン、サイモポエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、チロメダン塩酸塩、チロキシンI-125、チロキシンI-131、チアクリラスト、チアクリラストナトリウム、チアガビン、チアメニジン、チアネプチン、チアパファント(tiapafant)、チアパミル塩酸塩、チアラミド塩酸塩、チアゾフリン、チベネラストナトリウム、チボロン、チブル酸、プロピオン酸チカベソン、チカルボジン、チカルシリンクレシルナトリウム、チクラトン、チクロピジン、チクリナフェン、チエノキソロール、チフラクナトリウム、チゲモナムジコリン、チゲストール、チレタミン塩酸塩、チリジン塩酸塩、チリソロール、チルノプロフェンアルバメル、チロロン塩酸塩、チルドロン酸二ナトリウム、チルドロン酸、チメフロン、酢酸チモベソン、チモロール、錫エチルエチオプルプリン、チナビノール、チミダゾール、チンザパリンナトリウム、チオコナゾール、チオダゾシン、塩化チオドニウム、チオペリドン塩酸塩、チオピナク、チオスピロン塩酸塩、チオチジン、臭化チオトロピウム、チオキシダゾール、チペントシン塩酸塩、チプレダン、チプレノロール塩酸塩、チプリナストメグルミン、チプロピジル塩酸塩、チクェシド、チキナミド塩酸塩、チランダリジギン、チラパザミン、チリラザド、チロフィバン、チロプラミド、二塩化チタノセン、チキサノクス、ピバル酸チキソコルトール、チザニジン塩酸塩、トブラマイシン、トカイニド、トカンフィル、トフェナシン塩酸塩、トラモロール、トラザミド、トラゾリン塩酸塩、トルブタミド、トルカポン、トルシクラート、トルファミド、トルガビド、ラモトリギン、トリミドン、トリンダート、トルメチン、トルナフテート、トルポビドンI-131、トルピラミド、トルレスタット、トメルカスト、トモキセチン塩酸塩、メシル酸トナゾシン、トピラマート、トポテカン、トポテカン塩酸塩、トプセンチン、トプテロン、トキジン、トラセミド、トレミフェン、トルセミド、トシフェン、トスフロキサシン、全能性幹細胞因子、トラカゾラート、トラフェルミン、トラロニド、トラマドール塩酸塩、トラマゾリン塩酸塩、トランドラプリル、トラネキサム酸、トラニラスト、トランスカイニド、翻訳阻害薬、トラキサノクス、トラゾドン塩酸塩、トラゾドン-HCL、トレベンゾミン塩酸塩、トレフェンタニル塩酸塩、トレロキシナート、マレイン酸トレピパム、酢酸トレストロン、トレチノイン、トリアセチン、トリアセチルウリジン、トリアフンギン、トリアムシノロン、トリアンピジン硫酸塩、トリアムテレン、トリアゾラム、トリベノシド、トリカプリリン、トリセタミド、トリクロルメチアジド、トリコヒアリン、トリシリビン、トリクエン酸化合物、トリクロフェノールピペラジン、トリクロホスナトリウム、トリクロニド、トリエンチン、トリフェナグレル、トリフラビン、トリフロシン、トリフルバザム、トリフルミダート、塩酸トリフロペラジン、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、トリフルプロマジン塩酸塩、トリフルリジン、トリヘキシフェニジル塩酸塩、トリロスタン、トリマゾシン塩酸塩、トリメゲストン、トリメプラジン酒石酸塩、トリメタジオン、カンシル酸トリメタファン、トリメトベンズアミド塩酸塩、トリメトプリム、トリメトジン、トリメトレキサート、トリミプラミン、トリモプロスチル、トリモキサミン塩酸塩、トリオレインI-125、トリオレインI-131、メシル酸トリオキシフェン、トリパミド、トリペレナミン塩酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリプトレリン、トリスルファピリミジン、トロクロセンカリウム、トログリタゾン、トロラミン、トロレアンドマイシン、トロンボジピン(trombodipine)、トロメタモール、トロパンセリン塩酸塩、トロピカミド、トロピンエステル、トロピセトロン、トロスペクトマイシン、トロバフロキサシン、トロビルジン、トリプトファン、ツベルクリン、塩化ツボクラリン、ツブロゾール塩酸塩、ツカルクソール(tucarcsol)、ツロブテロール、ツロステリド、チバマート、チロゲニン、チロパノ酸ナトリウム、チロシン、チロスリシン、チルホスチン、ウベニメクス、ウルダゼパム、ウンデシレン酸、ウラシルマスタード、ウラピジル、尿素、ウレデパ、ウリジン三リン酸、ウロフォリトロピン、ウロキナーゼ、ウルソジオール、バラシクロビル、バリン、バルノクタミド、バルプロ酸ナトリウム、バルプロ酸、バルサルタン、バミカミド、バナデイン(vanadeine)、バンコマイシン、バニノロール、バピプロスト塩酸塩、バプレオチド、バリオリンB、バソプレッシン、臭化ベクロニウム、ベラレソール、マレイン酸ベルナクリン、ベンラファキシン、ベラドリン塩酸塩、ベラミン(veramine)、ベラパミル塩酸塩、ベルジン、ベリロパム塩酸塩、ベルルカスト、ベロフィリン、ベロキサン(veroxan)、ベルテポルフィン、ベスナリノン、ベキシビノール、ビダラビン、ビガバトリン、ビロキサジン塩酸塩、ビンブラスチン硫酸塩、クエン酸ビンブルニン、ビンコホス、ビンコナート、ビンクリスチン硫酸塩、ビンデシン、ビンデシン硫酸塩、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシナート、硫酸ビンロイロシン、ビノレルビン、ビンポセチン、ビントペロール、ビンキサルチン(vinxaltine)、硫酸ビンゾリジン(vinzolidine sulfate)、ビプロストール、バージニアマイシン、ビリドフルビン(viridofulvin)、ビロキシム、ビタキシン、ボラゾシン、ボリコナゾール、ボロゾール、ボキセルゴリド、ワルファリンナトリウム、キサモテロール、キサノメリン、キサノキサートナトリウム、ニコチン酸キサンチノール、キセミロフィバン、キセナリピン、キセンブシン、キシロバム、キシモプロフェン、キシパミド、キソルファノールメシル酸塩、トシル酸キシラミジン、キシラジン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、キシロース、ヤンガンビン、ザビシプリル、ザコプリド、ザフィルルカスト、ザルシタビン、ザレプロン、ザロスピロン、ザルチジン塩酸塩、ザルトプロフェン、ザナミビル、ザンキレン、ザノテロン、ザンタック、ザリルルカスト(zarirlukast)、ザテブラジン、ザトセトロン、マレイン酸ザトセトロン、ゼナレスタット、メシル酸ゼナゾシン、ゼニプラチン、ゼラノール、ジドメタシン、ジドブジン、ジフロシロン、ジランテル、ジラスコルブ、ジロートン、ジメルジン塩酸塩、ウンデシレン酸亜鉛、ジンドトリン、ジノコナゾール塩酸塩、ジノスタチン、ジンテロール塩酸塩、ジンビロキシム、ジプラシドン、ゾボルト(zobolt)、ゾフェノプリルカルシウム、ゾフェノプリラト、ゾラミン塩酸塩、ゾラゼパム塩酸塩、ゾレドロン酸、ゾレルチン塩酸塩、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾメピラクナトリウム、ゾメタピン、ゾニクレゾール塩酸塩、ゾニサミド、ゾピクロン、ゾポルレスタット、ゾルバマイシン、ゾルビシン塩酸塩、ゾテピン、ズカプサイシンが含まれる。

【0160】

本明細書での使用に許容し得る別の医薬活性成分はルマテペロンであり、米国特許第9745300、9708322、7183282、7071186、6552017、8648077、8598119、9751883、9371324、9315504、9428506、8993572、8309722、6713471、8779139、9168258、RE039680E1、9616061、9586960号、及び、米国特許出願公開番号第2017114037、2017183350、2015072964、2004034015、2017189398、2016310502、2015080404号に開示されており、その内容は全て引用により本明細書中に組み込まれている。

【0161】

更に抗糖尿病活性成分の例は、下記に限定されるものではないが、JTT-501(PNU-182716)(レグリタザル)、AR-H039242、MCC-555(ネトグリタゾン)、AR-H049020テサグリタザル)、CS-011(CI-1037)、GW-409544×、KRP-297、RG-12525、BM-15.2054、CLX-0940、CLX-0921、DRF-2189、GW-1929、GW-9820、LR-90、LY-510929、NIP-221、NIP-223、JTP-20993、LY 29311 Na、FK 614、BMS 298585、R 483、TAK 559、DRF 2725(ラガグリタザル)、L-686398、L-168049、L-805645、L-054852、デメチルアステリキノン)B1(L-783281)、L-363586、KRP-297、P32/98、CRE-16336及びEML-16257を含む。

【0162】

本明細書で使用可能な勃起機能障害治療薬は、限定されるものではないが、陰茎への血流を促進するための薬物、及び、副交感神経活性(コリン作動性)を増大させ、交感神経活性(アドレナリン作動性)を低減する等の自律神経系活性に作用するための薬物を含む。勃起機能障害の治療に使用可能な活性成分は、限定されるものではないが、アルプロスタジル、タダラフィル、バルデナフィル、アポモルヒネ、ヨヒンビン塩酸塩、シルデナフィルクエン酸塩、及びそれらのいずれかの組み合せを含む。1の実施態様では、活性成分はタダラフィルである。

【0163】

頭痛及び/又は片頭痛の治療用の活性成分又は治療薬も又、本明細書中で使用可能である。特別な活性成分の例は、限定されるものではないが、トリプタン、例えばエレトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン(リザトリプタン安息香酸塩)、スマトリプタン、及びゾルミトリプタン等が含まれる。1の実施態様では、活性成分はリザトリプタンであり、任意でNSAIDと組み合せてもよい。

【0164】

ある実施態様では、医薬活性成分は、エピネフリン、エピネフリンのプロドラッグ、アナログ、誘導体又は塩でもよい。

【0165】

(エピネフリン/ジピベフリンの用量プロファイル)
1の例では、エピネフリンのプロドラッグ等のプロドラッグを含む組成物は、例えばエピペンを用いて、注射により投与されるエピネフリンのものと類似した生体送達プロファイルを有し得る。

【0166】

エピネフリン又はそのプロドラッグは、約0.01mg～約100mg/用量の量で、例えば、0.1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg若しくは100mg用量で存在することができ、これは0.1mg超、5mg超、20mg超、30mg超、40mg超、50mg超、60mg超、70mg超、80mg超、90mg超、又は100mg未満、90mg未満、80mg未満、70mg未満、60mg未満、50mg未満、40mg未満、30mg未満、20mg未満、10mg未満若しくは5mg未満、又はそれらの任意の組み合せを含む。

【0167】

ジピベフリンは、約0.5mg～約100mg/用量の量で、例えば、0.5mg、1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg若しくは100mg用量で存在することができ、これは1mg超、5mg超、20mg超、30mg超、40mg超、50mg超、60mg超、70mg超、80mg超、90mg超又は100mg未満、90mg未満、80mg未満、70mg未満、60mg未満、50mg未満、40mg未満、30mg未満、20mg未満、10mg未満若しくは5mg未満、又はそれらの任意の組み合せを含む。

【0168】

(プロドラッグ組成物)
別の例では、組成物(例えば、エピネフリンを含む)は、親水性糖類との結合により連結される、疎水性アルキル基を有する、好適な無毒の非イオン性アルキルグリコシドを、下記から選択される粘膜送達促進剤と組み合せて有することができ：(a)凝集阻害薬;(b)電荷修飾剤;(c)pH調節薬;(d)分解酵素阻害薬;(e)粘液溶解薬若しくは粘液除去薬;(f)線毛運動停止剤;(g)下記から選択される膜浸透促進剤：(i)界面活性剤;(ii)胆汁酸塩;(ii)リン脂質添加剤、混合ミセル、リポソーム、若しくはキャリア;(iii)アルコール;(iv)エナミン;(v)一酸化窒素供与化合物;(vi)長鎖両親媒性分子;(vii)疎水性浸透エンハンサー;(viii)ナトリウム若しくはサリチル酸誘導体;(ix)アセト酢酸グリセロールエステル;(x)シクロデキストリン若しくはβシクロデキストリン誘導体;(xi)中鎖脂肪酸;(xii)キレート化剤;(xiii)アミノ酸若しくはその塩;(xiv)N-アセチルアミノ酸若しくはその塩;(xv)選択された膜成分に対して分解性の酵素;
(ix)脂肪酸合成の阻害薬;(x)コレステロール合成の阻害薬;及び、(xi)(i)～(x)に列挙された膜浸透促進剤の任意の組み合せ;(h)上皮の結合生理機能の調整剤;(i)血管拡張薬;(j)選択的輸送促進剤;又は、(k)本化合物がそれと一緒に効果的に組み合わされ、会合され、含有され、封入され、若しくは結合されて、増強された経粘膜送達のための化合物の安定化をもたらす、送達を安定化するビヒクル、キャリア、粘膜付着性物質、支持体、若しくは複合体形成種、ここで、本化合物と上記経粘膜性送達促進剤との配合は、対象の血液血漿中の本化合物の生物学的利用能の増大を提供するものである。この製剤は、他のエピネフリンの例とほとんど同一の、活性医薬成分(API):エンハンサー比を含むことができる。

【0169】

エピネフリンを、ジピベフリン、又はプロドラッグAQEP-03、AQEP-04、AQEP-05、AQEP-06、AQEP-07、AQEP-08、AQEP-09、AQEP-10、AQEP-11、AQEP-12、AQEP-13、AQEP-14若しくはAQEP-15等のプロドラッグとして投与することは、特定の効能を奏する。その一つは、ジピベフリン並びにプロドラッグAQEP-03、AQEP-04、AQEP-05、AQEP-06、AQEP-07、AQEP-08、AQEP-09、AQEP-10、AQEP-11、AQEP-12、AQEP-13、AQEP-14及びAQEP-15は親油性であるために、より高い経粘膜透過性を有することである。ジピベフリン並びにプロドラッグAQEP-03、AQEP-04、AQEP-05、AQEP-06、AQEP-07、AQEP-08、AQEP-09、AQEP-10、AQEP-11、AQEP-12、AQEP-13、AQEP-14及びAQEP-15それぞれは、より強いタンパク質結合のおかげで、より長い血漿半減期を有する。ジピベフリンは持続的な血液レベルが可能であり、α-受容体との相互作用が低いために、望ましくない又は有害な血管収縮を最小化又は排除する。例えばAQEP-09等のプロドラッグは、ジピベフリンよりももっとエピネフリンに類似する結合及び活性化プロファイルで、α-及びβ-受容体との高い結合親和性を示すことができる。他のプロドラッグ、及びプロドラッグの組み合せは、エピネフリンと類似する又は異なるような、1以上の受容体を優先するα-受容体及びβ-受容体への結合アフィニティを示すことも可能である。

【0170】

【化6】

【0171】

ジピベフリン又はプロドラッグAQEP-03, AQEP-04, AQEP-05, AQEP-06, AQEP-07, AQEP-08, AQEP-09, AQEP-10, AQEP-11, AQEP-12, AQEP-13, AQEP-14若しくはAQEP-15の単独又は組み合せは、エピネフリンと類似する様式で舌下フィルムで送達されてもよく、注射を含む他の方法により送達されてもよい。

【0172】

フィルム及び/又はその成分は、水溶性、水膨潤性、水分散性、又は水不溶性でもよい。用語「水溶性」とは、水性溶媒中に少なくとも部分的に溶解可能である物質を指すことができ、この場合の水性溶媒は、水を含むが、水に限定されるものではない。用語「水溶性」は、必ずしもその物質が水性溶媒中に100％溶解可能であることを意味するわけではない。用語「水不溶性」とは、水性溶媒中に溶解しない物質を指し、の場合の水性溶媒は、水を含むが、水に限定されるものではない。溶媒は、水を含むことができ、又は、他の溶媒(好ましくは極性溶媒)をそれら単独で若しくは水と組み合せて含むことができる。

【0173】

(ポリマーマトリクス)
本組成物は、ポリマーマトリクスを含むことができる。任意の所望のポリマーマトリクスは、経口で溶解可能又は崩壊可能である限り使用できる。この剤形は、容易に除去されない充分な生体付着性を有する必要があり、且つ投与時にゲル様構造を形成しなければならない。これらは、口腔中で適度に溶解可能であり、且つ特に医薬活性成分の送達に適しているが、即時放出型、遅延放出型、制御放出型及び持続放出型の組成物の全ても又、意図された様々な実施態様に含まれる。

【0174】

本医薬組成物フィルムは、様々な構造的アーキテクチャを持つ高度に分岐した高分子を含み得る樹状ポリマーを含むことができる。樹状ポリマーは、デンドリマー、樹状化ポリマー(樹状グラフト化ポリマー)、直鎖状樹状ハイブリッド、マルチアーム星型ポリマー、又は高分岐ポリマーを含むことができる。

【0175】

高分岐ポリマーは、それらの構造において不完全性を有する高度に分岐したポリマーである。しかし、これらは、単工程反応において合成することができ、これは他の樹状構造に勝る利点であるために、バルク体積での一括製造に適している。これらのポリマーの特性は、それらの球状構造とは別に、豊富な官能基、分子内空洞、低粘度及び高い溶解性である。樹状ポリマーは、幾つかの薬物送達利用において使用されてきた。例えば、引用により本明細書中に組み込まれている、「薬物キャリアとしてのデンドリマー：薬物投与の異なる経路での適用(Dendrimers as Drug Carriers: Applications in Different Routes of Drug Administration)」、J Pharm Sci, VOL. 97, 2008, 123-143を参照されたい。

【0176】

樹状ポリマーは、薬物を封入可能な内部空洞を有することができる。高密度ポリマー鎖により引き起こされる立体障害は、薬物の結晶化を防止することができる。従って、分岐状ポリマーは、ポリマーマトリクス中で結晶性薬物を製剤化するという、追加の利点を提供することができる。

【0177】

好適な樹状ポリマーの例は、ポリ(エーテル)ベースのデンドロン、デンドリマー、及び高分岐ポリマー、ポリ(エステル)ベースのデンドロン、デンドリマー及び高分岐ポリマー、ポリ(チオエーテル)ベースのデンドロン、デンドリマー及び高分岐ポリマー、ポリ(アミノ酸)ベースのデンドロン、デンドリマー及び高分岐ポリマー、ポリ(アリールアルキレンエーテル)ベースのデンドロン、デンドリマー及び高分岐ポリマー、ポリ(アルキレンイミン)ベースのデンドロン、デンドリマー及び高分岐ポリマー、ポリ(アミドアミン)ベースのデンドロン、デンドリマー又は高分岐ポリマーを含む。

【0178】

高分岐ポリマーの他の例は、ポリ(アミン)、ポリカーボネート、ポリ(エーテルケトン)、ポリウレタン、ポリカルボシラン、ポリシロキサン、ポリ(エステルアミン)、ポリ(スルホンアミン)、ポリ(ウレタン尿素)又はポリエーテルポリオール、例えばポリグリセリンを含む。

【0179】

フィルムは、少なくとも1つのポリマー、及び任意に他の成分を含む溶媒の組み合せにより、作製することができる。溶媒は、水、極性有機溶媒、限定されるものではないが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、t-ブチルアルコール、アセトン、アセトニトリル、2-ブタノン、1,2-ジメトキシエタン、又はテトラヒドロフラン、又はそれらの任意の組み合せでもよい。幾つかの実施態様では、溶媒は、塩化メチレン等の非極性有機溶媒でもよい。フィルムは、選択された流延法又は成膜法及び制御された乾燥プロセスを利用することにより、作製し得る。例えば、フィルムは、湿潤フィルムマトリクスへ熱及び/又は放射線エネルギーを適用して粘弾性構造を形成することを含む、制御された乾燥プロセスを通じて調製してもよく、これによりフィルムの内容物の均一性が制御される。制御された乾燥プロセスは、空気のみ、熱のみ、又は熱及び空気を一緒に、フィルムの上側若しくはフィルムの下側、又は流延され、若しくは成膜され、若しくは押出されたフィルムを支持する基板に接触させること、又は、乾燥プロセス中に同時又は異なる時点で2つ以上の表面に接触させること、を含むことができる。このようなプロセスの幾つかは、米国特許第8,765,167号及び米国特許第8,652,378号に更に詳細に説明されており、これらは引用により本明細書中に組み込まれている。或いは、フィルムは、引用により本明細書中に組み込まれている米国特許出願公開第2005/0037055A1号に記載されているように押し出し成形されてもよい。

【0180】

フィルムに含まれるポリマーは、水溶性、水膨潤性、水不溶性であるか、又は、水溶性、水膨潤性、水不溶性ポリマーの1以上の組み合せでもよい。ポリマーは、セルロース、セルロース誘導体又はガムを含み得る。使用可能な水溶性ポリマーの具体例は、限定されるものではないが、ポリエチレンオキシド、プルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、キサンタンガム、トラガカントガム、グアールガム、アカシアゴム、アラビアガム、ポリアクリル酸、メチルメタクリレートコポリマー、カルボキシビニルコポリマー、デンプン、ゼラチン、及びそれらの組み合せを含む。使用可能な水不溶性ポリマーの具体例は、限定されるものではないが、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、及びそれらの組み合せを含む。より高用量のためには、より低用量と比べて、高レベルの粘性を提供するポリマーを組み入れることが望ましいこともある。

【0181】

本明細書で使用される語句「水溶性ポリマー」及びそのバリアントは、少なくとも部分的に水に溶解する、望ましくは完全に若しくは大部分が水に溶解する、又は水を吸収する、ポリマーを指す。水を吸収するポリマーは、水膨潤性ポリマーと称されることが多い。本発明に使用可能な材料は、室温及び他の温度で、例えば室温を超える温度で、水溶性又は水膨潤性でもよい。更に又、これら材料は、大気圧より低い圧力で、水溶性又は水膨潤性でもよい。幾つかの実施態様では、このような水溶性ポリマーから形成されたフィルムは、体液との接触時に溶解可能となるほど充分に水溶性であってもよい。

【0182】

フィルムへ組み入れるのに使用可能な他のポリマーには、生分解性の、ポリマー、コポリマー、ブロックポリマー又はそれらの組み合せが含まれる。用語「生分解性」は、物理的にばらばらに破壊される物質(即ち生体侵食性(bioerodable)材料)とは対照的に、化学的に分解する物質を含むことが意図されることは理解される。フィルムに組み入れられるポリマーは又、生分解性材料又は生体侵食性材料の組み合せを含むこともできる。前記基準に合致する公知の使用可能なポリマー又はポリマー種には：ポリ(グリコール酸)(PGA)、ポリ(乳酸)(PLA)、ポリジオキサン、ポリオキサレート、ポリ(α-エステル)、ポリ酸無水物、ポリアセテート、ポリカプロラクトン、ポリ(オルトエステル)、ポリアミノ酸、ポリアミノカーボネート、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリ(アルキルシアノアクリレート)、並びにそれらの混合物及びコポリマーが含まれる。追加的な使用可能なポリマーには、L-及びD-乳酸のステレオポリマー、ビス(p-カルボキシフェノキシ)プロパン酸及びセバシン酸のコポリマー、セバシン酸コポリマー、カプロラクトンのコポリマー、ポリ(乳酸)/ポリ(グリコール酸)/ポリエチレングリコールコポリマー、ポリウレタン及び(ポリ(乳酸))のコポリマー、α-アミノ酸のコポリマー、α-アミノ酸及びカプロン酸のコポリマー、α-ベンジルグルタミン酸エステル及びポリエチレングリコールのコポリマー、コハク酸エステル及びポリ(グリコール)のコポリマー、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシ-アルカノエート又はそれらの混合物が含まれる。ポリマーマトリクスは、1、2、3、4種又はそれよりも多い成分を含むことができる。

【0183】

様々な異なるポリマーを使用してもよいが、フィルムへ粘膜付着特性、並びに所望の溶解速度及び/又は崩壊速度を提供するポリマーを選択することが望ましい。特に、フィルムの粘膜組織への接触を維持することが求められる時間は、組成物に含まれる医薬活性成分の種類によって決まる。幾つかの医薬活性成分は、粘膜組織を通る送達にわずか数分しか必要としないことがあるのに対し、他の医薬活性成分は、最長で数時間、更にはより長時間を必要とすることがある。従って幾つかの実施態様では、前述の1以上の水溶性ポリマーを、フィルムを形成するために使用することもある。しかし他の実施態様では、水溶性ポリマーと、前記で提示したような水膨潤性、水不溶性及び/又は生分解性のポリマーとの組み合せを使用することが望ましいことがある。水膨潤性、水不溶性及び/又は生分解性である1以上のポリマーを含めることで、水溶性ポリマーのみで形成されたフィルムよりも、より遅い溶解速度又は崩壊速度を持つフィルムを提供することができる。従って、このフィルムは、例えば最大で数時間のより長い時間、粘膜組織に付着し、このことはある種の医薬活性成分の送達にとって望ましいものとなるであろう。

【0184】

(フィルム特性)
望ましくは、医薬フィルムの個別のフィルム剤形(dosage)は、好適な厚さ且つ小さいサイズを有することができ、これは、約0.0625～3インチ(1.5875～76.2mm)×約0.0625～3インチの間である。フィルムサイズは又、少なくとも一つの態様では、0.0625インチ超、0.5インチ(12.7mm)超、1インチ(25.4mm)超、2インチ(50.8mm)超、約3インチ(76.2mm)、及び3インチ超、3インチ未満、2インチ未満、1インチ未満、0.5インチ未満、0.0625インチ未満でもよい。又、別の態様では、0.0625インチ超、0.5インチ超、1インチ超、2インチ超、又は3インチ超、約3インチ、3インチ未満、2インチ未満、1インチ未満、0.5インチ未満、又は0.0625インチ未満でもよい。厚さ、長さ及び幅を含むアスペクト比は、ポリマーマトリクスの化学特性及び物理特性、活性医薬成分、剤形、エンハンサー、及び関連する他の添加剤、並びに望ましい分配ユニットの寸法に基づき、当業者により最適化することができる。このフィルム剤形は、使用者の頬側口腔内又は舌下領域内に配置された時に、良好な付着性を有する必要がある。更に、このフィルム剤形は、分散して溶解しなければならず、最も望ましくは、約1分以内に分散し、且つ約3分以内に溶解する。幾つかの実施態様では、このフィルム剤形は、約1～約30分、例えば約1～約20分、又は1分超、5分超、7分超、10分超、12分超、15分超、20分超、30分超、約30分、又は30分未満、20分未満、15分未満、12分未満、10分未満、7分未満、5分未満、又は1分未満で、分散及び溶解することが可能でもよい。舌下での分散時間は、口腔内頬側での分散時間より短くてもよい。

【0185】

例えば、幾つかの実施態様では、フィルムは、ポリエチレンオキシドを単独で、又は第二ポリマー成分と組み合せて含有することができる。第二ポリマーは、別の水溶性ポリマー、水膨潤性ポリマー、水不溶性ポリマー、生分解性ポリマー又はそれらの任意の組み合せでもよい。好適な水溶性ポリマーは、前記で提示されたものを含むが、これらに限定されるものではない。幾つかの実施態様では、水溶性ポリマーは、親水性セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロース等を含み得る。幾つかの実施態様では、1以上の水膨潤性、水不溶性及び/又は生分解性ポリマーも又、ポリエチレンオキシド-ベースのフィルム中に含めることができる。前記で提示した水膨潤性、水不溶性又は生分解性ポリマーのいずれかを、利用できる。第二ポリマー成分は、ポリマー成分中約0％～約80重量％の量で、より具体的には約30％～約70重量％、及び更により具体的には約40％～約60重量％の量で利用してもよく、これは重量で5％超、10％超、15％超、20％超、30％超、40％超、50％超、60％超、及び70％超、約70％、70％未満、60％未満、50％未満、40％未満、30％未満、20％未満、10％未満、又は5％未満を含む。

【0186】

(立体障害)
立体障害は、立体的嵩高さにより化学反応を遅延させる。それは通常、酵素反応等での分子間反応に現れる。立体障害は、望ましくない副反応を遅らせる等、選択性を制御するために開発されることが多い。薬理学においては、立体的効果により、薬物がその標的生体分子と、どのようにどんな速度で相互作用するかが決定される。プロドラッグの設計は、プロドラッグ置換基と、加水分解酵素、エステラーゼ、アミダーゼ等を含むそれぞれの酵素との相互作用から生じる立体障害を考慮する必要がある。下記に説明するような添加剤も又、酵素との活性及び/又は相互作用に影響を与える可能性がある。ある実施態様では、これらの酵素の1以上は内因性でもよい。他の実施態様では、これらの酵素の1以上は外因性でもよい。置換基を有する炭素原子に対する立体特異的な求核攻撃は、立体化学的に全体的な転換を伴って、ヘテロ原子の隣に立体中心を構築するための、単純で用途の広い方法である。エステルに隣接する三級基は、非三級基と比べて予想できなかったほど、加水分解を防止する。

【0187】

(添加剤)
本フィルム中には、添加剤が含まれてもよい。添加剤の種類の例には、保存剤、抗菌薬、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、安定化剤、発泡剤、顔料、着色剤、充填剤、増量剤、甘味剤、フレーバー剤、香気、放出改質剤,アジュバント、可塑剤、塩、流動促進剤、離型剤、ポリオール、造粒剤、希釈剤、結合剤、バッファ、吸収剤、滑剤、接着剤、接着防止剤、酸味剤、軟化剤、樹脂、粘滑剤、溶媒、界面活性剤、乳化剤、エラストマー、固着防止剤、帯電防止剤及びそれらの混合物が含まれる。これらの添加剤は、医薬活性成分(複数可)と共に添加することもできる。本明細書で使用される用語「安定化剤」は、活性医薬成分、別の賦形剤、又はそれらの組み合せの、凝集又は他の物理的劣化、及び化学的劣化を防止することが可能である賦形剤を意味する。

【0188】

安定化剤は又、抗酸化剤、金属イオン封鎖剤、pH修飾因子、乳化剤及び/若しくは界面活性剤、又は紫外線(UV)安定化剤として分類され得る。

【0189】

抗酸化剤(即ち、酸化プロセスを減速、阻害、中断及び/又は停止する、医薬として適合性のある化合物(複数可)又は組成物(複数可))は、特に下記の物質：トコフェロール及びそのエステル、ゴマ油のセサモール、ベンゾイン樹脂のコニフェリル安息香酸、ノルジヒドログアイエチン酸樹脂(nordihydroguaietic resin)及びノルジヒドログアヤレチン酸(NDGA)、没食子酸、没食子酸エステル(とりわけ、没食子酸メチル、没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸アミル、没食子酸ブチル、没食子酸ラウリル)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA/BHT、別名ブチル-p-クレゾール);アスコルビン酸並びにその塩及びエステル(例えば、パルミチン酸アコルビル(acorbyl))、エリソルビン酸(erythorbinic acid)(イソアスコルビン酸)並びにその塩及びエステル、モノチオグリセロール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、エチレングリコール-bis(β-アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-四酢酸(EGTA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)(t-ブチルヒドロキシトルエンを含む)、システイン、フェルラ酸、コーヒー酸、タンニン酸、尿酸、並びにプロピオン酸を含む。代表的な抗酸化剤は、トコフェロール、例えば、α-トコフェロール及びそのエステル、ブチル化ヒドロキシトルエン及びブチル化ヒドロキシアニソールである。用語「トコフェロール」は又、トコフェロールのエステルも含む。公知のトコフェロールは、α-トコフェロールである。用語「α-トコフェロール」は、α-トコフェロールのエステル(例えば、酢酸α-トコフェロール)を含む。

【0190】

金属イオン封鎖剤(即ち、別の化合物、例えば活性成分又は別の賦形剤と、ホスト-ゲスト錯体形成に加わることができる任意の化合物;封鎖剤とも称される)は、塩化カルシウム、エチレンジアミン四酢酸カルシウム二ナトリウム、グルコノデルタラクトン、グルコン酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、トリポリリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、及びそれらの組み合せを含む。金属イオン封鎖剤は又、環状オリゴ糖、例えばシクロデキストリン、シクロマンニン(α結合により1,4位で連結された、5個以上のα-D-マンノピラノース単位)、シクロガラクチン(β結合により1,4位で連結された、5個以上のβ-D-ガラクトピラノース単位)、シクロアルトリン(α結合により1,4位で連結された、5個以上のα-D-アルトロピラノース単位)、及びそれらの組み合せも含む。

【0191】

pH調節剤又は安定化剤は、酸(例えば、塩酸、フッ化水素酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、リン酸、アスコルビン酸、酢酸、コハク酸、プロパン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、リンゴ酸、酒石酸、アジピン酸及びマレイン酸)、酸性アミノ酸(例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等)、無機酸塩(アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等)等の酸性物質類、前記酸性物質類と有機塩基(例えば、リシン、アルギニン等の塩基性アミノ酸、メグルミン等)との塩、並びにそれらの溶媒和物(例えば水和物)を含む。pH調節剤の他の例には、ケイ化微結晶性セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸のカルシウム塩(例えば、リン酸水素カルシウムの無水物若しくは水和物、カルシウム、ナトリウム若しくはカリウムの炭酸塩若しくは炭酸水素塩、及び乳酸カルシウム、又はそれらの混合物)、カルボキシメチルセルロース又は架橋カルボキシメチルセルロースのナトリウム及び/又はカルシウム塩(例えば、クロスカルメロースのナトリウム及び/又はカルシウム塩)、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム及び/又はカルシウム、ドクサートナトリウム、ステアリン酸のマグネシウム、カルシウム、アルミニウム若しくは亜鉛塩、パルミチン酸マグネシウム、及びオレイン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、並びにそれらの組み合せが含まれる。

【0192】

乳化剤及び/又は界面活性剤の例には、ポロキサマー又はプルロニック、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエトキシル化及び水素化されたヒマシ油、アルキルポリオシド(polyoside)、疎水性主鎖にグラフト重合された水溶性タンパク質、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン/ポリオキシエチレンステアレート、ケトステアリルアルコール/ラウリル硫酸ナトリウム、カルボマー、リン脂質、(C₁₀～C₂₀)アルキル及びアルキレンカルボキシレート、アルキルエーテルカルボン酸塩、脂肪族アルコール硫酸塩、脂肪族アルコールエーテル硫酸塩、アルキルアミド硫酸塩及びスルホン酸塩、脂肪酸アルキルアミドポリグリコールエーテル硫酸塩、アルカンスルホン酸塩及びヒドロキシアルカンスルホン酸塩、オレフィンスルフォン酸塩、イセチオン酸のアシルエステル、α-スルホ脂肪酸エステル、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキルフェノールグリコールエーテルスルホン酸塩、スルホコハク酸塩、スルホコハク酸のモノエステル及びジエステル、脂肪族アルコールエーテルリン酸塩、タンパク質/脂肪酸縮合生成物、アルキルモノグリセリド硫酸塩及びスルホン酸塩、アルキルグリセリドエーテルスルホン酸塩、脂肪酸メチルタウリド、脂肪酸サルコシネート、スルホリシンオレエート及びアシルグルタメート、第四級アンモニウム塩(例えば、ジ-(C₁₀～C₂₄)アルキル-ジメチルアンモニウムクロリド又はブロミド)、(C₁₀-C₂₄)アルキル-ジメチルエチルアンモニウムクロリド又はブロミド、(C₁₀-C₂₄)アルキル-トリメチルアンモニウムクロリド又はブロミド(例えば、セチルトリメチルアンモニウムクロリド又はブロミド)、(C₁₀-C₂₄)アルキル-ジメチルベンジルアンモニウムクロリド又はブロミド(例えば、(C₁₂-C₁₈)アルキル-ジメチルベンジルアンモニウムクロリド)、N-(C₁₀-C₁₈)アルキル-ピリジニウムクロリド又はブロミド(例えば、N-(C₁₂-C₁₆)アルキル-ピリジニウムクロリド又はブロミド)、N-(C₁₀-C₁₈)アルキル-イソキノリニウムクロリド、ブロミド又はモノアルキルサルフェート、N-(C₁₂-C₁₈)アルキル-ポリオイルアミノホルミルメチルピリジニウムクロリド、N-(C₁₂-C₁₈)アルキル-N-メチルモルホリニウムクロリド、ブロミド又はモノアルキルサルフェート、N-(C₁₂-C₁₈)アルキル-N-エチルモルホリニウムクロリド、ブロミド又はモノアルキルサルフェート、(C₁₆-C₁₈)アルキル-ペンタオキセチルアンモニウムクロリド、ジイソブチルフェノキシエトキシエチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N,N-ジエチルアミノエチルステアリルアミド、及び-オレイルアミドの塩酸、酢酸、乳酸、クエン酸、リン酸との塩、N-アシルアミノエチル-N,N-ジエチル-N-メチルアンモニウムクロリド、ブロミド又はモノアルキルサルフェート、並びにN-アシルアミノエチル-N,N-ジエチル-N-ベンジルアンモニウムクロリド、ブロミド又はモノアルキルサルフェート(前述のものにおいて、「アシル」は例えばステアリル又はオレイルを表す)、並びにそれらの組み合せが含まれる。

【0193】

紫外線(UV)安定化剤の例には、UV吸収剤(例えば、ベンゾフェノン)、UVクエンチャー(即ち、UVエネルギーで分解作用を起こさせずに、該エネルギーを熱として放散させる任意の化合物)、スカベンジャー(即ち、紫外線放射への曝露から生じるフリーラジカルを除去する任意の化合物)、及びそれらの組み合せが含まれる。

【0194】

他の実施態様では、安定化剤は、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、αトコフェロール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、システインHC1、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、メチオニン、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、没食子酸プロピル、グルタチオン、チオグリセロール、一重項酸素クエンチャー、ヒドロキシルラジカルスカベンジャー、ヒドロペルオキシド除去剤、還元剤、金属キレート化剤、洗浄剤、カオトロープ、及びそれらの組み合せを含む。「一重項酸素クエンチャー」には、限定されるものではないが、アルキルイミダゾール(例えば、ヒスチジン、L-カモシン(camosine)、ヒスタミン、イミダゾール4-酢酸)、インドール(例えば、トリプトファン及びその誘導体、例えばN-アセチル-5-メトキシトリプタミン、N-アセチルセロトニン、6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン)、含硫アミノ酸(例えば、メチオニン、エチオニン、ジェンコル酸、ランチオニン、N-ホルミルメチオニン、フェリニン、S-アリルシステイン、S-アミノエチル-L-システイン)、フェノール系化合物(例えば、チロシン及びその誘導体)、芳香族酸(例えば、アスコルビン酸類、サリチル酸、及びそれらの誘導体)、アジド(例えば、アジ化ナトリウム)、トコフェロール及び関連ビタミンE誘導体、並びに、カロテン及び関連ビタミンA誘導体が含まれる。「ヒドロキシルラジカルスカベンジャー」には、限定されるものではないが、アジド、ジメチルスルホキシド、ヒスチジン、マンニトール、ショ糖、グルコース、サリチル酸類、及びL-システインが含まれる。「ヒドロペルオキシド除去剤」には、限定されるものではないがカタラーゼ、ピルビン酸類、グルタチオン、及びグルタチオンペルオキシダーゼが含まれる。「還元剤」には、限定されるものではないがシステイン及びメルカプトエチレンが含まれる。「金属キレート化剤」には、限定されるものではないがEDTA、EGTA、o-フェナントロリン、及びクエン酸類が含まれる。「洗浄剤」には、限定されるものではないがSDS及びラウロイルサルコシンナトリウムが含まれる。「カオトロープ」には、限定されるものではないがグアニジン塩酸塩、イソチオシアネート、尿素、及びホルムアミドが含まれる。本明細書において考察したように、安定化剤は、0.0001％～50重量％で存在することができ、これは、重量で、0.0001％超、0.001％超、0.01％超、0.1％超、1％超、5％超、10％超、20％超、30％超、40％超、50％超、50％未満、40％未満、30％未満、20％未満、10％未満、1％未満、0.1％未満、0.01％未満、0.001％未満、又は0.0001％未満を含む。

【0195】

使用可能な添加剤は、例えば、ゼラチン、ゼラチン加水分解物、組換えゼラチン、植物タンパク質、例えばヒマワリタンパク質、大豆タンパク質、綿実タンパク質、ピーナツタンパク質、グレープシードタンパク質等、ホエータンパク質、ホエータンパク質単離体、血液タンパク質、卵タンパク質、アクリル化タンパク質、多糖類、又は、炭水化物、例えばアラビアゴム、キチン、キトサン、キサンタンガム、寒天、ガティガム、コンドロイチン硫酸、デキストラン、カラギーナン、カラヤガム、ヒアルロン酸、カードイアン(curdian)、アルギン酸、トラガカントガム、プルラン、ラミナリン、カヤ(khaya)、ザンフロ(Zanflo)、アルビジア(albizia)ガム、グアールガム、パン酵母、ローカストビーンガム、グリカン、デンプン、シゾフィラン、アミラーゼ、レンチナン、セルロース、クレスチン、ペクチン、スクレログルカン、ラーチガム、じゃがいもデンプン、エンドウ豆デンプン、ヘタスターチ、酢酸デンプン、リン酸デンプン、イヌリン及びペクチン、水溶性多糖、例えばアルギン酸類、カラギーナン、グアールガム、寒天、キサンタンガム、ゲランガム、アラビアゴム及び関連するガム(ガッティガム、カラヤガム、トラガカントガム)、ペクチン等、セルロースの水溶性誘導体：アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース及びヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えばメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース等、セルロースエステル及びヒドロキシアルキルセルロースエステル、例えば酢酸フタル酸セルロース(CAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC);カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、例えばカルボキシメチルセルロース及びそれらのアルカリ金属塩;水溶性合成ポリマー、例えばポリアクリル酸及びポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸及びポリメタクリル酸エステル、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)、ポリビニルピロリドン(PVP)、PVA/酢酸ビニルコポリマー、又はポリクロトン酸を含むことができ;又、好適なのは、フタル酸処理ゼラチン、コハク酸処理ゼラチン、架橋ゼラチン、シェラック、デンプンの水溶性化学誘導体、例えばジエチルアミノエチル基等の第三級若しくは第四級アミノ基を有し、必要に応じて四級化されていてもよい陽イオン修飾されたアクリレート及びメタクリレート;又は、他の類似のポリマーである。

【0196】

安定化剤は、ナノ粒子表面周囲を覆う分散剤層等のナノ粒子安定化剤を含むことができる。例えば、Langmuirの文献、2007,(23)3, 1081-1090, 2006年12月20日、doi.org/10.1021/la062042sを参照されたい。安定化剤は、安定化剤リガンド、例えばナノ粒子に化学吸着されて重合可能な単分子層を形成することができる官能基を有するモノマーを含むことができる。例えば、Jadhavらの文献、https://doi.org/10.1002/ppsc.201400074を参照されたい。安定化剤 は、表面安定化剤を含むことができる。例えば、米国特許第6428814及び日本特許第4598399号を参照されたい。表面安定化剤は、チロキサポール(米国特許第5,429,824号)、ポリアルキレンブロックコポリマー(米国特許第5,565,188号)、硫酸基修飾非イオン性ブロックコポリマー(米国特許第5,569,448)、高分子量の線状ポリ(エチレンオキシド)ポリマー(米国特許第5,580,579号)、ブチレンオキシド-エチレンオキシドブロックコポリマー(米国特許第5,587,143号)、ヒドロキシプロピルセルロース(米国特許第5,591,456号)、及び糖ベースの表面安定化剤(米国特許第5,622,938)を含むことができる。安定化剤は、ペプチド安定化剤を含むことができる。例えば、国際公開WO2006097748A2を参照されたい。安定化剤は、例えば、L-システイン塩酸塩、グリシン塩酸塩、リンゴ酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、クエン酸、酒石酸、及びL-シスチン二塩酸塩を含むことができる。例えば、米国特許第6,153,223号を参照されたい。安定化剤は、天然化合物を含むことができる。安定化剤は、合成化合物を含むことができる。安定化剤は、前記の1以上の化合物又は化合物のカテゴリーのブレンドを含むことができる。安定化剤は、所望の時間まで、又はそれが特定の標的、組織、又は環境に到達するまで、プロドラッグの代謝を保護するように機能することができる。

【0197】

追加成分は、全ての組成物成分の重量を基準として、最大で約80％の範囲、望ましくは約0.005％～50％、より望ましくは1％～20％の範囲内であることができ、これは1％超、5％超、10％超、20％超、30％超、40％超、50％超、60％超、70％超、約80％、80％超、80％未満、70％未満、60％未満、50％未満、40％未満、30％未満、20％未満、10％未満、5％未満、約3％、又は1％未満を含む。他の添加剤は、抗固着剤、流動化剤及び乳白剤、例えばマグネシウム、アルミニウム、ケイ素、チタンの酸化物等を、望ましいならば全フィルム成分の重量を基準として、濃度範囲約0.005％～約5重量％、及び望ましいならば約0.02％～約2重量％で、含むことができ、これは0.02％超、0.2％超、0.5％超、1％超、1.5％超、2％超、4％超、約5％、5％超、4％未満、2％未満、1％未満、0.5％未満、0.2％未満、又は0.02％未満を含む。

【0198】

ある実施態様では、本組成物は、可塑剤を含むことができ、これは、ポリアルキレンオキシド、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレン-プロピレングリコール等、低分子量の有機可塑剤、例えばグリセロール、グリセロールモノアセテート、ジアセテート若しくはトリアセテート等、トリアセチン、ポリソルベート、セチルアルコール、プロピレングリコール、糖アルコールソルビトール、ジエチルスルホコハク酸ナトリウム、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、植物抽出物、脂肪酸エステル、脂肪酸、油類等を含むことができ、組成物の重量を基準として、約0.1％～約40％の範囲の、望ましいならば約0.5％～約20％の範囲の濃度で添加され、これは、0.5％超、1％超、1.5％超、2％超、4％超、5％超、10％超、15％超、約20％、20％超、20％未満、15％未満、10％未満、5％未満、4％未満、2％未満、1％未満、又は0.5％未満を含む。フィルム材料のテクスチュア特性を改良する化合物、例えば、動物性又は植物性脂肪等を、望ましくはそれらの水素化形態で、更に添加してもよい。この組成物は又、製品のテクスチュア特性を改良する化合物を含むこともできる。他の成分として、フィルムの形成容易性及び全般的品質に寄与する結合剤を含むことができる。結合剤の非限定的例には、デンプン、天然ゴム、α化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキサゾリドン(polyvinyloxoazolidone)、又はポリビニルアルコールが含まれる。

【0199】

更なる可能性のある添加剤には、活性成分との封入化合物を形成する物質等の、溶解促進剤が含まれる。このような薬剤は、非常に不溶性で且つ/又は非常に不安定な活性物質の特性を改善するのに有用であろう。概して、これらの物質は、疎水性内部空洞及び親水性外部を備えたドーナツ型分子である。不溶性且つ/又は不安定な医薬活性成分は、疎水性空洞内に嵌合し、これにより水に可溶性の封入複合体が生じる。従って、封入複合体の形成は、非常に不溶性で且つ/又は不安定な医薬活性成分の、水への溶解を可能にする。このような薬剤の特に望ましい例は、シクロデキストリンであり、これはデンプン由来の環状炭水化物である。しかし他の類似の物質も、本発明の範囲内として充分な考慮の対象である。

【0200】

好適な着色剤には、食品、医薬品及び化粧品(FD&C)の着色料、医薬品及び化粧品(D&C)の着色料、又は外用薬及び化粧品(Ext. D&C)の着色料が含まれる。これらの着色料は、色素、それらの対応するレーキ、並びにある種の天然着色剤及び天然由来着色剤である。レーキは、水酸化アルミニウム上に吸収された色素である。着色剤の他の例には、公知のアゾ染料、有機若しくは無機の顔料、又は天然起源の着色剤が含まれる。例えば酸化物又は鉄若しくはチタン等の無機顔料が好ましく、これらの酸化物は、全成分の重量を基準として、約0.001～約10％、好ましくは約0.5～約3％の範囲の濃度で添加され、これは0.001％超、0.01％超、0.1％超、0.5％超、1％超、2％超、5％超、約10％、10％超、10％未満、5％未満、2％未満、1％未満、0.5％未満、0.1％未満、0.01％未満、又は0.001％未満を含む。

【0201】

フレーバーは、天然及び合成のフレーバーを放つ液体から選択されてもよい。このような薬剤の例示的なリストには、揮発油、合成フレーバー油、フレーバーのある芳香族類、油類、液体、含油樹脂、又は、植物、葉、花、果実、茎、及びそれらの組み合せ由来の抽出物が含まれる。非限定的な代表的例示リストには、ミント油、ココア油、及び、例えばレモン、オレンジ、ライム及びグレープフルーツ等の柑橘油、並びに、リンゴ、ナシ、モモ、ブドウ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、アプリコットを含む果実のエッセンス、又は他の果実フレーバーが含まれる。他の使用可能な香味料には、アルデヒド及びエステル、例えばベンズアルデヒド(サクランボ、アーモンド)、シトラール、即ちαシトラール(レモン、ライム)、ネラール、即ち、βシトラール(レモン、ライム)、デカナール(オレンジ、レモン)、アルデヒドC-8(柑橘系果実)、アルデヒドC-9(柑橘系果実)、アルデヒドC-12(柑橘系果実)、トリルアルデヒド(サクランボ、アーモンド)、2,6-ジメチルオクタノール(緑色果実)、又は2-ドデセナール(柑橘類、マンダリン)、それらの組み合せ等が含まれる。

【0202】

甘味料は、下記の非限定的リスト：糖類、グルコース(コーンシロップ)、デキストロース、転化糖、フルクトース、及びそれらの組み合せ;サッカリン及びその様々な塩、例えばナトリウム塩;ジペプチドベースの甘味料、例えばアスパルテーム、ネオテーム、アドバンテーム;ジヒドロカルコン化合物、グリチルリチン;ステビア・レバウディアナ(Stevia Rebaudiana)(ステビオシド);ショ糖の塩素誘導体、例えばスクラロース;糖アルコール、例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール、及びそれらと同類のものから選択されることができる。又、加水分解水添デンプン及び合成甘味料3,6-ジヒドロ-6-メチル-1-1-1,2,3-オキサチアジン-4-オン-2,2-二酸化物、特にカリウム塩(アセスルファム-K)、並びにそれらのナトリウム塩及びカルシウム塩、並びに天然の強力な(intensive)甘味料、例えば羅漢果(ラカンカ)等がある。他の甘味料も又、使用可能である。

【0203】

消泡成分及び/又は脱泡成分も又、フィルムに使用できる。これらの成分は、フィルム形成組成物からの、捕獲された空気等の、空気の除去を助ける。このような捕獲された空気は、不均一なフィルムを生じる可能性がある。シメチコンは、一つの特に使用可能な消泡剤及び/又は脱泡剤である。しかし本発明では、それに限定されず、且つ他の好適な消泡剤及び/又は脱泡剤も使用可能である。シメチコン及びそれに類する薬剤は、高密度化目的で利用することもできる。より具体的には、このような薬剤は、空隙、空気、水分、及び類似の望ましくない成分の除去を促進することができ、これにより、より緻密なフィルムを、従ってより均一なフィルムを提供する。このような機能を実現する薬剤又は成分は、高密度化剤(densification agent)又は密度向上剤(densifying agent)と称される。前記のように、捕獲された空気又は望ましくない成分は、不均一なフィルムを生じる可能性がある。

【0204】

先に言及した、米国特許第7,425,292号及び第8,765,167号に共通に記載されたいずれか他の任意の成分も又、本明細書記載のフィルムに含まれ得る。

【0205】

本フィルム組成物は更に、フィルム組成物のpHを制御するために、バッファを含有することが望ましい。任意の所望のレベルのバッファが、医薬活性成分がその組成物から放出される際に遭遇する所望のpHレベルを提供するために、フィルム組成物に組み込まれる。このバッファは、医薬活性成分のフィルムからの放出及び/又は体への吸収を制御するのに充分な量で提供されることが好ましい。幾つかの実施態様では、バッファは、クエン酸ナトリウム、クエン酸、酒石酸水素塩及びそれらの組み合せを含み得る。

【0206】

本明細書記載の医薬フィルムは、任意の所望のプロセスにより形成されてもよい。好適なプロセスは、米国特許第8,652,378号、第7,425,292号及び第7,357,891号に説明されており、これらは引用により本明細書中に組み込まれている。1の実施態様では、フィルム剤形組成物は、最初に湿潤組成物を調製して形成し、この湿潤組成物には、ポリマーキャリアマトリクス及び治療有効量の医薬活性成分が含まれる。この湿潤組成物は、流延してフィルムとし、その後充分に乾燥して、自立型のフィルム組成物を形成する。この湿潤組成物は、流延して個々の剤形にするか、又はこれを流延してシートとし、次にこのシートを個々の剤形に切断してもよい。

【0207】

本医薬組成物は、粘膜表面に付着することができる。本発明は、口、膣、臓器、又は他の種類の粘膜表面等の、湿った表面を有し且つ体液の影響を受けやすい、体の組織、患部、又は創傷の局所的治療に特に用いられる。本組成物は、医薬を運搬し、且つ粘膜表面への適用及び付着時に、保護層を提供し、且つ治療部位、周囲の組織、及び他の体液へ医薬を送達する。送達と同時又はその後における水溶液又は唾液等の体液中でのフィルム侵食の制御、並びに自然なフィルム侵食の遅延を考慮とすると、この組成物は、治療部位での効果的な薬物送達に適した滞留時間を提供する。

【0208】

本組成物の滞留時間は、製剤中に使用される水性崩壊ポリマーの侵食速度及びそれらの各濃度によって決まる。侵食速度は、例えば、異なる溶解特性を持つ成分、又は化学的に異なるポリマー、例えばヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを一緒に混合することにより;低分子量及び中分子量のヒドロキシエチルセルロースの混合等、同じポリマーの異なる分子量の等級を用いることにより;様々な親油値又は水溶解度特性の賦形剤又は可塑剤(本質的に不溶性の成分を含む)を使用することにより;水溶性の有機塩及び無機塩を使用することにより;部分架橋のために、グリオキサール等の架橋剤をヒドロキシエチルセルロース等のポリマーと使用することにより;又は、フィルム作製後は、その結晶化度若しくは相転移を含むフィルムの物理状態を変更することのできる、処理後の照射又は硬化により、調節することができる。これらの戦略は、フィルムの侵食動態を変化させるために、単独で又は組み合せて利用できる。適用時に、本医薬組成物フィルムは、粘膜表面へ付着し、その場に保持される。水の吸収は、この組成物を軟化させ、これにより異物感を減らす。この組成物が粘膜表面に存在すると、薬物送達が発生する。滞留時間は、選択された医薬の送達の所望のタイミング及びキャリアの所望の寿命に応じて、広範に調節され得る。しかし一般に、滞留時間は、約数秒から約数日の間で調整される。好ましくは、ほとんどの医薬の滞留時間は、約5秒～約24時間で調節される。更に好ましくは、滞留時間は、約5秒～約30分で調節される。薬物送達の提供に加え、一旦組成物が粘膜表面に付着すると、それは又治療部位の保護も提供し、崩壊可能な包帯として働く。親油性薬剤は、崩壊及び溶解を減少するために、侵食性を遅延するように、設計することができる。

【0209】

アミラーゼ等の酵素に対し感受性があり、非常に水溶性の賦形剤、例えば、水溶性有機塩及び無機塩等を添加することにより、本組成物の受侵性動態を調節することも可能である。好適な賦形剤は、ナトリウム及びカリウムの、塩酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、リン酸塩、フッ化水素塩、硫酸塩、又は酒石酸塩を含み得る。これら賦形剤は、他の目的で本組成物中に同様に用いることもできる。添加される量は、侵食動態が、どの程度変更されるか、並びに組成物中の他の成分の量及び性質に応じて、異なり得る。

【0210】

イオン交換樹脂、例えば、及びアニオン交換樹脂、又はバッファは、フィルム中の賦形剤の挙動及びフィルムからの放出時を調節するために使用することができる。好適なイオン交換樹脂には、ゲル、樹脂又は、陰イオン性基又は陽イオン性基で機能化された、他のポリマー、例えば、ポリアミン、ポリスルホン酸、又はポリカルボン酸が含まれ得る。好適なイオン交換樹脂の例には、Duolite A143、アンバーライトIRC 50、Indion 204、Purolite C102D、Kyron-T-104、Tulsion-355、Doshion P 544、アンバーライトIR 120、Dowex 50、Indion 244、Purolite C100HMR、Kryon-T-154、Dowex M-43、又はDowex G-55が含まれ得る。

【0211】

前記の水-ベースのエマルジョンで典型的に使用される乳化剤は、好ましくは、インサイチュで得る場合はリノール酸、パルミチン酸、ミリストレイン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、セトレイン酸若しくはオレイン酸と、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムとから選択されるか、又は、ソルビトール若しくは無水ソルビトールのラウリン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、若しくはオレイン酸エステル、モノオレエート、モノステアレート、モノパルミテート、モノラウレートを含むポリオキシエチレン誘導体、脂肪族アルコール、アルキルフェノール、アリルエーテル、アルキルアリールエーテル、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート及び/又はソルビタンモノパルミテートから選択されるかのいずれかである。

【0212】

使用される医薬活性成分の量は、所望の治療強度及びその層の組成物によって決まるが、好ましくは医薬成分は、組成物重量の約0.001％～約99％、より好ましくは約0.003～約75％、及び最も好ましくは約0.005％～約50％を構成し、これは0.005％超、0.05％超、0.5％超、1％超、5％超、10％超、15％超、20％超、30％超、約50％、50％超、50％未満、30％未満、20％未満、15％未満、10％未満、5％未満、1％未満、0.5％未満、0.05％未満、又は0.005％未満を含む。他の成分の量は、薬物又は他の成分に応じて変動してよいが、典型的にはこれらの成分は、組成物の総重量で、50％を超えず、好ましくは30％を超えず、及び最も好ましくは15％を超えないよう構成する。

【0213】

フィルムの厚さは、各層の厚さ及び層の数によって、変動してよい。前述のように、層の厚さ及び量の両方は、侵食動態を変化させるために調節することができる。好ましくは、組成物が2層のみを有する場合、厚さは、0.005mm～2mm、好ましくは0.01～1mm、より好ましくは0.1～0.5mmの範囲であり、これは、0.1mm超、0.2mm超、約0.5mm、0.5mm超、0.5mm未満、0.2mm未満、又は0.1mm未満を含む。各層の厚さは、層化された組成物の全体の厚さの10～90％を変動してよく、好ましくは30～60％を変動し、これは、10％超、20％超、30％超、40％超、50％超、70％超、90％超、約90％、90％未満、70％未満、50％未満、40％未満、30％未満、20％未満、又は10％未満を含む。従って、各層の好ましい厚さは、0.01mm～0.9mm、又は0.03mm～0.5mmで変動してもよい。

【0214】

当業者が理解するように、全身送達、例えば経粘膜又は経皮送達が望ましい場合、治療部位は、フィルムが、血液、リンパ液、又は他の体液中に所望のレベルの医薬を送達及び/又は維持することが可能である任意の領域を含み得る。典型的には、このような治療部位は、口、食道、耳、眼、肛門、鼻、又は膣の粘膜組織、並びに皮膚を含む。皮膚を治療部位として利用する場合、通常、上腕又は大腿部等の、動作がフィルムの付着を妨害しない比較的大きい領域の皮膚が、好ましい。

【0215】

本医薬組成物は又、創傷被覆材として使用することもできる。物質的で、適合性があり、酸素及び水分透過性で可撓的な障壁であって、洗浄除去することができる障壁の提供により、フィルムは、創傷を保護するのみではなく、治癒、無菌、スカリフィケーション(scarification)を促進するため、疼痛を緩和するため、又は罹患者の症状を全体的に改善するために、医薬を送達することもできる。下記で提供される例の一部は、皮膚又は創傷への適用に、良く適している。当業者が理解するように、本製剤は、長期間にわたり、乾燥した皮膚上で良好な付着を維持することを助けるであろう、特別な親水性/吸湿性賦形剤を組み入れることを必要とするであろう。この様式で利用する場合の別の本発明の利点は、フィルムが、皮膚上で目立つことを望まない場合、色素又は着色物質の使用は、不要である。他方で、フィルムを目立たせたい場合、色素又は着色物質を利用することができる。

【0216】

本医薬組成物は、もともと湿潤組織である粘膜組織に付着することができる一方で、皮膚又は創傷等の、他の表面上でも使用することができる。本医薬フィルムは、適用前の皮膚が、水、唾液、創傷部排液又は汗等の水性ベースの流体により湿っている場合にも、皮膚へ付着することができる。このフィルムは、例えば、すすぎ、シャワー、入浴又は洗浄等により、水との接触が原因でそれが侵食されるまで、皮膚に付着することができる。このフィルムは又、組織へ著しい損傷を伴わずに、剥がして容易に取り除くことができる。

【実施例】

【0217】

(実施例)
(ジピベフリン/プロドラッグの、ミニブタ筋肉内(IM)投与研究実験)
この研究実験は、オスのユカタン系ミニブタにおいて、L-ジピベフリン及びエピネフリンプロドラッグ(AQEP-01(A)、AQEP-02(B)、AQEP-03(C)及びAQEP-04(D))の筋肉内(IM)投与後のエピネフリンの薬物動態プロファイルを比較するために行った。ユカタン系ミニブタ(n＝4オス/群)の体重を測定し、重量を記録した。研究実験の朝に、各動物の血管アクセスポート(VAP)が適切に機能しているかどうかを確認した。実行可能なVAPを備えたミニブタをホームケージから取り出し、スリング式保定装置内に配置した。用量投与前の一晩及びPK採血時間中、動物を絶食させた。

【0218】

L-ジピベフリン又は他のエピネフリンプロドラッグ(AQEP-01(A)、AQEP-02(B)、AQEP-03(C)及びAQEP-04(D))溶液の投薬(2mg/動物)を、IM経路で行った。全ての製剤は投薬当日に新たに調製し、投薬時まで濡れた氷上で維持した。投与量は後部の後肢に注射した。投与前にシリンジのプランジャーを吸引して、血液がシリンジ内に流入するかを観察した。血液が観察されない時は針が適切に配置されていると判断して、試験品を投与した。

【0219】

薬物動態血液サンプルの収集を、0(投与前)、投与後2、5、10、12、15、17、20、25、30、40、60、90及び120分、3時間、4時間、6時間及び8時間時に、血管アクセスポート経由で行った。特定された各時点で、6 mLの全血を、抗凝固剤としてK₂EDTA、及び安定化剤としてメタ重亜硫酸ナトリウムが入った採血管中に採取した。メタ重亜硫酸ナトリウムの濃度は8.9mM、pH 3(890mMストック溶液の全血60μL/6 mL)であった。直ちに採血管内に、SigmaFast(全血6mLに対してSigmaFast、1×溶液600μL)を酵素阻害剤として加えた。SigmaFast溶液を添加してから、採血管を、混合のために数回反転させた。全ての血液サンプルを、採取から30分以内に3000 RPMで15分間、約4℃で遠心分離した。この操作で血漿を得て約－70度で貯蔵した。エピネフリンの分析を、LC-MS/MS法を使用して行った。

【0220】

(実施例1)
図1A及び図1Bに関して、エピネフリン用プロドラッグであるジピベフリンを24 mg可溶性フィルム(DSF)で試験し、ヒトにおけるエピネフリン血漿濃度(pg/ml)の経時的な達成に関して、エピペンと比較した。この研究実験は、驚くべきことに、このプロドラッグが、達成されたエピネフリンと同等の濃度を、0.6時間未満、例えば0.4～0.6時間で達成したことを示した。

【0221】

(実施例2)
図2A及び図2Bに関して、これらの図は、ジピベフリン可溶性フィルムを24 mgから30 mg及び36 mgへプロドラッグ投薬を増加させるように設定して、エピペンと比較した結果を示している。図に示されるように、投与量の増加は曲線を左へシフトさせ、増加した結果、より低い投与量と比較してより短時間で類似のエピネフリン血漿濃度を達成する。

【0222】

(実施例3-インビトロでのヒト全血加水分解アッセイ)
インビトロでヒト全血を使用してより速い加水分解を伴うエピネフリンプロドラッグを特定するために血漿中のエピネフリンレベルを測定した。新鮮で健康なヒト全血を採血管に採取し、37℃で30分間プレインキュベートした。インキュベート後、安定化剤の存在下で、全血を最終濃度1μMのジピベフリン又はプロドラッグ(AQEP-03、AQEP-04、AQEP-05、AQEP-06、AQEP-07、AQEP-08、AQEP-09、AQEP-10、AQEP-11、AQEP-12、及びAQEP-13)で、各時点で別々に増強した。添加後、サンプルを完全に混合し、37℃で最大6時間までの異なる時点でインキュベートした。インキュベート後、各時点で全血サンプルを取り出し、クエンチし、遠心分離して血漿を分離した。血漿サンプルをエピネフリン濃度に関して、確立されたLC-MS/MS法を使用して分析した。

【0223】

図3A及び3Bに関して、結果は、新たに合成したプロドラッグAQEP-10が、著しく高い血漿エピネフリンレベルを、30分未満、20分未満、15分未満、10分未満、及び5分未満を含む、ずっと短い時間内に達成したことを示す。この研究実験では、酵素加水分解を停止する安定化剤の添加前に、成分を混合するのに約3～5分の遅れがあるため、t＝0は真のゼロではないことに注意されたい。

【0224】

一般的に、エステル基を有するプロドラッグAQEP-05、AQEP-08、AQEP-09及びAQEP-10及びAQEP-11は、L-ジピベフリンと比較して、ヒト全血中でより速い加水分解を示した。このデータは、1以上のこれらのプロドラッグは、プロドラッグの組み合せとして、L-ジピベフリンの代わりに、又はL-ジピベフリンに加えて使用できることを示す。驚くべきことに、炭素数を増やすことは加水分解速度には影響なかった。予期せぬことに、カーボネート基を有するプロドラッグAQEP-12は、エステル基を有するAQEP-10と同様に、L-ジピベフリンと比較してヒト全血中でより速い加水分解を示した。予期せぬことに、エステル基を有するプロドラッグAQEP-04は、L-ジピベフリンと比較して、ヒト全血中でより速い加水分解を示したが、同じ様には透過しなかった。カルバメート基を有するプロドラッグAQEP-06又はAQEP-07は、血中での加水分解を示さなかった。これは、カルバメート化合物が血漿エステラーゼに抵抗性があるという文献と一致する。最後に、プロドラッグAQEP-03(ジメチルアミノ基を有する)は最小限の加水分解を示し、後の時点で徐々に増加した。

【0225】

(実施例4)
図4に関して、プロドラッグAQEP-04及びAQEP-05を実施例31の様式で同様に試験した。インビトロでヒト全血を使用して、血漿中のエピネフリンレベルを測定した。全血を2人の献血者から採取した。化合物を、1μM濃度で安定化剤と共にインキュベートした。異なる時点で酵素反応を停止後、血漿を分離した。サンプルを抽出し、LC-MS法で分析した。プロドラッグAQEP-04及びAQEP-05では、L-ジピベフリンと比較して、急速な変換及びより高レベルのエピネフリンが観察された。これは、AQEP-04又はAQEP-05をL-ジピベフリンと組み合せると(「コンボ」薬)、血漿中のエピネフリンへのより迅速で持続的な曝露を達成して、エピペンよりも改善された結果を達成できることを示す。

【0226】

(実施例5)
図5に関して、プロドラッグAQEP-03、AQEP-06、及びAQEP-07を実施例3の様式で同様に試験した。インビトロでヒト全血を使用して、血漿中のエピネフリンレベルを測定した。全血を2人の献血者から採取した。化合物を、1μM濃度で安定化剤と共にインキュベートした。異なる時点で酵素反応を停止後、血漿を分離した。サンプルを抽出し、LC-MS法で分析した。プロドラッグAQEP-03、AQEP-06、及びAQEP-07は、L-ジピベフリンと比較して、ヒト血液中でより急速な加水分解を示さなかった。

【0227】

(実施例6-プロドラッグの、ミニブタ筋肉内投与研究実験)
本出願人は、筋肉内(IM)投与後に、より高い透過性及びより遅い加水分解を示すエピネフリンプロドラッグを特定しようとした。この研究実験は、オスのユカタン系ミニブタにおいて、L-ジピベフリン及びエピネフリンプロドラッグ(AQEP-01(A)、AQEP-02(B)、AQEP-03(C)及びAQEP-04(D))の筋肉内(IM)投与後のエピネフリンの薬物動態プロファイルを比較するために行った。ユカタン系ミニブタの体重を測定し、研究実験の朝に、各動物の血管アクセスポート(VAP)が適切に機能しているかどうかを確認した。実行可能なVAPを備えたミニブタをホームケージから取り出し、スリング式保定装置内に配置した。用量投与前の一晩及びPK採血時間中、動物を絶食させた。

【0228】

L-ジピベフリン又は他のエピネフリンプロドラッグ(AQEP-01(A)、AQEP-02(B)、AQEP-03(C)及びAQEP-04(D))溶液の投薬(2mg/動物)を、IM経路で行った。投与量は後部の後肢に注射した。薬物動態血液サンプルの収集を、0(投与前)、投与後2、5、10、12、15、17、20、25、30、40、60、90及び120分、3時間、4時間、6時間及び8時間時に、血管アクセスポート経由で行った。特定された各時点で、6 mLの全血を、抗凝固剤及び安定化剤が入った採血管中に採取した。プロテアーゼ阻害薬カクテルを添加し、採血管を混合のために数回反転させた。全ての血液サンプルを遠心分離し、得られた血漿を、エピネフリンに関してLC-MS/MS法を使用して分析した。

【0229】

【表2】

【0230】

下記の変換が観察された。

【表3】

【0231】

図6A及び図6Bに関して、図はL-ジピベフリンのエピネフリン当量用量へのノーマライゼーションを示し、平均エピネフリン血漿濃度を示す。プロドラッグAQEP-04は、プロドラッグ01、02、03と比較してCmaxとAUCが高かった(AQEP-04＞AQEP-02＞AQEP-03＞AQEP-01)。L-ジピベフリンは、他のエピネフリンプロドラッグと比較して、Cmax(1.94 ng/ml)及びAUC(256.8 ng/ml×分)を示した。最長4時間までのより速い加水分解(Tmax＝5分)が、充分な血漿レベル(0.5ng / ml)で確認された。AQEP-04ではより速い加水分解(Tmax＝5分)が見られたが、Cmax及びAUCはL-ジピベフリンと比較して少なかった。

【0232】

(実施例7-IV曝露後の加水分解試験)
図7A及び図7Bに関して、加水分解アッセイを、プロドラッグL-ジピベフリン、AQEP-03、及びAQEP-05を試験品として行った。静脈内(IV)投与後に加水分解を分析した。全ての群は、下記時間間隔;0(投与前)、投与後2、5、10、12、15、17、20、25、30、40、60、90及び120分、並びに3時間、4時間、6時間及び8時間で試験した。

【0233】

【表4】

【0234】

下記の薬物動態(PK)パラメータが観察された。

【表5】

【0235】

L-ジピベフリンと比較して、プロドラッグAQEP-05のエピネフリンへの迅速な変換がIV投与後に観察された。AUC及びCmaxの約2倍の増加が観察された。類似のTmax(2分)が見られた。

【0236】

(実施例8-L-ジピベフリンの筋肉内(IM)及び皮下(SC)投与)
この研究実験は、オスのユカタン系ミニブタにおいて、L-ジピベフリンを筋肉内(IM)及び皮下(SC)経由で投与して、薬物動態プロファイルをエピネフリン(エピペン、0.3 mg)(製造者:マイラン社)と比較するために行った。研究実験では、エピネフリン曝露、ジピベフリンのエピネフリンへの変換、及び薬物動態(PK)パラメータを測定した。

【0237】

ユカタン系ミニブタの体重を測定し、研究実験の朝に、各動物の血管アクセスポート(VAP)が適切に機能しているかどうかを確認した。実行可能なVAPを備えたミニブタをホームケージから取り出し、スリング式保定装置内に配置した。用量投与前の一晩及びPK採血時間中、動物を絶食させた。

【0238】

L-ジピベフリン溶液の投薬(0.6、1及び2mg/動物)を、IM又はSC経路で行ったが、エピペンはIM経路で行った。IM経路の場合、L-ジピベフリン溶液又はエピペンを後部の後肢に注射した。SC経路の場合、L-ジピベフリン溶液を動物の首、右耳のすぐ後ろで投与した。

【0239】

薬物動態血液サンプルの収集を、0(投与前)、投与後2、5、10、12、15、17、20、25、30、40、60、90及び120分、3時間、4時間、6時間及び8時間時に、血管アクセスポート経由で行った。特定された各時点で、6 mLの全血を、抗凝固剤及び安定化剤が入った採血管中に採取した。プロテアーゼ阻害薬カクテルを添加し、採血管を混合のために数回反転させた。全ての血液サンプルを遠心分離し、得られた血漿を、ジピベフリン及びエピネフリンに関してLC-MS/MS法を使用して分析した。

【0240】

【表6】

【0241】

PK血液/血漿サンプルの収集を、全群に対して、0(投与前)、投与後2、5、10、12、15、17、20、25、30、40、60、90及び120分、3時間、4時間、6時間及び8時間時に採取して、行った。

【0242】

図8Aに関して、L-ジピベフリン(0.6 mg、1 mg及び2 mg)の筋肉内及び皮下の投与に関する平均エピネフリン血漿濃度を、経時的に収集して、エピペンと比較した。
図8Bに関して、筋肉内(IM)投与を実施し、平均エピネフリン血漿濃度を測定した。
図8Cに関しては皮下(SC)投与であり、平均エピネフリン血漿濃度を測定した。

【0243】

(実施例9)
図9Aに関して、L-ジピベフリン0.6 mg のIM及びSC投与の比較を行い、実施例38と同じプロトコルを使用して、平均エピネフリン血漿濃度を測定した。
図9Bに関して、1 mgのL-ジピベフリンを使用して同様に比較を行った。
図9Cに関して、2 mgのL-ジピベフリンを使用して同様に比較を行った。

【0244】

(実施例10)
図10に関して、平均ジピベフリン血漿濃度対時間プロファイルを、0.6 mg、1 mg及び2 mgのジピベフリンを筋肉内(IM)で投与及び皮下(SC)で投与して経時的に得た。

【0245】

(実施例11)
図11Aに関して、ジピベフリンのエピネフリンへの変換を、0.6 mg、1 mg及び2 mgのジピベフリンを筋肉内(IM)で投与して測定した。
図11Bに関して、ジピベフリンのエピネフリンへの変換を、0.6 mg、1 mg及び2 mgのジピベフリンを皮下(SC)で投与して測定した。

【0246】

下記のPKパラメータが観察された。

【表7】

【0247】

(実施例12-ジピベフリンの代替的投与)
図12Aに関して、ジピベフリンIM及びSC投与の比較を、エピペンと比較して実施した。0.6mgのジピベフリンは0.3mgのエピネフリンと均等であったことが判明した。IM対SC対エピペン比較において、明白な違いはなかった。
図12Bに関して、用量反応(エピネフリン血漿レベル)が投与経路の機能として得られた。
図12Cに関しては、投与経路の機能としての用量反応(エピネフリン血漿レベル)である。

【0248】

結果は、用量反応は投与経路によって変化することを示す。SC対IMでは、AUC及びCmaxにおいて～2.5倍(×)高い用量反応が観察された。統計的に有意なのは、このデータセット中2mgだけであった(p＜0.05)。目的の0.6mgジピベフリンの用量での当量(エピペンに対する当量)。エピペンJrの用量での効能(0.15mgエピペン＝0.3mgジピベフリン)。

【0249】

同等の血漿エピネフリンレベルが、試験された全投与量において、L-ジピベフリンのIM及びSC投与後に観察され、例外は、SC投与がIM投与よりも高レベルのエピネフリンを示した2 mg 投与量の時だけであった。しきい値が1 mgを超える場合に、この身体内の分布(デポ効果)変化が予測される。

【0250】

ジピベフリンからエピネフリンへの変換は、L-ジピベフリンのIM及びSC投与後に、試験した全投与量で観察される。用量依存効果は、L-ジピベフリンのIM及びSC投与後に、血漿エピネフリン曝露(AUC)で観察される。エピネフリン応答の発現は、IM及びSC投与の両方で非常に類似し、かつエピペンと同等であった。

【0251】

(実施例13-インビトロでのヒト全血アッセイ)
図13Aに関して、プロドラッグAQEP-08、AQEP-09及びAQEP-10を、L-ジピベフリンに対して試験し、それによりヒト血漿中のエピネフリン濃度(ng/ml)の経時的な結果(分)を得た。酵素加水分解を停止する安定化剤の添加前に、成分を混合するのに約3～5分の遅れがあるため、t＝0は真のゼロではないことに注意されたい。プロドラッグAQEP-08、AQEP-09、及びAQEP-10は、ヒト血液中で、L-ジピベフリンと比較してより早い加水分解を示した。

【0252】

更に、図13Bに示される通り、プロドラッグAQEP-11、AQEP-12、及びAQEP-13は、L-ジピベフリンと比較して、ヒト血液内でより速い加水分解を示した。

【0253】

図13Cに関して、このグラフは試験したジピベフリンに対する様々なプロドラッグ試験の包括的な比較を示し、それによりヒト血漿中のエピネフリン濃度(ng/ml)の経時的な結果(分)を得た。酵素加水分解を停止する安定化剤の添加前に、成分を混合するのに約3～5分の遅れがあるため、t＝0は真のゼロではないことに注意されたい。プロドラッグAQEP-08、AQEP-09、及びAQEP-10は、L-ジピベフリンと比較して、ヒト血液内でより速い加水分解を示した。

【0254】

この結果は、プロドラッグAQEP-04(類似のエステル基を有する)は、L-ジピベフリンよりも、ヒト全血中で速い加水分解を示したが、より高い透過性を示さなかったことを示していた。しかし、プロドラッグAQEP-05、AQEP-08、AQEP-09及びAQEP-10(エステル基を有する)は、驚くべきことにヒト全血中でより速い加水分解を示すと同時に、効果的な透過性も示した。

【0255】

プロドラッグAQEP-06又はAQEP-07(カルバメート基を有する)は、血中での加水分解を示さなかった(これは、カルバメート化合物が血漿エステラーゼに抵抗性があるという文献(lmaiらの文献、2012)と一致する)。プロドラッグAQEP-03(ジメチルアミノ基を有する)は最小限の加水分解を示し、後の時点で徐々に増加した。

【0256】

このデータは、医薬的に有効な組成物は、プロドラッグAQEP-05、AQEP-08、AQEP-09、AQEP-10、AQEP-11、AQEP-11、AQEP-12、及びAQEP-13を単独若しくは、互いに及び/又は L-ジピベフリンと組み合せて、含むことができることを示す。

【0257】

(実施例14-プロドラッグ選択)
図14Aは、透過性及び加水分解のために試験された様々なプロドラッグAQEP-05、AQEP-08、AQEP-09及びAQEP-10に関する。図14Bは、L-ジピベフリンと比較したAQEP-09の生体外での透過性データを示す。図14C及び図14Dは、L-ジピベフリンと比較した、AQEP-09の生体外での透過性データを、多糖類又はデンプン含有量を変動させて示す。プルラン含有製剤でより高い透過性が示された(図14C)。図14Dは、L-ジピベフリンと比較して、AQEP-09 製剤用の生体外での透過性データを示し、AQEP-09 製剤内のデンプンの効果も示す。

【0258】

(実施例15-加水分解比較)
図15に関して、このグラフは、インビトロでの許容し得るレベルの透過性を有するプロドラッグの、ヒト全血加水分解データを比較する研究実験を示す。

【0259】

(実施例16-透過性に対する炭素長の効果)
従来、親油性の向上は、表面上皮細胞、細胞間隙、及び基底膜を含む粘膜障壁を通過する能力を向上させることを根拠に、化合物の透過性を向上させるであろうと予測されていた。
図16に関して、このグラフは炭素鎖長に対する透過流束の研究実験の結果を示す。親油性の増大は透過性を増強しないという予期されない結果が得られた。5個の炭素直鎖を有するプロドラッグAQEP-11を試験すると、予期せぬことに透過性が低下した。従って、透過性は親油性の上昇と共に常に増強されるものではなかった。

【0260】

(実施例17-NaFの効果)
図17に関して、このグラフは、薬物吸収に対するフッ化ナトリウムの効果を示す。この実施例では、NaFのAQEP-09製剤への添加(四角)は、NaFを含まない組成物(三角)よりもAQEP-09の吸収を向上させた。

【0261】

(実施例18-2つのプロドラッグの組み合せの使用)
図18Aに関して、グラフは、フィルム製剤、及び、ミニブタ内のエピネフリンレベルにおける2つのプロドラッグの使用の有用性を示す。ジピベフリン及びAQEP-09の組み合せを使用するとエピネフリンレベルが早期に発現し、これは、血液内でAQEP-09が素早く変換されたことによるものであろう。図18Bは、AQEP-14(モノピバロイルエピネフリン)及びジピベフリンの組み合せの使用の有用性を示す。そのエピネフリンレベルは、AQEP-14単独を使用したフィルム製剤と比較して、より高かった。

【0262】

他の実施態様は、下記特許請求の範囲の範囲内にある。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8A-B】

【図8C】

【図9A】

【図9B-C】

【図10】

【図11A】

【図11B】

【図12A】

【図12B-C】

【図13A-B】

【図13C】

【図14A】

【図14B】

【図14C】

【図14D】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【国際調査報告】